CN105848680A - 使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的治疗 - Google Patents

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Abstract

提供了布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase；Btk)抑制剂，例如，1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮与免疫疗法的组合。还提供了通过施用布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂，例如，1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮和免疫检查点抑制剂的组合来治疗癌症和自身免疫性紊乱的方法。

Description

使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的治疗
交叉引用
本申请要求以下美国临时专利申请号的优先权的权益：2013年10月25日提交的61/895,988；2013年11月4日提交的61/899,764；2013年12月4日提交的61/911,953；2014年2月7日提交的61/937,392；2014年3月20日提交的61/968,312；2014年7月11日提交的62/023,705；以及2014年7月11日提交的62/023,742，其全部在本文通过引用以其整体并入。
发明背景
非受体酪氨酸激酶Tec家族成员布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase；BTK)是在除T淋巴细胞以外的所有造血细胞类型和自然杀伤细胞中表达的关键信号传导酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激连接至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起重要作用。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮还通过其IUPAC名称被称作1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或2-丙烯-1-酮、1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-，并已给出USAN名称依鲁替尼(Ibrutinib)。关于依鲁替尼给出的各种名称在本文可互换使用。
发明概述
在某些实施方案中，本文公开了包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitor)的组合用于治疗癌症的用途。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(Programmed Death-Ligand 1)(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(Programmed Death 1)(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子(inducible T cell costimulator))、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体(macrophage receptor with collagenous structure))、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，癌症是血液癌。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、非伯基特高度B细胞淋巴瘤(non-Burkitt high grade B cell lymphoma)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，复发性或难治性DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，癌症是肉瘤或癌。在一些实施方案中，癌症选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile duct cancer)(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；宫颈癌；结肠癌；原发部位不明癌(cancer of Unknown Primary；CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼被口服施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇(intermittently)施用。在一些实施方案中，包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗癌症的用途还包括施用另外的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司(temsirolimus)、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
在某些实施方案中，本文公开了药物组合，所述药物组合包括(a)BTK抑制剂；和(b)免疫检查点抑制剂；以及(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，组合呈组合的剂型。在一些实施方案中，组合呈单独的剂型。在一些实施方案中，药物组合还包括另外的抗癌剂。
在某些实施方案中，本文公开了包括依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗耐受依鲁替尼的癌症的用途。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是血液癌。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，复发性或难治性DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是肉瘤或癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile duct cancer)(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；宫颈癌；结肠癌；原发部位不明癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是结肠癌。在一些实施方案中，结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼被口服施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。在一些实施方案中，包括依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的用途还包括施用另外的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
在某些实施方案中，本文公开了包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于增加癌症患者中Th1:Th2生物标志物比的用途，其中所述组合降低所述癌症患者中的Th2应答并增加所述癌症患者中的Th1应答。在一些实施方案中，癌症的特征在于其中Th1应答被抑制且Th2应答被增强的生物标志物谱(biomarker profile)。在一些实施方案中，包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的用途还包括在施用包括依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合之前测量受试者中一种或更多种Th1或Th2生物标志物的表达。在一些实施方案中，Th2生物标志物从IL-10、IL-4、IL-13或其组合中选择。在一些实施方案中，Th1生物标志物从IFN-γ、IL-2、IL-12或其组合中选择。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，癌症是血液癌。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，复发性或难治性DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。在一些实施方案中，癌症是肉瘤或癌。在一些实施方案中，癌症选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile duct cancer)(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；宫颈癌；结肠癌；原发部位不明癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼被口服施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。在一些实施方案中，包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的用途还包括施用另外的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
在某些实施方案中，本文公开了包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗乳腺癌的用途。在一些实施方案中，乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是复发性或难治性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼被口服施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。在一些实施方案中，包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的用途还包括施用另外的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
在某些实施方案中，本文公开了包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗结肠癌的用途。在一些实施方案中，结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。在一些实施方案中，结肠癌是复发性或难治性结肠癌。在一些实施方案中，结肠癌是转移性结肠癌。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼被口服施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。在一些实施方案中，包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的用途还包括施用另外的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
在某些实施方案中，本文公开了包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途。在一些实施方案中，DLBCL是活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是转移性DLBCL。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼被口服施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。在一些实施方案中，包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的用途还包括施用另外的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
附图简述
图1例示了在腹部两侧用A20(依鲁替尼耐受的)细胞系注射的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在A20细胞注射后第8-15天施用。抗-PD-L1抗体在A20细胞注射后第8、10和13天施用，而抗-CTLA-4抗体在A20细胞注射后第8和12天施用。血液在注射后第16天抽取。
图2例示了来自用A20细胞注射之后未治疗的对照小鼠的肿瘤体积(图2A)和平均肿瘤体积(图2B)。
图3例示了来自用A20细胞注射之后用单独的抗-PD-L1抗体治疗的小鼠的肿瘤体积(图3A)和平均肿瘤体积(图3B)。
图4例示了来自用A20细胞注射之后用依鲁替尼和抗-PD-L1抗体的组合治疗的小鼠的肿瘤体积(图4A)和平均肿瘤体积(图4B)。
图5例示了来自用A20细胞注射之后用依鲁替尼和抗-CTLA-4抗体的组合治疗的小鼠的肿瘤体积(图5A)和平均肿瘤体积(图5B)。
图6例示了在用依鲁替尼治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者中PD-1和/或PDL-1的表达。通常，在用依鲁替尼治疗的淋巴瘤细胞中未观察到对PDL-1表达的影响(图6B)。发现用依鲁替尼治疗的一些FL患者在其CD8+T细胞增加了PD-1水平(图6D)，而在FL B细胞(图6A)或CD4+T-细胞(图6C)未增加。通常，用依鲁替尼治疗的患者的PD-1水平未降低。使用的抗-PD-L1抗体是抗体克隆MIH1。使用的抗-PD-1抗体是抗体克隆MIH4。因此，由于在滤泡性淋巴瘤患者中的PD-1或PDL-1水平未降低，预期人类滤泡性淋巴瘤患者将从抗PD1/PDL1与依鲁替尼组合中获益。
图7例示了来自用TMD8(ABC-DLBCL)细胞注射之后用依鲁替尼和抗-PD1/PDL1抗体的组合治疗的小鼠的平均肿瘤体积。发现依鲁替尼和抗-PD1/PD-L1疗法的组合与用单独的依鲁替尼或抗-PD1/PD-L1抗体的治疗相比对减少肿瘤体积具有协同作用。
图8例示了来自用依鲁替尼和抗-PD1/PDL1抗体的组合治疗的小鼠的肿瘤体积。图8A示出了来自用媒介物+IgG治疗的小鼠的肿瘤体积。图8B示出了来自用媒介物和抗-PD1+抗-PD-L1治疗的小鼠的肿瘤体积。图8C示出了来自用依鲁替尼(PCI-32765)+IgG治疗的小鼠的肿瘤体积。图8D示出了来自用依鲁替尼(PCI-32765)和抗-PD1+抗-PD-L1治疗的小鼠的肿瘤体积。
图9例示了在对单独的依鲁替尼耐受的癌症患者(CLL、CLL/PLL和CLL/SLL)中PD-L1水平的上调。观察到PD-L1水平在对依鲁替尼耐受的患者中被上调(图9A；图9B表示与图9A相同的数据，但具有扩展的y轴)。
图10例示了在对单独的依鲁替尼耐受的癌症患者(CLL、CLL/PLL和CLL/SLL)中PD1水平的上调。观察到PD1水平在对依鲁替尼耐受的患者中被上调。
图11例示了在小鼠肿瘤模型中依鲁替尼与抗-PD-1/PD-L1组合的治疗。图11A例示了来自用A20细胞注射之后的小鼠的平均肿瘤体积。图11B例示了用A20细胞注射之后的小鼠的存活率百分比。
图12例示了A20细胞注射之后的小鼠的肿瘤体积。图12A例示了来自未治疗(N/T)的对照组的肿瘤体积。图12B例示了来自IC对照组的肿瘤体积。图12C例示了来自单独的依鲁替尼组的肿瘤体积。图12D例示了来自单独的抗-PD-1组的肿瘤体积。图12E例示了来自单独的抗-PD-L1组的肿瘤体积。图12F例示了来自依鲁替尼和抗-PD-1组的肿瘤体积。图12G例示了来自依鲁替尼和抗-PD-L1组的肿瘤体积。
图13例示了在小鼠肿瘤模型中依鲁替尼与两种不同浓度的抗-PD-L1组合的治疗。图13A例示了来自用A20细胞注射之后的小鼠的平均肿瘤体积。图13B例示了用A20细胞注射之后的小鼠的存活率百分比。
图14例示了A20细胞注射之后的小鼠的肿瘤体积。图14A例示了来自未治疗(N/T)的对照组的肿瘤体积。图14B例示了来自单独的依鲁替尼组的肿瘤体积。图14C例示了来自100μg抗-PD-L1组的肿瘤体积。图14D例示了来自200μg抗-PD-L1组的肿瘤体积。图14E例示了来自依鲁替尼和100μg抗-PD-L1组的肿瘤体积。图14F例示了来自依鲁替尼和200μg抗-PD-L1组的肿瘤体积。
图15示出了用依鲁替尼或者依鲁替尼和抗-PD-L1处理的CD8+T细胞的流式细胞术分析。细胞未被处理(图15A-15D)或者用指定浓度的依鲁替尼(图15E-15H)，以100μg(图15I-15L)或200μg(图15M-15P)的抗-PD-L1或者依鲁替尼和抗-PD-L1(图15Q-15T，100μg抗-PD-L1；图15U-15X，200μg抗-PD-L1)来预处理，并用抗-CD3/抗-CD28来刺激(或未刺激)或者被辐射。百分比在各象限中展示。
图16示出了用依鲁替尼或者依鲁替尼和抗-PD-L1处理的CD4+T细胞的流式细胞术分析。细胞未被处理(图16A-16D)或者用指定浓度的依鲁替尼(16E-16H)，以100μg(图16I-16L)或200μg(图16M-16P)的抗-PD-L1或者依鲁替尼和抗-PD-L1(图16Q-16T，100μg抗-PD-L1；图16U-16X，200μg抗-PD-L1)来预处理，并用抗-CD3/抗-CD28来刺激(或未刺激)或者被辐射。百分比在各象限中展示。
图17例示了在小鼠肿瘤模型中依鲁替尼与抗-PD-L1组合的治疗。图17A例示了来自用4T1细胞注射之后的小鼠的平均肿瘤体积。图17B例示了用4T1细胞注射之后的小鼠的存活率百分比。
图18例示了4T1细胞注射之后的小鼠的肿瘤体积。图18A例示了来自未治疗(N/T)的对照组的肿瘤体积。图18B例示了来自单独的依鲁替尼组的肿瘤体积。图18C例示了来自单独的抗-PD-L1组的肿瘤体积。图18D例示了来自依鲁替尼和抗-PD-L1组的肿瘤体积。
图19示出了在A20小鼠淋巴瘤模型中的抗-PD-L1和依鲁替尼的组合。图19A例示了Btk的凝胶表达。图19B示出了依鲁替尼的IC50大于10μM。图19C示出了在未治疗的组和单独的依鲁替尼组中A20肿瘤的位置。图19D示出了来自用A20细胞注射之后未治疗的小鼠和单独的依鲁替尼小鼠的平均肿瘤体积。
图20A和20B示出了使用4T1乳腺癌模型的第一组实验。图20A例示了在用4T1-Luc(0.05x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在4T1-Luc细胞注射后第6-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在4T1-Luc细胞注射后第6、8、11、13、15和18天施用。4T1细胞系是三阴乳腺癌的模型，且它对依鲁替尼不敏感。注射约3-4周之后，乳腺癌转移至肺。图20B示出了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。
图21A-21D例示了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积。
图22A和图22B示出了使用4T1乳腺癌模型的第二组实验。图22A例示了在用4T1-Luc(0.01x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在4T1-Luc细胞注射后第6-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在4T1-Luc细胞注射后第6、8、11、13、15和18天施用。4T1细胞系是三阴乳腺癌的模型，且它对依鲁替尼不敏感。注射约3-4周之后，乳腺癌转移至肺。图22B示出了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1(3天后开始的)小鼠的平均肿瘤体积。
图23例示了对照(媒介物)组、单独的依鲁替尼组、抗-PD-L1组以及依鲁替尼+抗-PD-L1组的肺部转移、生物发光成像和皮下肿瘤生长。依鲁替尼和抗-PD-L1的组合有效地抑制同系4T1模型中的原发性肿瘤生长和肺部转移。
图24例示了在用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1(3天后开始的)小鼠中的肺部转移的数目。
图25A和25B示出了使用4T1乳腺癌模型的第三组实验。图25A例示了在用4T1-Luc(0.05x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在4T1-Luc细胞注射后第6-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在4T1-Luc细胞注射后第6、8、11、13、15和18天施用。4T1细胞系是三阴乳腺癌的模型，且它对依鲁替尼不敏感。注射约3-4周之后，乳腺癌转移至肺。图25B示出了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。
图26A-26D例示了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积。
图27A-27D例示了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的生物发光成像。
图28例示了在用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠中的肺部转移的数目。
图29A和29B示出了使用CT26结肠癌模型的第一组实验。图29A例示了在用CT26(1x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图29B示出了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。
图30A-30D例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积。
图31A示出了使用CT26结肠癌模型的第二组实验。图31A例示了在用CT26(0.5x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图31B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积和肿瘤位置。图31C例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。图31D例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的存活百分比。
图32A和32B示出了使用CT26结肠癌模型的第三组实验。图32A例示了在用CT26(0.5x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)和抗-PD-1(200μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图32B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的抗-PD-1、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-1小鼠的平均肿瘤体积。
图33例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-1、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-1小鼠的肿瘤体积。
图34A和34B示出了使用CT26结肠癌模型的第四组实验。图34A例示了在用CT26(0.5x106个)细胞注射进小鼠腹部右侧的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(100μg或50μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图34B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的平均肿瘤体积。
图35A-35E例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的肿瘤体积。
图36A例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的平均肿瘤体积。图36B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的存活百分比。
图37A-37E例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的肿瘤体积。
图38示出了在依鲁替尼条件下的CD8+T细胞的流式细胞术分析。细胞未被处理或用依鲁替尼预处理并用抗-CD3/抗-CD28来刺激(或未刺激)。百分比在各象限中展示。
图39示出了在单独的抗-PD-L1或者依鲁替尼+抗-PD-L1条件下的CD8+T细胞的流式细胞术分析。细胞用单独的抗-PD-L1或用依鲁替尼+抗-PD-L1来预处理并用抗-CD3/抗-CD28来刺激(或未刺激)。百分比在各象限中展示。
图40A和40B示出了在CD8T细胞和CD4T细胞中在未处理的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1条件下的表达IFN-γ的Teff细胞分析。
图41A-41C示出了来自脾、血液和肿瘤中的CD8T细胞、CD4T细胞和CD4+T细胞/CD25+T细胞中未处理的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1处理的抗原特异性T细胞的百分比。
图42例示了来自用1百万个(42A)、5百万个(42B)以及1千万个(42C)CT26肿瘤细胞注射的小鼠的肿瘤体积。
图43例示了来自用单独的IgG(43A)或与依鲁替尼组合根据时间表1(43B)或时间表2(43C)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图44例示了来自用单独的抗-PD-L1抗体(44A)或与依鲁替尼组合根据时间表1(44B)或时间表2(44C)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图45例示了来自用单独的抗-CTLA-4抗体(45A)或与依鲁替尼组合根据时间表1(45B)或时间表2(45C)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图46例示了来自用抗-PD-L1和抗-CTLA-4抗体的组合(46A)或者抗-PD-L1、抗-CTLA-4抗体连同依鲁替尼的组合根据时间表2(46B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图47例示了来自用单独的IgG(47A)或与依鲁替尼组合(47B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图48例示了来自用单独的抗-CTLA-4(αCTLA-4)(48A)或与依鲁替尼组合(48B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图49例示了用单独的IgG或抗-CTLA-4(αCTLA-4)或者与依鲁替尼(PCI-32765)组合治疗的小鼠的存活百分比。
图50例示了来自用A20肿瘤细胞注射的并用单独的IgG(50A)或与依鲁替尼组合(50B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图51例示了来自用A20肿瘤细胞注射的并用单独的抗-CTLA-4(51A)或与依鲁替尼组合(51B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图52例示了在CD44+细胞、Ki67+细胞和CD4+细胞中免疫检查点蛋白的水平。
图53例示了来自用J558肿瘤细胞注射的并用单独的IgG(53A)或与依鲁替尼组合(53B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图54例示了来自用J558肿瘤细胞注射的并用单独的抗-PD-L1(54A)或与依鲁替尼组合(54B)治疗的小鼠的肿瘤体积。
图55例示了用J558肿瘤细胞注射的并用单独的IgG或抗-PD-L1(α-PD-L1)或者与依鲁替尼(PCI-32765)组合治疗的小鼠的存活百分比。
图56示出了被用于处理本文描述的系统和方法的示例性计算机服务器的概念性示意图。
发明详述
小分子Btk抑制剂，诸如依鲁替尼，对于降低多种疾病的风险或治疗多种疾病有用，所述多种疾病受许多细胞类型的造血谱系影响或影响许多细胞类型的造血谱系，所述多种疾病包括，例如，自身免疫性疾病、异种免疫性状况或疾病、炎性疾病、癌症(例如，B细胞增殖性紊乱)以及血栓栓塞性紊乱。
在某些实施方案中，本文描述了用于治疗癌症的方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒，所述方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，本文描述了用于治疗乳腺癌的方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒，所述方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，本文描述了用于治疗结肠癌的方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒，所述方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，本文描述了用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒，所述方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。
在某些实施方案中，本文还描述了用于治疗依鲁替尼耐受的癌症的方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒，所述方法、组合、组合物、生物标志物和试剂盒包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。
在一些方面，本文描述了用于增加癌症患者中Th1:Th2生物标志物比的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合，其中所述组合降低所述癌症患者中的Th2应答，并增加所述癌症患者中的Th1应答。
在一些方面，本文描述了药物组合，所述药物组合包括BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合还包括另外的抗癌剂。
某些术语
除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应该理解，前述一般性描述和以下详细描述仅是要求保护的任何主题的示例性和说明性的，而不是限制性的。在本申请中，除非另有特别说明，单数的使用包括复数。必须注意，如在说明书和所附的权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另有清楚的指示。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式，诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不被解释为限制所描述的主题。为了任何目的，在本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于，专利、专利申请、文章、书籍、手册和专著在此通过引用以其整体明确地并入。
提及制剂、组合物或成分如本文所用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”意指对被治疗的受试者的一般健康没有持久的有害影响或不废除化合物的生物学活性或性能，并且是相对无毒的。
“生物利用度”指被递送至所研究的动物或人类的全身循环的依鲁替尼剂量的百分比。当通过静脉施用时，药物的总暴露(AUC(0-∞))通常被定义为100％生物可利用(F％)。“口服生物利用度”指与静脉注射相比当药物组合物口服摄入时依鲁替尼被吸收进全身循环的程度。
“血浆浓度”指受试者血液的血浆组分中依鲁替尼的浓度。应该理解，由于关于代谢和/或与其他治疗剂的可能的相互作用的可变性，依鲁替尼的血浆浓度可在受试者之间显著变化。根据本文公开的一个实施方案，依鲁替尼的血液或血浆浓度可从受试者至受试者变化。同样地，值诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，或在血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))可从受试者至受试者变化。由于这种可变性，构成依鲁替尼的“治疗有效量”所需的量可从受试者至受试者变化。
如本文所用的术语“共施用”等意指涵盖向单个患者施用选择的治疗剂，且意图包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”指被施用的试剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上缓解被治疗的疾病或状况的一种或更多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其他期望的变化。例如，对于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状在临床上显著减轻而无过度不良副作用所需要的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独的情况下，适当的“有效量”可使用技术，诸如剂量递增研究来确定。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的药理学作用或治疗改进而无过度不良副作用的量。应该理解，由于依鲁替尼代谢中的变化，受试者的年龄、体重、一般状况，被治疗的状况，被治疗的状况的严重程度以及处方医师的判断，“有效量”或“治疗有效量”可从受试者至受试者变化。仅通过示例的方式，治疗有效量可通过常规实验来确定，常规实验包括但不限于剂量递增临床试验。
术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指效力或期望作用持续时间的增加或延长。通过示例的方式，“增强”治疗剂的作用指在治疗疾病、紊乱或状况期间在效力或持续时间方面增加或延长治疗剂的作用的能力。如本文所用的“增强的有效量(enhancing-effective amount)”指适于增强治疗剂在治疗疾病、紊乱或状况中的作用的量。当在患者中使用时，这种使用的有效量将取决于疾病、紊乱或状况的严重程度和进程、先前的疗法、患者的健康状态和对药物的应答以及治疗医师的判断。
术语“受试者”、“患者”和“个体”可互换使用。如本文所用，它们指动物。仅通过示例的方式，受试者可以是，但不限于，哺乳动物，哺乳动物包括但不限于人类。该术语不需要医学专业人员的监督(不论连续或间歇)。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、减弱或改善疾病或状况症状，防止另外的症状，改善或防止症状的潜在的代谢原因，抑制疾病或状况，例如，阻止疾病或状况的发展，缓解疾病或状况，引起疾病或状况消退，缓解由该疾病或状况引起的状况，或停止疾病或状况的症状。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括，但不限于，预防性和/或治疗性治疗。
如本文所用，IC50指在测量此类应答的测定中实现最大应答的50％抑制，诸如Btk的抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用，EC50指以被特定测试化合物诱发、激发或加强的特定应答的最大表示的50％引起剂量依赖性应答的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
如本文所用，“癌症复发(cancer recurrence)”、“癌症复发(cancer relapse)”、“复发性或难治性疾病”在本文中可互换使用，指癌症在治疗后的再现，并且包括癌症在原发器官的再现，以及其中癌症在原发器官以外再现的远处复发。
包括依鲁替尼及其药学上可接受的盐的Btk抑制剂化合物
本文描述的Btk抑制剂化合物(即依鲁替尼)对Btk和在与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶是选择性的。Btk抑制剂化合物可与Btk的Cys 481形成共价键(例如，经由迈克尔反应(Michaelreaction))。
在一些实施方案中，Btk抑制剂是具有以下结构的式(A)的化合物：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或被未取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或者L3、X和L4合起来一起形成含氮的杂环；
G是或其中，
R6、R7和R8独立地从H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的杂烷基或者被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基中选择；
每个R9独立地从H、被取代的或未被取代的低级烷基以及被取代的或未被取代的低级环烷基中选择；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或者被取代的或未被取代的低级环烷基；或者
两个R10基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者
R10和R11可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或者每个R11独立地选自H或者被取代或未被取代的烷基；或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，L3、X和L4合起来一起形成含氮的杂环。在一些实施方案中，含氮的杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是或在一些实施方案中，式(A)的化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙烯-1-酮，1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-“，或依鲁替尼或任何其他适合的名称指具有以下结构的化合物。
多种药学上可接受的盐由依鲁替尼形成，并包括：
-通过使依鲁替尼与有机酸反应形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂肪族一元羧酸和脂肪族二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族磺酸和芳族磺酸、氨基酸等等，并包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
-通过使依鲁替尼与无机酸反应形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
提及依鲁替尼术语“药学上可接受的盐”指对它被施用至的哺乳动物不引起显著刺激并基本上不废除化合物的生物活性和性能的依鲁替尼的盐。
应该理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂合物)。溶剂合物包含溶剂的化学计量或非化学计量的量，并在产物形成或分离的过程期间与药学上可接受的溶剂来形成，所述药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等。在一个方面，溶剂合物使用，但不限于，3类溶剂来形成。在例如International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3),(2005年11月)中定义了溶剂的分类。当溶剂是水时水合物形成，或当溶剂是醇时醇化物形成。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐的溶剂合物在本文描述的过程期间被方便地制备或形成。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂合物是无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在，且是无水的。
在又其他实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以各种形式来制备，所述各种形式包括但不限于，无定形相、结晶形式、磨碎的形式以及纳米颗粒形式。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的且无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶且无水的。
在一些实施方案中，依鲁替尼如在美国专利号7,514,444中概述来制备。
在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。
在一些实施方案中，Btk抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟代-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]磺酰基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3，3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，Btk抑制剂是：
或或其药学上可接受的盐。
另外的TEC家族激酶抑制剂
BTK是激酶酪氨酸蛋白激酶(TEC)家族的成员。在一些实施方案中，TEC家族包括BTK、ITK、TEC、RLK和BMX。在一些实施方案中，TEC家族激酶抑制剂抑制BTK、ITK、TEC、RLK和BMX的激酶活性。在一些实施方案中，TEC家族激酶抑制剂是在本文别处被公开的BTK抑制剂。在一些实施方案中，TEC家族激酶抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC家族激酶抑制剂是TEC抑制剂。在一些实施方案中，TEC家族激酶抑制剂是RLK抑制剂。在一些实施方案中，TEC家族激酶抑制剂是BMK抑制剂。
在一些实施方案中，ITK抑制剂共价结合至ITK的半胱氨酸442。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2002/0500071中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2005/070420中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2005/079791中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2007/076228中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2007/058832中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2004/016610中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2004/016611中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2004/016600中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2004/016615中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2005/026175中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2006/065946中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2007/027594中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2007/017455中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2008/025820中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2008/025821中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2008/025822中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2011/017219中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2011/090760中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2009/158571中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的WO2009/051822中描述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是通过引用以其整体并入的US 13/177657中描述的Itk抑制剂化合物。
在一些实施方案中，Itk抑制剂具有选自以下的结构：
以及
与免疫疗法的组合
在某些实施方案中，本文公开了药物组合，所述药物组合包括TEC抑制剂和免疫治疗剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。
如本文所用，术语“免疫检查点”指CD4和CD8T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子有效地用作“刹车(brakes)”，以下调或抑制抗肿瘤免疫应答。免疫检查点分子包括，但不限于，程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40、2B4、IDO1、IDO2、VISTA、CD27、CD28、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、CD80、CD86、PDL2、B7H3、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2aR、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、HAVCR2、CD276、VTCN1、CD70和CD160。
如本文所用“免疫检查点抑制剂”指抑制免疫检查点分子的活性的任何调节剂。免疫检查点抑制剂包括小分子抑制剂、抗体、抗体衍生物(包括Fab片段和scFv)、抗体-药物缀合物、反义寡核苷酸、siRNA、适体、肽和肽模拟物。降低免疫检查点分子的表达和/或活性的抑制性核酸也可在本文所公开的方法中使用。一个实施方案是用于干扰或抑制靶基因表达的小抑制性RNA(siRNA)。编码PD-1、PD-L1和PD-L2的核酸序列在登录号NM_005018、AF344424、NP_079515和NP_054862中公开。
如在本文别处所述，在一些情况下，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂同时(例如，同时、基本上同时或在相同治疗方案内)或顺序共施用。
在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂以单独的剂型共施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂以组合的剂型共施用。
在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)起作用以抑制Th1应答同时增强Th2应答。在一些实施方案中，依鲁替尼起作用以降低受试者中Th2极化的T细胞的数目。在一些实施方案中，依鲁替尼起作用以增加受试者中Th1极化的T细胞的数目。在一些实施方案中，依鲁替尼起作用以增加受试者中活化的CD8+细胞毒性T细胞的数目。在一些实施方案中，依鲁替尼起作用以增加受试者中Th1极化的T细胞与Th2极化的T细胞的比。在一些实施方案中，依鲁替尼起作用以增加受试者中IFN-γ表达。
在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的共施用增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的共施用增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的共施用增加依鲁替尼的AUC。
在一些实施方案中，与没有免疫检查点抑制剂施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的共施用不显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。
在一些实施方案中，当与免疫检查点抑制剂组合施用时，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的每日剂量是约10mg至约1000mg。在一些实施方案中，当与免疫检查点抑制剂组合施用时，依鲁替尼的每日剂量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg或约800mg。在一些实施方案中，当与免疫检查点抑制剂组合施用时，依鲁替尼的每日剂量是约40mg至约140mg。在一些实施方案中，当与免疫检查点抑制剂组合施用时，依鲁替尼的每日剂量是约40mg至约100mg。在一些实施方案中，当与免疫检查点抑制剂组合施用时，依鲁替尼的每日剂量是约40mg至约70mg。在一些实施方案中，当与免疫检查点抑制剂组合施用时，依鲁替尼的每日剂量是约40mg。
预期任何适合的每日剂量的免疫检查点抑制剂用于与本文公开的组合物、剂型和方法一起使用。免疫检查点抑制剂的每日剂量取决于多种因素，所述多种因素的确定在本领域技术人员的技能范围内。例如，免疫检查点抑制剂的每日剂量取决于免疫检查点抑制剂的强度。弱免疫检查点抑制剂将需要比中度免疫检查点抑制剂更高的每日剂量，且中度免疫检查点抑制剂将需要比强免疫检查点抑制剂更高的每日剂量。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施方案中，TEC抑制剂与免疫检查点抑制剂共施用，其中免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。
在一些实施方案中，ITK抑制剂与免疫检查点抑制剂共施用，其中免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
在一些实施方案中，BTK抑制剂与免疫检查点抑制剂共施用，其中免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，依鲁替尼与免疫检查点抑制剂共施用，其中免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
预期任何适合的免疫检查点抑制剂用于与本文公开的组合物、剂型和方法一起使用。免疫检查点抑制剂的选择取决于多种因素，且免疫检查点抑制剂的选择在本领域技术人员的技能范围内。例如，待考虑的因素包括依鲁替尼每日剂量的期望的减少、免疫检查点抑制剂的任何另外的药物相互作用以及免疫检查点抑制剂可服用的长度。在某些情况下，免疫检查点抑制剂是可长期，例如慢性服用的免疫检查点抑制剂。如本文提及的免疫检查点抑制剂指抑制讨论中的免疫检查点分子调控的免疫检查点阻滞信号的任何试剂。免疫检查点抑制剂可包括，但不限于，免疫检查点分子结合蛋白、结合至免疫检查点分子的抗体(或者其片段或变体)、下调免疫检查点分子的表达的核酸、或者结合至免疫检查点分子的任何其他分子(即小的有机分子、肽模拟物、适体等等)。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。用于本发明中使用的抗体包括，但不限于，单克隆抗体、合成的抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv(sdFv)以及以上任一个的表位结合片段。特别地，用于本发明中使用的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，包含免疫特异性结合至免疫检查点分子的免疫检查点分子的结合位点的分子。用于本发明中使用的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型{例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类{例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亚类。优选地，用于本发明中使用的抗体是IgG，更优选地，是IgGl。
适合与本文公开的方法一起使用的针对免疫检查点分子的抗体可来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物{例如，人、鼠(murine)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马、鲨鱼或鸡)。优选地，抗体是人或人源化单克隆抗体。如本文所用，“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并包括从人免疫球蛋白文库或从表达来自人基因的抗体的小鼠或其他动物中分离的抗体。
适合与本文公开的方法一起使用的针对免疫检查点分子的抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性。多特异性抗体可免疫特异性结合至多肽的不同表位，或者可免疫特异性结合至多肽以及异源表位，诸如异源多肽或固相支持材料两者。
PD-L1抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-L1的抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-L1的单克隆抗体。在其他或另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-L1的人或人源化抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂降低一种或更多种免疫检查点蛋白，诸如PD-L1的表达或活性。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂降低PD-1和PD-L1之间的相互作用。示例性免疫检查点抑制剂包括抗体(例如，抗PD-L1抗体)、RNAi分子(例如，抗PD-L1RNAi)、反义分子(例如，抗PD-L1反义RNA)、显性阴性蛋白(例如，显性阴性PD-L1蛋白)以及小分子抑制剂。抗体包括单克隆抗体、人源化抗体、去免疫化抗体(deimmunizedantibodies)和Ig融合蛋白。示例性抗PD-L1抗体包括克隆EH12。针对PD-L1的示例性抗体包括：Genentech的MPDL3280A(RG7446)；来自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗体克隆10F.9G2(目录号BE0101)；来自Bristol-Meyer’s Squibb的抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1克隆29E.2A3；以及AstraZeneca的MEDI4736。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是在以下专利公布(通过引用并入本文)的任一个中公开的抗PD-L1抗体：WO2013079174；CN101104640；WO2010036959；WO2013056716；WO2007005874；WO2010089411；WO2010077634；WO2004004771；WO2006133396；WO201309906；US20140294898；WO2013181634或WO2012145493。
在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是PD-L1表达的核酸抑制剂。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂在以下专利公布(通过引用并入本文)之一中被公开：WO2011127180或WO2011000841。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是雷帕霉素(rapamycin)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与以上和别处描述的PD-L1抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，BTK抑制剂与PD-L1抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂选自Genentech的MPDL3280A(RG7446)；来自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗体克隆10F.9G2(目录号BE0101)；来自Bristol-Meyer’s Squibb的抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1克隆29E.2A3；AstraZeneca的MEDI4736；EH12；以及雷帕霉素。在一些实施方案中，BTK抑制剂与选自以下的PD-L1抑制剂组合施用，用于治疗癌症：Genentech的MPDL3280A(RG7446)；来自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗体克隆10F.9G2(目录号BE0101)；来自Bristol-Meyer’s Squibb的抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1克隆29E.2A3；AstraZeneca的MEDI4736；EH12；以及雷帕霉素。
