KR20170131650A - 글루타미나제 억제제의 투여 방법 - Google Patents

글루타미나제 억제제의 투여 방법 Download PDF

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매튜 아이 그로쓰
마크 케이 베넷
크리스토퍼 몰리네옥스
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칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및/또는 화학식 VI의 화합물을 경구로 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 식사와 함께(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 음식과 함께) 또는 급식 방식으로 투여된다.

Description

글루타미나제 억제제의 투여 방법
본원은 2015년 3월 30일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/139,928호 및 2015년 5월 29일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/168,112호를 우선권 주장하고, 이들 전문을 본원에 참고로 인용한다.
글루타민은 대사 및 비-대사 기작을 통해 세포 생존, 성장 및 증식을 촉진한다. 능동적으로 증식하는 세포에서, "글루타민분해(glutaminolysis)"로도 불리는 글루타민의 락테이트로의 대사가 NADPH 형태의 에너지의 주요 공급원이다. 글루타민분해에서의 제 1 단계는 글루타메이트와 암모니아를 생성하는 글루타민의 탈아민화이며, 이것은 글루타미나제 효소에 의해 촉진된다. 따라서, 글루타미나제에 의한 탈아민화가 글루타민 대사에 대한 조절 포인트이다.
복수 종양 세포가 산소의 존재하에 높은 글루코스 소모율 및 락테이트 분비율을 나타내었다는 관찰 이후, 연구자들은 암 세포가 대사 경로를 어떻게 이용하여 능동적 증식을 지속할 수 있는지를 조사해 왔다. 이후 연구자들은 글루타민 대사가 어떻게 세포가 복제하는데 필수적인 거대분자 합성을 촉진하는지를 입증하였다.
따라서, 글루타미나제는 암과 같이, 능동적으로 증식하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 표적인 것으로 이론화되었다. 그러므로, 질병을 예방하거나 치료하기 위해 글루타미나제 억제제를 투여하는 방법 및 조성이 바람직하다.
일부 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및/또는 화학식 VI의 화합물을 경구로 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이고, 이때 상기 화합물은 식사와 함께(예를 들어, 본원에 정의된 음식과 함께), 또는 급식 방식으로 투여된다.
도 1은 다양한 경구 용량의 화학식 III의 화합물을 하루에 2회(BID) 또는 하루에 3회(TID) 투여한 인간 임상 실험에 대한 정상 상태 약동학 결과를 도시한다.
도 2a 내지 2d는 다양한 경구 용량의 화학식 III의 화합물을 하루에 3회 식사와 함께(급식) 또는 공복 상태에서(공복)에서 투여한 인간 임상 실험에 대한 약동학 결과를 도시한다.
도 3은 600 mg 용량의 화학식 III의 화합물을 하루에 2회(BID; 600 mg씩 2회 용량) 또는 하루에 3회(TID; 600 mg씩 3회 용량) 투여한 인간 임상 실험에 대한 약동학 프로필을 도시한다.
도 4는 600 mg 용량의 화학식 III의 화합물을 하루에 2회(네모; 600 mg씩 2회 용량) 또는 하루에 3회(원; 600 mg씩 3회 용량) 투여한 인간 임상 실험에 대한 약동학 프로필을 도시한다.
도 5는 600 mg 용량의 화학식 III의 화합물을 하루에 2회(네모; 600 mg씩 2회 용량) 또는 하루에 3회(원; 600 mg씩 3회 용량) 투여한 인간 임상 실험에 대한 약동학 프로필을 도시한다.
도 6은 CB-839에 대한 투여량 양생법을 기재하는 표이다. 결과는 BID 급식 투여량 양생법이 CB-839에 지속적인 노출을 제공함을 제시한다.
도 7은 600 mg 용량의 화학식 III의 화합물을 하루에 2회(BID; 600 mg씩 2회 용량) 또는 하루에 3회(TID; 600 mg씩 3회 용량) 투여한 인간 임상 실험에 대한 약동학 프로필을 도시한다.
도 8은 화학식 III의 화합물이 인간 대상체에게 하루에 2회(세모) 또는 하루에 3회(원) 투여된 경우, PK 파라미터 AUC, Cmax, 및 Cmin에 대한 화학식 III의 화합물의 투여량 수준을 구성하는 그래프이다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, "공동으로 투여"란 어구는 이전에 투여된 치료 화합물이 여전히 신체에서 효과적인 동안 제 2 화합물이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료 화합물들의 임의의 투여 형태를 말한다(예를 들어, 2개 화합물은 환자에서 동시에 효과적이며, 이것은 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물이 동일 제형으로 또는 별도의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료 화합물들은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간 또는 1 주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 상기 치료를 받는 개인은 상이한 치료 화합물들의 조합 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "급식 방식"(fed mode)은 위장에 음식이 존재하여 유도된 상태를 언급한다. 정상 소화 과정에서, 위를 통한 물질의 통과는 본원에서 급식 방식이라 칭하는 생리적인 조건에 의해 지연된다. 급식 방식 사이에, 위는 소화 중이거나 "공복" 모드로 있다. 급식 방식은 전형적으로 음식의 섭취 시 위에 들어오는 영양 물질에 의해 시작되고, 이는 약 4 내지 6 시간 동안 계속된다. 급식 방식은 또한 식사와 동일하거나 유사한 효과를 갖는 약학 제제의 투여에 의해 약리적으로 유도될 수 있다. 이들 급식 유도제는 별도로 투여될 수 있거나 제형에 또는 외부 방출 코팅물에 분산된 성분으로서 제형에 포함될 수 있다. 약리적 급식 유도제의 예는 본원에 참조로 혼입된 US 7,405,238에 개시되어 있다.
용어 "의료인(healthcare provider)"은 개인, 공동체 등에 의료 서비스를 제공하는 개인 또는 단체를 말한다. "의료인"의 예로는 의사, 병원, 연속 보호 노인 주거시설(continuing care retierment communities), 전문 요양 시설, 아급성 치료 시설(sub급성 care facility), 클리닉, 다분야 클리닉, 자립 보행 센터, 가정 간호 기관 및 HMO가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 질병을 "예방하는" 치료제는, 통계학적 샘플에서, 미치료 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 질환 또는 질병의 발생을 감소시키거나, 미치료 대조군 샘플에 비해 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 그 중증도를 경감시키는 화합물을 말한다.
"약학적으로 허용되는"이란 어구는 본원에서, 타당한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적정한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 언급하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 담체"란 어구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 환자에게 해롭지 않은 면에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 다음이 포함된다: (1) 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예를 들어, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 멸균 주사용 증류수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 본 발명의 치료적으로 활성인 약제(예를 들어, 화학식 I 내지 VI의 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하는 것이다. 전구약물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 목적하는 분자를 제공하는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함시키는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스터 또는 카보네이트(예를 들어, 알코올 또는 카복시산의 에스터 또는 카보네이트)가 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 상기에 나타낸 제형중 화학식 I 내지 VI의 화합물의 일부 또는 전부는, 예를 들어, 모 화합물에서 하이드록시가 에스터로서 존재하거나, 모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카복시산이 에스터로서 존재하는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있다.
용어 "치료 효과량"은 목적한 치료 효과를 끌어내기에 충분한 화합물의 농도에 관한 것이다. 일반적으로 화합물의 효과량은 환자의 체중, 성별, 연령 및 의료 기록에 따라 달라짐이 이해된다. 효과량에 영향을 미치는 다른 요인들로는 환자 질병의 중증도, 치료되는 질환, 화합물의 안정성, 및 경우에 따라, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 약제의 다중 투여에 의해 더 많은 전체 용량이 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다(본원에 참고로 인용된 문헌[Isselbacher et al., Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882(1996)] 참조).
용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료적 처치를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 당해 분야에 공지되어 있고, 하나 이상의 대상 조성물의 숙주에게의 투여를 포함한다. 원치않는 질병(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상적 징후 전에 투여되는 경우, 상기 처치는 예방적(즉, 원치않는 질병의 발생에 대해 숙주를 보호하는)인 반면, 원치않는 질병의 징후 이후에 투여되는 경우, 상기 처치는 치료적(즉, 기존의 원치않는 질병 또는 그의 부작용을 경감시키거나 개선하거나 또는 안정화시키기 위한)이다.
용어 "음식과 함께", "식사와 함께", "식사 중에", "식사 후에"는 음식의 섭취(예를 들어, 식사)(예를 들어, 전, 동안 또는 후)에 인접한 시간에 화합물의 투여를 언급하고, 더욱 특히 음식을 섭취하기 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30 분 전 이내, 식사 중에, 또는 음식을 섭취하고 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60 또는 90분 후 이내에 화합물의 투여를 언급한다. 바람직한 실시양태에서, 용어 "음식과 함께" 및 "식사와 함께"는 식사와 함께, 식사 전에(예를 들어, 음식을 섭취하거나 식사하기 30 분 전), 및 식사 후에(예를 들어, 음식을 섭취하거나 식사하고 90분 후) 화합물의 투여를 언급한다.
작용기의 정의
용어 "아실"은 당해 분야에 공지되어 있고, 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 나타내는 기를 말한다.
용어 "아실아미노"는 당해 분야에 공지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 말하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당해 분야에 공지되어 있고, 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 나타내는 기를 말한다.
용어 "알콕시"는 그에 결합된 산소를 갖는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기를 말한다. 대표적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등이 포함된다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 말하며, 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.
용어 "알켄일"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하며, "비치환된 알켄일" 및 "치환된 알켄일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알켄일은 알켄일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알켄일 잔기를 말한다. 상기 치환기는 하나 이상의 2중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 하기에서 논의하는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알켄일 기의 치환이 고려된다.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지된 알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지된 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. 또한 C1-C6 직쇄 또는 분지된 알킬 기도 "저급 알킬" 기로 언급된다.
또한, 명세서, 실시예 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것이며, 상기 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 말한다. 상기 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일 또는 아실), 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 탄화수소쇄 상에서 치환된 잔기가 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설폰일(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함) 및 실릴 기, 및 에터, 알킬티오, 카본일(케톤, 알데하이드, 카복시레이트 및 에스터), -CF3, -CN 등의 치환 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기술한다. 사이클로알킬은 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카본일-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 더 치환될 수 있다.
용어 "Cx-y"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y 알킬"은 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하여, 치환되거나 비치환된 포화 탄화수소 기를 말한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소를, 내부인 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y 알켄일" 및 "C2-y 알킨일"은 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어 유사하지만 각각 하나 이상의 2중 또는 3중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 불포화 지방족 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 말하며, 화학식 알킬S-로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하고, "비치환된 알킨일" 및 "치환된 알킨일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알킨일은 알킨일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킨일 잔기를 말한다. 상기 치환기는 하나 이상의 3중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 상기에서 논의한 바와 같이, 알킬 기에 대해 고려된 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알킨일 기의 치환이 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미드"는 하기 식으로 나타낸 기를 말한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에 공지되어 있고, 비치환 및 치환된 아민 둘 다 및 그의 염, 예를 들어, 하기 식으로 나타낼 수 있는 잔기를 말한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 완성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게, 상기 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 식으로 나타낸 기를 말한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R9 및 R10은 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 말한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비-방향족 카보사이클 둘 다를 포함한다. 비-방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리, 및 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 둘 다 포함한다. "카보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 말한다. 융합 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은, 원자가가 허용될 때, 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"로는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄이 포함된다. 예시적인 융합 카보사이클로는 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔이 포함된다. "카보사이클"은 수소 원자를 가질 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 포화될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 말한다. 융합 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알켄일" 기는 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "카보네이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -0CO2-R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 식 -CO2H로 나타내는 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에스터"는 기 -C(O)0R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에터"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카빌 기에 연결된 하이드로카빌 기를 말한다. 따라서, 하이드로카빌 기의 에터 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에터는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에터의 예로는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 에터는 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤트아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자의 포화 또는 불포화 쇄를 말하며, 여기서 2개의 헤테로 원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 고리를 포함하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소 이외의 다른 임의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 말하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 말하며, 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 주쇄를 갖지만, 임의적으로 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트라이플루오로메틸과 같은 기는 본원에서 하이드로카빌인 것으로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 아니다. 하이드로카빌 기로는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 그의 조합이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 치환기 중에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 말한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시 치환기는, 하이드릭시알킬 및 아르알킬의 설명에서와 같이 단독으로 존재하든지 또는 다른 치환기와 함께 존재하든지, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일 또는 저급 알콕시이다(이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기 중 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않는다).
