KR20180059544A - 글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 약제에 의한 병용 요법 - Google Patents

글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 약제에 의한 병용 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180059544A
KR20180059544A KR1020187012679A KR20187012679A KR20180059544A KR 20180059544 A KR20180059544 A KR 20180059544A KR 1020187012679 A KR1020187012679 A KR 1020187012679A KR 20187012679 A KR20187012679 A KR 20187012679A KR 20180059544 A KR20180059544 A KR 20180059544A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
alkyl
substituted
arylalkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020187012679A
Other languages
English (en)
Inventor
수잔 엠 몰리노
매튜 아이 그로스
수잔 디 브롬리
프란세스코 파를라티
마크 케이 베네트
Original Assignee
칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20180059544A publication Critical patent/KR20180059544A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

본 발명은 글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 치료제, 예컨대 아르기나제, CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이옥시게나 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제의 조합에 의해 암, 골수증식성 질환, 또는 면역학적 또는 신경학적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 약제에 의한 병용 요법
관련 출원
본원은 2015년 10월 5일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/237,287 호 및 2016년 4월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/323,179 호를 우선권으로 주장하고, 이들 전문을 본원에 참고로 인용한다.
암은 신체의 세포가 통제되지 않고 성장하여 필수 장기의 침범으로 이어지고 종종 사망에 이르게 된다. 초기에 암의 약리학적 치료는 정상 세포를 포함하여 빠르게 분열하는 모든 세포를 표적으로 하는 비특이적 세포독성 제제를 사용했다. 이러한 비특이적 세포독성 제제는 항-종양 효과를 나타내지만, 그 사용은 종종 심각한 독성에 의해 제한된다. 암세포가 번성하도록 하는 단백질과 경로의 이해가 진전됨에 따라 암세포에서 활성화되는 특정 단백질을 차단하는 새로운 표적 약물이 개발되었다. 그러나 이러한 경로들간의 상호작용은 수년간의 연구 후에도 복잡하고 잘 이해되지 않았다.
따라서, 암을 치료하는 새로운 방법을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 글루타미나제 억제제 및 면역-종양학적 약제를 함께 투여하는 것을 포함하는 암, 면역 질환 또는 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 아르기나제, CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다. 일부 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 인독시모드, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙이다.
특정 실시양태에서, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
Figure pct00002
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고,
R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암(TNBC를 포함함), 자궁경부암, 대장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 식도선암, 아교모세포종, 두경부암, 백혈병(급성 및 만성), 저-등급 신경교종, 폐암(선암종, 비소세포 폐암 및 편평 세포 암종을 포함함), 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 흑색종, 다발성 골수종(MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암(신장 세포 암종 및 신장 유두암종을 포함함) 및 위암으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 면역학적 질환은 강직성 척추염, 크론(Crohn)병, 나병성 결절성 홍반(ENL), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), HIV-관련 소모성 증후군, 루푸스 홍반, 장기 이식 거부, 후기-골수섬유증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스성 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절성 경화증으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 만성 감염은 방광 감염, 만성 피로 증후군, 사이토메갈로 바이러스/엡스타인 바 바이러스, 섬유근육통, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), HIV/AIDS 바이러스, 마이코플라스마 감염 및 요로 감염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 글루타미나제 억제제(예컨대 화학식 I의 화합물), 면역-종양학적 치료제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 암, 면역학적 질환 또는 만성 감염의 치료 또는 예방에서 인간 환자에서의 사용에 적합한 약학적 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 약학적 제제는 본원에 기재된 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 면역-종양학적 치료제 및 유효량의 글루 타미나제 억제제(예컨대 화학식 I의 화합물)를 포함하는, 암, 면역학적 질환 또는 만성 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공하고, 이때 상기 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제는 임의적으로, 개별적으로 또는 조합하여 약학적 조성물로서 제형화된다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
도 1은 대장 암종 세포를 이식한 암컷 balb/c 마우스에서의 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다. 4개의 치료군(비히클, CB-839, 항-PD-L1 항체, 및 조합 CB-839 및 항-PD-L1 항체)이 제시된다. n = 10인 동물에서 얻은 표준 오차를 평균값에서 플러스 또는 마이너스한 값이 플롯된다.
도 2는 항-PD-L1 항체로 처리된 각각의 마우스로부터의 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 조합 CB-839 및 항-PD-L1 항체로 처리된 각각의 마우스로부터의 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 대장 암종 세포(CT26 세포주)를 이식한 암컷 balb/c 마우스에서의 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다. 4개의 치료군(비히클, CB-839, 항-PD-L1 항체(αPD-1 클론 RMPI-14), 및 조합 CB-839 및 항-PD-L1 항체)이 제시된다. n = 10인 동물에서 얻은 표준 오차를 평균값에서 플러스 또는 마이너스한 값이 플롯된다.
도 5는 항-PD-1 항체로 처리된 각각의 마우스로부터의 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 조합 CB-839 및 항-PD-1 항체로 처리된 각각의 마우스로부터의 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 글루타미나제 억제제 및 면역-종양학적 치료제를 함께 투여하는 것을 포함하는, 암, 면역학적 질환 또는 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제를 함께 투여하는 것은 면역-종양학적 치료제 또는 글루타미나제 억제제를 단일 제제로 개별 투여하는 것과 비교하여 개선된 효능을 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제의 병용 투여는 부가적인 효과를 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제의 병용 투여는 상승작용적 효과를 제공한다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제는 동시에 투여된다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 글루타미나제 억제제의 투여 전 또는 투여 후 약 5분 내지 약 168시간 이내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제이다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 아르기나제, CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 PD-L1의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 인독시모드, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙이다.
특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 이필리무맙이다.
특정 실시양태에서, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
Figure pct00004
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고,
이때 R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니다.
알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 특정 실시양태에서, 이들은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다: 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 퍼플루오로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 할로, 알콕시, 예를 들어, 퍼플루오로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메틸알콕시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예를 들어, 퍼플루오로 아실아미노알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일, 또는 퍼플루오로아실을 포함하여 아실(예를 들어, C(O)CF3)), 카본일알킬(예를 들어, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 포름일알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬을 포함하여 아실알킬(예를 들어, -알킬C(O)CF3)), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 이때 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, Y는 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 다는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각각의 X는 S를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나의 X는 S를 나타내고, 다른 X는 CH=CH를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. Z가 R3(CO)인 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭적이지 않다).
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예를 들어, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, X는 각각 S를 나타낸다. 다른 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 다는 CH=CH를 나타낸다, 예를 들어, X 중 하나는 S를 나타내고 X 중 다른 하나는 CH=CH를 나타낸다. 상기 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다. X 중 하나가 S를 나타내고 X 중 다른 하나가 CH=CH를 나타내는 상기 다른 실시양태에서, 2개의 R3은 동일하지 않다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고, R10은 하이드록시알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
L이 CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2CH2를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 알킬, 예를 들어, 메틸, 또는 C(R8)(R9)(R10)이 아니고, 여기서 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
L이 CH2CH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 2-푸릴이 아니다.
L이 CH2CH2를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 N(R4)(R5)가 아니고, 여기서 R4는 아릴, 예를 들어, 페닐이고, R5는 H이다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 아릴, 예를 들어, 임의적으로 치환된 페닐, 아르알킬, 예를 들어, 벤질, 헤테로아릴, 예를 들어, 2-푸릴, 2-티에닐 또는 1,2,4-트라이졸, 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 헥실, 헤테로사이클릴, 예를 들어, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 또는 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 펜틸옥시 또는 에톡시가 아니다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 N(R4)(R5)가 아니고, 여기서 R4는 아릴, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 페닐(예를 들어, 페닐, 3-톨릴, 4-톨릴, 4-브로모페닐 또는 4-니트로페닐)이고, R5는 H이다.
