CN116969936A - Bcl-2抑制剂 - Google Patents

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CN116969936A
CN116969936A CN202310559385.4A CN202310559385A CN116969936A CN 116969936 A CN116969936 A CN 116969936A CN 202310559385 A CN202310559385 A CN 202310559385A CN 116969936 A CN116969936 A CN 116969936A
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Abstract

本申请披露了一种式(I)的化合物，其用于抑制Bcl‑2野生型和突变的Bcl‑2两者，具体为Bcl‑2G101V和D103Y，以及一种使用本申请披露的化合物治疗失调凋亡疾病的方法。

Description

BCL-2抑制剂
本申请是申请号为202180029718.1的中国专利申请(申请日：2021年4月14日，发明名称：BCL-2抑制剂)的分案申请。
技术领域
本申请披露了一种用于抑制Bcl-2野生型和突变的Bcl-2两者的具有式(I)的化合物，和一种使用本申请披露的化合物治疗失调凋亡疾病的方法。
背景技术
B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因家族是一组与Bcl-2蛋白同源的蛋白质，编码调节内在凋亡途径的超过20种蛋白质。由促凋亡和抗凋亡分子组成的Bcl-2家族蛋白可以根据四个BH结构域(BH1、BH2、BH3和BH4)内的序列同源性分为以下三种亚家族：(1)一种亚家族在所有四个BH结构域内具有序列同源性，如抗凋亡的Bcl-2、Bcl-xl和Bcl-w；(2)一种亚家族在BH1、BH2和BH4内具有序列同源性，如促凋亡的Bax和Bak；(3)一种亚家族仅在BH3内具有序列同源性，如促凋亡的Bik、Bid和HRK。BH1、BH2和BH4结构域是抗凋亡活性所需的。相反，BH3结构域是促凋亡活性所必需的，并且其本身就足以具有促凋亡活性。
类似于癌基因成瘾(其中肿瘤细胞依赖单个显性基因以存活)，肿瘤细胞也可以变得依赖Bcl-2以存活。Bcl-2过表达常见于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤，如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌以及小细胞和非小细胞肺癌(Cancer[癌症]2001，92，1122-1129；Cancer Biol.[癌症生物学]2003；13：115-23；Curr.Cancer Drug Targets[当代癌症药物靶点]2008，8，207-222；Cancers[癌症]2011，3，1527-1549)。失调凋亡途径也与其他重要疾病如神经退行性病症(凋亡上调)(例如阿尔茨海默病)；和增殖性疾病(凋亡下调)(例如癌症、自身免疫性疾病)以及血栓前病症的病理学有关。已报道了靶向Bcl-2或Bcl-x1的许多小分子BH3模拟物。已在药物开发的不同阶段研究了一些Bcl-2小分子抑制剂：Bcl-2/Bcl-xl抑制剂ABT-263(那维妥拉(navitoclax)，WO 2009155386)在淋巴恶性肿瘤(如慢性淋巴细胞白血病)中显示有前景的临床活性。然而，其在这些情况下的功效受到血小板死亡和伴随的血小板减少症(由Bcl-xl抑制引起)的限制(Lancet Oncol.[柳叶刀肿瘤学]2010，11，1149；J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]2011，29，909；J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]2012，30，488)。进行的新一代Bcl-2选择性抑制剂维奈妥拉(venetoclax)(ABT-199/GDC-0199)在这些癌症中表现出强大的活性，且还不伤害血小板(Joumal ofHematology&Oncology[血液学与肿瘤学杂志]2015，8，129；Clinical Advances inHematology&Oncology[血液学和肿瘤学的临床进展]2017，15，210)。正在临床试验阶段研究S55746(也称为BCL201)、APG-101、APG-1252。目前，维奈妥拉(以前称为ABT-199)是唯一经FDA批准用于治疗具有17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的Bcl-2选择性抑制剂。
尽管具有高的临床活性和良好的安全特征，但随着时间的推移，患者在持续治疗下仍会对维奈妥拉产生获得性抗性。最近，在患者用Bcl-2抑制剂维奈妥拉(ABT-199)治疗19至42个月后，在Bcl2中识别出一种新颖Gly101Val(G101V)突变(Cancer Discov.[癌症发现]2019，9，342-353；Haematologica[血液病学]104，e434-e437，2019)。Blombery等人证明了Bcl-2中的Gly101Val突变通过降低维奈妥拉的结合亲和力且不破坏促凋亡蛋白与Bcl-2的结合来赋予获得性难治性。15名患者中有7名在进展中鉴定出在Bcl-2中的新颖Gly101Val突变，但未进入研究。还预测在CLL患者中观察到的Bcl-2Asp103Tyr(D103Y)突变阻碍Bcl-2与维奈妥拉的结合，导致患者的适合度降低(Haematologica[血液病学]104，e434-e437，2019)。用维奈妥拉治疗的FL(滤泡性淋巴瘤)患者中的Bcl-2 Phel04lle(F104I)突变也被描述为与维奈妥拉的结合显著降低有关，并且足以赋予细胞抗性(Br J Haematol[英国血液学杂志]，186(6)：e188-e191，2019)。
此外，野生型Bcl-2对中性粒细胞前体的存活很重要，因此中性粒细胞减少症是Bcl-2抑制剂疗法中最常见的不良反应。在用维奈妥拉治疗的CLL患者中，通常在剂量增加期间观察到中性粒细胞减少症的发作，尽管其发生率随着治疗时间的延长而降低。(ClinCancer Res[临床癌症研究]；24(18)，2018)。也就是说，过度抑制野生型Bcl-2蛋白可以出现中性粒细胞减少症的中靶毒性和副作用。
WO 2019210828披露了一类新颖的Bcl-2抑制剂。但仍然强烈需要抑制野生型Bcl-2蛋白和Bcl-2突变(在通过维奈妥拉长期治疗后有进展的患者中发现，如G101V和D103Y突变)两者的新的小分子。
发明内容
本披露的发明人发现本申请披露的化合物对野生型Bcl-2和Bcl-2突变(包括G101V和D103Y)两者均表现出几乎相等的抑制活性，表明了没有抗性问题的新型潜在Bcl-2抑制剂。本披露还提出了有效和安全剂量的新疗法用于用维奈妥拉治疗后具有突变的临床复发患者的潜在可能性。
本申请披露了一种具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
X独立地选自N或CH；
p是选自1或2的整数；
v是选自1或2的整数；
m是选自1、2或3的整数；
n是选自0、1或2的整数：
t是选自1或2的整数；
环A是其中**2是指与式(I)的苯基部分连接的位置；
环B是芳基或5元或6元杂芳基：
L2是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa、-C(O)NRa、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、-C(＝NRa)NRb-或环烷基，其中q是1至7中的一个数字；
R11是-C1-3烷基、-C3-10环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2、3或4个取代基R11X取代，
R11X在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR11a、-SO2R11a、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11aR11b、-C(＝NR11a)NR11bR11c、-NR11aR11b、-NR11aCOR11b、-NR11aCONR11bR11c、-NR11aCO2R11b、-NR1aSONR11bR11c、-NR11aSO2NR11bR11c、-P(＝O)R11aR11b或-NR11aSO2R11b，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基或-卤代C1-8烷氧基：
R11a、R11b、和R11c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基或-卤代C1-8烷氧基；
R12是氢、卤素、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c或-NR1aSO2R1b；
R1a和R1b各自独立地是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1c是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基：
R2独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-6环烷基；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-6环烷基各自独立地任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基或氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环基；
R3是-L1-CyC，
其中
L1是直接键、-(CRaRb)1-4-、-O-(CRaRb)0-3-、-NH-(CRaRb)1-3或-NH；
CyC是环烷基或杂环基，其各自任选地被一、二、三或四个取代基R3a取代；
R3a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、-OR3b、-NR3bR3c、-COR3b、-SO2R3b、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基和杂环基中的每一个任选地被一个或两个取代基R3e取代，该取代基R3e选自氢、卤素、氰基、-OR3f、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基；
其中R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基任选地被一个或两个取代基R5e取代，该取代基R5e是氢、-NR3fR3g、-环烷基或杂环基；
R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基；
或在苯基环上的两个相邻R3与苯基环一起形成苯并环，所述环任选地被杂芳基取代；
Ra和Rb独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R4和R5各自独立地是氢、卤素、氰基、-NO2、-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基。
在一些实施例中，X是N。
在一些实施例中，环B是苯基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。
在一些实施例中，R2是卤代、-C1-6烷基或-C3-4环烷基；其中所述-C1-6烷基和-C3-4环烷基各自独立地任选地被以下取代：氢、-C1-3烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基。
在一些实施例中，R2是氟、甲基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基或吗啉代甲基。
在一些实施例中，n是0，并且L2是-(CH2)q-或-O-，其中q是1-3中的一个数字，优选1。
在一些实施例中，R11是-C3-10环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2或3个取代基R11X取代，其中R11X如式(I)所定义的。
在一些实施例中，R11是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3元至6元杂环烷基，其含有选自氧和氮原子的1或2个的杂原子。
在一些实施例中，R11选自环己基、二环[1.1.1]戊基、四氢-2H-吡喃-1-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基噁唑-2-基、噁唑-4-基甲基或噁唑-5-基。
在一些实施例中，R11选自苯基或8元至10元二环芳基，其任选地被1、2或3个取代基R11X取代。
在一些实施例中，R11选自苯基或8元至10元二环芳基，其任选地被1至2个取代基R11X取代。
在一些实施例中，R11是色满基、苯并[b][1，4]二噁英基、5，6，7，8-四氢萘基、八氢-5H-2，5-甲醇茚基(优选八氢-5H-2，5-甲醇茚-5-基)、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革基(优选2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革-7-基)、金刚烷基(优选金刚烷-1-基)，其各自任选地被1或2个R11X取代。
在一些实施例中，R11X是卤素、氰基、羟基、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、C3-6环烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2或杂环基-O-。
在一些实施例中，R11x是-OR11a，其中R11a是-C1-8烷基，优选甲基(-CH3)、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，R11x是-OR11a，其中R11a是任选地富含氘的-C1-8烷基，例如，-CD3或-CD2CD3。
在一些实施例中，R11x是-OR11a，其中R11a是C3-6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，R11是被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基R11X取代的苯基：
a)氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、-NH2或-NH(CH3)；或
b)-OR11a，其中R11a是C3-6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，R11是被以下取代的苯基：氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在一些实施例中，R11是被以下取代的苯基：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，R11是环己基、4-甲氧基环己基、二环[1.1.1]戊烷-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、噁唑-4-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、色满-6-基、色满-4-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基或5，6，7，8-四氢萘-2-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基、二环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-基。
在一些实施例中，R11是呋喃基、异噁唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
在一些实施例中，R11是呋喃-2-基、异噁唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、嘧啶-2-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基、苯并[b][1，4]噁嗪-5-基、二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-8-基或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂革-7-基。
在一些实施例中，R11-L2-选自呋喃-2-基甲基、异噁唑-4-基甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基、苯并[b]噻吩-5-基甲基、苯并[b]噻吩-4-基甲基、苯并呋喃-5-基甲基或苯并呋喃-4-基甲基。
在一些实施例中，R11-L2-是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或1，2，3，4-四氢萘-1-基、3-苯基环丁-1-基、3-苯基环戊-1-基、4-苯基环己-1-基或3-(4-甲氧基苯基)环戊-1-基。
在一些实施例中，R11-L2-是选自以下的3元至6元单环杂环基：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢-2H-吡喃基，优选氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、和四氢-2H-吡喃-4-基。
在一些实施例中，R12是氢。
在一些实施例中，L2是-SO2-或-CO-，并且R11是-C1-3烷基或苯基，其各自任选地被C1-3烷氧基取代。
在一些实施例中，Ra是氢或甲基。
在一些实施例中，m是1，R3是-L1-CyC，并且L1是直接键、-(CH2)0-2-、-N(CH2)0-2或-O(CH2)0-2。
在一些实施例中，CyC是选自单环C3-8环烷基或桥接的环烷基的C3-6环烷基，其各自任选地被一个或两个取代基R3a取代。
在一些实施例中，CyC是环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被一个或两个取代基R3a取代。
在一些实施例中，CyC是：
a)选自以下的杂环基：含有一个氮或氧或硫杂原子作为环成员的单环4元至9元杂环基基团；含有选自氧、硫和氮的两个杂原子作为环成员的单环4元至9元杂环基基团：
b)5元至10元螺杂环基，其包含选自氮、硫和氧的一个或两个杂原子作为环成员，或，
c)5元至10元桥接的杂环基，其包含选自氮、硫和氧的一个或两个杂原子作为环成员；
其各自任选地被一、二、三或四个取代基R3a取代。
在一些实施例中，CyC是单环4元至6元杂环基基团，其含有一个氮或氧或硫杂原子作为环成员。
在一些实施例中，Cyc选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
在一些实施例中，CyC选自氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、和哌啶-3-基。
在一些实施例中，CyC是单环6元杂环基基团，其含有选自氧和氮的两个杂原子作为环成员。
在一些实施例中，CyC是二噁烷基、吗啉代、吗啉基或哌嗪基。
在一些实施例中，CyC是1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，4-二噁烷-2-基、吗啉-1-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基。
在一些实施例中，CyC是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
在一些实施例中，CyC是(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)或(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)。
在一些实施例中，R3a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、-OR3b、-NR3bR3c、-C(＝O)R3b、-SO2R3b、-C1-6烷基、单环C3-6环烷基或单环4元至9元杂环基基团，其含有选自氮或氧或硫杂原子的一个或两个杂原子作为环成员，所述-C1-6烷基和单环4元至9元杂环基基团中的每一个任选地被一个或两个取代基R3e取代。
在一些实施例中，作为R3a的环烷基是C3-6环烷基；更优选环丙基。
在一些实施例中，作为R3a的杂环基是4元至6元杂环基基团，其含有选自氮或氧或硫杂原子的一个或两个杂原子作为环成员。
在一些实施例中，作为R3a的杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基。
在一些实施例中，作为R3a的杂环基是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啡-4-基。
在一些实施例中，作为R3e的杂环基是单环4元至9元杂环基基团，其含有选自氮或氧或硫杂原子的一个或两个杂原子作为环成员。
在一些实施例中，作为R3e的杂环基是四氢-吡喃-4-基。
在一些实施例中，R3a是-NR3bR3c，其中R3b是氢并且R3c是杂环基。
在一些实施例中，R3a是-NR3bR3c，其中R3b是氢并且R3c是四氢-吡喃-4-基。
在一些实施例中，R3a是-NR3bR3c，其中R3b和R3c各自独立地是氢或被环烷基取代的-C1-6烷基，优选被单环C3-6环烷基取代的-C1-6烷基。
在一些实施例中，R3a是-OR3b或-SO2R3b，其中R3b是氢或C1-8烷基，优选甲基。
在一些实施例中，R3a是-COR3b，其中R3b是氢或任选地被-NR3fR3g取代的C1-6烷基，其中R3f和R3g各自独立地是氢或C1-6烷基，优选甲基。
在一些实施例中，在苯基环上的两个相邻R3与苯基环一起形成被四氢吡喃基取代的吲唑基。
在一些实施例中，m是1，并且R3选自由以下组成的组：
在一些实施例中，R4是选自以下的卤素：氟(-F)、氯(-Cl)或溴(-Br)，优选氟(-F)。
在一些实施例中，R4在吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基环的位置3处。
在一些实施例中，该化合物选自示例的化合物。
在一些实施例中，该化合物选自
i)
ii)
/>
其中R4是选自以下的卤素：氟(-F)、氯(-Cl)或溴(-Br)。
在一些实施例中，该化合物是
其中R4是选自以下的卤素：氟(-F)、氯(-Cl)或溴(-Br)，并Rx选自/>
在一些实施例中，该化合物选自
其中吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基环上的吡咯环任选地被选自以下的一个取代基R4取代：氟(-F)、氯(-Cl)或溴(-Br)。
并且，Ry选自
/>
本申请披露的化合物具有通过接头-L2-(尤其是-CH2-，-O-)与分子中的苯基哌嗪或苯基哌啶部分附接的额外的芳族或碳环部分。此关键结构特征不仅赋予对Bcl-2野生型蛋白相当或稍好的抑制活性，而且出乎意料地对Bcl2突变体(包括G101V和D103Y)表现出强大的效力。Bcl-2 G101V/Bcl-2wt的IC50的比率非常低。这些结果表明，本申请披露的化合物是一种没有突变(如G101V和D103Y)的抗性问题的新的潜在Bcl-2抑制剂。从中性粒细胞减少症不良反应的方面来看，这些化合物展现了有效和安全剂量的新疗法用于用维奈妥拉治疗后具有突变的临床复发患者的可能性。
在人和小鼠物种中，本披露的化合物显示较长的体外半衰期(T1/2)和低内在性清除率(CLint)，并且本披露的化合物在肝微粒体中的代谢稳定性显著提高。
另外，本披露的化合物在小鼠中具有显著良好的PK、AUC和Cmax。并且，本披露化合物的静脉内给药的CL值也更低，这与其体外清除数据一致。
本申请披露了一种药物组合物，该药物组合物包含本申请披露的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本申请披露了一种治疗失调凋亡疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本申请披露的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。在一些实施例中，该失调凋亡疾病是神经退行性病症、增殖性疾病和血栓前病症。在其他实施例中，该增殖性疾病是癌症。在一些实施例中，该失调凋亡疾病与Bcl-2的突变有关。在其他实施例中，Bcl-2的突变包含Bcl-2 G101V和/或Bcl-2 D103Y。在又另一个实施例中，Bcl-2的突变是Bcl-2 G101V或Bcl-2D103Y。
具体实施方式
定义
除非在本申请件的其他地方具体定义，否则本申请使用的所有其他技术和科学术语具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本申请使用的，包括所附权利要求，例如“一个”、“一种”和“该”的单数形式包括它们相应的复数指代，除非上下文另外明确说明。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8或从1至6或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基基团。烷基基团可以任选地富含氘，例如-CD3、-CD2CD3等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基基团。烷基氧基(例如C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如二环和三环)基团(包括稠合的、桥接的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。二环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合二环排列(选自[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]和[6，6]环系统)或具有桥接的二环排列(选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、和二环[3.2.2]壬烷)的那些。二环环烷基基团的其他实例包括排列成选自[5，6]和[6，6]环系统的二环的那些，如其中波浪线表示连接点。该环可为饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不完全共轭，且是非芳族的，芳族如本申请所定义。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。术语“7元至10元螺环烷基”是指含有7至10个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。
术语“稠和环烷基”是指含有碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成的稠和环。术语“4元至10元稠和环烷基”是指含有4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或多个环形成的稠和环。
实例包括但不限于二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、萘烷、以及苯并3元至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。优选的实施例是8元至9元稠合环基，其是指以上实例中含有8至9个环原子的环结构。
术语“桥接的环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7元至10元桥接的环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用两个彼此不相邻的原子。实例包括但不限于八氢-5H-2，5-甲醇茚基(优选八氢-5H-2，5-甲醇茚-5-基)或金刚烷基(优选金刚烷-1-基)。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5元和6元碳环芳族环，例如苯基；
b)二环系统(例如7元至12元二环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及，
c)三环系统(例如10元至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在贯穿此文的披露内容中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或二环芳族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子是碳；
b)8元至12元二环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如从1至4个，或者在一些实施例中为从1至3个，或者在其他实施例中为1个或2个杂原子，剩余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子；以及
c)11元至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个或在一些实施例中从1至3个或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。如本申请使用的，术语“C-连接的杂芳基”意指通过来自杂芳基环的C-原子的键连接至核心分子的杂芳基基团。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本申请的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或二环。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或二环芳族杂环是8元至10元杂芳基环，其是二环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基基团或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(如1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或1，3，4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)、苯并呋喃基、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋吖基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5，6，7，8-四氢异喹啉。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(包含选自由NH、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的一个或多个杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥接的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥接的杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员是选自由NH、O、S、SO或SO2组成的组的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4元至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2，5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛一5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-硫代环丁烷、1，3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1，4-氧硫杂环己烷基、1，4-二氧杂环庚烷基、1，4-氧硫杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二噻烷基、1，4-氮杂噻烷基、氧氮杂革基、二氮杂革基、硫氮杂革基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基或1，1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”或“杂螺环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5元至20元多环杂环基，其包含选自由NH、O、S、SO或SO2杂原子组成的组的一个或多个杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至10元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2，3-二氢螺[茚-1，2′-吡咯烷](例如，2，3-二氢螺[茚-1，2′-吡咯烷]-1′-基)、1，3-二氢螺[茚-2，2′-吡咯烷](例如，1，3-二氢螺[茚-2，2′-吡咯烷]-1′-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、7-氮杂螺[3.5]壬烷(例如，7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)、2-氮杂螺[3.5]壬烷(例如，2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)、1，7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]厌基。
术语“稠合杂环基团”是指5元至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共享相邻的原子对(碳和碳原子或碳和氮原子))，包含选自由NH、O、S、SO或SO2组成的组的杂原子的一个或多个杂原子作为环成员，并且剩余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6元至14元、并且更优选7元至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基分为二环、三环、四环或多环稠合杂环基，优选地是指二环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元或5元/6元二环稠合杂环基。稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯(例如八氢环戊[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)、八氢-苯并[b][1，4]二噁英、二氢苯并呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基或2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革基(优选2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革-7-基)。
术语“桥接的杂环基”是指5元至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共用两个不连续的原子)，包含选自由NH、O、S、SO或SO2组成的组的杂原子的一个或多个杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳。桥接的杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，桥接的杂环基是6元至14元、并且更优选7元至10元。根据成员环的数目，桥接的杂环基分为二环、三环、四环或多环桥接的杂环基，并且优选是指二环、三环或四环桥接的杂环基，并且更优选二环或三环桥接的杂环基。桥接的杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
杂环基环可以与芳基、杂芳基或环烷基环稠合，其中将环结构一起连接到母体杂环基团。
所用的术语“杂环基-O-”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如上所定义的杂环基。
所用的“C-连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的碳原子的直接键连接到分子的其他部分的杂环基基团。
所用的“N-连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的氮原子的直接键连接到分子的其他部分的杂环基基团。
本申请披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本申请披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本申请披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本申请使用的，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。
当本申请披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本申请披露的化合物含有二取代的环己基或环丁基基团时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式表示它们位于相对侧。
将反应产物彼此和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如，反相和正相：尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离该非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York：JohnWiley&Sons，Inc.[纽约：约翰威利父子出版公引，1994；Lochmuller，C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志]，113(3)(1975)：第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer，Irving W.编辑DrugStereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]NewYork：Marcel Dekker，Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司]，1993。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本申请披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
另外，如果以酸加成盐获得本申请披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。
如本申请所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐，和式(I)化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。
本申请中的术语“施用(administration、administering)”和“治疗(treating、treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本申请中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本申请披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如上文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本申请披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本申请披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸收载体，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”以及例如“包含(comprises和comprising)”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本申请中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”来取代，或者有时用“具有”取代。
在整个本说明书和随附权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本申请件的其他地方具体定义，否则本发明中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
实例
通过说明本发明的以下实例进一步示例说明本发明，但不限于这些实例。
在以下实例中，使用以下缩写：
AcOH或HOAc 酸
aq. 水性
BINAP (2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基)
BH3 硼烷
Brine 饱和氯化钠水溶液
Boc2O 二(叔丁基)碳酸酯
BSA 牛血清白蛋白
DAST 二基氨基三氟化硫
DBN 1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
CH3MgBr 甲基溴化镁
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOH 乙醇
h或hr 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯
Hex 己烷
1H NMR 质子核磁共振
H2O2 过氧化氢
HOBt 羟基苯并三唑
IPA(i-PrOH) 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化铝锂
LC-MS 液相色谱质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
MeOH 甲醇
MsOH 甲磺酸
Min 分钟
n-BuLi 正丁基锂
NaH 氢化钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 钯碳粉
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd(OH)2/C 氢氧化钯碳粉
PE 石油醚
pH -lg(氢离子浓度)
Prep-HPLC 制备型高压液相色谱法
Prep-MPLC 制备型中压液相色谱法
Prep-SFC 超临界流体色谱法
Pre-TLC 制备型薄层色谱法
p-TsOH 对甲苯磺酸
r.t.或RT 室温
sat. 饱和
t-BuOK 叔丁醇钾
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TsCl 4-甲基苯磺酰氯
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度为摄氏度。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(AlfaAesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。
除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
在400MHz操作的Agilent仪器上记录1H NMR谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准获得1HNMR光谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出耦合常数，则以赫兹(Hz)报告。
LC-MS光谱仪(安捷伦公司(Agilent)1260)检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：6120SQ
流动相：A：含有0.1％甲酸的乙腈，B：含有0.1％甲酸的水
柱：Poroshell 120EC-C18，4.6×50mm，2.7μm
梯度法：流速：1.8mL/min
制备型HPLC在柱(150×21.2mmID，5μm，GeminiNX-C18)上以不同流速和注射体积，在室温下进行并在214nm和254nm下UV检测。
中间体的制备：
中间体2-1：2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基4-乙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯。
在0℃下，向叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(2.0g，6.28mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(301.47mg，7.54mmol)，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下添加C2H5I(1.18g，7.54mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物倾倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基4-乙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.7g，产率：78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.36(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.09-7.06(m，1H)，5.97(s，1H)，3.75-3.64(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.46-3.27(m，4H)，1.46(s，9H)，1.29(m，3H)，1.25-1.23(m，3H)，1.18(m，3H)。
步骤2：1-乙基-3-(2-异丙基苯基)哌嗪-2-酮。
将叔丁基4-乙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.7g，4.91mmol)在DCM(10mL)和TFA(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9。将混合物用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色油状物的化合物1-乙基-3-(2-异丙基苯基)哌嗪-2-酮(1.2g，产率：99％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+247.1。
步骤3：叔丁基2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在20℃下，向1-乙基-3-(2-异丙基苯基)哌嗪-2-酮(1.2g，4.87mmol)和叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.4g，5.85mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加AcOH(585mg，9.74mmol)和NaBH(OAc)3(2.06g，9.74mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(20mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，产率：52％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+470.3。
步骤4：叔丁基2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.56mmol)在BH3.THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(10mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以给出，获得呈无色油状物的叔丁基2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+456.3。
步骤5：2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.41mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(10mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色油状物的化合物2-(4-乙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(440mg，产率：51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，3.66(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.01(t，2H)，2.94-2.88(m，1H)，2.75-2.61(m，5H)，2.46-2.38(m，2H)，2.35-2.21(m，2H)，2.11(t，1H)，1.79(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.49-1.37(m，4H)，1.32(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-1.05(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+356.2。
中间体4-1：2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.5g，3.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2.96g，17mmol)、HOAc(1.43g，23.8mmol)、4AMS(500mg)和NaBH3CN(641mg，10.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入水性NaHCO3(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，产率：70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.11(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99(br t，1H)，4.26-4.14(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，3.30-3.12(m，6H)，3.07(m，1H)，2.71(m，1H)，2.20(br s，1H)，1.98(br t，1H)，1.84(br s，1H)，1.64(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.32(m，3H)，1.29(m，6H)，0.45-0.39(m，1H)，0.34(m，2H)，-0.01(br s，1H)。
步骤2：叔丁基2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.28mmol)和BH3.THF(10mL，10mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)小心地淬灭。将混合物真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.8g，产率：80％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS (ESI，m/e)[M+1]+468.4。
步骤3：2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.7mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在减压下浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。然后将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-环丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(405mg，产率：64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52(br s，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，3.57(m，1H)，3.38(m，1H)，3.03(br t，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.81(m，1H)，2.67-2.58(m，4H)，2.56-2.48(m，1H)，2.39(br t，1H)，2.22(br t，1H)，1.93(br s，1H)，1.75(br s，1H)，1.68(m，1H)，1.64-1.60(m，1H)，1.42-1.28(m，6H)，1.24(m，3H)，1.20(m，3H)，0.44(m，2H)，0.41(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+368.3
中间体5-1：2-4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加环丁酮(0.24g，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(20mL)添加至混合物中，并且然后将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.85g，产率：76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.27(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.08(m，1H)，5.05(m，1H)，3.29-3.10(m，8H)，2.81-2.72(m，2H)，2.35(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.04-1.75(m，6H)，1.68-1.52(m，5H)，1.41(s，9H)，1.38-1.35(m，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.25(m，3H)。
步骤2：叔丁基2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(850mg，1.71mmol)和BH3.THF(20mL，17.1mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。然后将MeOH(10mL)小心地添加至该混合物中，并真空浓缩以给出，获得呈黄色油状物的叔丁基2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，产率：97％)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+482.4。
步骤3：2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.45mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。将混合物在减压下真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-环丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(400mg，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.84(m，2H)，8.11(br s，1H)，7.45(m，2H)，7.31(m，1H)，5.32(br s，1H)，3.60-3.48(m，4H)，3.38(m，4H)，2.84-2.75(m，4H)，2.44-2.34(m，3H)，2.24-2.13(m，4H)，1.77-1.60(m，5H)，1.52(br s，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+382.4。
中间体6-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.6g，8.15mmol)在BH3.THF(40mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(40mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。将混合物浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.6g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+428.3。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.34mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(219.08mg，3.04mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(191.04mg，3.04mmol)。将混合物在45℃下搅拌36小时。将反应混合物用水性Na2CO3(40mL)稀释并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(420mg，产率：37％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+484.3。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(420mg，868.33umol)在DCM(3mL)和TFA(1mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(5mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(203mg，产率：61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52-7.41(m，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，4.71-4.62(m，2H)，4.62-4.55(m，2H)，3.75-3.63(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.84(m，1H)，2.72-2.57(m，4H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.92-1.75(m，4H)，1.72-1.63(m，1H)，1.44-1.31(m，4H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+384.2。
中间体6-1a：将2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷通过SFC(仪器：Waters SFC 80制备型SFC；柱：Chiralcel OD，250×30mmi.d.10um；流动相：A为CO2并且B为MeOH(0.1％NH3.H2O)；梯度：B％＝30％等度模式；流速：60g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)纯化。
获得(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(728mg，保留时间：1.40min)，产率：32.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.45-6.05(m，1H)，4.72-4.62(m，2H)，4.61-4.52(m，2H)，3.68(d，J＝9.0Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.37(s，1H)，3.01(d，J＝11.2Hz，1H)，2.97-2.68(m，6H)，2.53(d，J＝11.2Hz，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，2.05(t，J＝10.6Hz，1H)，1.82(d，J＝3.4Hz，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.65-1.45(m，4H)，1.38-1.29(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.15(d，J＝5.1Hz，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+384.2。
中间体6-1b：获得(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(649mg，保留时间：1.51min，产率：28.6％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+384.2。
中间体7-1：2-4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(15mL)中的溶液中添加环戊酮(285.7mg，3.40mmol)和AcOH(272.0mg，5.57mmol)持续30min，然后在25℃下添加NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性NaHCO3(50mL)中，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至0/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.96mmol，产率：86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.28(m，1H)，7.25(br s，1H)，7.16(m，1H)，7.09(s，1H)，5.06(br s，1H)，3.37-3.08(m，7H)，3.00-2.89(m，1H)，2.58-2.43(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.74(br s，2H)，1.67-1.46(m，8H)，1.42(s，9H)，1.40-1.31(m，4H)，1.31-1.26(m，7H)，1.25-1.09(m，2H)。
步骤2：叔丁基2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.96mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加BH3.THF(20mL，1M)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃-5℃。然后在5℃下滴加MeOH(10mL)以淬灭反应。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+496.5
步骤3：2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在25℃下，向叔丁基2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.02mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1hr。将反应混合物浓缩以除去大部分MeOH。然后添加HCl/H2O(1M)溶液以调节pH＝2-3，将其用EtOAc(10mL)萃取。向水相中添加饱和Na2CO3至pH＝9-10，将其用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的2-(4-环戊基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(577mg，1.46mmol，产率：72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.10(m，3H)，3.67(m，1H)，348-3.33(m，1H)，3.05(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.78(m，1H)，2.69-2.57(m，4H)，2.48(m，1H)，2.36-2.24(m，2H)，2.18-2.10(m，2H)，1.91-1.85(m，1H)，1.77(m，2H)，1.72-1.63(m，3H)，1.57-1.49(m，2H)，1.49-1.29(m，8H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+396.4。
中间体8-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-)四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(292.4mg，3.40mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加HOAc(271.9mg，4.53mmol)。将溶液在25℃下搅拌5min并添加NaBH(OAc)3(1.06g，4.98mmol)。将溶液在25℃下搅拌12小时。向反应中添加水性NaHCO3至pH＝7，将其用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至1/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：86.3％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.95mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加BH3.THF(15mL)。将溶液在70℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，添加MeOH(10mL)以淬灭反应。将反应在减压下蒸发以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+498.4。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.7g，1.41mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。然后将溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NaHCO3中以调节pH＝7，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以给出呈黄色油状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(342mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(s，1H)，7.28-7.14(m，4H)，3.93-3.66(m，5H)，3.03-2.64(m，4H)，2.64-2.85(m，5H)，2.77-2.46(m，3H)，2.17-1.66(m，7H)，1.45-1.36(m，4H)，1.20-1.36(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+398.3。
中间体9-1：2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液添加环己酮(0.34g，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4C1(20mL)添加至混合物中，并且然后将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出，获得呈黄色固体的叔丁基2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(750mg，产率：63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.32-7.28(m，1H)，7.25(br s，1H)，7.14(t，1H)，7.09-7.06(m，1H)，5.01(br s，1H)，4.26-4.15(m，1H)，3.38(m，2H)，3.26-3.13(m，6H)，2.95(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(br s，2H)，1.98(br s，1H)，1.84(br s，1H)，1.68(brs，3H)，1.61(br s，6H)，1.42(s，10H)，1.35(m，2H)，1.31-1.28(m，6H)，1.12(br s，2H)。
步骤2：叔丁基2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.75g，1.43mmol)和BH3.THF(14mL，14.3mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。然后将MeOH(10mL)小心地添加至混合物并真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.7g，产率：96％)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+510.4。
步骤3：2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.37mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH溶液(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-环己基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(380mg，产率：68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.15-7.11(m，1H)，3.61(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.40(br s，1H)，3.05(m，1H)，2.97(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.75-2.56(m，6H)，2.50(m，1H)，2.36-2.18(m，5H)，1.89(br s，2H)，1.76(br s，3H)，1.69(m，1H)，1.60(m，1H)，1.39-1.30(m，5H)，1.25(m，3H)，1.20(m，7H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+410.4。
中间体10-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(340.06mg，3.40mmol)和HOAc(271.97mg，4.53mmol)在DCE(20mL)中的混合物在25℃下搅拌30min。然后将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至混合物中并在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入冰-水(20mL)中，用NaHCO3调节pH＝8。将所得混合物用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝3/1至1/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.05g，产率：88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.30(m，1H)，7.14(m，1H)，7.09-7.01(m，1H)，5.02(m，1H)，4.25(s，1H)，3.95-3.81(m，2H)，3.54-3.04(m，10H)，2.98-2.93(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.97(m，1H)，1.82(s，1H)，1.66-1.59(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)，1.46-1.40(m，12H)，1.37-1.33(m，2H)，1.32-1.27(m，6H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.71mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加BH3.THF(30mL，30mmol)。将混合物加热至70℃持续20小时。将反应通过乙醇(5mL)淬灭，真空浓缩以给出呈无色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7一甲酸酯(876mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+512.4。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.76mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加HCl/MeOH溶液(20mL，4M)。将溶液在25℃下搅拌4小时。将反应溶液真空浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化并冻干。残余物不含饱和NaHCO3(20mL)，将其用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色胶状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(390mg，产率：54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，4.03-4.00(td，2H)，3.63(m，1H)，3.35-3.25(m，3H)，3.13-2.99(m，2H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)，2.70-2.51(m，4H)，2.46-2.33(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，1.90-1.72(m，4H)，1.71-1.63(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.48-1.01(m，14H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+412.5。
中间体11-1：2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在0℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.0g，4.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(362.28mg，9.06mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min。然后在0℃下添加1-碘-2-甲基丙烷(1.67g，9.06mmol)。将混合物在65℃下搅拌48hr。将反应混合物倾倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色固体的化合物叔丁基2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.21mmol，产率：48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.27-7.21(m，3H)，7.12-7.06(m，1H)，4.81(m，1H)，4.09(s，1H)，3.52-3.39(m，2H)，3.29(m，1H)，3.27-3.23(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.38(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.71-1.60(m，2H)，1.45(m，2H)，1.42(s，9H)，1.41-1.37(m，2H)，1.32(s，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(m，6H)。
步骤2：叔丁基2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.21mmol)在BH3.THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(5mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。然后将混合物在减压下浓缩以得到呈无色油状物的叔丁基2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.05g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+484.3。
步骤3：2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.05g，2.17mmol)在HCl/EtOAc(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(10mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色油状物的化合物2-(4-异丁基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(461mg，1.18mmol，产率：54.26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，3.62(m，1H)，3.41(m，1H)，2.99(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.71-2.54(m，5H)，2.34-2.19(m，2H)，2.14-2.04(m，3H)，1.85(s，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.43-1.29(m，5H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+384.4。
中间体12-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：2-异丙基苯甲醛。
在-78℃下，向1-溴-2-异丙基苯(20g，0.1mol)在THF(200mL)中的溶液中滴加n-BuLi(44mL，0.11mol，2.5M，在己烷中)。在-78℃下搅拌1hr后，将DMF(8.0g，0.11mol)添加至混合物。将混合物在-60℃下搅拌1hr。然后将水性NH4Cl(1M，100mL)添加至混合物。将混合物用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE)纯化。获得呈黄色油状物的化合物2-异丙基苯甲醛(14g，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.38(s，1H)，7.83(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.36(t，1H)，3.99(t，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤2：(E)-N-(2-异丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向2-异丙基苯甲醛(20g，0.135mol)在THF(200mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18g，0.148mmol)。在冷却至0℃后，添加Ti(OEt)4(62g，0.27mol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过水(100mL)小心地淬灭，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc(100mL×3)萃取并用盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至20/1)纯化。获得呈黄色油状物的化合物(E)-N-(2-异丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.5g，产率：96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.00(s，1H)，7.96(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，3.72(t，1H)，1.33-1.25(m，15H)。
