CN109475600A - 免疫调节剂与辐射治疗组合 - Google Patents
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Abstract
公开了用于治疗肿瘤的方法，所述方法是通过向患有癌症的患者施用电离辐射和免疫调节剂而实现的。当将免疫调节剂与电离辐射组合以治疗癌症患者时，所述方法提供了抗肿瘤功效加上正常组织保护的双重益处。本文所述的方法还允许基于患者特异性生物标志物特征将患者分类到接受优化的辐射治疗与免疫调节剂的组合的组中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是2016年6月17日提交的名称为“IMMUNE MODULATORS IN COMBINATIONWITH RADIATION TREATMENT”的美国临时申请号62/351,681的非临时申请，并且依照美国法典第35篇第119条(e)款要求美国临时申请号62/351,681的权益和优先权，该美国临时申请号62/351,681的内容以引用的方式并入本文用于所有目的。
背景技术
辐射疗法是一种用于患有癌症的患者的关键的治疗方式。辐射可以亚毫米精度向肿瘤递送，而基本上不伤害正常组织，从而最终引起肿瘤细胞杀伤。然而，肿瘤细胞逃避辐射的细胞杀伤作用的能力和/或产生抗性机制的能力可能会抵消放疗的肿瘤细胞杀伤作用，从而可能限制放疗治疗癌症的治疗效果。此外，正常组织毒性的可能性会影响辐射疗法作为治疗范例的治疗窗。
辐射诱导的肿瘤细胞死亡会引起肿瘤抗原从裂解细胞中释放、抗原递呈细胞上MHC-1的表达增加、及肿瘤内T细胞群体的多样性增强。这些因素等是引发身体自身免疫系统的激活以根除癌细胞的关键。免疫调节剂正在被探究以激活身体自身的免疫系统，但是已知作为单一疗法具有局限性(例如患者中的响应率)。当用作单一疗法时，免疫调节剂的响应率在目标患者群体的20％-30％的范围内。组合方法，如使用两种免疫调节剂或免疫调节剂与靶向抗癌药由于全身正常组织毒性而具有局限性。
发明内容
当将免疫调节剂与电离辐射组合以治疗癌症患者时，本文所述的方法提供了抗肿瘤功效和正常组织保护的双重益处。本文所述的方法可以用于通过施用电离辐射疗法以向肿瘤递送高度适形剂量并且施用免疫调节剂来治疗局部癌症和转移性癌症。这种组合治疗具有提高辐射疗法的局部和全身功效以及免疫调节剂的功效的潜能。本文所述的方法还允许基于患者特异性生物标志物特征将患者分类成用于接受优化的辐射治疗的组中。所述生物标志物特征包括已经被证实与肿瘤侵袭性、抗辐射性以及不佳预后相关的标志物。
在一些方面，本文提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述肿瘤施用电离辐射和免疫调节剂。在一些实施方案中，向所述受试者施用的电离辐射和免疫调节剂的量有效治疗所述肿瘤，例如有效杀伤一种或多种肿瘤细胞、减小所述肿瘤的生长速率或尺寸、或从所述受试者的体内消除所述肿瘤。在一些实施方案中，所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。出人意料地发现，当与辐射疗法组合时，施用免疫调节剂提高了抗肿瘤响应。
在一些实施方案中，抑制性检查点分子的抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合抑制性检查点分子并且抑制它的活性，其中所述抑制性检查点分子选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、BTLA、A2aR、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、CD47、CD48、CD160、CD244(2B4)、CHK1、CHK2、CGEN-15049、ILT-2、ILT-4、LAG-3、VISTA、gp49B、PIR-B、TIGIT、TIM1、TIM2、TIM3、TIM4和KIR、及其配体。在一些实施方案中，刺激性检查点分子的激活剂是小分子药物、基于多肽的激活剂、或基于多核苷酸的激活剂，其特异性结合刺激性检查点分子并且提高它的活性，其中所述刺激性检查点分子选自由以下组成的组：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、HVEM、诱导型共刺激因子(ICOS)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、CD27、CD28、CD40、及其配体。在一些情况下，所述趋化因子抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合趋化因子(或它的受体)并且抑制趋化因子活性。在一些实施方案中，所述趋化因子选自由以下组成的组：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL5、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL5和CXCL16。在一些实施方案中，所述趋化因子抑制剂结合选自由以下组成的组的趋化因子受体：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXCR7。在一些情况下，MIF抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合MIF并且抑制MIF活性。
在一些方面，本文提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述肿瘤施用电离辐射和免疫调节剂。所述方法包括(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与所述正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么向所述受试者的肿瘤施用包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。所述生物标志物可以是CD44、乳脂肪球EGF因子8(MFG-E8)、CD68、TGFβ、TGFβ途径相关生物标志物、或其任何组合。
在某些方面，本文提供了一种将患有癌症的受试者鉴定为包括电离辐射和免疫调节剂的治疗的候选者的方法。所述方法包括：(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、一种或多种成像标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与所述正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述受试者分类为包括电离辐射和免疫调节剂的治疗的候选者。所述生物标志物可以是CD44、MFG-E8、CD68、TGFβ、TGFβ途径相关生物标志物、或其任何组合。
在其它方面，本文提供了一种为患有癌症的受试者选择治疗的方法。所述方法包括：(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与所述正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么选择包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。所述生物标志物可以是CD44、MFG-E8、CD68、TGFβ、TGFβ途径相关生物标志物、或其任何组合。
在一些实施方案中，如果相对于正常或对照样品中的表达水平，CD44的表达水平增加和/或MFG-E8的表达水平降低，那么向所述受试者施用电离辐射和/或包括电离辐射和免疫调节剂的组合疗法。在一些实施方案中，如果相对于正常或对照样品中的表达水平，CD44的表达水平增加和/或MFG-E8的表达水平降低，那么增加向所述受试者施用的电离辐射的量和/或免疫调节剂的量。另一方面，如果相对于正常或对照组织样品中的表达水平，CD44的表达水平降低和/或MFG-E8的表达水平增加，那么可以降低向所述受试者施用的电离辐射的量和/或免疫调节剂的量。
在一些实施方案中，如果相对于正常或对照组织样品中的表达水平，CD68的表达水平增加，那么向所述受试者施用电离辐射和/或包括电离辐射和免疫调节剂的组合疗法。在一些实施方案中，如果相对于正常或对照组织样品中的表达水平，CD68的表达水平增加，那么增加向所述受试者施用的电离辐射的量和/或免疫调节剂的量。另一方面，如果相对于正常或对照组织样品中的表达水平，CD68的表达水平降低，那么可以降低向所述受试者施用的电离辐射的量和/或免疫调节剂的量。
本文提供了改进的用于治疗肿瘤的方法，所述方法包括向所述患有癌症的受试者施用免疫调节剂和电离辐射。与免疫调节剂单一疗法或辐射单一疗法相比，这种组合疗法可以引起抗癌响应增加。
在一些方面，本文提供了电离辐射和免疫调节剂用于治疗受试者的肿瘤的用途。在一些实施方案中，所述用途包括本文所述的电离辐射和免疫调节剂的组合。
在另一个方面，本公开提供了一种免疫调节剂，所述免疫调节剂用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，其特征在于所述方法包括向所述肿瘤施用电离辐射和所述免疫调节剂。
在另一个方面，本文提供了一种免疫调节剂，所述免疫调节剂用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，其特征在于所述方法包括：
(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；
(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及
(c)如果与所述正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么向所述受试者的肿瘤施用包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。
根据以下详细说明和附图，本发明的其它目的、特征及优势对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
附图说明
图1：在HFHS接受立体定向体部辐射疗法(SBRT)(12戈瑞×4)或常规分割辐射疗法(60戈瑞至70戈瑞)的患者群组。
