JP6285950B2 - グルタミナーゼの複素環式阻害剤を用いるがんの処置 - Google Patents

グルタミナーゼの複素環式阻害剤を用いるがんの処置 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１２年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６１／７３２，７５５号、２０１３年１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７４９，０１６号、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８４，９８４号、２０１３年４月８日に出願された米国仮特許出願第６１／８０９，７９５号、および２０１３年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８２４，５１３号の優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、ＮＡＤＰＨの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第１ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素（ＧＬＳ）により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。
腹水症の腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというＷａｒｂｕｒｇの観察以来（Ｗａｒｂｕｒｇ、１９５６年）、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探究してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した（Ｃｕｒｔｈｏｙｓ、１９９５年；ＤｅＢａｒｄｉｎｉｓ、２００８年）。
したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えばがんなどの処置の潜在的治療ターゲットとするように理論化されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、このターゲットの検証は不可能であった。したがって、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能であるグルタミナーゼ阻害剤の創生は、新規のクラスの治療剤をもたらすことができる。
発明の要旨
本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではない）
を投与する工程を含む、がんを処置または予防する方法を提供する。
特定の実施形態では、がんは、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、黒色腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍から選択される。がんが乳がんである特定のこのような実施形態では、乳がんは、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む。がんが内分泌性がんである特定の実施形態では、内分泌性がんは、副腎皮質腺種、副腎皮質癌（ｃａｒｃｉｃｎｏｍａ）、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される。がんがＢ細胞悪性腫瘍である特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病または慢性リンパ芽球性白血病など、およびリンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫またはホジキンリンパ腫などから選択される。
特定の実施形態では、本発明は、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、黒色腫、腎臓がんまたはＢ細胞悪性腫瘍などのがんの処置または予防において、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物を提供し、この薬学的調製物は、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるほどに十分に低いパイロジェン活性を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんを処置または予防する方法であって、前記方法は、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ ３ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではない、
方法。
（項目２）
Ｌが、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＳまたはＳＣＨ ２ を表す、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＬがＣＨ ２ ＣＨ ２ を表す、項目１に記載の方法。
（項目４）
ＹがＨを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６）
ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目７）
存在する各々のＲ ３ が同一ではない、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目９）
Ｒ ３ が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ ３ が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）を表し、Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ ９ がＨを表し、Ｒ １０ が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ １０ が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｌが、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＳまたはＳＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１に記載の方法。
（項目１４）
存在する各々のＲ ３ が同一である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｌが、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＳまたはＳＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）を表し、Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ ９ がＨを表し、Ｒ １０ がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目１に記載の方法。
（項目１６）
ＬがＣＨ ２ ＣＨ ２ を表す、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ ８ が、置換または非置換のアリールを表す、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ １０ が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目１５から１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
Ｒ １０ がヒドロキシアルキルを表す、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
存在する各々のＲ ３ が同一である、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ＬがＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１に記載の方法。
（項目２３）
存在する各々のＲ ３ が同一である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
がんを処置または予防する方法であって、前記方法は、式Ｉａの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、好ましくはＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
Ｒ ３ は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ １１ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ １４ ）またはＯＲ １４ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ １２ およびＲ １３ の両方ともがＨではなく、
Ｒ １４ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
（項目２５）
Ｒ １１ が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ １１ が置換または非置換のベンジルを表す、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ＬがＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＳまたはＳＣＨ ２ を表す、項目２４から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
ＬがＣＨ ２ ＣＨ ２ を表す、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
各ＹがＨを表す、項目２４から２８のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、項目２４から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
ＸがＳを表す、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表す、項目２４から３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
Ｒ ３ およびＲ １１ が同一ではない、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表す、項目２４から３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
Ｒ ３ が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ ３ が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
Ｒ ３ が、Ｃ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）を表し、Ｒ ８ が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ ９ がＨを表し、Ｒ １０ がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目３２に記載の方法。
（項目３８）
Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
Ｒ １０ が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
Ｌが、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＳまたはＳＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ １１ が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目２４に記載の方法。
（項目４１）
Ｒ ３ が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＬがＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＳまたはＳＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ がＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）を表し、Ｒ ８ が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ ９ がＨを表し、Ｒ １０ がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、Ｒ １１ が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目２４に記載の方法。
（項目４３）
Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
Ｒ ８ がヘテロアリールを表す、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
Ｒ １０ がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目４２から４４のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
ＬがＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ １１ が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目２４に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ ３ が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ＬがＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ ３ （ＣＯ）を表し、Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨを表し、Ｒ ３ がＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）を表し、Ｒ ８ が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ ９ がＨを表し、Ｒ １０ がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ １１ が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目２４に記載の方法。
（項目４９）
前記がんが、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍から選択される、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目５０）
前記がんが乳がんである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記がんが直腸結腸がんである、項目４９に記載の方法。
（項目５６）
前記がんが内分泌性がんである、項目４９に記載の方法。
（項目５７）
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記がんが黒色腫である、項目４９に記載の方法。
（項目５９）
前記がんが腎臓がんである、項目４９に記載の方法。
（項目６０）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、項目４９に記載の方法。
（項目６１）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が白血病である、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目６１に記載の方法。
（項目６６）
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６８）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記式Ｉの化合物または前記１種もしくは複数種の追加の化学療法剤のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力を提供する、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、相加効果を提供する、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記式Ｉの化合物および前記１種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、項目６７から７０のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、前記式Ｉの化合物の投与前もしくは後の約５分間以内から約１６８時間以内に投与される、項目６７から７０のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ＡＢＴ−２６３、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、項目６７から７２のいずれかに記載の方法。
（項目７４）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドミド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル、ポマリドミド、リツキシマブ、サリドマイド、チオテパ、ビンクリスチン、およびビノレルビンから選択される、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、レナリドミド、パクリタキセル（ｐａｃｉｌｉｔａｘｅｌ）、ポマリドミド、サリドマイド、およびリツキシマブから選択される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することを含み、１．５に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
（項目７７）
前記比率が２．０に等しいかもしくはそれを超える、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、項目７６または７７に記載の方法。
（項目７９）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目７６から７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記がんが乳がんである、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目８１に記載の方法。
（項目８４）
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目８１に記載の方法。
（項目８５）
前記がんが直腸結腸がんである、項目７９に記載の方法。
（項目８６）
前記がんが内分泌性がんである、項目７９に記載の方法。
（項目８７）
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記がんが黒色腫である、項目７９に記載の方法。
（項目８９）
前記がんが腎臓がんである、項目７９に記載の方法。
（項目９０）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、項目７９に記載の方法。
（項目９１）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が白血病である、項目９１に記載の方法。
（項目９４）
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目９１に記載の方法。
（項目９６）
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、１）前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することと、２）グルタメート対グルタミンの前記比率が１．５に等しいかもしくはそれを超える場合、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ ３ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではない、
方法。
（項目９８）
前記化合物が、項目２から２３のいずれかに記載の化合物である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、１）前記がん患者のがん細胞内のグルタメート対グルタミンの比率を決定することと、２）グルタメート対グルタミンの前記比率が１．５に等しいかもしくはそれを超える場合、式Ｉａの化合物、

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、好ましくはＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
Ｒ ３ は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ １１ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ １４ ）またはＯＲ １４ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ １２ およびＲ １３ の両方ともがＨではなく、
Ｒ １４ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
（項目１００）
前記化合物が、項目２５から４８のいずれかに記載の化合物である、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記比率が２．０に等しいかもしくはそれを超える、項目９７から１００のいずれかに記載の方法。
（項目１０２）
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、項目９７から１０１のいずれかに記載の方法。
（項目１０３）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目９７から１０２のいずれかに記載の方法。
（項目１０４）
前記がんが乳がんである、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０８）
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０９）
前記がんが直腸結腸がんである、項目１０３に記載の方法。
（項目１１０）
前記がんが内分泌性がんである、項目１０３に記載の方法。
（項目１１１）
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記がんが黒色腫である、項目１０３に記載の方法。
（項目１１３）
前記がんが腎臓がんである、項目１０３に記載の方法。
（項目１１４）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、項目１０３に記載の方法。
（項目１１５）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が白血病である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１８）
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２０）
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記がん患者のがん細胞内のＧＬＳ：ＧＳ比率の比率を決定することを含み、０．０５に等しいかもしくはそれを超える比率は、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している、方法。
（項目１２２）
前記比率が１に等しいかもしくはそれを超える、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することを含む、項目１２１または１２２に記載の方法。
（項目１２４）
ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、ｍＲＮＡ量を測定することを含む、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目１２３に記載の方法。
（項目１２６）
ＧＬＳがＧＡＣである、項目１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
ＧＬＳがＫＧＡである、項目１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
ＧＬＳがＧＡＣとＫＧＡの両方である、項目１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目１２１から１２８のいずれかに記載の方法。
（項目１３０）
前記がんが乳がんである、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目１３０に記載の方法。
（項目１３２）
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目１３０に記載の方法。
（項目１３３）
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目１３０に記載の方法。
（項目１３４）
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目１３０に記載の方法。
（項目１３５）
前記がんが直腸結腸がんである、項目１２９に記載の方法。
（項目１３６）
前記がんが内分泌性がんである、項目１２９に記載の方法。
（項目１３７）
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記がんが黒色腫である、項目１２９に記載の方法。
（項目１３９）
前記がんが腎臓がんである、項目１２９に記載の方法。
（項目１４０）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、項目１２９に記載の方法。
（項目１４１）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４３）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が白血病である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４４）
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４６）
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、１）前記がん患者のがん細胞内のＧＬＳ対ＧＳの比率を決定することと、２）ＧＬＳ対ＧＳの前記比率が０．０５に等しいかもしくはそれを超える場合、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、
ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ ３ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではない、
方法。
（項目１４８）
前記化合物が、項目２から２３のいずれかに記載の化合物である、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
前記比率が１に等しいかもしくはそれを超える、項目１４７に記載の方法。
（項目１５０）
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することを含む、項目１４７または１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５１）
ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、ｍＲＮＡ量を測定することを含む、項目１５０に記載の方法。
（項目１５２）
ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
ＧＬＳがＧＡＣである、項目１４７から１５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５４）
ＧＬＳがＫＧＡである、項目１４７から１５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５５）
ＧＬＳがＧＡＣとＫＧＡの両方である、項目１４７から１５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５６）
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、１）前記がん患者のがん細胞内のＧＬＳ対ＧＳの比率を決定することと、２）ＧＬＳ対ＧＳの前記比率が０．０５に等しいかもしくはそれを超える場合、式Ｉａの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、好ましくはＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
Ｒ ３ は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ １１ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ １４ ）またはＯＲ １４ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ １２ およびＲ １３ の両方ともがＨではなく、
Ｒ １４ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
（項目１５７）
前記化合物が、項目２５から４８のいずれかに記載の化合物である、項目１５６に記載の方法。
（項目１５８）
前記比率が１に等しいかもしくはそれを超える、項目１５６または１５７に記載の方法。
（項目１５９）
前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することを含む、項目１５６から１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６０）
ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、ｍＲＮＡ量を測定することを含む、項目１５９に記載の方法。
（項目１６１）
ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、項目１５９に記載の方法。
（項目１６２）
ＧＬＳがＧＡＣである、項目１５６から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６３）
ＧＬＳがＫＧＡである、項目１５６から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６４）
ＧＬＳがＧＡＣとＫＧＡの両方である、項目１５６から１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６５）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、項目１５６から１６４のいずれかに記載の方法。
（項目１６６）
前記がんが乳がんである、項目１６５に記載の方法。
（項目１６７）
前記乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１６８）
前記乳がんが基底細胞型乳がん細胞を含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１６９）
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん細胞を含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１７０）
前記乳がんが低クローディン型乳がん細胞を含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１７１）
前記がんが直腸結腸がんである、項目１６５に記載の方法。
（項目１７２）
前記がんが内分泌性がんである、項目１６５に記載の方法。
（項目１７３）
前記内分泌性がんが、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記がんが黒色腫である、項目１６５に記載の方法。
（項目１７５）
前記がんが腎臓がんである、項目１６５に記載の方法。
（項目１７６）
前記がんがＢ細胞悪性腫瘍である、項目１６５に記載の方法。
（項目１７７）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫から選択される、項目１７６に記載の方法。
（項目１７８）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、項目１７６に記載の方法。
（項目１７９）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が白血病である、項目１７６に記載の方法。
（項目１８０）
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）
前記Ｂ細胞悪性腫瘍がリンパ腫である、項目１７６に記載の方法。
（項目１８２）
前記リンパ腫がバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、１）前記がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、２）前記活性が０．００５μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える場合、式Ｉａの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、好ましくはＣＨ ２ ＣＨ ２ を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
Ｒ ３ は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ １１ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）（Ｒ １４ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ １４ ）またはＯＲ １４ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ １２ およびＲ １３ の両方ともがＨではなく、
Ｒ １４ は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
方法。
（項目１８４）
がん患者を処置する方法であって、前記方法は、１）前記がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、２）前記活性が０．００５μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える場合、式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、式中、
Ｌは、ＣＨ ２ ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ Ｓ、ＳＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ 、ＣＨ＝ＣＨ、または

を表し、ＣＨまたはＣＨ ２ 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ またはＣＨ ２ のＣＨ ２ 単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ ２ Ｏ（ＣＯ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ７ は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ ３ （ＣＯ）を表し、
Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ ３ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ ８ ）（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）、Ｎ（Ｒ ４ ）（Ｒ ５ ）またはＯＲ ６ を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ６ は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ ８ およびＲ ９ は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ ７ を形成してもよく、Ｒ ８ 、Ｒ ９ およびＲ １０ のうちの少なくとも二つは、Ｈではない、
方法。
図１は、乳房腫瘍細胞系の一つのパネルに対する化合物６７０のグルタミン依存性と抗増殖性作用との間の相関関係を示している。 図２は、トリプルネガティブ乳がんサブタイプにおけるグルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼの差次的発現を示している。 図３は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１同所異種移植モデルの単剤化合物４０２での処置を示している。 図４は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１同所異種移植モデルにおける化合物３８９およびパクリタキセルを用いた組合せの研究を示している。 図５は、直腸結腸がん、腎臓がん、リンパ腫、黒色腫および骨髄腫を含めた様々ながんの種類におけるグルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼの発現比率中央値の結果を示している。 図６は、グルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼの発現比率は内分泌性がんのサブタイプにより異なることを示している。 図７は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）におけるグルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼの発現比率中央値を表している。 図８は、Ｂ細胞悪性腫瘍カテゴリー内のリンパ腫のいくつかのサブタイプに対するグルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼの発現比率を示している。 図９は、乳房腫瘍細胞系の一つのパネルに対する化合物６７０の抗増殖性作用とグルタメート：グルタミンの濃度比率との間の相関関係を示している。 図１０は、様々な原発性腫瘍異種移植片におけるグルタメート：グルタミン濃度比率対グルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼ発現比率と、グルタメート：グルタミン濃度比率対グルタミナーゼ比活性度との間の相関関係を示している。 図１１は、ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片モデルにおいて、マウスへの化合物１８８の腹腔内投与が腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。 図１２は、Ｈ２１２２肺腺癌異種移植片モデルにおいて、化合物６７０のマウスへの経口投与が腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。 図１３は、ＴＮＢＣ対ＨＲ＋またはＨｅｒ２＋細胞系における、ＧＬＳ（ＫＧＡまたはＧＡＣ）、ＧＳのｍＲＮＡ発現レベルならびにＫＧＡ：ＧＳおよびＧＡＣ：ＧＳの比率を示している。「箱」は、第２および第３の四分位数を表し、中央値は水平ラインに対応し、「ひげ」は、第１０および第９０パーセンタイルの範囲にわたり、この範囲の外側のデータは、個々のデータ点として示されている。 図１４は、化合物６７０に対する感受性と、ＧＬＳ、ＧＳのｍＲＮＡ発現レベル、または発現比率との間の相関関係を示している。各二変数グラフに対して、化合物６７０感受性をｘ軸にプロットし、発現パラメーターをｙ軸にプロットし、各点は個々の細胞系を表す。 図１５は、乳がん細胞系におけるＫＧＡ、ＧＡＣおよびＧＳのウエスタン解析を示している。ブロットは、ＫＧＡ、ＧＡＣおよびＧＳを認識する抗体で調査した。ＣＡＧ抗体もまたＫＧＡを認識し、これら二つは、ブロット上でこれらの分子量の違いにより区別できる。ブロットを取り除き、ローディングコントロールとしてＧＡＰＤＨを用いて再調査した。 図１６は、グルタメート：グルタミン濃度比率とグルタミナーゼ阻害剤化合物６７０に対する感受性との間の相関関係を示している。 図１７は、ＲＰＭＩ−８２２６多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて、マウスへの化合物６７０の経口投与が腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。 図１８は、化合物６７０がポマリドミドまたはデキサメタゾンと相乗作用して、多発性骨髄腫細胞において抗腫瘍作用をもたらすことを示している。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではない）を投与する工程を含む、がんを処置または予防する方法を提供する。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
特定の実施形態では、ＹはＨを表す。
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、一方または両方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、各ＸはＳを表す。特定の実施形態では、一方のＸはＳを表し、他方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、存在するＲ３の各々は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
