CN107921031A - 给予谷氨酰胺酶抑制剂的方法 - Google Patents

Abstract

在一些方面，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI的化合物，其中所述化合物与膳食(例如，如本文所定义的食物)一起或以进食模式给药。

Description

给予谷氨酰胺酶抑制剂的方法

相关申请

本申请要求2015年3月30日提交的美国临时专利申请No.62/139928和2015年5月29日提交的美国临时专利申请No.62/168112的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

背景技术

谷氨酰胺通过代谢和非代谢机制支持细胞存活、生长和增殖。在活性增殖细胞中，谷氨酰胺向乳酸的代谢，也称为“谷氨酰胺酵解(glutaminolysis)”，是NADPH形式的能量的主要来源。谷氨酰胺酵解中的第一步是谷氨酰胺的脱氨作用而形成谷氨酸和氨，其经谷氨酰胺酶催化。因此，经由谷氨酰胺酶的脱氨作用是对谷氨酰胺代谢的控制点。

自从观察到腹水肿瘤细胞在氧的存在下显示出高的葡萄糖消耗和乳酸分泌速率以来，研究人员一直在探索癌症细胞如何利用代谢途径以便能够继续活性增殖。随后的研究已经证实谷氨酰胺代谢如何支持细胞复制必需的大分子合成。

因此，已有理论认为谷氨酰胺酶为治疗以活性增殖细胞为特征的疾病诸如癌症的潜在性治疗靶标。因此，用于给予谷氨酰胺酶抑制剂以预防或治疗疾病的组合物的组合物和方法是期望的。

发明内容

在一些方面，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI化合物，其中所述化合物与膳食(例如，与如本文所定义的食物)一起给予或以进食模式给予。

附图说明

图1显示了用各种口服剂量的式III化合物每天两次(“BID”)或每天三次(“TID”)给药进行人临床试验的稳态药代动力学结果。

图2显示了用各种口服剂量的式III化合物每天三次与膳食一起(“进食”)或禁食状态(“禁食”)给药进行人临床试验的药代动力学结果。

图3显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“BID”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“TID”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。

图4显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“方形”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“圆形”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。

图5显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“方形”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“圆形”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。

图6是描述CB-839的给药方案的表格。结果表明，BID进食给药方案提供了对CB-839的一致暴露。

图7显示了用600mg剂量的式III化合物每天两次(“BID”；两个剂量，每次600mg)或每天三次(“TID”；三个剂量，每次600mg)给药进行人临床试验的药代动力学曲线。

图8是当式III化合物在人受试者中每天两次(三角形)或每天三次(圆形)给予时绘制式III化合物的剂量水平相对于PK参数AUC、C_max和C_min的图。

具体实施方式

定义

如本文所用，短语“联合给予”是指两种或更多种不同的治疗化合物的任何给药形式，以便在先前给予的治疗化合物在体内仍然有效时给予第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以同一制剂或者以分开的制剂同时地或者顺序地给予。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予。因此，接受这样治疗的个体可得益于不同的治疗化合物的联合作用。

如本文所用，术语“进食模式”是指由于胃中存在食物而引起的状态。在正常的消化过程中，物质通过胃的过程被本文中称为进食模式的生理状况延迟。在进食模式之间，胃处于消化歇息或“禁食”模式。进食模式通常由摄取食物时进入胃中的营养物质引发，并持续约4至6小时。进食模式也可以通过给予具有与膳食相同或相似效果的药理学试剂以药理学方式引发。这些进食模式引发剂可以分开给予，或者它们可以作为分散在剂型中的成分包括在剂型中或包括在外部释放包衣中。药理学进食模式引发剂的实例公开于US专利No.7,405,238中，该专利通过引用结合到本文中。

术语“卫生保健提供者”是指提供卫生保健服务给人、社会团体等的个人或组织。"卫生保健提供者"的实例包括医师、医院、持续护理退休社区、专业护理设施、亚急性护理设施、诊所、多专科诊所、独立式门诊中心(freestanding ambulatory centers)、家庭保健服务机构和HMO。

如本文所用的，“预防”疾病或病况的治疗剂指在统计样本中，在治疗的样本相对于未治疗的对照样本中减少疾病或病况的发生，或相对于未治疗的对照样本中延迟疾病或病况的一种或多种症状的发作或减轻其严重性的化合物。

本文使用短语“药学上可接受的"是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、过敏反应，或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其它成分适配和对患者无害的意义上，必须是“可接受的"。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末化黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)其它用于药物制剂中的无毒适配物质。

术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂(例如式I-VI化合物)的化合物。制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解的一个或多个选择的部分以展露出所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是优选的本发明的前药。在某些实施方案中，在制剂中的某些或所有的式I-VI化合物可用相应的合适的前药替代，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯存在，或者存在于母体化合物中的羧酸作为酯存在。

术语“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物浓度。一般认为化合物的有效量将根据患者的体重、性别、年龄及病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者状况的严重性、所治疗的疾病、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。较大的总剂量可通过多次给予药物而递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)哈里森内科原理(Harrison’sPrinciples of Internal Medicine)第13版,1814-1882，通过引用结合到本文中)。

术语“治疗”包括预防性治疗和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗为本领域公知的并包括给予宿主一种或多种主题组合物。如果在临床表现不需要的状况(例如，宿主动物的疾病或其它不需要的状态)之前给药，那么治疗是预防性的(即，它保护宿主免于出现不需要的状况)，而如果在表现不需要的状况之后给药，则治疗就是治疗性的(即，它意欲减轻、缓解或稳定已存在的不需要的状况或其副作用)。

术语“与食物一起”、“与膳食一起”、“餐前”、“餐后”是指在时间上接近(例如，之前、期间或之后)摄取食物(例如膳食)给予化合物，更具体地说，是指在摄取食物前1、2、3、4、5、10、15、20、25或30分钟内，在进餐期间，或摄取食物后1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、45、60或90分钟内给予化合物。在优选的实施方案中，术语“与食物一起”和“与膳食一起”是指与膳食一起、餐前(例如在摄取食物或膳食之前30分钟)、餐后(例如在摄取食物或餐之后90分钟)给予化合物。

官能团的定义

术语“酰基”为本领域公知的且指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。

术语“酰基氨基”为本领域公知的且指用酰基取代的氨基并可例如由式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰基氧基”为本领域公知的且指由通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。

术语“烷氧基”指其上连接有氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”指用烷氧基取代的烷基并可由通式烷基-O-烷基表示。

本文使用的术语“烯基”指含有至少一个双键的脂族基团并意欲包括"未取代的烯基"和"取代的烯基"二者，其后者指具有替代烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这样的取代基可出现在包括或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。而且，这样的取代基包括考虑如下讨论的用于烷基的全部取代基，其中稳定性受到抑制的除外。例如，考虑被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烯基。

“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链或分支的非芳族烃。典型地，直链或分支的烷基具有1至约20个碳原子，优选地1至约10个碳原子，除非另外限定。直链和分支的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或分支的烷基也称为"低级烷基"基团。

而且，如在说明书、实施例和权利要求书通篇中使用的术语"烷基"(或"低级烷基")意欲包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"二者，其后者指具有替代烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这样的取代基，如果没有另外指明，可包括，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、磺酰基、杂环基、芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应该理解，如果适宜，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代的和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)，和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯，和酯)、-CF₃、-CN等。示例性的取代的烷基在下文描述。环烷基可用烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF₃、-CN等进一步取代。

术语“C_x-y”当与化学部分，例如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，意欲包括链中含有从x至y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”指取代的或未取代的饱和烃基，包括链中含有从x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C₀烷基指氢，其中所述基团在末端位置，如果在内部位置的话则为键。术语“C_2-y烯基”和“C_2-y炔基”指在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但是分别含有至少一个双键或三键的取代的或未取代的不饱和脂族基团。

本文使用的术语“烷基氨基”指用至少一个烷基取代的氨基。

本文使用的术语“烷硫基”指用烷基取代的硫醇基并可以由通式烷基S-表示。

本文使用的术语“炔基”指含有至少一个三键的脂族基团并意欲包括"未取代的炔基"和"取代的炔基"二者，其后者指具有替代炔基的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可出现在包括或不包括在一个或多个三键中的一个或多个碳上。而且，这样的取代基包括考虑用于如上讨论的烷基的全部取代基，其中稳定性受到抑制的除外。例如，考虑了被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代的炔基。

本文使用的术语“酰胺”指基团：

其中各个R¹⁰独立地表示氢或烃基，或两个R¹⁰与它们连接的N原子一起完成在环结构中含有4-8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的并且指未取代的和取代的胺二者及其盐，例如可由下式表示的部分：

其中各个R¹⁰独立地表示氢或烃基，或两个R¹⁰与它们连接的N原子一起完成在环结构中含有4-8个原子的杂环。

本文使用的术语“氨基烷基”指用氨基取代的烷基。

本文使用的术语“芳烷基”指用芳基取代的烷基。

本文使用的术语“芳基”包括取代的或未取代的单环芳族基团，其中环上的各个原子是碳。优选所述环是5-至7-元环，更优选6-元环。术语“芳基”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有，其中至少一个环是芳族的，例如其它的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯”为本领域公知的且指以下基团：

其中R⁹和R¹⁰独立地表示氢或烃基，例如烷基，或R⁹和R¹⁰与插入的原子一起完成在环结构中含有4-8个原子的杂环。

本文使用的术语“碳环”和“碳环的”指饱和的或不饱和的环，其中环中的各个原子是碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环二者。非芳族碳环包括环烷烃环(其中所有的碳原子都是饱和的)和环烯烃环(其含有至少一个双键)二者。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每一个环可以选自饱和的、不饱和的和芳族环。碳环包括双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子是在两个环之间共享的。术语“稠合的碳环”指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可以选自饱和的、不饱和的和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳族环，例如苯基，可以稠合于饱和的或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。饱和的、不饱和的和芳族双环的任何组合，在化学价允许时，包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够携带氢原子的任何一个或多个位置上被取代。

“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和双环。典型地，单环环烷基具有3至约10个碳原子，更优选3至8个碳原子，除非另外限定。双环环烷基的第二个环可选自饱和的、不饱和的和芳族环。环烷基包括双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子是在两个环之间共享的。术语“稠合的环烷基”指双环环烷基，其中所述环的每一个与其它环共享两个相邻的原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和的、不饱和的和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环烃。

本文使用的术语“碳环基烷基”指用碳环基取代的烷基。

术语“碳酸酯”为本领域公知的且指基团-OCO₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文使用的术语“羧基”指由式CO₂H表示的基团。

本文使用的术语“酯”指基团-C(O)OR¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文使用的术语“醚”指通过氧连接于另一个烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括，但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以通式烷基-O-烷基表示。

本文使用的术语“卤代”和“卤素”意指卤素并包括氯、氟、溴和碘。

本文使用的术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”指用杂芳基取代的烷基。

本文使用的术语"杂烷基"指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。

术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代的或未取代的芳族单环结构，优选5-至7-元环，更优选5-至6-元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选地一个或两个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻的环所共享，其中至少一个环是杂芳族的，例如，另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

本文使用的术语“杂原子”意指不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。

术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指取代的或未取代的非芳族环结构，优选3-至10-元环，更优选3-至7-元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选地一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻的环所共享的，其中至少一个环是杂环，例如，其它的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

本文使用的术语“杂环基烷基”指用杂环基取代的烷基。

本文使用的术语“烃基”指通过碳原子连接的基团，其不具有＝O或＝S取代基，且典型地具有至少一个碳-氢键和主要为碳的骨架，但是可任选地包括杂原子。因此，基团像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是用于本申请目的的烃基，但取代基例如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)则不是。烃基包括，但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。