图2示出了CD44和CD44相关的信号传导途径(TGFβ途径)在癌症中的作用。修改自Thapa R，Wilson，GD：Stem cellsInt，(2016)。
图3A示出了Allred IHC评分，将细胞中蛋白质表达的强度和比例考虑在内。图3B示出了肺肿瘤组织中CD44和MGF-E8的表达水平。
图4图示了在辐射治疗期间TGFβ的作用。
图5A、图5B和图5C示出了人NSCL组织学亚型中的TGFβ活性与抗辐射性相关。ACD和SCC肿瘤样品的免疫染色示于图5A中。图5B和图5C比较了ACD样品和SCC样品中TGFβ和激活的SMAD2的水平。
图6示出了包括免疫调节剂和辐射的组合治疗与单一疗法相比可以增强对肿瘤生长的抑制。
图7示出了包括免疫调节剂和辐射的组合治疗与单一疗法相比可以增强对肿瘤生长的抑制。
图8A-图8E示出了人肺肿瘤(图8A)、结肠肿瘤(图8B)、前列腺肿瘤(图8C)和乳腺肿瘤(图8D)以及带有结肠肿瘤的同基因C57/BL6小鼠模型(图8E)中的TIM-4表达。图8F是阴性对照。
图9A-图9D示出了人肺肿瘤(图9A)、人结肠肿瘤(图9B)、人前列腺肿瘤(图9C)和人乳腺肿瘤(图9D)中的MFGE-8表达。
图10A和图10B示出了包括免疫调节剂(抗TIM-4抗体)与辐射的组合的治疗与使用免疫调节剂的单一疗法相比可以抑制肿瘤生长。图10A示出了在第17天、第19天、第21天、第23天用抗TIM4抗体(2mg/kg)治疗带有MC-38癌瘤的小鼠。在治疗过程中监测单个小鼠(C1-C5)的肿瘤体积。图10B示出了在第16天用辐射(2戈瑞)治疗带有MC-38癌瘤的小鼠，继而在第17天、第19天、第21天、第23天施用抗TIM4抗体(2mg/kg)。在治疗过程中监测单个小鼠(D1-D5)的肿瘤体积。
具体实施方式
当将免疫调节剂与电离辐射组合以治疗癌症患者时，本文所述的方法提供了抗肿瘤功效和正常组织保护的优势。本文所述的方法提供了以下出乎意料的结果，即与单独使用辐射疗法或免疫调节剂疗法进行治疗(单一疗法)相比，电离辐射与免疫调节剂疗法组合可以增加抗肿瘤响应。抗肿瘤响应的增加可以增强或增加由单独的任一种单一疗法提供的对肿瘤生长的抑制。本文所述的方法可以用于通过施用电离辐射疗法以向肿瘤递送高度适形剂量并且施用免疫调节剂来治疗局部癌症和转移性癌症。本文所述的组合治疗可以提高辐射疗法的功效(局部和全身)和免疫调节剂的功效。与施用单独的免疫调节剂或辐射单一疗法相比，所述免疫调节剂在与辐射组合施用时还增强抗癌响应。
I.定义
术语“治疗”是指向肿瘤或被诊断为患有肿瘤的受试者施用治疗。所述治疗可以足以或有效杀伤肿瘤细胞、减慢肿瘤生长、减小肿瘤尺寸、或从受试者完全消除肿瘤的量或治疗剂量施用。治疗的实例包括电离辐射、免疫调节剂、或这两者的组合。所述术语还包括选择治疗或治疗计划以及向医疗保健提供者或受试者提供治疗选择方案。
术语“电离辐射”是指包含具有足够的动能以从原子或分子中释放电子，从而产生离子的粒子的辐射。所述术语包括直接电离辐射，如由诸如α粒子(氦核)、β粒子(电子)以及质子的原子粒子所产生的电离辐射；以及间接电离辐射，如光子，包括γ射线和x射线。用于辐射疗法的电离辐射的实例包括高能x射线、电子束、及质子束。
术语“肿瘤环境”或“肿瘤微环境”是指生物体或生物体的一部分的直接小规模环境，特别是作为更大环境的不同部分，例如肿瘤的直接小规模环境。所述术语不仅包括肿瘤细胞本身，而且还包括相关的血管(包括内皮细胞和平滑肌细胞)、免疫系统细胞和分泌的细胞因子、上皮细胞、成纤维细胞、结缔组织、和/或与肿瘤有关或包围肿瘤的细胞外基质。所述术语还是指肿瘤所处的细胞和细胞外环境。
在辐射疗法中术语“护理标准”或“标准辐射治疗方案”一般是指基于肿瘤类型、尺寸、组织位置、及各种其它生物学参数，在医学领域中一般被认为是用于给定肿瘤的适当治疗的电离辐射剂量和施用时间间隔。护理标准或标准治疗方案不同并且取决于几个因素。举例来说，对于肺癌的辐射疗法，护理标准包括向肿瘤施用多次分割(例如在6周内约30次分割的低剂量辐射或约60戈瑞)或更少次数分割(例如1次-5次分割)的生物活性剂量(例如对于外周肿瘤，54戈瑞，分3次分割；或对于中央肿瘤，48戈瑞-60戈瑞，分4次-8次分割)。
术语“相似剂量的电离辐射”是指与向另一受试者的肿瘤施用或向正在接受现有治疗过程的同一受试者的肿瘤施用的有效剂量相同、几乎相同、或基本上相同的电离辐射的剂量。所述术语包括由向受试者的肿瘤施用电离辐射的医学领域的技术人员递送的电离辐射剂量的正常和预期变化。举例来说，所述术语包括小于10％、小于5％、或小于1％的向肿瘤施用的有效剂量的变化。所述受试者可以是人或非人动物，如伴侣动物(例如猫、狗)或农畜(例如牛、马等)。
术语“表达水平”是指本文所述的生物标志物的量或水平和/或存在或不存在。
术语“小分子药物”是指具有小于约50kDa、小于约10kDa、小于约1kDa、小于约900道尔顿、或小于约500道尔顿的分子量的有机化合物。所述术语包括具有所期望的药理学特性的药物，并且包括可以口服或通过注射施用的化合物。
术语“辐射增敏剂”是指使肿瘤细胞更容易被辐射疗法杀伤的任何物质。示例性辐射增敏剂包括缺氧辐射增敏剂，如迷索硝唑(misonidazole)、甲硝唑(metronidazole)、及反式藏红花酸钠；以及DNA损伤应答抑制剂，如聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
术语“样品”、“生物样品”和“肿瘤样品”是指体液，诸如但不限于血液、血清、血浆或尿液，和/或从受试者或患者获得的细胞或组织。在一些实施方案中，所述样品是福尔马林固定和石蜡包埋的组织或肿瘤样品。在一些实施方案中，所述样品是冷冻的组织或肿瘤样品。在一些实施方案中，所述肿瘤样品可以是包含来自肿瘤的肿瘤细胞的活检。
II.实施方案详述
本公开描述了用于治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法是通过以下步骤而实现的：确定肿瘤样品中特征生物标志物的表达水平；将所述肿瘤样品中的表达水平与正常组织样品中的表达水平相比较；以及如果所述肿瘤样品中的表达水平不同于所述正常组织样品中的表达水平，那么治疗所述肿瘤。在一些实施方案中，所述治疗是电离辐射与一种或多种免疫调节剂组合。因此，所述生物标志物为治疗肿瘤的疗法提供了所谓的“伴随诊断”。本文所述的方法可以用于通过施用电离辐射疗法以向肿瘤递送高度适形剂量并且施用免疫调节剂来治疗局部癌症和转移性癌症。
在一个方面，提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述肿瘤施用电离辐射和免疫调节剂。所述免疫调节剂可以选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体，如结合T细胞和肿瘤抗原的双特异性抗体；细胞免疫调节剂，如CAR-T细胞；疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。在一些实施方案中，所述抑制性检查点分子的抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合抑制性检查点分子并且抑制它的活性，其中所述抑制性检查点分子选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、BTLA、A2aR、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、CD47、CD48、CD160、CD244(2B4)、CHK1、CHK2、CGEN-15049、ILT-2、ILT-4、LAG-3、VISTA、gp49B、PIR-B、TIGIT、TIM1、TIM2、TIM3、TIM4和KIR、及其配体。在其它实施方案中，所述刺激性检查点分子的激活剂是小分子药物、基于多肽的激活剂、或基于多核苷酸的激活剂，其特异性结合刺激性检查点分子并且增加它的活性，其中所述刺激性检查点分子选自由以下组成的组：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、4-1BB(CD137)、OX-40(CD134)、HVEM、诱导型共刺激因子(ICOS)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、CD27、CD28、CD40、及其配体。在某些实施方案中，所述趋化因子抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合趋化因子(或它的受体)并且抑制趋化因子活性。在一些实施方案中，所述趋化因子选自由以下组成的组：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL5、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL5和CXCL 16。在一些实施方案中，所述趋化因子抑制剂结合选自由以下组成的组的趋化因子受体：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXCR7。MIF抑制剂可以是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合MIF并且抑制MIF活性。也可以使用其它巨噬细胞迁移抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的抑制剂。
所述方法还可以包括：(a)检测来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与所述正常组织样品中的表达水平相比，所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么使用电离辐射和免疫调节剂治疗所述肿瘤。在一些情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变。所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平可以被排序或加权。
任选地，所述方法还包括在施用电离辐射和免疫调节剂之前对所述肿瘤进行功能成像。
在一些实施方案中，所述一种或多种免疫细胞生物标志物或所述一种或多种肿瘤细胞生物标志物或所述一种或多种循环生物标志物是多核苷酸或蛋白质。所述检测步骤可以通过使用选自由以下组成的组的测定来进行：免疫组织化学、ELISA、蛋白质印迹分析、HPLC、蛋白质组学、PCR、RT-PCR、RNA印迹分析和微阵列。