特定の実施形態では、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各ＸはＳを表す。他の実施形態では、存在するＸの一方または両方は、ＣＨ＝ＣＨを表し、例えば、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。前述の実施形態の他の実施形態では、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表し、存在するＲ３の二つは同一ではない。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ３の各々は同一である。
ＬがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アルキル（例えば、メチルなど）でもなく、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである）でもない。
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、フェニルでも、ヘテロアリール（例えば、２−フリルなど）でもない。
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４はアリール、例えばフェニルなどであり、Ｒ５はＨである）ではない。
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アリール（例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど）でも、アラルキル（例えば、ベンジルなど）でも、ヘテロアリール（例えば、２−フリル、２−チエニルまたは１，２，４−トリゾールなど）でも、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはヘキシルなど）でも、ヘテロシクリル（例えば、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンなど）でも、アルコキシ（例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど）でもない。
ＬがＣＨ２ＳＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４はアリール、例えば、置換もしくは非置換のフェニル（例えば、フェニル、３−トリル、４−トリル、４−ブロモフェニルまたは４−ニトロフェニル）などであり、Ｒ５はＨである）ではない。
ＬがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ３基ともが、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど）でも、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなど）でも、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれかは、これらが結合しているＣと一緒になって、前述のいずれかを形成する）でもない。
特定の実施形態では、化合物は、以下の
のうちの一つであることはない。
本発明は、式Ｉａの化合物
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）を投与する工程を含む、がんを処置または予防する方法をさらに提供する。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチルアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、例えば、置換もしくは非置換のベンジルなどを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
特定の実施形態では、各ＹはＨを表す。他の実施形態では、少なくとも一つのＹはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７である。
特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ１１は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｚは、Ｒ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、がんは、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、黒色腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍から選択される。がんが乳がんである特定のこのような実施形態では、乳がんは、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞または低クローディン型乳がん細胞を含む。がんが内分泌性がんである特定の実施形態では、内分泌性がんは、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫から選択される。がんがＢ細胞悪性腫瘍である特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病または慢性リンパ芽球性白血病など、およびリンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫またはホジキンリンパ腫などから選択される。
特定の実施形態では、化合物は、表３において開示されている化合物のうちのいずれか一つから選択される。好ましくは、化合物は、化合物１、２、６、７、８、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４７、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５８、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９２、９３、９４、９５、９７、９９、１００、１０２、１０５、１０７、１１１、１１２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２６、１２７、１３３、１３５、１３６、１３８、１４０、１４１、１４３、１４６、１４７、１４８、１５２、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０８、２１０、２１１、２１３、２１４、２１６、２１７、２１９、２２０、２２６、２２７、２２８、２２９、２３１、２３２、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０４、１０３８、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２７、３２９、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、５２７、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３８、６３９、６４０、６４１、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０７、７０８、７０９、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９，または７３０から選択される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩまたはＩａの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして与えられる。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる）。
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、もしくは９０％超のｅｅを有してよく、または、９５％もしくは９５％超のｅｅさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、一つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、もしくは９０％超のｄｅを有してよく、または、９５％もしくは９５％超のｄｅさえ有していてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩもしくはＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩で、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、黒色腫、腎臓がんまたはＢ細胞悪性腫瘍などのがんを処置または予防する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式ＩまたはＩａのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式ＩまたはＩａのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式ＩまたはＩａの化合物など）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。
上記構造のいずれかの化合物も、本明細書中に開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。
酵素阻害剤の使用
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。細胞は、グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）と呼ばれる酵素によって内部でまたは環境から外因的に合成することによってこれらのグルタミンを得る。
グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼにより開始される。二つの主要な形態の酵素、ＫタイプおよびＬタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのＫｍ値およびグルタメートに対する応答により区別され、このＫｍ値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはＧＬＳ２としても公知のＬタイプは、グルタミンに対して高いＫｍを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはＧＬＳ１もしくは「ＫＧＡ」としても公知のＫタイプは、グルタミンに対して低いＫｍを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼＣまたは「ＧＡＣ」と呼ばれる代替のスプライス形態のＧＬＳ１が最近特定された。
タンパク質合成の基本的ビルディングブロックとして機能するのに加えて、アミノ酸は、細胞を成長および分割させるのに枢要な多くのプロセスに貢献することが示されており、これは、特にがん細胞に当てはまる。がんのほぼすべての定義が、調節不全増殖への言及を含む。がんにおけるグルタミン代謝についての多くの研究は、多くの腫瘍がグルタミンの旺盛な消費者であることを示しており（Ｓｏｕｂａ， Ａｎｎ． Ｓｕｒｇ．、１９９３年；Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８年；Ｍｅｄｉｎａ， Ｊ． Ｎｕｔｒ．、２００１年；Ｓｈａｎｗａｒｅら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．、２０１１年）、これには、乳がんが挙げられるが、それに限定されない。本発明の特定の実施形態は、乳がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。
多くのがん細胞は、生存のため外因性グルタミンに依存しているが、腫瘍細胞サブタイプの中のグルタミン依存性の程度により、ある細胞集団がグルタミンの減少の影響をより受けやすくなることもある。例として、乳がんの遺伝子発現分析が、五つの内因性サブタイプを特定した（ルミナルＡ、ルミナルＢ、基底、ＨＥＲ２＋、および正常様）（Ｓｏｒｌｉｅら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００１年）。グルタミン欠乏は、細胞成長および生存能力に影響を及ぼすが、基底様細胞は、外因性グルタミンの減少に対してより感受性があるようにみえる（Ｋｕｎｇら、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０１１年）。これは、グルタミンが基底様乳がん細胞系において極めて重要なエネルギー供給源であるという概念を支持し、グルタミナーゼ酵素の阻害が基底様細胞から構成される乳がんの処置に有利であることを示唆している。図１は、外因性グルタミンに依存する細胞は、グルタミナーゼ阻害剤の存在に影響を受けやすいという相関関係をさらに支持している。本発明の特定の実施形態は、本出願のグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、基底様乳がん細胞を処置する方法に関する。
酵素の発現レベルは、複数の方式で決定することができ、各アッセイに対する特定の基準に基づき、定量化は相対的である。この結果を使用して遺伝子プロファイルを得ることができ、ここでは、特定の遺伝子、ｍＲＮＡまたは生成した発現産物のレベルが、細胞型を特徴づけるのに使用することができるシグネチャーパターンを形成する。Ｋｕｎｇらは、グルタミン依存性を示した基底様乳がん細胞は、ＧＬＳ発現が比較的高く、ＧＳ発現が比較的低い遺伝子プロファイルを示すことを実証した。さらに、ＧＬＳ２の発現レベルは比較的に低かった。原発性乳房腫瘍のｍＲＮＡ発現データセット（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ；Ｎ＝７５６）の分析は、基底細胞型細胞が、ＧＳ発現と比べて高いＧＬＳ発現を全般的に有することを支持している。
トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびヒト上皮細胞成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の発現の欠如を特徴とする。このトリプルネガティブ乳がんは、他の乳がんサブタイプと比べて、化学療法後の再発する率がより高く、予後がより悪い（Ｄｅｎｔら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２００７年）。興味深いことに、ＴＮＢＣ細胞と基底様乳がん細胞との間の代謝プロファイリングにおいて有意な類似点が存在するようにみえる（未公開データ）。特に、ＴＮＢＣ細胞は、高いＧＬＳ発現および低いＧＳ発現という同様の遺伝子シグネチャーを有するようにみえる（図２）。乳がん細胞系におけるＧＬＳ発現のさらに具体的な分析により、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、またはＨｅｒ２−陽性細胞系と比較した場合、ＴＮＢＣ細胞はより高いレベルのＧＬＳ１、ＫＧＡおよびＧＡＣの両方のスプライスバリアントを発現し、ならびに、有意により低いレベルのＧＳを発現していることが明らかとなった（図１３および１５）。本発明の態様は、本出願のグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、ＴＮＢＣ細胞を含む乳がんを処置するための方法を提供する。
さらに最近になって、低クローディン型と呼ばれる別の乳がん細胞の種類が特定された（Ｐｒａｔら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１０年）。この細胞型の遺伝子プロファイルもまた比較的高いＧＬＳ発現および低いＧＳ発現を示す。いくつかの低クローディン型乳がん細胞系の分析により、これらの細胞は全般的に、外因性グルタミンに依存し、またグルタミナーゼ阻害の影響を受けやすいことも明らかとなった。本発明の態様は、本出願のグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、低クローディン型細胞を含む乳がんを処置するための方法を提供する。
本発明の別の態様は、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞、および低クローディン型乳がん細胞から選択される細胞を含む乳がんの処置のための、本明細書中に記載されている化合物の使用である。
これにより、高いＧＬＳ発現および低いＧＳ発現プロファイルは、外因性グルタミンに特に依存する可能性があり、したがって、グルタミナーゼ阻害の影響を受けやすい可能性がある他のがんを特定するための遺伝子シグネチャーとしての役目を果たすことができるという仮説に至った。市販のデータベースからの膨大な数の原発性ヒトがんの分析により、いくつかのがんが低いＧＳの発現パターンに対して高いＧＬＳの発現パターンを示した。以前に述べた乳がんに加えて、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍が顕著に高いＧＬＳ／ＧＳ比率を有した（図５および１０）。本発明の特定の実施形態は、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍から選択されるがんの処置のための、本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。
乳がんと同様に、これらのがんのうちのいくつかの特定のサブタイプが、さらに優勢なＧＬＳ／ＧＳ発現比率を有するようにみえる。例えば、内分泌性がんの中でも、副腎皮質腺種、副腎皮質癌、副腎褐色細胞腫および上皮小体腺腫は、子宮内膜類内膜（ｅｎｔｏｍｅｔｒｉｏｉｄ）腺癌の比率の３倍を超える比率を有した（図６）。
データセット内で、Ｂ細胞悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）を含む）およびリンパ腫（バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびホジキンリンパ腫を含む）などのがんを含んでいた。すべてのこれらのがんは、高いＧＬＳ／ＧＳ発現レベル比率を含む遺伝子プロファイルを示し、さらにこれは、これらのがんがグルタミナーゼ阻害の影響を受けやすいことを示唆していた（図７および８）。図１７は、グルタミナーゼ阻害剤化合物の投与が多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズを減少させたことを実証し、さらにこの概念を支持している。本発明の特定の実施形態は、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫の処置のための、本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。
一部の実施形態では、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、黒色腫、腎臓がんまたはＢ細胞悪性腫瘍などのがんを処置または予防する方法は、１種または複数種の他の化学療法剤と本発明の化合物を共同して投与することを含み得る。本発明の化合物と共同して投与することができる化学療法剤として、ＡＢＴ−２６３、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。例えば、本発明の化合物と共同して投与することができる化学療法剤として、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共同して投与することができる化学療法剤として、ＡＢＴ−２６３、デキサメタゾン、５−フルオロウラシル、ＰＦ−０４６９１５０２、ロミデプシン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物と共に共同して投与される化学療法剤は、タキサン化学療法剤、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルなどである。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物と共に共同して投与される化学療法剤はドキソルビシンである。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物は、タキサン化学療法剤（例えば、パクリタキセル）およびドキソルビシンと共同して投与される。
多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共同して投与することができる。本発明の化合物と共同して投与することができる併用療法の例が、表１に挙げられている。
がん細胞の増殖は、脂質合成を必要とする。通常、脂質合成のために使用されるアセチル−ｃｏＡは、解糖に由来するピルビン酸のミトコンドリアプールから形成される。しかし、例えば、低酸素状況下（通常腫瘍環境内で見出される低酸素状況など）では、ミトコンドリア内でのピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換は下方調節される。Ｍｅｔａｌｌｏら（２０１１年）およびＭｕｌｌｅｎら（２０１１年）による最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファ−ケトグルタル酸の還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−ｃｏＡを作製することが明らかになった。この経路の第１ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる（Ｍｕｌｌｅｎら、２０１１年）。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる（Ｍｕｌｌｅｎら、２０１１年）。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。
腫瘍細胞内での解糖に対する依存性の増加は、恐らく低酸素の腫瘍環境がミトコンドリア呼吸を妨げるからである。さらに、グルコースの枯渇は、ＭＹＣがん遺伝子により転換した細胞におけるアポトーシスを誘導する。これらの知見は、解糖を阻害することは、がん細胞増殖の予防において治療的価値を有することを示唆している。現在多くの糖分解阻害剤が記録されている（Ｐｅｌｉｃａｎｏら、２００６年）。しかし、Ｚｈａｏら（２０１２年）により指摘されたように、「利用可能な糖分解阻害剤は、一般的に極めて強力ではなく、高用量が必要とされ、これによって、高レベルの全身毒性が引き起こされる可能性がある」。がん細胞は典型的には、正常細胞より高いレベルのグルコースおよびグルタミンの両方を使用するので、これら代謝物のそれぞれの利用を妨げることにより、恐らく相乗効果が生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、糖分解経路阻害剤およびグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。このような糖分解阻害剤として、２−デオキシグルコース、ロニダミン、３−ブロモピルベート、イマチニブ、オキシチアミン、ラパマイシン、およびこれらの薬理学的同等物が挙げられる。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼにより活性化した経路を経て、ＤＮＡアルキル化剤により誘導されたＤＮＡ損傷を介してＮＡＤ＋を枯渇させることにより、解糖を間接的に阻害することができる（Ｚｏｎｇら、２００４年）。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ＤＮＡアルキル化剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。がん細胞は、糖分解経路と共にペントースホスフェート経路を使用することによって、グルコースから誘導された代謝中間体を作り出す。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、グルタミナーゼ阻害剤と、ペントースホスフェート阻害剤、例えば、６−アミノニコチンアミドなどとの組合せの使用を提案する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置の非化学的方法と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、または温熱切除と、または集中的な超音波治療と、または凍結治療と、またはこれらの任意の組合せと共同して投与することができる。
特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、１種または複数種の他の本発明の化合物と共同して投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の剤など（例えば、上で特定された剤など）と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物と共に１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することによって、図１８に示されているような相乗効果が得られる。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することによって、相加効果が得られる。
特定の実施形態では、本発明は、ａ）本発明の化合物の、１種または複数種の単一の剤形と、ｂ）上述されている化学療法剤の、１種または複数種の単一剤形と、ｃ）がんの処置のための、本発明の化合物および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットであって、がんが、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんおよびＢ細胞悪性腫瘍から選択されるキットを提供する。
本発明は、
ａ）本発明の化合物を含む薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形）と、
ｂ）例えば、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、腎臓がんまたはＢ細胞悪性腫瘍などのがんを処置または予防するための薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
本発明は、
ａ）本発明の化合物を含む薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形）と、
ｂ）例えば、乳がんを処置または予防するための薬学的製剤の投与のための指示であって、この乳がんが、基底細胞型乳がん細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞、または低クローディン型乳がん細胞を含む指示と
を含むキットを提供する。
特定の実施形態では、キットは、本発明の化合物を、上述されている化学療法剤と共同して含む薬学的製剤の投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第２の薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形として）をさらに含む。
外因性グルタミンへの依存性と、高いグルタミナーゼ（ＧＬＳ）レベルおよび低いグルタミンシンテターゼ（ＧＳ）レベルの発現プロファイルとの両方が、グルタミナーゼ阻害に対するがん細胞の感受性と相関することが示されている。この情報を利用して、がん細胞内の代謝性代謝物の量をグルタミナーゼ阻害に対するその感受性を予測するための手法として使用することができることを理論化することができる。この理論を実際に試みて、グルタミン依存性があり、グルタミナーゼ阻害に対して感受性があると以前に示されているＴＮＢＣ細胞において、グルタメートおよびグルタミンレベルを決定した（図９）。グルタメートおよびグルタミンの濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により決定した。しかし、代謝物濃度を決定するいずれの方法も利用することができた。１．５に等しいかもしくはそれを超えるグルタメート：グルタミン比率を有する細胞はグルタミナーゼ阻害に対してまさに感受性があるようにはみえた。グルタメート：グルタミン比率が２に等しいかもしくはそれを超える場合、相関関係はさらに強かった。この結果から、グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する手段が得られる。
いくつかの原発性腫瘍異種移植片の分析は、発現と代謝物の相関関係は、以前に論じたようながんに加えて、他の腫瘍タイプ、例えば、肺および中皮腫などにまでに及ぶことを示している（図１０）。ＨＣＴ１１６結腸癌細胞（図１１）およびＨ２１２２肺腺癌細胞（図１２）を使用した異種移植片の研究は、本明細書中に記載されているグルタミナーゼ阻害剤での処置が、腫瘍サイズの減少をもたらしたことを示している。
特定の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、この方法は、がん患者のがん細胞中のグルタメート対グルタミンの比率を決定することを含み、ここで、１．５に等しいかもしくはそれを超える比率、例えば、１．６に等しいかもしくはそれを超える比率、１．７に等しいかもしくはそれを超える比率、１．８に等しいかもしくはそれを超える比率、１．９に等しいかもしくはそれを超える比率、または２．０に等しいかもしくはそれを超える比率などは、患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している方法を提供する。特定のこのような実施形態では、比率を決定する方法は、がん患者のがん細胞内のグルタメートおよびグルタミンの量を測定することを含む。特定の実施形態では、比率は２．０に等しいかもしくはそれを超える。前述の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は本明細書中に記載されている化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）である。特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される。
特定の実施形態では、本発明は、がん患者を処置する方法であって、１）がん患者のがん細胞内の、グルタメート対グルタミンの比率を決定することと、２）グルタメート対グルタミンの比率が１．５に等しいかもしくはそれを超える場合、例えば、１．６に等しいかもしくはそれを超える、１．７に等しいかもしくはそれを超える、１．８に等しいかもしくはそれを超える、１．９に等しいかもしくはそれを超える、または２．０に等しいかもしくはそれを超える場合、式ＩまたはＩａの化合物で患者を処置することを含む方法を提供する。特定のこのような実施形態では、比率を決定する方法は、がん患者のがん細胞内のグルタメートおよびグルタミンの量を測定することを含む。特定の実施形態では、グルタメート対グルタミンの比率は、２．０に等しいかもしくはそれを超える。特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される。
上述されているように、高いグルタミナーゼ（ＧＬＳ）発現レベルおよび低いグルタミンシンテターゼ（ＧＳ）発現レベルは、グルタミナーゼ阻害に対するがん細胞の感受性と相関することが示されている。したがって、がん細胞内のＧＬＳおよびＧＳのレベルを、グルタミナーゼ阻害に対するその感受性を予測するための手法として使用できることを理論化することができる。この理論を実際に試みて、ＴＮＢＣ細胞（グルタミナーゼ阻害に対してより感受性があることが公知である）内、およびＨＲ＋またはＨｅｒ２＋細胞（グルタミナーゼ阻害に対してあまり感受性がないことが公知である）内のＧＬＳ（ＫＧＡおよびＧＡＣの両方）レベルおよびＧＳレベルを決定した（図１４および表７）。
グルタミナーゼ阻害剤感受性とＧＬＳのＧＡＣアイソフォームの発現との間に相関関係が観察された。ＧＡＣを発現する細胞は、グルタミナーゼ阻害に対してさらに感受性があるようにみえた。したがって、検出可能なレベルのＧＡＣを有する細胞は、グルタミナーゼ阻害剤、例えば、本明細書中に記載されている化合物などに対して感受性がある。ＫＧＡに等しいかもしくはそれより高いレベルのＧＡＣを発現する細胞についても相関関係が観察された。したがって、特定の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、この方法は、がん患者のがん細胞内でのＧＡＣおよびＫＧＡの発現レベルを決定することを含み、ここで、ＧＡＣの発現レベルがＫＧＡの発現レベルに等しいかもしくはそれより高いことは、患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している方法を提供する。
有意な相関関係がグルタミナーゼ阻害剤感受性とＧＡＣ：ＧＳ比率との間に観察された。０．０５に等しいかもしくはそれを超えるＧＡＣ：ＧＳ比率を有する細胞は、グルタミナーゼ阻害への感受性があるようにみえた。１に等しいかもしくはそれを超えるＧＡＣ：ＧＳ比率を有する細胞については、相関関係はさらに強い。この結果は、グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する手段を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、この方法は、がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ対グルタミンシンテターゼの比率を決定することを含み、ここで、０．０５に等しいかもしくはそれを超える比率、例えば、０．０６に等しいかもしくはそれを超える比率、０．０７に等しいかもしくはそれを超える比率、０．０８に等しいかもしくはそれを超える比率、０．９に等しいかもしくはそれを超える比率、または１．０に等しいかもしくはそれを超える比率などは、患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している方法を提供する。特定のこのような実施形態では、比率を決定する方法は、がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼのレベルを測定することを含む。特定の実施形態では、比率は１に等しいかもしくはそれを超える。前述の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は本明細書中に記載されている化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）である。特定の実施形態では、グルタミナーゼはＫＧＡとＧＡＣの両方である。特定の実施形態では、グルタミナーゼはＫＧＡである。好ましい実施形態では、グルタミナーゼはＧＡＣである。
特定の実施形態では、本発明は、がん患者を処置する方法であって、１）がん患者のがん細胞内の、グルタミナーゼ対グルタミンシンテターゼの比率を決定することと、２）グルタミナーゼ対グルタミンシンテターゼの比率が０．０５に等しいかもしくはそれを超える場合、例えば、０．０６に等しいかもしくはそれを超える、０．０７に等しいかもしくはそれを超える、０．０８に等しいかもしくはそれを超える、０．９に等しいかもしくはそれを超える、または１．０に等しいかもしくはそれを超える場合、患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示していることを含む方法を提供する。特定のこのような実施形態では、比率を決定する方法は、がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼの量を測定することを含む。特定の実施形態では、比率は１に等しいかもしくはそれを超える。特定の実施形態では、グルタミナーゼはＫＧＡとＧＡＣの両方である。特定の実施形態では、グルタミナーゼはＫＧＡである。好ましい実施形態では、グルタミナーゼはＧＡＣである。
特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される。
ＧＬＳ（例えば、ＫＧＡおよび／またはＧＡＣ）およびＧＳのレベルは、任意の適切な方法を使用して測定することができる。タンパク質レベルを測定することを含む方法もあれば、ｍＲＮＡのレベルを測定することを含む方法もある。
抗体を使用してタンパク質量を測定することができる。本明細書で開示されている方法における使用に対して適切な抗体は市販のものであるか、または規定通りに調製することができる。対象となるタンパク質に対するアッセイにおいて抗体を調製および使用するための方法は、慣用的であり、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｓｅｒａ、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍａｎｓｏｎ編）（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、１９９２年）；Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、セクション２．４．１（１９９２年）；Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５年）、Ｎａｔｕｒｅ、２５６巻、４９５頁；Ｃｏｌｉｇａｎら、セクション２．５．１〜２．６．７；およびＨａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、７２６頁（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ １９８８年発行）に記載されている。
様々な抗体のうちのいずれも本発明の方法において使用することができる。このような抗体として、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）、組換え型抗体、ヒト化抗体または部分的ヒト化抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ抗体、およびその断片が挙げられる。抗体は、任意のイソタイプ、例えば、ＩｇＭなど、様々なＩｇＧイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａなどの抗体であってよく、これらは、ヤギ、ウサギ、マウス、ニワトリなどを含めた抗体を産生する任意の動物種由来のものであってよい。あるタンパク質「に対して特異的な抗体」という用語は、この抗体は、タンパク質中の定義されたアミノ酸配列、またはエピトープを認識し、このタンパク質に選択的に結合し、抗体に結合することが意図されていないタンパク質には一般的に結合しないことを意味する。特異的結合を達成するのに必要とされるパラメーターは、当技術分野での従来の方法を使用して規定通りに決定することができる。
本発明の一部の実施形態では、ＫＧＡ、ＧＡＣおよび／またはＧＳに対して特異的な抗体は、表面上に固定化され（例えば、ミクロアレイなどのアレイ上の反応性エレメントであるか、またはＢｉａｃｏｒｅなどの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）ベースの技術のために使用される別の表面上に存在する）、試料中のタンパク質は、抗体に特異的に結合するそれらの能力によって検出される。あるいは、試料中のタンパク質は、表面上に固定化され、抗体に特異的に結合するそれらの結合能力によって検出され得る。特異的結合に対して有効な状態を含めて、表面を調製し、分析を実施する方法は、当技術分野において慣用的であり、周知である。
多くの種類の適切なイムノアッセイの中には、免疫組織化学的染色、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット法（免疫ブロット）、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）などがある。本発明の方法において使用されるアッセイは、比色の読出し、蛍光の読出し、質量分析、目視検査などに基づくことができる。
上述されているように、ＧＬＳ（ＫＧＡおよび／またはＧＡＣ）およびＧＳの発現レベルは、ｍＲＮＡ量を測定することによって測定することができる。ＫＧＡ、ＧＡＣおよび／またはＧＳをコードしているｍＲＮＡの量は任意の適切な方法を使用して測定することができる。このような方法の例として、例えば、リアルタイムＰＣＲを含めた逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）、マイクロアレイ解析、ナノストリング、ノーザンブロット解析、ディファレンシャルハイブリダイゼーション、およびリボヌクレアーゼ保護アッセイが挙げられる。このような方法は当技術分野で周知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、最新版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．およびＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．に記載されている。
本発明の一部の実施形態では、組織学的試料は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して対象（例えば、腫瘍バイオプシー）から得られ、該組織学的試料は、組織切片、針バイオプシーなどを含むが、それらに限定されない。多くの場合、試料は「臨床試料」であり、これは患者由来の試料であり、組織の切片、例えば、組織学的目的で採取した凍結切片またはパラフィン切片などを含む。試料はまた、細胞培養物からの（細胞の）上清または細胞自体、組織培養物および他の培地からの細胞に由来するものであってよい。次いで、タンパク質またはｍＲＮＡは試料から得られ、ＧＬＳ（ＫＧＡおよび／またはＧＡＣ）およびＧＳの量を定量化するために使用される。
グルタミナーゼ活性とグルタミナーゼ阻害剤に対する感受性との間の相関関係を観察する代替の手法が図１６に示されており、その中で０．００５μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質のグルタミナーゼ活性はグルタミナーゼ阻害剤に対する感受性を予測している。特定の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができるがん患者を特定する方法であって、この方法は、がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することを含み、ここで、０．００５μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、例えば、０．００６μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、０．００７μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、０．００８μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、０．００９μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、または０．０１０μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性などは、患者がグルタミナーゼ阻害剤での処置の恩恵を受けることができることを示している方法を提供する。特定のこのような実施形態では、グルタミナーゼ活性を決定する方法は、がん患者のがん細胞におけるグルタミナーゼ活性を測定することを含む。特定の実施形態では、グルタミナーゼ活性は、０．０１０に等しいかもしくはそれを超える。前述の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は本明細書中に記載されている化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）である。特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される。