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접 고리에 공통적인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 말하고, 예를 들어, 상기 고리는 "융합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 그에 결합된 3개의 하이드로카빌 잔기를 갖는 실리콘 잔기를 말한다.
용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 잔기를 말한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 환화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변환되지 않는 화합물을 제공한다는 잠재적 단서를 포함하는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 같거나 다를 수 있다. 본 발명에 있어서, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기, 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기로는 본원에 기술된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일 또는 아실), 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 살파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 치환기는 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된" 것으로 명백히 언급되지 않는 한, 본원에서 화학 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 잔기에 대한 언급은 치환 및 비치환 변이체 둘 다를 잠재적으로 포함한다.
용어 "설페이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -OSO3H, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.
용어 "설폰아미드"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 나타낸 기를 말한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R9 및 R10은 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -S(0)-R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
용어 "설포네이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 SO3H, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.
용어 "설폰"은 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -S(O)2-R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오에스터"는 기 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10(여기서, R10은 하이드로카빌을 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오에터"는 산소가 황으로 치환된 에터에 대한 등가물이다.
용어 "우레아"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R9 및 R10, 및 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "보호기"는 분자 중의 반응성 작용기에 결합될 때 작용기의 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 방지하는 원자들의 기를 말한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안 목적한 만큼 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley & Sons, NY(1999)] 및 문헌[Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley & Sons, NY(1971-1996)]에서 확인할 수 있다. 대표적인 질소 보호기로는 포름일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카본일(CBZ), t-부톡시카본일(Boc), 트라이메틸실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일(TES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카본일, 9-플루오레닐메틸옥시카본일(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카본일(NVOC) 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 하이드록시 기가 아실화(에스터화)되거나 알킬화된 기, 예를 들어, 벤질 및 트라이틸 에터 뿐 아니라, 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터(예를 들어, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에터, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에터가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
I. 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
L은 CH2S CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
Figure pct00007
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니다.
알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 특정 실시양태에서, 이들은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다: 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 퍼플루오로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 할로, 알콕시, 예를 들어, 퍼플루오로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메틸알콕시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예를 들어, 퍼플루오로 아실아미노알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일, 또는 퍼플루오로아실을 포함하여 아실(예를 들어, C(O)CF3)), 카본일알킬(예를 들어, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 포름일알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬을 포함하여 아실알킬(예를 들어, -알킬C(O)CF3)), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 이때 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, Y는 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 다는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각각의 X는 S를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나의 X는 S를 나타내고, 다른 X는 CH=CH를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. Z가 R3(CO)인 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭적이지 않다).
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예를 들어, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, X는 각각 S를 나타낸다. 다른 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 다는 CH=CH를 나타낸다, 예를 들어, X 중 하나는 S를 나타내고 X 중 다른 하나는 CH=CH를 나타낸다. 상기 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다. X 중 하나가 S를 나타내고 X 중 다른 하나가 CH=CH를 나타내는 상기 다른 실시양태에서, 2개의 R3은 동일하지 않다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고, R10은 하이드록시알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
L이 CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2CH2를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 알킬, 예를 들어, 메틸, 또는 C(R8)(R9)(R10)이 아니고, 여기서 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
L이 CH2CH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 2-푸릴이 아니다.
L이 CH2CH2를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 N(R4)(R5)가 아니고, 여기서 R4는 아릴, 예를 들어, 페닐이고, R5는 H이다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 아릴, 예를 들어, 임의적으로 치환된 페닐, 아르알킬, 예를 들어, 벤질, 헤테로아릴, 예를 들어, 2-푸릴, 2-티에닐 또는 1,2,4-트라이졸, 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 헥실, 헤테로사이클릴, 예를 들어, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 또는 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 펜틸옥시 또는 에톡시가 아니다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 임의적으로 치환된 페닐, 아르알킬, 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 알콕시가 아니다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 N(R4)(R5)가 아니고, 여기서 R4는 아릴, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 페닐(예를 들어, 페닐, 3-톨릴, 4-톨릴, 4-브로모페닐 또는 4-니트로페닐)이고, R5는 H이다.
L이 CH2CH2CH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필, 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로헥실, 또는 C(R8)(R9)(R10)이 아니고, 여기서 R8, R9 및 R10은 이들이 결합된 C와 함께 임의의 상기 라디칼을 형성한다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 다음 중 하나가 아니다:
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
Figure pct00011
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니고;
R11은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬, 또는 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14를 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 생성할 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R12 및 R13은 둘 다 H가 아니고;
R14는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 특정 실시양태에서, 이들은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다: 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 퍼플루오로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 할로, 알콕시, 예를 들어, 퍼플루오로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메틸알콕시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예를 들어, 퍼플루오로 아실아미노알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일, 또는 퍼플루오로아실을 포함하여 아실(예를 들어, C(O)CF3)), 카본일알킬(예를 들어, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 포름일알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬을 포함하여 아실알킬(예를 들어, -알킬C(O)CF3)), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트.
특정 실시양태에서, R11은 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 벤질을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 이때 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 바람직하게는 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, Y는 각각 H를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 CH2O(CO)R7이다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X는 S를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. Z가 R3(CO)인 특정 실시양태에서, R3 및 R11은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭적이지 않다).
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예를 들어, CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예를 들어, CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 헤테로아릴을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH, 예를 들어, S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고, R10은 하이드록시알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 헤테로아릴을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 급식에 개시된 화합물들 중 어느 하나로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다: 화합물 1, 2, 6, 7, 8, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 54, 55, 58, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 102, 105, 107, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 126, 127, 133, 135, 136, 138, 140, 141, 143, 146, 147, 148, 152, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 208, 210, 211, 213, 214, 216, 217, 219, 220, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 276, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 304, 1038, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 327, 329, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 527, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 640, 641, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 707, 708 또는 709.
[표 1]
화학식 I의 선택된 화합물
Figure pct00012
Figure pct00013
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Figure pct00123
Figure pct00124
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법을 추가로 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00125
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH, 또는
Figure pct00126
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내되, 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 (O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R6은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니고;
R11은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R11은 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14이고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성하고, R12 및 R13은 둘 다 H가 아니고;
R14는 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
일부 실시양태에서, R11은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 -OCHF2 또는 -OCF3으로 치환되고 임의적으로 추가로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 -OCHF2 또는 -OCF3으로 치환되고 임의적으로 추가로 치환된다.
특정 실시양태에서, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 경우, 이들은 치환되거나 비치환된 알킬, 예컨대 퍼플루오로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록실, 할로, 알콕시, 예컨대 퍼플루오로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메톡시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예컨대 퍼플루오로 아실아미노알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카본일(예를 들어, 카복실, 알콕시카본일, 포름일, 또는 퍼플루오로아실(예를 들어, C(O)CF3)을 포함하는 아실), 카본일알킬(예를 들어, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 포름일알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬(예를 들어, -알킬C(O)CF3)을 포함하는 아실알킬), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트, 또는 티오포름에이트), 포스포릴, 포르페이트, 포르포네이트 또는 포스피네이트로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R11은 아릴알킬, 예컨대 벤질을 나타내고, 이때 아릴 기는 -OCF3으로 치환되고, 예컨대 -OCF3으로 메타-치환된다. 특정한 상기 실시양태에서, 아릴 고리는 추가로 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, R11은 트라이플루오로메톡시벤질, 예컨대
Figure pct00127
를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 이때 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록실로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, Y는 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X는 S를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z가 R3(CO)인 경우, R3 및 R11은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 II의 화합물은 대칭이 아니다).
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 헤테로아릴알킬, 예컨대 피리딜알킬(예를 들어, 피리딜메틸)을 나타낸다. 특정한 상기 실시양태에서, Z는
Figure pct00128
를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예컨대 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 예컨대 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜알킬)을 나타내고, R11은 아릴알킬, 예컨대 트라이플루오로메톡시벤질(예를 들어,
Figure pct00129
)을 나타낸다. 특정한 상기 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 피리딜메틸을 나타내고, 예컨대 Z는
Figure pct00130
를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예컨대 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬, 상기 트라이플루오로메톡시벤질(예를 들어,
Figure pct00131
)을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH, 예컨대 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 예컨대 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리딜알킬)을 나타내고, R11은 아릴알킬, 상기 트라이플루오로메톡시벤질(예를 들어,
Figure pct00132
)을 나타낸다. 특정한 상기 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 피리딜메틸을 나타내고, 예컨대 Z는
Figure pct00133
를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬, 상기 트라이플루오로메톡시벤질(예를 들어,
Figure pct00134
)을 나타낸다. 특정한 상기 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고, R10은 하이드록시알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화합물은 표 1 및 2에 개시된 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화합물 447, 585, 586, 600, 614, 615, 629, 636, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 666, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729 또는 730으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화합물 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 666, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729 또는 730으로부터 선택된다.
[표 2]
화학식 II의 선택된 화합물
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00140
.
화학식 I, Ia, II 또는 III 중 임의의 화합물은 다르게는 "글루타미나제 억제제"로 본원에서 언급된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure pct00141
상기 식에서,
X는 결합, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH=CH-, 또는 -C(O)-이고;
W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이되,
(1) W, Y 및 Z 중 하나 이상은 -CH=가 아니고, (2) W 중 1개가 -S-이고 동일한 고리에서 Y가 N인 경우, 동일한 고리에서 Z는 -CH=가 아니고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬렌-R4, -N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4, -O-C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-C1-6 알킬렌-C(O)-R4, -N(R3)-C(O)-C1 -6 알킬렌-N(R3)-C(O)-R4 또는 -N(R3a)-C(O)-CH2-N(R3)-C(O)-R4이고;
R3은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴이고;
R4는 각각 독립적으로, 각각이 0 내지 3개의 R5로 치환되거나, 2개의 인접한 R5 잔기가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 형성하는, C1 -6 알킬, C1 -6 알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이;
R5는 각각 독립적으로 옥소(=O), C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, 시아노, 할로, -OH, -SH, -OCF3, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -N(R6)2, -O-C(O)-C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, (C3 -7 사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴옥시, -C(O)-아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 0 내지 3개의 R7로 추가로 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, OH 또는 C1 -6 알킬이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -OH, -SH, 시아노, 할로, -CF3, -OCF3, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -N(R6)2 또는 C1 -6 알콕시이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이되,
X가 결합인 경우, m 및 n의 합은 3 내지 6이고, X가 -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH=CH-, 또는 -C(O)-인 경우, m 및 n의 합은 2 내지 4이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이되,
(1) X가 -S-이고, m 및 n이 둘 다 2이고, 각각의 R6이 H인 경우, (i) R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)-R4(여기서 R4는 C1 -6 알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 아르알킬, 모노사이클릭 헤테로아르알킬이고, R4의 각각의 일원은 0 내지 3개의 R5로 치환됨)가 아니고; (ii) R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)O-메틸, -NHC(O)O-에틸, -NHC(±)-6-피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온일, 또는 페닐이 메틸, 니트로 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 -NHC(O)NH-페닐이 아니고;
(2) X가 -S-이고, m 및 n이 둘 다 1이고, 각각의 R6이 H인 경우, (i) R1 및 R2는 둘 다 -NH-페닐 또는 -NH-4-메톡시-페닐이 아니고;
(3) X가 결합이고, m 및 n의 합이 3이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 NHC(O)-페닐이 아니고;
(4) X가 결합이고, m 및 n이 둘 다 2이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)-푸란일, -NHC(O)-페닐, -NHC(O)-o-메톡시-페닐, -NHC(O)-C1 -6 알킬, -NH-벤질, 또는 페닐이 0 내지 3개의 R5로 치환된 -NH-페닐이 아니고;
(5) X가 결합이고, m 및 n의 합이 5이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)-C1 -6 알킬, -NHC(O)-사이클로헥실, 또는 페닐이 메틸로 임의적으로 치환된 -NH-페닐이 아니고;
(6) X가 결합이고, m 및 n이 둘 다 3이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 NH-페닐이 아니다.