所述肿瘤样品可以是包含肿瘤细胞的活检。所述正常组织样品可以包含来自与肿瘤相同的组织类型的非肿瘤细胞。
如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，以更高的剂量施用电离辐射。在某些情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为低分割辐射治疗施用。在其它情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
所述电离辐射和所述免疫调节剂可以同时施用。或者，所述电离辐射和所述免疫调节剂可以依次施用。
在另一个方面，本文提供了一种治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么向所述受试者的肿瘤施用包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。
在一些实施方案中，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变。所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平可以被排序或加权。
在一些情况下，所述施用电离辐射的步骤包括使所述肿瘤与辐射增敏剂接触。如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，可以更高剂量施用电离辐射。如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么可以将电离辐射作为低分割辐射治疗施用。在其它情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
所述免疫调节剂可以选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。同时施用电离辐射和免疫调节剂。在某些情况下，依次施用电离辐射和免疫调节剂。
本文所述的方法还可以包括在施用电离辐射和免疫调节剂之前对肿瘤进行功能成像。
在又另一个方面，本文提供了一种将患有癌症的受试者鉴定为包括电离辐射和免疫调节剂的治疗的候选者的方法。所述方法包括(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、一种或多种成像标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述受试者分类为包括电离辐射和免疫调节剂的治疗的候选者。在一些情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变。在某些情况下，对所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平进行排序或加权。在一些情况下，所述方法还包括对肿瘤进行功能成像。
在一些实施方案中，所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，可以更高剂量施用电离辐射。在一些情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为低分割辐射治疗施用。在其它情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为超分割辐射治疗施用。同时施用电离辐射和免疫调节剂。依次施用电离辐射和免疫调节剂。
在另一个方面，本文提供了一种为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；(b)将所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平相比较；以及(c)如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么选择包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。在一些实施方案中，包括对肿瘤进行功能成像；以及基于所述肿瘤的功能成像，选择包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。在一些情况下，电离辐射包括使肿瘤与辐射增敏剂接触。
在一些实施方案中，如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平发生改变。所述一种或多种生物标志物，例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种生物标志物的表达水平可以被排序或加权。
在一些实施方案中，所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。如果与正常组织样品中的表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，可以更高的剂量施用电离辐射。在一些情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，肿瘤样品中两种或更多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为低分割辐射治疗施用。在其它情况下，如果与正常组织样品中的表达水平相比，肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
在另一个方面，提供了一种试剂盒。所述试剂盒包括能够检测本文所述的生物标志物的表达的试剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包括能够检测生物标志物的核酸(例如RNA)表达的试剂。举例来说，所述试剂盒可以包括能够扩增由本文所述的生物标志物基因表达的核酸的寡核苷酸引物。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括与生物标志物核酸或扩增的生物标志物核酸、或其互补序列杂交的寡核苷酸探针。扩增和检测核酸的方法是本领域公知的，并且可以包括PCR、RT-PCR、实时PCR和定量实时PCR、RNA印迹分析、表达的核酸的测序、及表达和/或扩增的核酸与微阵列的杂交。在一些实施方案中，所述试剂盒包括能够检测本文所述的生物标志物的蛋白质表达的试剂。在一些实施方案中，所述试剂是特异性结合生物标志物蛋白质的抗体。检测蛋白质表达的方法是本领域公知的，并且包括免疫测定、ELISA、蛋白质印迹分析和蛋白质组学技术。
在上述方面和实施方案中任一个的一些实施方案中，与正常组织中的表达水平相比，肿瘤样品中生物标志物中的每一种的表达水平的差异增加或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方案中，相对于正常组织中的表达水平，肿瘤样品中生物标志物中的每一种的表达水平增加或降低至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多倍。
在一些实施方案中，相对于正常组织中的表达水平，肿瘤样品中所有生物标志物的平均和/或排序的表达水平增加或降低。因此，在一些实施方案中，与正常组织中的表达水平相比，肿瘤样品中所有生物标志物的平均和/或排序的表达水平增加或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方案中，将正常组织中的表达水平相对于对照或基线水平标准化。应当了解的是，也可以将表达水平与治疗、治疗过程、或治疗计划之前、之后或期间肿瘤样品中的表达水平进行比较。因此，在一些实施方案中，与治疗之前、期间或之后肿瘤样品中的表达水平相比，肿瘤样品中生物标志物中的每一种的表达水平增加或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
此外，关于上述方面和实施方案中的任一个，所述一种或多种生物标志物可以包括生物标志物的任何组合或由生物标志物的任何组合组成，例如本文所述的生物标志物中的任一种、两种或更多种生物标志物的任何组合、三种或更多种生物标志物的任何组合、四种或更多种生物标志物的任何组合、五种或更多种生物标志物的任何组合、六种或更多种生物标志物的任何组合、及七种或更多种生物标志物的任何组合。
在另一个方面，确定本文所述的生物标志物中的至少一种、两种、三种、四种或更多种的表达水平。两种或更多种生物标志物，例如2种、3种、4种、5种、6种或更多种生物标志物的表达水平的组合可以指示与对照受试者相比，所述患有癌症的受试者对辐射更敏感。与标准剂量相比，可以向该受试者施用减少或降低剂量的辐射。在其它情况下，如果两种或更多种生物标志物，例如2种、3种、4种、5种、6种或更多种生物标志物的表达水平的组合可以指示与对照受试者相比，所述患有癌症的受试者对辐射不太敏感。可以向对辐射不太敏感的受试者施用增加剂量、低分割剂量或超分割剂量的辐射。任选地，辐射疗法可以与免疫调节剂组合施用，所述免疫调节剂诸如但不限于抗TIM4抗体、抗MFG-E8抗体、抗M199抗体、及其任何组合。
在一些实施方案中，所述生物标志物是CD44、MFG-E8、CD68、TGFβ、或其任何组合。在某些实施方案中，如果相对于对照样品，在从患有癌症的受试者获得的样品中，第一生物标志物具有高水平的表达并且第二生物标志物具有低水平的表达，则预测辐射治疗单一疗法可能导致局部肿瘤控制失败。因而，该生物标志物谱可以指示应当向所述受试者施用辐射治疗与免疫调节剂的组合。或者，该生物标志物谱可以指示增加辐射的剂量(即相对于标准方案剂量，增加)。举例来说，如果与对照样品相比，在受试者的肿瘤样品中，CD44的水平高并且MFG-E8的水平低，则预测单独的辐射治疗将不会引起临床响应。换句话说，具有高水平的CD44和低水平的MFG-E8的肿瘤样品可能对电离辐射疗法不敏感或具有低敏感性。在一些情况下，本文所述的生物标志物谱指示所述受试者应当接受增加剂量的辐射和/或包括电离辐射和免疫调节剂的组合疗法，所述免疫调节剂诸如抗TIM4抗体、抗MFG-E8抗体、抗M199抗体、及其任何组合。
在其它实施方案中，如果CD44的水平与正常样品相比较低和/或MFG-E8的水平与正常样品相比较高，那么所述受试者可能对电离辐射单一疗法具有临床响应。在一些情况下，预测具有低水平的CD44和/或高水平的MFG-E8的受试者可能对电离辐射疗法敏感。