本文使用的术语“羟烷基”指用羟基取代的烷基。

术语“低级”当与化学部分例如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基联用时，意在包括其中取代基中有10个或更少，优选6个或更少的非氢原子的基团。“低级烷基”，例如，指含有10个或更少，优选6个或更少的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文限定的酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰基氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现或与其它取代基组合出现，例如在描述羟烷基和芳烷基中(在这样的情况中，例如，当计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基中的原子)。

术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或更多个环(如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个相邻的环所共享，例如，所述环是“稠合的环”。多环的各个环可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，多环的各个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。

术语“甲硅烷基”指其上连接有三个烃基部分的硅部分。

术语“取代的”指具有替代在骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应该理解“取代”或“用…取代”包括这样的隐含条件，即这样的取代符合取代的原子和取代基的允许化学价，以及所述取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地经历转化例如通过重排、环化、消去等。如本文所用的术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在一个广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、分支的和未分支的、碳环的和杂环的、芳族和非芳族取代基。对于适宜的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个、相同的或不同的。为了本发明的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基，其满足杂原子的化学价。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应该理解，如果合适，取代基本身可被取代。除非特别地陈述为“未取代的”，否则提及本文的化学部分时应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代的和未取代的变体。

术语“硫酸酯(sulfate)”为本领域公知的且指基团-OSO₃H，或其药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺(sulfonamide)”为本领域公知的且指由以下通式表示的基团：

其中R⁹和R¹⁰独立地表示氢或烃基，例如烷基，或R⁹和R¹⁰与插入的原子一起完成在环结构中含有4-8个原子的杂环。

术语“亚砜”为本领域公知的且指基团S(O)-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

术语“磺酸酯(sulfonate)”为本领域公知的且指基团SO₃H，或其药学上可接受的盐。

术语“砜”为本领域公知的且指基团S(O)₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文使用的术语“硫代烷基(thioaklyl)”指用硫醇基取代的烷基。

本文使用的术语“硫代酯”指基团-C(O)SR¹⁰或SC(O)R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文使用的术语“硫醚”是醚的等价物，其中氧被硫替代。

术语“脲”为本领域公知的并可通过以下通式表示：

其中R⁹和R¹⁰独立地表示氢或烃基，例如烷基，或任何存在的R⁹与R¹⁰和插入原子一起完成在环结构中含有4-8个原子的杂环。

术语“保护基团”指一组原子，当连接于分子中反应性官能团时，遮蔽、减少或防止官能团的反应性。典型地，保护基团可以在合成的过程中根据需要被选择性地除去。保护基团的实例可参见Greene和Wuts,有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry),第3版1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison等,合成有机方法大全(Compendium of Synthetic Organic Methods),Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性的氮保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基是酰化的(酯化的)或者烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、二醇醚，例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。

I.化合物

本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH＝CH或优选CH₂CH₂，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代；

X在每次出现时独立地表示S、O或CH＝CH，优选S或CH＝CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；

Y在每次出现时独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基；

R₃在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₆在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；且

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

优选其中所述化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，R₈、R₉和R₁₀中的至少两个不为氢。

在其中烷基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，它们可被一个或多个选自以下的取代基取代：取代的或未取代的烷基诸如全氟烷基(例如，三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基诸如全氟烷氧基(例如，三氟甲氧基)、烷氧基烷氧基、羟烷基、羟烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰基氨基、酰基氨基烷基诸如全氟酰基氨基烷基(例如，三氟甲基酰基氨基烷基)、酰基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒、亚胺、氧代、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基包括全氟酰基(例如，C(O)CF₃))、羰基烷基(诸如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基包括全氟酰基烷基(例如，-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯(carbamate)、氨基甲酸酯烷基(carbamatealkyl)、脲、脲烷基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、砜、磺酰胺、磺酰胺烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯或亚膦酸酯。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不为CH₂SCH_2。

在某些实施方案中，Y表示H。

在某些实施方案中，X表示S或CH＝CH。在某些实施方案中，一个或两个X表示CH＝CH。在某些实施方案中，每个X表示S。在某些实施方案中，一个X表示S且另一个X表示CH＝CH。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在某些实施方案中，其中Z是R₃(CO)，R₃的每次出现不相同(例如，式I化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，诸如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基，诸如羟基、羟烷基或烷氧基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，诸如CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且每个R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在一些这样的实施方案中，每次出现的R₃是相同的。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，诸如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基，诸如羟基、羟烷基或烷氧基。在一些这样的实施方案中，每次出现的R₃是相同的。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH＝CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且每个R₃表示取代的或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在一些这样的实施方案中，每个X表示S。在其他实施方案中，X的一次或两次出现表示CH＝CH，诸如X的一次出现表示S且X的另一次出现表示CH＝CH。在上述的某些实施方案中，每次出现的R₃是相同的。在上述的其他实施方案中，其中X的一次出现表示S且X的另一次出现表示CH＝CH，R₃的两次出现不相同。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基。在一些这样的实施方案中，R₈表示芳基和R₁₀表示羟烷基。在一些这样的实施方案中，每次出现的R₃是相同的。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂CH₂，X表示O，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为烷基，诸如甲基，或C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈、R₉和R₁₀各自独立地为氢或烷基。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂CH₂，X表示S，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为苯基或杂芳基，诸如2-呋喃基。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂CH₂，X表示O，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为N(R₄)(R₅)，其中R₄为芳基，诸如苯基，且R₅为H。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为芳基(诸如任选取代的苯基)、芳烷基(诸如苄基)、杂芳基(诸如2-呋喃基、2-噻吩基或1,2,4-三唑)、取代的或未取代的烷基(诸如甲基、氯甲基、二氯甲基、正丙基、正丁基、叔丁基或己基)、杂环基(诸如嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)或烷氧基(诸如甲氧基、戊氧基或乙氧基)。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为任选取代的苯基、芳烷基、杂芳基、取代的或未取代的烷基或烷氧基。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为N(R₄)(R₅)，其中R₄为芳基诸如取代的或未取代的苯基(例如苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、4-溴苯基或4-硝基苯基)且R₅为H。

在某些实施方案中，其中L表示CH₂CH₂CH₂，X表示S，且Z表示R₃(CO)，两个R₃基团不为烷基(诸如甲基、乙基或丙基)、环烷基(诸如环己基)或C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈、R₉和R₁₀中的任一个与它们连接的碳一起形成以上中的任一个。

在某些实施方案中，所述化合物不是以下之一：

本发明进一步提供了治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式Ia化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH＝CH或优选CH₂CH₂，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代；

X表示S、O或CH＝CH，优选S或CH＝CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；

Y在每次出现时独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基，优选H；

R₃表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₆在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；且

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；且其中R₈、R₉和R₁₀中的至少两个不为氢；

R₁₁表示取代的或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基或C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄)、N(R₄)(R₁₄)或OR₁₄，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₁₂和R₁₃各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇，且其中R₁₂和R₁₃二者不都为氢；且

R₁₄表示取代的或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基；

优选其中所述化合物与膳食一起给予。

在其中烷基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，它们可被一个或多个选自以下的取代基取代：取代的或未取代的烷基诸如全氟烷基(例如，三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基诸如全氟烷氧基(例如，三氟甲氧基)、烷氧基烷氧基、羟烷基、羟烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰基氨基、酰基氨基烷基诸如全氟酰基氨基烷基(例如，三氟甲基酰基氨基烷基)、酰基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒、亚胺、氧代、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基包括全氟酰基(例如，C(O)CF₃))、羰基烷基(诸如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基包括全氟酰基烷基(例如，-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯(carbamate)、氨基甲酸酯烷基(carbamatealkyl)、脲、脲烷基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、砜、磺酰胺、磺酰胺烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯或亚膦酸酯。

在某些实施方案中，R₁₁表示取代的或未取代的芳基烷基，诸如取代的或未取代的苄基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，优选CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不为CH₂SCH₂。

在某些实施方案中，每个Y表示H。在其他实施方案中，至少一个Y为CH₂O(CO)R₇。

在某些实施方案中，X表示S或CH＝CH。在某些实施方案中，X表示S。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在某些实施方案中，其中Z为R₃(CO)，R₃和R₁₁不是相同的(例如，式I化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，诸如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基，诸如羟基、羟烷基或烷氧基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，诸如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，且R₁₁表示芳基烷基。在一些这样的实施方案中，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，诸如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，诸如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基，诸如羟基、羟烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基。在一些这样的实施方案中，R₈表示杂芳基。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH＝CH，诸如S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代的或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，且R₁₁表示芳基烷基。在一些这样的实施方案中，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基。在一些这样的实施方案中，R₈表示芳基且R₁₀表示羟烷基。在一些其他的实施方案中，R₈表示杂芳基。

在某些实施方案中，所述化合物选自表1中公开的任一种化合物。优选地，所述化合物选自化合物1、2、6、7、8、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、38、39、40、41、43、44、47、48、50、51、52、54、55、58、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、92、93、94、95、97、99、100、102、105、107、111、112、114、115、116、117、118、120、121、122、123、126、127、133、135、136、138、140、141、143、146、147、148、152、153、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189、190、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、210、211、213、214、216、217、219、220、226、227、228、229、231、232、234、235、236、237、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、274、275、276、278、279、280、281、282、283、285、286、287、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、304、1038、306、307、308、309、310、311、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、327、329、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、527、347、348、349、350、351、352、353、354、355、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、638、639、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、707、708或709。

表1.所选的式I化合物

本发明进一步提供了治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式II化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH＝CH或优选CH₂CH₂，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代；

X表示S、O或CH＝CH，优选S或CH＝CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；

Y在每次出现时独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基；

R₃表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₆表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₈、R₉和R₁₀每次出现时各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；且其中R₈、R₉和R₁₀中的至少两个不为氢；

R₁₁表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₁₁表示C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄)、N(R₄)(R₁₄)或OR₁₄，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₁₂和R₁₃各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇，且其中R₁₂和R₁₃二者不都为氢；且

R₁₄表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基；

优选其中所述化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，R₁₁表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中芳基或杂芳基环被–OCHF₂或–OCF₃取代且任选地被进一步取代。

在某些实施方案中，R₁₄表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中芳基或杂芳基环被–OCHF₂或–OCF₃取代且任选地被进一步取代。

在其中烷基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，，它们被一个或多个选自以下的取代基取代：取代的或未取代的烷基，诸如全氟烷基(例如，三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基诸如全氟烷氧基(例如，三氟甲氧基)、烷氧基烷氧基、羟烷基、羟烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰基氨基、酰基氨基烷基诸如全氟酰基氨基烷基(例如，三氟甲基酰基氨基烷基)、酰基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒、亚胺、氧代、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基包括全氟酰基(例如，C(O)CF₃))、羰基烷基(诸如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基包括全氟酰基烷基(例如，-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯、氨基甲酸酯烷基、脲、脲烷基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、砜、磺酰胺、磺酰胺烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯或亚膦酸酯。

在某些实施方案中，R₁₁表示芳基烷基诸如苄基，其中芳基被–OCF₃取代，诸如被–OCF₃间位取代。在一些这样的实施方案中，芳基环不被进一步取代。在某些实施方案中，R₁₁表示三氟甲氧基苄基，诸如

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不为CH₂SCH₂。

在某些实施方案中，Y表示H。

在某些实施方案中，X表示S或CH＝CH。在某些实施方案中，X表示S。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在某些实施方案中，其中Z为R₃(CO)，R₃和R₁₁不相同(例如，式II化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示杂芳基烷基，诸如吡啶基烷基(例如，吡啶基甲基)。在一些这样的实施方案中，Z表示在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，诸如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基，诸如羟基、羟烷基或烷氧基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，诸如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，诸如杂芳基烷基(例如，吡啶基烷基)，且R₁₁表示芳基烷基诸如三氟甲氧基苄基(例如，)。在一些这样的实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示吡啶基甲基，诸如其中Z表示