특정 실시양태에서, W는 -S-이고, 각각의 Y는 -N=이고, 각각의 Z는 -N=이다.
특정 실시양태에서, W는 -CH=이고, 각각의 Z는 -O-이고, 각각의 Y는 -N=이다.
특정 실시양태에서, o는 1이고, p는 1이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 -N(R3)-C(O)-O-R4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물이다:
[화학식 IVa]
Figure pct00142
.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IVb의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 IVb]
Figure pct00143
.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00144
상기 식에서,
X는 C3-C7 사이클로알킬렌이고;
W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이되, W, Y 및 Z 중 하나 이상은 -CH=가 아니고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴이고;
R4는 각각 독립적으로, 각각이 0 내지 3개의 R5로 치환된, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -O-C1 -6 알킬렌C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알콕시, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1 -6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1 -6 알킬렌-N(R7)2이되, 상기 알킬, C1 -6 알콕시, -O-C1 -6 알킬렌C1 - 6알콕시, C1 -6 티오알콕시, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1 -6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1 -6 알킬렌-N(R7)2는 0 내지 3개의 R8로 임의적으로 치환되거나, 2개의 인접한 R5 잔기는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, C1 -6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1 -6 알콕시이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, -N(R7)2, C1 -6 알콕시, -O-C1 -6 알킬렌C1 -6 알콕시, CN, NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2C1-6 알킬, 또는 -S(O)2N(R7)2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이되,
(1) X가 비치환된 사이클로프로필이인 경우, R1 및 R2는 둘 다 NH-페닐이 아니고; (2) X는 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸이 아니다.
특정 실시양태에서, W는 -S-이고, 각각의 Y는 -N=이고, 각각의 Z는 -N=이다.
특정 실시양태에서, o는 1이고, p는 1이다.
특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0이다. 다르게는, m 및 n은 각각 1일 수 있다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 상이하다. 다르게는, R1 및 R2는 동일할 수 있다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 -N(R3)-C(O)-O-R4이되, 각각의 R3은 수소이고, 각각의 R4는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Va의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00145
.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 Vb]
Figure pct00146
.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Vc의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 Vc]
Figure pct00147
.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:
[화학식 VI]
Figure pct00148
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIa의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 VIa]
Figure pct00149
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIb의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 VIb]
Figure pct00150
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIc의 구조를 갖는 화합물이다:
[화학식 VIc]
Figure pct00151
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 IV 내지 VI의 화합물을 부록 A에 나타냈다. 특정 실시양태에서, 화합물은 부록 A에 개시된 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된다. 다르게는, 화학식 IV 내지 VI 중 임의의 화합물은 본원에서 "글루타미나제 억제제"로 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 모 화합물에서 하이드록시가 에스터 또는 카보네이트로서 존재하거나, 모 화합물에 존재하는 카복시산이 에스터로서 존재하는 화학식 I 내지 VI 화합물의 전구약물일 수 있다. 특정 상기 실시양태에서, 전구약물은 생체내에서 활성 모화합물로 대사된다(예를 들어, 에스터는 상응하는 하이드록시 또는 카복시산으로 가수분해된다).
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세믹일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 ee, 40% 초과의 ee, 50% 초과의 ee, 60% 초과의 ee, 70% 초과의 ee, 80% 초과의 ee, 90% 초과의 ee, 또는 심지어 95% 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나보다 많은 입체중심을 가질 수 있다. 특정 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 de, 40% 초과의 de, 50% 초과의 de, 60% 초과의 de, 70% 초과의 de, 80% 초과의 de, 90% 초과의 de, 또는 심지어 95% 이상의 de를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV 내지 VI의 화합물(예를 들어, 화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, Vc, VI, Via, VIb 또는 VIc 중 임의의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료 제제는 대부분 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 화학식 IV 내지 VI의 화합물)의 하나의 거울상이성질체를 제공하도록 풍부할 수 있다. 거울상이성질체가 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 60 몰% 이상의 하나의 거울상이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 이때 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 해당 물질이, 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중에 다른 거울상이성질체의 양에 비해, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 g의 제 1 거울상이성질체 및 2 g의 제 2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 98 몰%의 제 1 거울상이성질체 및 단지 2%의 제 2 거울상이성질체를 함유한다고 한다.
특정 실시양태에서, 치료 제제는 대부분 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 화학식 IV 내지 VI의 화합물)의 하나의 부분입체이성질체를 제공하도록 풍부할 수 있다. 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 60 몰% 이상의 하나의 부분입체이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기에 나타낸 임의의 화합물(예를 들어, 글루나미나제 억제제, 예컨대 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 화학식 IV 내지 VI의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 인간 환자에게 경구 투여하기에 적합한 약학 제제를 제공한다.
임의의 상기 구조를 갖는 화합물은 본원에 개시된 임의의 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
II . 화합물의 용도
글루타민은 질소, 탄소 및 에너지의 운반체로서 중요한 역할을 한다. 글루타민은 간의 우레아 합성에, 신장의 암모니아생성(ammoniagenesis)에, 글루코스생성(glucogenesis)에, 및 많은 세포에서 호흡 연료로서 사용된다.
글루타민의 글루타메이트로의 전환은 미토콘드리아 효소인 글루타미나제(GLS)에 의해 개시된다. 상기 효소의 2가지 주요 형태, K-형 및 L-형이 존재하며, 이들은 글루타민에 대한 그의 Km 값 및 글루타메이트에 대한 반응에 의해 구별되며, 이때 Km 값 또는 미카엘리스 상수(Michaelis constant)는 최대 속대의 절반에 도달하는데 필요한 기질의 농도이다. "간-형" 또는 GLS2로도 알려져 있는 L-형은 글루타민에 대한 높은 Km을 가지며, 글루타메이트 저항성이다. "신장-형" 또는 GLS1로도 알려져 있는 K-형은 글루타민에 대한 낮은 Km을 가지며, 글루타메이트에 의해 억제된다. 글루타미나제 C 또는 "GAC"로 언급되는 GLS1의 대안적인 스플라이스 형태는 최근에 확인되었고 GLS1과 유사한 활성 특성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물은 선택적으로 GLS1, GLS2 및 GAC를 억제할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 화합물은 선택적으로 GLS1 및 GAC를 억제한다.
단백질 합성의 기본 구성 블록으로 작용하는 것 이외에, 아미노산은 세포를 성장시키고 분열시키는데 중요한 많은 과정에 기여하는 것으로 밝혀졌으며, 이것은 암 세포에 대해 특히 그러하다. 암의 거의 모든 정의는 조절이상(결핍 제한) 증식에 관한 언급을 포함한다. 암에서 글루타민 대사에 관한 많은 연구들은 많은 종양이 활성적인 글루타민 소비체임을 시사하고 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 글루타미나제 억제제(예를 들어, 화학식 I 내지 III 중 임의의 화합물 또는 화학식 IV 내지 VI 중 임의의 화합물(예를 들어, 화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc 중 임의의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)를 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 암은 하기 중 하나 또는 변이체일 수 있다: 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, AIDS-관련 암(카포시 육종 및 림프종), 항문암, 충수암, 이상 기형종/간상소체 종양, 기저 세포 암종, 담도암(간외를 포함함), 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유 조직구종을 포함함), 뇌 종양(예를 들어, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 교종, 중추 신경계 이상 기형종/간상소체 종양, 중추 신경계 배아성 종양, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 뇌실막종, 수모세포종, 수질피종, 중등도 분화형의 송과체 실질 종양, 천막위 침습성 배아성 뇌종양 및 송과체모세포종), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 기저 세포 암종, 담도암(간외를 포함함), 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유 조직구종을 포함함), 유암종, 원발부위 미상암, 중추 신경계(예를 들어, 이상 기형종/간상소체 종양, 배아성 종양 및 림프종), 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식성 질환, 결장직장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종(용상진균증 및 사자리 증후군), 관, 담즙(간외), 유방 관상피 내암(DCIS), 배아성 종양(중추 신경계), 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종, 종양의 암양 육종 집단, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담도암, 안암(예컨대 안내 흑색종, 망막아종), 골의 섬유 조직구종(악성 및 골육종을 포함함) 담낭암, 위장(위)암, 위장관 유암종, 위장관 간질 종양(GIST), 생식 세포 종양(두개외, 고환외, 난소성), 임신성 융모성 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포(간)암, 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두 암, 안내 흑색종, 도세포종(내분비, 췌장), 카포시 육종, 신장(신세포 포함), 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병(급성 림프아구(ALL), 급성 골수성(AML), 만성 림프구성(CLL), 만성 골수성(CML), 모발 세포를 포함함), 입술암 및 구강암, 간암(원발성), 상피내 소엽성 암종(LCIS), 폐암(비소 세포 및 소 세포), 림프종(AIDS-관련, 버킷, 피부 T 세포(용상진균증 및 사자리 증후군), 호지킨, 비호지킨, 원발성 중추 신경계(CNS), 고분자글로불린혈증, 발덴스트롬, 남성 유방암, 골의 악성 섬유 조직구종 및 골육종, 수모세포종, 수질피종, 흑색종(안내(Eye)를 포함), 메르켈 세포 암종, 중피종(악성), NUT 유전자를 포함하는 은폐된 원발성 정중선 암종을 갖는 전이성 편평세포 경부암, 구강암, 다발성 내분비 종양 형성 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 용상진균증, 골수형성이상 증후군, 골수이형성/골수 증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성(CML), 골수성 백혈병, 급성(AML), 골수종 및 다발성 골수종, 골수 증식성 질환(만성), 비강암 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소 세포 폐암, 경구암, 구강암, 입술암 및/또는 인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유 조직구종, 난소암(예를 들어, 상피 세포, 생식 세포 종양, 및 낮은 악성 가능성 종양), 췌장암(도세포종을 포함함), 유두종증, 부신경교종, 부비강암 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중등도 분화형의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막위 침습성 배아성 뇌종양, 하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포(신장)암, 신우 및 수뇨관, 전이성 세포 암, 망막아종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(예컨대 종양, 카포시, 연조직, 자궁의 암양 육종 집단), 사자리 증후군, 피부암(예를 들어, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 비흑색종), 소 세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 은폐된 원발성, 전이성 위(위장)암을 갖는 편평상피 경부암, 천막위 침습성 배아성 뇌종양, T 세포 림프종(피부의, 용상진균증 및 사자리 증후군), 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 수뇨관의 이행 세포암, 융모성 종양(임신성), 원발병소 불명, 소아 특이암, 수뇨관 및 신우의 이행 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁 육종, 발덴스트롬 고분자글로불린혈증 및 빌름스 종양.
일부 예에서, 종양원성 돌연변이는 글루타민 대사작용을 촉진한다. 종양원성 K-Ras를 발현하는 세포는 글루타민의 증가된 이용성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 암 세포는 돌연변이된 K-Ras 유전자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 암은 방광, 골수, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 또는 갑상선의 조직과 관련된다. c-Myc 유전자는 많은 암에서 변형되는 것을 알려졌다. 증가된 Myc 단백질 발현은 글루타민 대사작용의 상향 조절을 야기하는, 글루타미나제의 증가된 발현과 관련되었다. 특정 실시양태에서, 암 세포는 종양원성 c-Myc 유전자를 갖거나 Myc 단백질 발현이 증가되었다. 일부 실시양태에서, 암은 방광, 골, 창자, 유방, 중추신경계(예컨대 뇌), 결장, 소화계(예를 들어, 위 및 장), 간, 폐, 난소, 전립선, 근육 및 피부의 조직과 관련된다.
예를 들어, 신세포암(RCC)의 가장 흔한 유형인 투명 세포 유형 신세포암(ccRCC)은 폰 히펠-린다우(VHL) 유전자 돌연변이와 밀접하게 관련되었다. VHL-결핍 세포주는 글루코스로부터 지방산을 만드는 능력의 손실로 인해 글루타민에 대하여 증가된 요건이 갖는 것으로 드러났다(Metallo et al, Nature 2013). 글루타민에 대한 이 의존성은 글루타미나제 억제제에 민감한 세포를 만든다(Gameiro et al., Cell Metab. 2013). 본 발명의 특정한 실시양태는 VHL-결핍 암종의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 암은 RCC이다. 특정 실시양태에서, 암은 ccRCC이다.