在一些实施方案中，如果与对照样品相比，受试者的肿瘤具有高水平的CD68，那么预测所述受试者在辐射单一疗法之后具有降低的存活率。因而，可以向该受试者施用包括电离辐射和免疫调节剂的组合疗法。在其它情况下，如果与对照样品相比，受试者的肿瘤具有低水平的CD68，那么所述受试者可能对辐射单一疗法具有临床响应。预测该受试者对辐射敏感。在某些情况下，可以指示与标准方案剂量相比，向受试者施用低剂量或减少剂量的辐射。
A.用于疗法选择的生物标志物
本文所述的生物标志物可以用于将患者分层以接受个体化的定制的放疗与免疫调节剂的组合。所述生物标志物还可以用于监测免疫调节剂疗法对患有癌症的患者的功效。所述生物标志物包括但不限于一种或多种免疫细胞生物标志物、一种或多种肿瘤细胞生物标志物、一种或多种循环生物标志物、一种或多种成像生物标志物、及其任何组合。举例来说，免疫细胞生物标志物可以提供有关特定细胞群体，如T细胞群体的位置和/或活性的信息。免疫细胞生物标志物或肿瘤细胞生物标志物可以是遗传生物标志物、多核苷酸生物标志物、或蛋白质生物标志物。在一些实施方案中，免疫细胞生物标志物是与非免疫细胞或不同类型的免疫细胞相比，由特定免疫细胞以更高水平表达的特定多核苷酸(例如RNA和微RNA)或蛋白质。类似地，肿瘤细胞生物标志物可以是与非肿瘤细胞相比，由肿瘤细胞以更高水平表达的特定多核苷酸(例如RNA和微RNA)或蛋白质。举例来说，肿瘤细胞生物标志物可以是与肿瘤细胞的增殖和/或转移有关的蛋白质或编码所述蛋白质的多核苷酸。在一些情况下，所述蛋白质可以参与血管生成或由肿瘤细胞激活的其它过程。所述肿瘤生物标志物可以是癌基因或肿瘤抑制因子。在一些情况下，肿瘤细胞生物标志物是存在于肿瘤细胞中，而非存在于非肿瘤细胞中的基因变异、基因突变、拷贝数变异(CNV)、单核苷酸多态性(SNP)等。在一些实施方案中，循环生物标志物是外来体(即可以在体液中发现的细胞来源的囊泡)。有用的生物标志物的实例包括美国专利申请公开号20160024594中所述的那些，美国专利申请公开号20160024594的公开内容在此以引用的方式并入本文用于所有目的。
生物标志物组可以包括但不限于CD44、乳脂肪球EGF因子8(MFG-E8)、CD68和TGFβ。CD44是在包括淋巴细胞和癌细胞的各种细胞类型的细胞增殖、细胞间相互作用、细胞粘附及细胞迁移中起作用的细胞表面糖蛋白。人CD44多肽序列示于例如GenBank登录号NP_000601中。人CD44mRNA(编码)序列示于例如GenBank登录号NM_000610中。乳脂肪球EGF因子8蛋白(MFG-E8)是促进肿瘤中凋亡细胞的吞噬和清除的巨噬细胞产生的蛋白质。人MFG-E8多肽序列示于例如GenBank登录号NP_005919中。人MFG-E8mRNA(编码)序列示于例如GenBank登录号NM_005928中。CD68是由人单核细胞和组织巨噬细胞高表达的110-kD跨膜糖蛋白。所述蛋白质主要定位到溶酶体和内体，其中较小的部分循环到细胞表面。它是具有高度糖基化的细胞外结构域的I型内在膜蛋白并且与组织和器官特异性凝集素或选择素结合。CD68也是清道夫受体家族的成员。人CD68多肽序列示于例如GenBank登录号NP_001242中。人CD68mRNA(编码)序列示于例如GenBank登录号NM_001251中。TGFβ是参与细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、稳态以及许多其它细胞过程的细胞因子。人TGFβ多肽序列示于例如GenBank登录号NP_000651中。人TGFβ mRNA(编码)序列示于例如GenBank登录号NM_000660中。
应当了解的是，相对于正常或对照组织样品中肿瘤生物标志物的表达水平，在患者样品中本文所述的生物标志物中的每一种的表达水平可以增加或降低。举例来说，与正常组织中的表达水平相比，肿瘤样品中一种肿瘤生物标志物的表达水平可以增加，而与正常组织中的表达水平相比，肿瘤样品中第二生物标志物的表达水平可以降低。所述表达水平还可以基于患者样品中所有肿瘤生物标志物表达水平的平均值、组合或总和。举例来说，可以对患者样品中每一种生物标志物的表达水平进行排序或加权以产生排序值，其高于或低于正常组织值(其可以是归一化值，例如设定为1)。
在一些实施方案中，在来自患有肿瘤的受试者的生物样品中测定生物标志物表达。在一些实施方案中，所述生物样品是肿瘤样品。所述肿瘤样品可以是包含来自肿瘤的肿瘤细胞的活检。在一些实施方案中，所述生物样品包括体液，诸如但不限于血液、血清、血浆或尿液，和/或来自受试者的细胞或组织。在一些实施方案中，所述生物样品是福尔马林固定和石蜡包埋的组织或肿瘤样品。在一些实施方案中，所述生物样品是冷冻的组织或肿瘤样品。因此，在一些实施方案中，本文所述的方法的一个或多个步骤在体外进行。举例来说，在一些实施方案中，在体外测定生物标志物表达。
在一些实施方案中，所述正常组织样品包含来自与肿瘤相同的组织类型的非肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述正常组织样品是从被诊断为患有肿瘤的同一受试者获得的。正常组织样品也可以是来自不同受试者的相同组织类型的对照样品。正常组织样品的表达水平也可以是从正常组织样品的群体获得的平均值或均值。
本文所述的生物标志物的表达水平可以使用本领域已知的任何方法来确定。举例来说，可以通过检测核酸(例如RNA、mRNA或微RNA)或由所述核酸编码的蛋白质的表达来确定表达水平。
用于检测核酸的表达水平的示例性方法包括但不限于RNA印迹分析、聚合酶链反应(PCR)、逆转录PCR(RT-PCR)、实时PCR、定量实时PCR和DNA微阵列。
用于检测蛋白质(例如多肽)的表达水平的示例性方法包括但不限于免疫组织化学、ELISA、蛋白质印迹分析、HPLC和蛋白质组学测定。在一些实施方案中，通过免疫组织化学，使用Allred方法指定评分来确定蛋白质表达水平(参见例如Allred，D.C.，Connection9：4-5，2005，其以引用的方式并入本文)。举例来说，使福尔马林固定的石蜡包埋的组织与特异性结合本文所述的生物标志物的抗体接触。使用可检测的标记或与可检测的标记，如比色标记(例如由HRP或AP产生的酶底物)偶联的二抗检测结合的抗体。通过估计阳性肿瘤细胞的比例和它们的平均染色强度来对抗体阳性信号进行评分。将比例评分和强度评分这两者组合成将这两个因素加权的总评分。
在一些实施方案中，通过数字病理学确定蛋白质表达水平。数字病理学方法包括扫描固体载体，如载玻片上组织的图像。使用扫描装置将载玻片扫描成全载片图像。扫描的图像通常被存储在信息管理系统中以用于存档和检索。可以使用图像分析工具来从数字载片获得客观的定量测量。举例来说，可以使用适当的图像分析工具来分析免疫组织化学染色的面积和强度。数字病理学系统可以包括扫描仪、分析工具(可视化软件、信息管理系统以及图像分析平台)、存储和通信(共享服务、软件)。数字病理学系统可从许多商业供应商获得，例如Aperio Technologies公司(Leica Microsystems有限公司的子公司)和VentanaMedical Systems公司(现在是Roche的一部分)。表达水平可以由商业服务提供商定量，包括Flagship Biosciences(CO)、Pathology公司(CA)、Quest Diagnostics(NJ)和PremierLaboratory LLC(CO)。
在一些实施方案中，还使用肿瘤的成像，如功能成像来鉴定或选择应当接受本文所述的组合疗法的癌症患者。功能成像的非限制性实例包括单光子发射计算机断层摄影术、光学成像、超声波检查法、正电子发射断层摄影术(PET)、计算机断层摄影术(CT)、灌注计算机断层摄影术、磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像、磁共振波谱成像、动态对比增强成像、扩散加权成像、血氧水平依赖性成像、磁共振波谱学、磁共振淋巴造影术、及其任何组合。可以进行任何类型的功能成像，如多模态成像以表征肿瘤、确定肿瘤的轮廓、肿瘤的范围、肿瘤体积、和/或评估肿瘤微环境(例如肿瘤周围的环境)。功能成像可以帮助选择最佳的治疗选择方案和/或监测对治疗的响应。
B.用于选择治疗过程的方法
生物标志物的表达水平可以用于确定或选择被诊断为患有肿瘤的受试者的治疗过程。举例来说，在一些实施方案中，所述治疗包括向所述受试者的肿瘤施用电离辐射。也可以向整个受试者或其部分施用电离辐射，特别是如果肿瘤是分散的或移动的话。在一些实施方案中，所述治疗还包括使肿瘤与辐射增敏剂接触。在一些实施方案中，所述治疗还包括向所述受试者施用抑制免疫检查点途径的化合物或生物药物，如抗体。因此，在一些实施方案中，所述治疗包括施用标准辐射治疗方案与免疫调节剂的组合。
可以基于生物标志物的表达水平来选择治疗过程。举例来说，可以使用表达水平来确定辐射疗法是否适合于所述受试者(即做出进行/不进行放疗的决定)。此外，如果相对于正常值或对照值，生物标志物的表达水平增加，则可以增加对肿瘤的有效辐射剂量和/或相应地修改分割方案。也可以增加对为肿瘤供养的血管的辐射剂量。在一些情况下，施用低分割辐射治疗。或者，施用超分割辐射治疗。任选地，将辐射治疗与免疫调节剂治疗组合提供。
在一些实施方案中，如果相对于正常值或对照值，生物标志物的表达水平增加，则治疗可以包括向肿瘤施用电离辐射。在一些实施方案中，如果相对于正常值或对照值，生物标志物的表达水平降低，则治疗可以包括减少向肿瘤施用的电离辐射的量。任选地，将辐射治疗与免疫调节剂治疗组合提供。
所述治疗还可以包括修改现有的治疗过程。举例来说，在一些实施方案中，修改现有的治疗过程以增加向肿瘤施用的电离辐射的有效剂量。在一些实施方案中，通过增加向肿瘤施用的电离辐射的量和/或使肿瘤与辐射增敏剂接触来增加电离辐射的有效剂量。在一些实施方案中，修改现有的治疗过程以降低向肿瘤施用的电离辐射的有效剂量。在一些实施方案中，所述治疗包括修改标准辐射治疗方案与施用免疫调节剂的组合。
在一些实施方案中，如果在肿瘤环境中本文所述的一种或多种生物标志物的水平升高，那么增加向肿瘤施用的电离辐射的有效剂量。举例来说，与用于肿瘤环境中一种或多种生物标志物的水平没有升高的受试者的护理标准相比，增加电离辐射的有效剂量。这适用于目前没有接受辐射疗法的受试者以及修改用于正接受辐射疗法的受试者的现有治疗过程。因此，如果受试者已经针对肿瘤接受辐射疗法，那么可以从当前有效剂量增加电离辐射的有效剂量。可以修改辐射疗法以减少对邻近健康组织的约束。举例来说，如果肿瘤环境中的生物标志物水平指示需要更积极的辐射疗法，那么可以修改治疗计划以减少对健康组织与肿瘤组织之间的边界的约束。这将在损伤一些健康组织以杀伤更多的肿瘤组织之间产生折衷。