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，诸如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，诸如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基，诸如羟基、羟烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基诸如三氟甲氧基苄基(例如，)。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH＝CH，诸如S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代的或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，诸如杂芳基烷基(例如，吡啶基烷基)，且R₁₁表示芳基烷基诸如三氟甲氧基苄基(例如，)。在一些这样的实施方案中，Z表示R₃(CO)且R₃表示吡啶基甲基，诸如其中Z表示

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基诸如三氟甲氧基苄基(例如，)。在一些这样的实施方案中，R₈表示芳基且R₁₀表示羟烷基。

在某些实施方案中，所述化合物选自表1和表2中公开的任一化合物。在某些实施方案中，所述化合物选自化合物447、585、586、600、614、615、629、636、657、658、659、660、661、662、663、666、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729或730。在某些实施方案中，所述化合物选自化合物657、658、659、660、661、662、663、666、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729或730。

表2.所选的式II化合物

在本文所述方法的某些实施方案中，用于本发明的方法中的化合物为具有式(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

任一式(I)、(Ia)、(II)或(III)的化合物或者在本文中称作“谷氨酰胺酶抑制剂”。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X为键、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-CH═CH-或-C(O)-；

每个W、Y和Z独立地为-S-、-CH═、-O-、-N═或-NH-，条件是：(1)W、Y和Z中的至少一个不为-CH═；和(2)当W之一为-S-且同一环中的Y为N时，则同一环中的Z不为-CH═；

每个R¹和R²独立地为C_1-6亚烷基-R⁴、-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-O-R⁴、-N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴、-O-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-C_1-6亚烷基-C(O)-R⁴、-N(R³)-C(O)-C_1-6亚烷基-N(R³)-C(O)-R⁴或-N(R^3a)-C(O)-CH₂-N(R³)-C(O)-R⁴；

每个R³独立地为氢、C_1-6烷基或芳基；

每个R⁴独立地为C_1-6烷基、C_1-6烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、环烷基或环烷基烷基，其中各基团被R⁵取代0-3次，或两个相邻的R⁵部分与它们连接的原子一起形成杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；

每个R⁵独立地为氧代(═O)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、-OH、-SH、-OCF₃、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R⁶)₂、-O-C(O)-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、(C_3-7环烷基)烷基、芳基、芳基氧基、-C(O)-芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基或杂环基，其中每个芳基、杂芳基或杂环基进一步被R⁷取代0-3次；

每个R⁶独立地为氢、氟、OH或C_1-6烷基；

每个R⁷独立地为氢、C_1-6烷基、-OH、-SH、氰基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R⁶)₂或C_1-6烷氧基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；条件是，当X为键时，m和n的总和为3-6，且当X为-S-、-S(O)-、-SO₂-、-CH═CH-或-C(O)-时，m和n的总和为2-4；

o为1、2或3；且

p为1、2或3；

条件是：

(1)当X为-S-，m和n均为2，每个R⁶为H时，则(i)R¹和R²不都是-NHC(O)-R⁴，其中R⁴为C_1-6烷基、单环芳基、单环杂芳基、单环芳烷基、单环杂芳烷基且R⁴的每个成员被R⁵取代0-3次；和(ii)R¹和R²不都是-NHC(O)O-甲基、-NHC(O)O-乙基、-NHC(±)-6-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基或-NHC(O)NH-苯基，其中-NHC(O)NH-苯基部分的所述苯基任选地被1或2个选自甲基、硝基和卤素的基团取代；

(2)当X为-S-，m和n均为1，每个R⁶为H时，则(i)R¹和R²不都是-NH-苯基或-NH-4-甲氧基-苯基；

(3)当X为键，m和n之和为3，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是NHC(O)-苯基；

(4)当X为键，m和n均为2，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是-NHC(O)-呋喃基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-邻甲氧基-苯基、-NHC(O)-C_1-6烷基、-NH-苄基或-NH-苯基，其中-NH-苯基部分的所述苯基被R⁵取代0-3次；

(5)当X为键，m和n之和为5，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是-NHC(O)-C_1-6烷基、-NHC(O)-环己基或-NH-苯基，其中-NH-苯基部分的所述苯基被甲基任选取代；且

(6)当X为键，m和n均为3，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是NH-苯基；

优选其中式(IV)化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，W为-S-，每个Y为-N═，且每个Z为-N═。

在某些实施方案中，W为-CH═，每个Z为-O-，且每个Y为-N═。

在某些实施方案中，o为1且p为1。

在某些实施方案中，R¹和R²各自为-N(R³)-C(O)-O-R⁴。

在某些实施方案中，具有式(IV)结构的化合物具有式(IVa)结构：

在某些实施方案中，R¹和R²相同。

在某些实施方案中，具有式(IV)结构的化合物具有式(IVb)结构：

在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予具有式(V)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

X为C₃-C₇亚环烷基；

每个W、Y和Z独立地为-S-、-CH═、-O-、-N═或-NH-，条件是W、Y和Z中的至少一个不为-CH═；

每个R¹和R²独立地为-NH₂、-N(R³)-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-O-R⁴、-N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴或-N(R³)-C(O)-SR⁴；

每个R³独立地为氢、C_1-6烷基或芳基；

每个R⁴独立地为C_1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基或杂环基，其中每个被R⁵取代0-3次；

每个R⁵独立地为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、氰基、卤素、氧代、-OH、-OCF₃、-OCHF₂、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6烷基、-S(O)₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)₂、-C_1-6亚烷基-N(R⁷)₂，其中所述烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6烷基、-S(O)₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)₂或-C_1-6亚烷基-N(R⁷)₂任选地被R⁸取代0-3次；或两个相邻的R⁵部分与它们连接的原子一起形成环烷基或杂环基；

每个R⁶独立地为氢、氟、C_1-6烷基、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂或C_1-6烷氧基；

每个R⁷独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R⁸独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OH、-N(R⁷)₂,或C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、CN、NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2C_1-6烷基或-S(O)₂N(R⁷)₂；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为1、2或3；且

p为1、2或3；条件是：(1)当X为不饱和环丙基时，R¹和R²不都是NH-苯基；且(2)X不是取代的环丁基或取代的环戊基；

优选其中式(V)化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，W为-S-，每个Y为-N═，且每个Z为-N═。

在某些实施方案中，o为1且p为1。

在某些实施方案中，m为0且n为0。或者，m和n可各自为1.

在某些实施方案中，R¹和R²不同。或者，R¹和R²可相同。

在某些实施方案中，R¹和R²各自为-N(R³)-C(O)-O-R⁴，其中每个R³为氢且每个R⁴为芳烷基或杂芳烷基，其中每个被R⁵取代0-3次。

在某些实施方案中，具有式(V)结构的化合物为具有式(Va)结构的化合物：

在某些实施方案中，具有式(V)结构的化合物为具有式(Vb)结构的化合物：

在某些实施方案中，具有式(V)结构的化合物具有式(Vc)结构：

在某些实施方案中，式(V)化合物为式(VI)化合物：

其中q为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(V)化合物具有式(VIa)结构：

其中q为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(V)化合物具有式(VIb)结构：

其中q为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(V)化合物具有式(VIc)结构：

其中q为0、1、2、3或4。

式IV至VI化合物显示于附录A。在某些实施方案中，所述化合物选自附录A中公开的任何一种化合物。式IV至VI中任一个化合物在本文中或者称为“谷氨酰胺酶抑制剂”。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式I-VI化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯形式存在，或存在于母体化合物中的羧酸以酯形式存在。在某些这样的实施方案中，前体药物在体内代谢为活性母体化合物(例如酯水解成相应的羟基，或羧酸)。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有多于一个立构中心。在某些这样的实施方案中，本发明的化合物可以富含一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％或更大de。

在某些实施方案中，本发明涉及用式I-III化合物或其药学上可接受的盐治疗的方法。在某些实施方案中，本发明涉及用式IV-VI化合物(例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)中任一化合物)或其药学上可接受的盐治疗的方法。在某些实施方案中，治疗制剂可以富集以主要提供化合物(例如式I-III或式IV-VI化合物)的一种对映体。对映体富集的混合物可以包含例如至少60摩尔％的一种对映体，或者更优选至少75、90、95或甚至99摩尔％。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含其他对映异构体，其中“基本上不含”意指所述物质，与例如在组合物或化合物混合物中的其它对映体的量比较，构成少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一种对映体和2克的第二种对映体，则可以说是含有98mol％的第一种对映体和仅含有2％的第二种对映体。

在某些实施方案中，治疗制剂可以富集以主要提供化合物(例如式I-III或式IV-VI的化合物)的一种非对映体。非对映异构体富集的混合物可以包含例如至少60摩尔％的一种非对映异构体，或者更优选至少75、90、95或者甚至99摩尔％。

在某些实施方案中，本发明提供了适合于口服给予人患者的药物制剂，其包含任何上述化合物(例如谷氨酰胺酶抑制剂，如式I-III化合物或式IV-VI中的任一化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

以上结构的任何一种的化合物可以用于制备治疗本文公开的任何疾病或病况的药物。

II.化合物的用途

谷氨酰胺作为氮、碳和能量的载体起着重要的作用。其用于肝脲合成、用于肾脏产氨作用(ammoniagenesis)、用于糖异生，和作为许多细胞的呼吸燃料。谷氨酰胺转化为谷氨酸通过线粒体酶谷氨酰胺酶(“GLS”)启动。有两种主要形式的酶，K-型和L-型，它们通过其对谷氨酰胺的Km值和对谷氨酸的反应来区别，其中Km值或米氏常数(Michaelisconstant)，是达到最大速率一半所需的底物浓度。L-型，也称为“肝-型”或GLS2，具有对谷氨酰胺的高Km并且为谷氨酸抗性的。K-型，也称为“肾-型”或GLS1，具有对谷氨酰胺的低Km并且受谷氨酸的抑制。GLS1的备选剪接形式，也称为谷氨酰胺酶C或“GAC”，最近已被鉴定并具有类似的GLS1活性特征。在某些实施方案中，所述化合物可选择性地抑制GLS1、GLS2和GAC。在某些优选的实施方案中，所述化合物选择性地抑制GLS1和GAC。