L이 CH2CH2CH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필, 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로헥실, 또는 C(R8)(R9)(R10)이 아니고, 여기서 R8, R9 및 R10은 이들이 결합된 C와 함께 전술된 것들 중 어느 하나를 형성한다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
Figure pct00006
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니고;
R11은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬, 또는 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14를 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 생성할 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R12 및 R13 둘 다가 H는 아니고;
R14는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 특정 실시양태에서, 이들은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다: 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 퍼플루오로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 할로, 알콕시, 예를 들어, 퍼플루오로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메틸알콕시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예를 들어, 퍼플루오로 아실아미노알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일, 또는 퍼플루오로아실을 포함하여 아실(예를 들어, C(O)CF3)), 카본일알킬(예를 들어, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 포름일알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬을 포함하여 아실알킬(예를 들어, -알킬C(O)CF3)), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트.
특정 실시양태에서, R11은 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 벤질을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 이때 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 바람직하게는 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, Y는 각각 H를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 CH2O(CO)R7이다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X는 S를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. Z가 R3(CO)인 특정 실시양태에서, R3 및 R11은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭적이지 않다).
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예를 들어, CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예를 들어, CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 헤테로아릴을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH, 예를 들어, S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 각각 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기서 R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고, R10은 하이드록시알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R8은 헤테로아릴을 나타낸다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
.
상기 화학식 II의 화합물은 다르게는 본원에서 “CB-839”로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문 암, 충수 암, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담즙관 암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌 줄기 세포종, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근양 종양, 중추 신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 미지 원발성 암종, 중추 신경계 암, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 대장암, 직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 관상피내암(DCIS), 배아 암종, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉(Ewing) 육종, 외래 세포암 종양, 과도한 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장 간질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 두개외 생식 세포 종양, 생식 세포 난소 종양, 임신성 융모성 종양, 신경아교종, 털 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 소엽상피하종양(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 거대글로불린혈종, 남성 유방암, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 악성 중피종, 잠복 원발성 전이성 편평 상피암, NUT 유전자 관여 중선관 암종, 구암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수 이형성/골수 증식성 신생물, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강 공동암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강 공동암, 설암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중증동 분화의 송과실질종양, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막폐아세포종, 유방암, 1차 중추 신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 신우암, 요관암, 이행 세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복 원발성 편평 목암, 두경부의 편평 세포 암종(HNSCC), 위암, 천막위 원시신경외배엽성　종양, T-세포 림프종, 고환암, 후두암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포암, 삼중 네거티브 유방암(TNBC), 임신성 영양막　종양, 미지 원발성 종양, 희귀 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 월덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 또는 윌름(Wilm) 종양이다.
특정 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암(TNBC를 포함함), 자궁경부암, 결장직장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 식도 선암, 아교모세포종, 두경부암, 백혈병(급성 및 만성), 저-등급 신경교종, 폐암(선암종, 비-소세포 폐암 및 편평 세포 암종을 포함함), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 흑색종, 다발성 골수종(MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암(신장 투명형 세포 암종 및 신장 유두형 세포 암종을 포함함) 및 위암으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
특정 실시양태에서, 암은 신장 세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
특정 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
특정 실시양태에서, 암은 방광암이다.
특정 실시양태에서, 암은 결장암이다.
특정 실시양태에서, 면역학적 질환은 강직성 척추염, 크론(Crohn) 병, 나병성 결절성 홍반(ENL), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), HIV-관련 소모성 증후군, 루푸스 홍반, 기관 이식 거부, 후-골수섬유증, 건선, 건선성 관절염(RA), 중증의 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절성 경화증으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 만성 감염은 방광 감염, 만성 피로 증후군, 사이토메갈로바이러스/엡스타인 바 바이러스, 섬유근육통, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), HIV/AIDS 바이러스, 마이코플라스마 감염 및 요로 감염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 2013년 5월 30일에 공개된 PCT 출원 공보 제 WO 2013/078123 호의 표 3에 개시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 그 내용을 본원에 참고로 인용한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 화합물 1, 2, 6, 7, 8, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 54, 55, 58, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 102, 105, 107, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 126, 127, 133, 135, 136, 138, 140, 141, 143, 146, 147, 148, 152, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 208, 210, 211, 213, 214, 216, 217, 219, 220, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 276, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 304, 1038, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 327, 329, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 527, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 640, 641, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 707, 708, 709, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 또는 730으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 예를 들어 모 화합물의 하이드록실기가 에스터 또는 카보네이트로서 제공되거나 또는 모 화합물에 존재하는 카복실산이 에스터로서 제공될 수 있는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 전구약물일 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 전구약물은 생체내에서 활성 모화합물로 대사된다(예를 들어, 에스터는 상응하는 하이드록시 또는 카복시산으로 가수분해된다).
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 라세믹일 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 글루타미나제 억제제 화합물은 30% 초과의 ee, 40% 초과의 ee, 50% 초과의 ee, 60% 초과의 ee, 70% 초과의 ee, 80% 초과의 ee, 90% 초과의 ee, 또는 심지어 95% 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 하나보다 많은 입체중심을 가질 수 있다. 특정 상기 실시양태에서, 상기 억제제는 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 억제제는 30% 초과의 de, 40% 초과의 de, 50% 초과의 de, 60% 초과의 de, 70% 초과의 de, 80% 초과의 de, 90% 초과의 de, 또는 심지어 95% 이상의 de를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 방광암, 유방암(TNBC 포함), 자궁경부암, 결장직장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 식도 선암, 교모세포종, 두경부암, 백혈병(급성 및 만성), 저-등급 신경교종, 폐암(선암종, 비-소세포 폐암 및 편평 세포 암종을 포함함), 호지킨 림프종, 비-호 지킨 림프종(NHL), 흑색종, 다발성 골수종(MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암(신장 투명형 세포 암종 및 신장 유두형 세포 암종을 포함함) 또는 위암과 같은 암을 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙과 같은 면역-종양학적 치료제, 및 글루타미나제 억제제 예컨대 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
이러한 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 이필리무맙) 또는 항-PD-L1 항체와 같은 면역-종양학적 약제 및 글루타미나제 억제제 예를 들어 화학식 I, Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 글루타미나제 억제제, 예를 들어, CB-839를 면역-종양학적 약제로서 항-PD-L1 항체와 조합하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 암은 신장 세포 암종이다. 이러한 특정 실시양태에서, 암 치료에서의 CB-839 및 항-PD-L1 항체의 조합은 상승작용적 효과를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 강직성 척추염, 크론병, 나병성 결절성 홍반(ENL), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), HIV-관련 소모성 증후군, 홍반성 루푸스, 장기 이식 거부, 후기-골수섬유증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스성 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절성 경화증 등의 면역학적 질환을 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙 등의 면역-종양학적 약제, 및 글루타미나제 억제제 예컨대 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 면역학적 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 면역-종양학적 약제, 항-CTLA-4 항테(예컨대 이필리무맙) 또는 항-PD-L1 항체 및 글루타미나제 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 방광 감염, 만성 피로 증후군, 사이토메갈로바이러스/엡스타인 바 바이러스, 섬유근육통, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), HIV/AIDS 바이러스, 마이코플라즈마 감염 또는 요로 감염 등의 만성 감염을 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙 등의 면역-종양학적 약제, 및 글루타미나제 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 면역-종양학적 약제, 예컨대, 항-CTLA-4 항테(예컨대 이필리무맙) 또는 항-PD-L1 항체, 및 글루타미나제 억제제, 예컨대, 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙 등의 면역-종양학적 약제, 및 글루타미나제 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
이러한 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 면역-종양학적 약제, 예컨대, 항-CTLA-4 항테(예컨대 이필리무맙) 또는 항-PD-L1 항체, 및 글루타미나제 억제제, 예컨대, 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제의 치료 제제는 대부분 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물)의 하나의 거울상이성질체를 제공하도록 풍부할 수 있다. 거울상이성질체가 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 60 몰% 이상의 하나의 거울상이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 글루타미나제 억제제 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 이때 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 해당 물질이, 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중에 다른 거울상이성질체의 양에 비해, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 글루타미나제 억제제 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 g의 제 1 거울상이성질체 및 2 g의 제 2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 98 몰%의 제 1 거울상이성질체 및 단지 2%의 제 2 거울상이성질체를 함유한다고 한다.