在一些实施方案中，所述治疗包括辐射疗法和免疫调节剂(包括辐射增敏剂)的组合。在一些实施方案中，当向受试者施用免疫调节剂时，不改变向肿瘤施用的电离辐射的有效剂量(例如相对于护理标准或相对于现有治疗过程)。举例来说，在一些实施方案中，向所述受试者施用有效剂量的电离辐射，所述有效剂量与向肿瘤环境中本文所述的一种或多种生物标志物的水平没有升高的受试者施用的有效剂量相同或相似，并且进一步向所述受试者施用免疫调节剂。在一些实施方案中，向肿瘤施用的电离辐射的有效剂量是基于用于肿瘤环境中所述一种或多种生物标志物的水平没有升高的受试者的护理标准，并且进一步向所述受试者施用免疫调节剂。在涉及现有治疗过程的一些实施方案中，如果在肿瘤环境中本文所述的一种或多种生物标志物的水平升高，那么将电离辐射的有效剂量维持在当前有效剂量，并且将抗癌剂与电离辐射组合向所述受试者施用。
在一些实施方案中，基于本文所述的生物标志物的表达水平开发和/或修改治疗计划。
还可以通过使用算法来选择治疗过程，所述算法确定相对于正常样品中的水平，肿瘤样品中生物标志物的表达水平。所述算法可以是线性回归算法，所述线性回归算法包括生物标志物表达水平和用于组合表达水平的系数(即权重)。在一些实施方案中，所述算法包括最小二乘拟合以计算所述系数。如果所述算法确定肿瘤样品中生物标志物的表达水平相对于正常样品增加或降低，则可以指定适当的治疗过程。在一些实施方案中，所述算法是非参数回归树。在一些实施方案中，使用标准统计方法来分析数据以确定哪些生物标志物最能预测临床存活率或局部肿瘤控制失败。
在一些实施方案中，本文所述的方法是计算机实现的方法。在一些实施方案中，计算机实现的方法包括为本文所述的生物标志物的表达水平分配排序值或加权值的线性回归模型。在一些实施方案中，本公开提供了一种计算机可读介质，所述介质提供指令以使计算机执行本文所述的方法。举例来说，所述介质可以提供指令以使计算机为本文所述的生物标志物的表达水平分配排序值或加权值。
C.辐射疗法
本文所述的肿瘤生物标志物的表达水平可以用于优化使用放疗对患者的治疗。举例来说，可以基于生物标志物的表达水平来调整向肿瘤或受试者施用的辐射的治疗剂量。如本领域公知的那样，电离辐射的有效剂量随肿瘤的类型和需要治疗的癌症阶段而变。有效剂量还可以基于向患者施用的其它治疗方式(例如化疗治疗和手术治疗)以及在手术前还是在手术后施用辐射而变化。一般来说，用于实体上皮肿瘤的治愈性治疗剂量在约60戈瑞至80戈瑞(Gy)的范围内，而用于淋巴瘤的治愈剂量是约20戈瑞至40戈瑞。一般来说，预防剂量可以是45戈瑞-60戈瑞。
如本领域公知的那样，治疗剂量可以分数次分割来递送。分割是指将辐射的总剂量分为一段时间，例如分为数天、数周或数月给完。每次分割中递送的剂量可以是每天约1.5戈瑞-2戈瑞。治疗计划可以包括每天、每隔一天、每周等一次或多次分割治疗，这取决于每一个患者的治疗需要。举例来说，低分割方案包括将总剂量分成几个相对大的剂量，并且相隔至少一天施用所述剂量。示例性低分割剂量是每次分割3戈瑞至20戈瑞。可以用于治疗肺癌的示例性分割方案是连续超分割加速辐射疗法(CHART)，其由每天三次小分割组成。
在一些实施方案中，电离辐射包括使受试者的肿瘤与辐射增敏剂接触。示例性辐射增敏剂包括缺氧辐射增敏剂，如迷索硝唑、甲硝唑和反式藏红花酸钠(有助于增加氧扩散到缺氧肿瘤组织中的化合物)。辐射增敏剂也可以是DNA损伤应答抑制剂，其干扰碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)、重组修复，包括同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)；以及直接修复机制。SSB修复机制包括BER途径、NER途径或MMR途径，而DSB修复机制由HR途径和NHEJ途径组成。辐射导致DNA断裂，如果不修复的话，则是致命的。单链断裂是经由BER机制、NER机制和MMR机制的组合，使用完整DNA链作为模板来修复的。SSB修复的主要途径是利用被称作聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的相关酶家族的BER。因此，辐射增敏剂可以包括DNA损伤应答抑制剂，如聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
本文所述的生物标志物可用于开发和修改用于被诊断为患有肿瘤或癌症的患者的治疗计划。所述治疗计划可以包括可视化或测量需要辐照的肿瘤体积、向肿瘤施用的辐射的最佳或有效剂量、及防止对处于风险的邻近健康组织或器官造成损伤的最大剂量。算法可以用于治疗计划中，并且包括基于所使用的特定放疗技术参数(例如机架角度、MLC叶片位置等)的剂量计算算法；以及使用各种技术来调整剂量计算之间的系统参数以优化治疗的有效性的搜索算法。示例性剂量计算算法包括各种蒙特卡罗(Monte Carlo)(“MC”)技术和笔形束卷积(“PBC”)。示例性搜索算法包括各种模拟退火(“SA”)技术、代数逆向治疗计划(“AITP”)和同时迭代逆向治疗计划(“SIITP”)。这些技术等是本领域公知的，并且包括在本公开的范围内。
治疗计划算法可以作为集成治疗计划软件包的一部分实现，所述集成治疗计划软件包提供另外的特征和能力。举例来说，可以使用剂量计算算法和搜索算法来优化在每一个机架角度下注量图的集合，使用单独的叶片序列发生器来计算递送它们所需的叶片移动。或者，可以使用剂量计算算法和搜索算法来直接优化叶片移动和其它机器参数。由本发明的受让人提供的EclipseTM治疗计划系统包括这样的集成软件程序。用于优化治疗计划的方法描述于美国专利号7,801,270中，其以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的生物标志物可以用于在辐射疗法之后监测肿瘤控制的进展。举例来说，可以比较在电离辐射疗法之前和之后生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，如果在放疗之后生物标志物的表达水平增加，那么这表明肿瘤的尺寸继续增长。因此，可以基于使用本文所述的生物标志物监测肿瘤生长来修改辐射治疗。
本文所述的生物标志物可以与本领域已知的任何辐射疗法技术一起使用。辐射疗法技术包括外束放疗(“EBRT”)和调强放疗(“IMRT”)，其可以通过配备有多叶式准直仪(“MLC”)的放疗系统，如线性加速器施用。使用多叶式准直仪和IMRT允许从多个角度治疗患者，同时改变辐射束的形状和剂量，从而避免对邻近健康组织的过度辐照。其它示例性辐射疗法技术包括立体定向体部放疗(SBRT)、容积旋转调强疗法、三维适形放疗(“3D适形”或“3DCRT”)、图像引导放疗(IGRT)。辐射疗法技术还可以包括自适应放疗(ART)，这是一种形式的IGRT，其可以在放疗过程中修改治疗以根据患者解剖结构变化以及器官和肿瘤形状来优化剂量分布。另一种辐射疗法技术是近距离辐射治疗。在近距离辐射治疗中，将辐射源植入受试者体内，以使得辐射源靠近肿瘤。如本文所用的术语放疗应当被广泛地解释并且意图包括用于对患者进行辐照的各种技术，包括使用光子(如高能x射线和γ射线)、粒子(如电子束和质子束)和辐射外科技术。此外，向目标体积提供适形辐射的任何方法意图在本公开的范围内。
D.免疫调节剂
辐射疗法可以与一种或多种免疫调节剂组合施用。与施用任一种治疗作为单一疗法相比，所述组合治疗可以提供增加的抗肿瘤响应(阳性临床响应)。在一些情况下，所述免疫调节剂可以选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体，如结合T细胞和肿瘤抗原的双特异性抗体；细胞免疫调节剂，如CAR-T细胞；疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。
免疫调节剂可以包括小分子和生物治疗(例如抗体、其片段、及其衍生物)，其结合免疫系统细胞，如抗原递呈细胞和T细胞的表面上表达的分子。免疫调节剂还可以包括抑制或刺激免疫系统的小分子。在一些情况下，免疫调节剂刺激CD27+免疫细胞或抑制一种或多种抑制性检查点分子，所述抑制性检查点分子包括PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、BTLA、A2aR、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、CD47、CD48、CD160、CD244(2B4)、CHK1、CHK2、CGEN-15049、ILT-2、ILT-4、LAG-3、VISTA、gp49B、PIR-B、TIGIT、TIM1、TIM2、TIM3、TIM4、KIR、及其配体等。免疫检查点途径和信号传导分子描述于例如Pardoll，NatureRev Cancer，2012，12：252-264；以及Mellman等，Nature，2011，480：480-489中。
抑制性检查点分子的抑制剂可以是抗体或其片段，其特异性结合或识别PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、BTLA、A2aR、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、CD47、CD48、CD160、CD244(2B4)、CHK1、CHK2、CGEN-15049、ILT-2、ILT-4、LAG-3、VISTA、gp49B、PIR-B、TIGIT、TIM1、TIM2、TIM3、TIM4、KIR、及其配体。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂选自由伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)等组成的组。小分子免疫调节剂的一个非限制性实例是酶吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4的抑制剂。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自由以下组成的组：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、拉姆利珠单抗(1ambrolizumab)、匹迪丽珠单抗(pidilizumab)、AMP-244、MEDI-4736、MPDL328OA、MIH1、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、其生物仿制药、其生物改良药(biobetter)、及其生物等效物。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂选自由以下组成的组：度伐鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、KY-1003、其生物仿制药、其生物改良药、及其生物等效物。