在一些实施方案中，依鲁替尼与PD-L1抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂选自Genentech的MPDL3280A(RG7446)；来自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗体克隆10F.9G2(目录号BE0101)；来自Bristol-Meyer’s Squibb的抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1克隆29E.2A3；AstraZeneca的MEDI4736；EH12；以及雷帕霉素。在一些实施方案中，依鲁替尼与选自以下的PD-L1抑制剂组合施用，用于治疗癌症：Genentech的MPDL3280A(RG7446)；来自BioXcell的抗小鼠PD-L1抗体克隆10F.9G2(目录号BE0101)；来自Bristol-Meyer’s Squibb的抗PD-L1单克隆抗体MDX-1105(BMS-936559)和BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1克隆29E.2A3；AstraZeneca的MEDI4736；EH12；以及雷帕霉素。
PD-L2抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L2的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-L2的抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-L2的单克隆抗体。在其他或另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-L2的人或人源化抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂降低一种或更多种免疫检查点蛋白，诸如PD-L2的表达或活性。在其他实施方案中，免疫检查点抑制剂降低PD-1和PD-L2之间的相互作用。示例性免疫检查点抑制剂包括抗体(例如，抗PD-L2抗体)、RNAi分子(例如，抗PD-L2RNAi)、反义分子(例如，抗PD-L2反义RNA)、显性阴性蛋白(例如，显性阴性PD-L2蛋白)以及小分子抑制剂。抗体包括单克隆抗体、人源化抗体、去免疫化抗体(deimmunizedantibodies)和Ig融合蛋白。
在一些实施方案中，PD-L2抑制剂是GlaxoSmithKline的AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，PD-L2抑制剂是rHIgM12B7。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与以上和别处描述的PD-L2抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，BTK抑制剂与PD-L2抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，PD-L2抑制剂选自GlaxoSmithKline的AMP-224(Amplimmune)和rHIgM12B7。在一些实施方案中，BTK抑制剂与选自GlaxoSmithKline的AMP-224(Amplimmune)和rHIgM12B7的PD-L2抑制剂组合施用，用于治疗癌症。
在一些实施方案中，依鲁替尼与PD-L2抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，PD-L2抑制剂选自GlaxoSmithKline的AMP-224(Amplimmune)和rHIgM12B7。在一些实施方案中，依鲁替尼与选自GlaxoSmithKline的AMP-224(Amplimmune)和rHIgM12B7的PD-L2抑制剂组合施用，用于治疗癌症。
PD-1抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PDL1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-1的抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-1的单克隆抗体。在其他或另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-1的人或人源化抗体。例如，在美国专利号7,029,674；6,808,710或者美国专利申请号20050250106和20050159351中公开的PD-1生物活性(或其配体)的抑制剂可在本文提供的方法中使用。针对PD-1的示例性抗体包括：来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆J43(目录号BE0033-2)；来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆RMP1-14(目录号BE0146)；小鼠抗PD-1抗体克隆EH12；Merck的MK-3475抗小鼠PD-1抗体(Keytruda、pembrolizumab、lambrolizumab)；以及AnaptysBio的被称为ANB011的抗PD-1抗体；抗体MDX-1 106(ONO-4538)；Bristol-MyersSquibb的人IgG4单克隆抗体nivolumab(BMS-936558，MDX1106)；AstraZeneca的AMP-514和AMP-224；以及Pidilizumab(CT-011)，CureTech Ltd.。
另外的示例性抗PD-1抗体及它们的使用方法被Goldberg等，Blood 1 10(1):186-192(2007)，Thompson等，Clin.Cancer Res.13(6):1757-1761(2007)，以及Korman等，国际申请号PCT/JP2006/309606(公布号WO 2006/121168Al)描述，其的每个通过引用明确并入本文。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是在以下专利公布(通过引用并入本文)的任一个中公开的抗PD-L1抗体：WO014557；WO2011110604；WO2008156712；US2012023752；WO2011110621；WO2004072286；WO2004056875；WO20100036959；WO2010029434；WO201213548；WO2002078731；WO2012145493；WO2010089411；WO2001014557；WO2013022091；WO2013019906；WO2003011911；US20140294898；以及WO2010001617。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂是如在WO200914335(通过引用并入本文)中公开的PD-1结合蛋白。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂是如在WO2013132317(通过引用并入本文)中公开的PD-1的肽模拟物抑制剂。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PD-L1蛋白、PD-L2蛋白或片段，以及在临床研究中测试的用于治疗某些恶性肿瘤的抗体MDX-1 106(ONO-4538)(Brahmer等，J ClinOncol.2010 28(19):3167-75,Epub 2010 Jun 1)。其他封闭抗体可基于如以上讨论的PD-1和PD-L1/PD-L2之间的相互作用的已知结构域被本领域技术人员容易地鉴定和制备。例如，对应于PD-1或PD-L1/PD-L2的IgV区域(或该区域的一部分)的肽可被用作抗原，以使用本领域熟知的方法开发封闭抗体。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与以上和别处描述的PD-1抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，BTK抑制剂与PD-1抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆J43(目录号BE0033-2)；来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆RMP1-14(目录号BE0146)；小鼠抗PD-1抗体克隆EH12；Merck的MK-3475抗小鼠PD-1抗体(Keytruda、pembrolizumab、lambrolizumab)；以及AnaptysBio的被称为ANB011的抗PD-1抗体；抗体MDX-1 106(ONO-4538)；Bristol-MyersSquibb的人IgG4单克隆抗体nivolumab(BMS-936558，MDX1106)；AstraZeneca的AMP-514和AMP-224；Pidilizumab(CT-011)，CureTech Ltd.；MDX-1 106(ONO-4538)；PD-L1；以及PD-L2。在一些实施方案中，BTK抑制剂与选自以下的PD-1抑制剂组合施用，用于治疗癌症：来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆J43(目录号BE0033-2)；来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆RMP1-14(目录号BE0146)；小鼠抗PD-1抗体克隆EH12；Merck的MK-3475抗小鼠PD-1抗体(Keytruda、pembrolizumab、lambrolizumab)；以及AnaptysBio的被称为ANB011的抗PD-1抗体；抗体MDX-1 106(ONO-4538)；Bristol-Myers Squibb的人IgG4单克隆抗体nivolumab(BMS-936558，MDX1106)；AstraZeneca的AMP-514和AMP-224；Pidilizumab(CT-011)，CureTech Ltd；MDX-1 106(ONO-4538)；PD-L1；以及PD-L2。
在一些实施方案中，依鲁替尼与PD-1抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆J43(目录号BE0033-2)；来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆RMP1-14(目录号BE0146)；小鼠抗PD-1抗体克隆EH12；Merck的MK-3475抗小鼠PD-1抗体(Keytruda、pembrolizumab、lambrolizumab)；以及AnaptysBio的被称为ANB011的抗PD-1抗体；抗体MDX-1 106(ONO-4538)；Bristol-MyersSquibb的人IgG4单克隆抗体nivolumab(BMS-936558，MDX1106)；AstraZeneca的AMP-514和AMP-224；Pidilizumab(CT-011)，CureTech Ltd.；MDX-1 106(ONO-4538)；PD-L1；以及PD-L2。在一些实施方案中，依鲁替尼与选自以下的PD-1抑制剂组合施用，用于治疗癌症：来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆J43(目录号BE0033-2)；来自BioXcell的抗小鼠PD-1抗体克隆RMP1-14(目录号BE0146)；小鼠抗PD-1抗体克隆EH12；Merck的MK-3475抗小鼠PD-1抗体(Keytruda、pembrolizumab、lambrolizumab)；以及AnaptysBio的被称为ANB011的抗PD-1抗体；抗体MDX-1 106(ONO-4538)；Bristol-Myers Squibb的人IgG4单克隆抗体nivolumab(BMS-936558，MDX1106)；AstraZeneca的AMP-514和AMP-224；Pidilizumab(CT-011)，CureTech Ltd.；MDX-1 106(ONO-4538)；PD-L1；以及PD-L2。
CTLA-4抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CTLA-4的抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CTLA-4的单克隆抗体。在其他或另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CTLA-4的人或人源化抗体。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体阻断CTLA-4与抗原呈递细胞上表达的CD80(B7-1)和/或CD86(B7-2)的结合。针对CTLA-4的示例性抗体包括：Bristol Meyers Squibb的抗CTLA-4抗体伊匹单抗(ipilimumab)(还称为MDX-010、BMS-734016和MDX-101)；来自Millipore的抗CTLA4抗体，克隆9H10；Pfizer的tremelimumab(CP-675，206，ticilimumab)；以及来自Abcam的抗CTLA4抗体克隆BNI3。
在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是在以下专利公布(通过引用并入本文)的任一个中公开的抗CTLA-4抗体：WO 2001014424；WO 2004035607；US2005/0201994；EP 1212422Bl；WO2003086459；WO2012120125；WO2000037504；WO2009100140；WO200609649；WO2005092380；WO2007123737；WO2006029219；WO20100979597；WO200612168；以及WO1997020574。另外的CTLA-4抗体在美国专利号5,811,097、5,855,887、6,051,227和6,984,720；在PCT公布号WO 01/14424和WO 00/37504；以及在美国公布号2002/0039581和2002/086014；以及/或美国专利号5,977,318、6,682,736、7,109,003和7,132,281中被描述，通过引用并入)。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是，例如，在以下中公开的那些：WO98/42752；美国专利号6,682,736和6,207,156；Hurwitz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(17):10067-10071(1998)；Camacho等，J.Clin.Oncol.,22(145):摘要号(Abstract No.)2505(2004)(抗体CP-675206)；Mokyr等，Cancer Res.,58:5301-5304(1998)(通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是如在WO1996040915中公开的CTLA-4配体。
在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是CTLA-4表达的核酸抑制剂。例如，抗CTLA4RNAi分子可采取由Mello和Fire在PCT公布号WO 1999/032619和WO 2001/029058；美国公布号2003/0051263、2003/0055020、2003/0056235、2004/265839、2005/0100913、2006/0024798、2008/0050342、2008/0081373、2008/0248576和2008/055443；以及/或美国专利号6,506,559、7,282,564、7,538,095和7,560,438(通过引用并入本文)中描述的分子的形式。在一些情况下，抗CTLA4 RNAi分子采取由Tuschl在欧洲专利号EP1309726(通过引用并入本文)中描述的双链RNAi分子的形式。在一些情况下，抗CTLA4 RNAi分子采取由Tuschl在美国专利号7,056,704和7,078,196(通过引用并入本文)中描述的双链RNAi分子的形式。在一些实施方案中，CRLA4抑制剂是在PCT公布号WO2004081021中描述的适体，诸如Del 60或M9-14del 55。
另外，本发明的抗CTLA4 RNAi分子可采取是由Crooke在美国专利号5,898,031、6,107,094、7,432,249和7,432,250以及欧洲申请号EP 0928290(通过引用并入本文)中描述的RNA分子的形式。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与以上和别处描述的CTLA-4抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，BTK抑制剂与CTLA-4抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂选自Bristol Meyers Squibb的抗CTLA-4抗体伊匹单抗(还称为MDX-010、BMS-734016和MDX-101)；来自Millipore的抗CTLA4抗体，克隆9H10；Pfizer的tremelimumab(CP-675，206，ticilimumab)；来自Abcam的抗CTLA4抗体克隆BNI3；Del 60；以及M9-14 del 55。在一些实施方案中，BTK抑制剂与选自以下的CTLA-4抑制剂组合施用，用于治疗癌症：Bristol Meyers Squibb的抗CTLA-4抗体伊匹单抗(还称为MDX-010、BMS-734016和MDX-101)；来自Millipore的抗CTLA4抗体，克隆9H10；Pfizer的tremelimumab(CP-675，206，ticilimumab)；来自Abcam的抗CTLA4抗体克隆BNI3；Del 60；以及M9-14 del 55。
在一些实施方案中，依鲁替尼与CTLA-4抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂选自Bristol Meyers Squibb的抗CTLA-4抗体伊匹单抗(还称为MDX-010、BMS-734016和MDX-101)；来自Millipore的抗CTLA4抗体，克隆9H10；Pfizer的tremelimumab(CP-675，206，ticilimumab)；来自Abcam的抗CTLA4抗体克隆BNI3；Del 60；以及M9-14 del 55。在一些实施方案中，依鲁替尼与选自以下的CTLA-4抑制剂组合施用，用于治疗癌症：Bristol Meyers Squibb的抗CTLA-4抗体伊匹单抗(还称为MDX-010、BMS-734016和MDX-101)；来自Millipore的抗CTLA4抗体，克隆9H10；Pfizer的tremelimumab(CP-675，206，ticilimumab)；来自Abcam的抗CTLA4抗体克隆BNI3；Del 60；以及M9-14 del 55。
LAG3抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3(CD223)的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对LAG3的抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对LAG3的单克隆抗体。在其他或另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对LAG3的人或人源化抗体。在另外的实施方案中，针对LAG3的抗体阻断LAG3与主要组织相容性复合体(MHC)II类分子的相互作用。针对LAG3的示例性抗体包括：来自eBioscience的抗Lag-3抗体克隆eBioC9B7W(C9B7W)；来自LifeSpanBiosciences的抗Lag3抗体LS-B2237；来自Immutep的IMP321(ImmuFact)；抗Lag3抗体BMS-986016；以及LAG-3嵌合抗体A9H12。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是在以下专利公布(通过引用并入本文)的任一个中公开的抗LAG3抗体：WO2010019570；WO2008132601；或WO2004078928。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与以上和别处描述的LAG3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，BTK抑制剂与LAG3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，LAG3抑制剂选自来自eBioscience的抗Lag-3抗体克隆eBioC9B7W(C9B7W)；来自LifeSpan Biosciences的抗Lag3抗体LS-B2237；来自Immutep的IMP321(ImmuFact)；抗Lag3抗体BMS-986016；以及LAG-3嵌合抗体A9H12。在一些实施方案中，BTK抑制剂与选自以下的LAG3抑制剂组合施用，用于治疗癌症：来自eBioscience的抗Lag-3抗体克隆eBioC9B7W(C9B7W)；来自LifeSpan Biosciences的抗Lag3抗体LS-B2237；来自Immutep的IMP321(ImmuFact)；抗Lag3抗体BMS-986016；以及LAG-3嵌合抗体A9H12。
在一些实施方案中，依鲁替尼与LAG3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，LAG3抑制剂选自来自eBioscience的抗Lag-3抗体克隆eBioC9B7W(C9B7W)；来自LifeSpan Biosciences的抗Lag3抗体LS-B2237；来自Immutep的IMP321(ImmuFact)；抗Lag3抗体BMS-986016；以及LAG-3嵌合抗体A9H12。在一些实施方案中，依鲁替尼与选自以下的LAG3抑制剂组合施用，用于治疗癌症：来自eBioscience的抗Lag-3抗体克隆eBioC9B7W(C9B7W)；来自LifeSpan Biosciences的抗Lag3抗体LS-B2237；来自Immutep的IMP321(ImmuFact)；抗Lag3抗体BMS-986016；以及LAG-3嵌合抗体A9H12。
TIM3抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对TIM3(还称为HAVCR2)的抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对TIM3的单克隆抗体。在其他或另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对TIM3的人或人源化抗体。在另外的实施方案中，针对TIM3的抗体阻断TIM3与半乳凝素-9(Gal9)的相互作用。在一些实施方案中，抗TIM3抗体是在以下专利公布(本文通过引用并入)的任一个中公开的抗TIM3抗体：WO2013006490；WO201155607；WO2011159877；或WO200117057。在另一个实施方案中，TIM3抑制剂是在WO2009052623中公开的TIM3抑制剂。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与以上和别处描述的TIM3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与TIM3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与TIM3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。
B7-H3抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对B7-H3的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是MGA271。在一些实施方案中，TEC抑制剂与B7-H3抑制剂(例如MGA271)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGIPharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi PharmaceuticalCompany Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与TIM3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与TIM3抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，BTK抑制剂与B7-H3抑制剂(例如MGA271)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与B7-H3抑制剂(例如MGA271)组合施用，用于治疗癌症。
KIR抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对KIR的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是Lirilumab(IPH2101)。在一些实施方案中，针对KIR的抗体阻断KIR与HLA的相互作用。在一些实施方案中，TEC抑制剂与KIR抑制剂(例如Lirilumab)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与KIR抑制剂(例如Lirilumab)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与KIR抑制剂(例如Lirilumab)组合施用，用于治疗癌症。
CD137抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CD137(还称为4-1BB或TNFRSF9)的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是urelumab(BMS-663513，Bristol-MyersSquibb)、PF-05082566(抗4-1BB,PF-2566,Pfizer)或XmAb-5592(Xencor)。在一个实施方案中，抗CD137抗体是在美国公布的申请号US 2005/0095244中公开的抗体；在授权的美国专利号7,288,638中公开的抗体(诸如20H4.9-IgG4[10C7或BMS-663513]或者20H4.9-IgG1[BMS-663031])；在授权的美国专利号6,887,673中公开的抗体[4E9或BMS-554271]；在授权的美国专利号7,214,493中公开的抗体；在授权的美国专利号6,303,121中公开的抗体；在授权的美国专利号6,569,997中公开的抗体；在授权的美国专利号6,905,685中公开的抗体；在授权的美国专利号6,355,476中公开的抗体；在授权的美国专利号6,362,325中公开的抗体[1D8或BMS-469492；3H3或BMS-469497；或3E1]；在授权的美国专利号6,974,863中公开的抗体(诸如53A2)；或在授权的美国专利号6,210,669中公开的抗体(诸如1D8、3B8或3E1)。在一个另外的实施方案中，免疫检查点抑制剂是在WO 2014036412中公开的免疫检查点抑制剂。在另一个实施方案中，针对CD137的抗体阻断CD137与CD137L的相互作用。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与CD137抑制剂(例如urelumab、PF-05082566、XmAb-5592)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与CD137抑制剂(例如urelumab、PF-05082566、XmAb-5592)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与CD137抑制剂(例如urelumab、PF-05082566、XmAb-5592)组合施用，用于治疗癌症。
PS抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PS的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是巴维昔单抗(Bavituximab)。在一些实施方案中，TEC抑制剂与PS抑制剂(例如巴维昔单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与PS抑制剂(例如巴维昔单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与PS抑制剂(例如巴维昔单抗)组合施用，用于治疗癌症。
CD52抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CD52的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是阿仑单抗(alemtuzumab)。在一些实施方案中，TEC抑制剂与CD52抑制剂(例如阿仑单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与CD52抑制剂(例如阿仑单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与CD52抑制剂(例如阿仑单抗)组合施用，用于治疗癌症。
CD30抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CD30的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是本妥昔单抗(brentuximab vedotin)。在另一个实施方案中，针对CD30的抗体阻断CD30与CD30L的相互作用。在一些实施方案中，TEC抑制剂与CD30抑制剂(例如本妥昔单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与CD30抑制剂(例如本妥昔单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与CD30抑制剂(例如本妥昔单抗)组合施用，用于治疗癌症。
CD33抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CD33的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)。在一些实施方案中，TEC抑制剂与CD33抑制剂(例如吉妥单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与CD33抑制剂(例如吉妥单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与CD33抑制剂(例如吉妥单抗)组合施用，用于治疗癌症。
CD20抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CD20的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是奥法木单抗。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是利妥昔单抗。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是托西莫单抗。在一些实施方案中，TEC抑制剂与CD20抑制剂(例如替伊莫单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与CD20抑制剂(例如替伊莫单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与CD20抑制剂(例如替伊莫单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗)组合施用，用于治疗癌症。
CD27抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对CD27(还称为TNFRSF7)的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是CDX-1127(Celldex Therapeutics)。在另一个实施方案中，针对CD27的抗体阻断CD27与CD70的相互作用。在一些实施方案中，TEC抑制剂与CD27抑制剂(例如CDX-1127)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与CD27抑制剂(例如CDX-1127)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与OX40抑制剂(例如CDX-1127)组合施用，用于治疗癌症。
OX40抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对OX40(还称为TNFRSF4或CD134)的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗OX40小鼠IgG。在另一个实施方案中，针对OX40的抗体阻断OX40与OX40L的相互作用。在一些实施方案中，TEC抑制剂与OX40抑制剂(例如抗OX40小鼠IgG)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与OX40抑制剂(例如抗OX40小鼠IgG)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与OX40抑制剂(例如抗OX40小鼠IgG)组合施用，用于治疗癌症。
GITR抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是TRX518(GITR，Inc.)。在另一个实施方案中，针对GITR的抗体阻断GITR与GITRL的相互作用。在一些实施方案中，TEC抑制剂与GITR抑制剂(例如TRX518)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与GITR抑制剂(例如TRX518)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与OX40抑制剂(例如TRX518)组合施用，用于治疗癌症。
ICOS抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对可诱导的T细胞共刺激分子(ICOS，还称为CD278)的抗体。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是MEDI570(MedImmune,LLC)或AMG557(Amgen)。在另一个实施方案中，针对ICOS的抗体阻断ICOS与ICOSL和/或B7-H2的相互作用。在一些实施方案中，TEC抑制剂与ICOS抑制剂(例如MEDI570或AMG557)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与ICOS抑制剂(例如MEDI570或AMG557)组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与OX40抑制剂(例如MEDI570或AMG557)组合施用，用于治疗癌症。
另外的免疫检查点抑制剂
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对以下的抑制剂：BTLA(CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM。如本文别处所述，免疫检查点抑制剂可以是以下的一种或更多种：结合至免疫检查点分子的结合蛋白、抗体(或者其片段或变体)、下调免疫检查点分子的表达的核酸或者结合至免疫检查点分子的任何其他分子(即小的有机分子、肽模拟物、适体等等)。在一些情况下，BTLA(CD272)的抑制剂是HVEM。在一些情况下，CD160的抑制剂是HVEM。在一些情况下，2B4的抑制剂是CD48。在一些情况下，LAIR1的抑制剂是胶原蛋白。在一些情况下，TIGHT的抑制剂是CD112、CD113或CD155。在一些情况下，CD28的抑制剂是CD80或CD86。在一些情况下，LIGHT的抑制剂是HVEM。在一些情况下，DR3的抑制剂是TL1A。在一些情况下，CD226的抑制剂是CD155或CD112。在一些情况下，CD2的抑制剂是CD48或CD58。在一些情况下，SLAM是自我抑制性的且SLAM的抑制剂是SLAM。
在一些实施方案中，TEC抑制剂与针对BTLA(CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM的抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂与针对BTLA(CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM的抑制剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，依鲁替尼与针对BTLA(CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM的抑制剂组合施用，用于治疗癌症。
使用方法
在某些实施方案中，本文公开了在需要其的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，与单独的依鲁替尼或免疫检查点抑制剂的施用相比，所述组合提供了协同的治疗作用。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是血液癌。
在一些实施方案中，本文还公开了治疗耐受依鲁替尼的癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的包括：a)依鲁替尼；和b)免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，与单独的依鲁替尼或免疫检查点抑制剂的施用相比，所述组合提供了协同的治疗作用。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是实体瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的癌症是血液癌。
实体瘤
在某些实施方案中，本文公开了在需要其的个体中治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，实体瘤是肉瘤或癌。在一些实施方案中，实体瘤是肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是癌。
在一些实施方案中，肉瘤选自腺泡状横纹肌肉瘤；腺泡状软组织肉瘤；成釉细胞瘤；血管肉瘤；软骨肉瘤；脊索瘤；软组织透明细胞肉瘤；去分化脂肪肉瘤；硬纤维瘤；促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；上皮样纤维肉瘤；上皮样血管内皮瘤；上皮样肉瘤；鼻腔神经胶质瘤；尤文肉瘤；肾外横纹肌样瘤；骨外黏液样软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；血管外皮细胞瘤；小儿纤维肉瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；卡波西肉瘤；骨平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；骨脂肪肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；骨恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；恶性间叶瘤；恶性外周神经鞘膜瘤；间叶性软骨肉瘤；黏液纤维肉瘤；黏液样脂肪肉瘤；黏液炎症性纤维母细胞性肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤；骨肉瘤；骨旁骨肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的赘生物；骨膜骨肉瘤；多形性脂肪肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；PNET/尤文骨外肿瘤；横纹肌肉瘤；圆形细胞脂肪肉瘤；小细胞骨肉瘤；孤立性纤维瘤；滑膜肉瘤；毛细血管扩张骨肉瘤。
在一些实施方案中，癌选自腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、大细胞癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile duct cancer)(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；宫颈癌；结肠癌；原发部位不明癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是侵入性导管癌、原位导管癌、侵入性小叶癌或原位小叶癌。在一些实施方案中，癌是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是腺癌或胰岛细胞癌。在一些实施方案中，癌是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠息肉。在一些实施方案中，结肠息肉与家族性腺瘤息肉病相关。在一些实施方案中，癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是膀胱移行细胞癌、鳞状细胞膀胱癌或腺癌。在一些实施方案中，膀胱癌被泌尿生殖道癌包括。在一些实施方案中，泌尿生殖道癌还包括肾癌、前列腺癌以及与生殖器官相关的癌症。在一些实施方案中，癌是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌是前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是腺癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌。在一些实施方案中，癌是胆管癌。在一些实施方案中，胆管癌是近端胆管癌或远端胆管癌。
在一些实施方案中，实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，乳腺癌是原位导管癌(导管内癌)、原位小叶癌、侵入性(或浸润性)导管癌、侵入性(或浸润性)小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，侵入性乳腺癌被进一步分为亚型。在一些实施方案中，亚型包括腺样囊性(或腺样囊性(adenocystic))癌、低阶段腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、管状癌、化生性癌、微乳头状癌或混合癌。
在一些实施方案中，乳腺癌根据阶段或肿瘤细胞已在乳腺组织内扩散以及扩散至身体其他部分多远来分类。在一些实施方案中，存在阶段0-IV五个阶段的乳腺癌。在一些实施方案中，阶段0乳腺癌指非侵入性乳腺癌或不存在突破原始位点的癌细胞或异常非癌细胞的证据。在一些实施方案中，阶段I乳腺癌指其中癌细胞已侵入周围组织的侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，阶段I被细分成阶段IA和IB，其中阶段IA描述达到2cm而无癌细胞扩散的肿瘤。阶段IB描述乳腺中不存在肿瘤但在淋巴结内具有0.2mm至2mm之间的癌细胞的小肿块。在一些实施方案中，阶段II乳腺癌被进一步细分为阶段IIA和IIB。在一些实施方案中，阶段IIA描述仅在乳腺中2cm至5cm之间的肿瘤，或乳腺中不存在肿瘤但腋淋巴结中具有2mm至2cm之间的癌。在一些实施方案中，阶段IIB描述仅在乳腺中大于5cm的肿瘤，或乳腺中2cm至5cm之间的肿瘤与腋淋巴结中从0.2mm至2mm的小肿瘤的存在。在一些实施方案中，阶段III乳腺癌被进一步细分为阶段IIIA、IIIB和IIIC。在一些实施方案中，阶段IIIA描述乳腺中肿瘤或大于5cm的肿瘤的不存在，具有4-9个腋淋巴结中的小肿瘤或腋淋巴结中尺寸为0.2mm-2mm的小肿瘤。在一些实施方案中，阶段IIIB描述扩散进胸壁或乳房皮肤、引起肿胀或溃疡的肿瘤以及与在多达9个腋淋巴结瘤中肿瘤的存在。在一些实施方案中，炎性乳腺癌也被认为是阶段IIIB。在一些实施方案中，阶段IIIC描述肿瘤或扩散进胸壁或至乳房皮肤的肿瘤的不存在，具有存在于10个或更多个腋淋巴结中的肿瘤。在一些实施方案中，阶段IV乳腺癌指已转移进淋巴结和身体其他部分的侵入性乳腺癌。
在一些实施方案中，结肠癌是结肠直肠癌。如本文和始终所用，结肠癌与结肠直肠癌可互换使用。在一些实施方案中，结肠直肠(结肠)癌指直肠癌。在一些实施方案中，结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，腺癌是粘液腺癌或印戒细胞腺癌。
在一些实施方案中，结肠癌根据阶段或它们穿过结肠和直肠的壁扩散多远来分类。在一些实施方案中，存在阶段0-IV五个阶段的结肠癌。在一些实施方案中，阶段0结肠癌指癌症的非常早期的阶段。在一些实施方案中，阶段I结肠癌指癌症已越过结肠的最内衬扩散至第二层和第三层并牵涉结肠的内壁的时间。在一些实施方案中，阶段II结肠癌指肿瘤已穿过肌肉壁延伸但尚未扩散进淋巴结的时间。在一些实施方案中，阶段III结肠癌指肿瘤已从结肠转移进一个或更多个淋巴结的时间。在一些实施方案中，阶段IV结肠癌指肿瘤已转移至身体的其他部分的时间。在一些实施方案中，存在被分类为阶段0和阶段I两个阶段的直肠癌。在一些实施方案中，阶段0直肠癌指肿瘤仅位于直肠的内衬的时间。在一些实施方案中，阶段I指肿瘤已进展穿过直肠的内衬但尚未达到越过肌肉壁的时间。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用ITK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、泌尿生殖道癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗耐受依鲁替尼的实体瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、泌尿生殖道癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗结肠癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗结肠癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗肺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗肺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗近端或远端胆管癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗近端或远端胆管癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗黑素瘤癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗黑素瘤癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，癌症是未经治疗的(treatment-naive)癌症。在一些情况下，未经治疗的癌症是尚未被疗法，诸如例如被TEC抑制剂、免疫检查点抑制剂和/或被本文别处公开的另外的治疗剂治疗的癌症。在一些实施方案中，未经治疗的癌症是实体瘤。在一些实施方案中，未经治疗的实体瘤是实体瘤，诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、近端或远端胆管癌、或者黑素瘤。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗未经治疗的实体瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
复发性或难治性实体瘤
在一些实施方案中，实体瘤是复发性或难治性实体瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肉瘤或癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是癌。在一些实施方案中，肉瘤选自腺泡状横纹肌肉瘤；腺泡状软组织肉瘤；成釉细胞瘤；血管肉瘤；软骨肉瘤；脊索瘤；软组织透明细胞肉瘤；去分化脂肪肉瘤；硬纤维瘤；促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；上皮样纤维肉瘤；上皮样血管内皮瘤；上皮样肉瘤；鼻腔神经胶质瘤；尤文肉瘤；肾外横纹肌样瘤；骨外黏液样软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；血管外皮细胞瘤；小儿纤维肉瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；卡波西肉瘤；骨平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；骨脂肪肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；骨恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；恶性间叶瘤；恶性外周神经鞘膜瘤；间叶性软骨肉瘤；黏液纤维肉瘤；黏液样脂肪肉瘤；黏液炎症性纤维母细胞性肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤；骨肉瘤；骨旁骨肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的赘生物；骨膜骨肉瘤；多形性脂肪肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；PNET/尤文骨外肿瘤；横纹肌肉瘤；圆形细胞脂肪肉瘤；小细胞骨肉瘤；孤立性纤维瘤；滑膜肉瘤；毛细血管扩张骨肉瘤。在一些实施方案中，癌选自腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、大细胞癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile duct cancer)(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；宫颈癌；结肠癌；原发部位不明癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是侵入性导管癌、原位导管癌、侵入性小叶癌或原位小叶癌。在一些实施方案中，癌是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是腺癌或胰岛细胞癌。在一些实施方案中，癌是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠息肉。在一些实施方案中，结肠息肉与家族性腺瘤息肉病相关。在一些实施方案中，癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是膀胱移行细胞癌、鳞状细胞膀胱癌或腺癌。在一些实施方案中，癌是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌是前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是腺癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌。在一些实施方案中，癌是胆管癌。在一些实施方案中，胆管癌是近端胆管癌或远端胆管癌。
在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是复发性或难治性乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性乳腺癌是原位导管癌(导管内癌)、原位小叶癌、侵入性(或浸润性)导管癌、侵入性(或浸润性)小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。在一些实施方案中，侵入性乳腺癌被进一步分为亚型。在一些实施方案中，亚型包括腺样囊性(或腺样囊性(adenocystic))癌、低阶段腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、管状癌、化生性癌、微乳头状癌或混合癌。
在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是复发性或难治性结肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性实体瘤的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，个体已复发或已发展对现有疗法的难治性实体瘤。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性实体瘤的方法，所述方法包括施用ITK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性实体瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性实体瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是胃肠癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性乳腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性乳腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性结肠癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性结肠癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性肺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性肺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性前列腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性前列腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性胰腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性胰腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性卵巢癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性卵巢癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性膀胱癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性膀胱癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性近端或远端胆管癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性近端或远端胆管癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性黑素瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性黑素瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
转移性实体瘤