特定の実施形態では、本発明は、がん患者を処置する方法であって、１）がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定することと、２）０．００５μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、例えば、０．００６μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、０．００７μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、０．００８μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、０．００９μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性、または０．０１０μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質に等しいかもしくはそれを超える活性の場合、式ＩまたはＩａの化合物で患者を処置することを含む方法を提供する。特定のこのような実施形態では、決定する方法は、がん患者のがん細胞内のグルタミナーゼ活性を決定する。特定の実施形態では、グルタメート対グルタミンの比率は、２．０に等しいかもしくはそれを超える。特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される。
本開示はまた、がんを有する被験体がグルタミナーゼ阻害剤に応答する可能性が高いかどうかを検出するためのキットも提供する。キットは、本発明のタンパク質の発現量［例えば、タンパク質の量、および／またはタンパク質をコードしている核酸（例えば、ｍＲＮＡ）の量］を検出するための１種または複数種の剤を含み得る。キットの中の剤は、例えば、タンパク質に対して特異的な抗体、またはＲＮＡへ（またはそれから生成されるｃＤＮＡへ）ハイブリダイズするか、もしくはＲＴ−ＰＣＲを実施するために使用することができるｍＲＮＡに対して特異的なプローブを包含することができる。キットはまた、タンパク質もしくは核酸の量を検出、測定および／または定量するのに適切な追加の剤を含んでもよい。本発明のキットは、他の使用の中でも、実験用途に使用することができる。当業者は、本発明の方法を実行するのに適切なキットの構成要素を認識している。
場合によって、本発明のキットは、本方法を実施するための指示を含んでもよい。本発明のキットの任意選択の構成要素は、適切な緩衝液、容器、または包装材料を含む。キットの試薬は容器の中に入っていてもよく、該試薬は該容器内で安定であり、例えば、凍結乾燥された形態でまたは安定化した液体の中で安定である。試薬はまた使い捨ての形態であってよく、例えば、単一の被験体についてのアッセイの性能のために使い捨ての形態であってもよい。
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、一つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、一つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも一つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、一つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または二つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または二つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が二つの隣接する環に共通している、二つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも一つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が二つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の一つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が二つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、一つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が二つの隣接する環に共通している、二つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が二つの隣接する環に共通している、二つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも一つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、二つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が二つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、三つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して一つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ９のいずれかは、Ｒ１０および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびＨＭＯが挙げられる。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の一つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、一つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Ｉの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または一つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、一つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて一つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはその部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与）である。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど；ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共同して投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共同して投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果の恩恵を受けることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物を１種または複数種の追加の治療剤（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤）と共同して投与することによって、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１種または複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力が得られる。特定のこのような実施形態では、共同して投与することによって、相加効果が得られ、ここで、相加効果とは、本発明の化合物の個々の投与および１種または複数種の追加の治療剤の作用のそれぞれの合計を指す。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを製造し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤またはキットを使用する利益を保健医療プロバイダーに売り込むことにより、医薬品事業を行うための方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを販売するための流通機構を提供し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤を使用するための指示資料を患者または医師に提供することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を決定し、動物における効力および毒性に対して特定された製剤の治療用プロファイリングを行い、許容される治療用プロファイルを有するものとして特定された調製物を販売するための流通機構を提供することにより、医薬品事業を行うための方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、保健医療プロバイダーに調製物を売り込むための販売グループを提供することをさらに含む。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を決定し、製剤のさらなる開発および販売のための権利を第三者にライセンス供与することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。
（実施例１）
合成プロトコル
リンカーコアの合成：
５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００１）
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７５ｍＬ）中のアジポニトリル（８．００ｇ、７３．９８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１３．４８ｇ、１４７．９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を得た（１００１、１３．０７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．６８ （ｂｓ， ４Ｈ）。
５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）の合成（１００２）
化合物１００２を、ＵＳ／２００２／０１１５６９８Ａ１に記載の通り調製した。
５，５’−（２−メチルブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００３）
ＰＯＣｌ３（４５ｍＬ）中の３−メチルアジピン酸（５．００ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（５．６９ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５，５’−（２−メチルブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を得た（１００３、８．９７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， ３Ｈ）。
５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００４）
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のグルタロニトリル（５．００ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（９．６８ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を得た（１００４、１３．７２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０６−７．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１００５）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の３，３’−イミノジプロピオニトリル（１．５０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２．２２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８５で４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを得た（１００５、１．４７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ， ４Ｈ）。
メチル３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）プロパノエート（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（６０ｍＬ、４：１：１）溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．３７５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約１００ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、白色の固体として、３−（（カルボキシメチル）チオ）プロパン酸を得た（３．６４ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５５−２．５７ （ｔ， ２Ｈ） ２．７５−２．７９ （ｔ， ２Ｈ） ３．２７ （ｓ， ２Ｈ） １２．４１ （ｓ， ２Ｈ）。
３−（（カルボキシメチル）チオ）プロパン酸（３．６４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（４．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。生成した混合物を９０℃で３時間撹拌してから、砕いた氷上にゆっくりと注いだ。分離した固体を濾過し、濾液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ約１３に塩基性化した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体として１００６を得た（約３ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７９−２．８３ （ｔ， ２Ｈ） ３．０６−３．１０ （ｔ， ２Ｈ） ３．９９ （ｓ， ２Ｈ） ７．０４ （ｓ， ２Ｈ） ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）。
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の２，２’−チオ二酢酸（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（６．０７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、これを、氷と水の混合物上に慎重に注いだ。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１００７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ４Ｈ）。
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１，５−ジシアノペンタン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１．５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１００８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
ジアミノコアのアシル化：
方法Ａ：酸塩化物を介した方法
Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（２−フェニルアセトアミド）（２１）
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１００ｍＬ）中の１００１（８．００ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（１０．２５ｍＬ、７７．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、水（約２００ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（２−フェニルアセトアミド）を得た（２１、１４．０２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フェノキシアセチルクロリドを使用する方法Ａに従い、化合物４３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９−６．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）。
方法Ａに従い、化合物１００を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）。
方法Ａに従い、化合物５を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６（ｓ， ４Ｈ）， ３．２７（ｔ， Ｊ＝６．９９Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５（ｔ， Ｊ＝７．０２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２（ｓ， ６Ｈ）。
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｏ−アセチルマンデル酸クロリド（０．４４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、１７３を得た。
フラスコに、１７３およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（３ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した材料をオーブン内で乾燥させることによって、１７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。
上記化合物１７４に対する手順に従い、化合物３０６を調製した。
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、（Ｒ）−（−）−Ｏ−ホルミルマンデロイルクロリド（０．６１ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、６８を得た。
フラスコに、６８およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（５ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した材料をオーブン内で乾燥させることによって、８０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５３−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＮＭＰ（１３ｍＬ）中の１００２（５４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−１５℃で、フェニルアセチルクロリド（０．２４９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５４ｍＬ）の添加によりクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２７ｍＬ）および酢酸エチル（３×２７ｍＬ）ですすいだ。２．５Ｍ ＮａＯＨを使用して、濾液をｐＨ１１に塩基性化した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することによって、Ｎ−（５−（２−（（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）チオ）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１７、５６ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ， ５Ｈ）， ３．８１（ｓ， ２Ｈ）， ３．２５（ｔ， Ｊ＝７．６１Ｈｚ， ２Ｈ） ３．０６（ｔ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２（ｔ， Ｊ＝６．９０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５（ｔ， Ｊ＝６．８６Ｈｚ， ２Ｈ）。
フェニルアセチルクロリド（０．１３４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロリド（０．１０９ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で一緒に混合した。この混合物を、ＮＭＰ（７ｍＬ）中の１００２（２９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でゆっくりと加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させた。この粗材料を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物２６： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６９（ｓ， ２Ｈ）， ７．３４（３， ５Ｈ）， ４．８１（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ２Ｈ）， ２．９６（ｂｓ， ４Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）。
上で記載した化合物２１に対する手順に従い、化合物４４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０５−３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， ３Ｈ）。
上で記載した化合物２１に対する手順に従い、化合物７２を調製した。ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のジアミン１００４（０．７０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（８１１μＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（プロパン−１，３−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（２−フェニルアセトアミド）を得た（７２、１．３７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１７−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物１００５（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、（ｔ−Ｂｏｃ）２Ｏ（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加え、続いてフェニルアセチルクロリド（９７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌してから、これを氷と水の混合物に注ぎ入れた。固体を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１０１０を得た（１８０ｍｇ）。
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）とＣＨ２ＣＨ２（１０ｍＬ）の混合物中の上記生成物１０１０（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌してから、これを濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再び溶かし（３×）、濃縮することによって、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（アザンジイル−ビス（エタン−２，１−ジイル））−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））−ビス（２−フェニルアセトアミド）トリフルオロ酢酸を得た（１４９、１２２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ４Ｈ）。
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１００６（０．２７４ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルアセチルクロリド（０．２６３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後これを水で希釈した。分離した固体を濾過し、さらなる水で洗浄し、乾燥させた。この粗材料を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として１９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８７−２．９１ （ｔ， ２Ｈ） ３．２５−３．２９ （ｔ， ２Ｈ） ３．８２ （ｓ， ４Ｈ） ４．１９ （ｓ， ２Ｈ） ７．２６−７．３３ （ｍ， １０Ｈ） １２．７１−１２．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
方法Ｂ：ペプチドカップリング試薬を使用して、酸を介した方法
５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１００２）（０．６９ｍｍｏｌ、０．２０ｇ、１．０当量）が入っているフラスコに、２−モルホリノ酢酸（１．５２ｍｍｏｌ、０．２２ｇ、２．２当量）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．２０ｍｍｏｌ、０．８３ｇ、３．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２．２ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、３．２当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．５２ｍｍｏｌ、０．７１ｇ、０．９６０ｍＬ、８．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、０．０４ｇの化合物１２を得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） 化合物１２： δ ３．８０ （広幅の多重線， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．２８ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ２．６３ （広幅の多重線， ４Ｈ）。
５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１１０１）（３．９ｍｍｏｌ、１．０ｇ、１．０当量）が入っているフラスコに、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（８．５８ｍｍｏｌ、２．１５ｇ、２．２当量）、ＨＢＴＵ（１２．４８ｍｍｏｌ、４．７３ｇ、３．２当量）、ＨＯＢｔ（１２．４８ｍｍｏｌ、１．６９ｇ、３．２当量）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、続いてＤＩＥＡ（３１．２ｍｍｏｌ、４．０３ｇ、５．４３ｍＬ、８．０当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、１５０ｍＬの水に注ぎ入れた。形成された白色の固体を真空濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２．４７ｇのビス−Ｂｏｃ保護された中間体を得た。
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のビス−Ｂｏｃ保護された中間体（２．７６ｍｍｏｌ、２．０ｇ、１．０当量）のスラリーに、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を激しく撹拌しながら加えた。混合物は短時間で透明かつ均質になり、次いで白色の沈殿物が形成された。混合物を一晩撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固体を真空濾過で収集し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．９ｇの１８７を得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） 化合物１８７： δ ９．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２ （広幅の一重線， ４Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （広幅の多重線， ４Ｈ）， １．７７ （広幅の多重線， ４Ｈ）。
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（５．００ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、室温で、２，２−ジメトキシプロパン（６．８８ｍＬ、５５．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌してから、これをＥｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ）でクエンチした。有機揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、白色の固体として、所望の生成物１０１１を得た（５．１７ｇ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジアミン１００１（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニル酢酸（３６１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および酸１０１１（４４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＨＯＢｔ（７９１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、および続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．１２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃〜室温で１８時間にわたり撹拌してから、これを水で希釈した。沈殿物を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキサミドを得た（１０１２、２０８ｍｇ）。
ＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の上記生成物１０１２（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を５０℃で５時間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンアミド（１５２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２９．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７７ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジアミン１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニル酢酸（３１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸（３５３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ）の懸濁液に、０℃で、ＨＯＢｔ（６３３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、および続いてＥＤＣ（８９７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃〜室温で１８時間にわたり撹拌してから、これを水で希釈した。沈殿物を吸引濾過で収集し、水で洗浄した。固体を、熱いＭｅＯＨ−ＴＨＦの混合物でさらにすすいだ。合わせた濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミドを得た（１０１３、９３ｍｇ）。
ＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の上記生成物１０１３（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を５０℃で５時間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブタンアミドを得た（１５３）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．８５−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸（６６６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６７２ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、６６を得た。
フラスコに、６６およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（５ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した材料をオーブン内で乾燥させることによって、９２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＬ−３−フェニル乳酸（２８５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（５２７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（８９７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．８７ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｄ−（＋）−３−フェニル乳酸（２８５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（８２２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．７１８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−３−フェニル乳酸（２８５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（８２２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．７１８ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（２８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３２９ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨを用いた再結晶により精製することによって、１２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酪酸（３１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３２９ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、１４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９９ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ） １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ０．８０ （ｔ， ６Ｈ）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−オキソ−１−インダンカルボン酸（６０４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６７２ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。淡褐色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、６４を得た。
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の６４（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１時間撹拌してから、これを１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶によりさらに精製することによって、９４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＬ−マンデル酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（７００ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌させておいてから、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２４ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で撹拌し、一晩ゆっくりと室温まで温めてから、これを１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０１４を得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１０１４（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９９５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．４５６ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（２７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約６ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、２０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６−３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）−２−フェニル酢酸（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６７２ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨを用いた再結晶により精製することによって、６３を得た。
フラスコに、６３および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、乾燥させることによって、７７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ７．５１−７．４１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｂｓ， ８Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｂｓ， ８Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（２５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．２９２ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１００２（２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、ＤＭＳＯとＭｅＯＨの混合物を用いた再結晶により精製することによって、１２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１００２（２００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）−２−フェニル酢酸（２４４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．２９０ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、フェニルアセチルクロリド（０．０３７ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、１時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、７０および７６を得た。
フラスコに、７０および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、乾燥させることによって、７８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、７６および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）を入れ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、乾燥させることによって、７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ７．５０−７．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， ８Ｈ）， ２．９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｂｓ， ８Ｈ）。