除了用作蛋白合成的基本结构单元，还已经显示氨基酸对生长和分裂细胞至关重要的许多过程有贡献，并且这对于癌细胞尤其如此。几乎所有的癌症定义包括涉及失调的增殖。对癌症中的谷氨酰胺代谢的大量研究表明许多肿瘤是谷氨酰胺的饥渴消费者。因此，在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I-III或式IV-VI的任一化合物(例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)的任一化合物)或其药学上可接受的盐)，优选其中所述化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，癌症可以是以下的一种或其变体：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDF-相关癌症(卡波济氏肉瘤和淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤(Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor)、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外的)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞癌)、脑瘤(例如星形细胞瘤、脑和脊髓瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤(Medulloepithelioma)、中分化松果体实质瘤(Pineal Parenchymal Tumors ofIntermediate Differentiation)、幕上原始神经外胚层肿瘤(Supratentorial PrimitiveNeuroectodermal Tumors)和松果体母细胞瘤)、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外的)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞癌)、类癌瘤、未知原发性癌、中枢神经系统(例如非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、胚胎瘤和淋巴瘤)、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿(MycosisFungoides)和Sézary综合征)、胆管癌(Duct，Bile)(肝外的)、导管原位癌(Ductal CancerIn Situ(DCIS))、胚胎瘤(中枢神经系统)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤(Esthesioneuroblastoma)、尤因肉瘤家族肿瘤、颅外胚细胞瘤(Extracranial Germ Cell Tumor)、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌(像眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、骨纤维组织细胞瘤(包括恶性和骨肉瘤)胆囊癌、胃(Gastric)(胃部(Stomach))癌症、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胚细胞瘤(颅外胚细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢瘤)、妊娠滋养细胞肿瘤(Gestational Trophoblastic Tumor)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝细胞(肝)癌症、组织细胞增多症、郎格罕氏细胞、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌、胰腺)、卡波济氏肉瘤、肾(包括肾细胞)、郎格罕氏细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病(包括急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病)、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、原位小叶癌(LCIS)、肺癌(非小细胞和小细胞)、淋巴瘤(AIDS-相关的、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿和Sézary综合征)、何杰金、非-何杰金、原发性中枢神经系统(CNS)、巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)、瓦尔登斯特伦血症雄性乳腺癌、骨的恶性纤维组织细胞癌和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤(包括眼内(眼))、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、间皮瘤(恶性)、隐匿性原发性转移鳞状颈癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with OccultPrimary)、涉及NUT基因的中线癌(Midline Tract Cancer Involving NUT Gene)、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性脊髓性白血病(AML)、骨髓瘤和多发性骨髓瘤、骨髓增殖性病症(慢性)、鼻腔和副鼻窦癌症、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌和口咽癌、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞癌、卵巢癌(例如上皮、生殖细胞癌和低恶性潜在性肿瘤)、胰腺癌(包括胰岛细胞瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌症、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体实质细胞肿瘤、松果体母细胞瘤和颅内幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠与乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌症、肾骨盆和输尿管、过渡细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(像肿瘤的尤因肉瘤家族肿瘤、卡波济氏肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤)、Sézary综合征、皮肤癌(例如黑色素瘤、梅克尔细胞癌、非黑色素瘤)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性转移鳞状颈癌、转移性、胃(胃部)癌症、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤(皮肤、蕈样肉芽肿和Sézary综合征)、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾骨盆和输尿管的过渡细胞癌、滋养层肿瘤(妊娠)、未知的原发性的，儿童不寻常癌症、输尿管和肾骨盆的，过渡细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯肿瘤。

在某些情况下，致瘤突变促进谷氨酰胺代谢。表达致瘤K-Ras的细胞显示出谷氨酰胺利用的增加。在某些实施方案中，癌症细胞具有变异的K-Ras基因。在某些实施方案中，癌症与膀胱、骨髓、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤或甲状腺的组织有关。已知c-Myc基因在许多癌症中有改变。增加的Myc蛋白表达与增加的谷氨酰胺酶的表达相关，导致谷氨酰胺代谢的上调。在某些实施方案中，癌症细胞具有致瘤c-Myc基因或升高的Myc蛋白表达。在某些实施方案中，癌症与膀胱、骨、肠、乳腺、中枢神经系统(像脑)、结肠、胃系统(例如胃和肠)、肝、肺、卵巢、前列腺、肌肉和皮肤的组织相关。

例如，最常见类型的肾细胞癌(RCC)、透明细胞型(ccRCC)与von Hippel-Lindau(VHL)基因突变密切相关。由于缺乏从葡萄糖制造脂肪酸的能力，已经显示VHL缺陷型细胞系对谷氨酰胺的需求增加(Metallo等，Nature 2013)。这种对谷氨酰胺的依赖性使细胞对谷氨酰胺酶抑制剂敏感(Gameiro等，Cell Metab.2013)。本发明的某些实施方案涉及本文描述的化合物用于治疗VHL缺陷型癌症的用途。在某些实施方案中，癌症是RCC。在某些实施方案中，癌症是ccRCC。

EGFR(表皮生长因子受体)是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子(EGF)家族成员的细胞表面受体。与EGFR过表达相关的突变已经与某些癌症相关，包括肺癌。美国大约10％的非小细胞肺癌患者和东亚约35％的nsclc患者患有与EGFR突变相关的肿瘤。通常，EGFR突变发生在编码一部分EGFR激酶结构域的基因区域中。通常，这样的突变导致基因扩增、增加的EGFR激酶活性和下游促生存信号传导途径的过度活化。参见A.Kuykendall等人(“AdvancedEGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer:Case Report,LiteratureReview,and Treatment Recommendations”Cancer Control,2014,V.21,No.1,67-73)关于NSCLC和EGFR突变的综述。

谷氨酰胺酶抑制在某些具有TCA循环酶(包括延胡索酸水合酶(FH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)和异柠檬酸脱氢酶(IDH))突变或缺失的罕见癌症中也可能是有效的。谷氨酸在这些突变或缺失发生的上游进入TCA循环。已发表的研究表明，谷氨酰胺代谢在富马酸盐和琥珀酸盐的合成中是重要的。除了FH和SDH之外，有证据表明谷氨酰胺有助于产生2-羟基戊二酸盐，另一个肿瘤形成的驱动因素是在患有携带异柠檬酸脱氢酶突变的肿瘤的患者中的累积。因此，谷氨酰胺酶抑制剂可通过限制上游起始材料的可得性来阻断这些突变或缺失的作用。FH的罕见突变导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)的发展，其中患者可以发展皮肤、子宫和肾脏的肿瘤。由于缺乏SDH表达而引起一些胃肠道间质瘤(GIST)，并且通常是遗传性的。其他SDH功能丧失性突变发生在表现出称为副神经节瘤(paraganglioma)的罕见头颈部癌以及称为嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)的罕见肾上腺或肾上腺外肾癌和罕见的罕见亚组透明细胞RCC的患者中。一些患有神经胶质瘤(一种类型的脑癌)、软骨肉瘤、罕见骨癌、胆管细胞癌癌、罕见胆管瘤、AML或高风险的骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(一类血液病)的患者具有IDH1或IDH2驱动突变。

在本发明的某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗鉴定具有FH、SDH或IDH(1和2)突变的疾病。例如，在某些实施方案中，所述疾病是异柠檬酸脱氢酶(IDH)-突变型实体瘤。在某些实施方案中，所述疾病是遗传性平滑肌瘤病或肾细胞癌(HLRCC)。在某些实施方案中，所述疾病是GIST(例如，SDH缺陷型GIST)、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或透明细胞RCC。在某些实施方案中，所述疾病是神经胶质瘤、软骨肉瘤、胆管细胞癌、急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病。在某些实施方案中，所述疾病是间皮瘤。在某些实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是具有KRAS或EGFR突变的非小细胞肺癌。

虽然许多癌症细胞的存活取决于外源性谷氨酰胺，但谷氨酰胺在肿瘤细胞亚型中的依赖程度可使得细胞群更容易受谷氨酰胺的减少的影响。作为一个例子，乳腺癌的基因表达分析已鉴定5个内在亚型(腔(luminal)A、腔B、基底的(basal)、HER2+和正常-样)。虽然谷氨酰胺缺乏对细胞生长和生存力具有影响，基底样细胞似乎对外源性谷氨酰胺的减少更加敏感。这支持了谷氨酰胺是基底样乳腺癌细胞系中的非常重要的能量来源的概念，并表明谷氨酰胺酶的抑制作用在治疗包含基底样细胞的乳腺癌中将是有益的。三阴乳腺癌(TNBC)的特征在于缺乏雌激素受体、孕酮受体和人上皮生长因子受体2表达。这种癌症在化学疗法后具有较高的复发率，以及与其它乳腺癌亚型相比的较差预后。有趣的是，在TNBC细胞和基底样乳腺癌细胞之间的代谢概况中似乎有着明显的相似性。因此，本发明的一个实施方案为本文所述的化合物用于治疗TNBC、基底-型乳腺癌或claudin-low型乳腺癌的用途。

在某些实施方案中，本发明提供了治疗结肠直肠癌的方法。在某些实施方案中，本发明提供了治疗内分泌癌症的方法，所述内分泌癌症例如肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤。

恶病质即肌肉质量的大量丧失常常与癌症患者的差的功能状态和高的死亡率有关。这种过程背后的理论是肿瘤需要比由膳食正常供应的更多的谷氨酰胺，所以肌肉，谷氨酰胺的主要来源，开始分解以向肿瘤供应足够的营养素。因此，抑制谷氨酰胺酶可以减少对分解肌肉的需要。本发明的一个实施方案为本化合物预防、抑制或减轻恶病质的用途。

最常见的神经递质是谷氨酸，其衍生自谷氨酰胺经由谷氨酰胺酶的酶促转化。已显示高水平的谷氨酸是神经毒性的。在对神经元细胞的创伤损害后，出现神经递质释放的升高，特别是谷氨酸。因此，谷氨酰胺酶的抑制作用已被假设为缺血性损害，例如中风后的治疗的一种手段(PCT公开号WO 99/09825)。亨廷顿氏病(Huntington’s disease)是一种进行性、致命性神经性疾病。在亨廷顿氏病的遗传小鼠模型中，观察到该病的早期表现与失调的谷氨酸释放相关。在HIV-相关痴呆中，HIV感染的巨噬细胞表现出谷氨酰胺酶活性上调和谷氨酸释放增加，导致神经元损伤。类似地，在另一种神经性疾病中，在雷特综合征(RettSyndrome)中的激活的小胶质细胞释放谷氨酸，引起神经元损害。过量的谷氨酸释放已与谷氨酰胺酶的上调相关。在经繁殖而减少谷氨酰胺酶水平的小鼠中，对精神病刺激性药物，例如安非他明的敏感性被极大地降低，因此表明谷氨酰胺酶抑制作用在治疗精神分裂症中可为有益的。双相型障碍是一种破坏性疾病，其以狂躁和抑郁的反复发作为标志。这种疾病用情绪稳定剂例如锂和丙戊酸盐治疗；然而，这些药物的长期使用似乎增加谷氨酸受体的丰度，其可导致药物的有效性随时间的推移而降低。因此，可供选择的治疗可以是通过抑制谷氨酰胺酶而减少谷氨酸的量。这可以与或可以不与情绪稳定剂联合使用。美金刚，一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的部分拮抗剂，是经批准治疗阿尔茨海默氏病的治疗剂。当前，正在进行将美金刚视为治疗血管性痴呆和帕金森氏病的手段的研究。因为已显示美金刚也部分地阻断NMDA谷氨酸受体，有理由推测通过抑制谷氨酰胺酶来降低谷氨酸水平也可治疗阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和帕金森氏病。阿尔茨海默氏病、双相型障碍、HIV-相关痴呆、亨廷顿氏病、缺血性损害、帕金森氏病、精神分裂症、中风、创伤性损害和血管性痴呆仅仅是是几种与增加的谷氨酸水平相关的神经性疾病。因此，用本文描述的化合物抑制谷氨酰胺酶可减轻或预防神经性疾病。因此，在某些实施方案中，所述化合物可以用于治疗或预防神经性疾病。

T淋巴细胞的激活诱导细胞生长、增殖和细胞因子产生，从而使细胞具有能量和生物合成需求。谷氨酰胺用作核苷酸合成的胺供体，而谷氨酸，谷氨酰胺代谢中的第一个成分，在氨基酸和谷胱甘肽合成中起直接的作用，以及能够进入用于能量产生的三羧酸循环。有丝分裂原-诱导的T细胞增殖和细胞因子产生需要高水平的谷氨酰胺代谢，因此抑制谷氨酰胺酶可用作免疫调节的手段。在多发性硬化，即一种炎性自身免疫性疾病中，激活的小胶质细胞显示出上调的谷氨酰胺酶和释放增加的细胞外谷氨酸水平。谷氨酰胺水平经脓毒症、损伤、烧伤、手术和耐力训练而降低。这些情形将个体置于免疫抑制的危险中。事实上，一般来说，谷氨酰胺酶基因表达和酶活性两者在T细胞活动期间均增加。骨髓移植后给予谷氨酰胺的患者导致较低水平的感染和减少的移植物抗宿主疾病。T细胞增殖和激活涉及许多免疫性疾病，例如炎性肠病、克罗恩病、脓毒症、牛皮癣、关节炎(包括类风湿性关节炎)、多发性硬化、移植物抗宿主疾病、感染、狼疮和糖尿病。在本发明的一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗或预防免疫性疾病。