在一些实施方案中，实体瘤是转移性实体瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是肉瘤或癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是肉瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是癌。在一些实施方案中，肉瘤选自腺泡状横纹肌肉瘤；腺泡状软组织肉瘤；成釉细胞瘤；血管肉瘤；软骨肉瘤；脊索瘤；软组织透明细胞肉瘤；去分化脂肪肉瘤；硬纤维瘤；促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；上皮样纤维肉瘤；上皮样血管内皮瘤；上皮样肉瘤；鼻腔神经胶质瘤；尤文肉瘤；肾外横纹肌样瘤；骨外黏液样软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；血管外皮细胞瘤；小儿纤维肉瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；卡波西肉瘤；骨平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；骨脂肪肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；骨恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；恶性间叶瘤；恶性外周神经鞘膜瘤；间叶性软骨肉瘤；黏液纤维肉瘤；黏液样脂肪肉瘤；黏液炎症性纤维母细胞性肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤；骨肉瘤；骨旁骨肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的赘生物；骨膜骨肉瘤；多形性脂肪肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；PNET/尤文骨外肿瘤；横纹肌肉瘤；圆形细胞脂肪肉瘤；小细胞骨肉瘤；孤立性纤维瘤；滑膜肉瘤；毛细血管扩张骨肉瘤。在一些实施方案中，癌选自腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、大细胞癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌选自肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile ductcancer)(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；宫颈癌；结肠癌；原发部位不明癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；阴茎癌；垂体瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是侵入性导管癌、原位导管癌、侵入性小叶癌或原位小叶癌。在一些实施方案中，癌是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是腺癌或胰岛细胞癌。在一些实施方案中，癌是结肠直肠(结肠)癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是结肠息肉。在一些实施方案中，结肠息肉与家族性腺瘤息肉病相关。在一些实施方案中，癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是膀胱移行细胞癌、鳞状细胞膀胱癌或腺癌。在一些实施方案中，癌是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌是前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是腺癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌。在一些实施方案中，癌是胆管癌。在一些实施方案中，胆管癌是近端胆管癌或远端胆管癌。
在一些实施方案中，转移性实体瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、尤因氏骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是肺癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是泌尿生殖道癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是骨肉瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是平滑肌肉瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是恶性纤维组织细胞瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是尤文氏骨肉瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是黑素瘤。在一些实施方案中，转移性实体瘤是头颈癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是肾癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是结肠直肠癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，转移性实体瘤是成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性实体瘤的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性实体瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、尤因氏骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性实体瘤的方法，所述方法包括施用ITK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性实体瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、尤因氏骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性实体瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性实体瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、尤因氏骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性实体瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性实体瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、尤因氏骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，转移性实体瘤是耐受依鲁替尼的实体瘤。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性耐受依鲁替尼的实体瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的实体瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、腺泡状软组织肉瘤、尤因氏骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性乳腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性结肠癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性结肠癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性肺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性肺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性前列腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性前列腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性胰腺癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性胰腺癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性卵巢癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性卵巢癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性膀胱癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性膀胱癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性近端或远端胆管癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性近端或远端胆管癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性黑素瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137,CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性黑素瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
血液癌
在某些实施方案中，本文公开了在需要其的个体中治疗血液癌的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液癌是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤(blasticNK-cell lymphoma)、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δ细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液癌是B细胞增殖性紊乱。在一些实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，DLBCL被进一步分为亚型：活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)，生发中心型弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)，和双重打击(DH)DLBCL(Double-Hit(DH)DLBCL)。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以CD79B突变为特征。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以CD79A突变为特征。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以MyD88、A20中的突变，或其组合为特征。在一些实施方案中，癌症是急性或慢性髓细胞性(或髓样)白血病(chronicmyelogenous(or myeloid)leukemia)、骨髓增生异常综合征或急性成淋巴细胞性白血病。
在一些实施方案中，癌症是弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，癌症是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施方案中，癌症是非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是高风险CLL或高风险SLL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗血液癌的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，血液癌是CLL。在一些实施方案中，血液癌是SLL。在一些实施方案中，血液癌是DLBCL。在一些实施方案中，血液癌是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌是FL。在一些实施方案中，血液癌是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，血液癌是伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗血液癌的方法，所述方法包括施用ITK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，血液癌是CLL。在一些实施方案中，血液癌是SLL。在一些实施方案中，血液癌是DLBCL。在一些实施方案中，血液癌是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌是FL。在一些实施方案中，血液癌是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，血液癌是伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗血液癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，血液癌是CLL。在一些实施方案中，血液癌是SLL。在一些实施方案中，血液癌是DLBCL。在一些实施方案中，血液癌是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌是FL。在一些实施方案中，血液癌是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，血液癌是伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，血液癌是CLL。在一些实施方案中，血液癌是SLL。在一些实施方案中，血液癌是DLBCL。在一些实施方案中，血液癌是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌是FL。在一些实施方案中，血液癌是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，血液癌是伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液癌是耐受依鲁替尼的血液癌。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗耐受依鲁替尼的血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是CLL。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是SLL。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是DLBCL。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是FL。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗CLL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗CLL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗SLL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗SLL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗DLBCL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或DH-DLBCL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗DLBCL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或DH-DLBCL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，癌症是未经治疗的癌症。在一些情况下，未经治疗的癌症是尚未被疗法，诸如例如被TEC抑制剂、免疫检查点抑制剂和/或被本文别处公开的另外的治疗剂治疗的癌症。在一些实施方案中，未经治疗的癌症是血液癌。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗未经治疗的血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是CLL。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是SLL。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是DLBCL。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是FL。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，未经治疗的血液癌是伯基特淋巴瘤。
复发性或难治性血液癌
在一些实施方案中，血液癌是复发性或难治性血液癌。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δ细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是B细胞增殖性紊乱。在一些实施方案中，复发性或难治性癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性DLBCL被进一步分为亚型：活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)，生发中心型弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)，和双重打击(DH)DLBCL。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以CD79B突变为特征。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以CD79A突变为特征。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以MyD88、A20中的突变，或其组合为特征。在一些实施方案中，癌症是急性或慢性髓细胞性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性成淋巴细胞性白血病。
在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性高风险CLL或高风险SLL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性血液癌的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，个体已复发或已发展对现有疗法的难治性血液癌。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性CLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性SLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性FL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性血液癌的方法，所述方法包括施用ITK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性CLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性SLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性FL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性血液癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性CLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性SLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性FL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性CLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性SLL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性FL。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，复发性或难治性血液癌是复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，耐受依鲁替尼的复发性或难治性血液癌是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性CLL。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性SLL。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性FL。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性耐受依鲁替尼的血液癌是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性CLL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性CLL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性SLL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性SLL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性DLBCL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或DH-DLBCL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性DLBCL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或DH-DLBCL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
转移性血液癌
在一些实施方案中，血液癌是转移性血液癌。在一些实施方案中，转移性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，转移性血液癌是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δ细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，转移性血液癌是B细胞增殖性紊乱。在一些实施方案中，转移性血液癌是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，DLBCL被进一步分为亚型：活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)，生发中心型弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)，和双重打击(DH)DLBCL。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以CD79B突变为特征。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以CD79A突变为特征。在一些实施方案中，ABC-DLBCL以MyD88、A20中的突变，或其组合为特征。在一些实施方案中，癌症是急性或慢性髓细胞性(或髓样)白血病，骨髓增生异常综合征或急性成淋巴细胞性白血病。
在一些实施方案中，转移性血液癌是弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，转移性血液癌是活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，转移性血液癌是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，转移性血液癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，转移性血液癌是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施方案中，转移性血液癌是非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是高风险CLL或高风险SLL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性血液癌的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性CLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性SLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性DLBCL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性FL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性血液癌的方法，所述方法包括施用ITK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性CLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性SLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性DLBCL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性FL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性血液癌的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性CLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性SLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性DLBCL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性FL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性CLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性SLL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性DLBCL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性FL。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，转移性血液癌是转移性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，转移性血液癌是耐受依鲁替尼的血液癌。在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性耐受依鲁替尼的血液癌的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性CLL。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性SLL。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性DLBCL。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性FL。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，转移性耐受依鲁替尼的血液癌是转移性伯基特淋巴瘤。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性CLL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性CLL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性SLL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性SLL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性DLBCL的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或DH-DLBCL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性DLBCL的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，DLBCL是ABC-DLBCL、GCB-DLBCL或DH-DLBCL。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，所述方法包括施用BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)以及LFM-A13。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述了在需要其的个体中治疗转移性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，所述方法包括施用依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
另外的治疗剂
在一些实施方案中，TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，另外的治疗剂是用于治疗实体瘤的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是用于治疗血液癌的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是用于治疗B-细胞恶性肿瘤，诸如CLL、SLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的抗癌剂。在一些实施方案中，另外的抗癌剂是用于治疗实体瘤，诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、近端或远端胆管癌、或者黑素瘤的抗癌剂。抗癌剂的非限制性实例包括化学治疗剂、生物制剂、放射疗法、热疗法或手术。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK、ITK、TEC、RLK或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如伊立替康、顺铂(cisplatin)、卡铂、甲氨蝶呤、依托泊苷、博来霉素、长春碱、放线菌素(更生霉素)、环磷酰胺、异环磷酰胺、棉子酚(gossypol)、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥单抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352，TaxolTM，还称为“紫杉醇”，其是通过增强和稳定微管形成起作用的熟知的抗癌药物，TaxolTM的类似物，诸如TaxotereTM，或其组合。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如，利妥昔单抗)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如阿霉素、更生霉素、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantroneacetate)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；蒽霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐(eflornithinehydrochloride)；依沙芦星；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II，或rlL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb：异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马司莫单抗；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂；奥昔舒仑(oxisuran)；天门冬酰胺酶；佩里霉素；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素；过磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸罗蒽醌(piroxantronehydrochloride)；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；紫菜霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；异戊烯腺苷(riboprine)；洛太米特(rogletimide)；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌吟；塞替派；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸7-甲诺酮；磷酸曲西瑞宾(triciribine phosphate)；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑；折尼拉汀；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如20-表-1,25-二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogenetic protein-1)；抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；苯胺丫啶(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物(baccatin III derivatives)；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰星孢素(benzoylstaurosporine)；β-内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素(betaclamycin B)；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双萘法德；双枸缘酸环己噻卓酯A(bistratene A)；比折来新；breflate；溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳栗精胺；杀菌肽B：西曲瑞克；chlorlns；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B：考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克雷斯托；缩酚酸肽8(cryptophycin 8)；缩酚酸肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环铂(cycloplatam)；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素(didemnin B)；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢紫杉醇(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟道儒尼星(fluorodaunorunicinhydrochloride)；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；钆特沙弗林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；吲哚昔酚；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；香菇多糖硫酸酯；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；噻唑啉海洋环肽7(lissoclinamide 7)；洛铂；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥特沙弗林(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索丙考；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；胃复安；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺；刺尾鱼毒素成纤维细胞生长因子-皂素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌属细胞壁sk(monophosphoryl lipidA+myobacterium cell wall sk)；莫哌达醇；多药耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因1的疗法；芥末抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻(microalgal)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；甲氧基吡唑啉吖啶；吡多酸化血红蛋白聚乙二醇缀合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替磷酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；洛太米特；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肉芝软珊瑚醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；八氢吲嗪三醇；合成葡糖氨基葡聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他佐罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；原糖松草碱(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初红紫素；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；以及净司他丁斯酯。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如，氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等等)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等等)或三氮烯(氨烯咪胺等等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)，酶(例如，L-门冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如，干扰素α、IL-2、IL-21)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、meiphalan等等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲基蜜胺、塞替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀、链脲佐菌素等等)或三氮烯(氨烯咪胺等等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)、黄体酮(例如，己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，乙烯雌酚(diethlystilbestrol)、炔雌醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。在本文描述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症中使用的其他试剂包括铂配位络合物(例如，顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如血栓溶解剂(例如，阿替普酶阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织型纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如，达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、因子VIIa抑制剂、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR 1048。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如ABVD(阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪)、ChlvPP(苯丁酸氮芥、长春碱、甲基苄肼和泼尼松龙)、Stanford V(盐酸氮芥(mustine)、多柔比星、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷和类固醇)、BEACOPP(博来霉素，依托泊苷，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，甲基苄肼和泼尼松龙)、BEAM(卡莫司汀(BiCNU)依托泊苷、阿糖胞苷(Ara-C、阿糖胞苷(cytosine arabinoside))和美法仑)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、R-CHOP(利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、EPOCH(依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、ICE(异环磷酰胺-卡铂-依托泊苷)、R-ACVBP(利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素和泼尼松)、DHAP(地塞米松、高剂量阿糖胞苷、(阿糖胞苷)、顺铂)、R-DHAP(利妥昔单抗、地塞米松、高剂量阿糖胞苷、(Ara C)、顺铂)、ESHAP(依托泊苷(VP-16)、甲基-泼尼松和高剂量阿糖胞苷、(Ara-C)、顺铂)、CDE(环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷)、(硼替佐米)加(多柔比星脂质体)、(来那度胺)加地塞米松以及硼替佐米加地塞米松。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂诸如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗癌剂组合施用，所述抗癌剂诸如例如癌症疫苗。在一些情况下，癌症疫苗是基于肽的疫苗、基于核酸的疫苗、基于细胞的疫苗、基于病毒的疫苗或基于病毒片段的疫苗、基于抗体的疫苗或基于抗体片段的疫苗或基于抗原呈递细胞(APC)的疫苗(例如基于树突细胞的疫苗)。示例性癌症疫苗包括sipuleucel-TNeuVaxTM、基于HER-2ICD肽的疫苗、HER-2/neu肽疫苗、AdHER2/neu树突细胞疫苗、HER-2脉冲DC1疫苗、Ad-sig-hMUC-1/ecdCD40L融合蛋白疫苗、MVX-ONCO-1、hTERT/存活蛋白/CMV多肽疫苗、E39、J65、P10s-PADRE、rV-CEA-Tricom、 HER2VRP、AVX901、ONT-10、ISA101、ADXS11-001、VGX-3100、INO-9012、GSK1437173A、BPX-501、AGS-003、IDC-G305、-Renal(HAR)免疫疗法、沛儿疫苗13(Prevenar13)、MAGER-3.A1、NA17.A2、DCVax-Direct、负载潜伏膜蛋白-2(LMP2)的树突细胞疫苗(NCT02115126)、HS410-101(NCT02010203,Heat Biologics)、EAU RF 2010-01(NCT01435356,GSK)、140036(NCT02015104，Rutgers Cancer Institute of New Jersey)、130016(NCT01730118，National Cancer Institute)、MVX-201101(NCT02193503，MaxivaxSA)、ITL-007-ATCR-MBC(NCT01741038，Immunovative Therapies,Limited)、CDR0000644921(NCT00923143，Abramson cancer center of the University ofPennsylvania)、SuMo-Sec-01(NCT00108875，Julius Maximilians UniversitaetHospital)或MCC-15651(NCT01176474，Medarex，Inc，BMS)。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂或疗法组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂或疗法组合施用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，用于治疗癌症的另外的疗法从化学治疗剂、生物制剂、放射疗法、骨髓移植或手术的施用中选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、阿霉素、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)与一种或更多种免疫检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与一种或更多种免疫检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与至少两种免疫检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA或VTCN1。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗乳腺癌。用于治疗乳腺癌的示例性治疗剂包括，但不限于，ado-曲妥单抗emtansine(ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla)、阿那曲唑(Arimidex)、卡培他滨(Xeloda)、环磷酰胺(Clafen、Cytoxan、Neosar)、多西他赛(Taxotere)、盐酸多柔比星(Adriamycin PFS、Adriamycin RDF)、盐酸表柔比星(Ellence)、依维莫司、依西美坦(Aromasin)、氟尿嘧啶(Efudex、Fluoroplex)、氟维司群(Faslodex)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、醋酸戈舍瑞林(Zoladex)、伊沙匹隆(Ixempra)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Tykerb)、来曲唑(Femara)、醋酸甲地孕酮(Megace)、氨甲喋呤(Abitrexate、Folex PFS、Folex、Methotrexate LPF、Mexate-AQ、Mexate)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Abraxane)、帕米膦酸二钠(Aredia)、帕妥株单抗(Perjeta)、枸橼酸他莫昔芬(Nolvadex)、托瑞米芬(Fareston)、曲妥单抗(Herceptin)、AC(盐酸多柔比星和环磷酰胺)、AC-T(盐酸多柔比星、环磷酰胺和紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸多柔比星和氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、盐酸表柔比星和环磷酰胺)以及TAC(多西他赛、盐酸多柔比星和环磷酰胺)。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用，用于治疗乳腺癌：ado-曲妥单抗emtansine(ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla)、阿那曲唑(Arimidex)、卡培他滨(Xeloda)、环磷酰胺(Clafen、Cytoxan、Neosar)、多西他赛(Taxotere)、盐酸多柔比星(Adriamycin PFS、Adriamycin RDF)、盐酸表柔比星(Ellence)、依维莫司、依西美坦(Aromasin)、氟尿嘧啶(Efudex、Fluoroplex)、氟维司群(Faslodex)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、醋酸戈舍瑞林(Zoladex)、伊沙匹隆(Ixempra)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Tykerb)、来曲唑(Femara)、醋酸甲地孕酮(Megace)、氨甲喋呤(Abitrexate、Folex PFS、Folex、Methotrexate LPF、Mexate-AQ、Mexate)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Abraxane)、帕米膦酸二钠(Aredia)、帕妥株单抗(Perjeta)、枸橼酸他莫昔芬(Nolvadex)、托瑞米芬(Fareston)、曲妥单抗(Herceptin)、AC(盐酸多柔比星和环磷酰胺)、AC-T(盐酸多柔比星、环磷酰胺和紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸多柔比星和氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、盐酸表柔比星和环磷酰胺)或TAC(多西他赛、盐酸多柔比星和环磷酰胺)。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗乳腺癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗结肠癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗结肠癌。用于治疗结肠癌的示例性治疗剂包括，但不限于，卡培他滨(例如Xeloda)、西妥昔单抗(例如Erbitux)、贝伐单抗(例如Avastin)、氟尿嘧啶(例如Adrucil、Efudex、Fluoroplex)、盐酸伊立替康(例如Camptosar)、甲酰四氢叶酸钙盐(例如Wellcovorin)、奥沙利铂(例如Eloxatin)、帕尼单抗(例如Vectibix)、瑞戈非尼(例如Stivarga)、阿柏西普(ziv-aflibercept)(例如Zaltrap)、CAPOX(卡培他滨和奥沙利铂)、FOLFIRI(甲酰四氢叶酸钙盐、氟尿嘧啶、和盐酸伊立替康)、FOLFIRI-贝伐单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFOX(甲酰四氢叶酸钙盐、氟尿嘧啶和奥沙利铂)或XELOX(卡培他滨和奥沙利铂)。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用，用于治疗结肠癌：卡培他滨(例如Xeloda)、西妥昔单抗(例如Erbitux)、贝伐单抗(例如Avastin)、氟尿嘧啶(例如Adrucil、Efudex、Fluoroplex)、盐酸伊立替康(例如Camptosar)、甲酰四氢叶酸钙盐(例如Wellcovorin)、奥沙利铂(例如Eloxatin)、帕尼单抗(例如Vectibix)、瑞戈非尼(例如Stivarga)、阿柏西普(ziv-aflibercept)(例如Zaltrap)、CAPOX(卡培他滨和奥沙利铂)、FOLFIRI(甲酰四氢叶酸钙盐、氟尿嘧啶、和盐酸伊立替康)、FOLFIRI-贝伐单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFOX(甲酰四氢叶酸钙盐、氟尿嘧啶和奥沙利铂)或XELOX(卡培他滨和奥沙利铂)。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗结肠癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗膀胱癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗膀胱癌。用于治疗膀胱癌的示例性治疗剂包括，但不限于，盐酸多柔比星(Adriamycin PFS/RDF)、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、紫杉醇、多西他赛、塞替派(Thioplex、Tepadina)、免疫治疗剂(例如、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)、干扰素α-2b)、以及辐射治疗剂。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：，盐酸多柔比星(Adriamycin PFS/RDF)、顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、紫杉醇、多西他赛、塞替派(Thioplex、Tepadina)、免疫治疗剂(例如、卡介苗(BacilleCalmette-Guerin)、干扰素α-2b)、以及辐射治疗剂。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗膀胱癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗结肠癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗结肠癌。用于治疗结肠癌的示例性治疗剂包括，但不限于，氟尿嘧啶(Adrucil)、贝伐单抗(Avastin)、盐酸伊立替康(Camptosar)、卡培他滨、西妥昔单抗、Efudex、奥沙利铂(Eloxatin)、爱必妥(Erbutix)、Fluoroplex、甲酰四氢叶酸钙盐(Wellcovorin)、panitumamab(Vectibix)、瑞戈非尼(Stivarga)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、CAPOX、FOLFIRI、FOLFOX以及XELOX。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：氟尿嘧啶(Adrucil)、贝伐单抗(Avastin)、盐酸伊立替康(Camptosar)、卡培他滨、西妥昔单抗、Efudex、奥沙利铂(Eloxatin)、爱必妥(Erbutix)、Fluoroplex、甲酰四氢叶酸钙盐(Wellcovorin)、panitumamab(Vectibix)、瑞戈非尼(Stivarga)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、CAPOX、FOLFIRI、FOLFOX以及XELOX。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗结肠癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗肺癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗肺癌。