특정 실시양태에서, 치료 제제는 대부분 글루타미나제 억제제 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 Ia 의 화합물)의 하나의 부분입체이성질체를 제공하도록 풍부할 수 있다. 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 60 몰% 이상의 하나의 부분입체이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 CTLA-4, 인돌아민 2,3-디옥시게나제, 및 PD-1/PD-L1의 억제제 및 상기 임의의 화합물(예를 들어, 글루타마나제 억제제 예컨대 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물)로부터 선택되는 면역-종양학적 약제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인간 환자에서의 사용에 적합한 치료 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는, 본원에 기재된 증상 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는 인간 환자에서의 사용에 적합하기에 충분히 낮은 발열원 활성을 갖는다.
본 발명의 일 실시양태는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙 등의 면역-종양학적 약제, 및 글루타미나제 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 면역-종양학적 약제 및 글루타미나제 억제제의 투여 방법에 대한 지침서를 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CTLA-4 항체(예를 들어 이필리무맙) 또는 항-PD-L1 항체 등의 면역-종양학적 약제, 및 글루타마나제 억제제 예를 들어 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 면역-종양학적 약제 및 글루타미나제 억제제의 투여 방법에 대한 지침서를 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
발명의 용도
병용 요법은 암과 같은 많은 질병 환경에서 중요한 치료 방법이다. 최근의 과학적 진보는 상기 및 다른 복잡한 질병의 기저에 있는 병리생리학적 과정에 대한 본 발명자들의 이해를 증가시켰다. 이러한 이해의 증가는 치료 반응을 향상 시키거나, 내성 발달을 최소화하거나, 또는 부작용을 최소화하기 위해 다수의 치료 표적을 대상으로 하는 약물의 조합을 사용하여 새로운 치료 접근법을 개발하는 자극을 제공한다. 병용 요법이 상당한 치료 이점을 제공하는 환경에서, 글루타미나제 억제제와 같은 새로운 임상 약물과의 병용 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.
종양학에서 다중요법(polytherapy)이라고도 불리는 병용 요법에 대한 관심이 가장 두드러졌지만, 면역학적 질환과 같은 다른 치료 환경에서도 잠재적으로 적용될 수 있다.
여러 치료제의 투여를 함께 고려할 때, 어떤 종류의 약물 상호작용이 관찰될지 염려해야 한다. 이러한 작용은 양성(약물의 효과가 증가되는 경우) 또는 길항(약물의 효과가 감소되는 경우)적이거나 또는 단독으로 생성할 수 없는 새로운 부작용이 발생할 수도 있다.
상기 상호작용이 약물 중 하나 또는 둘 모두의 상호 작용의 증가를 야기하는 경우, 조합된 약물의 최종 효과가 어느 약물만을 단독으로 투여하는 것보다 큰 정도를 계산하여 "조합 지수"(CI)라는 결과를 산출할 수 있다(문헌[Chou and Talalay, 1984]). 1 또는 그 부근의 조합 지수는 "첨가제"로 간주되는 반면, 1보다 큰 값은 "상승작용적 효과"로 간주된다.
면역-표적 항원(면역-종양학적 약제라고도 함)은 면역 세포를 조절하여 종양에 작용한다. 암 면역요법 분야는 급속도로 성장하고 있으며 새로운 표적이 지속적으로 확인되고 있다(문헌[Chen and Mellman, 2013; Morrissey et al., 2016; Kohrt et al., 2016]). 본 발명은 면역-종양학적 약제 및 글루타미나제 억제제의 조합물을 제공한다.
면역-종양학적 약제의 예는 2B4, 4-1BB (CD137), AaR, B7-H3, B7-H4, BAFFR, BTLA, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD80, CD83 리간드, CD86, CD160, CD200, CDS, CEACAM, CTLA-4, GITR, HVEM, ICAM-1, KIR, LAG-3, LAIR1, LFA-1 (CD11a/CD18), LIGHT, NKG2C, NKp80, OX40, PD-1, PD-L1, PD-L2, SLAMF7, TGFRβ, TIGIT, Tim3 및 VISTA와 같은 면역 체크포인트를 조절하는 약제를 포함한다.
면역-종양학적 약제는 항체, 펩타이드, 소분자 또는 바이러스 형태일 수 있다.
본 발명은 CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 및 PD-1/PD-L1의 억제제 및 글루타미나제 억제제로부터 선택되는 면역-종양학적 약제를 포함하는 병용 요법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 병용 요법은 암, 면역학적 장애 또는 만성 감염을 치료 또는 예방한다.
본 발명의 특정 실시양태는 면역-종양학적 약제 및 글루타미나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문 암, 충수 암, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담즙관 암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌 줄기 세포종, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근양 종양, 중추 신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 미지 원발성 암종, 중추 신경계 암, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 대장암, 직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 관상피내암(DCIS), 배아 암종, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉(Ewing) 육종, 외래 세포암 종양, 과도한 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장 간질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 두개외 생식 세포 종양, 생식 세포 난소 종양, 임신성 융모성 종양, 신경아교종, 털 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 소엽상피하종양(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 거대글로불린혈종, 남성 유방암, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 악성 중피종, 잠복 원발성 전이성 편평 상피암, NUT 유전자 관여 중선관 암종, 구암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수 이형성/골수 증식성 신생물, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강 공동암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강 공동암, 설암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중증동 분화의 송과실질종양, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막폐아세포종, 유방암, 1차 중추 신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 신우암, 요관암, 이행 세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복 원발성 편평 목암, 두경부의 편평 세포 암종(HNSCC), 위암, 천막위 원시신경외배엽성　종양, T-세포 림프종, 고환암, 후두암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포암, 삼중 네거티브 유방암(TNBC), 임신성 영양막　종양, 미지 원발성 종양, 희귀 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 월덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 윌름(Wilm) 종양으로부터 선택되는 하나의 암 또는 이의 변이체일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암(TNBC를 포함함), 자궁경부암, 결장직장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 식도 선암, 아교모세포종, 두경부암, 백혈병(급성 및 만성), 저-등급 신경교종, 폐암(선암종, 비-소세포 폐암 및 편평 세포 암종을 포함함), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 흑색종, 다발성 골수종(MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암(신장 투명형 세포 암종 및 신장 유두형 세포 암종을 포함함) 및 위암으로부터 선택된다.
면역 시스템과 관련된 질환(면역학, 면역-매개 질환 또는 면역-관련 장애/질환이라고 함)은 면역 시스템의 비정상적으로 낮은 활성 또는 과잉 활성으로 인해 발생한다. 면역 시스템이 과잉 활성인 경우, 신체가 자체 조직을 공격하고 손상시킨다(자가면역 질환이라고도 함). 모든 것이 포함되는 것은 아니지만, 일부 공지된 면역-관련 장애에는 강직성 척추염, 크론병, 나병성 결절성 홍반(ENL), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), HIV-관련 소모성 증후군, 루푸스 홍반, 장기 이식 거부, 후기-골수섬유증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스성 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절성 경화증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 면역-종양학적 약제 및 글루타미나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 면역학적 질환의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 면역-관련 장애에는 강직성 척추염, 크론병, 나병성 결절성 홍반(ENL), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), HIV-관련 소모성 증후군, 루푸스 홍반, 장기 이식 거부, 후기-골수섬유증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스성 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절성 경화증으로부터 선택된다.