EGFR(상피세포 성장 인자 수용체)은 세포외 단백질 리간드의 상피세포 성장 인자(EGF) 패밀리의 일원에 대한 세포-표면 수용체이다. EGFR 과발현과 관련된 돌연변이는 폐암을 비롯한 특정한 암과 관련되었다. 미국에서 비소세포 폐암(NSCLC) 환자 중 약 10%, 및 동아시아에서 NSCLC 환자 중 약 35%는 EGFR 돌연변이와 관련된 종양을 갖는다. 전형적으로, EGFR 돌연변이는 EGFR 키나제 도메인의 일부를 암호화하는 유전자의 영역에서 발생한다. 보통, 상기 돌연변이는 유전자 증폭, EGFR의 증가된 키나제 활성, 및 다운스트림 생존촉진 신호 경로의 과활성화를 야기한다. NSCLC 및 EGFR 돌연변이에 대한 검토를 위해 문헌[A. Kuykendall, et al., Advanced EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Case Report, Literature Review, and Treatment Recommendations" Cancer Control, 2014, V. 21, No. 1, 67-73]을 참조한다.
글루타미나제 억제는 또한 푸마레이트 가수분해효소(FH), 숙시네이트 탈수소효소(SDH), 및 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)를 비롯한 TCA 주기 효소의 돌연변이 또는 결질을 갖는 특정한 희귀암에서 효과적일 수 있다. 이르한 돌연변이 또는 결실이 발생할 경우 글루타메이트를 TCA 주시 업스트림에 공급한다. 공개된 연구는 글루타민 대사작용이 푸마레이트 및 숙시네이트의 합성에 중요하다고 제시한다. FH 및 SDH 이외에, 글루타민이 효소 이소시트레이트 탈수소효소에 돌연변이가 있는 종양을 가진 환자에서 축적되는 종양 형성의 또 다른 구동자인 2-하이드록시글루타레이트의 생성에 기여한다는 증거가 있다. 따라서, 글루타미나제의 억제제는 업스트림 출발 물질의 이용가능성을 제한함으로써 이러한 돌연변이 또는 결실의 효과를 차단할 수 있다. FH에서 희귀 돌연변이는 유전적인 평관근종증 및 신신장 세포암(HLRCC)의 발달을 야기하고, 이때 환자는 피부, 자궁 및 신장의 종양이 발달할 수 있다. 일부 위장관 간질 종양(GIST)은 SDH의 발현 부족으로 발생하고 종종 유전적이다. 다른 SDH-손실-기능 돌연변이는 부신경절종으로 알려진 희귀한 두경부암, 및 갈색세포종으로 알려진 희귀한 부신 또는 부신외암, 및 희귀한 부분 투명 세포 RCC를 나타내는 환자에서 발견된다. 신경교종, 뇌암의 형태인 신경교종, 희귀한 골암인 연골육종, 희귀한 담관 종양인 담관암종, AML, 또는 혈액 질환의 일종인 고위험 골수이형성/골수 증식성 질환을 가진 일부 환자는 IDH1 또는 IDH2 구동체 돌연변이가 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 FH, SDH 또는 IDH(1 및 2) 돌연변이로 확인된 질병의 치료를 위해 사용된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 질병은 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)-돌연변이체 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 질병은 유전적인 평관근종증 또는 신장 세포암(HLRCC)이다. 특정 실시양태에서, 질병은 GIST(예를 들어, SDH-결핍 GIST), 부신경절종, 갈색세포종, 또는 투명 세포 RCC이다. 특정 실시양태에서, 질병은 신경교종, 연골육종, 담관암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 골수이형성/골수 증식성 질환이다. 특정 실시양태에서, 질병은 중피종이다. 특정 실시양태에서, 질병은 다발성 골수종이다.
특정 실시양태에서, 암은 KRAS 또는 EGFR 돌연변이를 갖는 비소 세포 폐암이다.
많은 암 세포가 생존을 위해 외인성 글루타민에 의존하지만, 종양 세포 아형 중에서 글루타민 의존성 정도는 세포 집단을 글루타민의 감소에 더 민감하게 할 수 있다. 한 예로서, 유방암의 유전자 발현 분석은 5개의 고유한 아형(루미날 A, 루미날 B, 기저세포, HER2+ 및 정상-유사 세포)을 확인하였다. 글루타민 결핍이 세포 성장 및 생존력에 영향을 미치긴 하지만, 기저형(basal-like) 세포는 외인성 글루타민의 감소에 더 민감성일 것으로 생각된다. 이것은 글루타민이 기저형 유방암 세포주에서 매우 중요한 에너지원이라는 개념을 뒷받침하며, 글루타미나제 효소의 억제가 기저형 세포로 이루어진 유방암의 치료에 유리할 것임을 시사한다.
삼중-음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 인간 상피세포 성장인자 수용체 2 발현의 결여를 특징으로 한다. 상기 유방암은 화학치료 후 더 높은 재발률, 및 다른 유방암 아형보다 불량한 예후를 갖는다. 흥미롭게, TNBC 세포와 기저형 유방암 세포 사이의 대사 프로파일링에 상당한 유사성이 존재하는 것으로 보인다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 TNBC, 기저형 유방암, 또는 클라우딘-로우(claudin-low) 유방암의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 결장직장암의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 내분비암, 예컨대 부신피질 선종, 부신피질 암종, 부신 갈색 세포종 및 부갑상선 선종의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
악액질(근육 질량의 심각한 손실)은 종종 암 환자의 불량한 수행도 및 높은 사망율과 관련된다. 이 과정 뒤의 이론은, 종양이 정상적으로 공급된 식이요법보다 더 많은 글루타민을 필요로 하여 글루타민의 주요 공급원인 근육이 종양에 충분한 영양분을 공급하기 위해 분해하기 시작한다는 것이다. 따라서, 글루타미나제의 억제는 근육을 분해할 필요를 줄일 수 있다. 본 발명의 실시양태는 악액질을 예방하거나 억제하거나 감소시키는 본 발명의 화합물의 용도이다.
가장 흔한 신경 전달 물질은 글루타미나제를 통해 클루타민의 효소적 전환으로부터 유도된 글루타메이트이다. 고 수준의 글루타메이트는 신경독성인 것으로 알려졌다. 뉴런 세포에서 외상 손상 후, 신경 전달 물질, 특히 글루타메이트의 방출이 증가한다. 따라서, 글루타미나제의 억제는 허혈 손상, 예컨대 뇌졸중 후 치료 방식으로서 제기되었다(WO 99/09825). 헌팅톤병은 진행성 치명적인 신경 질환이다. 헌팅톤병의 유전적 마우스 모델에서, 질병의 초기 징후는 결핍 제한 글루타메이트 방출과 관련된 것으로 관찰되었다. HIV-연관 치매에서, HIV 감염된 대식 세포는 상향 조절된 글루타미나제 활성 및 증가된 글루타메이트 방출을 나타내어 신경 손상을 초래한다. 유사하게, 또 다른 신경 질환에서, 레트 증후군에서 활성화된 소교 세포는 신경 손상을 야기하는 글루타메이트를 방출한다. 과잉 글루타메이트의 방출은 글루타미나제의 상향 조절과 관련되었다. 감소된 글루타미나제 수준을 갖고 태어난 마우스에서, 정신-자극 약물, 예컨대 암페타민에 대한 민감성은 극적으로 감소함으로써 글루타미나제 억제가 조현병의 치료에 유익할 수 있음을 제안한다. 양극성 장애는 조증 및 우울증의 반복 에피소드가 뚜렷한 치명적인 질병이다. 이 질병은 리튬 및 발프로에이트와 같은 기분 안정화제로 치료되지만, 이들 약물의 만성 사용은 글루타메이트 수용체의 존재를 증가시켜 시간에 따라 약물의 효능을 감소시킬 수 있다. 따라서, 대안적인 치료는 글루타미나제를 억제함으로써 글루타메이트의 양을 감소시킬 수 있다. 이는 기분 안정화제와 함께 사용될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR)의 부분 길항제인 메만틴은 알츠하이머병의 치료에 승인된 치료제이다. 현재, 연구는 혈관성 치매 및 파킨슨병의 치료의 수단으로서 메만틴을 살피며 수행중이다. 메만틴은 NMDA 글루타메이트 수용체를 또한 부분적으로 차단함으로써, 글루나미나제를 억제하여 글루타미나제를 억제하는 것은 또한 알츠하이머병, 혈관성 치매 및 파킨슨병을 치료할 수 있다고 추측하는 것은 불합리하지 않다. 그러나, 알츠하이머병, 양극성 장애, HIV-연관 치매, 헌팅톤병, 허혈 손상, 파킨슨병, 조현병, 뇌졸중, 외상 손상 및 혈관성 치매는 글루타메이트 수준 증가와 관련된 약간의 신경 질환이다. 따라서, 본원에 기재된 화합물로 글루타미나제를 억제하는 것은 신경 질환을 감소시키거나 예방할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 하합물은 신경 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
T 림프구의 활성화는 세포 성장, 증식 및 사이토카인 생성을 유도하고, 이로 인해 세포에서 활성적인 생합성을 요구한다. 글루타민은 뉴클레오티드 합성시 아민 기 공여체로서 제공되고, 글루타민 대사작용시 제 1 성분인 글루타메이트는 아미노산 및 글루타티온 합성에서 직접적인 역할을 할 뿐만 아니라 에너지 생성을 위한 크렙 사이클을 시작할 수 있다. 미토겐-유도된 T 세포 증식 및 사이토카인 생성은 고수준의 글루타민 대사작용을 필요로 하고, 따라서 글루타미나제를 억제하여 면역 조절의 수단으로서 제공할 수 있다. 염증성 자가면역 질환인 다발성 경화증에서, 활성화된 소교 세포는 상향 조절된 글루타미나제응 나타내고 증가된 수준의 세포외 글루타메이트를 방출한다. 글루타민 수준은 패혈증, 상처, 화상, 수술 및 지구력 운동에 의해 저하된다. 이들 상황은 개인이 면역억제 위험에 처하게 한다. 실제, 일반적으로, 글루타미나제 유전자 발현 및 효소 활성은 둘 다 T 세포 활성 동안 증가한다. 골수 이식 후 글루타민이 제공된 환자들은 낮은 수준의 감염 및 감소된 이식 편대 숙주병을 야기한다. T 세포 증식 및 활성화는 많은 면역 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병, 패혈병, 건선, 관절염(류마티스 관절염 포함), 다발성 경화증, 이식 편대 숙주병, 감염증, 루프스 및 당뇨병에 수반된다. 본 발명의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 면역 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
간성 뇌증(HE)은 간 질환 또는 문맥 전신성 단락술 환자에서 일련의 일시적 또는 가역적 신경 및 정신 기능 장애를 나타낸다. HE는 단일 임상 실체가 아니고 가역성 대사성 뇌병증, 뇌위축, 뇌부종, 또는 이들 인자의 조합을 반영할 수 있지만; 현재 가설은 장에서 대부분 유래된 암모니아의 축적이 병리생리학에서 주요한 역할을 한다는 것이다. 소장, 신장 및 근육 합성시 글루타민의 탈아미노화는 모두 암모니아 생성에 기여한다. 간세포 제거 또는 문맥 전신성 단락술에 의해 야기된 손상된 간의 제거는 암모니아의 축적을 증가시킨다. 암모니아 독성은 글루타민 합성 효소(이는 암모니아를 대사작용하여 글루타민을 증가시킨다)를 통해 뇌에서 성상 세포에 영향을 끼친다. 글루타민은 성상 세포 내에 물을 끌어들여 미토콘드리아의 팽창 및 산화성 기능 장애를 야기한다. 생성된 뇌수종은 HE에서 보여진 신경 기능 장애에 기여하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 HE를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
후근 신경절에서 원발성 감각 뉴런은 염증 후 이들의 글루타미나제 효소 활성을 높이는 것으로 나타난 적이 있다. 많이 생성된 글루타메이트는 통증으로 확인된 중추 및 말초 민감화 둘 다에 기여하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 일 양상은 통증의 치료 또는 축소를 위한 본원의 화합물의 용도이다. 특정 실시양태에서, 통증은 신경성 통증, 화학치료-유도된 통증 또는 염증성 통증일 수 있다.