肝性脑病(HE)表示肝病患者或门体分流术后患者中的一系列短暂性和可逆性神经和精神病功能障碍。HE不是一种单一的临床实体并可反映可逆性代谢性脑病、脑萎缩、脑水肿，或这些因素的组合；然而，目前的假设是大部分来自肠的氨的积聚在病理生理学方面起关键作用。谷氨酰胺在小肠、肾和肌肉合成中的脱氨作用都有利于氨的产生。由肝细胞清除或门体分流术造成的受损肝清除引起氨的积聚增加。氨毒性经由谷氨酰胺合成酶而影响脑中的星形胶质细胞，所述谷氨酰胺合成酶使氨代谢以产生增加的谷氨酰胺。谷氨酰胺继而将水吸收进星形胶质细胞，导致线粒体肿胀和氧化性功能障碍。所产生的脑水肿被认为引起在HE中观察到的神经功能障碍。在本发明的一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗或预防HE。

已显示出背根神经节中的初级感觉神经元在炎症后升高其谷氨酰胺酶活性。认为作为结果的增加的谷氨酸产生促使中枢和外周二者敏感化，确定为疼痛。本发明的一个方面为本文的化合物用于治疗或减轻疼痛的用途。在某些实施方案中，疼痛可以是神经性疼痛、化学疗法-诱导的疼痛或炎性疼痛。

高血糖水平、高胰岛素水平和胰岛素抵抗是发展糖尿病的危险因素。类似地，高血压是发生心血管疾病的危险因素。在最近得自大规模的人群组(cohort)研究的报告中，这四种危险因素与血流中的谷氨酰胺-对-谷氨酸的比率呈负相关性。此外，血浆谷氨酰胺-对-谷氨酸的比率与糖尿病在12年中的最终发病率呈负相关性。采用动物模型的实验与这些结果一致。喂给富含谷氨酰胺饮食的小鼠在空腹6小时后的葡萄糖耐受试验中表现出较低的血糖水平，和将谷氨酰胺腹膜内注射进入小鼠快速地降低其血压。因此，似乎合理的是谷氨酰胺酶抑制剂，其引起谷氨酰胺水平增加并降低谷氨酸水平，将降低糖尿病和心血管性疾病的发病率。特别是，肝和小肠是患糖尿病动物的谷氨酰胺利用的主要场所，而谷氨酰胺酶活性在链脲霉素(streptozotocin)-诱导的糖尿病大鼠的这些器官中高于正常。在本发明的一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗糖尿病。在本发明的另一个实施方案中，本化合物可用于降低高血压。

在某些实施方案中，所述治疗或预防癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法可以包括口服给予本发明的化合物，例如式I-III或式IV-VI中任一种的化合物(例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)化合物中任一种的谷氨酰胺酶)或其药学上可接受的盐，例如与膳食一起，与化学治疗剂联合。可与本发明化合物联合给予的化学治疗剂包括：ABT-263、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、AZD5363、卡介苗(bcg)(Bacillus Calmette–Guérin vaccine(bcg))、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布塞瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯(dichloroacetate)、双烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil(例如5-氟尿嘧啶))、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、染料木黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素(interfer on)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomaide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、氮芥(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、二甲双胍(metformin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、、MK-2206、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、喷司他丁(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡霉素(plicamycin)、泊马度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、rucaparib、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、苏拉明(suramin)、talazoparib、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、二氯环戊二烯钛(titanocene dichloride)、拓扑替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、艾伯维(veliparib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)和伏立诺他(vorinostat)(SAHA)。

在某些实施方案中，所述一种或多种另外的化学治疗剂选自：阿扎胞苷(azacitidine)、硼替佐米(bortezomib)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、柔红霉素(daunorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomaide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、自力霉素(mutamycin)、紫杉醇(paclitaxel)、泊马度胺(pomalidomide)、利妥昔单抗(rituximab)、塞替派(thiotepa)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine)。

在某些实施方案中，所述一种或多种另外的化学治疗剂选自阿扎胞苷(azacitidine)、地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、紫杉醇(paclitaxel)和泊马度胺(pomalidomide)。

已经开发了许多用于治疗癌症的联合疗法。在某些实施方案中，本发明的化合物可以联合疗法联合给予。表3中包括了本发明化合物可与之联合给予的联合疗法的实例。

表3：用于治疗癌症的示例性联合疗法。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以与免疫调节剂联合给予。本发明化合物可与之在联合疗法中给予的免疫调节剂的实例包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素、咪喹莫特(imiquimod)、IL-2、IL-7、IL-12、各种趋化因子、合成的胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)寡脱氧核苷酸、葡聚糖和合成的小分子例如阿普斯特(apremilast)、CC-122、CC-11006、CC-10015、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)和沙利度胺(thalidomide)。在某些实施方案中，免疫调节剂是沙利度胺类似物，例如在WO1999/46258、WO2008/033567、WO2010/093434、WO2010/93305、WO2011/100380和WO2012/097116中公开的那些。

在某些实施方案中，本发明化合物可以与选自酶抑制剂(例如激酶抑制剂)、有丝分裂抑制剂、DNA修饰剂和胞苷类似物的抗癌剂联合给予。本发明化合物可与之在联合疗法中给予的抗癌剂的实例包括微管组装抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、RTK抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、PI3K抑制剂、EGFR抑制剂、B-Raf抑制剂、C-kit抑制剂、DNA交联剂、DNA插入剂和胞苷类似物。在某些实施方案中、抗癌剂长春新碱(vincristine)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、吉西他滨(gemcitabine)、MK2206、依维莫司(everolimus)、曲美替尼(trametinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、BEZ235、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、厄洛替尼(erlotinib)、司美替尼(selumetinib)、西罗莫司(sirolimus)、曲美替尼(trametinib)、坦罗莫司(temsirolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)或GSK1120212。

癌细胞的增殖需要脂质合成。正常地，用于脂质合成的乙酰基辅酶A由丙酮酸的线粒体库形成，丙酮酸衍生自糖酵解。然而在低氧条件下，例如通常在肿瘤环境中发现的那些低氧条件下，在线粒体内丙酮酸向乙酰基辅酶A的转化被下调。最近研究揭示在这样的低氧条件下，细胞取而代之地主要转变成使用这样的途径，所述途径涉及α-酮戊二酸的还原性羧化作用以生产用于脂质合成的乙酰基辅酶A。在这个途径中的第一个步骤涉及经由谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸。随后，谷氨酸被转化为α-酮戊二酸，而生成的α-酮戊二酸在由异柠檬酸脱氢酶介导的还原性羧化步骤中被转化为异柠檬酸。转换到还原性羧化作用途径也发生在某些肾癌细胞系中，所述肾癌细胞系含有或者受损的线粒体或者减弱的信号，供诱导负责将糖酵解丙酮酸转化为乙酰基辅酶A的酶。一种类似的转换发生在暴露于线粒体呼吸链抑制剂例如二甲双胍、鱼藤酮和抗霉素的细胞中。因此，在本发明的某些实施方案中，我们提议使用线粒体呼吸链抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂的组合以同时地增加癌细胞对用于脂质合成的谷氨酰胺酶-依赖性途径的依赖性，同时恰好抑制这些途径。

对肿瘤细胞中糖酵解的依赖性增加很可能是由于低氧的肿瘤环境削弱了线粒体呼吸。此外，葡萄糖的耗尽诱导用MYC致癌基因转化的细胞的细胞凋亡。这些结果提示抑制糖酵解将具有预防癌细胞增殖的治疗价值。目前存在许多文献记载的糖酵解抑制剂。然而，可获得的糖酵解抑制剂通常不是很有效的，因此需要高剂量，而高剂量可引起高水平的系统毒性。因为癌细胞典型地以比正常细胞更高的水平利用葡萄糖和谷氨酰胺二者，那些代谢物的每一种的弱化的利用将可能具有协同作用。因此，在本发明的某些实施方案中，我们提议使用糖酵解途径抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂的组合。这样的糖酵解抑制剂包括2-脱氧葡萄糖、氯尼达明、3-溴代丙酮酸、伊马替尼(imatinib)、羟基硫胺素、雷帕霉素及其药理学等价物。糖酵解可通过耗尽NAD+，经由通过聚(ADP-核糖)聚合酶激活的途径的DNA烷基化剂而诱导的DNA损害被间接地抑制。因此，在本发明的一个实施方案中，我们提议使用DNA烷基化剂和谷氨酰胺酶抑制剂的组合。癌细胞利用磷酸戊糖途径连同糖酵解途径一起，以产生衍生自葡萄糖的代谢中间体。因此，在本发明的另一个实施方案中，我们提议使用磷酸戊糖抑制剂例如6-氨基烟酰胺连同谷氨酰胺酶抑制剂的组合。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以与癌症治疗的非化学方法联合给予(例如，口服给予，与膳食一起)。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与放射疗法联合给予。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或与这些疗法的任何组合联合给予。

在某些实施方案中，不同的本发明的化合物可以与一种或多种本发明的其它化合物联合给予。而且，这样的组合可以与其它治疗剂，例如其它适合用于治疗癌症、免疫性疾病或神经性疾病的药物，例如上文指定的药物联合给予。

在某些实施方案中，所述治疗或预防癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法可包括口服给予本发明化合物，例如具有式I-III或式IV-VI中任一个的谷氨酰胺酶抑制剂(例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VIa)、(VIb)或(VIc)中任一个的化合物)或其药学上可接受的盐，例如与膳食一起，与免疫调节剂联合。

在某些实施方案中，相对于作为单一药剂的免疫调节剂或谷氨酰胺酶抑制剂的单个给予，联合给予免疫调节剂和本发明化合物(即谷氨酰胺酶抑制剂)提供改善的功效。

在某些实施方案中，联合给予免疫调节剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了累加效应。

在某些实施方案中，联合给予免疫调节剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了协同效应。

在本发明的某些实施方案中，免疫调节剂与谷氨酰胺酶抑制剂同时给予。在某些实施方案中，免疫调节剂在谷氨酰胺酶抑制剂之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。

在某些实施方案中，所述免疫调节剂具有式X的结构或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体：

其中：

X是C＝O或CH₂；

R¹是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，和

R²独立地为氢、氨基、酰基氨基、烷基氨基，或者是以下部分之一：

a)其中R⁶是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基，或

b)其中R⁷为C₁-C₆烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹可独立地为H或C₁-C₆-烷基。

在某些实施方案中，所述免疫调节剂是阿普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006或CC-10015。

在某些实施方案中，通过本发明的方法治疗的癌症对免疫调节剂具有抗性。在某些实施方案中，所述癌症对具有式(X)结构的化合物具有抗性。在某些实施方案中，所述癌症对阿普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006或CC-10015具有抗性。

在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗骨髓增殖性疾病的方法，所述方法包括与膳食一起口服给予受试者谷氨酰胺酶抑制剂，其中所述谷氨酰胺酶抑制剂如上所述。

在某些实施方案中，所述骨髓增殖性疾病选自慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

在某些实施方案中，通过本发明的方法治疗的骨髓增殖性疾病对免疫调节剂具有抗性。在某些实施方案中，所述骨髓增殖性疾病对具有式(X)结构的化合物具有抗性。在某些实施方案中，所述骨髓增殖性疾病对阿普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006和CC-10015具有抗性。

在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防免疫相关疾病的方法，所述方法包括将谷氨酰胺酶抑制剂与膳食一起口服给予受试者，其中谷氨酰胺酶抑制剂如上所述。

在某些实施方案中，所述免疫相关疾病选自强直性脊柱炎、克罗恩病、麻风结节性红斑(ENL)、移植物抗宿主病(GVHD)、HIV相关性消耗综合征、红斑狼疮、红细胞增多症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、复发性口腔溃疡、类风湿性关节炎(RA)、严重复发性阿弗他性口炎和系统性硬化症。