步骤3：N-(1-(2-异丙基苯基)-2-硝基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在0℃下，向(E)-N-(2-异丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32g，0.13mol)在THF(300mL)中的溶液中分几批添加t-BuOK(21g，0.19mol)。在0℃下搅拌1hr后，添加硝基甲烷(77g，1.27mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水(100mL)添加至混合物，并且然后将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的N-(1-(2-异丙基苯基)-2-硝基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26.5g，产率：67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，5.53-5.44(m，1H)，4.88-4.78(m，1H)，4.76-4.65(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.35-3.22(m，1H)，1.34-1.26(m，6H)，1.27-1.20(m，9H)
步骤4：N-(2-氨基-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向N-(1-(2-异丙基苯基)-2-硝基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23g，0.074mol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加雷尼镍(5.0g)。将混合物在25℃下在H2(15psi)气氛下搅拌12小时。在通过硅藻土垫过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出呈棕色固体的N-(2-氨基-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17.6g，产率：84％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+283.1。
步骤5：N-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺。
向N-(2-氨基-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23g，0.081mol)在DCM(300mL)中的溶液中添加TEA(24.5g，0.243mol)。在冷却至0℃后，分几批添加TsCl(17g，0.09mol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后将水性NH4Cl(1M，100mL)添加至混合物中，并且然后用DCM(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出，获得呈黄色固体的N-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(23g，产率：65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，4H)，7.20-7.12(m，1H)，4.82-4.69(m，1H)，4.25(br s，1H)，3.14(br d，J＝7.6Hz，4H)，3.07-2.97(m，1H)，2.41(s，3H)，1.42(t，6H)，1.23(s，9H)。
步骤6：N-(2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺。
向N-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(5.0g，11mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加在MeOH(10mL，4M)中的HCl(气体)。将混合物在25℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中，并且然后添加水性Na2CO3以调节pH＝9。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的N-(2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(3.8g，产率：99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.23(m，5H)，7.21-7.13(m，1H)，4.36(m，1H)，3.17-3.03(m，2H)，2.93(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.21-1.18(m，6H)。
步骤7：叔丁基2-((1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向N-(2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(4.0g，0.012mol)在DCE(50mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.2g，0.013mol)和HOAc(1.44g，0.024mol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(5.1g，0.024mol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(50mL)添加至混合物中，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至5/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-((1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.3g，产率：64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.25(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，4.02(m，1H)，3.30-3.22(m，4H)，3.09-2.98(m，3H)，2.88(m，1H)，2.43(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.75(br s，3H)，1.44(s，9H)，1.40(m，3H)，1.17(m，6H)。
步骤8：叔丁基2-(2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-((1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.3g，7.74mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加TEA(1.56g，15.48mmol)。在冷却至0℃后，滴加2-氯乙酰氯(0.96g，8.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NH4Cl(1M，50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出，获得呈黄色固体的叔丁基2-(2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.6g，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.27(m，4H)，7.20(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，5.31-5.20(m，1H)，5.08(br s，1H)，4.22(d，J＝2.8Hz，2H)，4.13(m，2H)，3.30(m，2H)，3.23(m，3H)，2.38(s，3H)，2.05(s，3H)，1.65(br s，3H)，1.48-1.45(m，3H)，1.44(s，9H)，1.27(m，6H)。
步骤9：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.6g，7.28mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.0g，14.55mmol)。将混合物在60℃下搅拌1hr。然后将水(50mL)添加至混合物，并且然后将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.6g，产率：62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.89(d，J＝7.75Hz，1H)，5.07(t，1H)，4.30(br s，1H)，4.16-4.10(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.39(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.12-3.06(m，1H)，2.99-2.85(m，1H)，2.41(s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.85(br t，1H)，1.73-1.58(m，2H)，1.46(m，2H)，1.41(s，9H)，1.30-1.26(m，6H)。
步骤10：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.6g，4.47mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加Mg(1.07g，44.7mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈棕色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，产率：66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，1H)，7.20(t，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02(brs，1H)，4.55(brs，1H)，3.60(m，2H)，3.49(s，1H)，3.33(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，3.21-3.11(m，3H)，2.97-2.91(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.90(brt，1H)，1.74-1.64(m，5H)，1.47-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.29(t，6H)。
步骤11：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加新戊醛(0.29g，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入水性NH4Cl(1M，20mL)，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.68g，产率：59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.29-7.27(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.93(br s，1H)，4.45(brs，1H)，3.55(br d，J＝16.76Hz，1H)，3.50(s，1H)，3.31-3.07(m，8H)，2.96(m，1H)，2.76(m，1H)，2.22(m，1H)，2.01(br s，2H)，1.94(m，1H)，1.74(br s，2H)，1.49-1.45(m，3H)，1.42(s，9H)，1.30-1.26(m，6H)，0.53(br s，9H)。
步骤12：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(680mg，1.33mmol)和BH3.THF(13mL，13.3mmol)的混合加热至70℃持续12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)小心地淬灭。将混合物真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，产率：91％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS (ESI，m/e)[M+1]+498.4
步骤13：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(600mg，1.21mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL，4M)溶液。将混合物在25℃下搅拌1hr。在减压下浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物用水性Na2CO3调节至pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-新戊基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(400mg，83.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，3.61(m，1H)，3.41(br s，1H)，2.97-2.88(m，2H)，2.82(m，1H)，2.68-2.52(m，6H)，2.39(br t，1H)，2.32-2.26(m，1H)，2.11-2.01(m，3H)，1.78-1.72(m，1H)，1.69(m，1H)，1.45-1.30(m，5H)，1.28(m，3H)，1.19(m，3H)，0.85(s，9H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+398.4。
中间体13-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯。
在20℃下，将叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.5g，4.7mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.72g，5.2mmol)在THF(15mL)中的混合物中分批添加NaH(136mg，5.6mmol)。将混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物通过MeOH(2mL)淬灭，在减压下浓缩。将残余物倾倒入盐水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.5g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤2：3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮。
将叔丁基2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.4g，3.8mmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的溶液在27℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(30mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(1.0g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(1.0g，3.7mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(874mg，3.7mmol)和NaBH(OAc)3(1.6g，7.3mmol)。将混合物在27℃下搅拌10小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.6g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.4g，2.8mmol)在BH3-THF(10mL)中的溶液在70℃下搅拌10小时。将混合物通过MeOH(10mL)淬灭并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.4g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤5：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，2.7mmol)在TFA(3mL)和DCM(6mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过备型HPLC(TFA)纯化。获得呈无色油状物的化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(791mg，产率：77％)。1HNMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm：7.48(br，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.44(m，1H)，3.33-3.31(m，3H)，3.09-2.99(m，2H)，2.93(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.67-2.45(m，6H)，2.42-2.22(m，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.44-1.25(m，8H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.03(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+386.4。
中间体13-1a：(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
将2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷通过SFC(仪器：Waters SFC80制备型SFC；柱：Phenomenex-Cellulose-2(250×30mmi.d.10uM)；流动相：A为CO2并且B为MeOH(0.1％NH3.H2O)；梯度：B％＝40％；流速：70g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)分离。获得(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(452mg，保留时间：1.59min)，产率：30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.13(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.50(m，2H)，3.40(br s，1H)，3.33(s，3H)，3.00(m，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.74-2.65(m，4H)，2.58(t，2H)，2.33(m，2H)，2.23-2.14(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.44-1.34(m，6H)，1.22(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+386.3。
中间体13-1b：获得(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(441mg，保留时间：1.78min，产率：29％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+386.3。
中间体15-1：2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、环戊烷甲醛(333mg，3.40mmol)和AcOH(339mg，5.66mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(959mg，4.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过饱和Na2CO3(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至0/1)纯化以给出呈浅黄色油状物的叔丁基2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：84％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在0℃下，向叔丁基2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.91mmol)的混合物中添加在THF(20mL)中的BH3.THF(57mL，57.28mmool)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在0℃下，向反应溶液中添加MeOH(20mL)以淬灭反应并将其在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在0℃下，向叔丁基2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.96mmol)的混合物中添加HCl/MeOH(40mL)持续2小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(40mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅粉色油状物的2-(4-(环戊基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(712mg，产率：88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58-7.46(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.42(s，1H)，3.03-2.88(m，3H)，2.73-2.57(m，5H)，2.28(m，4H)，2.16-2.09(m，1H)，1.79-1.64(m，9H)，1.61-1.56(m，2H)，1.41-1.30(m，6H)，1.28-1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+410.3。
中间体16-1：2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加环己烷甲醛(0.38g，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(20mL)添加至混合物中，并且然后将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出，获得呈黄色固体的叔丁基2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：83％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+538.4。
步骤2：叔丁基2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.86mmol)和BH3.THF(19mL，18.6mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。然后将MeOH(10mL)小心地添加至混合物。将混合物真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，产率：65％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+524.4
步骤3：2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(600mg，0.99mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL，4M)溶液。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH至9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(环己基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(450mg，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(br s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，3.62(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.02(m，1H)，3.00(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.66-2.57(m，5H)，2.31-2.21(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，1.81-1.73(m，3H)，1.71-1.63(m，5H)，1.45(m，2H)，1.35-1.29(m，5H)，1.28-1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(m，3H)，0.91-0.83(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+424.5。
中间体17-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.06mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(339mg，5.66mmol)、四氢-2H-吡喃-4-甲醛(387mg，3.40mmol)和NaBH(OAc)3(959mg，4.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至0/1)纯化以给出呈浅黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：82％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在80℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.30mmol)的混合物中添加在THF(20mL)中的BH3.THF(38mL，38.91mmol)持续12小时。将反应通过MeOH(20mL)淬灭并在减压下浓缩以给出呈黄色胶状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(660mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在0℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.30mmol)的混合物中添加HCl/MeOH(40mL)溶液持续2小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(40mL)中。将混合物用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅粉色油状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(541mg，产率：75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.59-7.44(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，4.04-3.91(m，2H)，3.60(m，1H)，3.45-3.30(m，3H)，3.04-2.97(m，1H)，2.96-2.84(m，2H)，2.67-2.57(m，4H)，2.31-2.24(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)，2.14-2.07(m，1H)，1.85-1.67(m，5H)1.41-1.28(m，4H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+426.4。
中间体18-1：2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(甲氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在0℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.5g，5.66mmol)和3-(甲氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.16g，6.76mmol)与HOBt(1.15g，8.49mmol)及TEA(1.14g，11.32mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加EDCI(1.63g，8.49mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝1/8)纯化以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(甲氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.8g，产率：85％)。MS(ESI，m/e)[M-55]+538.3。
步骤2：3-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(甲氧基羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.8g，4.71mmol)和LiOH.H2O(0.79g，18.86mmol)在MeOH(50mL)和H2O(10mL)中的混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(30mL)稀释，通过柠檬酸酸化至pH＝4-5并过滤。将滤液用EtOAc(100mL x 2)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的3-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.6g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+Na]+602.3。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3-(((2-硫代吡啶-1(2H)-基)氧基)羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
将3-(4-(7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-5-氧代哌嗪-1-羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.5g，0.86mmol)和1-羟基吡啶-2(1H)-硫酮(142mg，1.12mmol)、DCC(231mg，1.12mmol)在DCM(13mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3-(((2-硫代吡啶-1(2H)-基)氧基)羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.5g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+689.1。
步骤4：叔丁基2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在W灯下(300W)，将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3-(((2-硫代吡啶-1(2H)-基)氧基)羰基)二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.0g，2.63mmol)和Bu3SnH(2.3g，7.9mmol)、AIBN(36mg，0.22mmol)在甲苯(35mL)中的混合物在60℃下搅拌1hr。将混合物用KF溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(0.1％TFA，然后中和)纯化以得到呈灰白色固体的叔丁基2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.95g)。MS(ESI，m/e)[M+Na]+558.4。
步骤5：叔丁基2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.95g，1.77mmol)和BH3.THF(1M，10mL)在THF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌12.4小时。将反应混合物冷却至25℃并用MeOH(20mL)缓慢淬灭。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+508.5。
步骤6：2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.97mmol)在HCl/MeOH(8mL，4M)中的混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，然后通过Na2CO3溶液调节pH＝9。将溶液用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的2-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(327mg，产率：40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57-7.40(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，3.70-3.59(m，1H)，3.51-3.31(m，1H)，3.03-2.86(m，4H)，2.77-2.65(m，5H)，2.46-2.43(m，1H)，2.40-2.37(m，2H)，2.34-2.28(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.75(m，8H)，1.48-1.30(m，5H)，1.28-1.24(m，3H)，1.23-1.20(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+408.4。
中间体20-1；2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、呋喃-3-甲醛(326.37mg，3.40mmol)和HOAc(271.97mg，4.53mmol)在DCE(20mL)中的混合物在25℃下搅拌30min。然后将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至以上混合物中并在25℃下搅拌10小时。将反应混合物倾倒入冰-水(20mL)中，用NaHCO3调节pH＝8。将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝2/1至1/1)纯化以给出呈淡黄色固体的叔丁基2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.05g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.29(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.91(s，1H)，5.86(s，1H)，4.97(s，1H)，4.38(s，1H)，3.53-3.38(m，2H)，3.32-2.98(m，7H)，2.75-2.64(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.50-1.46(m，1H)，1.42(s，9H)，1.36-1.30(m，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：叔丁基2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.05g，2.01mmol)在THF(15mL)的溶液中滴加BH3.THF(30mL，30mmol)。将混合物加热至70℃持续15小时。将反应通过乙醇(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.02g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+508.4。
步骤3：2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在25℃下，向叔丁基2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(200mg，393.93umol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加TFA(3mL)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将反应溶液真空浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化并冻干。残余物不含饱和Na2CO3(20mL)，将其用EtOAc(30mL×5)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色胶状物的2-(4-(呋喃-3-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(265mg，0.52mmol，产率：27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(s，1H)，7.36(m，1H)，7.31(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.38(m，1H)，3.64(m，1H)，3.40(s，3H)，3.03-2.85(m，4H)，2.83-2.70(m，4H)，2.67(s，1H)，2.33-2.24(m，2H)，2.15(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.37-1.31(m，1H)，1.30-1.20(m，5H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+408.3。
中间体21-1：4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmo1)在DCE(15mL)中的溶液中添加噁唑-4-甲醛(329.7mg，3.40mmol)和AcOH(272mg，4.53mmol)持续30min。然后在25℃下添加NaBH(OAc)3(1.2g，5.66mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4C1(50mL)中，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至EA/MeOH(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(360mg，707.69umol，产率：30.26％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+509.3。
步骤2：4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(300mg，1.32mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(20mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑(390mg，374.47umol，产率：63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.83(s，1H)，7.55(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.26-7.09(m，3H)，3.72-3.64(m，1H)，3.59-3.46(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.07-2.95(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.73(m，1H)，2.69-2.55(m，4H)，2.43-2.29(m，2H)，2.25(m，1H)，1.71(m，4H)，1.37-1.29(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+409.3。
中间体22-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪一1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(326.36mg，5.43mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(329.14mg，2.99mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(1.73g，8.15mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，产率：62％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，1.68mmol)和BH3.THF(16.80mL，16.8mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+522.4。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.73mmol)和HCl(4.31mL，17.25mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(518mg，产率：71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.13(t，1H)，3.85(s，4H)，3.65(m，1H)，3.49(s，2H)，3.44-3.32(m，3H)，3.02(m，1H)，2.70-2.55(m，6H)，2.31-2.05(m，4H)，1.71-1.60(m，3H)，1.25(m，4H)，1.17(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+422.4。
中间体22-1a：(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(20g，45.29mmol)通过SFC(仪器：Thar SFC350制备型SFC；柱：REGIS(s，s)WHELK-O1，250×50mm i.d.：10um；流动相：A为CO2并且B为MeOH(0.1％NH3.H2O)；梯度：B％＝45％；流速：200g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)分离。获得(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(保留时间：2.55min，8.4g)，产率：43％。获得(S或R)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(保留时间：2.73min，8.3g)，产率：42％。
步骤1：叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(274.28mg，2.49mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.53mmol)和NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水性Na2CO3(10mL)和DCM(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(950mg，1.77mmol，产率：78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.35-7.30(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.10(m，1H)，7.07(s，1H)，6.37(s，1H)，4.96(s，1H)，4.43(s，1H)，3.66(s，3H)，3.53-3.45(m，2H)，3.29-3.12(m，6H)，3.02(m，1H)，2.66(s，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.92(m，1H)，1.82-1.67(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36-1.31(m，2H)，1.24(m，3H)，1.03(m，3H)。
步骤2：叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(950mg，1.77mmol)在BH3.THF(15mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(20mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。然后将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.73mmol，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+522.3。
步骤3：(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.73mmol)在HCl/MeOH(10mL)溶液中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9，将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去溶剂。获得呈白色固体的化合物(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(492mg，1.07mmol，产率：62.24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(m，1H)，7.38(s，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.15-7.09(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69-3.60(m，1H)，3.48-3.35(m，3H)，2.99(m，1H)，2.96-2.86(m，2H)，2.68(m，5H)，2.26(m，2H)，2.22-2.06(m，2H)，1.83-1.73(m，1H)，1.67(m，1H)，1.50-1.32(m，5H)，1.24(m，3H)，1.17(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+422.3。
在中间体22-1a的类似程序后：用(S或R)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯作为起始材料，获得(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(607mg，中间体22-1b)，产率：82％。MS(ESI，m/e)[M+1]+422.4。
中间体23-1：2-4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、苯甲醛(360.46mg，3.40mmol)和AcOH(271.97mg，4.53mmol)在DCE(20mL)中的混合物在25℃下搅拌30min。然后将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至混合物并在20℃下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.88mmol，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.29(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.16-7.04(m，4H)，6.85(d，J＝6.8Hz，2H)，4.95(s，1H)，4.43(s，1H)，3.61(m，1H)，3.52(m，1H)，3.35-3.12(m，7H)，2.96(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.23(m，1H)，1.94(m，1H)，1.67-1.82(m，2H)，1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.33(s，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.88mm0l)在THF(10mL)中的溶液中滴加BH3.THF(30mL，30mmol)。将混合物加热至75℃持续12小时。将反应通过乙醇(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(970mg，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+518.5。
步骤3：2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在25℃下，向叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(970mg，1.82mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(10mL，4M)。将溶液在20℃下搅拌4小时。将反应溶液真空浓缩。将残余物用HCl(5mL，1M)稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取。将水相用NaHCO3调节pH＝8，用EtOAc(20mL×5)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈白色固体的2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(529mg，1.27mmol，产率：68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.24-7.15(m，3H)，7.14-7.06(m，1H)，3.83-3.56(m，2H)，3.51(s，2H)，3.37(d，J＝6.8Hz，1H)，3.01-2.86(m，3H)，2.80-2.59(m，5H)，2.38-2.25(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.84-1.54(m，3H)，1.53-1.39(m，4H)，1.35-1.28(m，1H)，1.25-1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+418.4。
中间体24-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加(1-溴乙基)苯(0.84g，4.53mmol)和Cs2CO3(2.21g，6.79mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。向混合物中添加饱和NH4Cl(50mL)，将其用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈无色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，产率：73％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.02mm0l)和BH3.THF(10mL)在THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却至0℃后，向混合物中滴加MeOH(20mL)并将其在减压下浓缩以给出呈无色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基乙基)哌嗪一1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，粗制)，其无需纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+I]+532.4。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.88mmol)在HCl/EtOAc(10mL，4M)中的混合物在20℃下搅拌16小时。在除去溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化。将混合物真空浓缩，向其中添加H2O(50mL)并将其使用水性NaOH(2M)调节pH＝11。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色胶状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(537mg，产率：66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57-7.35(m，2H)，7.31(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，7.18-7.05(m，2H)，3.69-3.53(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，3.02-2.82(m，3H)，2.75-2.52(m，5H)，2.46-2.25(m，3H)，2.24-2.09(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)，1.37(m，3H)，1.33(m，3H)，1.31-1.26(m，2H)，1.22(m，3H)，1.01(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+432.4。
中间体25-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：1，2，3，4-四氢萘-1-醇。
在0℃下，向3，4-二氢萘-1(2H)-酮(8.0g，54.72mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaBH4(8.24g，219mmol)。将混合物在20℃下搅拌4小时。将混合物倾倒入H2O(80mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的1，2，3，4-四氢萘-1-醇(6.0g，产率：74％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤2：1-溴-1，2，3，4-四氢萘。
将1，2，3，4-四氢萘-1-醇(4.0g，26.99mmol)和TMSBr(4.96g，32.39mmol)的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物倾倒入H2O(50mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈黄色油状物的1-溴-1，2，3，4-四氢萘(5.0g，产率：87％)。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、1-溴-1，2，3，4-四氢萘(956mg，14.53mmol)和Cs2CO3(2.21g，6.79mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物倾倒入饱和NH4Cl(50mL)中，用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝6/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，产率：69％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+572.4。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.8g，1.4mmol)和BH3.THF(5mL，5mmol)在THF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却至0℃后，向混合物中滴加MeOH(10mL)并将其在减压下浓缩以给出呈无色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.8g，粗制)，其无需纯化即可直接用于下一步。
步骤5：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.25mmol)在HCl/EtOAc(10mL，4M)中的混合物在20℃下搅拌3小时。在除去溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化。将混合物真空浓缩并使用水性NaOH(1M)调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(365mg，产率：64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.76(m，1H)，7.57-7.42(m，1H)，7.24-7.12(m，4H)，7.09-6.98(m，2H)，3.89-3.39(m，4H)，3.16-2.85(m，4H)，2.73-2.60(m，6H)，2.55-2.33(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，1.95(m，2H)，1.73-1.62(m，4H)，1.37-1.22(m，11H)，1.02(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+458.3。
中间体26-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.59mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加2-苯基乙醛(285.7mg，2.38mmo)、HOAc(190.38mg，3.17mmol)和NaBH(OAc)3(739.1mg，3.49mmol)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将反应倾倒入饱和NaHCO3中直到pH＝7，用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.5g，产率：58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.34-7.28(m，2H)，7.25-7.03(m，6H)，6.85(d，J＝7.2Hz，2H)，4.95(br s，1H)，4.42(br s，1H)，3.68-3.46(m，2H)，3.37-3.09(m，7H)，2.97(t，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.02-1.85(m，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.42(s，9H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，1.1mmol)在BH3.THF(10mL，1M)中的溶液在70℃下搅拌12小时。将反应在0℃下通过MeOH(5mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(600mg，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+532.5。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，1.1mmol)在TFA(1mL)和DCM(10mL)中的溶液在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(300mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(HCl)纯化以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(130mg，HCl盐，产率：27％(经由两个步骤))。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm：7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.36-7.26(m，5H)，5.25(s，1H)，4.05(m，1H)，3.85-3.54(m，4H)，3.54-3.31(m，4H)，3.20-3.17(m，2H)，3.03-2.95(m，4H)，2.33(m，1H)，1.75-1.71(m，3H)，1.64-1.61(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+432.4。
中间体28-1：2-4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.59mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(671.9mg，3.17mmol)、HOAc(190.38mg，3.17mmol)和NaBH(OAc)3(190.38mg，3.17mmol)。将溶液在25℃下搅拌12小时。向反应中添加饱和NaHCO3直至pH＝7，将其用DCM(10mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.5g，产率：57.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.23-7.03(m，3H)，6.70-6.67(m，4H)，4.85(s，3H)，4.37(s，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.20-3.04(m，6H)，2.57-2.54(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，1.20-1.17(m，2H)，1.34(s，9H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：叔丁基2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.5g，0.91mmol)在BH3.THF(10mL)中的溶液在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(10mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(600mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+536.4。
步骤3：2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，1.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性Na2CO3(30mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(300mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(s，1H)，7.25-7.12(m，3H)，6.99-6.95(m，2H)，3.64-3.63(m，1H)，3.48(s，1H)，2.98-2.87(m，2H)，2.65-2.59(m，4H)，2.30-2.29(m，3H)，1.92(m，4H)，1.75(m，1H)，1.65(t，1H)，1.35-1.32(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+436.3。
中间体28-1a：(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基(R或S)-2-(2-(2一异丙基苯基)-6一氧代哌嗪-1-基)-7一氮杂螺[3.5]壬烷一7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(353.97mg，2.49mmol)、HOAc(271.97mg，4.53mmol)和NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。向反应中添加饱和NaHCO3直至pH＝9，将其用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，产率：72％)。
步骤2：叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，1.64mmol)在BH3.THF(16.5mL)中的溶液在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下用MeOH(10mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+536.5。
步骤3：(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2一异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.87mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(4.67mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和Na2CO3(30mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的(R或S)-2-(4-(4-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(435mg，产率：58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.97(t，2H)，3.63(m，1H)，3.48(s，2H)，3.36(br s，1H)，3.05-2.97(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.66-2.56(m，3H)，2.35-2.25(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.86-1.57(m，4H)，1.28-1.47(m，5H)，1.24-1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+436.3
中间体29-1：2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(326.36mg，5.43mmol)和4-氯苯甲醛(420.71mg，2.99mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后将NaBH(OAc)3(1.73g，8.15mmol)添加至溶液中。将混合物在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.12mmol，产率：78％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.12mmol)和BH3.THF(21.19mL，21.19mmol)在THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭并在减压下浓缩以给出叔丁基2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。
步骤3：2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.17mmol)和HCl(5.43mL，21.73mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈灰白色固体的2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(445mg，1.36mmol，产率：45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(br s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.26-7.11(m，5H)，3.65(br d，J＝8.8Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.05-2.97(m，2H)，2.96-2.86(m，3H)，2.68-2.58(m，7H)，2.36-2.14(m，4H)，1.71-1.64(m，3H)，1.28(m，4H)，1.16(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+452.3。
中间体29-1a：(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(15mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.53mmol)和4-氯苯甲醛(477.46mg，3.40mmol)。将混合物在20℃下搅拌30min，然后添加NaBH(OAc)3(959.86mg，4.53mmol)并将其在20℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：78％)。
步骤2：叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.77mmol)和BH3.THF(17.66mL，17.66mmol)在THF(15mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液用MeOH(10mL)淬灭并在减压下浓缩以给出叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。
步骤3：(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.81mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加HCl/MeOH溶液(5mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的(R或S)-2-(4-(4-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(322mg，产率：39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(br s，1H)，7.27(s，4H)，7.25-7.19(m，2H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，3.67(br s，2H)，3.45-3.29(m，1H)，3.04-2.87(m，3H)，2.69-2.56(m，5H)，2.36-2.27(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.78(s，1H)，1.73-1.63(m，2H)，1.33(m，3H)，1.28(br d，J＝6.8Hz，4H)，1.16(br d，J＝6.4Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+452.4。
中间体30-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(326.36mg，5.43mmol)和4-甲基苯甲醛(359.13mg，2.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后将NaBH(OAc)3(1.73g，8.15mmol)添加至溶液中。将混合物在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.18g，2.16mmol，产率：79.6％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.18g，2.16mmol)和BH3.THF(21.62mL，21.62mmol)在THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.18g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.18g，2.22mmol)和HCl(5.55mL，22.19mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈灰白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(589mg，1.36mmol，产率：61.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.25-7.16(m，4H)，7.15-7.07(m，3H)，3.65(m，1H)，3.54-3.44(m，2H)，3.02-2.87(m，3H)，2.69-2.57(m，5H)，2.36-2.21(m，6H)，1.79-1.62(m，4H)，1.39-1.21(m，9H)，1.15(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+432.3。
中间体31-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加2-(4-甲氧基苯基)乙醛(510g，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(20mL)添加至混合物中，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝1/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.85g，产率：65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.36-7.29(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.90(br d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.23(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.39(m，1H)，3.27-3.15(m，6H)，2.88(m，1H)，2.67(m，1H)，2.61-2.48(m，4H)，2.22(m，1H)，1.97(br s，1H)，1.82(br s，1H)，1.61(br s，1H)，1.42(s，10H)，1.33-1.38(m，2H)，1.29(m，6H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.85g，1.48mmol)和BH3.THF(15mL，14.8mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。将MeOH(10mL)小心地添加至混合物，并真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.8g，产率：96％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+562.4。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.42mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。然后将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(600mg，产率：91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(br s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.17-7.07(m，3H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.55-4.28(m，1H)，3.78(s，3H)，3.67(m，1H)，3.41(br s，1H)，3.03(m，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.80-2.68(m，6H)，2.60-2.52(m，2H)，2.41-2.13(m，4H)，1.79(br s，1H)，1.70(m，1H)，1.51-1.38(m，4H)，1.23(m，6H)，1.15(br s，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.5。
中间体34-1：2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-)邻甲苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基(2-((4-甲氧基苄基)(2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。
在-78℃下，向1-溴-2-甲基苯(2.8g，16.39mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(6.37mL，15.92mmol，2.5M)，并将混合物在-78℃下搅拌10min。然后添加在THF(20mL)中的叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯(5.0g，15.61mmol)并将混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物用水性NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基(2-((4-甲氧基苄基)(2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(3.1g，7.51mmol，产率：48.15％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+413.3。
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-5-(邻甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡嗪。
向叔丁基(2-((4-甲氧基苄基)(2-氧代-2-(邻甲苯基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(2.1g，5.09mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加TFA(5.8g，50.91mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将残余物用H2O(20mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-5-(邻甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡嗪(1.4g，4.76mmol，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+295.3。
步骤3：1-(4-甲氧基苄基)-3-(邻甲苯基)哌嗪。
向1-(4-甲氧基苄基)-5-(邻甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡嗪(1.4g，4.76mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(719.66mg，19.02mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物通过H2O淬灭并在减压下浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物化合物1-(4-甲氧基苄基)-3-(邻甲苯基)哌嗪(550mg，1.75mmol，产率：39.02％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+297.3