在一些实施方案中，刺激性检查点分子的激活剂是小分子、抗体或其片段、基于多肽的激活剂、基于多核苷酸的激活剂(即适体)、激动剂、激动剂抗体或其片段等。刺激性检查点分子可以是B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、HVEM、诱导型共刺激因子(ICOS)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、CD27、CD28、CD40、或其配体。
在一些实施方案中，将趋化因子抑制剂作为免疫调节剂施用。所述趋化因子抑制剂可以是小分子、或抗体或其片段，其特异性结合趋化因子(或它的受体)并且抑制它的活性。在一些实施方案中，所述趋化因子选自由以下组成的组：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL5、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL5和CXCL16、或与癌症有关，如将白细胞运输到肿瘤微环境中(例如控制白细胞对肿瘤的浸润)的任何其它趋化因子。在一些实施方案中，所述趋化因子抑制剂结合选自由以下组成的组的趋化因子受体：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXCR7。
免疫调节剂的另外的实例包括但不限于抗TIM4抗体、抗MFG-E8抗体、抗M199抗体、其任何组合等。在一些实施方案中，免疫调节剂包括参与引发和激活免疫系统的药剂(抗体或小分子)，并且包括靶向CTLA4、B7(B7-1或B7-2)、PD-L1/PD-L2、或PD-1的药剂、或靶向CTLA4与B7-1/B7-2或PD-1与PD-L1/PD-L2之间的结合相互作用的药剂。靶向CTLA4、B7(B7-1或B7-2)、PD-L1/PD-L2、及PD-1的药剂包括特异性结合这些分子的抗体，如单克隆抗体。在一些实施方案中，所述药剂是特异性结合LAG 3、TIM1、TIM3、MFG-E8、IL-10或磷脂酰丝氨酸的抗体。
本文所述的免疫调节剂可以治疗有效剂量施用。治疗有效剂量可以由本领域的普通技术人员，基于所施用的免疫调节剂的类型来确定。可以使用本领域所述的剂量、施用途径及施用方案。代表性剂量可在默克手册专业版(Merck Manual Professional Edition)中获得(参见互联网：merckmanuals.com/professional)。
此外，向动物施用的免疫调节剂的剂量可以基于体表面积(BSA)(以mg/m2表示)标准化法转换成用于人的等效剂量(参见例如Reagan-Shaw，S.等，“Dose translation fromanimal to human studies revisited，”FASEB J.22，659-661(2007)；以及“Guidance forIndustry-Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trialsfor Therapeutics in Adult Healthy Volunteers，”美国卫生与人服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，美国食品和药物管理局(Food andDrug Administration)，药物评价与研究中心(Center for Drug Evaluation andResearch)(CDER)，2005年7月，Pharmacology and Toxicology；这些文献以引用的方式并入本文)。举例来说，基于BSA的人等效剂量(HED)可以通过下式I来计算：
I.HED＝动物剂量(mg/kg)×(动物体重(kg)/人体重(kg))0.33
或者，HED可以通过下式II来确定：
II.HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物Km/人Km)
Km因子是基于下表来确定的(参见Guidance for Industry(同上))：
表1：基于体表面积将动物剂量转换成人等效剂量
假定60公斤人。
因此，小鼠中的5mg/kg剂量相当于60公斤人中的0.4mg/kg剂量。60公斤人中的0.4mg/ml剂量相当于14.8mg/m2的剂量。
在一些实施方案中，将本文所述的免疫调节剂以治疗有效量施用有效治疗癌症或肿瘤的时间段。本文所述的免疫调节剂的有效量可以由本领域的普通技术人员确定并且包括以下用于哺乳动物的剂量：每公斤体重约0.5mg至约200mg、每公斤体重约0.5mg至约150mg、每公斤体重约0.5mg至100mg、每公斤体重约0.5mg至约75mg、每公斤体重约0.5mg至约50mg、每公斤体重约0.01mg至约50mg、每公斤体重约0.05mg至约25mg、每公斤体重约0.1mg至约25mg、每公斤体重约0.5mg至约25mg、每公斤体重约1mg至约20mg、每公斤体重约1mg至约10mg、每公斤体重约20mg、每公斤体重约10mg、每公斤体重约5mg、每公斤体重约2.5mg、每公斤体重约1.0mg、或每公斤体重约0.5mg的免疫调节剂、或其中可导出的任何范围。在一些实施方案中，免疫调节剂的剂量是每公斤体重约0.01mg至约1Omg。在一些实施方案中，免疫调节剂的剂量是每公斤体重约0.01mg至约5mg、或每公斤体重约0.01mg至约2.5mg。本文所述的组合物可以单次剂量或以单个分次剂量的形式施用，如每天1次至4次、或每2天、3天、4天、5天、6天、每周、或每月一次。本文所述的组合物也可以施用各种治疗周期，如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个治疗周期。治疗周期可以是不同的时间长度，这取决于待治疗的癌症，例如1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、或10周的治疗周期。此外，本文所述的免疫调节剂的有效量可以在临床前试验和临床试验期间，通过医师和临床医生已知的方法来确定。
III.实施例
提供以下实施例以说明而非限制要求保护的发明。
实施例1：鉴定和使用生物标志物来预测对放疗的响应。
可以使用基于一种或多种分子生物标志物的表达水平的辐射敏感性指数来预测癌症患者对辐射的敏感性。还可以使用肿瘤微环境的基因组生物标志物和其它指标来预测患者对放疗的响应。此外，基于分子靶标的生物标志物，如CD44和TGFβ可以预测肿瘤响应。
已经证实CD44水平可以预测患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者在放疗之后的局部肿瘤复发。在所述研究中，用立体定向体部辐射疗法(SBRT)(12戈瑞×4)或常规分割辐射(60戈瑞至70戈瑞)治疗133名患者(图1)(参见Kumar，S.等，“Prognostic Biomarkers inNon-Small Cell Lung Cancer Patients Treated With Radiation Therapy：LocallyAdvanced Non-Small Cell Lung Cancer，”International Journal of RadiationOncology*Biology*Physics，第90卷，第5期，增刊，2014年11月15日，第S25-S26页)。从患者获得肿瘤样品并且对包括CD44、MFG-E8和CD68的特定生物标志物进行染色。对生物标志物表达的分析揭示了CD44可以用作预测对放疗的响应的生物标志物。
CD44是透明质烷的受体并且与侵袭性肿瘤表型有关(图2)(参见Thapa R，WilsonGD：Stem cells Int(2016))。它在癌症起始细胞(CIC)上表达并且参与TGFβ激活。CD44已经与抗辐射性相关。
在本研究中，根据Allred评分系统来定量CD44蛋白质水平，所述Allred评分系统的特征在于具有比例评分和强度评分以得到0至8之间的总评分(图3A)。图3B示出了针对CD44和MFG-E8的肿瘤样品的IHC染色。CD44的高表达和MFG-E8的低表达预测了局部肿瘤控制失败。CD68的高表达与放疗的存活益处降低有关。
数据表明肿瘤微环境可以在肿瘤对放疗的响应中起作用。因而，该微环境的生物标志物可以预测临床响应。
TGFβ是一种多效细胞因子，其在正常组织稳态中是重要的，调节炎症和免疫应答，并且控制增殖和分化。如图4中所示，有大量证据表明TGFβ在对电离辐射的响应中起关键作用。TGFβ在受辐照的组织中被激活并且在辐射诱发的纤维化的发展中起作用。已经证实NSCLC亚型中的TGFβ活性与对辐射的临床响应相关。图5A提供了针对TGFβ和磷酸化SMAD2(TGFβ的下游信号传导分子)染色的腺癌(AD)和小细胞肺癌(SCC)人肿瘤的代表性图像。图5B和图5C示出了腺癌肿瘤以比SCC肿瘤更高的水平表达TGFβ。(参见Du S，Quyang H，Pellicciotta I，Beheshti A，Lo CH，Parry R以及Barcellos-Hoff MH(2016))。
诸如基因组生物标志物、免疫细胞标志物、肿瘤细胞标志物、循环标志物、干细胞标志物等的生物标志物可以用于预测肿瘤响应或对放疗的敏感性。因而，这些生物标志物可以在辐射无响应性细胞或响应性细胞中表达并且可以是对放疗的临床响应或缺乏对放疗的临床响应的指标。
实施例2：包括免疫调节剂和辐射的组合治疗与单一疗法相比可以增强对肿瘤生长的抑制。
在本研究中，向雌性B57/BL6小鼠(n＝5)移植MC38结肠癌肿瘤块(2×2mm)。在移植后第8天使肿瘤暴露于γ辐射(2戈瑞)。还在移植后第9天和第11天向小鼠施用免疫调节剂，如抗TIM4抗体、抗MFG-E8抗体和抗M199抗体。向每一只小鼠注射2mg/kg抗体。沿三个正交轴(x、V、z)测量肿瘤体积并且计算肿瘤体积。
图6示出了辐射和抗TIM4抗体的组合疗法与单独的辐射疗法或单独的抗TIM4抗体相比使肿瘤生长更低。此外，辐射和抗M199抗体的组合疗法与抗M199抗体单一疗法相比也显示出减少的肿瘤生长。类似地，与单一疗法相比，抗MFG-E8抗体疗法与辐射组合增强了肿瘤生长抑制。结果显示在已经接受组合疗法施用的癌症的免疫活性动物模型中的肿瘤生长抑制。