在某些实施方案中，通过本发明的方法治疗的免疫相关疾病对免疫调节剂具有抗性。在某些实施方案中，所述免疫相关疾病对具有式(X)结构的化合物具有抗性。在某些实施方案中，免疫相关疾病对阿普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006或CC-10015具有抗性。

所述治疗或预防癌症、骨髓增殖性疾病或免疫相关疾病的方法可以进一步包括给予一种或多种如上所述的另外的化学治疗剂。

在某些优选的实施方案中，所述另外的化学治疗剂是地塞米松(dexamethasone)。

在某些实施方案中，本发明提供了用谷氨酰胺酶抑制剂治疗病毒感染的方法，其中病毒是天花、普通感冒、麻疹、水痘、肝炎、流感、人乳头瘤病毒、带状疱疹、疱疹、脊髓灰质炎、狂犬病、埃博拉病毒、汉他热、HIV、感冒疮、SARS(严重急性呼吸系统综合症)、登革热、爱泼斯坦-巴尔病毒、腺病毒、禽流感、A型流感病毒、B型流感病毒、麻疹、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒、SARS-CoV、柯萨奇病毒、肠病毒、脊髓灰质炎病毒、轮状病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒(替代物)、单纯疱疹1、单纯疱疹2、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、HIV1、HIV2、猿免疫缺陷病毒、猿人免疫缺陷病毒、禽流感、登革热病毒、汉坦病毒、出血热病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、天花病毒替代物(牛痘、猴痘、兔痘)、牛痘病毒、委内瑞拉马脑蜱黄疸病毒(VEE)、西尼罗河病毒或黄热病病毒。

III.药盒

在某些实施方案中，本发明提供了药盒，其包含：a)一种或多种单一剂型的本发明化合物；b)一种或多种单一剂型的如上所述的化学治疗剂；和c)给予本发明化合物和化学治疗剂的说明书。说明书可能会说明该化合物是与食物一起服用的。例如，说明书可能会陈述该化合物应在膳食后服用。说明书可能会陈述化合物应该每天服用一次、两次或三次，例如与膳食一起或膳食后服用。

本发明提供一种药盒，其包含：

a)包含本发明化合物的药物制剂(例如一种或多种单一剂型)；和

b)给予所述药物制剂的说明书，例如用于治疗或预防上述任何疾病的说明书，其中所述说明书指出化合物应与食物一起或膳食后服用。

在某些实施方案中，所述药盒还包括用于联合给予包含本发明化合物的药物制剂与如上所述的化学治疗剂的说明书。在某些实施方案中，药盒还包括第二种药物制剂(例如，作为一个或多个单一剂型)，其包含如上所述的化学治疗剂。

IV.药物组合物

本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给予于动物例如人时，组合物或化合物优选作为药物组合物给予，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体在本领域是公知的，并且包括例如水溶液如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或溶媒如二醇、甘油、油如橄榄油或有机酯。例如，可以选择赋形剂以实现药物的延迟释放。药物组合物可以是单位剂量形式，如片剂、胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、重组冻干剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂等。

药学上可接受的载体可以包含生理学上可接受的试剂，其例如用于稳定、增加化合物如本发明化合物的溶解度或增加其吸收。这样的生理上可接受的试剂包括例如糖类(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白或其它稳定剂或赋形剂。

药物组合物(制剂)可以口服给予患者(例如，以水性或非水性溶液或混悬液的浸湿形式(drench)、片剂、胶囊剂(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、大丸剂(boluses)、粉剂、颗粒剂、糊剂)。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的给药途径和适用于其的组合物的细节可以在例如美国专利Nos.6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中以及在其中引用的专利(在此引入作为参考)找到。

制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过制药领域中公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于要治疗的宿主、特定的给药模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，按照百分比计，该量范围为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。

制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物如本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且充分地混合，然后如果需要，使产物成形来制备制剂。

适合于口服给药的本发明制剂可以是胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干粉剂、粉剂、颗粒剂的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，各自包含预定量的作为活性成分的本发明化合物。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。

为制备口服给药的固体剂型(胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任一种：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季胺化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物；(10)络合剂(complexing agents)，例如，改性和未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。也可使用类似类型的固体组合物，使用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等作为在软和硬-填充明胶胶囊中的填充剂。

片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制得。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将经惰性液体稀释剂湿润的粉末化化合物的混合物模压成形而制得。

药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可任选划痕或用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和制药领域熟知的其它包衣。它们也可使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放曲线)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制，以提供缓慢释放或控制释放其中的活性成分。它们可以例如，通过细菌截留滤器而过滤，或通过包括可溶于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂，或通过在临用前包括某些其它无菌可注射的介质来灭菌。这些组合物也可任选地含有遮光剂并且可以具有仅释放活性成分的组分，或优先地在胃肠道的某些部分，任选地，以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以微囊形式存在，如果合适的话，与一种或多种上述赋形剂一起。

可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干制剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。

除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅助剂例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香料和防腐剂。

除了活性化合物以外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。

可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油、如橄榄油和有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，通过在分散体的情况下维持所需的粒度，并且通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。

这些组合物还可以包含佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可以确保防止微生物的作用。将等渗剂如糖、氯化钠等包括在组合物中也是可合乎需要的。另外，可通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。

为了用于本发明的方法，活性化合物可以其本身或作为包含例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分与药学上可接受载体组合的药物组合物给予。

药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效达到对特定患者的所需治疗反应的一定量的活性成分、组合物，和给药方式，而对患者没有毒性。

选择的剂量水平将取决于多种因素，包括具体化合物或所用化合物或其酯、盐或酰胺的组合的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前病史以及医学领域熟知的因素。

具有本领域普通技术的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以从低于达到所需治疗效果所需要水平的药物组合物或化合物的剂量开始并逐渐增加剂量直至达到所需效果。

一般来说，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可作为1、2、3、4、5、6或更多个亚剂量给予，其在整天以合适间隔、任选地以单位剂型分开给予。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每日给予2或3次。在优选的实施方案中，活性化合物将每日给予1次。

接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物例如马、牛、猪和绵羊；以及一般家禽和宠物。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合给予。

本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明考虑的盐包括，但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明考虑的盐包括，但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明考虑的盐包括，但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。

药学上可接受的酸加成盐也可作为各种溶剂合物，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂合物存在。也可制备这样的溶剂合物的混合物。这样的溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂，在制剂或结晶的溶剂中固有的，或对于所述溶剂为外来的。

润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

V.方法

在一些方面，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI化合物，其中所述化合物与膳食一起给予。所述化合物可以是例如表1或2或附录A中列出的任何一种化合物。

在一些方面，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI化合物，其中所述化合物与食物一起给予。所述化合物可以是例如表1或2或附录A中列出的任何一种化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I、式II、式III、式IV、式V和/或式VI的化合物，其中所述化合物以进食模式给予受试者。所述化合物可以是例如表1或2或附录A中列出的任何一种化合物。

在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些优选的实施方案中，受试者是人。

在某些实施方案中，所述化合物在受试者(例如人)摄取食物前30分钟至摄取食物后6小时之间口服给予，例如在摄取食物前30分钟至摄取食物后5小时之间，在摄取食物前30分钟至摄取食物后4小时之间，在摄取食物前30分钟至摄取食物后3小时之间，在摄取食物前30分钟至摄取食物后2小时之间，在摄取食物前30分钟至摄取食物后1小时之间。优选地，所述化合物在受试者摄取食物前30分钟至摄取食物后90分钟之间给予，例如在摄取食物前20分钟至摄取食物后90分钟之间，在摄取食物前20分钟至摄取食物后60分钟之间，在摄取食物前10分钟至摄取食物后60分钟之间，在摄取食物前5分钟至摄取食物后60分钟之间，或在摄取食物前5分钟至摄取食物后30分钟之间。

在某些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如人)口服给予谷氨酰胺酶抑制剂(例如，优选式III化合物)，优选以进食模式，其中每天口服给予100mg至10g所述化合物。例如，化合物的每日口服剂量可以是100mg至5000mg，例如200mg至4000mg，300mg至3000mg，600mg至2400mg，800mg至2200mg，1000mg至2000mg，或1200mg至1800mg，或约1600mg。

在某些实施方案中，所述方法包括口服给予式III化合物，并且每天口服给予100mg至10g所述化合物。例如，可以每天口服给予100mg至5000mg所述化合物，例如200mg至4000mg，300mg至3000mg，600mg至2400mg，800mg至2200mg，1000mg至2000mg，1200mg至1800mg，或约1600mg。

在某些实施方案中，每天口服给予相当于100mg至10g式III化合物的总剂量。术语“总剂量”是指例如每天给予的化合物的总量。例如，如果600mg剂量的化合物每天给药两次，则总剂量是每天1200mg。术语“相当于式III化合物的量”是指给予化合物的量与式III化合物的量具有相同功效。例如，如果第一化合物如式I、II、IV、V或VI的化合物具有与式III化合物相同的功效，则第一化合物的当量等于相同量的式III化合物，例如600mg第一化合物相当于600mg式III化合物。类似地，如果第二化合物具有例如式III化合物的效力的两倍，则第二化合物的当量等于式III的化合物的一半，例如300mg第二化合物相当于600mg式III化合物。

优选地，将谷氨酰胺酶抑制剂与膳食一起给予受试者(即，受试者处于进食模式)。

在某些实施方案中，每天口服给予受试者(例如人)相当于约100mg至约5000mg谷氨酰胺酶抑制剂(例如优选式III化合物)的总剂量。在示例性实施方案中，总剂量相当于约200mg至约4000mg，约300mg至约3000mg，约400mg至约2800mg，约600mg至约2400mg，约800mg至约2200mg，约1000mg至约2000mg，约1000mg至约1800mg，约1200mg至约1800mg，约1200mg至约1600mg。在某些优选的实施方案中，式III化合物每天两次口服给予人类受试者，总剂量为1600mg。优选地，人类受试者处于进食模式。在某些优选的实施方案中，所述化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，每天口服给予受试者(例如人)相当于约100mg至约5000mg式III化合物的总剂量。在示例性实施方案中，总剂量相当于约200mg至约4000mg，约300mg至约3000mg，约400mg至约2800mg，约600mg至约2400mg，约800mg至约2200mg约1000mg至约2000mg，约1000mg至约1800mg，约1200mg至约1800mg，约1200mg至约1600mg。在某些优选的实施方案中，式III化合物每天两次口服给予人类受试者，总剂量为1600mg。优选地，人类受试者处于进食模式，例如，所述化合物与膳食一起给予。

在某些实施方案中，每天给予100mg至10g的所述化合物。例如，可以每天给予100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1350mg、1400mg、1500mg、1600mg、1650mg、1700mg、1800mg、1900mg、1950mg、2000mg、2100mg、2200mg、2250mg、2300mg、2400mg、2500mg、2550mg、2600mg、2700mg、2800mg、2850mg、2900mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg或10000mg。在某些优选的实施方案中，每天给予1200mg化合物，例如以两个剂量，各600mg。在某些实施方案中，每天给予1800mg化合物，例如以三个剂量，各600mg。在其它优选的实施方案中，每天将1600mg化合物给予受试者(例如人)，例如以两次剂量，各800mg。优选地，每次给药包括膳食。

在某些实施方案中，所述化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给予。在优选的实施方案中，所述化合物每天给予两次或每天三次，例如每次与食物一起。在更优选的实施方案中，所述化合物每天给予两次，例如每次与食物一起。