글루타민은 질소, 탄소 및 에너지의 운반체로서 중요한 역할을 한다. 글루타민은 간의 우레아 합성에, 신장의 암모니아생성(ammoniagenesis)에, 글루코스생성(glucogenesis)에, 및 많은 세포에서 호흡 연료로서 사용된다. 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 미토콘드리아 효소인 글루타미나제(GLS)에 의해 개시된다. 상기 효소의 2가지 주요 형태, K-형 및 L-형이 존재하며, 이들은 글루타민에 대한 그의 Km 값 및 글루타메이트에 대한 반응에 의해 구별되며, 이때 Km 값 또는 미카엘리스 상수(Michaelis constant)는 최대 속대의 절반에 도달하는데 필요한 기질의 농도이다. "간-형" 또는 GLS2로도 알려져 있는 L-형은 글루타민에 대한 높은 Km을 가지며, 글루타메이트 저항성이다. "신장-형" 또는 GLS1로도 알려져 있는 K-형은 글루타민에 대한 낮은 Km을 가지며, 글루타메이트에 의해 억제된다. 글루타미나제 C 또는 "GAC"로 언급되는 GLS1의 대안적인 스플라이스 형태는 최근에 확인되었고 GLS1과 유사한 활성 특성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 선택적으로 GLS1, GLS2 및 GAC를 억제할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 선택적으로 GLS1 및 GAC를 억제한다.
특정 실시양태에서, 암, 면역학적 질환 또는 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 면역-종약학 약제 및 글루타미나제 억제제와 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 치료제는 다음을 포함한다: 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, AZD5363, 바실러스 칼메테 게렝 백신(bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, MK-2206, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도미드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈.
많은 병용 요법이 암 치료를 위해 개발되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법과 함께 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 병용 요법의 예가 하기 표 2에 포함된다.
표 1: 암 치료를 위한 예시적 병용 요법
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본원에 기재된 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 아르기나제 억제제, 미소관 어셈블리 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, RTK 억제제, ATM 억제제, ATR 억제제, PI3K 억제제, EGFR 억제제, B-Raf 억제제, C-키트 억제제, PARP 억제제, DNA 가교결합제, DNA 개제제(intercalating agent), 및 사이티딘 유사체를 포함한다.
세포성 경로는 수퍼하이웨이보다 웹처럼 작동한다. 경로의 억제에 대한 응답으로 활성화될 수 있는 중복 또는 대체 경로가 여러 개 있다. 이러한 중복성은 표적 약제의 선택적 압력 하에서 저항성 세포 또는 유기체의 출현을 촉진하여 약물 저항성 및 임상 재발을 가져온다.
일부 경우, 또 다른 치료제를 첨가함으로써 내성을 극복할 수 있다. 이런 이유로, 많은 종양과 면역학적 질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 병용 요법이 종종 필요하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 글루타미나제 억제제와 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 글루타미나제 억제제 투여 전후 약 5 시간 내지 약 168 시간 이내에 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 글루타미나제 억제제 투여 전후 약 5 분 내지 약 48 시간 이내에 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학적 약제는 글루타미나제 억제제 투여 전후 약 5 분 내지 약 24 시간 이내에 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 a) 면역-종양학적 약제; b) 글루타미나제 억제제; 및 c) 화합물 투여를 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
정의
용어 "아실"은 당해 분야에 공지되어 있고, 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 나타내는 기를 말한다.
용어 "아실아미노"는 당해 분야에 공지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 말하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당해 분야에 공지되어 있고, 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 나타내는 기를 말한다.
용어 "알콕시"는 그에 결합된 산소를 갖는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기를 말한다. 대표적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등이 포함된다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 말하며, 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알켄일"은, 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하며, "비치환된 알켄일" 및 "치환된 알켄일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알켄일은 알켄일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알켄일 잔기를 말한다. 상기 치환기는 하나 이상의 2중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 하기에서 논의하는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알켄일 기의 치환이 고려된다.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지된 알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지된 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. 또한 C1-C6 직쇄 또는 분지된 알킬 기도 "저급 알킬" 기로 언급된다.
또한, 명세서, 실시예 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것이며, 상기 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 말한다. 상기 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일 또는 아실), 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 탄화수소쇄 상에서 치환된 잔기가 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설폰일(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함) 및 실릴 기, 및 에터, 알킬티오, 카본일(케톤, 알데하이드, 카복시레이트 및 에스터), -CF3, -CN 등의 치환 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기술한다. 사이클로알킬은 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카본일-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 더 치환될 수 있다.
용어 "Cx-y"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y 알킬"은 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하여, 치환되거나 비치환된 포화 탄화수소 기를 말한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소를, 내부인 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y 알켄일" 및 "C2-y 알킨일"은 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어 유사하지만 각각 하나 이상의 2중 또는 3중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 불포화 지방족 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 말하며, 화학식 알킬S-로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킨일"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하고, "비치환된 알킨일" 및 "치환된 알킨일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알킨일은 알킨일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킨일 잔기를 말한다. 상기 치환기는 하나 이상의 3중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 상기에서 논의한 바와 같이, 알킬 기에 대해 고려된 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알킨일 기의 치환이 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 하기 식으로 나타낸 기를 말한다:
Figure pct00017
상기 식에서,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에 공지되어 있고, 비치환 및 치환된 아민 둘 다 및 그의 염, 예를 들어, 하기 식으로 나타낼 수 있는 잔기를 말한다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 완성한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게, 상기 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 식으로 나타낸 기를 말한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R9 및 R10은 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 말한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비-방향족 카보사이클 둘 다를 포함한다. 비-방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리, 및 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 둘 다 포함한다. "카보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 말한다. 융합 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은, 원자가가 허용될 때, 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"로는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄이 포함된다. 예시적인 융합 카보사이클로는 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔이 포함된다. "카보사이클"은 수소 원자를 가질 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 포화될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 말한다. 융합 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알켄일" 기는 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "카보네이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -0CO2-R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 식 -CO2H로 나타내는 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스터"는 기 -C(O)0R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "에터"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카빌 기에 연결된 하이드로카빌 기를 말한다. 따라서, 하이드로카빌 기의 에터 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에터는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에터의 예로는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 에터는 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤트아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자의 포화 또는 불포화 쇄를 말하며, 여기서 2개의 헤테로 원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 고리를 포함하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소 이외의 다른 임의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 말하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 말하며, 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 주쇄를 갖지만, 임의적으로 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트라이플루오로메틸과 같은 기는 본원에서 하이드로카빌인 것으로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 아니다. 하이드로카빌 기로는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 그의 조합이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 치환기 중에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 말한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시 치환기는, 하이드릭시알킬 및 아르알킬의 설명에서와 같이 단독으로 존재하든지 또는 다른 치환기와 함께 존재하든지, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일 또는 저급 알콕시이다(이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기 중 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않는다).
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접 고리에 공통적인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 말하고, 예를 들어, 상기 고리는 "융합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 그에 결합된 3개의 하이드로카빌 잔기를 갖는 실리콘 잔기를 말한다.
용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 잔기를 말한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 환화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변환되지 않는 화합물을 제공한다는 잠재적 단서를 포함하는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 같거나 다를 수 있다. 본 발명에 있어서, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기, 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기로는 본원에 기술된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일 또는 아실), 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 살파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 치환기는 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된" 것으로 명백히 언급되지 않는 한, 본원에서 화학 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 잔기에 대한 언급은 치환 및 비치환 변이체 둘 다를 잠재적으로 포함한다.