用于治疗肺癌的示例性治疗剂包括，但不限于，Adriamycin IV、Rheumatrex、Mustargen、甲氨蝶呤(Abitrexate)、Abraxane、马来酸阿法替尼(Gilotrif)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)(Alimta)、贝伐单抗、卡铂、顺铂、克唑替尼(crizotinib)、盐酸厄洛替尼、Etopophos(磷酸依托泊苷)、Folex、Folex PFS、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、盐酸拓扑替康(Hycamtin)、Methotrexate LPF、Mexate、Mexate-AQ、紫杉醇、Paraplat、Paraplatin、Platinol、Platinol-AQ、Tarceva、Taxol、Xalkori、Toposar、VePesid以及MPDL3280A。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：AdriamycinIV、Rheumatrex、Mustargen、甲氨蝶呤(Abitrexate)、Abraxane、马来酸阿法替尼(Gilotrif)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)(Alimta)、贝伐单抗、卡铂、顺铂、克唑替尼(crizotinib)、盐酸厄洛替尼、Etopophos(磷酸依托泊苷)、Folex、Folex PFS、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、盐酸拓扑替康(Hycamtin)、Methotrexate LPF、Mexate、Mexate-AQ、紫杉醇、Paraplat、Paraplatin、Platinol、Platinol-AQ、Tarceva、Taxol、Xalkori、Toposar、VePesid以及MPDL3280A。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗肺癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治卵巢癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗卵巢癌。用于治疗卵巢癌的示例性治疗剂包括，但不限于，盐酸多柔比星(Adriamycin PFS/RDF)、卡铂、环磷酰胺(Clafen)、顺铂、Cytoxan、Dox-SL、DOXIL、盐酸多柔比星脂质体(Evacet)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、盐酸拓扑替康(Hycamtin)、Neosar、紫杉醇、Paraplat、Paraplatin、Platinol、Platinol-AQ、Taxol和BEP。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：盐酸多柔比星(Adriamycin PFS/RDF)、卡铂、环磷酰胺(Clafen)、顺铂、Cytoxan、Dox-SL、DOXIL、盐酸多柔比星脂质体(Evacet)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、盐酸拓扑替康(Hycamtin)、Neosar、紫杉醇、Paraplat、Paraplatin、Platinol、Platinol-AQ、Taxol和BEP。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗卵巢癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗胰腺癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗胰腺癌。用于治疗胰腺癌的示例性治疗剂包括，但不限于，Adriamycin PFS IV、Adrucil，Efudex、盐酸厄洛替尼、Fluoroplex、氟尿嘧啶、盐酸吉西他滨(Gemzar)、丝裂霉素C、Tarceva、奥沙利铂第IV代蛋白结合型紫杉醇(Oxaliplatin paclitaxel-protein bound IV)以及卡培他滨。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：AdriamycinPFS IV、Adrucil，Efudex、盐酸厄洛替尼、Fluoroplex、氟尿嘧啶、盐酸吉西他滨(Gemzar)、丝裂霉素C、Tarceva、奥沙利铂第IV代蛋白结合型紫杉醇(Oxaliplatin paclitaxel-protein bound IV)以及卡培他滨。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗胰腺癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗前列腺癌。用于治疗前列腺癌的示例性治疗剂包括，但不限于，乙酸阿比特龙、卡巴他赛、地加瑞克、多西他赛、恩杂鲁胺(enzalutamide)、乙酸亮丙瑞林、泼尼松、狄诺塞麦、sipuleucel-T、abraxane和gemzar、以及氯化镭223。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：乙酸阿比特龙、卡巴他赛、地加瑞克、多西他赛、恩杂鲁胺(enzalutamide)、乙酸亮丙瑞林、泼尼松、狄诺塞麦、sipuleucel-T、abraxane和gemzar、以及氯化镭223。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗前列腺癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗近端或远端胆管癌。用于治疗近端或远端胆管癌的示例性治疗剂包括，但不限于，顺铂、吉西他滨、氟尿嘧啶以及多柔比星。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：顺铂、吉西他滨、氟尿嘧啶以及多柔比星。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗近端或远端胆管癌。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗CLL。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗CLL。用于治疗CLL的示例性治疗剂包括，但不限于，阿仑单抗(例如Campath)、盐酸苯达莫司汀(例如Treanda)、苯丁酸氮芥(例如Ambochlorin、Amboclorin、Leukeran、Linfolizin)、环磷酰胺(例如Clafen、Cytoxan、Neosar)、磷酸氟达拉滨(例如Fludara)、idelalisib(例如Zydelig)、盐酸氮芥(例如Mustargen)、obinutuzumab(例如Gazyva)、奥法木单抗(例如Arzerra)、泼尼松、利妥昔单抗(例如Rituxan)、苯丁酸氮芥-泼尼松、R-CHOP、PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)、FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗)以及CVP(环磷酰胺、硫酸长春新碱、泼尼松)。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：阿仑单抗(例如Campath)、盐酸苯达莫司汀(例如Treanda)、苯丁酸氮芥(例如Ambochlorin、Amboclorin、Leukeran、Linfolizin)、环磷酰胺(例如Clafen、Cytoxan、Neosar)、磷酸氟达拉滨(例如Fludara)、idelalisib(例如Zydelig)、盐酸氮芥(例如Mustargen)、obinutuzumab(例如Gazyva)、奥法木单抗(例如Arzerra)、泼尼松、利妥昔单抗(例如Rituxan)、苯丁酸氮芥-泼尼松、R-CHOP、PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)、FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗)以及CVP(环磷酰胺、硫酸长春新碱、泼尼松)。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗CLL。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗SLL。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗SLL。用于治疗SLL的示例性治疗剂包括，但不限于，阿仑单抗(例如Campath)、盐酸苯达莫司汀(例如Treanda)、苯丁酸氮芥(例如Ambochlorin、Amboclorin、Leukeran、Linfolizin)、环磷酰胺(例如Clafen、Cytoxan、Neosar)、磷酸氟达拉滨(例如Fludara)、idelalisib(例如Zydelig)、盐酸氮芥(例如Mustargen)、obinutuzumab(例如Gazyva)、奥法木单抗(例如Arzerra)、泼尼松、利妥昔单抗(例如Rituxan)、苯丁酸氮芥-泼尼松、R-CHOP、PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)、FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗)以及CVP(环磷酰胺、硫酸长春新碱、泼尼松)。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：阿仑单抗(例如Campath)、盐酸苯达莫司汀(例如Treanda)、苯丁酸氮芥(例如Ambochlorin、Amboclorin、Cytoxan、Linfolizin)、环磷酰胺(例如Clafen、Cytoxan、Neosar)、磷酸氟达拉滨(例如Fludara)、idelalisib(例如Zydelig)、盐酸氮芥(例如Mustargen)、obinutuzumab(例如Gazyva)、奥法木单抗(例如Arzerra)、泼尼松、利妥昔单抗(例如Rituxan)、苯丁酸氮芥-泼尼松、R-CHOP、PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)、FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗)以及CVP(环磷酰胺、硫酸长春新碱、泼尼松)。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗SLL。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗DLBCL。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗DLBCL。用于治疗DLBCL的示例性治疗剂包括，但不限于，R-CHOP、利妥昔单抗、EPOCH、来那度胺、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GEM-P(吉西他滨、甲泼尼龙、顺铂)、R+GEMOX(利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂)、ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷)、DHAP(地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)、R-DHAP、R-DHAP-VIM-DHAP、DHAP-VIM-DHAP、GV(吉西他滨、长春瑞滨)、GVP(吉西他滨、长春瑞滨、泼尼龙)、ViGePP(长春瑞滨、吉西他滨、甲基苄肼、泼尼龙)、IEV(异环磷酰胺、依托泊苷、表柔比星)、MINE(异环磷酰胺、依托泊苷、米托蒽醌)、IVAD(异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、地塞米松)、和Mini-BEAM(白消安、依托泊甙、阿糖胞苷、美法仑)。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：R-CHOP、利妥昔单抗、EPOCH、来那度胺、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)、GEM-P(吉西他滨、甲泼尼龙、顺铂)、R+GEMOX(利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂)、ESHAP(依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷)、DHAP(地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)、R-DHAP、R-DHAP-VIM-DHAP、DHAP-VIM-DHAP、GV(吉西他滨、长春瑞滨)、GVP(吉西他滨、长春瑞滨、泼尼龙)、ViGePP(长春瑞滨、吉西他滨、甲基苄肼、泼尼龙)、IEV(异环磷酰胺、依托泊苷、表柔比星)、MINE(异环磷酰胺、依托泊苷、米托蒽醌)、IVAD(异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、地塞米松)、和Mini-BEAM(白消安、依托泊甙、阿糖胞苷、美法仑)。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗DLBCL。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗套细胞淋巴瘤。用于治疗套细胞淋巴瘤的示例性治疗剂包括，但不限于，CHOP、R-CHOP、CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙)、氟达拉滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、地塞米松、甲泼尼龙、来那度胺、idelalisib(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)(Zolinza)、奥法木单抗(Arzerra)、依维莫司(Afinitor)、帕比司他以及坦西莫司(Torisel)。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：CHOP、R-CHOP、CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙)、氟达拉滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、地塞米松、甲泼尼龙、来那度胺、idelalisib(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)(Zolinza)、奥法木单抗(Arzerra)、依维莫司(Afinitor)、帕比司他以及坦西莫司(Torisel)。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗套细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的示例性治疗剂包括，但不限于，苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、克拉屈滨、利妥昔单抗、泼尼松、美法仑、2-氯脱氧腺苷、干扰素α和干扰素γ。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与以下组合施用：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、克拉屈滨、利妥昔单抗、泼尼松、美法仑、2-氯脱氧腺苷、干扰素α和干扰素γ。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂顺序、同时或间歇施用，用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
病原性感染的治疗
病原性感染(例如病毒感染)能够导致约15-20％的人类癌症。例如，病原体(例如病毒)可编码能够调节控制增殖、分化、细胞死亡、基因组完整性、和/或免疫系统的宿主细胞信号转导途径的蛋白。在一些情况下，病原体将其病毒基因插入进宿主细胞，以增强在基因组中已存在的致癌基因。在一些情况下，病原体对宿主中的慢性非特异性炎症施加影响，导致癌症发展。
在一些实施方案中，本文公开了在需要其的个体中治疗感染的方法，所述方法包括施用TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，本文公开了在需要其的个体中治疗感染的方法，所述方法包括施用Btk抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，感染是慢性感染。在一些实施方案中，感染包括，但不限于，由病毒、细菌、寄生虫、原生动物或真菌引起的感染。在一些实施方案中，病原体是与癌症相关的病原体。在一些实施方案中，与癌症相关的病原体是能直接或间接引起或诱发癌症的任何病原体，或者是机会型的病原体。在一些情况下，与癌症相关的病原体是癌症诱发型病原体。在一些情况下，“间接”指病原体的副产物，诸如例如由病原体引起的炎症，或诸如由病原体产生的毒素，所述副产物可导致癌症。
在一些实施方案中，感染由病毒引起。在一些情况下，病毒是DNA病毒或RNA病毒。在一些情况下，DNA病毒是单链(ss)DNA病毒、双链(ds)DNA病毒或者包含ssDNA区域和dsDNA区域两者的DNA病毒。在一些情况下，RNA病毒是单链(ss)RNA病毒或双链(ds)RNA病毒。在一些情况下，ssRNA病毒被进一步分类为正链RNA病毒或负链RNA病毒。
示例性dsDNA病毒包括来自以下的科：肌尾噬菌体科(Myoviridae)、短尾噬菌体科(Podoviridae)、长尾噬菌体科(Siphoviridae)、异疱疹病毒科(Alloherpesviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、软体动物疱疹病毒科(Malacoherpesviridae)、脂毛噬菌体科(Lipothrixviridae)、古噬菌体科(Rudiviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、瓶状病毒科(Ampullaviridae)、囊泡病毒科(Ascoviridae)、非洲猪瘟病毒科(Asfaviridae)、杆状病毒科(Baculoviridae)、双尾病毒科(Bicaudaviridae)、Clavaviridae、覆盖噬菌体科(Corticoviridae)、微小纺锤形噬菌体科(Fuselloviridae)、球状病毒科(Globuloviridae)、微滴形噬菌体科(Guttaviridae)、Hytrosaviridae、虹彩病毒科(Iridoviridae)、马赛病毒科(Marseilleviridae)、拟态病毒科(Mimiviridae)、线极病毒科(Nimaviridae)、潘多拉病毒科(Pandoraviridae)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)、藻类脱氧核糖核酸病毒科(Phycodnaviridae)、原生病毒科(Plasmaviridae)、多脱氧核糖核酸病毒科(Polydnaviruses)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、Sphaerolipoviridae以及盖病毒科(Tectiviridae)。
示例性ssDNA病毒包括来自以下的科：指环病毒科(Anelloviridae)、Bacillariodnaviridae、Bidnaviridae、圆环病毒科(Circoviridae)、双生病毒科(Geminiviridae)、丝状噬菌体科(Inoviridae)、微小噬菌体科(Microviridae)、矮化病毒科(Nanoviridae)、小DNA病毒科(Parvoviridae)以及Spiraviridae。
包含ssDNA区域和dsDNA区域二者的示例性DNA病毒来自pleolipoviruses的组。在一些情况下，pleolipoviruses包括西班牙盐盒菌多形性病毒1(Haloarcula hispanicapleomorphic virus 1)、盐几何菌属多形性病毒1(Halogeometricum pleomorphic virus1)、盐红菌属多形性病毒1(Halorubrum pleomorphic virus 1)、盐红菌属多形性病毒2(Halorubrum pleomorphic virus 2)、盐红菌属多形性病毒3(Halorubrum pleomorphicvirus 3)以及盐红菌属多形性病毒6(Halorubrum pleomorphic virus 6)。
示例性dsRNA病毒包括来自以下的科：双核糖核酸病毒科(Birnaviridae)、金色病毒科(Chrysoviridae)、囊状噬菌体科(Cystoviridae)、内源病毒科(Endornaviridae)、低毒性病毒科(Hypoviridae)、Megavirnaviridae、分体病毒科(Partitiviridae)、Picobirnaviridae、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、轮状病毒科(Rotavirus)以及整体病毒科(Totiviridae)。
示例性正链ssRNA病毒包括来自以下的科：甲型线状病毒科(Alphaflexiviridae)、α四体病毒科(Alphatetraviridae)、Alvernaviridae、动脉炎病毒科(Arteriviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、杆菌状RNA病毒科(Barnaviridae)、乙型线性病毒科(Betaflexiviridae)、雀麦花叶病毒科(Bromoviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、Carmotetraviridae、长线形病毒科(Closteroviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、二顺反子病毒科(Dicistroviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、丙型线形病毒科(Gammaflexiviridae)、软化病毒科(Iflaviridae)、光滑病毒科(Leviviridae)、黄症病毒科(Luteoviridae)、海洋RNA病毒科(Marnaviridae)、Mesoniviridae、裸露糖核酸病病毒科(Narnaviridae)、诺达病毒科(Nodaviridae)、Permutotetraviridae、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、马铃薯Y病毒科(Potyviridae)、罗尼病毒科(Roniviridae)、Secoviridae、披膜病毒科(Togaviridae)、番茄丛矮病毒科(Tombusviridae)、芜菁发黄镶嵌病毒科(Tymoviridae)、以及帚状病毒科(Virgaviridae)。
示例性负链ssRNA病毒包括来自以下的科：玻那病毒科(Bornaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、Nyamiviridae、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、蛇形病毒科(Ophioviridae)以及正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。
示例性病毒包括，但不限于：Abelson白血病病毒(Abelson leukemia virus)、Abelson鼠白血病病毒、Abelson氏病毒、急性喉气管支气管炎病毒、阿德莱德河病毒、腺相关病毒组、腺病毒、非洲马瘟病毒、非洲猪瘟病毒、AIDS病毒、阿留申水貂疾病细小病毒、α反转录病毒属(Alpharetrovirus)、甲病毒属(Alphavirus)、ALV相关病毒、阿马帕里病毒(Amapari virus)、口蹄疫病毒、水生呼肠孤病毒属(Aquareovirus)、虫媒病毒、虫媒病毒C、虫媒病毒A组、虫媒病毒B组、沙粒病毒组、阿根廷出血热病毒、阿根廷出血热病毒、动脉炎病毒属(Arterivirus)、星状病毒、侏猴疱疹病毒组(Ateline herpesvirus group)、Aujezky氏病病毒(Aujezky's disease virus)、奥拉病毒、Ausduk病病毒、澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒、禽腺病毒属(Aviadenovirus)、禽成红细胞增多病毒、禽传染性支气管炎病毒、禽白血病病毒(avian leukemia virus)、禽白血病病毒(avian leukosis virus)、禽淋巴瘤病病毒、禽成髓细胞瘤病毒、禽副粘病毒、禽肺炎脑炎病毒(avian pneumoencephalitis virus)、禽网状内皮组织增殖病毒、禽肉瘤病毒、禽C型反转录病毒组、禽肝病毒属(Avihepadnavirus)、禽痘病毒属(Avipoxvirus)、B病毒、B19病毒、巴班肯病毒(Babankivirus)、狒狒疱疹病毒、杆状病毒、Barmah森林病毒(Barmah Forest virus)、贝巴鲁病毒(Bebaru virus)、贝里马病毒(Berrimah virus)、β反转录病毒属(Betaretrovirus)、双RNA病毒、比特纳病毒、BK病毒、黑溪运河病毒、蓝舌病病毒、玻利维亚出血热病毒、博马病病毒、绵羊边界病病毒(border disease of sheep virus)、博尔纳病毒、牛α疱疹病毒1型、牛α疱疹病毒2型、牛冠状病毒、牛流行热病毒、牛免疫缺陷病毒、牛白血病病毒(bovine leukemiavirus)、牛白血病病毒(bovine leukosis virus)、牛乳头炎病毒(bovine mammillitisvirus)、牛乳头状瘤病毒、牛丘疹性口炎病毒、牛细小病毒、牛合胞病毒、牛C型肿瘤病毒、牛病毒性腹泻病毒、越野车河病毒(Buggy Creek virus)、子弹状病毒群、本雅姆韦拉病毒超群(Bunyamwera virus supergroup)、布尼亚病毒、伯基特淋巴瘤病毒、布汪巴热(BwambaFever)、CA病毒、杯状病毒、加利福尼亚脑炎病毒、骆驼痘病毒、金丝雀痘病毒、犬科动物疱疹病毒、犬冠状病毒、犬瘟热病毒、犬疱疹病毒、犬细小病毒(canine minute virus)、犬细小病毒(canine parvovirus)、卡尼奥德尔加蒂图病毒(Cano Delgadito virus)、山羊关节炎病毒、山羊脑炎病毒(caprine encephalitis virus)、山羊疱疹病毒、绵羊痘病毒亚群(Capripox virus)、心病毒属(Cardiovirus)、豚鼠疱疹病毒1型(caviid herpesvirus 1)、猕猴疱疹病毒1型(Cercopithecid herpesvirus 1)、猕猴疱疹病毒1型(cercopithecineherpesvirus 1)、猕猴疱疹病毒2型(Cercopithecine herpesvirus 2)、金迪普拉病毒、昌金努拉病毒、斑点叉尾鮰病毒、查里维勒河病毒(Charleville virus)、水痘病毒、基孔肯雅病毒、黑猩猩疱疹病毒、鲢鱼呼肠孤病毒、鲑鱼病毒(chum salmon virus)、科卡病毒(Cocalvirus)、银大麻哈鱼呼肠孤病毒、性交疹病毒(coital exanthema virus)、科罗拉多蜱热病毒、考蒂病毒(coltivirus)、哥伦比亚SK病毒、感冒病毒、接触性脓疱皮炎病毒(contagiousecthyma virus)、传染性脓疱性皮炎病毒、冠状病毒、科里帕塔病毒(Corriparta virus)、鼻炎病毒、牛痘病毒、柯萨奇病毒、CPV(质型多角体病毒)、蟋蟀麻痹病毒(cricketparalysis virus)、克里米亚-刚果出血热病毒、伴格鲁布病毒(croup associatedvirus)、隐潜病毒(Cryptovirus)、质型多角体病毒(Cypovirus)、巨细胞病毒、巨细胞病毒组、质型多角体病毒(cytoplasmic polyhedrosis virus)、鹿乳头瘤病毒、δ-反转录病毒属、登革热病毒、浓核病毒、依赖病毒属(Dependovirus)、多理病毒(Dhori virus)、文凭病毒(diploma virus)、果蝇C型病毒(Drosophila C virus)、鸭乙型肝炎病毒、鸭肝炎病毒1型、鸭肝炎病毒2型、轮状病毒(duovirus)、杜文黑基病毒(Duvenhage virus)、变形翼病毒DWV、东部马脑炎病毒(eastern equine encephalitis virus)、东方型马脑脊髓炎病毒(eastern equine encephalomyelitis virus)、EB病毒、埃博拉病毒、埃博拉样病毒(Ebola-like virus)、埃可病毒(echo virus)、埃可病毒(echovirus)、埃可病毒10、埃可病毒28、埃可病毒9、鼠痘病毒、EEE病毒、EIA病毒、EIA病毒、脑炎病毒、脑心肌炎组病毒、脑心肌炎病毒、肠道病毒、酶增高病毒、酶增高病毒(LDH)、流行性出血热病毒、鹿流行性出血性疾病病毒(epizootic hemorrhagic disease virus)、EB病毒(Epstein-Barr virus)、马科动物α疱疹病毒1型(equid alphaherpesvirus 1)、马科动物α疱疹病毒4型、马科动物疱疹病毒2型、马流产病毒、马动脉炎病毒、马器质性脑病病毒、马传染性贫血病毒、马麻疹病毒、马鼻肺炎病毒、马鼻病毒、Eubenangu病毒(Eubenangu virus)、欧洲麋鹿乳头瘤病毒、欧洲猪瘟病毒、大沼泽地病毒、依埃契病毒(Eyach virus)、猫科动物疱疹病毒1型、猫杯状病毒、猫纤维肉瘤病毒、猫疱疹病毒、猫免疫缺陷病毒、猫传染性腹膜炎病毒、猫白血病/肉瘤病毒、猫白血病病毒、猫粒细胞缺乏症病毒、猫细小病毒、猫肉瘤病毒、猫合胞病毒、丝状病毒、佛兰德病毒(Flanders virus)、黄病毒属(Flavivirus)、口蹄疫病毒、摩根堡病毒(FortMorgan virus)、四角汉坦病毒、禽腺病毒1型、禽痘病毒(fowlpox virus)、弗里德病毒(Friend 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herpesvirus4group)、人疱疹病毒6型、人类疱疹病毒8型、人类免疫缺陷病毒、人类免疫缺陷病毒1型、人类免疫缺陷病毒2型、人类乳头状瘤病毒、人类T细胞白血病病毒、人类T细胞白血病病毒I型、人类T细胞白血病病毒II型、人类T细胞白血病病毒III型、人类T细胞淋巴瘤病毒I型、人细胞淋巴瘤病毒II型、人T细胞嗜淋巴细胞病毒1型、人T细胞嗜淋巴细胞病毒2型、人类T嗜淋巴细胞病毒I型、人类T嗜淋巴细胞病毒II型、人类T嗜淋巴细胞病毒III型、姬蜂病毒、小儿胃肠炎病毒、牛传染性鼻气管炎病毒、传染性造血器官坏死病毒、传染性胰腺坏死病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、pr8型流感病毒、昆虫虹彩病毒、昆虫病毒、虹彩病毒、日本B型病毒、日本脑炎病毒、JC病毒、胡宁病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、克麦罗沃病毒、基尔汉大鼠病毒、克拉马斯病毒、科隆各病毒、朝鲜出血热病毒、昆巴病毒、Kysanur森林病病毒、Kyzylagach病毒、拉克罗斯病毒、乳酸脱氢酶提升病毒、乳酸脱氢酶病毒、拉各斯蝙蝠病毒、叶猴病毒、兔细小病毒、拉沙热病毒、拉沙病毒、潜伏大鼠病毒、LCM病毒、泄漏病毒(Leaky virus)、慢病毒、野兔痘病毒、白血病病毒(leukemiavirus)、白血病病毒(leukovirus)、结节性皮肤病病毒、淋巴结病相关病毒、淋巴隐病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、淋巴组织增生病毒组、马秋波病毒、伪狂犬病病毒(mad itchvirus)、哺乳动物B型肿瘤病毒组、哺乳动物B型逆转录病毒、哺乳动物C型逆转录病毒组、哺乳动物D型逆转录病毒、乳腺肿瘤病毒、马普埃拉病毒、马尔堡病毒、马尔堡样病毒、梅森-菲舍猴病毒、哺乳动物腺病毒、马亚罗病毒、ME病毒、麻疹病毒、梅南高病毒、门果病毒(Mengovirus)、门果病毒(Mengovirus)、米德尔堡病毒、挤奶员结节病毒(milkers nodulevirus)、水貂肠炎病毒、小鼠微小病毒、MLV相关的病毒、MM病毒、莫科拉病毒(Mokolavirus)、软疣痘病毒、接触传染性软疣病毒、猿猴B病毒、猴痘病毒、单股反链病毒目、麻疹病毒、芒特埃尔岗蝙蝠病毒、小鼠巨细胞病毒、鼠脑脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、小鼠K病毒、小鼠白血病病毒、小鼠乳腺肿瘤病毒、小鼠细小病毒、小鼠肺炎病毒、小鼠脊髓灰质炎病毒、小鼠多瘤病毒、小鼠肉瘤病毒、鼠痘病毒、莫桑比克病毒、穆坎布病毒、粘膜病病毒、腮腺炎病毒、鼠β疱疹病毒1型、鼠巨细胞病毒2型、鼠巨细胞病毒组、鼠脑脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠白血病病毒、鼠结节诱导病毒、鼠多瘤病毒、鼠类肉瘤病毒、鼠巨细胞病毒、墨累山谷脑炎病毒、粘液瘤病毒、粘液病毒、粘液毒多形性、Myxovirus parotitidis、内罗毕羊病病毒、内罗病毒、Nanirnavirus、纳里瓦(啮齿类)病毒(Nariva virus)、恩杜莫病毒(Ndumo virus)、Neethling病毒(Neethling virus)、尼尔森湾病毒、嗜神经病毒、新世界沙粒病毒、新生儿肺炎病毒、新城疫病毒、尼帕病毒、非致细胞病变病毒(noncytopathogenic virus)、诺瓦克病毒、核型多角体病毒(NPV)、乳头颈部病毒、O'nyong'nyong病毒(O'nyong'nyong virus)、奥克尔布病毒、致癌病毒、致癌病毒样粒子、致癌RNA病毒、环状病毒、羊痘病毒、奥罗普切病毒(Oropouche virus)、正肝去氧核糖核酸病毒属、正粘病毒、正痘病毒、正呼肠孤病毒、Orungo、绵羊乳头瘤病毒、绵羊卡他热病毒、猫头鹰猴疱疹病毒、巴尼亚姆病毒、乳头状瘤病毒、乳头瘤病毒sylvilagi(Papillomavirus sylvilagi)、乳多空病毒、副流感病毒、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、副流感病毒4型、副粘病毒、副痘病毒、副痘苗病毒、细小病毒、细小病毒B19、细小病毒组、瘟病毒、白蛉病毒、海豹瘟热病毒、小DNA病毒、小RNA病毒、猪巨细胞病毒鸽痘病毒(pig cytomegalovirus-pigeonpox virus)、皮理病毒、Pixuna病毒(Pixuna virus)、小鼠肺炎病毒、肺炎病毒、脊髓灰质炎病毒(poliomyelitisvirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、多DNA病毒、多角体病毒、多瘤病毒(polyomavirus)、多瘤病毒(Polyomavirus)、牛多瘤病毒(Polyomavirus bovis)、Polyomaviruscercopitheci、2型人型多瘤病毒(Polyomavirus hominis 2)、Polyomavirus maccacae 1、鼠1型多瘤病毒(Polyomavirus muris 1)、鼠2型多瘤病毒(Polyomavirus muris 2)、Polyomavirus papionis 1、Polyomavirus papionis 2、Polyomavirus sylvilagi、Pongine herpesvirus 1、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、猪细小病毒、猪传染性胃肠炎病毒、猪C型病毒、痘病毒(pox virus)、痘病毒(poxvirus)、天花病毒(poxvirusvariolae)、希望山病毒、前病毒、假牛痘病毒、伪狂犬病病毒、鹦鹉痘病毒、鹌鹑痘病毒、兔纤维瘤病毒、兔肾空泡病毒、兔乳头状瘤病毒、狂犬病病毒、浣熊细小病毒、浣熊痘病毒、兰尼克特病毒(Ranikhet virus)、大鼠巨细胞病毒、大鼠细小病毒、大鼠病毒、劳舍尔病毒(Rauscher's virus)、重组痘苗病毒、重组病毒、呼肠孤病毒、呼肠孤病毒1型、呼肠孤病毒2型、呼肠孤病毒3型、爬虫类C型病毒、呼吸道感染病毒、呼吸道合胞体病毒、呼吸道病毒、网状内皮组织增殖病毒、弹状病毒、Rhabdovirus carpia、疱疹病毒、鼻病毒、根前毛菌噬菌体(Rhizidiovirus)、裂谷热病毒、莱利病毒(Riley's virus)、牛瘟病毒、RNA肿瘤病毒、罗斯河病毒、轮状病毒、麻疹病毒(rougeole virus)、劳斯氏肉瘤病毒、风疹病毒(rubellavirus)、麻疹病毒(rubeola virus)、风疹病毒(Rubivirus)、俄罗斯秋季脑炎病毒、SA 11猿猴病毒、SA2病毒、萨比亚病毒(Sabia virus)、鹭山病毒、松鼠猴疱疹病毒1型、唾液腺病毒、白蛉热病毒组、圣德吉姆巴病毒、SARS病毒、SDAV(涎泪腺炎病毒)、海豹痘病毒、西门利克森林病毒、汉城病毒、绵羊痘病毒、休普氏纤维瘤病毒、兔乳头瘤病毒、猴泡沫病毒、猴甲型肝炎病毒、猴人类免疫缺陷病毒(simian human immunodeficiency virus)、猿猴免疫缺陷病毒、猿猴副流感病毒、猴T细胞嗜淋巴细胞病毒(simian T cell lymphotropic virus)、猿猴病毒(simian virus)、猿猴病毒40、单纯疱疹病毒、辛诺柏病毒、辛德比斯病毒、天花病毒(smallpox virus)、南美出血热病毒、麻雀痘病毒、泡沫病毒、松鼠纤维瘤病毒、松鼠猴逆转录病毒、SSV1病毒组、STLV(猴T嗜淋巴细胞病毒)I型、STLV(猴T嗜淋巴细胞病毒)II型、STLV(猴T嗜淋巴细胞病毒)III型、牛丘疹口炎病毒、豚鼠唾腺巨细胞病毒、猪α疱疹病毒1型、猪疱疹病毒2型、猪痘病毒(Suipoxvirus)、马传染性贫血病毒、猪痘病毒(swinepox virus)、瑞士小鼠白血病病毒、TAC病毒、Tacaribe复杂病毒(Tacaribe complex virus)、Tacaribe病毒(Tacaribe virus)、塔纳痘病毒、沙鼠痘病毒、鲤鱼呼肠孤病毒(Tench reovirus)、泰勒脑脊髓炎病毒、Theiler病毒、索戈托病毒、索塔帕拉亚姆病毒、蜱传脑炎病毒、刁曼病毒、囊膜病毒(Tioman virus)、囊膜病毒(Togavirus)、环曲病毒、肿瘤病毒、树鼩病毒、火鸡鼻气管炎病毒、火鸡痘病毒、C型逆转录酶病毒、D型肿瘤病毒、D型逆转录酶病毒组、溃疡病弹状病毒(ulcerative disease rhabdovirus)、乌纳病毒、Uukuniemi病毒组(Uukuniemivirus group)、牛痘病毒、空泡形成病毒、水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus)、水痘病毒(Varicellovirus)、水痘-带状疱疹病毒(Varicola virus)、重型天花病毒、天花病毒、Vasin Gishu disease virus、VEE病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、委内瑞拉型马脑脊髓炎病毒、委内瑞拉出血热病毒、水泡性口炎病毒、水泡性病毒、Vilyuisk病毒(Vilyuiskvirus)、蝰蛇逆转录病毒、病毒性出血性败血病病毒、绵羊髓鞘脱落梅迪病毒(Visna Maedivirus)、绵羊髓鞘脱落病毒、田鼠痘病毒、VSV(水泡性口炎病毒)、沃洛尔病毒、瓦里各病毒、疣病毒、WEE病毒、西尼罗河病毒、西方马脑炎病毒、西方型马脑脊髓炎病毒、沃达罗河病毒、冬季呕吐病毒、土拨鼠乙肝病毒、毛猿肉瘤相关病毒、伤口肿瘤病毒、WRSV病毒、亚巴猴肿瘤病毒、亚巴病毒、亚塔痘病毒属、黄热病毒、以及波格丹诺夫奇病毒(Yug Bogdanovacvirus)。
在一些情况下，病毒是与癌症相关的病毒。在一些情况下，与癌症相关的病毒包括，但不限于，人类T细胞白血病病毒(HTLV-1)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、EB病毒(HPV)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)/人疱疹病毒8型(HHV8)、人免疫缺陷病毒(HIV)以及流感。
在一些情况下，与癌症相关的病原体是细菌、真菌、寄生虫或原生动物。细菌的实例包括：幽门螺杆菌(Helicobacter pyloris)、伯氏疏螺旋体(Borelia burgdorferi)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophilia)、分枝杆菌属物种(Mycobacteria spp.)(例如，结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、戈氏分枝杆菌(M.gordonae))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组链球菌属(Group A Streptococcus))、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B群链球菌(Group B Streptococcus))、链球菌(Streptococcus)(草绿色链球菌组(viridans group))、粪链球菌(Streptococcusfaecalis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、链球菌(Streptococcus)(厌氧菌物种(anaerobic spp.))、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、致病性弯曲杆菌属物种(pathogenic Campylobacter sp.)、肠球菌属物种(Enterococcus sp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、棒状杆菌属物种(Corynebacterium sp.)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、多杀巴斯德氏菌(Pasturella multocida)、拟杆菌属物种(Bacteroides sp.)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、雅司螺旋体(Treponema pertenue)、钩端螺旋体(Leptospira)以及伊色列氏放线菌(Actinomyces israelli)。
真菌的实例包括：新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、白色念珠菌(Candida albicans)。其他感染性微生物(即，原生生物)包括：恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)和刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。
寄生虫的实例包括埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)(膀胱鳞状细胞癌)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)和肝吸虫，泰国肝吸虫(Opisthorchis viverrini)和华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)。
原生动物的实例包括疟原虫属(plasmodium)(还称为疟原虫(malariaparasite))。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的治疗剂组合施用，用于治疗病原性感染。在一些实施方案中，另外的治疗剂是用于治疗病毒感染、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染或原生动物感染的治疗剂。在一些实施方案中，用于治疗病毒感染的治疗剂是抗病毒剂。在一些实施方案中，用于治疗细菌感染的治疗剂是抗菌剂。在一些实施方案中，用于治疗真菌感染的治疗剂是抗真菌剂。在一些实施方案中，用于治疗寄生虫感染的治疗剂是抗寄生虫剂。在一些实施方案中，用于治疗原生动物感染的治疗剂是抗原生动物剂。在一些实施方案中，病原体是与癌症相关的病原体。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗病毒感染。示例性抗病毒剂包括，但不限于，免疫刺激剂诸如干扰素(例如，α干扰素、β干扰素、γ干扰素、聚乙二醇化的α干扰素、聚乙二醇化的β干扰素、聚乙二醇化的γ干扰素及其任何两种或更多种的混合物)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、新核枯灵、异丙肌苷、佐剂、生物可降解的微球体(例如，丙交酯乙交酯共聚物(polylacticgalactide))和脂质体(化合物被掺入其中)以及胸腺因子；免疫抑制剂诸如环孢菌素、唑硫嘌呤(azatioprine)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、FK 506、皮质醇、倍他米松、可的松、地塞米松(desametasone)、氟尼缩松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、阿氯米松、安西缩松地奈德(amcinonide desonide)、脱氧米松、泼尼松、环孢菌素、霉酚酸酯以及他克莫司；核苷和核苷酸抗病毒剂诸如阿巴卡韦、阿昔洛韦(ACV)、阿德福韦、齐多夫定(ZDV)、利巴韦林、拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦、替诺福韦、恩曲他滨、替比夫定、克拉夫定、伐托他滨(valtorcitabine)、西多福韦、及其衍生物；蛋白酶抑制剂诸如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦(boceprevir)以及HCV NS3蛋白酶抑制剂；肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂诸如merimepodib(VX-497)；病毒进入抑制剂；病毒成熟抑制剂；病毒脱壳抑制剂诸如金刚烷胺、金刚烷乙胺、普来可那立及其衍生物；整合酶抑制剂；病毒酶抑制剂；反义抗病毒分子；核酶抗病毒剂诸如核糖核酸酶P核酶；nanoviricides、反义抗病毒分子，包括，但不限于，设计成识别和灭活病毒基因的寡核苷酸，和抗体。
在一些实施方案中，病毒感染由以下引起：肝炎病毒诸如丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒；人免疫缺陷病毒(HIV)或流感病毒诸如甲型流感病毒或乙型流感病毒。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗由诸如例如，肝炎病毒、HIV或流感病毒引起的病毒感染。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗肝炎感染，诸如，由丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗HIV感染。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗流感病毒感染。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗HCV感染。用于治疗HCV感染的示例性抗病毒剂包括，但不限于，干扰素或干扰素衍生物诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、重组干扰素α-2a、Sumiferon(天然α干扰素的纯化共混物)、(天然α干扰素的混合物)、一致性α干扰素、聚乙二醇化干扰素λ；核苷类似物诸如利巴韦林或其衍生物、D-利巴韦林、L-利巴韦林或taribavirin；核苷和核苷酸NS5B聚合酶抑制剂诸如索非布韦(sofosbuvir)；NS5A抑制剂诸如达卡他韦(daclatasvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、ABT-267、ACH-3102、GS-5816、GS-5885、IDX719、MK-8742或PPI-668；非核苷NS5B聚合酶抑制剂诸如deleobuvir、ABT-072、ABT-333、BMS-791325、VX-222或tegobuvir；蛋白酶抑制剂诸如波西普韦(boceprevir)、丹诺普韦(danoprevir)、faldaprevir、特拉普韦(incivek)、特拉匹韦(telaprevir)、西米普韦(simeprevir)、波普瑞韦(victrelis)、ACH-1625、ACH-2684、ABT-450/r或VX-950；聚合酶抑制剂诸如deleobuvir、索非布韦或VX-135；NS3/4A蛋白酶抑制剂诸如asunaprevir、丹诺普韦(danoprevir)、MK-5172或VX-950；ALN-VSP；PV-10；HDAC抑制剂诸如abexinostat、resminostat、伏立诺他(vorinostat)、belinostat以及帕比司他；thiazolides诸如alinia(硝唑尼特(nitazoxanide))；A3AR激动剂诸如CF102；GI-5005(Tarmogen)；MBL-HCV1；微小RNA诸如miravirsen；口服干扰素；亲环蛋白抑制剂诸如SCY-635；TG4040；多柔比星、livatag；免疫调节剂、诸如Cc-干扰素、β-干扰素以及γ-干扰素或胸腺素、聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物以及胸腺素；其他抗病毒剂、诸如利巴韦林、金刚烷胺、以及替比夫定；丙型肝炎蛋白酶的其他抑制剂(NS2-NS3抑制剂以及NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中的其他靶的抑制剂、包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，诸如IMPDH抑制剂(例如，描述于美国专利号5,807,876、6,498,178、6,344,465以及6,054,472；以及PCT公布WO 97/40028、WO 98/40381以及WO00/56331中的抑制剂；以及霉酚酸及其衍生物，且包括，但不限于，VX-497、VX-148和VX-944)；细胞色素P-450抑制剂诸如利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦定、红霉素、VX-944以及VX-497；激酶抑制剂诸如甲基2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-l，9-二烯-28-酸(methyl 2-cyano-3，12-dioxoolean-l，9-dien-28-oate)(用于抑制CHUK)；西妥昔单抗(用于抑制EGFR)、AEE 788、帕尼单抗、BMS-599626、ARRY-334543、XL647、卡奈替尼、吉非替尼、HKI-272、PD 153035、拉帕替尼、凡德他尼、以及厄洛替尼(用于抑制EGFR)；BMS-387032和fiavopiridol(用于抑制CDK2、CDK3、CDK4和CDK8)；XL647(用于抑制EPHB4)；达沙替尼和AZM-475271(用于抑制SRC)；伊马替尼(用于抑制BCR)；达沙替尼(用于抑制EPHA2)；以及AZD-1152(用于抑制AURKB)。已知的激酶抑制剂的其他实例包括，但不限于，索拉非尼(用于抑制BRAF)；BMS-599626(用于抑制ERBB4)；PD-0332991以及夫拉平度(用于抑制CDK4)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗HBV感染。用于治疗HBV感染的示例性抗病毒剂包括，但不限于，干扰素或干扰素衍生物诸如干扰素α-2b和聚乙二醇干扰素α-2a；核苷类似物诸如拉米夫定(Epivir-HBV)、阿德福韦酯(adfovir dipivoxil)(Hepsera)、恩替卡韦(Baraclude)、替比夫定(Tyzeka/Sebivo)、替诺福韦(Viread)、L-FMAU(克立夫定)、LB80380(Besifovir)和AGX-1009；非核苷抗病毒药物诸如BAM 205(NOV-205)、Myrcludex B、HAP化合物Bay 41-4109(HAP compound Bay 41-4109)、REP 9AC、硝唑尼特(Alinia)、dd-RNAi化合物、ARC-520、NVR-1221和IHVR-25；非干扰素免疫增强剂、诸如胸腺素α-1(zadaxin)、白细胞介素-7(CYT107)、DV-601、HBV核心抗原疫苗、GS-9620和GI13000；曝光后和/或肝脏移植后治疗诸如hyperHEP S/D、Nabi-HB和Hepa Gam B；以及替代性天然制剂诸如牛奶蓟。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗HIV感染。用于治疗HIV感染的示例性抗病毒剂包括，但不限于，多级组合药物诸如立普妥(atripla)(依法韦仑+替诺福韦+恩曲他滨)；complera(eviplera、利匹韦林(rilpivirine)+替诺福韦+恩曲他滨)；stribild(埃替拉韦(elvitegravir)+cobicistat+替诺福韦+恩曲他滨)；“572-Trii”(dolutegravir+阿巴卡韦+拉米夫定或DTG+ABC+3TC)；核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)包括双汰芝(combivir)(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)；emtriva(恩曲他滨(emtricitabine)、FTC)；epivir(拉米夫定、3TC)；epzicom(Livexa、阿巴卡韦+齐多夫定、ABC+3TC)；retrovir(齐多夫定、AZT、ZDV)；三协唯(trizivir)(阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)；特鲁瓦达(truvada)(替诺福韦DF+恩曲他滨、TDF+FTC)；惠妥滋(videx)和惠妥滋EC(地达诺新(didanosine)，ddl)；viread(富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)，TDF)；zerit(司他夫定、d4T)；ziagen(阿巴卡韦，ABC)；amadoxovir(AMDX、DAPD)；tenofovir alafenamide fumarate(TAF)；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)包括edurant(利匹韦林、RPV、TMC-278)；英特莱(intelence)(依曲韦林(etravirine)、ETR、TMC-125)；rescriptor(地拉韦啶、DLV)；sustiva(Stocrin、依非韦伦、EFV)；viramune和viramune XR(奈韦拉平、NVP)、lersivirine(UK-453061)；基于免疫的疗法包括氯喹(aralen)(磷酸氯喹(chloroquine phosphate))、dermaVir、白介素-7、lexgenleucel-T(VRX-496)、硫酸羟基氯喹片(plaquenil)(羟氯喹)、proleukin(阿地白介素(aldesleukin)，IL-2)、SB-782-T以及Vacc-4x；蛋白酶抑制剂诸如aptivus(替拉那韦，TPV)、crixivan(茚地那韦，IDV)、invirase(沙奎那韦，SQV)、kaletra(Aluvia、洛匹那韦/利托那韦、LPV/r)、lexiva(Telzir、福沙那韦、FPV)、norvir(利托那韦、RTV)、prezista(地瑞那韦(darunavir)、DRV)、reyataz(阿扎那韦(atazanavir)、ATV)和维拉赛特(viracept)(那非那韦(nelfinavir)、NFV)；进入抑制剂(包括融合抑制剂)诸如fuzeon(恩夫韦地(enfuvirtide)、ENF、T-20)、selzentry(Celsentri、马拉维若(maraviroc)、UK-427、857)、cenicriviroc(TBR-652、TAK-652)、ibalizumab(TNX-355)以及PRO140；整合酶抑制剂诸如isentress(雷特格韦(raltegravir)、MK-0518)、tivicay(dolutegravir、S/GSK-572)以及埃替格韦(elvitegravir)(GS-9137)；药代动力学增强剂诸如诺韦(norvir)(利托那韦(ritonavir)、RTV)、cobicistat(GS-9350)以及SPI-452；HIV疫苗诸如肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒-样颗粒疫苗(假病毒粒子疫苗)、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)(VAX003和VAX004)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAXB/E(gp120)(RV144)、5型腺病毒(Ad5)/gag/pol/nef(HVTN 502/Merck 023)、Ad5gag/pol/nef(HVTB 503)以及DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；引发免疫应答的组合疗法诸如聚乙二醇化干扰素α、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)；利巴韦林、IL-2、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)或其组合；HIV相关的机会性感染治疗诸如复方新诺明；和替代性生活方式组合疗法诸如针刺疗法和锻炼。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗流感病毒感染。用于治疗流感病毒感染的示例性抗病毒剂包括，但不限于，抗病毒药物诸如神经氨酸酶抑制剂(例如奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦)以及金刚烷类(admantanes)(例如金刚烷胺和金刚烷乙胺)；季节性流感疫苗(呈递三(三价)或四(四价)抗原的流感病毒菌株)诸如Flumist四价疫苗(Flumist Quadrivalent)(MedImmune,Gaithersburg，Maryland)、Fluarix四价疫苗(Fluarix Quadrivalent)(Glaxo SmithKline，Research Triangle Park，North Carolina)、Fluzone四价疫苗(FluzoneQuadrivalent)(Sanofi Pasteur，Swiftwater，Pennsylvania)、Flulaval四价疫苗(Flulaval Quadrivalent)(ID Biomedical Corportation of Quebec/GlaxoSmithKline,Research Triangle Park，North Carolina)、Flucelvax(Novartis Vaccines andDiagnostics，Cambridge，Massachusetts)以及FluBlok(Protein Sciences，Meriden，Connecticut)；以及用于治疗流感的组合药物，包括一种或更多种免疫调节剂诸如免疫抑制剂或增强剂和抗炎剂。