アミドカップリングの一般的手順（以下の実施例に対して使用）：カルボン酸（２当量）のＤＭＦ中の０．２モル濃度の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２当量）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン（１当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
３９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．８９−２．０１ （ｍ， ６Ｈ） ２．１８−２．２９ （ｍ， ２Ｈ） ２．９５−３ （ｍ， ４Ｈ） ３．７９−３．８６ （ｍ， ２Ｈ） ３．９４−４．０２ （ｍ， ２Ｈ） ４．５５−４．６ （ｍ， ２Ｈ） １２．２９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。
４１： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９３−２．９８ （ｍ， ４Ｈ） ３．２７−３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１８−５．２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ６．８８−７．０３ （ｍ， ８Ｈ） １２．８７−１２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
５１： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０５−３．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．３８−３．４０ （ｍ， ２Ｈ） ３．５４−３．６３ （ｍ， ２Ｈ） ５．４４−５．５０ （ｍ， ２Ｈ） ６．９２−７．２６ （ｍ， ８Ｈ） １２．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
５４： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．９２−２．０３ （ｍ， １０Ｈ） ２．１７−２．２８ （ｍ， ２Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．７９−３．８５ （ｍ， ２Ｈ） ３．９４−４．０１ （ｍ， ２Ｈ） ４．５５−４．５９ （ｍ， ２Ｈ） １２．２７（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）。
６０： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ５．２０ （ｓ， ４Ｈ） ６．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ７．７９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） １２．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
８５： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．２０−０．２１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ０．４８−０．５０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．７９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ２．３５−２．３８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １２．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
８７： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ４．０５ （ｓ， ４Ｈ） ６．９９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ７．４２−７．４４ （ｍ， ２Ｈ） １２．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
１１４： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０１−１．１２ （ｍ， ４Ｈ） １，４０ （ｓ， １８Ｈ） １．６１−１．６５ （ｍ， ４Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ３．８４ （ｍ， ４Ｈ） ２．６５−２．７５ （ｍ， ４Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．８９−３．９３ （ｍ， ４Ｈ） １２．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
１２３： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ６Ｈ） １．７９−１．９４ （ｍ， １０Ｈ） ２．２２−２．３１ （ｍ， ２Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．８５−４．０１ （ｍ， ４Ｈ） １１．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
１３３： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２−２．９７ （ｍ， ４Ｈ） ３．２６−３．３０ （ｍ， ４Ｈ） ４．６１−４．８７ （ｍ， ６Ｈ） ６．８３−６．８９ （ｍ， ４Ｈ） ７．１６−７．２１ （ｍ， ２Ｈ） ７．３６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ） １２．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
１３５： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ４．６０−４．８７ （ｍ， ６Ｈ） ６．８３−６．８９ （ｍ， ４Ｈ） ７．１６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ） ７．３６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ） １２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
１１４： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０１−１．１２ （ｍ， ４Ｈ） １，４０ （ｓ， １８Ｈ） １．６１−１．６５ （ｍ， ４Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ３．８４ （ｍ， ４Ｈ） ２．６５−２．７５ （ｍ， ４Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ３．８９−３．９３ （ｍ， ４Ｈ） １２．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
３２３： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．０１（ｂｒｓ， ４Ｈ） ４．０２ （ｓ， ４Ｈ） ６．５６ （ｓ， ２Ｈ） ６．９４−７．０５ （ｍ， ４Ｈ） ７．３１−７．３３ （ｍ， ４Ｈ） １１．１２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） １２．６９ （ｓ， ２Ｈ）。
３９７： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．６７−３．８２ （ｍ， １０Ｈ） ６．８５−７．０３ （ｍ， ４Ｈ） ７．２６−７．３６ （ｍ， ５Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
３９８： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７２−３．７８ （ｍ， １０Ｈ） ６．４２−６．５１ （ｍ， ４Ｈ） ７．３６ （ｍ， ５Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
３９９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７４−３．７８ （ｍ， ４Ｈ） ６．９２−６．９４ （ｍ，１Ｈ） ７．２０−７．３６ （ｍ， ７Ｈ） ７．５１−７．５８ （ｍ， ２Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ９．３４ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
４００： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７１−３．７８ （ｍ， ４Ｈ） ７．１８−７．４２ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ９．３４ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
３２４： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， １８Ｈ） １．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．０１（ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．７９ （ｓ， ４Ｈ） ４．１１−４．１３ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ７．１３−７．３８ （ｍ， ８Ｈ） １２．６５ （ｓ， ２Ｈ）。
方法Ｃ：エステル／ラクトンとのアルミニウムアミドカップリングを介した方法
トルエン（９ｍＬ）中の１００２（２８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−イソクロマノン（３１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド）を得た（１８１、７８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４２（ｄ， Ｊ＝６．８４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６（ｂｓ， ６Ｈ）， ４．５７（ｓ， ４Ｈ）， ３．９０（ｓ， ４Ｈ）， ３．２７（ｔ， Ｊ ＝６．６２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４（ｔ， Ｊ ＝６．４４Ｈｚ， ４Ｈ）。
トルエン（８ｍＬ）中の１００１（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−イソクロマノン（３１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｓｅｓｉｕｍ））、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド）を得た（２０８、６２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４１（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６（ｓ， ６Ｈ）， ４．５６（ｓ， ４Ｈ）， ３．０１（ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６（ｂｓ， ４Ｈ）。
１０１５（３．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、触媒）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得た残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０１６を得た（２ｇ、４２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ４．５１（ｓ， ２Ｈ） ７．３５ （ｍ，
４Ｈ）。
１０１６（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルイミダゾール（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを減圧下で濃縮し、得た残渣を水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０１７を得た（０．１７ｇ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２ （ｓ， ３Ｈ） ５．０７ （ｓ， ２Ｈ） ６．８７ （ｓ， １Ｈ） ６．９６−７．０２ ９ｍ， ２Ｈ） ７．２３−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
１０１７（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ、２ｍＬ、２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を酢酸で酸性化した。水層を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。得た残渣を水（５ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸（８３μＬ）をこれに加えてから、これを濃縮し、乾燥させることによって、塩酸塩として１０１８を得た（０．１５ｇｍ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０１８（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１００１（５０．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、２９６を得た（１１２ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．３８ （ｓ， ６Ｈ） ３．０１（ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．８２ （ｓ， ４Ｈ） ５．２５ （ｓ， ４Ｈ） ７．０９−７．３８ （ｍ， １２Ｈ） １２．６４−１２．６７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１０１９（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてフェニルアセチルクロリド（１．０７ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で撹拌し、次いで２日間、室温までゆっくりと温めた。この粗材料を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２０を得た。
４−ブロモ−１−ブチン（７ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＩ（７．９４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、続いてＮａＣＮ（５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０２１を得た。
Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）中の１０２０（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、１０２１（１８７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で一晩加熱した。溶媒の除去後、残渣を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２２を得た。
ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物中の１０２２（１１８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。水素を、生成した混合物中を通してバブリングし、１時間撹拌した。Ｐｄ触媒を濾別し、濾液を濃縮することによって、１０２３を得た。
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１０２３（１２７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（５１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物上に注いだ。混合物をＮａＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ１０）。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２４を得た。
１０２４（３８．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、２９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１−３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４３Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物１０２４はまた、以下の手順に従い調製することもできる。
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１１．１４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２７９ｍＬ）溶液に、１９℃で５分間にわたり、溶液の内部温度をＴｉ≦２８℃で維持しながら、フェニルアセチルクロリド（１８．２ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物は、１９℃で９０分間撹拌し、氷水（５５７ｍＬ）に注ぎ入れた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２×１１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１１０ｍＬ）ですすいだ。生成物を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（ｘｘｘ、１８．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ， Ｊ＝９．６３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ＝９．５１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ５Ｈ） ３．８２（ｓ， ２Ｈ）。
内部温度プローブおよび添加用漏斗を取り付けた１０００ｍＬの三つ口フラスコを、Ａｒ（ｇ）でフラッシュした。正のアルゴン気圧下、４−シアノブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加用漏斗に入れ、次いで室温で反応容器に加えた。固体Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２０．６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ（ｇ）流下、室温で撹拌溶液に加え、続いてＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（４．５２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１９℃で２４０分間撹拌し、次いでエタノール（１２０ｍＬ）でクエンチした。水（３８０ｍＬ）を撹拌した赤色の溶液に加え、高粘度の沈殿物を得た。酢酸エチル（７６０ｍＬ）を加え３０分間、十分に撹拌した。セライトパッドを通して固体を濾過で除去した。次いで母液を分液漏斗に移し、有機層をＨ２Ｏ（３８０ｍＬ）、０．５％エチレンジアミン四酢酸溶液（３８０ｍＬ）で洗浄し、再びＨ２Ｏ（３８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回転蒸発により濃縮した。生成した赤色の油状物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再び溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（３８０ｍＬ）を、十分に撹拌したフラスコに加えた。３０分後、混合物を分液漏斗に移し、水層を収集した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×３８０ｍＬ）で抽出した。次いで、７．５％重炭酸ナトリウム溶液を使用して水層のｐＨを約７に調節し、薄黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１０２３、１４．７６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２９（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝９．０３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝９．２４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， ５Ｈ）， ３．７９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， Ｊ＝ ７．３５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝ ７．０３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９（ｔ， Ｊ＝ ７．３１１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３（ｔ， Ｊ＝ ７．０１Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（１４．７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、オープントップ還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに中に入れた。フラスコに、チオセミカルバジド（５．０３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８８ｍＬ）を加えた。反応物スラリーを６５℃浴槽内で２時間加熱した。室温まで冷却後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次いで混合物を、０℃浴槽内で冷却した、撹拌した７．５％重炭酸ナトリウム溶液（１４００ｍＬ）にゆっくりと移した。沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２×２００ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすぎ、高真空下で一晩乾燥させた。オフホワイト色の固体をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、８０℃浴槽内で内部温度が６５℃に到達するまで加熱した。ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）を使用してフラスコの側面をすすいだ。溶液がわずかに濁るまでＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで混合物を加熱浴槽から除去し、撹拌しながら周辺温度まで冷却した。薄緑色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１０２４、１５．０１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝８．９１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝８．８２６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ５Ｈ）， ７．０７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｔ， Ｊ＝ ６．７９９Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９（ｂｍ， ４Ｈ）。
アジピン酸ジメチル（２８．７ｍｍｏｌ、５．０ｇ、４．７ｍＬ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（２２９．６ｍｍｏｌ、７．３６ｇ、７．５１ｍＬ、８．０当量）を加え、混合物を５０℃に加熱して、白色の沈殿物を得た。混合物を１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。白色の固体を濾過で収集し、追加のＭｅＯＨで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、４．６ｇのアジポヒドリジド（ａｄｉｐｏｈｙｄｒｉｚｉｄｅ）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．００ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
アジポヒドリジド（１２．４９ｍｍｏｌ、４．０ｇ、１．０当量）、炭酸水素カリウム（１５．６１ｍｍｏｌ、１．５６ｇ、１．２５当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の０℃に冷却したスラリーに、固体ブロモシアン（１３．７４ｍｍｏｌ、１．４４ｇ、１．１当量）を一度に加えた。この混合物を０℃で撹拌し、１時間かけて室温まで温め、次いで一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、固体を水で希釈した。２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節し、固体を濾過で収集した。白色の固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、１．７３ｇのオキサジアゾール１０２５を得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ４Ｈ）。
ＮＭＰ（９ｍＬ）中のオキサジアゾール１０２５（１８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５６４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に温めた。混合物を３０分間撹拌し、続いてフェニルアセチルクロリド（０．２３４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を７０℃で１５時間維持し、次いで室温まで冷却した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、３０５を得た（０．０１５ｇ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．３３（ｓ， １０Ｈ）， ３．７４（ｓ， ４Ｈ）， ２．８５（ｓ， ４Ｈ）， １．７６（ｓ， ４Ｈ）。
ジアシル化コアの官能化：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中の２１（２．２５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＮａＯＨ（１．８３ｇ、４５．６７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１４．８３ｍＬ、１８２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６０℃で７時間加熱してから、これを０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、Ｎ，Ｎ’−［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）を得た（３６、６２４ｍｇ）。濾液からの第２の沈殿から、追加の生成物を得た（１．２９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物中の１９９（３００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、２ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で４８時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３４−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１３−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ４Ｈ）。
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中の１９９（２．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）およびホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩加熱してから、これを０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をＨＰＬＣで精製することによって、２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．１０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ４Ｈ）。
プロドラッグ：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１）（９．４ｍｍｏｌ、５．０ｇ、１．０当量）が入っているフラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．９８ｍｍｏｌ、２．８９ｇ、２．２当量）、および酪酸クロロメチル（２０．９８ｍｍｏｌ、２．８６ｇ、２．６２ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。化合物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ）で精製して、０．２３５ｇの化合物８および０．１２６ｇの化合物７を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） 化合物８： δ ７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ）， ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．５４ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．２， ７．４Ｈｚ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） 化合物７： δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．０Ｈｚ）， ３．１７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝６．８Ｈｚ）， ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．２Ｈｚ）， １．５４ （ｄｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．２， ７．４Ｈｚ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で４０分間撹拌し、続いてジオール３６（６４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（４５４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で３．５時間にわたり撹拌してから、これをＥｔＯＡｃおよび冷水で希釈した。有機層を分離させ、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中１０〜２５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、｛［５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）−ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル）］−ビス（アザンジイル）｝−ビス（３−オキソ−２−フェニルプロパン−３，１−ジイル）−ビス（３−モルホリノプロパノエート）（１８８、３４０ｍｇ）および相対的に極性の低い生成物、３−（（５−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル３−モルホリノプロパノエート（２２８、１０３ｍｇ）を得た。１８８： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １０Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｂｓ， ８Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｂｓ， ８Ｈ）， ２．２５ （ｂｓ， ８Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）。
２２８：１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ７．４３−７．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．９０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ジエチルｔｒａｎｓ−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（５．００ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬＡＨ溶液（６７．１３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６７．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、これを、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、２Ｎの水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１時間激しく撹拌してから、セライトのプラグを介してこれを濾過した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、無色油状物として所望のジオールを得た（２．７３ｇ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のジオール（２．００ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（６．３４ｍＬ、７８．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＭｓＣｌ（３．３３ｍＬ、４３．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、これを室温まで温めた。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、１０３９を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＣＮ（２．８８ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２９４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を４５℃で８時間加熱してから、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、粗生成物１０４０を得て、これを、精製なしで以下のステップで使用した。
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ）中の１０４０およびチオセミカルバジド（３．７５ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。これが塩基性になるまで（ｐＨ１４）、水酸化ナトリウムペレットを混合物に加えた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水、エーテルですすぎ、乾燥させることによって、１０４１を得た（４７２ｍｇ）。
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）中の１０４１（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（７２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、水（約３ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、１０３５を得た（３７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０４−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
１０２０（１．５０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（８１３μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＥｔ３Ｎ（６．１６ｍＬ、４４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で５時間加熱してから、これを室温まで冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製することによって、固体として、所望の生成物を得た（１．２１ｇ）。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の前述の中間体（１．０７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの混合物中に再度溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、所望のアルキン１０３６を得た（０．４８ｇ）。
アルキン１０３６（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＣｕＣｌ（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。すべての出発物質が消費されるように、生成した混合物を空気流下で４０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（約２ｍＬ）で希釈した。オフホワイト色の沈殿物を吸引濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。この粗製のビス−アセチレン生成物１０３７（５２ｍｇ）をさらなる精製なしで以下のステップで使用した。
ＤＭＦ（５ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中の１０３７（５２ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下、すべての出発物質が消費されるように、室温で３時間撹拌した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として、所望の生成物１０３８を得た（１８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
アジポニトリル（１９．０２ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）溶液に、チオセミカルバジド（１６．０２ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下で７０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＯＨでｐＨを７に調節して、白色の沈殿物を得て、これを濾過で収集し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、９．２２ｇの１０８１を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ６）： δ ７．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）。
１０８１（０．６２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２．５ｍＬ）溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．４８７ｇ、０．４２ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をアルゴンの雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過で収集した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、０．８０５ｇの１０８２を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ６）： δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ） ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．７８ （ｄｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．３， ７．１Ｈｚ）， １．６１ （ｄｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．３， ７．１Ｈｚ）。