용어 "설페이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -OSO3H, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 말한다.
용어 "설폰아미드"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 나타낸 기를 말한다:
Figure pct00020
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R9 및 R10은 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -S(0)-R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
용어 "설포네이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 SO3H, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 말한다.
용어 "설폰"은 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -S(O)2-R10(여기서, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에스터"는 기 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10(여기서, R10은 하이드로카빌을 나타낸다)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에터"는 산소가 황으로 치환된 에터에 대한 등가물이다.
용어 "우레아"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R9 및 R10, 및 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "보호기"는 분자 중의 반응성 작용기에 결합될 때 작용기의 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 방지하는 원자들의 기를 말한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안 목적한 만큼 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley & Sons, NY(1999)] 및 문헌[Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley & Sons, NY(1971-1996)]에서 확인할 수 있다. 대표적인 질소 보호기로는 포름일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카본일(CBZ), t-부톡시카본일(Boc), 트라이메틸실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일(TES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카본일, 9-플루오레닐메틸옥시카본일(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카본일(NVOC) 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 하이드록시 기가 아실화(에스터화)되거나 알킬화된 기, 예를 들어, 벤질 및 트라이틸 에터 뿐 아니라, 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터(예를 들어, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에터, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에터가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는, 질환 또는 질병을 "예방하는" 치료제는, 통계학적 샘플에서, 미치료 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 질환 또는 질병의 발생을 감소시키거나, 미치료 대조군 샘플에 비해 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 그 중증도를 경감시키는 화합물을 말한다.
용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료적 처치를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 당해 분야에 공지되어 있고, 하나 이상의 대상 조성물의 숙주에게의 투여를 포함한다. 원치 않는 질병(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 전에 투여되는 경우, 상기 처치는 예방적(즉, 원치 않는 질병의 발생에 대해 숙주를 보호하는)인 반면, 원치 않는 질병의 징후 이후에 투여되는 경우, 상기 처치는 치료적(즉, 기존의 원치 않는 질병 또는 그의 부작용을 경감시키거나 개선하거나 또는 안정화시키기 위한)이다.
용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 본 발명의 치료적으로 활성인 약제(예를 들어, 화학식 I의 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하는 것이다. 전구약물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 목적하는 분자를 제공하는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함시키는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스터 또는 카보네이트(예를 들어, 알코올 또는 카복시산의 에스터 또는 카보네이트)가 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 상기에 나타낸 제형중 화학식 I의 화합물의 일부 또는 전부는, 예를 들어, 모 화합물에서 하이드록시가 에스터로서 존재하거나, 모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카복시산이 에스터로서 존재하는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 치료가 필요한 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 물 또는 생리학적 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예를 들어, 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일, 또는 주사가능한 유기 에스터를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이런 약학적 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 회피하는 주사 또는 이식과 같은 경로)인 경우, 수용액은 무-발열원성, 또는 실질적으로 무-발열원성이다. 부형제는, 예를 들어, 약제의 지연된 방출을 수행하거나 선택적으로 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사 등과 같은 단위 투여형일 수 있다. 또한 상기 조성물은 경피 전달 시스템, 예컨대 피부 패취로 존재할 수 있다. 또한 상기 조성물은 국소 투여, 예컨대 점안액(eye drop)용에 적합한 용액으로 존재할 수도 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나 또는 그 흡수를 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용가능한 약제를 함유할 수 있다. 상기 생리학적으로 허용가능한 약제로는, 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 산화방지제, 예를 들어, 아스코브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제가 포함된다. 생리학적으로 허용가능한 제제를 비롯한 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은, 예를 들어 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 상기 제제 또는 약학적 조성물은 자가 유화 약물 전달 시스템 또는 자가 마이크로 유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는, 예컨대 본 발명의 화합물을 내부에 혼입시킬 수 있는 다른 중합체 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단한 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 담체이다.
"약학적으로 허용가능한"이란 어구는 본원에서, 타당한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적정한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 언급하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 담체"란 어구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 환자에게 해롭지 않은 면에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 다음이 포함된다: (1) 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예를 들어, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 멸균 주사용 증류수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충제; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
약학적 조성물(제제)는 피험자에게, 임의의 많은 투여 경로로, 예컨대 경구(예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서의 물약(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(bolus), 분말, 과립, 혀 투여용 페이스트); 항문, 직장 또는 질로(예컨대, 페사리, 크림 또는 포움으로서); 비경구(근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내, 예컨대 멸균 용액 또는 현탁액으로서); 비강; 복강내; 피하; 경피(예컨대, 피부 적용 패취로서); 및 국소(예컨대, 크림, 연고 또는 피부 적용 스프레이로서, 또는 점안액으로서)로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 그에 적합한 조성물에 대한 세부사항은, 예를 들어, US 6,110,973, US 5,763,493, US 5,731,000, US 5,541,231, US 5,427,798, US 5,358,970 및 US 4,172,896, 및 그에 인용된 특허들에서 확인할 수 있다.
제형은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 상기 양은 약 1 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위일 것이다.
상기 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의적으로, 하나 이상의 보조 성분들과 배합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 균질하게 배합한 후, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 활성 성분으로서 미리결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 샤셰, 알약, 정제, 로젠지(착향된 주성분, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 액체 유화액으로서, 또는 엘릭시르제 또는 시럽으로서, 또는 향정)(불활성 베이스, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)으로서, 및/또는 구강청정제 등으로 존재할 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형[캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등]을 제조하기 위해, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘, 및/또는 다음중 임의 성분과 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 완염제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 그의 혼합물; (10) 착화제, 예를 들어, 개질 및 비개질 사이클로덱스트린; 및(11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 주형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정(molded tablet)은 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 주형시킴으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 약학적 조성물의 기타 고체 투여형, 예를 들어, 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 임의적으로 코팅 및 쉘, 예를 들어, 약학-제형 분야에 공지된 장용 코팅 및 기타 코팅을 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 사용하여 그 안에 활성 성분의 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 세균-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 사용 직전에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 상기 조성물들은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부위에서, 임의적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분만을, 또는 이들을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 경우에 따라 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여형으로는 약학적으로 허용가능한 유화액, 재구성되기 위한 동결건조물, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 성분 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올르비유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소비탄의 지방산 에스터, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소비톨 및 소비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은, 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트와 함께 혼합하여 제조될 수 있으며, 좌제로서 제공될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
입에 투여하기 위한 약학적 조성물의 제형은 구강 세정제 또는 구강 스프레이 또는 구강 연고로서 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 관강 내 장치를 통한 전달을 위해 제형화 될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 유용할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은, 적절한 것으로 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제제를 또한 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진체와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비치환된 탄화수소와 같은 통상의 추진체를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
안과 제제, 안 연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제제는 미국 특허 출원 공개 제 2005/0080056 호, 제 2005/0059744 호, 제 2005/0031697 호 및 제 2005/004074 호 및 미국 특허 제 6,583,124 호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 인용된다. 요망되는 경우, 액체 안과 제제는 눈물, 안방수(aqueous humor) 또는 유리체액과 유사한 성질을 지니거나 이러한 유체와 상용성이 있다. 바람직한 투여 경로는 국부 투여(예를 들어, 점안제와 같은 국소 투여 또는 임플란트를 통한 투여)이다.
본원에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한없이, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 캡슐 내, 안와 내, 심장 내, 피내(intradermal), 복강 내, 경피, 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 산화방지제, 완충제, 세균 증식 억제제, 제제를 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 상기 조성물들은 보조제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔브산 등의 혼입에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제의 혼입에 의해 달성될 수 있다.