고혈당 수준, 고인슐린 수준, 및 인슐린 내성은 진성 당뇨병으로 발전하는 위험 인자이다. 유사하게, 고혈압은 심혈관계 질병으로 발전하는 위험 인자이다. 대규모 인간 집단 연구의 최근 보고서에서, 이들 4개의 위험 인자가 혈류에서 글루타민-대-글루타메이트 비와 역으로 관련되었다. 더욱이, 혈장 글루타민-대-글루타메이트 비는 12년 동안 진성 당뇨병의 궁극적인 발생 정도와 역으로 관련되었다. 동물 모델 실험은 이러한 발견과 일치한다. 글루타민이 풍부한 사료를 먹은 마우스는 공복 상태로 6 시간 후 글루코스 내성 시험에서 낮은 혈당 수준을 나타내었고, 글루타민을 복강내 주사한 마우스는 이들의 혈압이 빠르게 감소하였다. 따라서, 글루타민 수준을 증가시키고 글루타메이트 수준을 감소시키는 글루타미나제 억제제가 진성 당뇨병 및 심혈관계 질환의 발생 성도를 줄일 수 있는 것처럼 보였다. 특히, 간 및 소장은 당뇨병 동물에서 글루타민 이용의 주요 부위이고, 글루타미나제 활성은 스트렙토조토신-유도된 당뇨병 래트의 이러한 기관에서 정상 래트보다 높다. 본 발명의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 또 하나의 실시양태에서, 본 화합물은 고혈압을 낮추는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 III 또는 화학식 IV 내지 VI 중 임의의 화합물(예를 들어, 화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc 중 임의의 글루타미나제 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들어 식사와 함께, 화학 치료제와 함께 경구 투여함을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함게 투여될 수 있는 화학치료제는 다음을 포함한다: ABT-263, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD5363, 바실러스 칼메테 게렝 백신(bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실(예를 들어 5-플루오로우라실), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 뮤타마이신, MK-2206, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 펜토스타틴, 페리포신, PF-04691502, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 로미뎁신, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 보리노스탯(SAHA).
특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 화학치료제는 아자시티딘, 보르테조밉, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 다우노루비신, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에버롤리무스, 플루오로우라실, 겜시타빈, 익사베필론, 레날리도미드, 메토트렉세이트, 미토잔트론, 뮤타마이신, 파클리탁셀, 포말리도미드, 리툭시맙, 티오테파, 빈크리스틴, 및 비노렐빈으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 화학치료제는 아자시티딘, 덱사메타손, 도세탁셀, 에를로티닙, 에버롤리무스, 파클리탁셀 및 포말리도미드로부터 선택된다.
많은 병용 요법이 암 치료를 위해 개발되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 병용 요법의 예가 표 3에 포함되어 있다.
[표 3]
암 치료를 위한 예시적 병용 요법
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 면역조절제와 공동으로 투여될 수 있다. 병용 요법에서 투여될 수 있는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 면역조절제의 예는 과립구 대식세포 집락 자극 인자(G-CSF), 인터페론, 이미퀴모드, IL-2, IL-7, IL-12, 다양한 케모카인, 합성 사이토신 포스페이트-구아노신(CpG) 올리고데옥시뉴클레오티드, 글루칸, 및 합성 소분자, 예컨대 아프레밀라스트, CC-122, CC-11006, CC-10015, 레날리도미드, 포말리도미드, 및 탈리도미드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역조절제는 탈리도미드 유사제, 예컨대 WO 1999/46258, WO 2008/033567, WO 2010/093434, WO 2010/093605, WO 2011/100380, 및 WO 2012/097116에 개시된 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 억제제(예를 들어, 키나제 억제제), 유사분열 억제제, DNA-개질제, 및 사이티딘 유사제로부터 선택된 항암제와 공동으로 투여될 수 있다. 병용 요법에서 투여될 수 있는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 항암제의 예는 미소관 어셈블리 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, RTK 억제제, ATM 억제제, ATR 억제제, PI3K 억제제, EGFR 억제제, B-Raf 억제제, C-kit 억제제, DNA 가교제, DNA 끼어들기제, 및 사이티딘 유사제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항암제는 빈크리스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, MK2206, 에버롤리무스, 트라메티닙, 수니티닙, 소라페닙, BEZ235, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에를로티닙, 셀루메티닙, 시롤리부스, 트라메티닙, 템시롤리무스, 파조파닙 또는 GSK1120212이다.
암 세포의 증식은 지질 합성을 필요로 한다. 정상적으로, 지질 합성에 사용되는 아세틸-coA는 당분해(glycolysis)로부터 유도되는 피루베이트의 미토콘드리아 풀로부터 생성된다. 종양 환경에서 통상적으로 발견되는 바와 같은 저산소 조건하에서, 미토콘드리아내에서 피루베이트의 아세틸-coA로의 전환은 하향조절된다. 최근의 연구는 상기 저산소 조건하에서 세포는 대신 지질 합성을 위해 아세틸-coA를 제조하기 위해 알파-케토글루타레이트의 환원성 카복시화를 포함하는 경로를 이용하는 것으로 주로 전환됨을 밝혔다. 상기 경로에서 제 1 단계는 글루타미나제 효소에 의해 글루타민을 글루타메이트로 전환시키는 것을 포함한다. 이어서, 글루타메이트는 알파-케토글루타레이트로 전환되고, 생성된 알파-케토글루타레이트는 이소시트레이트 데하이드로게나제 효소에 의해 매개되는 환원성 카복시화 단계에서 이소시트레이트로 전환된다. 상기 환원성 카복시화 경로로의 전환은 또한 손상된 미토콘드리아, 또는 당분해성 피루베이트를 아세틸 coA로 전환시키는 효소의 유도를 위한 손상된 신호를 함유하는 일부 신장암 세포주에서도 일어난다. 유사한 전환이 메트포민, 로테논 및 안티마이신과 같은 미토콘드리아 호흡 연쇄 억제제에 노출된 세포에서도 일어난다. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 지질 합성을 위한 글루타미나제-의존성 경로에 대한 암 세포의 의존성을 증가시키는 동시에 상기 경로를 억제하기 위해 미토콘드리아 호흡 연쇄 억제제 및 글루타미나제 억제제의 조합을 이용하는 것을 제안한다.
종양 세포에서 당분해에 대한 증가된 의존성은 저산소성 종양 환경이 미토콘드리아 호흡을 손상시키기 때문인듯 하다. 또한, 글루코스의 고갈은 MYC 발암유전자로 형질전환된 세포에서 세포자멸을 유도한다. 상기 결과들은 당분해를 억제하는 것이 암 세포 증식을 방지하는데 치료 가치를 가질 것임을 시사한다. 현재 많은 입증된 당분해 억제제들이 있다. 그러나, 이용가능한 당분해 억제제는 일반적으로 별로 유효하지 않으며, 따라서 고용량이 필요하여, 고수준의 전신 독성을 야기할 수 있다". 암 세포는 전형적으로 정상 세포보다 높은 수준으로 글루코스 및 글루타민을 둘 다 이용하여, 상기 대사물 각각의 사용을 손상시키는 것이 상승 효과를 가질듯 하다. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 당분해 경로 억제제 및 글루타미나제 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다. 상기 당분해 억제제로는 2-데옥시글루코스, 로니다민, 3-브로모피루베이트, 이마티닙, 옥시티아민, 라파마이신 및 그의 약리학적 등가물이 포함된다. 당분해는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제에 의해 활성화된 경로를 통해 DNA 알킬화제에 의해 유도된 DNA 손상에 의해 NAD+를 고갈시킴으로써 간접적으로 억제될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 하나의 실시양태에서, DNA 알킬화제와 글루타미나제 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다. 암 세포는 당분해 경로와 함께 펜토스 포스페이트 경로를 이용하여 글루코스로부터 유도된 대사 중간체를 생성한다. 그러므로, 본 발명의 또 하나의 실시양태에서, 글루타미나제 억제제와 함께 6-아미노니코틴아미드와 같은 펜토스 포스페이트 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비-화학적 암 치료 방법과 함께 투여될 수 있다(예를 들어 식사와 함께 경구로 투여될 수 있다). 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 치료와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 수술과 함께, 열소작(thermoablation)과 함께, 집속 초음파 치료와 함께, 냉동 요법과 함께, 또는 이들의 임의의 조합과 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 상이한 화합물들은 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물들과 함께 투여될 수 있다. 또한, 상기 조합들은 암, 면역학적 또는 신경학적 질환의 치료에 적합한 다른 약제, 예를 들어, 상기에 확인된 약제들과 같은 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 III 또는 화학식 IV 내지 VI 중 임의의 글루타미나제 억제제(예를 들어, 화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, Vc, VI, Via, VIb 또는 VIc 중 임의의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 면역조절제와 공동으로 경구로, 예를 들어 식사와 함께 투여함을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역조절제 및 본 발명의 화합물(즉, 글루타미나제 억제제)를 공동으로 투여하는 것은 단일 제제로서 면역조절제 또는 글루타미나제 억제제를 개별 투여하는 것에 비해 개선된 효능을 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역조절제 및 글루타미나제 억제제의 공동 투여는 상가 효과를 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역조절제 및 글루타미나제 억제제의 공동 투여는 상승 효과를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 면역조절제는 글루타미나제 억제제와 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역조절제는 글루타미나제 억제제의 투여 전 또는 투여 후 약 5 분 이내 내지 약 168 시간 이내 투여된다.
특정 실시양태에서, 면역조절제는 하기 화학식 X의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 X]
Figure pct00161
상기 식에서,
X는 C=O 또는 CH2이고;
R1은 헤테로사이클릴, 예컨대 2,6-다이옥소피페리딘-3-일, 또는 아르알킬, 예컨대 설폰일-치환된 아르알킬이고;
R2는 독립적으로 수소, 아미노 기, 아실아미노 기, 또는 알킬아미노 기이거나, 하기 잔기 중 하나이다:
a) R6이 치환되거나 비치환된 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴인
Figure pct00162
, 또는
b) R7이 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 NH-Ar, 또는 R8 및 R9가 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬인 NR8R9인
Figure pct00163
.
특정 실시양태에서, 면역조절제는 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 암은 면역조절제에 내성이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 화학식 X의 구조를 갖는 화합물에 내성이다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015에 내성이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 전술된 글루타미나제 억제제를 식사와 함께 대상체에게 경구로 투여함을 포함하는 골수증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다 .
특정 실시양태에서, 골수증식성 질환은 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 본태성 혈소판혈증, 진성다혈구증, 및 골수섬유증으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 골수증식성 질환은 면역조절제에 내성이다. 특정 실시양태에서, 골수증식성 질환은 화학식 X의 구조를 갖는 화합물에 내성이다. 특정 실시양태에서, 골수증식성 질환은 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015에 내성이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 전술된 글루타미나제 억제제를 식사와 함께 대상체에게 경구 투여함을 포함하는, 면역-관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역-관련 질환은 강직성 척추염, 크론병, 나성 결절성 홍반(ENL), 이식 편대 숙주병(GVHD), HIV-연관 소실 증후군, 홍반성 낭창, 후기-적혈구 증가증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 및 전신 경화증으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 면역-관련 질환은 면역조절제에 내성이다. 특정 실시양태에서, 면역-관련 질환은 화학식 X의 구조를 갖는 화합물에 내성이다. 특정 실시양태에서, 면역-관련 질환은 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015에 내성이다.