当评价相对肿瘤体积时，与单独使用免疫调节剂的治疗相比，包括辐射和抗TIM4抗体、抗MFG-E8抗体或抗M199抗体的组合疗法显示出增强的对肿瘤生长的抑制(图7)。数据显示相对于单独的辐射疗法，辐射与免疫调节剂疗法组合可以增加抗肿瘤响应。
实施例3：人肿瘤样品中的TIM-4和MFGE-8蛋白质表达水平
材料和方法：将福尔马林固定的石蜡包埋的组织切片脱石蜡，之后用靶向TIM-4或MFGE-8的抗体染色。使用两种抗原修复方法进行染色：TIM-4：靶标修复溶液(Dako公司)、柠檬酸盐缓冲液(pH6.1)，在97℃，持续20分钟；MFGE-8：靶标修复溶液(Dako公司)、Tris EDTA(pH9.0)，在97℃，持续20分钟。使用Dako Envision Flex试剂盒来对组织切片进行染色。简单地说，使用过氧化物酶封闭试剂将内源性过氧化物封闭10分钟。对于小鼠肿瘤组织，将载片与过氧化物酶封闭缓冲液一起孵育1小时。将小鼠肿瘤组织载片在洗涤缓冲液中冲洗，然后与Fc受体阻断剂一起孵育30分钟。还使用小鼠检测剂(Biocare公司)将小鼠组织切片孵育30分钟。将组织切片与靶向TIM-4或MFGE-8的一抗一起孵育，对于人组织，在室温下孵育30分钟，并且对于小鼠组织，在4℃孵育过夜。小鼠单克隆抗体MFG-E8(对于人，1/500；SantaCruz公司)和兔多克隆TIM-4(对于人，1/500；对于小鼠，1/400；Abcam公司)。将同种型对照和阴性对照用对应的一抗并行运行以排除任何非特异性染色。将组织与适当的小鼠、兔或小鼠接头一起孵育10分钟，洗涤，然后在Dako EnvisionTM+Dual Link System辣根过氧化物酶(小鼠和兔)中孵育30分钟。使用DAB色原混合物将组织切片染色10分钟，随后用苏木精复染以将核可视化。
IHC表达的定量：遵循下文给出的方法，将每一种蛋白质标志物的表达通过它的强度和比例来评估：简单地说，将强度(缩写为“Int”)评分为0分至3分，其中0分＝阴性，1分＝弱，2分＝中等，以及3分＝强。将比例(缩写为“Prop”)评分为0分至4分，其中0分至5分分别对应于0％、1％-10％、21％-50％、51％-80％、81％-100％。总评分(缩写为“Tot”)是强度和比例的乘积并且具有0分-12分的值。
结果：在人肺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤和乳腺肿瘤中、及在荷瘤同基因小鼠模型(包括带有MC-38肿瘤的C57/BL6模型)中检测到TIM-4表达(图8A-图8E)。
还在肿瘤组织微阵列(BC041114、LUC481，Biomax公司)中评价TIM-4的表达水平。在总共106例人肺肿瘤病例中评价TIM-4表达。在90例肺肿瘤(BC041114)中，10例病例显示出强染色，50例病例显示出中度染色，并且30例病例显示出弱染色。在16例人肺肿瘤病例(LUC481)中，4例肺肿瘤病例显示出中度染色，并且12例病例显示出弱染色。还在人多器官肿瘤微阵列(TMA2001，Biomax公司)中评价TIM-4表达。
在人多器官肿瘤微阵列(TMA 2001，Biomax公司)中评价MFGE-8表达并且在多种肿瘤中检测到，包括肺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤以及乳腺肿瘤(图9A-图8D)。
实施例4：包括免疫调节剂和辐射的组合治疗与单一疗法相比可以抑制肿瘤生长。
用单独的抗TIM-4抗体(图10A)或抗TIM-4与辐射的组合(图10B)治疗荷瘤动物(带有MC-38的C57/BL6小鼠)。图10A示出了在第17天、第19天、第21天、第23天用抗TIM4抗体(2mg/kg)治疗带有MC-38癌瘤的小鼠。在治疗过程中监测单个小鼠(C1-C5)的肿瘤体积。图10B示出了在第16天用辐射(2戈瑞)治疗带有MC-38癌瘤的小鼠，继而在第17天、第19天、第21天、第23天施用抗TIM4抗体(2mg/kg)。在治疗过程中监测单个小鼠(D1-D5)的肿瘤体积。监测肿瘤生长长达50天。在一些情况下，如例如图10B中所示，在初始肿瘤体积增加之后，肿瘤消退。
本实施例提供了另外的数据，显示相对于单独的免疫调节剂疗法，用辐射与免疫调节剂的组合治疗肿瘤可以增加抗肿瘤响应。
应当了解的是，本文所述的实施例和实施方案仅是用于说明目的并且鉴于其的各种改动方案或变化方案将由本领域技术人员想到并且被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利、专利申请和序列登录号在此以引用的方式整体并入本文用于所有目的。
Claims (66)
1.一种用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述肿瘤施用有效量的电离辐射和免疫调节剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抑制性检查点分子的抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合所述抑制性检查点分子并且抑制它的活性，其中所述抑制性检查点分子选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、BTLA、A2aR、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、CD47、CD48、CD160、CD244(2B4)、CHK1、CHK2、CGEN-15049、ILT-2、ILT-4、LAG-3、VISTA、gp49B、PIR-B、TIGIT、TIM1、TIM2、TIM3、TIM4和KIR、及其配体。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述刺激性检查点分子的激活剂是小分子药物、基于多肽的激活剂、或基于多核苷酸的激活剂，其特异性结合所述刺激性检查点分子并且增加它的活性，其中所述刺激性检查点分子选自由以下组成的组：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、HVEM、诱导型共刺激因子(ICOS)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、CD27、CD28、CD40、及其配体。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述趋化因子抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合所述趋化因子并且抑制趋化因子活性，其中所述趋化因子选自由以下组成的组：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL5、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL5和CXCL16。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述趋化因子抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合趋化因子受体并且抑制趋化因子活性，其中所述趋化因子受体选自由以下组成的组：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXCR7。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述MIF抑制剂是小分子药物、或抗体或其片段，其特异性结合MIF并且抑制MIF活性。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括：
(a)检测来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；
(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及
(c)如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么用电离辐射和免疫调节剂治疗所述肿瘤。
9.如权利要求8所述的方法，其中如果与正常组织样品中的所述表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述肿瘤样品是包含肿瘤细胞的活检。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种免疫细胞生物标志物或所述一种或多种肿瘤细胞生物标志物或所述一种或多种循环生物标志物是多核苷酸或蛋白质。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD44、MFG-E8、CD68、TGFβ或TGFβ途径相关生物标志物。
13.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中通过使用选自由以下组成的组的测定进行所述检测：免疫组织化学、ELISA、蛋白质印迹分析、HPLC、蛋白质组学、PCR、RT-PCR、RNA印迹分析、及微阵列。
14.如权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述正常组织样品包含来自与所述肿瘤相同的组织类型的非肿瘤细胞。
15.如权利要求8至14中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种生物标志物的表达水平排序或加权。
16.如权利要求8至15中任一项所述的方法，所述方法还包括在施用所述电离辐射和所述免疫调节剂之前对所述肿瘤进行功能成像。
17.如权利要求8至16中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，以更高的剂量施用所述电离辐射和/或所述免疫调节剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD44的表达水平增加并且所述MFG-E8的表达水平降低。
19.如权利要求17所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD68的表达水平增加。