在一些实施方案中，抗炎剂可以是非固醇类、类固醇类或其组合。非类固醇类抗炎药的代表性实例包括，但不限于，昔康类，诸如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康；水杨酸盐、诸如阿司匹林、双水杨酯制剂的商品(disalcid)、贝诺酯、三水杨酸胆碱镁(trilisate)、safapryn、solprin、二氟尼柳以及芬度柳(fendosal)；乙酸衍生物、诸如双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸(tiopinac)、叠氮吲酸(zidometacin)、阿西美辛(acematacin)、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸(oxepinac)、联苯乙酸以及酮咯酸；灭酸酯类(fenamates)，诸如甲灭酸、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、nifiumic以及托芬那酸；丙酸衍生物，诸如布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬(indopropfen)、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬(miroprofen)、硫恶洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬、阿明洛芬以及噻洛芬(tiaprofenic)；吡唑，诸如保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲保泰松(trimethazone)。类固醇类抗炎药的代表性实例包括，但不限于，皮质类固醇诸如氢化可的松、羟基曲安奈德、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松(dichlorisone)、乙酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸双氟可龙(diflucortolone valerate)、fluadrenolone、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、氟氢可的松、特戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、乙酸氟轻松(fluosinoloneacetonide)、氟轻松乙酸酯、flucortine butylesters、氟可龙、乙酸氟泼尼定(fluprednylidene)、氟氢缩松(flurandrenolone)、哈西奈德、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松(cortodoxone)、氟轻松乙酸酯(flucetonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、双醋二氟松(difluorosone diacetate)、fluadrenolone、氟氢可的松(fludrocortisone)、diflurosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羟松、amcinafel、安西非特(amcinafide)、倍他米松及其酯的平衡、氯泼尼松(chloroprednisone)、乙酸氯泼尼松、clocortelone、clescinolone、二氯松(dichlorisone)、diflurprednate、氟二氯松(flucloronide)、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松(hydrocortisonecyclopentylpropionate)、氢可松氨酯(hydrocortamate)、甲基泼尼松、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德以及其混合物。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗炎剂组合施用，用于治疗流感病毒感染。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染。用于治疗HPV感染的示例性抗病毒剂包括，但不限于，普达非洛或咪喹莫特。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗EB病毒(EBV)感染。用于治疗EBV感染的示例性抗病毒剂包括，但不限于，阿昔洛韦、更昔洛韦以及膦甲酸。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗人T细胞白血病病毒(HTLV-1)感染。用于治疗HTLV-1的示例性抗病毒剂包括，但不限于，mogamulizumab、干扰素α、齐多夫定、丙戊酸、三氧化二砷以及化学治疗剂，诸如CHOP、R-CHOP等。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗病毒剂组合施用，用于治疗卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)/人疱疹病毒8(HHV8)感染。用于治疗KSHV/HHV8的示例性抗病毒剂包括，但不限于，更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦以及膦甲酸。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗菌剂组合施用，用于治疗细菌感染。示例性抗菌剂包括，但不限于，氨基糖苷类诸如阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B(bekanamycin)、地贝卡星、新霉素B、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、rhodostreptomycin、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素、西索米星、异帕米星、甲基姿苏霉素(verdamicin)、阿司米星(astromicin)、链霉素、妥布霉素以及阿泊拉霉素；安沙霉素类诸如格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明或链霉素；碳青霉烯类(β-内酰胺)诸如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、razupenem、替比培南(tebipenem)、来那培南(lenapenem)或托莫培南(tomopenem)；头孢菌素类诸如头孢乙睛(Cefacetrile)(cephacetrile)、头孢羟氨苄(头孢羟氨苄；Duricef)、头孢氨苄(cefalexin；Keflex)、头孢来星(Cefaloglycin)(cephaloglycin)、头孢洛宁(Cefalonium)(cephalonium)、头孢噻啶(cephaloradine)、头孢噻吩(cephalothin；Keflin)、头孢匹林(Cefapirin)(cephapirin；Cefadryl)、头孢曲嗪(Cefatrizine)、头孢氮氟(Cefazaflur)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢唑啉(cephazolin；Ancef、Kefzol)、头孢拉定(cephradine；Velosef)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢替唑头孢克洛(Ceclor、Distaclor、Keflor、Raniclor)、头孢尼西(Monocid)、头孢丙烯(cefproxil；Cefzil)、头孢呋辛(Zefu、Zinnat、Zinacef、Ceftin、Biofuroksym、Xorimax)、头孢哌酮(Cefobid)、头孢他啶(Meezat、Fortum、Fortaz)、头孢托罗、头孢洛林(Ceftaroline)；糖肽类抗生素诸如万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁以及decaplanin；林可酰胺类诸如克林霉素或林可霉素；脂肽诸如达托霉素；大环内酯类诸如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、solithromycin、螺旋霉素、醋竹桃霉素或泰乐菌素；酮内酯类诸如泰利霉素、喹红霉素(cethromycin)、索利霉素(solithromycin)、螺旋霉素、安莎霉素、竹桃霉素或碳霉素(carbomycin)；单酰胺菌素类诸如氨曲南；硝基呋喃类诸如呋喃唑酮、呋喃基糖酰胺、呋喃妥因、呋喃西林、硝呋太尔、硝呋奎唑(nifurquinazol)、硝呋妥醇(nifurtoinol)、硝呋酚酰肼(nifuroxazide)或ranbezolid；恶唑烷酮类诸如利奈唑胺、泼斯唑来(posizolid)、特地佐利(torezolid)、雷得唑来(radezolid)、环丝氨酸、利伐沙班或恶唑烷酮及其的衍生物；青霉素类诸如所有天然青霉素(例如由产黄青霉菌(P.chrysogenum)天然产生的青霉素-例如，青霉素G)、生物合成的青霉素(例如当侧链酸被添加至培养基时，由产黄青霉菌通过定向生物合成产生的青霉素-例如、青霉素V)、半合成的青霉素(通过化学方法从天然或生物合成的青霉素制成的青霉素-例如氨苄青霉素)、合成的青霉素(例如完全合成制成的青霉素)、己二酰-6-APA、阿莫西林、氨苄青霉素、丁酰基-6-APA、癸酰基-6-APA、庚酰基-6-APA、己酰基-6-APA、壬酰基-6-APA、辛酰基-6-APA、青霉素F、青霉素G、青霉素V、青霉素mX、青霉素X、2-噻吩乙酰基-6-APA或戊酰基-6-APA、阿洛西林、氟氯西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸；多肽类诸如杆菌肽、粘菌素或多粘菌素B；喹诺酮类诸如西诺沙星、萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸、吡哌酸、罗索沙星(rosoxacin)、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星(iomefloxacin)、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、克林沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、德拉沙星(delafloxacin)、JNJ-Q2或奈诺沙星(nemonoxacin)；磺胺类药物诸如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、TMP-SMX或sulfonamidochrysoidine；四环素类诸如自然存在的四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、强力霉素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素或吡甲四环素；抗分支杆菌剂诸如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺(ethionamide)、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampin)(利福平(rifampicin))、利福布汀、利福喷丁或链霉素。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗真菌剂组合施用，用于治疗真菌感染。示例性抗真菌剂包括，但不限于，多烯抗真菌剂诸如两性霉素B、杀念菌素、菲律宾菌素、哈霉素(hamycin)、游霉素、制霉菌素或龟裂霉素(rimocidin)；咪唑类诸如联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑或噻康唑；三唑类诸如阿巴康唑(albaconazole)、氟康唑、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、特康唑或伏立康唑；噻唑类诸如阿巴芬净(abafungin)；烯丙胺类诸如阿莫罗芬(amorolfin)、布替萘芬、萘替芬或特比萘芬；棘白菌素类包括阿尼芬净、卡泊芬净或米卡芬净；抗真菌大环内酯类诸如多烯抗真菌剂(例如，两性霉素B、制霉菌素苯甲酸)；环吡酮；氟胞嘧啶；灰黄霉素；卤普罗近；水蓼二醛(polygodial)；托萘酯；十一碳烯酸；或结晶紫；以及天然的替代品诸如牛至、大蒜素、香茅油、椰子油(cocnut oil)、碘、柠檬桃金娘、印楝籽油、橄榄叶(olife leaf)、橙油、玫瑰草油、广藿香、硒、茶树油、锌、horopito、萝卜(turnip)、韭黄、萝卜(radish)和大蒜。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗寄生虫剂组合施用，用于治疗寄生虫感染。示例性抗寄生虫剂包括，但不限于，含锑的化合物，诸如锑酸葡甲胺和葡萄糖酸锑钠、两性霉素B、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、米替福新、巴龙霉素以及喷他脒。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与抗原生动物剂组合施用，用于治疗原生动物感染。示例性抗原生动物剂包括，但不限于，阿西太松(Acetarsol)、阿扎硝唑(Azanidazole)、氯喹、甲硝唑、硝呋太尔、尼莫唑、奥硝唑(Omidazole)、普罗硝唑(Propenidazole)、塞克硝唑、西奈芬净、替诺尼唑(Tenonitrozole)、Temidazole、替硝唑以及其药学上可接受的盐或酯。
Th1/Th2谱的调节
适应性免疫由T细胞和B细胞的复杂网络来调节，且T辅助(Th)细胞是该网络的调节物。Th细胞能分化成促进细胞免疫的Th1细胞或促进体液免疫的Th2细胞。在某些情况下，癌细胞促进Th2应答，这允许这些癌细胞存活并逃避宿主免疫系统。在某些实施方案中，本文描述了在需要其的受试者中通过增加所述受试者中的Th1:Th2生物标志物比来治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包括TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合，其中所述组合降低所述受试者中的Th2应答并增加所述受试者中的Th1应答。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)起作用以抑制Th1应答同时增强Th2应答。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)起作用以降低受试者中Th2极化的T细胞的数目。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)起作用以增加受试者中Th1极化的T细胞的数目。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)起作用以增加受试者中活化的CD8+细胞毒性T细胞的数目。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)起作用以增加受试者中Th1极化的T细胞与Th2极化的T细胞的比。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)起作用以增加受试者中IFN-γ表达。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤选自腺泡状软组织肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠(结肠)癌、尤文氏骨肉瘤、胃肠癌、头颈癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肺癌、黑素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌以及成神经细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是血液癌。在一些实施方案中，血液癌是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)与免疫检查点抑制剂组合起作用以抑制Th1应答同时增强Th2应答。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与免疫检查点抑制剂组合起作用以降低受试者中Th2极化的T细胞的数目。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与免疫检查点抑制剂组合起作用以增加受试者中Th1极化的T细胞的数目。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与免疫检查点抑制剂组合起作用以增加受试者中活化的CD8+细胞毒性T细胞的数目。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与免疫检查点抑制剂组合起作用以增加受试者中Th1极化的T细胞与Th2极化的T细胞的比。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)与免疫检查点抑制剂组合起作用以增加受试者中IFN-γ表达。
在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)增加针对癌症的Th1免疫应答。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)降低针对癌症的Th2免疫应答。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)改变针对癌症的Th1-Th2免疫应答的比。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)增加针对癌症的Th1-Th2免疫应答的比。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)将Th1细胞群体增加了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)将Th2细胞群体降低了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)增加一种或更多种Th1相关的标志物的表达。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)将一种或更多种Th1相关的标志物的表达增加了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括CCR1、CD4、CD26、CD94、CD119、CD183、CD195、CD212、GM-CSF、颗粒酶B、IFN-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18R、IL-23、IL-27、IL-27R、淋巴毒素、穿孔蛋白、t-bet、Tim-3、TNF-α、TRANCE、sCD40L或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括IFN-γ、IL-2、IL-12或其任何组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)降低Th2相关的标志物的表达。在一些实施方案中，与未用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗相比，Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)将Th2相关的标志物的表达降低了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，一种或更多种Th2相关的标志物CCR3、CCR4、CCR7、CCR8、CD4、CD30、CD81、CD184、CD278、c-maf、CRTH2、Gata-3、GM-CSF、IFNγR、IgD、IL-1R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-15、ST2L/T1、Tim-1或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括IL-4、IL-10、IL-13或其任何组合。
在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗增加针对癌症的Th1免疫应答。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗降低针对癌症的Th2免疫应答。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗改变针对癌症的Th1-Th2免疫应答的比。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗增加针对癌症的Th1-Th2免疫应答的比。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将Th1细胞群体增加了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将Th2细胞群体降低了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合增加一种或更多种Th1相关的标志物的表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将一种或更多种Th1相关的标志物的表达增加了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括CCR1、CD4、CD26、CD94、CD119、CD183、CD195、CD212、GM-CSF、颗粒酶B、IFN-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18R、IL-23、IL-27、IL-27R、淋巴毒素、穿孔蛋白、t-bet、Tim-3、TNF-α、TRANCE、sCD40L或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括IFN-γ、IL-2、IL-12或其任何组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合降低Th2相关的标志物的表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将Th2相关的标志物的表达降低了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，一种或更多种Th2相关的标志物包括CCR3、CCR4、CCR7、CCR8、CD4、CD30、CD81、CD184、CD278、c-maf、CRTH2、Gata-3、GM-CSF、IFNγR、IgD、IL-1R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-15、ST2L/T1、Tim-1或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括IL-4、IL-10、IL-13或其任何组合。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗增加针对癌症的Th1免疫应答。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗降低针对癌症的Th2免疫应答。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗改变针对癌症的Th1-Th2免疫应答的比。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗增加针对癌症的Th1-Th2免疫应答的比。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将Th1细胞群体增加了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将Th2细胞群体降低了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合增加一种或更多种Th1相关的标志物的表达。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将一种或更多种Th1相关的标志物的表达增加了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括CCR1、CD4、CD26、CD94、CD119、CD183、CD195、CD212、GM-CSF、颗粒酶B、IFN-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18R、IL-23、IL-27、IL-27R、淋巴毒素、穿孔蛋白、t-bet、Tim-3、TNF-α、TRANCE、sCD40L或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括IFN-γ、IL-2、IL-12或其任何组合。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合降低Th2相关的标志物的表达。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合相比于未用该组合的治疗将Th2相关的标志物的表达降低了约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。在一些实施方案中，一种或更多种Th2相关的标志物包括CCR3、CCR4、CCR7、CCR8、CD4、CD30、CD81、CD184、CD278、c-maf、CRTH2、Gata-3、GM-CSF、IFNγR、IgD、IL-1R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-15、ST2L/T1、Tim-1或其任何组合。在一些实施方案中，一种或更多种Th1相关的标志物包括IL-4、IL-10、IL-13或其任何组合。
生物标志物谱
在某些实施方案中，本文公开了基于生物标志物谱，患者选择和分层、治疗方案选择，和/或优化治疗方案的方法。在一些实施方案中，生物标志物谱指示生物标志物的表达、生物标志物的表达水平、生物标志物中的突变或生物标志物的存在。在一些实施方案中，将生物标志物谱与对照生物标志物谱进行比较。在一些实施方案中，治疗方案是TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，在TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的施用之前、期间和/或之后分析生物标志物谱。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，在BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的施用之前、期间和/或之后分析生物标志物谱。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，在依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用之前、期间和/或之后分析生物标志物谱。在一些实施方案中，在BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、免疫检查点抑制剂和另外的治疗剂的组合的施用之前、期间和/或之后分析生物标志物谱。
在一些实施方案中，生物标志物是任何细胞遗传学、细胞表面分子或蛋白或RNA表达标志物。在一些实施方案中，生物标志物包括程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。
在一些情况下，将选自以下的生物标志物的表达水平与对照进行比较：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。在一些实施方案中，与对照相比，选自以下的生物标志物的表达水平被降低了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更少：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。在一些实施方案中，与对照相比，选自以下的生物标志物的表达水平被增加了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。在一些实施方案中，对照是没有癌症的个体中的以下的表达水平或者用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗之前个体中的以下的表达水平：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。
在一些方面，选自以下的生物标志物的升高的表达水平与不良预后相关：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。在一些实施方案中，选自以下的生物标志物的升高的表达水平与不良预后相关：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2、LAG3以及TIM3。
在一些实施方案中，选自以下的生物标志物的升高的表达水平与降低的存活率、肿瘤尺寸增加、肿瘤侵袭性、复发、转移和/或降低的肿瘤浸润淋巴细胞相关：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。在一些实施方案中，选自以下的生物标志物的升高的表达水平与降低的存活率、肿瘤尺寸增加、肿瘤侵袭性、复发、转移和/或降低的肿瘤浸润淋巴细胞相关：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2、LAG3以及TIM3。
在一些情况下，选自以下的生物标志物的表达水平用于患者选择、分层或监测对包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合疗法的耐受性的发展：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。
在一些情况下，选自以下的生物标志物的表达水平用于治疗方案选择或优化包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA以及VTCN1。
在一些实施方案中，生物标志物选自由实体瘤，诸如例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌表达的或与实体瘤，诸如例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌相关联的生物标志物。在一些实施方案中，用于膀胱癌的生物标志物包括BTA Stat、BTA Track、NMP 22、Bladder Chek、immunocyt、UroVysion、细胞角蛋白8、细胞角蛋白18和细胞角蛋白19、端粒酶TRAP、hTert和hTR、BLCA-4、survivn、透明质酸/透明质酸酶、DD23单克隆抗体、纤连蛋白以及HCG。在一些实施方案中，用于结肠癌的生物标志物包括CEA、CA 19-9、CYFRA 21-1、铁蛋白、骨桥蛋白、p53、成纤维细胞激活蛋白(seprase)以及EGFR。在一些实施方案中，用于肺癌的生物标志物包括ERCC-1、NSE、ProGRP、SCC、β-微管蛋白、RRM1、EGFR、VEGF、CYFRA-21-1、CEA、CRP、LDH、CA125、CgA、NCAM以及TPA。在一些实施方案中，用于卵巢癌的生物标志物包括CA125、Her-2/neu、Akt-2、抑制素、HLA-G、TATI、CASA、TPA、CEA、LPA、PAI-1、IL-6、激肽释放酶5、激肽释放酶6、激肽释放酶7、激肽释放酶8、激肽释放酶9、激肽释放酶10、激肽释放酶11、激肽释放酶13、激肽释放酶14、激肽释放酶15、hCGβcf、前列腺蛋白(prostasin)、骨桥蛋白、HE4、有丝分裂原活化蛋白激酶、IGFBP-2、RSF-1以及NAC-1。在一些实施方案中，用于胰腺癌的生物标志物包括CA19-9、CEA、TIMP-1、CA50、CA242、MUC1、MUC5AC、紧密连接蛋白18抗体以及膜联蛋白A8。在一些实施方案中，用于前列腺癌的生物标志物包括PSA、人激肽释放酶2、IGF-1、IGFBP-3、PCA3、AMACR、GSTPi、CDKN1B、Ki-67、PTEN以及PSCA。在一些实施方案中，用于近端或远端胆管癌的生物标志物包括CA125、CA19-9、CEA、CgA、MUC1、MUC5AC、PML、p53、DPC4、Ki67、基质金属蛋白酶、α-甲胎蛋白、N-钙粘着蛋白、VEGF-C、紧密连接蛋白(claudins)、血小板反应蛋白-1、细胞角蛋白以及CYFRA 21-1。在一些实施方案中，用于乳腺癌的生物标志物包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4；EGFR；HER-2/neu；Foxp3+；ATAD2；DERL1；ESR1；CCND1；MYC；E2F1；NEK2A；CRYAB；HSPB2；FOXM1；DNMT3B；以及MAT1A。
在一些实施方案中，将与实体瘤(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌)相关的生物标志物的表达水平与对照进行比较。在一些实施方案中，与对照相比，与实体瘤(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌)相关的生物标志物的表达水平被增加了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，与对照相比，与实体瘤(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌)相关的生物标志物的表达水平被降低了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更少。在一些实施方案中，对照是没有癌症的个体中与实体瘤(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌)相关的生物标志物的表达水平，或者在用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗之前的个体的表达水平。
在一些情况下，与实体瘤(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌)相关的生物标志物的表达水平用于患者选择、分层或监测对包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合疗法的耐受性的发展。
在一些情况下，与实体瘤(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌以及近端或远端胆管癌)相关的生物标志物的表达水平用于治疗方案选择或优化包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合。
在一些实施方案中，生物标志物选自由血液癌，诸如例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症表达的或与血液癌，诸如例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症相关联的生物标志物。在一些实施方案中，用于CLL的生物标志物包括del(17p13.1)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变的IgVH连同ZAP-70+和/或CD38+、trisomy 12、del(13q14)、复杂核型、TP53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、LPL以及CLLU1。在一些实施方案中，用于DLBCL的生物标志物包括BCL6、GCET1、MUM1、CD10、FOXP1、miR-21、miR-23A、miR-27A、miR-19A、miR-195、miR-LET7G、miR-127、miR-222、miR-221、t(14:18)、trisomy 3、del(8p23.1)、del(8p23.1-21.2)、del(8p)、t(6；14)(p25；q32)、TP53、TP21、BCL2、BCL6、MYC、Ki-67以及CD43。在一些实施方案中，用于套细胞淋巴瘤的生物标志物包括t(11；14)(q13；q32)、MYC、CDKN2A、TNFRSF10B、CCDN1、Ki-67以及SOX11。在一些实施方案中，用于瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的生物标志物包括CD19、CD20、CD22、CD38、CD79a、CD5、CD138、单克隆表面Ig、MYD88、CXCR4、TP53、ATM、IgH、del(6q)以及trisomy 18。
在一些实施方案中，血液癌的生物标志物谱是生物标志物诸如细胞遗传学突变的存在或不存在。在一些实施方案中，血液癌的生物标志物谱是生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，将与血液癌(例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)相关的生物标志物的表达水平与对照进行比较。在一些实施方案中，与对照相比，与血液癌(例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)相关的生物标志物的表达水平增加了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，与对照相比，与血液癌(例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)相关的生物标志物的表达水平降低了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更少。在一些实施方案中，对照是没有癌症的个体中与血液癌(例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)相关的生物标志物的表达水平，或者在用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗之前的个体的表达水平。
在一些情况下，与血液癌(例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)相关的生物标志物的存在或不存在或者表达水平用于患者选择、分层或监测对包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合疗法的耐受性的发展。
在一些情况下，与血液癌(例如CLL、DLBCL、套细胞淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)相关的生物标志物的存在或不存在或者表达水平用于治疗方案选择或优化包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合。
在一些实施方案中，生物标志物是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在一些实施方案中，将由肿瘤浸润淋巴细胞的免疫检查点蛋白(例如PD-1)的表达水平与对照肿瘤浸润淋巴细胞的表达水平进行比较。在一些实施方案中，与对照相比，通过肿瘤浸润淋巴细胞的免疫检查点蛋白(例如PD-1)的表达水平增加了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，与对照相比，通过肿瘤浸润淋巴细胞的免疫检查点蛋白(例如PD-1)的表达水平降低了0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更少。在一些实施方案中，对照从没有癌症的个体或从在用TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗之前的个体获得。在一些实施方案中，通过肿瘤浸润淋巴细胞的免疫检查点蛋白(例如PD-1)的升高的表达水平与受损的效应物功能诸如细胞因子产生和针对肿瘤细胞的细胞毒性效力、和/或不良预后相关。
在一些实施方案中，生物标志物是绝对淋巴细胞计数(ALC)。在一些实施方案中，ALC水平大于100个、500个、1000个、1500个、2000个、2500个、3000个、3500个、4000个、4500个、5000个细胞/μL或更高。在一些实施方案中，ALC水平少于100个、500个、1000个、1500个、2000个、2500个、3000个、3500个、4000个、4500个、5000个细胞/μL或更低。在一些实施方案中，高于约1000个细胞/μL的ALC水平与改进的整体存活率相关。
在一些实施方案中，生物标志物包括BTK中的突变或修饰。在一些实施方案中，修饰是在BTK中的氨基酸位置481处的突变。在一些实施方案中，突变是BTK中的C481S。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的治疗方案基于BTK中C481S突变的存在或不存在来修改。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、免疫检查点抑制剂和另外的治疗剂的治疗方案基于BTK中C481S突变的存在或不存在来修改。在一些实施方案中，癌症中C481S突变的存在赋予癌症对BTK抑制剂(例如，依鲁替尼)的耐受性。在一些实施方案中，具有C481S突变的癌症被表征为耐受依鲁替尼的癌症。
在一些情况下，生物标志物诸如TIL、ALC以及BTK的C481S的存在或不存在或者表达水平用于患者选择、分层或监测对包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合疗法的耐受性的发展。在一些情况下，生物标志物诸如TIL、ALC以及BTK的C481S用于治疗方案选择或优化包括TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合。
与Th1/Th2相关的生物标志物谱
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低细胞的一种群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低细胞的一种群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低细胞的一种群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，细胞的群体是Th2极化的T细胞。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低Th2极化的T细胞群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中Th2极化的T细胞群体的生物标志物谱。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂或ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加细胞的第二群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加细胞的第二群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加细胞的第二群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，细胞的第二群体是Th1极化的T细胞。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加Th1极化的T细胞群体的生物标志物谱。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中Th1极化的T细胞群体的生物标志物谱。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中Th1极化的T细胞与Th2极化的T细胞的比。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用将受试者中Th1极化的T细胞与Th2极化的T细胞的比增加了约5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍或更大。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中细胞毒性CD8+T细胞的数目。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中一种或更多种生物标志物的表达。在一些实施方案中，生物标志物是受试者中Th2相关的标志物。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低从以下中选择的一种或更多种Th2相关的标志物的表达：CCR3、CCR4、CCR7、CCR8、CD4、CD30、CD81、CD184、CD278、c-maf、CRTH2、Gata-3、GM-CSF、IFNγR、IgD、IL-1R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-15、ST2L/T1以及Tim-1。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13或IL-15表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-4表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-5表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-6表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-10表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-13表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用降低受试者中IL-15表达。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中一种或更多种生物标志物的表达。在一些实施方案中，生物标志物是受试者中Th1相关的标志物。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加从以下中选择的一种或更多种Th1相关的标志物的表达：CCR1、CD4、CD26、CD94、CD119、CD183、CD195、CD212、GM-CSF、颗粒酶B、IFN-α、IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18R、IL-23、IL-27、IL-27R、淋巴毒素、穿孔蛋白、t-bet、Tim-3、TNF-α、TRANCE以及sCD40L。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中IFN-γ、GM-CSF、IL-2、IL-12(p70)表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中IFN-γ表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中GM-CSF表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中IL-2表达。在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的施用增加受试者中IL-12(p70)表达。
诊断方法
用于确定上文描述的生物标志物的表达或存在的方法是本领域熟知的。从候选受试者获得的血液样品中的生物标志物的循环水平被测量，例如，通过ELISA、放射免疫测定(RIA)、电化学发光(ECL)、蛋白印迹、多路复用技术或其他类似的方法。生物标志物的细胞表面表达被测量，例如，通过流式细胞术、免疫组织化学、蛋白印迹、免疫沉淀、磁珠选择以及定量表达这些细胞表面标志物的任一种的细胞。生物标志物RNA表达水平可通过RT-PCR、Qt-PCR、微阵列、RNA印迹或其他类似的技术来测量。
如本文所公开的，确定感兴趣的生物标志物在蛋白和/或核苷酸水平的表达或存在使用本领域技术人员已知的任何检测方法来实现。通过“检测表达”或“检测水平旨在确定生物样品中的生物标志物蛋白或基因的表达水平或存在。因此，“检测表达”包括其中确定不被表达、不可检测地表达、以低的水平表达、以正常水平表达或过表达的生物标志物的情况。
在本文提供的方法的某些方面，淋巴细胞的一种或更多种亚群被分离、检测或测量。在某些实施方案中，淋巴细胞的一种或更多种亚群使用免疫分型技术来分离、检测或测量。在其他实施方案中，淋巴细胞的一种或更多种亚群使用荧光激活细胞分选(FACS)技术来分离、检测或测量。
在某些方面，确定步骤需要确定生物标志物的表达或存在。在某些方面，本文所描述的方法，确定步骤需要确定生物标志物的组合的表达或存在。
在某些方面，生物样品中的这些不同的生物标志物和任何临床上有用的预后标志物的表达或存在使用例如，免疫组织化学技术或基于核酸的技术诸如原位杂交以及RT-PCR在蛋白或核酸水平上被检测。在一个实施方案中，一种或更多种生物标志物的表达或存在通过用于核酸扩增的方法、用于核酸测序的方法、利用核酸微阵列(DNA和RNA)的方法或用于使用特异性标记的探针的原位杂交的方法来进行。
在其他实施方案中，确定一种或更多种生物标志物的表达或存在通过凝胶电泳来进行。在一个实施方案中，确定通过转移至膜并与特异性探针杂交来进行。
在其他实施方案中，确定一种或更多种生物标志物的表达或存在通过诊断显像技术来进行。
在仍其他实施方案中，确定一种或更多种生物标志物的表达或存在通过可检测的固体基材来进行。在一个实施方案中，可检测的固体基材是用抗体官能化的顺磁性纳米颗粒。
在另一个方面，本文提供了用于检测或测量在治疗过程后的剩余淋巴瘤以指导继续或中断治疗或者从一种治疗方案转换至另一种治疗方案的方法，所述方法包括确定来自受试者中的淋巴细胞的一种或更多种亚群的一种或更多种生物标志物的表达或存在，其中治疗过程是用Btk抑制剂(例如，依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的治疗。
用于检测在测试以及对照生物样品内的本文描述的生物标志物的表达的方法，包括在核酸或蛋白水平确定这些标志物的量或存在的任何方法。这样的方法是本领域熟知的，并包括但不限于蛋白印迹、RNA印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫荧光、流式细胞术、免疫组织化学、核酸杂交技术、核酸反转录方法以及核酸扩增方法。在特定的实施方案中，使用例如，针对特定生物标志物蛋白的抗体在蛋白水平上检测生物标志物的表达。这些抗体在多种方法中被使用，多种方法诸如蛋白印迹、ELISA、多路复用技术、免疫沉淀或免疫组织化学技术。在一些实施方案中，生物标志物的检测通过ELISA来完成。在一些实施方案中，生物标志物的检测通过电化学发光(ECL)来完成。
预期了用于特异性鉴定和定量候选受试者的生物样品中的生物标志物(例如，生物标志物、细胞存活或增殖的生物标志物、细胞凋亡的生物标志物、Btk介导的信号转导途径的生物标志物)的任何方法。因此，在一些实施方案中，生物样品中的感兴趣的生物标志物蛋白的表达水平通过能够与该生物标志物蛋白或其生物活性变体特异性相互作用的结合蛋白来检测。在一些实施方案中，使用标记的抗体、其结合部分或其他结合伴侣。当在本文中使用时单词“标记物”指被直接或间接缀合至抗体以便生成“标记的”抗体的可检测的化合物或组合物。在一些实施方案中，标记物本身(例如，放射性同位素标记物或荧光标记物)或者在酶标记物、催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变的情况下，是可检测的。
用于检测生物标志物蛋白的抗体是单克隆或多克隆来源的，或者通过合成或重组产生。络合蛋白的量，例如，与结合蛋白，例如，特异性结合至生物标志物蛋白的抗体缔合的生物标志物蛋白的量，使用本领域技术人员已知的标准蛋白检测的方法来确定。免疫测定设计、理论以及方案的详细回顾在本领域的许多教科书中被发现(参见，例如，Ausubel等，编著(1995)Current Protocols in Molecular Biology)(Greene Publishing andWiley-Interscience，NY))；Coligan等，编著(1994)Current Protocols in Immunology(John Wiley&Sons，Inc.，New York，N.Y.)。
用来标记抗体的标志物的选择将取决于应用而变化。然而，标志物的选择对于本领域技术人员是可容易确定的。这些标记的抗体在免疫测定以及在组织学应用中被使用以检测感兴趣的任何生物标志物或蛋白的存在。标记的抗体是多克隆或单克隆的。此外，用于检测感兴趣的蛋白的抗体用放射性原子、酶、发色部分或荧光部分或如本文别处描述的比色标签来标记。加标签标记物的选择还将取决于所期望的检测限制。酶测定(ELISA)通常允许检测通过酶标记的复合物与酶底物的相互作用形成的有色产物。用作可检测标记物的放射性核素包括，例如，1-131、1-123、1-125、Y-90、Re-188、Re-186、At-211、Cu-67、Bi-212以及Pd-109。用作可检测标记物的酶的实例包括，但不限于，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。发色部分包括，但不限于，荧光素和罗丹明。抗体通过本领域已知的方法被缀合至这些标记物。例如，酶和发色分子通过偶联剂，诸如二醛、碳二亚胺、双马来酰亚胺(dimaleimide)等缀合至抗体。可选地，缀合通过配体-受体对发生。适合的配体-受体对的实例是生物素-抗生物素蛋白和生物素-链霉亲和素以及抗体-抗原。
在某些实施方案中，在生物样品，例如体液样品内的感兴趣的一种或更多种生物标志物或其他蛋白的表达或存在通过放射免疫测定或酶联免疫测定(ELISA)、竞争性结合酶联免疫测定、斑点印迹(参见，例如，Promega Protocols and Applications Guide,Promega Corporation(1991)、蛋白印记(参见，例如，Sambrook等(1989)MolecularCloning,A Laboratory Manual，卷3，第18章(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Plainview,N.Y.)、层析诸如高效液相层析(HPLC)或本领域已知的其他测定来确定。因此，检测测定包括步骤，诸如，但不限于，免疫印迹、免疫扩散、免疫电泳或免疫沉淀。
在某些其他实施方案中，本发明的方法对鉴定和治疗癌症有用，癌症包括对一线肿瘤治疗处理(first-line oncotherapeutic treatments)难治的(即，耐受或已变得耐受)、以上列出的那些。
在一些实施方案中，本文描述的生物标志物的一种或更多种的表达或存在还在核酸水平被确定。用于评估表达的基于核酸的技术是本领域熟知的并包括，例如，确定生物样品中生物标志物mRNA的水平。许多表达检测方法使用分离的RNA。不针对分离mRNA选择的任何RNA分离技术被用于纯化RNA(参见，例如，Ausubel等，编著(1987-1999)CurrentProtocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons,New York)。另外，大量组织样品使用本领域技术人员熟知的技术，诸如，例如，在美国专利号4,843,155中公开的单步骤RNA分离方法容易地处理。