步骤4：叔丁基2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向1-(4-甲氧基苄基)-3-(邻甲苯基)哌嗪(520mg，1.75mmol)和叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(419.83mg，1.75mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(210.7mg，3.15mmol)和NaBH(OAc)3(1.12g，5.36mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水性Na2CO3(20mL)和DCM(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(630mg，1.21mmol，产率：69.1％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+520.6
步骤5：2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(630mg，1.21mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(10mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9，将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去溶剂。获得呈黄色油状物的化合物2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(109mg，294.83umol，产率：20.57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45(m，1H)，7.22(m，2H)，7.17-7.06(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.83(m，2H)，3.79(s，3H)，3.51(m，1H)，3.46(s，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.90(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)，2.61-2.54(m，2H)，2.35(s，3H)，2.27(m，2H)，2.15(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.37-1.26(m，5H)，1.20-1.12(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+420.3。
中间体35-1：2-(2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯。
在N2下，向叔丁基2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.8g，1.73mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(208mg，2.08mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.13g，3.46mmol)和Pd(dppl)Cl2.CH2Cl2(143mg，0.173mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈棕色油状物的化合物叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.63g，产率：83％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+437.3。
步骤2：叔丁基2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。
向叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.63g，1.44mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pt/C(0.5g)。在H2(15Psi)下，将混合物在25℃下搅拌12小时。将溶液过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.6g，产率：95％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+439.3。
步骤3：3-(2-异丁基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪。
向叔丁基2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.6g，1.37mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH溶液(5mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并添加水性Na2CO3溶液至pH＝9。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。获得呈红色油状物的化合物3-(2-异丁基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(0.42g，产率：91％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+339.3。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向3-(2-异丁基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(420mg，1.24mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(356mg，1.49mmol)和HOAc(149mg，2.48mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.79g，3.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NaHCO3(50mL)添加至混合物中，并且然后将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，产率：58％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+562.5。
步骤5：2-(2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，0.71mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并添加水性Na2CO3溶液至pH＝9。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。获得呈棕色固体的化合物2-(2-(2-异丁基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(300mg，产率：91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.48-3.38(m，2H)，2.99(m，1H)，2.89(m，2H)，2.70-2.57(m，6H)，2.45-2.38(m，1H)，2.36-2.22(m，3H)，2.23-2.06(m，1H)，1.82-1.60(m，4H)，1.44-1.36(m，4H)，1.30-1.23(m，2H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.3
中间体36-1；2-(2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
/>
步骤1：叔丁基(2-((2-(2-溴苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。
在-70℃下，向1-溴-2-碘苯(10g，35mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加i-PrMgCl.LiCl(30Ml，1M，在THF中)。在搅拌0.5hr后，添加叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯(10.5g，33mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下通过添加NH4Cl(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(2-((2-(2-溴苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(14g，产率：84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.85(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，1H)，6.88-6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.91(m，1H)，3.81(s，3H)，3.57-3.44(m，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，1.27(m，2H)，1.14(s，9H)。
步骤2：3-(2-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪。
向叔丁基(2-((2-(2-溴苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(5.0g，10mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加TFA(25mL)。将混合物在20℃下搅拌30min。在减压下除去溶剂后，将残余物溶解于DCE(50mL)中。然后添加NaBH(OAc)3(2.2g，10mmol)。将混合物在20℃下搅拌1hr。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将反应混合物用DCM(10mL×3)萃取，然后用水性NaHCO3(10mL×2)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈棕色油状物的3-(2-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(3.5g，产率：99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+361.2，363.2。
步骤3：叔丁基2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。
向3-(2-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(3.4g，9.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(1.9g，18.8mmol)。然后添加Boc2O(2.5g，11.29mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过添加NH4Cl(50mL)淬灭，并且然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(2.9g，产率：68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58(m，1H)，7.52(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79-6.75(m，2H)，5.33(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.78(s，3H)，3.53-3.46(m，1H)，3.43(m，2H)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.52(m，1H)，2.22(m，1H)，1.31(s，9H)。
步骤4：叔丁基2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。
在N2下，向叔丁基2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(1.0g，2.17mmol)和2-(环戊-1-烯-1-基)-4，4，5，5一四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.5g，2.6mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.4g，4.34mmol)和Pd(dppl)Cl2.CH2Cl2(180mg，0.217mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过MPLC纯化。获得呈白色固体的化合物叔丁基2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.73g，产率：75％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+449.4。
步骤5：叔丁基2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.73g，1.63mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pt/C(0.5g)。将混合物在25℃下在H2(15Psi)下搅拌12hr。将溶液过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.7g，产率：96％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+451.3。
步骤6：3-(2-环戊基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪。
向叔丁基2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(0.89g，1.98mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并添加Na2CO3溶液至pH＝9。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。获得呈红色油状物的化合物3-(2-环戊基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(0.6g，产率：87％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+351.3。
步骤7：叔丁基2-(2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向3-(2-环戊基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(600mg，1.71mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(491mg，2.05mmol)和HOAc(205mg，3.42mmol)。在25℃下搅拌1hr后，添加NaBH(OAc)3(1.09g，5.13mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NaHCO3(50mL)添加至混合物中，并且然后将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出，获得呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，产率：71％)。MS(ESI，m/e)[M+I]+574.4。
步骤8：2-(2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.22mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL，4M)溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并添加Na2CO3溶液至pH＝9。将水层用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。获得呈棕色固体的化合物2-(2-(2-环戊基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(500mg，产率：87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(s，1H)，7.25-7.18(m，4H)，7.15-7.08(m，1H)，6.85-6.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.71-3.59(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.41-3.26(m，1H)，2.99(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.75-2.55(m，5H)，2.32-2.23(m，2H)，2.16(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.89-1.73(m，4H)，1.72-1.56(m，4H)，1.55-1.20(m，7H)，1.19-1.07(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.4。
中间体37-1：4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-2-基)苄基)吗啉
步骤1：叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-乙烯基苯基)哌嗪-1-甲酸酯。
在N2下，向叔丁基2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(1.0g，2.17mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(406.44mg，3.03mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.41g，4.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(158.59mg，216.74umol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物用H2O(10mL)和EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物的化合物叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-乙烯基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1.96mmol，产率：90.35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.84-7.80(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.16(m，2H)，7.08(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，5.51(m，1H)，5.37(m，1H)，5.21(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，3.48-3.38(m，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.07(m，1H)，2.79(m，1H)，2.45(m，1H)，2.17(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤2：叔丁基2-(2-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。
在5℃下，向叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-乙烯基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1.96mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加K2OsO4.H2O(28.86mg，78.33umol)和NaIO4(1.68g，7.83mmol)并且将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取，用水性Na2SO3(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到，获得呈黄色油状物的叔丁基2-(2-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1.95mmol，产率：99.52％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+411.2。
步骤3：叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-甲酰基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1.95mmol)、吗啉(203.74mg，2.34mmol)AcOH(234.06mg，3.90mmol)和NaBH(OAc)3(1.24g，5.85mmol)的溶液中添加DCE(10mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(10mL)中并用DCM(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色油状物是化合物叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(400mg，830.52umol，产率：42.62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，5.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.75(s，3H)，3.57-3.47(m，4H)，3.45-3.28(m，3H)，3.07(d，J＝12.8Hz，1H)，2.91(d，J＝11.2Hz，2H)，2.44(m，1H)，2.41-2.25(m，3H)，2.23-2.16(m，2H)，1.30(s，9H)。
步骤4：4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2-基)苄基)吗啉。
将叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(400mg，830.52umol)在HCl/EtOAc(5mL)中的混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(5mL)稀释，并添加Na2CO3至pH＝9，将混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去溶剂。获得呈黄色油状物的化合物4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2-基)苄基)吗啉(300mg，786.35umol，产率：94.68％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+382.2。
步骤5：叔丁基2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2-基)苄基)吗啉(300mg，786.35umol)、叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(225.82mg，943.62umol)、AcOH(94.44mg，1.57mmol)和NaBH(OAc)3(499.58mg，2.36mmol)的溶液中添加DCE(6mL)。将混合物在25℃下搅拌48小时。将反应混合物用水性Na2CO3(10mL)和DCM(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过备型HPLC(TFA条件)纯化。获得呈白色固体的化合物叔丁基2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(255mg，421.61umol，产率：53.62％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+605.4。
步骤6：4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-2-基)苄基)吗啉。
将叔丁基2-(4-(4-甲氧基苄基)-2-(2-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(255mg，421.61umol)在DCM(4mL)和TFA(2mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。将反应混合物用H2O(5mL)稀释并添加水性Na2CO3至pH＝9。将混合物用DCM(5mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去溶剂。获得呈黄色固体的化合物4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-2-基)苄基)吗啉(135mg，267.48umol，产率：63.44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.17-7.09(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.66-3.50(m，5H)，3.39(s，2H)，3.32(m，1H)，3.22(m，1H)，2.97(m，2H)，2.85(m，1H)，2.76-2.59(m，5H)，2.42-2.22(m，6H)，2.01(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)，1.46-1.32(m，4H)，1.29-1.23(m，1H)，1.11-1.03(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+505.4。
中间体39-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，2.04mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(244.77mg，4.08mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(426.21mg，2.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(1.3g，6.11mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(820mg，产率：64％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.30mmol)和BH3.THF(12.99mL，12.99mmol)在THF中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.33mmol)和HCl/MeOH(15mL，4M)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(606mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.33(brs，2H)，7.23(br s，2H)，7.14(br s，3H)，3.71-3.27(m，4H)，3.07-2.85(m，3H)，2.61(br s，5H)，2.37-2.11(m，2H)，1.91-1.52(m，4H)，1.47-0.82(m，12H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+502.4。
中间体40-1：2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，2.04mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(244.77mg，4.08mmol)和4-乙氧基苯甲醛(333.66mg，2.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(1.3g，6.11mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，产率：68％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.39mmol)和BH3.THF(13.89mL，13.89mmol)在THF中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.42mmol)和HCl(3.56mL，14.24mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(4-(4-乙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(562mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.25-7.16(m，4H)，7.15-7.07(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.01(q，2H)，3.64(m，1H)，3.50-3.31(m，3H)，3.01-2.84(m，3H)，2.70-2.52(m，5H)，2.33-2.23(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，1.79-1.61(m，2H)，1.43-1.32(m，6H)，1.31-1.21(m，5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.4。
中间体41-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-（三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.87mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(337mg，5.61mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(179mg，2.03mmol)。将混合物在20℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.19g，5.61mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。然后添加饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)。将混合物在20℃下搅拌0.2hr。将有机层分离，经Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至1/1)纯化以得到呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，产率：49％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+600.5
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，0.88mmol)和BH3.THF(8.8mL，8.8mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物真空浓缩以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，产率：80％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+586.3。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，0.68mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH溶液(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈棕色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(220mg，产率：66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.43(m，5H)，7.27-7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，3.66-3.56(m，3H)，3.48-3.25(m，1H)，3.22-3.02(m，1H)，2.91-2.87(m，2H)，2.64-2.61(m，5H)，2.45-2.20(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)，1.38-1.12(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+486.3
中间体42-1：4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)和BH3.THF(22.64mL，22.64mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+428.3。
步骤2：叔丁基2-(4-(4-氰基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，2.10mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(252.78mg，4.21mmol)和4-甲酰基苄腈(303.59mg，2.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.34g，6.31mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(4-氰基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(270mg，产率：23％)。
步骤3：4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
将2-(4-(4-氰基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(270mg，497.46μmol)和TFA(0.38mL，4.97mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(102mg，产率：46.32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，3H)，7.26-7.19(m，3H)，7.15-7.09(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.56(m，2H)，3.35(br s，3H)，3.02-2.83(m，3H)，2.72(m，5H)，2.59(m，1H)，2.39-2.26(m，3H)，2.26-2.15(m，2H)，1.96(s，2H)，1.46(m，3H)，1.30-1.23(m，6H)，1.13(br d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+443.3。
中间体43-1；2-(4-(3-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在0℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mol)在THF(20mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(0.17g，4.53mol)。将混合物在20℃下搅拌1hr。然后将H2O(10mL)添加至混合物，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，产率：94％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+428.4。
步骤2：叔丁基2-(4-(3-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，2.1mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加3-氟苯甲醛(0.31g，2.5mmol)和HOAc(0.25g，4.2mmol)。在25℃下搅拌1hr后，添加NaBH(OAc)3(0.89g，4.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(20mL)添加至混合物中，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(4-(3-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.5g，产率：45％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+536.5。
步骤3：2-(4-(3-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-(3-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，0.934mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH溶液(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物通过水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(3-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(370mg，产率：91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(br s，1H)，7.23-7.19(m，3H)，7.14-7.10(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，3.64(m，1H)，3.51(s，2H)，3.38(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.75-2.61(m，5H)，2.35-2.27(m，2H)，2.18(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.70(m，1H)，1.48-1.37(m，4H)，1.36-1.32(m，2H)，1.25(m，3H)，1.15-1.12(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+436.3。
中间体44-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.34mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(280mg，4.68mmol)和3-甲氧基苯甲醛(477mg，3.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(991mg，4.68mmol)，并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物通过饱和Na2CO3(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至0/1)纯化以给出呈浅黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.3g，0.547mmol，23％产率)。
步骤2：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在0℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(300mg，0.547mmol)的混合物中添加HCl/MeOH(10mL，4M)溶液持续2小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(10ml)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅粉色油状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(183mg，产率：75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.44(m，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.15-7.09(m，1H)，6.91-6.88(m，2H)，6.77(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(d，J＝9.2Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.37(m，1H)，3.03-2.89(m，3H)，2.69-2.60(m，5H)，2.33-2.28(m，2H)，2.24-2.11(m，3H)，1.76(m，1H)，172-1.64(m，1H)，1.42-1.31(m，4H)，1.27-1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.2。
中间体46-1：2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.53mmol)和2-氟苯甲醛(342.88mg，2.76mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，产率：96％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.18mmol)和BH3.THF(24.01mL，24.01mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色油状物的叔丁基2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.07mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+536.4。
步骤3：2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.07mg，2mmol)和HCl(4.99mL，19.97mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(2-氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(481mg，产率：55.28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(br s，1H)，7.37(t，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.16-6.96(m，3H)，3.72-3.54(m，3H)，3.39(br s，1H)，3.00(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.96-2.85(m，2H)，2.73-2.57(m，6H)，2.44-2.35(m，1H)，2.33-2.21(m，2H)，1.80-1.71(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.46-1.30(m，4H)，1.29-1.21(m，4H)，1.15(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+436.3。
中间体47-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.34mmol)和2-甲氧基苯甲醛(477.5mg，3.51mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加HOAc(280.6mg，4.68mmol)。将溶液在25℃下搅拌30min。然后将NaBH(OAc)3(1.09g，5.14mmol)添加至以上反应中并在25℃下搅拌12小时。向反应中添加饱和NaHCO3直到pH＝7，将其用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至1/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(230mg，产率：18％)。
步骤2：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(230mg，0.42mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(2mL)溶液。然后，将溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性Na2CO3(30mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(146mg，产率：78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(s，1H)，7.34(s，1H)，7.27-7.18(m，5H)，6.90-6.83(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67-3.58(m，4H)，2.99-2.71(m，3H)，2.65-2.60(m，5H)，2.32-2.25(m，3H)，1.69-1.60(m，3H)，1.35-1.25(m，9H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
中间体48-1：2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(326.36mg，5.43mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(496.71mg，2.99mmol)，将混合物在25℃下搅拌1hr。向溶液中添加NaBH(OAc)3(1.73mg，8.15mmol)，然后将其在25℃下再搅拌12小时。在PH＝9下，将反应混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈白色油状物的叔丁基2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol，产率：75％)。
步骤2：2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.03mmol)和BH3.THF(20.28mL，20.28mmol，1M)在THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色胶状物的叔丁基2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。
步骤3：2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.08mmol)和HCl/MeOH(30mL，4M)的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性NaHCO3中以调节pH＝9，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(651mg，1.36mmol，产率：65.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(br s，1H)，7.26-7.17(m，4H)，7.15-7.07(m，1H)，6.45-6.39(m，2H)，3.78(m，6H)，3.72-3.62(m，2H)，3.59-3.46(m，3H)，3.41(br s，1H)，3.07-2.83(m，4H)，2.75-2.54(m，7H)，2.42-2.16(m，4H)，2.00-1.61(m，6H)，1.28-1.23(m，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，5H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+478.3。
中间体48-1a：(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(15mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.53mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(564.44mg，3.40mmol)，将混合物在20℃下搅拌30min。向溶液中添加NaBH(OAc)3(959.86mg，4.53mmol)，将其在20℃下再搅拌12小时。在pH＝9下，将反应混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈白色油状物的叔丁基(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.13g，产率84％)。
步骤2：叔丁基(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.13g，1.91mmol)和BH3.THF(19.09mL，19.09mmol，1M)在THF(15mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液用MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色胶状物的叔丁基(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。
步骤3：(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.73mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加HCl/MeOH溶液(10mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性NaHCO3中以调节pH＝9，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的(R或S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(500mg，产率：60.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(br s，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.15-7.06(m，1H)，6.51-6.30(m，2H)，3.81(s，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.66(br s，1H)，3.60-3.46(m，2H)，3.40(br s，1H)，3.02-2.84(m，3H)，2.73-2.55(m，4H)，2.39-2.19(m，4H)，2.15(m，1H)，1.75(m，1H)，1.84-1.68(m，1H)，1.67-1.65(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，1.43-1.28(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，4H)，1.17(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+478.5。
中间体49-1：2-(4-(3，5-二甲氧基苄基基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加3，5-二甲氧基苯甲醛(0.56g，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(20mL)添加至混合物中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝1/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，产率：82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.27(s，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.24(s，1H)，6.12(s，2H)，4.94(br s，1H)，4.41(br s，1H)，3.63-3.57(m，2H)，3.55(s，6H)，3.29-3.08(m，7H)，3.02-2.94(m，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.92(m，1H)，1.74-1.63(m，3H)，1.49-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.34-1.29(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：叔丁基2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，1.86mmol)和BH3.THF(18mL，18.6mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。将MeOH(10mL)小心地添加至混合物，并真空浓缩至呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.9g，产率：84％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+578.4。
步骤3：2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向叔丁基2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.56mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(550mg，产率：74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.50(m，2H)，6.33(s，1H)，3.77(s，6H)，3.65(m，1H)，3.46(s，2H)，3.41(m，1H)，3.00(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.72-2.54(m，5H)，2.35-2.26(m，2H)，2.20-2.14(m，1H)，1.93(br s，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)，1.41-1.29(m，5H)，1.26(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(br d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+478.4。
中间体50-1：2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(326.36mg，5.43mmol)和2，4-二氟苯甲醛(424.76mg，2.99mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.73g，8.15mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.76mmol，产率：64％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.76mmol)和BH3(19.38mL，19.38mmol)在THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出叔丁基2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。
步骤3：2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
将叔丁基2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.17mmol)和HCl/MeOH(35mL，4M)的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(2，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(515mg，1.14mmol，产率：52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(br s，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.23(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.85-6.72(m，2H)，3.65-3.51(m，3H)，3.37(br s，1H)，3.00(m，1H)，2.90(m，2H)，2.69-2.56(m，5H)，2.42-2.21(m，4H)，1.80-1.61(m，2H)，1.44-1.28(m，5H)，1.25(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(br d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+454.3。
中间体51-1：2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.87mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(337mg，5.61mmol)和3，5-二氟苯甲醛(292mg，2.06mmol)。将混合物在20℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(1.19g，5.61mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。然后添加饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)。将混合物在20℃下搅拌0.2hr。将有机层分离，经Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至1/1)纯化以得到呈黄色固体的叔丁基2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，产率：50％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+568.5
步骤2：叔丁基2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，0.88mmol)和BH3.THF(8.8mL，8.8mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物真空浓缩以给出呈黄色固体的叔丁基2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，产率：80％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+554.2。
步骤3：2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，0.71mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时，在真空浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈棕色固体的2-(4-(3，5-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(225mg，产率：70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52-7.47(s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.68-6.66(m，1H)，3.65-3.63(m，1H)，3.48-3.47(m，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.22-3.02(m，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.67-2.60(m，5H)，2.32-2.22(m，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.38-1.14(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+454.3
中间体52-1：2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(880mg，1.99mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(239.33mg，3.99mmol)和3，4-二氟苯甲醛(311.49mg，2.19mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(1.27g，5.98mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：85％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.76mmol)和BH3.THF(17.61mL，17.61mmol)在THF(15mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(750mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(750mg，1.35mmol)和HCl(3.39mL，13.54mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(423mg，产率：68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(br s，1H)，7.26-6.96(m，6H)，3.63(m，1H)，3.51-3.28(m，3H)，3.09-2.79(m，3H)，2.70-2.53(m，5H)，2.36-2.23(m，3H)，2.21-1.97(m，3H)，1.80-1.63(m，2H)，1.46-1.21(m，10H)，1.14(br d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+454.3。
中间体52-1a：(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.53mmol)和3，4-二氟苯甲醛(309.15mg，2.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)，将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.15g，产率：88％)。
步骤2：叔丁基(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.15g，2.03mmol)和BH3.THF(20.26mL，20.26mmol)在THF中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液用MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的t叔丁基(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，1.99mmol)和HCl(4.97mL，19.87mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的(R或S)-2-(4-(3，4-二氟苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(420mg，产率：47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.26-7.15(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，7.01(m，1H)，3.63(m，1H)，3.45(s，2H)，3.39(m，1H)，3.01(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.71-2.57(m，4H)，2.36-2.24(m，3H)，2.23-2.12(m，3H)，1.82-1.55(m，2H)，1.45-1.30(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+454.3。
中间体53-1；2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、色满-6-甲醛(404mg，2.49mmol)和AcOH(271.97mg，4.53mmol)在DCE(20mL)中的混合物在20℃下搅拌30min。然后将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至以上混合物中，在30℃下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝3/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.25g，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.34-7.28(m，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.68-6.58(m，1H)，6.57-6.50(m，1H)，6.40(s，1H)，4.93(s，1H)，4.44(s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.59-3.46(m，2H)，3.33-3.06(m，6H)，2.97(t，1H)，2.63(s，2H)，2.56-2.36(m，2H)，2.23(t，1H)，1.98-1.83(m，3H)，1.81-1.57(m，3H)，1.54-1.38(m，11H)，1.37-1.29(m，2H)，1.25-1.17(m，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+588.4。
步骤2：叔丁基2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在20℃下，向叔丁基2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.25g，2.13mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加BH3.THF(30mL，30mmol)。将混合物加热至70℃持续12小时。将反应通过甲醇(5mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.22g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+574.5。
步骤3：2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在20℃下，向叔丁基2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.20g，2.09mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(20mL，4M)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩。将残余物用HCl(10mL，1M)稀释，用EtOAc(20mL×2)萃取。将水相用NaHCO3调节Ph＝8，用EtOAc/MeOH(20/1，40mL×5)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(4-(色满-6-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(740mg，产率：75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(s，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.08-7.15(m，1H)，6.92-7.04(m，2H)，6.70(d，J＝8.19Hz，1H)，4.12-4.21(m，2H)，3.57-3.80(m，3H)，3.41(s，3H)，2.83-3.05(m，3H)，2.56-2.82(m，7H)，2.21-2.33(m，2H)，2.08-2.19(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.35-1.54(m，4H)，1.28-1.34(m，1H)，1.24(d，J＝6.85Hz，3H)，1.14(d，J＝6.85Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.4。
中间体54-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛和5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛。
将1，2，3，4-四氢萘(3.0g，22.69mmol)在DCM(50mL)中的溶液在剧烈搅拌下冷却至0℃，经由注射器一次性添加所有SnCl4(10.4g，39.94mmol)，最后经10min，逐滴引入二氯(甲氧基)甲烷(2.61g，22.69mmol)。在添加后，将反应在0℃下搅拌0.5hr。混合物的颜色变为深红色，并且然后变为黄色。通过冰淬灭反应混合物。将有机相用水(30mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈深黄色油状物的5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛和5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛的混合物(3.3g，粗制)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.39-9.83(m，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.34-7.20(m，1H)，7.12-7.04(m，1H)，1.69-3.37(m，8H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯和叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、AcOH(271.97mg，4.53mmol)以及5，6，7，8-四氢萘-2-甲醛和5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛的混合物(435.35mg，2.72mmol)在DCE(20mL)中的混合物在20℃下搅拌30min。将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至以上混合物中，并且然后在20℃下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用饱和Na2CO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过备型HPLC纯化，用NaHCO3调节pH＝8，浓缩，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，0.86mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.27(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.96(s，1H)，4.49-4.31(m，1H)，3.62-3.48(m，2H)，3.28-3.12(m，6H)，3.03-2.92(m，1H)，2.71-2.61(m，4H)，2.55-2.40(m，2H)，2.27-2.19(m，1H)，1.93(t，1H)，1.81-1.68(m，6H)，1.56-1.41(m，11H)，1.36-1.31(m，2H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)。
呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(370mg，0.63mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.27-7.16(m，3H)，7.12(td，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96-6.81(m，2H)，6.72(m，1H)，4.92(s，1H)，4.48(s，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.30-3.04(m，6H)，2.94(m，1H)，2.73-2.57(m，4H)，2.36-2.10(m，4H)，1.90(t，1H)，1.71(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.55-1.41(m，13H)，1.36-1.29(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(500mg，0.86mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加BH3.THF(16mL，16mmol)。将混合物加热至70℃持续12小时。将反应通过甲醇(5mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(488mg，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+572.5。
步骤4：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(488mg，0.85mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(15mL，4M)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物用HCl(10mL，1M)稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取。将水相用NaHCO3调节pH＝8，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(311mg，产率：77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(s，1H)，7.26-7.15(m，2H)，7.11(t，1H)，6.99(m，3H)，3.66(m，1H)，3.48-3.30(m，3H)，3.03-2.82(m，3H)，2.82-2.39(m，10H)，2.37-2.08(m，3H)，1.79-1.60(m，6H)，1.41-1.11(m，12H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+472.4。
中间体55-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(370mg，0.63mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加BH3.THF(12mL，12mmol)。将混合物加热至70℃持续12小时。将反应通过甲醇(5mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(361mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+572.5。
步骤2：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(361mg，0.63mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中滴加HCl/MeOH(10mL，4M)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物用HCl(10mL，1M)稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取。将水相用NaHCO3调节pH＝8，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(245mg，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(s，1H)，7.21(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，7.02(t，1H)，6.99-6.92(m，1H)，3.64(s，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.08-2.86(m，3H)，2.82-2.45(m，10H)，2.39-2.14(m，3H)，1.83-1.63(m，6H)，1.42-1.06(m，12H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+472.4。
MS(ESI，m/e)[M+1]+472.4。
中间体57-1；2-4-(色满-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：色满-4-甲腈。
在0℃下，向色满-4-酮(2.0g，13.50mmol)在DME(20mL)和t-BuOH(5mL)中的溶液中添加TosMIC(11.9g，40.50mmol)和t-BuOK(4.5g，40.50mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水(20mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈黄色油状物的色满-4-甲腈(800mg，5.03mmol，产率：37％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+160.0。
步骤2：色满-4-甲酸。
在20℃下，向色满-4-甲腈(1.6g，10.06mmol)在MeOH(30mL)和H2O(5mL)中的混合物中添加NaOH(2.0g，50.26mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。向反应溶液中添加HCl(1M)至pH＝1，将其用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的色满-4-甲酸(850mg，粗制)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.77-12.47(m，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.09(m，1H)，6.85(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.20-4.09(m，2H)，3.75(m，1H)，2.21-2.01(m，2H)。