암, 골수증식성 질환, 또는 면역-관련 질환의 치료 또는 예방 방법은 전술된 하나 이상의 추가 화학치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가 화학치료제는 덱사메타손이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 글루타미나제 억제제와 함께 바이러스 감염의 치료 방법을 제공하고, 이때 바이러스는 천연두, 보통 감기, 홍역, 수두, 간염, 인플루엔자, 인간 유두종 바이러스, 대상포진, 포진, 폴리오, 광견병, 에볼라, 한타 열, HIV, 입술 포진, SARS(중증 급성 호흡기 증후군), 뎅기, 엡스타인-바 바이러스, 아데노바이러스, 조류 독감, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리노바이러스, SARS-CoV, 콕사키 바이러스, 장내 바이러스, 폴리오바이러스, 로타바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스(대용물), 단순 포진 1, 단순 포진 2, 인간 거대세포 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, HIV 1, HIV 2, 유인원 면역결핍 바이러스, 유인원 인간 면역결핍 바이러스, 조류 독감, 뎅기 바이러스, 한타바이러스, 출혈열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 천연두 바이러스 대용물s(우두, 원숭이 두창, 토끼 두창), 우두 바이러스, 베네주엘라 말 뇌척수막염 바이러스(VEE), 웨스트 나일 바이러스, 또는 황열병 바이러스이다.
III . 키트
특정 실시양태에서, 본 발명은 a) 하나 이상의 단일 투여형의 본 발명의 화합물; b) 하나 이상의 단일 투여형의 전술한 바와 같은 화학치료제; 및 c) 본 발명의 화합물 및 화학치료제의 투여를 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 설명서는 화합물이 음식과 함께 섭취되는 상태일 수 있다. 예를 들어, 설명서는 화합물이 식사 후에 섭취되어야 하는 상태일 수 있다. 설명서는 화합물이 예를 들어 식사와 함께 또는 식사 후 하루에 1회, 2회 또는 3회 섭취되어야 하는 상태일 수 있다.
본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
a) 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형(예를 들어, 하나 이상의 단일 투여형); 및
b) 전술된 임의의 질환의 치료 또는 예방하기 위한 약학 제형의 투여를 위한 설명서(여기에서 화합물은 음식과 함께 또는 식사 후 섭취해야 함을 언급함).
특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한 상기 언급한 바와 같은 화학치료제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한 상기 언급한 바와 같은 화학치료제를 포함하는 제 2의 약학 제형(예를 들어, 하나 이상의 단일 투여형으로서)을 포함한다.
IV . 약학 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 치료가 필요한 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 물 또는 생리학적 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예를 들어, 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일, 또는 유기 에스터를 포함한다. 부형제는, 예를 들어, 약제의 지연된 방출을 수행하도록 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽 등과 같은 단위 투여형일 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나 또는 그 흡수를 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용되는 약제를 함유할 수 있다. 상기 생리학적으로 허용되는 약제로는, 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 산화방지제, 예를 들어, 아스콜브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제가 포함된다.
약학 조성물(제제)는 환자에게 경구(예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서의 물약(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(bolus), 분말, 과립, 페이스트)로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 그에 적합한 조성물에 대한 세부사항은, 예를 들어, US 6,110,973, US 5,763,493, US 5,731,000, US 5,541,231, US 5,427,798, US 5,358,970 및 US 4,172,896, 및 그에 인용된 특허들(본원에 참조로 혼입됨)에서 확인할 수 있다.
제형은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 상기 양은 약 1 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위일 것이다.
상기 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의적으로, 하나 이상의 보조 성분들과 배합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 균질하게 배합한 후, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 활성 성분으로서 미리결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 샤셰, 알약, 정제, 로젠지(착향된 주성분, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 액체 유화액으로서, 또는 엘릭시르제 또는 시럽으로서, 또는 향정)(불활성 베이스, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)으로서, 및/또는 구강청정제 등으로 존재할 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형[캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등]을 제조하기 위해, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘, 및/또는 다음중 임의 성분과 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 완염제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 그의 혼합물; (10) 착화제, 예를 들어, 개질 및 비개질 사이클로덱스트린; 및(11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 주형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정(molded tablet)은 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 주형시킴으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 약학 조성물의 기타 고체 투여형, 예를 들어, 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 임의적으로 코팅 및 쉘, 예를 들어, 약학-제형 분야에 공지된 장용 코팅 및 기타 코팅을 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 사용하여 그 안에 활성 성분의 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 세균-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 사용 직전에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 상기 조성물들은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부위에서, 임의적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분만을, 또는 이들을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 경우에 따라 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여형으로는 약학적으로 허용되는 유화액, 재구성되기 위한 동결건조물, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 성분 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올르비유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 및 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 상기 조성물들은 보조제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔브산 등의 혼입에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제의 혼입에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로, 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 예를 들어, 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
약학 조성물중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물들의 혼합물, 또는 그의 에스터, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 질병, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의료 분야에 공지되어 있는 유사 요인들을 포함하여 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 치료 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학 조성물 또는 화합물의 용량을 출발할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 제공하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 상기 효과적인 용량은 일반적으로 전술한 요인들에 따라 달라질 것이다.
필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 임의적으로 단위 투여형으로, 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 1회 투여될 수 있다.
상기 치료를 받은 환자는 영장류, 특히 인간, 및 기타 포유동물, 예를 들어, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 포함하여, 어려움에 처한 임의의 동물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 다이알킬, 트라이알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데놀(deanol), 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 기타 금속염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
약학적으로 허용되는 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 다이메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물도 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 수득되거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재하거나, 상기 용매에 외부적으로 부가될 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제도 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 산화방지제의 예로는 다음이 포함된다: (1) 수용해성 산화방지제, 예를 들어, 아스콜브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들어, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및(3) 금속-킬레이트화제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등.
V. 방법
일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및/또는 화학식 VI의 화합물을 경구로 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 식사와 함께 투여된다. 상기 화합물은 예를 들어, 표 1 또는 2, 또는 부록 A에 열거된 화합물 중 임의의 하나일 수 있다.
일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및/또는 화학식 VI의 화합물을 경구로 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 음식과 함께 투여된다. 상기 화합물은 예를 들어, 표 1 또는 2, 또는 부록 A에 열거된 화합물 중 임의의 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 및/또는 화학식 VI의 화합물을 경구로 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 급식 방식으로 대상체에 투여된다. 상기 화합물은 예를 들어, 표 1 또는 2, 또는 부록 A에 열거된 화합물 중 임의의 하나일 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 대상체(예를 들어, 인간)가 음식을 소화하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 6 시간 후, 예컨대 음식을 섭취하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 5 시간 후, 음식을 섭취하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 4 시간 후, 음식을 섭취하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 3 시간 후, 음식을 섭취하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 2 시간 후, 또는 음식을 섭취하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 1 시간 후에 경구로 투여된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 대상체가 음식을 소화하기 30 분 전 내지 음식을 섭취하고 90 분 후, 예컨대 음식을 섭취하기 20 분 전 내지 음식을 섭취하고 90 분 후, 음식을 섭취하기 20 분 전 내지 음식을 섭취하고 60 분 후, 음식을 섭취하기 10 분 전 내지 음식을 섭취하고 60 분 후, 음식을 섭취하기 5 분 전 내지 음식을 섭취하고 60 분 후, 또는 음식을 섭취하기 5 분 전 내지 음식을 섭취하고 30 분 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 글루타미나제 억제제(예를 들어, 바람직하게는 화학식 III의 화합물)를 대상체(예를 들어, 인간)에게, 바람직하게는 급식 방식으로 경구로 투여함을 포함하고, 이때 100 mg 내지 10 g의 화합물을 하루에 경구로 투여한다. 예를 들어, 화합물의 일일 경구 용량은 100 mg 내지 5000 mg, 예를 들어, 200 mg 내지 4000 mg, 300 mg 내지 3000 mg, 600 mg 내지 2400 mg, 800 mg 내지 2200 mg, 1000 mg 내지 2000 mg, or 1200 mg 내지 1800 mg, 또는 약 1600 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 III의 화합물을 경구로 투여함을 포함하고, 100 mg 내지 10 g의 화합물을 하루에 경구로 투여한다. 예를 들어, 100 mg 내지 5000 mg의 화합물, 예컨대 200 mg 내지 4000 mg, 300 mg 내지 3000 mg, 600 mg 내지 2400 mg, 800 mg 내지 2200 mg, 1000 mg 내지 2000 mg, 1200 mg 내지 1800 mg, 또는 약 1600 mg의 화합물을 하루에 경구로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 100 mg 내지 10 g의 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 하루에 경구로 투여한다. 용어 "총 용량"은 예를 들어 하루에 투여되는 화합물의 총 양을 지칭한다. 예를 들어, 600 mg 용량의 화합물이 하루에 2회 투여되는 경우, 총 용량은 하루에 1200 mg이다. 용어 "화학식 III의 화합물의 당량"은 화학식 III의 화합물의 양과 동일한 효능을 갖는 화합물의 양의 투여를 지칭한다. 예를 들어, 제 1 화합물, 예컨대 화학식 I, II, IV, V, 또는 VI의 화합물이 화학식 III의 화합물과 동일한 효능을 갖는 경우, 제 1 화합물의 당량은 화학식 III의 화합물의 양과 동일하고, 예를 들어, 600 mg의 제 1 화합물은 600 mg의 화학식 III의 화합물과 동일하다. 마찬가지로, 예를 들어, 제 2 화합물이 화학식 III의 화합물의 효능의 2배인 경우, 제 2 화합물의 당량은 화학식 III의 화합물의 양의 절반이고, 예를 들어, 300 mg의 제 2 화합물은 600 mg의 화학식 III의 화합물에 당량이다.
바람직하게는, 글루타미나제 억제제는 대상체에게 식사와 함께 투여된다(즉, 대상체는 급식 방식이다).
일부 실시양태에서, 약 100 mg 내지 약 5000 mg의 글루타미나제 억제제(예를 들어, 바람직하게는 화학식 III의 화합물)에 상응하는 총 용량을 대상체(예를 들어, 인간)에게 하루에 경구로 투여한다. 예시적인 실시양태에서, 총 용량은 약 200 mg 내지 약 4000 mg, 약 300 mg 내지 약 3000 mg, 약 400 mg 내지 약 2800 mg, 약 600 mg 내지 약 2400 mg, 약 800 mg 내지 약 2200 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg, 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 약 1200 mg 내지 약 1800 mg, 약 1200 mg 내지 약 1600 mg과 동일하다. 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 1600 mg의 총 용량으로 하루에 2회 인간 대상체에게 경구로 전달된다. 바람직하게는, 인간 대상체는 급식 방식이다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 식사와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 100 mg 내지 약 5000 mg의 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 대상체(예를 들어, 인간)에게 하루에 경구로 투여한다. 예시적인 실시양태에서, 총 용량은 약 200 mg 내지 약 4000 mg, 약 300 mg 내지 약 3000 mg, 약 400 mg 내지 약 2800 mg, 약 600 mg 내지 약 2400 mg, 약 800 mg 내지 약 2200 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg, 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 약 1200 mg 내지 약 1800 mg, 약 1200 mg 내지 약 1600 mg과 동일하다. 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 1600 mg의 총 용량으로 인간 대상체에게 하루에 경구로 전달된다. 바람직하게는, 인간 대상체는 급식 방식이고, 예를 들어 상기 화합물은 식사와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 100 mg 내지 10 g의 화합물이 하루에 투여된다. 예를 들어, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2700 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 3000 mg, 4000 mg, 5000 mg, 6000 mg, 7000 mg, 8000 mg, 9000 mg, 또는 10,000 mg이 하루에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1200 mg의 화합물은 예를 들어 각각 600 mg씩 2회 용량으로 하루에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1800 mg의 화합물은 예를 들어 각각 600 mg씩 3회 용량으로 하루에 투여된다. 또 하나의 바람직한 실시양태에서, 1600 mg의 화합물은 예를 들어 각각 800 mg씩 2회 용량으로 하루에 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 바람직하게는, 각각의 투여는 식사를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회, 또는 하루에 4회 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 하루에 2회 또는 하루에 3회, 예를 들어 각 시간에 음식과 함께 투여된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 하루에 2회, 예를 들어 각 시간에 음식과 함께 투여된다.