20.如权利要求8至17中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为低分割辐射治疗施用。
21.如权利要求8至17中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
22.如权利要求8至22中任一项所述的方法，其中同时施用所述电离辐射和所述免疫调节剂。
23.如权利要求8至22中任一项所述的方法，其中依次施用所述电离辐射和所述免疫调节剂。
24.一种治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：
(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；
(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及
(c)如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么向所述受试者的所述肿瘤施用包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。
25.如权利要求24所述的方法，其中如果与正常组织样品中的所述表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中将所述一种或多种生物标志物的表达水平排序或加权。
27.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中施用电离辐射包括使所述肿瘤与辐射增敏剂接触。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。
29.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，以更高的剂量施用所述电离辐射和/或所述免疫调节剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD44的表达水平增加并且所述MFG-E8的表达水平降低。
31.如权利要求29所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD68的表达水平增加。
32.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为低分割辐射治疗施用。
33.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
34.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中同时施用所述电离辐射和所述免疫调节剂。
35.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中依次施用所述电离辐射和所述免疫调节剂。
36.如权利要求24至35中任一项所述的方法，所述方法还包括在施用所述电离辐射和所述免疫调节剂之前对所述肿瘤进行功能成像。
37.一种将患有癌症的受试者鉴定为包括电离辐射和免疫调节剂的治疗的候选者的方法，所述方法包括：
(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、一种或多种成像标志物、及其任何组合；
(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及
(c)如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述受试者分类为包括电离辐射和所述免疫调节剂的治疗的候选者。
38.如权利要求37所述的方法，其中如果与正常组织样品中的所述表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中将所述一种或多种生物标志物的表达水平排序或加权。
40.如权利要求24至40中任一项所述的方法，所述方法还包括对所述肿瘤进行功能成像。
41.如权利要求37至40中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。
42.如权利要求37至41中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，以更高的剂量施用所述电离辐射和/或所述免疫调节剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD44的表达水平增加并且所述MFG-E8的表达水平降低。
44.如权利要求42所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD68的表达水平增加。
45.如权利要求37至42中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为低分割辐射治疗施用。
46.如权利要求37至29中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
47.如权利要求37至46中任一项所述的方法，其中同时施用所述电离辐射和所述免疫调节剂。
48.如权利要求37至47中任一项所述的方法，其中依次施用所述电离辐射和所述免疫调节剂。
49.如权利要求37至48中任一项所述的方法，其中所述方法是体外方法。
50.如权利要求37至49中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是活检。
51.一种为患有癌症的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；
(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及
(c)如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么选择包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。
52.如权利要求51所述的方法，所述方法还包括对所述肿瘤进行功能成像；以及基于所述肿瘤的功能成像，选择所述包括所述电离辐射和所述免疫调节剂的治疗。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中如果与正常组织样品中的所述表达水平相比，所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，或所述生物标志物中的至少一种的表达水平增加并且所述生物标志物中的至少一种的表达水平降低，那么所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变。
54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种生物标志物的表达水平排序或加权。
55.如权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述电离辐射包括使所述肿瘤与辐射增敏剂接触。
56.如权利要求51至55中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂选自由以下组成的组：抑制性检查点分子的抑制剂、刺激性检查点分子的激活剂、趋化因子抑制剂、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的抑制剂、生长因子、细胞因子、白细胞介素、干扰素、结合免疫系统细胞的抗体、细胞免疫调节剂、疫苗、溶瘤病毒、及其任何组合。
57.如权利要求51至56中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么与标准治疗方案相比，以更高的剂量施用所述电离辐射和/或所述免疫调节剂。
58.如权利要求57所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD44的表达水平增加并且所述MFG-E8的表达水平降低。
59.如权利要求57所述的方法，其中与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述CD68的表达水平增加。
60.如权利要求51至57中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为低分割辐射治疗施用。
61.如权利要求51至57中任一项所述的方法，其中如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么将所述电离辐射作为超分割辐射治疗施用。
62.如权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所述方法是体外方法。
63.如权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是活检。
64.如权利要求24至63中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是CD44、MFG-E8、CD68、TGFβ或TGFβ途径相关生物标志物。
65.一种免疫调节剂，所述免疫调节剂用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法中，其特征在于所述方法包括向所述肿瘤施用电离辐射和所述免疫调节剂。
66.一种免疫调节剂，所述免疫调节剂用于治疗患有癌症的受试者的肿瘤的方法中，其特征在于所述方法包括：
(a)确定来自所述受试者的肿瘤样品中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组：一种或多种免疫细胞标志物、一种或多种肿瘤细胞标志物、一种或多种循环标志物、及其任何组合；
(b)将所述一种或多种生物标志物的表达水平与正常组织样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平相比较；以及
(c)如果与所述正常组织样品中的所述表达水平相比，所述肿瘤样品中所述一种或多种生物标志物的表达水平发生改变，那么向所述受试者的所述肿瘤施用包括电离辐射和免疫调节剂的治疗。
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