步骤3：叔丁基2-(4-(色满-4-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向色满-4-甲酸(646mg，3.62mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(585mg，4.53mmol)、HATU(1.03g，2.72mmol)，并添加叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1一基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)持续3小时(在20℃下)。将反应混合物倾倒入水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(色满-4-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，1.83mmol，产率：82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.50-7.39(m，1H)，7.37-7.19(m，2H)，7.17(s，1H)，7.04-6.90(m，1H)，6.89-6.69(m，2H)，6.68-6.54(m，1H)，5.41-5.27(m，1H)，4.82-4.45(m，2H)，4.37-4.15(m，1H)，4.13-3.94(m，2H)，3.92-3.70(m，1H)，3.60-3.38(m，2H)，3.20(br s，2H)，3.09(br s，2H)，2.17-1.73(m，4H)，1.68-1.52(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.35(s，9H)，1.30-1.15(m，8H)，0.91-0.56(m，1H)。
步骤4：叔丁基2-(4-(色满-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(色满-4-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，1.83mmol)在BH3.THF(20mL，1M，在THF中)中的溶液在20℃下持续12小时。将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下滴加MeOH(10mL)，并将其真空浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(色满-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.05g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+574.4。
步骤5：2-(4-(色满-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在20℃下，向叔丁基2-(4-(色满-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.74mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(20mL，4M)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，倾倒入H2O(20mL)中并用EtOAc(20mL)萃取。向水相中添加饱和Na2CO3至pH＝10，将其用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的2-(4-(色满-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(615mg，374.47umol，产率：74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.61-7.40(m，1H)，7.28-6.98(m，5H)，6.92-6.72(m，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.73-3.59(m，1H)，3.49-3.33(m，1H)，3.07-2.80(m，4H)，2.65-2.44(m，6H)，2.37-2.07(m，4H)，2.05-1.87(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.39-1.14(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.4。
中间体58-1：2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：苯并[b]噻吩-5-甲醛
在-60℃下，向5-溴苯并[b]噻吩(1.0g，4.69mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加i-PrMgCl.LiCl(25mL，32.50mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后滴加DMF(5mL)。将反应混合物通过水性NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至10/1)纯化以给出呈黄色油状物的苯并[b]噻吩-5-甲醛(452mg，产率：59％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.53mmol)和苯并[b]噻吩-5-甲醛(404.05mg，2.49mmol)，将混合物在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)。将混合物在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.04mmol，产率：90％)。
步骤3：叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
对叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.04mmol)和BH3.THF(20.41mL，20.41mmol)在THF中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.26g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+574.3。
步骤4：2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.26g，2.20mmol)和TFA(5.1mL，43.92mmol)的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(20mL)稀释，向其中添加Na2CO3至pH＝9，将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(132mg，278.65μmol，产率：13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，7.09-7.15(m，1H)，3.64(m，2H)，3.30-3.48(m，1H)，2.86-3.02(m，2H)，2.72(m，4H)，2.20-2.38(m，3H)，1.62-1.83(m，3H)，1.42(br s，4H)，1.23-1.28(m，4H)，1.13(m，4H)，0.89(br s，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.3。
中间体59-1：2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：苯并[b]噻吩-4-基甲醇。
在0℃下，向苯并[b]噻吩-4-甲酸(900mg，5.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加LAH(383.36mg，10.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。将反应混合物通过水性NaOH(0.8mL，25％)淬灭并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的苯并[b]噻吩-4-基甲醇(800mg，4.87mmol，产率：96％)。
步骤2：苯并[b]噻吩-4-甲醛。
将苯并[b]噻吩-4-基甲醇(800mg，4.87mmol)和MnO2(4.24g，48.71mmol)在DCM(10mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。将反应过滤并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的苯并[b]噻吩-4-甲醛(625mg，3.85mmol，产率：79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.29-10.20(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58-7.46(m，1H)。
步骤3：叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.72mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(326.36mg，5.43mmol)和苯并[b]噻吩-4-甲醛(484.86mg，2.99mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr，将NaBH(OAc)3(1.73g，8.15mmol)添加至溶液中。将混合物在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.53mmol，产率：56％)。
步骤4：叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(900mg，1.53mmol)和BH3(15.31mL，15.31mmol)在DCM(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(10mL)淬灭，在减压下浓缩以给出2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(850mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤5：2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(850mg，1.48mmol)和HCl(3.70mL，14.81mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(20mL)稀释，向其中添加Na2CO3至pH＝9，将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(183mg，386.31μmol，产率：26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，3.83(s，2H)，3.63(m，1H)，3.02-2.87(m，4H)，2.71-2.61(m，6H)，2.41-2.24(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.35(m，4H)，1.25(brs，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.3。
中间体60-1：(3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮
步骤1：叔丁基2-(4-苯甲酰基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.04g，10.29mmol)持续30min。然后在0℃下滴加苯甲酰氯(723.2mg，5.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl(50mL)中，用DCM(50mL)萃取并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-苯甲酰基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.32mmol，产率：51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.29(m，6H)，7.25-7.02(m，3H)，4.81-4.67(m，1H)，4.55-4.43(m，1H)，3.83(br d，J＝7.2Hz，1H)，3.46(br s，2H)，3.28-3.07(m，7H)，3.03-2.92(m，2H)，2.33-2.18(m，1H)，1.85-1.52(m，4H)，1.41(s，9H)，1.36-1.10(m，12H)，0.94(br s，2H)。
步骤2：(3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮
在25℃下，向叔丁基2-(4-苯甲酰基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.32mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加TFA(3mL)。将混合物在25℃下搅拌45min。向反应溶液中添加水(40mL)，将其用EtOAc(50mL)萃取。将水相用饱和Na2CO3调节pH至9-10。将所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的(3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(390mg，903.59umol，产率：68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.30(m，7H)，7.22-7.09(m，2H)，4.74(m，1H)，4.41-4.79(m，1H)，3.63-3.39(m，2H)，3.21-3.07(m，2H)，3.07-2.83(m，2H)，2.75-2.49(m，4H)，2.31-2.13(m，1H)，1.69(m，2H)，1.42-1.15(m，10H)，1.06-0.81(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+432.3。
中间体61-1：(3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)(4-甲氧基苯基)甲酮
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.0g，4.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加BH3.THF(30mL，22.5mmol)。将混合物加热至70℃并在70℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物真空浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过柱色谱法纯化以得到呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.7g，产率：50％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+428.5
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(700mg，1.64mmol)和4-甲氧基苯甲酸(274mg，1.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(685mg，1.8mmol)和Et3N(364mg，3.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倾倒入H2O(20mL)中，用DCM(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.4g，产率：60％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+562.3。
步骤3：(3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)(4-甲氧基苯基)甲酮。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，0.71mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的(3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(305mg，产率：93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45-7.38(m，3H)，7.27-7.14(m，3H)，7.00-6.87(m，2H)，3.80(s，3H)，3.52-3.48(m，3H)，3.10-2.91(m，3H)，2.70-2.55(m，4H)，2.25-2.17(m，1H)，1.80-1.61(m，2H)，1.52-0.89(m，14H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.3
中间体62-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.5g，1.13mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(206mg，2.04mmol)。在冷却至0℃后，添加苯磺酰氯(300mg，1.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水(10mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，产率：91％)。MS(ESI，m/e)[M+l]+582.3
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，1.03mmol)和BH3.THF(5mL，5mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.45g，产率：65％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+568.2。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(450mg，0.79mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(310mg，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74-7.72(m，2H)，7.61(m，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.28-7.25(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，2.62-2.60(m，6H)，2.38-2.35(m，3H)，1.77-1.74(m，1H)，1.59-1.56(m，1H)，1.34-1.24(m，11H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+468.3
中间体63-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：1-苯基丁-2-炔-1-醇。
在-70℃下，向苯甲醛(4.0g，37.69mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加在THF(0.5M)中的丙-1-炔-1-基溴化镁(90.5mL，45.23mmol)。将混合物温热至20℃并在20℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，将混合物用饱和NH4Cl水性(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发以给出呈黄色油状物的1-苯基丁-2-炔-1-醇(5.0g，产率：90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46-7.44(d，J＝6.8Hz，2H)，7.31-7.24(m，3H)，5.34(s，1H)，2.17(s，1H)，1.83(s，3H)。
步骤2：1-苯基丁-2-炔-1-基甲磺酸酯。
在25℃下，向1-苯基丁-2-炔-1-醇(2.5g，17mmol)和Et3N(5.1g，51mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加MsCl(2.15g，18.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。将混合物倾倒入H2O(20mL)中，用DCM(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的残余物(2.6g，产率：95％)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.0g，4.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加BH3.THF(30mL，22.5mmol)。将混合物加热至70℃并在70℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物真空浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过柱色谱法纯化以得到呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.7g，产率：50％)。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.7g，1.64mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中添加K2CO3(0.68g，4.91mmol)和1-苯基丁-2-炔-1-基甲磺酸酯(0.55g，2.46mmol)。将混合物在50℃下搅拌1hr。在真空浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(240mg，产率：27％)。
步骤5：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(240mg，0.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空浓缩后，将残余物溶解于水(10mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(1-苯基丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(170mg，产率：73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.28(m，5H)，7.25-7.08(m，4H)，4.71-4.50(d，1H)，3.68-3.51(m，1H)，3.49-3.20(m，1H)，3.10-2.93(m，1H)，2.92-2.89(m，2H)，2.71-2.65(m，6H)，2.42-2.19(m，3H)，1.90(s，3H)，1.72-1.66(m，2H)，1.50-1.10(m，11H)，1.02-0.98(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+456.4。
中间体64-1；2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：3-苯基环戊烷-1-酮。
向环戊-2-烯-1-酮(3.0g，36mmol)在甲苯(80mL)和CHCl3(0.4mL)中的溶液中添加苯基硼酸(5.27g，43mmol)、Pd(OAc)2(0.81g，3.6mmol)、PPh3(1.9g，7.2mmol)和Cs2CO3(23g，72mmol)。将混合物加热至80℃持续4小时。在冷却至室温后，过滤混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈棕色油状物的3-苯基环戊烷-1-酮(2.8g，产率：48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.39-7.34(m，2H)，7.28(m，3H)，3.52-3.38(m，1H)，2.70(m，1H)，2.52-2.29(m，4H)，2.09-1.95(m，1H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加3-苯基环戊烷-1-酮(540mg，3.40mmol)和HOAc(0.27g，4.52mmol)。在25℃下搅拌1hr后，添加NaBH(OAc)3(0.96g，4.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将水性NH4Cl(20mL)添加至混合物中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝1/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.66g，产率：50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.27(m，3H)，7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，5.09(br d，J＝5.25Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.44-3.10(m，8H)，3.09-2.88(m，2H)，2.82-2.65(m，1H)，2.64-2.47(m，1H)，2.32-2.09(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.76-1.51(m，5H)，1.42(s，9H)，1.39-1.35(m，2H)，1.31-1.25(m，6H)。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.66g，1.13mmol)和BH3.THF(11mL，11.3mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。然后逐滴添加MeOH(10mL)以淬灭反应。将混合物在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.6g，产率：93％)，其无需进一步纯化即可直接使用。MS(ESI，m/e)[M+1]+572.4。
步骤4：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(600mg，1.05mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用Na2CO3调节pH＝9-10，然后用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(450mg，产率：91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52(br s，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.11(m，7H)，3.70(br s，1H)，3.40(br s，1H)，3.13-3.00(m，3H)，2.92(br s，1H)，2.80(m，1H)，2.72-2.60(m，5H)，2.39-2.25(m，3H)，2.23-2.03(m，4H)，1.98-1.85(m，1H)，1.78(m，2H)，1.73-1.57(m，3H)，1.46-1.32(m，5H)，1.26-1.17(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+472.5。
中间体65-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.5g，4.7mmol)在DCE(150mL)中的溶液中添加苯基硼酸(2.3g，18.8mmol)、Cu(OAc)2(1.4g，9.4mmol)、4A MS(1.5g)和TEA(9.5g，94.2mmol)。在O2下，将混合物在75℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩以得到残余物，用1M HCl(50mL)和EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩以得到残余物，通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1)纯化。获得呈棕色油状物的化合物叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-甲酸酯(1.2g，产率：64％)。
步骤2：3-(2-异丙基苯基)-1-苯基哌嗪-2-酮。
将叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，2.8mmol)在TFA(5mL)和DCM(5mL)中的溶液在27℃下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到残余物，用EA(30mL×3)和饱和NaHCO3(30mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩以给出呈棕色油状物的、直接使用的3-(2-异丙基苯基)-1-苯基哌嗪-2-酮(0.82g，粗制)。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向3-(2-异丙基苯基)-1-苯基哌嗪-2-酮(820mg，2.8mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(666mg，2.8mmol)和NaBH(OAc)3(1.2g，5.6mmol)。将混合物在27℃下搅拌10小时。将混合物用饱和NaHCO3(50mL)和DCM(20mL×3)萃取以给出呈黄色油状物的、直接使用的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，粗制)。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.3mmol)在BH3-THF(10mL)中的溶液在70℃下搅拌10小时。将混合物通过MeOH(10mL)淬灭并浓缩以给出呈黄色油状物的、直接使用的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.1g，粗制)。
步骤5：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.2mmol)在TFA(3mL)和DCM(6mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC(TFA)纯化。获得呈白色固体的化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(570mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm：7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.29-7.14(m，4H)，6.93(d，J＝7.9Hz，2H)，6.83(t，J＝7.3Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.49(br d，J＝6.3Hz，1H)，3.35(td，J＝2.6Hz，12.2Hz，1H)，3.17(td，J＝2.5Hz，11.5Hz，1H)，3.03-2.91(m，2H)，2.85(dd，J＝10.8Hz，12.1Hz，1H)，2.68-2.48(m，4H)，2.39(dt，J＝3.0Hz，11.8Hz，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.46-1.28(m，9H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.10(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+404.4。
中间体66-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，2.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(506mg，5.0mmol)。在冷却至0℃后，添加MsCl(340mg，3.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NH4Cl(1M，20mL)，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至10/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.07g，产率：82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.41-7.37(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.18(t，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11(br s，1H)，4.52(brs，1H)，4.18-4.08(m，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.71-3.54(m，2H)，3.30-3.09(m，5H)，2.37(s，3H)，2.26(m，1H)，1.93(br t，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.59(m，1H)，1.53-1.46(m，2H)，1.42(s，9H)，1.36(m，3H)，1.30(m，3H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.07g，2.06mmol)和BH3.THF(10mL，10mmol)的混合物加热至70℃持续12小时。在冷却至0℃后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭。将混合物真空浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2一异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.8g，产率：80％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+506.3。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.58mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在真空浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(570mg，产率：89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，3.80(m，1H)，3.67(m，1H)，3.50(m，1H)，3.35(br s，1H)，3.12(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)，2.77(s，3H)，2.67-2.57(m，4H)，2.33(m，1H)，1.91-1.75(m，3H)，1.66-1.60(m，1H)，1.39-1.29(m，5H)，1.25(m，3H)，1.20-1.13(m，3H)，1.16(br s，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+406.3。
中间体67-1：2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯。
在-20℃下，向4-甲氧基吡啶(1.82g，17mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(3.2mL，22mmol)。将混合物在-20℃下搅拌1hr。在25℃下，在N2下，向另一个烧瓶中添加在THF(20mL)中的菱镁矿(magnesite)(0.9g，38mmol)。添加少量的I2(22mg，0.17mmol)，然后逐滴添加1-溴-2-异丙基苯(5.0g，25mmol)。将混合物加热至70℃持续1hr直到棕色完全消失。在-20℃下，将获得的格林尼亚试剂溶液滴加至以上吡啶鎓盐中。将混合物在-20℃下搅拌1hr。将混合物倾倒入HCl(1M，50mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈棕色油状物的苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(5.5g，产率：92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.31-7.22(m，4H)，7.15-7.06(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，5.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.37(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22-5.11(m，2H)，3.38(m，1H)，3.06(t，1H)，2.24(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(m，3H)。
步骤2：苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯。
在25℃下，向苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(5.5g，0.016mmol)在HOAc(20mL)中的溶液中添加锌(10g，0.16mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在过滤混合物后，将滤液真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中并用饱和NaHCO3(30mL×2)、盐水(30mL×2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝1/1)纯化以给出呈棕色油状物的苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(5.4g，产率：96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.28(m，5H)，7.23-7.11(m，4H)，5.87(br s，1H)，5.26-5.20(m，1H)，5.19-5.06(m，1H)，4.30(br s，1H)，3.35-3.11(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.59-2.46(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(d，J＝5.2Hz，3H)。
步骤3：苄基(E)-4-亚苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下，向溴化苄基三苯基磷鎓(4.44g，10.24mmol)在THF(40mL)中的混合物中分几批添加NaH(0.41g，10.24mmol)。在25℃下搅拌1hr后，添加在THF(10mL)中的苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(3.0g，8.54mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物小心地倾倒入水性NH4Cl(10mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的苄基(E)-4-亚苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(0.8g，产率：22％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+426.4。
步骤4：4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶。
向苄基(E)-4-亚苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(800mg，1.88mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.5g)。将混合物在H2(15psi)气氛下在30℃下搅拌12小时。在过滤后，将滤液真空浓缩以给出呈黄色油状物的4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶(450mg，产率：82％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+294.4。
步骤5：叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶(450mg，1.54mmol)、叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(611mg，2.3mmol)和AcOH(185mg，3.08mmol)在DCE(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1hr，然后分批添加NaBH(OAc)3(954mg，4.5mmol)并将其在25℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(20mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈棕色油状物的叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(300mg，产率：38％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+517.4。
步骤6：2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(300mg，0.58mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH溶液(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。在除去溶剂后，将残余物倾倒入水(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH至9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化以给出呈TFA盐的2-(4-苄基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(200mg，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.33-7.23(m，5H)，7.22-7.17(m，1H)，4.84(br s，1H)，3.82(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.07-2.93(m，6H)，2.49-2.31(m，3H)，2.27-2.11(m，2H)，1.91(m，1H)，1.76-1.50(m，6H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94-0.87(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+417.4。
中间体68-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：苄基4-羟基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯。
在0℃下，向苄基2-(2-异丙基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(2.6g，7.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分几批添加NaBH4(0.56g，14.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。将混合物倾倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈棕色油状物的苄基4-羟基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(2.02g，产率：78％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+354.4。
步骤2：苄基2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸酯。
向苄基4-羟基-2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(2.02g，5.71mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加苯酚(0.59g，6.59mmol)和PPh3(1.95g，7.42mmol)。在冷却至0℃后，滴加DIAD(1.5g，7.42mmol)。将混合物在0℃-25℃下搅拌12小时。通在减压下浓缩除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈棕色油状物的苄基2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸酯(1.5g，产率：61％)。MS(ESI，m/e)[M+I]+430.4。
步骤3：2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶。
向苄基2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸酯(1.5g，3.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.5g)。在H2(15psi)下，将混合物在30℃下搅拌12小时。在过滤混合物后，将滤液真空浓缩以给出呈黄色油状物的2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶(1.0g，产率：99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+286.4。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶(1.0g，3.39mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.8g，6.77mm0l)和AcOH(410mg，6.77mmol)。在25℃下搅拌1hr后，然后分批添加NaBH(OAc)3(2.15g，10.17mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(20mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈棕色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(400mg，产率：23％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+519.4。
步骤5：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(300mg，0.58mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(10mL，4M)溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。在除去溶剂后，将残余物溶解于H2O(20mL)中。将混合物使用水性Na2CO3调节pH＝9-10。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-苯氧基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(160mg，产率：41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58-7.44(m，1H)，7.28-7.09(m，5H)，7.02-6.84(m，3H)，4.67(br s，1H)，3.92(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.43-3.26(m，1H)，3.04-2.85(m，2H)，2.71-2.58(m，4H)，2.55-2.47(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.06-1.89(m，3H)，1.84-1.76(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.48-1.30(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(m，1H)，1.06-0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+419.4。
中间体70-1：2-4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：乙基1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸酯。
向乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(5.0g，35.68mmol)、环丙基硼酸(5.82g，67.79mmol)、联吡啶(5.57g，35.68mmol)、4AMS(1.0g)和Na2CO3(7.18g，67.79mmol)在DCE(150mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(6.48g，35.68mmol)。在O2(15psi)下，将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈浅黄色油状物的乙基1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸酯(5.95g，产率：93％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+181.2。
步骤2：(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇。
在0℃下，向乙基1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸酯(5.9g，32.74mmol)在THF(80mL)中的溶液中分批添加LAH(1.24g，32.74mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NaOH(4M，50mL)中，通过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(2.6g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+139.2。
步骤3：1-环丙基-1H-吡唑-4-甲醛。
将(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(2.6g，18.82mmol)和MnO2(16.36g，188.18mmol)在DCM(60mL)中的混合物在20℃下搅拌20小时。将混合物用DCM(200mL)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的1-环丙基-1H-吡唑-4-甲醛(2.4g，粗制)。
步骤4：叔丁基2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、1-环丙基-1H-吡唑-4-甲醛(462.46mg，3.40mmol)和AcOH(271.97mg，4.53mmol)在DCE(20mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5hr，然后将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至以上混合物中，并在20℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(30mL)中，用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：EA/MeOH(v/v)＝I/0至100/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.35-7.29(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.59(s，1H)，4.96(s，1H)，4.41(s，1H)，3.53-3.41(m，2H)，3.36(m，1H)，3.30-3.10(m，6H)，3.03(m，1H)，2.74-2.58(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.93(m，1H)，1.83-1.54(m，3H)，1.52-1.40(m，11H)，1.36-1.33(m，1H)，1.26-1.22(m，3H)，1.12-1.00(m，4H)，0.89(d，J＝5.6Hz，3H)。
步骤5：叔丁基2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在20℃下，向叔丁基2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.14mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加BH3.THF(30mL，30mmol，1M，在THF中)。将混合物加热至75℃持续12小时。将反应通过MeOH(5mL)淬灭，在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.17g，粗制)。MS(ESI，1m/e)[M+1]+548.5。
步骤6：2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2一异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪一1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.17g，2.14mmol)在HCl/EtOAc(20mL，4M)中的溶液在20℃下搅拌4小时。将反应溶液真空干燥。将残余物用HCl(1M，10mL)稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取。将水相用水性Na2CO3调节pH＝10，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(507mg，产率：53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(s，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，4.56(s，1H)，3.75-3.48(m，3H)，3.44-3.29(m，3H)，3.04-2.83(m，3H)，2.68(m，4H)，2.32-2.20(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)，1.81-1.61(m，2H)，1.49-1.32(m，4H)，1.23(d，J＝7.02Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12-1.04(m，3H)，1.04-0.93(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
中间体71-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：甲基3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸酯。
在20℃下，向二甲基2-(甲氧基亚甲基)丙二酸酯(30g，172.26mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中滴加N2H4.H2O(8.62g，172.26mmol)。将混合物加热至70℃持续12小时。将反应混合物过滤，并将固体用石油醚洗涤。将滤饼真空干燥以给出呈白色固体的甲基3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸酯(23.5g，粗制)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.30(s，1H)，10.47-9.71(m，1H)，7.93(s，1H)，3.67(s，3H)。
步骤2：甲基3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯。
在0℃下，在N2保护下，向甲基3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸酯(10g，70.37mmol)和MeI(20.47g，144.25mmol)在DMF(200mL)中的混合物中分批添加NaH(7.04g，175.92mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入饱和NH4Cl(300mL)中，用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品用H2O(50mL)稀释，超声10min，过滤。将滤饼用石油醚洗涤，真空干燥以给出呈黄色固体的甲基3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(4.8g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.09(s，1H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)。
步骤3：(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇。
在0℃下，向甲基3-甲氧基一1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(4.8g，28.21mmol)在THF(72mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(1.07g，28.21mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水性NaOH(4M，50mL)中，通过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(2.7g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.16(s，1H)4.47(s，2H)3.92(s，3H)3.72(s，3H)
步骤4：3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
将(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(2.6g，18.29mmol)和MnO2(15.9g，182.90mmol)在DCM(60mL)中的混合物在20℃下搅拌20小时。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以给出呈绿色固体的3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.4g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.72(s，1H)，7.67(s，1H)，3.94-4.04(m，3H)，3.78(s，3H)。
步骤5：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(476.01mg，3.40mmol)和AcOH(271.97mg，4.53mmol)在DCE(20mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5hr。然后将NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)分批添加至以上混合物中并在20℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(30mL)中，用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：EA/MeOH(v/v)＝1/0至100/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.16g，产率：91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.31(d，J＝3.2Hz，2H)，7.27-7.15(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，6.18(s，1H)，4.98(s，1H)，4.35(s，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，3.46-3.03(m，10H)，2.76-2.60(m，2H)，2.37-2.15(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.78(s，1H)，1.66(m，1H)，1.51-1.41(m，10H)，1.34(d，J＝4.88Hz，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤6：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.16g，2.05mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加BH3.THF(30mL，30mmol，1M，在THF中)。将混合物加热至75℃持续12小时。将反应通过MeOH(5mL)淬灭，真空浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.13g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+552.5。
步骤7：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在20℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.13g，2.05mmol)在DCM(25mL)中的溶液中滴加TFA(5mL)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化，将溶液浓缩，用Na2CO3调节pH＝10，用EtOAc(50mL×5)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(472mg，产率：51％)。0H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，7.06(s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，4H)，3.37(m，3H)，3.00-2.64(m，8H)，2.38-2.11(m，3H)，1.79(s，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.60-1.40(m，4H)，1.32-1.07(m，9H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+452.4。
中间体72-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.5g，3.4mmol)、6-甲氧基烟醛(698.7mg，5.1mmol)和AcOH(509.9mg，8.49mmol)在DCE(15mL)中的溶液在25℃下搅拌15min。然后分批添加NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3中以调节pH＝8，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至0/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.6g，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.91(m，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(brs，1H)，4.42(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，3.33-3.08(m，7H)，2.98(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.81-1.66(m，2H)，1.53-1.40(m，12H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.13mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH3.THF(10mL)。将溶液在70℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，然后在0℃下，滴加MeOH(30mL)。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.6g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+549.5。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.6g，2.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将溶液在25℃下搅拌5小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(20mL)中，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(1.31g，产率：100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.93(br.s，1H)，8.01(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.45(s，1H)，7.24-7.11(m，3H)，6.76-6.68(m，1H)，4.43-4.39(m，1H)，3.91(s，3H)，3.61-3.44(m，4H)，2.95-2.83(m，9H)，2.30-2.20(m，3H)，1.91-1.57(m，8H)，1.27-1.13(m，8H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+449.4。
中间体73-1：2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：1-溴-2-环丙基苯。
在N2下，将1-溴-2-碘苯(50g，176.74mmol)、环丙基硼酸(45.54g，530.21mmol)、K2CO3(73.28g，530.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.64g，8.84mmol)在二噁烷(500mL)中的混合物在75℃下搅拌48小时。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE)纯化以给出呈浅黄色油状物的1-溴-2-环丙基苯(28.9g，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，5.06-4.97(m，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.44(s，3H)，2.03(s，1H)。
步骤2：叔丁基(2-((2-(2-环丙基苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。
在-70℃下，向1-溴-2-环丙基苯(5.07g，25.75mmol)在THF(170mL)中的溶液中滴加n-BuLi(8.92mL，2.5M)。将溶液在-70℃下搅拌10min。在-70℃下，滴加叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯(5.5g，17.17mmol)在THF(30mL)中的溶液。将溶液在-70℃下搅拌4小时。将混合物倾倒入饱和NH4C1(100mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝25/1至15/1，0.2％DCM)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(2-((2-(2-环丙基苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(5.2g，产率：69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.37-7.31(m，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.18(s，1H)，3.82-3.72(m，7H)，3.23(d，J＝5.6Hz，2H)，2.79(t，J＝5.2Hz，2H)，2.34-2.10(m，1H)，1.45(s，9H)，0.93-0.85(m，2H)，0.65-0.59(m，2H)。
步骤3：3-(2-环丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪
将叔丁基(2-((2-(2-环丙基苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(5.2g，11.86mmol)和TFA(15mL)在DCM(45mL)中的溶液在20℃下搅拌12小时。通过在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶解于DCE(60mL)中并分批添加NaBH(OAc)3(6.76g，31.91mmol)。将溶液在20℃下搅拌6小时。将混合物倾倒入水性NaHCO3中以调节pH＝8，用DCM(50mL×3)萃取溶液。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝2/1至EA/MeOH(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的3-(2-环丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(3.8g，产率：99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57-7.49(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.72-3.54(m，2H)，3.25-2.89(m，4H)，2.43(s，1H)，2.31-2.18(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.02-0.81(m，2H)，0.63-0.73(m，1H)，0.42-0.54(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+323.2。
步骤4：叔丁基2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将3-(2-环丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(1.5g，4.65mmol)、叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.89g，12.10mmol)和NaBH3CN(877.0mg，13.96mmol)在MeOH(10mL)和AcOH(1mL)中的溶液在65℃下搅拌24小时。将混合物倾倒入水性Na2CO3(20mL)中以调节pH＝10，用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝3/1至0/1)以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，产率：51％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+546.5。
步骤5：2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，2.38mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性HCl(10mL，1M)中，用EtOAc(10mLx 2)萃取。丢弃合并的有机相。将水层用Na2CO3调节pH＝10，用EtOAc(10mL×5)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色胶状物的2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(400mg，产率：38％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.79(s，3H)，3.54-3.41(m，2H)，3.04-2.88(m，3H)，2.75-2.60(m，5H)，2.30(s，3H)，1.84-1.78(m，1H)，1.67-1.61(m，1H)，1.55(d，J＝5.6Hz，1H)，1.44-1.31(m，5H)，1.14-1.08(m，1H)，0.95-0.88(m，2H)，0.59(s，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+446.5。
中间体74-1：2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、2，3-二甲氧基苯甲醛(333mg，3.40mmol)和AcOH(339mg，5.66mmol)在DCE(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1hr，然后分批添加NaBH(OAc)3(959mg，4.53mmol)并将其在25℃下搅拌11小时。将反应混合物通过饱和Na2CO3(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至0/1)纯化以给出呈浅黄色油状物的叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：74％)。
步骤2：叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.69mmol)和BH3.THF(50mL，50.69mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，将反应溶液通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+578.5。
步骤3：2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，2.25mmol)在HCl/MeOH溶液(20mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(40mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅粉色油状物的2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(610mg，产率：56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.44(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.84-6.77(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.74-3.64(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.39(m，1H)，3.00-2.87(m，3H)，2.75-2.60(m，6H)，2.39-2.22(m，3H)，1.80-1.62(m，3H)，1.44-1.33(m，4H)，1.26-1.24(m，3H)，1.16(d，J＝6.80Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+478.3。
中间体75-1；2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(666mg，3.40mmol)和AcOH(339mg，5.66mmol)在DCE(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1hr，然后分批添加NaBH(OAc)3(959mg，4.53mmol)并将其在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过饱和Na2CO3(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至0/1)纯化以给出呈浅黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：71％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.61mmol)和BH3.THF(48mL，48.25mmol)在THF(15mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，将混合物通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，粗制)，其无需进一步反应即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+608.5。
步骤3：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-(2，3-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，2.14mmol)在HCl/MeOH溶液(20mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(40mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅粉色油状物的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(630mg，产率：56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.46(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.56(s，2H)，3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.76-3.61(m，2H)，3.54-3.32(m，3H)，3.08-2.99(m，1H)，2.98-2.88(m，2H)，2.70-2.50(m，5H)，2.38-2.27(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.72-1.64(m，2H)，1.42-1.28(m，5H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+508.3。
中间体76-1：2-(2-(2-乙基苯基)-4-4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2-酮。