실시예
실시예 1: 다양한 용량 크기의 비교
화학식 III의 화합물(CB-839)을 급성 백혈병 인간 환자 14명에게 22일 동안 경구로 투여하였다. 상기 화합물을 투여당 100 mg 내지 1000 mg의 투여 범위에서 하루에 3회(TID) 투여하였다(즉, 하루에 300 mg 내지 3000 mg의 총 화합물 투여). 화합물의 혈장 수준을 1일, 15일 및 22일에 모니터하였다. 환자에게 1일 및 15일에 공복 상태에서(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 식사 없이), 22일에 급식 상태에서(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 식사와 함께) 화합물을 주었다. 공복 상태에서 화합물의 투여는 아침식사 1 시간 전에 제 1 용량을 경구로 투여, 오후 3시에 제 2 용량을 경구로 투여, 및 취침 전에 3번째 용량을 경구로 투여한다. 노출 증가는 용량 증가를 입증하였다(도 1 및 2). 15일에 CB-839의 정상 상태 혈장 농도는 하루에 3회 이상 600 mg의 용량을 받은 대부분 환자에서 끊임없이 250 nM(이는 종래 치료 효과를 나타냈던 혈장 농도임)를 초과함이 밝혀졌다(도 2). 600 mg, 800 mg, 및 1000 mg의 용량으로 하루에 3회 치료된 3명의 환자로부터의 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)는 10 내지 58%의 백혈병 아세포 계수를 갖는 것으로 밝혀졌고 글루타미나제 활성을 94% 초과 억제함을 나타내었다. CB-839를 음식과 함께 하루에 2회 600 mg으로 투여한 경우, Cmax는 2 내지 6 시간에 도달하고, 모든 환자에서 화합물의 혈장 수준은 450 nM를 초과하여, 급식 상태가 약물 노출 증가를 초래함을 제시한다(도 2).
실시예 2: 급식 상태 및 공복 상태에서 투여 비교
실험에 등록된 채로 남아있는 실시예 1의 각 환자에게 실험 22일 후 화학식 III의 화합물을 음식과 함께 하루에 2회(BID) 600 mg씩 경구로 투여하였다(즉, 하루에 1200 mg의 화합물). 화합물의 혈장 수준을 실시예 1의 결과와 비교하기 위해 BID 투여 양생법으로 1일, 15일 및 22일에 모니터하였다. 공복 상태에서 하루에 3회 600 mg의 화합물을 받은 환자(즉, 본원에 정의된 바와 같이 식사 없이, 하루에 1800 mg의 화합물)와 급식 상태에서 하루에 2회 600 mg의 화합물을 받은 환자(즉, 본원에 정의된 바와 같이 식사와 함께, 하루에 1200 mg의 화합물)의 약동학 데이터를 비교하였다. 이 데이터는 급식 상태 군이 공복 상태 군보다 하루에 화합물을 적게 받음에도 불구하고 각각의 군이 동일한 양의 약물 노출을 가짐을 시사한다(도 4 및 5).
실시예 3: 결과
실시예 1 및 2에서 용량-제한 독성은 확인되지 않았고, 치료-관련 역효과는 증가된 트랜스아미나제 수준(4개 대상체에서) 및 증가된 빌리루빈 수준(2개 대상체에서)으로 구성된 대상체 중 10% 초과에서 발생하였다. 3점 이상의 역효과는 대상체의 10% 초과에서 치료-관련되는 것으로 간주되지 않았다. 4 내지 10 주기의 경우 안정한 질병은 모든 용량 수준에 걸쳐 15개의 효능-평가가능한 대상체 중 5개(33%)에서 관찰되었고, 대상체들은 평군 134일 동안(즉, 6 주기 초과; 1 주기 = 21일) 연구 약물을 보유하였다. 1개 대상체는 6 주기 투여 후 말초가 회복되지 않은 골수에서 완전한 반응을 달성하였다. 질병이 안정하거나 나은 모든 대상체는 65세 이상이었고, 고용량 요법에 자격이 없다.
실시예 4: 약동학
CB-839를 도 6의 투여 일정에 따라 암 환자에게 투여하였다. CB-839의 반감기는 약 4 시간이다. 노출은 일반적으로 용량을 증가시킨다.
도 6 내지 8에서 나타낸 바와 같이, 표적 CB-839 농도는 유지되고, PK 이용가능성은 BID 공급 투여 양생법으로 감소된다.
참조에 의한 인용
본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는 각각의 개별적 출판물 또는 특허가 참고로 인용된 것으로 특별히 개별적으로 기재된 것처럼 본원에 전체로 참고로 인용된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 비롯하여 본원이 우선한다.
특히, 본 발명을 시행하는데 적합한 화합물, 및 상기 화합물을 합성하는 방법은 US 8,604,016, US 2014/0194421, US 2015/0004134, US 2014/0142081 및 US 2014/0142146에 기재되어 있고, 이들은 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
균등론
본 발명의 특정 실시양태들을 논의하였지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것이 아니다. 상기 명세서 및 하기 특허청구범위를 검토할 때 본 발명의 많은 변형들이 당해 분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 특허청구범위를 등가물의 전체 범위와 함께 및 명세서를 상기 변형들과 함께 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (135)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00164

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
    Figure pct00165
    를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 H를 나타내는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 각각의 경우에 독립적으로, S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자가 알킬로 대체될 수 있는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내는, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 동일하지 않는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 H를 나타내는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 독립적으로, C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 동일한, 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 각각의 경우에 독립적으로, C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내는, 방법.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R10이 하이드록시알킬을 나타내는, 방법.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 동일한, 방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 각각의 경우에 독립적으로, S 또는 CH=CH를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 각각의 경우에 독립적으로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 동일한, 방법.
  24. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00166

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
    Figure pct00167
    를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 각각의 경우에 독립적으로 S, O 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
    R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R6은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니고;
    R11은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R11은 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14를 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 생성할 수 있고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R12 및 R13은 둘 다 H가 아니고;
    R14는 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R11이 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 -OCHF2 또는 -OCF3으로 치환되고 임의적으로 추가로 치환되는, 방법.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    R14가 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 -OCHF2 또는 -OCF3으로 치환되고 임의적으로 추가로 치환되는, 방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    R11이 아릴알킬을 나타내고, 상기 아릴 고리가 -OCF3으로 치환되는, 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R11이 트라이플루오로메톡시벤질을 나타내는, 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R11이
    Figure pct00168
    을 나타내는, 방법.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내는, 방법.
  31. 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  32. 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 H를 나타내는, 방법.
  33. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S 또는 CH=CH를 나타내고, 여기서 CH 단위의 임의의 수소 원자가 알킬로 대체될 수 있는, 방법.
  34. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내는, 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R3 및 R11이 동일하지 않는, 방법.
  36. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 H를 나타내는, 방법.
  37. 제 24 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내고, R3이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내고, R3이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내고, R3이 치환되거나 비치환된 피리딜알킬을 나타내는, 방법.
  40. 제 24 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내고, R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  43. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 각각 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  44. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 각각 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  45. 제 44 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내는, 방법.
  48. 제 44 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    R10이 하이드록시알킬을 나타내는, 방법.
  50. 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내고, Y가 각각 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    R3이 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
  52. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제를 공동으로 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    면역조절제 및 화합물을 공동으로 투여함이 단일 제제로서 면역조절제 또는 화합물의 개별적인 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는, 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    면역조절제 및 화합물을 공동으로 투여함이 상가 효과를 제공하는, 방법.
  55. 제 53 항에 있어서,
    면역조절제 및 화합물을 공동으로 투여함이 상승 효과를 제공하는, 방법.
  56. 제 52 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제 및 화합물을 동시에 투여하는, 방법.
  57. 제 52 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제를 화합물의 투여 전 또는 투여 후 약 5 분 이내 내지 약 168 시간 이내에 투여하는, 방법.
  58. 제 52 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제가 하기 화학식 X의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 입체이성질체를 갖는 방법:
    [화학식 X]
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    X는 C=O 또는 CH2이고;
    R1은 헤테로사이클릴, 예컨대 2,6-다이옥소피페리딘-3-일, 또는 아르알킬, 예컨대 설폰일-치환된 아르알킬이고;
    R2는 독립적으로, 수소, 아미노 기, 아실아미노 기, 또는 알킬아미노 기이거나, 하기 잔기 중 하나이다:
    (a) R6이 치환되거나 비치환된 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴인
    Figure pct00170
    , 또는
    (b) R7이 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 NH-Ar, 또는 R8 및 R9가 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬인 NR8R9인
    Figure pct00171
    .
  59. 제 52 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제가 아프레밀라스트(CC-10004), 레날리도미드(CC-5013), 포말리도미드(CC-4047), 탈리도미드, CC-11006, 및 CC-10015로부터 선택되는, 방법.
  60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    급성 골수성 백혈병(AML), 뇌 악성종양, 만성 림프성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, MALT 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM), 골수형성이상 증후군(MDS), 비호지킨 림프종(NHL), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로부터 선택된 암을 치료하는, 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    암이 다발성 골수종인, 방법.
  62. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
    암이 면역조절제에 내성인, 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    암이 하기 화학식 X의 구조를 갖는 분자, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 입체이성질체에 내성인, 방법:
    [화학식 X]
    Figure pct00172

    상기 식에서,
    X는 C=O 또는 CH2이고;
    R1은 헤테로사이클릴, 예컨대 2,6-다이옥소피페리딘-3-일, 또는 아르알킬, 예컨대 설폰일-치환된 아르알킬이고;
    R2는 독립적으로 수소, 아미노 기, 아실아미노 기, 또는 알킬아미노 기이거나, 하기 잔기 중 하나이다:
    (a) R6이 치환되거나 비치환된 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴인
    Figure pct00173
    , 또는
    (b) R7이 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 NH-Ar, 또는 R8 및 R9가 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬인 NR8R9인
    Figure pct00174
    .
  64. 제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제가 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015인, 방법.
  65. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유방암, 결장직장암, 내분비암, 폐암, 흑색종, 중피종, 신장암 및 B 세포 악성종양으로부터 선택된 암을 치료하는, 방법.
  66. 제 65 항에 있어서,
    암이 유방암인, 방법.
  67. 제 66 항에 있어서,
    유방암이 기저형(basal-type) 유방암 세포, 삼중-음성(triple-negative) 유방암 세포 또는 클라우딘-로우(claudin-low) 유방암 세포를 포함하는, 방법.
  68. 제 67 항에 있어서,
    유방암이 기저형 유방암 세포를 포함하는, 방법.
  69. 제 67 항에 있어서,
    유방암이 삼중-음성 유방암 세포를 포함하는, 방법.
  70. 제 67 항에 있어서,
    유방암이 클라우딘-로우 유방암 세포를 포함하는, 방법.
  71. 제 65 항에 있어서,
    암이 결장직장암인, 방법.
  72. 제 65 항에 있어서,
    암이 내분비암인, 방법.
  73. 제 72 항에 있어서,
    내분비암이 부신피질 선종, 부신피질 암종, 부신 갈색 세포종 및 부갑상선 선종으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제 65 항에 있어서,
    암이 흑색종인, 방법.
  75. 제 65 항에 있어서,
    암이 신장암인, 방법.
  76. 제 65 항에 있어서,
    암이 B 세포 악성종양인, 방법.
  77. 제 76 항에 있어서,
    B 세포 악성종양이 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는, 방법.
  78. 제 77 항에 있어서,
    B 세포 악성종양이 다발성 골수종인, 방법.
  79. 제 77 항에 있어서,
    B 세포 악성종양이 백혈병인, 방법.
  80. 제 79 항에 있어서,
    백혈병이 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  81. 제 77 항에 있어서,
    B 세포 악성종양이 림프종인, 방법.
  82. 제 81 항에 있어서,
    림프종이 버킷 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종 및 호지킨 림프종으로부터 선택되는, 방법.
  83. 제 1 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여함이 화합물 또는 하나 이상의 추가 화학치료제의 각각의 개별적인 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는, 방법.
  85. 제 84 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여함이 상승 효과를 제공하는, 방법.
  86. 제 84 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여함이 상가 효과를 제공하는, 방법.
  87. 제 83 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 및 하나 이상의 추가 화학치료제를 동시에 투여하는, 방법.
  88. 제 83 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 화합물의 투여 전 또는 투여 후 약 5 분 이내 내지 약 168 시간 이내에 투여하는, 방법.
  89. 제 83 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제가 ABT-263, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD5363, 바실러스 칼메테 게렝 백신(bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실(예를 들어 5-플루오로우라실), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 뮤타마이신, MK-2206, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 펜토스타틴, 페리포신, PF-04691502, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 로미뎁신, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 보리노스탯(SAHA)으로부터 선택되는 방법.