因此，在一些实施方案中，感兴趣的生物标志物或其他蛋白的检测使用核酸探针在核酸水平来检测。术语“核酸探针”指能够选择性结合至特定预期的靶核酸分子，例如，核苷酸转录物的任何分子。探针由本领域技术人员合成，或来源于适当的生物制剂。探针被专门设计成被标记，例如，用放射性标记物、荧光标记物、酶、化学发光标签、比色标签或以上讨论或本领域已知的其他标记物或标签标记。被用作探针的分子的实例，包括，但不限于，RNA和DNA。
例如，分离的mRNA在杂交测定或扩增测定中被使用，杂交测定或扩增测定包括，但不限于，DNA分析或RNA分析、聚合酶链式反应分析以及探针阵列。用于检测mRNA水平的一种方法包括使分离的mRNA与核酸分子(探针)接触，所述核酸分子(探针)与由被检测的基因编码的mRNA杂交。核酸探针包括，例如，全长cDNA或其一部分，诸如至少7个、15个、30个、50个、100个、250个或500个核苷酸长度的寡核苷酸，并足以在严格条件下与编码生物标志物、诸如本文以上描述的生物标志物的mRNA或基因组DNA特异性杂交。mRNA与探针的杂交指示感兴趣的生物标志物或其他靶蛋白被表达。
在一个实施方案中，例如，通过在琼脂糖凝胶上电泳分离的mRNA并将mRNA从凝胶转移至膜，诸如硝酸纤维素，使mRNA固定在固体表面并与探针接触。在替代性实施方案中，使探针固定在固体表面上，并使mRNA与该探针接触，例如，在基因芯片阵列中。熟练的技术人员容易地调整已知的mRNA检测方法用于在检测编码感兴趣的生物标志物或其他蛋白的mRNA的水平中使用。
用于确定样品中感兴趣的mRNA的水平的替代性方法包括核酸扩增的方法，例如，通过RT-PCR(参见，例如，美国专利号4,683,202)、连接酶链式反应(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:189 193)、自主序列复制(self-sustained sequencereplication)(Guatelli等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:1874-1878)、转录扩增系统(Kwoh等(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:1173-1177)、Q-β复制酶(Lizardi等(1988)Bio/Technology 6:1197)、滚环复制(美国专利号5,854,033)或任何其他核酸扩增方法，随后使用本领域技术人员熟知的技术检测扩增的分子。如果核酸分子以非常低的数目存在，这些检测方案对检测这样的分子特别有用。在本发明的特定方面，生物标志物的表达通过定量荧光RT-PCR(即，TaqMan0系统)评估。
感兴趣的RNA的表达水平使用膜印迹(诸如在杂交分析诸如RNA分析、斑点分析等中使用的)或微孔、样品管、凝胶、珠或纤维(或任何包含结合的核酸的固体支撑物)来监测。参见美国专利号5,770,722、5,874,219、5,744,305、5,677,195以及5,445,934，其通过引用并入本文。表达的检测还包括使用在溶液中的核酸探针。
在本发明的一个实施方案中，微阵列被用来确定一种或更多种生物标志物的表达或存在。因为不同实验之间的再现性，微阵列特别良好地适用于该目的。DNA微阵列提供了用于同时测量大量基因的表达水平的一种方法。每个阵列由附着至固体支撑物的捕获探针的可再现模式组成。标记的RNA或DNA与阵列上的互补探针杂交，并然后通过激光扫描来检测。阵列上每个探针的杂交强度被确定并转化为代表相对基因表达水平的定量值。参见，美国专利号6,040,138、5,800,992和6,033,860、6,033,860以及6,344,316，其通过引用并入本文。高密度寡核苷酸阵列对确定样品中的大量RNA的基因表达图谱特别有用。
用于使用机械合成方法合成这些阵列的技术在例如，美国专利号5,384,261中被描述，其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，阵列被制造在几乎任何形状的一个表面或甚至多个表面上。在一些实施方案中，阵列是平面阵列表面。在一些实施方案中，阵列包括在珠、凝胶、聚合物表面、纤维诸如光纤、玻璃或任何其他适合的基材上的肽或核酸，参见美国专利5,770,358、5,789,162、5,708,153、6,040,193以及5,800,992，其的每个在此出于所有目的以其整体并入。在一些实施方案中，阵列以允许诊断或包括一切的装置的其他操作的这样的方式来包装。
样品
在一些实施方案中，用于在本文描述的方法中使用的样品来自患者的任何组织或流体。样品包括，但不限于，全血、分离的骨髓、骨髓穿刺液、胸膜液、腹膜液、中央脊髓液、腹腔液、胰液、脑脊液、腹水、心包液、尿液、唾液、支气管灌洗液、汗液、泪液、耳流液、痰、鞘膜积液、精液、阴道流液、乳(milk)、羊水以及呼吸道、肠道或泌尿生殖道的分泌物。在一些实施方案中，样品是血液血清样品。在一些实施方案中，样品来自是淋巴系统或循环系统的一部分或者与淋巴系统或循环系统相关的流体或组织。在一些实施方案中，样品是血液样品，所述血液样品是静脉血样品、动脉血样品、外周血样品、组织血样品、脐带血样品。在一些实施方案中，样品是包含一个或更多个外周血单核细胞(PBMC)的血细胞样品。在一些实施方案中，样品包含一种或更多种循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，样品包含一种或多种播散性肿瘤细胞(DTC，例如，在骨髓穿刺液样品中)。
在一些实施方案中，样品通过使用熟知和常规临床方法获得样品的任何适合的方法从患者来获得。用于从个体获得流体样品的程序是熟知的。例如，抽取和处理全血和淋巴的程序是熟知的，并且可被用来获得用于在所提供的方法中使用的样品。通常，对于采集血液样品，抗凝血剂(例如，EDTA或柠檬酸盐以及肝素或CPD(柠檬酸盐、磷酸盐、右旋糖)或比得上的物质)被添加至样品，以防止血液的凝固。在一些实例中，血液样品在包含防止血液样品凝固的EDTA的量的采集管中采集。
此外，用于采集各种身体样品的程序是本领域熟知的。例如，用于采集乳房组织样品的程序是熟知的，并且可通过例如，细针抽吸活检、芯针活检或切除活检获得。固定剂和染色溶液可被应用至细胞或组织，用于保存样本且利于检查。
在一些情况下，样品是细胞样品，诸如血液恶性肿瘤细胞系或实体瘤细胞系的细胞。在一些情况下，血液恶性肿瘤细胞系包括从以下获得的细胞：例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些情况下，实体瘤细胞系包括从以下获得的细胞：例如，膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌或黑素瘤。
在一些情况下，样品是血液恶性肿瘤细胞或血液恶性肿瘤细胞的群体。在一些情况下，细胞系包括，A20、J558、BALM-1、BALM-2、BALM-3、EL4、Jurkat、THP1、OCI-Ly1、OCI-Ly2、OCI-Ly3、OCI-Ly4、OCI-Ly6、OCI-Ly7、OCI-Ly10、OCI-Ly18、OCI-Ly19、U2932、DB、HBL-1、RIVA、SUDHL2或TMD8。在一些情况下，细胞系对TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在一些情况下，细胞系对BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在一些情况下，细胞系对依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在一些情况下，细胞系对TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)、免疫检查点抑制剂和另外的抗癌剂的组合的治疗敏感。
在一些情况下，样品是实体瘤细胞或实体瘤细胞的群体。在一些情况下，细胞系包括，293-T、4T1、721、9L、A2780、ALC、B16、B35、BCP-1、BEAS-2B、BHK-21、BR 293、BxPC3、C3H-10T1/2、COR-L23、COS-7、CT26、DH82、DU145、DuCaP、EMT6/AR1、EMT6/AR10.0、H1299、H69、HeLa、Hepa1c1c7、High Five cells、HT-29、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MG63、MDCKII、MRC5、RIN-5F或T84。在一些情况下，细胞系对TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在一些情况下，细胞系对BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在一些情况下，细胞系对依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合的治疗敏感。在一些情况下，细胞系对TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)、免疫检查点抑制剂和另外的抗癌剂的组合的治疗敏感。
在一些实施方案中，来自个体的样品的采集定期来进行，定期诸如，例如，一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、每日、每周、双月、每季度、两年或每年。
在一些实施方案中，样品的采集相对于TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的治疗在预定的时间或定期来进行。例如，在TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的治疗之前、期间或之后或在连续治疗之间，在预定的时间或定期从患者采集样品。在一些情况下，在TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)、免疫检查点抑制剂和另外的抗癌剂的组合的治疗之前、期间或之后或在连续治疗之间，在预定的时间或定期从患者采集样品。在一些情况下，在一种或更多种TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)、免疫检查点抑制剂和/或另外的抗癌剂的治疗之前、期间或之后或在连续治疗之间，在预定的时间或定期也从患者采集样品。
基于治疗分析的系统
在某些方面，本文还描述了用于评估具有癌症的个体的系统，用于基于本文描述的生物标志物的一种或更多种的存在或不存在或者表达水平的治疗处理。例如，本文描述了评估具有癌症(例如实体瘤、血液癌、复发性癌症、难治性癌症或转移性癌症)的个体用于治疗的系统，所述系统包括(a)包括被配置成进行可执行指令的操作系统的数字处理装置和电子存储器；(b)储存在所述电子存储器中的数据集，其中所述数据集包括来自本文别处描述的生物标志物的数据，所述生物标志物例如程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1或其组合；以及(c)包括由所述数字处理装置来创建应用程序的可执行指令的计算机程序，所述计算机程序包括(i)第一软件模块，被配置成分析所述数据集以确定本文别处描述的生物标志物的存在或不存在或者表达水平；以及(ii)第二软件模块，以基于生物标志物结果分配个体作为用TEC抑制剂(例如，BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂的组合的治疗的候选者。
在一些方面，并根据本文描述，适合的数字处理装置包括，通过非限制性实例的方式，服务器计算机、台式计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、亚笔记本计算机、上网本计算机、网络平板计算机(netpad computers)、机顶计算机(set-top computers)、媒体流装置(media streaming devices)、手持计算机、因特网器具、移动智能电话、平板计算机(tablet computers)、个人数字助理、视频游戏控制器以及传播媒介(vehicles)。本领域技术人员将认识到，许多智能手机适合于用于在本文描述的系统中使用。本领域技术人员还将认识到，具有任选计算机网络连接的选择电视、视频播放器以及数字音乐播放器适合于用于在本文描述的系统中使用。适合的平板计算机包括具有本领域技术人员已知的小册子、记录(slate)以及可转换配置的那些。
在一些实施方案中，数字处理装置包括被配置成进行可执行指令的操作系统。操作系统是，例如软件，包括管理装置的硬件和提供用于执行应用程序的服务的程序和数据。本领域技术人员将认识到，适合的服务器操作系统包括，通过非限制性实例的方式，FreeBSD、OpenBSD、Linux、Mac OS XWindows以及且适合的个人计算机操作系统包括，通过非限制性实例的方式，Mac OS以及UNIX-类操作系统诸如在一些实施方案中，另外的操作系统包括云计算提供的那些操作系统，诸如例如，移动智能手机操作系统(例如 OS、Research InBlackBerry WindowsOS、WindowsOS、以及)；媒体流装置操作系统(例如Apple GoogleGoogleAmazon以及)；以及视频游戏控制器操作系统(例如 XboxMicrosoft Xbox One、 以及)。
在一些实施方案中，装置包括储存装置和/或存储器装置。储存装置和/或存储器装置是一种或更多种用来在临时或永久基质上储存数据或程序的物理装置。在一些实施方案中，装置是易失性存储器，并且需要电源来维持储存的信息。在一些实施方案中，装置是非易失性存储器并且当数字处理设备未通电时保留储存的信息。在另外的实施方案中，非易失性存储器包括快闪存储器。在一些实施方案中，非易失性存储器包括动态随机存取存储器(DRAM)。在一些实施方案中，非易失性存储器包括铁电随机存取存储器(FRAM)。在一些实施方案中，非易失性存储器包括相变随机存取存储器(PRAM)。在其他实施方案中，装置是包括以下的储存装置：通过非限制性实例的方式，CD-ROM、DVD、快闪存储器装置、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、基于云计算的储存等。在另外的实施方案中，储存装置和/或存储器装置是装置诸如本文公开的那些的组合。
在一些实施方案中，数字处理装置包括将视觉信息发送至用户的显示器。在一些实施方案中，显示器是阴极射线管(CRT)。在一些实施方案中，显示器是液晶显示器(LCD)。在另外的实施方案中，显示器是薄膜晶体管液晶显示器(TFT-LCD)。在一些实施方案中，显示器是有机发光二极管(OLED)显示器。在多种另外的实施方案中，OLED显示器是无源矩阵OLED(PMOLED)显示器或有源矩阵OLED(AMOLED)显示器。在一些实施方案中，显示器是等离子显示器。在一些实施方案中，显示器是视频投影仪。在仍另外的实施方案中，显示器是装置诸如本文公开的那些的组合。
在一些实施方案中，数字处理装置包括接收来自用户的信息的输入装置。在一些实施方案中，输入装置是键盘。在一些实施方案中，输入装置是定点装置(pointingdevice)，包括，通过非限制性实例的方式，鼠标、轨迹球、触控板、操纵杆、游戏控制器或输入笔。在一些实施方案中，输入装置是触控屏或多点触控屏。在其他实施方案中，输入装置是捕获语音输入或其他声音输入的扩音器(microphone)。在其他实施方案中，输入装置是捕获运动输入或视觉输入的摄像机或其他传感器。在另外的实施方案中，输入装置是KinectTM、Leap MotionTM等。在仍另外的实施方案中，输入装置是装置诸如本文公开的那些的组合。
在一些情况下，本文公开的系统和方法包括至少一个计算机程序，或者至少一个计算机程序的使用。计算机程序包括一系列指令，所述指令在数字处理装置的CPU中可执行，被写入以进行指定的任务。在一些实施方案中，计算机可读指令被实施作为进行特定任务或实现特定抽象数据类型的程序模块，诸如函数、对象、应用程序编程接口(API)、数据结构等。鉴于本文所提供的公开内容，本领域技术人员将认识到，在某些实施方案中，计算机程序以不同语言的不同版本书写。
在一些情况下，计算机可读指令的功能在各种环境中根据期望被组合或分布。在一些实施方案中，计算机程序包括一个系列的指令。在一些实施方案中，计算机程序包括多个系列的指令。在一些实施方案中，计算机程序从一个位置提供。在一些实施方案中，计算机程序从多个位置提供。在多种实施方案中，计算机程序包括一个或更多个软件模块。在多种实施方案中，计算机程序部分地或全部地包括，一个或更多个网络应用程序(webapplications)、一个或更多个移动应用程序、一个或更多个独立的应用程序、一个或更多个网络浏览器的插件、扩展(extensions)、添加项(add-ins)或添加软件(add-ons)，或者其组合。
在一些实施方案中，本文公开的方法和系统包括一个或更多个数据库，或者一个或更多个数据库的使用。鉴于本文所提供的公开内容，本领域技术人员将认识到，许多数据库适合于本文别处描述的分析信息的储存和检索。在多种实施方案中，适合的数据库包括，通过非限制性实例的方式，关系数据库、非关系数据库、面向对象数据库、对象数据库、实体关系模型数据库、关联数据库以及XML数据库。在一些实施方案中，数据库是基于因特网的。在另外的实施方案中，数据库是基于网络的。在仍另外的实施方案中，数据库是基于云计算的。在其他实施方案中，数据库基于一个或更多个本地计算机储存装置。
在一些实施方案中，本文所公开的方法和系统被作为服务进行。在一些实施方案中，服务提供商获得客户期望分析的癌症样品。在一些实施方案中，服务提供商然后编码待通过本文描述的方法的任一种分析的每个癌症样品，进行分析并为客户提供报告。在一些实施方案中，客户也进行分析，并将结果提供给服务提供商用于解码。在一些实施方案中，服务提供商然后将解码结果提供给客户。在一些实施方案中，客户也编码癌症样品，分析该样品，并通过与本地(在客户的位置)或远程(例如，在通过网络可获得的服务器上)安装的软件进行交互来解码结果。在一些实施方案中，软件生成报告，并将报告发送给客户。示例性的客户包括临床实验室、医院等。在一些实施方案中，客户或一方是具有使用本发明的方法、系统、药物组合、组合物和/或试剂盒的需要或期望的任何适合的客户或一方。
在一些实施方案中，本文所提供的方法在服务器或计算机服务器上进行处理(图56)。在一些实施方案中，服务器401包括是单核处理器、多核处理器或用于并行处理的多个处理器的中央处理单元(CPU，还称为“处理器”)405。在一些实施方案中，用作控制组件的一部分的处理器是微处理器。在一些实施方案中，服务器401还包括存储器410(例如随机存取存储器、只读存储器、快闪存储器)；电子储存单元415(例如，硬盘)；用于与一个或更多个其他系统进行通信的通信接口420(例如网络适配器)；以及外围装置425，其包括高速缓存、其他存储器、数据储存、和/或电子显示适配器。存储器410、储存单元415、接口420和外围装置425与处理器405通过通信总线(实线)，诸如主板(motherboard)通信。在一些实施方案中，储存单元415是用于储存数据的数据储存单元。服务器401借助于通信接口420被可操作地连接至计算机网络(“网络”)430。在一些实施方案中，处理器还借助于另外的硬件被可操作地偶联至网络。在一些实施方案中，网络430是因特网、内联网和/或外联网、与因特网通信的内联网和/或外联网、电信网络或数据网络。在一些实施方案中，网络430借助于服务器401实现对等网络(peer-to-peer network)，其使装置能够偶联至服务器401充当作客户机或服务器。在一些实施方案中，服务器能够经由通过网络430传送的电子信号发送和接收计算机可读指令(例如，装置/系统操作方案或参数)或数据(例如，传感器测量值、从检测代谢物获得的原始数据、从检测代谢物获得的原始数据的分析、从检测代谢物获得的原始数据的解释等等)。此外，在一些实施方案中，网络被用来，例如，跨越国际边界发送或接收数据。
在一些实施方案中，服务器401与一个或更多个输出装置435，诸如显示器或打印机，和/或与一个或更多个输入装置440，诸如，例如，键盘、鼠标或操纵杆通信。在一些实施方案中，显示器是触控屏显示器，在该情况下，它作为显示装置和输入装置两者起作用。在一些实施方案中，不同的和/或另外的输入装置都存在，诸如报警器、扬声器或扩音器。在一些实施方案中，服务器使用多种操作系统中的任一种，诸如例如，或或或的多种版本的任一种。
在一些实施方案中，储存单元415储存与本文描述的装置、系统或方法的操作相关联的文件或数据。
在一些实施方案中，服务器与一个或更多个远程计算机系统通过网络430通信。在一些实施方案中，一个或更多个远程计算机系统包括，例如，个人计算机、膝上型计算机、平板计算机(tablets)、电话、智能电话或个人数字助理。
在一些实施方案中，控制组件包括单服务器401。在其他情况下，系统包括通过内联网、外联网和/或因特网彼此通信的多个服务器。
在一些实施方案中，服务器401被适配来储存本文描述的装置运行参数、方案、方法以及潜在相关的其他信息。在一些实施方案中，这样的信息被储存在储存单元415或服务器401上且这样的数据通过网络传输。
药物组合/制剂
在某些实施方案中，本文公开了药物组合和/或组合物，所述药物组合和/或组合物包括(a)Btk抑制剂和免疫检查点抑制剂；以及(b)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，与单独的依鲁替尼或第二抗癌剂的施用相比，所述组合提供了协同治疗作用。在一些情况下，与单独的依鲁替尼或第二抗癌剂的施用相比，所述组合提供了加性治疗作用(additive therapeutic effect)。在一些情况下，与单独的依鲁替尼或第二抗癌剂的施用相比，所述组合提供了拮抗作用。在一些情况下，所述组合使癌症(例如实体瘤、血液癌)对BTK抑制剂敏感。在一些情况下，所述组合使癌症(例如实体瘤、血液癌)对免疫检查点抑制剂敏感。在一些情况下，所述组合使癌症(例如实体瘤、血液癌)对BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂两者敏感。在一些情况下，所述组合还包括另外的抗癌剂。在一些情况下，与单独的或以双组合的BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂或另外的抗癌剂的施用相比，BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂和另外的抗癌剂的组合提供协同治疗作用或加性治疗作用。在一些情况下，BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂和另外的抗癌剂的组合使癌症(例如实体瘤、血液癌)对另外的抗癌剂，或对BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂和另外的抗癌剂的组合敏感。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40、2B4、IDO1、IDO2、VISTA、CD27、CD28、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、CD80、CD86、PDL2、B7H3、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2aR、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、HAVCR2、CD276、VTCN1、CD70、CD160或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是在约10mg至约1000mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg或约800mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量是在约40mg至约140mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量是在约40mg至约100mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是在约40mg至约70mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是约40mg。在一些实施方案中，依鲁替尼是无定形的或结晶的。在一些实施方案中，依鲁替尼是研磨的或纳米颗粒。在一些实施方案中，药物组合物是组合的剂型。
药物组合和/或组合物能够以常规方式使用一种或更多种生理学上可接受的载体(包括，赋形剂和辅剂)来配制，该载体有利于将活性化合物加工成可被药学上使用的制剂。适当的制剂取决于选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可如适合的和如本领域技术人员所理解的使用。本文描述的药物组合物的概述可在以下中被发现，例如，在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company，1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.，编著，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(LippincottWilliams&Wilkins 1999)，本文通过引用以其整体并入。
如本文所用的药物组合指依鲁替尼、免疫检查点抑制剂和/或另外的治疗剂与其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
在实践本文提供的治疗或使用的方法中，将治疗有效量的本文公开的化合物施用至具有待被治疗的疾病、紊乱或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。化合物的治疗有效量可依据化合物、疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况以及其他因素而变化。
如本文所用的术语“组合”意指由依鲁替尼和免疫检查点抑制剂(和任何另外的治疗剂)的混合或组合产生并包括固定和非固定组合两者的产品。术语“固定组合”意指，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂两者以单一实体或剂型施用。术语“非固定组合”意指，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂作为单独的实体或剂型同时地、并行地或以非特定间隔时限顺序地施用，其中这样的施用提供两种化合物在患者体内的有效水平。后者还适合于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如施用三种或更多种活性成分。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合和/或组合物还包括一种或更多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸以及盐酸；碱诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠以及三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂以维持组合物的pH在可接受的范围内所需的量来包括。
在一些实施方案中，药物组合和/或组合物还包括以使组合物的渗透压摩尔浓度在可接受范围内所需的量的一种或更多种盐。这样的盐包括具有钠阳离子、钾阳离子或铵阳离子和氯阴离子、柠檬酸根阴离子、抗坏血酸根阴离子、硼酸根阴离子、磷酸根阴离子、碳酸氢根阴离子、硫酸根阴离子、硫代硫酸根阴离子或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
本文描述的药物制剂可通过多种施用途径施用至受试者，多种施用途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服(buccal)、局部、直肠或经皮施用途径。本文描述的药物制剂包括，但不限于，水性液体分散体(dispersions)、自乳化分散体、固溶体(solid solutions)、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融化制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合立即释放和控制释放制剂。
在一些实施方案中，包括本文描述的化合物的药物组合和/或组合物以常规方式来制备，常规方式诸如，仅通过例示的方式，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制方法。
“消泡剂”减少加工期间的发泡，发泡可导致水性分散体的凝固、在成品膜中的泡沫或通常损害加工。示例性消泡剂包括硅乳剂或失水山梨醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括，例如，二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠以及生育酚。在某些实施方案中，在需要时，抗氧化剂增强化学稳定性。
在一些实施方案中，本文提供的组合物还包括一种或更多种防腐剂，以抑制微生物的活性。适合的防腐剂包括含汞物质，诸如merfen和硫柳汞；稳定的二氧化氯；以及季铵类化合物诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵以及氯化十六烷基吡啶。
在一些实施方案中，本文描述的制剂得益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物以及其他一般稳定剂。这样的稳定剂的实例，包括，但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mMEDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯以及其他肝素类似物，(m)二价阳离子如镁离子和锌离子；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予内聚性质，并包括，例如，藻酸及其盐；纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)以及微晶纤维素(例如，)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡啶酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)以及乳糖；天然或合成的胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、茄替胶、芒麻胶(Mucilage Of Isapol Husks)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
“载体”或“载体材料”包括任何制药学中常用的赋形剂，并应该基于与本文公开的化合物，诸如，依鲁替尼的化合物的相容性以及期望的剂型的释放谱性质来选择。示例性载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学上相容的载体材料”包括，但不限于，阿拉伯树胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.，Easton,Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括控制药物通过液体介质或造粒法或共混法的扩散和均匀性的材料。在一些实施方案中，这些试剂还促进包衣基质或溶蚀基质的效力。示例性扩散促进剂/分散剂包括，例如，亲水性聚合物，电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名为)以及基于碳水化合物的分散剂诸如，例如，羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL以及HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M以及HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics以及其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及poloxamines(例如，Tetronic还称为Poloxamine其是来源于将环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇，例如，可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量的聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、胶诸如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原酸胶(xanthan gum)、糖、纤维素，诸如，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂诸如纤维素或三乙基纤维素也可用作分散剂。脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
一种或更多种溶蚀促进剂与一种或更多种扩散促进剂的组合也可在本发明组合物中使用。
术语“稀释剂”指用来在递送之前稀释感兴趣的化合物的化学化合物。因为稀释剂可提供更稳定的环境，稀释剂还可用来稳定化合物。溶解于缓冲的溶液(其还可提供pH控制或保持)的盐被用作本领域中的稀释剂，包括，但不限于磷酸盐缓冲的盐溶液。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的体积以利于压缩，或者为均匀共混物产生足够的体积以胶囊填充。这样的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素诸如磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物；磷酸三钙；磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉、可压性糖，诸如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、基于蔗糖的稀释剂、糖果糖；硫酸二氢钙一水合物(monobasic calciumsulfate monohydrate)、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；水解的谷类固体、直链淀粉；粉末化纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇；氯化钠；肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括当与胃肠液接触时，剂型的溶解和分散两者。“崩解试剂或崩解剂”利于物质的破裂或崩解。崩解剂的实例包括淀粉例如天然淀粉诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠诸如或纤维素诸如木质产物、甲基微晶纤维素(methylcrystalline cellulose)诸如PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素诸如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲基纤维素、交联的淀粉诸如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物诸如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐诸如藻酸或藻酸的盐诸如藻酸钠、粘土诸如HV(硅酸铝镁)、胶诸如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶(Karaya)、果胶、或黄蓍胶、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂诸如阳离子交换树脂、柑橘果肉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。
“药物吸收”或“吸收”通常指药物穿越屏障从药物施用部位移动进入血管或作用部位的过程，例如药物从胃肠道移动进入门静脉或淋巴系统。
“肠溶衣”指在胃内基本上保持完整但在小肠或结肠内溶解并释放药物的材料。通常，肠溶衣包括聚合材料，该材料阻止在胃的低pH环境下释放，但该材料在较高pH，通常为6至7的pH下电离，并因此在小肠或结肠内充分溶解以在其中释放活性剂。
“溶蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠液内的溶蚀的材料。溶蚀促进剂对于本领域技术人员通常是已知的。示例性溶蚀促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白、肽以及氨基酸。
“填充剂”包括化合物诸如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
在本文描述的制剂中有用的“调味剂”和/或“甜味剂”包括，例如，阿拉伯树胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、大茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣酒(citruspunch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素、cylamate、右旋糖、桉树(eucalyptus)、丁香酚、果糖、水果潘趣酒(fruit punch)、姜、甘草亭酸盐(glycyrrhetinate)、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇(isomalt)、柠檬、酸橙(lime)、柠檬奶油、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)麦芽酚、甘露醇、枫树、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、桔子、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜钾、甘露醇、肽灵(talin)、木糖醇(sylitol)、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇，或这些调味成分的任何组合，例如大茴香-薄荷醇、樱桃-大茴香、肉桂-桔子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、桔子-奶油、香草-薄荷，及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃类诸如矿物油、或氢化植物油诸如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐诸如铝、钙、镁、锌，硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇诸如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅诸如SyloidTM、淀粉诸如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述通常测量为在施用之后吸收进血流中的每mL、dL或L血清的mg、μg或ng治疗剂的血清浓度或血浆浓度。如本文所用，可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml测量。
“药效动力学”指决定观察到的生物应答相对于作用部位的药物浓度的因子。
“药代动力学”指决定药物在作用部位达到和保持适当浓度的因子。
“增塑剂”是用来软化微胶囊化材料或薄膜衣以使它们不易碎的化合物。适合的增塑剂包括，例如聚乙二醇诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350以及PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素以及三醋精。在一些实施方案中，增塑剂还可作为分散剂或润湿剂起作用。
“增溶剂”包括化合物诸如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、纤维素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚、transcutol、丙二醇以及二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”包括化合物诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
如本文所用，“稳态”是当施用的药物的量等于在一个给药间隔内排出的药物的量时，导致稳定或恒定的血浆药物暴露。
“悬浮剂”包括化合物诸如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇例如可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量的聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、胶，诸如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶，瓜尔胶，黄原胶，包括黄原酸胶，糖、纤维素，诸如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物诸如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80吐温、三醋精、维生素E TPGS、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、polaxomers、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，(BASF)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施方案中，表面活性剂被包括以增强物理稳定性或用于其他目的。
“粘度增强剂”包括，例如，甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括化合物诸如油酸，单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
剂型
在某些实施方案中，本文公开了剂型，所述剂型包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，剂型是组合的剂型。在一些实施方案中，剂型是固体口服剂型。在一些实施方案中，剂型是片剂、丸剂或胶囊。在一些实施方案中，剂型是控制释放剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲释放剂型、多颗粒剂型或混合的即时释放和控制释放制剂。在一些实施方案中，剂型包含控制释放包衣。在一些实施方案中，剂型包含控制依鲁替尼的释放的第一控制释放包衣以及控制免疫检查点抑制剂的释放的第二控制释放包衣。在一些实施方案中，与单独的依鲁替尼或第二抗癌剂的施用相比，所述组合提供了协同治疗作用或加性治疗作用。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合、或其任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。
在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是在约10mg至约1000mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg或约800mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量是在约40mg至约140mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量是在约40mg至约100mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是在约40mg至约70mg之间。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量是约40mg。在一些实施方案中，依鲁替尼是无定形的或结晶的。
本文描述的药物组合可被配制，用于经由任何常规方法施用，任何常规方法包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌内)、含服、鼻内、直肠或经皮施用途径。如本文中所用，术语“受试者”，“个体”和“患者”可互换使用，并意指动物，优选地哺乳动物，包括人类或非人类。该术语不需要医学专业人员的监督(不论连续或其他)。
本文描述的药物组合被配制成任何适合的剂型，包括但不限于，固体口服剂型、控制释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、片剂、粉剂、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合立即释放和控制释放制剂。
用于口服用途的药物制剂可通过以下来获得：将一种或更多种固体赋形剂与本文描述的化合物的一种或更多种混合，任选地研磨所得混合物，并且如需要在添加适合的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂包括，例如，填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在一些实施方案中，添加崩解剂，诸如交联的羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐诸如藻酸钠。
对糖衣丸芯设有适合的包衣。为了该目的，在一些实施方案中，使用浓缩的糖溶液，在特定的实施方案中，其任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可包含与填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合的活性成分。在一些实施方案中，在软胶囊中，活性化合物被溶解或悬浮于适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，在一些实施方案中，添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该在适合于这样的施用的剂量内。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型呈以下的形式：片剂(包括悬浮片剂、速融片剂、咬合崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如，由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“洒布胶囊(sprinkle capsules)”)、固体分散体、固溶体、生物可降解剂型(bioerodible dosage form)、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、丸剂、颗粒剂或气雾剂。在其他实施方案中，药物制剂呈粉末的形式。在仍其他实施方案中，药物制剂呈片剂的形式，包括但不限于，速融片剂。另外，在一些实施方案中，本文描述的药物制剂作为单胶囊或多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施方案中，固体剂型，例如片剂、泡腾片以及胶囊，通过将依鲁替尼颗粒与一种或更多种药物赋形剂混合，以形成大块共混组合物来制备。当提及这些大块共混组合物为均匀的时，其意指将依鲁替尼颗粒均匀分散遍及组合物，使得组合物可容易地再分成等效单位剂型诸如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，单独的单元剂量还包括薄膜衣，其在口服摄取后或在与稀释剂接触后崩解。这些制剂可通过常规药理学技术来制造。
常规药理学技术包括，例如，以下方法的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干性造粒或非水性造粒，(5)湿性造粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括，例如，喷雾干燥、盘式包衣、熔化造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣(wurstercoating))、切向包衣、顶部喷涂、制锭、挤出等。
本文描述的药物固体剂型可包含本文描述的化合物和一种或更多种药学上可接受的添加剂，诸如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或更多种组合。在仍其他方面，使用标准包衣程序，诸如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中描述的那些包衣程序，围绕依鲁替尼的制剂设置膜包衣。在另一个实施方案中，依鲁替尼的颗粒的一些或全部未被微胶囊化和未被包衣。
在本文描述的固体剂型中使用的适合的载体包括但不限于，阿拉伯树胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
在本文中描述的固体剂型中使用的适合的填充剂包括，但不限于，乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为从固体剂型基质尽可能有效释放本文描述的治疗剂的一种或更多种的化合物，崩解剂通常在制剂中被使用，特别是当剂型以粘合剂压制时。当水分被吸收进剂型时，崩解剂有助于通过溶胀或毛细管作用从基质破裂剂型。在本文描述的固体剂型中使用的适合的崩解剂包括，但不限于，天然淀粉诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National1551或或羟基乙酸淀粉钠诸如或纤维素诸如木质产物、甲基微晶纤维素(methylcrystalline cellulose)诸如PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素诸如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲基纤维素、交联的淀粉诸如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚合物诸如交联聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐诸如藻酸或藻酸的盐诸如藻酸钠、粘土诸如HV(硅酸铝镁)、胶诸如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶(Karaya)、果胶、或黄蓍胶、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂诸如阳离子交换树脂、柑橘果肉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。
粘合剂对固体口服剂型制剂赋予内聚性(cohesiveness)：对于粉末填充的胶囊制剂，粘合剂辅助可被填充进软壳胶囊或硬壳胶囊的插头的形成，且对于片剂制剂，粘合剂确保片剂在压制之后保持完整并辅助保证在压缩步骤或填充步骤之前的混合均匀性。适合于用作本文描述的固体剂型中的粘合剂的材料，包括，但不限于，羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)以及微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉；预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、乳糖、天然或合成的胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、茄替胶、芒麻胶(Mucilage Of Isapol Husks)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10以及K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。在片剂制剂中的粘合剂使用水平不同，不管直接压制、湿法造粒、碾压或使用其他赋形剂诸如本身可作为温和粘合剂的填充剂。本领域熟练制剂人员可确定制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中多达70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于在本文描述的固体剂型中使用的适合的润滑剂或助流剂包括，但不限于，硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐，诸如铝、钙、镁、锌，硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇，油酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油苯甲酸酯(glyceryl benzoate)、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠等。
用于在本文描述的固体剂型中使用的适合的稀释剂包括，但不限于，糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糖糊精)，多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
术语“非水溶性稀释剂”表示通常在药物制剂中使用的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素和微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel、粉状纤维素)以及滑石。
用于在本文描述的固体剂型中使用的适合的湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵类化合物(例如、Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于在本文描述的固体剂型中使用的适合的表面活性剂包括，例如，十二烷基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、polaxomers、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，(BASF)等。
用于在本文描述的固体剂型中使用的适合的悬浮剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如，可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量的聚乙二醇，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、胶，诸如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶，瓜尔胶，黄原胶，包括黄原酸胶，糖、纤维素，诸如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于在本文描述的固体剂型中使用的适合的抗氧化剂包括，例如，例如，丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应该理解，在本文描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应被视为仅是可被包括在本文描述的固体剂型中的添加剂的类型的示例性的，而不是限制性的。这样的添加剂的量可由本领域技术人员根据所期望的特定性能容易地确定。
在其他实施方案中，药物制剂的一个或更多个层被增塑。说明性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。适合的增塑剂能以包衣组合物的按重量计(w/w)从约0.01％至约50％来添加。增塑剂包括但不限于，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂(stearol)、硬脂酸盐以及蓖麻油。
压制片剂是通过压制以上描述的制剂的散装共混物制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计成在口中溶解的压制片剂将包括一种或更多种调味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包括包围最终的压制片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供依鲁替尼或第二剂从制剂的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者依从性(例如，包衣或糖包衣)。包括的膜包衣通常范围从片剂重量的约1％至约3％。在其他实施方案中，压制片剂包含一种或更多种赋形剂。
在一些实施方案中，胶囊通过例如以下来制备：将以上描述的依鲁替尼或第二剂的制剂的散装共混物放置在胶囊的内部。在一些实施方案中，制剂(非水性悬浮液和溶液)被置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，制剂被置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊诸如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，制剂被置于撒布胶囊(sprinkle capsule)，其中胶囊能够被整个吞咽或胶囊可被打开，并将内容物在进食之前洒在食物上。在一些实施方案中，治疗剂量被分成多个(例如，两个、三个、或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的整个剂量以胶囊形式递送。