将哌嗪-2-酮(25.0g，249.7mmol)、PMBCHO(37.4g，274.6mmol)和HOAc(30.0g，499.4mmol)在DCE(250mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5hr，然后分批添加NaBH(OAc)3(79.4g，374.5mmol)并将其在20℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3中以调节pH＝8，用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至0/1)纯化以给出呈黄色固体的4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2-酮(44g，产率：80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.37(brs，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，2H)，3.34(t，J＝4.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)。
步骤2：叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯。
向4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2-酮(44g，199.7mmol)和DMAP(4.88g，39.9mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加Boc2O(87.2g，399.5mmol)(分批添加)。将溶液在20℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入H2O(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至1/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯(44g，产率：69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.23-7.20(m，2H)，6.88-6.86(m，2H)，3.81(s，3H)，3.67-3.64(m，2H)，3.49(s，2H)，3.23(s，2H)，2.66(t，J＝5.2Hz，2H)。
步骤3：叔丁基(2-((2-(2-乙基苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。
在-70℃下，向1-溴-2-乙基苯(5.2g，28.09mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(9.7mL，2.5M)。将溶液在-70℃下搅拌0.5hr。在-70℃下，滴加叔丁基4-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯(6.0g，18.73mmol)在THF(20mL)中的溶液。将溶液在-70℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入饱和NH4Cl(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(2-((2-(2-乙基苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(6.5g，产率：81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.21(m，6H)，6.88-6.85(m，2H)，5.19(s，1H)，3.82-3.74(m，7H)，3.25-3.23(m，2H)，2.79-2.73(m，3H)，1.47(s，9H)，1.29-1.19(m，5H)。
步骤4：3-(2-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪
将叔丁基(2-((2-(2-乙基苯基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(4.0g，9.38mmol)和TFA(10mL)在DCM(20mL)中的溶液在20℃下搅拌3小时。通过在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶解于MeOH(20mL)中并分批添加NaBH3CN(2.95g，46.89mmol)。将溶液在20℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入水性NaHCO3中以调节pH＝8，用DCM(50mL x3)萃取溶液。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝2/1至EA/MeOH(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的3-(2-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(2.2g，产率：75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.16(m，5H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.34(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.64(s，1H)，3.18-2.96(m，4H)，2.70-2.66(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，1.17-1.13(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+311.3。
步骤5：叔丁基2-(2-(2-乙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将3-(2-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(2.2g，7.09mmol)，叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.87g，7.80mmol)和NaBH3CN(890.7mg，14.17mmol)在MeOH(20mL)和AcOH(2mL)中的溶液在65℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入水性NaHCO3(20mL)中以调节pH＝8，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至0/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-乙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，产率：31％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+534.5。
步骤6：2-(2-(2-乙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
向叔丁基2-(2-(2-乙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，2.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性HCl(20mL，1M)中，用EtOAc(10mL×2)萃取。丢弃合并的有机相。将水层用NaHCO3溶液调节pH＝8，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-(2-乙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(413mg，产率：43％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.22-7.11(m，5H)，6.84-6.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.52-3.45(m，3H)，2.99-2.61(m，10H)，2.27-2.10(m，3H)，1.75-1.60(m，2H)，1.35-1.18(m，6H)，1.16-1.10(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+434.4。
中间体77-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1-酮。
向4-(4-羟基苯基)环己烷-1-酮(1.0g，5.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(2.54g，18.40mmol)和碘甲烷(7.64g，52.57mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入H2O(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈白色固体的4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1-酮(1.05g，产率：98％)。
步骤2：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.34mmol)、4-(4-甲氧基苯基)环己酮(525.44mg，2.57mmol)在DCE(10mL)中的溶液和AcOH(280.86mg，4.68mmol)在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.49g，7.02mmol)并将其在25℃下再搅拌11小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈白色固体的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.24g，产率：87％)。
步骤3：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.24g，1.97mmol)和BH3.THF(19.69mL，19.69mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色油状物的叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.28g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤4：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.28mg，2.08mmol)和HCl(5.21mL，20.78mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)环己基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(885mg，产率：82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(brs，1H)，7.26-7.08(m，5H)，6.89-6.80(m，2H)，3.83-3.77(m，3H)，3.68-3.56(m，1H)，3.42(brs，1H)，3.13-2.99(m，2H)，2.95-2.74(m，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.31-2.16(m，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.86-1.67(m，5H)，1.63-1.50(m，3H)，1.46-1.32(m，5H)，1.30-1.25(m，4H)，1.24-1.14(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+516.3。
中间体78-1：2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲醛(333mg，3.40mmol)和AcOH(339mg，5.66mmol)在DCE(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(959mg，4.53mmol)并将其在25℃下搅拌11小时。将反应混合物通过饱和Na2CO3(20mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至0/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：74％)。
步骤2：叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，1.70mmol)和BH3.THF(50mL，50.87mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。在冷却至0℃后，将反应溶液用MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+576.5。
步骤3：2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
在20℃下，向叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.25mmol)的混合物中添加HCl/MeOH溶液(20ml)持续3小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2CO3(40ml)中。将混合物用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅粉色油状物的2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(430mg，0.904mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.83(s，1H)，6.77(s，2H)，4.23(s，4H)，3.64(m，1H)，3.52-3.33(m，2H)，3.03-2.84(m，3H)，2.71-2.54(m，5H)，2.28(d，J＝7.6Hz，2H)，2.19-2.13(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.39-1.23(m，8H)，1.15(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+476.4。
中间体79-1：2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：叔丁基2-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在25℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(386.69mg，2.49mmol)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸(407.96mg，2.26mmol)，然后添加HATU(336.58mg，2.49mmol)，并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，产率：80％)。
步骤2：叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-羰基)-2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.1g，1.82mmol)和BH3.THF(18.22mL，18.22mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液用MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+576.4。
步骤3：2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(800mg，1.39mmol)和HCl(3.47mL，3.47mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(10mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(213mg，产率：33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(br s，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，6.91(d，J＝4.8Hz，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.23(s，4H)，3.67(br s，1H)，3.62-3.51(m，2H)，3.41(brs，1H)，3.03-2.83(m，3H)，2.72(m，4H)，2.43-2.24(m，3H)，1.76(br s，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.39(br s，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，5H)，1.17(d，J＝6.8Hz，4H)，0.89(br s，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+476.5。
中间体79-1a：(R)-2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷；和中间体79-1b：(S)-2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将化合物2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(1.3g，2.73mmol)通过SFC(仪器：Thar SFC80制备型SFC；柱：DAICEL Chiralpak IE 250×30mm i.d.10u；流动相：A为CO2并且B为EtOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B％＝54％等度洗脱模式；流速：80g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)分离。
中间体79-1a：获得呈黄色固体的化合物(R)-2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(381mg，800.98umol，产率：29％，纯度：92.6％)(保留时间：2.31min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.43(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，6.80-6.71(m，2H)，4.23(s，4H)，3.71-3.64(m，1H)，3.63-3.52(m，2H)，3.47-3.37(m，1H)，3.07-2.81(m，4H)，2.71(brs，1H)，2.68-2.55(m，4H)，2.43-2.22(m，3H)，2.22-2.04(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.43-1.29(m，5H)，1.27-1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+476.5。
中间体79-1b：获得呈黄色固体的化合物(S)-2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(272mg，571.83umol，产率：21％，纯度：96.6％)(保留时间：3.13min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52-7.42(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.23(s，4H)，3.71-3.64(m，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.47-3.35(m，1H)，3.06-2.85(m，3H)，2.72(m，1H)，2.66-2.56(m，3H)，2.47-2.19(m，3H)，1.89-1.60(m，4H)，1.46-1.27(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+476.5。
中间体80-1；2-((2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：3-(4-甲氧基苯基)环戊烷-1-酮
向环戊-2-烯-1-酮(1.0g，12.18mmol)在甲苯(50mL)和CHCl3(0.25ml)中的溶液中添加Cs2CO3(7.94g，24.36mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(2.22g，14.62mmol)、PPh3(638.94mg，2.44mmol)和Pd(OAc)2(638.94mg，2.44mmol)(在N2下添加)。将混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物倾倒入H2O(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1中5/1)纯化以给出呈黄色油状物的3-(4-甲氧基苯基)环戊烷-1-酮(1.5g，产率：65％)。
步骤2：叔丁基2-(2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向叔丁基(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(271.97mg，4.68mmol)和3-(4-甲氧基苯基)环戊酮(473.84mg，2.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr，然后添加NaBH(OAc)3(1.44g，6.79mmol)并将其在25℃下再搅拌11小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，产率：86％)。
步骤3：叔丁基2-(2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-((2R或2S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，1.95mmol)和BH3.THF(19.49mL，19.49mmol)在THF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应溶液通过MeOH(20mL)淬灭并在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以给出呈白色油状物的叔丁基2-(2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤4：2-(2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
将叔丁基2-((2R或2S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.2g，1.99mmol)和HCl(4.98mL，19.94mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(2(R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(565mg，产率：56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.44(br s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.21-7.08(m，4H)，6.85-6.77(m，2H)，3.74-3.68(m，3H)，3.50(br s，1H)，3.09-2.69(m，5H)，2.68-2.55(m，3H)，2.15(m，2H)，1.84-2.04(m，4H)，1.71-1.34(m，6H)，1.30-1.20(m，8H)，1.19-1.03(m，5H)，0.87-0.81(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+502.5。
中间体81-1：2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.73(m，2H)，3.89-3.87(m，3H)，3.85(s，3H)，3.68-3.60(m，1H)，3.46(m，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.01(m，1H)，2.95-2.86(m，2H)，2.70-2.52(m，5H)，2.29(m，2H)，2.15(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)，1.38-1.27(m，5H)，1.25(m，3H)，1.14(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+478.5。
中间体82-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.45(m，3H)，7.25-7.19(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，3.69-3.55(m，3H)，3.37(br s，1H)，3.03(s，4H)，2.95-2.84(m，2H)，2.70-2.54(m，5H)，2.41-2.29(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，1.77(br s，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.45-1.29(m，5H)，1.29-1.24(m，4H)，1.13(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+496.3。
中间体83-1：6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。
合成程序类似于中间体12-1。化合物6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(br s，1H)，7.25-7.18(m，4H)，7.14-7.08(m，1H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.62(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.48-3.30(m，5H)，2.90(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.29-2.21(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.59(m，1H)，1.38(m，1H)，1.24(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(br d，J＝6.8Hz，3H)，0.89-0.84(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+420.5。
中间体96-1：2-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.16-7.08(m，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.47-3.31(m，1H)，3.04-2.87(m，3H)，2.75-2.50(m，5H)，2.37-2.11(m，4H)，2.05(s，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.31-1.22(m，9H)，1.12(br d，J＝6.8Hz，3H)。MS (ESI，m/e)[M+1]+458.5。
中间体97-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.60-8.45(m，2H)，7.69-7.61(m，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.15-7.10(m，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.52(s，2H)，3.37(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.66-2.56(m，5H)，2.38-2.17(m，4)，1.78-1.73(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.37-1.28(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+419.5。
中间体98-1：6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52(br d，J＝5.6Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.06-7.11(m，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(m，1H)，3.31-3.54(m，4H)，2.95-3.07(m，3H)，2.70-2.80(m，4H)，2.52-2.61(m，2H)，2.31(m，2H)，2.14-2.25(m，2H)，2.07-2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，1.34-1.46(m，1H)，1.25-1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+434.5。
中间体99-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体12-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.62-7.50(m，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.15-7.08(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.63-3.45(m，3H)，3.37(br s，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.80(m，1H)，2.72-2.59(m，4H)，2.57(m，1H)，2.42-2.32(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.39-1.29(m，5H)，1.26(br s，1H)，1.23(m，7H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.5。
中间体100-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((4-甲氧基环己基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((4-甲氧基环己基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(brs，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，3.61(m，1H)，3.39(br s，1H)，3.34(s，3H)，3.32-3.26(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.99(m，1H)，2.89(m，2H)，2.71-2.56(m，5H)，2.25(m，2H)，2.16-2.04(m，5H)，1.88-1.80(m，2H)，1.76(m，1H)，1.71-1.66(m，1H)，1.45-1.33(m，6H)，1.26(m，4H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96-0.83(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+454.5。
中间体101-1：6-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-2-酮。
合成程序类似于中间体4-1。化合物6-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-2-酮是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.30-7.28(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，7.12-7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78-6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63-6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.94(t，1H)，4.42(m，1H)，3.73(s，3H)，3.51(t，2H)，3.27(d，J＝7.6Hz，1H)，3.27(d，J＝16.4Hz，1H)，3.12(d，J＝16.4Hz，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.68-2.59(m，6H)，2.25(t，1H)，1.95-1.80(t，1H)，1.70-1.66(m，3H)，1.45(m，2H)，1.33(m，2H)，1.39-1.32(m，4H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)。MS (ESI，m/e)[M+1]+462.4。
中间体102-1：2-(4-(2-氯-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(2-氯-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(br s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78-6.74(m，1H)，4.71(s，1H)，4.50(s，1H)，3.81(s，1H)，3.78-3.77(m，3H)，3.64(m，1H)，3.57(s，2H)，3.43-3.34(m，1H)，3.02-2.86(m，3H)，2.79-2.57(m，5H)，2.44-2.36(m，1H)，2.31-2.23(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.71-1.65(m，1H)，1.52-1.29(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+482.5。
中间体103-1：2-(4-(2-氮苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(2-氯苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51-7.47(m，1H)，7.32(m，1H)，7.27-7.05(m，4H)，3.69(m，1H)，3.64(s，2H)，3.39(br s，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.74-2.53(m，5H)，2.50-2.41(m，1H)，2.37-2.25(m，2H)，1.76(m，1H)，1.72-1.64(m，2H)，1.44-1.29(m，5H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(br d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+452.4。
中间体95-1：甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯
步骤1：5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成
在20℃下，向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.0g，76.13mmol)在MeCN(375mL)和AcOH(75mL)中的溶液中添加Selectfluor氟化试剂(40.4g，114.19mmol)。将溶液在90℃下搅拌12小时。通过在真空下蒸发除去溶剂后，将残余物倾倒入水性NaHCO3中。将混合物的pH值调节至8并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至5/1)纯化以给出5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，粗制)，将其直接用于下一步。
步骤2：3-氟-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成
向5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，46.51mmol)在DMF(320mL)中的溶液中添加MeONa(348.8mL，5.6M)和CuBr(13.34g，93.01mmol)。将混合物在145℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，倾倒入水性NH3.H2O(500mL，17％)中并且然后用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至10/1)纯化以给出3-氟-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.2g，产率：9％(两个步骤中))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.03(br，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.91(s，3H)。
步骤3：3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇的合成
在-30℃下，向3-氟-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.4g，8.43mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加BBr3(8.4g，33.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NaHCo3溶液(50mL，4M)中，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至10/1)纯化以给出3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(0.5g，产率：39％)。
步骤4：甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯的合成
向3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(0.5g，3.29mmol)在DGDE(5mL)中的溶液中添加甲基2，4-二氟苯甲酸酯(1.13g，6.57mmol)和K3PO4(1.4g，6.57mmol)。将混合物在135℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并且然后倾倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈黄色固体的甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(0.35g，产率：35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.59(br，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.63(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.56-6.53(m，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+305.3。
中间体104-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体12-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.61-7.59(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.86-6.84(m，2H)，3.92-3.91(m，1H)，3.80(s，3H)，3.69-3.67(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.28-3.18(m，2H)，2.98-2.96(m，1H)，2.84-2.82(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.65-2.63(m，4H)，2.53-2.43(m，2H)，1.83-1.81(m，1H)，1.67-1.64(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)，1.47-1.45(m，1H)，1.38-1.36(m，4H)，1.23-1.21(m，4H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.5。
中间体105-1：2-(2-环丙基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基）哌啶-4-胺
步骤1：苄基2-(2-环丙基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯。
将少量的I2(10mg，催化剂)添加至Mg(0.9g，38mmol)在THF(20mL)中的溶液中(在25℃下在N2下)，然后逐滴添加1-溴-2-环丙基苯(5.0g，25mmol)。将混合物加热至70℃持续1hr直到棕色消失。在-20℃下，将格林尼亚试剂溶液滴加至获得自在干燥THF(50mL)中的4-甲氧基吡啶(1.85g，0.017mol)和氯甲酸苄酯(3.2mL，0.022mol)的吡啶鎓盐中。将混合物在-20℃下搅拌1hr。将HCl(1M，50mL)添加至混合物中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1)纯化以给出呈棕色油状物的苄基2-(2-环丙基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.0g，产率：68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.27(m，3H)，7.21-7.08(m，5H)，6.26(br d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20-5.11(m，2H)，3.23-3.17(m，1H)，2.72(d，J＝16.4Hz，1H)，1.80(br s，1H)，0.98-0.83(m，2H)，0.72-0.49(m，2H)。
步骤2：苄基2-(2-环丙基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯。
向苄基2一(2-环丙基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.0g，11.51mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中添加Zn(7.53g，115.14mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在过滤混合物后，将滤液真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(80mL)中，将有机层用NaHCO3水性(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝1/1)纯化以给出呈棕色油状物的苄基2-(2-环丙基苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(3.9g，产率：96％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：苄基2-(2-环丙基苯基)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
将苄基2-(2-环丙基苯基)-4-氧代哌啶一1-甲酸酯(3.88g，10.88mmol)、1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.8g，11.76mmol)基和AcOH(1.31g，21.75mmol)在DCE(20mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(6.91g，32.63mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的苄基2-(2-环丙基苯基)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(3.3g，产率：79％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+485.3
步骤4：2-(2-环丙基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基哌啶-4-胺。
在0℃下，向苄基2-(2-环丙基苯基)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(3.3g，6.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TMSI(5.45g，27.24mmol)。将混合物在35℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基哌啶-4-胺(1.77g，产率：74％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+351.3。
步骤5：叔丁基2-(2-(2-环丙基苯基)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向2-(2-环丙基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基哌啶-4-胺(1.0g，2.85mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(342.67mg，5.71mmol)和叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(750.51mg，3.14mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(1.81g，8.56mmol)并将其在25℃下再搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(2-(2-环丙基苯基)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(870mg，产率：60％)。
步骤6：2-(2-环丙基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-胺。
将叔丁基2-(2-(2-环丙基苯基)-4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(870mg，1.52mmol)和HCl(3.79mL，15.16mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(2-环丙基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-胺(482mg，产率：67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.53(br s，1H)，7.26-19(m，2H)，7.18-7.07(m，2H)，7.05-6.91(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，3.82-3.80(m，3H)，3.57-3.44(m，2H)，3.21-3.19(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.74-2.51(m，5H)，2.21-2.11(m，4H)，2.04-1.62(m，7H)，1.55-1.19(m，6H)，1.10-1.00(m，1H)，0.99-0.85(m，2H)，0.72-0.61(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.34。
中间体107-1：2-(4-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂革-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，6.94-6.78(m，2H)，4.17-4.13(m，4H)，3.81-3.17(m，6H)，3.08-2.85(m，3H)，2.75-2.64(m，4H)，2.44-2.10(m，5H)，1.83-1.59(m，2H)，1.42-1.39(m，4H)，1.32-1.22(m，5H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+490.2。
中间体114-1：4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基苯胺。
合成程序类似于中间体4-1。化合物4-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基苯胺是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.41(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.18-7.10(m，3H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，3.66-3.64(m，1H)，3.52-3.35(m，3H)，2.99-2.87(m，9H)，2.72-2.59(m，5H)，2.29-2.24(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，1.76-1.74(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.36(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(br d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+461.6。
中间体115-1：2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，6.84-6.68(m，3H)，5.91(s，2H)，3.69-3.63(m，1H)，3.56(s，2H)，3.39(s，1H)，3.12-2.80(m，5H)，2.75-2.55(m，5H)，2.43-2.18(m，3H)，1.81-1.71(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.47-1.32(m，4H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.5。
中间体119-1：2-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.41(br s，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.17-7.13(m，3H)，7.06-7.04(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，3.78(s，3H)，3.59-3.47(m，3H)，3.44(br.s，3H)，2.93-2.82(m，3H)，2.61-2.53(m，5H)，2.53-2.17(m，3H)，1.75-1.55(m，2H)，1.29-1.06(m，12H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+482.5。
中间体121-1：2-(4-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.61-7.42(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.82-6.79(m，1H)，3.89(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.48-3.35(m，3H)，3.03-2.98(m，1H)，2.94-2.87(m，2H)，2.74-2.52(m，6H)，2.36-2.25(m，2H)，2.19-2.13(m，1H)1.77(br s，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.46-1.29(m，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+466.5。
中间体122-1：2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体18-1。化合物2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.40(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.16-7.06(m，1H)，6.84(s，1H)，6.76-6.67(m，2H)，5.91(s，2H)，5.87-5.66(m，1H)，3.71-3.54(m，1H)，3.48-3.29(m，3H)，2.97-2.95(m，1H)，2.93-2.83(m，2H)，2.78-2.62(m，4H)，2.31-2.21(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.55-1.36(m，4H)，1.31-1.21(m，5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.4。
中间体123-1：甲基2-((3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯。
向甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯(10g，34.93mmol)在DMF(100mL)中的混合物中添加N-氯琥珀酰亚胺(4.88g，36.68mmol)，并将其在室温下搅拌16小时。将反应倒入盐水(500mL)中，过滤，并用水(200mL×3)洗涤，将沉淀固体过滤并真空干燥以给出粗产物。将残余物放入DCM(50mL)中并搅拌30分钟。然后过滤并真空干燥以给出呈灰白色固体的标题产物(9.3g，产率：83.02％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.13(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.58(s，1H)，7.15-7.07(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，3.79(s，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+321.1。
中间体131-1；2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.49(br s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，3.75-3.65(m，3H)，3.38(br s，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.96-2.89(m，2H)，2.72-2.64(m，3H)，2.64-2.59(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，2.15(br s，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)，1.37-1.34(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+419.2。
中间体132-1：5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苄腈。
合成程序类似于中间体109-1。化合物5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苄腈是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(s，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，6.88(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.81-3.76(m，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.45(br s，1H)，3.35(br s，1H)，2.96-2.71(m，6H)，2.61(s，1H)，2.29-2.27(m，2H)，2.17(br s，1H)，1.86-1.69(m，3H)，1.38-1.29(m，4H)，1.27-1.26(m，2H)，1.15(br d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+473.6。
中间体134-1；2-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.16-7.06(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.82(m，1H)，3.91-3.80(m，3H)，3.68-3.58(m，1H)，3.51-3.26(m，3H)，3.05-2.85(m，3H)，2.70-2.53(m，5H)，2.34-2.25(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.38-1.28(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+466.3。
中间体148-1；2-(4-(3-氯-4，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
/>
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(3-氯-4，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48-7.46(m，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.80(s，1H)，3.88-3.81(m，7H)，3.66-3.64(m，1H)，3.50-3.36(m，3H)3.09-2.83(m，3H)，2.69-2.60(m，5H)，2.39-2.27(m，2H)，2.16-2.14(m，1H)，1.81-1.64(m，1H)，1.47-1.33(m，4H)，1.29-1.25(m，4H)，1.15(d，J＝6.8Hz，4H)。MS (ESI，m/e)[M+1]+512.4。
中间体149-1：6-(4-((2，3-二氢苯异[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-.氮杂螺[3.3]庚烷。
步骤1：1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪。
将2-(2-异丙基苯基)哌嗪(2.6g，12.7mmol)、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲醛(1.9g，11.6mmol)和NaBH(OAc)3(4.9g，23.2mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物通过水性Na2CO3调节pH＝7，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：EA)纯化以给出呈黄色固体的1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(3.2g，产率：78％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+353.3。
步骤2：叔丁基6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯。
将1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(3.2g，8.97mmol)、叔丁基6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2一甲酸酯(1.9g，8.97mmol)、AcOH(1.1g，17.9mmol)和NaBH3CN(1.1g，17.9mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在75℃下搅拌12小时。将混合物通过水性Na2CO3调节pH＝7，用DCM(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：EA)纯化以给出呈黄色固体的叔丁基6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.0g，产率：41％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+548.5。
步骤3：6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。
将叔丁基6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.0g，3.65mmol)在HCl/MeOH(40mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(仪器：Shimadzu LC-8A制备型HPLC柱：Phenomenex luna C18(250×70mm，15um)，流动相：A为H2O(0.09％TFA)并且B为CAN，梯度：在20min内B从15％至45％，流速：130mL/min，波长：220&254nm)纯化以给出呈黄色固体的6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(500mg，产率：31％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.6
中间体149-1a：(R)-6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁项-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷；和，中间体149-1b：(S)-6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。
将化合物6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(500mg，1.12mmol)通过SFC(仪器：Waters SFC 80制备型SFC；柱：Chiralpak IG，250×30mm i.d.10um；流动相：A为CO2并且B为EtOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B％＝30％等度模式；流速：60g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)分离。
中间体149-1a：获得呈白色固体的化合物(R)-6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(205mg，0.56mmol，产率：40％，纯度：95％)(较快的峰，保留时间：1.23min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.39(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.17-7.09(m，1H)，6.93-6.79(m，3H)，4.25(s，4H)，4.07-3.93(m，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.79-3.64(m，3H)，3.34-3.22(m，2H)，3.15-3.04(m，1H)，2.95(m，1H)，2.82-2.69(m，2H)，2.66-2.52(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.46-1.34(m，1H)，1.27(m，4H)，1.23(br d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95-0.79(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.5。
中间体149-1b：获得呈白色固体的化合物(S)-6-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(155mg，0.34mmol，产率：31％，纯度：85％)(较慢的峰，保留时间：1.29min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51-7.40(m，1H)，7.25-7.16(m，2H)，7.14-7.05(m，1H)，6.94-6.86(m，1H)，6.80-6.69(m，2H)，4.23-4.22(m，4H)，3.70-3.62(m，1H)，3.60-3.51(m，2H)，3.46-3.31(m，2H)，3.04-2.83(m，4H)，2.75-2.64(m，2H)，2.45-2.17(m，3H)，2.01-1.82(m，4H)，1.64-1.51(m，1H)，1.25-1.21(m，3H)，1.16(t，J＝6.4Hz，3H)，0.66(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.6。
中间体150-1：2-(2-异丙基苯基)-N-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-胺。
合成程序类似于中间体105-1。化合物2-(2-异丙基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-胺是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50-7.48(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.86-6.77(m，3H)，3.97-3.96(m，1H)，3.78-3.74(m，3H)，3.35-3.27(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.97-2.96(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.74(s，1H)，2.68(s，3H)，2.65-2.64(m，1H)，2.62-2.60(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.93-1.83(m，3H)，1.82-1.76(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.40-1.29(m，5H)，1.29-1.25(m，2H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(br s，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.6。
中间体152-1：2-(4-(3-氟-4，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(4-(3-氟-4，5-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49-7.47(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.74-6.66(m，2H)，3.88-3.86(m，6H)，3.71-3.59(m，2H)，3.49-3.35(m，3H)，3.05-2.89(m，3H)2.69-2.51(m，5H)2.34-2.27(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，1.72-1.62(m，3H)，1.45-1.32(m，4H)，1.15(d，J＝6.8Hz，4H)，0.96-0.94(m，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+496.6。
中间体154-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
合成程序类似于中间体4-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，3.95(s，3H)，3.75-3.53(m，3H)，3.47-3.26(m，1H)，3.04-2.84(m，3H)，2.73-2.58(m，5H)，2.44-2.25(m，3H)，1.81-1.71(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.48-1.32(m，4H)，1.29-1.20(m，5H)，1.15(d，J＝6.8Hz，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+405.6。
中间体175-1：1-(3，4-双)甲氧基-d3)苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪。
步骤1：3，4-双(甲氧基-d3)苯甲醛。
将3，4-二羟基苯甲醛(1.2g，8.7mmol)和K2CO3(6.0g，43.4mmol)及CD3I(2.72g，19.11mmol)在CH3CN(40mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(20mL)，将其用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈无色油状物的3，4-二甲氧基-d3-苯甲醛(1.0g，产率：80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.78(s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.41(d，J＝0.8Hz，1H)，6.99-6.97(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：1-(3，4-双(甲氧基-d3)苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪。
将2-(2-异丙基苯基)哌嗪(0.5g，2.45mmol)和3，4-二甲氧基-d3-苯甲醛(0.44g，2.45mmol)以及NaBH(OAc)3(1.04g，4.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用K2CO3溶液调节pH＝9，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：EA)纯化以给出呈黄色油状物的1-(3，4-二甲氧基-d3-苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(0.4g，产率：40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.53-7.51(m，1H)，7.24-7.12(m，3H)，6.90-6.89(m，1H)，6.82-6.75(m，2H)，4.19-4.17(m，1H)，3.54-3.41(m，2H)，3.26-3.24(m，1H)，3.11-3.09(m，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，1.99-1.94(m，2H)，1.24-1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+361.2。
中间体178-1：2-4-(3-环丙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-(4-(3-环丙氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.53-7.41(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.15-7.09(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.95-6.89(m，2H)，3.76-3.71(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.45-3.30(m，1H)，3.04-2.87(m，3H)，2.72-2.56(m，5H)，2.37-2.24(m，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)，1.41-1.29(m，5H)，1.28-1.22(m，4H)，1.19-1.10(m，4H)，0.79-0.72(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.3。
中间体182-1：1-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基2，2-d2)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
步骤1：苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-2，2-d2-5-甲醛
将3，4-二羟基苯甲醛(0.5g，3.6mmol)和Cs2CO3(5.9g，18.1mmol)以及CD2Cl2(1.0g，11mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在130℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(20mL)，将其用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈无色油状物的苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-d2-5-甲醛(0.5g，产率：92％)。
步骤2：1-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2，2-d2)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
将2-(2-异丙基苯基)哌嗪(0.5g，2.45mmol)和苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-d2-5-甲醛(0.42g，2.45mmol)以及NaBH(OAc)3(1.04g，4.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物通过K2CO3溶液调节pH＝9，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：EA)纯化以给出呈棕色油状物的1-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2，2-d2)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(0.47g，产率：74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.59-7.57(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.16-7.14(m，1H)，6.84(s，1H)，6.82-6.75(m，2H)，4.33-4.30(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.38-3.34(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，2.25-2.21(m，1H)，2.02-2.00(m，1H)，1.26-1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+341.2。
中间体186-1：2-4-(3-环丙氧基-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
/>
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-(4-(3-环丙氧基-4-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.43(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.15-7.09(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，6.79-6.75(m，1H)，3.86-3.81(m，3H)，3.77-7.75(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.49(s，2H)，3.39(s，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.70-2.54(m，5H)，2.36-2.25(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.70-1.63(m，3H)，1.41-1.29(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87-0.81(m，2H)，0.81-0.75(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+503.4。
中间体193-1：2-4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：甲基3，4-二甲氧基苯甲酸酯
向3，4-二甲氧基苯甲酸(2.0g，10.98mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加H2SO4(3.23g，32.94mmol)。将溶液在80℃下搅拌2小时。将反应在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和NaHCO3(20mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至1/1)纯化以给出呈黄色固体的3，4-二甲氧基苯甲酸酯(2.0g，产率：93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.70-7.68(m，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91-6.88(m，1H)，3.94(d，6H)，3.90(s，3H)。
步骤2：(3，4-二甲氧基苯基)甲烷-d2-醇
在0℃下，向3，4-二甲氧基苯甲酸酯(2.0g，10.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加LiAlD4(513.35mg，12.23mmol)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将反应通过饱和NH4Cl(30mL)淬灭，用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝5/1至2/1)纯化以给出呈黄色固体的(3，4-二甲氧基苯基)甲烷-d2-醇(1.3g，产率：79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.96-6.83(m，3H)，4.64-4.59(m，1H)，3.90-3.89(m，6H)。