일부 경우에는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수 용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 다르게는, 비경구 투여형 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해 성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 예를 들어, 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은, 재충전 또는 생분해성 장치에 의해 제공 될 수도 있다. 다양한 서방성 중합체성 장치가 개발되어 최근 수년간 단백질성 바이오약품을 포함한 약물의 제어 전달을 위해 생체 내 시험되고 있다. 생분해성 및 비-분해성 중합체를 포함하는 다양한 생체적합성(biocompatible) 중합체(하이드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.
약학적 조성물중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물들의 혼합물, 또는 그의 에스터, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 질병, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의료 분야에 공지되어 있는 유사 요인들을 포함하여 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 치료 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 출발할 수 있다. 용어 "치료 효과량"은 목적한 치료 효과를 끌어내기에 충분한 화합물의 농도에 관한 것이다. 일반적으로 화합물의 효과량은 환자의 체중, 성별, 연령 및 의료 기록에 따라 달라짐이 이해된다. 효과량에 영향을 미치는 다른 요인들로는 환자 질병의 중증도, 치료되는 질환, 화합물의 안정성, 및 경우에 따라, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 약제의 다중 투여에 의해 더 많은 전체 용량이 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다(본원에 참고로 인용된 문헌[Isselbacher et al., Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882(1996)] 참조).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 제공하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 상기 효과적인 용량은 일반적으로 전술한 요인들에 따라 달라질 것이다.
필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 임의적으로 단위 투여형으로, 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 1회 투여될 수 있다.
상기 치료를 받은 환자는, 영장류, 특히 인간, 및 기타 포유동물, 예를 들어, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료가 필요한 임의의 동물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "공동으로 투여"란 어구는 이전에 투여된 치료 화합물이 여전히 신체에서 효과적인 동안 제 2 화합물이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료 화합물들의 임의의 투여 형태를 말한다(예를 들어, 2개 화합물은 환자에서 동시에 효과적이며, 이것은 두 화합물의 상승작용적 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물이 동일 제형으로 또는 별도의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료 화합물들은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간 또는 1 주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 상기 치료를 받는 개인은 상이한 치료 화합물들의 조합 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 하나 이상의 추가 화학치료제)의 공동 투여는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물) 또는 하나 이상의 추가 치료제의 각각의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 상가 효과를 제공하며, 여기서 상가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제의 개별 투여의 각각의 효과의 합을 의미한다.
본 발명은, 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 다이알킬, 트라이알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 디놀(deanol), 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 기타 금속염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
약학적으로 허용가능한 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 다이메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물도 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 수득되거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재하거나, 상기 용매에 외부적으로 부가될 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제도 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예로는 다음이 포함된다: (1) 수용해성 산화방지제, 예를 들어, 아스코브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들어, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소비톨, 타르타르산, 인산 등.
이제 본 발명을 일반적으로 설명하지만, 본 발명의 특정 양태 및 실시양태를 설명하기 위한 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예를 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
암컷 balb/c 마우스에게 인산 완충 염수(PBS)에 현탁된 1 x 106 CT26 대장암 세포를 피하로 이식하였다. 24 시간 이식-후, n = 10 마리의 마우스의 그룹을 하기 그룹으로 무작위 배정했다: 1) 비히클 대조군(25% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)은 이식 24 시간 후 경구 BID 투여; 2) CB-839 200 mg/kg(25% HP-β-CD에서 20 mg/mL로 제형화됨) 24 시간 이식-후 경구 BID 투여; 3) 5일, 7일, 9일, 11일, 13일 및 15일에 IP 투여한 5 mg/kg의 항-PD-L1(클론 10F.9G2); 또는 4) 5일, 7일, 9일, 11일, 13일 및 15일에 200 mg/kg PO BIDDML CB-839와 IP 투여한 5 mg/kg의 항-PD-L1의 조합. 종양은 디지털 캘리퍼스로 측정했고 종양 부피는 종양 부피(mm3) = (a x b2/2)를 사용하여 계산했으며, 여기서 'a'는 종양 질량의 최대 직경이고 'b'는 'a'에 수직인 최대 직경이다. 그룹당 n = 10 마리 동물의 표준 오차를 플러스 또는 마이너스로 나타낸 평균값을 도 1에 나타내었다. 도 2 및 3에서, 개개의 마우스로부터의 종양 부피는 각 그룹에 대해 플롯되고, 완전한 회귀 분석의 수는 주석으로 표시된다.
실시예 2
암컷 balb/c 마우스에게 PBS에 현탁된 1 x 106 CT26 대장암 세포를 피하로 이식하였다. n = 10 마리의 마우스의 그룹을 하기와 같이 처리했다: 1) 비히클(25% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)은 시작 2일째부터 하루 2회 경구 투여; 2) CB-839를 시작 2일째부터 하루 2회 200 mg/kg으로 투여; 3) 6일, 10일 및 14일에 αPD-1(클론 RMPI-14)을 5 mg/kg으로 IP 투여; 또는 4) 각 처방에 따라 CB-839와 αPD-1의 조합. 종양은 디지털 캘리퍼스로 일주일에 2 내지 3회 측정했고 종양 부피는 종양 부피(mm3) = (a x b2/2)를 사용하여 계산했으며, 여기서 'b'는 최소 직경이고 'a'는 최대 수직 직경이다.
종양이 2000 mm3 이상이 되면 종양을 관찰하고 동물을 희생시켰다. 도 4는 모든 동물이 실험을 시작한 마지막 날인 20일째까지 n = 10 마리 동물 그룹에서부터 의 평균 +/- 표준 오차를 나타낸다. 도 5 및 6은 αPD-1 및 CB-839 + αPD-1 그룹에서 실험된 개별 동물의 종양 부피를 나타낸다.
참조 인용
본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는 각각의 개별적 출판물 또는 특허가 참고로 인용된 것으로 특별히 개별적으로 기재된 것처럼 본원에 전체로 참고로 인용된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 비롯하여 본원이 우선한다.
특히, 본 발명을 수행하기 위한 적합한 글루타미나제 억제제는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 8,604,016 호, 미국 특허 출원 제 14/081,175 호 및 미국 특허 출원 제 14/095,299 호에 기재되어 있다.
균등론
본 발명의 특정 실시양태들을 논의하였지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것이 아니다. 상기 명세서 및 하기 특허청구범위를 검토할 때 본 발명의 많은 변형들이 당해 분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 특허청구범위를 등가물의 전체 범위와 함께 및 명세서를 상기 변형들과 함께 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (85)

  1. 글루타미나제 억제제 및 면역-종양학적 치료제를 함께 투여하는 것을 포함하는, 암, 면역학적 질환 또는 만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제 및 상기 면역-종양학적 치료제를 함께 투여하는 것은 상기 글루타미나제 억제제 또는 면역-종양학적 치료제를 단일 제제로서 개별 투여하는 것에 비해 개선된 효능을 제공하는, 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제를 함께 투여하는 것이 부가적인 효과를 제공하는, 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제를 함께 투여하는 것이 상승작용적(synergistic) 효과를 제공하는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제는 동시에 투여되는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제는 상기 글루타미나제 억제제의 투여 전 또는 투여 후 약 5분 내지 약 168시간 이내에 투여되는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제는 아르기나제, CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제인, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00022

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
    Figure pct00023
    를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내는, 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 H를 나타내는, 방법.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 각각의 경우에 독립적으로, S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자가 알킬로 대체될 수 있는, 방법.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내는, 방법.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우의 R3이 동일하지 않은, 방법.
  16. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 H를 나타내는, 방법.
  17. 제 9 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  18. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 각각의 경우에 독립적으로, C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  19. 제 9 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  20. 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  21. 제 9 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  22. 제 9 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우의 R3이 동일한, 방법.