１０８２（０．４９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液に、チオセミカルバジド（０．２３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下、７０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＯＨでｐＨを７に調節して、白色の沈殿物を得て、これを濾過で収集し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、０．３６７ｇの１０８３を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ６）： δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ） ７．３４ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （Ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
１０８３（０．１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル酢酸（０．０５８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２７ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９０ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７１ｇ、０．２３１ｍＬ、１．３３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗製の１０８４を精製なしで以下のステップで使用した。１０８４（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を加え、混合物を、アルゴンの雰囲気下、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１２に調節した。水層をジクロロメタン（４×５ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを４に調節した。固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．０２９ｇの３４６を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ６）： δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ５Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
１０８３（０．０５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−３−アミノメチル−フェニル酢酸（０．０３５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８６ｇ、０．１１５ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された固体を濾過で収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、０．０２３ｇの３７５を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ｄ６）： δ １２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１（ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１０２４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トロパ酸（５４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１０２４（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＬ−マンデル酸（２４８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、１０分間撹拌してから、０℃で、水（約５０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（２０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣＩ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて３１５（４４７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で６時間にわたり撹拌してから、氷水（約５０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＥｔＯＡｃ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， １１Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３１７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−６．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３１８を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（２８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３３５に対する上記手順に従い、化合物３３７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７５−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
３３９、３４１、３８２：フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１０２４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−３−アミノメチル−フェニル酢酸（８６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温め、１．５時間撹拌してから、０℃で、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６２， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３３９（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２０分間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルおよびジクロロメタンですすぎ、次いで乾燥させることによって、３４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．０６−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
３４１（１０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４．４μｌ、０．０３１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてクロロギ酸エチル（１．８μｌ、０．０１９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３０分間撹拌してから、０℃で、水（約１ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、３８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．１８−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．１９−１．１３ （ｔ， ３Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３８２に対する上記手順に従い、化合物４３１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２５−４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３８２に対する上記手順に従い、化合物４３２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４−９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８−７．２５ （ｍ， １３Ｈ）， ４．５０−４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３８２に対する上記手順に従い、化合物４３３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１−８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２６−４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ０．８６−０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９９Ｈｚ， ６Ｈ）。
３４１（７０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３１μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて５−ブロモバレリルクロリド（１２μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、０℃で、水（約２ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４７６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．６８−１．８０ （ｄ， ６Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３４０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３４９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １１Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３５０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １１Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
適当な試薬を用いて、化合物３１５に対する上記手順に従い、化合物３５１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
１０２４（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３８μｌ、０．２７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてベンジルイソシアネート（２０μｌ、０．１６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、４０分間撹拌してから、０℃で水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３７−４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３３５の調製に対する上記手順に従い、化合物３５３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２−ピリジン酢酸塩酸塩（２７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物の溶液（９１μｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（５４μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３５４の調製に対する上記手順に従い、化合物３５５を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３５４の調製に対する上記手順に従い、化合物３０９および３１０を調製した。
１０４３（３．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、触媒）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得た残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０４４を得た（２ｇ、４２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ４．５１（ｓ， ２Ｈ） ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）。
１０４４（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルイミダゾール（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を一晩還流させてから、これを減圧下で濃縮し、得た残渣を水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０４５を得た（０．１７ｇ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３７ （ｓ， ３Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２ （ｓ， ３Ｈ） ５．０７ （ｓ， ２Ｈ） ６．８７ （ｓ， １Ｈ） ６．９６−７．０２ ９ｍ， ２Ｈ） ７．２３−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
１０４５（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ、２ｍＬ、２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を酢酸で酸性化した。水層を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。得た残渣を水（ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（ｍＬ）をこれに加えてから、これを濃縮し、乾燥させることによって、塩酸塩として１０４６を得た（０．１５ｇｍ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０４６（４１．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（５２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させることによって、３８０を得た（４０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１−３．０２ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．７８−３．８３ （ｍ， ４Ｈ） ５．３４ （ｓ， ２Ｈ） ７．１６−７．５７ （ｍ， １２Ｈ） ８．１９−８．２２ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
メタノール（５０ｍＬ）中の１０４８（５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を高真空で一晩乾燥させることによって、油状物として１０４９（５ｇｍ）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．６２ （ｓ， ２Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ６．７６−６．８７ （ｍ， ３Ｈ） ７．１８−７．２１（ｍ， １Ｈ）。
１０４９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１０５０（１．２２５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を８０℃で一晩撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０５１を得た（１ｇ、６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．６１ （ｓ， ４Ｈ） ２．８３ （ｔ， ２Ｈ） ３．６２ （ｓ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ３Ｈ） ３．７３−３．７７ （ｍ， ４Ｈ） ４．１４ （ｔ， ２Ｈ） ６．８８−６．９１ （ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．２９ （ｍ， １Ｈ）。
１０５１（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０ｍＬ、５ｍＬ、５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約５０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した。水層を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。得た残渣を水（ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸（ｍＬ）をこれに加えてから、これを濃縮し、乾燥させることによって、塩酸塩として１０５２を得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０５２（４７．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（５２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３８１を得た（４０ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．７２ （ｔ， ２Ｈ） ２．８９−２．９ （ｍ， ４Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．３３６ （ｍ， ２Ｈ） ３．７６−３．７８ （ｍ，２Ｈ） ４．０９ （ｍ， ２Ｈ） ６．８８−６．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．２４−７．３６ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１０４４（２．２９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．６８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で５時間撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５３を得た（１ｇ、５０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．９４ （ｓ， ３Ｈ） ５．４０ （ｓ， ２Ｈ） ６．３３ （ｓ， １Ｈ） ７．４２−７．４８ （ｍ， ３Ｈ） ７．５８ （ｓ， １Ｈ） ７．９５ （ｓ， １Ｈ） ８．００−８．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１０５３（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．５ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ）を滴下添加し、生成した反応混合物を０℃で５時間撹拌してから、これをロッシェル塩飽和溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０５４を得た（０．８ｇ、９２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ４．７１ （ｓ， ２Ｈ） ５．３５ （ｓ， ２Ｈ） ６．３０ （ｓ， １Ｈ） ７．１５−７．４３ （ｍ， ５Ｈ） ７．５８ （ｓ， １Ｈ）。
１０５４（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニルを加え、生成した混合物を室温で５時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を高真空で一晩乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として１０５５を得た（１ｇ、９７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．７５ （ｓ， ２Ｈ） ５．３８ （ｓ， ２Ｈ） ６．３０ （ｓ， １Ｈ） ７．１９−７．５０ （ｍ， ５Ｈ） ７．８６ （ｓ， １Ｈ） １１．４９−１１．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１０５５（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．６２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、生成した反応混合物を７０℃で２時間撹拌してから、これを水で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５６を得た（０．６６４ｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．７６ （ｓ， ２Ｈ） ５．３８ （ｓ， ２Ｈ） ６．３５ （ｓ， １Ｈ） ７．１９−７．４６ （ｍ， ５Ｈ） ７．６１ （ｓ， １Ｈ）。
１０５６（０．６６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を９０℃で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、ＨＣｌ塩に変換することによって、１０５７を得た（０．５ｇ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５５ （ｓ， ２Ｈ） ５．３３ （ｓ， ２Ｈ） ６．２９ （ｓ， １Ｈ） ７．１４−７．２０ （ｍ， ４Ｈ） ７．４８ （ｓ， １Ｈ） ７．８４ （ｓ， １Ｈ） １１．９７−１１．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０５７（１９．８ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（２６．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、３９５を得た（１８ｍｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８９−３．０４ （ｍ， ４Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ５．３３ （ｓ， ２Ｈ） ６．２７−６．２８ （ｓ， １Ｈ） ７．０９−７．５８ （ｍ， １１Ｈ） ７．８２ （ｓ， １Ｈ） ８．１９−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１０４４（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２Ｍ／ＴＨＦメチルアミン溶液（２ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５８を得た（０．２６ｇ、３３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３Ｈ） ３．７９ （ｓ， ２Ｈ） ７．２−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）。
１０５８（０．２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（０．２９３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０５９を得た（０．３ｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．５ （ｓ， ９Ｈ） ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３Ｈ） ４．４４ （ｓ， ２Ｈ） ７．１７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）。
ジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１０５９（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０８６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、これを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を高真空で一晩乾燥させることによって、１０６０を得た（０．２ｇ、７０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．５ （ｓ， ９Ｈ） ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ４．４３ （ｓ， ２Ｈ） ７．１７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸１０６０（５１．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６９．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（６１．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４４５を得た（０．０６ｇ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７−１．３８ （ｓ， ９Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．７６ （ｓ，３Ｈ） ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）３．７８−３．８０ （ｍ， ４Ｈ） ４．３６ （ｓ， ２Ｈ） ７．１１−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５７ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
４０８への３９６脱保護および再アシル化を介した４４５の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４０８（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１２．３μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３．１６μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌してから、これを水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、４４５を得た（１０ｍｇ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．０５ （ｍ， ３Ｈ） ２．９１−３．０２ （ｍ，７Ｈ） ３．７８−３．８２ （ｍ， ４Ｈ） ４．４９−４．５６ （ｍ， ２Ｈ） ７．１８−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ８．７５−８．７ （ｂｒｓ， ２Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
化合物３３９の調製に対する上記手順に従い、化合物４０１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０ （ｓ， ９Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８７ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ４．０９−４．１１ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ７．１８−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
化合物３１５の調製に対する上記手順に従い、化合物４１３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３１５の調製に対する上記手順に従い、化合物４１５を調製した。： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）。
１０６３（６．３１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０４８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０６４を得た（３ｇ、５３％収率）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０６４（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、４５６を得た（０．２、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１８ （ｔ， ３Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９０ （ｍ，２Ｈ） ３．０１−３．０４ （ｍ， ２Ｈ） ３．６６ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ４．０５−４．１２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｍ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
４５６（０．２０５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、これを酢酸で酸性化した。溶液を減圧下で濃縮し、得た残渣を水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４６５を得た（０．１５ｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０１ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．５ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．１９−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｍ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｓ， １Ｈ）。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルボン酸４６５（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１９．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、３０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、４７２を得た（１９ｍｇ、７３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８３−２．９０ （ｂｒｓ， ６Ｈ） ３．０１ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ３．６８ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．１４−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１０４９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および（２．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０６５を得た（１．７８ｇ、９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．１３ （ｓ， ６Ｈ） ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７３ （ｓ， ２Ｈ） ３．９９−４．０６ （ｍ， ４Ｈ） ６．８７ （ｍ， ３Ｈ） ７．３ （ｍ， １Ｈ）。
１０６５（１．７８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０ｍＬ、３ｍＬ、３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を６Ｎ塩酸で酸性化した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０６５および１０６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５４ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．９６−３．９８ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ４．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ） ６．８２−６．８５ （ｍ， ３Ｈ） ７．０−７．２２ （ｍ， １Ｈ） １２．３ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０６５（２７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（５２．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（４６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得た固体を分取ＨＰＬＣで精製することによって、４２７を得た（１６ｍｇ、２３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７１−３．７８ （ｍ， ６Ｈ） ３．９８−３．９９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ４．８４−４．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ） ６．８３−６．９２ （ｍ，３Ｈ） ７．２１−７．３６ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．２−８．２３ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１０４９（１ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．５４５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．９２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一晩撹拌してから、これを濾過した。濾液を蒸発させ、得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７５を得た（０．９７ｇ、７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ３．４８ （ｓ， ３Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７２（ｂｒｓ， ２Ｈ） ４．１４−４．１５ （ｔ， ２Ｈ） ６．８６−６．９ （ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．２９ （ｍ， １Ｈ）。
化合物４２８に対する残りの調製は、化合物４２７に対する上記手順に従った。４２８： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．３２ （ｓ， ３Ｈ） ３．６６ （ｂｒｓ，２Ｈ） ３．７８ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ４．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ６．８８−６．９２ （ｍ，３Ｈ） ７．２５−７．２７ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．２−８．２３ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
エタノール（５０ｍＬ）中の１０６８（６ｇ、３０．９ｍｍｏＬ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０６３を得た（６ｇｍ）。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０６３（３．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を２時間撹拌し、続いて水（１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８７ｇ、７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。撹拌を室温で３時間継続してから、これを酢酸エチルで希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０６９を得た（０．５６３ｇ、２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．８７−２．９２ （ｄ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ３．８７−３．９２ （ｔ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）中の１０６９（０．５６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌してから、これを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０７０を得た（０．７８ｇ、１００％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．８７ （ｓ， ３Ｈ） ３．０８ （ｔ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｔ， ２Ｈ） ４．４５ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
１０７０（０．７８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．３５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を６０℃で３時間撹拌してから、これを水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７１を得た（０．５ｇ、７８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．９２ （ｔ， ２Ｈ） ３．５４ （ｔ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１９−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。
１０７１（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７８７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌してから、これを１ｍＬの水で希釈した。反応を５０℃で１時間継続させてから、これを減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７２を得た（０．４３ｇ、１００％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） ２．７５−２．７９ （ｔ， ２Ｈ） ２．９８−３．０２ （ｔ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８−４．２ （ｑ， ２Ｈ） ７．１３−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。
１０７２（０．４２７ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４７ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌してから、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として１０７３を得た（０．５７７ｇ、９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２７−１．３１ （ｑ， ３Ｈ） １．５９ （ｓ， ９Ｈ） ２．８２ （ｔ， ２Ｈ） ３．４ （ｍ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．１８ （ｑ， ２Ｈ） ７．１３−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。