步骤3：(3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2甲磺酸酯
在0℃下，向(3，4-二甲氧基苯基)甲烷-d2-醇(1.3g，7.64mmol)在DCM(103mL)中的溶液中添加TEA(2.32g，22.91mmo])和MsCl(1.31g，11.46mmo])。将反应倾倒入水性NH4Cl(30mL)中，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的(3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2甲磺酸酯(1.9g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤4：叔丁基2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.26mmol)在DMA(10mL)中的溶液中添加K2CO3(625.92mg，4.53mmol)和(3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2甲磺酸酯(618.47mg，2.49mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应倾倒入H2O(50mL)中，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.835g，产率：62％)。
步骤5：2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向叔丁基2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(0.835g，1.44mmol)在MeOH(3.6mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(3.6mL，4M)。将溶液在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入饱和Na2CO3(30mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基-d2)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(425mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(br s，1H)，7.24-7.09(m，3H)，6.89(s，1H)，6.84-6.74(m，2H)，3.88-3.85(m，6H)，3.65-3.64(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.91-2.90(m，2H)，2.68-2.55(m，5H)，2.34-2.24(m，2H)，2.18-2.16(m，1H)，1.75-1.62(m，4H)，1.33-1.30(m，5H)，1.27-1.25(m，3H)，1.15-1.13(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+480.4。
中间体194-1：2-(4-((5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：6-碘-2，3-二甲氧基吡啶
在20℃下，向2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(2.5g，7.96mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加MeONa(602.33mg，11.15mmol，5.4M)。将溶液在100℃下搅拌2小时。向反应中添加H2O(50mL)，将其用MTBE(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝50/1至10/1)纯化以给出呈白色油状物的6-碘-2，3-二甲氧基吡啶(2.5g，产率：85％)。
步骤2：5，6-二甲氧基吡啶甲醛
在-70℃下，向6-碘-2，3-二甲氧基吡啶(2.4g，9.05mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(4.35mL，10.87mmol，2.5M)。将溶液在-70℃下搅拌0.5hr。在-70℃下，逐滴添加DMF(1.99g，27.16mmol)。将溶液在-70℃下搅拌1.5小时。向反应中添加饱和NH4Cl(20mL)，将其用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝30/1至5/1)纯化以给出呈白色固体的5，6-二甲氧基吡啶甲醛(1.0g，产率：66％)。
步骤3：叔丁基2-(4-((5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.34mmol)和5，6-二甲氧基吡啶甲醛(390.91mg，2.34mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加AcOH(280.86mg，4.68mmol)和NaBH(OAc)3(991.25mg，4.68mmol)。将溶液在20℃下搅拌12小时。向反应中添加饱和NaHCO3直到pH＝7，将其用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至EA)纯化以给出呈棕色油状物的叔丁基2-(4-((5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(790mg，产率：58％)。
步骤4：2-(4-((5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向叔丁基2-(4-((5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(740mg，1.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将溶液在20℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入水性Na2CO3(30mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色油状物的2-(4-((5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(510mg，产率：83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.42(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99-3.95(m，3H)，3.85(s，3H)，3.74-3.64(m，1H)，3.57(s，2H)，3.40(s，1H)，3.01(d，J＝9.2Hz，2H)，2.93-2.89(m，1H)，2.74(d，J＝11.2Hz，1H)，2.71-2.55(m，4H)，2.51-2.24(m，5H)，1.84-1.72(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.45-1.32(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+479.4。
中间体200-1：5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪
合成程序类似于中间体18-1。化合物5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪是白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50(br s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，7.06(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17-4.15(m，2H)，3.62-3.60(m，1H)，3.54(d，J＝13.2Hz，2H)，3.43-3.32(m，1H)，3.07-3.03(m，2H)，3.00-2.98(m，2H)，2.94-2.88(m，1H)，2.78(s，3H)，2.75-2.60(m，6H)，2.43-2.33(m，2H)，2.31-2.20(m，3H)，1.76(d，J＝2.4Hz，1H)，1.70(d，J＝9.2Hz，1H)，1.42-1.34(m，4H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+489.4
中间体201-1：2-(4-((2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-(4-((2，2-二甲基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.43(br d，J＝4.4Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.79-6.69(m，2H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.85-4.42(m，2H)，3.65(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.47-3.29(m，1H)，3.02-2.85(m，3H)，2.83-2.65(m，5H)，2.42-2.24(m，3H)，1.79(d，J＝3.6Hz，1H)，1.72-1.66(m，1H)，1.60(s，6H)，1.52-1.41(m，4H)，1.35-1.29(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+490.6。
中间体203-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((8-甲氧基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((8-甲氧基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45(br s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34-4.27(m，2H)，4.26-4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，3.68-3.65(m，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.37(br s，1H)，3.00-2.68(m，8H)，2.41-2.19(m，3H)，1.80(br s，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.63-1.45(m，4H)，1.36-1.27(m，1H)，1.25-1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+506.3。
中间体212-1：1-(5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮
合成程序类似于中间体149-1。化合物1-(5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.66(s，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.38(s，1H)，3.04-2.86(m，4H)，2.64(s，4H)，2.60(s，3H)，2.28(s，2H)，2.23-2.15(m，1H)，1.75-1.62(m，4H)，1.38-1.28(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+490.4
中间体213-1：2-(4-(苯并呋喃-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-(4-(苯并呋喃-4-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.15-7.08(m，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.65(br d，J＝8.8Hz，1H)，3.44-3.25(m，1H)，3.04-2.85(m，3H)，2.77-2.54(m，5H)，2.42-2.17(m，3H)，1.81-1.62(m，2H)，1.44-1.28(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.14(m，1H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+458.3。
中间体216-1：5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
合成程序类似于中间体149-1。化合物5-((3-(2-异丙基苯基)-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮是白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.41(br s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，7.00-6.93(m，2H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，4.35(d，J＝14.4Hz，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.53(d，J＝14.0Hz，1H)，3.43(br s，1H)，3.39(s，3H)，3.35-3.20(m，2H)，2.93(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.88-2.79(m，2H)，2.46-2.33(m，5H)，2.25-2.18(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.99(s，1H)，1.79-1.49(m，3H)，1.21-1.17(m，5H)，1.17-1.11(m，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+503.4。
中间体223-1：2-((2R)-4-((3，4-二甲氧基二环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-((2R)-4-((3，4-二甲氧基二环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.46-7.44(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.75-6.70(m，2H)，6.67(s，1H)，3.69-3.66(m，6H)，3.63(s，2H)，3.56-3.46(m，3H)，3.20-3.09(m，2H)，2.95-2.93(m，2H)，2.87(d，J＝7.6Hz，1H)，2.69-2.61(m，4H)，2.46-2.38(m，5H)，2.22-2.19(m，2H)，2.12-2.06(m，1H)，1.62(s，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(s，1H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+504.3。
中体体235-1：2-(2-(5-氟-2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
化合物2-(2-(5-氟-2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.27-7.17(m，4H)，6.89-6.82(m，3H)，3.79(s，3H)，3.62-3.60(m，2H)，3.46-3.45(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，2.89-2.82(m，3H)，2.66-2.59(m，5H)，2.27-2.26(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.36-1.31(m，5H)，1.23-1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+466.2。
中间体239-1：(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
化合物(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.43(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.74(d，J＝14.8Hz，2H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.44(d，J＝2.8Hz，2H)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H)，3.02(d，J＝5.6Hz，1H)，3.06-2.82(m，3H)，2.70-2.56(m，5H)，2.34-2.25(m，2H)，2.15(t，J＝10.0Hz，1H)，1.78-1.75(m，1H)，1.67(s，3H)，1.41-1.29(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+490.3。
中间体241-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，4.29-4.26(m，1H)，3.88-3.82(m，3H)，3.67(d，J＝2.0Hz，2H)，3.30-3.26(m，1H)，3.20-3.09(m，2H)，2.94-2.82(m，2H)，2.35-2.30(m，1H)，2.17-2.12(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+326.1。
中间体247-1：2-(2-(5-氯-2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
化合物2-(2-(5-氯-2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.27(s，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.16(m，2H)，6.84-6.82(m，2H)，4.32-4.28(m，1H)，3.61(s，3H)，3.46-3.45(m，2H)，2.89-2.62(m，8H)，2.27-2.25(m，2H)，1.65-1.63(m，4H)，1.55-1.53(m，4H)，1.36-1.35(m，2H)，1.23-1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12-1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+482.2。
中间体259-1：2-((2R)-4-(((1R，3S，5R)-金刚烷-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体18-1。化合物2-((2R)-4-(((1R，3S，5R)-金刚烷-2-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.41(br s，1H)，7.19-7.09(m，2H)，7.09-7.00(m，1H)，3.56-3.54(m，1H)，3.40-3.23(m，1H)，3.01(br s，3H)，2.93-2.80(m，3H)，2.71-2.51(m，5H)，2.39-2.33(m，1H)，2.29-2.16(m，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.81-1.60(m，14H)，1.50-1.38(m，2H)，1.38-1.27(m，4H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+476.3。
中间体260-1：(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(d，J＝4.4Hz，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.13-7.160(m，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.81-6.77(m，2H)，3.83(s，3H)，3.66-3.64(m，1H)，3.49(s，2H)，3.40(s，1H)，3.05-2.89(m，3H)，2.76-2.59(m，4H)，2.30-2.28(m，2H)，2.18(s，4H)，1.83-1.60(m，4H)，1.38-1.26(m，8H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+462.3。
中间体263-1；(R)-2-(4-(4-异丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(4-(4-异丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(s，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.83-6.82(m，2H)，3.84(s，3H)，3.62-3.60(m，2H)，3.26-3.24(m，1H)，2.98-2.85(m，3H)，2.64-2.61(m，4H)，2.31-2.29(m，2H)，2.26-2.05(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.40-1.24(m，8H)，1.24-1.12(m，10H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+490.3。
中间体265-1：(R)-2-(4-(4-乙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(4-(4-乙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(m，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，3.82(s，3H)，3.71-3.61(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，3.45-3.32(m，1H)，3.05-2.97(m，1H)，2.97-2.87(m，2H)，2.72-2.53(m，7H)，2.32-2.30(m，2H)，2.19-2.15(m，1H)，1.74-1.62(m，3H)，1.41-1.28(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.13(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+476.2。
中间体268-1：(R)-1-(4-乙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-乙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.53(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.87(s，1H)，6.84-6.82(m，1H)，4.22(br d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.61-3.46(m，2H)，3.27-3.22(m，1H)，3.14-3.12(m，2H)，2.96-2.81(m，2H)，2.61-2.59(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.07-2.01(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.12(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+353.1。
中间体269-1：(R)-1-(4-异丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
/>
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-异丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(s，4H)，6.91-6.86(m，2H)，4.23(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.63(d，J＝12.8Hz，1H)，3.47(d，J＝12.8Hz，1H)，3.35-3.25(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，2.00(t，J＝10.4Hz，1H)，1.28-1.20(m，9H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+367.1。
中间体276-1：(R)-2-(4-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(4-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52-7.43(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.16-7.08(m，1H)，6.94(d，1H)，6.85-6.82(m，1H)，3.90(s，3H)，3.64(br d，1H)，3.48(s，2H)，3.43-3.33(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.80-2.64(m，4H)，2.31-2.29(m，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.73-1.69(m，1H)，1.47-1.45(m，4H)，1.33-1.24(m，6H)，1.16(s，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+482.3。
中间体277-1：(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.25-7.19(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，7.02(s，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.75-3.59(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.39(br s，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.70-2.52(m，5H)，2.34-2.30(m，2H)，2.23-2.20(m，1H)，1.79-1.74(m，1H)，1.69-1.63(m，2H)，1.39-1.29(m，5H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+516.1。
中间体280-1；(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7他-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体306-1。化合物(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.59(s，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，6.83(s，1H)，6.69-6.68(m，1H)，4.01(s，3H)，3.71-3.61(m，1H)，3.58(s，2H)，3.43-3.28(m，1H)，3.01-2.89(m，3H)，2.83-2.67(m，5H)，2.88-2.64(m，1H)，2.30-2.28(m，2H)，2.19-2.16(m，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.57-1.46(m，4H)，1.37-1.30(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+488.2。
中间体282-1：(R)-2-(4-(色满-7-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(4-(色满-7-基甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.40(m，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81-6.76(m，1H)，6.75(s，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.65(d，J＝8.0Hz，1H)，3.52-3.33(m，3H)，3.00-2.86(m，3H)，2.76-2.73(m，2H)，2.70-2.54(m，5H)，2.32-2.24(m，2H)，2.22-2.14(m，1H)，2.08-1.89(m，3H)，1.72-1.62(m，3H)，1.41-1.28(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.2
中间体286-1：(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体295-1。化合物(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.69(d，J＝11.6Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.86(s，3H)，3.65(d，J＝8.0Hz，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.46-3.32(m，2H)，3.07-2.99(m，1H)，2.97-2.87(m，2H)，2.71-2.56(m，5H)，2.36-2.27(m，2H)，2.15-2.13(m，1H)，1.91(br s，3H)，1.81-1.74(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.41-1.34(m，3H)，1.31(d，J＝4.0Hz，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+518.3
中间体287-1：(R)-2-(4-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(4-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.50-7.45(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，7.05-6.77(m，3H)，3.87(s，3H)，3.66-3.64(m，1H)，3.53-3.52(m，2H)，3.38-3.37(m，1H)，2.96-2.89(m，5H)，2.69-2.64(m，5H)，2.31-2.26(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.77-1.74(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.41-1.37(m，5H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+498.2。
中间体289-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.26(m，3H)，7.06(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22(d，J＝9.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.49-3.66(m，2H)，3.20-3.31(m，1H)，3.08-3.18(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，2.29-2.28(m，1H)，2.01-2.11(m，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+363.0
中间体292-1：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((4-甲氧基二环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((4-甲氧基二环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.27-7.52(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.14-7.23(m，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.64-6.76(m，2H)，3.62-3.76(m，5H)，2.64-3.26(m，8H)，2.29-2.32(m，8H)，0.84-1.44(m，14H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+474.3。
中间体295-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
步骤1：3-碘-5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲醛
向4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛(4.0g，14.39mmol)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(2.91g，21.58mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加K2CO3(3.98g，28.77mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入H2O(30mL)中，用EtOAc 30mL(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出呈无色油状物的3-碘-5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲醛(4.5g，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.82(s，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，5.17(d，J＝0.4Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.53(s，2H)，3.91(s，3H)，1.94(s，3H)。
步骤2：7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
在20℃下，向3-碘-5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲醛(5.2g，15.66mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(1.46g，6.52mmol)、K2CO3(2.16g，15.66mmol)、HCOONa(1.02g，15mmol)和TBAB(4.21g，13.05mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物倾倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出呈无色油状物的7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(770mg，产率：23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.83(s，1H)，7.31(d，J＝3.2Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.94(s，3H)，1.39(s，6H)。
步骤3：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
在0℃下，向7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(470mg，2.28mmol)和(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(512.17mg，2.51mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(965.99mg，4.56mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(20mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出呈无色油状物的(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪(527mg，产率：58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.15(m，3H)，6.78-6.66(m，2H)，4.28(s，2H)，4.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.58(d，J＝12.8Hz，1H)，3.42(d，J＝13.2Hz，1H)，3.27-3.25(m，1H)，3.18-3.11(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.64-2.46(m，1H)，2.27-2.24(m，1H)，2.01(br s，1H)，1.32(d，J＝2.8Hz，6H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+395.2。
中间体29以：(R)-1-((2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-((2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.77(m，2H)，4.58-4.54(m，2H)，4.25-4.18(m，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.35-3.29(m，1H)，3.22-3.08(m，4H)，2.87-2.84(m，2H)，2.22-2.20(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.82(s，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+337.1。
中间体299-1：(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((8-甲氧基色满-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体312-1。化合物(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-((8-甲氧基色满-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.54-7.44(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.69(s，1H)，6.57(s，1H)，4.26-4.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.69-3.61(m，1H)，3.48-3.34(m，3H)，3.04-2.98(m，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.74(br t，J＝6.4Hz，2H)，2.70-2.61(m，4H)，2.34-2.26(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，2.02-1.93(m，6H)，1.80-1.67(m，2H)，1.46-1.28(m，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+504.3。
中间体304-1：(R)-2-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
合成程序类似于中间体149-1。化合物(R)-2-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷是白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(s，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)，6.82-6.73(m，2H)，4.54(t，J＝8.8Hz，2H)，3.65(d，J＝8.4Hz，1H)，3.52-3.32(m，3H)，3.17-3.13(m，2H)，3.01-2.86(m，3H)，2.69-2.52(m，5H)，2.32-2.24(m，2H)，2.18(t，J＝10.4Hz，1H)，1.75(d，J＝3.2Hz，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.41-1.27(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(brd，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+460.2。
中间体306-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
步骤1：4-羟基-3-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛
在25℃下，向4-羟基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛(10g，35.97mmol)和乙炔基三甲基硅烷(5.65g，57.54mmol)在THF(100mL)和TEA(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(1.26g，1.80mmol)和CuI(684mg，3.60mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用THF(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过MPLC(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈黄色固体的4-羟基-3-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(7g，产率：78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.50(s，1H)，9.76(s，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，3.89(s，3H)，0.23-0.22(m，9H)。
步骤2：7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛
在20℃下，向4-羟基-3-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(3.0g，12.08mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加TBAF(15mL，15.34mmol)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出呈白色固体的7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(1.0g，产率：46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.94(s，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.31(s，1H)，6.83(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤3：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
在0℃下，向7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(700.0mg，3.97mmol)和(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(893.0mg，4.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(2.1g，9.93mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水性NaHCO3(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1至EA/MeOH(v/v)＝5/1)纯化以给出呈黄色油状物的(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪(744mg，产率：51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，7.13(s，1H)，6.88(s，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，4.24(d，J＝9.2Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.70-3.65(m，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)，3.14(d，J＝5.2Hz，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+365.1。
中间体311-1：(R)-1-((3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-((3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.53(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85-6.79(m，2H)，4.24-4.20(m，3H)，3.60-3.55(m，1H)，350-3.44(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.16-3.09(m，2H)，2.91(d，J＝10.8Hz，1H)，2.84(d，J＝10.8Hz，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.32(d，J＝2.0Hz，6H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+365.2。
中间体312-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基色满-6-基)甲基)哌嗪
步骤1：3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙酸
在20℃下，向4-溴-2-甲氧基苯酚(5.0g，24.63mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(5.1g，28.06mmol，60wt％)。在25℃下搅拌30min后，在25℃下滴加在DMF(25mL)中的3-溴丙酸(9.0g，59.10mmol)。将混合物在50℃下搅拌24小时。向混合物中添加水(200mL)和1NHCl(100mL)，将其用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙酸(2.2g，产率：33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.04-7.01(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(t，J＝6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤2：6-溴-8-甲氧基色满-4-酮
在0℃下，向3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙酸(3.0g，10.91mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加草酰二氯(2.8g，21.81mmol)。在25℃下搅拌30min后，将混合物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(50mL)中，添加AlCl3(2.9g，21.81mmol)(在0℃下)。将混合物在25℃下搅拌1hr。向混合物中添加水，将其用DCM萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的6-溴-8-甲氧基色满-4-酮(2.6g，产率：93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.65-4.60(m，2H)，3.91(s，3H)，2.86-2.82(m，2H)。
步骤3：6-溴-8-甲氧基色满
在25℃下，向6-溴-8-甲氧基色满-4-酮(2.6g，10.11mmol)在AcOH(150mL)中的溶液中添加锌粉(16.5g，252.84mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物倾倒入H2O(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水性NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈无色油状物的6-溴-8-甲氧基色满(2.2g，产率：90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.81(s，2H)，4.28-4.23(m，2H)，3.85(s，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.97(m，2H)。
步骤4：8-甲氧基色满-6-甲醛
在-70℃下，向6-溴-8-甲氧基色满(1.0g，4.11mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加n-BuLi(3.3mL，8.23mmol，2.5N)。在-70℃下搅拌5min后，在-70℃下滴加DMF(601mg，8.23mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1hr。将混合物倾倒入水性NH4Cl(20mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至5/1)纯化以给出呈黄色固体的8-甲氧基色满-6-甲醛(520mg，产率：66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.81(d，J＝1.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.22(s，1H)，4.37(t，J＝4.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.87(t，J＝6.4Hz，2H)，2.11-2.04(m，2H)。
步骤5：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基色满-6-基)甲基)哌嗪
在0℃下，向8-甲氧基色满-6-甲醛(640mg，3.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(700mg，3.43mmol)和NaBH(OAc)3(2.1g，9.99mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时。向混合物中添加水性Na2CO3至pH＝8-9，将其用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1至EA)纯化以给出呈黄色油状物的(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基色满-6-基)甲基)哌嗪(925mg，产率：73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，6.76(s，1H)，6.60(s，1H)，4.30-4.21(m，3H)，3.88(s，3H)，3.56-3.52(m，1H)，3.44-3.40(m，1H)，3.27(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，2.97-2.83(m，2H)，2.76-2.73(m，2H)，2.30(s，1H)，2.08-1.92(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+381.2。
中间体313-1：(R)-8-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-8-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶是无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.98-3.83(m，1H)，3.58(s，2H)，3.30(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.86(brt，J＝10.8Hz，2H)，2.37(dt，J＝4.4，10.8Hz，1H)，2.17(t，J＝10.8Hz，1H)，1.32(d，J＝5.6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+382.1。
中间体315-1：(R)-1-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并]b][1，4]二噁英-5-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，4.28(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.79-3.61(m，2H)，3.33-3.30(m，1H)，3.19-3.08(m，2H)，2.98-2.87(m，2H)，2.41-2.34(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.32(d，J＝1.6Hz，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+381.1。
中间体316-1：(R)-8-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-8-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.78-7.77(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.27-7.13(m，3H)，7.01-7.00(m，1H)，4.25-4.24(m，1H)，3.85(s，2H)，3.61(s，2H)，3.30-3.28(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.30-2.26(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.37(s，6H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+382.2。
中间体321-1：(R)-1-(4-环丙氧基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-环丙氧基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，6.93(s，1H)，6.87-6.78(m，1H)，4.22(s，1H)，3.88(s，3H)，3.74-3.71(m，1H)，3.56(s，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.22-3.27(m，1H)，3.14(s，1H)，2.87(s，1H)，2.26(s，1H)，2.05-1.88(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87-0.82(m，2H)，0.75-0.80(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+381.1。
中间体322-1；(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-(甲氧基d3)苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
步骤1：7-羟基苯并呋喃-5-甲醛
在0℃下，向7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(2.0g，11.35mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加BBr3(5.69g，22.71mmol)，并将其在25℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(20mL)，将其用EtOAc(20mL×3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的6-溴-8-甲氧基色满-4-酮(0.34g，产率：18％)。7-羟基苯并呋喃-5-甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.01(s，1H)，7.80-7.80(m，2H)，7.42(s，1H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，5.70(brs，1H)。
步骤2：7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-5-甲醛
在20℃下，向7-羟基苯并呋喃-5-甲醛(0.34g，2.10mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(579mg，4.19mmol)和CD3I(1.52g，10.48mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈无色油状物的7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-5-甲醛(0.43g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+180.2。
步骤3：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
向(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(490mg，2.40mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-5-甲醛(430mg，2.40mmol)，并添加NaBH(OAc)3(1.27g，6.00mmol)(在0℃下)。将混合物在20℃下搅拌4小时。向混合物中添加水性Na2CO3(20mL)，将其用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至EA)纯化以给出呈黄色油状物的(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-d3-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪(300mg，产率：33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.61-7.56(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，6.91(s，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，4.36(d，J＝9.2Hz，1H)，3.70(m，3H)，3.27-3.22(m，1H)，3.18-3.17(m，2H)，3.01-2.91(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.29-1.20(m，2H)，1.26-1.23(m，1H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+368.2。
中间体324-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-(甲氧基-d3)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
步骤1：7-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
在0℃下，向7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(4.0g，19.4mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加BBr3(14.6g，58.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。向混合物中添加水(200mL)并将其用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈无色油状物的7-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(2.8g，产率：75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.79(s，1H)，7.32(dd，J＝1.2，14.4Hz，2H)，5.97-5.85(m，1H)，4.41(s，2H)，1.38(s，6H)。
步骤2：7-(甲氧基-d3)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
在0℃下，向7-羟基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(1.0g，5.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加CD3I(1.5g，10.41mmol)和K2CO3(2.2g，15.61mmol)。将混合物在20℃下搅拌6小时。向混合物中添加水(30mL)并将其用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈无色油状物的7-(甲氧基-d3)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(1.0g，产率：92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.83(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，4.43(s，2H)，1.39(s，6H)
步骤3：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-(甲氧基-d3)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪
在0℃下，向7-(甲氧基-d3)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(700mg，3.35mmol)和(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(683.5mg，3.35mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(1.77g，8.36mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在20℃下通过添加水性NaHCO3(20mL)淬灭，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出呈无色油状物的(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-(甲氧基-d3)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪(617mg，产率：46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，3H)，6.81-6.66(m，2H)，4.30(s，2H)，4.27-4.21(m，1H)，3.60(d，J＝12.8Hz，1H)，3.44(d，J＝12.8Hz，1H)，3.27(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.20-3.12(m，2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.33-2.22(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.34(d，J＝2.4Hz，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+398.1。
中间体325-1；(R)-1-4-氯-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.02-7.00(br d，1H)，6.86-6.84(m，1H)，4.28(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.39-3.73(m，3H)，3.20-3.28(m，1H)，3.13(br s，2H)，2.80-2.94(m，2H)，2.36(br s，1H)，2.14(br s，1H)，1.26(d，J＝7.6Hz，3H)，1.14(d，J＝7.6Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+359.0。
中间体327-1；(R)-1-(4-环丙基3，5-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-环丙基-3，5-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.14(m，3H)，6.53(s，2H)，4.21(d，J＝10.0Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.61-3.55(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，3.14(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.28-2.21(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93-0.88(m，2H)，0.84-0.79(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+395.2。
中间体329-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基)甲基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.53(m，1H)，7.27-7.17(m，3H)，6.79(d，J＝1.6Hz，1H)，6.59(d，J＝1.6Hz，1H)，6.28(d，J＝9.6Hz，1H)，5.60(d，J＝9.6Hz，1H)，4.21-4.18(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54-3.49(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.17-3.11(m，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.46(d，J＝2.8Hz，6H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+407.1。
中间体331-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((4-甲氧基苯并呋喃-6-基)甲基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((4-甲氧基苯并呋喃-6-基)甲基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48-7.41(m，2H)，7.18-7.06(m，3H)，7.04(s，1H)，6.74-6.73(m，1H)，6.64(s，1H)，4.19-4.16(m，1H)，3.87(s，3H)，3.65-3.52(m，2H)，3.25-3.14(m，1H)，3.11-3.04(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.29-2.17(m，1H)，2.03-2.00(d，J＝10.8Hz，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+365.1。
中间体333-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基-4，4-二甲基色满-6-基)甲基)哌嗪
步骤1：甲基3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙酸酯
将4-溴-2-甲氧基苯酚(10.0g，49.25mmol)在丙烯酸甲酯(100mL)中的混合物添加至苄基三甲基氢氧化铵(triton B)(1.0mL)和MeOH(1.0mL)中。将混合物回流搅拌12小时。将混合物冷却至室温并且然后在减压下浓缩。将残余物倾倒入水(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过相分离纯化以给出呈黄色油状物的甲基3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙酸酯(5.6g，产率：39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.97-7.05(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29-4.26(m，2H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，2.87-2.83(m，2H)。
步骤2：4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2一醇。
在-70℃下，向甲基3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙酸酯(5.1g，17.64mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加MeMgBr(17.64mL，52.92mmol，3.0N)。将混合物在-70℃下搅拌3小时。将残余物倾倒入冰水(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈黄色固体的4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(4.5g，产率：88％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+290.1。
步骤3：6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基色满
在0℃下，将4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(3.5g，12.1mmol)在MeNO2(30mL)中的混合物添加至在MeNO2(250mL)中的AlCl3(2.3g，16.39mmol)中并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将残余物倾倒入冰水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈黄色油状物的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基色满(2.4g，产率：73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.85(s，3H)，1.87-1.81(m，2H)，1.32(s，6H)。
步骤4：8-甲氧基-4，4-二甲基色满-6-甲醛
在-70℃下，向6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基色满(2.4g，8.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(8.9mL，22.1mmol，2.5N)。在-70℃下搅拌5min后，在-70℃下滴加DMF(3.2g，44.3mmol)。将混合物在-70℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NH4Cl(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至5/1)纯化以给出呈淡黄色固体的8-甲氧基-4，4-二甲基色满-6-甲醛(1.4g，产率：72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.82(s，1H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，4.40-4.33(m，2H)，3.92(s，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.38(s，6H)。
步骤5：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基-4，4-二甲基色满-6-基)甲基)哌嗪
在0℃下，向(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(843mg，4.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加8-甲氧基-4，4-二甲基色满-6-甲醛(1g，4.5mmol)和NaBH(OAc)3(2.2g，10.3mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌12小时。向混合物中添加水性NaHCO3(30mL)，将其用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出呈黄色固体的(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((8-甲氧基-4，4-二甲基色满-6-基)甲基)哌嗪(1149mg，产率：68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.53(m，1H)，7.27-7.16(m，3H)，6.81(d，J＝1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，4.28-4.24(m，2H)，4.23-4.21(m，1H)，3.87(s，3H)，3.58-3.53(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.24-2.20(m，1H)，2.20-1.98(m，1H)，1.85-1.82(m，2H)，1.32(d，J＝5.6Hz，6H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+409.1。
中间体335-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)甲基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((9-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂革-7-基)甲基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.55(s，1H)，6.50(s，1H)，4.20-4.17(m，2H)，4.15-4.12(m，3H)，3.79(s，3H)，3.47-3.39(m，1H)，3.35-3.27(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，3.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.86-2.73(m，2H)，2.22-2.10(m，3H)，1.97-1.89(m，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+397.2。
中间体338-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪的合成
步骤1：3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醛的合成。
在20℃下，向4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(50g，328.63mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加3-溴丙-1-炔(78g，657.26mmol)、K2CO3(90.84g，657.26mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温并用水(80mL)稀释并且然后用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醛(58g，产率：93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.89(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，4.87(d，J＝2.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.57(t，J＝2.4Hz，1H)。
步骤2：7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛的合成。
在20℃下，向3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醛(39g，31.55mmol)的溶液中添加PEG-600(200mL)。将混合物在220℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释且用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛(14g，产率：35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.00(s，1H)，7.64(s，1H)，7.34(s，1H)，6.51(s，1H)，4.07(s，3H)，2.54(s，3H)。
步骤3：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪的合成。