  23. 제 9 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 각각의 경우에 독립적으로, C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  24. 제 9 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  25. 제 9 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  26. 제 9 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내는, 방법.
  27. 제 9 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  28. 제 9 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시알킬을 나타내는, 방법.
  29. 제 9 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우의 R3이 동일한, 방법.
  30. 제 9 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 각각의 경우에 독립적으로, S 또는 CH=CH를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 각각의 경우에 독립적으로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  31. 제 9 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우의 R3이 동일한, 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
    Figure pct00025
    , 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;
    R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R6은, 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니고;
    R11은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 또는 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14를 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 생성할 수 있고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R12 및 R13 둘 다가 H는 아니고;
    R14는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    R11이 치환되거나 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    R11이 치환되거나 비치환된 벤질을 나타내는, 방법.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내는, 방법.
  36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내는, 방법.
  37. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 H를 나타내는, 방법.
  38. 제 32 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S 또는 CH=CH를 나타내는, 방법.
  39. 제 32 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S를 나타내는, 방법.
  40. 제 32 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 R3(CO)를 나타내는, 방법.
  41. 제 32 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R11이 동일하지 않은, 방법.
  42. 제 32 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 H를 나타내는, 방법.
  43. 제 32 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
  44. 제 32 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
  45. 제 32 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
  46. 제 32 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  47. 제 32 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  48. 제 32 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 치환 또는 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
  49. 제 32 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
  50. 제 32 항에 있어서,
    L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내되, R8은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내고, R11은 치환 또는 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
  51. 제 32 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  52. 제 32 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
  53. 제 32 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
  54. 제 32 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S 또는 CH=CH를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 치환 또는 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
  55. 제 32 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
  56. 제 32 항에 있어서,
    L이 CH2CH2를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)을 나타내고, R1 및 R2가 각각 H를 나타내고, R3가 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, R8이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9가 H를 나타내고, R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11이 치환되거나 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
  57. 제 32 항 내지 제 44 항, 제 48 항, 제 49 항, 제 54 항 및 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00026
    .
  58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이때 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문 암, 충수(appendix) 암, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담즙관 암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌 줄기 세포종, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근양 종양, 중추 신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷(Burkitt) 림프종, 유암종, 미지 원발성 암종, 중추 신경계 암, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 대장암, 직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 관상피내암(DCIS), 배아 암종, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉(Ewing) 육종, 외래 세포암 종양, 과도한 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장 간질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 두개외(extracranial) 생식 세포 종양, 생식 세포 난소 종양, 임신성 융모성 종양, 신경아교종, 털 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 소엽상피하종양(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 거대글로불린혈종, 남성 유방암, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 악성 중피종, 잠복 원발성 전이성 편평 상피암, NUT 유전자 관여 중선관 암종, 구암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수 이형성/골수 증식성 신생물, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강 공동암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강 공동암, 설암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중증동 분화의 송과실질종양, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막폐아세포종, 유방암, 1차 중추 신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 투명세포형 신세포암, 신우암, 요관암, 이행 세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복 원발성 편평 목암, 위암, 천막위 원시신경외배엽성　종양, T-세포 림프종, 고환암, 후두암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신우와 요관의 이행 세포암, 임신성 영양막　종양, 미지 원발성 종양, 희귀 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 월덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 또는 윌름(Wilm) 종양인, 방법.
  59. 제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이때 상기 암은 방광암, 유방암(TNBC를 포함함), 자궁경부암, 대장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 식도선암, 아교모세포종, 두경부암, 백혈병(급성 및 만성), 저-등급 신경교종, 폐암(선암종, 비-소세포 폐암 및 편평 세포 암종을 포함함), 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 흑색종, 다발성 골수종(MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암(신장 세포 암종 및 신장 유두암종을 포함함) 및 위암으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 신장 세포 암종인, 방법.
  61. 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 다발성 골수종인, 방법.
  62. 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  63. 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 흑색종인, 방법.
  64. 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 방광암인, 방법.
  65. 제 59 항에 있어서,
    상기 암이 결장암인, 방법.
  66. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역학적 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이때 상기 면역학적 질환은 강직성 척추염, 크론(Crohn)병, 나병성 결절성 홍반(ENL), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), HIV-관련 소모성 증후군, 루푸스 홍반, 장기 이식 거부, 후기-골수섬유증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스성 관절염(RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절성 경화증으로부터 선택되는, 방법.
  67. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이때 상기 만성 감염은 방광 감염, 만성 피로 증후군, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)/엡스타인 바(Epstein barr) 바이러스, 섬유근육통, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), HIV/AIDS 바이러스, 마이코플라스마 감염 및 요로 감염으로부터 선택되는, 방법.
  68. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 화학치료제를 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 화학치료제는 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, AZD5363, 바실러스 칼메테 게렝 백신(bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, MK-2206, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도미드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 암 치료의 하나 이상의 비-화학적 방법을 수행하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제 70 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 비-화학적 방법은 방사선 치료를 포함하는, 방법.
  72. 제 70 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 비-화학적 방법은 수술, 열절제(thermoablation), 집속 초음파 요법(focused ultrasound therapy), 냉동 요법(cryotherapy) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  73. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제는 항-PD-L1 항체이고, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00027
    .
  74. 제 73 항에 있어서,
    상기 암이 신장 세포 암종인, 방법.
  75. 제 73 항에 있어서,
    상기 암이 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  76. 제 73 항에 있어서,
    상기 암이 다발성 골수종인, 방법.
  77. 제 73 항에 있어서,
    상기 암이 방광암인, 방법.
  78. 제 73 항에 있어서,
    상기 암이 흑색종인, 방법.
  79. 제 73 항에 있어서,
    상기 암이 결장암인, 방법.
  80. 글루타미나제 억제제 및 면역-종양학적 치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  81. 제 80 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제가 아르기나제, CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이 옥시게나제 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제인, 약학적 조성물.
  82. 제 80 항에 있어서,
    상기 면역-종양학적 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙인, 약학적 조성물.
  83. 제 80 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는
    Figure pct00029
    , 바람직하게는 CH2CH2를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고,
    R8, R9 및 R10 중 2개 이상은 H가 아니다.
  84. 제 83 항에 있어서,
    상기 화합물이 제 9 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물인, 약학적 조성물.
  85. 아르기나제, CTLA-4, 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제인 면역-종양학적 치료제;
    글루타미나제 억제제; 및
    임의적으로, 상기 면역-종양학적 치료제 및 글루타미나제 억제제를 투여하는 방법에 관한 지침서
    를 포함하는 약학적 키트(kit).