在各种实施方案中，将依鲁替尼的颗粒以及一种或更多种赋形剂干混并压制成团块，诸如片剂，所述片剂具有在口服施用之后足以提供在小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟、小于约60分钟内基本崩解的药物组合物的硬度，从而释放该制剂进入胃肠液。
在另一个方面，在一些实施方案中，剂型包括微胶囊包封的制剂。在一些实施方案中，一种或更多种其他相容的材料存在于微胶囊材料中。示例性材料包括，但不限于，pH调节剂，溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂以及载体材料，诸如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂以及稀释剂。
对本文描述的微胶囊有用的材料包括与依鲁替尼相容的材料，该材料将任何依鲁替尼的化合物与其他非相容的赋形剂充分地隔离。与任何依鲁替尼的化合物相容的材料是延迟任何依鲁替尼的化合物在体内释放的那些。
对延迟包括本文描述的化合物的制剂的释放有用的示例性微胶囊材料包括，但不限于，羟丙基纤维素醚(HPC)诸如或Nisso HPC，低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)，羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824以及Benecel MP843，甲基纤维素聚合物诸如-A，乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat (hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate Aqoat)(HF-LS、HF-LG、HF-MS)以及乙基纤维素(Ethylcellulose)(EC)以及其混合物诸如E461、-EC、聚乙烯醇(PVA)诸如Opadry AMB，羟乙基纤维素诸如羧甲基纤维素及羧甲基纤维素的盐(CMC)诸如-CMC，聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物诸如Kollicoat甘油单酯(Myverol)，甘油三酯(KLX)，聚乙二醇，改性食物淀粉，丙烯酸聚合物以及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物诸如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D以及NE 40D，邻苯二甲酸乙酸纤维素，sepifilms诸如HPMC和硬脂酸的混合物，环糊精以及这些材料的混合物。
在仍其他实施方案中，增塑剂诸如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350以及PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸以及三醋精被掺入进微胶囊材料中。在其他实施方案中，对延迟药物组合物的释放有用的微胶囊化材料来自USP或美国药典(National Formulary)(NF)。在又其他实施方案中，微胶囊化材料是Klucel。在仍其他实施方案中，微胶囊化材料是甲基纤维素(methocel)。
在一些实施方案中，任何依鲁替尼的微胶囊化的化合物，通过由本领域普通技术人员已知的方法来配制。这样已知的方法包括，例如，喷雾干燥方法、转盘溶剂方法、热熔方法、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液-气或固-气界面的聚合、压力挤出或喷雾溶剂提取浴。除了这些以外，还可使用几种化学技术，例如，复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中界面聚合、原位聚合、在液体中干燥以及在液体介质中去溶剂化。此外，在一些实施方案中，使用其他方法，诸如辊压实(rollercompaction)、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，任何依鲁替尼的化合物的颗粒，在被配制成以上形式中的一种之前被微胶囊化。在仍另一个实施方案中，颗粒中的一些或大部分在被进一步配制之前通过使用标准包衣方法被涂覆，标准包衣方法诸如在Remington’s PharmaceuticalSciences，第20版(2000)中描述的那些。
在其他实施方案中，任何依鲁替尼的化合物的固体剂量制剂用一个或更多个层来增塑(涂覆)。说明性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。适合的增塑剂能以包衣组合物的按重量计(w/w)从约0.01％至约50％来添加。增塑剂包括但不限于，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、stearol、硬脂酸盐以及蓖麻油。
在其他实施方案中，包括具有本文描述的任何依鲁替尼的化合物的制剂的粉末被配制成包含一种或更多种药物赋形剂和调味剂。在一些实施方案中，这样的粉末被例如通过以下来制备：混合制剂和任选的药物赋形剂，以形成散装共混组合物。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或润湿剂。该散装共混物被均匀地再分成单位剂量包装单元或多剂量包装单元。
在仍其他实施方案中，泡腾粉还根据本公开内容来制备。泡腾盐已被用来将药物分配于水中，用于口服施用。泡腾盐是以干燥混合物的包含药剂的颗粒或粗粉，通常包含碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸。当将本文描述的组合物的盐添加至水时，酸和碱反应以释放出二氧化碳气体，从而导致“泡腾”。泡腾盐的实例包含，例如，以下成分：碳酸氢钠或者碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳的释放的酸碱组合可代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合来使用，只要该成分适合于药用并导致约6.0或更高的pH。
在一些实施方案中，本文描述的固体剂型可被配制为肠溶包衣延迟释放口服剂型，即，作为如本文描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在胃肠道的小肠中的释放。在一些实施方案中，肠溶包衣剂型是包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、丸剂、珠或粒子的压制或模制或挤出的片剂/模(包衣或未包衣)，所述颗粒、粉末、丸剂、珠或粒子本身是包衣或未包衣的。在一些实施方案中，肠溶包衣口服剂型是包含固体载体或组合物的颗粒、珠或粒子的胶囊的(包衣或未包衣)，所述颗粒、珠或粒子本身是包衣或未包衣的。
如本文所用的术语“延迟释放”指递送使得，与如果不存在延迟释放改变释放将被完成处相比释放可在肠道中更远的一些通常可预测的位置来完成。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣应该施加足够的厚度，使得整个包衣在胃肠液中在低于约5的pH不溶解，但在约5及以上的pH溶解。预期，任何显示出pH依赖性溶解度谱的阴离子聚合物可用作本文描述的方法和组合物中的肠溶衣，以实现递送至下胃肠道。在一些实施方案中，本文描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容的混合物，以及它们的一些性能，包括但不限于：
也称为纯化虫胶的虫胶、从昆虫的树脂分泌物获得的精制的产物。该包衣在pH>7的介质中溶解；
丙烯酸聚合物.丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物体液中的溶解度)可基于取代的程度和类型而变化。适合的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS以及NE(Rohm Pharma)作为溶解在有机溶剂、水性分散体或干燥粉末中是可用的。Eudragit系列RL、NE以及RS在胃肠道中是不溶的，但是可渗透的，并主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D以及S在胃中是不可溶的，且在肠道中溶解；
纤维素衍生物.适合的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可基于取代的程度和类型而变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是基于水的系统，并且是具有＜1μm颗粒的喷雾干燥的CAP假胶乳。Aquateric中的其他组分可包括普郎罗尼、吐温以及乙酰化单甘油酯。其他适合的纤维素衍生物包括：乙酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，甲基纤维素(Methocel))；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；以及羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可基于取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP诸如，HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等级是适合的。性能可基于取代的程度和类型而变化。例如，适合等级的羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸包括，但不限于，在pH 5溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5溶解的AS-MG(MF)、以及在更高pH溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物作为颗粒剂，或作为水性分散体的细粉；聚乙酸乙烯酯(PVAP)来提供。PVAP在pH>5时溶解，且其对于水蒸汽和胃液是更少可渗透的。
在一些实施方案中，包衣可，并且通常，包含增塑剂和可能的其他包衣赋形剂诸如是本领域中熟知的着色剂、滑石和/或硬脂酸镁。适合的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇以及邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含按重量计10-25％的增塑剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯以及三醋精。常规包衣技术，诸如喷雾包衣或锅包衣被用来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到在肠道局部递送的期望的部位。
在一些实施方案中，除了增塑剂以外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或PEG)被添加至包衣，以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能以及涂覆的产品。
在其他实施方案中，本文描述的包括依鲁替尼的制剂使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在受控的滞后时间之后或在特定部位在预定的时间点提供一个或更多个立即释放脉冲。许多其他类型的控制释放系统对本领域普通技术人员是熟知的，并且适合于与本文描述的制剂一起使用。这样的递送系统的实例包括，例如，基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐以及聚己内酯；多孔基质，基于非聚合物的是脂类的系统，脂类包括甾醇，诸如胆固醇、胆固醇酯以及脂肪酸或中性脂肪，诸如单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣，生物可蚀解的剂型，使用常规粘合剂的压制片剂等。参见，例如，Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，卷1，209-214页(1990)；Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527,5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014以及6,932,983。
在一些实施方案中，提供了药物制剂，所述药物制剂包括本文描述的依鲁替尼的颗粒以及用于口服施用至受试者的至少一种分散剂或悬浮剂。在一些实施方案中，制剂是用于悬液的粉末和/或颗粒，并在与水混合后，获得基本上均匀的悬液。
用于口服施用的液体制剂的剂型可以是选自包括，但不限于以下组的水性悬液：药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂(elixirs)、凝胶以及糖浆。参见，例如，Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，754-757页(2002)。此外，在一些实施方案中，液体剂型包括添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种甜味剂，以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体还可包括结晶抑制剂。
本文描述的水性悬液和分散体可在如在USP美国药剂师药典(2005年版，905章)定义的均匀的状态保持至少4小时。均匀性应该通过符合关于确定整个组合物的均匀性的取样方法方面确定。在一个实施方案中，水性悬液可通过持续小于1分钟的物理搅动重悬成均匀悬液。在另一个实施方案中，水性悬液可通过持续小于45秒的物理搅动重悬成均匀悬液。在又另一个实施方案中，水性悬液可通过持续小于30秒的物理搅动重悬成均匀悬液。在仍另一个实施方案中，对于保持均匀的水性分散体，搅动不是必需的。
用于在水性悬液和分散体中使用的崩解剂的实例包括，但不限于，淀粉，例如，天然淀粉诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠诸如或纤维素诸如木质产物、甲基微晶纤维素诸如PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素诸如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲基纤维素；交联的淀粉诸如羟基乙酸淀粉钠；交联的聚合物诸如交联聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐诸如藻酸或藻酸的盐诸如藻酸钠；粘土诸如HV(硅酸铝镁)；胶诸如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂诸如阳离子交换树脂；柑橘果肉；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合；等。
在一些实施方案中，适合于本文描述的水性悬液和分散体的分散剂是本领域已知的并包括，例如，亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名为)，以及基于碳水化合物的分散剂诸如、例如，羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL以及HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M以及HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如，S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚环氧乙烷和甲醛的聚合物(还称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics以及其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)以及泊洛沙胺(例如，Tetronic还称为Poloxamine其是来源于将环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))。在其他实施方案中，分散剂选自不包括以下试剂中的一种的组：亲水性聚合物、电解质、60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL以及HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M以及USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非结晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如，Pluronics以及其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)或泊洛沙胺(例如，Tetronic还称为Poloxamine)。
适合于本文描述的水性悬液和分散体的润湿剂是本领域已知的，并包括但不限于，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，商购可得的诸如例如，吐温和吐温(ICI Specialty Chemicals))以及聚乙二醇(例如，Carbowaxs和以及Carbopol(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
用于本文描述的水性悬液或分散体的适合的防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯诸如对羟基苯甲酸丁酯、醇诸如乙醇或苄醇、酚类化合物、诸如苯酚或季化合物诸如苯扎氯铵。如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度被掺入剂型。
用于本文描述的水性悬液或分散体的适合的粘度增强剂包括，但不限于，甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选的试剂和所期望的粘度。
适合于本文描述的水性悬液或分散体的甜味剂的实例包括，例如，阿拉伯树胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、大茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣酒、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果潘趣酒(fruit punch)、姜、甘草亭酸盐(glycyrrhetinate)、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇(isomalt)、柠檬、酸橙(lime)、柠檬奶油、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)麦芽酚、甘露醇、枫树、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、桔子、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜钾、甘露醇、肽灵(talin)、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇，或这些调味成分的任何组合，例如大茴香-薄荷醇、樱桃-大茴香、肉桂-桔子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、桔子-奶油、香草-薄荷，及其混合物。在一个实施方案中，水性液体分散体可包含浓度范围为该水性分散体体积的约0.001％至约1.0％的甜味剂或调味剂。在另一个实施方案中，水性液体分散体可包含浓度范围为该水性分散体体积的约0.005％至约0.5％的甜味剂或调味剂。在又一个实施方案中，水性液体分散体可包含浓度范围为该水性分散体体积的约0.01％至约1.0％的甜味剂或调味剂。
除了以上列出的添加剂，液体制剂还可包括本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂。示例性的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱，油诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
在一些实施方案中，本文描述的药物制剂可以是自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳剂是一种在另一种中不混溶相的分散体，通常呈液滴的形式。通常，乳剂通过剧烈机械分散创建。不同于乳剂或微乳剂，当SEDDS添加至过量的水而无任何外部机械分散或搅动时，自发形成乳剂。SEDDS的优点是，仅需要轻柔混合，在整个溶液中分配液滴。另外，水或水相可刚好在施用之前被添加，这确保不稳定性活性成分或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供用于疏水性活性成分的口服递送和肠胃外递送的有效递送系统。在一些实施方案中，SEDDS提供疏水性活性成分的生物利用度的改进。生产自乳化剂型的方法是本领域中已知的，并包括但不限于，例如，美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563，其的每一个通过引用明确并入。
应当理解，由于给定的添加剂通常由本领域不同的执业医师进行不同的分类，或通常用于任何数种不同的功能，在本文中描述的水性分散体或悬液中使用的以上列出的添加剂之间存在重叠。因此，以上列出的添加剂应被视为仅是可被包括在本文描述的制剂中的添加剂的类型的示例性的，而不是限制性的。这样的添加剂的量可由本领域技术人员根据所期望的特定性能容易地确定。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域已知的，并描述于，例如，美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452中，其的每一个通过引用明确并入。根据这些和本领域熟知的其他技术制备的包括依鲁替尼的制剂采用苄醇或其他适合的防腐剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂被制备为在盐水中的溶液。参见，例如，Ansel，H.C.等，PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第六版.(1995)。优选地，这些组合物和制剂用适合的无毒的药学上可接受的成分来制备。这些成分是制备鼻剂型的技术人员已知的，并且这些中的一些可在本领域中的标准文献Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第21版，2005被发现。适合的载体的选择高度取决于期望的鼻剂型的确切性能，例如，溶液、悬液、软膏或凝胶。除了活性成分以外，鼻剂型通常包含大量的水。在一些实施方案中，少量的其他成分，诸如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲和其他稳定剂和增溶剂也存在。鼻剂型应该与鼻腔分泌物等渗。
在一些实施方案中，对于本文描述的通过吸入施用，药物组合物呈作为气雾剂、薄雾或粉末的形式。本文描述的药物组合物以从加压的包装或喷雾器呈现的气雾剂喷雾的形式借助于适合的推进剂方便地递送，适合的推进剂例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在一些实施方案中，在加压的气雾剂的情况下，剂量单位通过提供递送计量的量的阀门来确定。在一些实施方案中，诸如，仅通过例示的方式，用于在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊和药筒，被配制为包含本文描述的化合物和适合的粉末基底诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
含服制剂
在一些实施方案中，含服制剂使用多种本领域中已知的制剂来施用。例如，这样的制剂包括，但不限于，美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，其的每一个通过引用明确并入。另外，本文描述的含服剂型还可包括生物可蚀解(可水解)的聚合物载体，所述聚合物载体还用来将剂型粘附至口腔粘膜。含服剂型被制造以便在预定的时间段逐渐溶蚀，其中递送基本上始终被提供。如将被本领域技术人员所理解，含服药物递送避免口服药物施用遇到的缺点，例如，吸收缓慢、活性剂被存在于胃肠道的流体降解和/或在肝中的首过失活。关于生物可蚀解(可水解)聚合物载体，将理解，几乎任何这样的载体都可被使用，只要所期望的药物释放谱不受损害，并且载体与依鲁替尼及存在于含服剂量单元中的任何其他组分相容。通常，聚合物载体包含粘附至口腔粘膜的湿表面的亲水性(水溶性和水溶胀性)聚合物。本文有用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如，被称为“卡波姆”的那些(可从B.F.Goodrich公司获得的是一种这样的聚合物)。在一些实施方案中，其他组分也被掺入进本文描述的含服剂型中，其他组分包括，但不限于，崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。在一些实施方案中，对于含服施用或舌下给药，组合物呈以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
经皮制剂
在一些实施方案中，本文描述的经皮制剂使用多种已在本领域中描述的装置来施用。例如，这样的装置包括，但不限于，美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801以及6,946,144，其的每一个通过引用以其整体明确并入。
在一些实施方案中，本文描述的经皮剂型掺入是本领域中常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文描述的经皮制剂包括以下的至少三种组分：(1)依鲁替尼的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；以及(3)水性佐剂。另外，经皮制剂可包括另外的组分，诸如，但不限于，凝胶剂、乳膏和软膏基底等。在一些实施方案中，经皮制剂还可包括织造或非织造背衬材料，以增强吸收并防止从皮肤去除经皮制剂。在其他实施方案中，本文描述的经皮制剂可保持饱和状态或过饱和状态以促进扩散进入皮肤。
在一些实施方案中，适合于本文描述的化合物的经皮施用的制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳剂或缓冲的水性溶液、溶解和/或分散在聚合物中或粘合剂。在一些实施方案中，构造这样的贴剂用于药剂的连续、脉冲或急需的递送。更进一步，本文描述的化合物的经皮递送可通过离子电渗贴剂等来实现。另外，经皮贴剂可提供依鲁替尼的控制递送。吸收速率可通过使用速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中捕获化合物来减慢。相反，吸收增强剂可用来增加吸收。吸收增强剂或载体可包括可吸收的药学上可接受的溶剂以辅助穿过皮肤。例如，经皮装置呈包含以下的绷带的形式：背衬元件、包含任选地带有载体的化合物的储库、任选地以控制和预定的速率在延长的时间段内将化合物递送至宿主的皮肤的速率控制屏障、以及将递送固定至皮肤的工具。
可注射制剂
在一些实施方案中，适合于肌内、皮下或静脉内注射的包括BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂的组合的制剂包括生理学上可接受的无菌水性溶液或非水性溶液、分散体、悬液或乳剂、以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的水性载体和非水性载体，稀释剂，溶剂，或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)和等)、其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射的有机酯诸如油酸乙酯。适当的流动性可被如下保持：例如，通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。在一些实施方案中，适合于皮下注射的制剂还包含添加剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。微生物生长的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、硼酸等来确保。在一些实施方案中，包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等也是期望的。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些实施方案中，对于静脉内注射，本文描述的化合物被配制成水性溶液，优选地在生理学上相容的缓冲液诸如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’ssolution)或生理盐水缓冲液。对于经粘膜施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透液。这样的渗透剂通常是本领域熟知的。在一些实施方案中，对于其他肠胃外注射剂，适当的制剂包括水性溶液或非水性溶液，优选地具有生理学上相容的缓冲液或赋形剂。这样的赋形剂通常是本领域熟知的。
在一些实施方案中，肠胃外注射包括快速浓注或连续输注。在一些实施方案中，用于注射的制剂以单位剂量形式展示，例如，在安瓿或多剂量容器中，并带有添加的防腐剂。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物呈适合于肠胃外注射的形式，诸如在油性媒介物或水性媒介物中的无菌悬液、溶液或乳剂，并包含配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括以水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，在一些实施方案中，活性化合物的悬液被制备为适当的油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。在一些实施方案中，水性注射悬液包含增加悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，在一些实施方案中，悬液还包含增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的适合的稳定剂或试剂。可选地，在一些实施方案中，活性成分呈粉末形式，用于在使用之前与适合的媒介物，例如，无菌无热原的水构建。
其他制剂
在某些实施方案中，采用用于药物化合物的递送系统，诸如，例如，脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括从以下中选择的粘膜粘附性聚合物：例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物，藻酸钠以及葡聚糖。
在一些实施方案中，本文描述的化合物被局部施用，并且可被配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、药膏(balms)、乳膏或软膏。这样的药物化合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂以及防腐剂。
在一些实施方案中，本文描述的化合物被配制成直肠组合物，诸如包含常规栓剂基底诸如可可脂或其他甘油酯以及合成的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂。在栓剂形式的组合物中，低熔点蜡，诸如，但不限于，脂肪酸甘油酯，任选地与可可脂组合的混合物首先被融化。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，与免疫检查点抑制剂组合被施用的TEC抑制剂的量为从10mg/天多达1000mg/天，并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些实施方案中，与免疫检查点抑制剂组合被施用的Btk抑制剂的量为从10mg/天多达1000mg/天，并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，被施用的Btk抑制剂的量为从约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天被施用的Btk抑制剂的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，与免疫检查点抑制剂组合被施用的依鲁替尼的量为从10mg/天多达1000mg/天，并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，被施用的依鲁替尼的量为从约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天被施用的依鲁替尼的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，被施用的依鲁替尼的量为40mg/天。在一些实施方案中，被施用的依鲁替尼的量为约50mg/天。在一些实施方案中，被施用的依鲁替尼的量为约60mg/天。在一些实施方案中，被施用的依鲁替尼的量为约70mg/天。
在一些实施方案中，与免疫检查点抑制剂共施用的依鲁替尼的AUC0-24为在约50ng/mL和约10000ng/mL之间。在一些实施方案中，与免疫检查点抑制剂共施用的依鲁替尼的Cmax为在约5ng/mL和约10000ng/mL之间。
在一些实施方案中，与TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)组合被施用的本文描述的免疫检查点抑制剂的量为从0.001mg/kg多达500mg/kg并且包括500mg/kg。在一些实施方案中，被施用的免疫检查点抑制剂的量为从约0.01mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，被施用的免疫检查点抑制剂的量为约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约5.5mg/kg、约6mg/kg、约6.5mg/kg、约7mg/kg、约7.5mg/kg、约8mg/kg、约8.5mg/kg、约9mg/kg、约9.5mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg或约95mg/kg。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些实施方案中，BTK抑制剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，依鲁替尼每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，依鲁替尼每天一次、每天两次或每天三次被施用。在一些实施方案中，依鲁替尼每天一次被施用。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂每天一次被施用、每天两次或每天三次。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂每天一次被施用。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被顺序或同时施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被顺序或同时施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被顺序或同时施用，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。
在一些情况下，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)遵循计划方案施用，而免疫检查点抑制剂被间歇施用。在其他情况下，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)被间歇施用，而免疫检查点抑制剂遵循计划方案施用。
在一些情况下，TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂两者被间歇施用。在一些情况下，TEC抑制剂和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂被间歇施用。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK抑制剂或ITK抑制剂。在一些情况下，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂两者被间歇施用。在一些情况下，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂被间歇施用。在一些情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些情况下，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂两者被间歇施用。在一些情况下，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂被间歇施用。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被共施用(例如，以单一剂型)，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。
在一些实施方案中，BTK抑制剂(例如，依鲁替尼)和免疫检查点抑制剂与另外的抗癌剂每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天、每天、一天两次、一天三次或更频繁地被共施用(例如，以单一剂型)，连续地经过以下范围的时间段：从约一天至约一周、从约两周至约四周、从约一个月至约两个月、从约两个月至约四个月、从约四个月至约六个月、从约六个月至约八个月、从约八个月至约1年、从约1年至约2年或从约2年至约4年或更长。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合和/或组合物被施用至未经治疗的癌症患者。在一些实施方案中，未经治疗的癌症患者是尚未接受与癌症相关的治疗的患者，尚未接受TEC抑制剂(例如BTK抑制剂诸如依鲁替尼、ITK抑制剂)治疗的患者，尚未接受免疫检查点抑制剂的患者，或尚未接受TEC抑制剂、免疫检查点抑制剂和/或本文别处描述的另外的抗癌剂的任何组合的患者。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合和/或组合物被施用至已接受一种或更多种先前治疗的癌症患者。在一些实施方案中，一种或更多种先前治疗包括治疗诸如手术、化学疗法、放射疗法，并包括用一种或更多种本文别处描述的抗癌剂的治疗。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合和/或组合物被施用至患者，用于预防、治疗或维持治疗。在一些实施方案中，本文公开的组合物被施用，用于治疗应用。在一些实施方案中，本文公开的组合物被施用，用于治疗应用。在一些实施方案中，本文公开的组合物被施用作为维持疗法，例如，用于在缓解期的患者。
在一些实施方案中，TEC抑制剂(例如BTK抑制剂、ITK抑制剂)和免疫检查点抑制剂被施用作为维持疗法。在一些情况下，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂被施用作为维持疗法。在一些情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼和免疫检查点抑制剂被施用作为维持疗法。
在其中患者的状态得到改善的情况下，根据医生的判断，可连续给予化合物的施用；可选地，被施用的药物剂量可被临时减少或临时暂停持续某一长度的时间(即，“休药期(drug holiday)”)。休药期的长度可在2天和1年之间变化，仅通过例示的方式，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在休药期期间的剂量减少可以是从10％-100％，仅通过例示的方式，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在患者的状况有所改善后，如果需要则施用维持剂量。随后，根据症状而定，减少施用剂量或施用频率，或既减少施用剂量又减少施用频率，以达到维持疾病、紊乱或状况改善的水平。然而，在发生症状的任何复发后，患者可需要长期的间歇性治疗。
给定试剂将对应于这样的量的量将取决于因素而变化，所述因素诸如特定化合物、疾病的严重程度、生物标志物谱(例如Th1:Th2的比，或本文描述的生物标志物的任一种)、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重)，但然而，可根据围绕病例的特定情况以本领域已知的方式常规地确定，所述特定情况包括，例如，被施用的具体试剂、施用的途径以及被治疗的受试者或宿主。然而，通常，用于成人治疗采用的剂量将通常在每天0.02-5000mg的范围内或每天从约1-1500mg。期望的剂量可便利地以单次剂量或同时(或在短时间段内)或按适当的时间间隔(例如按每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)施用的分次剂量来呈现。
本文描述的药物组合和/或组合物可呈适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成包含适当量的一种或更多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈包含离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是片剂或胶囊以及包装在小瓶或安瓿中的粉剂。水性悬液组合物可被包装在单剂量不可重新密封的容器中。可选地，多剂量可重新密封的容器可被使用，在该情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅通过例示的方式，用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，单位剂量形式包括，但不限于具有添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器。
上述范围仅是提示性的，因为关于个体治疗方案的变量的数目是大的，并且从这些推荐值相当大的偏移并不罕见。这样的剂量可根据多种变量改变，所述多种变量不限于使用的化合物的活性、待被治疗的疾病或状况、施用的方式、个体受试者的需要、被治疗的疾病或状况的严重程度和执业医师的判断。
这样的治疗方案的毒性和疗效可通过细胞培养或试验动物中的标准药学程序(包括但不限于，确定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量))来确定。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50与ED50之间的比率。呈现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可被用来制定用于人的剂量范围。优选地，这样的化合物的剂量处于包括ED50并具有最小毒性的循环浓度的范围内。剂量可根据所使用的剂型和利用的施用路径而在该范围内变动。
试剂盒/制品
对于在本文描述的用途的治疗方法中使用，本文还描述了试剂盒和制品。这样的试剂盒包括载体、包装或被划分以容纳一个或更多个容器诸如小瓶、管等的容器，容器的每一个包含将在本文描述的方法中被使用的单独的元件之一。适合的容器包括，例如，瓶子(bottle)、小瓶(vials)、注射器以及试管。在一个实施方案中，容器由多种材料诸如玻璃或塑料形成。
本文提供的制品包含包装材料。药物包装材料的实例包括，但不限于，泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及适合于选择的制剂及预期的施用模式和治疗的任何包装材料。
例如，容器包括依鲁替尼，任选地依鲁替尼在组合物中或与如本文公开的免疫检查点抑制剂组合。这样的试剂盒任选地包括涉及其在本文描述的方法中的用途的标识描述或标签或说明。
试剂盒通常包括列出内容的标签和/或使用说明，以及具有使用说明的包装插入物(package inserts)。通常也将包括一组说明。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符被附着、模制或蚀刻进容器本身时，标签在容器上；当标签存在于还容纳容器的贮藏器(receptacle)或载体内时，标签与容器相关，例如，作为包装插入物。在一个实施方案中，标签用来指示，内容物要用于特定治疗应用。标签还指示内容物诸如在本文描述的方法中的使用的指导。
在某些实施方案中，药物组合和/或组合物在包含含本文提供的化合物的一个或更多个单位剂型的包装装置或分配器装置中呈现。例如，包装包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装装置或分配器装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器还在容器上以规范药物制造、应用或销售的政府机构规定的形式附上相关公告，所述相关公告反映了该药物形式被该机构批准用于人施用或兽医施用。例如，这样的公告是由美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药的标签或批准的产品插入物。在一个实施方案中，包含本文提供的配制在相容药物载体中的化合物的组合物还被制备，放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定的状况。
实施例
用于实践本文公开的方法的以下成分、制剂、过程和程序对应于以上描述的成分、制剂、过程和程序。
实施例1：依鲁替尼和抗-PL-D1抗体或抗-CTLA-4抗体在耐受依鲁替尼的小鼠肿瘤 模型中的组合疗法
小鼠在其腹部两侧用来自对用依鲁替尼的治疗耐受的A20 BALB/C B细胞淋巴瘤细胞系的细胞进行注射。依鲁替尼在A20细胞注射后第8-15天被注射。抗-PD-L1抗体(例如，Genentech的抗-PDL1抗体MPDL3280A(RG7446))在A20注射后第8、10和13天施用。抗-CTLA-4抗体在A20注射后第8和12天施用(图1)。
定期进行测量肿瘤体积直到A20细胞注射后15天。发现与单独的抗-PD-L1抗体相比，抗-PD-L1抗体和依鲁替尼的组合在减少肿瘤体积方面具有协同作用(图3和4)。观察到依鲁替尼和抗-CTLA-4抗体的组合具有类似的作用(图5)。
实施例2：依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的共施用的安全性研究和耐受性研究
目的：
本研究的目的是，建立口服施用的依鲁替尼和注射的抗-PD-L1抗体(例如，Genentech的抗-PDL1抗体MPDL3280A(RG7446))在具有B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤/弥漫性分化良好的淋巴细胞性淋巴瘤的患者中的安全性和最佳剂量。
主要结果量度：
依鲁替尼和抗-PD-L1抗体的组合的安全性和耐受性(不良事件的频率、严重程度以及关联性)。
次要结果量度：
药代动力学/药效动力学评估。
如由对CLL和SLL(B细胞淋巴瘤)的最近的指导方针定义的肿瘤应答-总体应答率以及应答的持续时间。
资格：
18岁及以上；两性均有资格。
入选标准：
仅对于未经治疗的组：男性和女性≥65岁，具有确诊的CLL/SLL，其按照NCI或国际工作组指导方针11-14需要治疗。
仅对于复发性/难治性组：男性和女性≥18岁，具有确诊的复发性/难治性CLL/SLL，对疗法无响应(即，对于CLL/SLL的先前治疗失败≥2次，且对于患有CLL的患者至少1个方案必须有嘌呤类似物[例如，氟达拉滨])。
体重≥40kg。
≤2的ECOG性能状态。
如果性生活活跃并能够生育孩子，则同意在研究期间并在研究药物的最后剂量之后30天内使用避孕。
在本研究协议中，愿意并能够参加所有需要的评估和程序，包括容易地吞咽胶囊。
能够理解本研究的目的和风险，并提供签名和注明日期的知情同意书并授权使用受保护的健康信息(根据国家和地方的受试者隐私法规)。
排除标准：
威胁生命的疾患、健康状况或器官系统功能障碍，调查人员认为可危害受试者的安全、干扰依鲁替尼PO的吸收或代谢，或者将研究结果置于不适当的风险。
在研究药物的首次剂量之前，在4周内的任何免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验疗法(允许皮质类固醇用于与疾病相关的症状，但需要在研究药物施用之前1周洗出)。
中枢神经系统(CNS)被淋巴瘤牵涉。
在研究药物的首次剂量之前4周内的大手术。
肌酸酐>1.5x规定的正常上限(ULN)；总胆红素>1.5x ULN(除非由于吉尔伯特氏病)；以及除非疾病相关，天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5x ULN。
同时使用已知导致QT间期延长或尖端扭转(torsades de pointes)的药物。
显著的筛查心电图(ECG)异常，包括左束支传导阻滞、第2度AV传导阻滞II型、第3度阻滞、心动过缓以及QTc>470毫秒。
哺乳期或怀孕。
实施例3：依鲁替尼和抗-PD1/PDL1抗体在FL患者中的组合疗法
滤泡性淋巴瘤(FL)患者用依鲁替尼和抗-PD1/PDL1抗体的组合来治疗(图6)。通常，在用依鲁替尼治疗的淋巴瘤细胞中未观察到对PDL-1表达的影响。发现用依鲁替尼治疗的一些FL患者已增加了其CD8+T细胞的PD-1水平。通常，用依鲁替尼治疗的患者的PD-1水平未降低。使用的抗-PD-L1抗体是抗体克隆MIH1。使用的抗-PD-1抗体是抗体克隆MIH4。因此，由于在滤泡性淋巴瘤患者中的PD-1或PDL-1水平未降低，预期人类滤泡性淋巴瘤患者将从抗PD1/PDL1与依鲁替尼组合中获益。
实施例4：依鲁替尼和抗-PD1/PDL1抗体在DLBCL肿瘤模型中的组合疗法
CB17SCID小鼠(6-8周龄)用100％基质胶在侧腹进行皮下接种1千万个TMD8肿瘤细胞(ABC-DLBCL)。形成肿瘤的(tumored)动物当肿瘤尺寸达到约150mm3时用3mg/kg剂量的依鲁替尼或抗-PDL1/PD1或依鲁替尼和抗-PDL1和PD1(100μg)瘤内(intratumorly)施用。肿瘤负荷每两天进行确定，并在第8天得出结论。发现与用抗单独的依鲁替尼或抗-PD1/PD-L2抗体的治疗相比，抗-PD1/PD-L1抗体和依鲁替尼的组合在减少肿瘤体积方面具有协同作用(图7和8)。
实施例5：依鲁替尼和抗-PD1/PDL1抗体在CLL患者中的组合疗法
在用依鲁替尼治疗之前、在具有对依鲁替尼的响应的治疗期间以及在用依鲁替尼复发之后(平均2年)，从慢性淋巴细胞白血病(CLL)、CLL/PLL和CLL/SLL患者分离RNA。然后，将这些RNA样品进行RNA测序(表达分析)，并使用用于转录组比对的Bowtie、定量不同转录本的计数的RSEM以及比对差异表达的基因的EBSeq对不同的表达进行分析。
在耐受依鲁替尼治疗的患者中，观察到PD1和PD-L1的水平被上调(图9和10)。
实施例6：依鲁替尼与抗-PD-1/PD-L1在耐受依鲁替尼的小鼠肿瘤模型中靶向不同 肿瘤尺寸的组合疗法
材料
细胞系A20(表达MHC I类和MHC II H-2d分子的BALB/c B细胞淋巴瘤系)从ATCC来获得。A20细胞在包含10％胎牛血清(FBS；Thermo Scientific)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(均来自Invitrogen)以及50μM 2-ME(Sigma-Aldrich)的完全的Roswell ParkMemorial Institute 1640培养基(cRPMI；Invitrogen)中培养。
小鼠抗PD-L1-10F.9G2抗体从同种型对照大鼠杂交瘤SFR8-B6(ATCC HB-152)纯化，并由Bionexus Inc.从SCID小鼠的腹水来收集。
将小鼠饲养在斯坦福大学医学中心的实验动物设施(Laboratory AnimalFacility of the Stanford University Medical Center)(Stanford，CA)中。所有实验由斯坦福大学实验动物护理行政组(Stanford Administrative Panel on LaboratoryAnimal Care)批准并根据斯坦福大学动物设施(Stanford University Animal Facility)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)指导方针来进行。
肿瘤移植和治疗
不同的治疗方案被应用在最大直径为0.7-1cm或0.5-0.7cm尺寸的肿瘤上。当肿瘤细胞在指数生长期(低于1.5x106个细胞/mL)时，将肿瘤细胞植入小鼠。在第一组治疗方案中，六至八周龄雌性BALB/c用5x106个A20细胞通过皮下(s.c.)注射接种至它们的腹部的右侧和左侧。肿瘤生长每2至3天用数字卡尺(Mitutoyo)来监测，并表示为体积(长×宽×高)。当s.c.肿瘤尺寸达到1.5cm2时，将小鼠安乐死。
当肿瘤达到最大直径为0.7-1cm的尺寸时，疗法开始。抗-PD-L1(200μg/注射；BioXcell)一周3次腹膜内(IP)给予。依鲁替尼(6mg/kg)在第1-8天每日IP给予。
在第二组治疗方案中，六至八周龄雌性BALB/c用5x106个A20细胞通过s.c.注射接种，并且肿瘤生长通过卡尺测量监测。当肿瘤达到最大直径为0.5-0.7cm的尺寸时，治疗开始。依鲁替尼(6mg/kg)每日IP给予，持续8天，且抗-PD-L1(100μg或200μg/注射)一周3次IP给予。
当肿瘤生长达到0.7-1cm的尺寸时，与单独的抗-PD-1/PD-L1治疗相比，将依鲁替尼添加至抗-PD-1/PD-L1治疗(200μg/注射)降低肿瘤尺寸(图11A和图12)。类似地，使用组合了依鲁替尼的治疗相比于单独的抗-PD-1/PD-L1治疗，小鼠的存活率改进(图11B)。用与抗-PD-1组合的依鲁替尼治疗的小鼠的存活率高于用与抗-PD-L1组合的依鲁替尼治疗的小鼠的存活率。
当肿瘤尺寸达到0.5-0.7cm时，与单独的抗-PD-L1治疗相比，将依鲁替尼添加至抗-PD-L1(α-PD-L1)治疗降低肿瘤尺寸(图13A、图14和图19)。使用组合了依鲁替尼的治疗相比于单独的抗-PD-L1治疗，小鼠的存活率改进(图13B)。在200μg/注射的抗-PD-L1浓度时，小鼠的存活率大于50％。在100μg/注射的抗-PD-L1浓度时，小鼠的存活率低于50％。
IFN-γ产生的测定
单细胞悬液由处理的小鼠的脾脏制成，红细胞用氯化铵钾缓冲液(QualityBiological,Gaithersburg,MD)来裂解。脾细胞接着与RPMI一起共培养，用0.05μg抗-小鼠CD3mAb(BD Pharmingen)、1×106个辐射的2F3细胞或A20细胞与0.5μg抗-小鼠CD28mAb一起刺激24小时并且在37℃和5％CO2下在莫能菌素(monensin)(Golgistop；BD Biosciences)的存在下持续最后6小时。细胞内IFN-γ和穿孔蛋白表达根据说明书使用BD Cytofix/Cytoperm Plus试剂盒来评价。
流式细胞术
细胞在洗涤缓冲液(PBS、1％FBS和0.01％叠氮化钠)中表面染色，在2％多聚甲醛中固定，并在FACSCalibur(BD Biosciences)上通过流式细胞术来分析。小鼠Fc受体用每1×106个细胞1μg FcγRIII/II–特异性抗体(克隆2.4G2，大鼠IgG2bκ；BD Bioscience)来封闭。FACS数据使用Cytobank进行分析。
CD8+T细胞和CD4+T细胞经受单独的依鲁替尼或抗-PD-L1(100μg/注射或200μg/注射)或者与抗-PD-L1组合的依鲁替尼的处理(图15和图16)。在CD8+T细胞中，辐射的A20响应于与PD-L1组合的依鲁替尼的处理，但辐射的2F3不响应。类似地，在CD4+T细胞中，辐射的A20响应于与PD-L1组合的依鲁替尼的处理。2F3是亚克隆肾细胞系，且A20是小鼠B淋巴瘤细胞系。
实施例7：依鲁替尼与抗-PD-L1的组合疗法诱导小鼠肿瘤模型中的抗癌免疫应答。
小鼠用来自4T1细胞系的细胞来注射，其诱导动物的阶段IV人乳腺癌。与单独的抗-PD-L1治疗相比，将依鲁替尼添加至抗-PD-L1(α-PD-L1)治疗降低肿瘤尺寸(图17A和图18)。使用组合了依鲁替尼的治疗相比于单独的抗-PD-L1治疗，小鼠的存活率改进(图17B)。
实施例8：依鲁替尼与抗-PD-L1/抗-PD-1在乳腺癌和结肠癌小鼠模型中的组合疗 法
试剂
依鲁替尼由Pharmacyclics Inc.(Sunnyvale,CA)提供。抗-小鼠PD-L1(克隆10F.9G2)；和抗-小鼠PD-1(克隆RMP1-14)抗体购自(BioXcell West Lebanon，NH)。同种型对照大鼠杂交瘤，SFR8-B6(ATCC HB-152)由Bionexus(Oakland,CA)在SCID小鼠中作为腹水来制备。
以下单克隆抗体(mAb)被用于流式细胞术：大鼠抗小鼠CD4-PerCP cy5.5、大鼠抗小鼠CD3-PerCP cy5.5、大鼠抗小鼠CD8a-FITC、大鼠抗小鼠CD44-APC、大鼠抗小鼠CD49b-APC、大鼠抗小鼠IFN-γ-PE、大鼠抗小鼠穿孔蛋白-PE、仓鼠抗小鼠CD80-PE、抗H-2Kb-PE以及抗-Ia-PE。这些抗体及它们的同种型对照购自BD Biosciences或eBioscience。
细胞系和小鼠
CT26结肠癌系从ATCC(Manassas,VA)获得。4T1-Luc乳腺癌细胞系来自S.Strober实验室(Stanford University)和C.Contag实验室(Stanford University)的惠赠。肿瘤细胞在包含10％胎牛血清(FBS；HyClone)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和50μM 2-ME(Gibco)的完全培养基(RPMI 1640；cellgro)中培养。