１０７３（０．５７７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣を水（約２０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を１Ｎ塩酸で酸性化した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０７４を得た（０．３５ｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．８２ （ｍ， ２Ｈ） ３．４ （ｍ， ２Ｈ） ３．６３ （ｓ， ２Ｈ） ４．６ （ｂｒｓ， １Ｈ） ７．１３−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０７４（４３．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（５２．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、４２９を得た（６０ｍｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７−１．３８ （ｓ， ９Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．６９−２．７１ （ｍ，２Ｈ） ２．８７−２．８８ （ｍ， ２Ｈ） ２．９−３．１５ （ｍ， ４Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ） ７．１２−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５４−７．５７ （ｄ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４２９（５０ｍｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として４４１を得た（４５ｍｇ、８８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８６−３．０２ （ｍ， ８Ｈ） ３．７８−３．８０ （ｓ， ４Ｈ） ７．１２−７．３６ （ｍ， ８Ｈ） ７．５８ （ｄ， １Ｈ） ７．７８ （ｂｒｓ， ３Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４４１（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．８μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌してから、これを水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、４５４を得た（１０ｍｇ、５０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５−１．７９ （ｍ， ７Ｈ） ２．６７−２．７０ （ｍ， ２Ｈ） ２．９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．００−３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．２１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．１２−７．３６ （ｍ， ９Ｈ） ７．５８ （ｄ， １Ｈ） ７．９ （ｂｒｓ， １Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
化合物３９９のＴＦＡ脱保護を経由して、化合物４４１の調製に対する上記手順に従い、化合物４０９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ６．８９−６．９８ （ｍ，４Ｈ） ７．２５−７．３６ （ｍ， ７Ｈ） ７．５１−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．２−８．２３ （ｄ， １Ｈ） ９．３４ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
化合物３９の調製に対する上記アミドカップリング手順に従い、４０９のアシル化により化合物４５７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．３２ （ｓ， ６Ｈ） ２．８９ （ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．１３ （ｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ７．０１−７．０４ （ｍ， １Ｈ） ７．２５−７．３８ （ｍ， ６Ｈ） ７．５４−７．５８ （ｍ， ３Ｈ） ８．１８−８．２１ （ｄ， １Ｈ） ９．７７ （ｓ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６５ （ｂｒｓ，
１Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２９５（３０ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３２−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
３６６： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９５−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ． ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
３６７：フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３４８（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−３−アミノメチル−フェニル酢酸（８６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温まで一晩温めてから、０℃で、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３６７を得た。
化合物３６７の脱保護を介して、化合物３４１に対する上記手順に従い、化合物３６８を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ． ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３５４の調製に対する上記手順に従い、化合物３４８から化合物３８３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
３４８（５６．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４３μｌ、０．３０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてベンジルイソシアネート（２３μｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、６時間撹拌してから、０℃で、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水、およびエーテル、およびジクロロメタンですすぎ、次いで乾燥させることによって、４０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．４２−４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３３９（１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、０℃で、混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃと共に摩砕し、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるＥｔＯＡｃですすぎ、乾燥させることによって、４１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
４１２（６０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３４μｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてエチルイソシアネート（１１μｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、６時間撹拌してから、０℃で、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集した。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６−６．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１２−４．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０−１．０７ （ｔ， ３Ｈ）。
４２２： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．１２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
４１２（４０ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１７μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて無水酢酸（８μｌ、０．０８４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、０℃で、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３−８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４２４（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルですすぎ、乾燥させることによって、４２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．０８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）。
１０７６（１．８ｇ、１０ｍｍｍｏｌ）のエタノール／水（４０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を９０℃で４時間撹拌してから、これを０℃に冷却した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、１０７７を得た（１．５ｇ、８５％収率）。
エタノール（５０ｍＬ）中の１０７７（１ｇ、５．６８ｍｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ビスマス（２ｇ、６．２４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、セライトパッドを通してこれを濾過した。濾液を濃縮し、得た残渣を、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０７８を得た（０．８２ｇ、１００％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．１７（ｓ， ３Ｈ） ３．６９−３．７１ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ６．７１−６．７４ （ｄ， １Ｈ） ６．８０−６．８３（ｄ， １Ｈ） ７．０４−７．０９ （ｍ， １Ｈ）。
１０７８（０．３ｇ、２ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．５５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃で１時間撹拌し、続いて亜硝酸イソアミル（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を８０℃で一晩継続してから、これを室温に冷却した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０７９を得た（０．２２ｇ、５４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．８５（ｓ， ３Ｈ） ４．０９ （ｓ， ２Ｈ） ７．３９−７．４１ （ｄ， １Ｈ） ７．５８−７．６３（ｍ， １Ｈ） ８．２８ （ｓ， １Ｈ） ８．４８−８．５１（ｄ， １Ｈ）。
１０７９（０．４４ｇ、２．２１ｍｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、２０％の水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を９０℃で一晩撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０８０を得た（０．１ｇ、５１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８９ （ｓ， ２Ｈ） ６．９８−７．０ （ｄ， １Ｈ） ７．２７−７．３２（ｍ， １Ｈ） ７．４３−７．４６ （ｄ， １Ｈ） ８．１０（ｓ， １Ｈ） １２．３−１３．２（広幅の二重線， ２Ｈ）。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸１０８０（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン１０２４（１１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得た残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、５１２を得た（１４ｍｇ、９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８９ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ２．９１ （ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ２Ｈ） ４．１３ （ｓ， ２Ｈ） ７．０５−７．０８ （ｍ， １Ｈ） ７．２７−７．５７ （ｍ， ８Ｈ） ８．１９ （ｄ， ２Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．７６−１２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ） １３．１１ （ｓ， １Ｈ）。
化合物３３４の調製に対する上記手順に従い、化合物３８９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３３４の調製に対する上記手順に従い、化合物４０４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ），７．３９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコにＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、化合物２９５（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、酪酸クロロメチル（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンの雰囲気下に置いた。混合物を８０℃に１．５時間加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を分離させ、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製して、０．１５ｇの化合物４０２を得た。
３１８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（３００μＬ）を加え、続いてブチリルクロリド（４３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物４３９を得た（１１７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．８５−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０７Ｈｚ， ３Ｈ）。
ナトリウムチオメトキシド（０．２６６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０１６（０．６５７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０８５を得た（０．４１ｇ、７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．０３−２．０４（ｓ， ３Ｈ） ３．６６−３．７３（ｍ， ７Ｈ） ７．２１−７．３２（ｍ， ４Ｈ）。
１０８５（０．５０３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．３３８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で４時間撹拌してから、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０８６を得た（０．５ｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．８（ｓ， ３Ｈ） ３．７−３．７４（ｍ， ５Ｈ） ４．２７（ｓ， ２Ｈ） ７．３０−７．４（ｍ， ４Ｈ）。
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１０８６（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、１０８７を得た（０．３ｇ、６４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２（ｓ， ３Ｈ） ３．６１（ｓ， ２Ｈ） ４．４８（ｓ， ２Ｈ） ７．３１−７．３５（ｍ， ４Ｈ） １２．３７（ｓ， １Ｈ）。
上記の手順と類似の手順を使用して、化合物６３４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１ （ｂｒｓ， ５Ｈ） ３．０３（ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ２Ｈ） ３．８５ （ｓ， ２Ｈ） ４．４９ （ｓ， ２Ｈ） ７．３２−７．４０ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。
上記の手順と類似の手順を使用して、化合物６３５を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１ （ｂｒｓ， ５Ｈ） ３．０３（ｂｒｓ， ２Ｈ） ３．８２ （ｓ， ４Ｈ） ４．４９ （ｓ， ２Ｈ） ７．３２−７．４０ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８ （ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。
１，３−ブロモクロロプロパン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．６３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌し、７０℃でもう１日撹拌した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０８８を得て（１．３ｇｍ）、これを、精製なしで次のステップに使用した。
１０８８（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ（５．１５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これをチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０８９を得た（０．３ｇｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３８−２．４９（ｍ， ２Ｈ） ２．９９（ｓ， ３Ｈ） ３．２２−３．２７（ｍ， ２Ｈ） ３．５７−３．７７（ｍ， ２Ｈ）。
１０９２（０．５２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．８７３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、１０８９（０．７４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を７０℃で一晩撹拌してから、これを水（約１００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０９０を得た（０．５３ｇ、５９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３５−２．４０（ｍ， ２Ｈ） ２．９９（ｓ， ３Ｈ） ３．２６−３．３１（ｍ， ２Ｈ） ３．６３（ｓ， ２Ｈ） ３．７３（ｓ， ３Ｈ） ４．１６（ｔ， ２Ｈ） ６．８１−６．９３（ｍ， ３Ｈ） ７．２５（ｍ， １Ｈ）。
ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の１０９０（０．５３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１５６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で５時間撹拌してから、これを酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、１０９１を得た（０．２ｇ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ２．３２−２．４２（ｍ， ２Ｈ） ２．９９（ｓ， ３Ｈ） ３．２６−３．３１（ｍ， ２Ｈ） ３．６６（ｓ， ２Ｈ） ４．１２−４．１６（ｔ， ２Ｈ） ６．８３−６．９４（ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．３１（ｍ， １Ｈ）。
アミドカップリングの一般的手順に関して記載されている手順を使用して、１０９１と１０２４のカップリングにより化合物５８３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．１５−２．１９（ｍ， ２Ｈ） ２．９０−３．０３（ｍ， ７Ｈ） ３．２７−３．３９ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８（ｓ， ４Ｈ） ４．０７−４．１１ （ｔ， ２Ｈ） ６．９０−６．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．２４−７．３７ （ｍ， ６Ｈ） ７．５５−７．５８（ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。
アミドカップリングの一般的手順に関して記載されている手順を使用して、１１と３４８のカップリングにより化合物６２３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．１５−２．１９（ｍ， ２Ｈ） ２．９０−３．０３（ｍ， ７Ｈ） ３．２７−３．３９ （ｍ， ２Ｈ） ３．７５−３．７８（ｍ， ４Ｈ） ４．０７−４．１１ （ｔ， ２Ｈ） ６．９０−６．９７ （ｍ， ３Ｈ） ７．２６−７．３４ （ｍ， ６Ｈ） ７．５８（ｄ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６９ （ｓ， １Ｈ）。
３−ヒドロキシフェニル酢酸（１ｇ、０．００６５７モル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、２０ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌してから、これを蒸発乾燥させた。この粗材料を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０９３を得た。
化合物１１１９に関して記載されている手順を使用して、１０９４を作製した。
化合物１１０２に関して記載されている手順を使用して、１０９５を作製した。
化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６４６を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０−８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９−２．９６ （ｄ， ４Ｈ）， １．８７ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．２４−１．１６ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６４７を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−８．１０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ０．８２−０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６９Ｈｚ， ６Ｈ）。
ヒドロキシルアミン（水中５０％、７．４ｍＬ）溶液をアセトニトリル（６０ｍＬ）に加え、混合物を９０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで湿式氷浴内で冷却して、沈殿物を得た。固体を濾過で収集し、冷アセトニトリル（１０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、４．４７ｇのＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド１０９６を得た。Ｚｅｍｏｌｋａ， Ｓ．ら、ＰＣＴ国際出願第２００９１１８１７４号を参照されたい。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ４．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
フラスコに、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド１０９６（０．４５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＮａＨ（油中６０％、０．２４６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（４．５ｇ）を入れ、混合物を、アルゴンの雰囲気下、６０℃に１時間加熱した。エチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート１０９７（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）溶液を、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド混合物に加え、６０℃で１６時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を、順相クロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．５６ｇの５−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール１０９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．４８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
５−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール１０９８（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、アルゴンの雰囲気下で、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、４．９２ｍｍｏｌ、９．８４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴン下で２０時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（２×５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を順相クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、０．３００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）アセテート１０９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．４０−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）アセテート１０９９（０．１２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加え、アルゴンの雰囲気下で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。混合物をジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、０．０４１ｇの２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）酢酸１１００を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．４０−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
Ｎ−（５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド３４８（０．０６１ｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）酢酸１１００（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８５ｇ、０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を順相クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、０．００３ｇの２−（３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド６４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ １２．５９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２．２Ｈｚ）， ７．４−７．１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物１１１９に関して記載されている手順を使用して、１１０１を作製した。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の１１０１（４７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（２９６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で３日間撹拌してから、これを蒸発乾燥させた。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、これを水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１１０２を得た。
化合物６６４に関して記載されている手順を使用して、６０８を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．４８−１．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９３Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６１２を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６７−４．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．４８−１．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９３Ｈｚ， ９Ｈ）。
化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６４９を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０−８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ４．６１−４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９９Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６５０を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
６５０（３０ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１３μｌ、０．０９３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて無水酢酸（４．６４μｌ、０．０４９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で２０分間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．００Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ４．８８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
２−（３−ブロモフェニル）酢酸１１０３（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０滴）を加え、混合物を還流温度に３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、液体としてエチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート１０９７（１１．１グラム）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．５Ｈｚ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝ ９．５Ｈｚ）。
エチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート１０９７（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．７９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、白色の沈殿物を生じさせ、これを濾過で収集し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。減圧下で乾燥後、１．４グラムの２−（３−ブロモフェニル）アセトヒドラジド１１０４を単離した。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
２−（３−ブロモフェニル）アセトヒドラジド１１０４（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルオルトアセテート（２．６２ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃に１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、０．５９ｇの２−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール１１０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
２−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール１１０５（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、アルゴンの雰囲気下で、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、４．９２ｍｍｏｌ、９．８４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴン下で２０時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶かし、水（２×５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を順相クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、０．３３８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）アセテート１１０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）アセテート１１０６（０．１２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、アルゴンの雰囲気下で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。混合物をジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去することによって、０．０２３ｇの２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）酢酸１１０７を得た。
Ｎ−（５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド３４８（０．０３５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）酢酸１１０７（０．０２３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０４５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７５ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、揮発物を減圧下で除去した。この粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製して、０．００４ｇの２−（３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−（４−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド６５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６： δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １２．２Ｈｚ）， ７．３−７．１ （ｍ， ９Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
ギ酸（６ｇｍ）およびホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−ブロモアセトフェノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃に一晩加熱してから、これをトルエンで抽出した。有機層を分離させ、濃縮した。得た残渣を３Ｎ ＨＣｌで希釈し、生成した混合物を一晩還流させてから、これを室温に冷却した。溶液をエーテルで抽出した。水層を分離させ、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、１１０８を得た（３ｇ、６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．２２−１．２５（ｄ， ３Ｈ） ３．９７−３．９９（ｑ， １Ｈ） ７．２３−７．４（ｍ， ３Ｈ） ７．６（ｓ， １Ｈ）。
１１０８（２．９４５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（３．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１０９を得た（３ｇ、６８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３１（ｄ， ３Ｈ） １．３８（ｓ， ９Ｈ） ４．６１−４．６３（ｑ， １Ｈ） ７．３（ｂｒｓ， ２Ｈ） ７．４１−７．５（ｍ， ３Ｈ）。
ジオキサン（３ｍＬ）中の１１０９（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（８．５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１０を得た（０．３５ｇ、６２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３１（ｄ， ３Ｈ） １．３８８−１．４２（ｂｒｓ， １８Ｈ） ３．５３（ｓ， ２Ｈ） ４．５９−４．６３（ｑ， １Ｈ） ７．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ） ７．１２−７．２０（ｂｒｓ， ２Ｈ） ７．２５−７．２７（ｍ， １Ｈ） ７．２７−７．３０（ｍ， １Ｈ）。
メタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１１１０（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４ｇｍ）を加え、生成した反応混合物を室温で２日間撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を氷冷した水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１１を得た（０．３１６ｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２−１．３９（ｍ， １２Ｈ） ３．５５（ｓ， ２Ｈ） ４．５８−４．６３（ｑ， １Ｈ） ７．１１−７．３８（ｍ， ５Ｈ） １２．２９（ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｍ， １２Ｈ） １．８９ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９７−３．０８ （ｍ， ４Ｈ） ３．９５−４．０３ （ｍ， ４Ｈ） ４．７１−４．７７ （ｑ， １Ｈ） ７．２４−７．４３ （ｍ， １１Ｈ） ８．４５−８．４８ （ｄ， １Ｈ） １０．９９ （ｓ， １Ｈ） １２．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｍ， １２Ｈ） １．８９ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９７−３．０８ （ｍ， ４Ｈ） ３．９５−４．０３ （ｍ， ４Ｈ） ４．７１−４．７７ （ｑ， １Ｈ） ７．２４−７．４３ （ｍ， １１Ｈ） ８．４５−８．４８ （ｄ， １Ｈ） １０．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ） １２．４ （ｂｒｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５−１．５２ （ｄ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ３．０３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．７９（ｓ， ２Ｈ） ３．８６（ｓ， ２Ｈ） ４．３８−４．４４ （ｑ， １Ｈ） ７．２７−７．５９ （ｍ， １０Ｈ） ８．２０−８．２３ （ｍ， ４Ｈ） １１．２７ （ｓ， １Ｈ） １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５−１．５２ （ｄ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ３．０３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．８６（ｓ， ４Ｈ） ４．３８−４．４４ （ｑ， １Ｈ） ７．２７−７．５９ （ｍ， １０Ｈ） ８．２０−８．２３ （ｍ， ４Ｈ） １１．２７ （ｓ， １Ｈ） １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５−１．５２ （ｄ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８８−２．９３ （ｍ， ２Ｈ） ３．０３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８（ｓ， ２Ｈ） ３．８２（ｓ， ２Ｈ） ４．９１−４．９６ （ｑ， １Ｈ） ７．２０−７．３５ （ｍ， ９Ｈ） ７．５５−７．５８（ｄ， １Ｈ） ８．２０−８．２３（ｄ， １Ｈ） ８．６８−８．７１ （ｍ， １Ｈ） １１．２７ （ｓ， １Ｈ） １２．７１ （ｓ， １Ｈ）。
メタノール（１００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酢酸アンモニウム（３２ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約１３に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１２を得た（１．８ｇ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２４−１．２６（ｄ， ３Ｈ） ４．２２−４．２４（ｑ， １Ｈ） ７．１−７．１６（ｔ， １Ｈ） ７．４１−７．４６（ｍ， １Ｈ） ７．７６（ｍ， １Ｈ）。
１１１２（１．９７ｇ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（１．９７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１３を得た（２．４ｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３２（ｄ， ３Ｈ） １．３９（ｓ， ９Ｈ） ４．８７（ｑ， １Ｈ） ７．１４−７．２１（ｔ， １Ｈ） ７．４６−７．５８（ｍ， ３Ｈ）。
ジオキサン（１２ｍＬ）中の１１１３（２．４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、アルゴン下で２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（３８ｍＬ、１８．８５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１４を得た（２ｇ、７５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３２（ｄ， ３Ｈ） １．３８−１．４１（ｍ， １８Ｈ） ３．５３（ｓ， ２Ｈ） ４．８７（ｑ， １Ｈ） ７．０５−７．１６（ｍ， ２Ｈ） ７．２６−７．２９（ｍ， １Ｈ） ７．４８（ｍ， １Ｈ）。
メタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の１１１４（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２ｇｍ）を加え、生成した反応混合物を室温で２日間撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を氷冷した水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１５を得た（１．５ｇ、８９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２９−１．３１（ｄ， ３Ｈ） １．３８ （ｓ， ９Ｈ） ３．５３（ｓ， ２Ｈ） ４．８７（ｑ， １Ｈ） ７．０５−７．１９（ｍ， ２Ｈ） ７．２６−７．２９（ｍ， １Ｈ） ７．４５−７．４８（ｍ， １Ｈ） １２．３２（ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０−１．３３ （ｍ， １２Ｈ） １．７４ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８９（ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ４Ｈ） ４．８５ （ｑ， １Ｈ） ７．１０−７．５７ （ｍ， １１Ｈ） ８．１９−８．２２ （ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６４ （ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２８−１．３２ （ｍ， １２Ｈ） １．７３−１．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．８７（ｍ， ２Ｈ） ２．８９ （ｍ， ２Ｈ） ３．７５ （ｓ， ２Ｈ） ３．８１（ｓ， ２Ｈ） ４．８５ （ｑ， １Ｈ） ７．０６−７．５７ （ｍ， １１Ｈ） ８．１８−８．２１（ｄ， １Ｈ） １１．２６ （ｓ， １Ｈ） １２．６４ （ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５１−１．５３ （ｍ， ３Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９０（ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．７８ （ｓ， ２Ｈ） ３．８５（ｓ， ２Ｈ） ４．６５ （ｑ， １Ｈ） ７．２５−７．６１ （ｍ， １０Ｈ） ８．２１−８．２５ （ｄ， １Ｈ） ８．３３−８．３５（ｂｒｓ， ３Ｈ） １１．２９ （ｓ， １Ｈ） １２．６８ （ｓ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｄ， ３Ｈ） １．７５−１．７６ （ｂｒｓ， ４Ｈ） ２．９１（ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｍ， ２Ｈ） ３．８１−３．８３（ｍ， ４Ｈ） ４．６５ （ｑ， １Ｈ） ７．２４−７．６３ （ｍ， １０Ｈ） ８．２２−８．２５ （ｄ， １Ｈ） ８．３６（ｂｒｓ， ３Ｈ） １１．３５ （ｓ， １Ｈ） １２．６６ （ｓ， １Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４１３（１．６２ｇ）の混合物に、室温で、１Ｎの水性ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中１〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、アミン１１１６を得た。３３５に関して記載されているように、生成したアミン１１１６を６６０に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
３０００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内で、３−アミノ−６−クロロピリダジン（５５．５ｇ、０．４２８モル）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．１当量、０．４７１モル、１０４ｇ）をＤＭＦ（３０．０ｖｏｌ．、１．６６Ｌ）中に溶解させた。添加用漏斗を介したＤＩＥＡ（１．１当量、０．４７１モル、８２ｍＬ）の添加を５分間かけて行った。プロピルホスホン酸無水物の溶液（ＤＭＦ中５０％の溶液（３００ｍＬ）、１．１当量、０．４７１モル）を５００ｍＬ添加用漏斗に入れ、反応液に滴下添加した（反応温度を≦＋３０℃に保ちながら）。反応は通常、進行して３時間後に完了する（ＴＬＣ： ６：４ ヘキサン−酢酸エチル）。次いで、反応混合物を７．５％重炭酸ナトリウム（８０．０ｖｏｌ．、４．４Ｌ）に注ぎ入れ、これを氷浴中で冷やした。オフホワイト色の結晶の粉末を、ブフナー漏斗を通して濾過し、水（２０．０ｖｏｌ．、１．１Ｌ）ですすいだ。真空中５０℃で、一定重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１１１７を得た：１１９．６ｇ（７７％）の収量。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．９０（ｓ， ２Ｈ）。
４−シアノブチル亜鉛ブロミド溶液（３．０当量、０．５０モル、１．０Ｌ）を、アルゴンガスパージした５０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに入れた。アルゴン（ｇ）を５分間パージし、続いて、アルゴン（ｇ）ブランケット下で、１１１７（１．０当量、０．１６７モル、５５．３ｇ）およびＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（０．１５当量、０．０２５１モル、１３．６ｇ）を加えた。反応は通常、進行して４時間後に完了する（ＴＬＣ：１：１ヘキサン−酢酸エチル）。ＥｔＯＡｃ（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）を深紅色の溶液に加えた。水（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）を加えると、高粘度のスラリーが形成された。スラリーが分解して薄い青色層になるまで（約６ｖｏｌ．、３３３ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌを加えた。分液漏斗に移し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮して、赤みを帯びた固形の油になった。ジクロロメタン（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）中に溶解させた油、シリカゲル（１００ｇ）をスラリー化して赤色溶液になり、これを回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮して、赤みを帯びた固形の粉末にした。シリカゲル（５ｃｍ×１１ｃｍ）の床にロードし、２５％ヘキサンを含む酢酸エチル（３Ｌ）でフラッシュし、合わせた有機物を回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮した。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１１１８を得た：５８．２ｇ（９２％）の収量。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
１１１８（１．０当量、０．１５４モル、５８．２ｇ）を、チオセミカルバジド（１．２当量、０．１８４モル、１６．８ｇ）と共に５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＴＦＡ（５ｖｏｌ．、２９１ｍＬ）を、撹拌しながら反応容器にゆっくりと加えた。オープントップ還流冷却器付の６５℃浴槽内で反応物スラリーを加熱した。反応は通常、進行して５時間後に完了する（ＬＣ／ＭＳで判定）。トルエン（１０ｖｏｌ．、５８２ｍＬ）を深紅色の溶液に加え、回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で共沸して、赤色の油状物となった。油状物を、７．５％重炭酸ナトリウム溶液（６９ｖｏｌ．、４．０Ｌ）が入っている、十分に撹拌した６０００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと移し、０℃浴槽内で冷却した。ブフナー漏斗を通して結晶を濾過し、ジエチルエーテル（５ｖｏｌ．、２ｘ２５０ｍＬ）で２回すすいだ。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド６５７を得た。５５．７ｇ（８０％）の収量。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６（ｍ， ４Ｈ）， ６．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
６５７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、４−フルオロフェニル酢酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、ジクロロメタン中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、６６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６６２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６６３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、エーテル中０．５Ｍの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（２２．５ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１９を得た。
１１１９（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、１１２０を得た。
化合物１１２０に関して記載されている手順を使用して、１−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから１１２１を作製した。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１１２０（２８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌してから氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぐことによって、６６４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−６．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６４に関して記載されている手順を使用して、６６５を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８２Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３４８（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１１２０（２８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−６．９８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６６に関して記載されている手順を使用して、６６７を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６６８を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−６．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８７−３．８４ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６６９を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物の溶液（９１μｌ）、続いてトリエチルアミン（４０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７０に関して記載されている手順を使用して、６７１を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７０に関して記載されている手順を使用して、６７２を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．５２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６７３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６７４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３−７．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジン酢酸（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７６を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７７を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７８を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６７９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
６７４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、−７８℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。生成した混合物をその温度で１時間撹拌してから、これを−１０℃までゆっくりと温め、２５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣで精製することによって、６８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６５７および３−メチルスルホニルフェニル酢酸から６８１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６８３を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９０−３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６８４を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３−２．５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８５を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８６を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８８を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
６５７（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、マンデル酸（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、ジクロロメタン中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、６９０および相対的に極性の高い６８９を得た。６８９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）． ６９０： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， １５Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６８９に関して記載されている手順により、６５７および３−クロロマンデル酸から４４７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９２を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９３を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９４を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
６９４（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルですすぐことによって、６９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６９６を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６９７を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．２２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で４０分間撹拌し、続いて６８９（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で３．５時間にわたり撹拌してから、これをＥｔＯＡｃおよび冷水で希釈した。有機層を分離させ、水（３×１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、７１１（２９７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８−２．８１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）．
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の１１１７（４．００ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、４−ペンチンニトリル（２．１１ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．４４ｍＬ、９６．４８ｍｍｏＬ）の混合物を５５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、これを、氷と水の混合物に注ぎ入れた。沈殿物を吸引濾過で収集し、風乾した。粗生成物を、最初にｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物から再結晶し、次いでｉ−ＰｒＯＨから再結晶することによって、アルキン１１３１を得た。
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）の混合物中の、アルキン１１３１（６．００ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ）の混合物を、１ａｔｍのＤ２下、室温で３時間撹拌してから、触媒をＳｉＯ２の短いプラグで濾別し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃおよびエーテルの混合物からさらに再結晶することによって、オフホワイト色の固体として所望のアルカン１１３２を得た（６．０１ｇ）。
ＴＦＡ（７５ｍＬ）中のニトリル１１３２（５．２０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１．６１ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注ぎ入れた。混合物をＮａＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ１４）。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、７２６を得た（５．８７ｇ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７２６（１．４０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および２−ピリジル酢酸ＨＣｌ塩（１．４９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．５０ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−プロパンホスホン酸無水物（２．７３ｍＬ、ＤＭＦ中５０％、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌してから、これを０℃に再び冷却し、氷−Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、風乾した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、７２７を得た（０．９７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物７１１の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２−３．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７１（ｍ， １１Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物７１１の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物７１１の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４−３．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物７１１の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７２ （ｂｓ， ２Ｈ）．
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の６７０（３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、１１２１ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３−６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）．
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１１２１ａ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１１μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＯ−アセチルマンデル酸クロリド（１５μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、水（約３ｍＬ）の添加により０℃でこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２２を得た。
フラスコに１１２２（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｎのアンモニア（５ｍｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物をエーテルと共に摩砕した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、エーテルですすぎ、乾燥させることによって、７１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４９−６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０−５．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７１９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７２０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９−８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７２１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に関して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７１７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９−８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の７１７（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１Ｎ）（２ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、４．５時間撹拌してから、水（約３ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。次いで混合物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化した。混合物を水とＤＣＭの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料をＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８−６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
以下の化合物１１２４に関する手順と類似の手順を使用して、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシアニソールから化合物１１２８を調製した。
化合物６７０に関する手順と類似の手順で、化合物１１２８を使用して化合物７２２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
上記化合物７１８の調製に関する手順と類似の手順を使用して、化合物７２２から化合物７２３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９−６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
以下の化合物１１２６に関する手順と類似の手順を使用して、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシアニソールから化合物１１２９を調製した。
化合物６７０に関する手順と類似の手順で、化合物１１２９を使用して化合物７２９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
上記化合物７１８の調製に関する手順と類似の手順を使用して、化合物７２９から化合物７３０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−ブロモピリジン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、エーテル（１５ｍｌ）中０．５Ｍの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドを加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２３を得た。
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の１１２３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２日間撹拌してから、蒸発乾燥させた。次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１１２４を得た。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（１０５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１１２４（９０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物溶液（３００μｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（８９μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。粗材料を、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．０１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９１−３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ） １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の７２４（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、７２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
トルエン（１０ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８９μｌ、５．８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチルピリジン（４２８μｌ、３．９２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−１−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃に予め冷却したＬＨＭＤＳ溶液（トルエン中１Ｍ）（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で加えた。生成した混合物を１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２５を得た。
ＤＣＭ（３ｍｌ）中１１２５（２６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、１１２６を得た。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、１１２６（３５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物溶液（１５５μｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（５７μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。粗材料を、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．１５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のエチル２−ピリジルアセテート（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（最大７７％）（１．７７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を３時間かけて室温まで温めてから、これを、飽和炭酸水素ナトリウムとＤＣＭとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ＥｔＯＡｃ中０〜１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、１１２７を得た。
トルエン中の６５７（３３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１１２７（２７８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（７３２μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出し、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
分取ＨＰＬＣ精製
すべての逆相分取ＨＰＬＣ精製は、カラム付のＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ分取液体クロマトグラフを使用して周辺温度で実施した。移動相ＡおよびＢは、それぞれ、水中０．１％ギ酸およびアセトニトリル中０．１％ギ酸からなった。粗生成物混合物を、およそ１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはこれらの混合物中に溶解させ、表２に記載されている方法に従いクロマトグラフィーにかけた。次いで、適当なクロマトグラフィーの画分を、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ Ｐｌｕｓ Ｍｏｄｅｌ ＳＣ２１０Ａを使用して、高真空下、４５℃で蒸発させることによって、精製した生成物を得た。
本発明の化合物を生成するために、以下の代表的な合成プロトコルを使用することもできる。
３，６−ジクロロピリダジンを、ＴＨＦまたはＤＭＦ中ジ−ｔｅｒｔブチルマロネートおよび水素化ナトリウムで処理することによって、１０２６を得る。次いで、中間体１０２６をＴＨＦまたはＤＭＦ中で、水素化ナトリウム、続いてビス−（クロロメチル）スルフィドで処理することによって、１０２７を得る。中間体１０２７を、ジクロロメタン中ＴＦＡで処理することによって、１０２８を得る。中間体１０２８をアンモニアで処理することによって、１０２９を得る。中間体１０２８はまた、２，４−ジメトキシベンジルアミンおよびＴＦＡでの連続的な処理でも１０２９へ変換される。ビス−アミノ中間体１０２９は、１００１〜１００８のアシル化に対して上記合成プロトコルセクションにおいて記載されている方法を使用して、表３に記載されているものと類似のアシル化した生成物へ変換することができる。
ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルジメタノールとｃｉｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルジメタノールの両方を、ビス−メシル化中間体１０３０を介して対応するビス−ニトリル１０３１に変換する。ジクロロメタン中のピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、ジオールをメタンスルホニルクロリドで処理することによって、ビスメシレート中間体１０３０を調製する。１０３０をＤＭＳＯまたはエタノール／水中シアン化ナトリウムで処理することによって、ビスニトリル１０３１を調製する。調製物１００１に関して記載されている手順と同様の手順を使用して、ビス−ニトリル１０３１は、ＴＦＡ中のチオセミカルバジドを用いた環化を経て、ビス−アミノ中間体１０３２を生じる。ビス−アミノ中間体１０３２は、１００１〜１００８のアシル化に関して上記合成プロトコルセクションにおいて記載されている方法を使用して、表３に記載されているものと類似のアシル化生成物へ変換することができる。
アルケン類似体１０３３は、調製物１００１に関して記載されている手順と同様の手順を使用してｔｒａｎｓ−３−ヘキセンジニトリルから調製する。ビス−アミノ中間体１０３３は、１００１〜１００８のアシル化に関して上記合成プロトコルセクションにおいて記載されている方法を使用して、表３（例えば、１０３４）に記載されているものと類似のアシル化生成物へ変換することができる。生成物は、シモンズスミス条件（Ｅｔ２Ｚｎ、ＣＨ２Ｉ２、１，２−ジメトキシエタン）下で、シクロプロピル類似体（１０３５で例示されている）へさらに変換することができる。
（実施例２）
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、化合物を以下の通りアッセイした。ＩＣ５０結果が表３に提供されている。
組換え酵素アッセイ
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、２ｍＭ ＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）、５０μＬを９６ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。５０μＬの酵素溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ ＧＡＣ）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
ＩＣ５０すなわち半数阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３ａおよび表３ｂに示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
組換え酵素アッセイ−時間依存性
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ ＧＡＣ）、５０μＬを９６ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。酵素／化合物ミックスを密閉ホイル（ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で密閉し、２０℃で６０分間軽く撹拌しながらインキュベートした。５０μＬの基質溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、２ｍＭ ＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
ＩＣ５０すなわち半数阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３ａおよび表３ｂに示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
細胞増殖アッセイ
Ｐ４９３−６（ｍｙｃ「ｏｎ」）細胞を、増殖培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）内で、３７℃で、５％のＣＯ２と共に維持した。化合物アッセイについては、２００，０００細胞／ｍｌ（１０，０００細胞／ウェル）の細胞密度で、５０μｌの増殖培地内の化合物を添加した日に、Ｐ４９３−６細胞を９６ウェルＶ底プレート内にプレーティングした。化合物を、最終濃度の２００倍で、１００％ＤＭＳＯ中に段階的に希釈した。化合物を増殖培地内で１００倍に希釈し、次いで５０μｌのこの混合物を細胞プレートに加え、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。細胞を化合物と共に、５％のＣＯ２を用いて、３７℃で７２時間インキュベートし、Ｇｕａｖａ装置上でＶｉａｃｏｕｎｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）キットを使用して、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＦＡＣＳ分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
ＩＣ５０すなわち半数阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３ａおよび３ｂに示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分だけ阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
改変された組換え酵素アッセイ−時間依存性
Ｇｌｕ（グルタミナーゼにより遊離）の生産物をＧＤＨにカップリングさせ、ＮＡＤＰ＋のＮＡＤＰＨへの還元による蛍光の増加を測定する生化学的アッセイを使用して、組換え形態のグルタミナーゼの酵素活性を阻害するこれらの能力について化合物を評価した。
アッセイ構成：グルタミナーゼ反応物緩衝液を調製し［５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ８．８、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ｎｏ．２９６０）、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＮＡＤＰ＋（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．Ｎ５７５５）、および０．０１％ＴＸ−１００］、これを使用して、３×酵素含有溶液、３×基質含有溶液、および３×阻害剤含有溶液を作製した（以下を参照されたい）。化合物のＤＭＳＯストックを希釈してグルタミナーゼ反応緩衝液にし、６％ＤＭＳＯを含有する３×阻害剤溶液を作り出すことによって、阻害剤含有溶液を作製した。組換えグルタミナーゼおよびＰｒｏｔｅｕｓ種由来のＧＤＨ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．Ｇ４３８７）を希釈してグルタミナーゼ緩衝液にし、６ｎＭ グルタミナーゼ＋１８単位／ｍＬ ＧＤＨの溶液を作り出すことによって、３×酵素含有溶液を作製した。Ｇｌｎ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．４９４１９）、Ｇｌｕ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．４９４４９）、またはＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．Ｎ１６３０）のストックを希釈してグルタミナーゼ反応物緩衝液にし、３×基質溶液を作り出すことによって、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＮＡＤＰＨのいずれかを含有する３×基質溶液を作製した。阻害剤含有溶液５μＬを基質含有溶液５μＬと混合し、続いて、プレインキュベーションが必要ない場合、酵素含有溶液５μＬと混合することによって、３８４−ウェル低容量黒色マイクロタイタープレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｎｏ．０２００−５２０２）中に反応物を集めた。化合物の阻害の時間依存性作用を試験する場合、基質含有溶液の添加前に、指示された時間の間、酵素含有溶液を阻害剤含有溶液で処理した。
グルタミナーゼ活性の測定：３種すべての構成成分の混合後、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｍ５ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、蛍光の増加（Ｅｘ：３４０ｎＭ、Ｅｍ：４６０ｎｍ）を室温で１５分間記録した。
ＩＣ５０の決定：直線方程式（Ｙ＝Ｙ切片＋（傾き）＊Ｘ）を使用して各プログレス曲線の初期速度を計算した。初期速度値を化合物濃度に対してプロットし、四つのパラメーター用量反応方程式（活性％＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））に当てはめて、ＩＣ５０値を計算した。
ＩＣ５０すなわち半数阻害濃度として表現された、いくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表３ａおよび３ｂに示されており、ここで、ＩＣ５０は所与の生物活性を半分だけ阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
（実施例３）
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
細胞培養挿入フィルター上のコンフルエントな単分子膜においてＣａｃｏ−２細胞を一般的に使用する。このフォーマットおよび特異的条件下で培養された場合、細胞は分化し、極性化して、これらの表現型は、形態学的および機能的に、小腸の内側を覆っている腸細胞に似るようになる。この細胞の単分子膜は、小分子の通過に対する物理的および生化学的バリアを提供し、経口投与された薬物の吸収を予想するヒト小腸の粘膜のインビトロモデルとして、医薬品業界全域で広く使用されている（Ｈｉｄａｌｇｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９年；Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９９０年）。Ｃａｃｏ−２単分子膜全域でのインビトロの明らかな透過性（Ｐ−ａｐｐ）と、インビボでの吸収との間の相関は、十分に確立されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．、１９９１年）。
本発明のアッセイを使用して、Ｃａｃｏ−２細胞単分子膜を通り抜ける、本発明の化合物の双方向性の透過性を決定した。頂端側（Ａ）および側底側（Ｂ）の両方の培地がｐＨ７．４であるコンフルエントな単分子膜内でＣａｃｏ−２細胞を成長させた。化合物は、２００μＭのＬｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗの存在下、評価のために頂端側（Ａ→Ｂ）または側底側（Ｂ→Ａ）を２連で、１μＭで投与した。１２０分間の曝露後、ＡとＢの両側からの試料を採取し、最小４点の校正曲線を用いた、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、化合物濃度（回収率として報告）を決定した。
化合物の吸収能を低い（Ｐ−ａｐｐ＜１×１０−６ｃｍ／ｓ）または高い（Ｐ−ａｐｐ＞１×１０−６ｃｍ／ｓ）のいずれかに分類した。排出比率を（ＰａｐｐＢ→Ａ）／（ＰａｐｐＡ→Ｂ）として計算し、Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）が１×１０−６ｃｍ／ｓより大きいかまたはそれに等しい場合、排出比率が３以上であれば有意である。本発明の特定の化合物に対する結果が表４に示されている。
（実施例４）
溶解度
試験物品の約１ｍｇの部分を、９６×２ｍＬポリプロピレンプレートのウェル内で１２０μＬの溶媒と合わせた。プレートを室温で（約２０℃）１８時間激しくボルテックス混合し、各ウェルを、溶解していない固体について目視でチェックし、目視可能な固体を一切含有しないウェルに、追加の固体試験物品を入れ、室温でもう６時間ボルテックス混合すると、この後、すべてのウェルが目視可能な固体を示した。次いですべてのウェルの内容物を、０．４５μｍのＧＨＰ濾過プレートを通して濾過することによって、透明な濾液を生成した。各濾液５μＬをＤＭＦ１００μＬで希釈し、ボルテックス混合することによって、ＨＰＬＣ試料を生成した。測定された容積のＤＭＦ中の、秤量した固体試験物品を希釈することによって、各試験物品に対して２連の定量法標準を調製した。表５において概要が述べられている方法を使用して、２μＬの各ＨＰＬＣ試料および定量法標準をＨＰＬＣで分析した。溶解させた試験物品濃度を、適当な定量法標準に対するピーク面積比率により計算した。溶解度結果は表６に与えられている。
（実施例５）
抗増殖性およびグルタミン依存性アッセイ。
グルタミンの非存在下で増殖するこれらの能力について、およびグルタミン含有培地中の化合物６７０に対するこれらの感受性について乳房細胞系をインビトロで試験した。細胞を２ｍＭグルタミンを補充した増殖培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００Ａｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍＬアムホテリシン）中、３７℃で、５％ＣＯ２と共に維持した。
グルタミン依存性を決定するために、９６ウェルプレート内に、細胞サイズおよびこれらの増殖特徴に応じて３０００〜５０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種した。適当なプレーティング密度を選択することで、細胞が７２時間のアッセイ期間中にコンフルエントにならないことを確実にした。播種から２４時間後、プレーティング培地を除去し、グルタミンを含まない増殖培地で細胞を２回洗浄し、次いで１００μＬのグルタミンを含まない培地またはグルタミン含有（２ｍＭ）増殖培地をウェルに加えた。３７℃で７２時間５％ＣＯ２と共に細胞をインキュベートし、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により抗増殖性作用について分析した。平行プレートにおいてグルタミン使用中止（ｔ＝０）の日に測定したＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ信号（ｒｆｕ）を、７２時間のインキュベーション期間後に観察された信号と、以下の式（（グルタミンを含まない培地で７２時間増殖させた細胞のｒｆｕ−ｔ＝０でのｒｆｕ）／（２ｍＭグルタミン中で７２時間増殖させた細胞のｒｆｕ−ｔ＝０でのｒｆｕ））により比較することによって、細胞増殖（ＤＭＳＯ対照の％）を決定した。喪失した細胞を以下の式で決定した。（１００×グルタミンを含まない培地内で７２時間の時点でのｒｆｕ／ｔ＝０でのｒｆｕ）−１００。
上記のように播種した９６ウェルプレート内の細胞を処理することによって、化合物６７０に対する感受性を決定した。播種から２４時間後、細胞を、２ｍＭグルタミンを有する増殖培地で洗浄し、２ｍＭグルタミンを有する増殖培地５０μＬをウェルに加えた。化合物６７０の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックを２００μＭで、１００％ＤＭＳＯに希釈した。これを、２ｍＭグルタミンを有する増殖培地内で２μＭにさらに希釈した。５０μｌのこの混合物を細胞板に加えることで、６７０μＭの最終濃度を１μＭにした。平行した対照ウェルはＤＭＳＯだけで処理した。３７℃で７２時間、５％ＣＯ２と共に細胞をインキュベートし、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏで抗増殖作用について分析した。上に記載されている方式と同様の方式に以下の修正を加えて細胞増殖を計算した。細胞増殖（（１μＭの化合物６７０中で７２時間増殖させた細胞のｒｆｕ−ｔ＝０でのｒｆｕ）／（７２時間でのＤＭＳＯ対照のｒｆｕ−ｔ＝０でのｒｆｕ））、喪失した細胞（１００×１μＭの化合物６７０中で７２時間でのｒｆｕ／ｔ＝０でのｒｆｕ）−１００。これらのアッセイの結果は図１に示されている。
（実施例６）
トリプルネガティブ乳がんサブタイプにおけるグルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼの差次的発現。
原発性乳房腫瘍および細胞系発現データセットをダウンロードし［Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｇｅｎｏｍｅ−ｃａｎｃｅｒ．ｕｃｓｃ．ｅｄｕ（ｂｒｅａｓｔ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ／ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ／ＲＮＡｓｅｑＶ２ ｄａｔａ）およびＴｈｅ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｆｒｏｍ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｃｃｌｅ／ｈｏｍｅ （ｇｅｎｅ−ｃｅｎｔｒｉｃ ＲＭＡ−ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ／ａＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｕ１３３＋２ ａｒｒａｙｓ）］、以下の遺伝子に対する各データセット内の発現レベルを評価した。エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨｅｒ２（ＥＲＢＢ２）、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）およびグルタミンシンテターゼ（ＧＬＵＬ）。全データセットにおける遺伝子の発現中央値を比較することによって、各試料内の所与の遺伝子に対する相対的発現レベルを計算した。ＥＲ、ＰＲ、およびＨｅｒ２（「トリプルネガティブ」）の相対的レベルが最も低い試料を、３種のマーカー遺伝子に対する個々の発現分布の解析により特定し、この集団内のグルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼの相対的なレベルおよび非トリプルネガティブ集団を評価した。図２は、トリプルネガティブ集団内でのグルタミナーゼの比較的高い発現（赤色）およびグルタミンシンテターゼの低い発現（緑色）を例示しているヒートマップを表している。
（実施例７）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１同所異種移植モデルの単剤化合物４０２での処置。
６〜８週齢の雌性ｓｃｉｇ／ｂｅｉｇｅマウス（ｎ＝２０）に、マトリゲルと１：１混合した１×１０７ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を鼠径部乳房脂肪体に移植した。腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３の容積に到達したら、マウスは、ｎ＝１０マウス／グループの以下の二つのグループに無作為抽出した。１）ビヒクル対照（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）３５日間ＰＯ ＢＩＤ投与、および２）化合物４０２、１００ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ中１０ｍｇ／ｍＬで製剤化）を３５日間ＩＰ ＢＩＤ投与。腫瘍を、毎週２回３５日間キャリパーで測定し、式、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな直径である）を使用して腫瘍容積を計算した。最終投与から２４時間後に、マウスを屠殺し、肺を切除し、肺転移を肺転移範囲（パーセント）（表面模様付きの肺外部）で定量化した。図３は、化合物４０２で処置した場合の腫瘍容積および転移の測定をビヒクルと比較して示している。
（実施例８）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１同所異種移植モデルにおける化合物３８９およびパクリタキセルを用いた組合せの研究。
６〜８週齢の雌性ｓｃｉｇ／ｂｅｉｇｅマウス（ｎ＝４０）にマトリゲルと１：１混合した１×１０７ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、鼠径部乳房脂肪体に移植した。腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３の容積に到達したら、マウスをｎ＝１０マウス／グループの以下の四つのグループに無作為抽出した。１）ビヒクル対照（２０％ＨＰＢＣＤ／１０ｍＭクエン酸塩緩衝剤ｐＨ４．０）３５日間ＩＰ ＢＩＤ投与、２）化合物３８９、５０ｍｇ／ｋｇ（２０％ＨＰＢＣＤ／１０ｍＭクエン酸塩緩衝剤ｐＨ４．０中５ｍｇ／ｍＬで製剤化）を３５日間ＩＰ ＢＩＤ投与、３）パクリタキセル、１０ｍｇ／ｋｇ（臨床用製剤を生理食塩水中１ｍｇ／ｍＬに希釈）をＩＰ ＱＤ×５日間投与、および４）化合物３８９、５０ｍｇ／ｋｇをＩＰ ＢＩＤ×３５日間投与、さらにパクリタキセル、１０ｍｇ／ｋｇをＩＰ ＱＤ×５日間投与。腫瘍を、毎週２回３５日間キャリパーで測定し、式、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな直径である）を使用して腫瘍容積を計算した。図４は、化合物３８９とパクリタキセルを組み合わせて処置した場合の腫瘍容積の測定をビヒクルおよび各薬剤単独と比較して示している。
（実施例９）
液体クロマトグラフィータンデム質量分析法による細胞試料中のグルタメートおよびグルタミンの決定。
化合物６７０に対する感受性を実施例５に記載されているように決定した。
未処理の細胞を代謝レベルについて試験した。グルタミンおよびグルタメートの濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で決定した。インビトロ細胞アッセイからの細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、グルタミンおよびグルタメートの抽出に対する内部標準（ＩＳ）を含有するメタノール：水（５０：５０）と混合し、次いで分析まで−７０℃で保存した。抽出した細胞試料をボルテックスし、遠心分離し、そして／または濾過し、１０μＬの抽出物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。研究試料中のＩＳに対する分析物のピーク面積比率を、基準較正試料と比較することによって、グルタミンおよびグルタメートを定量化した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤｖｐポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）およびＬｅａｐ ＰＡＬ ＨＴＣ−ｘｔオートサンプラーを備えたＡＰＩ ４０００質量分析器（ＡＢＳＣＩＥＸ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を含んだ。クロマトグラフィー分離を、勾配溶出を使用してＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＮＨ２カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ粒径）上で達成した。移動相は、（Ａ）水中１０ｍＭの酢酸アンモニウムおよび５ｍＭの水酸化アンモニウム、ならびに（Ｂ）５０：５０メタノール：アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）であった。選択的ｍ／ｚ遷移のＭＲＭ（グルタメートに対して１４５．９→１０１．８、およびグルタミンに対して１４４．７→１０８．８）による陰イオン化モードにおける、Ｔｕｒｂｏイオンスプレー界面を使用して、質量分析検出を達成した。これらのアッセイの結果は図９に示されている。
（実施例１０）
グルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼ比率の決定
遺伝子発現データは、ＯｎｃｏｍｉｎｅのＢａｒｒｅｔｉｎａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅのデータセットに由来するものであった。各原発性腫瘍試料に対する各グルタミナーゼおよび各グルタミンシンテターゼ転写に対する発現レベルを分位数正規化した（ｑｕａｎｔｉｌｅ ｎｏｒｍａｌｉｚｅ）。任意の所与の試料において、ｌｏｇ２コピー数０は、対象の遺伝子が、分析したすべてのデータセットおよび試料の全域で、１２，０００個の遺伝子に対して発現レベル中央値で発現していることを示している。水平なラインは、示されている臨床試料の数の範囲内で各転写の発現中央値の比率を示している。結果を、図５、６、７および８において示す。
（実施例１１）
発現および代謝物相関関係が他の腫瘍種類までに及ぶ
原発性腫瘍異種移植片は、グルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼ発現に対するマイクロアレイデータと共に市販の臨床研究機関により提供されている。グルタメートおよびグルタミン濃度（ｃｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）を、実施例９に記載されているように決定した。グルタミナーゼ活性を、ＣｕｒｔｈｏｙｓおよびＢｅｌｌｅｍａｎｎ（Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ、１９７９年）に記載されているように本質的に決定した。図１０は、グルタメート：グルタミン比率と、グルタミナーゼ：グルタミンシンテターゼ発現比率またはグルタミナーゼ活性との間の相関関係を示している。
（実施例１２）
結腸癌異種移植片効力の研究
およそ６週齢の雌性ｓｃｉｄ／ｂｇマウスに、マウス１匹につき、１００μＬの容積の滅菌ＰＢＳ中の５×１０６ＨＣＴ１１６細胞を右の側腹部に皮下移植した。腫瘍が５０〜１００ｍｍ３の容積に到達したら、マウスをｎ＝１０のグループに無作為抽出して、腹腔内注射により毎日２回送達されるビヒクルまたは試験化合物のいずれかを与えた。Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを使用して、腫瘍を毎週３回測定し、式：容積＝（長さ×幅２／２）（ここで、長さおよび幅は、腫瘍の最も長い直交する面である）を使用して、腫瘍容積を計算した。対照腫瘍が２０００ｍｍ３のサイズに到達するまで、投与を毎日２回継続した。ボンフェローニ事後検定と共に二元配置分散分析を使用して統計的比較を行った。図１１は、化合物１８８のマウスへの腹腔内投与は、このＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。
（実施例１３）
肺腺癌異種移植片の効力の研究
週齢６〜８の雌性ｓｃｉｄ／ｂｅｉｇｅマウス（ｎ＝２０）に、マウス１匹につき、ＰＢＳ中に懸濁した１×１０７Ｈ２１２２肺腺癌細胞を皮下移植した。マウスをｎ＝１０マウス／グループの以下の二つのグループに無作為抽出した。１）ビヒクル対照（２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）および２）化合物６７０、２００ｍｇ／ｋｇ（２５％ＨＰ−β−ＣＤ中、２０ｍｇ／ｍＬで製剤化）を経口投与。移植から２４時間後に両方のグループに対して投与を開始し、経口的にＢＩＤで２３日間継続した。キャリパーを使用して、腫瘍を毎週３回測定し、式、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな直交する直径である）を使用して腫瘍容積を計算した。＊＊Ｐ値＜０．０１（両側ｔ検定）。結果を図１２に示す。
（実施例１４）
ＴＮＢＣおよびＨＲ＋／Ｈｅｒ２＋乳房腫瘍細胞系中のグルタミナーゼおよびグルタミンシンテターゼのｍＲＮＡ発現
二つの一般的に利用可能なデータベースに問い合わせをし、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）およびグルタミンシンテターゼ（ＧＳ）のｍＲＮＡレベルを決定した。
−Ｎｅｖｅら、（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、１０巻（６号）：５１５〜２７頁（２００６年１２月））により公開された、５１種の乳がん細胞系のパネルに対するマイクロアレイ発現データ（このうち２０種を本発明の実施例で評価した）、および
−Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ； Ｂａｒｒｅｔｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、４８３巻、６０３〜６０７頁（２０１２年３月２９日））（これは、５８種の乳がん細胞系に対する発現データを含み、そのうち２５種をこの実施例で使用した）。
Ｎｅｖｅらの公開は、データセット（２５種のトリプルネガティブ、２６種のＨＲ＋またはＨｅｒ２＋）における各細胞系に対するホルモンおよび増殖因子状態の注釈を含んでいた。ＣＣＬＥデータセットに関しては、エストロゲン受容体（ＥＳＲ、２０／５８陽性）、プロゲステロン受容体（ＰＧＲ、１０／５８陽性）およびＨｅｒ２（ＥＲＢＢ２、１３／５８陽性）に対するｍＲＮＡ発現レベルに基づき、ホルモンおよび増殖因子受容体状態を評価した。この分析に基づき、全部で３１種の細胞系をＴＮＢＣとして分類し、２７種をＨＲ＋またはＨｅｒ２＋として分類した。両方のデータセットにおいて表された３３種の細胞系に対して、ホルモンおよび増殖因子受容体状態の配置（３２／３３）において良好な一致があった。本発明の実施例は、２２種のトリプルネガティブおよび７種のＨＲ＋またはＨｅｒ２＋を含んだ細胞系パネル内で行った。
各細胞系におけるＧＬＳスプライスバリアントＫＧＡ（プローブセット２０３１５９＿ａｔ）およびＧＡＣ（プローブセット２２１５１０＿ｓ＿ａｔ）ならびにＧＳ（プローブセット２１５００１＿ｓ＿ａｔ）に対するｌｏｇ２変換したｍＲＮＡ発現値を、データセット内のすべての試料全体のすべてのプローブセットに対する発現中央値に基づき、中央値を中央に置いた（ｍｅｄｉａｎ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ）（Ｎｅｖｅらのデータセットの場合の中央値５．５８３、およびＣＣＬＥデータセットの場合の中央値４．８０９）。ＧＬＳ：ＧＳ比率の計算のため、ＫＧＡ、ＧＡＣ、およびＧＳに対するｌｏｇ２変換した発現値を最初に変換して、これらの対応する未変換の値に戻した。ＧＬＳ（ＫＧＡおよびＧＡＣ）、ＧＳの発現レベルおよびＧＬＳ（ＫＧＡまたはＧＡＣ）対ＧＳの比率を、ＴＮＢＣ細胞系対ＨＲ＋／Ｈｅｒ２＋細胞系において比較した。スチューデントの独立ｔ検定（ｕｎ−ｐａｉｒｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ Ｔ−ｔｅｓｔ）（Ｐｒｉｓｍ）を使用して有意差を判定した。
ＴＮＢＣ細胞系とＨＲ＋／Ｈｅｒ２＋細胞系との間の差異を、図１３においてグラフにより図示している。両方のデータセットに関しては、ＨＲ＋またはＨｅｒ２＋細胞系と比較して、ＴＮＢＣにおいてＧＬＳスプライスバリアントＫＧＡおよびＧＡＣの有意により高い発現があった。差異および統計的有意性の規模は、ＧＡＣスプライスバリアントに対してより大きかった。グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）については、両方のデータセットに対して、ＨＲ＋またはＨｅｒ２＋サブセットと比べてＴＮＢＣ細胞系において有意により低い発現があった。ＫＧＡ対ＧＳの比率およびＧＡＣ対ＧＳの比率のうちいずれかの比率もまた、ＴＮＢＣ細胞系において有意により高かった。
（実施例１５）
化合物６７０に対する感受性と、ＧＬＳおよびＧＳの発現との間の相関関係。
化合物６７０での処理の結果観察された細胞増殖および細胞損失を、グルタミナーゼ（ＫＧＡおよびＧＡＣ）の発現レベル、グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）の発現レベル、およびグルタミナーゼ対グルタミンシンテターゼの比率と比較した。化合物６７０の抗増殖作用を実施例５に記載されている通り決定した。図１４は、試験したすべての細胞系（ＮｅｖｅらまたはＣＣＬＥデータセットのいずれかに由来するもの）に対する各発現パラメーターに対して、化合物６７０感受性をプロットした一連の二変数グラフを示す一方で、表７は、対応するスピアマンの順位相関係数（およびＰ値）を要約している。両方の発現データセットに対して、有意な相関関係が化合物６７０感受性と、グルタミナーゼのＧＡＣアイソフォームの発現、グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）の発現、およびＧＡＣ：ＧＳの比率との間で観察された。各データセットにおける最も有意な相関関係はＧＡＣ発現単独とのものであった。これらの結果は、ＧＡＣ発現またはＧＡＣ：ＧＳ比率が上昇した細胞は、グルタミナーゼ阻害剤でのＧＬＳ阻害に感受性があるという仮説を支持している。この表現型は、ＴＮＢＣ細胞系の大部分および受容体陽性の乳房細胞系の少数派において観察される。
表７． 化合物６７０に対する感受性と、ＧＬＳ ｍＲＮＡ発現、ＧＳ ｍＲＮＡ発現、または発現比率１との間の相関関係。
１スピアマンの順位相関係数および図１４からの二変数グラフにおいてプロットしたデータに対する関連Ｐ値。乳がん細胞系の完全なパネル（ＴＮＢＣ、ＨＲ＋、Ｈｅｒ２＋）を各相関関係分析に対して組み合わせた。
（実施例１５）
乳がん細胞系におけるＧｌｎ利用酵素のタンパク質発現
乳がん細胞系パネルから調製した抽出物のウエスタン解析を使用して、タンパク質レベルで、ＧＬＳ（ＧＡＣおよびＫＧＡスプライスバリアント）およびグルタミンシンテターゼの発現をモニターした。図１５に示されているように、これらの遺伝子に対するマイクロアレイｍＲＮＡ発現分析と一致して、ＴＮＢＣ細胞系の大部分がＧＡＣおよびＫＧＡを発現する一方で、受容体陽性系の大部分において、ＧＡＣおよびＫＧＡはより低いレベル（または検出不能レベル）で発現する。ＧＡＣは特に、試験したＴＮＢＣ細胞系のほぼすべてにおいて比較的高レベルで発現する（ＨＲ＋／Ｈｅｒ２＋細胞系と比較して）。グルタミンシンテターゼの発現はさらに変わりやすく、そして、マイクロアレイデータとは対照的に、細胞系のこのパネル全体にわたりＴＮＢＣと受容体陽性細胞の間で明白な区別を示さなかった。
ウエスタンブロット法のために調製した細胞溶解物を、実施例１１に記載されている方法に従いグルタミナーゼ活性について分析した。結果は、ＫＧＡおよびＧＡＣタンパク質のレベルがより高いグルタミナーゼ活性に対応していたことを示している。
（実施例１６）
グルタミナーゼ阻害剤に対する感受性および代謝レベル。
グルタメートおよびグルタミン濃度を、実施例９に記載されているように決定した。グルタミナーゼ阻害剤に対する感受性を実施例５に記載されているように決定した。図１６は、グルタメート：グルタミン比率と、化合物６７０に対する感受性との間の相関関係を示している。
（実施例１７）
多発性骨髄腫異種移植片の研究。
８〜１２週齢の雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウス（ｎ＝２０）に、マウス１匹につき、マトリゲルと１：１混合した１×１０７ＲＰＭＩ−８２２６骨髄腫細胞を皮下移植した。マウスをｎ＝１０マウス／グループの以下の二つのグループに無作為抽出した。１）ビヒクル対照（２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）および２）化合物６７０、２００ｍｇ／ｋｇ（２５％ＨＰ−β−ＣＤ中２０ｍｇ／ｍＬで製剤化）を経口投与する。腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３の容積に到達したときに、両グループに対して投与を開始し、経口的にＢＩＤで２８日間継続した。キャリパーを用いて腫瘍を週２回測定し、式、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（式中、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな直交する直径である）を使用して腫瘍容積を計算した。＊＊Ｐ値＜０．０１（両側ｔ検定）。結果を図１７に示す。
（実施例１８）
薬物を組み合わせて用いた多発性骨髄腫細胞の処理
図１８に示されているように、ＭＭ１Ｓ細胞（パネルＡ＆Ｂ）およびＲＰＭＩ−８２２６細胞（パネルＣ＆Ｄ）を、増殖培地内で７２時間、化合物６７０、ポマリドミドもしくはその混合物（パネルＡ＆Ｃ）または化合物６７０、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｓｏｎｅ）もしくはその混合物（パネルＢ＆Ｄ）のいずれかの用量漸増法で処理した。インキュベーションの終わりに、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用して、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）のプロトコルに従って、細胞生存度を測定した。化合物処理した細胞に対する測定値をＤＭＳＯ処理した細胞に対して正規化し、データを細胞生存比率として報告し、１の値は最大細胞生存に対応し、０（ゼロ）の値は細胞生存なしに対応する。すべての化合物の処理に対する細胞生存比率を棒グラフとして表した。Ｃａｌｃｕｓｙｎプログラム（ｂｉｏｓｏｆｔ．ｃｏｍ）を使用して組合せインデックスを計算し、化合物６７０およびポマリドミド［ＰＯＭ］の個々の混合物（パネルＡ＆Ｃ）ならびに化合物６７０およびデキサメタゾン［ＤＥＸ］の個々の混合物（パネルＢ＆Ｄ）について報告した。相乗的抗腫瘍活性を生じた化合物混合物が強調されている。
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれているかのように、それらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が規制するものとする。２０１２年１１月１９日に出願した米国出願番号第１３／６８０，５８２号の化合物、合成法、および実験プロトコルおよび結果は、参考として本明細書に援用される。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなる。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が決定されるべきである。

Claims (38)

  1. 低クローディン型乳がんを処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、式Ｉａの化合物

    または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または

    を表し、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
    Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
    組成物。
  2. Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項１に記載の組成物。
  3. Ｒ１１が置換または非置換のベンジルを表す、請求項２に記載の組成物。
  4. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  5. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項４に記載の組成物。
  6. 各ＹがＨを表す、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
  7. ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
  8. ＸがＳを表す、請求項７に記載の組成物。
  9. ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  10. Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項９に記載の組成物。
  11. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
  12. Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項９に記載の組成物。
  13. Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項１２に記載の組成物。
  14. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項１に記載の組成物。
  15. Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記組成物は、１種または複数種の追加の化学療法剤と共同して前記がんを処置するためのものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. １種または複数種の追加の化学療法剤との共同した処置が、前記式Ｉａの化合物または前記１種もしくは複数種の追加の化学療法剤のそれぞれ個々の投与と比べて改善された効力を提供する、請求項１６に記載の組成物。
  18. １種または複数種の追加の化学療法剤との共同した処置が相乗効果を提供する、請求項１７に記載の組成物。
  19. １種または複数種の追加の化学療法剤との共同した処置が、相加効果を提供する、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記式Ｉａの化合物および前記１種または複数種の追加の化学療法剤は同時投与のためのものである、請求項１６から１９のいずれかに記載の組成物。
  21. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤は、前記式Ｉａの化合物の投与前もしくは後の約５分間以内から約１６８時間以内の投与のためのものである、請求項１６から１９のいずれかに記載の組成物。
  22. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ＡＢＴ−２６３、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、請求項１６から２１のいずれかに記載の組成物。
  23. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、レナリドミド、メトトレキセート、ミトキサントロン、ムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル、ポマリドミド、リツキシマブ、サリドマイド、チオテパ、ビンクリスチン、およびビノレルビンから選択される、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、レナリドミド、パクリタキセル、ポマリドミド、サリドマイド、およびリツキシマブから選択される、請求項２３に記載の組成物。
  25. がんを処置するための組成物であって、前記組成物は式Ｉａの化合物、

    または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または

    を表し、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
    Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、
    前記処置は、１）前記がんの細胞内のグルタメート対グルタミンの比率が決定され、そして、２）グルタメート対グルタミンの前記比率が１．５を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。
  26. 前記比率が２．０を超えるかまたはそれに等しい、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のグルタメートおよびグルタミンのレベルを測定することを含む、請求項２５または２６に記載の組成物。
  28. 前記がんがＢ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、請求項２５から２７のいずれかに記載の組成物。
  29. がんを処置するための組成物であって、前記組成物は式Ｉａの化合物

    または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または

    を表し、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
    Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、
    前記処置は、１）前記がんの細胞内のＧＬＳ対ＧＳの比率が決定され、そして、２）ＧＬＳ対ＧＳの前記比率が０．０５を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。
  30. 前記比率が１を超えるかまたはそれに等しい、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記比率を決定する方法が、前記がん患者の前記がん細胞内のＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することを含む、請求項２９または３０に記載の組成物。
  32. ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、ｍＲＮＡ量を測定することを含む、請求項３１に記載の組成物。
  33. ＧＬＳおよびＧＳのレベルを測定することが、タンパク質量を測定することを含む、請求項３１に記載の組成物。
  34. ＧＬＳがＧＡＣである、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の組成物。
  35. ＧＬＳがＫＧＡである、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の組成物。
  36. ＧＬＳがＧＡＣとＫＧＡの両方である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記がんがＢ細胞悪性腫瘍、乳がん、直腸結腸がん、内分泌性がん、肺がん、黒色腫、中皮腫および腎臓がんから選択される、請求項２９から３６のいずれかに記載の組成物。
  38. がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、式Ｉａの化合物

    または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または

    を表し、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、好ましくはＨを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、
    Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、
    前記処置は、１）前記がんの細胞内のグルタミナーゼ活性が決定され、そして２）前記活性が０．００５μｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質を超えるかまたはそれに等しい場合、前記組成物が投与される方法による処置である、組成物。
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