实施例

实施例1：各种剂量大小的比较

历时22天，将式III化合物(CB-839)口服给予15名患有急性白血病的人类受试者。该化合物以每剂100mg至每剂1000mg的剂量每天给药三次(“TID”)(即，每天300mg至3000mg总化合物)。在第1天、第15天和第22天监测化合物的血浆水平。接受化合物的受试者在第1天和第15天处于禁食状态(没有如本文所定义的与膳食一起)并且在第22天处于进食状态(如本文所定义的与膳食一起)。禁食状态下的化合物的给予由早餐前1小时口服第一剂、在下午3点口服第二剂和在睡前口服第三剂组成。随着剂量的增加，暴露增加(图1和2)。在大多数接受每天三次600mg和更高剂量的患者中发现第15天CB-839的稳态血浆浓度持续大于250nM(图2)，该血浆浓度是先前已经发现显示出治疗有效的血浆浓度。发现来自三名治疗患者(剂量600mg、800mg和1000mg，每天三次)的外周血单核细胞(PBMCs)具有10至58％的白血病性母细胞计数，并显示>94％的谷氨酰胺酶活性抑制。当CB-839以600mg每日两次与食物一起给予时，在2-6小时内达到Cmax，并且在所有受试者中所述化合物的血浆水平超过450nM，这表明进食状态导致药物暴露增加(图2)。

实施例2：进食和禁食状态下的给药比较

仍然参加试验的来自实施例1的每个受试者在试验第22天后每天口服给予600mg式III化合物，每天两次(“BID”)，与食物一起(即每天1200mg化合物)。在BID给药方案的第1天、第15天和第22天监测化合物的血浆水平，以与实施例1的结果进行比较。比较在禁食状态下每天三次接受600mg化合物(即每天1800mg的化合物，本文所定义的不与膳食一起)的受试者和在进食状态下每天两次接受600mg化合物(即每天1200mg的化合物，本文所定义的与膳食一起)的受试者的药代动力学数据。该数据表明，尽管进食组每天比禁食组接受更少化合物，但是每个组有相同的药物暴露(图4和5)。

实施例3：结果

在实施例1和2中没有确定剂量限制性毒性，并且在超过10％的受试者中发生的与治疗有关的不良事件由增加的转氨酶水平(4名受试者)和增加的胆红素水平(2名受试者)构成。在超过10％的受试者中没有3级或更高的不良事件被认为与治疗有关。在所有剂量水平的15个功效可评估受试者中的5个(33％)中观察到稳定的疾病4-10个周期，其中受试者保持该研究药物平均134天(即，大于6个周期；1个周期＝21天)。一个受试者在6个周期的给药后在骨髓中获得了完全的反应，外周计数不完全恢复。具有稳定疾病或更好的所有受试者年龄大于65岁，不适合高剂量治疗。

实施例4：药代动力学

CB-839根据图6中的给药方案给予癌症患者。CB-839的半衰期约为4小时。暴露一般随剂量而增加。

如图6-8所示，采用BID进食给药方案靶标CB-839的浓度得以维持，而PK变异性减少。

通过引用并入

本文提及的所有出版物和专利都通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体地且单独地指出通过引用并入。在冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。

特别地，用于实施本发明的合适的化合物和用于合成所述化合物的方法描述于美国专利号8,604,016、美国专利申请公开号2014/0194421和美国申请公开号2015/0004134、2014/0142081和2014/0142146，其全部内容通过引用结合于此。

等同物

虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明是说明性的而不是限制性的。在阅读本说明书和下面的权利要求后，本发明的许多变体对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求以及它们的等同物的全部范围和说明书以及这样的变体来确定。

Claims (135)

1.一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH=CH或，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代；

X在每次出现时独立地表示S、O或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；

Y在每次出现时独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基；

R₃在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₆在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；且

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；并且

所述化合物优选与膳食一起给予。

2.权利要求1的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。

3.权利要求1的方法，其中L表示CH₂CH₂。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中Y表示H。

5.前述权利要求中任一项的方法，其中X在每次出现时独立地表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)。

7.权利要求6的方法，其中每次出现的R₃不相同。

8.前述权利要求中任一项的方法，其中R₁和R₂各自表示H。

9.前述权利要求中任一项的方法，其中R₃每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

10.前述权利要求中任一项的方法，其中R₃每次出现时独立地表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

11.权利要求10的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

12.权利要求10或11的方法，其中R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基。

13.权利要求1的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且R₃每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

14.权利要求13的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

15.权利要求1的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且R₃每次出现时独立地表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，并且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

16.权利要求15的方法，其中L表示CH₂CH₂。

17.权利要求15或16的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

18.权利要求17的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基。

19.权利要求15-18中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基。

20.权利要求19的方法，其中R₁₀表示羟烷基。

21.权利要求15-20中任一项的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

22.权利要求1的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X每次出现时独立地表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且R₃每次出现时独立地表示芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基。

23.权利要求22的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

24.一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式II化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH=CH或，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基替代，NH单元的任何氢原子可被烷基替代，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基替代；

X在每次出现时独立地表示S、O或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代；

Y在每次出现时独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示氢、烷基、烷氧基或羟基；

R₃表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅每次出现时各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟烷基、酰基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₆表示取代的或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₈、R₉和R₁₀每次出现时各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环系统，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；且其中R₈、R₉和R₁₀中的至少两个不为氢；

R₁₁表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₁₁表示C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄)、N(R₄)(R₁₄)或OR₁₄，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇；

R₁₂和R₁₃各自独立地表示H或取代的或未取代的烷基、羟基、羟烷基、氨基、酰基氨基、氨基烷基、酰基氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离的羟基可酰化以形成C(O)R₇，且其中R₁₂和R₁₃二者不都为氢；

R₁₄表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基；且

所述化合物优选与膳食一起给予。

25.权利要求24的方法，其中R₁₁表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，并且所述芳基或杂芳基环被-OCHF₂或-OCF₃取代并任选被进一步取代。

26.权利要求24或25的方法，其中R₁₄表示芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，并且所述芳基或杂芳基环被-OCHF₂或-OCF₃取代并任选被进一步取代。

27.权利要求25或26的方法，其中R₁₁表示芳基烷基，其中所述芳环被-OCF₃取代。

28.权利要求27的方法，其中R₁₁表示三氟甲氧基苄基。

29.权利要求28的方法，其中R₁₁表示。

30.权利要求24-29中任一项的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。

31.权利要求24-30中任一项的方法，其中L表示CH₂CH₂。

32.权利要求24-31中任一项的方法，其中每个Y表示H。

33.权利要求24-32中任一项的方法，其中X表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被烷基替代。

34.权利要求24-33中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)。

35.权利要求34的方法，其中R₃和R₁₁不相同。

36.权利要求24-35中任一项的方法，其中R₁和R₂各自表示H。

37.权利要求24至36中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)且R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

38.权利要求37的方法，其中Z表示R₃(CO)且R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

39.权利要求38的方法，其中Z表示R₃(CO)且R₃表示取代或未取代的吡啶基烷基。

40.权利要求24-36中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)且R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

41.权利要求40的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

42.权利要求40或41的方法，其中R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基。

43.权利要求24-29中任一项的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，每个Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

44.权利要求24-29中任一项的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，每个Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，并且R₁₀表示羟基、羟烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

45.权利要求44的方法，其中L表示CH₂CH₂。

46.权利要求44或45的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

47.权利要求46的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基。

48.权利要求44-47中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基、羟烷基或烷氧基。

49.权利要求48的方法，其中R₁₀表示羟烷基。

50.权利要求25-29中任一项的方法，其中L表示CH₂CH₂，每个Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

51.权利要求50的方法，其中R₃表示杂芳基烷基。

52.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括联合给予免疫调节剂。

53.权利要求52的方法，其中相对于作为单一药剂的所述免疫调节剂或化合物的单个给予，联合给予所述免疫调节剂和化合物提供了改善的功效。

54.权利要求53的方法，其中联合给予所述免疫调节剂和化合物提供了累加效应。

55.权利要求53的方法，其中联合给予所述免疫调节剂和化合物提供了协同效应。

56.权利要求52-55中任一项的方法，其中所述免疫调节剂和化合物同时给予。

57.权利要求52-55中任一项的方法，其中所述免疫调节剂在所述化合物之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。

58.权利要求52至57中任一项的方法，其中所述免疫调节剂具有式X的结构或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体：

其中：

X是C=O或CH₂；

R¹是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，和

R²独立地为氢、氨基、酰基氨基、烷基氨基，或者是以下部分之一：

a) ，其中R⁶是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基，或

b) ，其中R⁷为C₁-C₆烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹可独立地为H或C₁-C₆-烷基。

59.权利要求52-58中任一项的方法，其中所述免疫调节剂选自阿普斯特(apremilast)(CC-10004)、来那度胺(lenalidomide)(CC-5013)、泊马度胺(pomalidomide)(CC-4047)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006和CC-10015。

60.前述权利要求中任一项的方法，所述方法用于治疗癌症，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、脑恶性肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。

61.权利要求60的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。

62.权利要求60或61的方法，其中所述癌症对免疫调节剂具有抗性。

63.权利要求62的方法，其中所述癌症对具有式X结构的分子或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体具有抗性：

其中：

X是C=O或CH₂；

R¹是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，和

R²独立地为氢、氨基、酰基氨基、烷基氨基，或为以下部分之一：

a) ，其中R⁶是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基，或

b) ，其中R⁷为C₁-C₆烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹可独立地为H或C₁-C₆-烷基。

64.权利要求60-63中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是阿普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide、CC-11006或CC-10015。

65.权利要求1-59中任一项的方法，所述方法用于治疗癌症，其中所述癌症选自乳腺癌、结直肠癌、内分泌癌、肺癌、黑素瘤、间皮瘤、肾癌和B细胞恶性肿瘤。

66.权利要求65的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

67.权利要求66的方法，其中所述乳腺癌包括基底样乳腺癌细胞、三阴乳腺癌细胞或claudin-low型乳腺癌细胞。

68.权利要求67的方法，其中所述乳腺癌包括基底样乳腺癌细胞。

69.权利要求67的方法，其中所述乳腺癌包括三阴乳腺癌细胞。

70.权利要求67的方法，其中所述乳腺癌包括claudin-low型乳腺癌细胞。

71.权利要求65的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。

72.权利要求65的方法，其中所述癌症是内分泌癌。

73.权利要求72的方法，其中所述内分泌癌选自肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤。

74.权利要求65的方法，其中所述癌症是黑素瘤。

75.权利要求65的方法，其中所述癌症是肾癌。

76.权利要求65的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。

77.权利要求76的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。

78.权利要求77的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。

79.权利要求77的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是白血病。

80.权利要求79的方法，其中所述白血病选自急性成淋巴细胞性白血病和慢性成淋巴细胞性白血病。

81.权利要求77的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是淋巴瘤。

82.权利要求81的方法，其中所述淋巴瘤选自伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

83.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括联合给予一种或多种另外的化学治疗剂。

84.权利要求83的方法，其中相对于所述化合物或所述一种或多种另外的化学治疗剂的每次单个给予，联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了改善的功效。

85.权利要求84的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了协同效应。

86.权利要求84的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了累加效应。

87.权利要求83至86中任一项的方法，其中所述化合物和所述一种或多种另外的化学治疗剂同时给予。

88.权利要求83至86中任一项的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂在给予所述化合物之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。

89.权利要求83至88中的任一项，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂选自ABT-263、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、AZD5363、卡介苗(bcg) (BacillusCalmette–Guérin vaccine (bcg))、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布塞瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯(dichloroacetate)、双烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil(例如5-氟尿嘧啶))、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他米特(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、染料木黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素(interferon)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomaide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、氮芥(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、二甲双胍(metformin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、自力霉素(mutamycin)、MK-2206、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、喷司他丁(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡霉素(plicamycin)、泊马度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、rucaparib、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、苏拉明(suramin)、talazoparib、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、二氯环戊二烯钛(titanocene dichloride)、拓扑替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、艾伯维(veliparib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)和伏立诺他(vorinostat)(SAHA)。