六至八周龄雌性BALB/c小鼠购自JAX Laboratories。将小鼠饲养在斯坦福大学医学中心的实验动物设施(Stanford，CA)中。所有实验由斯坦福大学实验动物护理行政组批准并根据斯坦福大学动物设施和美国国立卫生研究院指导方针来进行。
肿瘤接种
将4T1-luc和CT26肿瘤细胞(分别为0.01x106个、0.5x106个)注射至腹部的右侧。在肿瘤植入之后第8天或当肿瘤达到最大直径为5mm的最低尺寸时开始，依鲁替尼以6mg/kg的剂量通过腹膜内途径注射，并每日持续，持续8-14天。
肿瘤尺寸每2至3天用数字卡尺(Mitutoyo)来监测，并表示为体积(长×宽×高)。根据指导方针，当用2个肿瘤接种时当肿瘤尺寸达到1.5cm2时，且当用一个肿瘤接种时当肿瘤尺寸达到2cm2时，将小鼠处死。
流式细胞术
细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)、1％FBS和0.01％叠氮化钠中表面染色，在2％多聚甲醛中固定，并在FACSCalibur(BD Biosciences)上通过流式细胞术来分析。数据被储存并使用Cytobank(http://www.cytobank.org)来分析。
统计分析
Prism软件(GraphPad；La Jolla,CA)被用来分析肿瘤生长，并通过应用非配对Student’s t-检验确定组之间的差异的统计显著性。P值＜0.05被认为显著。
IFN-γ及穿孔蛋白测定
单细胞悬液由处理的小鼠的脾脏制成，红细胞用氯化铵、钾缓冲液(QualityBiological，Gaithersburg，MD)来裂解。脾细胞接着与1×106个辐射的CT26细胞、4T1-luc细胞、A20细胞或2F3细胞在0.5μg抗小鼠CD28mAb(BD PharMingen)的存在下在37℃和5％CO2下一起共培养24小时。添加莫能菌素(Golgistop；BD Biosciences,San Jose,CA)持续最后5小时。细胞内IFNγ和穿孔蛋白表达根据制造商的说明书使用BD Cytofix/CytopermPlus试剂盒来评价。
讨论
三组实验使用4T1乳腺癌模型来进行。图20和图21示出了使用4T1乳腺癌模型的第一组实验。图20A例示了在用4T1-Luc(0.05x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在4T1-Luc细胞注射后第6-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在4T1-Luc细胞注射后第6、8、11、13、15和18天施用。4T1细胞系是三阴乳腺癌的模型，且它对依鲁替尼不敏感。注射约3-4周之后，乳腺癌转移至肺。图20B示出了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。图21A-21D例示了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积。
图22-图24示出了使用4T1乳腺癌模型的第二组实验。图22A例示了在用4T1-Luc(0.01x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在4T1-Luc细胞注射后第6-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在4T1-Luc细胞注射后第6、8、11、13、15和18天施用。4T1细胞系是三阴乳腺癌的模型，且它对依鲁替尼不敏感。注射约3-4周之后，乳腺癌转移至肺。图22B示出了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1(3天后开始的)小鼠的平均肿瘤体积。图23例示了对照(媒介物)组、单独的依鲁替尼组、抗-PD-L1组以及依鲁替尼+抗-PD-L1组的肺部转移、生物发光成像和皮下肿瘤生长。依鲁替尼和抗-PD-L1的组合有效地抑制同系4T1模型中的原发性肿瘤生长和肺部转移。图24例示了在用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1(3天后开始的)小鼠中的肺部转移的数目。
图25-图28示出了使用4T1乳腺癌模型的第三组实验。图25A例示了在用4T1-Luc(0.05x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在4T1-Luc细胞注射后第6-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在4T1-Luc细胞注射后第6、8、11、13、15和18天施用。4T1细胞系是三阴乳腺癌的模型，且它对依鲁替尼不敏感。注射约3-4周之后，乳腺癌转移至肺。图25B示出了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。图26A-26D例示了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积。图27A-27D例示了来自用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的生物发光成像。图28例示了在用4T1-Luc细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠中的肺部转移的数目。
从这三组实验可知，依鲁替尼和抗-PD-L1的组合比单独的依鲁替尼和抗-PD-L1对肿瘤减少具有更大的作用。这也在肺部转移中被观察到。
四组实验使用CT26结肠癌模型来进行。图29和图30示出了使用CT26结肠癌模型的第一组实验。图29A例示了在用CT26(1x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图29B示出了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。图30A-30D例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积。
图31示出了使用CT26结肠癌模型的第二组实验。图31A例示了在用CT26(0.5x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图31B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的肿瘤体积和肿瘤位置。图31C例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的平均肿瘤体积。图31D例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1小鼠的存活百分比。
图32和图14例示了使用CT26结肠癌模型的第三组实验。图32A例示了在用CT26(0.5x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(200μg)和抗-PD-1(200μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图32B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的抗-PD-1、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-1小鼠的平均肿瘤体积。图33例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-1、单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-1小鼠的肿瘤体积。
图34-图41例示了使用CT26结肠癌模型的第四组实验。图34A例示了在用CT26(0.5x106个)细胞注射进小鼠的乳房脂肪垫的小鼠模型中的依鲁替尼和抗-PD-L1抗体施用时间表。依鲁替尼在CT26细胞注射后第5-20天以6mg/kg被施用。抗-PD-L1(100μg或50μg)在CT26细胞注射后第5、7、10、12、14和17天施用。CT26细胞系对依鲁替尼不敏感。图34B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的平均肿瘤体积。图35A-35E例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的肿瘤体积。图36A例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的平均肿瘤体积。图36B例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的存活百分比。图37A-37E例示了来自用CT26细胞注射之后未治疗的、100μg的单独的抗-PD-L1、50μg的单独的抗-PD-L1、依鲁替尼+抗-PD-L1(100μg)以及依鲁替尼+抗-PD-L1(50μg)小鼠的肿瘤体积。图38示出了在依鲁替尼条件下的CD8+T细胞的流式细胞术分析。细胞未被处理或用依鲁替尼预处理并用抗-CD3/抗-CD28来刺激(或未刺激)。百分比在各象限中展示。图39示出了在单独的抗-PD-L1或者依鲁替尼+抗-PD-L1条件下的CD8+T细胞的流式细胞术分析。细胞用单独的抗-PD-L1或用依鲁替尼+抗-PD-L1来预处理并用抗-CD3/抗-CD28来刺激(或未刺激)。百分比在各象限中展示。图40A和40B示出了在CD8T细胞和CD4T细胞中在未处理的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1条件下的表达IFN-γ的Teff细胞分析。图41A-41C示出了来自脾、血液和肿瘤中的CD8T细胞、CD4T细胞和CD4+T/CD25+T细胞中未处理的、单独的依鲁替尼、单独的抗-PD-L1以及依鲁替尼+抗-PD-L1处理的抗原特异性T细胞的百分比。
一组四个实验使用CT26结肠癌模型来进行。抗-PD1和依鲁替尼的组合抑制CT26肿瘤生长，但该抑制不如抗-PD-L1+依鲁替尼的组合有效。另外，组合疗法增加了表达对肿瘤细胞杀伤是重要的干扰素γ的抗原特异性T细胞。
实施例9：用于评价CT26小鼠模型中肿瘤生长的中试规模研究
材料
细胞系CT26(ATCC CRL-2638，批次：61559123)是来自BALB/c的N-亚硝基-N-甲基尿烷诱导的、未分化的结肠癌细胞系。CT26表达H-2d抗原。CT26细胞在包含10％胎牛血清(FBS；Thermo Scientific)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(均来自Invitrogen)的完全的Roswell Park Memorial Institute 1640培养基(cRPMI；Invitrogen)中培养。细胞被分进四个T75(75cm2)烧瓶中，并生长至约80％汇合。然后，细胞被进一步传代进两个T175(175cm2)烧瓶中，并生长至约100％汇合。此外，细胞被计数并分进四个T75烧瓶中，生长至约80％汇合，并且从培养物制备十九个小瓶的冷冻细胞。剩余细胞以四分之一稀释被分进T175烧瓶中。在细胞准备好后，它们被胰蛋白酶化，用RPMI-1640洗涤三次，并以1百万个细胞/mL、5百万个细胞/mL和1千万个细胞/mL的三个不同的浓度重悬于RPMI-1640中。
肿瘤移植
将BALB/c小鼠在右后大腿(5只小鼠)和背部(5只小鼠)用来自CT26结肠癌细胞系的5百万个细胞进行注射。肿瘤在8天之后可见，并且肿瘤体积被测量为约100mm3。在右后大腿上的肿瘤尺寸和在背部上的肿瘤尺寸之间未检测到差异。肿瘤体积在第10天和第12天再次测量。结果列在表1中。
表1：在中试规模研究中的肿瘤体积
实施例10：确定CT26细胞对于肿瘤生长的最佳接种物的大规模研究
将三组BALB/c小鼠在右后大腿用来自CT26结肠癌细胞系的1百万个、5百万个和1千万个细胞进行注射。CT26细胞根据实施例9中描述的方法来制备。肿瘤体积在注射之后第7天、第9天、第14天、第16天、第19天、第22天以及第26天测量。结果示于表2-4和图42A-C中。
在注射后的七天之后，组I中的十只小鼠中的三只未显示可见肿瘤(表2和图42A)，而组II中的所有九只小鼠(表3和图42B)以及组III中的十只小鼠中的九只(表4和图42C)显示了可见肿瘤。尽管，对于组II的小鼠和组III的小鼠，平均肿瘤尺寸是相似的，在向前第16天，较高的剂量在属于组III的几只小鼠中导致坏死(表4)。基于以上观察结果，5百万个CT26细胞被选择作为用于随后实验的最佳接种物。
表2：在用1百万个CT26肿瘤细胞注射的小鼠中的肿瘤体积(组I)
**:由于坏死，小鼠被处死。
表3：在用5百万个CT26肿瘤细胞注射的小鼠中的肿瘤体积(组II)
**:由于坏死，小鼠被处死。##:由于机械故障，小鼠被处死。
表4：在用1千万个CT26肿瘤细胞注射的小鼠中的肿瘤体积(组III)
**:由于坏死，小鼠被处死。
实施例11：依鲁替尼与抗-PLD-1抗体或抗-CTLA-4抗体在小鼠模型中的组合疗法
材料
大鼠IgG2b/k抗小鼠PD-L1(克隆10F.9G2，Bio X Cell，目录号BE0101，批次：5360/0814，6.15mg/mL)从BioXcell获得，并在无菌Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中被稀释至2mg/mL。小鼠IgG2b抗小鼠CTLA-4(克隆9D9，Bio X Cell，目录号BE 0164，批次：5159/0614，6.43mg/mL)从BioXcell获得，并在无菌DPBS中被稀释至1mg/mL。大鼠IgG2b/k抗体(克隆LTF-2，Bio X Cell，目录号BE0090，批次：5101-4/0714，8.34mg/mL)从BioXcell获得，并在无菌DPBS中被稀释至2mg/mL。小鼠IgG2b(克隆MPC-11，Bio X Cell，目录号BE0086，批次：4700-2/0414，8.71mg/mL)从BioXcell获得，并在无菌DPBS中被稀释至2mg/mL。LTF-2克隆和MPC-11克隆以1:1的比混合以产生IgG对照。
依鲁替尼(PCI-32765)在0.5％甲基纤维素和0.1％十二烷基硫酸钠(SLS)中以4.8mg/mL的浓度被制备。
肿瘤移植和治疗
总计140只小鼠用根据实施例9中描述的方法制备的5百万个CT26肿瘤细胞在右后大腿进行注射。形成肿瘤的小鼠被分成11个组，并且动物使用100μl RPMI培养基作为媒介物每日施用24mg/kg的剂量的单独的依鲁替尼(PCI-32765)，或者以相同的每日剂量的依鲁替尼连同抗-PD-L1抗体(200μg)、抗-CTLA-4抗体(100μg)或IgG(200μg)一起以如表5中列出的多种组合。在某些组中，抗-PD-L1抗体和抗-CTLA-4抗体两者各自以100μg的剂量的组合被施用。将依鲁替尼经由口服灌洗给予小鼠，且抗体腹膜内(i.p.)注射。治疗时间表被设计，使得接受组合治疗的动物遵循两种不同的剂量时间表。属于时间表1组的动物(组4、6和8)从治疗的第一天用与抗体组合的依鲁替尼来施用，而属于时间表2组的动物(组5、7、9和11)前四天仅用抗体来施用且依鲁替尼给药在第五天开始。
表5：治疗组
结果
肿瘤体积在40天内定期测量。用单独的IgG的治疗导致缓慢生长的肿瘤(图43A)。当依鲁替尼和IgG同时施用时(时间表1)，如在图43B中例示的，依鲁替尼和IgG对照的组合降低肿瘤负荷，但延迟给药依鲁替尼(时间表2)逆转该作用，其也导致缓慢生长的肿瘤，如图43C中例示的。
用单独的抗-PD-L1的治疗导致缓慢的肿瘤进展(图44A)。在用单独的抗-PD-L1治疗的十一只小鼠(图44A)中，三只小鼠显示完全消退。遵循时间表1，依鲁替尼和抗-PD-L1的同时施用拮抗抗-PD-L1的作用，如图44B中例示的。当遵循其中依鲁替尼剂量被延迟并仅在用单独的抗-PDL-1治疗4天之后开始的时间表2时，拮抗作用没那么明显，如图44C中例示的。
用单独的抗-CTLA-4抗体的治疗导致较快的肿瘤生长(图45A)，但该作用被与依鲁替尼的同时治疗逆转(图45B)。因此，依鲁替尼和抗-CTL-4抗体遵循时间表1的同时施用的组合疗法产生明显的协同作用或加性作用。当遵循时间表2依鲁替尼给药被延迟时，未观察到该作用，如图45C中例示的。
十只小鼠用各100μg抗-PD-L1抗体和抗-CTLA-4抗体来治疗(图46A)。在十只治疗的小鼠中，三只小鼠显示完全消退，且两只小鼠具有小于200mm3的肿瘤体积。类似地，十只小鼠用各100ug抗-PD-L1抗体和抗-CTLA-4抗体与依鲁替尼组合来治疗(图46B)。在十只治疗的小鼠中，三只小鼠显示完全消退，且两只小鼠具有小于200mm3的肿瘤体积。
实施例12：依鲁替尼和抗-CTLA-4抗体在小鼠模型中的组合疗法
肿瘤移植和治疗
BALB/c小鼠在第0天皮下植入了5百万个CT26肿瘤细胞。用IgG对照或者单独的抗CTLA-4抗体或与依鲁替尼组合的抗CTLA-4抗体的治疗在第7天开始，此时肿瘤体积达到约85mm3。依鲁替尼以24mg/kg的剂量每日经由口服灌胃施用。IgG对照或抗-CTLA-4抗体(αCTLA-4)每隔一天腹膜内注射，持续治疗的整个持续时间。具有尺寸达到2000mm3或以上的肿瘤的小鼠被安乐死。
结果
肿瘤生长在用单独的IgG或与依鲁替尼组合的IgG治疗的小鼠中未被抑制(图47A、图47B)。用单独的αCTLA-4抗体治疗的小鼠还具有快速生长的肿瘤(图48A)，但用αCTLA-4和依鲁替尼的组合疗法则减慢了肿瘤的生长(图48B)。监测到小鼠的无肿瘤存活的延长的时间段。用αCTLA-4和依鲁替尼的组合治疗的十只小鼠中的六只在第44天之后保持无肿瘤，而用单独的αCTLA-4抗体治疗的十一只小鼠中的仅一只在相同时间段之后保持无肿瘤，如表6中例示的。用单独的IgG或与依鲁替尼组合的IgG治疗的小鼠中没有一只在第44天之后是无肿瘤的，还在表6中例示。组合了依鲁替尼(PCI-32765)的治疗相比于单独的αCTLA-4治疗，小鼠的存活率改进(图49)。
表6：在第44天之后无肿瘤的小鼠
治疗 无肿瘤的小鼠/小鼠的总数目
媒介物+IgG 0/10
依鲁替尼+IgG 0/10
媒介物+αCTLA-4 1/11
依鲁替尼+αCTLA-4 6/11
实施例13：依鲁替尼和抗-CTLA-4抗体在耐受依鲁替尼的A20小鼠肿瘤模型中的组 合疗法
材料
细胞系A20(ATCC TIB-208)(表达MHC I类和MHC II H-2d分子的BALB/c B细胞淋巴瘤系)从ATCC来获得。A20细胞在包含10％胎牛血清(FBS；Thermo Scientific)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(均来自Invitrogen)以及50μMβ-ME的完全的Roswell ParkMemorial Institute 1640培养基(cRPMI；Invitrogen)中培养。
依鲁替尼(PCI-32765)以4.8mg/mL在0.5％甲基纤维素和0.1％SLS中被制备。
肿瘤移植和治疗
小鼠在背部用5百万个来自对用依鲁替尼的治疗耐受的A20 BALB/C B细胞淋巴瘤细胞系的细胞进行注射。依鲁替尼在A20细胞注射后的第5天至第17天每日以24mg/kg经由口服灌胃来施用。抗-CTLA-4抗体(例如，小鼠IgG2b/k抗小鼠CTLA-4(克隆9D9，Bio X Cell，目录号BE 0164，批次：5159/0414)从BioXcell获得，并在无菌DPBS中被稀释。单独的抗-CTLA-4抗体或与依鲁替尼组合以以上提及的剂量在A20注射后第5天、第7天、第9天、第11天、第13天以及第15天来施用。
结果
肿瘤体积被定期测量直到在注射后第64天。肿瘤生长在用单独的IgG或与依鲁替尼组合的IgG治疗的小鼠中未被抑制，如图50A、图50B例示的。用依鲁替尼和抗-CTLA-4抗体的组合疗法在用A20肿瘤细胞注射的小鼠中产生明显的协同作用并减慢肿瘤进展。结果例示在图51A、51B中。用αCTLA-4和依鲁替尼的组合治疗的九只小鼠中的七只在第20天之后保持无肿瘤，且用单独的αCTLA-4抗体治疗的九只小鼠中的五只在相同时间段之后保持无肿瘤，如表7中例示的。用单独的IgG或与依鲁替尼组合的IgG治疗的小鼠中没有一只在第20天之后是无肿瘤的，还在表7中例示。
表7：在第20天之后无肿瘤的小鼠--A20DLBCL模型
治疗 无肿瘤的小鼠/小鼠的总数目
媒介物+IgG 0/9
依鲁替尼+IgG 0/9
媒介物+αCTLA-4 5/9
依鲁替尼+αCTLA-4 7/9
实施例14：用依鲁替尼和抗-CTLA-4抗体的组合治疗的小鼠中的肿瘤特异性T细胞 应答
材料和方法
金色叙利亚仓鼠(Golden Syrian hamster)IgG2/l1抗小鼠CD 28(克隆37.51，BD553294，NA/LE)从BD Pharmingen获得，并在包含5％FBS的RPMI中以1mg/mL的浓度被制备。Ar仓鼠(Ar hamster)IgG1/k抗小鼠CD3e(克隆145-2C11，BD 553057，NA/LE)从BDPharmingen获得，并在包含5％FBS的RPMI中以1mg/mL的浓度被制备。Fc阻断大鼠IgG2/l1抗小鼠CD 16/32(克隆2.42G2，BD 553294，NA/LE)从BD Pharmingen获得，并以0.5mg/mL的浓度被制备。
细胞培养级别丝裂霉素C(Sigme M4287)与NaCl以1:24的比在包含10％FBS的RPMI中组合。LIVE/DEAD可固定的Aqua染料(LIVE/DEAD Fixable Aqua Stain)(InvitrogenL34957)被平衡至室温，将50μL DMSO添加至每个小瓶，并且每1mL的PBS添加1μL的混合物。Golgistop(BD 554724，包含莫能菌素)从BD Biosciences获得，并且1X浓度是每6mL培养物4μL。
用于流式染色的所有抗体是0.2mg/mL的抗小鼠单克隆抗体，且每个样品使用0.25μL体积。AF488缀合物是大鼠IgG2b/k抗-CD4(克隆GK1.5，eBio 53-0041-82)。PE缀合物是大鼠IgG2b/k抗-CD11b(克隆M1/70，BD 557397)、大鼠(LEW)IgG2a/k抗-CD19(克隆1D3，BD557399)、大鼠(F344)IgG2a/k抗-小鼠CD138(克隆281-2，BD 561070)，大鼠(Lou)IgG2a/k抗-CD4(克隆H129.19，BD 553653)。PerCP-Cy5.5-缀合物是Ar仓鼠IgG1/k抗-CD3e(克隆145-2C11，BD 551163)、大鼠(DA)IgG2a/k抗-CD4(克隆RM4-5，BD 550954)。PE-Cy7-缀合物是大鼠IgG2b/k抗-CD44(克隆IM7，BD 560569)、大鼠(DA)IgG2a/k抗-CD4(克隆RM4-5，BD552775)。eFluor 660-缀合物是大鼠IgG2a/k抗-小鼠/人Ki-67(克隆SolA15，eBioscience50-5698-80)、大鼠IgG2b/k抗-CD4(克隆GK1.5，eBio 17-0041-81/83)。APC-Cy7缀合物是大鼠(Lou)IgG2a/k抗-CD8a(Lyt-2)(克隆53-6.7，BD 557654)、大鼠(LEW)IgG2b/k抗-CD4(L3T4)(克隆GK1.5，BD 552051，其阻断H129.19、RM4-5，不阻断RM4-4)。BV421缀合物是大鼠IgG1/k抗-IFN-γ(克隆XMG1.2，BD 563376)。V450缀合物是大鼠(DA)IgG2a/k抗-CD4(克隆RM4-5，BD 560468)。
单细胞悬液由在用抗-CTLA-4和依鲁替尼的组合治疗之后长期无肿瘤的存活的选择的小鼠的脾来制成，并在冰上孵育过夜。脾细胞悬液以1000rpm离心5分钟，并且红细胞用氯化铵钾裂解缓冲液(ACK裂解缓冲液；Life Technologies)来裂解。另外，肿瘤细胞悬液(包含各1千5百万个J558细胞、A20细胞或2PK3细胞)在包含10％FBS的RPMI培养基中来制备，并在37℃用50μg/mL丝裂霉素C预处理20分钟。脾细胞然后通过在平底96孔板的每一个孔中铺板500,000个细胞与RPMI一起共培养。培养基通过离心来去除，并且细胞在200μL用5％FBS补充的RPMI培养基(培养基)、具有抗-CD28抗体的培养基、具有抗-CD28抗体和用丝裂霉素C预处理的肿瘤细胞的培养基、或具有抗-CD28抗体和1μg抗-CD3抗体的培养基中孵育48小时。在48小时之后从每个孔中取出100μL体积，以相同体积的新鲜培养基代替，并且孵育继续持续另一个11个小时，在其之后，添加50μL包含Golgistop的新鲜培养基。在Golgistop的存在下，最终孵育步骤持续5小时。细胞被离心，以分离并去除培养基，重悬于200μL的PBS(或2％FBS/PBS)中并转移至96孔U型底的板中。
流式细胞术
遵循以上描述的程序刺激的细胞与50μL小鼠Fc阻断抗体在固定洗涤缓冲液(FW)中孵育，洗涤、重悬并用50μL包含抗-CD4-AF488、抗-CD19、抗-CD11b、抗-CD138-PE、抗-CD3-PerCP Cy 5.5、抗-CD44-PE Cy7以及抗-CD8a-APC的表面染色抗体混合物进行表面染色。细胞被洗涤并离心、重悬于50μL包含Aqua的PBS中，并在冰上孵育20分钟。细胞用FW洗涤两次，在1％多聚甲醛/PBS中固定并储存在-4℃。细胞随后解冻，用透化缓冲液/洗液(PW)(ebio00-8333-56)洗涤，重悬于包含1％大鼠血清的洗涤缓冲液中，并在冰上孵育10分钟。50μL体积的包含抗-IFN-g-BV421和抗-Ki67的PW被添加至细胞，在冰上孵育30分钟，用PW洗涤两次，用PBS洗涤一次，并用200μL的1％多聚甲醛固定。补偿和荧光减一(FMO)细胞(Compensation and Fluorescence minus one(FMO)cells)来源于幼稚脾细胞，用小鼠Fc阻断抗体阻断，并用包含抗-CD4、抗-CD19、抗-CD11b、抗-CD138-PE和抗-CD4-PE的混合物染色。补偿细胞通过在70℃孵育7分钟被加热杀死，用于Aqua染色。FMO样品包含2千万个脾细胞，其中500,000个细胞来源于A20细胞系或J558细胞系。FMO细胞也用Aqua染色。对照细胞和处理的细胞在FACSCalibur(BD Biosciences)上通过流式细胞术来分析。FACS数据使用Cytobank进行分析。
结果
未检测到样品甚至是来自用抗-CD3抗体和抗-CD28抗体刺激的细胞的样品的IFN-γ的显著分泌。在特异性肿瘤刺激之后还观察到Ki67的读数。类似地，在特异性肿瘤刺激之后，在CD4+细胞中观察到分泌，但在CD8+细胞中则未观察到。图52例示了在CD44+细胞和Ki67+细胞中免疫检查点蛋白的水平。
实施例15：使用依鲁替尼和抗-PD-L1抗体的组合疗法的J558小鼠模型中的肿瘤生 长研究
材料
细胞系J558(ATCC TIB-6，批次：3638824)，是来自表达H-2d抗原和PC.1抗原的BALB/c小鼠的浆细胞系，从ATCC获得。细胞最初生长在用10％FBS补充不含2-ME的DMEM中，但稍后生长培养基被切换至具有10％FBS的RPMI-1640。
大鼠IgG2b/k抗小鼠PD-L1(克隆10F.9G2，Bio X Cell，Bio X Cell，目录号BE0101，批次：5089-4/0114，5.2mg/mL)从BioXcell获得，并在无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)中被稀释至2mg/mL。大鼠IgG2b/k抗体(克隆LTF-2，Bio X Cell，Bio X Cell，目录号BE0090，批次：4689-2/1013，4.68mg/mL)从BioXcell获得，并在无菌PBS中被稀释至2mg/mL。
依鲁替尼(PCI-32765)在0.5％甲基纤维素和0.1％SLS中以4.8mg/mL被制备。
肿瘤移植和治疗
小鼠用5百万个J558细胞在后侧腹进行接种。注射体积是100μL。依鲁替尼在J558细胞注射后的第12天至第20天每日以24mg/kg经由口服灌胃来施用。抗-PD-L1抗体或同种型对照IgG以200μg在注射后第12天、第14天、第16天、第18天以及第20天腹膜内注射。当治疗开始时，大部分肿瘤体积小于约100mm3。
结果
肿瘤生长在用单独的IgG或与依鲁替尼组合的IgG治疗的小鼠中未被抑制(图53A、图53B)。在属于该治疗组的九只小鼠中的四只中，用单独的抗PD-L1的治疗具有导致肿瘤消退的效力(图54A)。在三个病例中，消退是不完全的，并且在治疗停止之后肿瘤生长加速。在一只小鼠中观察到后期从完全消退的肿瘤复发。当与抗-PD-L1抗体组合施用时，依鲁替尼在属于该治疗组的除了一只以外的所有小鼠中导致明显的协同作用，导致肿瘤的消退(图54B)。除了具有后期复发的一只以外，所有动物显示了完全的响应。在依鲁替尼和抗-PD-L1抗体治疗组的十只小鼠中，两只死亡，并且剩余小鼠经历了在其他组未观察到的体重下降。用抗-PD-L1和依鲁替尼的组合治疗的八只小鼠中的六只在第20天之后保持无肿瘤，用单独的抗-PD-L1抗体治疗的十只小鼠中的三只在相同时间段之后保持无肿瘤，如表8中例示的。用依鲁替尼和IgG的组合治疗的十只小鼠中仅一只以及在用单独的IgG治疗的小鼠中没有一只在第20天之后是无肿瘤的，也在表8中例示。
表8：J558模型在第20天之后无肿瘤的小鼠
治疗 无肿瘤的小鼠/小鼠的总数目
媒介物+IgG 0/10
依鲁替尼+IgG 1/9
媒介物+αPD-L1 3/10
依鲁替尼+αPD-L1 6/8
实施例16：用依鲁替尼和抗-PD-L1抗体的组合治疗的小鼠中的肿瘤特异性T细胞 应答
材料和方法
金色叙利亚仓鼠IgG2/l1抗小鼠CD28(克隆37.51，BD 553294)以1mg/mL来制备。Ar仓鼠IgG1/k抗小鼠CD3e(克隆145-2C11，BD 553057，NA/LE)以1mg/mL来制备。小鼠IgG2b/k抗-Ar仓鼠和Syr仓鼠IgG1(克隆G94-56，BD 554005，NA/LE)以1mg/mL来制备。
细胞培养级别丝裂霉素C(Sigme M4287)与NaCl以1:24的比在包含10％FBS的RPMI中组合。LIVE/DEAD可固定的Aqua染料(Invitrogen L34957)被平衡至室温，将50μL DMSO添加至每个小瓶，并且每1mL的PBS添加1μL的混合物。Golgistop(BD 554724，包含莫能菌素)从BD Biosciences获得，并且1X浓度是每6mL培养物4μL。
所有流式染色抗体是在0.2mg/mL的抗小鼠单克隆抗体，且每个样品使用1μL。FITC-缀合物是大鼠IgG2b/k抗-CD4(克隆RM4-4，BD 553055)。Alexa Fluor 488缀合物是Ar仓鼠IgG抗小鼠CD3e(克隆145-2C11，eBio 53-0031-82)。PE-缀合物是大鼠IgG2a/k抗-NKp46(克隆29A1.4，eBio 12-3351-82)以及大鼠IgG2a/k抗-CD4(克隆H129.19，BD553653)。PerCP-Cy5.5-缀合物是大鼠IgG2b/k抗-CD44(克隆IM7，eBio 45-0441-82)和大鼠IgG2a/k抗-CD4(克隆RM4-5，BD 553954)。PE-Cy7-缀合物是大鼠IgG1/k抗-IFNγ(克隆XMG1.2，eBio 25-7311-82)和大鼠IgG2a/k抗-CD4(克隆RM4-5，BD 552775)。APC缀合物是大鼠IgG2b/k抗-CD4(克隆GK1.5，eBio 17-0041-81)。APC-Cy7-缀合物是大鼠IgG2a/k抗-CD8a(克隆53-6.7，BD 557654)和大鼠IgG2b/k抗-CD4(克隆GK1.5，BD 552051)。e450缀合物是Ar仓鼠IgG抗-CD69(克隆H1.2F3，eBio 48-0691-82)。BV421缀合物是大鼠IgG2a/k抗-CD4(克隆RM4-5，BD 560468)。
脾从选择的处理的小鼠来收集，并悬浮于包含10％FBS的RPMI中。在70μm过滤器上使脾成为单细胞悬液。脾细胞用10mL RPMI-1640洗涤，并重悬于5mL RPMI-1640中。2mL体积的Lympholyte M被添加在悬液之下。脾细胞以2000rpm离心20分钟。细胞在普通培养基中培养。为用丝裂霉素C处理靶细胞，将1亿个J558细胞或A20细胞重悬于1.425mL包含10％FBS与2-ME的RPMI中。丝裂霉素C以50μg/mL来添加并孵育20分钟。细胞用培养基洗涤两次。一组各自包含500,000个脾细胞的三个样品，用培养基和0.5μg抗-CD28抗体、具有0.5μg抗-CD28抗体和500,000个J558细胞的培养基、或具有0.5μg抗-CD28抗体和500,000个A20细胞的培养基刺激。还建立了阳性对照，其中500,000个脾细胞与培养基和0.5μg抗-CD28、0.25μg抗-CD3和1μg抗仓鼠孵育。将细胞孵育24小时，最后5小时是在GolgiStop的存在下。
流式细胞术
在如以上描述刺激之后，细胞被收获、离心并在冰上在2％FBS/PBS(FW)中用0.5μg/样品Fc阻断剂阻断10分钟。包括抗CD3-FITC、抗-CD4-APC、抗-CD8-APC-Cy7、抗-CD69-eF450、抗-NKp46-PE、抗-CD44-PerCP-Cy5.5的荧光染料抗体的混合物以每个样品50μL来添加。Aqua在短暂延迟之后也被添加。细胞用固定/透化(F/P)溶液(eBio 00-5523-00)透化，在黑暗中在4℃储存过夜。细胞用透化缓冲液/洗液(PW)(ebio 00-8333-56)来洗涤，在室温重悬于100μL包含2％大鼠血清的PW中，持续15分钟。将50μL体积的具有抗-IFNg-PE-Cy7的PW添加至细胞，并在黑暗在室温孵育30分钟。细胞首先用PW洗涤，并然后用FW洗涤，且用200μL的2％PFA固定。补偿管和荧光减一(FMO)由在每一组中的脾细胞的池制成。补偿用CD4荧光染料抗体染色并且热灭活脾细胞用Aqua染色。几天以后，样品在CantoII上获得。细胞在FACSCalibur(BD Biosciences)上通过流式细胞术来分析。FACS数据使用Cytobank进行分析。
结果
当与单独的培养基相比时，观察到来自治愈的小鼠的CD44+脾T细胞在与J558细胞孵育过夜之后具有增加的IFN-γ产生，并且当与与A20细胞孵育过夜相比时，观察到具有类似增加的水平。观察到CD8+细胞比CD4+细胞具有更稳健的IFN-γ应答。
本文描述的实施例和实施方案是说明性并且对本领域技术人员建议的各种修改或改变都将被包括在本公开内容之内。如将被本领域技术人员理解的，在以上实施例中列出的特定组分可被其他功能上等同的组分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等代替。

Claims (166)

1.包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗癌症的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症是血液癌。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞恶性肿瘤。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
7.如权利要求6所述的用途，其中DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
9.如权利要求6-8中任一项所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
12.如权利要求9所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
13.如权利要求6-8中任一项所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是转移性B细胞恶性肿瘤。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述转移性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
15.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症是肉瘤或癌。
16.如权利要求1或15所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。
19.如权利要求16所述的用途，其中所述癌症是结肠癌。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。
21.如权利要求15-20中任一项所述的用途，其中所述癌症是复发性或难治性癌症。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
23.如权利要求15-20中任一项所述的用途，其中所述癌症是转移性癌症。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
25.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
27.如权利要求1所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
28.如权利要求27所述的用途，其中依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。
29.如权利要求27或28所述的用途，其中依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。
30.如权利要求27-29中任一项所述的用途，其中依鲁替尼被口服施用。
31.如权利要求27-30中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。
32.如权利要求1-31中任一项所述的用途，还包括施用另外的抗癌剂。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
35.一种药物组合，所述药物组合包括：
a)BTK抑制剂；和
b)免疫检查点抑制剂；以及
c)药学上可接受的赋形剂。
36.如权利要求35所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
37.如权利要求35或36所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
38.如权利要求35-37中任一项所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
39.如权利要求38所述的药物组合，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
40.如权利要求35所述的药物组合，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
41.如权利要求35-40中任一项所述的药物组合，其中所述组合呈组合的剂型。
42.如权利要求35-40中任一项所述的药物组合，其中所述组合呈单独的剂型。
43.如权利要求35所述的药物组合，所述药物组合还包括另外的抗癌剂。
44.包括依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗耐受依鲁替尼的癌症的用途。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
46.如权利要求44或45所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
47.如权利要求44所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症是血液癌。
48.如权利要求47所述的用途，其中所述血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞恶性肿瘤。
49.如权利要求48所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
50.如权利要求49所述的用途，其中DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
51.如权利要求48所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
52.如权利要求48-51中任一项所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
54.如权利要求53所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
55.如权利要求52所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
56.如权利要求48-51中任一项所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是转移性B细胞恶性肿瘤。
57.如权利要求56所述的用途，其中所述转移性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
58.如权利要求44所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症是肉瘤或癌。
59.如权利要求44或58所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
60.如权利要求59所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症是乳腺癌。
61.如权利要求60所述的用途，其中所述乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。
62.如权利要求59所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症是结肠癌。
63.如权利要求62所述的用途，其中所述结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。
64.如权利要求44或58-63中任一项所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症是复发性或难治性癌症。
65.如权利要求44或58-64所述的用途，其中所述复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
66.如权利要求44或58-63中任一项所述的用途，其中所述耐受依鲁替尼的癌症是转移性癌症。
67.如权利要求44、58-63或66所述的用途，其中所述转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
68.如权利要求44-46中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
69.如权利要求68所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
70.如权利要求44所述的用途，其中依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。
71.如权利要求44或70所述的用途，其中依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。
72.如权利要求44、70或71中任一项所述的用途，其中依鲁替尼被口服施用。
73.如权利要求44-46或70-72中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。
74.如权利要求44-73中任一项所述的用途，还包括施用另外的抗癌剂。
75.如权利要求74所述的用途，其中所述另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。
76.如权利要求75所述的用途，其中所述化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
77.包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于增加癌症患者中Th1:Th2生物标志物比的用途，其中所述组合降低所述癌症患者中的Th2应答并增加所述癌症患者中的Th1应答。
78.如权利要求77所述的用途，其中所述癌症的特征在于其中所述Th1应答被抑制且所述Th2应答被增强的生物标志物谱。
79.如权利要求77或78所述的用途，还包括在施用包括依鲁替尼和免疫检查点抑制剂的组合之前测量受试者中一种或更多种Th1或Th2生物标志物的表达。
80.如权利要求77-79中任一项所述的用途，其中所述Th2生物标志物从IL-10、IL-4、IL-13或其组合中选择。
81.如权利要求77-79中任一项所述的用途，其中所述Th1生物标志物从IFN-γ、IL-2、IL-12或其组合中选择。
82.如权利要求77所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
83.如权利要求77或82所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
84.如权利要求77所述的用途，其中所述癌症是血液癌。
85.如权利要求84所述的用途，其中所述血液癌是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或B细胞恶性肿瘤。
86.如权利要求85所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
87.如权利要求86所述的用途，其中DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
88.如权利要求85所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
89.如权利要求85-88中任一项所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。
90.如权利要求89所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
91.如权利要求90所述的用途，其中所述复发性或难治性DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
92.如权利要求89所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
93.如权利要求85-88中任一项所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是转移性B细胞恶性肿瘤。
94.如权利要求93所述的用途，其中所述转移性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL)、非CLL/SLL淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或其组合。
95.如权利要求77所述的用途，其中所述癌症是肉瘤或癌。
96.如权利要求77或95所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
97.如权利要求96所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
98.如权利要求97所述的用途，其中所述乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。
99.如权利要求96所述的用途，其中所述癌症是结肠癌。
100.如权利要求99所述的用途，其中所述结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。
101.如权利要求77或95-100中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性或难治性癌症。
102.如权利要求101所述的用途，其中所述复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
103.如权利要求77或95-100中任一项所述的用途，其中所述癌症是转移性癌症。
104.如权利要求103所述的用途，其中所述转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
105.如权利要求77、82或83中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
106.如权利要求105所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
107.如权利要求77所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
108.如权利要求77或107所述的用途，其中依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。
109.如权利要求77、107或108中任一项所述的用途，其中依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。
110.如权利要求77、107-109中任一项所述的用途，其中依鲁替尼被口服施用。
111.如权利要求77、82、83或107-110中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。
112.如权利要求77-111中任一项所述的用途，还包括施用另外的抗癌剂。
113.如权利要求112所述的用途，其中所述另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。
114.如权利要求113所述的用途，其中所述化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
115.包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗乳腺癌的用途。
116.如权利要求115所述的用途，其中所述乳腺癌是原位导管癌、原位小叶癌、侵入性或浸润性导管癌、侵入性或浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、三阴乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、血管肉瘤或侵入性乳腺癌。
117.如权利要求115或116所述的用途，其中所述乳腺癌是复发性或难治性乳腺癌。
118.如权利要求115或116所述的用途，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
119.如权利要求115所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
120.如权利要求115或119所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
121.如权利要求115、119或120中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
122.如权利要求121所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
123.如权利要求115所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
124.如权利要求123所述的用途，其中依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。
125.如权利要求115、123或124中任一项所述的用途，其中依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。
126.如权利要求115、123-125中任一项所述的用途，其中依鲁替尼被口服施用。
127.如权利要求115、123-126中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。
128.如权利要求115-127中任一项所述的用途，还包括施用另外的抗癌剂。
129.如权利要求128所述的用途，其中所述另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。
130.如权利要求129所述的用途，其中所述化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
131.包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗结肠癌的用途。
132.如权利要求131所述的用途，其中所述结肠癌是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、原发性结肠直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌或印戒细胞腺癌。
133.如权利要求131或132所述的用途，其中所述结肠癌是复发性或难治性结肠癌。
134.如权利要求131或132所述的用途，其中所述结肠癌是转移性结肠癌。
135.如权利要求131所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
136.如权利要求131或135所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
137.如权利要求131、135或136中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
138.如权利要求137所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
139.如权利要求131所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
140.如权利要求131或139所述的用途，其中依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。
141.如权利要求131、139或140中任一项所述的用途，其中依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。
142.如权利要求131、139-141中任一项所述的用途，其中依鲁替尼被口服施用。
143.如权利要求131、139-142中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。
144.如权利要求131-143中任一项所述的用途，还包括施用另外的抗癌剂。
145.如权利要求144所述的用途，其中所述另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。
146.如权利要求145所述的用途，其中所述化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
147.包括BTK抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的用途。
148.如权利要求147所述的用途，其中DLBCL是活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
149.如权利要求147或148所述的用途，其中DLBCL是复发性或难治性DLBCL。
150.如权利要求147或148所述的用途，其中DLBCL是转移性DLBCL。
151.如权利要求147所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(PD-L1，还称为B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激分子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1，或其任何组合。
152.如权利要求147或151所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3。
153.如权利要求147、151或152中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
154.如权利要求153所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。
155.如权利要求147所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
156.如权利要求147或155所述的用途，其中依鲁替尼一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次被施用。
157.如权利要求147、155或156中任一项所述的用途，其中依鲁替尼以约40mg/天至约1000mg/天的剂量被施用。
158.如权利要求147、155-157中任一项所述的用途，其中依鲁替尼被口服施用。
159.如权利要求147、155-158中任一项所述的用途，其中依鲁替尼和所述免疫检查点抑制剂被同时、顺序或间歇施用。
160.如权利要求147-159中任一项所述的用途，还包括施用另外的抗癌剂。
161.如权利要求160所述的用途，其中所述另外的抗癌剂从化学治疗剂或放射疗法中选择。
162.如权利要求161所述的用途，其中所述化学治疗剂从苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、坦西莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合中选择。
163.包括BTK抑制剂和PD-L1、PD-1或CTLA-4的抑制剂的组合用于治疗癌症的用途。
164.一种药物组合，所述药物组合包括：
a)BTK抑制剂；和
b)PD-L1、PD-1或CTLA-4的抑制剂；以及
c)药学上可接受的赋形剂。
165.包括依鲁替尼和PD-L1、PD-1或CTLA-4的抑制剂的组合用于治疗耐受依鲁替尼的癌症的用途。
166.包括BTK抑制剂和PD-L1、PD-1或CTLA-4的抑制剂的组合用于增加癌症患者中Th1:Th2生物标志物比的用途，其中所述组合降低所述癌症患者中的Th2应答并增加所述癌症患者中的Th1应答。
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