在0℃下，向(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(10g，48.94mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛(9.31g，48.94mmol)和NaBH(OAc)3(25.93g，122.38mmol)。然后将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用水性Na2CO3(6M，200mL)淬灭，用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪(12.2g，产率：64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.54(m，1H)，7.24-7.21(m，3H)，7.01(s，1H)，6.79(s，1H)，6.30(d，J＝1.2Hz，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.02(s，3H)，3.65-3.53(m，2H)，3.33-3.23(m，1H)，3.15-3.12(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.46(d，J＝0.4Hz，3H)，2.31-2.20(m，1H)，2.04-1.99(t，J＝10.6Hz，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+379.2。
中间体341-1：(R)-1-(4-环丁基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-环丁基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.93-6.83(m，2H)，4.35-4.33(m，1H)，3.82(s，3H)，3.74-3.54(m，4H)，3.36-3.14(m，2H)，2.99-2.88(m，2H)，2.35-2.25(m，3H)，2.14-2.02(m，5H)，1.84-1.78(m，1H)，1.27-1.24(m，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+379.1。
中间体345-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.14(m，4H)，6.96-6.84(m，2H)，5.01-4.97(m，2H)，4.84-4.79(m，2H)，4.51-4.49(m，1H)，4.26(s，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，3.51-3.49(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.14(d，J＝5.6Hz，2H)，2.95-2.81(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+381.2。
中间体347-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((9-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)甲基)哌嗪
/>
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((9-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革-7-基)甲基)哌嗪是黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56-7.54(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，6.80(s，1H)，6.68(s，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.01-4.00(m，2H)，3.86(s，3H)，3.60-3.43(m，2H)，3.25-3.20(m，3H)，2.80-2.79(m，2H)，2.78-2.77(m，2H)，2.35-2.31(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，2.00-1.96(m，2H)，1.72-1.71(m，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+395.2。
中间体349-1：(R)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，6.94-6.74(m，4H)，5.52-5.46(m，1H)，4.50-4.47(m，2H)，4.34-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.23-3.16(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，1.36-1.32(m，6H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+383.2。
中间体350-1：(R)-1-(4-环丁氧基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(4-环丁氧基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.53(m，1H)，7.25-7.14(m，3H)，6.91(s，1H)，6.78-6.76(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，3.57-3.53(m，2H)，3.45-3.43(m，1H)，3.14-3.12(m，2H)，2.45-2.44(m，2H)，2.27-2.24(m，4H)，2.23(s，1H)，2.22-2.05(m，1H)，1.83-1.68(m，1H)，1.23-1.22(m，3H)，1.13-1.12(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+395.2。
中间体351-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，6.99(s，1H)，6.78-6.76(m，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.16(m，1H)，4.96-4.92(m，2H)，4.85-4.82(m，2H)，4.31(d，J＝7.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.63-3.47(m，2H)，3.30-3.09(m，3H)，2.97-2.83(m，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.26-1.23(m，3H)，1.12(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+397.2。
中间体361-1：(R)-4-4-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)吗啉
步骤1：3-甲氧基-4-吗啉代苯甲醛
在100℃下，向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2g，12.98mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中添加吗啉(1.6g，12.98mmol)、K2CO3(3.59g，25.95mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。向混合物中添加水(30mL)并将其用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至1/1)纯化至呈白色固体的3-甲氧基-4-吗啉代苯甲醛(2.23g，产率：87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.86(s，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99-6.97(m，1H)，3.93(s，3H)，3.90-3.88(m，4H)，3.22-3.20(m，4H)。
步骤2：(R)-4-(4-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)吗啉
向3-甲氧基-4-吗啉代苯甲醛(600mg，2.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲醛(554.06mg，2.58mmol)，并在0℃下添加NaBH(OAc)3(1.15g，5.16mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。向混合物中添加水性Na2CO3(20mL)，并将其用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至EA)纯化以给出呈黄色油状物的(R)-4-(4-((3-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苯基)吗啉(600mg，产率：66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，6.93(s，1H)，6.85-6.84(m，2H)，4.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90-3.88(m，8H)，3.59-3.56(m，1H)，3.47-3.45(m，1H)，3.28-3.25(m，1H)，3.14-3.12(m，2H)，3.05-3.03(m，4H)，2.91-2.80(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+410.3。
中间体362-1：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。呈黄色油状物的化合物(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)哌嗪。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.14(m，6H)，7.12-7.09(m，1H)，5.01-4.98(m，2H)，4.70-4.67(m，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.57-3.41(m，2H)，3.25-3.14(m，1H)，3.09-3.01(m，2H)，2.85-2.72(m，2H)，2.18-2.17(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+351.2。
中间体363-1：(R)-1-(3，4-二环丙氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪
合成程序类似于中间体182-1。化合物(R)-1-(3，4-二环丙氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪是黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.53(m，1H)，7.27-7.13(m，5H)，6.88-6.84(m，1H)，4.21(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.14-3.06(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.06-2.05(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83-0.74(m，8H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+407.3。
实例3
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
/>
中间体3-1：2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
步骤1：叔丁基2-(2-溴苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯。
在0℃下，向3-(2-溴苯基)哌嗪-2-酮(31.2g，122.3mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加TEA(24.75g，244.6mmol)和Boc2O(29.36g，134.43mmol)。将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物倾倒入H2O(400mL)中，用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色固体化合物叔丁基2-(2-溴苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(34.2g，产率：78％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+355.0。
步骤2：叔丁基3-氧代-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯。
在N2下，向叔丁基2-(2-溴苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(34.2g，96.28mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(9.41g，115.53mmol)在二噁烷(400mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(62.74g，192.55mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(7.86g，9.63mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物倾倒入H2O(200mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色固体的化合物叔丁基3-氧代-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(28.2g，产率：92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(br s，1H)，7.31-7.14(m，4H)，6.05(s，1H)，5.22(s，1H)，5.01(s，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.36-3.24(m，2H)，2.08(s，3H)，1.39(s，9H)。
步骤3：叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯。
向叔丁基3-氧代-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(28.2g，89.13mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(3.8g，3.16mmol)。将混合物在50℃下在H2(50psi)下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(25.2g，产率：88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.40(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.04(s，1H)，3.94(d，J＝11.6Hz，1H)，3.61-3.51(m，2H)，3.38-3.21(m，2H)，1.48(s，9H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤4：3-(2-异丙基苯基)哌嗪-2-酮。
将叔丁基2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(20g，62.81mmol)在DCM(100mL)和TFA(50mL)中的混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(100mL)稀释并将混合物用饱和水性Na2CO3调节至pH＝9。将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色固体的3-(2-异丙基苯基)哌嗪-2-酮(13.7g，粗制)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.45-7.32(m，3H)，7.30(br，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.88(s，1H)，3.63(m，1H)，3.49-3.33(m，2H)，3.31-3.21(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，1.89(s，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤5：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
向3-(2-异丙基苯基)哌嗪-2-酮(13.7g，62.76mmol)和叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(16.52g，69.04mmol)在DCE(200mL)中的溶液中添加AcOH(7.54g，125.52mmol)和NaBH(OAc)3(26.6g，125.52mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(300mL)中，用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色固体的化合物叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(20g，产率：72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.31-7.28(m，1H)，7.24(m，1H)，7.17-7.07(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.41(m，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.25(m，2H)，3.18(m，2H)，3.11-2.98(m，2H)，2.51-2.35(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.64(m，1H)，1.50-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.41-1.37(m，2H)，1.32(m，2H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤6：叔丁基2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
在0℃下，向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.0g，9.06mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加NaH(1.06g，27.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下添加2-碘丙烷(4.62g，27.17mmol)。将混合物在65℃下搅拌48小时。将反应混合物倾倒入H2O(40mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过MPLC纯化。获得呈黄色固体的化合物叔丁基2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，产率：223％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.29-7.23(m，3H)，7.11-7.06(m，1H)，4.15(s，1H)，3.69(m，1H)，3.49-3.36(m，2H)，3.29-3.22(m，3H)，3.18(s，2H)，3.10(m，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.47(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.42(s，9H)，1.41-1.37(m，2H)，1.33(s，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(m，6H)。
步骤7：叔丁基2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯。
将叔丁基2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.0g，2.07mmol)在BH3.THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(5mL)淬灭并在25℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以得到，获得呈无色油状物的叔丁基2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(970mg，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+470.3。
步骤8：2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(中间体3-1)。
将叔丁基2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(970mg，2.07mmol)在HCl/EtOAc(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件)根据HPLC纯化。将残余物用H2O(10mL)稀释并添加Na2CO3至pH＝9。将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(455mg，产率：58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(d，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，3.63(d，J＝9.2Hz，1H)，3.41(s，1H)，3.06(d，J＝11.2Hz，1H)，2.99-2.87(m，2H)，2.71-2.55(m，6H)，2.44(m，1H)，2.28(m，2H)，1.94-1.81(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.41-1.28(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+370.3。
甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯的合成
向2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(200mg，0.541mmol，中间体3-1)在DMSO(10mL)中的溶液中添加甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯(154.8mg，0.541mmol)和Na2CO3(573.5mg，541mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在搅拌下用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离并用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过色谱柱(硅胶，洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝50/1至20/1)纯化以给出标题化合物(120mg，产率：35％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+636.0。
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸的合成
向甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯(120mg，0.189mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加水性NaOH(2mL，6N)。将混合物在50℃下搅拌2小时。在将反应溶液冷却至室温后，将混合物用DCM(50mL)稀释。将混合物搅拌并用HCl酸(10mL，1M)调节至pH值4-5。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化。获得2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(80mg，产率：68％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+622.0。
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(实例3)的合成：
向2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(80mg，0.129mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(44mg，0.129mmol)、EDCI(32mg，0.168mmol)、DMAP(31.5mg，0.258mmol)和TEA(65mg，0.645mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸(30mL，10％)、饱和水性NaHCO3(30mL)和盐水(20mL)顺序洗涤。将有机层分离，经无水NaSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱柱(硅胶，洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1，然后DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化以给出粗的固体。将粗品通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)进一步纯化。获得化合物2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(20mg，产率：16％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.60(s，1H)，8.60-8.24(m，2H)，7.96(s，1H)，7.82-6.77(m，10H)，6.77-6.50(m，1H)，6.33(s，1H)，6.17(s，1H)，4.24(s，1H)，3.29-3.18(m，4H)，3.09-2.77(m，9H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.47(m，8H)，1.38-1.26(m，7H)，1.23-1.12(m，9H)，1.12-0.99(m，10H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+948.0。
中间体3-1a：将2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷通过SFC(仪器：Waters SFC80制备型SFC；柱：Lux Cellulose-2，250×30mm i.d.10um；流动相：A为CO2并且B为MeOH(0.1％NH3 H2O)；梯度：B％＝50％等度模式；流速：80g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：150巴)分离。
获得(R或S)-2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(300mg，保留时间：1.76min)，产率：37.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(br，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.14(t，1H)，3.63(m，1H)，3.41(br，1H)，3.06(m，1H)，2.96-2.89(m，2H)，2.70-2.58(m，6H)，2.47-2.41(m，1H)，2.31-2.24(m，2H)，2.16(m，1H)，1.90(br，2H)，1.77(br，1H)，1.71-1.65(m，1H)，1.37-1.29(m，5H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(t，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+370.3。
中间体3-1b：获得(S或R)-2-(4-异丙基-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(330mg，保留时间：2.05min)，产率：41％。MS(ESI，m/e)[M+1]+370.3。
按照与针对实例3所述的基本相同的程序或使用类似的合成方法或策略，制备表1中列出的实例2和实例4-18。
表1：
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实例19a
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(本申请称为“由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a”)
将以下步骤1-12和SFC分离描述为用于合成中间体19-1a的方法A
步骤1：(E)-N-(2-异丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向2-异丙基苯甲醛(20g，0.135mol)在THF(200mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18g，0.148mmol)。在冷却至0℃后，缓慢添加Ti(OEt)4(62g，0.27mol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用EA(100mL×3)萃取并用盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至20/1)纯化以给出(E)-N-(2-异丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.5g，产率：96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.00(s，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，3.72(m，1H)，1.33-1.25(m，15H)。
步骤2：N-(1-(2-异丙基苯基)-2-硝基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在0℃下，向(E)-N-(2-异丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32g，0.13mol)在THF(300mL)中的溶液中分几批添加t-BuOK(21g，0.19mol)。在0℃下搅拌1hr后，然后添加硝基甲烷(77g，1.27mmol)。将混合物在25℃下进一步搅拌12小时。将水(100mL)添加至混合物，并且然后用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出N-(1-(2-异丙基苯基)-2-硝基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(26.5g)，产率：67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40-7.34(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.26-7.2l(m，1H)，5.53-5.44(m，1H)，4.88-4.78(m，1H)，4.76-4.65(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.35-3.22(m，1H)，1.34-1.26(m，6H)，1.27-1.20(m，9H)。
步骤3：N-(2-氨基-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向N-(1-(2-异丙基苯基)-2-硝基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23g，0.074mol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加雷尼镍(5g)。将混合物在H2(15psi)气氛下在25℃下搅拌12小时。在通过硅藻土垫过滤后，将滤液在减压下浓缩以给出N-(2-氨基-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17.6g，粗制)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+283.1。
步骤4：N-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
向N-(2-氨基-1-(2-异丙基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23g，0.081mol)在DCM(300mL)中的溶液中添加TEA(24.5g，0.243mol)。在将混合物冷却至0℃后，分几批添加TsCl(17g，0.09mol)。添加后，将混合物在25℃下搅拌2小时并且然后用水性NH4Cl(100mL，1M)淬灭。将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出N-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(23g，产率：65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，4H)，7.20-7.12(m，1H)，4.82-4.69(m，1H)，4.25(br，1H)，3.14(br，4H)，3.07-2.97(m，1H)，2.41(s，3H)，1.42(t，6H)，1.23(s，9H)。
步骤5：N-(2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
向N-(2-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(5.0g，11mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl溶液(10mL，4M，在MeOH中)。将混合物在25℃下搅拌1hr并且然后真空浓缩。将残余物用水(50mL)分配。向混合物中添加水性Na2CO3以调节pH＝9。将混合物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出N-(2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(3.8g，粗制)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.23(m，5H)，7.21-7.13(m，1H)，4.36(m，1H)，3.17-3.03(m，2H)，2.93(m，1H)，2.43(s，3H)，1.21-1.18(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+333.1。
步骤6：叔丁基2-((1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
向N-(2-氨基-2-(2-异丙基苯基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(4g，0.012mol)在DCE(50mL)中的溶液中添加叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.2g，0.013mol)和HOAc(1.44g，0.024mol)并将混合物在25℃下搅拌1hr。在添加NaBH(OAc)3(5.1g，0.024mol)后，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应用水性NH4Cl(50mL)淬灭并将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至5/1)纯化以给出叔丁基2-((1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.3g)，产率：64％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.25(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，4.02(m，1H)，3.30-3.22(m，4H)，3.09-2.98(m，3H)，2.88(m，1H)，2.43(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.75(br，3H)，1.44(s，9H)，1.40(m，3H)，1.17(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+556.4。
步骤7：叔丁基2-(2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
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向叔丁基2-((1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.3g，7.74mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加TEA(1.56g，15.48mmol)，然后滴加2-氯乙酰氯(0.96g，8.51mmol)(在0℃下)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入水性NH4Cl溶液(50mL，1M)中，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出叔丁基2-(2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.6g，产率：94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.27(m，4H)，7.20(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，5.31-5.20(m，1H)，5.08(br，1-H)，4.22(d，J＝2.8Hz，2H)，4.13(m，2H)，3.30(m，2H)，3.23(m，3H)，2.38(s，3H)，2.05(s，3H)，1.65(br，3H)，1.48-1.45(m，3H)，1.44(s，9H)，1.27(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M-100]+532.3。
步骤8：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向叔丁基2-(2-氯-N-(1-(2-异丙基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙基)乙酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.6g，7.28mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.0g，14.55mmol)。将混合物在60℃下搅拌1hr。然后将混合物倾倒入冰/水(50mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝20/1至5/1)纯化以给出叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.6g)，产率：62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(t，1H)，4.30(br，1H)，4.16-4.10(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.39(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.12-3.06(m，1H)，2.99-2.85(m，1H)，2.41(s，3H)，2.22-2.l4(m，1H)，1.85(br，1H)，1.73-1.58(m，2H)，1.46(m，2H)，1.41(s，9H)，1.30-1.26(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M-100]+496.3。
步骤9：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.6g，4.47mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加Mg(1.07g，44.7mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。在将混合物冷却至室温后，将上层溶液倾析入水(50mL)和EA(50mL)中，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得化合物叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.3g，粗制)，产率：66％。将此产物无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+1]+442.3。
步骤10：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.5g，7.93mmol)和4-甲氧基苯甲醛(1.29g，9.51mmol)在DCE(50mL)中的溶液中添加AcOH(951.96mg，15.85mmol)和NaBH(OAc)3(3.36g，15.85mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过MPLC(洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)进一步纯化。获得94％产率的化合物叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.78(m，2H)，6.63(m，2H)，4.94(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.44(m，2H)，3.33-3.11(m，6H)，2.98(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，1.93(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.41(s，9H)，1.37-1.29(m，2H)，1.22(m，3H)，0.95(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+562.2。
步骤11：叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.2g，7.48mmol)在BH3.THF(40mL)中的混合物在70℃下搅拌12hr。将反应混合物在0℃下通过MeOH(50mL)淬灭，并在25℃下搅拌30min。在将混合物在减压下浓缩后，获得叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.1g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+548.3。
步骤12：2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷的合成
将叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(4.1g，7.48mmol)在HCl溶液(50mL，4M。在CH3OH中)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过备型HPLC(TFA条件)纯化。将残余物用H2O(30mL)稀释并通过水性Na2CO3溶液碱化至pH＝9。将混合物用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(2.7g，产率：80％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
将2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷通过SFC(仪器：Waters SFC80制备型SFC；柱：Chiralpak IG，250×30mm i.d.10um；流动相：A为CO2并且B为EtOH(0.1％NH3.H2O)；梯度：B％＝40％等度模式；流速：65g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100巴)分离。
获得(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(较快的峰，保留时间：1.64min，853mg)(有时称为“方法A中的中间体19-1a”)，产率：31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48(m，1H)，7.26-7.18(m，4H)，7.15-7.09(m，1H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.64(m，1H)，3.50-3.43(m，2H)，3.39(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.70-2.53(m，5H)，2.34-2.24(m，2H)，2.16(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.50(s，1H)，1.40-1.28(m，5H)，1.25(m，3H)，1.14(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
获得其他异构体中间体19-1b(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(较慢的峰，保留时间：1.74min，890mg)(有时称为“方法A中的中间体19-1b”)，产率：33％。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
通过以下手性HPLC方法进一步分析方法A中的以上分离的异构体中间体19-1a和中间体19-1b。
步骤13：甲基(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯的合成
将甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯(5.7g，20.13mmol)、方法A中的中间体19-1a(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(7.5g，16.78mmol)和Na2CO3(17.8g，167.8mmol)在DMSO(110mL)中的混合物在95℃下搅拌16小时。在将反应冷却至室温后，将混合物用EA(300mL)与H2O(300mL)分配。将EA层收集并将水层用EA(300mL)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL×4)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/4，然后MeOH/DCM(v/v)＝1/1001/20)纯化以给出(R或S)-甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯(9.2g)，产率：76.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.62(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.38(s，2H)，7.16(s，4H)，7.08(s，1H)，6.84(s，2H)，6.72(s，1H)，6.36(s，1H)，6.31(s，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，3H)，3.49(s，1H)，3.39-3.36(m，1H)，3.05-2.99(m，4H)，2.90(s，1H)，2.81(s，1H)，2.54(s，2H)，2.14(s，2H)，1.99(s，2H)，1.64(s，2H)，1.29-1.25(m，6H)，1.18(s，4H)，1.05(s，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+714.4。
步骤14：(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸的合成
向(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(9.2g，12.90mmol)在CH3OH(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加NaOH溶液(20mL，6N，在水中)。将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在将反应溶液冷却至室温后，将混合物用DCM(100mL)稀释。将混合物搅拌并用HCl酸(70mL，2M)调节至pH值约5。将有机层分离，经Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粉末。将粗产物通过在EA(100mL)中的浆液(回流30min)进一步纯化。将固体过滤并真空干燥(在50℃下)以给出(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(8.4g)，产率：93.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.56(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.31(s，1H)，7.16(s，4H)，7.08(s，1H)，6.83(s，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.26(s，1H)，3.70(s，3H)，3.44(s，4H)，2.89-2.83(m，8H)，2.47(s，1H)，2.14(s，2H)，1.94(s，1H)，1.64(s，2H)，1.30(s，5H)，1.18(s，3H)，1.04(s，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+700.4。
步骤15：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(有时称为“由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a”)的合成
向(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(8.4g，12.02mmol)、4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(4.3g，12.62mmol)、EDCI(3.0g，15.62mmol)和DMAP(4.5g，36.05mmol)在DCM中的溶液中添加TEA(6.1g，60.08mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用10％乙酸(100mL×2)、饱和水性NaHCO3(200mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层分离并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/1，然后MeOH/EA/DCM(v/v/v)＝1/40/40至1/15/15)纯化。获得65.0％产率的2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(8.0g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.66(s，1H)，11.12(s，1H)，8.52(s，2H)，8.00(s，1H)，7.74(d，J＝12.0Hz，1H)，7.57-7.31(m，4H)，7.27-6.99(m，6H)，6.91-6.78(m，2H)，6.68-6.56(m，1H)，6.35(s，1H)，6.15(s，1H)，4.25(s，1H)，3.71(s，3H)，3.64-3.39(m，3H)，3.31-3.18(m，3H)，3.02-2.78(m，7H)，2.66-2.53(m，1H)，2.37-1.97(m，3H)，1.78-1.50(m，7H)，1.38-1.02(m，19H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1025.6。
通过本领域的常规技术确定由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a的绝对构型。将由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a指定为在哌嗪环的手性碳原子上为(R)-构型(基于其与Bcl-2 G101V蛋白的共晶结构)。确定的详细方法如下所述。
将具有His和SUMO标签的重组Bcl-2 G101V突变蛋白在大肠杆菌BL21(DE3)中表达，在16℃下用0.3mM IPTG诱导16h。将细胞通过以5,000g离心15min来收集，在含有20mMTris(pH 8.0)、300mM NaCl和5mM咪唑的裂解缓冲液中重悬，并通过超声裂解。在以20,000g离心40min后，将上清液与His标签亲和树脂在4℃下孵育30min。将树脂用裂解缓冲液冲洗3次，随后在4℃下用ULP1蛋白酶处理过夜。将流过物浓缩并顺序应用至在含有20mM Tris(pH8.0)和150mM NaCl的缓冲液中的尺寸排阻色谱柱(Superdex-75，(通用医疗集团(GEHealthcare)))上。将峰收集并浓缩至约10mg/ml。将蛋白质溶液与由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a在4℃下孵育30min，然后与含有0.1M MES(pH 6.5)、0.01M CoCl2和1.8M(NH4)2SO4的储存溶液混合。通过从在20℃下培养的悬滴蒸汽扩散获得Bcl-2 G101V突变体与实例19a的共晶体。
X射线数据收集和结构测定
将尼龙环用于收获共晶体，并且然后将晶体浸入补充有20％甘油的储存溶液中持续10秒。衍射数据在光束线BL17U1，上海光源(Shanghai Synchrotron RadiationFacility)上收集，并用XDS程序处理。用程序PHASER使用Bcl-2/ABT-199晶体结构(PDB代码：6O0K)作为分子置换搜索模型解析该相。将Phenix.refine用于进行刚体、TLS、针对X射线数据的限制细化，然后在COOT程序中手动调整，并在Phenix.refine程序中进一步细化。
数据收集和细化统计
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括号中的值是指最高分辨率的边界(shell)。
a Rmerge＝∑∑i|I(h)i-<I(h)>|/∑∑i|I(h)i|，其中<I(h)>是等效物的平均强度。
b Rwork＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，其中Fo和Fc分别是观察和计算的结构因子幅度。
cRfree＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，使用测试数据集计算，从观察到的反射中随机选择总数据的5％。
图1.(a)由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a的构象和其电子密度图。实例19a显示为棒状并以黑色着色，而将密度图显示为灰色网格。将箭头碳的绝对立体化学指定为(R)-构型。(b)具有Bcl-2 G101V突变体的实例19a的共晶结构。
如图1a所示，将实例19a的哌嗪环的手性碳原子(箭头碳)的绝对立体化学指定为(R)-构型(基于其与Bcl-2 G101V蛋白的共晶结构)。
因此，步骤15中获得的由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a具有2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺的化学名称和化学结构
鉴于将由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a的绝对立体化学指定为(R)-构型(由其与Bcl-2 G101V蛋白的共晶结构)。将方法A中的中间体19-1a推断为具有(R)-构型(如有机化学家所熟知的)。
用于合成中间体19-1a的方法B
还通过如下所述的替代程序来合成中间体19-1a(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
方法B中的中间体19-1a：
(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(方法B中的中间体19-1a)的合成：
步骤1：(2-异丙基苯基)硼酸的合成
在-65℃下，向1-溴-2-异丙基苯(200g，1.00mol)在THF(2000mL)中的溶液中滴加n-BuLi(442.0mL，1.11mol，2.5M，在己烷中)。将溶液在-65℃下搅拌1hr。然后在-65℃下滴加在THF(500mL)中的三异丙基硼酸酯(453.4g，2.41mmol)。将溶液在-65℃下再搅拌1hr。将混合物温热至20℃并再搅拌1hr。在20℃下在搅拌下滴加水性HCl酸(1.5L，1.5mol，1N)。将混合物在20℃下再搅拌1hr并且然后用EtOAc(2L×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的(2-异丙基苯基)硼酸(165g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤2：2-(2-异丙基苯基)吡嗪的合成
向(2-异丙基苯基)硼酸(165g，1.0mol)在二噁烷(1500mL)和H2O(150mL)中的溶液中添加2-氯吡嗪(138.3g，1.21mol)和Pd(PPh3)4(17.4g，15.10mmol)以及Na2CO3(213.3g，2.01mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(1L)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA(v/v)＝400/1至1/1)纯化以给出呈黄色油状物的2-(2-异丙基苯基)吡嗪(130g，产率：65％)。
步骤3：2-(2-异丙基苯基)哌嗪的合成
向2-(2-异丙基苯基)吡嗪(102g，515.5mmol)在EtOH(1.5L)和HOAc(100mL)中的溶液中添加Pd/C(50g，湿)。在H2(60psi)下，将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用MeOH(3L)和H2O(1L)洗涤。将滤液在减压下浓缩以除去大部分MeOH并且然后用EtOAc(1L)萃取。将水相用10％水性NaOH碱化至pH＝13-14。将混合物用DCM(1500mL×3)萃取。将合并的有机相(DCM溶液)真空浓缩以给出呈产出固体的2-(2-异丙基苯基)哌嗪(96.6g，产率：91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.62-7.55(m，1H)，7.32-7.15(m，3H)，4.09(dd，J＝10.0Hz，2.4Hz，1H)，3.41-3.29(m，1H)，3.16-3.13(m，1H)，3.07-2.85(m，4H)，2.74-2.71(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+205.5。
步骤4：(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪的制备(从如下所述的方法B中的中间体19-1a的构型推导出绝对构型“R”)。
根据本领域的拆分方法(例如，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[生物有机化学与医药化学通讯]12(2002)3161-3165)拆分步骤3的化合物。在约50℃下，向2-(2-异丙基苯基)哌嗪(20.0g，98mmol)在MeOH/EA(v/v＝1/10，650mL)中的溶液中添加可商购自毕得医药(Bidepharma)的拆分剂Ac-D-Leu-OH(17.0g)。将混合物加热以回流。在添加额外的20mL MeOH后，形成澄清溶液。然后将溶液缓慢冷却至室温(观察到固体沉淀)并再搅拌16小时。在过滤悬浮液后，将饼用EA(100mL)洗涤，收集并真空干燥(在45℃下)(1hr)以给出约15g粉末，然后将其在1N NaOH(100mL)与DCM(150mL)之间分配。将有机层分离并收集，并且将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩以给出固体，在空气中干燥以给出呈白色粉末的(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(5.3g，产率：26.5％，＞99％ee)。MS(ESI，m/e)[M+1]+205.5。
步骤5：(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪的合成
将(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(1.5g，7.353mmol)、4-甲氧基苯甲醛(1.0g，7.353mmol)和NaBH(OAc)3(2.4g，11.63mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应通过饱和NaHCO3(20mL)淬灭。将有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩以得到残余物并通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/20至1/20)纯化以给出呈黄色油状物的产物。(1.5g，产率：63.0％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+325.2。
步骤6：叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
将(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(130mg，0.401mmol)、叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(240mg，1.003mmol)、HOAc(60mg，1.003mmol)和NaBH3CN(64mg，1.003mmol)的混合物在65℃下搅拌20小时。将反应混合物通过饱和NaHCO3(20mL)淬灭。将有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩以得到残余物并且然后通过制备型TLC(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/1)纯化以给出呈黄色油状物的产物。(150mg，产率：68.3％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+548.4。
步骤7：(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(方法B中的中间体19-1a)的合成
向叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(150mg，0.274mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加在1，4-二噁烷(3mL)中的4M HCl。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物在DCM(20mL)与1NNaOH(10mL)之间分配，将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以给出(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(100mg，产率：81.6％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
还通过以下手性HPLC方法分析方法B中的中间体19-1a。
发现方法B中的中间体19-1a具有3.9min的保留时间，这与方法A中的中间体19-1a的保留时间一致。两种中间体的保留时间之间的一致性证实了方法B中的中间体19-1a的哌嗪环的手性碳原子上具有(R)-构型。
用于合成中间体19-1a的方法C
还通过如下所述的另一种程序来合成中间体19-1a(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
方法C中的中间体19-1a：
(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(方法C中的中间体19-1a)的合成
步骤1：(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3g，6.79mmol)和4-甲氧基苯甲醛(1.11g，8.15mmol)在DCE(40mL)中的溶液中添加AcOH(815.91mg，13.59mmol)和NaBH(OAc)3(4.32g，20.38mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒入水性Na2CO3(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过MPLC(硅胶，洗脱液：PE/EA(v/v)＝10/1至2/1)纯化以给出(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.6g)，产率：94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33-7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.78(m，2H)，6.63(m，2H)，4.94(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.44(m，2H)，3.33-3.11(m，6H)，2.98(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，1.93(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.41(s，9H)，1.37-1.29(m，2H)，1.22(m，3H)，0.95(m，3H)。
步骤2：(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
将(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.6g，6.41mmol)在BH3.THF(40mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过MeOH(50mL)淬灭并在25℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.5g，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+548.3。
步骤3：(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(方法C中的中间体19-1a)的合成
将(R或S)-叔丁基2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(3.5g，6.39mmol)在HCl溶液(40mL，4M，在MeOH中)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过备型HPLC(TFA条件)纯化。将残余物用H2O(30mL)稀释并将混合物用饱和水性Na2CO3碱化至pH＝9。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(2.21g)，产率：73％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.46(m，1H)，7.25-7.16(m，4H)，7.13-7.07(m，1H)，6.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.68-3.58(m，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.40-3.27(m，1H)，2.94(m，1H)，2.92-2.68(m，6H)，2.65(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.64-1.45(m，4H)，1.35-1.27(m，1H)，1.22(m，3H)，1.13(m，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+448.3。
实例19b
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S或R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照实例19a的类似程序用(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(中间体19-1b)作为材料合成化合物实例19b。按照与制备如上所述的中间体19-1a的类似的方法制备(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(中间体19-1b)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1025.6。
鉴于由方法A中的中间体19-1a合成的实例19a以及方法A中的中间体19-1a的绝对立体化学具有(R)-构型，在SFC分离中具有较慢峰的其他异构体，即，方法A中的中间体19-1b具有(S)-构型。将来自方法A中的中间体19-1b的化合物实例19b推断为(S)-构型(如有机化学家所熟知的)。其具有2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪一1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺的化学名称和以下化学结构：
实例32
(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
向(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(50mg，0.07mmol)、4-(((4一氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(22mg，0.07mmol)、EDCI(13mg，0.07mmol)、DMAP(17mg，0.14mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(21mg，0.21mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用乙酸(30mL，10％)、饱和水性NaHCO3(30mL)和盐水(20mL)顺序洗涤。将有机层分离，经无水NaSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化。获得19.30％产率的(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(12mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.68(s，1H)，11.37(br，1H)，8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01(s，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.19-7.16(m，7H)，6.90(s，2H)，6.64(d，J＝9.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.13(s，1H)，3.72(s，9H)，3.52(s，3H)，2.95-2.92(m，7H)，2.78-2.69(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，1.79-1.76(m，4H)，1.64(s，2H)，1.23-1.20(m，11H)，1.07-1.01(m，4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+1015.5。
实例33
N-((4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
向(R或S)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(50mg，0.07mmol)、(S)-4-(((1，4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(22mg，0.07mmol)、EDCI(13mg，0.07mmol)、DMAP(17mg，0.14mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(21mg，0.21mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用乙酸(30mL，10％)、饱和水性NaHCO3(30mL)和盐水(20mL)顺序洗涤。将有机层分离，经无水NaSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化。获得(R或S)-N-((4-((((S)-1，4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(14mg)，产率：19.61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.64(s，1H)，11.22(s，1H)，8.51(s，2H)，7.99(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.44(m，4H)，7.22-7.20(m，4H)，7.08-7.03(m，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.15(s，1H)，3.79(d，J＝8.8Hz，3H)，3.71(s，3H)，3.68-3.43(m，7H)，3.36(s，1H)，3.29(s，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.93-2.90(m，7H)，2.55(s，1H)，2.18(s，2H)，1.61(s，2H)，1.23-1.18(m，10H)，1.09-1.03(m，4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+999.5。
实例81a
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪的合成
将(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(5.2g，25.49mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醛(4.2g，25.49mmol)和NaBH(OAc)3(10.8g，50.98mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应通过饱和NaHCO3(50mL)淬灭。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/20至1/20)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(6.2g，产率：68.7％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+355.2。
甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯的合成
将(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(2.6g，7.345mmol)、甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯(3.6g，8.814mmol)、HOAc(440mg，7.345mmol)和NaBH3CN(925mg，14.69mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。在将反应冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物在DCM(100mL)与盐水(20mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/25至1/25)纯化以获得呈白色固体的甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯。(2.5g，45.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.61(s，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51-7.32(m，3H)，7.25-7.01(m，3H)，6.91-6.64(m，4H)，6.36(s，1H)，6.31(s，1H)，3.75-3.67(m，6H)，3.62(s，3H)，3.55-3.33(m，3H)，3.31-3.20(m，1H)，3.09-2.76(m，7H)，2.25-2.08(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.72-1.56(m，2H)，1.39-1.00(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+744.5。
(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯(1.5g，2.019mmol)在CH3OH(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加水性NaOH溶液(6N，10mL)。将反应混合物在55℃下搅拌1hr。在将反应冷却至室温后，添加DCM(50mL)和HCl酸(6N，70mL)并将混合物的PH值调节至约4-5。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得呈白色固体的(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1.5g，粗制)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.05(s，1H)，11.59(s，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.25-7.03(m，3H)，6.91-6.63(m，4H)，6.35(s，1H)，6.30(s，1H)，3.76-3.65(m，6H)，3.58-3.31(m，4H)，3.07-2.79(m，7H)，2.26-2.09(m，2H)，1.99-1.86(m，1H)，1.73-1.55(m，2H)，1.42-0.95(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+730.5。
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(实例81a)的合成
将(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(1.5g，2.058mmol)、4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(865mg，2.469mm0l)、EDCI(593mg，3.086mmol)、DMAP(753mg，6.173mmol)和TEA(623mg，6.173mmol)在DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应溶液用10％HOAc(50mL×2)、饱和水性NaHCO3(80mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/1至MeOH/DCM(v/v)＝1/10)纯化以给出粗产物，将该粗产物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/EA/MeOH(v/v/v)＝10/5/1)纯化并冻干。获得实例81a(750mg，35.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.71(s，1H)，11.43(br，1H)，8.57(s，2H)，8.04(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.34-7.02(m，5H)，6.90(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.16(s，1H)，4.28(s，1H)，4.05-3.62(m，9H)，3.32-3.23(m，3H)，3.19-2.58(m，11H)，1.80-1.49(m，7H)，1.38-1.01(m，19H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1056.2。
实例127
4-(2-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(12.3g，34.75mmol)、叔丁基2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(16.6g，69.49mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加HOAc(4.2g，69.49mmol)和NaBH3CN(4.4g，69.49mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用饱和水性NaHCO3(50mL)和盐水(50mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：EA/PE(v/v)＝0/11/1)纯化。获得叔丁基(R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(20.7g)。MS(ESI，m/e)[M+1]+578.4。
步骤2：(R)-2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向叔丁基(R)-2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(20.7g，35.81mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加在1，4-二噁烷(200mL)中的4M HCl。将溶液在室温下搅拌6小时。在将混合物在减压下浓缩后，将残余物在DCM(300mL)与H2O(200mL)之间分配。将水层分离并用水性NaOH(2N)调节至PH约14，用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以给出标题产物(11.7g，产率：68.8％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+478.3。
步骤3：甲基(R)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯
将(R)-2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.9g，8.176mmol)、甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(2.5g，8.176mmol)和Na2CO3(8.7g，81.76mmol)在DMSO(100mL)中的混合物在95℃下搅拌30小时。将混合物冷却至室温并倾倒入H2O(150mL)中。在用EA(150mL×2)萃取后，将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/30至1/30)纯化。获得甲基(R)-4-(2-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(4.3g，产率：69.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.47(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.29(m，3H)，7.24-7.04(m，3H)，6.91-6.67(m，4H)，6.38(s，1H)，3.75-3.67(m，6H)，3.61(s，3H)，3.55-3.34(m，3H)，3.32-3.22(m，1H)，3.11-2.79(m，7H)，2.25-2.09(m，2H)，2.03-1.86(m，1H)，1.74-1.58(m，2H)，1.40-0.99(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+762.5。
然后按照与实例81a类似的程序，获得4-(2-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(350mg，38.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.75-10.80(m，2H)，8.52(s，2H)，8.06(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54-6.82(m，10H)，6.68(s，1H)，6.22(s，1H)，4.26(s，1H)，4.14-3.62(m，9H)，3.30-2.58(m，14H)，1.85-1.48(m，7H)，1.45-1.04(m，19H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1074.2。
实例141a
4-(6-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：6，6-二甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷氯化氢的合成
将叔丁基6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.22g，20mmol)在HCl溶液(4M，在CH3OH中，20mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。在真空中浓缩后，将MeOH(50mL)添加至残余物中，然后将所得混合物真空浓缩(重复此处理两次)。将棕色残余物悬浮于EA(150mL)中，并搅拌1小时。将固体沉淀过滤并真空干燥以得到呈灰白色粉末的标题产物(3.61g，产率：83.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.38(br，1H)，3.95-2.86(m，4H)，3.02(s，6H)，2.33-2.29(m，4H)。
步骤2：甲基4-(6，6-二甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯的合成
将6，6-二甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷氯化氢(1.27g，6.58mmol)、甲基4-氟-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(1.0g，3.29mmol)和Na2CO3(3.49g，32.9mmol)在DMSO(20mL)中的混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应冷却至室温并且然后用盐水(200mL)淬灭。将混合物用DCM(150mL×2)萃取，用盐水(200mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝5/1)纯化以给出呈灰白色固体的甲基4-(6，6-二甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(1.1g，产率：75.6％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+442.2。
步骤3：甲基2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯的合成
将甲基4-(6，6-二甲氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(1.1g，2.49mmol)和HCl酸(1N，10mL)在THF(10mL)中的混合物搅拌4小时。将反应用水性NaOH(6N)淬灭并调节至pH至8-10。将混合物用DCM(150mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝5/1)纯化。获得呈灰白色固体的甲基2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(940mg，产率：95.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.52(s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，6.33-6.25(m，1H)，5.85(s，1H)，4.04(s，4H)，3.65(s，3H)，3.31(s，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+396.1。
步骤4：甲基(R)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯的合成
/>
向(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(844mg，2.38mmol)和甲基2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(940mg，2.38mmol)在CH3OH(100mL)中的混合物中添加NaBH3CN(450mg，7.14mmol)和AcOH(286mg，4.76mmol)。将混合物加热至回流并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1至DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化。获得呈灰白色固体的甲基(R)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(820mg，产率：47.1％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+734.4。
步骤5：(R)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(820mg，1.12mmol)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液中添加水性NaOH(10mL，6M)。将混合物加热至50℃并搅拌2小时。将反应用HCl酸(1N)淬灭并调节pH值至4-6。将混合物用DCM(100mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1至DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化。获得呈灰白色固体的(R)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸(330mg，产率：40.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.00(br，1H)，11.48(s，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.18(m，6H)，7.05-6.73(m，3H)，6.16-6.10(m，1H)，5.74-5.72(m，1H)，3.80-3.72(m，6H)，3.68-3.36(m，3H)，3.10-2.70(m，5H)，2.42-1.85(m，4H)，1.76-1.61(m，1H)，1.20-1.00(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+720.3。
步骤6：实例141a的合成：4-(6-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向(R)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸(540mg，0.75mmol)和4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(386mg，1.13mmol)、EDCI(215mg，1.13mmol)、DMAP(275mg，1.13mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加TEA(227mg，2.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸(100mL×2，10％)、饱和水性NaHCO3(150mL)、和盐水(100mL)顺序洗涤。将有机层分离，经无水NaSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1至DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化以给出粗产物。在通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)进一步纯化后获得4-(6-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(330mg，产率：42.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.55(s，1H)，11.19(br，1H)，8.60-8.52(m，2H)，8.08(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.38(m，4H)，7.29-7.08(m，5H)，6.95-6.80(m，2H)，6.09-6.04(m，1H)，5.54(s，1H)，4.25(s，1H)，3.98-3.76(m，3H)，3.74(s，6H)，3.68-3.36(m，5H)，3.32-3.10(m，3H)，3.05-2.55(m，5H)，2.42-2.28(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.75-1.50(m，7H)，1.39-1.10(m，9H)，1.08-1.00(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1046.1。
实例145
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯的合成
向(R)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-(2一异丙基苯基)哌嗪(704mg，1.989mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(750mg，1.989mmol)、HOAc(239mg，3.978mmol)和NaBH3CN(251mg，3.978mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用水性NaOH(1N，10mL)和盐水(50mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/1然后MeOH/DCM(v/v)＝0/50至1/50)纯化。获得呈白色固体的甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(620mg，产率：43.6％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+716.4。
步骤2：(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸
向甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(620mg，0.867mmol)在CH3OH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加水性NaOH(6N，3mL)。将混合物在50℃下搅拌3.5小时并且然后冷却至室温。在将混合物在减压下浓缩后，将残余物倾倒入DCM(40mL)和HCl酸(6N，3.5mL)中。将混合物用稀HCl酸调节至PH值约4。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩以给出呈黄色固体的(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸。(590mg，粗制)。MS(ESI，m/e)[M+1]+702.4。
步骤3：实例145：2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(550mg，0.785mmol)、4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(404mg，1.177mmol)、EDCI(226mg，1.177mmol)、DMAP(383mg，3.138mmol)和TEA(317mg，3.138mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用10％HOAc(20mL×2)、饱和水性NaHCO3(20mL)洗涤。将有机层分离，无水Na2SO4并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：EA/DCM(v/v)＝1/1然后MeOH/DCM(v/v)＝1/10)纯化以给出粗产物。在通过制备型TLC(DCM/ACN/MeOH(v/v)＝20/10/1)进一步纯化后，获得2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((R)-4-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(280mg，产率：34.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.73(s，1H)，11.22(s，1H)，8.66-8.48(m，2H)，8.07-8.00(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.07(m，9H)，6.92(s，2H)，6.40(s，1H)，6.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.25(s，1H)，4.12-3.83(m，2H)，3.74(d，J＝7.6Hz，6H)，3.64-3.44(m，4H)，3.32-3.26(m，3H)，3.17-2.66(m，6H)，2.15-1.83(m，2H)，1.73-1.50(m，6H)，1.41-0.96(m，16H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1028.2。
实例155
2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
步骤1：甲基(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯的合成
向(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(2.05g，6.33mmol)、甲基2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(2.5g，6.33mmol)在MeOH(150mL)中的混合物中添加NaBH3CN(1.20g，19mmol)和AcOH(1.14g，19mmol)。将混合物加热至回流并搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并将残余物用DCM(100mL)稀释。将此混合物用盐水(50mL×2)，并且然后用水(50mL)洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1至DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化。获得71.8％产率的甲基(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(3.2g)。[M+1]+704.4。
步骤2：(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(3.2g，4.55mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(10mL，6N)。将混合物在40℃下搅拌4小时。然后将反应混合物用乙酸(100mL×2，10％)、饱和水性NaHCO3(150mL)和盐水(100mL)顺序洗涤。将有机层分离，经无水NaSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1至DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化。获得70.1％产率的(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(2.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.96(br，1H)，11.47(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.08(m，8H)，7.05-6.73(m，2H)，6.16-6.10(m，1H)，5.74-5.72(m，1H)，3.80-3.36(m，10H)，3.10-2.70(m，7H)，2.42-1.85(m，3H)，1.76-1.61(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.20-1.00(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+690.7。
步骤3：2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺(实例155)的合成
向(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(2.0g，2.90mmol)和4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(1.50g，4.35mmol)在DCM(200mL)中的混合物中添加EDCI(826mg，4.35mmol)、DMAP(1.06g，8.70mmol)和TEA(879mg，8.70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用盐水(100mL)淬灭，用AcOH/H2O(1/10，100mL×2)的溶液，随后用水性NaHCO3(250mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1至DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化以给出粗产物。将粗产物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/CH3CN/MeOH(v/v/v)＝25/25/2)进一步纯化。获得33.0％产率的2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺(972mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.55(s，1H)，11.23(br，1H)，8.63-8.54(m，2H)，8.08(s，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.47-7.08(m，8H)，6.95-6.84(m，2H)，6.09-6.04(m，1H)，5.53(s，1H)，4.25(s，1H)，3.73(s，3H)，3.68-3.36(m，7H)，3.32-3.10(m，3H)，3.05-2.55(m，6H)，2.30-1.90(m，3H)，1.70-1.42(m，7H)，1.38-1.10(m，8H)，1.08-1.00(m，5H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1016.1。
实例232
4-(6-((R)-4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛的合成
向4-溴-3-甲氧基苯甲醛(25.0g，116.3mmol)在1，4-二噁烷(500mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(31.0g，348.8mmol)、K2CO3(16.0g，116.3mmol)、H2O(10mL)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.33mmol)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后过滤。将所得的饼用EA(200mL)洗涤。将合并的滤液经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，洗脱液：EA/PE(v/v)＝0/10至1/10)纯化。获得95.1％产率的4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛(19.5g)。MS(ESI，m/e)[M+1]+177.2。
步骤2：(R)-1-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪的合成
向(R)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪(8.7g，42.6mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加4-环丙基-3-甲氧基苯甲醛(7.5g，42.6mmol)和NaBH(OAc)3(10.8g，51.2mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。将反应溶液用10％HOAc(100mL×2)和饱和水性NaHCO3(200mL)顺序洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物通过柱色谱(硅胶，200-300目，洗脱液：EA/PE(v/v)＝1/5然后MeOH/DCM(v/v)＝0/30至1/30)进一步纯化。获得63.2％产率的(R)-1-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(9.8g)。MS(ESI，m/e)[M+1]+365.3。
步骤3：甲基(R)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯的合成
向(R)-1-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(9.4g，25.8mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加甲基2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(11.3g，28.4mmol)、HOAc(3.1g，51.6mmol)和NaBH3CN(9.7g，154.9mmol)。将混合物在回流下搅拌16小时。将反应冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物在DCM(300mL)与饱和水性NaHCO3(100mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，200-300目，洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/50至1/50)进一步纯化。获得呈白色固体的甲基(R)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(18.0g，产率：93.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.50(s，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.30(m，3H)，7.25-6.99(m，3H)，6.84(s，1H)，6.75-6.67(m，2H)，6.13(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，5.74(d，J＝2.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70-3.58(m，6H)，3.56-3.41(m，3H)，3.40-3.13(m，3H)，2.92-2.67(m，3H)，2.24-1.86(m，6H)，1.76-1.61(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.24-1.13(m，3H)，1.09-0.98(m，3H)，0.88-0.78(m，2H)，0.58-0.49(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+744.7。
步骤4：(R)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸酯(18.0g，24.2mmol)在THF(100mL)和MeOH(100mL)中的溶液中添加水性NaOH溶液(9.7g，242.3mmol，在100mL H2O中)。将混合物在50℃下搅拌3小时。在将反应混合物冷却至室温后，向其中添加DCM(300mL)。将所得混合物进一步冷却至约10℃。将混合物的PH值用6NHCl酸调节至约5。将有机层分离并用饱和水性NaHCO3(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，200-300目，洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/10至1/10)纯化。获得呈白色固体的(R)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸(15.0g，产率：84.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.99(s，1H)，11.49(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.32(m，3H)，7.25-6.99(m，3H)，6.85(s，1H)，6.76-6.66(m，2H)，6.12(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，5.75(d，J＝2.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70-3.15(m，9H)，2.93-2.66(m，3H)，2.24-1.88(m，6H)，1.75-1.61(m，1H)，1.44-1.30(m，1H)，1.24-1.13(m，3H)，1.09-0.98(m，3H)，0.88-0.78(m，2H)，0.58-0.49(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+730.6。
步骤5：实例232的合成
向(R)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸(15.0g，20.6mmol)和4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(7.1g，20.58mmol)在DCM(300mL)中的混合物中添加EDCI(5.9g，30.9mmol)、DMAP(10.0g，82.30mmol)和TEA(8.3g，82.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用盐水(100mL)淬灭，用10％HOAc(100mL×2)的溶液，随后用饱和水性NaHCO3(250mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(200-300目，洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/30至1/30)纯化。获得46.1％产率的标题产物4-(6-((R)-4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(10.0g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.52(s，1H)，11.18(s，1H)，8.52(s，2H)，8.06(s，1H)，7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.30(m，4H)，7.27-6.98(m，4H)，6.86(s，1H)，6.73(s，2H)，6.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(s，1H)，4.25(s，1H)，3.77(s，3H)，3.67-3.42(m，7H)，3.32-3.14(m，3H)，2.96-2.82(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.34-2.14(m，2H)，2.13-1.88(m，4H)，1.74-1.49(m，6H)，1.33(t，J＝11.6Hz，3H)，1.24-0.96(m，11H)，0.89-0.78(m，2H)，0.60-0.48(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1055.8。
实例233
2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((R)-4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯的合成
向(R)-1-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-3-(2-异丙基苯基)哌嗪(2.0g，5.495mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加甲基2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(2.3g，6.044mmol)、HOAc(0.6g，10.99mmol)和NaBH3CN(2.1g，32.97mmol)。将混合物在回流下搅拌5小时。将反应冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物在DCM(100mL)与饱和水性NaHCO3(50mL)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，200-300目，洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/50至1/50)进一步纯化。获得甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(3.0g，产率：75.4％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+726.7。
步骤2：(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(3.0g，4.138mmol)在THF(30mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加水性NaOH溶液(1.7g，41.4mmol，在20mL H2O中)。将混合物在50℃下搅拌3小时。在将反应混合物冷却至室温后，向其中添加DCM(100mL)。将所得混合物进一步冷却至约10℃。将混合物的PH值用6NHCl酸调节至约5。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(硅胶，200-300目，洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/10至1/10)纯化。获得呈白色固体的酸产物(2.7g，产率：91.8％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+712.7。
步骤3：实例233的合成
向(R)-2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(2.7g，3.797mmol)、4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(1.3g，3.797mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加EDCI(1.1g，5.696mmol)、DMAP(1.8g，15.19mmol)和TEA(1.5g，15.19mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用10％HOAc(50mL×2)的溶液、随后用饱和水性NaHCO3(50mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(200-300目，洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/30至1/30)纯化。获得2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((R)-4-(4-环丙基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基苯基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(2.5g，产率：53.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.70(s，1H)，11.11(s，1H)，8.55(s，2H)，8.02(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.28(m，4H)，7.26-7.00(m，4H)，6.85(s，1H)，6.72(s，2H)，6.38(s，1H)，6.03(d，J＝7.6Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.25(s，1H)，3.77(s，3H)，3.66-3.40(m，7H)，3.31-3.14(m，3H)，2.96-2.80(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.32-2.12(m，2H)，2.11-1.86(m，4H)，1.76-1.48(m，6H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23-0.96(m，11H)，0.88-0.78(m，2H)，0.60-0.48(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1038.2。
实例338
2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
步骤1：甲基(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯的合成
向(R)-3-(2-异丙基苯基)-1-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪(9.0g，23.81mmol)在DCE(300mL)中的溶液中添加甲基2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(12.3g，30.95mmol)、HOAc(2.9g，47.62mmol)和NaBH(OAc)3(10.0g，47.62mmol)。将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温并通过饱和水性NaHCO3(300mL)淬灭。然后将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/50至1/50)纯化。获得甲基(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(13.0g，产率：72.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm：11.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.33(m，2H)，7.24-7.04(m，3H)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，6.45(s，1H)，6.12(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，5.74(d，J＝2.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.70-3.40(m，10H)，3.33-3.17(m，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.79-2.65(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.25-1.86(m，5H)，1.76-1.60(m，1H)，1.44-1.30(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.0Hz，3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+758.5。
步骤2：(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2一氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸的合成
向甲基(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2一氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯(13.0g，17.17mmol)在THF(65mL)和MeOH(65mL)中的溶液中添加水性NaOH溶液(6.9g，171.7mmol，在65mL H2O中)。将混合物在55℃下搅拌2小时。然后将反应冷却至35℃并进一步搅拌16小时。在冷却至约10℃后，将混合物用DCM(200mL)稀释并且然后用6NHCl酸调节至PH约5。将有机层分离，用饱和水性NaHCO3(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/15至1/15)纯化。获得86.2％产率的(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(11.0g)。1H NMR(DMSO-d6)δppm：12.07(s，1H)，11.52(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-6.95(m，8H)，6.62-6.39(m，1H)，6.13(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.47-4.15(m，1H)，3.93(s，3H)，3.79-3.33(m，7H)，3.14-2.58(m，5H)，2.42(s，3H)，2.29-1.83(m，3H)，1.77-1.55(m，1H)，1.46-0.92(m，8H)，1.42-1.27(m，3H)，1.24-0.99(m，11H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+744.5。
步骤3：实例338的合成
向(R)-2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(11.0g，14.80mmol)、4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(5.6g，16.29mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加EDCI(4.3g，22.21mmol)、DMAP(7.3g，59.22mmol)和TEA(6.0g，59.22mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将N，N-二甲基乙二胺(10mL)添加进反应混合物中并将混合物在室温下进一步搅拌6小时。将混合物用10％HOAc(300mL×2)的溶液，随后用饱和水性NaHCO3(400mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM(v/v)＝0/30至1/30)纯化。获得2-((3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-((R)-2-(2-异丙基苯基)-4-((7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺(实例338，7.5g，产率：47.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm：11.48(s，1H)，8.55-8.38(m，2H)，8.01(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.26(m，4H)，7.22-6.90(m，5H)，6.75(s，1H)，6.43(s，1H)，6.01(d，J＝8.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.21(s，1H)，3.83(s，3H)，3.65-3.39(m，7H)，3.26-3.12(m，3H)，2.94-2.78(m，2H)，2.74-2.50(m，2H)，2.34(s，3H)，2.30-1.83(m，5H)，1.68-1.44(m，6H)，1.36-1.22(m，3H)，1.18-0.92(m，11H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+1069.9。
按照与实例19a的那些程序基本相同的程序或使用类似的合成方法或策略，由各自的中间体制备表2中的实例19-31和实例34-371。
表2：
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生物学实例：Bcl-2 TR-FRET测定：
在基于时间解析荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中测试用配体阻断Bcl-2蛋白的本申请披露的化合物。将重组人0.05nM Bcl-2蛋白与本申请披露的化合物的连续稀释液(最高的最终浓度为1uM或0.1uM或0.02uM或0.01uM，10点)在室温下在含有20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05％吐温-20、0.01％BSA的测定缓冲液中预孵育0.5小时。然后将FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺(0.5nM)和MAb抗6His Tb穴状化合物Gold添加到板中，并在室温下再孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(337nm-520nm-490nm)。基于TR-FRET信号计算化合物在浓度渐增的情况下Bcl-2与其配体相互作用的抑制百分比。通过Graphpad Prism软件或Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。数据示于表3中。
生物学实例：Bcl-2-G101V TR-FRET测定
在基于时间解析荧光共振能量转移方法的测定中测试用配体阻断Bcl-2-G101V蛋白的本申请披露的化合物。将0.1nM重组人Bcl-2-G101V蛋白与本申请披露的化合物的连续稀释液(最高的最终浓度为10uM或1uM或0.1uM，4倍或3倍连续稀释，10点)在室温下在含有20mM磷酸钾缓冲液(pH7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05％吐温-20、0.01％BSA的测定缓冲液中预孵育0.5小时。然后将5nM FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺和Mab抗-6His Tb穴状化合物Gold添加到板中，并在室温下再孵育1小时。在BMG PHERAstarFSX仪器上读取TR-FRET信号(ex337nm、em490nm/520nm)。基于490nm处与520nm处的荧光比率，计算化合物在浓度渐增情况下对Bcl-2-G101V与其配体的相互作用的抑制百分比。通过Graphpad Prism软件或Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。数据示于表3中。生物学实例：RS4；11细胞增殖测定
将BCL-2依赖性急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系RS4；11用于研究BCL-2抑制剂的细胞效力。将细胞(ATCC，CRL-1873)在补充有10％胎牛血清(FBS)(吉博科公司(Gibco)，10099-1441)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉博科公司，15140122)的RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(吉博科公司，22400-105))中培养并保持在37℃下的含有5％CO2的加湿室中。连续稀释每种化合物(以1μM作为最大浓度)。为了测试化合物的凋亡作用，将细胞以180μl/孔接种到96孔板中的50,000个孔中，并在37℃下用每种化合物的10点连续稀释处理48小时。根据制造商的建议，在处理后使用CellTiter-GLO发光测定(普洛麦格公司(Promega))评估细胞活力。简而言之，将30μl的CellTiter-GLO试剂添加进200μl的细胞培养物中。将混合物在定轨振荡器上搅拌5min以确保细胞裂解，随后在室温孵育7min以使发光信号生成和稳定，这些发光信号对应于ATP的量，从而对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS测读器(BMG)测量发光信号。用GraphPadPrism软件确定平均IC50值。数据示于表3中。
生物学实例：Bcl 2-G101V敲入RS4；11细胞增殖测定
(1)RS4；11 H96 Bcl 2-G101V敲入细胞系的产生
简而言之，使用Crisper/Cas9基因编辑系统产生RS4；11BCL2-G101V敲入细胞池并且将BCL2-G101V敲入单克隆H96从该敲入细胞池中挑出并且通过WES(全外显子组测序)和RNA-seq验证。
将BCL-2依赖性急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞系，RS4；11(ATCC，CRL-1873)在补充有10％胎牛血清(FBS)(吉博科公司，10099-1441)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉博科公司，15140122)的RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(吉博科公司，22400-105))中培养并保持在37℃下的含有5％CO2的加湿室中。
为了获得BCL2-G101V敲入细胞池，将RS4；11与也表达GFP标记的Cas9-gRNA和含有BCL2-G101V突变序列的供体基因共转染。在电穿孔48小时后，通过FACSAriaIII细胞分选系统收集GFP阳性细胞。回收细胞池3天，并且然后在2nM ABT-199压力下培养4周。TA克隆测序结果显示ABT-199处理后池中的敲入率为9％。然后将细胞以1个细胞/孔铺板于96孔U型板的10000孔中，以用于单克隆选择。在生长3-5周后，通过PCR测序依次筛选克隆。并挑取三个BCL2-G101V敲入克隆：H96、H142和H233。
通过基因组DNA和cDNA(mRNA)PCR测序，以及使用蛋白质印迹的BCL-2、BCL-xL和MCL-1表达验证三个克隆。还通过WES(全外显子组测序)和RNA-seq验证H96克隆。
(2)Bcl 2-G101V敲入RS4；11细胞增殖测定
将BCL-2 G101V敲入细胞系H96(源自RS4；11)用于研究BCL-2抑制剂的细胞效力。将细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)(吉博科公司，10099-1441)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(吉博科公司，15140122)的RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(吉博科公司，22400-105))中培养并保持在37℃下的含有5％CO2的加湿室中。连续稀释每种化合物(以1μM或10μM作为最大浓度)。为了测试化合物的凋亡作用，将细胞以90μl/孔接种到96孔板中的50,000个孔中，并在37℃下用每种化合物的10点连续稀释处理48小时。根据制造商的建议，在处理后使用CellTiter-GLO发光测定(普洛麦格公司(Promega))评估细胞活力。简而言之，将30μl的CellTiter-GLO试剂添加进100μl的细胞培养物中。将混合物在定轨振荡器上搅拌5min以确保细胞裂解，随后在室温孵育7min以使发光信号生成和稳定，这些发光信号对应于ATP的量，从而对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS测读器(BMG)测量发光信号。用GraphPad Prism软件确定平均IC50值。数据示于表3中。
表3：
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ND：未确定；WT：野生型。
生物学实例：Bcl-2-D103Y生物化学测定
在基于时间解析荧光共振能量转移方法的测定中测试用配体阻断Bcl-2D103Y蛋白的本申请披露的选定化合物。将0.05nM重组人Bcl-2-D103Y蛋白与本申请披露的化合物的连续稀释液(最高的最终浓度为1uM，4倍连续稀释，10点)在室温下在含有20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05％吐温-20、0.01％BSA的测定缓冲液中预孵育0.5小时。然后将2nM FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺和Mab抗-6HisTb穴状化合物Gold添加到板中，并在室温下再孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(ex337 nm、em490 nm/520nm)。基于490nm处与520nm处的荧光比率，计算化合物在浓度渐增情况下对Bcl-2 D103Y与其配体的相互作用的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。
表4：突变型Bcl-2 D103Y的抑制的生物化学数据
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WT：野生型；Bcl-2 D103Y：Bcl-2 Aspl03Tyr(D103Y)突变
本申请披露的化合物具有通过接头(-CH2-、-O-或碳环)连接至苯基哌嗪或苯基哌啶部分的额外的芳族或碳环片段。如表3和表4中所示的数据，此关键特征结构对Bcl-2野生型蛋白展现相当或稍好的抑制活性。出乎意料地，它们还显示出对突变体G101V和D103Y的强大效力。如表3和表4中确定的，Bcl-2 G101V/Bcl-2wt(如实例16、19、19a、23、24b、28-32、39-59、61、68-73、75-81、83和84、127、141a、145、155、232、233、338)的IC50的比率比WO2019210828中的实例F132b和ABT-199(维奈妥拉)低的多。表4中Bcl-2 D103Y/Bcl-2 wt的比率也存在此趋势，如实例16、19a、22a、23、24b、26-30、32-33、39-43、45-49、51-53、58、59、68、72、75、78-81、83和84、127、141a、145、155，其显著低于WO 2019210828中的F91b。这些结果表明一种没有突变(如G101V和D103Y)的抗性问题的新的潜在Bcl-2抑制剂。从中性粒细胞减少症不良反应的方面来看，这些化合物展现了有效和安全剂量的新疗法用于用维奈妥拉治疗后具有突变的临床复发患者的可能性。
生物学实例：代谢稳定性研究
通过使用体外肝微粒体孵育系统来评价一些化合物的代谢稳定性。简而言之，在37℃下，将1μM测试化合物与来自不同物种(人、狗、大鼠和小鼠)的0.5mg/mL肝微粒体以及NADPH再生系统孵育。将样品在三个时间点(0、30、60min)用含有内标物的有机溶剂淬灭，并经由LC-MS/MS来分析上清液的母体损失。将咪唑安定用作阳性对照以验证孵育系统。
对于每种化合物，将对数剩余百分比相对于孵育时间作图，并使用以下列出的等式将此线性回归的斜率(-k)转换为体外半衰期T1/2和内在清除率CLint。
T1/2＝-0.693/k
CLint＝k/C蛋白质
其中C蛋白质是孵育系统中微粒体蛋白质的浓度。
确定WO 2019210818中实例F132b和本披露代表性化合物的CLint和T1/2值，并且将结果示于5中。
表5：
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#：此化合物非常稳定，并且数据超出检测限。
NA：不适用
如在人和小鼠两者物种中所示的数据，与WO 2019210828中的实例F132b相比，本披露的化合物显示更长的体外半衰期(T1/2)和更低的内在清除率(CLint)。相对于WO2019210828中的实例F132b，本披露的化合物在肝微粒体中的代谢稳定性显著提高。
生物学实例：小鼠PK研究
经由静脉内施用(1mg/kg的剂量)和口服施用(10mg/kg的剂量)来评估雄性CD-1小鼠中的化合物的药代动力学。对于静脉内施用研究，将测试化合物溶解在DMSO/EtOH/Cremophor EL/D5W(2.5/10/20/67.5，体积)中，并经由尾静脉注射1mg/kg剂量。对于口服施用研究，将测试化合物溶解在PEG400/Phosal 50PG/EtOH(30/60/10，体积)中，并通过管饲以10mg/kg施用至小鼠。在施用后5(仅静脉内)、15和30min以及1、2、4、8和24h，将血液收集到EDTA-K2抗凝管中。在每个时间点收集约30μL血液。并且然后在4℃下，使用离心机将血液以3000g离心5min以获得血浆。将血浆样品转移到管中并在约-20℃的冰箱中储存，直到通过LC-MS/MS确定浓度。通过使用WinNonlin软件(8.1版，帕赛特公司(PharsightCorporation)，加利福尼亚州，美国)用非房室方法来估计药代动力学参数。尽可能地从血浆浓度-时间数据计算以下药代动力学参数：静脉内施用的CL、Vd、T1/2、AUClast、AUCinf和口服施用的Tmax、Cmax、AUClast、AUCinf、T1/2。在实验前自由饲喂所有动物。结果显示于表6中。出于比较的目的，使用相同的方法获得先前披露的某些化合物的PK结果。
表6：
NA：不适用
如表6，本披露的化合物具有比WO 2019210828中的实例F132b显著更好的PK。表中选定化合物的AUC(20006h·ng/mL)和Cmax(1587ng/mL)数据比WO 2019210828中的实例F132b的那些高至少9倍(在小鼠pk实验中在相同剂量下)。选定化合物的静脉内给药中的CL值也远低于WO 2019210828中的实例F132b的，这与其体外清除率数据一致。
综上所述，本发明包括但不限于以下项：
1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
X独立地选自N或CH；
p是选自1或2的整数；
v是选自1或2的整数：
m是选自1、2或3的整数；
n是选自0、1或2的整数；
t是选自1或2的整数；
环A是其中**2是指与苯基连接的位置；
环B是芳基或5元或6元杂芳基；
L2是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa、-C(O)NRa、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、-C(＝NRa)NRb-或环烷基，其中q是1至7中的一个数字；
R11是-C1-3烷基、-C3-100环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2、3或4个取代基R11X取代，
R11X在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR11a、-SO2R11a、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11aR11b、-C(＝NR11a)NR11bR11c、-NR11aR11b、-NR11aCOR11b、-NR11aCONR11bR11c、-NR11aCO2R11b、-NR1aSONR11bR11c、-NR11aSO2NR11bR11c、-P(＝O)R11aR11b或-NR11aSO2R11b，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基或-卤代C1-8烷氧基：
R11a、R11b、和R11c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基或-卤代C1-8烷氧基；
R12是氢、卤素、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-氧代、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c或-NR1aSO2R1b；
R1a和R1b各自独立地是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1c是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-6环烷基；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-6环烷基各自独立地任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基或氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环基；
R3是-L1-CyC，
其中
L1是直接键、-(CRaRb) 1-4-、-O-(CRaRb) 0-3-、-NH-(CRaRb)1-3、-NHC(O)NRa-(CRaRb)1-3或-NH-；
CyC是环烷基或杂环基，其各自任选地被一、二、三或四个取代基R3a取代；
R3a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、-OR3b、-NR3bR3c、-COR3b、-SO2R3b、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基和杂环基中的每一个任选地被一个或两个取代基R3e取代，该取代基R3e选自氢、卤素、氰基、-OR3f、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基；
其中R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基任选地被一个或两个取代基R5e取代，该取代基R5e是氢、-NR3fR3g、-环烷基或杂环基；
R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基；
或在苯基环上的两个相邻R3与苯基环一起形成苯并环，所述环任选地被杂芳基取代；
Ra和Rb独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且，
R4和R5各自独立地是氢、卤素、氰基、-NO2、-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基。
2.如项1所述的化合物，其中X是N。
3.如项1所述的化合物，其中环B是苯基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。
4.如项1所述的化合物，其中R2是卤代、-C1-6烷基或-C3-4环烷基；其中所述-C1-6烷基和-C3-4环烷基各自独立地任选地被以下取代：氢、-C1-3烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基。
5.如项1所述的化合物，其中R2是氟、甲基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基或吗啉代甲基。
6.如项1所述的化合物，其中n是0，并且L2是-(CH2)q-或-O-，其中q是1-3中的一个数字，优选1。
7.如项1所述的化合物，其中R11是-C3-10环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2或3个取代基R11X取代，其中R11X如式(I)所定义的。
8.如项7所述的化合物，其中R11是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3元至6元杂环烷基，其含有选自氧和氮原子的1或2个的杂原子。
9.如项7所述的化合物，其中R11选自环己基、二环[1.1.1]戊基、四氢-2H-吡喃-1-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基噁唑-2-基、噁唑-4-基甲基或噁唑-5-基。
10.如项7所述的化合物，其中R11选自苯基或8元至10元二环芳基，其任选地被1至2个取代基R11X取代。
11.如项10所述的化合物，其中R11是色满基、苯并[b][1，4]二噁英基、5，6，7，8-四氢萘基、八氢-5H-2，5-甲醇茚基(优选八氢-5H-2，5-甲醇茚-5-基)、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革基(优选2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂革-7-基)、金刚烷基(优选金刚烷-1一基)，其各自任选地被1或2个R11X取代。
12.如项7-11中任一项所述的化合物，其中R11X是卤素、氰基、羟基、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、C3-6环烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2或杂环基-O-。
13.如项10所述的化合物，其中R11是被以下取代的苯基：氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、环丙氧基、环丁氧基、环丙氧基、环己氧基、-NH2或-NH(CH3)。
14.如项7所述的化合物，其中R11是环己基、4-甲氧基环己基、二环[1.1.1]戊烷-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、噁唑-4-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、色满-6-基、色满-4-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基或5，6，7，8-四氢萘-2-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基。
15.如项7所述的化合物，其中R11是呋喃基、异噁唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并[b]噻吩基或苯并呋喃基。
16.如项15所述的化合物，其中R11是呋喃-2-基、异噁唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、嘧啶-2-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并呋喃-5-基或苯并呋喃-4-基。
17.如项7所述的化合物，其中R11-L2-选自呋喃-2-基甲基、异噁唑-4-基甲基、(吡啶-3-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基、苯并[b]噻吩-5-基甲基、苯并[b]噻吩-4-基甲基、苯并呋喃-5-基甲基或苯并呋喃-4-基甲基。
18.如项7所述的化合物，其中R11-L2-是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或1，2，3，4-四氢萘-1-基、3-苯基环丁-1-基、3-苯基环戊-1-基、4-苯基环己-1-基或3-(4-甲氧基苯基)环戊-1-基。
19.如项7所述的化合物，其中R11-L2-是选自以下的3元至6元单环杂环基：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢-2H-吡喃基，优选氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、和四氢-2H-吡喃-4-基。
20.如项1所述的化合物，其中L2是-SO2-或-CO-，并且R11是-C1-3烷基或苯基，其各自任选地被C1-3烷氧基取代。
21.如项1所述的化合物，其中m是1，R3是-L1-CyC，并且L1是直接键、-(CH2)0-2-、-N(CH2)0-2或-O(CH2)0-2。
22.如项1所述的化合物，其中CyC是选自单环C3-8环烷基或桥接的环烷基的环烷基，其各自任选地被一个或两个取代基R3a取代。
23.如项22所述的化合物，其中CyC是环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被一个或两个取代基R3a取代。
24.如项1所述的化合物，其中CyC是：
a)选自以下的杂环基：含有一个氮或氧或硫杂原子作为环成员的单环4元至9元杂环基基团；含有选自氧、硫和氮的两个杂原子作为环成员的单环4元至9元杂环基基团；
b)5元至10元螺杂环基，其包含选自氮、硫和氧的一个或两个杂原子作为环成员，或，
c)5元至10元桥接的杂环基，其包含选自氮、硫和氧的一个或两个杂原子作为环成员；
其各自任选地被一、二、三或四个取代基R3a取代。
25.如项24所述的化合物，其中CyC是单环4元至6元杂环基基团，其含有一个氮或氧或硫杂原子作为环成员。
26.如项25所述的化合物，其中Cyc选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
27.如项26所述的化合物，其中CyC选自氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、和哌啶-3-基。
28.如项1所述的化合物，其中CyC是单环6元杂环基基团，其含有选自氧和氮的两个杂原子作为环成员。
29.如项28所述的化合物，其中CyC是二噁烷基、吗啉代、吗啉基或哌嗪基。
30.如项28所述的化合物，其中CyC是1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，4-二噁烷-2-基、吗啉-1-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基。
31.如项1所述的化合物，其中CyC是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
32.如项24所述的化合物，其中CyC是(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)或/>(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)。
33.如项32所述的化合物，其中R3a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、-OR3b、-NR3bR3c、-C(＝O)R3b、-SO2R3b、-C1-6烷基、单环C3-6环烷基或单环4元至9元杂环基基团，其含有选自氮或氧或硫杂原子的一个或两个杂原子作为环成员，所述-C1-6烷基和单环4元至9元杂环基基团中的每一个任选地被一个或两个取代基R3e取代。
34.如项33所述的化合物，其中作为R3a的环烷基是C3-6环烷基；更优选环丙基。
35.如项33所述的化合物，其中作为R3a的杂环基是4元至6元杂环基基团，其含有选自氮或氧或硫杂原子的一个或两个杂原子作为环成员。
36.如项33所述的化合物，其中作为R3a的杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基。
37.如项33所述的化合物，其中作为R3a的杂环基是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啡-4-基。
38.如项33所述的化合物，其中作为R3e的杂环基是单环4元至9元杂环基基团，其含有选自氮或氧或硫杂原子的一个或两个杂原子作为环成员。
39.如项33所述的化合物，其中作为R3e的杂环基是四氢-吡喃-4-基。
40.如项33所述的化合物，其中R3a是-NR3bR3c，其中R3b是氢并且R3c是杂环基。
41.如项33所述的化合物，其中R3a是-NR3bR3c，其中R3b是氢并且R3c是四氢-吡喃-4-基。
42.如项33所述的化合物，其中R3a是-NR3bR3c，其中R3b和R3c各自独立地是氢或被环烷基取代的-C1-6烷基，优选被单环C3-6环烷基取代的-C1-6烷基。
43.如项33所述的化合物，其中R3a是-OR3b或-SO2R3b，其中R3b是氢或C1-8烷基，优选甲基。
44.如项33所述的化合物，其中R3a是-COR3b，其中R3b是氢或任选地被-NR3fR3g取代的C1-6烷基，其中R3f和R3g各自独立地是氢或C1-6烷基，优选甲基。
45.如项1所述的化合物，其中在苯基环上的两个相邻R3与苯基环一起形成被四氢吡喃基取代的吲唑基。
46.如项1所述的化合物，其中m是1，并且R3选自由以下组成的组：
/>
47.如项1所述的化合物，其中R4是选自以下的卤素：氟(-F)、氯(-Cl)或溴(-Br)，优选氟(-F)。
48.如项1所述的化合物，其中R4在吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基环的位置3处。
49.如项1所述的化合物，其中该化合物选自示例的化合物。
50.一种药物组合物，该药物组合物包含如项1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
51.一种治疗失调凋亡疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如项1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
52.如项51所述的方法，其中该失调凋亡疾病是神经退行性病症、增殖性疾病和血栓前病症。

Claims (10)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中
X独立地选自N或CH；
p是选自1或2的整数；
v是选自1或2的整数；
m是选自1、2或3的整数；
n是选自0、1或2的整数；
t是选自1或2的整数；
环A是其中**2是指与苯基连接的位置；
环B是芳基或5元或6元杂芳基；
L2是直接键、-(CRaRb)q-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、-C(＝NRa)NRb-或环烷基，其中q是1至7中的一个数字；
R11是-C1-3烷基、-C3-10环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2、3或4个取代基R11X取代，
R11X在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-OR11a、-SO2R11a、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11aR11b、-C(＝NR11a)NR11bR11c、-NR11aR11b、-NR11aCOR11b、-NR11aCONR11bR11c、-NR11aCO2R11b、-NR1aSONR11bR11c、-NR11aSO2NR11bR11c、-P(＝O)R11aR11b或-NR11aSO2R11b，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基或-卤代C1-8烷氧基；
R11a、R11b、和R11c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基或-卤代C1-8烷氧基；
R12是氢、卤素、-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-氧代、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c或-NR1aSO2R1b；
R1a和R1b各自独立地是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1c是氢、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-6环烷基；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-6环烷基各自独立地任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基或氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环基；
R3是-L1-CyC，
其中
L1是直接键、-(CRaRb)1-4-、-O-(CRaRb)0-3-、-NH-(CRaRb)1-3、-NHC(O)NRa-(CRaRb)1-3或-NH-；
CyC是环烷基或杂环基，其各自任选地被一、二、三或四个取代基R3a取代；
R3a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、-OR3b、-NR3bR3c、-COR3b、-SO2R3b、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基和杂环基中的每一个任选地被一个或两个取代基R3e取代，该取代基R3e选自氢、卤素、氰基、-OR3f、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基；
其中R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基任选地被一个或两个取代基R5e取代，该取代基R5e是氢、-NR3fR3g、-环烷基或杂环基；
R3f和R3g各自独立地是氢或-C1-8烷基；
或在苯基环上的两个相邻R3与苯基环一起形成苯并环，所述环任选地被杂芳基取代；
Ra和Rb独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且，
R4和R5各自独立地是氢、卤素、氰基、-NO2、-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是N。
3.如权利要求1所述的化合物，其中环B是苯基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是卤代、-C1-6烷基或-C3-4环烷基；其中所述-C1-6烷基和-C3-4环烷基各自独立地任选地被以下取代：氢、-C1-3烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氟、甲基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基或吗啉代甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中n是0，并且L2是-(CH2)q-或-O-，其中q是1-3中的一个数字，优选1。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R11是-C3-10环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2或3个取代基R11X取代，其中R11X如式(I)所定义的。
8.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自示例的化合物。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.一种治疗失调凋亡疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
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