  90. 제 89 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제가 아자시티딘, 보르테조밉, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르필조밉, 사이클로포스파미드, 다우노루비신, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에버롤리무스, 플루오로우라실, 겜시타빈, 익사베필론, 레날리도미드, 메토트렉세이트, 미토잔트론, 뮤타마이신, 파클리탁셀, 포말리도미드, 리툭시맙, 티오테파, 빈크리스틴, 및 비노렐빈으로부터 선택되는 방법.
  91. 제 90 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제가 아자시티딘, 덱사메타손, 도세탁셀, 에를로티닙, 에버롤리무스, 파클리탁셀 및 포말리도미드로부터 선택되는 방법.
  92. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 호산구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 본태성 혈소판혈증, 진성다혈구증, 및 골수섬유증으로부터 선택된 골수증식성 질환을 치료하는 방법.
  93. 제 92 항에 있어서,
    골수증식성 질환이 면역조절제에 내성인 방법.
  94. 제 93 항에 있어서,
    면역조절제가 하기 화학식 X의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 입체이성질체를 갖는 방법:
    [화학식 X]
    Figure pct00175

    상기 식에서,
    X는 C=O 또는 CH2이고;
    R1은 헤테로사이클릴, 예컨대 2,6-다이옥소피페리딘-3-일, 또는 아르알킬, 예컨대 설폰일-치환된 아르알킬이고;
    R2는 독립적으로 수소, 아미노 기, 아실아미노 기, 또는 알킬아미노 기이거나, 하기 잔기 중 하나이다:
    (a) R6이 치환되거나 비치환된 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴인
    Figure pct00176
    , 또는
    (b) R7이 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 NH-Ar, 또는 R8 및 R9가 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬인 NR8R9인
    Figure pct00177
    .
  95. 제 92 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제가 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015인 방법.
  96. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    강직성 척추염, 크론병, 나성 결절성 홍반(ENL), 이식 편대 숙주병(GVHD), HIV-연관 소실 증후군, 홍반성 낭창, 후기-적혈구 증가증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 및 전신 경화증으로부터 선택된 면역-관련 질환의 치료 또는 예방 방법.
  97. 제 96 항에 있어서,
    면역-관련 질환이 면역조절제에 내성인 방법.
  98. 제 97 항에 있어서,
    면역조절제가 하기 화학식 X의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 입체이성질체를 갖는 방법:
    [화학식 X]
    Figure pct00178

    상기 식에서,
    X는 C=O 또는 CH2이고;
    R1은 헤테로사이클릴, 예컨대 2,6-다이옥소피페리딘-3-일, 또는 아르알킬, 예컨대 설폰일-치환된 아르알킬이고;
    R2는 독립적으로 수소, 아미노 기, 아실아미노 기, 또는 알킬아미노 기이거나, 하기 잔기 중 하나이다:
    (a) R6이 치환되거나 비치환된 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴인
    Figure pct00179
    , 또는
    (b) R7이 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 NH-Ar, 또는 R8 및 R9가 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬인 NR8R9인
    Figure pct00180
    .
  99. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역조절제가 아프레밀라스트, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, CC-11006, 또는 CC-10015인 방법.
  100. 제 1 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  101. 제 100 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제가 ABT-263, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 아자시티딘, AZD5363, 바실러스 칼메테 게렝 백신(bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실(예를 들어 5-플루오로우라실), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 뮤타마이신, MK-2206, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 펜토스타틴, 페리포신, PF-04691502, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 로미뎁신, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 보리노스탯(SAHA)으로부터 선택되는, 방법.
  102. 제 101 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제가 덱사메타손인, 방법.
  103. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스가 천연두, 보통 감기, 홍역, 수두, 간염, 인플루엔자, 인간 유두종 바이러스, 대상포진, 포진, 폴리오, 광견병, 에볼라, 한타 열, HIV, 입술 포진, SARS(중증 급성 호흡기 증후군), 뎅기, 엡스타인-바 바이러스, 아데노바이러스, 조류 독감, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리노바이러스, SARS-CoV, 콕사키 바이러스, 장내 바이러스, 폴리오바이러스, 로타바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스(대용물), 단순 포진 1, 단순 포진 2, 인간 거대세포 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, HIV 1, HIV 2, 유인원 면역결핍 바이러스, 유인원 인간 면역결핍 바이러스, 조류 독감, 뎅기 바이러스, 한타바이러스, 출혈열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 천연두 바이러스 대용물(소 두창, 원숭이 두창, 토끼 두창), 우두 바이러스, 베네주엘라 말 뇌척수막염 바이러스(VEE), 웨스트 나일 바이러스, 또는 황열병 바이러스인 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  104. 제 103 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 항바이러스 치료제를 공동으로 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  105. 제 104 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 항바이러스 치료제를 공동으로 투여함이 화합물 또는 하나 이상의 항바이러스 치료제의 개별적인 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는 방법.
  106. 제 105 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 항바이러스 치료제를 공동으로 투여함이 상승 효과를 제공하는 방법.
  107. 제 105 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 항바이러스 치료제를 공동으로 투여함이 상가 효과를 제공하는 방법.
  108. 제 104 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 및 하나 이상의 추가 항바이러스 치료제를 동시에 투여하는 방법.
  109. 제 104 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 항바이러스 치료제를 화합물의 투여 전 또는 투여 후 약 5 분 이내 내지 약 168 시간 이내에 투여하는 방법.
  110. 제 1 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 화학식 III의 화합물이고 300 mg 내지 3000 mg의 화합물을 하루에 투여하는 방법.
  111. 제 110 항에 있어서,
    600 mg 내지 2400 mg의 화합물을 하루에 투여하는 방법.
  112. 제 111 항에 있어서,
    1000 mg 내지 2000 mg의 화합물을 하루에 투여하는 방법.
  113. 제 112 항에 있어서,
    1200 mg 또는 1800 mg의 화합물을 하루에 투여하는 방법.
  114. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서,
    300 mg 내지 3000 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 하루에 투여하는 방법.
  115. 제 114 항에 있어서,
    600 mg 내지 2400 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 하루에 투여하는 방법.
  116. 제 115 항에 있어서,
    1000 mg 내지 2000 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 하루에 투여하는 방법.
  117. 제 116 항에 있어서,
    1200 mg 또는 1800 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 하루에 투여하는 방법.
  118. 제 117 항에 있어서,
    600 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 용량을 하루에 2회 투여하는 방법.
  119. 제 117 항에 있어서,
    600 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 용량을 하루에 3회 투여하는 방법.
  120. 제 116 항에 있어서,
    1600 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 총 용량을 하루에 투여하는 방법.
  121. 제 120 항에 있어서,
    800 mg의, 화학식 III의 화합물에 상응하는 용량을 하루에 2회 투여하는 방법.
  122. 제 1 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물을 하루에 2회 투여하는 방법.
  123. 제 1 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물을 하루에 3회 투여하는 방법.
  124. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물을 인간에게 투여하는 방법.
  125. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00181

    상기 식에서,
    X는 결합, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH=CH-, 또는 -C(O)-이고;
    W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이되,
    (1) W, Y 및 Z 중 하나 이상은 -CH=가 아니고, (2) W 중 하나가 -S-이고 동일한 고리에서 Y가 N인 경우, 동일한 고리에서 Z는 -CH=가 아니고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬렌-R4, -N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4, -O-C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-C1-6 알킬렌-C(O)-R4, -N(R3)-C(O)-C1 -6 알킬렌-N(R3)-C(O)-R4 또는 -N(R3a)-C(O)-CH2-N(R3)-C(O)-R4이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴이고;
    R4는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이되, 각각이 0 내지 3개의 R5로 치환되거나, 2개의 인접한 R5 잔기가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 형성하고;
    R5는 각각 독립적으로 옥소(=O), C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, 시아노, 할로, -OH, -SH, -OCF3, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -N(R6)2, -O-C(O)-C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, (C3 -7 사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴옥시, -C(O)-아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 0 내지 3개의 R7로 추가 치환되고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, OH 또는 C1 -6 알킬이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -OH, -SH, 시아노, 할로, -CF3, -OCF3, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -N(R6)2 또는 C1 -6 알콕시이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이되,
    X가 결합인 경우, m 및 n의 합은 3 내지 6이고, X가 -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH=CH-, 또는 -C(O)-인 경우, m 및 n의 합은 2 내지 4이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이되,
    (1) X가 -S-이고, m 및 n이 둘 다 2이고, 각각의 R6이 H인 경우, (i) R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)-R4가 아니고, 이때 R4가 C1 -6 알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 아르알킬 또는 모노사이클릭 헤테로아르알킬이고, R4의 각각의 일원이 0 내지 3개의 R5로 치환되고; (ii) R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)O-메틸, -NHC(O)O-에틸, -NHC(±)-6-피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온일, 또는 -NHC(O)NH-페닐이 아니고, 이때 -NHC(O)NH-페닐 잔기에서 페닐이 메틸, 니트로 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    (2) X가 -S-이고, m 및 n이 둘 다 1이고, 각각의 R6이 H인 경우, (i) R1 및 R2는 둘 다 -NH-페닐 또는 -NH-4-메톡시-페닐이 아니고;
    (3) X가 결합이고, m 및 n의 합이 3이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 NHC(O)-페닐이 아니고;
    (4) X가 결합이고, m 및 n이 둘 다 2이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)-푸란일, -NHC(O)-페닐, -NHC(O)-o-메톡시-페닐, -NHC(O)-C1 -6 알킬, -NH-벤질, 또는 -NH-페닐이 아니고, 이때 -NH-페닐 잔기에서 페닐이 0 내지 3개의 R5로 치환되고;
    (5) X가 결합이고, m 및 n의 합이 5이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 -NHC(O)-C1 -6 알킬, -NHC(O)-사이클로헥실, 또는 -NH-페닐이 아니고, 이때 -NH-페닐 잔기에서 페닐이 메틸로 임의적으로 치환되고;
    (6) X가 결합이고, m 및 n이 둘 다 3이고, 각각의 R6이 H인 경우, R1 및 R2는 둘 다 NH-페닐이 아니다.
  126. 제 125 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 IVa의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00182
    .
  127. 제 125 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 IVb의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 IVb]
    Figure pct00183
    .
  128. 하기 화학식 V의 화합물을 경구로, 바람직하게는 식사와 함께 투여함을 포함하는, 암, 골수증식성 질환, 면역 질환, 신경 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00184

    상기 식에서,
    X는 C3-C7 사이클로알킬렌이고;
    W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이되, W, Y 및 Z 중 하나 이상은 -CH=가 아니고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴이고;
    R4는 각각 독립적으로, 각각이 0 내지 3개의 R5로 치환된, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -O-C1 -6 알킬렌C1 -6 알콕시, C1 -6 티오알콕시, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1 -6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1 -6 알킬렌-N(R7)2이되, 상기 알킬, C1 -6 알콕시, -O-C1 -6 알킬렌C1 - 6알콕시, C1 -6 티오알콕시, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, -SO2-C1 -6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1 -6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1 -6 알킬렌-N(R7)2이고 0 내지 3개의 R8로 임의적으로 치환되거나, 2개의 인접한 R5 잔기는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, C1 -6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1 -6 알콕시이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R8은 각각 독립적으로 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, -N(R7)2, C1 -6 알콕시, -O-C1 -6 알킬렌C1 -6 알콕시, CN, NO2, -N(R7)-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2C1-6 알킬, 또는 -S(O)2N(R7)2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이되,
    (1) X가 비치환된 사이클로프로필인 경우, R1 및 R2는 둘 다 NH-페닐이 아니고; (2) X는 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸이 아니다.
  129. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 Va의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 Va]
    Figure pct00185
    .
  130. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 Vb]
    Figure pct00186
    .
  131. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 Vc의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 Vc]
    Figure pct00187
    .
  132. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VI의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  133. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VIa의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 VIa]
    Figure pct00189
    .
  134. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VIb의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 VIb]
    Figure pct00190
    .
  135. 제 128 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VIc의 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 VIc]
    Figure pct00191
    .
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