90.权利要求89的方法，其中所述一种或多种另外的化疗剂选自阿扎胞苷(azacitidine)、硼替佐米(bortezomib)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、柔红霉素(daunorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomaide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、自力霉素(mutamycin)、紫杉醇(paclitaxel)、泊马度胺(pomalidomide)、利妥昔单抗(rituximab)、塞替派(thiotepa)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine)。

91.权利要求90的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂选自阿扎胞苷(azacitidine)、地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、紫杉醇(paclitaxel)和泊马度胺(pomalidomide)。

92.权利要求1至59中任一项的方法，所述方法用于治疗骨髓增殖性疾病，其中所述骨髓增殖性疾病选自慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

93.权利要求92的方法，其中所述骨髓增殖性疾病对免疫调节剂具有抗性。

94.权利要求93的方法，其中所述免疫调节剂具有式X的结构或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体：

其中：

X是C=O或CH₂；

R¹是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，且

R²独立地为氢、氨基、酰氨基、烷氨基，或者是以下部分之一：

a) ，其中R⁶是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基，或

b) ，其中R⁷为C₁-C₆烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹可以独立地为H或C₁-C₆-烷基。

95.权利要求92至94中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是来普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006或CC-10015。

96.权利要求1至59中任一项的方法，所述方法用于治疗或预防免疫相关疾病，其中所述免疫相关疾病选自强直性脊柱炎、克罗恩病、麻风结节性红斑(ENL)、移植物抗宿主病(GVHD)、HIV相关性消耗综合征、红斑狼疮、红细胞增多症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、复发性口腔溃疡、类风湿性关节炎(RA)、严重复发性阿弗他性口炎和系统性硬化症。

97.权利要求96的方法，其中所述免疫相关疾病对免疫调节剂具有抗性。

98.权利要求97的方法，其中所述免疫调节剂具有式X的结构或其药学上可接受的盐、前药和/或立体异构体：

其中：

X是C=O或CH₂；

R¹是杂环基，诸如2,6-二氧代哌啶-3-基，或芳烷基，诸如磺酰基取代的芳烷基，和

R²独立地为氢、氨基、酰氨基、烷氨基，或者是以下部分之一：

a) ，其中R⁶是取代或未取代的苯基、芳基或杂芳基、或

b) ，其中R⁷为C₁-C₆烷基、环烷基、NH-Ar，其中Ar为苯基或取代的苯基，或NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹可以独立地为H或C₁-C₆-烷基。

99.权利要求96至98中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是来普斯特(apremilast)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、CC-11006或CC-10015。

100.前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括联合给予一种或多种另外的化学治疗剂。

101.权利要求100的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂包括ABT-263、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、AZD5363、卡介苗(bcg) (Bacillus Calmette–Guérin vaccine (bcg))、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布塞瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯(dichloroacetate)、双烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil(例如5-氟尿嘧啶))、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他米特(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、染料木黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素(interfer on)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺(lenalidomaide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、氮芥(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、二甲双胍(metformin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、自力霉素(mutamycin)、MK-2206、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、喷司他丁(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡霉素(plicamycin)、泊马度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、rucaparib、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、苏拉明(suramin)、talazoparib、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、二氯环戊二烯钛(titanocene dichloride)、拓扑替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、艾伯维(veliparib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)和伏立诺他(vorinostat)(SAHA)。

102.权利要求101的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂是地塞米松(dexamethasone)。

103.权利要求1至51中任一项的方法，所述方法用于治疗病毒感染，其中所述病毒是天花、普通感冒、麻疹、水痘、肝炎、流感、人乳头瘤病毒、带状疱疹、疱疹、脊髓灰质炎、狂犬病、埃博拉病毒、汉他热、HIV、感冒疮、SARS（严重急性呼吸系统综合症）、登革热、爱泼斯坦-巴尔病毒、腺病毒、禽流感、A型流感病毒、B型流感病毒、麻疹、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒、SARS-CoV、柯萨奇病毒、肠病毒、脊髓灰质炎病毒、轮状病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒(替代物)、单纯疱疹1、单纯疱疹2、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、HIV1、HIV2、猿免疫缺陷病毒、猿人免疫缺陷病毒、禽流感、登革热病毒、汉坦病毒、出血热病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、天花病毒替代物(牛痘、猴痘、兔痘)、牛痘病毒、委内瑞拉马脑蜱黄疸病毒(VEE)、西尼罗河病毒或黄热病病毒。

104.权利要求103的方法，所述方法还包括联合给予一种或多种另外的抗病毒治疗剂。

105.权利要求104的方法，其中相对于所述化合物或所述一种或多种另外的抗病毒治疗剂的每个单个给予，联合给予一种或多种另外的抗病毒治疗剂提供了改善的功效。

106.权利要求105的方法，其中联合给予一种或多种另外的抗病毒治疗剂提供了协同效应。

107.权利要求105的方法，其中联合给予一种或多种另外的抗病毒治疗剂提供了累加效应。

108.权利要求104至107中任一项的方法，其中所述化合物和所述一种或多种另外的抗病毒治疗剂同时给予。

109.权利要求104至107中任一项的方法，其中所述一种或多种另外的抗病毒治疗剂在给予所述化合物之前或之后约5分钟内至约168小时内给予。

110.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物是式III化合物并且每天给予300mg至3000mg的所述化合物。

111.权利要求110的方法，其中每天给予600mg至2400mg的所述化合物。

112.权利要求111的方法，其中每天给予1000mg至2000mg的所述化合物。

113.权利要求112的方法，其中每天给予1200mg或1800mg的所述化合物。

114.权利要求1至110中任一项的方法，其中每天给予相当于300mg至3000mg式III化合物的总剂量。

115.权利要求114的方法，其中每天给予相当于600mg至2400mg式III化合物的总剂量。

116.权利要求115的方法，其中每天给予相当于1000mg至2000mg式III化合物的总剂量。

117.权利要求116的方法，其中每天给予相当于1200mg或1800mg式III化合物的总剂量。

118.权利要求117的方法，其中每天两次给予相当于600mg式III化合物的剂量。

119.权利要求117的方法，其中每天三次给予相当于600mg式III化合物的剂量。

120.权利要求116的方法，其中每天给予相当于1600mg式III化合物的总剂量。

121.权利要求120的方法，其中每天两次给予相当于800mg式III化合物的剂量。

122.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物每天给予两次。

123.权利要求1至121中任一项的方法，其中所述化合物每天给予三次。

124.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将所述化合物给予于人。

125.一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫学疾病、神经疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X为键、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-CH═CH-或-C(O)-；

每个W、Y和Z独立地为-S-、-CH═、-O-、-N═或-NH-，条件是：(1)W、Y和Z中的至少一个不为-CH═；和(2)当W之一为-S-且同一环中的Y为N时，则同一环中的Z不为-CH═；

每个R¹和R²独立地为C_1-6亚烷基-R⁴、-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-O-R⁴、-N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴、-O-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-C_1-6亚烷基-C(O)-R⁴、-N(R³)-C(O)-C_1-6亚烷基-N(R³)-C(O)-R⁴或-N(R^3a)-C(O)-CH₂-N(R³)-C(O)-R⁴；

每个R³独立地为氢、C_1-6烷基或芳基；

每个R⁴独立地为C_1-6烷基、C_1-6烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、环烷基或环烷基烷基，其中各基团被R⁵取代0-3次，或两个相邻的R⁵部分与它们连接的原子一起形成杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；

每个R⁵独立地为氧代(═O)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、-OH、-SH、-OCF₃、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R⁶)₂、-O-C(O)-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、(C_3-7环烷基)烷基、芳基、芳基氧基、-C(O)-芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基或杂环基，其中每个芳基、杂芳基或杂环基进一步被R⁷取代0-3次；

每个R⁶独立地为氢、氟、OH或C_1-6烷基；

每个R⁷独立地为氢、C_1-6烷基、-OH、-SH、氰基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R⁶)₂或C_1-6烷氧基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；条件是，当X为键时，m和n的总和为3-6，且当X为-S-、-S(O)-、-SO₂-、-CH═CH-或-C(O)-时，m和n的总和为2-4；

o为1、2或3；且

p为1、2或3；

条件是：

(1) 当X为-S-，m和n均为2，每个R⁶为H时，则(i) R¹和R²不都是-NHC(O)-R⁴，其中R⁴为C_1-6烷基、单环芳基、单环杂芳基、单环芳烷基、单环杂芳烷基且R⁴的每个成员被R⁵取代0-3次；和(ii) R¹和R²不都是-NHC(O)O-甲基、-NHC(O)O-乙基、-NHC(±)-6-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基或-NHC(O)NH-苯基，其中-NHC(O)NH-苯基部分的所述苯基任选地被1或2个选自甲基、硝基和卤素的基团取代；

(2) 当X为-S-，m和n均为1，每个R⁶为H时，则(i) R¹和R²不都是-NH-苯基或-NH-4-甲氧基-苯基；

(3) 当X为键，m和n之和为3，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是NHC(O)-苯基；

(4) 当X为键，m和n均为2，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是-NHC(O)-呋喃基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-邻甲氧基-苯基、-NHC(O)-C_1-6烷基、-NH-苄基或-NH-苯基，其中-NH-苯基部分的所述苯基被R⁵取代0-3次；

(5) 当X为键，m和n之和为5，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是-NHC(O)-C_1-6烷基、-NHC(O)-环己基或-NH-苯基，其中-NH-苯基部分的所述苯基任选地被甲基取代；

(6) 当X为键，m和n均为3，每个R⁶为H时，则R¹和R²不都是NH-苯基；且

所述化合物优选与膳食一起给予。

126.权利要求125的方法，其中所述式(IV)的化合物具有式(IVa)的结构：

。

127.权利要求125的方法，其中所述式(IV)的化合物具有式(IVb)的结构：

。

128.一种治疗癌症、骨髓增殖性疾病、免疫性疾病、神经性疾病或病毒感染的方法，所述方法包括口服给予式(V)的化合物，

其中

X为C₃-C₇亚环烷基；

每个W、Y和Z独立地为-S-、-CH═、-O-、-N═或-NH-，条件是W、Y和Z中的至少一个不为-CH═；

每个R¹和R²独立地为-NH₂、-N(R³)-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-O-R⁴、-N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴或-N(R³)-C(O)-SR⁴；

每个R³独立地为氢、C_1-6烷基或芳基；

每个R⁴独立地为C_1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基或杂环基，其中各基团被R⁵取代0-3次；

每个R⁵独立地为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、氰基、卤素、氧代、-OH、-OCF₃、-OCHF₂、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6烷基、-S(O)₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)₂、-C_1-6亚烷基-N(R⁷)₂，其中所述烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6烷基、-S(O)₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)₂或-C_1-6亚烷基-N(R⁷)₂任选地被R⁸取代0-3次；或两个相邻的R⁵部分与它们连接的原子一起形成环烷基或杂环基；

每个R⁶独立地为氢、氟、C_1-6烷基、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂或C_1-6烷氧基；

每个R⁷独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R⁸独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OH、-N(R⁷)₂,或C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、CN、NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2C_1-6烷基或-S(O)₂N(R⁷)₂；

m为0、1或2；

n is 0、1或2；

o为1、2或3；

p为1、2或3；条件是：(1) 当X为不饱和环丙基时，R¹和R²不都是NH-苯基；且(2) X不是取代的环丁基或取代的环戊基；且

所述化合物优选与膳食一起给予。

129.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(Va)的结构：

。

130.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(Vb)的结构：

。

131.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(Vc)的结构：

。

132.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(VI)的结构：

其中q是0、1、2、3或4。

133.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(VIa)的结构：

。

134.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(VIb)的结构：

。

135.权利要求128的方法，其中所述式(V)的化合物具有式(VIc)的结构：

。