KR1020187012679A 2015-10-05 2016-10-04 글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 약제에 의한 병용 요법 KR20180059544A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562237287P 2015-10-05 2015-10-05
US62/237,287 2015-10-05
US201662323179P 2016-04-15 2016-04-15
US62/323,179 2016-04-15
PCT/US2016/055316 WO2017062354A1 (en) 2015-10-05 2016-10-04 Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180059544A true KR20180059544A (ko) 2018-06-04

Family

ID=58447081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187012679A KR20180059544A (ko) 2015-10-05 2016-10-04 글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 약제에 의한 병용 요법

Country Status (10)

Country Link
US (3) US10258619B2 (ko)
EP (1) EP3359150A4 (ko)
JP (1) JP6971239B2 (ko)
KR (1) KR20180059544A (ko)
CN (1) CN108601767A (ko)
AU (1) AU2016335991A1 (ko)
CA (1) CA3000996A1 (ko)
IL (1) IL258500A (ko)
SG (1) SG11201802830QA (ko)
WO (1) WO2017062354A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023068820A1 (ko) * 2021-10-19 2023-04-27 오가노이드사이언스 주식회사 암 치료 또는 예방용 조성물

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201503720SA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Calithera Biosciences Inc Heterocyclic glutaminase inhibitors
WO2015109391A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
SG11201802830QA (en) 2015-10-05 2018-05-30 Calithera Biosciences Inc Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
JP2020534289A (ja) * 2017-09-14 2020-11-26 ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ がんの治療のための方法および組成物
EP3703822A4 (en) * 2017-11-03 2021-11-10 Calithera Biosciences, Inc. CONJOINT THERAPY WITH GLUTAMINASE INHIBITORS
EP4021457A1 (en) * 2019-08-30 2022-07-06 Vestlandets Innovasjonsselskap AS Method for the treatment of chronic fatigue syndrome using an inhibitory or cytotoxic agent against plasma cells
CN111643669A (zh) * 2020-06-30 2020-09-11 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） 谷氨酰胺酶抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
WO2023202652A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical combination and use thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1019519A (en) 1911-07-11 1912-03-05 Oscar Martin Polin Apparatus for making backing for teeth.
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
CN1229110C (zh) 1997-07-29 2005-11-30 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
EP1051167A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-) -bupropion
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
US6451828B1 (en) 2000-08-10 2002-09-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles
US20040198716A1 (en) 2001-02-05 2004-10-07 Dorit Arad Cysteine protease inhimbitors
WO2004094409A1 (en) * 2003-03-27 2004-11-04 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
DK1654002T4 (da) 2003-08-07 2014-02-17 Allergan Inc Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
ES2367311T3 (es) 2004-04-15 2011-11-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Productos de degradación proteolítica de map-2 como biomarcadores de diagnóstico para las lesiones neurales.
AU2008282728B2 (en) 2007-08-02 2012-04-19 Amgen Inc. Pl3 kinase modulators and methods of use
WO2009073620A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
TWI478709B (zh) 2008-02-19 2015-04-01 Earnest Medicine Co Ltd A useful oral or enteral composition for the recovery of bodily functions
DK2389352T3 (da) * 2009-01-26 2019-07-29 Univ Pennsylvania Arginaseinhibitorer og anvendelsesfremgangsmåder
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
EP2640189A4 (en) 2010-11-18 2014-03-19 Deuteria Pharmaceuticals Inc 3-deutero-pomalidomide
EP2658580A4 (en) * 2010-12-31 2014-07-23 Corridor Pharmaceuticals Inc ARGINE STARTER AND USE METHOD
CA2742342A1 (en) 2011-02-12 2012-08-12 Baylor Research Institute Msh3 expression status determines the responsiveness of cancer cells to the chemotherapeutic treatment with parp inhibitors and platinum drugs
FI20115876A0 (fi) 2011-09-06 2011-09-06 Turun Yliopisto Yhdistelmähoito
CN103030597B (zh) 2011-09-30 2014-10-01 南昌滨西科技有限公司 肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途
AU2012326109A1 (en) * 2011-10-19 2014-05-29 Mars, Incorporated Inhibitors of arginase and their therapeutic applications
LT2782570T (lt) * 2011-11-21 2020-01-10 Calithera Biosciences Inc. Gliutaminazės heterocikliniai inhibitoriai
US8604016B2 (en) 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
CA2874521A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer
CN104797256A (zh) 2012-09-10 2015-07-22 细胞基因公司 用于治疗局部晚期乳腺癌的方法
EP2895623B1 (en) 2012-09-17 2018-08-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Use of e-cadherin and vimentin for selection of treatment responsive patients
SG11201503720SA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Calithera Biosciences Inc Heterocyclic glutaminase inhibitors
BR112015011756A2 (pt) 2012-11-21 2017-07-11 Agios Pharmaceuticals Inc inibidores da glutamase e métodos de uso
US9029531B2 (en) 2012-11-22 2015-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds and their methods of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
WO2014089048A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase
WO2014150646A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
CN105848680A (zh) * 2013-10-25 2016-08-10 药品循环有限责任公司 使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的治疗
WO2015061432A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of viral infections with inhibitors of glutaminase
GB201322725D0 (en) * 2013-12-20 2014-02-05 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
EP3132802B1 (en) * 2014-02-21 2020-06-17 IDAC Theranostics, Inc. Therapeutic agent for solid cancer
WO2015138902A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
US10221459B2 (en) 2014-05-13 2019-03-05 Case Western Reserve University Compositions and methods of treating cancer harboring PIKC3A mutations
US9687485B2 (en) 2014-06-13 2017-06-27 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
US20160002248A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
WO2016004418A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, University Of Texas System Glutaminase inhibitor therapy
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
WO2016054388A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Glutaminase inhibitors
WO2016077632A2 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Buck Institute For Research On Aging Inhibition of proline catabolism for the treatment of cancer and other therapeutic applications
WO2016160980A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Calithera Biosciences, Inc. Methods of administering glutaminase inhibitors
JP6944377B2 (ja) 2015-04-06 2021-10-06 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼの阻害剤を用いる肺がんの処置
CA2994165A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Methods for cancer and immunotherapy using glutamine analogues, including don
US20190054090A1 (en) 2015-10-01 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
SG11201802830QA (en) 2015-10-05 2018-05-30 Calithera Biosciences Inc Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
AU2017266951B2 (en) 2016-05-20 2021-05-27 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of Glutamate modulating agents with Immunotherapies to treat cancer
US10278968B2 (en) 2016-08-25 2019-05-07 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
WO2018039442A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of cancer with inhibitors of glutaminase
US10195197B2 (en) 2016-08-25 2019-02-05 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP2020510032A (ja) 2017-03-10 2020-04-02 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤との併用療法
EP3703822A4 (en) * 2017-11-03 2021-11-10 Calithera Biosciences, Inc. CONJOINT THERAPY WITH GLUTAMINASE INHIBITORS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023068820A1 (ko) * 2021-10-19 2023-04-27 오가노이드사이언스 주식회사 암 치료 또는 예방용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US10258619B2 (en) 2019-04-16
EP3359150A1 (en) 2018-08-15
CA3000996A1 (en) 2017-04-13
WO2017062354A1 (en) 2017-04-13
SG11201802830QA (en) 2018-05-30
EP3359150A4 (en) 2019-11-06
IL258500A (en) 2018-05-31
US20210361649A1 (en) 2021-11-25
US20190231776A1 (en) 2019-08-01
AU2016335991A1 (en) 2018-05-10
JP2018529780A (ja) 2018-10-11
CN108601767A (zh) 2018-09-28
JP6971239B2 (ja) 2021-11-24
US10940148B2 (en) 2021-03-09
US20170095473A1 (en) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180059544A (ko) 글루타미나제 억제제와 면역-종양학적 약제에 의한 병용 요법
JP7032583B2 (ja) アルギナーゼ活性を阻害する組成物及び方法
AU2016281620B2 (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
KR20170012562A (ko) 글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법
KR20190067235A (ko) Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제
JP2018507894A (ja) 免疫調節剤としての３−置換−１，２，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物
WO2016142835A1 (en) Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators
KR20190125432A (ko) 글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법
KR20190040302A (ko) 글루타미나제 억제제와의 병용 요법
KR20170132333A (ko) 글루타미나제 억제제에 의한 폐암의 치료
KR20190104521A (ko) 아르기나제 억제제 병용 요법들
JP2021517146A (ja) １，２，４−オキサジアゾール化合物を用いてｔｉｇｉｔおよびｐｄ−１のシグナル伝達経路をモジュレートする方法
JP2022507025A (ja) 小分子ｃｄ－４７阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせ
JP2019524852A (ja) グルタミナーゼ阻害剤を用いる併用療法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination