JP2024516253A - 造血前駆キナーゼ１（ｈｐｋ１）の阻害剤としてのハロ置換アミノアザヘテロアリール化合物 - Google Patents

造血前駆キナーゼ１（ｈｐｋ１）の阻害剤としてのハロ置換アミノアザヘテロアリール化合物 Download PDF

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Abstract

本願は、式(I)のハロ-置換アザ-ヘテロアリール化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグに関し:TIFF2024516253000822.tif71100、これらの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグを含む組成物に関し、並びに、ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害又は状態、例えばがん、の治療における種々の使用に関する。

Description

本願は、ハロ置換アミノアザヘテロアリール化合物、ハロ置換アミノアザヘテロアリール化合物の製造方法、ハロ置換アミノアザヘテロアリール化合物を含む組成物、及び治療におけるその使用に関する。より具体的には、本願は、ハロ置換アミノピラジン及びハロ置換アミノピラジン誘導体などの、ＨＰＫ１を阻害する事によって治療可能な疾患、障害又は状態の治療に有用なハロ置換アザヘテロアリール化合物に関する。
本願は、２０２１年４月３０日に出願された共係属する米国仮特許出願番号６３／１８２，２４９の優先権の利益を主張し、該米国仮特許出願の内容は、その全体が参照により本開示に取り込まれる。
腫瘍は、一般的に不均一であり、細胞の成長及び制御系経路をハイジャックする機構を進化させており、これらのことから、患者の生存に対して単一の両方が顕著な効果を有する可能性は低い。このため、いくつかの種類のがんの治療において、免疫治療は重要なパラダイムとなってきている。Ｔ細胞及びＢ細胞などの免疫エフェクター細胞は、異常な、腫瘍で発現される抗原を標的とすることによって、がん細胞の増殖を抑制することができる。例えば、新たな免疫治療戦略（例えば、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１）の最近の臨床試験では、転移性のがんに罹患する進行した患者においてさえ、前例がなくまた長く続く生存率における利益を示した。しかしながら、この治療アプローチについての総体的な興奮は、ＰＤ－１軸を標的とする剤に対するこれらの応答ががん患者のうち一部（minority）に限定されるという観察によって和らげられる。しがたって、がん患者における応答割合を拡げるためには、免疫治療の大いなる有望性を基礎として、低分子と免疫治療との合理的な組み合わせをより迅速に試験することについて、差し迫った必要が存在する。そのようなアプローチの１つは、低分子である造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）と現代の抗ーＰＤ１／ＰＤＬ１免疫治療との組み合わせである。ＨＰＫ阻害剤は、Ｔ細胞増殖を刺激し、Ｔ細胞によるがん細胞の老化及び腫瘍の排除を引き起こすことによって、抗腫瘍免疫応答を増強するものである。
造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１、ＭＡＰ４Ｋ１）は、初代Ｔ細胞の増殖及び生存の制御に関わるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）近位（proximal）キナーゼである[Nat Immunol. 2007; 8(1):84-91.]。ＨＰＫ１は、造血組織においてのみ発現され、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びＮＦ－κＢ経路を活性化する［７］。Ｔ細胞におけるＨＰＫ１の一時的なノックダウンは、ＮＦ－κＢの活性化をブロックする[Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 66(1):52-64]。最も際立っていることとして、ＨＰＫＩ（－／－）Ｔ細胞の養子導入を受けたマウスは、肺腫瘍成長に抵抗性となった[Immunol Res. 2012; 54(1-3):262-5]。ＨＰＫ１は、Ｎ末端キナーゼドメイン及びＣ－末端Citron相同性ドメインを有する。抗原と受容体との架橋は、Ｔ細胞及びＢ細胞におけるＨＰＫ１の活性化を生じ、ＨＰＫ１の細胞膜への再配置、自己リン酸化、及びプロテインキナーゼＤ１（ＰＫＤ１）によるトランスリン酸化を生じる。その後の、キナーゼドメイン内におけるＰＫＤ１によるトランスリン酸化及び自己リン酸化の結果、ＨＰＫ１の完全な活性化がなされ、このことはそして、アポトーシス、活性化に誘導される細胞死、及び自己免疫を含む種々の細胞応答を制御する。ＨＰＫ１は、ＳＬ－７６（Ｓ３７６）のリン酸化を通じて免疫応答の府の制御を媒介する。キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位におけるリシン４６からメチオニンへの変異（ＨＰＫ１－Ｍ４６と表される）は、ＨＰＫ１の触媒活性を消失させ、キナーゼが死んだ全長キナーゼのバージョンを生じる[Genes Dev. 1996; 10 (18):2251-64]。ＨＰＫＩキナーゼが死んだノックインマウスにおけるＨＰＫ１の阻害は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ１抗体で処理された場合に、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ１処理単独の場合と比べて結腸がんモデルにおいて向上した効能を示す（Cell Reports 2018, 25, 80-94、並びにＰＣＴ特許出願公開番号WO2016/205942及びWO2016/090300）。別個の免疫経路を標的とする免疫治療と組み合わせる又は順に行う（sequencing）ことは、したがって、単剤を用いて生み出されるものと比べての抗腫瘍免疫応答の強度を増加させる合理的な戦略である。
ＨＰＫ１は、リンパ球受容体のシグナル伝達及び機能を制御する上で重要な役割を果たしている。加えて、造血細胞においてＨＰＫ１の発現が制限されていること、及び免疫細胞におけるＨＰＫ１の役割は、ＨＰＫ１が抗腫瘍免疫を増強するための理想的な薬物標的となるであろうことを示唆している。さらに、前臨床試験からのデータは、ＨＰＫ１の遺伝子を標的とした破壊は、種々の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び樹上細胞（ＤＣ））の増殖、生存、及び機能を促進することができ、また、抗ＰＤ－１／ＰＤＬ－１モノクローナル抗体との組み合わせで相乗効果的に腫瘍成長を阻害することを示唆している。この強い理論的解釈のためのサポートは、結腸直腸腫瘍（ＭＣ３８）を担持するＨＰＫ１キナーゼが死んだノックインマウスが、抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体での処理で顕著な成長停止を示したとの、文献中のいくつかの報告によって明らかであった（ＰＣＴ特許出願公開番号WO2016/090300）。したがって、ＨＰＫ１を阻害する小分子を他の免疫治療と組み合わせることは、がんの治療に向けての合理的であり、かつより効果的なアプローチであるものと見受けられる。
したがって、ＨＰＫなどのキナーゼを阻害することは、Ｔ細胞活性化を制限するという該キナーゼの役割のために、免疫腫瘍学のための有望な標的を表している。同時に、これらの標的を探求する上では、頑強なＴ細胞活性化に関与する他のキナーゼとの間で選択性が存在することが望ましい。そのようなキナーゼの例としてはＬｃＫ（Sawasdikosol, et. al. Structure 27, 2019, 1-3）が挙げられるがこれに限定されない。
現代のがん免疫治療戦略は、Ｔ細胞共受容体シグナルを調節することによって、または生来の生体分子若しくはモノクローナル抗体を用いることによって腫瘍関連抗原の認識をブーストすることによって、免疫寛容を覆すことを探求している。選択的ＨＰＫ１阻害剤は、他の免疫調節剤と組み合わせることで、免疫細胞の抗腫瘍活性を増強するものである。本願は、そのような活性を有する新規の化合物を開示する。
したがって、本願は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグを包含する。
Figure 2024516253000002
式中、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ２から独立に選択され；
Ｘ４及びＸ５のうち一方はＮであり、そして他方はＣＲ３であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ原子を任意に（optionally）挟み（interrupted）、及び／又は１つ又は複数のＲ５で任意に（optionally）置換され、及び／又は１つの炭素がＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されているＣ１～４アルキレンであり；ただし、Ｑが前記ヘテロ部分を含む場合、前記ヘテロ部分はメチレンによって環アミドＮＨから隔てられてはおらず；または、
Ｑは、１つ又は複数のＲ５ｃで任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルキレンであり；または、
Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから任意に（optionally）選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキレンＮＲ７Ｒ８及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ３はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
各Ｒ５は、 ＝Ｏ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～６員の置換若しくは無置換の環であってＮ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つのヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
各Ｒ５ｃ は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択されるか；または、
Ｒ７及びＲ８ ｏｒ Ｒ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、３～７員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
Ｃｙ１は、Ｃ６～２０アリール又はＣ５～２０ヘテロアリールであり、また、Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１によって置換されているか、または
Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、または
Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２によって置換され、また１つ若しくは複数のＲ１１によって置換されており；
各Ｒ１１は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、後の４つの基は１つ又は複数のＲ１５によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；または、
Ｒ１２及びＲ１３ は結合して、両者の間の原子（単数又は複数）と共に、４～６員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、及び１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
Ｒ１２ａ は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択され；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１９から選択されＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ２０及びＣ１～６アルキレンＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｚは存在しないか、または、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）及びＮＲ１３ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯ、Ｃ１～６アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＳＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレン、ＳＣ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）Ｃ１～６アルキレン及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｃｙ２は、Ｃ３～１４シクロアルキル及びＣ３～１４ヘテロシクロアルキルから選択され、及びＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されており；
各Ｒ２２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ２～６アルケニル、ＯＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ２３、Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～６アルキル、ＳＣ２～６アルケニル、ＳＣ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルｅｎｙｌＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～６アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレン ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～６アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、及びＲ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は１つ又は複数のＲ２７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、及びＣ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、及びＣ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ２４及びＲ２５は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ２８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、及びハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている４～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
各Ｒ２７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立に選択され；そして
Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、及びＲ２８はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
本願は、１種又は複数種の本願の化合物及びキャリアを含む組成物も包含する。ある実施形態では、前記組成物は、１種又は複数種の本願の化合物及び医薬的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物である。
ある実施形態では、本願の化合物は医薬として使用される。したがって、本願は、医薬としての使用のための本願の化合物も包含する。
本願の化合物は、ＨＰＫ１を阻害することが示された。したがって、いくつかの実施形態では、本願の化合物は、ＨＰＫ１活性を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態を治療するために有用である。したがって、本願は、治療を必要としている細胞又は対象に、治療有効量の１種又は複数種の本願の化合物を投与することを含む、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療方法も包含する。
本願は、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びにＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療において使用するための１種又は複数種の本願の化合物をさらに包含する。
さらなるある実施形態では、前記ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害又は状態はがんであり、そして、前記１種又は複数種の本願の化合物は、１つ又は複数の追加的がん治療と組み合わせて投与される。別のある実施形態では、前記追加的がん治療は、放射線療法、化学療法、抗体療法などの標的療法及びチロシンキナーゼ阻害剤療法、免疫療法、ホルモン療法及び抗血管新生療法などの低分子療法から選択され． 別のある実施形態では、前記追加的がん治療は、ＰＤ－１又はＰＤＬ－１に結合する抗体から選択される。
本願は、本願の化合物を調製するプロセスをさらに提供する。一般的プロセス及び具体的プロセスは、後述の実施例でより詳細に説明される。
本願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。ただし、詳細な説明及び具体例は、本願の実施形態を示すものではあるが、例示として与えられるだけであって、特許請求の範囲はこれらの実施形態により限定されるべきでなく、明細書全体と整合する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
Ｉ．定義
特に断りの無い限り、このセクション及び他のセクションに記載されている定義及び実施形態は、それらが適していることが当業者により理解される、本開示に記載されている本願の全ての実施形態及び態様に適用可能であることが意図されたものである。
特許請求の範囲、要約、及び図面を含めての本明細書に開示された全ての特徴、並びに開示された任意の方法若しくはプロセスにおける全てのステップは、そのような特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが互いに排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせられてもよい。特許請求の範囲、要約、及び図面を含めての本明細書に開示された各特徴は、明示的に断りの無い限り、同じ、等価な、又は類似の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられることもできる。
単語「含む」（comprising）（及び、含む（comprising）の任意の語形、例えば「含む」（現在形）（三人称単数に付随するｓ有り又は無し））、「有する」（having）（及び、有する（having）の任意の語形、例えば「有する」（現在形）（三人称単数に付随するｓ有り又は無し））、「含む」（including）（及び、含む（including）の任意の語形、例えば「含む」（現在形）（三人称単数に付随するｓ有り又は無し））、並びに「含む」（containing）（及び、含む（containing）の任意の語形、例えば「含む」（現在形）（三人称単数に付随するｓ有り又は無し））の語は、包含的で開放しており、追加的、記載されていない要素又はプロセスステップを排除しない。
本開示において用いられる用語「からなる」及びその派生形は、記載された特徴、要素、成分、群、整数、及び／又はステップの存在を特定し、また、他の、記載されていない特徴、要素、成分、群、整数、及び／又はステップの存在を排除する閉じた用語であることが意図されている。
本開示において用いられる場合、用語「～本質的になる」は、記載された特徴、要素、成分、群、整数、及び／又はステップ、並びに、これらの特徴、要素、成分、群、整数、及び／又はステップの基本的かつ新規の特性（単数又は複数）に実質的に影響しないもの、の存在を特定することを意図している。
用語「約」、「実質的に」、及び「おおよそ」などの程度についての用語は、最終結果が大きくは変わらない（not significantly changed）ような被修飾語のずれの合理的な量を意味する。これらの程度についての用語は、ずれが、該用語が修飾する対象の語の意味を否定しない場合又は文脈が異なる解釈を当業者に示唆していない場合、修飾対象の語から少なくとも±５％のずれを含むものと解釈されるべきである。
本願で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、そうではないことを文脈が明らかに指示している場合以外は、複数の対象物も含む。例えば、「ａ 化合物」を含む実施形態は、１種類の化合物を有するある態様、あるいは２種以上の追加的化合物を有するある態様を提示するものと理解すべきである。
「追加的」又は「第２の」成分又は効果、例えば追加的又は第２の化合物、を含む実施形態においては、本開示でいう第２の化合物とは、それ以外の化合物あるいは第１の化合物とは化学的に異なる。「第３の」化合物は、それ以外の第１及び第２の化合物とは異なり、さらなる列挙された又は「追加的な」化合物は同様に異なる。
本開示において用いられる場合、用語「及び／又は」は、列挙されたものが個別に又は組み合わせで、存在する又は用いられることを意味する。実質的に、この用語は、列挙されたもののうちの「少なくとも１つ」あるいは「１つ又は複数」が用いられる又は存在することを意味する。そのエナンチオマー、プロドラッグ、塩及び／又は溶媒和物についての用語「及び／又は」は、本願の化合物が個別のエナンチオマー、プロドラッグ、塩及び溶媒和物として、並びに例えば本願の化合物の溶媒和物の塩といった組み合わせとして存在することを意味する。
本開示において用いられる場合、用語「本願の化合物」及びこれに類する用語は、式Ｉ若しくは式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、Ｉ－Ｆ、Ｉ－Ｇ、Ｉ－Ｈ、Ｉ－Ｊ、Ｉ－Ｋ、Ｉ－Ｌ、Ｉ－Ｍ、Ｉ－Ｎ、Ｉ－Ｏ、Ｉ－Ｐ、Ｉ－Ｑ、Ｉ－Ｒ、Ｉ－Ｓ、Ｉ－Ｔ及びＩ－Ｕの化合物、又はその塩、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグを指す。
本開示において用いられる場合、用語「本願の組成物」及びこれに類する用語は、１種又は複数種の本願の化合物を含む組成物を表す。
本開示において用いられる場合、用語「適した」（「好適」）は、特定の化合物又は条件の選択が、行うべき特定の合成操作、変換される分子（単数又は複数）が何であるか、及び／又は化合物の具体的な用途に依存することを意味しているが、その選択は、当業者のスキルの十分に範囲内である。
本明細書は、当業者により使用される多くの化学用語及び略語を参照する。とはいえ、明瞭さと一貫性のために、選択された用語の定義を与える。
本開示において用いられる場合、用語「保護基」又は「ＰＧ」及びこれに類する用語は、分子の反応性部分を保護又はマスクして、前記分子の異なる部分を操作又は反応させている際に前記分子のそれら反応性部分における副反応を防止する化学的部分を指す。前記操作又は反応か完了した後に、前記分子の残りの部分を破壊あるいは分解しない条件下で保護基は除去される。適切な保護基の選択は、当業者がなすことができる。多くの従来の保護基が当技術分野で知られており、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, in Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999 and in Kocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas)に記載されている。
本開示において用いられる場合、用語「不活性有機溶媒」は、任意の所与の反応において結合される化合物中に存在する官能基と非反応性であると一般的に考えられ、このため所望の合成変換を干渉も阻害もしない溶媒を表す。有機溶媒は、典型的には非極性であり、水溶液に不溶性である化合物を溶解する。
本開示において用いられる場合、用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を意味する。着目するアルキル基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１～ｎ２」によって表される。例えば、用語「Ｃ１～１０アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。全てのアルキル基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
用語「アルキレン」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、直鎖又は分岐鎖の飽和アルキレン基、すなわち、その末端のうち２つに置換基を含む飽和炭素鎖を意味する。着目するアルキレン基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１～ｎ２」により示される。例えば、用語「Ｃ２～６アルキレン」は、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。全てのアルキレン基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「アルケニル」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和アルキル基を意味する。着目するアルキレン基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１～ｎ２」によって表される。したがって、例えば、用語「Ｃ２～６アルケニル」とは、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル基を意味する。全てのアルケニル基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「アルキニル」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和のアルキニル基を意味する。着目するアルキル基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１～ｎ２」によって表される。例えば、用語Ｃ２～６アルキニルは、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。全てのアルキニル基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、３～２０個の炭素原子及び１つ又は複数の環を含む飽和炭素環基を意味する。着目するシクロアルキル基において可能な炭素原子の数は、接頭語「Ｃｎ１～ｎ２」によって表される。例えば、用語Ｃ３～１０シクロアルキルは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。全てのシクロアルキル基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「アリール」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、少なくとも１つの芳香族環を含む炭素環基を指し、６～２０個の炭素原子を含む。全てのアリール基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、３～２０個の原子を含む非芳香族環であって、該原子のうちの１つ又は複数がＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子がＣである非芳香族環を少なくとも１つ含む環式基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、飽和でも不飽和(つまり、１つ又は複数の二重結合を含む)でもよい。ヘテロシクロアルキル基が接頭語Ｃｎ１～ｎ２を含むときには、この接頭語は、対応する炭素環基中における炭素原子の数を表し、ここで、環原子のうち１つ又は複数、好適には１～５個が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、残りの原子がＣである。ヘテロシクロアルキル基は、任意に（optionally）、ベンゾ縮環している。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、価数が許すなら、任意に（optionally）置換又は酸化されている。全てのヘテロシクロアルキル基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、５～２０個の原子を含むヘテロ芳香族環であって、該原子のうちの１つ又は複数がＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子がＣであるヘテロ芳香族環を少なくとも１つ含む環式基を指す。ヘテロアリール基が接頭語が接頭語Ｃｎ１～ｎ２を含むときには、この接頭語は、対応する炭素環基中における炭素原子の数を表し、ここで、環原子のうち１つ又は複数、好適には１～５個が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、残りの原子がＣである。ヘテロアリール基は、任意に（optionally）、ベンゾ縮環している。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、価数が許すなら、任意に（optionally）置換又は酸化されている。全てのヘテロアリール基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
本開示において用いられる場合、用語「アザ－ヘテロアリール」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、基中のヘテロ原子として２つ以上のＮ原子のみを有するヘテロアリール基を指す。全てのアザ－ヘテロアリール基は、任意に（optionally）、フルオロ置換されている。
アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、及びシクロアルキル基を含め、全ての環式基は、１つの環を含むか又は複数の環を含む（つまり多環式）。環式基が複数の環を含む場合、それら複数の環は縮環していても、橋架けしていても、スピロ縮環していても、又は結合によって連結されていてもよい。
本開示において用いられる場合、用語「ベンゾ縮環」とは、ベンゼン環が他の環と縮環している多環式基を指す。
第１の環が第２の環と「縮環」しているとは、第１の環と第２の環とが互いの間で２つの隣接する原子を共有していることを意味する。
第１の環が第２の環と「橋架け」しているとは、第１の環と第２の環とが互いの間で２つの隣接していない原子を共有していることを意味する。
第１の環が第２の環と「スピロ縮環」しているとは、第１の環と第２の環とが互いの間で１つの原子を共有していることを意味する。
用語「フルオロ置換された」とは、着目する基中の利用可能な水素のうち１つ又は複数（全ての場合も含む）がフッ素で置き換えられていることを表す。
本開示において用いられる場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で用いられる場合であっても、他の基の一部として用いられる場合であっても、ハロゲン原子を表し、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
「利用可能な水素原子」又は「利用可能な原子」における用語「利用可能な」とは、置換基によって置き換えることが可能なことが当業者に知られているであろう原子を指す。
ある基が複数の置換基によって置換されていると述べられている場合、前記置換基は独立に選択され、それゆえ同じでも異なっていてもよい。
本開示において用いられる場合、用語「クロスカップリング」は、それぞれが普通は活性化基を備えている２つの異なる出発材料が、金属触媒の助けと共に、互いに反応する化学反応を指す。その結果は、２つの活性化基の喪失、及び残りの断片の間での新たな共有結合の形成である。
本開示において用いられる場合、用語「細胞」は、単一の細胞又は複数の細胞を表し、細胞培養液内における細胞であっても、あるいは対象内における細胞であっても、包含する。
本開示において用いられる場合、用語「対象」は、哺乳類を含め、動物界の全ての構成員を含み、好適にはヒトを指す。したがって、本願の方法及び使用は、ヒト治療用途及び獣医学用途の両方に適用可能である。
用語「医薬的に許容可能な」は、対象の、例えばヒトの治療に適合することを意味する。
用語「医薬的に許容可能なキャリア」は、医薬組成物、つまり対象への投与が可能な投与形態、の形成を可能とするために有効成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、製剤添加剤（excipient）、アジュバント又はその他の材料を意味する。
用語「医薬的に許容可能な塩」は、対象の治療に適した、又は適合する、酸付加塩あるいは塩基付加塩を意味する。
本開示において用いられる場合、用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれた、化合物又は化合物の塩及び／若しくはプロドラッグを意味する。適切な溶媒は、投与された投薬量では生理学的に許容可能である。
本開示において用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、投与後に活性な薬に変換される化合物、又は化合物の塩及び／若しくは溶媒和物を意味する。
本開示において用いられる場合、用語「治療する」又は「治療」とは、当技術分野でよく知られているように、臨床結果等の有益な又は所望の結果を得るための手法を意味する。有益又は所望の臨床結果は、１つ又は複数の症状又は状態の軽減又は改善、疾患の程度の低下、疾患の安定化された（つまり、悪化していない）状態、疾患の広がりの防止、疾患の進行の遅延又は速度低下、疾患の状態の改善又は緩和、疾患の再発の減少、及び寛解（部分的であっても完全なものであっても）を含みうるがこれらに限定されず、また、これらは検出可能なものであっても、検出できないものであってもよい。「治療する」及び「治療」は、治療を受けない場合の期待生存時間と比しての延長された生存時間を意味してもよい。本開示において用いられる場合は、「治療する」及び「治療」は、予防的な処置をも包含する。例えば、初期がんを有する対象を進行を防止するために治療してもよく、あるいは寛解にある対象を再発防止のために本願の化合物又は組成物で治療してもよい。治療方法は、治療有効量の１種又は複数種の本願の化合物を対象に投与することを含み、そして任意に（optionally）、単回投与（single administration）からなるか、あるいは一連の投与（複数形）を含む。
疾患又は障害を「緩和する」（palliating）とは、障害を治療しない場合と比べて、障害又は病状（disease state）の程度及び／又は望ましくない臨床所見が減じられる、及び／又は進行の経時変化（time course）が遅くされる又は長くされることを意味する。
本開示において用いられる場合、用語本開示で用いられる用語「防止」又は「予防」、又はその同義語は、患者が、ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害、若しくは状態で苦しめられる、あるいはＨＰＫ１の阻害により治療可能な疾患、障害、若しくは状態に付随した症状を呈するリスク若しくは確率の減少を指す。
本開示において用いられる場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、所望の結果を達成するために必要な投薬量及び期間において有効な、ある本願の化合物又は１種若しくは複数種の本願の化合物の量を意味する。
本開示において用いられる場合、表現「ＨＰＫ１を阻害する」とは、細胞において、特にはＴ細胞又はＢ細胞において、ＨＰＫ１酵素活性を阻害する、ブロックする及び／又は破壊することを表す。前記阻害する、ブロックする及び／又は破壊することは、前記細胞において治療効果を起こす。
「阻害すること、ブロックすること及び／又は破壊すること」とは、その化合物が存在していないことを除けばそれ以外同じ条件の場合と比較しての、化合物の存在下における何らかの検出可能な阻害、ブロック及び／又は破壊を意味する。
用語「ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害、若しくは状態」とは、治療の対象となる疾患、障害、若しくは状態が、直接であれ間接的にであれ、ＨＰＫ１活性、特には増加したＨＰＫ１活性に影響される、調節される、及び／又はＨＰＫ１活性、特には増加したＨＰＫ１活性を含む何らかの生物学的基礎を有することを意味する。これらの疾患は、１種又は複数種の本願の化合物又は組成物によって疾患、障害、若しくは状態に関連するＨＰＫ１活性が阻害される場合に、好ましく応答する。
本開示において用いられる場合、用語「ＨＰＫ１」とは、造血前駆キナーゼ１を指す。
本開示において用いられる場合、用語「投与された」とは、治療有効量の、ある本願の化合物又は１種若しくは複数種の本願の化合物、又は本願の組成物を、細胞培養物中のあるいは対象中の細胞に投与することを意味する。
本開示において用いられる場合、用語「腫瘍性障害（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、自律的に増殖又は複製する能力を有する細胞を特徴とする疾患、障害又は状態、例えば、増殖性細胞成長を特徴とする異常な状態又は状態を表す。本開示において用いられる場合、用語「腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｍ）」とは、腫瘍性障害を有する対象において細胞の異常増殖及び／又は異常分裂から生じた組織塊を表す。腫瘍は、良性（子宮筋腫及び色素性母斑など）、潜在的に悪性（上皮内がん）又は悪性（すなわち、がん）であり得る。
本開示において用いられる場合、用語「がん」とは、細胞増殖性の病状を指す。
本開示において用いられる場合、用語「有効量」とは、所望の結果を達成するのに必要な投薬量及び期間において有効な量を意味する。
ＩＩ．化合物及び組成物
本願は、新たなクラスのハロ置換アミノアザ－ヘテロアリールＨＰＫ１阻害剤を記載する。
したがって、本願は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物及び／若しくはプロドラッグを包含する。
Figure 2024516253000003
式中：
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ２から独立に選択され；
Ｘ４及びＸ５のうち一方はＮであり、他方はＣＲ３であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ原子を任意に（optionally）挟み（interrupted）、及び／又は１つ又は複数のＲ５で任意に（optionally）置換され、及び／又は１つの炭素がＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されているＣ１～４アルキレンであり；ただし、Ｑが前記ヘテロ部分を含む場合、前記ヘテロ部分はメチレンによって環アミドＮＨから隔てられてはおらず；または、
Ｑは、１つ又は複数のＲ５ｃで任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルキレンであり；または、
Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから任意に（optionally）選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキレンＮＲ７Ｒ８及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ３はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
各Ｒ５は、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つのヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている３～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
各Ｒ５ｃは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択されるか；または、
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０、は結合して、両者の間の窒素原子と共に、３～７員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
Ｃｙ１は、Ｃ６～２０アリール又はＣ５～２０ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１によって置換されているか、あるいは、
Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、または
Ｃｙ１はＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換され；
各Ｒ１１は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、後の４つの基は１つ又は複数のＲ１５によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；または、
Ｒ１２及びＲ１３は結合して、両者の間の原子（単数又は複数）と共に、４～６員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
Ｒ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基、及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択され；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ２０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｚは存在しないか、または、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）及びＮＲ１３ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯ、Ｃ１～６アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＳＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレン、ＳＣ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）Ｃ１～６アルキレン及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｃｙ２は、Ｃ３～１４シクロアルキル及びＣ３～１４ヘテロシクロアルキルから選択され、また、Ｃｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されており；
各Ｒ２２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ２～６アルケニル、ＯＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ２３、Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～６アルキル、ＳＣ２～６アルケニル、ＳＣ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレニルＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～６アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレン ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～６アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、及びシクロアルキル基は１つ又は複数のＲ２７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、及びＣ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、及びＣ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ２４及びＲ２５は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ２８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている４～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
各Ｒ２７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立に選択され；そして
Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、及びＲ２８はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
本願は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグも包含する。
Figure 2024516253000004
式中：
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ２から独立に選択され；
Ｘ４及びＸ５のうち一方はＮであり、他方はＣＲ３であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ原子を任意に（optionally）挟み（interrupted）、及び／又は１つ又は複数のＲ５で任意に（optionally）置換され、及び／又は１つの炭素がＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されているＣ１～４アルキレンであり；ただし、Ｑが前記ヘテロ部分を含む場合、前記ヘテロ部分はメチレンによって環アミドＮＨから隔てられてはおらず；または、
Ｑは、１つ又は複数のＲ５ｃで任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルキレンであり；または、
Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから任意に（optionally）選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキレンＮＲ７Ｒ８及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ３はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
各Ｒ５は、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、互いの間の原子と共に、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている３～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
各Ｒ５ｃは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル及びＣ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択されるか；または、
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０は、結合して、互いの間の原子と共に、３～７員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
Ｃｙ１は、Ｃ６～２０アリール又はＣ５～２０ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１によって置換されているか、あるいは、
Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、または
Ｃｙ１はＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換され；
各Ｒ１１は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、後の４つの基は１つ又は複数のＲ１５によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１７、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；または、
Ｒ１２及びＲ１３は結合して、互いの間の原子と共に、Ｎ、ＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されている４～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
Ｒ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１４、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１１Ｒ１４から選択され、また、Ｒ１０ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１５は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択され；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択され；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル Ｃ１～６アルキレンＯＲ２０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
Ｚは存在しないか、または、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）及びＮＲ１３ｂから選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｃｙ２は、Ｃ３～１４シクロアルキル及びＣ３～１４ヘテロシクロアルキルから選択され、また、Ｃｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されており；
各Ｒ２２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ２～６アルケニル、ＯＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ２３、Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～６アルキル、ＳＣ２～６アルケニル、ＳＣ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレニルＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～６アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～６アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は１つ又は複数のＲ２７によって任意に（optionally）置換されており；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され、または
Ｒ２４及びＲ２５は結合して、互いの間の原子と共に、Ｎ、ＮＲ２８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、及びハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている４～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
各Ｒ２７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立に選択され；そして
Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ、及びＲ２８はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
以下の全ての実施形態において、全ての利用可能な水素原子はフッ素原子で任意に（optionally）置換されていることを理解すべきである。このことはいちいちは（throughout）繰り返さない。したがって、利用可能な水素原子を含む基が列挙された各実施形態において、全てのそのような原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置換されており、例えばＣ１～６アルキルの各記載は特に断りの無い限りはＣ１～６フルオロアルキルの記載でもあることを理解すべきである。
ある実施形態では、Ｘ１はＮである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＲ１である。
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～４アルキレンＮＲ７Ｒ８及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ２Ｈから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ２Ｈから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及びＦから選択される。ある実施形態では、Ｒ１はＦである。ある実施形態では、Ｒ１はＨである。
ある実施形態では、Ｒ１はＯＲ６である。ある実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＦ２Ｈから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。ある実施形態では、Ｒ６はＣＦ２Ｈである。したがって、ある実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＯＣＨ２ＣＦ２Ｈから選択される。
ある実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１～４アルキレンＮＲ７Ｒ８から選択される。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８及びＣ１～２アルキレンＮＲ７Ｒ８から選択される。
ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それぞれＨ、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８のうち一方はＨであり、また、他方はＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、どちらもＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、どちらもＨである。
ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている３～７員の置換若しくは無置換の環を形成している。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は結合して、両者の間の窒素原子と共に、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチオゾリジニル、ピペリジニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、モルホリニル及びアゼパニルから選択され、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている３～７員のヘテロ環を形成している。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は結合して、両者の間の窒素原子と共に、４～６員の飽和環を形成し、そしてハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ７及びＲ８は結合して、両者の間の窒素原子と共に、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを形成し、そしてハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３のうち一方はＮであり、また他方はＣＲ２である。ある実施形態では、Ｘ２はＮであり、またＸ３はＣＲ２である。ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３はどちらも、独立に、ＣＲ２である。ある実施形態では、各Ｒ２は、Ｈ、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ及びＣＨＦ２から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２は、Ｈ及びＦから選択される。ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３のうち一方はＮであり、また他方はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２はＮであり、またＸ３はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３及びＣＣＦ３から選択され、またＸ３はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２はＣＦ又はＣＣｌであり、Ｘ３はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３及びＣＣＦ３から選択される。ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３のうちの一方はＣＦであり、他方はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２はＣＦであり、またＸ３はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、どちらもＣＦである。ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、どちらもＣＨである。ある実施形態では、Ｘ２及びＸ３は、どちらもＮである。
ある実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、またＸ２及びＸ３はどちらも、独立に、ＣＲ４である。ある実施形態では、Ｘ１はＮであり、またＸ１及びＸ２はどちらも、独立に、ＣＲ４である。ある実施形態では、Ｘ１はＮであり、またＸ１及びＸ２はどちらもＣＨである。ある実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、またＸ１及びＸ２のうちの一方はＮであり、他方はＣＲ４である。ある実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、またＸ１及びＸ２のうちの一方はＮであり、また他方はＣＨである。ある実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、またＸ２及びＸ３はどちらもＮである。
ある実施形態では、Ｘ４はＮであり、またＸ５はＣＲ３である。ある実施形態では、Ｘ５はＮであり、またＸ４はＣＲ３である。
ある実施形態では、Ｒ３はＣｌ、Ｆ又はＢｒである。ある実施形態では、Ｒ３はＣｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｒ３はＦである。
ある実施形態では、Ｘ４はＮであり、またＸ５はＣＦである。
ある実施形態では、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ２から選択されるヘテロ部分を任意に（optionally）挟み（interrupted）及び／又は１つ若しくは複数のＲ５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ１～３アルキレンである。
ある実施形態では、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ部分を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏ、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ部分を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏ又はＮＲ４を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏを任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）４及びＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。
ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ～３つのＲ５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、ＱはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、１つ又は２つのＲ５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、ＱはＣ１アルキレンであり、また１つ又は２つのＲ５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、ＱはＣＨ２である。ある実施形態では、ＱはＣＨ２ＣＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒ５は、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは１つのＲ５によって置換されており、またＲ５は＝Ｏである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル ＯＣ１～４アルキル及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５の１つ～３つは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５の１つ～３つは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＯＣＦ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５の１つ～４つは、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ５はＦである。ある実施形態では、Ｒ５の１つ又は２つはＦである。ある実施形態では、Ｒ５の１つ又は複数、１つ～４つ、１つ～３つ、１つ又は２つ、又は１つは、ＣＨ３である。
ある実施形態では、Ｒ５の１つ又は２つは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、１つのＲ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル及びＣ１～２アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択されから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５における前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５における前記シクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ５における前記ヘテロシクロアルキルは、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサキシリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル（ｄｉｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソキシチオリジニル（ｉｓｏｘｔｈｉｏｌｉｄｉｎｙｌ）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジオキサゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、オキサテトラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチアニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５における前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される。
ある実施形態では、各Ｒ５は、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５の１つ又は２つは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＦ２Ｈから独立に選択される。
ある実施形態では、１つのＲ５は、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から選択される。ある実施形態では、Ｒ５の１つは、ＮＲ９Ｒ１０又はＣ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、Ｒ５の１つはＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、Ｒ５の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９及びＲ１０又はＲ５のＣ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０はどちらもＣＨ３であるか、またはどちらもＨである。ある実施形態では、１つのＲ５はＮＲ９Ｒ１０であり、またＲ５におけるＲ９及びＲ１０はどちらもＨである。
ある実施形態では、Ｒ５におけるＲ９及びＲ１０はそれぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５におけるＲ９及びＲ１０はそれぞれＨ、ＣＨ３及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５におけるＲ９及びＲ１０のうちの１つはＨであり、また他方はＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５におけるＲ９及びＲ１０はどちらもＣＨ３である。ある実施形態では、１つのＲ５はＮＲ９Ｒ１０であり、またＲ５におけるＲ９及びＲ１０はどちらもＣＨ３であるか、またはどちらもＨである。ある実施形態では、１つのＲ５はＮＲ９Ｒ１０であり、またＲ６におけるＲ９及びＲ１０はどちらもＨである。
ある実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている、３～７員の置換若しくは無置換の環を形成している。ある実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、互いの間の窒素原子と共に、３～７員のヘテロ環であって、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチオゾリジニル、ピペリジニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、モルホリニル及びアゼパニルから選択され、ハロ及びＣ１～６アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されているヘテロ環を形成する。ある実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている４～６ヘテロシクロアルキル環を形成している。ある実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｃｌ、Ｆ及びＣ１～４アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成している。
ある実施形態では、Ｑは無置換である。ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ又は２つのＲ５によって置換されている。ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ又は２つのＲ５によって置換されており、またＲ５はＣ１～４アルキルである。ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ又は２つのＲ５によって置換されており、またＲ５はＣＨ３である。ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ～４つのＲ５によって置換されており、また各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＯＣＦ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ～４つのＲ５によって置換されており、また各Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、また１つの炭素原子上でＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されている。ある実施形態では、ＱはＣ１アルキレン又はＣ２アルキレンであり、また１つの炭素原子上でＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されている。ある実施形態では、ＱはＣＲ５ａＲ５ｂである。
ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～６員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つのヘテロ部分を任意に（optionally）含み、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換された環を形成している。
ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～６員のシクロアルキル環を形成し、そしてハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロアルキル シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、またハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている３～６員の環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～５員のシクロアルキル環を形成しており、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環又はシクロペンチル環を形成し、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環又はシクロブチル環を形成しており、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ～３つによって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成しており、Ｃｌ、Ｆ及びＣ１～４アルキルの１つ～３つによって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環又はシクロブチル環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成している。
ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、またハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～６員のヘテロシクロアルキル環であって、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサキシリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル（ｄｉｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソキシチオリジニル（ｉｓｏｘｔｈｉｏｌｉｄｉｎｙｌ）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジオキサゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、オキサテトラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル及びジチアニルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～５員のヘテロシクロアルキル環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～５員のヘテロシクロアルキル環であって、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチオフェニル環から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、オキセタニル環又はアゼチジニル環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、互いの間の原子と共に、オキセタニル環を形成する。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、
Figure 2024516253000005
を形成し、ここで「●」はＱへの結合点を表す。
ある実施形態では、Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルケニレンである。ある実施形態では、Ｑは、１つ又は複数の（例えば、１つ又は２つの）Ｒ５ｃによって任意に（optionally）置換されている─Ｃ＝Ｃ─である。
ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、また、Ｒ５ｃによって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｃである。
ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。
ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ１～２アルキレンＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ１～２アルキレンＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される。
ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＦ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＦ３から選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＦ及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ５ｃはＦである。ある実施形態では、Ｒ５ｃの１つ又は複数、１つ～４つ、１つ～３つ、１つ又は２つ、又は１つはＣＨ３である。ある実施形態では、各Ｒ５ｃはＣＨ３である。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ５ｃは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、１つのＲ５ｃは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル及びＣ１～２アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおける前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおける前記シクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ５ｃにおける前記ヘテロシクロアルキルは、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサキシリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル（ｄｉｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソキシチオリジニル（ｉｓｏｘｔｈｉｏｌｉｄｉｎｙｌ）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジオキサゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、オキサテトラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチアニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおける前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される。
ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ５ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つのＲ５ｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＦ２Ｈから選択される。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ５ｃは、Ｃ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、１つのＲ５ｃは、Ｃ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、Ｒ５ｃの１つはＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、Ｒ５ｃは、ＮＲ９Ｒ１０であり、またＲ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０はどちらもＣＨ３であるか、またはどちらもＨである。ある実施形態では、１つのＲ５ｃはＮＲ９Ｒ１０であり、またＲ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０はどちらもＨである。
ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０は、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０は、それぞれＨ、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０のうちの１つはＨであり、また他方はＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０はどちらもＣＨ３である。
ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている、３～７員の置換若しくは無置換の環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０は一緒になって、互いの間の窒素原子と共に、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチオゾリジニル、ピペリジニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、モルホリニル及びアゼパニルから選択され、ハロ及びＣ１～６アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている、３～７員のヘテロ環を形成する。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、ハロ及びＣ１～６アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている４～６員のヘテロ環を形成している。ある実施形態では、Ｒ５ｃにおけるＲ９及びＲ１０は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルの１つ～３つによって任意に（optionally）置換されているアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを形成している。
ある実施形態では、Ｑは、ＮＲ４を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。したがって、ある実施形態では、Ｑは、ＮＲ４を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンであり、またＲ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。
ある実施形態では、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ部分を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏ、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ部分を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏ及びＮＲ４から選択されるヘテロ部分任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏ及びＳＯ２から選択されるヘテロ部分を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏを任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、Ｏを任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンである。ある実施形態では、Ｑは、ＳＯ２を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～２アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。
ある実施形態では、ＱはＣ１～３アルキレンであり、また１つの炭素原子上でＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されており、またＲ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の窒素原子と共に、３～６員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている環を形成している。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ１アルキレン又はＣ２アルキレンであり、また１つの炭素原子上でＲ５ａ及びＲ５ｂによって二置換されており、またＲ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～５員のシクロアルキル環を形成しており、またハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、ＱはＣ１アルキレン又はＣ２アルキレンであり、また１つの炭素原子上でＲ５ａ及びＲ５ｂによって二置換されている。ある実施形態では、ＱはＣＲ５ａＲ５ｂである。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環又はシクロブチル環を形成しており、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ～４つによって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、ＱはＣＲ５ａＲ５ｂである。ある実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、シクロプロピル環又はシクロブチル環を形成しており、ハロ及びＣ１～４アルキルの１つ～３つ、１つ又は２つ、又は１つによって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルケニレンであり、また各Ｒ５ｃはＦ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。ある実施形態では、Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルケニレンであり、また、各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル及びＯＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ＝Ｃであり、また各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル及びＯＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ＝Ｃ、及び各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＯＣＨ３ ＯＣＦ３及びＯＣＦ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ＝Ｃ、及びＲ５ｃは、Ｆ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｆ及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｆによって置換されているＣ＝Ｃである。ある実施形態では、Ｑは、Ｃｌによって置換されているＣ＝Ｃである。ある実施形態では、Ｑは、ＯＣＨ３によって置換されているＣ＝Ｃである。ある実施形態では、Ｑは、ＣＨ３によって置換されているＣ＝Ｃである。ある実施形態では、Ｑは、Ｆ及びＣＨ３によって置換されているＣ＝Ｃである。
ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、また１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル及びシクロブチルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、また１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３ ＯＣＦ２Ｈ、ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル及びシクロブチルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、また１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ５ｃはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及びＯＣＦ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、またＲ５ｃは、Ｆ及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｃから選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、またＲ５ｃは、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｃから選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、またＲ５ｃは、Ｆ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｃから選択され、また１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また１つのＲ５ｃはＮＲ９Ｒ１０である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｃから選択され、また１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また１つのＲ５ｃはＣ１～２アルキレンＮＲ９Ｒ１０である。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ６～１６アリール又はＣ５～１７ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換である。ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ６～１６アリール又はＣ５～１７ヘテロアリールであり、またＣｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ６～１６アリール又はＣ５～１７ヘテロアリールであり、またＣｙ１はＺ－Ｃｙ２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１はＣ６～１６アリール又はＣ５～１７ヘテロアリールであり、またＣｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されている。
ある実施形態では、Ｃｙ１はＣ６～１０アリールである。したがって、ある実施形態では、Ｃｙ１はＣ６～１０アリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ９によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、フェニル、インダニル又はナフチルである。ある実施形態では、Ｃｙ１はフェニルである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基は、ヘテロシクロアルキル基に縮環しており、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、ベンゾ縮環二環式Ｃ９～１１ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ４～８ヘテロシクロアルキルにベンゾ縮環している。ある実施形態では、Ｃｙ１は、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾフラノニル、１，１－ジオキシド－ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１－オキソ－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンズオキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、クロマノニル、イソクロメニル、クロメニル、及びクロメノニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、
Figure 2024516253000006
から選択され、
ここで、
Figure 2024516253000007
は分子の残りの部分へのＣｙ１の結合点を表し、また前記Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１で置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されており、またここでＲ１１ａは、Ｈ、Ｒ１１及びＺ－Ｃｙ２から選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、三環式Ｃ１１～１７アリールであり、ここで前記アリール基は、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１で置換されているか、または、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、ベンゾ縮環スピロ縮環三環式Ｃ１１～１７アリールである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、スピロベンゾジオキシンピペリジニル、オキソスピロクロマンピペリジニル及びスピロクロマンピペリジニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、
Figure 2024516253000008
から選択され、
ここで
Figure 2024516253000009
は分子の残りの部分へのＣｙ１の結合点を表し、及び前記Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されており、またここで Ｒ１１ａは、Ｈ、Ｒ１１及びＺ－Ｃｙ２から選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃ５～６ヘテロアリールであり、またＣｙ１は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、または、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及びＲ１１の１つ又は複数によって置換されている。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１はピリジニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１はピラゾリルである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は二環式Ｃ９～１１ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、または、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、及びイソキノリルから選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、ピラゾロジアゼピノニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、
Figure 2024516253000010
であり、ここで、
Figure 2024516253000011
は分子の残りの部分へのＣｙ１の結合点を表し、また前記Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１で置換されいるか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されており、またここでＲ１１ａは、Ｈ、Ｒ１１及びＺ－Ｃｙ２から選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ～４つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ～３つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ～２つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、または１つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～４つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～２つのＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は無置換であるか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つのＲ１１によって置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ１１は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ａ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１３ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３である。
ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３である。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、及びＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３から選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＮＲ１３Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３である。ある実施形態では、１つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａである。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、ＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルは、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３から選択され、ここでＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａ及びＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａ及びＲ１３ａは、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される。したがって、ある実施形態では、Ｒ１１は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２）から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２ａ中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２ａの各アルキル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルは、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３から選択され、ここでＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａ及びＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～３アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａ及びＲ１３ａは、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される。したがって、ある実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～３アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａ及びＲ１３ａは、Ｈ及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～３アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａ及びＲ１３ａは、どちらもＨであるか、またはどちらもＣＨ３である。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。したがって、ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＮ（Ｒ１３ａ）（Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６）であり、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６から選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６から選択され、またＲ１２ａにおけるＲ１６は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６から選択され、またＲ１２ａにおけるＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６から選択され、またＲ１２ａにおけるＲ１６は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａは、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６から選択され、またＲ１２ａにおけるＲ１６は、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
したがって、ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＮＨ（Ｃ１～６アルキレンＯＨ）、Ｃ１～４アルキレンＮＣＨ３（Ｃ１～６アルキレンＯＨ）、Ｃ１～４アルキレンＮＨ（Ｃ１～６アルキレンＯＣＨ３）、Ｃ１～４アルキレンＮＣＨ３（Ｃ１～６アルキレンＯＣＨ３）から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＮＨ（Ｃ１～４アルキレンＯＨ）、Ｃ１～４アルキレンＮＣＨ３（Ｃ１～６アルキレンＯＨ）、Ｃ１～４アルキレンＮＨ（Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３）及びＣ１～４アルキレンＮＣＨ３（Ｃ１～６アルキレンＯＣＨ３）から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またＲ１２ａはＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＲ１２ａはＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＲ１２ａはＣ１～２アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１２ａの前記Ｃ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、３，４，５，６－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジニル、チアニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アザビシクロヘキサニル、アザビシクロヘプタニル、オキサビシクロヘキサニル、及びオキサビシクロヘプタニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１２ａの前記Ｃ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１は、Ｃ１～３アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ１～３アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルキルにおけるＣ３～７シクロアルキルは、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択されるＣ３～７シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ１～３アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ１～３アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ３～７シクロアルキルにおけるＣ３～７シクロアルキルは、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択されるＣ３～７シクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、３，４，５，６－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジニル、チアニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アザビシクロヘキサニル、アザビシクロヘプタニル、オキサビシクロヘキサニル、及びオキサビシクロヘプタニルから選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１は、Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルから選択され、また、Ｒ１１の前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～６ヘテロシクロアルキルは、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、３，４，５，６－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジニル、チアニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、及びジオキサニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～６ヘテロシクロアルキルは、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル及びイソチアゾリジニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～６ヘテロシクロアルキルは、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル及びチアゾリジニル、イソチアゾリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～６ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン－２－オニル、アザビシクロヘキサニル及びアザビシクロヘプタニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～６ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン－２－オニルである。
ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つのＮ原子を含む。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、アザビシクロヘキサニル、アザビシクロヘプタニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ４～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～６ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ３～７ヘテロシクロアルキルは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているアザビシクロヘキサニル、アザビシクロヘプタニル、ピロリジニル及びピロリジン－２－オニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ４～６ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキルはピロリジン－２－オニルである。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているピロリジン－２－オニル
Figure 2024516253000012
から選択され、ここでＲ１５ｄは、Ｈ及びＲ１５から選択され、また、
Figure 2024516253000013
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ４～６ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキルはピロリジニルである。ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているピロリジン
Figure 2024516253000014
及び
Figure 2024516253000015
から選択され、ここでＲ１５ｄは、Ｈ及びＲ１５から選択され、また、
Figure 2024516253000016
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。ある実施形態では、１つのＲ１１はＣ４～６ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ４～６ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているピロリジニル
Figure 2024516253000017
及び
Figure 2024516253000018
から選択され、ここでＲ１５ｄは、Ｈ及びＲ１５から選択され、また、
Figure 2024516253000019
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。ある実施形態では、Ｒ１５ｄはＨである。ある実施形態では、Ｒ１５ｄはＲ１５である。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～３アルキレンＣ４～７ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ４～７ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される。したがって、ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ１～３アルキレンアゼチジニル、Ｃ１～３アルキレンピロリジニル、Ｃ１～３アルキレンピペリジニル、Ｃ１～３アルキレンピペラジニル及びＣ１～３アルキレンモルホリニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、ＣＨ２アゼチジニル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２ピペリジニル、ＣＨ２ピペラジニル及びＣＨ２モルホリニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている
Figure 2024516253000020
から選択され、ここでＲ１５ｄは、Ｈ及びＲ１５から選択され、また、
Figure 2024516253000021
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。
ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、また前記Ｃ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルはピロリジニルである。ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～４アルキレンピロリジニルである。ある実施形態では、１つのＲ１１は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～４アルキレンピロリジニルであり、ここで少なくとも１つのＲ１５はＦである。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣＨ２ピロリジニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、
Figure 2024516253000022
であり、ここで
Figure 2024516253000023
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。
ある実施形態では、各Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択される。
ある実施形態では、１つのＲ１５は、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキル及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから選択される。ある実施形態では、Ｒ１５の１つは、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、１つのＲ１５はＯＣ１～４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１５の１つはＯＣＨ３である。
ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つ又は２つのＲ１５によって置換されている、上記のようなＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、また１つのＲ１５は、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１１の１つは、１つのＲ１５によって置換されている、上記のようなＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＲ１５はＯＣＨ３である。
ある実施形態では、各Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ１５は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択される。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ１５はＦである。ある実施形態では、１つのＲ１５はＮＲ１５ａＲ１５ｂである。
ある実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、Ｈ及びＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、無置換である、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、無置換である、上記で規定したＣ３～７ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、無置換である、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、及びイソチアゾリジニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、無置換であるピロリジニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は無置換であるピロリジン－２－オニルである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、
Figure 2024516253000024
及び
Figure 2024516253000025
から選択され、ここで
Figure 2024516253000026
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。ある実施形態では、Ｃｙ１は１つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、
Figure 2024516253000027
及び
Figure 2024516253000028
から選択され、ここで
Figure 2024516253000029
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。
ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈから選択される。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈから選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１はＣＮである。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、及びＦから独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈから独立に選択される。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１はＦである。
ある実施形態では、各Ｒ１１は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、また、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキルアルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキルアルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１１の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つ～３つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから独立に選択され、また、Ｒ１２又はＲ１２ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから独立に選択され、また、Ｒ１２又はＲ１２ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１２ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから独立に選択され、Ｒ１２又はＲ１２ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂは、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａは、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａは、Ｈ及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ１３は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ１３は、Ｈ及びＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は結合して、両者の間の窒素原子と共に、４～６員の置換若しくは無置換の環を形成しており、該環は、Ｎ、ＮＲ１８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、また１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は結合して、両者の間の窒素原子と共に、４～６員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチオゾリジニル、ピペリジニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）、及びモルホリニルから選択され、また１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は結合して、両者の間の窒素原子と共に、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチオゾリジニル、ピペリジニル、ジアジナニル（ｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）（例えば、ピペラジニル）及びモルホリニルから選択され、また１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている５～６員のヘテロシクロアルキル環を形成している。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、また各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから独立に選択され、またＲ１２のアルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、またＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２のＣＨ３基、ＣＨ２ＣＨ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＣＦ３基、ＣＦＨ２基、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＦ３基、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ基、ＣＨ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）３基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６基、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂ基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、またＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２のＣＨ３基、ＣＨ２ＣＨ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＣＦ３基、ＣＦＨ２基、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＦ３基、ＣＨ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６基、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂ基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＳＲ１２及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２の全てのＣＨ３基、ＣＨ２ＣＨ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＣＦ３基、ＣＦＨ２基、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＦ３基、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ基、ＣＨ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）３基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂ基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＳＲ１２及びＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２から独立に選択され、またＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２の全てのＣＨ３基、ＣＨ２ＣＨ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＣＦ３基、ＣＦＨ２基、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＦ３基、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ基、ＣＨ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）３基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６基、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂ 基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２から独立に選択され、またＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＲ１２におけるＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２及びＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２から独立に選択され、また、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＲ１２における前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２から選択され、また、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＲ１２における前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、ＯＣ１～４アルキレンＯＨ及びＯＣ１～４アルキレンＯＣＨ３から選択される。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２から選択され、また、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２におけるアルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２及びＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２から選択され、また、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ４～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２におけるアルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ１２における前記Ｃ４～７シクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。 したがって、ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２及びＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２から選択され、また、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンシクロプロピル、Ｃ１～２アルキレンシクロブチル、及びＣ１～２アルキレンＣ４～７ヘテロシクロアルキルから選択される。 ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＲ１２及びＣ１～４アルキレンＯＲ１２から選択され、また、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンシクロプロピル、Ｃ１～２アルキレンシクロブチル、及びＣ１～２アルキレンＣ４～７ヘテロシクロアルキルから選択される。 したがって、ある実施形態では、１つのＲ１１は、ＯＣ１～２アルキレンシクロプロピル、ＯＣ１～２アルキレンシクロブチル、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～２アルキレンシクロブチル、Ｃ１～２アルキレンＣ４～７ヘテロシクロアルキル及びＯＣ１～２アルキレンＣ４～７ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、それぞれ１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及びＣＯ２Ｒ１２から独立に選択され、また各Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３から選択される。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される。
ある実施形態では、各Ｒ１７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ１７は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択される。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ１７はＦである。ある実施形態では、１つのＲ１７はＮＲ１７ａＲ１７ｂである。
ある実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ及びＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの１つはＯＲ１９であり、またＲ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうち残りの２つはＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの１つはＯＲ１９であり、またＲ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうち残りの２つは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの１つはＯＲ１９であり、またＲ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうち残りの２つはＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１８は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、また、アルキル基は任意に（optionally）フルオロ置換されている。ある実施形態では、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１８は、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１８は、Ｈ及びＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル Ｃ１～４アルキレンＯＲ２０、及びＣ１～４アルキレンＮＲ２０Ｒ２１から選択される。ある実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１９はＨである。ある実施形態では、Ｒ１９はＣＨ３である。
ある実施形態では、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＦである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＦである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって置換されている、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール、又はピリジニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール、又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＦである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＦである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって置換されている、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって置換されているか；またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１が、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から選択される。ある実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１３Ｒ１６から選択される。ある実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は１つ～３つのＲ１１によって置換されている、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及びＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３から選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されている、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及びＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３から選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されている、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、またＲ１１の１つはＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３である。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また１つのＲ１１は、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３である。ある実施形態では、それぞれのＲ１２、Ｒ１３及びＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂである。ある実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの１つはＯＲ１９であり、また残りのものはＨ、ＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａａ、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ９によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレン ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレン ＮＲ１２ａＲ１３ａ及びＯＲ１２から選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、またＲ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、Ｒ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮ（Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６）（Ｒ１３ａ）である。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａから選択され、またＲ１２ａは、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａから選択され、またＲ１２ａは、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、またＲ１２ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール、又はピリジニルであり、また１つのＲ１１は、１つ又は複数のＲ１５によって任意に（optionally）置換されているピロリジニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また１つのＲ１１は、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール、又はピリジニルであり、また１つのＲ１１は、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～４アルキレンピロリジニルである。ある実施形態では、Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また１つのＲ１１は、１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているＣ１～４アルキレンピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、二環式Ｃ９～１１アリール又は三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、またＣｙ１は無置換である。ある実施形態では、Ｃｙ１は、二環式Ｃ９～１１アリール又は三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、またＣｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、また各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２から独立に選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮環しており、またＣｙ１は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ１は、二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基は、ヘテロシクロアルキル基に縮環しており、またＣｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、また各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、及びＣ１～６アルキレンＯＲ１２から独立に選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、またＣｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか；またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、また各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、及びＣ１～６アルキレンＯＲ１２から独立に選択される。ある実施形態では、Ｃｙ１は、三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、またＣｙ１は、１つ～２つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、また少なくとも１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及びＣＯ２Ｒ１２から選択される。ある実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、及びＣ（ＣＨ３）３から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ及びＮＲ１２ａＲ１３ａから独立に選択される。いくつかの実施形態では、前記アリールはフェニルであり、したがってある実施形態では、Ｃｙ１は、ベンゾ縮環の二環式又は三環式アリール基であり、ここでフェニルは、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環している。
ある実施形態では、Ｃｙ１は、ベンゾ縮環二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基は、フェニルであってヘテロシクロアルキル基に縮環しているか、または三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、フェニルであって１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、該ヘテロシクロアルキル基は全て、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ及びＮＲ１２ａＲ１３ａから選択される。
ある実施形態では、Ｚは存在しない。Ｚが存在しない場合、Ｃｙ２はＣｙ１に直接の結合で共有結合していることが当業者には認識される。
ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～４アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨＲ１３ｂ）及びＮＲ１３ｂから選択される。ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～４アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される。ある実施形態では、ＺはＯである。ある実施形態では、ＺはＳＯ２である。
ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～６アルキレンＯ、Ｃ１～６アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＳＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレン、ＳＣ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）Ｃ１～６アルキレン及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択される。ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～４アルキレンＯ、Ｃ１～４アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～４アルキレンＳ、Ｃ１～４アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～４アルキレンＳＯ２、Ｃ１～４アルキレンＳ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～４アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレン、ＳＣ１～４アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～４アルキレン、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）Ｃ１～４アルキレン及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択される。ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～４アルキレンＯ、Ｃ１～４アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～４アルキレンＳ、Ｃ１～４アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～４アルキレンＳＯ２、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～４アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレン、ＳＣ１～４アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～４アルキレン、及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択される。ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～４アルキレンＯ、Ｃ１～４アルキレンＣ（Ｏ）、ＯＣ１～４アルキレン及びＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンから選択される。ある実施形態では、Ｚは、Ｃ１～４アルキレンＯ、Ｃ１～４アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～４アルキレンＳ、Ｃ１～４アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～４アルキレンＳＯ２、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～４アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレン、ＳＣ１～４アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～４アルキレン、及びＮＲ１１ｂＣ１～６アルキレンから選択される。ある実施形態では、Ｚは、ＯＣ１～４アルキレン及びＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンから選択される。ある実施形態では、ＺはＯＣ１～４アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３ｂは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈから選択される。ある実施形態では、Ｒ１３ｂは、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ２はＣ３～１１シクロアルキルであり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ２はシクロプロピルである。
ある実施形態では、Ｃｙ２は単環式Ｃ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、３，４，５，６－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジニル、ジオキシドチオモルホリノ、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、チアニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル及びチエパニルから選択され、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、アゼチジニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、ジオキシドチオモルホリノ、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ～３つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、また、Ｃｙ２は無置換であるか、または１つ～３つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ～３つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２はジヒドロピラニルである。ある実施形態では、Ｃｙ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、また、Ｃｙ２は無置換であるか、または１つ又は２つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２はピペラジニルであり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は２つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、１つ～３つのＲ２２によって置換されているテトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選択される。ある実施形態では、Ｃｙ２は、１つ～３つのＲ２２によって置換されているテトラヒドロピラニルである。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ～４つのＲ２２によって置換されている
Figure 2024516253000030
から選択され
またここで
Ｒ２２ｄは、Ｈ及びＲ２２から選択され;また
Figure 2024516253000031
は、Ｚへの共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ～４つのＲ２２によって置換されている
Figure 2024516253000032
から選択され
またここで
Ｒ２２ｄは、Ｈ及びＲ２２から選択され；また
Figure 2024516253000033
は、Ｚへの共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている
Figure 2024516253000034
から選択され
またここで
Ｒ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され；また
Figure 2024516253000035
は、Ｚへの共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている
Figure 2024516253000036
から選択され
またここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され；また
Figure 2024516253000037
は、Ｚへの共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は二環式ヘテロ環であり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は橋架けの二環式ヘテロ環であり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は縮環二環式ヘテロ環又はスピロ縮環二環式ヘテロ環であり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されている、縮環二環式ヘテロ環である。ある実施形態では、Ｃｙ２は、環炭素原子のうちの１つ又は２つがＮの原子価要件に応じてＮ、ＮＨ又はＮＲ２２によって置き換えられているＣ６～Ｃ１０飽和二環式環であり、該環は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２０によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、アザビシクロヘキサニル、ジアザビシクロヘプタニル又はジアザビシクロオクタニルであり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、橋架けのアザビシクロヘキサニル、橋架けのジアザビシクロヘプタニル又は橋架けのジアザビシクロオクタニルである。ある実施形態では、Ｃｙ２は、以下の構造から選択され
Figure 2024516253000038
該構造は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されており、またここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され、また、
Figure 2024516253000039
は、Ｃｙ１への共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、以下の構造から選択され：
Figure 2024516253000040
 、
該構造は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されており、また
ここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され、また、
Figure 2024516253000041
は、Ｚへの共有結合点を表す。ある実施形態では、Ｃｙ２は、１つ又は複数のＲ２２によって無置換されている
Figure 2024516253000042
であり、ここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され、また、
Figure 2024516253000043
は、Ｚへの共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、テトラヒドロフロピロリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ヘキサピラジノオキサジニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル及びヘキサヒドロピロロジアゼピニルから選択され、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されている
Figure 2024516253000044
から選択され；
ここで
Figure 2024516253000045
は、Ｚへの共有結合点を表す。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、スピロ縮環二環式ヘテロ環であり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ～４つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ～４つのＲ２２によって置換されている
Figure 2024516253000046
から選択され
；また
ここで、Ｒ２２ｄは、Ｈ及びＲ２２から選択され、また、
Figure 2024516253000047
は、Ｚへの共有結合点を表す。
Ｚが存在しない場合、Ｃｙ２の構造中の
Figure 2024516253000048
は、Ｃｙ１への共有結合点を表すことが当業者に認識される。
ある実施形態では、Ｃｙ２は無置換である。ある実施形態では、Ｃｙ２は１つ～３つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は１つ又は２つのＲ２２によって置換されている。ある実施形態では、Ｃｙ２は１つのＲ２２によって置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ２～４アルケニル、ＯＣ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２１、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ２１、Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～４アルキル、ＳＣ２～４アルケニル、ＳＣ２～４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンｙｌＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～４アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～４アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～４アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～４アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ２～４アルケニル、ＯＣ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２１、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ２１、Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～４アルキル、ＳＣ２～４アルケニル、ＳＣ２～４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンｙｌＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～４アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～４アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～４アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～４アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１０ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ５～１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ５～１０ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ５～１０ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ２２は＝Ｏである。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１０ヘテロアリール、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、（Ｏ）Ｃ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ５～１０ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ５～１０ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ５～１０ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、及びＳＯ２Ｃ１～６アルキルから独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、及びＳＯ２Ｃ１～６アルキルから独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２７は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立に選択される。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ２７はＦである。ある実施形態では、Ｒ２７の１つはＮＲ２７ａＲ２７ｂである。
ある実施形態では、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、Ｈ、ＣＦ３及びＣＨ３から独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、Ｈ及びＣＨ３から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２３は、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択される。
ある実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２４及びＲ２５は結合して、互いの間の原子と共に、Ｎ、ＮＲ２８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ～３つによって任意に（optionally）置換されている４～６員の置換若しくは無置換の環を形成する。
ある実施形態では、Ｒ２３、Ｒ２６及びＲ２８は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンフェニル、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、ＮＨＣ１～４アルキル、ＮＣ１～４アルキルＣ１～４アルキル、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＨＣ１～２アルキレンフェニル、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１～２アルキレンフェニル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ１～２アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＨ、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、及びＳＯ２Ｃ１～６アルキルから独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルキレン基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、ＮＨＣ１～４アルキル、ＮＣ１～４アルキルＣ１～４アルキル、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＣＨ３Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＣＨ３Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＨ、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、及びＳＯ２Ｃ１～６アルキルから独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈから独立に選択される。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロ環アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｃ３～５シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロ環アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～５シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～５ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２２の全てのシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、シクロプロピル及びシクロブチルから独立に選択される。ある実施形態では、前記シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルのそれぞれは、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｃ１～４アルキレンシクロプロピル、Ｃ１～４アルキレンシクロブチル及びＣ１～４アルキレンシクロペンチルから独立に選択される。ある実施形態では、Ｒ２２の全てのシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｃ１～４アルキレンシクロプロピル及びＣ１～４アルキレンＣ３シクロブチルから独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、Ｃ１～４アルキレンシクロプロピル、Ｃ１～４アルキレンＣ３シクロブチル及びＣ１～４アルキレンシクロペンチルから独立に選択され、また、Ｒ２２の全てのシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、１つのＲ２２はＣ１～３アルキレンシクロプロピルである。ある実施形態では、Ｒ２２は１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されているＣ１～３アルキレンシクロプロピルである。ある実施形態では、１つのＲ２２はＣ１～３アルキレンシクロプロピル
Figure 2024516253000049
から選択される。
ある実施形態では、１つのＲ２０は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及びＣＨ２ＣＦ３から選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＦ３から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、各Ｒ２２は、任意に（optionally）フルオロ置換されているＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２から独立に選択される。ある実施形態では、１つのＲ２２は、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈから選択される。
ある実施形態では、Ｒ２２の１つは、フェニル、Ｃ６～１１ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール及びＣ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され、また、Ｒ２２のアリール基及びヘテロアリール基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ２２の１つは、フェニル、Ｃ５～７ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンフェニル及びＣ１～４アルキレンＣ５～７ヘテロアリールから選択され、また、Ｒ２２の全てのアリール基及びヘテロアリール基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ２２の１つは、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されているフェニル及びＣ１～２アルキレンフェニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２０の１つは、Ｃ５～７ヘテロアリール及びＣ１～６アルキレンＣ５～７ヘテロアリールから選択され、また、Ｒ２２の全てのヘテロアリール基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、Ｒ２７のＣ５～７ヘテロアリール及びＣ１～６アルキレンＣ５～７ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサチオリル、イソオキサチオリル、オキサキソリル（ｏｘａｘｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２２のＣ５～７ヘテロアリール及びＣ１～６アルキレンＣ５～７ヘテロアリールにおけるヘテロアリールはトリアゾリルである。ある実施形態では、前記トリアゾールは１，２，３トリアゾール又は１、２、４－トリアゾールである。
ある実施形態では、Ｒ２２の１つは、Ｃ３～６ヘテロ環アルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ２２の前記Ｃ３～６ヘテロ環アルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～６ヘテロ環アルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから独立に選択される。
ある実施形態では、１つのＲ２２はＣＯ２Ｃ１～６アルキルである。ある実施形態では、１つのＲ２２は、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＦ２Ｈ、ＣＯ２ＣＦ３、ＣＯ２ＣＦＨ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。ある実施形態では、１つのＲ２２はＣＯ２ＣＨ３である。
ある実施形態では、１つのＲ２２はＣＯＣ１～６アルキルである。ある実施形態では、１つのＲ２２は、ＣＯＣＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＦ２Ｈ、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＦＨ２、ＣＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。ある実施形態では、１つのＲ２２はＣＯＣＨ３である。
ある実施形態では、各Ｒ２２は、
Figure 2024516253000050
Figure 2024516253000051
から独立に選択される。
ある実施形態では、各R22は、
Figure 2024516253000052

Figure 2024516253000053
から独立に選択される。
ある実施形態では、Ｃｙ２はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、また各Ｒ２２は、独立にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、及びＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｃｙ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、また各Ｒ２２は、独立にＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２である。
ある実施形態では、Ｃｙ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、また１つのＲ２２はＣ１～３アルキレンシクロプロピルである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）若しくは式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000054
ここで、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＣｙ１は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；そして
ｍは０～４から選択される整数であり、
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000055
ここで、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＲ３及びＣｙ１は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり、
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）、及び（Ｉ－Ｅ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000056
ここで、Ｑ、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ、Ｃｙ１及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｎは０～５から選択される整数であり；そして
ｐ及びｑは、整数０～４から独立に選択され、
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）、及び（Ｉ－Ｅ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000057
ここで、Ｑ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｃｙ１及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｒは０～５から選択される整数であり；そして
ｓ及びｔは、整数０～４から独立に選択され、
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
ある実施形態では、Ｒ３はＦである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｈ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000058
ここで、Ｒ５ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＣｙ１は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；そして
ｕは０～２から選択される整数であり、
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｊ）若しくは式（Ｉ－Ｋ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000059
ここで、Ｒ５ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＣｙ１は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；そして
ｖは０及び１から選択される整数であり、
ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｌ）若しくは式（Ｉ－Ｍ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000060
ここで、Ｒ５ｃ、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｃｙ１及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｗ及びａａは、整数０～２から独立に選択され、
ｙ及びｂｂは、整数０～４から独立に選択され、及び
ｃｃは０～５から選択される整数である。
ある実施形態では、（Ｉ－Ｌ）又は（Ｉ－Ｍ）の式におけるＲ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル及びＮＲ９Ｒ１０から選択される。ある実施形態では、１つ又は２つのＲ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｎ）若しくは式（Ｉ－Ｏ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000061
ここで、Ｒ５ｃ、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｃｙ１及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｄｄ及びｅｅは、整数０～４から独立に選択され、及び
ｆｆは０～５から選択される整数である。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｐ）若しくは式（Ｉ－Ｑ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000062
ここで、Ｑ、Ｒ２２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｃｙ１、及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の４つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｆｆは１～５から選択される整数であり；そして
ｇｇは１～４から選択される整数である、及び
ｈｈは０～５から選択される整数である。
ある実施形態では、ｆｆは１又は２であり、好適には１である。ある実施形態では、ｇｇは、１又は２であり、好適には１である。ある実施形態では、式（Ｉ－Ｐ）又は式（Ｉ－Ｑ）における１つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は、式（Ｉ）に規定するように、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、式（Ｉ－Ｐ）又は式（Ｉ－Ｑ）における１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は、式（Ｉ）に規定するように、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、式（Ｉ－Ｐ）又は式（Ｉ－Ｑ）における１つのＲ１１は、式（Ｉ）について上記で規定されたＣ１～２アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａである。ある実施形態では、ｆｆ及びｇｇは、１又は２であり、好適には１である。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｒ）若しくは式（Ｉ－Ｓ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000063
ここで、Ｒ５ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｃｙ１及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の４つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｉｉ及びｋｋは、整数０～２から独立に選択され、
ｊｊ及びｍｍは、整数１～４から独立に選択され、及び
ｌｌは０～５から選択される整数である。
ある実施形態では、ｉｉ及びｋｋは、どちらも１であり、また（Ｉ－Ｒ）又は（Ｉ－Ｓ）の式におけるＲ５ｃは、Ｆ及びＣｌから選択される。ある実施形態では、ｉｉ及びｋｋはどちらも１であり、また（Ｉ－Ｒ）又は（Ｉ－Ｓ）の式におけるＲ５ｃはＦである。
ある実施形態では、ｊｊは１又は２であり、好適には１である。ある実施形態では、ｌｌは１又は２であり、好適には１である。ある実施形態では、（Ｉ－Ｒ）又は（Ｉ－Ｓ）の式における１つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は、式（Ｉ）に規定するように、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、（Ｉ－Ｒ）又は（Ｉ－Ｓ）の式における１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は、式（Ｉ）について上記で規定された１つ～４つのＲ１３によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、（Ｉ－Ｒ）又は（Ｉ－Ｓ）の式における１つのＲ１１は、式（Ｉ）について上記で規定されたＣ１～２アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｔ）若しくは（Ｉ－Ｕ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグであり：
Figure 2024516253000064
ここで、Ｒ５ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｃｙ１及びＣｙ２は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の４つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、
Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１５は、上記の式（Ｉ）において定義されたとおりであり；
ｎｎ及びｐｐは、整数１～４から独立に選択され、及び
ｏｏは０～５から選択される整数である。
ある実施形態では、ｎｎは１又は２であり、好適には１である。ある実施形態では、ｏｏは１又は２であり、好適には１である。ある実施形態では、（Ｉ－Ｔ）又は（Ｉ－Ｕ）の式における１つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は、式（Ｉ）について上記で規定された１つ～４つのＲ１３によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、（Ｉ－Ｔ）又は（Ｉ－Ｕ）の式における１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は、式（Ｉ）に規定するように、１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている。ある実施形態では、（Ｉ－Ｔ）又は（Ｉ－Ｕ）の式における１つのＲ１１は、式（Ｉ）について上記で規定されたＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１に列挙した化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグから選択される。
Figure 2024516253000065
Figure 2024516253000066
Figure 2024516253000067
Figure 2024516253000068
Figure 2024516253000069
Figure 2024516253000070
Figure 2024516253000071
Figure 2024516253000072
Figure 2024516253000073
Figure 2024516253000074
Figure 2024516253000075
Figure 2024516253000076
Figure 2024516253000077
Figure 2024516253000078
Figure 2024516253000079
Figure 2024516253000080
Figure 2024516253000081
Figure 2024516253000082
Figure 2024516253000083
Figure 2024516253000084
Figure 2024516253000085
Figure 2024516253000086
Figure 2024516253000087
Figure 2024516253000088
Figure 2024516253000089
Figure 2024516253000090
Figure 2024516253000091
Figure 2024516253000092
Figure 2024516253000093
Figure 2024516253000094
Figure 2024516253000095
Figure 2024516253000096
Figure 2024516253000097
Figure 2024516253000098
Figure 2024516253000099
Figure 2024516253000100
Figure 2024516253000101
Figure 2024516253000102
Figure 2024516253000103
Figure 2024516253000104
Figure 2024516253000105
Figure 2024516253000106
Figure 2024516253000107
Figure 2024516253000108
Figure 2024516253000109
Figure 2024516253000110
本願のある実施形態では、本開示に記載されている化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有する場合がある。化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物はジアステレオマーとして存在してもよい。全てのそのような異性体及び任意の比率でのそれらの混合物が、本願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は、本開示に列挙された所与の化合物において示されている通りであってよいが、該化合物は、代替的な立体化学を有する同じ本願の化合物を特定量（例えば、２０％未満、適切には１０％未満、より適切には５％未満）を含んでもよいこともさらに理解されるべきである。分離された、純粋な、若しくは部分的に純粋化された光学異性体としての任意の光学異性体、又はそれらのラセミ混合物は、本願の範囲内に含まれることが意図される。
本願の化合物は、種々の互変異性形態で存在してもよく、化合物が形成するいかなる互変異性体、並びにその混合物、も本願の範囲内に含まれることが意図される。
本願の化合物は、種々の互変異性形態で存在してもよく、化合物が形成するいかなる互変異性体、又はその混合物、も、それらの形態は本願の範囲内に含まれることが意図される。
ある実施形態では、前記医薬的に許容可能な塩は、酸付加塩又は塩基付加塩である。適切な塩の選択は、当業者がなすことができる(例えば、S. M. Berge、et aI.、"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977、66、1-19を参照せよ)。
対象の治療に適切な又は適合した（compatible）酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の非毒性の有機酸付加塩又は無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。適切な塩を形成する例示的無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸が挙げられる。そのような有機酸の例示は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及び２－ヒドロキシエタンスルホン酸などその他のスルホン酸である。ある実施形態では、一酸塩（mono-acid salts）又は二酸塩（di-acid salts）が形成され、そしてそのような塩は、水和された形態、溶媒和された形態、又は実質的に無水の形態のいずれで存在してもよい。一般に、酸付加塩は、その遊離塩基の形態と比べて、水及び様々な親水性有機溶媒への可溶性がより高く、一般に、より高い融点を示す。適切な塩の選択基準は、当業者の知るところであろう。他の医薬的に許容可能でない塩、例えばシュウ酸塩であるがこれに限定されない、は、例えば、実験用途のための本願の化合物の単離において使用してもよく、またはその後の医薬的に許容可能な酸付加塩への変換のために使用してよい。
対象の治療に適切な又は適合した（compatible）塩基付加塩は、任意の酸性化合物の任意の非毒性の有機塩基付加塩又は無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。適切な塩を形成する例示的無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム、並びにアンモニアが挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機塩基としては、イソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、などの脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミン、等々が挙げられる。例示的有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。例えば、化合物の他の部分のエステル官能基がもし存在するならば、該エステル官能基が加水分解されないようにするために、適切な塩の選択が有用でありうる。適切な塩の選択基準は、当業者が知るところであろう。
本願の化合物の溶媒和物としては、例えば、医薬的に許容可能である溶媒と形成されたものが挙げられる。そのような溶媒の例としては、水（生じる溶媒和物は水和物と呼ばれる）及びエタノール、等々が挙げられる。
本願の化合物のプロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基と形成された従来のエステルであってよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１～Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。
本願の化合物は、原子のうちいずれかについて放射性同位体及び非放射性同位体を含め、代替的同位体を有する化合物も含む。例えば、ある実施形態では、本願の化合物として、１つ又は複数の利用可能な水素原子が重水素に置換された化合物も挙げられる。ある実施形態では、本願の化合物として、１つ又は複数の利用可能な炭素原子が１３Ｃに置換された化合物も挙げられる。
本願の化合物は、１種又は複数種のキャリアを用いて従来のやり方で適切に組成物へと調合される。したがって、本願は、１種又は複数種の本願の化合物及びキャリアを含む組成物も包含する。本願の化合物は、インビボでの投与に適した生物学的に適合性の形態の、対象への投与用の医薬組成物へと適切に調合される。したがって、本願はさらに、１種又は複数種の本願の化合物及び医薬的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物も包含する。
本願の化合物は、その塩、及び／又は溶媒和物を含め、単独で好適に用いられるが、一般的には、１種又は複数種の本願の化合物(有効成分)が利用可能なキャリアを伴っている組成物の形態で投与されることになろう。投与態様（mode of administration）に応じて、前記組成物は、有効成分を約0.05重量%～約99重量%若しくは約0.10重量%～約70重量%、及び許容可能なキャリアを約1重量%～約99.95重量%若しくは約30重量%～約99.90重量%含むこととなろう。ここで、全ての重量パーセント値は、全組成物を基準としている。
本願の化合物は、当業者に理解されるとおりの、選択された投与ルートに応じた種々の形態で対象に投与されてよい。例えば、本願の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ又は経皮での投与により投与されてよく、医薬組成物はそれに応じて製剤化されてよい。投与は、周期的又は連続的な送達のためのポンプによって行われてもよい。適切な組成物を選択及び調製するための従来の手順及び原料は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition)及び１９９９年に発行されたThe United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)に記載されている。
非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内（例えば、エアロゾルの使用による）、髄腔内、直腸、及び局所（パッチ又はその他の経皮送達デバイスの使用が挙げられる）の投与モードが挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続的な輸液によるものであってもよい。
注射可能な使用のために好適な医薬形態としては、滅菌の水溶液若しくは水性分散液及びsterile powders for the extemporaneous preparation of 滅菌の注射可能な溶液若しくは分散液を現場で（extemporaneous）調製するための滅菌パウダーが挙げられる。全ての場合において、前記形態は無菌でなければならず、また容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。
本願の化合物は経口投与されてもよく、これは、例えば、不活性の希釈剤又は同化可能な可食キャリアを用いて行われ、あるいはこれは硬質シェル又は軟質シェルのゼラチンカプセルに封入され、あるいはこれは錠剤へと圧縮され、あるいは、食餌の食物と共に直接取り込まれる。経口治療投与のために、前記化合物は製剤添加剤（excipient）と共に取り込まれてもよく、経口摂取可能な（ingestible）錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、カプレット、ペレット、顆粒、ロゼンジ、チューイングガム、パウダー、シロップ、エリキシル、ウェハ、水溶液、水性懸濁液、等々の形態で用いられてもよい。錠剤の場合、用いられるキャリアとしては、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウム、及びリン酸の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な製剤添加剤としては、結合剤（例えば、予備ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース、若しくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。錠剤は、当技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。経口投与用の錠剤、カプセル、カプレット、ペレット、又は顆粒の場合、活性成分の放出を制御するように設計されたEudragits（登録商標）等のｐＨ感受性腸溶性コーティングが任意に（optionally）用いられる。経口投薬形態としては、改変放出（modified release）製剤、例えば速放性製剤及び時限放出（timed-release）製剤、も挙げられる。改変放出製剤の例には、例えば、持続放出（ＳＲ）、長期放出（extended-relase）（ＥＲ、ＸＲ、若しくはＸＬ）、時間放出（time-release）若しくは時限放出（timed-release）、放出制御（ＣＲ）、又は連続放出（continuous-release）（ＣＲ若しくはＣｏｎｔｉｎ）が含まれ、例えば、コーティングされた錠剤、浸透圧送達デバイス、コーティングされたカプセル、マイクロカプセル化されたマイクロスフェア、凝集粒子（例えば、分子篩型粒子の凝集粒子）、又は微細な中空の浸透性繊維束、あるいは、線維性のパケットへと集積若しくは保持されている刻まれた（chopped）中空の浸透性繊維群の形態で用いられる。時限放出組成物は、例えば、リポソームとして、あるいは有効化合物が（マイクロカプセル化、多層コーティング等により）差示的に分解可能なコーティングにより保護された製剤として、製剤化されてもよい。リポソーム送達系としては、例えば、微小な（small）単層膜（unilamellar）ベシクル、大きな（large）単層膜（unilamellar）ベシクル、及び多層膜（multilamellar）ベシクルが挙げられる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、若しくはホスファチジルコリン、から形成されてもよい。カプセル形態での経口投与のためには、有用なキャリア又は希釈剤として、ラクトース及び乾燥されたコーンスターチが挙げられる。
経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、又は懸濁液の形態を取ってもよく、あるいは、使用前に水若しくはその他の適切な溶媒（vehicle)を用いて構成するための乾燥製品として適切に提示される。水性の懸濁液及び／又は乳化液を経口投与する場合には、本願の化合物は、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせられた油相中に好適に懸濁又は溶解される。所望によっては、特定の甘味料及び／又は矯味剤及び／又は着色料を添加してもよい。このような経口投与用の液体調製物は、医薬的に許容可能な添加剤を用いて従来の手法で調製される。医薬的に許容可能な添加剤としては、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、若しくは可食硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン若しくはアカシア）；非水性溶媒（vehicle)(例えば、アーモンドオイル、油性エステル、若しくはエチルアルコール)；及び保存料（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）がある。有用な希釈剤としては、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
例えば注入用製品の調製のために、本願の化合物を凍結乾燥させて、得られた凍結乾燥物を用いることも可能である。
本願の化合物は非経口で投与されてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された、水を溶媒とする（in water）本願の化合物の溶液を調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びこれらの混合物中（アルコールと共に若しくはアルコールを用いずに）における、及びオイル中における、分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用条件の下では、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存料を含む。当技術分野における当業者は、適切な製剤をどのようにして調製するかを知っている。非経口投与のためには、普通、本願の化合物の無菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適切に調整して緩衝化する。静脈内使用のためには、調製物が等張となるように溶質の総濃度を制御すべきである。眼への投与（ocular administration）のためには、軟膏又は点眼可能な液体を、アプリケーター又はスポイト等の当技術分野で知られた眼への送達システムによって、送達してもよい。このような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはポリビニルアルコール等の粘膜疑似物質、ソルビン酸、ＥＤＴＡ、若しくは塩化ベンザルコニウム（benzyl chromium chloride）等の保存料、並びに通常量の希釈剤若しくはキャリアを含んでもよい。肺投与のためには、エアロゾルの形成を可能にするのに適するよう、希釈剤又はキャリアが選択されよう。
本願の化合物は、注入による非経口投与のために製剤化されてもよく、これには、従来のカテーテル挿入技術又は輸液も含まれる。注入用の製剤は、例えば、添加された保存料と共に単位投薬形態で、例えばアンプル内に又は複数回投与用容器内に、与えられる。組成物は、油性又は水性の溶媒（vehicle)における無菌の懸濁液、溶液、又は乳化液等の形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。全ての場合に、当該形態は無菌でなければならず、また、容易に注射が可能である程度に流動性でなければならない。あるいは、本願の化合物は、好適には、例えば発熱物質を含まない無菌水といった適切な溶媒（vehicle)を用いて使用前に再構成するための無菌パウダー形態である。
鼻腔投与のための組成物は、便利なように、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及びパウダーとして製剤化されてもよい。
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、患者によって絞られ若しくはポンプされるポンプスプレー容器から溶液、乾燥パウダー製剤、若しくは懸濁液の形態で、あるいは加圧された容器又はネブライザーからのエアロゾルスプレーとしての形態で、本願の化合物は便利に送達される。エアロゾル製剤は、典型的には、生理的に許容可能な水性又は非水性の溶媒中における有効化合物の溶液又は微懸濁液を含み、普通は、封がされた容器中における無菌形態の単回用量又は多数回用量として与えられる。該容器は、噴霧装置と共に用いるためのカートリッジ又は詰め替えの形態を取ってもよい。あるいは、前記の封がされた容器は、単位分配装置、例えば単回用量鼻腔吸入器若しくは使用後に廃棄されることが意図された計量バルブが装着されたエアロゾル分配器であってもよい。投薬形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは噴射剤も含むこととなる。噴射剤は、例えば、圧縮空気、又はフルオロクロロ炭化水素等の有機噴射剤等の、圧縮ガスであってよい。好適な噴射剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素、又はその他の適切なガスが挙げられるが、これらに限定されない。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を分配するバルブを設けることにより、適切に決定される。加圧された容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入器又は送気器に用いるためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンからなる）は、例えば、本願の化合物と、ラクトース若しくはデンプン等の適切なパウダーベースとのパウダー混合物を含んで調合されてもよい。エアロゾル投薬形態は、ポンプアトマイザーの形態を取ってもよい。
頬側又は舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ、及びトローチが挙げられ、ここで、有効成分は、糖、アカシア、トラガント、又はゼラチン及びグリセリン等のキャリアと共に製剤化される。直腸投与のための組成物は、便利には、ココアバター等の従来の坐薬ベースを含む坐薬の形態である。
坐薬形態の本願の化合物は、膣、尿道、及び直腸投与に有用である。そのような坐薬は、一般的に、室温では固体であるが体温で溶解する物質混合物で構成されている。そのようなビヒクル（vehicle)を作るのに一般的に用いられる物質としては、カカオ脂（カカオバターとしても知られる）、グリセリン化ゼラチン、その他のグリセリド、植物硬化油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。坐薬投薬形態のさらなる説明については、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533を参照のこと。
本願の化合物は、標的化可能なドラッグキャリアとしての可溶性ポリマーと結合させられてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシ－エチルアスパルトアミド－フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリシンが挙げることができる。さらに、本願の化合物は、薬の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマーに結合させられてもよく、そのような生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体がある。
ある実施形態では、本願の化合物は、ウイルスベクター、非ウイルスベクター又はその他のベクターと組み合わせられて（coupled）されてもよい。ウイルスベクターとしては、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ワクシニアウイルス又はアデノ随伴ウイルスを挙げることができる。非ウイルスベクターとしては、ナノ粒子、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、金属ナノ粒子、ナノロッド、リポソーム、ミセル、マイクロバブル、細胞透過性ペプチド（cell-penetrating peptides）、又はリポスフィア（lipospheres）を挙げることができる。ナノ粒子としては、シリカ、脂質、炭水化物、又はその他の医薬的に許容可能なポリマーを挙げることができる。
ある実施形態では、投与態様に応じて、医薬組成物は、約０．０５重量％～約９９重量％又は約０．１０重量％～約７０重量％の活性成分（１種又は複数種の本願の化合物）、及び、約１重量％～約９９．９５重量％又は約３０重量％～約９９．９０重量％の１種若しくは複数種の医薬的に許容可能なキャリアを含み、ここで、全ての重量パーセント値は、全組成物を基準としている。
ある実施形態では、本願の化合物は、他の治療剤と、別々の単位投薬形態で同時に又は順々に、あるいは単一の単位投薬形態で一緒に、投与される。したがって、本願は、１種又は複数種の本願の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、追加的治療剤、及び医薬的に許容可能なキャリアを含む単一の単位投薬形態を提供する。
明確にしておくと、上記において、用語「化合物」は、１種又は複数種の化合物が指される実施形態も包含する。
ＩＩＩ．本願の方法及び使用
本願の化合物は、ＨＰＫ１活性を阻害することができることが示されている。ある実施形態では、前記ＨＰＫ１はヒトＨＰＫ１である、例えば、Hu、M. C. et.al.; Genes Dev. 10 (1): 2251-2264、1996を参照のこと。
したがって、本願は、有効量の１種又は複数種の本願の化合物を前記細胞に投与することを含む、生物サンプル内あるいは患者内の細胞におけるＨＰＫ１を阻害する方法も包含する。本願は、細胞におけるＨＰＫ１を阻害するための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びに細胞におけるＨＰＫ１を阻害するための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、さらに、ＨＰＫ１を阻害することに使用するための１種又は複数種の本願の化合物を包含する。
本願の化合物はＨＰＫ１を阻害すること可能であることが示されたため、本願の化合物は、ＨＰＫ１を阻害することにより疾患、障害若しくは状態を治療するのに有用である。したがって、本願の化合物は、医薬として有用である。したがって、本願は、医薬としての使用のための本願の化合物を包含する。
本願は、治療を必要としている対象に、治療有効量の１種又は複数種の本願の化合物を投与することを含む、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態を治療する方法も包含する。
本願は、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びにＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、さらに、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療において使用するための１種又は複数種の本願の化合物を包含する。
ある実施形態では、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態は、腫瘍性障害である。したがって、本願は、治療を必要としている対象に、治療有効量の１種又は複数種の本願の化合物を投与することを含む、腫瘍性障害の治療方法も包含する。本願は、腫瘍性障害の治療のための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びに腫瘍性障害の治療のための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、さらに、腫瘍性障害を治療するのに使用するための１種又は複数種の本願の化合物を包含する。ある実施形態では、前記治療は、かかる治療を必要としている対象において、腫瘍性障害の少なくとも１つの症状を緩和する、特に例えば細胞増殖を低減する又は腫瘍量を低減する、のに有効な量である。
本願の化合物は、ＨＰＫ１を阻害することが実証され、したがって免疫由来細胞（例えば、Jurkat-T細胞）におけるサイトカイン放出を阻害することが実証された。したがって、本願のある他の実施形態では、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態は、がんである。したがって、本願は、治療を必要としている対象に、治療有効量の１種又は複数種の本願の化合物を投与することを含む、がんの治療方法も包含する。本願は、がんの治療のための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びにがんの治療のための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願はさらに、がんを治療するのに使用するための１種又は複数種の本願の化合物を包含する。ある実施形態では、前記化合物は、がんの素因を有する対象、例えばがんの素因を有する哺乳類、におけるがんの予防のために投与される。
ある実施形態では、前記がんは、血液がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、メラノーマ、結腸がん及び神経膠芽腫から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態は、ＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性に付随する疾患、障害又は状態である。ある他の実施形態では、ＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性は、細胞における増殖活性である。したがって、本願は、細胞に有効量の１種又は複数種の本願の化合物を投与することを含む、細胞における増殖活性を阻害する方法も包含する。本願は、細胞における増殖活性の阻害のための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びに、細胞における増殖活性の阻害のための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、さらに、ＨＰＫ１阻害を通じて免疫細胞機能をブーストすることによって細胞における増殖活性を阻害することに使用するための１種又は複数種の本願の化合物を包含する。
本願は、細胞に有効量の１種又は複数種の本願の化合物を投与することを含む、生物サンプル内あるいは対象内の細胞におけるＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性を阻害する方法も包含する。本願は、細胞におけるＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性の阻害のための１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びに、細胞におけるＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性の阻害のための医薬の調製のための１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、さらに、細胞におけるＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性を阻害することに使用するための１種又は複数種の本願の化合物を包含する。
本願は、治療有効量の１種又は複数種の本願の化合物を、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のために有用である他の既知の剤と組み合わせて、治療を必要としている対象に投与することを含む、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態を治療する方法も包含する。本願は、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のための、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療に有用である他の既知の剤と組み合わせての１種又は複数種の本願の化合物の使用、並びに、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療のための医薬の調製のための、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療に有用である他の既知の剤と組み合わせての１種又は複数種の本願の化合物の使用も包含する。本願は、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態を治療することに使用するための、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態の治療に有用である他の既知の剤と組み合わせての１種又は複数種の本願の化合物をさらに包含する。ある実施形態では、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態は、がんである。
さらなる実施形態では、ＨＰＫ１を阻害することにより治療可能である疾患、障害又は状態は、がんであり、前記１種若しくは複数種の化合物を、１つ若しくは複数の追加のがん治療と組み合わせて投与する。ある他の実施形態では、追加のがん治療は、放射線療法、化学療法、抗体療法などの標的療法、並びに低分子チロシンキナーゼ阻害剤療法、免疫療法、ホルモン療法及び抗血管新生療法などから選択される。
ＨＰＫ１を阻害することにより疾患、障害、又は状態を治療するのに有用な他の剤又は治療と組み合わせて用いられる場合、本願の化合物がそれらの剤又は治療と同時期に投与されることは１つの実施形態である。本開示においては、対象に対する２つの物質又は治療の「同時期の投与」とは、それら２つの物質又は治療が個体において同時に活性であるようにそれら２つの物質又は治療のそれぞれを与えることを意味する。投与の正確な詳細は互いの存在下におけるそれら２つの物質又は治療の薬物動態に依存することになるが、薬物動態が適していれば、２つの物質又は治療を互いに数時間以内に投与すること、あるいは一方の物質又は治療を他方の物質又は治療の投与の２４時間以内に投与することさえ、含みうる。適切な投薬レジメンを設計することは、当技術分野における当業者にとって日常手法的である。ある特定の実施形態では、２つの物質又は治療は実質的に同時に、つまり、互いに数分以内に、あるいは２つの物質の投与の場合には単一の組成物中で、投与される。剤又は治療の組み合わせが非同時期的に投与されることは、本願のさらなる実施形態である。
ある実施形態では、対象は哺乳類である。ある実施形態では、対象はヒトである。
ＨＰＫ１の阻害により治療可能な疾患、障害又は状態を治療する文脈では、有効量は、例えば、１種若しくは複数種の化合物を投与しない場合の阻害と比べてＨＰＫ１を阻害する量である。有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別及び／又は体重などの因子に応じて変わり得る。有効量に相当することになる所与の化合物の量は、所与の薬物又は化合物、医薬調合、投与ルート、状態、疾患又は障害の種類、治療される対象のアイデンティティ、等、様々な因子に応じて変動することになるが、とはいえ、当業者によって日常的により決定することができる。有効量とは、当該量による処置の後に、疾患症状の改善又は減少として現れるものである。疾患ががんである場合、有効である量は、腫瘍の数、増殖速度、大きさ及び／又は分布の減少を引き起こすことができる。
本願の化合物の投薬量は多くの因子に依存して変動し、それらとしては例えば、化合物の薬物動態特性、投与態様、服用者（recipient）の年齢、健康、及び体重、症状の性質及び程度、治療の頻度、並びに（もしあるなら）並行する（concurrent）治療の種類、並びに治療を受ける対象内における化合物のクリアランス速度が挙げられる。当業者は、上記の因子に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本願の化合物は適切な投薬量で最初に投与されてよく、投薬量は臨床反応に応じて必要に応じ調整されてもよい。投薬量は、一般に、本願の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ～約１０００μｇ／ｃｃ又は約０．１μｇ／ｃｃ～約１００μｇ／ｃｃに維持するように選択される。代表的な例としては、１種又は複数種の本願の化合物の経口投薬量は、成人の場合、１日あたり約１ｍｇ～１日あたり約１０００ｍｇ、好適には、１日あたり約１ｍｇ～１日あたり約５００ｍｇ、より好適には１日あたり約１ｍｇ～１日あたり約２００ｍｇの範囲となる。非経口投与の場合、代表的な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇが投与される。経口投与の場合、代表的な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。坐剤形態での投与の場合、代表的な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。本願のある実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化され、そして前記化合物は、好適には、錠剤あたり０．２５、０．５、０．７５、１．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態である。本願の化合物は、１日１回投与、１週１回投与、又は１月１回の用量で投与されるか、あるいは、１日の全用量が１日２回、１日３回、又は１日４回の用量に分割される。
ある実施形態では、本願の化合物は、少なくとも週１回投与される。しかし、別のある実施形態では、前記化合物は、２週間に約１回、３週間に約１回又は１ヶ月に約１回対象に投与される。別のある実施形態では、前記化合物は、週に約１回～１日に約１回投与される。他の実施形態では、前記化合物は、１日に１回、２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。治療期間の長さは様々な因子に依存し、例えば、疾患、障害、若しくは状態の重篤度、対象の年齢、本願の化合物の濃度及び／若しくは活性、及び／又はこれらの組み合わせである。治療に用いられる化合物の有効投薬量は、特定の治療レジメンの過程において増加又は減少してもよいことも理解されよう。投薬量の変更は、当技術分野で既知の標準的な診断アッセイにより生じ、また、明らかなものとなる。いくつかの場合には、慢性投与が必要でありうる。例えば、対象を治療するのに十分な量及び期間、前記化合物は対象に投与される。
ＩＶ．本願の化合物を調製する方法
本願の化合物は、種々の合成プロセスにより調製できる。特定の構造的特徴及び／又は置換基の選択は、一つのプロセスを別のプロセスに優先して選択することに影響し得る。所与の式（Ｉ）の化合物を調製する特定のプロセスを選択することは、当業者の作業範囲の範囲内にある。本願の化合物を調製するためのいくつかの出発物質は、商用の化学品供給元から入手可能である。例えば以下に記載するもの等の他の出発物質は、当業者に周知の単純な変換を用いて、入手可能な前駆体から容易に調製される。本願の化合物の調製を示す以下のスキームでは、全ての変動因子（variables）は、特に断りの無い限り、式Ｉにおいて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、以下のスキームに示されたプロセスによって調製することができる。以下に示されている構造式では、特に断りの無い限り、記号（variables）は、式（Ｉ）において定義される通りである。当業者は、下記スキームに描かれた反応の多くは、酸素及び水に敏感であることを理解し、必要であれば、無水で不活性な雰囲気下で反応を行うことを知っているであろう。反応温度及び反応時間は、例示目的で示されるだけであり、当業者が理解するように収率を最適化するために変動されてもよい。
本開示に記載されたプロセスを通じて、適切な場合には、当業者に容易に理解されるであろうやり方で、種々の反応物及び中間体に適切な保護基を加え、またその後に除去することを理解されたい。そのような保護基を用いる従来の手順並びに適切な保護基の例は、例えば、"Protective groups in Organic Synthesis"、T.W. Green、P.G.M. Wuts、Wiley-Interscience、New York、(1999)に記載されている。
また、最終産物に向かう合成経路上の中間体又は最終産物に対して、基又は置換基を化学的操作により別の基又は置換基に変換することを行うことができること、その変換において変換の可能な種類はそのステージの分子がまとっている他の官能性が本質的に、変換で用いられる条件又は試薬に対して不適合であることによってのみ制限されること、も理解されたい。そのような、本質的な不適合性、及び適切な変換及び合成ステップを適切な順番で行うことでこれを回避するやり方は、当業者にとって容易に理解されるであろう。変換の例は本開示中で与えられ、そして、記載された変換は、変換が例示された一般的（generic）な基又は置換基のみに限定されないことも理解されるべきである。他の好適な変換の参照及び記載は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に与えられている。他の好適な反応の参照及び記載は有機化学の教科書に記載されており、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, 4th ed. McGraw Hill (1992)又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。
中間体及び最終産物の精製のための技術はとしては、例えば、カラム又は回転プレート上での順相クロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、及び液体－液体若しくは固体－液体抽出が挙げられ、これらは、当業者が容易に理解できるであろう。
本願のプロセスの産物は、既知の方法によって単離されてよく、例えば、化合物は、溶媒の蒸発、ろ過、遠心分離、クロマトグラフィー又はその他の適切な方法によって単離されてもよい。
一般的に、上記の反応は、適切な不活性有機溶媒中で、かつ所望の化合物の収量を最適化する温度及び時間行われる。好適な不活性有機溶媒の例としては、２－プロパノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４－ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、等々が挙げられるがこれらに限定されない。
所望の化合物塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物を適切な溶媒中で酸又は塩基で処理し、そして形成された塩を、ろ過、抽出又はその他の適切な方法によって単離する。
本願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒に応じて変動する。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解させ、そして冷却又は貧溶媒（antisolvent）の使用によって溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は典型的には、周囲環境条件（ambient conditions）の下で乾燥又は共沸させられる。特定の溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は、当業者が行うことができる。
本願の化合物のプロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基との間で形成された従来のエステルであってよい。例えば、利用可能なヒドロキシ基又はアミノ基を、塩基の存在下で、活性化された酸を用いて、そして任意には（optionally）は不活性溶媒中で（例えば、ピリジン中の酸クロリド）、アシル化してもよい。
当業者は、本願のある反応ステップが種々の溶媒又は溶媒系の中で行われる場合に、前記反応ステップは適切な溶媒又は溶媒系の混合物中で行われてもよいことを認識するものである。
したがって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示されるように調製される。
Figure 2024516253000111
したがって、式（Ａ）のアミノピリジン化合物をモノハロゲン化して式（Ｂ）の化合物を形成し、その後にハロゲン化して式（Ｃ）の中間体化合物を形成し、ここでＨａｌ１及びＨａｌ２は独立にハロゲンである。中間体（Ｃ）をそれから式（Ｄ）のボロン酸又はボロン酸エステル中間体化合物とカップリングして式（Ｅ）のアミノピリジン中間体化合物を形成する。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、当業者に知られているようにカップリング反応において異なる反応性を有するように選択された異なるハロゲンである。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２はそれぞれＢｒ及びＣｌである。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２はそれぞれＩ及びＣｌである。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２はそれぞれＩ及びＢｒである。ある実施形態では、Ｒａ及びＲｂ又はＲｃ及びＲｄは全てＨである。ある実施形態では、Ｒａ及びＲｂ又はＲｃ及びＲｄはシクロアルキル環を形成する。式（Ｅ）の化合物をそれからボロン酸又は式（Ｆ）のエステル化合物にカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を形成する。変動因子Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｃｙ１は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。ある実施形態では、両方のカップリング反応が、クロスカップリング触媒の存在下で及び不活性溶媒中でなどのクロスカップリング条件の下で行われる。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング触媒はパラジウム触媒である。ある実施形態では、前記ハロゲン化条件は、Ｎ－ブロモスクシンアミドなどのハロゲン化試薬を含む。
さらなるある実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、最初に式（Ｆ）のボロン酸又はボロン酸エステル化合物を式（Ｇ）のジハロゲン化中間体化合物と鈴木・宮浦反応によりカップリングさせて式（Ｈ）の中間体化合物を形成することにより、スキーム２に示されるように合成される。式（Ｈ）の中間体化合物をそれから式（Ｄ）の適切なボロン酸又はボロン酸エステル中間体化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する。変動因子Ｘ１、Ｑ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｃｙ１は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、当業者に知られているようにカップリング反応において異なる反応性を有するように選択された異なるハロゲンである。本願のある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、それぞれＢｒ及びＩである。ある実施形態では、Ｒａ及びＲｂ又はＲｃ及びＲｄは、全てＨである。ある実施形態では、Ｒａ及びＲｂ又はＲｃ及びＲｄは、一緒にシクロアルキル環を形成する。ある実施形態では、両方のカップリング反応が、クロスカップリング触媒の存在下で及び不活性溶媒中でなどのクロスカップリング条件の下で行われる。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング触媒はパラジウム触媒である。
Figure 2024516253000112
さらなるある実施形態では、式（Ｃ）の化合物が、スキーム３に示されるように合成される。したがって、式（Ｃ）の化合物は、式（Ａ）の中間体化合物をＮＢＳなどのハロゲン化試薬で処理して、式Ｂのモノハロゲン化中間体化合物を形成し、それからこれをＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などのハロゲン化試薬で処理して、式Ｃの化合物を与えることにより調製できる。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、当業者に知られているようにカップリング反応において異なる反応性を有するように選択された異なるハロゲンである。ある実施形態では、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、例えば、それぞれＢｒ及びＩである。
Figure 2024516253000113
ある実施形態では、式（Ｆ）の化合物がスキーム４に示されるように合成される。したがって、式（Ｆ）の化合物が、Ｈａｌがハロゲンである式（Ｈ）の中間体化合物を１，４－ジオキサンなどの不活性溶媒中で、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） ジクロロメタンなどの適切な触媒の存在下で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）などの適切なホウ素化剤順次処理することにより調製される。
Figure 2024516253000114
ある実施形態では、スキーム５に示されるように、Ｃｙ１がフェニルであり、及びＲ１１が
Figure 2024516253000115
であり、ここでＲ１５ａがＨ又はＲ１５である式（Ｉ）の化合物が、式（Ｊ）のボロン酸又はボロン酸エステル化合物を適切な条件下で、例えば鈴木カップリング条件の下で、式（Ｋ）のハロゲン化された化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を形成することによって調製される。ある実施形態では、Ｒ１はアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは適切な条件、例えばトリフルオロ酢酸などの強酸で除去されて、Ｒ９ａがＨである式（Ｉ）の化合物を形成する。ある実施形態では、Ｈａｌ２はＢｒである。ある実施形態では、Ｒｉ及びＲｊは、どちらもＨである。ある実施形態では、Ｒｉ及びＲｊは一緒に、シクロアルキル環を形成する。変動因子Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｃｙ１及びＣｙ２は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。ある実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｓ－エナンチオマー：
Figure 2024516253000116
である。
Figure 2024516253000117
ある実施形態では、スキーム６に示されるように、スキーム５における式（Ｋ）の中間体化合物が、式（Ｌ）のジハロゲン化エステル化合物を、亜鉛の存在下などの適切なカップリング条件下で、式（Ｍ）のハロゲン化された化合物とカップリングさせて式（Ｎ）のハロゲン化されたエステル化合物を形成することによって合成される。それから、この式（Ｎ）のハロゲン化されたエステル化合物を、水素化アルミニウムリチウムの存在下などの適切な還元条件下で還元して、式（Ｏ）のヒドロキシ化合物を形成し、これをその後、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）の存在下などの適切な酸化条件下で酸化して、式（Ｐ）のハロゲン化されたアルデヒド化合物を与える。式（Ｐ）の化合物を、その後、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィナミド（式（Ｑ）の化合物）とカップリングさせて、式（Ｒ）のアルジミン化合物を形成し、これを適切なグリニャール条件下でさらに（１，３－ジオキサン－２－イルエチル） （１，３－ジオキサン－２－イルエチル）マンガンブロミド（式（Ｓ）の化合物）とカップリングさせて、中間体式（Ｔ）の化合物を形成し、これをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリエチルシラン（ＥｔＳｉＨ）の存在下などの適切な環化条件下で環化させて、式（Ｋ）の化合物を形成する。ある実施形態では、前記ｔｅｒｔ－ブタンスルフィナミド（式Ｑの化合物）はＳ－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィナミドであり、またその後の式（Ｒ）の化合物、式（Ｔ）の化合物、及び式（Ｋ）の化合物はＳ－エナンチオマーである。ある実施形態では、Ｈａｌ３、Ｈａｌ４及びＨａｌ５は、それぞれ、当業者に既知であろう特定のカップリング条件において機能するよう選択されたハロゲンである。ある実施形態では、Ｈａｌ３及びＨａｌ４は、それぞれＢｒ及びＩである。ある実施形態では、Ｈａｌ５は任意の適切なハロゲンである。ある実施形態では、Ｈａｌ５はＩである。変動因子Ｃｙ１及びＣｙ２は、式Ｉにおいて定義されるとおりである。
Figure 2024516253000118
上記のスキームは、例示の目的で与えられている。最も適切な試薬の使用は、式（Ａ）～（Ｔ）の中間体化合物に応じて変わり得ること、及び最も適切な経路も中間体及び式（Ｉ）の目標化合物に依存することが当業者に理解されるであろう。
式（Ａ）～（ｔ）の化合物の中間体は、商業的に入手可能であるか、または当技術分野で既知の方法を用いて調製してもよい。
一般に、上記の反応は、適切な不活性有機溶媒中で、かつ所望の化合物の収量を最適化する温度及び時間行われる。適切な不活性有機溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、等々が挙げられるがこれらに限定されない。
本願の化合物の塩は、一般的には、不活性有機化合物中に中性化合物を溶解させ、所望の酸又は塩基いずれかを添加し、生じた塩をろ過又はその他の既知の手段により単離することにより形成される。
本願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて変動することになる。一般には、溶媒和物は、適切な溶媒中に化合物を溶解させ、冷却によって又は貧溶媒を用いることによって溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、環境条件下で乾燥又は共沸される。特定の溶媒和物を形成するのに適切な条件の選択は、当業者がなすことができる。好適な溶媒の例としては、エタノール、水、等々がある。水が溶媒の場合、分子は「水和物」と呼ばれる。
本願の化合物のプロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基との間で形成された従来のエステルであってよい。例えば、利用可能なヒドロキシ基又はアミノ基を、塩基の存在下で、活性化された酸を用いて、そして任意には（optionally）は不活性溶媒中で（例えば、ピリジン中の酸塩化物）、アシル化してもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的エステルとしては、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１～Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルがある。
本開示に記載のプロセス全体にわたって、適切な場合には、当業者が容易に理解するであろうやり方で、適切な保護基が種々の反応物及び中間体に付加されまた後にそこから除去されることを理解すべきである。そのような保護基を用いるための従来の手法、及び適切な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York(1999)に記載されている。また、最終産物に向かう合成経路上の中間体又は最終産物に対して、基又は置換基を化学的操作により別の基又は置換基に変換することを行うことができること、その変換において変換の可能な種類はそのステージの分子がまとっている他の官能性が本質的に、変換で用いられる条件又は試薬に対して不適合であることによってのみ制限されること、も理解されるべきである。そのような、本質的な不適合性、及び適切な変換及び合成ステップを適切な順番で行うことでこれを回避するやり方は、当業者にとって容易に理解されるであろう。変換の例は本開示中で与えられ、そして、記載された変換は、変換が例示された一般的（generic）な基又は置換基のみに限定されないことも理解されるべきである。他の好適な変換の参照及び記載は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に与えられている。他の好適な反応の参照及び記載は有機化学の教科書に記載されており、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, 4th ed. McGraw Hill (1992)又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終産物の精製のための技術はとしては、例えば、カラム又は回転プレート上での順相クロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、及び液体－液体若しくは固体－液体抽出が挙げられ、これらは、当業者が容易に理解できるであろう。
以下の非限定的な実施例は、本願を例示するものである。
＜実施例＞
●本願の例示化合物の調製
実施例１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１）
Figure 2024516253000119
ステップ１：５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000120
室温（ＲＴ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中における６－フルオロピラジン－２－アミン（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃へと２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー［０～３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン］によって精製して、生成物（０．７１ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M - H]- = 146.0.
ステップ２：３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000121
室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中における５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．７０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物（０．９９ｇ、９２％）を得た。LCMS: [M - H]- = 224.3.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000122
３０ｍＬに、３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－イソキノリノン－６－ボロン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．０８１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルをキャップ及びセプタムで封し、そして反応容器を脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応容器を再度脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。反応混合物をアルミニウムブロック中で９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、生成物（０．０６１ｇ、５８％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 293.3.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000123
３０ｍＬバイアルに、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０６１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１６ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルをキャップ及びセプタムで封し、そしてこの反応容器を脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４水溶液（０．４０ｍＬの１．３Ｍ溶液、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応容器を再度脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。反応混合物をアルミニウムブロック中で９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０．５～９．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、そして逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｃ１８；５～６０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によってさらに濃縮した。見出しに記載の化合物の単離は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＣＸ２シリカゲルを用いたキャッチアンドリリース手順によって達成し、見出しに記載の化合物（４．０ｍｇ、４％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.9-8.0 (m、2H)、7.75 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.65 (s、1H)、7.01 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.71 (s、2H)、3.2-3.2 (m、4H)、2.99 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.7-2.7 (m、1H)、2.6-2.6 (m、4H)、1.01 (d、J = 6.5 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 461.6.
実施例２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２）
Figure 2024516253000124
ステップ１：５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000125
室温のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中における６－フルオロピラジン－２－アミン（０．２５０ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．３０１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃へと２時間加熱した。ＤＭＦを減圧（ｉｎｖａｃｃｕｏ）除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、主要な位置異性体５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．７０８ｇ、収率７２．４％）を得た。LCMS [M - H]- = 146.00.
ステップ２：３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000126
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中における５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．７０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２６７ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１９時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、生成物を得た。LCMS [M + H]+ = 226.02.
ステップ３：８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソ－キノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000127
６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（５８．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（６１．３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．６２ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＡｒ下で加えた。この混合物を、１００℃で２時間、マイクロ波装置で加熱した。ＬＣＭＳは１０％未満の出発材料を示した。反応混合物を、精製することなく、次のステップに用いた。 LCMS: [M + H]+ = 292.0
ステップ４：６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000128
実施例１のステップ３と類似の手順で、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．５７９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．３００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体（０．０７６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１．９９ｍＬの２Ｍ溶液、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて、生成物（１２９ｍｇ、３１％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 311.37.
ステップ５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２）
Figure 2024516253000129
実施例１と類似の手順で、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（０．０８０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０５０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４水溶液（０．３０９ｍＬの１．３Ｍ溶液、０．４０２ｍｍｏｌ）を用いたステップ４により、見出しに記載の化合物（６１ｍｇ、収率７９％）を黄色粉末として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.70 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.00 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.67 (s、2H)、3.42 (br dd、J = 6.6、2.7 Hz、3H)、3.2-3.2 (m、4H)、2.96 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、2.7-2.7 (m、1H)、2.6-2.6 (m、4H)、1.01 (d、J = 6.5 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 479.5.
実施例３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３）
Figure 2024516253000130
ステップ１：５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000131
室温（ＲＴ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中における６－フルオロピラジン－２－アミン（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃へと２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物（０．７１ｇ、７２％）を無色固体として得た。LCMS: [M-H]- 146.0.
ステップ２：３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000132
Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中における５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．７０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応系を室温で１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物（０．９９ｇ、９２％）を得た。LCMS: [M - H]- = 224.3.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000133
３０ｍＬに、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．５８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロピラジン－２－アミン（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．０７６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルをキャップ及びセプタムで封し、そしてこの反応容器を脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した．１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応容器を再度脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。反応混合物を９０℃で１８時間アルミニウムブロック中で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、生成物（０．１２ｇ、２８％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 311.3.
ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024516253000134
１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７重量％、０．２３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４０時間撹拌した。揮発分を減圧（ｉｎ ｖａｃｃｕｏ）除去し、そして残留物１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配させた（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）。層を分離させ、そして、水相をＤＣＭの追加的部分を用いて抽出した。合わせられた抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして絶乾（ｄｒｙｎｅｓｓ）へと濃縮して、生成物（０．５０ｇ、９５％）を得、これを精製すること無しに、次のステップで用いた。LCMS: [M + H]+ = 252.2.
ステップ５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000135
（５－アミノ－３－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）ボロン酸の濃縮溶液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を以下のようにして調製した。３０ｍＬバイアルに、６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０９１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルをキャップ及びセプタムで封し、そして脱気し、そして窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を加え、そしてこの反応バイアルを脱気し、そしてＮ２でフラッシュした（ｆｌｕｓｈｅｄ）。反応系を９０℃へと１時間、アルミニウムブロック中で加熱した。室温へと冷却した後、この濃縮溶液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の２．０ｍＬを、（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．０４７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）が投入され、封がされた３０ｍＬバイアルに移した。Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．３６ｍＬの１．３Ｍ溶液、０．４７ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、そしてこの反応容器を脱気し、窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。反応混合物を９０℃で１８時間、アルミニウムブロック中で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０．５～９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、そして逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｃ１８；５～４５％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によってさらに精製した。見出しに記載の化合物の単離は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＣＸ２シリカゲルを用いたキャッチアンドリリース手順によって達成し、生成物（０．０２０ｇ、２４％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.08 (br s、1H)、7.67 (d、J = 7.3 Hz、2H)、7.57 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.45 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.76 (s、2H)、3.35 (br dd、J = 6.6、2.4 Hz、4H)、3.20 (br d、J = 8.4 Hz、1H)、2.9-2.9 (m、3H)、2.33 (br d、J = 5.9 Hz、1H)、2.24 (s、3H)、1.75 (td、J = 7.8、3.9 Hz、1H)、1.30 (t、J = 4.1 Hz、1H)、0.71 (dd、J = 7.9、3.8 Hz、1H); LCMS: [M + H]+ = 448.6.
実施例４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４）
Figure 2024516253000136
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024516253000137
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各５ｍＬ）中における（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５００ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（０．２３１ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６６８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４０時間撹拌した。揮発分を減圧（ｉｎ ｖａｃｃｕｏ）除去し、そして残留物をＫＯＨ（１Ｎ）とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）。層を分離させ、そして水相を追加のＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。合わせられた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして絶乾（ｄｒｙｎｅｓｓ）へと濃縮して、生成物（２．１０ｍｍｏｌ、１００％）をアンバーのオイルとして得た。LCMS: [M + H]+ = 280.29.
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000138
３０ｍＬバイアルに、６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．２４０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２９４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０９１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．１９０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルをキャップ及びセプタムで封し、そして脱気し、そして窒素で戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。１，４－ジオキサン（８ｍｌ）を加え、そしてこの反応バイアルを脱気し、そしてＮ２を再充填した。反応系を９０℃へとアルミニウムブロック中で１時間加熱した。反応系が室温へと冷えるに任せ、そして生成物を単離することなく、溶液として、その後の反応へと進ませた。LCMS [M + H]+ = 318.37.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000139
実施例３のステップ５と同様の手順で、１，４－ジオキサン（２．０ｍｌ／Ｌ）中における（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．０５２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０７５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、実施例４で新たに調製した、上記のステップ２）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．３５９ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を用いて、見出しに記載の化合物（２４ｍｇ、２７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.08 (br s、1H)、7.66 (d、J = 7.5 Hz、2H)、7.58 (d、J = 10.3 Hz、1H)、7.45 (d、J = 6.7 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.76 (s、2H)、3.35 (br dd、J = 6.2、2.2 Hz、4H)、2.98 (d、J = 8.6 Hz、1H)、2.88 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、2.51 (br d、J = 8.3 Hz、2H,)、2.4-2.4 (m、2H)、1.76 (td、J = 7.8、3.9 Hz、1H)、1.25 (t、J = 3.9 Hz、1H)、0.95 (dd、J = 14.7、6.3 Hz、6H)、0.69 (dd、J = 7.8、3.5 Hz、1H); LCMS [M + H]+ = 476.5.
実施例５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５）
Figure 2024516253000140
実施例３のステップ５と同様の手順で、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中における（１Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．０４７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０７５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４水溶液（０．３５９ｍＬの１．３Ｍ溶液、０．４６６ｍｍｏｌ）を用て、見出しに記載の化合物を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.08 (br s、1H)、7.67 (d、J = 7.3 Hz、2H)、7.57 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.45 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.7-6.8 (m、2H)、3.3-3.4 (m、4H)、3.19 (d、J = 8.4 Hz、1H)、2.9-2.9 (m、3H)、2.32 (dd、J = 8.6、3.4 Hz、1H)、1.74 (td、J = 7.8、3.9 Hz、1H)、1.30 (t、J = 4.1 Hz、1H)、0.71 (dd、J = 7.9、3.8 Hz、1H); LCMS: [M + H]+ = 448.5.
実施例６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６）
Figure 2024516253000141
ステップ１：（１Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024516253000142
実施例４のステップ１と類似の手順で、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各５ｍＬ）中における（１Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．５００ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）、アセトン（０．２３１ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１２ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を用い、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６６８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、生成物（６６５ｍｇ、定量的収量）をアンバーのオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 280.29.
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６）
Figure 2024516253000143
実施例３のステップ５と類似の手順で、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中における（１Ｓ，５Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．０５２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０７５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４水溶液（０．３５９ｍＬの１．３Ｍ溶液、０．４６６ｍｍｏｌ）を用い、見出しに記載の化合物（９ｍｇ、１０％）をオフホワイトの残留物として得た。 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.08 (br s、1H)、7.66 (d、J = 7.3 Hz、2H)、7.57 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.45 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.76 (s、2H)、3.35 (br dd、J = 6.4、2.5 Hz、4H)、2.98 (d、J = 8.6 Hz、1H)、2.88 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.51 (br d、J = 8.3 Hz、2H)、2.4-2.4 (m、2H)、1.76 (td、1H、J = 7.8、3.9 Hz)、1.25 (t、J = 3.9 Hz、1H)、0.95 (dd、6H、J = 14.7、6.2 Hz)、0.68 (dd、J = 7.9、3.6 Hz、1H); LCMS: [M + H]+ = 476.5.
実施例７：６－（３－アミノ－５－クロロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７）
Figure 2024516253000144
ステップ１：５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000145
ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）中における５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（１．６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．２４５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。それからＴＦＡ（２０滴）を加え、そしてこの混合物を５０℃で３時間撹拌した。この混合物を、室温へと冷えるに任せ、それから水（６０ｍＬ）と混合した。生じた沈殿をろ過し、そしてフィルターケーキを水（３ｘ）で洗浄した。それからこの固体を水（６０ｍＬ）中に取り入れ、そして２８～３０％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基化した。この懸濁物をろ過し、フィルターケーキを水（３ｘ）で洗浄し、そして高減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で一晩乾燥させて、生成物（２．３０６ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 334.28.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－クロロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000146
水（１２ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（２８ｍＬ）中における５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（６９８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－１（２Ｈ）－イソキノリノン－６－ボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ ．Ｈ２０（４７７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に加え、そして反応混合物を８０℃で１時間マイクロ波反応器で加熱した。この混合物を水及びＥＡと混合し、有機相を分離し、水相をＣＨＣＬ３／ｉ－ＰｒＯＨの４：１混合物（４ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）で０～２％ＭｅＯＨ及び０～０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。適切な画分（複数形）を合わせ、そして濃縮して、所望の生成物をベージュの固体（４４７ｍｇ、収率６９％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 355.40.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－クロロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７）
Figure 2024516253000147
ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－クロロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（６５．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．５２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルを、アルゴンで脱気した。水（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を９０℃で１．７５時間、マイクロ波反応器で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルカラム（４ｇ）上で、０～１％ＭｅＯＨ及び０～０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製した。この粗生成物を熱ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いてトリチュレーションして、所望の生成物を黄色固体（３０．５ｍｇ、４３％）として単離した。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.00 - 7.96 (m、1H)、7.95 - 7.89 (m、1H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.64 (s、1H)、7.61 - 7.55 (m、2H)、7.00 - 6.96 (m、2H)、6.78 - 6.69 (m、2H)、3.43 - 3.41 (m、2H)、3.22 - 3.17 (m、4H)、2.97 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.70 - 2.66 (m、1H)、2.61 - 2.57 (m、4H)、1.01 (d、J = 6.5 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 477.63.
実施例８：６－（３－アミノ－５－クロロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８）
Figure 2024516253000148
ステップ１：８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソ－キノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000149
６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（５８．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（６１．３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．６２ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をアルゴン下で加えた。この混合物をマイクロ波装置で２時間１００℃で加熱した。反応混合物を、精製すること無く、溶液として次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 292.0
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－クロロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000150
水（１２ｍＬ）を、ＣＨ３ＣＮ（２８ｍｌ）中における５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（５７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ ．Ｈ２Ｏ（３８９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に加え、そして反応混合物を８０℃で９０分間マイクロ波反応器で加熱した。追加の７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を８０℃でさらに２時間加熱した。反応系を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させ（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）、有機相を分離し、そして水相を４：１のＣＨＣｌ３／ｉ－ＰｒＯＨ（４ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、減圧（ｉｎ ｖａｃｃｕｏ）除去し、０～１．５％ＭｅＯＨ及び０～０．１５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出）による精製、及び適切な画分（複数形）を合わせそして濃縮することにより、所望の生成物をベージュの固体（３１０ｍｇ、４９％）として得た。LCMS [M + H]+ = 373.39.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－クロロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８）
Figure 2024516253000151
ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－クロロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（６２．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物を収容したマイクロ波バイアルをアルゴンで脱気した。水（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を９０℃で１．７５時間、マイクロ波反応器で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）で、０～２％ＭｅＯＨ及び０～０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。単離されたこの粗生成物は不純物を含んでいた。したがって、これを熱ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でトリチュレーションして、所望の生成物を黄色固体（３３ｍｇ、４７％）として単離した。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.18 - 8.11 (m、1H)、7.66 - 7.60 (m、1H)、7.58 - 7.53 (m、2H)、7.52 - 7.48 (m、1H)、6.99 - 6.95 (m、2H)、6.76 -6.65 (m、2H)、3.42 - 3.39 (m、2H)、3.20 - 3.16 (m、4H)、2.96 - 2.91 (m、2H)、2.70 - 2.65 (m、1H)、2.60 - 2.56 (m、4H)、1.03 - 0.99 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 495.62.
実施例９：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（１－イソプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９）
Figure 2024516253000152
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024516253000153
水（１．５ｍＬ）を、ＣＨ３ＣＮ（３．５ｍＬ）中における１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（２．５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ ．Ｈ２Ｏ（３．２９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３．０１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で加えた。この混合物を９０℃で１時間、マイクロ波反応器で加熱した。この混合物を、室温へと冷えるに任せ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄いパッドを通してろ過し、濃縮し、そしてＩｓｃｏ カラム（２４ｇ）で、０～５％ＥＡを含むヘキサンで溶出させることによって精製した。適切な画分（複数形）を合わせ、そして濃縮して所望の生成物（２．４７７ｇ、８３％）を褐色オイルとして得た。LCMS: [M + H]+ = 284.38.
ステップ２：４－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
Figure 2024516253000154
トリフルオロ酢酸（１．２５０ｍｌ、１６．３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．３８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。所望の生成物への完全な変換は、ＬＣＭＳで観察した。この混合物を濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｇ ｐｏｒａｐａｋカチオン交換カートリッジに通し、そして溶離液を除去して、生成物（８５４ｍｇ、８８％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 240.36.
ステップ３：４－（４－ブロモフェニル）－１－イソプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
Figure 2024516253000155
室温のジクロロエタン（１５ｍＬ）中における４－（４－ブロモフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（０．３１１ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０６０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３３５ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で５時間撹拌した。この混合物を絶乾（ｄｒｙｎｅｓｓ）へと濃縮して、そしてｐｏｒａｐａｋカチオン交換樹脂カートリッジを通した。所望の生成物を、オフホワイトの固体（５７５ｍｇ、９８％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 280.43.
ステップ４：１－イソプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン
Figure 2024516253000156
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中における４－（４－ブロモフェニル）－１－イソプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。この混合物を、１００℃で１時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄いパッドを通してろ過し、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。合わせられたろ液を絶乾（ｄｒｙｎｅｓｓ）へと濃縮して、そして残留物をＤＭＥに溶解して１０ｍＬの濃縮溶液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を作製した。１００％の変換と仮定すると、濃度は１７．５ｍｇ／ｍＬである。LCMS: [M + H]+ = 328.64.
ステップ６：３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロピオン酸
Figure 2024516253000157
撹拌されているトリエチルアミンの溶液（１２３ｍＬ、８８６．６ｍｍｏｌ）に、ギ酸（８３．６ｍＬ、２２１６．７ｍｍｏｌ）を部分量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ ｗｉｓｅ）加え、そしてこの混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ（７５０ｍＬ）及び３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１５０ｇ、７３８．９ｍｍｏｌ）で希釈した。メルドラム酸（１０６．４ｇ、７３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。それからこの混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、氷冷水（３．５リットル）及び濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＤＣＭ（２ｘ１０００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ１５００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ１０００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物（１２０ｇ、６５％）を褐色液体として得た。これを直接次のステップへと用いた。LCMS: [M + H]+ = 247.06.
ステップ７：５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
Figure 2024516253000158
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中における３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロピオン酸（１２０ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、オキサリルクロリド（１４６．５ｍＬ、１７０７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１６ｍＬ）を室温で３０分間加えた。溶媒を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（４０００ｍＬ）中におけるアルミニウムクロリド（２２７ｇ、１７０７．３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に滴下添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物を氷冷水（４０００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２Ｘ１０００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２３０～４００メッシュ）で、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（６０ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 229.05.
ステップ８：６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2024516253000159
ＤＣＭ（９００ｍＬ）及びメタンスルホン酸（２４０ｍＬ、４Ｖ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（６０ｇ、２６３．１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＮａＮ３（５１．３ｇ、７８９．４ｍｍｏｌ）を部分量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ ｗｉｓｅ）０℃で４時間加えた。この混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）で塩基化し、そしてＤＣＭ（２ｘ８００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２３０～４００メッシュ）によってヘキサン中における０～９０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製して、生成物（３０ｇ、４６．９％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 244.06.
ステップ９：７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000160
１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中における６－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＫＯＡｃ（３６．３ｇ、３７０．３ｍｍｏｌ）ビス（ピナコラト）ジボロン（４６．８ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、それからアルゴンで３０分間脱気し、そして続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０）（１０．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、それから室温へと冷却した。反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、そして乾燥させて、生成物（２６ｇ、７２％）を濃褐色固体として得た。TLC (100% EtOAc): Rf = 0.4

ステップ１０：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000161
１，４－ジオキサン（ｓｉｏｘａｎｅ）（１８０ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２．４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９ｇ、８５．１ｍｍｏｌ及び４２ｍＬの水）を室温で加えた。この混合物をアルゴンで３０分間脱気し、そして続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後室温へと冷却した。反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、そして酢酸エチル（２Ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を冷水（１０００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、それからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって石油エーテル中における０～１００％ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ中における０～５％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、生成物（４．５ｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ中における５％ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．４
ステップ１１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（１－イソプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000162
ＤＭＥ（４ｍＬ）中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．５８ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．１１ｍｇ、９．７１μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３．３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を収容したマイクロ波バイアルをアルゴンで脱気した。水（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を、９０℃で１．７５時間、マイクロ波反応器で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）で、０～２．５％ＭｅＯＨ及び０～０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。生じた粗生成物に対して、分取ＨＰＬＣで、水／ＣＨ３ＣＮ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）で溶出させることによる精製をさらに行い、所望の生成物（８ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.18 - 8.14 (m、1H)、7.81 (br d、J = 7.8 Hz、2H)、7.65 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.57 - 7.50 (m、3H)、6.99 - 6.77 (m,2H)、6.32 - 6.19 (m、1H)、3.54 - 3.52 (m、4H)、3.19 (br d、J = 2.6 Hz、2H)、2.99 - 2.95 (m、2H)、2.81 - 2.76 (m、1H)、2.69 (br t、J = 5.5 Hz、2H)、1.07- 1.02 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 476.63.
実施例１０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０）
Figure 2024516253000163
ステップ１：８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000164
６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８９６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１０８１ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を投入した１００ｍＬ丸底フラスコに、無水１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、そしてＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２６９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに窒素でフラッシュし、それから１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析は、ボロン酸及びボロネートの５８：４２混合物を示した。反応系をアセトニトリルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、そして減圧下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮した。ボロネートへの完全な変換と考えて、粗材料をそのまま次のステップに用いた。ボロネート LCMS: [M + H]+ = 292.34、ボロン酸LCMS: [M + H]+ = 210.39.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000165
アセトニトリル（１５ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（７６０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波バイアル中で、水（３．８ｍＬ）中におけるＮａ２ＣＯ３ ．Ｈ２Ｏ（６２３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。系を脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃で３時間、マイクロ波装置中で加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、続いてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製し、生成物（５３６ｍｇ、６３％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 355.28.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000166
ＤＭＥ（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ－Ｂｏｃ－ピペリジノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（１３１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２０．６０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そして９０℃で２時間、マイクロ波装置中で加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製し、生成物（１５１ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 534.54.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000167
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、揮発分を除去した。粗生成物をメタノールに溶解させ、そしてＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジを通して、３％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させることによって、生成物（１２０ｍｇ、９８％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 436.58.
ステップ５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000168
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードプロパン（５８．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２．５日間撹拌した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させ、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行うことによって精製した。それから所望の画分をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジに通し、ＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３で溶出させることによって、見出しに記載の化合物（１４．６ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.05 (br s、1H)、7.79 (br d、J = 7.6 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.44 (br d、J = 11.9 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.98 (s、2H)、2.98 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.90 (br d、J = 11.1 Hz、2H)、2.73 (td、J = 6.5、13.1 Hz、1H)、2.24 (br t、J = 10.8 Hz、2H)、1.78 (br d、J = 12.2 Hz、2H)、1.68 - 1.59 (m、2H)、1.24 (s、1H)、1.00 (d、J = 6.5 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 478.57.
実施例１１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１）
Figure 2024516253000169
ステップ１：３－（３－ブロモフェニル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド：
Figure 2024516253000170
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中における２－（３－ブロモフェニル）－１－カルボキシエタン－１－アミニウムクロリド（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＳＯＣｌ２（７．７ｍＬ、１０７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。それから、反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後、室温へと冷却させた。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（１０．４ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。粗化合物を精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H] + = 258.09.
ステップ２：メチル３－（３－ブロモフェニル）－２－（（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート：
Figure 2024516253000171
１、４－ジオキサン（１１５ｍＬ）中における３－（３－ブロモフェニル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－アミニウムクロリド（１０．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート（５．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を室温でを加えた。それから、この混合物を１００℃で１６時間加熱し、その後室温へと冷却させた。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（１４．８ｇ、定量的）を淡褐色ガム状液体として得、これを精製無しに次のステップに用いた。TLC: 10% MeOH: CH2Cl2; Rf = 0.7.
ステップ３：メチル ６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキシレート：
Figure 2024516253000172
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中におけるメチル ３－（３－ブロモフェニル）－２－（（（トリクロロメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（１４．８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、定量的）の撹拌されている溶液に、ＡｌＣｌ３（９．３ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）０℃で加えた。それから、この混合物を４５℃で３時間加熱し、その後室温へと冷却させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ３００ｍＬ）を用いて抽出し、合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（１００～２００メッシュ）で、ヘキサン中における０～６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いることによって精製し、生成物（２．９ｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H] + = 284.05.
ステップ４：６－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：
Figure 2024516253000173
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中におけるメチル ６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＬｉＢＨ４（４５０ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。反応系を室温で１６時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。粗化合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ３００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレーションし、ろ過し、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（２．５ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M+H]+ = 256.03.
ステップ５：（６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル メタンスルホネート：
Figure 2024516253000174
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中における６－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。それから、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗化合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ３００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレーションし、ろ過し、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（２．２ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H] + = 334.03.
ステップ６：６－ブロモ－３－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン：
Figure 2024516253000175
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中における（６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル メタンスルホネート（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（１３．５ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）及び４０％メチルアミン水溶液（１３．５ｍＬ）を、封がされたチューブ中で室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後室温へと冷却させた。溶媒を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）で、ＣＨ２Ｃｌ２中における０～５％ＭｅＯＨを溶離液として用いることによって精製し、生成物（０．８５ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.82 (s、1H)、7.74 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.53 (dd、J = 10.4、2.4 Hz、2H)、3.68-3.60 (m、1H)、2.99 (dd、J = 16、4.8 Hz、1H)、2.88-2.78 (m、1H)、2.61-2.52 (m、2H)、2.27 (s、3H); LCMS: [M + H]+ = 269.04.
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル （（６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024516253000176
６－ブロモ－３－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に室温で溶解させ、そしてジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカーボネート（１７８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を一度に（ｉｎ ｏｎｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）加え、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～２０％ＥＡを含むヘキサンで溶出させることによって精製した。生成物は無色のオイル（３５９ｍｇ、定量的収量）として単離された。LCMS: [M + H]+ = 371.45.
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル メチル（（１－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024516253000177
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル（（６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１３８．ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。この混合物を１００℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄いパッドを通してろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせられたろ液を濃縮し、そして１６ｍｇ／ｍＬの濃縮溶液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）をＣＨ３ＣＮ中に作製し、これを次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 417.58.
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル メチル（（１－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）カルバメート
Figure 2024516253000178
水（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル メチル（（１－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）カルバメート（濃度１６ｍｇ／ｍＬの６．３ｍＬの溶液、１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ ．Ｈ２Ｏ（６５．５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１．２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に加え、そして反応混合物をアルゴンでフラッシュした。この混合物を８０℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～６０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出させることによって精製した。生成物（８０ｍｇ、６０％）は、黄味がかった褐色固体として単離された。LCMS: [M + H]+ = 480.39.
ステップ１０：ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024516253000179
ＤＭＥ（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （（６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３６．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．６８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を収容したマイクロ波バイアルを、アルゴンで脱気した。水（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を９０℃で１．７５時間、マイクロ波反応器で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１００％ＥＡを含むヘキサンで溶出させることによって精製した。生成物は黄色固体（３２ｍｇ、６７％）として単離された。LCMS: [M + H]+ = 604.73.
ステップ１１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000180
トリフルオロ酢酸（０．１０７ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル（（６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（４２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、２Ｇ ｐｏｒａｐａｋカチオン交換カートリッジを通して、２６ｍｇの生成物を収集した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからトリチュレーションして、所望の生成物を黄色固体（１６ｍｇ、４３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.9-8.0 (m、1H)、7.7-7.8 (m、3H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.6 (m、1H)、7.0-7.0 (m、2H)、6.6-6.8 (m、2H)、3.7-3.7 (m、1H)、3.18 (br s、4H)、3.0-3.1 (m、1H)、2.9-2.9 (m、1H)、2.6-2.7 (m、3H)、2.58 (br s、4H)、2.3-2.3 (m、3H)、1.0-1.0 (m、6H). LCMS: [M + H]+ = 504.58.
実施例１２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２）
Figure 2024516253000181
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート
Figure 2024516253000182
ＤＭＥ（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （（６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（２２．９３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．６８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を収容したマイクロ波バイアルを、アルゴンで脱気した。水（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を９０℃で１．５時間、マイクロ波反応器で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出させることによって精製した。生成物は、黄色固体（３１ｍｇ、７０％）として単離された。LCMS: [M + H]+ = 563.62.
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000183
トリフルオロ酢酸（０．０８４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （（６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（３１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして残留物をＭｅＯＨに溶解させ、２ｇ ｐｏｒａｐａｋカチオン交換カートリッジを通して、所望の生成物を黄色固体（２３ｍｇ、８６％）として収集した。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.99 - 7.91 (m、1H)、7.84 - 7.73 (m、3H)、7.72 - 7.67 (m、1H)、7.64 (s、1H)、7.08 - 6.99 (m、2H)、6.81 - 6.64 (m、2H)、3.79 -3.71 (m、5H)、3.20 - 3.15 (m、4H)、3.10 - 3.05 (m、1H)、2.93 - 2.86 (m、1H)、2.64 (br s、2H)、2.41 - 2.27 (m、3H). LCMS: [M + H]+ = 463.53.
実施例１３：６－（３－アミノ－６－（４－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ホルメート（Ｉ－１３）
Figure 2024516253000184
ステップ１：５－ブロモ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000185
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中における６－フルオロピラジン－２－アミン（５５０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＣＨ３ＣＮ（５．００ｍＬ）中におけるＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における再結晶化Ｎ－ブロモスクシンイミド（８８３ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の冷溶液を、１０分間かけて滴下添加した。０℃で５分間撹拌した後に、反応系を氷／ＭｅＯＨで反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮した。粗材料を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製した。所望の画分を集め、濃縮し、そして高減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で室温で乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.62 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.13 (br s、2H).
ステップ２：５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000186
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロピラジン－２－アミン（９３４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１３１３ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。トリフルオロ酢酸（５５．５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加え、それから反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（ａｑ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。合わせられた有機抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮し、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（２．８５ｍｍｏｌ、５９％）を淡黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 318.29.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000187
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（７６０ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）及び８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、マイクロ波バイアル中で、水中におけるＮａ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この容器を脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃で３時間、マイクロ波装置中で加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって再精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして高減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（１．５１ｍｍｏｌ、６３％）をベージュの固体として得た（２ステップを通じて）。LCMS: [M + H]+ = 355.28.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000188
６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８０１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８４４ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を収容したマイクロ波バイアルに、無水１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）を加えた。反応系を脱気し、そして［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、それから１００℃で３時間加熱した。反応系をＣＨ３ＣＮで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮し、そしてさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 292.40.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000189
１，２－ＤＭＥ（４ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（１．３３ｍＬ）の混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、４－（Ｎ－Ｂｏｃ－ピペリジノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（１３１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間、マイクロ波装置中で加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして減圧下で（ｅｎ ｖａｃｕｏ）乾燥させて、生成物（０．２８２ｍｍｏｌ、１００％）を褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 480.58.
ステップ６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000190
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６４８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１６時間撹拌した。反応系を、減圧下で（ｅｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、揮発分を除去した。この粗生成物をメタノールに溶解させ、そしてＩｓｏｌｕｔｅフラッシュＳＣＸ－２ ５００ｍｇ交換カラムを通し、３％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させ、それから濃縮させ、そして高減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（０．２７６ｍｍｏｌ、９８％）を得た。LCMS [M + H]+ = 436.58.
ステップ７：６－（３－アミノ－６－（４－（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ホルメート
Figure 2024516253000191
ＤＭＦ（１ｍＬ）中における６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（４６．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で７２時間撹拌した。この混合物を減圧下（ｅｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮し、そしてＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、１０Ｘ１００ｍｍカラム、９０～７０％水中の０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）によって精製して、見出しに記載の化合物のギ酸塩（１８．８ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.25 - 8.12 (m、2H)、7.95 (br s、1H)、7.69 (br d、J = 7.5 Hz、2H)、7.40 (s、1H)、7.33 (br d、J = 12.0 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、2H)、6.88 (s、2H)、3.26 (br d、J = 2.8 Hz、2H)、3.01 (br d、J = 11.2 Hz、2H)、2.87 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.14 (d、J = 6.5 Hz、2H)、1.96 (br t、J = 10.6 Hz、2H)、1.70 - 1.55 (m、4H)、0.82 - 0.71 (m、1H)、0.44 - 0.34 (m、2H)、0.00 (br d、J = 4.3 Hz、2H); LCMS: [M + H]+ = 490.54.
実施例１４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４）
Figure 2024516253000192
ＤＭＥ（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（４４．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８．２４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そしてマイクロ波装置で９０℃で２時間加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。合わせられた濃縮画分をＭｅＯＨからトリチュレーションして、見出しに記載の化合物（４３．８ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.04 (br s、1H)、7.75 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.43 (d、J = 12.1 Hz、1H)、7.02 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.83 (s、2H)、3.38 - 3.35 (m、2H)、3.22 - 3.17 (m、4H)、2.98 (br t、J = 6.3 Hz、2H)、2.68 (td、J = 13.1、6.5 Hz、1H)、2.61 - 2.56 (m、4H)、1.01 (d、J = 6.6 Hz、6H); LCMS: [M+H]+ = 479.57.
実施例１５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ホルメート
Figure 2024516253000193
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2024516253000194
（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５２ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を投入したマイクロ波バイアルに、無水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を加えた。系を脱気し、そしてＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３９．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、それから１００℃で３時間加熱した。反応系をＣＨ３ＣＮで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮し、そしてさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 286.51.
ステップ２：６－（６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）－３－アミノ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000195
ＤＭＥ（５ｍＬ）：水（１．７ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．５２ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＣＮ中に２６ｍｇ／ｍｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１９．５７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そしてマイクロ波装置中で９０℃で２時間加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製して、生成物（９６ｍｇ、８３％）を褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 434.57.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－イソプロピル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000196
ＤＭＦ（１ｍＬ）中における６－（６－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）－３－アミノ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードプロパン（５８．８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３日間撹拌し、それからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させ、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行うことによって精製した。それから所望の画分をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジに通し、ＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３で溶出した。この材料を、それから、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、１０Ｘ１００ｍｍカラム、９０～７０％の、水中における０．１％ギ酸／アセトニトリル中における０．１％ギ酸）によって精製して、見出しに記載の化合物のギ酸塩（１１ｍｇ、３１％）をオレンジ色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.32 (br s、2H)、8.05 (br s、1H)、7.78 (d、J = 7.5 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.43 (br d、J = 11.9 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8.3 Hz、2H)、6.98 (s、2H)、3.06 (br d、J = 8.6 Hz、1H)、2.98 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.60 (d、J = 8.4 Hz、1H)、2.48 - 2.45 (m、2H)、1.84 (td、J = 7.8、3.9 Hz、1H)、1.33 (t、J = 3.9 Hz、1H)、1.05 (d、J = 6.2 Hz、3H)、1.02 (d、J = 6.2 Hz、3H)、0.77 (dd、J = 3.5、7.9 Hz、1H); LCMS: [M + H]+ = 476.56
実施例１６：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６）
Figure 2024516253000197
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000198
ＤＭＥ（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボキシレート（９２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１４．４２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波装置中で、９０℃で２時間加熱した。反応系をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製し、生成物を黄色固体として得た。この材料を、次のステップに直接引き継いだ。LCMS: [M + H]+ = 537.55.
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000199
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、揮発分を除去した。粗生成物ＭｅＯＨに溶解させ、そしてＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジを通し、ＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３で溶出して、生成物（８４ｍｇ、９８％）を明黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 437.45.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000200
ＤＭＦ（１ｍＬ）中における６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）、並びに（ブロモメチル）シクロプロパン（２７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５のステップ３と類似の手順で、見出しに記載の化合物（３．４６ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (br s、1H)、7.75 (br d、J = 8.2 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.42 (br d、J = 12.2 Hz、1H)、7.02 (br d、J = 8.8 Hz、2H)、6.83 (s、2H)、3.22 (br s、4H)、2.97 (br t、J = 6.1 Hz、2H)、2.61 (br s、4H)、2.26 (br s、2H)、0.87 (br d、J = 6.4 Hz、1H)、0.49 (br d、J = 7.3 Hz、2H)、0.11 (br d、J = 3.7 Hz、2H); LCMS: [M + H]+ = 491.54.
実施例１７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７）
Figure 2024516253000201
１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）：水（１．１ｍＬ）の８：１混合物中における６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３２．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、そしてこの混合物を９０℃で１６時間加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、そして濃縮した。この黄色固体をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１、１５ｍＬ）からトリチュレーションし、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、見出しに記載の化合物（４６．４ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br. s.、1H)、7.94 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.77 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.69 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.65 (s、1H)、7.03 (d、J = 7.7 Hz、2H)、6.74 (br. s.、2H)、3.75 (br. s.、4H)、3.42 (br. s.、2H)、3.17 (br. s.、4H)、2.98 (br. s.、2H); LCMS: [M+H]+ = 420.55.
実施例１８：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８）
Figure 2024516253000202
ステップ１：１－（４－ブロモフェニル）－３－クロロプロパン－１－オン
Figure 2024516253000203
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中におけるＡｌＣｌ３（６９９ｇ、５２５４．８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のブロモベンゼン（５００ｍＬ、４７７７．１ｍｍｏｌ）及び３－クロロプロパノイルクロリド（４５６ｍＬ、４７７７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を氷水（５Ｌ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＤＣＭ（３Ｘ３．０Ｌ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物（７００ｇ、定量的）を淡黄色の半固体として得た。TLC:(石油エーテル中の20%EA) Rf = 0.4.
ステップ２：５－ブロモ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
Figure 2024516253000204
Ｈ２ＳＯ４（３．５Ｌ）中における１－（４－ブロモフェニル）－３－クロロプロパン－１－オン（３５０ｇ、１４２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌し、そして１００℃に加熱し、そして４時間撹拌してから、室温へと冷却させた。反応混合物を氷水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ５．０Ｌ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を塩水溶液（４．０Ｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（５００ｇ、定量的）を褐色固体として得た。LCMS: [M+H] + = 211.06
ステップ３：６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000205
ＤＣＭ（４．０Ｌ）中における５－ブロモ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５００ｇ、２３６９．７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、メタンスルホン酸（２．０Ｌ）を０℃で加えた。それから、ＮａＮ３（５３９ｇ、８．２９３ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を２０％ＮａＯＨ溶液で少し塩基化し、そしてＤＣＭ（２Ｘ５．０Ｌ）を用いて抽出し、合わせられた有機層（複数形）を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗化合物を得た；この粗化合物は、カラムクロマトグラフィーで、１００～２００シリカ及び溶離液として石油エーテル中の３０～４０％酢酸エチルを用いることによって精製して、生成物（１００ｇ、収率３７．０％）を淡褐色固体として得た。LCMS: [M+H]+ = 226.09
ステップ４：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000206
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中における６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１６．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．７ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１５分間、アルゴンでバブリングした。それから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．８５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を８０℃で１６時間加熱して、その後室温へと冷却させた。反応系をセライトベッドを通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗い、そして減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを１００～２００シリカ及び溶離液としてのＥｔＯＡｃを用いて精製して、生成物（１０ｇ、８３．０％）をグレーの固体として得た。LCMS: 274.22 [M + H]+ = 274.22.
ステップ５：２－６－ジフルオロピラジン
Figure 2024516253000207
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中における２，６－ジクロロピラジン（７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＣｓＦ（１４．４ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を加えた。そしてこの混合物を、封をされたチューブ中で、１２０℃で１６時間加熱し、その後室温へと冷却させた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｘ１００ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物（４ｇ、７２％）をライトイエローの液体として得た。TLC (10% EtOAc: 石油エーテル) Rf = 0.6.
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024516253000208
２－６－ジフルオロピラジン（４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５．３ｇ、４５．４、ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ溶液（４０ｍＬ、１０Ｖ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、封されたチューブ中で加え、そして８０℃で２時間加熱し、その後室温へと冷却させた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｘ１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル（１００～２００メッシュ）で、石油エーテル中の０～１０％ＥｔＯＡｃを溶離液とすることで精製し、生成物（３．６ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 214.13
ステップ７：６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000209
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル（６－フルオロピラジン－２－イル）カルバメート（２０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ、２Ｖ）を０℃～室温で１６時間加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で塩基化し、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物（８ｇ、７５％）を褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 113.9.
ステップ８：５－ブロモ－６－フルオロピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000210
ＡＣＮ（７５０ｍＬ）中における６－フルオロピラジン－２－アミン（７．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）０℃で添加し、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。この混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｘ５００ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）で、石油エーテル中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いることで精製して、生成物（８ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。LCMS: [M + H] +: = 191.95
ステップ９：５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000211
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロピラジン－２－アミン（５．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１９．３ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を８０℃で６時間撹拌して、その後室温へと冷却させた。この混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｘ２００ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）で、石油エーテル中の０～２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いることによって精製し、生成物（３．２ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 315.96.
ステップ１０：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000212
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中における６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（５．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１７．３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、それから反応混合物を９０℃へと１６時間加熱し、その後室温へと冷却した。反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗った。それから、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ）で、１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、（５ｇ、８６％）を黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 337.02.
ステップ１１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（５－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000213
ＤＭＥ（４ｍＬ）中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０．ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５４．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．７７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。水（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を９０℃で１．５時間、マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を、水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）との間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）させ、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）を用いて抽出し、合わせられた有機層（複数形）を塩水（３ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、見出しに記載の化合物を黄褐色（ｔａｎ ｃｏｌｏｒｅｄ）の固体（４２ｍｇ、９１％）として得た。LCMS: [M + 1]+ = 588.2
ステップ１２：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000214
ＤＣＭ（２ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（５－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５８６ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして反応混合物を連続的に室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨに溶解させて、そしてキャッチアンドリリース法によってｐｏｒａｐａｋカチオン交換樹脂カートリッジによって精製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１２ｍｇ、２８％）として単離した。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4 δ 7.94 - 8.01 (m、2 H)、7.83 - 7.89 (m、1 H)、7.86 (d、J = 8.2 Hz、1 H)、7.63 - 7.68 (m、1H)、7.60 (s、1H)、7.42 (d、J = 8.3 Hz、1H)、4.93 (t、J = 8.1 Hz、1H)、3.94 - 4.02 (m、2H)、3.55 (t、J = 11.1 Hz、2H)、3.47 (t、J = 6.7 Hz、2H)、3.28 - 3.40 (m、2H)、3.05 - 3.14 (m、1H)、2.93 - 3.03 (m、2H)、2.35 - 2.46 (m、1H)、2.08 - 2.27 (m、3H)、1.89 (dd、J = 12.5、4.10 Hz、1H)、1.70 - 1.80 (m、1H)、1.65 (d、J = 13.3 Hz、1H)、1.59 (d、J = 13.2 Hz、1H). LCMS: [M + H]+ = 488.39. HPLC純度 > 95%.
追加的実施例を、上記のものと類似の方法及び手順を用いて調製した。
式Ｉ－１８～Ｉ－４０の化合物は、一般的に、上記のスキームに例示され、実施例Ｉ～１８に例示された手順に従って調製することができる。
実施例１９：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９）
Figure 2024516253000215
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（５－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000216
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から、先の実施例と類似の手順を用いて調製し、生成物をベージュの固体（１２ｍｇ、収率２２％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 605.69
ステップ２：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
先の実施例の最終ステップに先立つ（ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｔｏ）やり方で、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－２－（５－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡから調製し、見出しに記載の化合物をベージュの固体（８ｍｇ、収率７６％）として単離した。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.00 - 8.05 (m、1 H)、7.91 - 7.97 (m、1 H)、7.79 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.54 (d、J=7.95 Hz、2 H)、5.01 -5.11 (m、1 H)、4.05 - 4.14 (m、2 H)、3.65 - 3.72 (m、2 H)、3.56 - 3.61 (m、2 H)、3.42 - 3.54 (m、2 H)、3.17 - 3.27 (m、1 H)、3.06 (t、J=6.60 Hz、2 H)、2.46 - 2.56 (m、1 H)、2.19 - 2.35 (m、3 H)、1.98 - 2.02 (m、1 H)、2.00 (dd、J=12.59、4.16 Hz、1 H)、1.82 - 1.91 (m、1 H)、1.77 (d、J=12.96 Hz、1 H)、1.67 - 1.73 (m、1 H); LCMS: [M + H]+ = 506.32.
実施例２０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０）
Figure 2024516253000217
ステップ１：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000218
アセトニトリル（４ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（５３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び６－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中における炭酸ナトリウム一水和物（３９．１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。系を脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．６４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素でフラッシュし、そしてスターラープレート（ｓｔｉｒ ｐｌａｔｅ）上で８０℃で一晩加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製し、生成物（２５．２ｍｇ、収率５０％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 335.11.
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000219
１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（２９．６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６０．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５．４６ｍｇ、７．４６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そしてスターラープレート（ｓｔｉｒ ｐｌａｔｅ）上で９０℃で１時間加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させ、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行うことによって精製した。それから所望の画分をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジに通し、ＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３で溶出させて、見出しに記載の化合物（８．１ｍｇ、収率２３．７％）を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (d、J=4.65 Hz、1 H)、8.28 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.81 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.21 (t、J=6.42 Hz、1 H)、7.01 (d、J=8.68 Hz、2 H)、6.77 (br. s.、2 H)、6.64 (d、J=6.97 Hz、1 H)、3.15 - 3.23 (m、4 H)、2.66 - 2.74 (m、1 H)、2.55 - 2.64 (m、4 H)、1.02 (d、J=4.52 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 459.41.
実施例２１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１）
Figure 2024516253000220
ステップ１：（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000221
６－ブロモ－８－フルオロ－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン（４００ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ = 208.28.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000222
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（３５０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）及び（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（２９６ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１４９ｍｇ、収率３８．３％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 353.29.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000223
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（６１．７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３４．７ｍｇ、収率４６．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br. s.、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.77 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.48 (d、J=12.47 Hz、1 H)、7.22 (t、J=5.93 Hz、1H)、7.04 (d、J=7.95 Hz、2 H)、6.87 (br. s.、2 H)、6.62 (d、J=6.85 Hz、1 H)、3.21 (br. s.、4 H)、2.85 - 3.00 (m、1 H)、2.64 (br. s.、4 H)、1.07 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ = 477.58.
実施例２２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２）
Figure 2024516253000224
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（６１．７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から調製して、６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率５８．９％）（４３．７ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.41 (d、J=4.65 Hz、1 H)、7.94 (d、J=10.39 Hz、1 H)、7.90 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.72 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.21 (t、J=6.24 Hz、1 H)、7.02 (d、J=7.34 Hz、2 H)、6.74 (br. s.、2 H)、6.66 (d、J=6.97 Hz、1 H)、3.17 (d、J=4.28 Hz、4 H)、2.88 - 3.02 (m、1 H)、2.52 - 2.85 (m、4 H)、1.09 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ 477.33.
実施例２３：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３）
Figure 2024516253000225
ステップ１：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000226
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（５３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び６－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２５．２ｍｇ、収率５０．１％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 335.11.
ステップ２：１－（４－ブロモフェニル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン
Figure 2024516253000227
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン（１７８１ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．４３３ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、そしてセライト上に濃縮した。この粗材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（２０３８ｍｇ、収率９３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 295.37.
ステップ３：１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン
Figure 2024516253000228
１－（４－ブロモフェニル）－４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン（１．８８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 343.58.
ステップ４：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000229
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（７３．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１８．３ｍｇ、収率２１．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (d、J=4.65 Hz、1 H)、8.28 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.81 (dd、J=8.31、1.22 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.21 (t、J=6.42 Hz、1 H)、7.03 (d、J=8.68 Hz、2 H)、6.78 (br. s.、2 H)、6.64 (d、J=6.97 Hz、1 H)、3.22 (br. s.、4 H)、2.60 (br. s.、2 H)、2.25 (br. s.、2 H)、0.84 - 0.94 (m、1 H)、0.49 (d、J=5.75 Hz、2 H)、0.12 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 471.57.
実施例２４：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４）
Figure 2024516253000230
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（９．６ｍｇ、収率３６．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br. s.、1 H)、7.80 (br. s.、1 H)、7.77 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.48 (d、J=12.47 Hz、1 H)、7.22 (t、J=5.99 Hz、1 H)、7.04 (d、J=7.95 Hz、2 H)、6.87 (br. s.、2 H)、6.62 (d、J=6.60 Hz、1 H)、3.14 - 3.28 (m、4 H)、2.63 (br. s.、4 H)、2.36 (br. s.、2 H)、0.91 (br. s.、1H)、0.52 (br. s.、2 H)、0.15 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 489.49.
実施例２５：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５）
Figure 2024516253000231
ステップ１：（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000232
６－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３６０ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M - H]- = 206.34.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000233
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）及び（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（２３４ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１１３ｍｇ、収率３３．９％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 353.29.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000234
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３４．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（５．９ｍｇ、収率１４．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.41 (d、J=5.38 Hz、1 H)、7.88 - 7.95 (m、2 H)、7.71 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.17 - 7.24 (m、1 H)、7.00 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.72 (s、2 H)、6.64 - 6.68 (m、1 H)、3.21 (br. s.、4 H)、2.60 (br. s.、4 H)、2.23 (d、J=14.92 Hz、2 H)、0.86 (d、J=3.67 Hz、1 H)、0.49 (d、J=7.21 Hz、2 H)、0.11 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 489.56.
実施例２６：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（２－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６）
Figure 2024516253000235
ステップ１：（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸

Figure 2024516253000236
６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 292.23 ボロネート、210.29 ボロン酸.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000237
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（３５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及び（８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（２６９ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）から調製して、６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２６９ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率７６％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 355.24.
ステップ３：１－（４－ブロモフェニル）－４－（２－シクロプロピルエチル）ピペラジン
Figure 2024516253000238
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中における１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン（２０５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４０ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－ブロモ－エチル）－シクロプロパン（１５２ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４日間にわたり撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（２６１ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。この材料をそのまま、さらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ 309.35.
ステップ４：１－（２－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン
Figure 2024516253000239
１－（４－ブロモフェニル）－４－（２－シクロプロピルエチル）ピペラジン（８３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ 357.37.
ステップ５：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（２－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000240
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び１－（２－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４７．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（３．８ｍｇ、収率６．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.03 (br. s.、1 H)、7.74 (d、J=8.44 Hz、2 H)、7.49 (s、1 H)、7.42 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.01 (d、J=8.44 Hz、2H)、6.82 (br. s.、2 H)、3.19 (br. s.、4 H)、2.97 (t、J=5.62 Hz、2 H)、2.40 (t、J=7.34 Hz、2 H)、1.37 (d、J=7.34 Hz、2 H)、0.70 (br. s.、1 H)、0.40 (d、J=7.70 Hz、2 H)、0.04 (d、J=4.28 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ - 505.54.
実施例２７：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（２－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７）（机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ））
Figure 2024516253000241
Ｉ－２７を、実施例２０のステップ２で記載したプロセスによって、６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び１－（２－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから調製する。
実施例２８：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（２－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８）（机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ））
Figure 2024516253000242
Ｉ－２８は、実施例２０のステップ２で記載したプロセスによって、６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び１－（２－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから調製することができる。
実施例２９：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、エナンチオマー１（Ｉ－２９）
Figure 2024516253000243
ステップ１：８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000244
６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８９６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０８１ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を投入した１００ｍＬ丸底フラスコに、無水１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、それから［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに窒素でフラッシュし、それから１００℃で一晩加熱した。反応系をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、そして減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 292.34 ボロネート、210.39 ボロン酸.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000245
アセトニトリル（１５ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（７６０ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）及び８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）に、水（３．８ｍＬ）中における炭酸ナトリウム一水和物（６２３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。系を脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素でフラッシュし、それから９０℃で３時間加熱した。この混合物をセライト上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出することによって精製し、６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５３６ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、収率６３．１％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ =355.28.
ステップ３：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン及び（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン
Figure 2024516253000246
窒素雰囲気下のメタノール（６０ｍＬ）中における１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン．ＨＣｌ（３ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（２滴）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピルエタン－１－オン（２．６ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの反応マスを７０℃で２．５時間撹拌した。２．５時間後に、反応マスは室温へと冷却され、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピルエタン－１－オン（２．６ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）の別の部分量を加え、そして反応系を７０℃で１６時間さらに撹拌した。反応の完了後、反応系を室温へと冷却し、そして水をそこに加えた。そうして降下した固体をろ過し、水（５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）で洗い、減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて純粋ではない生成物を得た。この純粋では無い生成物をＥｔＯＡｃを用いた結晶化によってさらに精製して、（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン及び（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン（１．７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、４４．１５％）の混合物を得た。両方の異性体をキラルＳＣＦクロマトグラフィーによって分離して、第１の画分をＦ－１（エナンチオマー１）（０．６３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１６．４％）として、また第２の画分をＦ－２（エナンチオマー２）（０．６８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１７．７％）として得た。F-1_1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.34 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、2H)、3.11 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.75 (dt、J = 10.6、5.0 Hz、2H)、2.63 (dt、J = 10.8、5.0 Hz、2H)、1.71 (dt、J = 13.1、6.5 Hz、1H)、1.08 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.74 (qt、J = 8.6、5.0 Hz、1H)、0.54 (tt、J = 8.9、4.8 Hz、1H)、0.40 (tt、J = 8.9、4.7 Hz、1H)、0.27 (dq、J = 9.8、4.9 Hz、1H). LCMS: [M + 2H]+ = 309.0、311.0. F-2_1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) 7.34 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、2H)、3.11 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.75 (dt、J = 10.6、5.0 Hz、2H)、2.63 (dt、J = 10.8、5.0 Hz、2H)、1.71 (dt、J = 13.1、6.5 Hz、1H)、1.08 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.74 (qt、J = 8.6、5.0 Hz、1H)、0.54 (tt、J = 8.9、4.8 Hz、1H)、0.40 (tt、J = 8.9、4.7 Hz、1H)、0.27 (dq、J = 9.8、4.9 Hz、1H). LCMS: [M + H]+ = 309.0、311.0
ステップ４：１－（１－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン （エナンチオマー１）
Figure 2024516253000247
見出しに記載の化合物を、（＋）－１－（４－ブロモフェニル）－４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン、（エナンチオマー１）（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ 3= 57.24.
ステップ５：（＋）－６－（３－アミノ－６－（４－（４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（エナンチオマー１）
Figure 2024516253000248
１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、（１－（１－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン、帰属されていない（ｕｎａｓｓｉｇｎｅｄ）エナンチオマー１（５４．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．２７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、それから９０℃で一晩加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製し、それからＢｉｏｔａｇｅ（逆相シリカゲル）上で、０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出することによって再精製した。逆相画分を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩＳＯＬＵＴＥフラッシュＳＣＸ－２（２ｇ／１５ｍＬ）カラムを通し、メタノールで洗い、それから化合物をＭｅＯＨ中における３％ＮＨ４ＯＨで溶出させた。所望の画分を集め、濃縮させ、そして凍結乾燥機で乾燥させて、見出しに記載の化合物を得た。注：帰属されていない（ｕｎａｓｓｉｇｎｅｄ）単一のエナンチオマー。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.03 (br. s.、1 H)、7.75 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.50 (s、1 H)、7.43 (d、J=11.98 Hz、1 H)、7.02 (d、J=8.68 Hz、2H)、6.82 (s、2 H)、3.36 (d、J=2.81 Hz、2 H)、3.20 (br. s.、4 H)、2.97 (t、J=6.24 Hz、2 H)、2.78 (br. s.、2 H)、2.62 - 2.71 (m、2 H)、1.74 (br. s.、1 H)、1.10 (br. s.、3 H)、0.76 (br. s.、1 H)、0.56 (br. s.、1 H)、0.41 (br. s.、1 H)、0.28 (br. s.、1 H)、0.03 (br. s.、1 H); LCMS: [M + H]+ =505.60.
実施例３０：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、エナンチオマー２（Ｉ－３０）
Figure 2024516253000249
ステップ１：１－（１－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン、エナンチオマー２
Figure 2024516253000250
Ｆ－２ １－（４－ブロモフェニル）－４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジンの帰属されていない（ｕｎａｓｓｉｇｎｅｄ）エナンチオマー２（１２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、実施例２９に示される調製）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 357.24.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（１－シクロプロピルエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、エナンチオマー２
Figure 2024516253000251
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び（－）－１－（１－シクロプロピルエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（５４．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２１．１ｍｇ、収率３３．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.03 (br. s.、1 H)、7.75 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.50 (s、1 H)、7.43 (d、J=11.86 Hz、1 H)、7.02 (d、J=8.56 Hz、2H)、6.82 (s、2 H)、3.35 - 3.38 (m、2 H)、3.19 (br. s.、4 H)、2.97 (t、J=6.30 Hz、2 H)、2.78 (br. s.、2 H)、2.62 - 2.71 (m、2 H)、1.74 (d、J=7.95 Hz、1 H)、1.10 (br. s.、3 H)、0.77 (br. s.、1 H)、0.56 (br. s.、1 H)、0.42 (br. s.、1 H)、0.29 (br. s.、1 H)、0.05 (d、J=17.85 Hz、1 H); LCMS: [M + H]+ = 505.54.
実施例３１：６－（３－アミノ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３１） （机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ））
Figure 2024516253000252
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び１－エチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例２０のステップ２のプロセスに従って、化合物Ｉ－３１を調製することができる。
実施例３２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３２）
Figure 2024516253000253
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び１－エチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４５．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から調製して、６－（３－アミノ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２３．７ｍｇ、収率４４．７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (d、J=5.14 Hz、1 H)、8.27 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (d、J=1.34 Hz、1 H)、7.81 (dd、J=8.31、1.59 Hz、1H)、7.76 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.21 (dd、J=6.97、5.99 Hz、1 H)、7.02 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.77 (s、2 H)、6.64 (d、J=6.24 Hz、1 H)、3.18 - 3.24 (m、4 H)、2.45 - 2.49 (m、2 H)、2.35 - 2.39 (m、2 H)、1.04 (t、J=7.15 Hz、3 H) ; LCMS: [M +H]+ = 445.50.
実施例３３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３３）
Figure 2024516253000254
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）：水（１．１ｍＬ）の８：１混合物中における６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１４５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３２．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、そして９０℃で一晩加熱した。この混合物をセライト上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、メタノールからトリチュレーションし、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、見出しに記載の化合物（４６．４ｍｇ、収率４０．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.98 (br. s.、1 H)、7.94 (d、J=7.70 Hz、1 H)、7.77 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.69 (d、J=7.82 Hz、1 H)、7.65 (s、1 H)、7.03 (d、J=7.70 Hz、2 H)、6.74 (br. s.、2 H)、3.75 (br. s.、4 H)、3.42 (br. s.、2 H)、3.17 (br. s.、4 H)、2.98 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 420.55.
実施例３４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３４）
Figure 2024516253000255
１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）：水（０．５６ｍＬ）の８：１混合物中における６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（７０．０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１２０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２６．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、そして９０℃で一晩加熱した。この混合物をセライト上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、メタノールからトリチュレーションし、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、見出しに記載の化合物（７４．３ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.14 (br. s.、1 H)、7.71 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.64 (d、J=10.03 Hz、1 H)、7.51 (d、J=6.36 Hz、1 H)、7.01 (d、J=8.56 Hz、2 H)、6.69 (br. s.、2 H)、3.75 (br. s.、4 H)、3.42 (br. s.、2 H)、3.16 (br. s.、4 H) 2.95 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 438.54.
実施例３５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３５）
Figure 2024516253000256
１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍＬ）：水（０．７ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－イソプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（１．６ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、アセトニトリル（ＡＣＮ）中における１７．５ｍｇ／ｍｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５７．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５．１５ｍｇ、７．０４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そして９０℃で３時間、マイクロ波装置中で加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させ、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行うことによって精製し、見出しに記載の化合物（５．１ｍｇ、収率１５．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.03 (br. s.、1 H)、7.76 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.50 (s、1 H)、7.43 (d、J=11.98 Hz、1 H)、7.05 (d、J=8.68 Hz、2 H)、6.84 (br. s.、2 H)、3.98 (d、J=11.49 Hz、1 H)、3.55 - 3.66 (m、3 H)、2.97 (t、J=5.87 Hz、2 H)、2.66 - 2.75 (m、1 H)、1.68 - 1.80 (m、1 H)、0.96 (dd、J=6.42、3.36 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 480.35.
実施例３６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３６）
Figure 2024516253000257
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び４－（モルホリノ）フェニルボロン酸（２４．６２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１１．３ｍｇ、収率２６．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br. s.、1 H)、7.75 - 7.84 (m、3 H)、7.48 (d、J=12.23 Hz、1 H)、7.22 (br. s.、1 H)、7.04 (d、J=8.07 Hz、2H)、6.87 (br. s.、2 H)、6.62 (d、J=6.97 Hz、1 H)、3.75 (br. s.、4 H)、3.17 (br. s.、4 H); LCMS: [M + H]+ = 436.47.
実施例３７：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－３７）２１３９３
Figure 2024516253000258
ステップ１：（４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000259
７－ブロモキナゾリン－４（３ｈ）－オン（７９０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０３４ｍｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）が投入された丸底フラスコに、無水１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。系を脱気し、それからＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２５７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、それから１００℃で一晩、スターラープレート（ｓｔｉｒ ｐｌａｔｅ）上で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、ボロン酸及びボロネートの６６：３４混合物を示した。反応系をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、そしてボロン酸への完全な変換と考えてそのまま次のステップに用いた。LCMS ボロネート: [M+H]+ = 273.43、LCMS ボロン酸: LCMS: [M+H]+ = 191.29.
ステップ２：７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－
Figure 2024516253000260
アセトニトリル（４ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び（４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）ボロン酸（１．９ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ、ＡＣＮ中における３３．３ｍｇ／ｍｌ）の溶液に、マイクロ波バイアル中で、水（１ｍＬ）中における炭酸ナトリウム一水和物（７３．７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。系を脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃で７時間、マイクロ波装置中で加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製し、生成物（９２ｍｇ、収率９７％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M+H]+ = 336.31.
ステップ３：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000261
１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（４１．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７．６２ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そしてスターラープレート（ｓｔｉｒ ｐｌａｔｅ）上で９０℃で１時間加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させ、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行うことによって精製した。それから所望の画分をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジに通し、ＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３で溶出して、見出しに記載の化合物（８．２ｍｇ、収率１７．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s.、1 H)、8.16 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.09 (d、J=2.57 Hz、1 H)、7.92 (d、J=1.34 Hz、1 H)、7.80 (dd、J=8.31、1.59 Hz、1 H)、7.70 (d、J=8.19 Hz、2 H)、6.97 (d、J=7.70 Hz、2 H)、6.75 (br. s.、2 H)、3.04 - 3.19 (m、4 H)、2.82 - 2.93 (m、1 H)、2.49 - 2.66 (m、4H)、0.99 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ = 460.41.
実施例３８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３８） ＯＩＣＲ２１３９５Ａ０１
Figure 2024516253000262
ステップ１：（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000263
６－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２１ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５４ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコに、無水１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。系を脱気し、それからＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、それから従来のやり方で１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析は、ＳＭの完全な変換を示し、ボロン酸及びボロネートの９２：８混合物であった。反応系をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、そしてボロン酸への完全な変換と考えて、次のステップにそのまま用いた。LCMS ボロネート: [M+H]+ = 273.30、LCMS ボロン酸: [M+H]+ = 191.23.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000264
アセトニトリル（４ｍＬ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）ボロン酸（２．３ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ、ＡＣＮ中における２８．１ｍｇ／ｍｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中における炭酸ナトリウム一水和物（７３．７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。系を脱気し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素でフラッシュし、そしてスターラープレート（ｓｔｉｒ ｐｌａｔｅ）上で８０℃で一晩加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製し、生成物（０．１２５ｍｍｏｌ、収率４４．１％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 336.18.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000265
１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）：水（１．３ｍＬ）の３：１混合物中における６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（４１．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７．６２ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、そしてスターラープレート（ｓｔｉｒ ｐｌａｔｅ）上で９０℃で１時間加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させ、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０～１００％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行うことによって精製した。それから所望の画分をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ－２カチオン交換樹脂カートリッジに通し、ＭｅＯＨ中における３％ＮＨ３で溶出して、見出しに記載の化合物（１４．８ｍｇ、収率３０．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s、1 H)、8.44 (s、1 H)、8.32 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.29 (s、1 H)、8.17 (dd、J=8.25、1.53 Hz、1 H)、7.77 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.02 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.89 (s、2 H)、3.18 (m、J=8.70 Hz、4 H)、2.66 - 2.72 (m、1 H)、2.56 - 2.63 (m、4 H)、1.02 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ = 460.41.
実施例３９：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－３９）
Figure 2024516253000266
ステップ１：（２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000267
７－ブロモ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS:[M+H]+ 205.34.
ステップ２：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000268
３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び（２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）ボロン酸（５３．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（６８．３ｍｇ、収率７１．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s.、1 H)、8.17 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.90 (d、J=1.22 Hz、1 H)、7.80 (dd、J=8.19、1.47 Hz、1 H)、7.76 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.01 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.78 (s、2 H)、3.16 - 3.22 (m、4 H)、2.67 (dt、J=12.96、6.48 Hz、1 H)、2.55 - 2.61 (m、4 H)、2.38 (s、3H)、1.01 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 474.51.
実施例４０：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－４０） 机上（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）
Figure 2024516253000269
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン及び１－イソプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例２のステップ２と類似のプロセスからＩ－４０を調製することができる。
実施例４１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４１）
Figure 2024516253000270
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアル中に６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（９０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、ｍ（０．３８３ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）（４：１ ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ）を入れた。このフラスコを封し、それからマイクロ波装置（高吸光度）中で９０℃へと１時間加熱したところ、そこでＬＣＭＳが完全な変換を示した。反応系をＣｅｌｉｔｅに載せ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）（１００％ＤＣＭから９５－５－１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、続いて精製逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ）によって精製した。生成物を含む逆相画分を集め、そしてＰｏｒａＰａｋ ＲｘｎＣＸ酸性ＰＥ樹脂を含むカラムに注いだ。この樹脂をＭｅＯＨで洗い、それから生成物をＭｅＯＨ中における３％ＮＨ４ＯＨでカラムから溶出させて、見出しに記載の化合物を黄色固体として得た：（７５ｍｇ、収率６３．３％）。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br s、1H)、7.94 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.74 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.68 (dd、J = 7.9、1.3 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.01 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.71 (s、2H)、3.42 (td、J = 6.5、2.6 Hz、2H)、3.22 - 3.18 (m、4H)、2.98 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.48 - 2.43 (m、4H)、2.22 (s、3H); LCMS: [M + 1]+ = 433.38.
実施例４２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４２）
Figure 2024516253000271

ステップ１：６－ブロモ－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000272
バイアルに、６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１０００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び ＞９５％がＦ＋ａｃｔｉｖｅであるＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ フッ素化試薬（１８９７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を投入した。メタノール（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、そして反応系を５０℃へと１時間加熱した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてオキシ塩化りん（Ｖ）（０．８３５ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５０℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＢＦに注ぎ、そして減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して揮発分を除去し、それから水性懸濁液をろ過し、水で洗った。集められた固体を減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、６－ブロモ－４－フルオロ－３－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．１ｇ、１０２％）を薄いピンクの固体として得た。この材料をそのまま次のステップに用いた。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br. s.、1 H)、8.12 (dd、J=8.56、1.83 Hz、1 H)、7.91 (d、J=1.71 Hz、1 H)、7.78 (dd、J=8.56、1.83 Hz、1H)、7.47 (d、J=5.38 Hz、1 H); LCMS [M + H]+ = 242.14.
ステップ２：（４－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000273
６－ブロモ－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９２０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ = 290.31 ボロネート、208.21 ボロン酸.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000274
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（３９１ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）から調製して６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７５ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.23 (d、J=4.52 Hz、1 H)、8.30 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.96 (s、1 H)、7.82 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.45 (t、J=5.99 Hz、1 H)、7.13 (br. s.、2 H); LCMS [M + H]+ = 353.19.
ステップ４：メチル ２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－ニトロベンゾエート
Figure 2024516253000275
ジオキサン：水（７．５：２．５、４０ｍＬ）中におけるメチル ２－ヨード－５－ニトロベンゾエート（４ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．０６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらにＮ２で１０分間脱気し、そしてこの反応マスを９０℃で１６時間撹拌した。反応の終了後、反応マスを水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物をヘキサン中の１８％ＥｔＯＡｃに溶出して、生成物（３．１ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.74 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.47 (s、1H)、8.35 (dd、J = 8.4、2.5 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.7 (s、1H)、4.35 (q、J = 2.7 Hz、2H)、3.98 (d、J = 6.6 Hz、5H)、2.41 (tq、J = 4.9、2.3 Hz、2H).
ステップ５：メチル ５－アミノ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾエート
Figure 2024516253000276
３ネック丸底フラスコ内で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２ｗ／ｗ、７．６ｇ）及びメチル ２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－ニトロベンゾエート（３．８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に加えた。この反応マスを室温で、連続的に水素のパージをしながら２．５日間撹拌した。反応の終了後、反応マスをセライトベッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下で（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）濃縮して、粗生成物（３．２ｇ、９４％）を淡黄色ガム状固体として得て、さらなる精製無しにそのまま次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 236.5.
ステップ６：メチル ５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾエート
Figure 2024516253000277
ブロモホルム（９．６ｍＬ）中におけるメチル ５－アミノ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾエート（３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、これに、ｔｅｒｔ－ブチルニトリル（１５ｍＬ）を室温で滴下添加し、そしてこの反応マスを同じ温度で３０分間撹拌した。反応の終了後、反応マスを濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてこの生成物をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃに溶出させて、生成物（１．８ｇ、４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) 1.76 - 1.90 (m、4H)、3.63 (m、4H)、3.95 (s、3H)、4.11 (dt、J=11.1、2.9 Hz,1H)、7.32 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.64 (dd、J = 8.4、2.3 Hz、1H)、7.98 (d、J = 2.4 Hz、1H).
ステップ７：（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）メタノール
Figure 2024516253000278
０℃の無水（ｄｒｙ）ＴＨＦ（１８ｍＬ）中におけるメチル ５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾエート（１．８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．１２ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。この反応マスを室温で３時間撹拌した。反応の終了後、反応マスを希ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そして酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、見出しに記載の化合物（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、７９．６８％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) 1.67 - 1.90 (m、4H)、3.05 (m、1H)、3.58 (m、2H)、4.10 (d、J=11.1、1H)、4.73 (s、2H)、7.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 8.4、2.3 Hz、1H)、7.55 (d、J = 2.4 Hz、1H).
ステップ８：５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2024516253000279
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中における（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）メタノール（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（３．３ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの反応マスを室温で４８時間撹拌した。反応の終了後、反応マスをセライトベッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてこの生成物をヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃに溶出させて、生成物（０．７６ｇ、５８．９％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 1.76- 1.84 (m、2H)、1.86-1.93 (m、J = 12.2、4.3 Hz、2H)、3.61-3.67 (t、J = 11.7 Hz、2H)、3.89-3.83 (tt、J = 3.2、4.0 Hz、1H)、4.15-4.12 (dd、J = 11.4、4.6 Hz、2H)、7.39-7.37 (t、J = 8.4 Hz、1H)、7.77 (d、1H)、7.98 (s、1H)、10.27 (s、1H).
ステップ９：１－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000280
５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．２２９ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）中におけるジメチルアミン２．０Ｍ溶液から調製して、１－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３９４ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。この材料をさらなる精製無しに次のステップに引き継いだ。LCMS: [M + H]+ = 298.34.
ステップ１０：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン
Figure 2024516253000281
１－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３８５ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 346.55.
ステップ１１：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000282
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４６．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３０．１ｍｇ、収率５４％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.22 (br. s.、1 H)、8.32 (dd、J=8.31、1.71 Hz、1 H)、8.05 (d、J=1.22 Hz、1 H)、7.94 (dd、J=8.31、1.47 Hz、1H)、7.75 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.73 (s、1 H)、7.45 (t、J=5.14 Hz、1 H)、7.41 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.00 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.94、3.48 Hz、2 H)、3.42 - 3.47 (m、4 H)、3.18 - 3.24 (m、1 H)、2.17 (s、6 H)、1.72 (qd、J=12.27、4.03 Hz、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS [M + H]+ = 492.40.
実施例４３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４３）
Figure 2024516253000283

ステップ１：６－ブロモ－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000284
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）中における６－ブロモ－３－メチル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．６７３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応系を室温へと冷却し、そして水で希釈した。この懸濁液をろ過し、そして水で洗った。固体をさらにＭｅＯＨからトリチュレーションし、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて６－ブロモ－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．１２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 272.20.
ステップ２：（４－クロロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000285
６－ブロモ－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS[M+H]+ 238.34 ボロン酸、320.34 ボロネート.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000286
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（４２５ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）及び（４－クロロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（４４４ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１２４ｍｇ、収率２４％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 383.22.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000287
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（２７．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１９．１ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.71 (br. s.、1 H)、8.30 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.16 (s、1 H)、7.87 (dd、J=8.31、1.34 Hz、1 H)、7.75 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.02 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.81 (s、2 H)、3.17 - 3.21 (m、4 H)、2.65 - 2.71 (m、1 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、2.39 (s、3 H)、1.01 (d、J=6.60 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 507.54.
実施例４４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４４）
Figure 2024516253000288
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから調製して、見出しに記載の化合物（１９．９ｍｇ、収率４０％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.03 (br s、1H)、7.75 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.42 (d、J = 12.0 Hz、1H)、7.03 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.82(s、2H)、4.61 - 4.53 (m、2H)、4.48 (t、J = 6.1 Hz、2H)、3.45 (quin、J = 6.3 Hz、1H)、3.39 - 3.34 (m、2H)、3.27 - 3.20 (m、4H)、2.97 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.44 - 2.39 (m、4H); LCMS: [M + H]+ = 493.43.
実施例４５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４５）
Figure 2024516253000289
６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３４．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１９．６ｍｇ、収率３７．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.15 (br s、1H)、7.70 (br d、J = 8.1 Hz、2H)、7.63 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.51 (br d、J = 6.7 Hz、1H)、7.01 (br d、J= 8.8 Hz、2H)、6.68 (s、2H)、4.57 (t、J = 6.4 Hz、2H)、4.47 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.50 - 3.38 (m、3H)、3.28 - 3.18 (m、4H)、2.95 (br t、J = 6.4 Hz、2H),2.41 (br d、J = 4.2 Hz、4H); LCMS: [M + H]+ = 493.57.
実施例４６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４６）
Figure 2024516253000290
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３４．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２２ｍｇ、収率４６．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 7.97 (br s、1H)、7.94 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.75 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.70 - 7.67 (m、1H)、7.64 (s、1H)、7.02 (d、J =8.9 Hz、2H)、6.72 (s、2H)、4.57 (t、J = 6.5 Hz、2H)、4.47 (t、J = 6.0 Hz、2H)、3.48 - 3.37 (m、3H)、3.26 - 3.17 (m、4H)、2.98 (br t、J = 6.5 Hz、2H),2.46 - 2.39 (m、4H); LCMS: [M+H]+ = 475.45.
実施例４７：６－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４７）
Figure 2024516253000291
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４２．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－シクロブチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２０．４ｍｇ、収率４１．０％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.03 (br s、1H)、7.74 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.42 (d、J = 11.9 Hz、1H)、7.01 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.82(s、2H)、3.40 - 3.26 (m、2H)、3.25 - 3.14 (m、4H)、2.97 (br t、J = 6.3 Hz、2H)、2.73 (quin、J = 7.7 Hz、1H)、2.45 - 2.32 (m、4H)、1.98 (td、J = 3.9、10.9 Hz、2H)、1.88 - 1.76 (m、2H)、1.71 - 1.59 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 491.44.
実施例４８：６－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４８）
Figure 2024516253000292
１－シクロブチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１９．１ｍｇ、収率３８．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.14 (br s、1H)、7.69 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.63 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、6.99 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.67 (s、2H)、3.42 (dt、J = 2.8、6.6 Hz、2H)、3.21 - 3.13 (m、4H)、2.95 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、2.73 (quin、J = 7.8 Hz、1H)、2.41 - 2.34 (m、4H)、2.04 - 1.94 (m、2H)、1.88 - 1.75 (m、2H)、1.71 - 1.59 (m、2H); LCMS: [M+H]+ = 491.56;
実施例４９：６－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－４９）
Figure 2024516253000293
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－シクロブチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２６．１ｍｇ、収率５４．７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 7.98 (br s、1H)、7.94 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.74 (br d、J = 8.1 Hz、2H)、7.68 (br d、J = 7.9 Hz、1H)、7.66 - 7.61 (m、1H)、7.01 (br d、J = 8.9 Hz、2H)、6.72 (s、2H)、3.46 - 3.39 (m、2H)、3.24 - 3.14 (m、4H)、2.98 (br t、J = 6.3 Hz、2H)、2.73 (quin、J = 7.7 Hz、1H)、2.43- 2.33 (m、4H)、2.04 - 1.92 (m、2H)、1.87 - 1.77 (m、2H)、1.72 - 1.60 (m、2H); LCMS: [M + H]+= 473.51.
実施例５０：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５０）
Figure 2024516253000294
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000295
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５８ｇ、４９．９２ｍｍｏｌ）及びアセトン（２．８９ｇ、４９．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（２．２４ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの反応マスを６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）を用いて抽出した。水層を捨て、そして合わせられた有機層を飽和クエン酸溶液（２ｘ６０ｍＬ）で洗った。クエン酸水溶液層をＮａＨＣＯ３を用いて塩基化（ｐＨ＝９）し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、見出しに記載の化合物（５．４ｇ、収率８９％）を無色の液体として得た。LCMS: [M + H]+ = 243.3.
ステップ２：（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチルピペラジン
Figure 2024516253000296
０℃のＤＣＭ（５４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ジオキサン（５４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを滴下添加し、そしてこの反応マスを室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、見出しに記載の化合物（５ｇ、定量的．粗収率）をオフホワイトのガム状固体として。LCMS: [M + H]+ = 143.1.
ステップ３：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－４－イソプロピル－２－メチルピペラジン
Figure 2024516253000297
トルエン（３０ｍＬ）中における（Ｒ）－１－イソプロピル－３－メチルピペラジン（２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（４．７６ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１６ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ブチル ホスホニウム ＨＢＦ４（０．４４ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．０４ｇ、４９．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物Ａｒを用いて１０分間脱気し、そして１２０℃で１６時間撹拌する。この混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、粗化合物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物をＤＣＭ中の１．８％ＭｅＯＨに溶出して、見出しに記載の化合物（０．８８ｇ、２１％）を褐色として得た。LCMS: [M + H]+ = 299.4.
ステップ４：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000298
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－イソプロピル－２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体として得た：（５０ｍｇ、収率４１．０％）．1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br s、1H)、7.94 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.74 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.69 (dd、J = 7.9、1.3 Hz、1H)、7.65 (s、1H)、6.94 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.69 (s、2H)、4.06 (br dd、J = 6.2、3.1 Hz、1H)、3.42 (td、J = 6.5、2.7 Hz、2H)、3.39 - 3.34 (m、1H)、2.98 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.96 - 2.91 (m、1H)、2.83 (br dd、J = 10.6、1.7 Hz、1H)、2.70 - 2.62 (m、2H)、2.43 (dd、J = 10.9、3.4 Hz、1H)、2.30 (td、J = 11.1、3.3 Hz、1H)、1.03 (d、J = 6.5 Hz、3H)、0.99 (t、J = 7.0 Hz、6H); LCMS: [M + 1]+ = 475.07.
実施例５１：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピル－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５１）
Figure 2024516253000299
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－イソプロピル－２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（６３ｍｇ、収率４１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.69 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、6.93 (d、J = 9.2 Hz、2H)、6.65 (s、2H)、4.06 (dt、J = 6.2、2.9 Hz、1H)、3.42 (td、J = 6.5、2.8 Hz、2H)、3.38 - 3.34 (m、1H)、2.99 - 2.89 (m、3H)、2.83 (br dd、J = 10.6、1.9 Hz、1H)、2.71 - 2.61 (m、2H)、2.43 (dd、J = 10.9、3.4 Hz、1H)、2.29 (td、J = 11.1、3.3 Hz、1H)、1.02 (d、J = 6.4 Hz、3H)、0.99 (t、J = 7.1 Hz、6H); LCMS: [M + 1]+ = 493.13
実施例５２：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５２）
Figure 2024516253000300
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000301
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５８ｇ、４９．９２ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド（２．２５ｇ、７４．８８ｍｍｏｌ）、酢酸（２．２４ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの反応マスを６０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）を用いて抽出した。水層を捨て、そして合わせられた有機層を飽和クエン酸溶液（２ｘ６０ｍＬ）で洗った。クエン酸水溶液層をＮａＨＣＯ３を用いて塩基化（ｐＨ＝９）し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、生成物（３．２ｇ、収率５９．８１％）を無色として得た。LCMS: [M + H]+ = 215.0.
ステップ２：（Ｒ）－１，３－ジメチルピペラジン
Figure 2024516253000302
０℃のＤＣＭ（３２ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ジオキサン（３２ｍＬ）中における４Ｎ ＨＣｌを滴下添加し、そしてこの反応マスを室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、見出しに記載の化合物（３ｇ、定量的．粗収率）を（Ｒ）－１，３－ジメチルピペラジンのオフホワイトのガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 3.75 -3.53 (m、4H)、3.36 - 3.25 (m、2H)、3.15 (m、1H)、2.81 (s、3H)、1.32 (d、J = 6.4 Hz、3H).
ステップ３：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，４－ジメチルピペラジン
Figure 2024516253000303
トルエン（１０５ｍＬ）中における（Ｒ）－１，３－ジメチルピペラジン（０．７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１．９６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ブチル ホスホニウム ＨＢＦ４（０．１７５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３８ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応マスをＡｒを用いて１０分間脱気し、そして１２０℃で１６時間撹拌した。反応の終了後、反応マスを水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、粗化合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、ＤＣＭ中における１．６％ＭｅＯＨで溶出させることによって精製して、生成物（０．２６ｇ、収率１５．８％）を褐色の固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 271.3.
ステップ４：（Ｒ）－２，４－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン
Figure 2024516253000304
（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－２，４－ジメチルピペラジン（２９１ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（３４２ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ５：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000305
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２，４－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（５０ｍｇ、収率３７．０％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br s、1H)、7.94 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.74 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.69 (dd、J = 8.1、1.5 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、6.95 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.69 (s、2H)、4.07 (dt、J = 6.2、2.9 Hz、1H)、3.42 (td、J = 6.5、2.7 Hz、2H)、3.37 (br d、J = 3.1 Hz、1H)、3.03 - 2.95 (m、3H)、2.81 (br d、J = 10.6 Hz、1H)、2.66 (br d、J = 10.8 Hz、1H)、2.22 (dd、J = 11.0、3.5 Hz、1H)、2.20 (s、3H)、2.03 (td、J = 11.2、3.4 Hz、1H)、1.05 (d、J = 6.5 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 447.08.
実施例５３：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５３）
Figure 2024516253000306
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２，４－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（５１ｍｇ、収率３４．８％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.69 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.3 Hz、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、6.94 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.65 (s、2H)、4.06 (dt、J = 6.2、2.9 Hz、1H)、3.42 (td、J = 6.5、2.7 Hz、2H)、3.38 - 3.35 (m、1H)、3.02 - 2.91 (m、3H)、2.81 (br d、J = 10.6 Hz、1H)、2.65 (br d、J = 10.9 Hz、1H)、2.22 (dd、J = 11.1、3.6 Hz、1H)、2.19 (s、3H)、2.03 (td、J = 11.3、3.5 Hz、1H)、1.04 (d、J = 6.5 Hz、3H); LCMS: [M + 1]+ = 465.06.
実施例５４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５４）
Figure 2024516253000307
４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ） ４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（８７ｍｇ、収率７３．１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.69 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.00 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.68 (s、2H)、3.42 (td、J = 6.5、2.7 Hz、2H)、3.21 - 3.17 (m、4H)、2.95 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.48 - 2.44 (m、4H)、2.23 (s、3H); LCMS: [M + H]+ = 451.14.
実施例５５：６－（３－アミノ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１－５５）
Figure 2024516253000308
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び（４－（４－エチルピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（８９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（８４ｍｇ、収率７５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br s、1H)、7.95 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.74 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.69 (dd、J = 8.0、1.5 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.01 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.71 (s、2H)、3.42 (td、J = 6.5、2.7 Hz、2H)、3.21 - 3.17 (m、4H)、2.98 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.53 - 2.51 (m、4H)、2.37 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.03 (t、J = 7.2 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 447.08.
実施例５６：６－（３－アミノ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５６）
Figure 2024516253000309
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及び（４－（４－エチルピペリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（９７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（９４ｍｇ、収率７４．２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.70 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.00 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.68 (s、2H)、3.42 (td、J = 6.5、2.8 Hz、2H)、3.20 (br s、4H)、2.95 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、2.52 (br s、4H)、2.39 (br d、J = 6.8 Hz、2H)、1.04 (t、J = 7.2 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 465.14.
実施例５７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５７）
Figure 2024516253000310
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、先に記載したのと類似の方法で調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（１４ｍｇ、収率１０．１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br s、1H)、7.94 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.73 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.68 (dd、J = 8.1、1.5 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.01 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.71 (s、2H)、3.63 (br d、J = 11.0 Hz、2H)、3.42 (td、J = 6.5、2.6 Hz、2H)、2.98 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.43 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.28 - 2.21 (m、2H)、2.19 (s、3H)、1.08 (d、J = 6.1 Hz、6H); 19F NMR (471 MHz、DMSO-d6) δ -81.96 (s、1F).
実施例５８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５８）
Figure 2024516253000311
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１０７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）－１，２，６－トリメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（５７ｍｇ、収率３９．７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.68 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.50 (d、J = 6.8 Hz、1H)、6.99 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.67 (s、2H)、3.62 (br d、J = 10.9 Hz、2H)、3.42 (td、J = 6.5、2.7 Hz、2H)、2.95 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.42 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.27 - 2.20 (m、2H)、2.18 (s、3H)、1.07 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M +1 ]+ = 479.51.
実施例５９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－５９）
Figure 2024516253000312
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000313
ＴＨＦ中におけるジメチルアミン２．０Ｍ溶液（２．５５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド（４９０ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．２９μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。５分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして、この懸濁液を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基化し、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を用いて抽出し、合わせられた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を白色固体として（４１９ｍｇ、収率９１％）得た。LCMS: [M + H]+ = 298.34
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン
Figure 2024516253000314
１－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１２０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を褐色固体（１２１ｍｇ、純度９０％に基づいて収率９０％）として単離した。； LCMS: [M + H]+ = 346.36
ステップ３： ６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000315
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５７．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３７ｍｇ、収率５５％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.09 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.84 - 7.89 (m、2 H)、7.79 (dd、J=8.07、1.47 Hz、1 H)、7.73 (s、1 H)、7.43 (d、J=8.19 Hz、1 H)、4.08 (dd、J=11.25、3.79 Hz、2 H)、3.57 - 3.66 (m、6 H)、3.26 - 3.30 (m、1 H)、3.11 (t、J=6.66 Hz、2 H)、2.30 (s、6 H)、1.84 - 1.93 (m、2 H)、1.74 (d、J=11.62 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 476.42
実施例６０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６０）
Figure 2024516253000316
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５４．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３６ｍｇ、収率５５％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 7.73 - 7.87 (m、3 H)、7.73 - 7.87 (m、3 H)、7.54 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.41 (d、J=8.19 Hz、1 H)、4.07 (dd、J=11.19、3.61 Hz、2 H)、3.55 - 3.65 (m、6 H)、3.26 - 3.32 (m、1 H)、3.06 (t、J=6.60 Hz、2 H)、2.26 - 2.32 (m、6 H)、1.82 - 1.95 (m、2 H)、1.71 - 1.78 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 494.34
実施例６１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６１）
Figure 2024516253000317
６－（３－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び２－メチル－７－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（３３．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（６．４ｍｇ、収率１２．７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.14 (br s、1H)、7.68 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.64 (d、J = 10.3 Hz、1H)、7.50 (d、J = 6.8 Hz、1H)、6.99 (d、J = 9.0Hz、2H)、6.65 (s、2H)、3.42 (dt、J = 2.8、6.5 Hz、2H)、3.24 - 3.09 (m、5H)、2.99 - 2.91 (m、6H)、2.23 (s、3H)、1.80 - 1.71 (m、4H); LCMS: [M + H]+= 491.46.
実施例６２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６２）
Figure 2024516253000318
ステップ１（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エン酸
Figure 2024516253000319
窒素雰囲気下の０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％、６ｇ、１５０．７１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。これに、トリエチルホスホノアセテート（２１．４７ｍＬ、１１３．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして０℃で１０分間撹拌した。得られた反応マスをＴＨＦ（１５０ｍＬ）中における１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１５ｇ、７５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの反応マスを１６時間還流した。反応の完了後、反応マスを水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、黄色のオイルを得た。このオイルをメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウム（９．０４ｇ、２２６．１３ｍｍｏｌ）及び水（７５ｍＬ）を加え、そしてこの反応マスを５０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応マスを濃縮して、有機分を蒸発させた。この水溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、生成物（７ｇ、３９％）を黄色固体として得た。LCMS: [M - 2H]+ = 238.9.
ステップ２：（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エノイル クロリド
Figure 2024516253000320
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中における（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エン酸（６ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、オキサロイルクロリド（２．５９ｍＬ、２９．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そしてこの反応マスを室温へと温まるにまかせ、そして同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了後に、反応マスを濃縮し、そしてトルエン（２ｘ２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）と共沸して、粗生成物を得て、これをそのまま次のステップに用いた。
ステップ３：（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エノイルアジド
Figure 2024516253000321
１，４ジオキサン（６０ｍＬ）中における（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エノイルクロリドの粗生成物（６ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、１，４－ジオキサン及び水（２０ｍＬ）の１：１混合物中におけるアジ化ナトリウム（２．２６ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、そしてこの反応マスを徐々に室温へと温め、そして同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了後に、反応マスを水（７０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ２００ｍＬ）及び水（３ｘ２００ｍＬ）でバックウオッシュし、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を直接次のステップのために用いた。
ステップ４：６－ブロモ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000322
（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エノイルアジドのエーテル層を、１，２－ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）で処理し、そしてエーテルを減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で除去して、１，２－ジクロロベンゼン中における（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）ブタ－２－エノイルアジドの溶液を得た。１，２－ジクロロベンゼン中における前記アシルアジド溶液を、３０分間にわたって、１，２－ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）中におけるヨウ素（３結晶）の溶液に１２０℃で滴下添加した。添加の完了後に、反応マスを１９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に、反応マスを室温に冷えるに任せ、そしてヘキサン（８００ｍＬ）に添加した。この懸濁液を１時間撹拌し、そしてこうして得られた固体をろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（１．２５ｇ、２３％）淡黄色の固体として得た。LCMS: [M + 2]+ = 240.8.
ステップ５：４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000323
６－ブロモ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７４２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（９１８ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）に、無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、それから［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、それから１００℃で２時間加熱した。反応系をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、そして粗のまま次のステップ（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１００％）にボロネートとボロン酸との混合物として用いた。LCMS: [M + H]+ = 285.99 ボロネート、204.29 ボロン酸.
ステップ６：６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000324
ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中における１－イソプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．７５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－６－フルオロピラジン－２－アミン（３．９６ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応マスをさらに、窒素を用いて１０分間脱気した。テトラキス（０．８７５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、そしてこの混合物を１２０℃で４時間撹拌し、それから水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮し、そして生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中における４％ＭｅＯＨで溶出させることによって精製して、生成物（２．５ｇ、３１．３％）を濃褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 316.24.
ステップ７：３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000325
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中における６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリジン－２－アミン（６．７ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）とＮ－ブロモスクシンイミド（３．７７ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）との混合物を室温で５時間撹拌した。５時間後に、追加のＮ－ブロモスクシンイミド（１．８８ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の別の部分量を加え、そしてこの混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をヘキサン中における１５－２０％ＥｔＯＡｃで溶出して、生成物（１．１ｇ、１３％）を茶色がかった黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 394.2.
ステップ８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000326
（４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（４８．２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（７２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１９．８ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.12 (d、J=5.50 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.06 (d、J=4.77 Hz、1 H)、7.02 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.80 (s、2 H)、3.19 (br. s.、4 H)、2.68 (br. s.、1 H)、2.59 (br. s.、4 H)、2.26 (s、3 H)、1.02 (d、J=6.36 Hz、6 H); LCMS [M + H]+ = 473.38.
実施例６３：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－６３）
Figure 2024516253000327
ステップ１：７－ブロモ－６－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000328
２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（５．６５ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）中に取り入れ、そして１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、そして２時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷エーテルで洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、２－アセトアミド－４－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。 LCMS [M - H]- = 273.89. この２－アセトアミド－４－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を２７％水酸化アンモニウム水溶液に取り入れ（３．３３ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）、そして封をされたチューブ中で８０℃で４時間加熱した。室温へと冷却した後、固体をろ過し、水で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（１３２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、収率１２．０２％）を白色固体として得た。 LCMS [M + H]+ = 257.09.
ステップ２：（６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）ボロン酸

Figure 2024516253000329
７－ブロモ－６－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS[M+H]+ 289.31 ボロネート、207.18 ボロン酸.
ステップ３：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000330
（６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）ボロン酸（３５．８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（５３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（４６．５ｍｇ、収率７０．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br. s.、1 H)、7.85 (d、J=9.54 Hz、1 H)、7.74 (d、J=6.36 Hz、1 H)、7.70 (d、J=7.95 Hz、2 H)、6.99 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.72 (s、2 H)、3.15 - 3.20 (m、4 H)、2.64 - 2.72 (m、1 H)、2.55 - 2.61 (m、4 H)、2.38 (s、3 H)、1.00 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS [M + H]+ = 492.34.
実施例６４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６４）
Figure 2024516253000331
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－モルホリノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000332
５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（３．７０ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（５４３ｍｇ、９８％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 299.15
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン
Figure 2024516253000333
１－（５－ブロモ－２－モルホリノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１２５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を褐色固体として得て、これを精製無しに次のステップに取り入れた。（１４５ｍｇ、純度９０％に基づいて収率９０％）；LCMS: [M + H]+ = 347.30.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000334
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（６８．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２６ｍｇ、収率３５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 8.02 (m、2 H)、7.88 (br. s.、1 H)、7.74 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.68 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.18 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.82 (br. s.、2 H)、3.76 (br. s.、4 H)、3.47 (br. s.、2 H)、3.42 - 3.45 (m、2 H)、2.95 - 3.01 (m、6 H)、2.19 - 2.21 (m、6 H)、2.20 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 477.49
実施例６５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６５）
Figure 2024516253000335
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（６４．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２６ｍｇ、収率３５．５％）として単離した。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.21 (br. s.、1 H)、7.90 (s、1 H)、7.75 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.71 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.57 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.22 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.84 (br. s.、2 H)、3.74 - 3.87 (m、4 H)、3.52 (br. s.、2 H)、3.47 - 3.51 (m、2 H)、2.94 - 3.09 (m、6 H)、2.12 - 2.35 (m、6 H); LCMS: [M + H]+ = 495.35.
実施例６６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６６）
Figure 2024516253000336
（４－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（２９．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から、生成物（１５．４ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.19 (d、J=4.４０時間z、1 H)、8.32 (dd、J=8.31、1.59 Hz、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.95 (dd、J=8.38、1.16 Hz、1 H)、7.75 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.40 - 7.46 (m、1 H)、7.02 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.84 (s、2 H)、3.18 (d、J=4.65 Hz、4 H)、2.68 (dt、J=12.72、6.36 Hz、1 H)、2.58 (br. s.、4 H)、1.01 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS [M + H]+ = 477.36.
実施例６７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６７）
Figure 2024516253000337
ステップ１：６－ブロモ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000338
ＲＢＦに臭化銅（Ｉ）（０．２０９ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．４８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、２，４－ジブロモ－６－フルオロベンズアミド（４．３２ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（５．３４ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５０ｍＬ）を加えた。反応系を撹拌し、そして８０℃で一晩加熱した。反応混合物を塩水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）させた。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で洗い、合わせられた有機層（複数形）を塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてセライト上に濃縮した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル）で、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（２．４１ｇ、収率６４．７％）を淡黄色固体として得た。LCMS: [M+ H]+ = 256.08.
ステップ２：（８－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000339
６－ブロモ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸とボロネートとの混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ 222.23 ボロン酸、304.23 ボロネート
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000340
（８－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（３０．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１１ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.29 (s、1 H)、7.75 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.67 (s、1 H)、7.39 (d、J=12.47 Hz、1 H)、7.01 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.83 (s、2 H)、6.41 (s、1 H)、3.19 (br. s.、4 H)、2.65 - 2.72 (m、1 H)、2.59 (br. s.、4 H)、2.21 (s、3 H)、1.01 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 491.21.
実施例６８：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６８）
Figure 2024516253000341
ステップ１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000342
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び４－ピペラジニルフェニルボロン酸のピナコールエステル（７８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）から調製して、生成物をベージュの固体（８２ｍｇ、収率９４％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 419.45
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000343
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中におけるＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７８ｍＬ、１．５９６ｍｍｏｌ）、６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（５５．２ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で６時間加熱した。反応混合物を水（８ｍＬ）と連続的に５分間撹拌し、固体をろ過し、フィルターケーキを水で数回洗い、それから高減圧（ｈｉｇｈ ｖａｃ）下で乾燥させて、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（７９ｍｇ、純度９５％）として単離した。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.75 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.67 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.61 (s、1 H)、6.94 (d、J=8.93 Hz、2 H)、5.72 - 5.97 (m、1 H)、3.45 - 3.49 (m、2 H)、3.18 (d、J=5.26 Hz、4 H)、2.98 (t、J=6.60 Hz、2 H)、2.55 - 2.61 (m、4 H)、2.37 - 2.42 (m、2 H)、1.75 - 1.84 (m、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 511.39.
実施例６９：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－６９）
Figure 2024516253000344
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024516253000345
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボキシレート（３４２ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として単離した。（２８７ｍｇ、収率７６％）． LCMS: [M + H]+ = 537.33
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン ＴＦＡ塩
Figure 2024516253000346
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５７８ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を淡黄色固体として得た。（１３０ｍｇ、収率９４％）； LCMS: [M + H]+ = 437.31
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000347
６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン．ＴＦＡ（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（３１．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を淡黄色固体（４５ｍｇ、収率８９％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 7.70 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.66 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.42 (d、J=6.60 Hz、1 H)、6.89 - 6.96 (m、2 H)、5.71 - 5.98 (m、1 H)、3.47 - 3.48 (m、1 H)、3.44 - 3.48 (m、2 H)、3.17 (br. s.、4 H)、2.94 (t、J=6.54 Hz、2 H)、2.53 - 2.63 (m、4 H)、2.37 - 2.43 (m、2 H)、1.73 - 1.84 (m、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 529.44.
実施例７０：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７０）
Figure 2024516253000348
ステップ１：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000349
１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中における６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２１．４３ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素を用いて反応系を１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、そしてこの混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去して、粗生成物（９ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS [M+H]+ =271.12 (ピナコールエステルpinacol ester)及び[M+H]+ 188.92 (ボロン酸).
ステップ２：６－（２－アミノ－５－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000350
ジオキサン（１１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中における６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１３．９５ｇ、１３２．９ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（１４ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応マスを窒素を用いて１０分間脱気した。これに、テトラキス（５．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、そして反応マスを９０℃で３時間撹拌した。反応の終了後、反応マスを水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、粗産物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、そして生成物をＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨに溶出させて、見出しに記載の化合物（５．４ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ、３１．３％）を６－（２－アミノ－５－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの薄い褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.23 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.83 - 7.69 (m、2H)、7.51 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.21 (d、J = 7.1 Hz、1H)、6.57 (d、J = 7.2 Hz、1H)、6.60 (d、J = 7.2 Hz、2H). LCMS [M + H]+ = 334.15.
ステップ３：６－（２－アミノ－６－フルオロ－５－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000351
６－（２－アミノ－５－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）並びに４－ピペラジニルフェニルボロン酸のピナコールエステル（７８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（６５ｍｇ、収率７５％）；LCMS: [M + H]+ = 416.31.
ステップ４：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000352
６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（５４．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の生成物をベージュの固体（５７ｍｇ、収率６８％）として単離した。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.42 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.65 - 7.73 (m、2 H)、7.46 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.24 (d、J=7.09 Hz、1 H)、7.05 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.76 (d、J=7.09 Hz、1 H)、5.82 - 6.09 (m、1 H)、3.24 - 3.29 (m、4 H)、2.65 - 2.72 (m、4 H)、2.47 - 2.53 (m、2 H)、1.85 - 1.96 (m、2 H)、1.73 (quin、J=7.70 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 509.45.
実施例７１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７１）
Figure 2024516253000353
ステップ１：４－フルオロ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000354
６－ブロモ－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ = 222.23 ボロン酸、304.29 ボロネート.
ステップ２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000355
４－フルオロ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（５．９ｍｇ、収率９．９％）を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br. s.、1 H)、8.26 (dd、J=8.25、1.41 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.87 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.03 (d、J=7.83 Hz、2 H)、6.83 (br. s.、2 H)、3.18 (br. s.、4 H)、2.67 - 2.73 (m、1 H)、2.59 (br. s.、4 H)、2.25 (d、J=2.81 Hz、3 H)、0.97 - 1.08 (m、6 H); LCMS [M + H]+ = 491.34.
実施例７２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７２）
Figure 2024516253000356
ステップ１：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000357
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（４０５ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）及び４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３６ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）から調製して、６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３５ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.15 (d、J=4.89 Hz、1 H)、8.31 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.89 (s、1 H)、7.70 (dd、J=8.38、1.04 Hz、1 H)、7.02 - 7.14 (m、3 H)、2.24 (s、3 H); LCMS: [M + H]+ = 349.12.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000358
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４７．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２２．８ｍｇ、収率４１．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.13 (br. s.、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.19 Hz、2H)、7.07 (br. s.、1 H)、7.02 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.81 (s、2 H)、3.19 - 3.24 (m、4 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、2.26 (s、3 H)、2.23 (d、J=6.48 Hz、2 H)、0.82 - 0.91 (m、1 H)、0.46 - 0.50 (m、2 H)、0.10 (q、J=4.89 Hz、2 H); LCMS [M+H]+ 485.32.
実施例７３：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７３）
Figure 2024516253000359
ステップ１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000360
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）並びに４－ピペラジニルフェニルボロン酸のピナコールエステル（６４．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３８ｍｇ、収率５１％）として得た。; LCMS: [M + H]+ = 431.36
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000361
６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（３０．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の生成物をベージュの固体（３０ｍｇ、収率６２％）として単離した。 1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.49 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.17 (s、1 H)、7.97 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.89 (d、J=8.31 Hz、2 H)、7.04 - 7.14 (m、3 H)、5.84 - 6.08 (m、1 H)、3.26 - 3.31 (m、4 H)、2.65 - 2.73 (m、4 H)、2.50 (t、J=7.52 Hz、2 H)、2.39 (s、3 H)、1.85 - 1.97 (m、2 H)、1.73 (quin、J=7.58 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 523.49.
実施例７４：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－７４）
Figure 2024516253000362
（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４３．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、標準的なボリル化条件を用いて対応するブロミドから調製した）と反応させた７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２３．２ｍｇ、収率４５．７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 12.26 (s、1H)、8.17 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.90 (s、1H)、7.84 - 7.74 (m、3H)、7.26 (br d、J = 7.5 Hz、2H)、6.95 (br s,2H)、3.27 - 3.00(m、1H)、2.85 - 2.61 (m、1H)、2.50 - 2.23 (m、8H)、1.98 - 1.83 (m、1H)、1.36 (t、J = 4.2 Hz、1H)、0.98 - 0.82 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 443.39.
実施例７５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７５）
Figure 2024516253000363
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４３．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、先の実施例と類似の方法を用いて、対応するブロミドから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（１９．３ｍｇ、収率３７．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.14 (br d、J = 5.3 Hz、1H)、8.34 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.99 (s、1H)、7.83 (br dd、J = 8.7、12.2 Hz、3H)、7.26 (brd、J = 8.1 Hz、2H)、7.08 (br d、J = 5.6 Hz、1H)、6.97 (s、2H)、3.38 (br d、J = 5.5 Hz、1H)、3.09 (br d、J = 5.6 Hz、1H)、2.82 - 2.67 (m、1H)、2.66 - 2.55 (m、1H)、2.39 (br s、3H)、2.25 (s,3H)、1.93 - 1.84 (m、1H)、1.34 (br t、J = 4.2 Hz、1H)、0.93 - 0.82 (m、1H); LCMS: [M + H]+= 442.45.
実施例７６：７－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－７６）
Figure 2024516253000364
ステップ１：７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000365
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．４０４ｇ、収率５３．２％）を調製したが、酢酸カリウム（２．２１７ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）と反応させた７－ブロモ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５５２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．１０３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中で減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で混合し、そして９０℃オイルバスで一晩撹拌し、続いてアセトニトリル（５０．０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（２．８７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３４ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム一水和物（２．８０ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）と減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で反応させて、そして８５℃オイルバスで一晩撹拌した。LCMS: [M+H]+=350.25
ステップ２：７－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000366
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び１－シクロブチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３９．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、標準的なボリル化手順を用いて、対応するブロミドから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（２９．２ｍｇ、収率５１．３％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 12.25 (br d、J = 1.3 Hz、1H)、8.17 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.83 - 7.72 (m、3H)、7.02 (br d、J = 8.8 Hz,2H)、6.79 (s、2H)、3.58 (s、1H)、3.36 (s、1H)、3.20 (br d、J = 4.4 Hz、4H)、2.74 (quin、J = 7.6 Hz、1H)、2.39 (s、7H)、2.05 - 1.94 (m、2H)、1.89 - 1.76(m、2H)、1.71 - 1.61 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 486.39.
実施例７７：７－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－７７）
Figure 2024516253000367
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３９．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１２．７ｍｇ、収率２１．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.18 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.84 - 7.74 (m、2H)、7.32 - 7.24 (m、1H)、3.75 (br s、6H),2.96 - 2.86 (m、4H)、2.45 - 2.29 (m、9H); LCMS: [M +H]+ = 490.46.
実施例７８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－７８）
Figure 2024516253000368
ステップ１：６－ブロモ－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000369
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）中における６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（４２９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌し、それから室温へと冷却し、そして水で希釈した。この白色懸濁液をろ過し、水で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、６－ブロモ－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６１５ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ、収率７２．０％、純度（ＵＶ２５４）８１％）を白色固体として得た。この材料をさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 258.15.
ステップ２：４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000370
６－ブロモ－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１３２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS[M+H]+ 306.24 ボロネート、224.17 ボロン酸.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000371
４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７４．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（７．３ｍｇ、収率１６．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.62 (d、J=5.01 Hz、1 H)、8.35 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.15 (s、1 H)、7.95 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.75 (d、J=8.44 Hz、2 H)、7.54 (d、J=5.62 Hz、1 H)、7.02 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.83 (s、2 H)、3.19 (br. s.、4 H)、2.68 (br. s.、1 H)、2.59 (br. s.、4 H)、1.01 (d、J=6.36 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 493.47.
実施例７９：７－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－７９）
Figure 2024516253000372
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４６．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２４．６ｍｇ、収率４４．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.26 (br. s.、1 H)、8.17 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.90 (s、1 H)、7.80 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.77 (d、J=8.44 Hz、2H)、7.03 (d、J=8.68 Hz、2 H)、6.79 (s、2 H)、3.22 (br. s.、4 H)、2.59 (br. s.、4 H)、2.38 (s、3 H)、2.24 (br. s.、2 H)、0.87 (br. s.、1 H)、0.49 (d、J=7.21 Hz、2 H)、0.11 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 486.51.
実施例８０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８０）
Figure 2024516253000373
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４２．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、対応するブロミドのボリル化から調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（１３．６ｍｇ、収率２６．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.44 (br d、J = 8.3 Hz、1H)、8.22 (s、1H)、8.03 (br d、J = 8.3 Hz、1H)、7.91 (br d、J = 7.9 Hz、2H)、7.37 -7.22 (m、3H)、3.62 (br d、J = 9.5 Hz、1H)、3.37 (br d、J = 10.0 Hz、1H)、3.09 (br d、J = 9.4 Hz、1H)、3.01 (br dd、J = 2.9、9.7 Hz、1H)、2.64 (s、3H),2.06 - 1.97 (m、1H)、1.97 - 1.87 (m、1H)、1.36 (br t、J = 4.5 Hz、1H)、1.11 - 1.03 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 446.34.
実施例８１：７－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－８２）
Figure 2024516253000374
ステップ１：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000375
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び４－ピペラジニルフェニルボロン酸、商業的に利用可能なピナコールエステル（６４．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～６％メタノール及び０～０．６％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製し、生成物を黄色固体（５１ｍｇ、収率５１％）として得た。; LCMS: [M + H]+ = 432.36
ステップ２：７－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000376
７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、実施例７５のステップ１及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（４０．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４５ｍｇ、収率６９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 12.26 (br. s.、1 H)、8.14 - 8.22 (m、1 H)、7.91 (s、1 H)、7.75 - 7.85 (m、3 H)、7.03 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.80 (br. s.、2 H)、6.01 - 6.29 (m、1 H)、3.21 (br. s.、4 H)、2.53 - 2.62 (m、4 H)、2.35 - 2.40 (m、5 H)、1.81 - 1.92 (m、2 H)、1.59 (quin、J=7.27 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 524.49
実施例８２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（３，３－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８２）
Figure 2024516253000377
ステップ１：１－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン
Figure 2024516253000378
１－（４－ブロモフェニル）－４－（３，３－ジフルオロプロピル）ピペラジン（２２５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）から調製し、そして得られた黒色固体を精製無しに次のステップに引き継いだ（２４５ｍｇ、収率９５％）；LCMS: [M + H]+ = 367.42
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（３，３－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000379
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び １－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（６１．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１５ｍｇ、収率１９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.08 - 7.98 (m、1H)、7.82 - 7.68 (m、2H)、7.54 - 7.48 (m、1H)、7.43 (br d、J = 12.1 Hz、1H)、7.11 - 6.97 (m、2H)、6.87 - 6.70 (m、2H)、6.27 - 6.02 (m、1H)、3.42 - 3.39 (m、2H)、3.22 (br s、4H)、3.03 - 2.97 (m、2H)、2.60 - 2.55 (m、4H)、2.45 - 2.41 (m、2H)、2.14 - 1.99 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 515.48.
実施例８３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８３）
Figure 2024516253000380
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４４．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１３、収率２０％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 7.79 - 7.92 (m、2 H)、7.79 - 7.92 (m、2 H)、7.59 (s、1 H)、7.52 (d、J=11.98 Hz、1 H)、7.43 (d、J=8.07 Hz、1 H)、4.08 (dd、J=11.13、3.55 Hz、2 H)、3.57 - 3.68 (m、4 H)、3.52 (t、J=6.42 Hz、2 H)、3.26 - 3.31 (m、1 H)、3.09 (t、J=6.36 Hz、2 H)、2.24 - 2.41 (m、6 H)、1.88 (qd、J=12.41、4.10 Hz、2 H)、1.74 (d、J=12.59 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 494.53.
実施例８４：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン （Ｉ－８４）
Figure 2024516253000381
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４１．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１７．９ｍｇ、収率３５．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.20 (br. s.、1 H)、8.29 - 8.34 (m、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.95 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.44 (d、J=5.87 Hz、1 H)、7.03 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.86 (s、2 H)、3.19 - 3.24 (m、4 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、2.22 (d、J=6.60 Hz、2 H)、0.82 - 0.91 (m、1 H)、0.45 - 0.50 (m、2 H)、0.10 (q、J=4.93 Hz、2 H); LCMS [M+H]+ 489.39.
実施例８５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８５）
Figure 2024516253000382
ステップ１：６－ブロモ－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン

Figure 2024516253000383
６－ブロモ－８－フルオロ－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン（３００ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）及び＞９５％がＦ＋ａｃｔｉｖｅなＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭフッ素化試薬（５２７ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）をバイアルに投入した。メタノール（３ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、そして反応系を５０℃で１時間加熱した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）に溶解させ、そしてオキシ塩化りん（Ｖ）（０．２３２ｍＬ、２．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５０℃で１時間撹拌した。反応系を氷水へと反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＤＣＭ（２ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、６－ブロモ－４，８－ジフルオロ－３－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０６ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ、９５％）をベージュの固体として得た。この材料をそのまま、次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 260.16.

ステップ２：（４，８－ジフルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000384
６－ブロモ－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ 226.11.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000385
（４，８－ジフルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（３３．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２２ｍｇ、収率３８．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.20 (br. s.、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.75 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.65 (d、J=12.10 Hz、1 H)、7.49 (br. s.、1 H)、7.02 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.93 (s、2 H)、3.18 - 3.20 (m、4 H)、2.68 (d、J=6.36 Hz、1 H)、2.57 - 2.59 (m、4 H)、1.01 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 495.35.
実施例８６：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（３，３－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８６）
Figure 2024516253000386
１－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（６５．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４．５ｍｇ、収率６％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.97 (s、1 H)、7.83 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.77 (d、J=8.56 Hz、2 H)、7.11 - 7.16 (m、1 H)、6.95 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.67 (d、J=7.09 Hz、1 H)、5.77 - 6.02 (m、1 H)、3.18 (br. s.、4 H)、2.56 - 2.62 (m、4 H)、2.50 (d、J=7.83 Hz、2 H)、1.96 - 2.06 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 495.35.
実施例８７：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（３，３－ジフルオロプロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８７）
Figure 2024516253000387
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び１－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（６２．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（１０ｍｇ、収率１３％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.05 (s、1 H)、7.85 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.77 (d、J=8.44 Hz、2 H)、6.94 - 7.00 (m、3 H)、5.79 - 6.04 (m、1 H)、3.10 - 3.19 (m、4 H)、2.58 - 2.64 (m、4 H)、2.52 (d、J=7.82 Hz、2 H)、2.26 - 2.30 (m、3 H)、1.98 - 2.08 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 509.45.
実施例８８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８８）
Figure 2024516253000388
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（６３．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（３７ｍｇ、収率５０．５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.05 (br. s.、1 H)、7.87 (br. s.、1 H)、7.74 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.49 (s、1 H)、7.42 (d、J=11.74 Hz、1 H)、7.18 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.94 (br. s.、2 H)、3.76 (br. s.、4 H)、3.47 (br. s.、2 H)、3.36 - 3.40 (m、2 H)、2.96 (br. s.、6 H)、2.20 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 495.47.
実施例８９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン （Ｉ－８９）
Figure 2024516253000389
ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン
Figure 2024516253000390
１－（５－ブロモ－２－モルホリノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１３２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS [M+H]+ 347.30 ボロネート、265.36 ボロン酸.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000391
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５３．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．５ｍｇ、収率２３．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.21 (br. s.、1 H)、8.32 (dd、J=8.25、1.65 Hz、1 H)、8.06 (d、J=0.98 Hz、1 H)、7.94 (dd、J=8.38、1.41 Hz、1H)、7.90 (s、1 H)、7.74 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.45 (d、J=5.62 Hz、1 H)、7.18 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.96 (s、2 H)、3.72 - 3.79 (m、4 H)、3.46 (s、2 H)、2.93 - 2.99 (m、4 H)、2.19 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 493.47.
実施例９０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９０）
Figure 2024516253000392
ステップ１：６－ブロモ－４－クロロ－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン

Figure 2024516253000393
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中における６－ブロモ－８－フルオロ－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（７９ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌し、それから室温へと冷却し、そして水で希釈した。このベージュの懸濁液をろ過し、水で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、６－ブロモ－４－クロロ－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１１１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、収率８１％）をベージュの固体として得た。この材料を、純度約８０％（ＵＶ２５４）で、さらなる精製無しに次のステップに用いた。 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.72 (br. s.、1 H)、7.74 (s、1 H)、7.71 (d、J=11.00 Hz、1 H)、7.60 (d、J=6.24 Hz、1 H); LCMS: [M + H]+ = 276.15.
ステップ２：（４－クロロ－８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸

Figure 2024516253000394
６－ブロモ－４－クロロ－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 242.29.
ステップ３：６－（２－アミノ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）－４－クロロ－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000395
（４－クロロ－８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（３１．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１．４ｍｇ、収率２．７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.61 (d、J=5.75 Hz、1 H)、7.97 (s、1 H)、7.75 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.65 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.57 (d、J=6.24 Hz、1 H)、7.03 (d、J=8.19 Hz、2 H)、6.92 (s、2 H)、3.19 (br. s.、4 H)、2.68 - 2.73 (m、1 H)、2.57 - 2.60 (m、4 H)、1.01 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ = 511.39.
実施例９１：７－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－９１）
Figure 2024516253000396
ステップ１：７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000397
７－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３．３０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、１，１’－ｎｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９３９ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．５９ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中で減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で混合し、そして９０℃のオイルバスで一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてアセトニトリル（８０ｍＬ）でリンスした。ろ液をさらなる精製無しに直接、次のステップ反応に引き継いだ。ろ液の半分を、炭酸ナトリウム一水和物（１．５９２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５４１ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（２．２４５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）と、水（２０ｍＬ）中で減圧（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）下で混合した。反応混合物を９０℃のオイルバスで一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、シリカゲルで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中における５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製した。生成物をエーテルでトリチュレーションして、７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７９１ｍｇ、収率３２．６％）を褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 368.17.
ステップ２：７－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024516253000398
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３７．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）と反応させた７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２６．７ｍｇ、収率４７．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 7.92 - 7.80 (m、3H)、7.59 (dd、J = 1.2、11.6 Hz、1H)、7.43 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.06 (dd、J = 3.7、11.2 Hz,2H)、3.72 - 3.55 (m、4H)、3.30 - 3.24 (m、1H)、2.46 (s、3H)、2.33 (s、6H)、1.93 - 1.81 (m、2H)、1.73 (br d、J = 11.6 Hz、2H) LCMS: [M + H]+= 507.51.
実施例９２：７－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－９２）
Figure 2024516253000399
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３９．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）と反応させた７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３２．５ｍｇ、収率５７．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.32 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.96 - 7.86 (m、3H)、7.44 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.10 - 4.05 (m、2H)、3.70 - 3.58 (m、4H)、3.31 - 3.25 (m、1H)、2.50 (s、3H)、2.39 - 2.30 (m、6H)、1.95 - 1.83 (m、2H)、1.74 (br d、J = 11.7 Hz、2H); LCMS: [M + H]+= 489.46.
実施例９３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９３）
Figure 2024516253000400
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（４１ｍｇ、収率５０．１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.20 (br s、1H)、8.32 (dd、J = 8.3、1.5 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.95 (dd、J = 8.3、1.1 Hz、1H)、7.74 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.44 (br d、J = 3.4 Hz、1H)、7.02 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.84 (s、2H)、3.64 (br d、J = 11.2 Hz、2H)、2.44 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.27 - 2.21 (m、2H)、2.19 (s、3H)、1.08 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 477.07.
実施例９４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９４）
Figure 2024516253000401
ステップ１：２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024516253000402
（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（６００ｍｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（７００ｍｇ、収率１００％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 332.10.
ステップ２．６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000403
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（２７ｍｇ、収率３２．６％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.14 (br d、J = 5.4 Hz、1H)、8.33 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.75 (br d、J = 8.2 Hz、2H)、7.06 (br d、J = 5.4 Hz、1H)、7.02 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.81 (s、2H)、3.64 (br d、J = 11.4 Hz、2H)、2.43 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.26 (s、3H)、2.25 - 2.21 (m、2H)、2.19 (s、3H)、1.08 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M + 1]+ = 473.38.
実施例９５：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン （Ｉ－９５）
Figure 2024516253000404
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（４９ｍｇ、収率５９．８％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.25 (br s、1H)、8.17 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.90 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.79 (dd、J = 8.3、1.4 Hz、1H)、7.75 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.01 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.79 (s、2H)、3.64 (br d、J = 11.1 Hz、2H)、2.43 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.38 (s、3H)、2.27 - 2.21 (m、2H)、2.19 (s、3H)、1.08 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M+1]+ = 474.51.
実施例９６：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９６）
Figure 2024516253000405
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－１，２，６－トリメチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（４９ｍｇ、収率５９．８％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.25 (br s、1H)、8.17 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.90 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.79 (dd、J = 8.3、1.4 Hz、1H)、7.75 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.01 (d、J = 8.9 Hz、2H)、6.79 (s、2H)、3.64 (br d、J = 11.1 Hz、2H)、2.43 (t、J = 11.4 Hz、2H)、2.38 (s、3H)、2.27 - 2.21 (m、2H)、2.19 (s、3H)、1.08 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M+1]+ = 474.51.
実施例９７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９７）
Figure 2024516253000406
ステップ１：６－ブロモ－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000407
６－ブロモ－３－メチル－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１０００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び＞９５％がＦ＋ａｃｔｉｖｅなＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭフッ素化試薬（１７１１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をバイアルに投入した。メタノール（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、そして反応系を室温で５日間撹拌した。この白色の懸濁液をろ過し、水で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、６－ブロモ－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９０３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br. s.、1 H)、8.07 (dd、J=8.50、1.65 Hz、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.69 (dd、J=8.44、1.59 Hz、1 H)、2.22 (d、J=3.18時間z、3 H); LCMS [M + H]+ = 256.15.
ステップ２：４－フルオロ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000408
６－ブロモ－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS[M+H]+ 222.21 ボロン酸、304.20 ボロネート.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000409
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（４３０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９２ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（３１７ｍｇ、収率６３．８％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 367.23.
ステップ４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000410
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４５．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３６．６ｍｇ、収率６６．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s.、1 H)、8.27 (dd、J=8.25、1.65 Hz、1 H)、7.98 (d、J=0.98 Hz、1 H)、7.86 (dd、J=8.31、1.34 Hz、1H)、7.75 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.73 (s、1 H)、7.40 (d、J=8.19 Hz、1 H)、6.97 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.64、3.67 Hz、2 H)、3.42 - 3.47 (m、4 H)、3.17 - 3.25 (m、1 H)、2.25 (d、J=2.93 Hz、3 H)、2.17 (s、6 H)、1.72 (qd、J=12.31、4.16 Hz、2 H)、1.59 - 1.65 (m、2 H); LCMS [M+H]+ 506.44.
実施例９８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９８）
Figure 2024516253000411
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４７．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．３ｍｇ、収率２７．４％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=4.89 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.71 - 7.80 (m、2H)、7.40 (d、J=8.56 Hz、1 H)、7.07 (d、J=4.77 Hz、1 H)、6.95 (br. s.、2 H)、3.96 (d、J=8.07 Hz、2 H)、3.41 - 3.51 (m、4 H)、3.21 (t、J=11.86 Hz、1 H)、2.26 (s、3 H)、2.17 (s、6 H)、1.67 - 1.80 (m、2 H)、1.58 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 488.52.
実施例９９：６－（３－アミノ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－シクロブチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－９９）
Figure 2024516253000412
（１Ｓ，５Ｒ）－３－シクロブチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、先の手順に記載した方法と同様（analogous）な標準的方法によって調製した）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１２．４ｍｇ、収率２２．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.47 (dd、J = 1.7、8.4 Hz、1H)、8.25 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.07 (dd、J = 1.6、8.4 Hz、1H)、7.90 (d、J = 7.3Hz、2H)、7.30 (d、J = 5.5 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.4 Hz、2H)、3.41 - 3.32 (m、1H)、3.20 - 3.11 (m、1H)、3.08 (d、J = 9.2 Hz、1H)、2.70 (d、J = 8.9 Hz,1H)、2.61 (dd、J = 3.6、9.1 Hz、1H)、2.12 - 1.96 (m、4H)、1.87 (td、J = 4.0、8.1 Hz、1H)、1.81 - 1.71 (m、2H)、1.45 (t、J = 4.4 Hz、1H)、0.90 (dd、J =4.5、8.1 Hz、1H); LCMS: [M + H]+= 486.57;

実施例１００：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１００）
Figure 2024516253000413
ステップ１：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000414
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（４５０ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）及び８－フルオロ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５５８ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１１９ｍｇ、収率２２．９％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 367.30.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000415
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４５．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．９ｍｇ、収率２８．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br. s.、1 H)、7.75 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.71 (s、1 H)、7.66 (d、J=1.22 Hz、1 H)、7.35 - 7.43 (m、2 H)、6.98 (s、2 H)、6.41 (s、1 H)、3.96 (dd、J=10.70、3.48 Hz、2 H)、3.42 - 3.48 (m、4 H)、3.21 (ddd、J=11.58、8.28、3.61 Hz、1 H)、2.21 (s、3 H)、2.17 (s、6H)、1.72 (qd、J=12.23、4.03 Hz、2 H)、1.59 - 1.65 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 506.50.
実施例１０１：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０１）
Figure 2024516253000416
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３６．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３．４ｍｇ、収率７．０４％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.25 (br. s.、1 H)、8.20 (dd、J=8.25、1.77 Hz、1 H)、7.92 (d、J=1.10 Hz、1 H)、7.84 (br. s.、1 H)、7.79 (dd、J=8.25、1.53 Hz、1 H)、7.69 (d、J=6.97 Hz、1 H)、7.13 (br. s.、1 H)、6.88 (br. s.、2 H)、3.67 - 3.72 (m、4 H)、3.42 (br. s.、2 H)、2.88 (br. s.、4 H)、2.19 (d、J=2.93 Hz、3 H)、2.16 (m、J=9.30 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 507.26.
実施例１０２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０２）
Figure 2024516253000417
ステップ１：６－ブロモ－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000418
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）中における６－ブロモ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３１３ｍｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応系を室温へと冷却し、そして水で希釈した。この懸濁液をろ過し、水で洗い、メタノールからトリチュレーションし、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（１８８ｍｇ、収率３３．１％）を白色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 290.19.
ステップ２：（４－クロロ－８－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000419
６－ブロモ－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１８５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）から調製してボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS[M+H]+ 256.13.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000420
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（１６８ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）及び（４－クロロ－８－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（１６２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を得た; LCMS: [M + H]+ = 401.21.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000421
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３４．５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．６ｍｇ、収率３４．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.70 (br. s.、1 H)、7.98 (d、J=0.98 Hz、1 H)、7.74 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.57 (d、J=12.10 Hz、1 H)、7.02 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.89 (s、2 H)、3.17 - 3.22 (m、4 H)、2.64 - 2.72 (m、1 H)、2.56 - 2.59 (m、4 H)、2.37 (s、3 H)、1.00 (d、J=6.60 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 525.49.
実施例１０３：６’－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（Ｉ－１０３）
Figure 2024516253000422
ステップ１：６－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
Figure 2024516253000423
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０１．１２ｇ、２８４．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解させ、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．９ｇ、２８４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了したら、この混合物を室温で３０分間撹拌した。６－ブロモ－インダン－１－オン（２０ｇ、９４．７１ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながらテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、イリドで処理し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し（３００ｍＬ）、そしてＤＣＭ（３ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層を塩水溶液（２ｘ５００ｍＬ）でバックウオッシュし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上で精製し、そして生成物をヘキサン中における０～１０％ＥｔＯＡｃに溶出させて、生成物（１９ｇ、収率９５．９％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.65 (s、1H)、7.36 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.17 (d、J = 8.1 Hz、1H),5.38 (s、1H)、5.11 (s、1H),3.01 - 2.93 (m、2H)、2.89 - 2.81 (m、2H).
ステップ２：６’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン
Figure 2024516253000424
ヘキサン中におけるジエチル亜鉛の１Ｍ溶液（３６３．６ｍＬ、３６３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３１８ｍＬ）を含む反応容器に加え、そしてこの混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（４１．４ｇ、３６３．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系をさらに０℃で１５分間撹拌した。この冷却された溶液に、ジヨードメタン（９７ｇ、３６３．３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに１５分間０℃で撹拌した。１５分後に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における６－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（１９ｇ、９０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応マスを徐々に室温へと温め、そして１６時間撹拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を塩水溶液（２ｘ２００ｍＬ）でバックウオッシュし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上で、ヘキサンで溶出させることによって精製し、見出しに記載の化合物（１６ｇ、収率７８．９％）を透明なオイルとして得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.22 (dd、J=7.9、1.9 Hz、1H)、7.05 (d、J=7.8 Hz、1H)、6.78 (d、J=1.8 Hz、1H)、2.99 (t、J=7.5 Hz、2H)、2.06-2.20 (t、2H)、0.83-1.03 (m、5H).
ステップ３：６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’（２’Ｈ）－オンの合成
Figure 2024516253000425
アセトン（２２４ｍＬ）及び１．５Ｍ ＭｇＳＯ４水溶液（８０ｍＬ）中における６′－ブロモ－２′，３′－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１′－インデン（１６ｇ、７１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４ （１２．４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を一晩室温で撹拌した。完了後、反応系をセライト上でろ過し、そして濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上で、ヘキサン中における０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製して、生成物（１０ｇ、５８．８１％）を白色固体として得た。 LCMS: [M + 2H]+ =238.1.
ステップ４：（Ｚ）－６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’（２’Ｈ）－オン オキシム
Figure 2024516253000426
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中における６′－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，１′－インデン］－３′（２′Ｈ）－オン（１０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（５．５ｇ、７９．７９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２０．３ｇ、２４７．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）でスラリー化させ、超音波処理し、そしてろ過した。沈殿を高減圧下（ｈｉｇｈ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（８ｇ、収率７５．２％）を白色固体として得た。LCMS: [M + 2H]+ =253.1.
ステップ５：（Ｚ）－６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’（２’Ｈ）－オン Ｏ－メチルスルホニル オキシム
Figure 2024516253000427
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中における（Ｅ）－６′－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，１′－インデン］－３′（２′Ｈ）－オン オキシム （８ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、トリエチルアミン（６．４ｇ、６３．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（５．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応系を０℃で３０分間撹拌し、そして３０分間後に反応系を濃縮し、そして残留物をメタノール（４－５ｍＬ）でトリチュレーションして、そして乾燥させて、生成物（５．５ｇ、収率５２．５％）を白色固体として得た。LCMS: [M + 2H]+ = 331.2.
ステップ６：６’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オンベンゾエート
Figure 2024516253000428
ＤＣＭ（３３０ｍＬ）中における（Ｅ）－６′－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，１′－インデン］－３′（２′Ｈ）－オン－Ｏ－メチルスルホニル オキシム（５．５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、ＢＦ３．ＭｅＯＨ（５．２ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。それからＴｉＣｌ４ （４．４ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応系を０℃で４時間撹拌した。反応系を水（５０ｍＬ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上で、ヘキサン中における５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製して、生成物（１ｇ、２３．８％）を白色固体として得た。LCMS: [M + 2H]+ = 253.1.
ステップ７：６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
Figure 2024516253000429
６’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（０．９５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS[M+H]+ 218.21 ボロン酸、300.28 ボロネート.
ステップ８：６’－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
Figure 2024516253000430
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（４４５ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）及び６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（５０３ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（３９７ｍｇ、収率７８％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 363.33.
ステップ９：６’－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン
Figure 2024516253000431
６’－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３８．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．１ｍｇ、収率３２．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.07 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.72 (d、J=7.82 Hz、2 H)、7.63 (dd、J=8.01、1.53 Hz、1 H)、7.27 (d、J=1.35 Hz、1 H)、7.00 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.66 (s、2 H)、3.27 (d、J=2.57 Hz、2 H)、3.16 - 3.20 (m、4 H)、2.64 - 2.71 (m、1 H)、2.56 - 2.60 (m、4H)、1.12 - 1.16 (m、2 H)、1.00 (d、J=6.48 Hz、8H); LCMS: [M + H]+ = 487.51.
実施例１０４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０４）
Figure 2024516253000432
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４１．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（７．１ｍｇ、収率１３．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.70 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=0.98 Hz、1 H)、7.74 (br. s.、2 H)、7.56 - 7.61 (m、1 H)、7.41 (d、J=8.80 Hz、1 H)、7.05 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.70、3.61 Hz、2 H)、3.42 - 3.48 (m、4 H)、3.17 - 3.25 (m、1 H)、2.37 (s、3 H)、2.17 (s、6 H)、1.72 (qd、J=12.29、4.10 Hz、2H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 540.41
実施例１０５：６’－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（Ｉ－１０５）
Figure 2024516253000433
６’－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４５．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１６．２ｍｇ、収率２９．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.08 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.90 (s、1 H)、7.72 (d、J=8.56 Hz、1 H)、7.63 (dd、J=8.07、1.47 Hz、1 H)、7.29 (d、J=1.22 Hz、1 H)、7.16 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.78 (s、2 H)、3.73 - 3.77 (m、4 H)、3.46 (s、2 H)、3.27 (d、J=2.45 Hz、2 H)、2.93 - 2.97 (m、4 H)、2.19 (s、6 H)、1.11 - 1.16 (m、2 H)、0.98 - 1.03 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 503.56.
実施例１０６：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０６）
Figure 2024516253000434
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３９．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１６．７ｍｇ、収率３４．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s.、1 H)、8.26 (dd、J=8.31、1.71 Hz、1 H)、7.99 (d、J=0.98 Hz、1 H)、7.87 (dd、J=8.38、1.41 Hz、1H)、7.75 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.02 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.83 (s、2 H)、3.19 - 3.24 (m、4 H)、2.56 - 2.61 (m、4 H)、2.25 (d、J=3.06 Hz、3 H)、2.23 (d、J=6.60 Hz、2 H)、0.82 - 0.91 (m、1 H)、0.45 - 0.51 (m、2 H)、0.08 - 0.13 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 503.50.
実施例１０７：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０７）
Figure 2024516253000435
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３５．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（９．６ｍｇ、収率２０．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.71 (br. s.、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.75 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.57 (d、J=11.98 Hz、1 H)、7.03 (d、J=8.93 Hz、2H)、6.89 (s、2 H)、3.19 - 3.25 (m、4 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、2.37 (s、3 H)、2.23 (d、J=6.48 Hz、2 H)、0.82 - 0.90 (m、1 H)、0.46 - 0.52 (m、2 H)、0.10 (q、J=4.77 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 537.46.
実施例１０８：６’－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（Ｉ－１０８）
Figure 2024516253000436
６’－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３９．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（９．９ｍｇ、収率２０．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.97 (br. s.、1 H)、7.89 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.63 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.53 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.17 (s、1 H)、6.91 (d、J=8.68 Hz、2 H)、6.56 (br. s.、2 H)、3.16 - 3.18 (m、2 H)、3.09 - 3.13 (m、4 H)、2.45 - 2.49 (m、4 H)、2.12 (d、J=6.48 Hz、2 H)、1.01 - 1.06 (m、2 H)、0.87 - 0.92 (m、2 H)、0.75 (m、J=5.４０時間z、1 H)、0.38 (m、J=7.30 Hz、2 H)、0.00 (m、J=4.30 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 499.55.
実施例１０９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１０９）
Figure 2024516253000437
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４１．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．２ｍｇ、収率２８．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.71 (br. s.、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.91 (br. s.、1 H)、7.74 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.58 (d、J=12.23 Hz、1 H)、7.36 (br. s.、2 H)、7.17 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.01 (br. s.、1 H)、3.75 (br. s.、4 H)、3.46 (br. s.、2 H)、2.96 (br. s.、4 H)、2.37 (s、3 H)、2.19 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ = 541.54.
実施例１１０：６’－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（Ｉ－１１０）
Figure 2024516253000438
６’－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－１’－オン（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（４５．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．５ｍｇ、収率２６．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.08 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.72 (d、J=1.34 Hz、2 H)、7.63 (dd、J=8.01、1.53 Hz、1 H)、7.37 - 7.41 (m、1 H)、7.28 (d、J=1.34 Hz、1 H)、6.82 (s、2 H)、3.93 - 3.99 (m、2 H)、3.42 - 3.47 (m、4 H)、3.27 (d、J=2.57 Hz、2 H)、3.16 - 3.24 (m、1 H)、2.17 (s、6 H)、1.71 (qd、J=12.27、4.16 Hz、2 H)、1.59 - 1.65 (m、2 H)、1.11 - 1.16 (m、2 H)、0.98 - 1.02 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 502.49.
実施例１１１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１１）
Figure 2024516253000439
ステップ１：６－ブロモ－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000440
６－ブロモ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．１３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び＞９５％がＦ＋ａｃｔｉｖｅなＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭフッ素化試薬（１．６４１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をバイアルに投入した。メタノール（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、そして反応系を室温で５日間撹拌した。この白色の懸濁液をろ過し、水で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物を得た。LCMS: [M + H]+ = 274.14.
ステップ２：４，８－ジフルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000441
６－ブロモ－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５８ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートとボロン酸との混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 240.26 ボロン酸、322.25 ボロネート.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000442
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（２２０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及び（４，８－ジフルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（１９８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１５３ｍｇ、収率５７．４％）を黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 385.16.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000443
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３６．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．６ｍｇ、収率３１．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br. s.、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.75 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.56 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.02 (d、J=9.05 Hz、2H)、6.91 (s、2 H)、3.17 - 3.22 (m、4 H)、2.67 (dt、J=13.08、6.54 Hz、1 H)、2.56 - 2.61 (m、4 H)、2.23 (d、J=2.93 Hz、3 H)、1.01 (d、J=6.60 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 509.51.
実施例１１２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１２）
Figure 2024516253000444
ステップ１：４－（４－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）モルホリン
Figure 2024516253000445
商業的に入手可能な５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（０．４８６ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）から調製した。見出しに記載の化合物を黄色固体（５０８ｍｇ、純度９０％に基づいて収率９５％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 325.29
ステップ２：４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン
Figure 2024516253000446
４－（４－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）モルホリン（１８０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体として得て、これを精製無しに次のステップに引き継いだ。（２１０ｍｇ、純度９５％に基づいて収率９７％）; LCMS: [M + H]+ = 373.56
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000447
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６６．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３３ｍｇ、収率４３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.04 (br. s.、1 H)、7.91 (br. s.、1 H)、7.72 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.50 (s、1 H)、7.43 (d、J=11.98 Hz、1 H)、7.16 (d、J=8.31 Hz、1 H)、6.93 (br. s.、2 H)、3.76 (br. s.、4 H)、3.67 (br. s.、2 H)、3.30 (d、J=1.59 Hz、2 H)、2.97 (br. s.、6 H)、2.46 - 2.50 (m、4 H)、1.70 (br. s.、4 H); LCMS: [M + H]+ = 521.61.
実施例１１３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１３）
Figure 2024516253000448
４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６６．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６６．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３２ｍｇ、収率４１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.99 (br. s.、1 H)、7.95 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.91 (s、1 H)、7.73 - 7.73 (m、1 H)、7.71 (dd、J=16.02、8.31 Hz、2 H)、7.65 (s、1 H)、7.16 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.83 (s、2 H)、3.75 (d、J=4.03 Hz、4 H)、3.67 (s、2 H)、3.42 - 3.46 (m、2 H)、2.90 - 3.00 (m、6 H)、2.42 - 2.49 (m、4 H)、1.70 (br. s.、4 H); LCMS: [M + H]+ = 503.56
実施例１１４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１４）
Figure 2024516253000449
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６７．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２９ｍｇ、収率３７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.29 (d、J=4.77 Hz、1 H)、8.24 - 8.33 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.89 - 7.95 (m、1 H)、7.81 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.74 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.23 (t、J=6.42 Hz、1 H)、7.16 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.82 - 6.96 (m、2 H)、6.60 - 6.67 (m、1 H)、3.75 (d、J=4.03 Hz、4 H)、3.67 (s、2 H)、2.97 (br. s.、4 H)、2.52 - 2.54 (m、4 H)、1.69 (br. s.、4 H); LCMS: [M + H]+ = 501.55.
実施例１１５：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１５）
Figure 2024516253000450
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３７．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１８．９ｍｇ、収率４０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br. s.、1 H)、7.73 - 7.78 (m、2 H)、7.53 - 7.58 (m、1 H)、7.03 (d、J=8.93 Hz、1 H)、6.91 (s、2 H)、6.72 - 6.80 (m、1 H)、6.60 - 6.67 (m、1 H)、3.21 - 3.23 (m、2 H)、2.92 - 2.99 (m、2 H)、2.57 - 2.59 (m、2 H)、2.53 - 2.56 (m、2 H)、2.23 (d、J=2.32 Hz、3 H)、2.19 - 2.22 (m、2 H)、0.80 - 0.90 (m、1 H)、0.45 - 0.50 (m、2 H)、0.08 - 0.12 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 521.45.
実施例１１６：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１６）
Figure 2024516253000451
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３７．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１１．４ｍｇ、収率２３．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s.、1 H)、7.89 (s、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.74 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.55 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.17 (d、J=8.56 Hz、1 H)、7.01 (s、2 H)、3.73 - 3.78 (m、4 H)、3.46 (s、2 H)、2.92 - 2.99 (m、4 H)、2.23 (d、J=2.81 Hz、3 H)、2.19 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 525.44.
実施例１１７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１７）
Figure 2024516253000452
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３７．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１０．２ｍｇ、収率２１．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s.、1 H)、7.70 - 7.79 (m、3 H)、7.55 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.41 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.05 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.88、3.30 Hz、2 H)、3.43 - 3.48 (m、4 H)、3.17 - 3.25 (m、1 H)、2.23 (d、J=2.81 Hz、3 H)、2.17 (s、6 H)、1.72 (qd、J=12.25、3.97 Hz、2H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 524.46.
実施例１１８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１８）
Figure 2024516253000453
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０３０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（０．０５３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（７ｍｇ、収率１４％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.06 - 7.97 (m、1H)、7.87 - 7.75 (m、2H)、7.64 - 7.50 (m、3H)、7.28 - 7.20 (m、1H)、3.93 - 3.82 (m、4H)、3.73 - 3.64 (m、2H)、3.57 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、3.40 - 3.35 (m、3H)、3.28 - 3.23 (m、1H)、3.11 - 3.05 (m、2H)、3.04 - 2.96 (m、4H)、2.92 - 2.81 (m、2H)、2.41 - 2.20 (m、2H)、1.98 - 1.88 (m、2H)、1.56 (br d、J = 8.7 Hz、2H; LCMS: [M + H]+ = 565.46.
実施例１１９：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メトキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１９）
Figure 2024516253000454
ステップ１：６－ブロモ－４－メトキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000455
６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３００ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及びメタンスルホン酸（０．０８７ｍＬ、１．３３９ｍｍｏｌ）をバイアルに投入し、それから０℃に冷却した。メタノール（２ｍＬ）中におけるヨードベンゼンジアセテート（４７４ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり加えた。反応系を室温へと温め、そして１時間撹拌し、それから５０℃で一晩加熱した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、そしてイソプロパノールでトリチュレーションした。ろ過した固体を減圧（ｖａｃｕｕｍ）乾燥して、生成物（２５７ｍｇ、収率７６％）をピンク色の固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 254.20.
ステップ２：４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000456
６－ブロモ－４－メトキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 302.23.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メトキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000457
４－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２５．１ｍｇ、収率５０．６％）を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 10.99 (d、J=5.38 Hz、1 H)、8.29 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.17 (d、J=1.34 Hz、1 H)、7.89 (dd、J=8.31、1.59 Hz、1H)、7.74 (d、J=7.95 Hz、2 H)、7.01 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.78 (d、J=5.75 Hz、1 H)、6.76 (s、2 H)、3.81 (s、3 H)、3.17 - 3.21 (m、4 H)、2.67 (dt、J=13.02、6.57 Hz、1 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、1.00 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 489.56.
実施例１２０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２０）
Figure 2024516253000458
ステップ１：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000459
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（１７８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及び（４，８－ジフルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（１５１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１０３ｍｇ、収率４９．６％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 371.24.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン

Figure 2024516253000460
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３６．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１０．５ｍｇ、収率２３．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.19 (br. s.、1 H)、7.89 (s、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.74 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.64 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.49 (d、J=5.87 Hz、1 H)、7.18 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.04 (s、2 H)、3.73 - 3.77 (m、4 H)、3.46 (s、2 H)、2.93 - 2.98 (m、4 H)、2.19 (s、6 H); LCMS [M + H]+ = 511.37.
実施例１２１：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２１）
Figure 2024516253000461
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３６．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１２．５ｍｇ、収率２７．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.21 (br. s.、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.75 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.73 (s、1 H)、7.64 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.49 (d、J=5.75 Hz、1 H)、7.41 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.08 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.64、3.67 Hz、2 H)、3.42 - 3.48 (m、4 H)、3.18 - 3.25 (m、1 H)、2.17 (s、6 H)、1.72 (qd、J=12.25、3.97 Hz、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 510.47.
実施例１２２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２２）
Figure 2024516253000462
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（２８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１３．９ｍｇ、収率３８．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.71 (br. s.、1 H)、8.30 (d、J=8.19 Hz、1 H)、8.16 (d、J=1.22 Hz、1 H)、7.87 (dd、J=8.25、1.41 Hz、1 H)、7.75 (d、J=7.82 Hz、2 H)、7.03 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.81 (s、2 H)、3.19 - 3.24 (m、4 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、2.39 (s、3 H)、2.23 (d、J=6.60 Hz、2 H)、0.82 - 0.90 (m、1 H)、0.46 - 0.50 (m、2 H)、0.07 - 0.12 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 519.57.
実施例１２３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（８－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２３）
Figure 2024516253000463
８－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３１．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（８．５ｍｇ、収率１９．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.28 (dd、J = 1.6、8.3 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.86 (dd、J = 1.5、8.4 Hz、1H)、7.73 (d、J = 7.6 Hz、2H)、6.48(d、J = 8.8 Hz、2H)、3.81 (d、J = 8.1 Hz、2H)、3.67 - 3.57 (m、4H)、2.55 (br s、2H)、2.38 - 2.31 (m、2H)、2.27 - 2.20 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 505.50.
実施例１２４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２４）
Figure 2024516253000464
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（２９．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１２．８ｍｇ、収率３４．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s、1 H)、8.30 (d、J=8.19 Hz、1 H)、8.17 (s、1 H)、7.91 (s、1 H)、7.88 (dd、J=8.25、1.28 Hz、1 H)、7.74 (d、J=8.56 Hz、1 H)、7.17 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.92 (s、2 H)、3.73 - 3.77 (m、4 H)、3.46 (s、2 H)、2.94 - 2.97 (m、4 H)、2.39 (s、3 H)、2.19 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 523.18.
実施例１２５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２５）
Figure 2024516253000465
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（２９．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．３ｍｇ、収率３８．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.72 (br. s.、1 H)、8.31 (d、J=8.19 Hz、1 H)、8.17 (s、1 H)、7.87 (dd、J=8.25、1.28 Hz、1 H)、7.75 (br. s.、2 H)、7.38 - 7.43 (m、1 H)、6.96 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.82、3.48 Hz、2 H)、3.42 - 3.47 (m、4 H)、3.17 - 3.25 (m、1 H)、2.39 (s、3 H)、2.17 (s、6 H)、1.72 (qd、J=12.25、4.10 Hz、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 522.43.
実施例１２６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－チオモルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１－２６４）
Figure 2024516253000466
ステップ１：４－（４－ブロモ－２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）チオモルホリン
Figure 2024516253000467
５－ブロモ－２－チオモルホリノベンズアルデヒド（１７７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及びアミンとしての４－メトキシピペリジン（０．２３０ｍＬ、１．８５５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をオフベージュの固体（２５９ｍｇ、純度９０％に基づいて９８％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 385.41
ステップ２：４－（２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チオモルホリン
Figure 2024516253000468
４－（４－ブロモ－２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）チオモルホリン（１２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体として得て、これを精製無しに次のステップに引き継いだ。（１２１ｍｇ、純度９５％に基づいて収率９５％）； LCMS: [M + H]+ = 433.61
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－チオモルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000469
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０３９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チオモルホリン（０．０６０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４５ｍｇ、収率６６％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.00 (br. s.、1 H)、7.95 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.69 - 7.76 (m、2 H)、7.65 (s、1 H)、7.18 (d、J=8.31 Hz、1 H)、6.80 - 6.92 (m、2 H)、3.50 (s、2 H)、3.41 - 3.46 (m、2 H)、3.22 (s、3 H)、3.17 (br. s.、5 H)、2.99 (t、J=6.36 Hz、2 H)、2.77 (br. s.、4 H)、2.72 (d、J=9.66 Hz、2 H)、2.14 (t、J=9.66 Hz、2 H)、1.83 (d、J=9.29 Hz、2 H)、1.36 - 1.45 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 563.58
実施例１２７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－チオモルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２７）
Figure 2024516253000470
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．０４１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チオモルホリン（０．０６０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３０ｍｇ、収率４２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.14 (m、1H)、7.85 (s、1H)、7.71 - 7.62 (m、2H)、7.54 - 7.50 (m、1H)、7.20 - 7.14 (m、1H)、6.82 (br s、2H)、3.52 - 3.46 (m、2H)、3.44 - 3.39 (m、2H)、3.24 - 3.20 (m、3H)、3.16 (br s、5H)、2.95 (br t、J = 6.1 Hz、2H)、2.80 - 2.74 (m、4H)、2.73 - 2.67 (m、2H)、2.17 - 2.09 (m、2H)、1.85 - 1.78 (m、2H)、1.43 - 1.35 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 581.41
実施例１２８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－チオモルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２８）
Figure 2024516253000471
ステップ１：４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－ブロモ－３－フルオロフェニル）モルホリン
Figure 2024516253000472
５－ブロモ－２－チオモルホリノベンズアルデヒド（２．３０５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（１６．１１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をベージュの固体（２．５１ｇ、９９％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 315.27
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－チオモルホリノフェニル）メタンアミン
Figure 2024516253000473
実施例１のステップ１と同様（analogous）な手順に従って、１－（５－ブロモ－２－チオモルホリノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１４０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）実施例６７のステップ１を用いて調製した。生成物を褐色固体（１６１ｍｇ、純度９５％に基づいて収率９５％）として単離した。; LCMS: [M + H]+ = 363.25.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－チオモルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000474
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－チオモルホリノフェニル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４２ｍｇ、収率４５．５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.02 - 7.98 (m、1H)、7.97 - 7.93 (m、1H)、7.88 - 7.84 (m、1H)、7.73 (br d、J = 8.4 Hz、1H)、7.67 (br d、J = 8.1 Hz、1H)、7.64 (s、1H)、7.20 - 7.15 (m、1H)、6.89 - 6.77 (m、2H)、3.47 - 3.41 (m、4H)、3.20 - 3.15 (m、4H)、3.01 - 2.95 (m、2H)、2.81 - 2.75 (m、4H)、2.23 - 2.17 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 493.53
実施例１２９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－チオモルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１２９）
Figure 2024516253000475
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－チオモルホリノフェニル）メタンアミン（７７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をオフホワイトの固体（３９ｍｇ、収率４３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.21 - 8.13 (m、1H)、7.86 - 7.79 (m、1H)、7.71 - 7.60 (m、2H)、7.56 - 7.48 (m、1H)、7.21 - 7.14 (m、1H)、6.91 - 6.68 (m、2H)、3.43 (s、4H)、3.23 - 3.12 (m、4H)、2.99 - 2.93 (m、2H)、2.77 (br d、J = 3.8 Hz、4H)、2.18 (s、6H) ; LCMS: [M + H]+ = 511.52.
実施例１３０：７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（８－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－１３０）
Figure 2024516253000476
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び８－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（８．０ｍｇ、収率１８．６％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 12.26 (br s、1H)、8.16 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.90 (s、1H)、7.80 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.73 (br d、J = 7.8 Hz、2H),6.78 - 6.72 (m、2H)、6.55 (d、J = 8.6 Hz、2H)、3.89 - 3.79 (m、2H)、3.71 - 3.56 (m、4H)、2.54 - 2.47 (m、2H)、2.38 (s、3H)、2.29 (br s、2H)、2.21 (br s,3H); LCMS: [M + H]+= 488.45.
実施例１３１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３１）
Figure 2024516253000477
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン（８１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド及び４－メトキシピペリジンから出発するシークエンスから、先に記載した方法と類似の方法を用いて調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をオフホワイトの固体（３０、収率３２％）として得た。1H NMR (DMSO-d6、500 MHz) δ ppm 8.00 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.68 - 7.75 (m、2 H)、7.66 (s、1 H)、7.37 (d、J=8.19 Hz、1 H)、6.88 (s、2 H)、3.93 - 4.02 (m、3 H)、3.71 (s、2 H)、3.45 - 3.53 (m、4 H)、3.41 - 3.45 (m、2 H)、3.15 (s、3 H)、3.11 (t、J=11.68 Hz、1 H)、2.99 (t、J=6.36 Hz、2 H)、2.89 (t、J=6.48 Hz、2 H)、1.67 - 1.76 (m、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 518.47.
実施例１３２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３２）
Figure 2024516253000478
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン（７７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をオフホワイトの固体（４４、収率４８％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br. s.、1 H)、7.70 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.62 - 7.68 (m、2 H)、7.52 (d、J=6.85 Hz、1 H)、7.38 (d、J=8.31 Hz、1 H)、6.85 (br. s.、2 H)、3.97 (dd、J=10.70、3.12 Hz、2 H)、3.51 (s、2 H)、3.43 (dd、J=6.72、3.67 Hz、4 H)、3.13 - 3.26 (m、5 H)、2.96 (t、J=6.30 Hz、2 H)、2.64 (d、J=1.47 Hz、2 H)、2.10 (t、J=9.60 Hz、2 H)、1.80 (d、J=9.41 Hz、2 H)、1.72 (qd、J=12.15、4.16 Hz、2 H)、1.59 - 1.67 (m、2 H)、1.29 - 1.41 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 564.54
実施例１３３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３３）
Figure 2024516253000479
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及び３－メトキシピロリジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として（４７ｍｇ、収率４７％）得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.97 - 7.92 (m、1H)、7.89 (s、1H)、7.75 - 7.68 (m、2H)、7.67 - 7.62 (m、1H)、7.20 - 7.13 (m、1H)、6.91 - 6.78 (m、2H)、3.91 - 3.86 (m、1H)、3.80 - 3.73 (m、4H)、3.66 (s、2H)、3.46 - 3.41 (m、2H)、3.17 - 3.13 (m、3H)、3.02 - 2.94 (m、6H)、2.75 - 2.70 (m、1H)、2.66 - 2.60 (m、2H)、2.47 - 2.44 (m、1H)、2.05 - 1.94 (m、1H)、1.69 - 1.61 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 533.52.
実施例１３４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３４）
Figure 2024516253000480
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（８５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４３ｍｇ、収率４４％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.8-7.9 (m、1H)、7.68 (br d、1H、J=8.4 Hz)、7.6-7.7 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.8-6.9 (m、2H)、3.8-3.9 (m、1H)、3.75 (br s、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.13 (s、3H)、2.95 (br s、6H)、2.7-2.7 (m、1H)、2.6-2.7 (m、2H)、2.4-2.5 (m、1H)、1.9-2.0 (m、1H)、1.6-1.7 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 551.56
実施例１３５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３５）
Figure 2024516253000481
ステップ１：６－ブロモ－４，４，８－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000482
６－ブロモ－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２９１ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）と室温で混合し、それからＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（４２３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。追加のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温でさらに４日間撹拌した。追加のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、濃縮し、そして水で希釈した。生じた沈殿をろ過し、空気下で乾燥させて、生成物（３１０ｍｇ、収率８８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M+H]+= 310.25.
ステップ２：６－ブロモ－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000483
６－ブロモ－４，４，８－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０５ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）と室温で混合し、それからＴＦＡ（０．７５３ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．３１４ｍＬ、１．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で５時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を水で希釈し、そして生じた沈殿をろ過し、水及びヘキサンでリンスして、生成物（２５６ｍｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: [M + H]+= 294.20.

ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000484
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１３７ｍｇ、収率３８．９％）を６－ブロモ－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）から調製したが、これは、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合された酢酸カリウム（２５５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２４２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）と減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で反応させ、そして１００℃のオイルバスで１時間撹拌し、続いて、水（２ｍｌ）中における５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（２７６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）と８５℃のオイルバスで一晩反応させて、前記生成物を与えた。LCMS: [M + H]+= 405.28

ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000485
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（８．３５ｍｇ、収率１５．３％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 7.89 (br d、J = 8.1 Hz、2H)、7.85 (s、1H)、7.29 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.07 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.72 (d、J =8.4 Hz、1H)、4.19 - 4.07 (m、1H)、3.52 (br dd、J = 9.7、14.4 Hz、2H)、3.03 - 2.90 (m、2H)、2.86 (br dd、J = 3.7、9.5 Hz、1H)、2.00 - 1.94 (m、1H)、1.81(td、J = 4.0、8.1 Hz、1H)、1.45 - 1.38 (m、3H)、1.21 (br t、J = 4.2 Hz、1H)、1.05 - 0.98 (m、1H)、0.91 (br dd、J = 5.7、8.0 Hz、1H) LCMS: [M + H]+ = 498.29.
実施例１３６：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３６）
Figure 2024516253000486
ステップ１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000487
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び４－ピペラジニルフェニルボロン酸のピナコールエステル（５３．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物をベージュの固体（４２ｍｇ、収率６１％）として得た。; LCMS: [M + H]+ = 435.43.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000488
６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（３０．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体として得た。（１０ｍｇ、収率２１％）。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.28 - 11.12 (m、1H)、8.39 - 8.23 (m、1H)、8.11 - 8.03 (m、1H)、8.00 - 7.92 (m、1H)、7.82 - 7.69 (m、2H)、7.50 - 7.38 (m、1H)、7.09 - 7.00 (m、2H)、6.93 - 6.80 (m、2H)、6.25 - 5.99 (m、1H)、3.24 - 3.16 (m、4H)、2.55 (br s、4H)、2.39 - 2.33 (m、2H)、1.92 - 1.81 (m、2H)、1.65 - 1.56 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 527.56.

実施例１３７：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３７）
Figure 2024516253000489
ステップ１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000490
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び４－ピペラジニルフェニルボロン酸のピナコールエステル（５３．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物をベージュの固体として得た。(42mg、収率61%); LCMS: [M + H]+ = 435.43.
ステップ２： ６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000491
６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（３０．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体として（１０ｍｇ、収率２１％）得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.28 - 11.12 (m、1H)、8.39 - 8.23 (m、1H)、8.11 - 8.03 (m、1H)、8.00 - 7.92 (m、1H)、7.82 - 7.69 (m、2H)、7.50 - 7.38 (m、1H)、7.09 - 7.00 (m、2H)、6.93 - 6.80 (m、2H)、6.25 - 5.99 (m、1H)、3.24 - 3.16 (m、4H)、2.55 (br s、4H)、2.39 - 2.33 (m、2H)、1.92 - 1.81 (m、2H)、1.65 - 1.56 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 527.56.
実施例１３８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３８）
Figure 2024516253000492
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４８．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（７９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及び４－メトキシピペリジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４３ｍｇ、収率５２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.97 - 7.90 (m、2H)、7.76 - 7.68 (m、2H)、7.68 - 7.62 (m、1H)、7.22 - 7.14 (m、1H)、6.92 - 6.80 (m、2H)、3.81 - 3.71 (m、4H)、3.58 - 3.51 (m、2H)、3.47 - 3.41 (m、2H)、3.25 - 3.20 (m、3H)、3.20 - 3.15 (m、1H)、3.03 - 2.97 (m、2H)、2.97 - 2.90 (m、4H)、2.77 - 2.69 (m、2H)、2.21 - 2.10 (m、2H)、1.83 (br d、J = 9.9 Hz、2H)、1.40 (br d、J = 9.7 Hz、2H); LCMS: [M + H]+ = 547.55.
実施例１３９：６－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１３９）
Figure 2024516253000493
６ ６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び１－シクロブチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（４１．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３１．５ｍｇ、収率６４．８％）を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.13 (d、J=5.50 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.76 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.06 (d、J=5.38 Hz、1 H)、7.01 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.81 (s、2 H)、3.16 - 3.22 (m、4 H)、2.73 (quin、J=7.76 Hz、1 H)、2.36 - 2.41 (m、4 H)、2.26 (s、3 H)、1.95 - 2.03 (m、2 H)、1.77 - 1.86 (m、2 H)、1.60 - 1.70 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 485.45.
実施例１４０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４０）
Figure 2024516253000494
ステップ１：６－ブロモ－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000495
６－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（８００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭフッ素化試薬（１４０５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに投入した。メタノール（８ｍＬ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を加え、そして反応系を５０℃に加熱し、そして１時間撹拌した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮し、１，２－ジクロロエタン（１６ｍＬ）に溶解させ、そしてオキシ塩化りん（Ｖ）（０．６１８ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５０℃で１時間撹拌し、それから氷水に反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＤＣＭ（２ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、生成物（７１０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。 LCMS: [M - H]- = 258.09.
ステップ２：（４，７－ジフルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000496
６－ブロモ－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７１０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 226.12.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000497
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（３５３ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）及び（４，７－ジフルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２８１ｍｇ、収率６８．２％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.36 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.88 (d、J=6.48 Hz、1 H)、7.45 (d、J=5.75 Hz、1 H)、7.07 (br. s.、2 H); LCMS: [M + H]+ = 371.18.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000498
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３７．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２０．８ｍｇ、収率４４．６％）を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br. s.、1 H)、8.00 (dd、J=10.03、1.47 Hz、1 H)、7.92 (d、J=6.60 Hz、1 H)、7.70 (d、J=8.07 Hz、2 H)、7.44 (d、J=5.87 Hz、1 H)、6.99 (d、J=9.05 Hz、2 H)、6.78 (s、2 H)、3.14 - 3.20 (m、4 H)、2.64 - 2.69 (m、1 H)、2.55 - 2.58 (m、4 H)、1.00 (d、J=6.48 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 595.54.
実施例１４１：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４１）
Figure 2024516253000499
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（３８．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１５．３ｍｇ、収率３１．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br. s.、1 H)、8.00 (dd、J=10.03、1.59 Hz、1 H)、7.92 (d、J=6.60 Hz、1 H)、7.70 (d、J=7.83 Hz、2 H)、7.44 (d、J=5.87 Hz、1 H)、7.00 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.78 (s、2 H)、3.19 - 3.23 (m、4 H)、2.56 - 2.59 (m、4 H)、2.22 (d、J=6.60 Hz、2 H)、0.81 - 0.90 (m、1H)、0.45 - 0.50 (m、2 H)、0.09 (q、J=4.81 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 507.51.
実施例１４２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４２）
Figure 2024516253000500
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３９．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１２．３ｍｇ、収率２５．５％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br. s.、1 H)、8.00 (dd、J=10.03、1.59 Hz、1 H)、7.92 (d、J=6.60 Hz、1 H)、7.70 (d、J=7.83 Hz、2 H)、7.44 (d、J=5.87 Hz、1 H)、7.00 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.78 (s、2 H)、3.19 - 3.23 (m、4 H)、2.56 - 2.59 (m、4 H)、2.22 (d、J=6.60 Hz、2 H)、0.81 - 0.90 (m、1H)、0.45 - 0.50 (m、2 H)、0.09 (q、J=4.81 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 511.52.
実施例１４３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４３）
Figure 2024516253000501
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３９．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２２．４ｍｇ、収率４６．６％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.35 (br. s.、1 H)、8.01 (dd、J=10.03、1.47 Hz、1 H)、7.93 (d、J=6.48 Hz、1 H)、7.66 - 7.73 (m、2 H)、7.44 (d、J=5.87 Hz、1 H)、7.38 (d、J=8.19 Hz、1 H)、6.93 (s、2 H)、3.95 (dd、J=10.88、3.42 Hz、2 H)、3.41 - 3.46 (m、4 H)、3.15 - 3.24 (m、1 H)、2.15 (s、6 H)、1.70 (qd、J=12.29、4.10 Hz、2 H)、1.57 - 1.65 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 510.51.
実施例１４４：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４４）
Figure 2024516253000502
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及びアゼチジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３５ｍｇ、収率４５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.05 - 7.99 (m、1H)、7.98 - 7.94 (m、1H)、7.90 - 7.84 (m、1H)、7.77 - 7.72 (m、1H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.67 - 7.63 (m、1H)、7.25 - 7.14 (m、1H)、6.96 - 6.78 (m、2H)、3.83 - 3.70 (m、6H)、3.43 (br s、2H)、3.31 - 3.28 (m、4H)、3.05 - 2.97 (m、2H)、2.92 (br s、4H)、2.17 - 1.94 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 489.46.
実施例１４５：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４５）
Figure 2024516253000503
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５２．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４０ｍｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.23 - 8.08 (m、1H)、7.85 - 7.76 (m、1H)、7.71 - 7.59 (m、2H)、7.55 - 7.46 (m、1H)、7.17 - 7.07 (m、1H)、6.80 (br s、2H)、3.81 - 3.72 (m、4H)、3.64 - 3.57 (m、2H)、3.46 - 3.41 (m、2H)、3.15 (br t、J = 6.7 Hz、4H)、2.98 - 2.94 (m、2H)、2.94 - 2.88 (m、4H)、2.02 - 1.93 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 507.57.
実施例１４６：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４６）
Figure 2024516253000504
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５２．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）ＰＲＭＬ＿並びに４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）実施例２５のステップ２から調製した。見出しに記載の化合物を淡黄色固体（３６ｍｇ、収率４６％）として単離した。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.10 - 8.02 (m、1H)、7.91 - 7.82 (m、1H)、7.78 - 7.70 (m、1H)、7.54 - 7.48 (m、1H)、7.46 - 7.40 (m、1H)、7.21 - 7.12 (m、1H)、6.95 (br s、2H)、3.80 - 3.74 (m、4H)、3.74 - 3.65 (m、2H)、3.38 (br s、2H)、3.31 (br s、4H)、3.03 - 2.96 (m、2H)、2.91 (br s、4H)、2.11 - 1.95 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 507.57.
実施例１４７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４７）
Figure 2024516253000505
ステップ１：１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン
Figure 2024516253000506
５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１５９ｍｇ、２．２２９ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（３７５ｍｇ、収率１０４％）をオレンジ色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次のステップに引き継いだ。LCMS: [M + H]+ = 324.42.
ステップ２：１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン
Figure 2024516253000507
１－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）ピロリジン（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS [M+H]+ 372.42.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４７）
Figure 2024516253000508
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（５５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を褐色固体（１６５ｍｇ、純度８２％に基づいて収率８２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.97 (m、1H)、7.97 - 7.93 (m、1H)、7.83 - 7.76 (m、1H)、7.76 - 7.71 (m、1H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.66 - 7.63 (m、1H)、7.42 - 7.36 (m、1H)、6.97 - 6.76 (m、2H)、4.03 - 3.94 (m、2H)、3.74 - 3.66 (m、2H)、3.49 - 3.41 (m、4H)、3.24 - 3.17 (m、1H)、3.04 - 2.96 (m、2H)、2.48 - 2.43 (m、4H)、1.78 - 1.62 (m、8H); LCMS: [M + H]+ = 502.62.
実施例１４８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４８）
Figure 2024516253000509
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（５５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を白色固体（２８、収率４８％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.13 (m、1H)、7.76 - 7.71 (m、1H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.65 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.55 - 7.50 (m、1H)、7.40 - 7.35 (m、1H)、6.83 (s、2H)、4.00 - 3.94 (m、2H)、3.71 - 3.65 (m、2H)、3.48 - 3.41 (m、4H)、3.25 - 3.18 (m、1H)、2.99 - 2.93 (m、2H)、2.45 (br s、4H)、1.75 - 1.61 (m、8H); LCMS: [M + H]+ = 520.54.
実施例１４９：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１４９）
Figure 2024516253000510
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（５５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（３３、収率５７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 (br s、1H)、7.82 - 7.76 (m、1H)、7.75 - 7.69 (m、1H)、7.53 - 7.48 (m、1H)、7.46 - 7.41 (m、1H)、7.41 - 7.36 (m、1H)、7.07 - 6.89 (m、2H)、4.01 - 3.95 (m、2H)、3.69 (s、2H)、3.45 (br t、J = 11.0 Hz、2H)、3.37 (br d、J = 3.1 Hz、2H)、3.23 - 3.17 (m、1H)、3.00 - 2.95 (m、2H)、2.48 - 2.44 (m、4H)、1.77 - 1.63 (m、8H); LCMS: [M + H]+ = 520.54
実施例１５０：６－（３－アミノ－６－（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５０）
Figure 2024516253000511
１－シクロブチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（２５．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（６．９５ｍｇ、収率１７．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.55 (br s、1H)、7.90 - 7.81 (m、2H)、7.73 (br d、J = 7.9 Hz、2H)、7.02 (br d、J = 8.4 Hz、2H)、6.93 (br s、2H),4.29 - 4.09 (m、1H)、3.22 - 3.16 (m、4H)、2.80 - 2.69 (m、1H)、2.38 (br s、4H)、1.99 (br s、2H)、1.89 - 1.74 (m、2H)、1.72 - 1.59 (m、2H)、1.29 (br d、J= 6.4 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 541.54.
実施例１５１：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５１）
Figure 2024516253000512
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及び（Ｒ）－３－メトキシ－ピロリジン塩酸塩から出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４６ｍｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.0 (m、1H)、7.95 (d、1H、J=8.1 Hz)、7.9-7.9 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.7-6.9 (m、2H)、3.8-3.9 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.14 (s、3H)、2.9-3.0 (m、6H)、2.7-2.8 (m、1H)、2.6-2.7 (m、1H)、2.4-2.5 (m、2H)、1.9-2.1 (m、1H)、1.6-1.7 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 533.58.
実施例１５２：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５２）
Figure 2024516253000513
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４６ｍｇ、収率６０％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.8-7.9 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.65 (d、1H、J=10.1 Hz)、7.5-7.6 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.7-6.9 (m、2H)、3.8-3.9 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.1-3.2 (m、3H)、2.95 (br s、6H)、2.7-2.7 (m、1H)、2.6-2.7 (m、2H)、2.4-2.5 (m、1H)、1.9-2.0 (m、1H)、1.6-1.7 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 551.56.
実施例１５３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５３）
Figure 2024516253000514
ステップ１：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000515
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（２７０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３１１ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１２３ｍｇ、収率３９．２％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br. s.、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.04 (d、J=1.22 Hz、1 H)、7.82 (dd、J=8.25、1.53 Hz、1 H)、7.55 (br. s.、1 H)、7.10 (s、2 H); LCMS: [M + H]+ = 369.24.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000516
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３９．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１０．１ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.62 (br. s.、1 H)、8.35 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.16 (d、J=1.10 Hz、1 H)、7.95 (dd、J=8.25、1.53 Hz、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.74 (d、J=8.56 Hz、1 H)、7.55 (s、1 H)、7.17 (d、J=8.56 Hz、1 H)、6.93 (s、2 H)、3.72 - 3.78 (m、4 H)、3.46 (s、2 H)、2.93 - 2.99 (m、4 H)、2.19 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 509.51.
実施例１５４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５４）
Figure 2024516253000517
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３９．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１６．９ｍｇ、収率３５．１％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.62 (br. s.、1 H)、8.35 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.16 (s、1 H)、7.95 (dd、J=8.31、1.34 Hz、1 H)、7.73 - 7.77 (m、2H)、7.55 (s、1 H)、7.40 (d、J=8.80 Hz、1 H)、6.97 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.82、3.24 Hz、2 H)、3.42 - 3.47 (m、4 H)、3.17 - 3.25 (m、1 H)、2.17 (s、6 H)、1.67 - 1.78 (m、2 H)、1.58 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 508.51.
実施例１５５：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５５）
Figure 2024516253000518
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４１ｍｇ、収率６１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.1 (m、1H)、7.9-7.9 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.9-7.0 (m、2H)、3.9-3.9 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.38 (br d、2H、J=3.5 Hz)、3.1-3.2 (m、3H)、2.9-3.0 (m、6H)、2.7-2.8 (m、1H)、2.6-2.7 (m、2H)、2.55 (br d、1H、J=1.6 Hz)、1.9-2.0 (m、1H)、1.6-1.7 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 551.56.
実施例１５６：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５６）
Figure 2024516253000519
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３７ｍｇ、収率５９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.0 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.9-7.9 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.65 (s、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.7-6.9 (m、2H)、3.9-3.9 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.1-3.2 (m、3H)、3.0-3.0 (m、2H)、2.95 (br s、4H)、2.7-2.8 (m、1H)、2.6-2.7 (m、2H)、2.4-2.5 (m、1H)、1.9-2.0 (m、1H)、1.6-1.7 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 533.64.
実施例１５７：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５７）
Figure 2024516253000520
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として（４３ｍｇ、収率６６％）得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.8-7.9 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.7-6.9 (m、2H)、3.8-3.9 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.1-3.2 (m、3H)、2.9-3.0 (m、6H)、2.7-2.7 (m、1H)、2.6-2.7 (m、2H)、2.4-2.5 (m、1H)、1.9-2.0 (m、1H)、1.6-1.7 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 551.69.
実施例１５８：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５８）
Figure 2024516253000521
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（２－（（３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４６ｍｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.02 (m、1H)、7.93 - 7.87 (m、1H)、7.77 - 7.70 (m、1H)、7.54 - 7.49 (m、1H)、7.47 - 7.41 (m、1H)、7.21 - 7.14 (m、1H)、7.00 - 6.90 (m、2H)、3.91 - 3.87 (m、1H)、3.75 (br d、J = 4.0 Hz、4H)、3.70 - 3.65 (m、2H)、3.39 - 3.37 (m、2H)、3.14 (s、3H)、3.00 - 2.94 (m、6H)、2.79 - 2.69 (m、2H)、2.66 - 2.61 (m、2H)、2.03 - 1.95 (m、1H)、1.72 - 1.61 (m、1H); LCMS: [M + H]+ = 551.50.
実施例１５９：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５９）
Figure 2024516253000522
ステップ１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000523
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び４－ピペラジニルフェニルボロン酸のピナコールエステル（２２．４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を黄色固体として得た。（２１ｍｇ、収率６７％）；LCMS: [M + H]+ = 449.47.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－（４－（４，４－ジフルオロブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000524
６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（１６．２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の生成物を黄色固体として得た。（１０ｍｇ、収率３７．５％）; 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.39 - 11.26 (m、1H)、7.83 - 7.73 (m、2H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.43 - 7.37 (m、1H)、7.09 - 6.99 (m、2H)、6.94 - 6.72 (m、2H)、6.46 - 6.40 (m、1H)、6.26 - 5.99 (m、1H)、3.21 (br s、4H)、2.60 - 2.54 (m、4H)、2.38 (br d、J = 5.7 Hz、2H)、2.26 - 2.20 (m、3H)、1.93 - 1.80 (m、2H)、1.64 - 1.54 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 541.60.
実施例１６０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６１）
Figure 2024516253000525
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４４．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な方法を用いて５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及びＮ－（２－メトキシエチル）メチルアミンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４１ｍｇ、収率５７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.01 - 7.97 (m、1H)、7.97 - 7.92 (m、2H)、7.76 - 7.71 (m、1H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.66 - 7.61 (m、1H)、7.21 - 7.15 (m、1H)、6.87 - 6.77 (m、2H)、3.78 - 3.74 (m、4H)、3.62 - 3.58 (m、2H)、3.47 - 3.43 (m、4H)、3.22 - 3.18 (m、3H)、3.02 - 2.98 (m、2H)、2.97 - 2.92 (m、4H)、2.58 - 2.56 (m、2H)、2.25 - 2.17 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 521.61.
実施例１６１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１１９）
Figure 2024516253000526
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３９ｍｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.13 (m、1H)、7.93 - 7.88 (m、1H)、7.74 - 7.66 (m、1H)、7.66 - 7.62 (m、1H)、7.53 - 7.50 (m、1H)、7.22 - 7.09 (m、1H)、6.86 - 6.68 (m、2H)、3.80 - 3.73 (m、4H)、3.63 - 3.55 (m、2H)、3.46 - 3.41 (m、4H)、3.19 (br s、3H)、2.99 - 2.91 (m、6H)、2.56 - 2.53 (m、2H)、2.32 - 2.07 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 539.59.
実施例１６２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６２）
Figure 2024516253000527
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（４５ｍｇ、収率５７．５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.02 (m、1H)、7.97 - 7.92 (m、1H)、7.77 - 7.71 (m、1H)、7.53 - 7.49 (m、1H)、7.46 - 7.41 (m、1H)、7.21 - 7.15 (m、1H)、6.99 - 6.90 (m、2H)、3.79 - 3.74 (m、4H)、3.62 - 3.57 (m、2H)、3.48 - 3.44 (m、2H)、3.37 (br d、J = 5.1 Hz、2H)、3.22 - 3.16 (m、3H)、3.01 - 2.96 (m、2H)、2.96 - 2.91 (m、4H)、2.58 - 2.55 (m、2H)、2.28 - 2.19 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 539.53.
実施例１６３：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６３）
Figure 2024516253000528
ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン
Figure 2024516253000529
５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）をＮ－エチルメチルアミン（０．５１１ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）と、先のやり方と類似のやり方で反応させることにより調製した。見出しに記載の化合物を白色固体（４４４ｍｇ、収率９１％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 312.38
ステップ２：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン
Figure 2024516253000530
Ｎ－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（１９０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体（２０８ｍｇ、純度９０％に基づいて収率９０％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 360.34
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000531
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４２．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４３、収率６７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.03 - 7.98 (m、1H)、7.98 - 7.94 (m、1H)、7.78 - 7.72 (m、2H)、7.71 - 7.68 (m、1H)、7.67 - 7.63 (m、1H)、7.43 - 7.37 (m、1H)、6.95 - 6.79 (m、2H)、4.01 - 3.96 (m、2H)、3.56 - 3.51 (m、2H)、3.47 - 3.42 (m、4H)、3.28 - 3.21 (m、1H)、3.02 - 2.97 (m、2H)、2.44 - 2.37 (m、2H)、2.16 - 2.08 (m、3H)、1.76 - 1.68 (m、2H)、1.66 - 1.61 (m、2H)、1.09 - 1.04 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 490.52.
実施例１６４：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６４）
Figure 2024516253000532
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４４．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３３、収率４９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.22 - 8.09 (m、1H)、7.76 - 7.62 (m、3H)、7.56 - 7.49 (m、1H)、7.42 - 7.35 (m、1H)、6.91 - 6.74 (m、2H)、4.01 - 3.93 (m、2H)、3.55 - 3.50 (m、2H)、3.47 - 3.41 (m、4H)、3.27 - 3.20 (m、1H)、2.99 - 2.92 (m、2H)、2.42 - 2.34 (m、2H)、2.14 - 2.05 (m、3H)、1.78 - 1.68 (m、2H)、1.66 - 1.59 (m、2H)、1.12 - 1.01 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 508.63
実施例１６５：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６５）
Figure 2024516253000533
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４６、収率６９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.02 (m、1H)、7.78 - 7.71 (m、2H)、7.52 - 7.49 (m、1H)、7.46 - 7.38 (m、2H)、7.03 - 6.90 (m、2H)、4.02 - 3.95 (m、2H)、3.55 - 3.51 (m、2H)、3.47 - 3.39 (m、4H)、3.28 - 3.22 (m、1H)、3.00 - 2.95 (m、2H)、2.44 - 2.38 (m、2H)、2.16 - 2.09 (m、3H)、1.77 - 1.69 (m、2H)、1.67 - 1.61 (m、2H)、1.08 - 1.04 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 508.57.
実施例１６６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６６）
Figure 2024516253000534
ステップ１：（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エン酸
Figure 2024516253000535
０℃で窒素雰囲気下のＴＨＦ（７５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％、１．３８ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。トリエチルホスホノアセテート（６．８５ｍＬ、３４．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして０℃で２０分間撹拌した。得られた反応マスをＴＨＦ（５０ｍＬ）中における１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、そしてこの混合物を１６時間還流した。この混合物をそれから水で希釈し（２００ｍＬ）、そしてＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、黄色のオイルを得て、これをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＯＨ（４．６ｇ、２２６．１３ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）を加え、そして反応系を５０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして得られた水溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、生成物（３．５ｇ、収率５８．６％）を白色固体として得た。LCMS: [M+ H]+ = 258.9.
ステップ２：（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルクロリド
Figure 2024516253000536
ＤＣＭ（３５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中における（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エン酸（３．５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、オキサリルクロリド（２．０５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）に滴下添加し、そして反応系を室温に温まるに任せ、そして３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてトルエン（２ｘ２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で共沸して粗生成物（３．５ｇ）を白色固体として得て、これを分析無しに直接次のステップに用いた．
ステップ３：（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルアジド
Figure 2024516253000537
１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中における（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルクロリド（３．５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、１，４－ジオキサン及び水（１５ｍＬ）の１：１混合物中におけるアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、そしてこの混合物を緩やかに室温へと温め、そして１．５時間撹拌した。この混合物をそれから水で希釈し（３０ｍＬ）、そしてジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍＬ）及び水（３ｘ１００ｍＬ）でバックウオッシュし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を直接、次のステップに用いた。
ステップ４：６－ブロモ－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000538
（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルアジドのエーテル層に１，２－ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）で処理し、そしてエーテルを減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で除去して、１，２－ジクロロベンゼン中における（Ｅ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルアジドの溶液を得た。１，２－ジクロロベンゼン中におけるアシルアジド溶液を３０分間にわたり、１，２－ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）中におけるヨウ素（０．４ｇ）の１２０℃の溶液に滴下添加した。この混合物をそれから１９０℃で１６時間撹拌し、そして室温へと冷えるに任せ、そしてヘキサン（１０００ｍＬ）に加えた。この懸濁液を１時間撹拌し、そして生じた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、見出しに記載の化合物（０．４ｇ、収率１２．７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS: [M + H]+= 258.
ステップ５：（８－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000539
６－ブロモ－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸とボロネートとの混合物を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M+H]+ 222.29 ボロン酸、304.42 ボロネート.
ステップ６：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000540
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）及び（８－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（１６７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１２０ｍｇ、収率５１．９％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 367.30.
ステップ７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000541
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３２．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２０．１ｍｇ、収率５０．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (br. s.、1 H)、7.73 - 7.81 (m、3 H)、7.52 (d、J=12.35 Hz、1 H)、7.09 (br. s.、1 H)、7.02 (d、J=8.80 Hz、2H)、6.89 (s、2 H)、3.18 (d、J=4.52 Hz、4 H)、2.65 - 2.71 (m、1 H)、2.56 - 2.60 (m、4 H)、2.23 (s、3 H)、1.01 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 491.52.
実施例１６７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６７）
Figure 2024516253000542
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３３．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．７ｍｇ、収率３８．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=3.55 Hz、1 H)、7.70 - 7.83 (m、3 H)、7.52 (d、J=12.47 Hz、1 H)、7.40 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.10 (d、J=4.52 Hz、1 H)、7.04 (br. s.、2 H)、3.96 (d、J=8.19 Hz、2 H)、3.41 - 3.50 (m、4 H)、3.21 (t、J=11.13 Hz、1 H)、2.23 (s、3 H)、2.17 (s、6 H)、1.67 - 1.78 (m、2 H)、1.58 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 506.50.
実施例１６８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６８）
Figure 2024516253000543
ステップ１：６－ブロモ－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000544
丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、２，４－ジブロモ－５－フルオロベンズアミド（１．４０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（１．７３１ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えた。反応系を撹拌し、そして８０℃へと一晩加熱した。この混合物を塩水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）させた。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で洗った。合わせられた有機層（複数形）を塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてセライト上に濃縮した．この混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（４８９ｍｇ、収率４０．５％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 256.21.
ステップ２：６－ブロモ－４，７－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000545
６－ブロモ－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１８９ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及び＞９５％がＦ＋ａｃｔｉｖｅなＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭフッ素化試薬（２７５ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）をバイアルに投入した。メタノール（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、そして反応系を室温で５日間撹拌した。この白色の懸濁液をろ過し、水で洗い、及び減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（１５８ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。この材料を、さらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS [M + H]+ = 274.27.
ステップ３：（４，７－ジフルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000546
６－ブロモ－４，７－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１１５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 240.28.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，７－ジフルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000547
（４，７－ジフルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（３２．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（４５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、調製された）から調製して、見出しに記載の化合物（２６．３ｍｇ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.42 (br. s.、1 H)、7.95 (d、J=9.90 Hz、1 H)、7.83 (d、J=6.48 Hz、1 H)、7.69 (d、J=8.07 Hz、2 H)、6.99 (d、J=8.93 Hz、2 H)、6.75 (s、2 H)、3.14 - 3.21 (m、4 H)、2.66 (dt、J=13.02、6.57 Hz、1 H)、2.54 - 2.59 (m、4 H)、2.24 (d、J=2.69 Hz、3 H)、1.00 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 509.45.
実施例１６９：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１６９）
Figure 2024516253000548
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４４．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、先の実施例における手順と同様（analogous）の手順を用いて５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド及びアゼチジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３７ｍｇ、収率５４％）として得た。1H NMR (DMSO-d6、500 MHz) δ 8.0-8.1 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.8-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、2H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.3-7.4 (m、1H)、6.8-6.9 (m、2H)、3.9-4.0 (m、2H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.1-3.2 (m、4H)、3.1-3.1 (m、1H)、2.99 (br t、2H、J=6.2 Hz)、2.0-2.0 (m、2H)、1.7-1.8 (m、2H)、1.6-1.7 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 488.52.
実施例１７０：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７０）
Figure 2024516253000549
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３８、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.6-7.7 (m、2H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.3-7.4 (m、1H)、6.8-6.9 (m、2H)、3.9-4.0 (m、2H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.1-3.2 (m、5H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.0-2.0 (m、2H)、1.7-1.8 (m、2H)、1.6-1.7 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 506.57
実施例１７１：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７１）
Figure 2024516253000550
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４１、収率５５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.1 (m、1H)、7.78 (s、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.37 (d、1H、J=8.2 Hz)、6.9-7.0 (m、2H)、3.9-4.0 (m、2H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.38 (br s、2H)、3.1-3.2 (m、4H)、3.1-3.1 (m、1H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.0-2.0 (m、2H)、1.7-1.8 (m、2H)、1.6-1.7 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 506.57.
実施例１７２：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７２）
Figure 2024516253000551
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５１．３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（２－メチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド及び（Ｒ）－２－メチル－モルホリン塩酸塩から出発して、先の実施例と同様（analogous）のシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（３３ｍｇ、収率４２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.05 - 7.98 (m、1H)、7.98 - 7.93 (m、1H)、7.90 - 7.86 (m、1H)、7.76 - 7.71 (m、1H)、7.70 - 7.66 (m、1H)、7.66 - 7.61 (m、1H)、7.18 - 7.13 (m、1H)、6.87 - 6.77 (m、2H)、3.90 - 3.85 (m、1H)、3.76 - 3.68 (m、2H)、3.49 - 3.45 (m、2H)、3.45 - 3.42 (m、2H)、3.20 - 3.14 (m、1H)、3.10 - 3.05 (m、1H)、3.01 - 2.96 (m、2H)、2.78 - 2.71 (m、1H)、2.47 - 2.42 (m、1H)、2.24 - 2.18 (m、6H)、1.17 - 1.11 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 491.52.
実施例１７３：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７３）
Figure 2024516253000552
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５４．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（２－メチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４８ｍｇ、収率５９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.23 - 8.11 (m、1H)、7.88 - 7.81 (m、1H)、7.73 - 7.67 (m、1H)、7.67 - 7.63 (m、1H)、7.51 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.16 - 7.11 (m、1H)、6.78 (s、2H)、3.90 - 3.84 (m、1H)、3.77 - 3.67 (m、2H)、3.48 - 3.40 (m、4H)、3.18 - 3.12 (m、1H)、3.08 - 3.03 (m、1H)、2.95 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、2.77 - 2.70 (m、1H)、2.45 (dd、J = 10.0、11.3 Hz、1H)、2.21 - 2.14 (m、6H)、1.15 - 1.10 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 509.51
実施例１７４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７４）
Figure 2024516253000553
ステップ１：Ｎ－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン
Figure 2024516253000554
先の実施例における手順と類似の手順を用いて、５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシエチル）メチルアミン（０．４８５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を無色のオイル（４８６ｍｇ、純度９４％に基づいて収率９０％）として得た。; LCMS: [M + H]+ = 342.22
ステップ２： ２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン
Figure 2024516253000555
Ｎ－（５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンジル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１９０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体（２０５ｍｇ、収率９５％）として得た。; LCMS: [M + H]+ = 390.55.
ステップ３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000556
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡いグレーの固体（４８、収率７２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.96 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.78 - 7.74 (m、1H)、7.73 - 7.71 (m、1H)、7.70 - 7.67 (m、1H)、7.67 - 7.63 (m、1H)、7.43 - 7.38 (m、1H)、6.87 (br s、2H)、4.01 - 3.94 (m、2H)、3.62 - 3.56 (m、2H)、3.50 - 3.42 (m、6H)、3.29 - 3.26 (m、1H)、3.23 (s、3H)、3.03 - 2.97 (m、2H)、2.58 - 2.55 (m、2H)、2.18 - 2.12 (m、3H)、1.77 - 1.68 (m、2H)、1.66 - 1.60 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 520.61.
実施例１７５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７５）
Figure 2024516253000557
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３９、収率５６．５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.14 (m、1H)、7.74 - 7.69 (m、1H)、7.69 - 7.67 (m、1H)、7.66 - 7.62 (m、1H)、7.52 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.41 - 7.34 (m、1H)、6.89 - 6.75 (m、2H)、4.00 - 3.94 (m、2H)、3.59 - 3.53 (m、2H)、3.49 - 3.42 (m、6H)、3.29 - 3.26 (m、1H)、3.25 - 3.18 (m、3H)、2.99 - 333.Neo2.94 (m、2H)、2.57 - 2.54 (m、2H)、2.18 - 2.10 (m、3H)、1.76 - 1.67 (m、2H)、1.66 - 1.59 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 538.53.
実施例１７６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７６）
Figure 2024516253000558
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタン－１－アミン（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４１、収率５９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.02 (m、1H)、7.78 - 7.74 (m、1H)、7.73 - 7.69 (m、1H)、7.53 - 7.49 (m、1H)、7.45 - 7.38 (m、2H)、7.04 - 6.92 (m、2H)、4.00 - 3.95 (m、2H)、3.58 (s、2H)、3.49 - 3.43 (m、4H)、3.39 - 3.37 (m、2H)、3.28 (br d、J = 2.4 Hz、1H)、3.23 (s、3H)、3.01 - 2.94 (m、2H)、2.58 - 2.56 (m、2H)、2.18 - 2.13 (m、3H)、1.77 - 1.68 (m、2H)、1.67 - 1.61 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 538.59.
実施例１７７：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７７）
Figure 2024516253000559
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５４．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（２－メチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（２０ｍｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.08 - 7.99 (m、1H)、7.87 (br s、1H)、7.77 - 7.70 (m、1H)、7.52 - 7.47 (m、1H)、7.45 - 7.39 (m、1H)、7.19 - 7.13 (m、1H)、6.96 - 6.87 (m、2H)、3.90 - 3.85 (m、1H)、3.76 - 3.70 (m、2H)、3.49 - 3.46 (m、2H)、3.19 - 3.15 (m、1H)、3.10 - 3.06 (m、1H)、3.01 - 2.96 (m、2H)、2.79 - 2.70 (m、2H)、2.46 - 2.41 (m、2H)、2.24 - 2.17 (m、6H)、1.16 - 1.10 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 509.57.
実施例１７８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７８）
Figure 2024516253000560
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの調製
Figure 2024516253000561
５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（１．３２４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を白色固体（３２０ｍｇ、純度９０％に基づいて９９％）として得た。LCMS: [M + H]+ =328.37.
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン
Figure 2024516253000562
１－（５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２１０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を得て、これを褐色固体（２０５ｍｇ、純度９５％に基づいて収率９５％）として単離した。; LCMS: [M + H]+ = 376.51.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000563
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４６．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（５４ｍｇ、収率７４％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.0 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.8-7.8 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.0-7.1 (m、1H)、6.77 (s、2H)、3.9-3.9 (m、4H)、3.4-3.5 (m、6H)、3.0-3.0 (m、2H)、2.2-2.2 (m、6H)、2.0-2.1 (m、1H)、1.7-1.7 (m、2H)、1.4-1.4 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 506.63.
実施例１７９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１７９）
Figure 2024516253000564
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４８．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（２２ｍｇ、収率２９％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.22 - 8.12 (m、1H)、7.81 - 7.75 (m、1H)、7.71 - 7.66 (m、1H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.53 - 7.48 (m、1H)、7.07 - 7.02 (m、1H)、6.78 - 6.69 (m、2H)、3.94 - 3.86 (m、4H)、3.48 - 3.41 (m、4H)、3.39 - 3.36 (m、2H)、2.99 - 2.92 (m、2H)、2.22 - 2.15 (m、6H)、2.07 - 1.98 (m、1H)、1.73 - 1.67 (m、2H)、1.44 - 1.34 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 524.62.
実施例１８０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン （Ｉ－１８０）
Figure 2024516253000565
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４８．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４０ｍｇ、収率５３％）として得た。1H NMR (DMSO-d6、500 MHz) δ = 8.10 - 8.01 (m、1H)、7.85 - 7.79 (m、1H)、7.77 - 7.69 (m、1H)、7.52 - 7.47 (m、1H)、7.45 - 7.39 (m、1H)、7.10 - 7.04 (m、1H)、6.86 - 6.86 (m、1H)、6.94 - 6.80 (m、1H)、3.95 - 3.88 (m、4H)、3.48 - 3.44 (m、2H)、3.41 - 3.36 (m、4H)、3.01 - 2.94 (m、2H)、2.24 - 2.17 (m、6H)、2.10 - 1.99 (m、1H)、1.76 - 1.67 (m、2H)、1.45 - 1.35 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 524.55.
実施例１８１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８１）
Figure 2024516253000566
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び４－（４－テトラヒドロピラニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（４９．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（４１．３ｍｇ、収率６７．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=5.13 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.76 - 7.86 (m、3 H)、7.36 (d、J=8.19 Hz、2H)、7.07 (d、J=5.38 Hz、1 H)、6.97 (s、2 H)、3.91 - 3.98 (m、2 H)、3.44 (td、J=10.88、3.30 Hz、2 H)、2.80 (tt、J=10.36、5.17 Hz、1 H)、2.26 (s、3 H)、1.63 - 1.75 (m、4 H); LCMS: [M + H]+ = 431.42.
実施例１８２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８２）
Figure 2024516253000567
ステップ１：６－ブロモ－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000568
丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、２，４－ジブロモ－５－フルオロベンズアミド（１．４０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オン（１．７３１ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えた。反応系を撹拌し、そして８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、塩水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）させた。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で洗った。合わせられた有機層（複数形）を塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてセライト上に濃縮した。この混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（４８９ｍｇ、収率４０．５％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 256.21.

ステップ２：（７－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000569
６－ブロモ－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M -H]- = 220.10.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000570
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（３５０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）及び（７－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（２９２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１０４ｍｇ、収率２５．７％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 367.23.
ステップ４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000571
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（３２．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（９．１ｍｇ、収率２２．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.43 (s、1 H)、7.88 (d、J=10.27 Hz、1 H)、7.76 (d、J=6.85 Hz、1 H)、7.70 (d、J=8.31 Hz、2 H)、6.99 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.69 (s、2 H)、6.43 (s、1 H)、3.15 - 3.20 (m、4 H)、2.64 - 2.71 (m、1 H)、2.55 - 2.59 (m、4 H)、2.23 (s、3 H)、1.00 (d、J=6.48 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 491.56.
実施例１８３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８３）
Figure 2024516253000572
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－モルホリノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３４．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（４．１ｍｇ、収率９．９％）を緑黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s、1 H)、7.88 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.76 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.69 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.15 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.80 (br. s.、2 H)、6.43 (s、1 H)、3.72 - 3.77 (m、4 H)、3.44 (s、2 H)、2.93 (br. s.、4 H)、2.23 (s、3 H)、2.16 (s、6 H); LCMS [M + H]+ = 507.57.
実施例１８４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８４）
Figure 2024516253000573
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（３３．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（５．７ｍｇ、収率１３．８％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s、1 H)、7.88 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.76 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.70 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.68 (s、1 H)、7.38 (d、J=8.19 Hz、1 H)、6.85 (s、2 H)、6.43 (s、1 H)、3.95 (dd、J=10.82、3.36 Hz、2 H)、3.41 - 3.47 (m、4 H)、3.17 - 3.24 (m、1 H)、2.23 (s、3 H)、2.15 (s、6 H)、1.70 (qd、J=12.21、3.97 Hz、2 H)、1.57 - 1.65 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 506.57.
実施例１８５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８５）
Figure 2024516253000574
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と類似の方法を用いて５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及びピペリジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３４ｍｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.97 - 7.92 (m、2H)、7.76 - 7.69 (m、2H)、7.68 - 7.65 (m、1H)、7.22 - 7.14 (m、1H)、6.90 - 6.80 (m、2H)、3.80 - 3.74 (m、4H)、3.55 - 3.50 (m、2H)、3.46 - 3.43 (m、2H)、3.02 - 2.94 (m、6H)、2.45 - 2.34 (m、4H)、1.53 - 1.46 (m、4H)、1.40 (br s、2H); LCMS: [M + H]+ = 517.60.
実施例１８６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８６）
Figure 2024516253000575
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３０ｍｇ、収率４３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.20 - 8.13 (m、1H)、7.89 - 7.84 (m、1H)、7.71 - 7.67 (m、1H)、7.67 - 7.63 (m、1H)、7.55 - 7.50 (m、1H)、7.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.80 (s、2H)、3.77 - 3.73 (m、4H)、3.53 - 3.47 (m、2H)、3.46 - 3.41 (m、2H)、2.99 - 2.94 (m、6H)、2.42 - 2.35 (m、4H)、1.51 - 1.45 (m、4H)、1.39 (br d、J = 3.3 Hz、2H); LCMS: [M + H]+ = 535.58.
実施例１８７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８７）
Figure 2024516253000576
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピペリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（３５ｍｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.00 (m、1H)、7.98 - 7.91 (m、1H)、7.77 - 7.67 (m、1H)、7.55 - 7.48 (m、1H)、7.45 (br d、J = 12.0 Hz、1H)、7.17 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.95 (br s、2H)、3.75 (br d、J = 3.8 Hz、4H)、3.51 - 3.48 (m、3H)、3.40 - 3.37 (m、2H)、3.00 - 2.93 (m、6H)、2.40 (br s、4H)、1.53 - 1.44 (m、4H)、1.44 - 1.37 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 535.52.
実施例１８８：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８８）
Figure 2024516253000577
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５３．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と類似の５－ブロモ－２－モルホリノベンズアルデヒド及び３－メトキシアゼチジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３１ｍｇ、収率３６％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.0 (m、1H)、7.96 (br d、1H、J=7.9 Hz)、7.8-7.9 (m、1H)、7.7-7.8 (m、2H)、7.66 (s、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.8-6.9 (m、2H)、3.98 (quin、1H、J=5.5 Hz)、3.7-3.8 (m、4H)、3.68 (s、2H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.1-3.2 (m、3H)、3.0-3.0 (m、2H)、2.91 (br s、6H); LCMS: [M + H]+ = 519.60.
実施例１８９：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１８９）
Figure 2024516253000578
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３４ｍｇ、収率４７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.8-7.8 (m、1H)、7.6-7.7 (m、2H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、6.80 (s、2H)、3.9-4.0 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.43 (br s、2H)、3.1-3.2 (m、3H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.8-2.9 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 537.53.
実施例１９０：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９０）
Figure 2024516253000579
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、これは５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド及び３－メトキシアゼチジン（０．１０１ｍＬ、１．１１５ｍｍｏｌ）から調製した、から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１６、収率２３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.52 (d、1H、J=6.7 Hz)、7.3-7.4 (m、1H)、6.7-6.9 (m、2H)、3.9-4.0 (m、3H)、3.6-3.8 (m、2H)、3.4-3.5 (m、6H)、3.1-3.2 (m、4H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.8-2.9 (m、2H)、1.7-1.8 (m、2H)、1.6-1.7 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 536.52.
実施例１９１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９１）
Figure 2024516253000580
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌから調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３６、収率５２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.1 (m、1H)、7.8-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.38 (br d、1H、J=8.1 Hz)、6.9-7.0 (m、2H)、4.0-4.0 (m、3H)、3.73 (br s、2H)、3.5-3.6 (m、4H)、3.37 (br s、2H)、3.1-3.2 (m、3H)、3.1-3.1 (m、1H)、3.0-3.0 (m、2H)、2.91 (br s、2H)、1.7-1.8 (m、2H)、1.6-1.7 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 536.59.
実施例１９２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９２）
Figure 2024516253000581
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４５．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び４－（２－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（１５ｍｇ、収率２１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.05 (br. s.、1 H)、7.85 (s、1 H)、7.72 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.51 (s、1 H)、7.44 (d、J=11.86 Hz、1 H)、7.15 (d、J=8.31 Hz、1 H)、6.95 (s、2 H)、3.99 (quin、J=5.59 Hz、1 H)、3.75 (d、J=3.91 Hz、4 H)、3.68 (s、2 H)、3.53 (t、J=6.42 Hz、2 H)、3.37 (br. s.、2 H)、3.15 (s、3 H)、2.98 (t、J=6.17 Hz、2 H)、2.92 (br. s.、6 H); LCMS: [M + H]+ = 537.59.
実施例１９３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９３）
Figure 2024516253000582
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１５、収率２２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.00 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.68 - 7.75 (m、2 H)、7.66 (s、1 H)、7.37 (d、J=8.19 Hz、1 H)、6.88 (s、2 H)、3.93 - 4.02 (m、3 H)、3.71 (s、2 H)、3.45 - 3.53 (m、4 H)、3.41 - 3.45 (m、2 H)、3.15 (s、3 H)、3.11 (t、J=11.68 Hz、1 H)、2.99 (t、J=6.36 Hz、2 H)、2.89 (t、J=6.48 Hz、2 H)、1.67 - 1.76 (m、2 H)、1.59 - 1.66 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 518.47.
実施例１９４：７－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－１９４）
Figure 2024516253000583
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（４６．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）から、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、マイクロ波装置（ＭＷ）中１２０℃で９０分間で、見出しに記載の化合物（２６．７ｍｇ、収率４３．８％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 12.27 (s、1H)、8.17 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.90 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.77 (br d、J = 7.9 Hz、2H),7.24 - 7.17 (m、1H)、6.91 (br s、2H)、3.83 - 3.75 (m、2H)、3.14 - 3.06 (m、2H)、2.42 - 2.23 (m、10H)、1.11 (d、J = 6.2 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 518.60.
実施例１９５：６－（３－アミノ－６－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－シクロブチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９５）
Figure 2024516253000584
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４，８－トリフルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｒ）－３－シクロブチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物のギ酸塩（１５．５ｍｇ、収率３５．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.48 (br s、1H)、8.08 (s、1H)、7.82 - 7.75 (m、2H)、7.70 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.17 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.01 (s,2H)、4.16 - 4.04 (m、1H)、3.09 - 3.02 (m、2H)、2.91 (br d、J = 8.8 Hz、1H)、2.52 (br d、J = 8.6 Hz、1H)、2.46 - 2.45 (m、1H)、2.39 (br dd、J = 2.0、6.0Hz、1H)、1.96 - 1.74 (m、5H)、1.66 - 1.52 (m、2H)、1.29 (t、J = 4.1 Hz、1H)、1.23 (d、J = 6.6 Hz、3H)、0.75 (dd、J = 3.8、7.9 Hz、1H); LCMS: [M-HCO2H+H]+ = 538.53.

実施例１９６：７－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－１９６）
Figure 2024516253000585
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（４４．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．５ｍｇ、収率２４．４％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 12.40 - 12.25 (m、1H)、7.87 (s、1H)、7.74 (br d、J = 8.4 Hz、1H)、7.71 (s、1H)、7.49 (d、J = 11.6 Hz、1H)、7.14 (d,J = 8.6 Hz、1H)、6.96 (s、2H)、3.83 - 3.73 (m、2H)、3.45 (s、2H)、3.17 (brd、J = 11.4 Hz、2H)、2.42 - 2.29 (m、5H)、2.19 (s、6H)、1.12 (d、J = 6.2 Hz,6H); LCMS: [M + H]+ = 536.52.

実施例１９７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９７）
Figure 2024516253000586
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、塩酸塩、ＨＣｌ［Ｂ］（４６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．４ｍｇ、収率２３．３％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 7.98 (br s、1H)、7.81 (br s、1H)、7.69 (br d、J = 7.6 Hz、1H)、7.42 (s、1H)、7.35 (br d、J = 11.9 Hz、1H)、7.17 -7.07 (m、1H)、6.87 (br s、2H)、3.79 - 3.68 (m、2H)、3.20-3.55 (m、4H) 3.05 (br d、J = 10.8 Hz、2H)、2.90 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.37 - 1.99(m、8H)、1.05 (d、J = 6.2 Hz、6H); LCMS: [M + H]+= 523.55.
実施例１９８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９８）
Figure 2024516253000587
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（４８．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１２．７ｍｇ、収率２０．６％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) a（ウムラウト付き） ppm 8.00 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.88 (br. s.、1 H)、7.76 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.67 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.18 (br. s.、1 H)、6.84 (br. s.、2 H)、3.76 - 3.83 (m、2 H)、3.25 - 3.63 (m、4 H)、3.12 (d、J=9.90 Hz、2 H)、2.99 (t、J=6.36 Hz、2 H),2.17 - 2.42 (m、8 H)、1.12 (d、J=6.11 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 505.44.

実施例１９９：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１９９）
Figure 2024516253000588
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（４８．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１３．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２３．２７％）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.20 (br. s.、1 H)、8.32 (d、J=8.07 Hz、1 H)、8.07 (s、1 H)、7.96 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.88 (br. s.、1 H)、7.71 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.45 (d、J=5.62 Hz、1 H)、7.14 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.96 (br. s.、2 H)、3.75 (br. s.、4 H)、3.61 (s、2 H)、3.17 (t、J=6.60 Hz、4 H)、2.92 (br. s.、4 H)、1.98 (t、J=6.79 Hz、2 H); LCMS: [M +H]+ = 505.44.
実施例２００：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２００）
Figure 2024516253000589
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（５０．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２５．４ｍｇ、収率４３．２％）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.21 (br. s.、1 H)、8.32 (d、J=7.95 Hz、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.95 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.73 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.45 (d、J=5.62 Hz、1 H)、7.15 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.96 (s、2 H)、3.75 (br. s.、4 H)、3.66 (s、2 H)、3.30 (s、4 H)、2.96 (br. s.、4 H)、1.68 (br. s.、4 H); LCMS: [M + H]+ = 519.54.
実施例２０１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（５－モルホリノピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０１）
Figure 2024516253000590
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中における４－（６－ブロモピリジン－３－イル）モルホリン（６３．５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液に、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム１．６Ｍ（０．１６３ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ビス（トリブチル錫）（０．１３２ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして一晩室温へと温まるに任せた。反応系を飽和アンモニウムクロリド水溶液で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、それからＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、４－（６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－イル）モルホリン中間体を黄色のオイルとして得て、これを粗のままさらなる精製無しに次のステップに用いた。４－（６－（トリブチルスタンニル）ピリジン－３－イル）モルホリンに、６－（３－アミノ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．７１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、そして１１０℃で一晩加熱した。反応系をセライト上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル）で、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出させることによって精製し、それからフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、逆相シリカゲル）で、０～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出させることによって再精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして凍結乾燥機で乾燥させて、見出しに記載の化合物（６．１ｍｇ、収率１２．２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d、J=2.57 Hz、1 H)、7.98 (br. s.、1 H)、7.94 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.81 (d、J=8.80 Hz、1 H)、7.68 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.43 (dd、J=8.93、2.81 Hz、1 H)、6.87 (s、2 H)、3.74 - 3.80 (m、4 H)、3.40 - 3.44 (m、2 H)、3.21 - 3.25 (m、4 H)、2.98 (t、J=6.48 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 421.39.
実施例２０２：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０２）
Figure 2024516253000591
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（４９．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１３．１ｍｇ、収率２２．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=5.38 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.89 (s、1 H)、7.85 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.72 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.14 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.07 (d、J=5.38 Hz、1 H)、6.92 (s、2 H)、3.75 (d、J=3.55 Hz、4 H)、3.61 (s、2 H)、3.18 (t、J=6.79 Hz、4 H)、2.93 (br. s.、4 H)、2.27 (s、3 H)、1.98 (quin、J=6.85 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 501.49.
実施例２０３：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－モルホリノ－３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０３）
Figure 2024516253000592
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び４－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（５１．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１５．６ｍｇ、収率２６．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=5.14 Hz、1 H)、8.32 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.73 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.15 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.07 (d、J=5.01 Hz、1 H)、6.92 (s、2 H)、3.75 (d、J=4.03 Hz、4 H)、3.66 (s、2 H)、3.30 (s、4 H)、2.97 (br. s.、4 H)、2.26 (s、3 H)、1.68 (br. s.、4 H); LCMS: [M + H]+ = 515.59.
実施例２０４：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０４）
Figure 2024516253000593
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（４８．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（６．０ｍｇ、収率１０．５％）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.21 (br. s.、1 H)、8.32 (d、J=7.95 Hz、1 H)、8.07 (s、1 H)、7.96 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.79 (br. s.、1 H)、7.72 (d、J=7.70 Hz、1 H)、7.45 (br. s.、1 H)、7.37 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.00 (br. s.、2 H)、3.96 (d、J=8.80 Hz、2 H)、3.64 (s、2 H)、3.47 (t、J=11.19 Hz、3 H)、3.16 (t、J=6.72 Hz、4 H)、1.98 (t、J=6.79 Hz、2 H)、1.61 - 1.74 (m、4 H); LCMS: [M + H]+ = 504.44.
実施例２０５：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０５）
Figure 2024516253000594
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（５１．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２７．３ｍｇ、収率４６．４％）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.15 (br. s.、1 H)、8.33 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.99 (br. s.、1 H)、7.84 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.81 (br. s.、1 H)、7.74 (d、J=7.58 Hz、1 H)、7.38 (d、J=7.70 Hz、1 H)、7.07 (br. s.、1 H)、6.96 (br. s.、2 H)、3.96 (d、J=8.80 Hz、2 H)、3.68 (br. s.、2 H)、3.45 (t、J=11.31Hz、2 H)、3.20 (br. s.、1 H)、2.26 (br. s.、3 H)、1.60 - 1.77 (m、8 H); LCMS: [M + H]+ = 514.46.
実施例２０６：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０６）
Figure 2024516253000595
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（４９．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１３．４ｍｇ、収率２３．４％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.15 (br. s.、1 H)、8.33 (d、J=7.34 Hz、1 H)、7.97 - 8.04 (m、1 H)、7.85 (d、J=7.34 Hz、1 H)、7.81 (br. s.、1 H)、7.72 (d、J=5.99 Hz、1 H)、7.36 (d、J=7.21 Hz、1 H)、7.07 (br. s.、1 H)、6.96 (br. s.、2 H)、3.96 (d、J=8.68 Hz、2 H)、3.65 (br. s.、2 H)、3.44 - 3.51 (m、2H)、3.07 - 3.21 (m、4 H)、2.27 (br. s.、3 H)、1.99 (br. s.、2 H)、1.55 - 1.81 (m、4 H); LCMS: [M + H]+ = 500.42.
実施例２０７：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０７）
Figure 2024516253000596
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（５０．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（９．６ｍｇ、収率１６．４％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.21 (br. s.、1 H)、8.32 (d、J=7.58 Hz、1 H)、8.06 (br. s.、1 H)、7.95 (d、J=7.82 Hz、1 H)、7.80 (br. s.、1 H)、7.74 (d、J=6.97 Hz、1 H)、7.44 (br. s.、1 H)、7.39 (d、J=7.70 Hz、1 H)、6.99 (br. s.、2 H)、3.96 (d、J=8.68 Hz、2 H)、3.68 (br. s.、2 H)、3.40 - 3.51 (m、4H)、3.21 (br. s.、2 H)、1.55 - 1.79 (m、9 H); LCMS: [M +H]+ = 518.54.

実施例２０８：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０８）
Figure 2024516253000597
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ベンジル）アゼチジンの調製
Figure 2024516253000598
５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）アゼチジン（０．２８４ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）から調製した。見出しに記載の化合物を無色のオイル（２７２ｍｇ、純度９５％に基づいて収率５７％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 326.30
ステップ２：１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン
Figure 2024516253000599
１－（５－ブロモ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ベンジル）アゼチジン（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を褐色固体（１９６ｍｇ、収率９５％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 374.50.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000600
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４６．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２９ｍｇ、収率４０％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.00 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.82 (br. s.、1 H)、7.70 (dd、J=13.88、8.50 Hz、2 H)、7.65 (s、1 H)、7.14 (d、J=8.68 Hz、1 H)、6.81 (br. s.、2 H)、4.63 - 4.79 (m、1 H)、3.85 - 3.90 (m、2 H)、3.69 (br. s.、2 H)、3.52 - 3.57 (m、2 H)、3.43 (d、J=4.28 Hz、4 H)、3.30 - 3.32 (m、2 H)、3.30 - 3.32 (m、2 H)、2.99 (t、J=6.36 Hz、2 H)、1.97 - 2.10 (m、4 H)、1.66 (td、J=8.31、4.03 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 504.44.
実施例２０９：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０９）
Figure 2024516253000601
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４０ｍｇ、収率５３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (br. s.、1 H)、7.75 - 7.81 (m、1 H)、7.76 (br. s.、1 H)、7.61 - 7.70 (m、2 H)、7.52 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.08 - 7.17 (m、1 H)、6.65 - 6.86 (m、2 H)、4.66 (dt、J=7.52、3.82 Hz、1 H)、3.84 - 3.92 (m、2 H)、3.65 (br. s.、2 H)、3.53 (d、J=8.68 Hz、2 H)、3.42 (d、J=4.16 Hz、4 H)、3.23 - 3.27 (m、2 H)、2.96 (t、J=6.17 Hz、2 H)、1.92 - 2.08 (m、4 H)、1.60 - 1.71 (m、2 H)、0.00 - 0.00 (m、1 H); LCMS: [M + H]+ = 522.49.
実施例２１０：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２０７）
Figure 2024516253000602
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）及び１ １－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アゼチジン（６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として（４６ｍｇ、収率６１％）得た。1H NMR (500 MHz) δ ppm 8.05 (br、DMSO-d6). s.、1 H)、7.81 (br. s.、1 H)、7.71 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.50 (s、1 H)、7.43 (d、J=11.98 Hz、1 H)、7.14 (d、J=8.68 Hz、1 H)、6.91 (br. s.、2 H)、4.68 (dd、J=7.40、3.73 Hz、1 H)、3.87 (dd、J=11.07、4.83 Hz、2 H)、3.66 (br. s.、4 H)、3.50 - 3.58 (m、4 H)、3.24 - 3.29 (m、2 H)、2.98 (t、J=6.05 Hz、2 H)、1.97 - 2.08 (m、4 H)、1.66 (ddd、J=12.35、8.25、3.85 Hz、2 H); LCMS: [M + H]+ = 522.61.
実施例２１１：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１１）
Figure 2024516253000603
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４８．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（２－メチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）先の実施例と同様（analogous）な一連のステップで５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド及び（Ｓ）－２－メチル－モルホリンから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３３ｍｇ、収率４５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.03 (m、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.87 (s、1 H)、7.74 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.66 - 7.71 (m、1 H)、7.67 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.14 - 7.21 (m、1 H)、6.82 (br. s.、2 H)、3.87 (d、J=10.64 Hz、1 H)、3.68 - 3.77 (m、2 H)、3.68 - 3.77 (m、2 H)、3.47 (br. s.、2 H)、3.43 (br. s.、2 H)、3.16 (d、J=11.37 Hz、1 H)、3.07 (d、J=11.25 Hz、1 H)、2.99 (t、J=6.30 Hz、2 H)、2.69 - 2.77 (m、1 H)、2.41 - 2.46 (m、1 H)、2.20 (br. s.、6 H)、1.12 (d、J=6.11 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 491.46.
実施例２１２：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１２）
Figure 2024516253000604
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（２－メチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３５ｍｇ、収率４６％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (br. s.、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.69 (d、J=8.44 Hz、1 H)、7.63 - 7.67 (m、1 H)、7.63 - 7.67 (m、1 H)、7.65 (d、J=10.15 Hz、1 H)、7.51 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.14 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.78 (br. s.、2 H)、3.82 - 3.89 (m、1 H)、3.66 - 3.74 (m、2 H)、3.42 - 3.47 (m、4 H)、3.14 (d、J=11.25 Hz、1 H)、3.05 (d、J=11.25 Hz、1 H)、2.95 (t、J=6.24 Hz、2 H)、2.71 - 2.78 (m、1 H)、2.40 - 2.47 (m、1 H)、2.18 (s、6 H)、1.12 (d、J=6.24 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 509.51.
実施例２１３：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１３）
Figure 2024516253000605
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（２－メチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４１ｍｇ、収率５４％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.04 (br. s.、1 H)、7.87 (s、1 H)、7.73 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.49 (s、1 H)、7.42 (d、J=11.86 Hz、1 H)、7.16 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.92 (s、2 H)、3.87 (d、J=10.64 Hz、1 H)、3.68 - 3.77 (m、2 H)、3.46 (br. s.、2 H)、3.32 - 3.33 (m、2 H)、3.32 - 3.33 (m、2 H)、3.32 (br.s.、2 H)、3.17 (d、J=11.00 Hz、1 H)、3.07 (d、J=11.25 Hz、1 H)、2.97 (t、J=6.05 Hz、2 H)、2.72 - 2.79 (m、1 H)、2.45 (t、J=10.64 Hz、1 H)、2.20 (s、6H)、1.08 - 1.17 (m、3 H); LCMS: [M + H]+ = 509.45.
実施例２１４：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１４）
Figure 2024516253000606
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４６．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）－４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－メチルモルホリン（６５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、先の実施例と同様（analogous）な（Ｓ）－５－ブロモ－２－（２－メチルモルホリノ）ベンズアルデヒド及びアゼチジンで出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３１ｍｇ、収率４２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.99 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.85 (s、1 H)、7.70 (t、J=6.79 Hz、2 H)、7.65 (s、1 H)、7.12 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.83 (s、2 H)、3.87 (d、J=10.76 Hz、1 H)、3.68 - 3.76 (m、2 H)、3.61 (s、2 H)、3.43 (d、J=4.４０時間z、2 H)、3.18 (t、J=6.36 Hz、4 H)、3.11 (d、J=11.37 Hz、1 H)、3.04 (d、J=11.37 Hz、1 H)、2.99 (t、J=6.36 Hz、2 H)、2.68 - 2.75 (m、1 H)、2.44 (t、J=10.64 Hz、1 H)、1.99 (quin、J=6.72 Hz、2 H)、1.13 (d、J=6.24 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 503.50.
実施例２１５：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１５）
Figure 2024516253000607
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－メチルモルホリン（６５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２２ｍｇ、収率２９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.16 (br. s.、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.65 (d、J=9.90 Hz、2 H)、7.52 (d、J=6.72 Hz、1 H)、7.10 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.79 (br. s.、2 H)、3.87 (d、J=10.76 Hz、1 H)、3.71 (d、J=9.66 Hz、2 H)、3.60 (s、2 H)、3.43 (br. s.、2 H)、3.16 (t、J=6.42 Hz、4 H)、3.10 (d、J=11.37 Hz、1 H)、3.03 (d、J=11.25 Hz、1 H)、2.96 (t、J=6.05 Hz、2 H)、2.71 (t、J=10.33 Hz、1 H)、2.44 (t、J=10.58 Hz、1 H)、1.98 (quin、J=6.69 Hz、2 H)、1.13 (d、J=6.11 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 521.48.
実施例２１６：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（２－メチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１６）
Figure 2024516253000608
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（２－（アゼチジン－１－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－メチルモルホリン（６５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を黄色固体（１９ｍｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.05 (br. s.、1 H)、7.85 (s、1 H)、7.70 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.51 (s、1 H)、7.43 (d、J=11.86 Hz、1 H)、7.12 (d、J=8.44 Hz、1 H)、6.84 - 7.00 (m、2 H)、3.87 (d、J=10.76 Hz、1 H)、3.71 (d、J=9.90 Hz、2 H)、3.61 (br. s.、2 H)、3.37 (br. s.、2 H)、3.18 (t、J=6.05 Hz、4 H)、3.11 (d、J=11.37 Hz、1 H)、3.04 (d、J=11.37 Hz、1 H)、2.97 (t、J=5.87 Hz、2 H)、2.72 (t、J=10.39 Hz、1 H)、2.41 - 2.46 (m、1 H)、1.97 - 2.05 (m、2 H)、1.13 (d、J=6.11 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 521.55.
実施例２１７：（Ｒ）－７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－２１７）
Figure 2024516253000609
実施例２１８：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２１８）
Figure 2024516253000610
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩（６１．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド及び（Ｒ）－２－メチルピロリジンから出発するシークエンスを用いて調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（６．５ｍｇ、収率１０．６％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 (br s、1H)、7.77 - 7.70 (m、2H)、7.49 (s、1H)、7.42 (br d、J = 12.0 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、1H)、6.96 (s,2H)、4.19 (br d、J = 12.6 Hz、1H)、3.97 (br d、J = 9.0 Hz、2H)、3.47-3.25 (m、5H)、3.08 (br d、J = 11.6 Hz、1H)、2.96 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.68 (brt、J = 7.1 Hz、1H)、2.42 (br d、J = 4.3 Hz、1H)、2.07 (br d、J = 8.3 Hz、1H)、1.98 - 1.88 (m、1H)、1.80 - 1.49 (m、6H)、1.38 - 1.27 (m、1H)、1.18 (d、J =5.9 Hz、3H); LCMS: [M + H]+= 534.52.
実施例２１９：（Ｓ）－７－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－２１９）
Figure 2024516253000611
７－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－５－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩（４５．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアルデヒド及び（Ｓ）－２－メチルピロリジンから出発するシークエンスを用いて調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（２０ｍｇ、収率３３．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 12.31 (br d、J = 2.7 Hz、1H)、7.81 - 7.70 (m、3H)、7.50 (d、J = 11.7 Hz、1H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、1H)、 7.02 (s、2H)、4.20 (d、J = 12.6 Hz、1H)、4.03 - 3.93 (m、2H),3.46 - 3.37 (m、2H)、3.33 - 3.24 (m、1H)、3.08 (d、J = 12.7 Hz、1H)、2.73 - 2.64 (m、1H)、2.46 - 2.39 (m、1H)、2.37(s、3H)、2.07 (q、J = 8.6 Hz、1H)、2.00- 1.89 (m、1H)、1.82 - 1.50 (m、6H)、1.40 - 1.29 (m、1H)、1.19 (d、J = 5.9 Hz、3H); LCMS: [M + H]+= 547.49.
実施例２２０：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２０）
Figure 2024516253000612
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩（４７．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２１ｍｇ、収率３４．８％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 (br s、1H)、7.73 (br s、2H)、7.49 (s、1H)、7.42 (d、J = 11.9 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、1H)、6.96 (s、2H),4.19 (d、J = 12.6 Hz、1H)、3.97 (br d、J = 9.3 Hz、2H)、3.45 - 3.30 (m、4H)、3.25 (br t、J = 11.3 Hz、1H),3.06 (br d、J = 12.7 Hz、1H)、2.96 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.67 (br t、J = 7.5 Hz、1H)、2.45 -2.36 (m、1H)、2.10 - 2.00 (m、1H)、1.98 - 1.87 (m、1H)、1.82 - 1.49 (m、6H)、1.37 - 1.27 (m、1H)、1.17 (d、J = 5.9 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 534.52.
実施例２２１：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２１）
Figure 2024516253000613
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３４．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３０ｍｇ、収率５８．６％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 (br s、1H)、7.69 - 7.61 (m、2H)、7.48 (s、1H)、7.42 (br d、J = 11.9 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.2 Hz、1H)、6.94 (s,2H)、3.96 (br dd、J = 2.7、10.8 Hz、2H)、3.48 (br t、J = 11.0 Hz、2H)、3.36 (br t、J = 5.9 Hz、2H),、3.05 - 2.93 (m、3H)、2.38 (s、3H)、1.76 - 1.59 (m、4H); LCMS: [M + H]+= 451.41.
実施例２２２：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２２）
Figure 2024516253000614
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３４．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１８．３ｍｇ、収率３５．７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.16 (br s、1H)、7.70 - 7.56 (m、3H)、7.50 (br d、J = 6.7 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.81 (br s、2H)、3.96 (br d、J = 9.8 Hz、2H)、3.52 - 3.37 (m、4H)、3.04 - 2.90 (m、3H)、2.36 (s、3H)、1.75 - 1.57 (m、4H); LCMS: [M + H]+ = 451.47.
実施例２２３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２３）
Figure 2024516253000615
ステップ１：６－ブロモ－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000616
６－ブロモ－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２．２０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）と室温で混合した。それからメタンスルホン酸（２．０５４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は透明溶液となった。トリエチルシラン（９．０ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中における２０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製して、生成物を得た。LCMS: [M+H]+= 261.92.
ステップ２：４，４－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000617
（１．６４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）からの４，４－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．２６ｇ、収率６５．１％）（純度約６７％）をビス（ピナコラト）ジボロン（１．９０７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８４３ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４５９ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（３８ｍＬ）中で９０°で１．５時間混合して、生成物（１．２６ｇ、収率６５．１％）．を得た。LCMS: [M + H]+ = 310.00;

ステップ３：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000618
４－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．２６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）（純度６７％）、５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（１．２９６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ ．Ｈ２Ｏ（１．０１１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２８６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で８８℃で一晩反応させることから調製した。標準的なワークアップによって、生成物（６５７ｍｇ、収率４３．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.61 - 8.60 (m、1H)、8.54 (br s、1H)、8.07 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.99 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.11 (s,2H)、4.01 - 3.90 (m、2H); LCMS: [M + H]+= 373.19.
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000619
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（４０．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２３．４ｍｇ、収率４２．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.23 - 8.18 (m、1H)、8.17 - 8.12 (m、2H)、7.89 - 7.83 (m、2H)、7.42 (d、J = 8.1 Hz、1H)、4.06 (br dd、J =3.9、11.1 Hz、2H)、3.98 (t、J = 12.7 Hz、2H)、3.66 - 3.54 (m、4H)、3.30 - 3.24 (m、1H)、2.29 (s、6H)、1.86 (dq、J = 3.4、12.5 Hz、2H)、1.73 (br d、J =12.3 Hz、2H); LCMS: [M + H]+= 512.39.
実施例２２４：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２４）
Figure 2024516253000620
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（２８．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２５．４ｍｇ、収率５８．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.22 - 8.18 (m、1H)、8.17 - 8.12 (m、2H)、7.89 - 7.82 (m、2H)、7.42 (d、J = 8.7 Hz、1H)、4.06 (br dd、J =3.9、11.4 Hz、2H)、3.97 (t、J = 12.7 Hz、2H)、3.64 (br s、2H)、3.59 (br t、J = 11.6 Hz、2H)、3.39 - 3.31 (m、1H)、2.62 - 2.46 (m、2H)、2.24 (s、3H)、1.95- 1.79 (m、2H)、1.73 (br d、J = 11.9 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 526.50.
実施例２２５：６－（３－アミノ－６－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２５）
Figure 2024516253000621
Ｎ－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩（４２．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２５ｍｇ、収率４１．３％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.22 - 8.18 (m、1H)、8.18 - 8.13 (m、2H)、8.06 (s、1H)、7.82 (br d、J = 8.1 Hz、1H)、7.23 (d、J = 7.9 Hz,1H)、5.69 (br s、1H)、4.28 (br d、J = 2.2 Hz、2H)、4.03 - 3.96 (m、2H)、3.96 - 3.89 (m、3H)、3.64 (s、2H)、2.50 (q、J = 7.1 Hz、2H)、2.39 (br s、2H),2.23 (s、3H)、1.11 (t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS: [M + H]+= 524.49.
実施例２２６：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－ｔｍｅｔｈｙｌピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２６）
Figure 2024516253000622
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４：１）（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）との混合物、及び（Ｒ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（６５．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から調製して、精製後に見出しに記載の化合物（１９．６ｍｇ、収率２１．５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.47 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.26 (s、1H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.93 - 7.85 (m、2H)、7.43 (d、J = 8.1 Hz,1H)、7.30 (d、J = 5.5 Hz、1H)、4.31 (br d、J = 13.0 Hz、1H)、4.13 - 4.03 (m、2H)、3.60 (br t、J = 11.7 Hz、2H)、3.48 - 3.36 (m、2H)、3.00 - 2.85 (m,1H)、2.65 - 2.45 (m、1H)、2.33 - 2.18 (m、1H)、2.11 - 1.99 (m、1H)、1.98 - 1.62 (m、6H)、1.55 - 1.43 (m、1H)、1.30 (br d、J = 6.0 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 532.39.
実施例２２７：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２７）
Figure 2024516253000623
前記の精製は、（３．５ｍｇ、収率３．６７％）の（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンも与えた。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.49 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.38 (s、1H)、8.06 (br d、J = 8.4 Hz、1H)、7.93 (br s、1H)、7.90 (br d、J = 7.9 Hz,1H)、7.47 - 7.41 (m、2H)、4.34 (br d、J = 13.0 Hz、1H)、4.16 - 4.03 (m、2H)、3.61 (br t、J = 11.6 Hz、2H)、3.33(br d、J = 1.1 Hz、2H)、3.06 - 2.83 (m,1H)、2.75 - 2.57 (m、1H)、2.46 - 2.26 (m、1H)、2.15 - 2.01 (m、1H)、1.98 - 1.66 (m、6H)、1.57 - 1.45 (m、1H)、1.31 (br d、J = 5.5 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 548.37.
実施例２２８：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２８）
Figure 2024516253000624
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンとの（４：１）混合物（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン（６５．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１３．２ｍｇ、収率１４．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4 + drop of CF3CO2D) δ = 8.46 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.22 (s、1H)、8.12 - 8.00 (m、3H)、7.58 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.27 (d、J = 5.5 Hz,1H)、4.74 (d、J = 13.7 Hz、1H)、4.37 (d、J = 13.7 Hz、1H)、4.12 - 4.03 (m、2H)、3.75 - 3.60 (m、3H)、3.55 - 3.45 (m、1H)、3.16 - 3.05 (m、1H)、2.48 -2.34 (m、1H)、2.19 - 2.08 (m、1H)、2.06 - 1.84 (m、4H)、1.83 - 1.70 (m、3H)、1.49 (d、J = 6.5 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 532.51.
実施例２２９：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２２９）
Figure 2024516253000625
先の実施例からの反応は、精製中に、（３．１ｍｇ．収率３．０％）の見出しに記載の化合物を与えた。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.38 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.27 (s、1H)、7.95 (br d、J = 8.1 Hz、1H)、7.86 - 7.76 (m、2H)、7.37 - 7.30 (m,2H)、4.31 - 4.21 (m、1H)、4.04 - 3.93 (m、2H)、3.35-3.62 (m、4H)、2.98 - 2.79 (m、1H)、2.65 - 2.45 (m、1H)、2.37 - 2.18 (m,1H)、2.09 - 1.92 (m、1H)、1.90 - 1.52 (m、6H)、1.45 - 1.34 (m、1H)、1.29 - 1.16 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 548.16.
実施例２３０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３０）
Figure 2024516253000626
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンとの（４：１）混合物（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び１－（２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（６９．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から調製して、精製後に、見出しに記載の化合物（２７．９ｍｇ、収率３１．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.45 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、8.06 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.88 (br d、J = 8.4 Hz、1H),7.28 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.4 Hz、1H)、3.95 - 3.85 (m、2H)、3.71 (s、2H)、3.04 (br d、J = 11.4 Hz、2H)、2.48 (t、J = 10.8 Hz、2H)、2.34 (s,6H)、1.20 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 521.15
実施例２３１：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３１）
Figure 2024516253000627
先行する実施例からの精製は、見出しに記載の化合物（７．３ｍｇ．収率７．３５％）も与えた。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.47 (d、J = 8.3 Hz、1H)、8.35 (s、1H)、8.08 - 8.00 (m、2H)、7.88 (br d、J = 8.7 Hz、1H)、7.43 (s、1H)、7.24(d、J = 8.4 Hz、1H)、3.94 - 3.85 (m、2H)、3.73 (br s、2H)、3.05 (br d、J = 11.1 Hz、2H)、2.49 (br t、J = 10.9 Hz、2H)、2.35 (s、6H)、1.20 (d、J = 6.2 Hz,6H); [M + H]+ = 537.25.
実施例２３２：（Ｒ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３２）
Figure 2024516253000628
（Ｒ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩（３３．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１８．６ｍｇ、収率３６．２％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.23 - 8.11 (m、3H)、7.93 - 7.84 (m、2H)、7.43 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.35 (br d、J = 12.8 Hz、1H)、4.06 (brdd、J = 4.9、11.2 Hz、2H)、3.98 (t、J = 12.8 Hz、2H)、3.59 (br t、J = 11.9 Hz、2H)、3.42 - 3.33 (m、2H)、2.98 (br s、1H)、2.81 - 2.63 (m、1H)、2.48 -2.32 (m、1H)、2.14 - 2.02 (m、1H)、1.91 - 1.67 (m、6H)、1.55 - 1.44 (m、1H)、1.35 - 1.27 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 552.44.
実施例２３３：（Ｓ）－６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３３）
Figure 2024516253000629
（Ｓ）－２－メチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩（３３．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２９ｍｇ、８．０４μｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍｌ）中でマイクロ波装置（ＭＷ）中１２０℃で５０分間反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（７．６ｍｇ、収率１６．８％）を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 8.29 - 8.11 (m、3H)、7.95 - 7.80 (m、2H)、7.41 (br d、J = 8.1 Hz、1H)、4.30 (br d、J = 10.5 Hz、1H)、4.13 -4.03 (m、2H)、3.98 (t、J = 12.8 Hz、2H)、3.58 (br t、J = 11.7 Hz、2H)、3.43 - 3.34 (m、2H)、2.91 (br d、J = 5.6 Hz、1H)、2.70 - 2.46 (m、1H)、2.36 -2.15 (m、1H)、2.13 - 1.99 (m、1H)、1.96 - 1.61 (m、6H)、1.56 - 1.39 (m、1H)、1.28 (br d、J = 5.6 Hz、3H); LCMS: [M + H]+= 552.42.
実施例２３４：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３４）
Figure 2024516253000630
ステップ１：（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エン酸
Figure 2024516253000631
０℃で窒素雰囲気下のＴＨＦ（７５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％、１．３８ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎ ｗｉｓｅ）添加した。トリエチルホスホノアセテート（６．８５ｍＬ、３４．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして０℃で２０分間撹拌し、そして得られた混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中における１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、そして得られた混合物を１６時間還流した。この混合物をそれから水で希釈し（２００ｍＬ）、そしてＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、黄色のオイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＨ（４．６ｇ、２２６．１３ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）を加え、そしてこの反応マスを５０℃で２時間加熱した。反応マスを濃縮して、有機分を蒸発させ、そして得られた水溶液を２ＭＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、及び減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、生成物（３．５ｇ、収率５８．６％）を白色固体として得た。LCMS: [M+ H]+ = 258.9.
ステップ２：（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルクロリド
Figure 2024516253000632
ＤＣＭ（３５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中における（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エン酸（３．５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、オキサリルクロリド（２．０５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そしてこの反応マスを室温に温まるに任せ、そして同じ温度で３時間撹拌した。反応の終了後、反応マスを濃縮し、そしてトルエン（２ｘ２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）と共沸して、粗生成物（３．５ｇ）を白色固体として得て、これを分析及びさらなる精製無しにそのまま次のステップに用いた．
ステップ３：（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルアジド
Figure 2024516253000633
１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中における（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルクロリド（３．５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の粗生成物の冷却された０℃の溶液に、１，４－ジオキサンと水（１５ｍＬ）との１：１混合物中におけるアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、そして反応系をゆっくりと室温へと温め、そして同じ温度で１．５時間撹拌した。反応の終了後、反応マスを水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍＬ）及び水（３ｘ１００ｍＬ）でバックウオッシュし、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして有機層を直接次のステップに用いた。
ステップ４：６－ブロモ－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000634
（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルアジドのエーテル層を１，２－ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）で処理し、そしてエーテルを減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で除去して、１，２－ジクロロベンゼン中における（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）ブタ－２－エノイルアジドの溶液を得た。この１，２－ジクロロベンゼン中におけるアシルアジド溶液を３０分間にわたって、１２０℃の１，２－ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）中におけるヨウ素（０．４ｇ）の溶液に滴下添加した。この混合物をそれから１９０℃で１６時間撹拌し、室温へと冷えるに任せ、そしてヘキサン（１０００ｍＬ）に加えた。この懸濁液を１時間撹拌し、そして生じた固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗い、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（０．８ｇ、２５．３６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS: [M + 2]+ = 258 .
ステップ４：（７－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000635
６－ブロモ－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から調製して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 222.29.
ステップ５：６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000636
５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨードピラジン－２－アミン（４７８ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）及び（７－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）ボロン酸（４３２ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（９５ｍｇ、収率１７．２％）をベージュの固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 367.23.
ステップ６：６－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000637
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び４－（４－イソプロピルピペラジニル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（２２．６７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２．７ｍｇ，．収率６２％）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.26 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=10.27 Hz、1 H)、7.82 (d、J=6.60 Hz、1 H)、7.70 (d、J=8.19 Hz、2 H)、7.05 (br. s.、1 H)、6.99 (d、J=8.80 Hz、2 H)、6.72 (br. s.、2 H)、3.17 (br. s.、4 H)、2.65 - 2.70 (m、1 H)、2.56 (d、J=4.28 Hz、4 H)、2.23 (s、3 H)、1.00 (d、J=6.36 Hz、6 H); LCMS: [M + H]+ = 491.46.
実施例２３５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３５）
Figure 2024516253000638
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（２４．０２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３．３ｍｇ、収率１１．４％）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br. s.、1 H)、7.99 (d、J=10.03 Hz、1 H)、7.83 (d、J=5.99 Hz、1 H)、7.70 (br. s.、2 H)、7.38 (d、J=7.58 Hz、1 H)、7.05 (br. s.、1 H)、6.88 (br. s.、2 H)、3.95 (d、J=8.93 Hz、2 H)、3.44 (br. s.、4 H)、3.20 (br. s.、1 H)、2.23 (br. s.、3 H)、2.15 (br. s.、6 H)、1.71 (d、J=10.27 Hz、2 H)、1.57 - 1.65 (m、2 H); LCMS: [M + H]+ = 506.38.
実施例２３６：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－モルホリノピリジン－３－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３６）
Figure 2024516253000639
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－モルホリノピリジン－３－イル）ボロン酸（３６．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２６．８ｍｇ、収率４７．８％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=5.38 Hz、1 H)、8.65 (s、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.19 (s、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.07 (d、J=4.52 Hz、1 H)、7.01 (s、2 H)、3.73 - 3.77 (m、4 H)、3.41 (s、2 H)、3.18 - 3.22 (m、4 H)、2.26 (s、3 H)、2.19 (s、6 H); LCMS: [M + H]+ = 490.46.
実施例２３７：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－モルホリノピリジン－３－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３７）
Figure 2024516253000640
ステップ１：５－ブロモ－２－モルホリノニコチンアルデヒド
Figure 2024516253000641
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３５５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．４４４ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）させた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗った。合わせられた有機相（複数形）を水で洗い、続いて塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製した。所望の画分を集め、濃縮させ、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、生成物（８９５ｍｇ、収率６７．３％）を黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 271.10.
ステップ２：１－（５－ブロモ－２－モルホリノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000642
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における５－ブロモ－２－モルホリノニコチンアルデヒド（２５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（１．３８３ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷酢酸（５．２７μｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌したところで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎ－ｗｉｓｅ）加え、そしてこの白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応系を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液で塩基化した。有機相を分離し、そして水相をさらにＤＣＭ（２ｘ）で洗った。合わせられた有機相（複数形）を塩水（１ｘ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、１－（５－ブロモ－２－モルホリノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２６６ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。この材料を、さらなる精製無しに次のステップに引き継いだ。LCMS [M + H]+ = 300.28.
ステップ３：（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－モルホリノピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000643
１－（５－ブロモ－２－モルホリノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）から調製してボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 266.37.
ステップ４：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－モルホリノピリジン－３－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000644
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－モルホリノピリジン－３－イル）ボロン酸（３７．７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３０．２ｍｇ、収率５３．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s、1 H)、8.14 (s、1 H)、7.98 (br. s.、1 H)、7.95 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.68 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.65 (s、1H)、6.91 (s、2 H)、3.71 - 3.77 (m、4 H)、3.39 - 3.45 (m、4 H)、3.17 - 3.23 (m、4 H)、2.98 (t、J=6.42 Hz、2 H)、2.18 (s、6 H); LCMS [M + H]+ = 478.36.
実施例２３８：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３８）
Figure 2024516253000645
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（４４．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（９．６ｍｇ、収率１６．８％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.20 (br. s.、1 H)、8.32 (d、J=8.19 Hz、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.95 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.72 - 7.77 (m、2 H)、7.44 (d、J=5.62 Hz、1 H)、7.40 (d、J=8.56 Hz、1 H)、6.99 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.76、3.30 Hz、2 H)、3.52 (s、2 H)、3.43 (t、J=11.19 Hz、2 H)、3.25 (t、J=11.80 Hz、1 H)、2.41 (q、J=7.09 Hz、2H)、2.10 (s、3 H)、1.67 - 1.76 (m、2 H)、1.60 - 1.66 (m、2 H)、1.04 (t、J=7.09 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 506.44.
実施例２３９：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２３９）
Figure 2024516253000646
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）エタンアミン（４５．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２８．２ｍｇ、収率４９．１％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.14 (d、J=5.38 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.73 - 7.79 (m、2H)、7.39 (d、J=8.80 Hz、1 H)、7.07 (d、J=4.65 Hz、1 H)、6.96 (s、2 H)、3.96 (dd、J=10.76、3.18時間z、2 H)、3.51 (s、2 H)、3.43 (t、J=11.00 Hz、2 H)、3.19 - 3.28 (m、1 H)、2.41 (q、J=7.09 Hz、2 H)、2.26 (s、3 H)、2.10 (s、3 H)、1.68 - 1.78 (m、2 H)、1.60 - 1.67 (m、2 H)、1.04 (t、J=7.03 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 502.43.
実施例２４０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４０）
Figure 2024516253000647
ステップ１：２－フルオロ－６－モルホリノベンズアルデヒド
Figure 2024516253000648
２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３．６４ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をを淡黄色のオイル（３．６２４ｇ、収率４９％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 210.00
ステップ２：３－ブロモ－２－フルオロ－６－モルホリノベンズアルデヒド
Figure 2024516253000649
氷浴中に保持したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中における２－フルオロ－６－モルホリノベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．５３１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）５分間の期間にわたって加えた。添加が完了したら、冷却浴を除去し、そして反応混合物を７５分間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）によって精製し、見出しに記載の化合物を黄色固体（１．６９ｇ、９８％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 288.25
ステップ３：１－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－モルホリノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000650
実施例３のステップ１の手順と同様の（analogous）手順に従って、３－ブロモ－２－フルオロ－６－モルホリノベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）実施例５８のステップ２及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（２．０８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。見出しに記載の化合物をオフホワイトの固体（３３２ｍｇ、収率９５％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 325.32
ステップ４：１－（２－フルオロ－６－モルホリノ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000651
１－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－モルホリノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）実施例５８のステップ３から調製した。見出しに記載の化合物を褐色固体として単離し、これを精製無しに次のステップに取り入れた（５７ｍｇ、純度８６％に基づいて収率５５％）; LCMS: [M + H]+ = 365.35.
ステップ５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）
Figure 2024516253000652
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び １－（２－フルオロ－６－モルホリノ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をオフホワイトの固体（１０．５ｍｇ、収率１８％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d) δ = 8.04 - 7.96 (m、1H)、7.96 - 7.89 (m、1H)、7.72 - 7.65 (m、1H)、7.64 - 7.60 (m、1H)、7.56 - 7.46 (m、1H)、7.12 - 7.02 (m、1H)、7.00 - 6.85 (m、2H)、3.77 (br s、4H)、3.50 (br s、2H)、3.41 (br s、2H)、3.11 (br s、4H)、2.98 (br d、J = 5.6 Hz、2H)、2.32 - 2.10 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 495.41.
実施例２４１：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４１）
Figure 2024516253000653
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をオフホワイトの固体（８ｍｇ、収率１３％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ = 7.81 - 7.71 (m、1H)、7.56 - 7.46 (m、2H)、7.17 - 7.11 (m、1H)、3.91 - 3.85 (m、4H)、3.72 (br s、2H)、3.60 - 3.54 (m、2H)、3.12 - 3.06 (m、4H)、3.06 - 3.02 (m、2H)、2.37 - 2.29 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 513.46.
実施例２４２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４２）
Figure 2024516253000654
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（３２ｍｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 7.99 (m、1H)、7.56 - 7.48 (m、1H)、7.48 - 7.45 (m、1H)、7.44 - 7.37 (m、1H)、7.08 - 6.95 (m、3H)、3.84 - 3.74 (m、4H)、3.49 (br s、2H)、3.35 (br d、J = 2.4 Hz、2H)、3.17 - 3.04 (m、4H)、2.99 - 2.92 (m、2H)、2.28 - 2.18 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 513.46.
実施例２４３：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４３）
Figure 2024516253000655
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な３－ブロモ－２－フルオロ－６－モルホリノベンズアルデヒド及びアゼチジンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１８ｍｇ、収率３１％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.9-8.0 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.56 (s、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.0-7.1 (m、1H)、3.8-3.9 (m、2H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.4-3.5 (m、6H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.8-2.9 (m、4H)、1.9-2.1 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 507.38.
実施例２４４：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４４）
Figure 2024516253000656
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３８．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２０ｍｇ、収率３３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.42 (br t、1H、J=8.4 Hz)、7.0-7.0 (m、1H)、6.8-7.0 (m、2H)、3.76 (br s、4H)、3.6-3.6 (m、2H)、3.41 (br s、2H)、3.22 (br t、4H、J=6.2 Hz)、3.07 (br s、4H)、2.93 (br t、2H、J=6.1 Hz)、1.9-1.9 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 525.37
実施例２４５：６－（３－アミノ－６－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４５）
Figure 2024516253000657
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３８．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として（１７ｍｇ、収率２９％）得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.1 (m、1H)、7.5-7.5 (m、2H)、7.4-7.4 (m、1H)、7.0-7.1 (m、3H)、3.8-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.35 (br s、2H)、3.2-3.3 (m、4H)、3.0-3.1 (m、4H)、2.9-3.0 (m、2H)、1.9-2.0 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 525.37.
実施例２４６：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４６）
Figure 2024516253000658
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１８ｍｇ、収率２９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.15 (br s、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.0-7.1 (m、1H)、6.90 (br s、2H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.5-3.6 (m、2H)、3.4-3.4 (m、2H)、3.1-3.2 (m、4H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.4-2.5 (m、2H)、2.16 (br s、3H)、1.0-1.1 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 527.44.
実施例２４７：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４７）
Figure 2024516253000659
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２１ｍｇ、収率３３％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.5-7.6 (m、2H)、7.5-7.5 (m、1H)、7.1-7.2 (m、1H)、3.9-3.9 (m、4H)、3.76 (br s、2H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.1-3.1 (m、4H)、3.0-3.1 (m、2H)、2.6-2.7 (m、2H)、2.2-2.3 (m、3H)、1.1-1.2 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 527.37.
実施例２４８：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４８）
Figure 2024516253000660
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、先の実施例と同様（analogous）のシークエンスを用いて、３－ブロモ－２－フルオロ－６－モルホリノベンズアルデヒド及びＮ－エチルメチルアミンから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を白色固体（１５ｍｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.9-8.0 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.56 (s、1H)、7.43 (t、1H、J=8.3 Hz)、7.0-7.1 (m、1H)、3.7-3.8 (m、4H)、3.6-3.7 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、2.97 (br d、6H、J=5.4 Hz)、2.5-2.5 (m、2H)、2.2-2.2 (m、3H)、1.0-1.1 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 509.45.
実施例２４９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２４９）
Figure 2024516253000661
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６７．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２８ｍｇ、収率３２％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.1-8.2 (m、1H)、7.8-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.5-7.6 (m、1H)、7.07 (d、1H、J=8.7 Hz)、6.7-6.8 (m、2H)、3.8-3.9 (m、3H)、3.4-3.5 (m、4H)、2.9-3.0 (m、2H)、2.1-2.2 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 440.32.
実施例２５０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５０）
Figure 2024516253000662
ステップ１：１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000663
１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２２５ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体（２６８ｍｇ、純度９５％に基づいて収率９５％）として得た。; LCMS: [M + H]+ = 292.32.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000664
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６４．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（１４ｍｇ、収率１６％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.0-8.0 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.8-7.8 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.7-7.7 (m、1H)、7.6-7.6 (m、1H)、7.1-7.1 (m、1H)、6.8-6.8 (m、2H)、3.8-3.9 (m、3H)、3.5-3.5 (m、2H)、3.4-3.5 (m、2H)、3.0-3.0 (m、2H)、2.21 (br s、6H); LCMS: [M + H]+ = 422.46.
実施例２５１：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５１）
Figure 2024516253000665
ステップ１：（Ｓ）－６－（２－アミノ－５－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－６－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000666
類似のやり方で、（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（０．９９ｇ、収率９３％）を（Ｓ）－５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イルアミン塩酸塩（１．１０１２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）から調製したが、これは（Ｓ）－５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イルアミン塩酸塩（１．１０１２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を水中における３７％ホルムアルデヒド溶液（１．４２７ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中における酢酸ナトリウム（０．３６１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７９ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）と室温で３０分間反応させて、前記生成物（０．９９ｇ、収率９３％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 242.23
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン
Figure 2024516253000667
（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（０．９９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）から調製したが、これは（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（０．９９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２０４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２９９ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中９０～９５℃で一晩反応させて、前記生成物（０．９４ｇ、収率７９％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 290.31
ステップ３：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５１）
Figure 2024516253000668
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンとの（４：１）混合物（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（８２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３０．４ｍｇ、収率２４．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.21 (br d、J = 3.1 Hz、1H)、8.32 (br d、J = 8.3 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.94 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.83 (br s、1H),7.77 (br d、J = 8.2 Hz、1H)、7.47 - 7.41 (m、1H)、6.96 - 6.88 (m、3H)、4.68 - 4.50 (m、2H)、4.46 - 4.36 (m、1H)、2.14 (br s、6H); LCMS: [M + H]+ = 436.31.
実施例２５２：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５２）
Figure 2024516253000669
先行する実施例からの精製は、見出しに記載の化合物（７．２ｍｇ、収率５．３ ％）を与えた。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.63 (br d、J = 5.0 Hz、1H)、8.36 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.16 (s、1H)、7.95 (br d、J = 8.3 Hz、1H)、7.84 (br s、1H),7.77 (br d、J = 8.6 Hz、1H)、7.56 (d、J = 6.2 Hz、1H)、6.97 - 6.86 (m、3H)、4.69 - 4.51 (m、2H)、4.48 - 4.39 (m、1H)、2.15 (br s、6H); δ= -81.23; LCMS: [M + H]+ = 452.24.
実施例２５３：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５３）
Figure 2024516253000670
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，８－ジフルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（１９．４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（７．９ｍｇ ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.19 (br s、1H)、7.82 (d、J = 14.7 Hz、2H)、7.76 (br d、J = 8.8 Hz、1H)、7.65 (br d、J = 12.5 Hz、1H)、7.51 - 7.45(m、1H)、6.98 (s、2H)、6.92 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.58 (dd、J = 2.6、10.4 Hz、1H)、4.53 (br d、J = 7.8 Hz、1H)、4.43 - 4.37 (m、1H)、2.12 (s、6H); LCMS: [M + H]+= 454.30.
実施例２５４：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５４）
Figure 2024516253000671
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（３２．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３０ｍｇ、収率５９．８％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 (br s、1H)、7.78 (s、1H)、7.75 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.49 (s、1H)、7.42 (d、J = 12.0 Hz、1H)、6.91 (d、J = 8.4Hz、1H)、6.87 (s、2H)、4.58 (dd、J = 2.6、10.0 Hz、1H)、4.54 - 4.49 (m、1H)、4.45 - 4.34 (m、1H)、3.40 - 3.35 (m、2H)、2.97 (br t、J = 6.2 Hz、2H)、2.12(s、6H); LCMS: [M + H]+= 438.31.
実施例２５５：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５５）
Figure 2024516253000672
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（３２．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３１．８ｍｇ、収率６３．３％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.15 (br s、1H)、7.75 (s、1H)、7.70 (br d、J = 8.7 Hz、1H)、7.64 (d、J = 10.0 Hz、1H)、7.52 (d、J = 6.7 Hz、1H),6.89 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.74 (s、2H)、4.58 (dd、J = 2.8、10.0 Hz、1H)、4.54 - 4.48 (m、1H)、4.42 - 4.33 (m、1H)、3.46 - 3.39 (m、2H)、2.95 (br t、J =6.2 Hz、2H)、2.10 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 438.31.
実施例２５６：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５６）
Figure 2024516253000673
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（３１．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１３．８ｍｇ、収率２７．５％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.52 (br s、1H)、8.09 (s、2H)、8.03 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.74 (br d、J = 8.2 Hz、1H)、6.92 (d、J = 8.4 Hz、1H),6.88 (s、2H)、4.57 (br d、J = 10.1 Hz、1H)、4.53 (br d、J = 7.8 Hz、1H)、4.44 - 4.36 (m、1H)、3.96 (br t、J = 12.8 Hz、2H)、2.12 (s、6H); LCMS: [M + H]+= 456.30.
実施例２５７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５７）
Figure 2024516253000674
１－（２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２３ｍｇ、収率５１．７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.51 (br s、1H)、8.09 (s、2H)、8.03 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.71 (br d、J = 8.2 Hz、1H)、7.13 (d、J = 8.4 Hz、1H),6.92 (s、2H)、3.96 (br t、J = 12.7 Hz、2H)、3.81 - 3.69 (m、2H)、3.44 (s、2H)、3.17 (br d、J = 11.1 Hz、2H)、2.35 (br t、J = 10.8 Hz、2H)、2.19 (s、6H),1.11 (d、J = 6.1 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 541.22.
実施例２５８：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５８）
Figure 2024516253000675
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（４０．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２，４－ジフルオロベンズアルデヒド及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（１８．３ｍｇ、収率３１．２％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.98 (br. s.、1H)、7.93 (d、J=7.95 Hz、1H)、7.64 (d、J=7.95 Hz、1H)、7.60 (s、1H)、7.54 (d、J=8.80 Hz、1H)、6.98 (d、J=12.23 Hz、1H)、6.91 (br. s.、2H)、3.75 (br. s.、4H)、3.40 (br. s.、4H)、2.93-3.01 (m、6H)、2.15 (s、6H); LCMS [M + H]+ 495.22.
実施例２５９：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２５９）
Figure 2024516253000676
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３８．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１８．１ｍｇ、収率３１．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.20 (br. s.、1H)、8.30 (d、J=8.31 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.90 (d、J=8.44 Hz、1H)、7.57 (d、J=8.80 Hz、1H)、7.44 (d、J=5.87 Hz、1H)、7.04 (s、2H)、6.99 (d、J=12.35 Hz、1H)、3.74 (d、J=4.03 Hz、4H)、3.40 (s、2H)、2.98 (br. s.、4H)、2.15 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 511.45.
実施例２６０：７’－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－４’－オン（Ｉ－２６１）
Figure 2024516253000677
ステップ１：（２’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－７’－イル）ボロン酸
Figure 2024516253000678
実施例１のステップ１と同様（analogous）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ７’－ブロモ－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－２’－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）から調製した。見出しに記載の化合物を褐色固体として単離し、これを精製無しに次のステップに取り入れた。（１０８ｍｇ、純度９５％に基づいて収率９５％）；LCMS: [M + H]+ = 262.29 (-tBu)
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル ７’－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－２’－カルボキシレート
Figure 2024516253000679
アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中における３－ブロモ－６－フルオロ－５－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－アミン（５３．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、（２’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－７’－イル）ボロン酸（５４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３．７９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、（８６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物をオイルバスで９０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライト上に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで、０～６５％ＥＡをヘキサンで溶出することによって精製し、見出しに記載の化合物をベージュの固体（５９ｍｇ、収率７１％）として得た。LCMS: [M + H]+ = 587.41
ステップ３：７’－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－２’，３’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－４’－オン（）
Figure 2024516253000680
ｔｅｒｔ－ブチル ７’－（３－アミノ－５－フルオロ－６－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４’－オキソ－３’，４’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソキノリン］－２’－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７３２ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２１ｍｇ、収率４３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.02 - 7.93 (m、1H)、7.80 - 7.70 (m、2H)、7.68 - 7.59 (m、1H)、7.25 - 7.16 (m、1H)、7.01 (br d、J = 8.6 Hz、2H)、6.71 (br s、2H)、3.83 (br d、J = 6.7 Hz、1H)、3.62 - 3.49 (m、2H)、3.19 (br s、4H)、2.74 - 2.66 (m、1H)、2.62 - 2.55 (m、4H)、1.30 - 1.22 (m、2H)、1.15 (br s、2H)、1.01 (br d、J = 6.4 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 487.39.
実施例２６１：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６１）
Figure 2024516253000681
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３５．９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（０．０４４ｍｍｏｌ、収率４１．２％）（２２．１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.14 (d、J=4.52 Hz、1H)、8.31 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.79 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.57 (d、J=8.80 Hz、1H)、7.06 (d、J=3.06 Hz、1H)、6.93-7.04 (m、3H)、3.75 (br. s.、4H)、3.40 (s、2H)、2.98 (br. s.、4H)、2.24 (s、3H)、2.16 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 507.44.
実施例２６２：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジフルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６２）
Figure 2024516253000682
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジフルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３７．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１１．２ｍｇ、収率２１％、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、他の実施例に記載された手順と同様（analogous）の手順を用いて５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロベンズアルデヒド及びモルホリンから出発するシークエンスから調製した）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.99 (br. s.、1H)、7.93 (d、J=7.95 Hz、1H)、7.63 (d、J=8.07 Hz、1H)、7.59 (s、1H)、7.37 (d、J=7.46 Hz、1H)、7.06 (br. s.、2H)、3.72 (br. s.、4H)、3.48 (s、2H)、3.38-3.44 (m、2H)、3.10 (br. s.、4H)、2.96 (t、J=6.42 Hz、2H)、2.16 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 513.40.
実施例２６３：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジフルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６３）
Figure 2024516253000683
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジフルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３５．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（９．６ｍｇ、収率１８．３％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.22 (d、J=4.４０時間z、1H)、8.31 (dd、J=1.34、8.31 Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.89 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.42-7.48 (m、1H)、7.40 (d、J=7.58 Hz、1H)、7.18 (s、2H)、3.72 (br. s.、4H)、3.48 (s、2H)、3.11 (br. s.、4H)、2.16 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 529.32.
実施例２６４：６－（３－アミノ－６－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジフルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６４）
Figure 2024516253000684
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジフルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３６．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（４．６ｍｇ、収率８．８％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.15 (d、J=5.50 Hz、1H)、8.31 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.77 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.40 (d、J=7.46 Hz、1H)、7.15 (s、2H)、7.06 (d、J=5.01 Hz、1H)、3.72 (br. s.、4H)、3.48 (s、2H)、3.11 (br. s.、4H)、2.24 (s、3H)、2.16 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 525.21.
実施例２６５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６５）
Figure 2024516253000685
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３８．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド及びモルホリンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物（１９．２ｍｇ、収率３３．２％）をグレーの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.22 (br. s.、1H)、8.33 (dd、J=1.59、8.31 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.90-7.96 (m、1H)、7.73 (s、1H)、7.53 (d、J=13.94 Hz、1H)、7.46 (d、J=5.13 Hz、1H)、7.11 (s、2H)、3.71 (br. s.、4H)、3.55 (s、2H)、3.03 (br. s.、4H)、2.19 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 511.33.
実施例２６６：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－フルオロ－４－モルホリノフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６６）
Figure 2024516253000686
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ボロン酸（３３．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１４．５ｍｇ、収率２８．６％）をベージュの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.15 (d、J=5.38 Hz、1H)、8.34 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83 (d、J=8.19 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.54 (d、J=14.06 Hz、1H)、7.04-7.12 (m、3H)、3.71 (br. s.、4H)、3.55 (s、2H)、3.04 (br. s.、4H)、2.26 (s、3H)、2.19 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 507.32.
実施例２６７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６７）
Figure 2024516253000687
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）並びに１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（２８ｍｇ、収率４３％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.1-11.3 (m、1H)、8.3-8.4 (m、1H)、8.1-8.1 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.8-7.9 (m、1H)、7.7-7.8 (m、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.1-7.1 (m、1H)、6.8-7.0 (m、2H)、3.8-3.9 (m、3H)、3.4-3.5 (m、2H)、2.2-2.2 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 438.39.
実施例２６８：６－（３－アミノ－６－（８－（（ジメチルアミノ）メチル）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６８）
Figure 2024516253000688
ステップ１：１－（６－ブロモクロマン－８－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000689
６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（０．６２２ｍＬ、１．２４４ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を無色のオイル（７７ｍｇ、収率６９％）として単離した。LCMS: [M + H]+ =270.12
ステップ２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－８－イル）メタンアミン
Figure 2024516253000690
１－（６－ブロモクロマン－８－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を褐色固体として得て、これを精製無しに次のステップに取り入れた。（６７ｍｇ、純度９０％に基づいて収率９０％）； LCMS: [M + H]+ = 318.11
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（８－（（ジメチルアミノ）メチル）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000691
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５１．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－８－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（２７ｍｇ、収率３８％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.1-11.3 (m、1H)、8.3-8.4 (m、1H)、8.0-8.1 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.6-7.7 (m、1H)、7.4-7.5 (m、2H)、6.88 (s、2H)、4.2-4.2 (m、2H)、3.4-3.4 (m、2H)、2.8-2.9 (m、2H)、2.1-2.2 (m、6H)、1.9-2.0 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 464.28.
実施例２６９：６－（３－アミノ－６－（８－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２６９）
Figure 2024516253000692
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５３．９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）並びにＮ，Ｎ－ジメチル－１－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な手順を用いて７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボアルデヒド及びジメチルアミンから出発するシークエンスを用いて調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（２２ｍｇ、収率２９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.1-11.3 (m、1H)、8.3-8.4 (m、1H)、8.0-8.1 (m、1H)、7.9-8.0 (m、1H)、7.4-7.5 (m、2H)、7.2-7.3 (m、1H)、6.9-7.0 (m、2H)、4.3-4.3 (m、2H)、4.27 (br d、2H、J=4.6 Hz)、3.4-3.5 (m、2H)、2.18 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 466.35.
実施例２７０：６－（３－アミノ－６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７０）
Figure 2024516253000693
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５１．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）な５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド及びジメチルアミンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２７ｍｇ、収率３５．５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 10.9-11.4 (m、1H)、8.33 (br d、1H、J=8.2 Hz)、8.0-8.1 (m、1H)、7.94 (br d、2H、J=9.8 Hz)、7.8-7.9 (m、1H)、7.4-7.5 (m、1H)、7.2-7.4 (m、2H)、7.0-7.1 (m、2H)、3.4-3.6 (m、2H)、2.21 (br s、6H); LCMS: [M + H]+ = 474.37
実施例２７１：６－（３－アミノ－６－（３－（２－アミノプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７１）
Figure 2024516253000694
ステップ１：２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オール
Figure 2024516253000695
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中におけるメチル ５－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（６．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中における３Ｍのメチルマグネシウムクロリド（２１．４６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応系を室温に温め、そして一晩撹拌した。この溶液をアンモニウムクロリドの飽和水溶液に注ぎ、そして有機材料をＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗材料をそのまま次のステップに引き継いだ。LCMS[M+H]+ 目的の質量は観察されなかった。
ステップ２：Ｎ－（２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド
Figure 2024516253000696
クロロアセトニトリル９９％（４８．９ｍＬ、７７２ｍｍｏｌ）中における２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－オール（６．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、９９．８％氷酢酸（４．４２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃に冷却し、そして硫酸（４．４１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応系を室温へと温め、そして一晩撹拌した。この混合物をそれから氷に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水性１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液及び塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、Ｎ－（２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（７．９４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。粗材料をそのまま次のステップに引き継いだ。LCMS[M+H]+ 308.03.
ステップ３：２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミン
Figure 2024516253000697
エタノール（３０ｍＬ）中におけるＮ－（２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（５．０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（９．９１ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）を加え、そしてで一晩還流した。反応系を減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、そしてＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）との間で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）した。有機層を除去し、そして水層をさらにＤＣＭ（２ｘ）で洗った。有機層（複数形）を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥させて、２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミン（１．５４ｇ、収率４０．９％）を黄色のオイルとして得た。LCMS: [M + H]+ = 232.11.
ステップ４：（３－（２－アミノプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）ボロン酸
Figure 2024516253000698
２－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２５４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）との混合物に、無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。系を脱気し、そして［１，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素でフラッシュし、それから１００℃で２時間加熱した。この混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、そして減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）濃縮して、ボロン酸を得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 198.21.
ステップ５：６－（３－アミノ－６－（３－（２－アミノプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000699
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び（３－（２－アミノプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）ボロン酸（６１．４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１７．１ｍｇ、収率４０．２％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.14 (d、J=6.60 Hz、1H)、7.99 (br. s.、1H)、7.95 (d、J=8.07 Hz、1H)、7.70-7.74 (m、1H)、7.68 (d、J=8.07 Hz、1H)、7.65 (s、1H)、7.20 (dd、J=8.56、12.10 Hz、1H)、6.89 (s、2H)、3.42 (dt、J=2.69、6.48 Hz、2H)、2.98 (t、J=6.48 Hz、2H)、2.04 (br. s.、2H)、1.45 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 411.25.
実施例２７２：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７２）
Figure 2024516253000700
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５６．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）実施例１１０のステップ２から調製した。見出しに記載の化合物をベージュの固体として単離した。（４５ｍｇ、収率６２％）． 1H NMR (DMSO-d6、500 MHz) δ = 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.97 - 7.93 (m、1H)、7.89 - 7.84 (m、1H)、7.83 - 7.78 (m、1H)、7.69 - 7.65 (m、1H)、7.65 - 7.61 (m、1H)、7.32 - 7.23 (m、1H)、6.92 (s、2H)、3.53 - 3.46 (m、2H)、3.45 - 3.40 (m、2H)、3.02 - 2.96 (m、2H)、2.21 - 2.14 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 410.37
実施例２７３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７３）
Figure 2024516253000701
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５９．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（４６ｍｇ、収率６１％）．1H NMR (DMSO-d6、500 MHz) δ = 8.23 - 8.11 (m、1H)、7.84 (br d、J = 6.8 Hz、1H)、7.80 - 7.72 (m、1H)、7.70 - 7.61 (m、1H)、7.56 - 7.49 (m、1H)、7.26 (t、J = 9.2 Hz、1H)、6.99 - 6.79 (m、2H)、3.50 - 3.45 (m、2H)、3.45 - 3.40 (m、2H)、3.03 - 2.90 (m、2H)、2.17 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 428.36.
実施例２７４：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７４）
Figure 2024516253000702
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５９．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）並びに１－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（４６．５ｍｇ、収率６１％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.02 (m、1H)、7.89 - 7.85 (m、1H)、7.83 - 7.78 (m、1H)、7.51 - 7.47 (m、1H)、7.45 - 7.38 (m、1H)、7.31 - 7.23 (m、1H)、7.06 - 6.94 (m、2H)、3.53 - 3.47 (m、2H)、3.39 - 3.34 (m、2H)、2.97 (t、J = 6.3 Hz、2H)、2.22 - 2.17 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 428.36.
実施例２７５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７５）
Figure 2024516253000703
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５８．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（４１ｍｇ、収率５１％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.26 - 11.13 (m、1H)、8.37 - 8.32 (m、1H)、8.03 - 7.97 (m、1H)、7.95 - 7.88 (m、1H)、7.88 - 7.78 (m、2H)、7.29 (br t、J = 9.2 Hz、1H)、7.11 - 7.07 (m、1H)、7.06 - 6.96 (m、2H)、3.61 - 3.44 (m、2H)、2.29 - 2.26 (m、3H)、2.25 - 2.15 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 422.28.
実施例２７６：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７６）
Figure 2024516253000704
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４８．７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５３．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（２５．５ｍｇ、収率４３％）。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.34 - 11.09 (m、1H)、8.39 - 8.28 (m、1H)、8.10 - 8.01 (m、1H)、7.96 - 7.91 (m、1H)、7.91 - 7.85 (m、1H)、7.81 (br d、J = 5.3 Hz、1H)、7.49 - 7.43 (m、1H)、7.33 - 7.24 (m、1H)、7.15 - 6.91 (m、2H)、3.54 - 3.47 (m、2H)、2.18 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 426.35.
実施例２７７：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７７）
Figure 2024516253000705
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、先の手法と類似の方法を用いて、（３－ブロモベンジル）ジメチルアミンのボロニル化によって調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４０ｍｇ、収率６７％）．として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 - 7.99 (m、1H)、7.98 - 7.93 (m、1H)、7.82 - 7.73 (m、2H)、7.71 - 7.66 (m、1H)、7.66 - 7.63 (m、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.32 - 7.24 (m、1H)、6.91 (s、2H)、3.47 - 3.40 (m、4H)、2.99 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.21 - 2.13 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 392.38.
実施例２７８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７８）
Figure 2024516253000706
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５１．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４１．５ｍｇ、収率６６％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.17 (br s、1H)、7.77 - 7.73 (m、1H)、7.73 - 7.69 (m、1H)、7.66 (d、J = 10.0 Hz、1H)、7.56 - 7.50 (m、1H)、7.40 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.30 - 7.23 (m、1H)、6.94 - 6.81 (m、2H)、3.47 - 3.40 (m、4H)、3.01 - 2.91 (m、2H)、2.20 - 2.12 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 410.37.
実施例２７９：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２７９）
Figure 2024516253000707
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５１．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２８ｍｇ、収率４５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.11 - 7.99 (m、1H)、7.79 - 7.72 (m、2H)、7.52 - 7.46 (m、1H)、7.44 - 7.37 (m、2H)、7.31 - 7.25 (m、1H)、7.00 (s、2H)、3.47 - 3.42 (m、2H)、3.39 - 3.35 (m、2H)、3.01 - 2.95 (m、2H)、2.20 - 2.14 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 410.31.
実施例２８０：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８０）
Figure 2024516253000708
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０．９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（２４．５ｍｇ、収率３９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.23 - 11.10 (m、1H)、8.41 - 8.29 (m、1H)、8.01 - 7.96 (m、1H)、7.87 - 7.80 (m、2H)、7.79 - 7.75 (m、1H)、7.45 - 7.39 (m、1H)、7.31 - 7.25 (m、1H)、7.09 - 7.06 (m、1H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、3.49 - 3.39 (m、2H)、2.29 - 2.24 (m、3H)、2.21 - 2.11 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 404.35.
実施例２８１：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８１）
Figure 2024516253000709
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（５１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（１４ｍｇ、収率２３％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.23 (br s、1H)、8.40 - 8.29 (m、1H)、8.14 - 8.02 (m、1H)、8.00 - 7.92 (m、1H)、7.84 - 7.73 (m、2H)、7.52 - 7.41 (m、2H)、7.34 - 7.27 (m、1H)、7.16 - 6.95 (m、2H)、3.50 - 3.43 (m、2H)、2.23 - 2.08 (m、6H); LCMS: [M + H]+ = 408.36.
実施例２８２：６－（３－アミノ－６－（４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８２）
Figure 2024516253000710
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩（７８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１０ｍｇ、収率９．５％）を得た。; 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.21 (br s、1H)、8.32 (dd、J = 1.6、8.3 Hz、1H)、8.06 (d、J = 1.0 Hz、1H)、8.00 - 7.90 (m、2H)、7.72 (br d、J = 7.9Hz、1H)、7.44 (br d、J = 5.7 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.03 (s、2H)、5.69 (br s、1H)、4.18 (br d、J = 2.3 Hz、2H)、3.81 (t、J = 5.3 Hz、2H)、2.37(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.30 (br s、2H)、2.11 (s、3H)、1.00 (t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS: [M + H]+ = 504.02.
実施例２８３：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８３）
Figure 2024516253000711
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から調製したが、これは６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．９９ｍｇ、１０．３７μｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中で、マイクロ波装置（ＭＷ）中１２０℃で９０分間反応させて、見出しに記載の化合物（２４．１ｍｇ、収率５４．６％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) d=11.29 (d、J=4.52 Hz、1H)、8.28 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.99 (s、1H)、7.74-7.84 (m、3H)、7.22 (t、J=6.48 Hz、1H)、6.91(d、J=8.44 Hz、1H)、6.83 (s、2H)、6.64 (d、J=7.09 Hz、1H)、4.49-4.61 (m、2H)、4.36-4.43 (m、1H)、2.12 (s、6H); LCMS: [M+H]+= 418.33.
実施例２８４：（Ｓ）－６－（３－アミノ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８４）
Figure 2024516253000712
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２４．１ｍｇ、収率５４．６％）を得た。; 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) d=11.29 (d、J=4.52 Hz、1H)、8.28 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.99 (s、1H)、7.74-7.84 (m、3H)、7.22 (t、J=6.48 Hz、1H)、6.91(d、J=8.44 Hz、1H)、6.83 (s、2H)、6.64 (d、J=7.09 Hz、1H)、4.49-4.61 (m、2H)、4.36-4.43 (m、1H)、2.12 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 418.33.
実施例２８５：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８５）
Figure 2024516253000713
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から調製したが、これは、６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－４－アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．９１ｍｇ、１０．３０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中で、マイクロ波装置（ＭＷ）中１２０℃で９０分間反応させて、見出しに記載の化合物（１７．５ｍｇ、収率３５．９％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) d=11.14 (d、J=5.26 Hz、1H)、8.32 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.91-8.02 (m、2H)、7.82 (dd、J=1.41、8.25 Hz、1H)、7.65 (d,J=8.68 Hz、1H)、7.06 (d、J=5.26 Hz、1H)、6.77-6.88 (m、3H)、4.30-4.40 (m、1H)、4.08-4.21 (m、1H)、3.84 (br. s.、1H)、2.25 (s、3H)、2.22 (s、6H),1.86-2.03 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 446.29.
実施例２８６：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８６）
Figure 2024516253000714
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－４－アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（３４．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) d 11.29 (d、J=5.50 Hz、1H)、8.28 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.97 (d、J=1.22 Hz、1H)、7.92 (s、1H)、7.78 (dd、J=1.53、8.25Hz、1H)、7.65 (d、J=8.80 Hz、1H)、7.16-7.26 (m、1H)、6.77-6.87 (m、3H)、6.63 (d、J=6.97 Hz、1H)、4.31-4.39 (m、1H)、4.09-4.19 (m、1H)、3.84 (dd,J=5.62、8.19 Hz、1H)、2.21 (s、6H)、1.91-2.00 (m、2H); LCMS: [M + H]+= 432.37.
実施例２８７：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８７）
Figure 2024516253000715
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（６－ブロモクロマン－４－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィナミド
Figure 2024516253000716
６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４ｈ－クロメン－４－オン（５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィナミド（６．６７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）中で混合し、それからチタン（ＩＶ）エトキシド（５．５４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、そして氷水及びＥｔＯＡｃで反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させた。多くの固体が生じ、これをろ過した。固体をＥｔＯＡｃで数回リンスした。ろ液の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中における０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製して、生成物（６．６９７ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 330.19.
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－６－ブロモクロマン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィナミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－６－ブロモクロマン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィナミド
Figure 2024516253000717
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（６－ブロモクロマン－４－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィナミド（３．３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）と混合し、それから無水（ｄｒｙ）氷－アセトン浴（＜－５０℃）で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１３４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間撹拌を維持し、それからゆっくりと室温へと２時間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を塩水で洗い、シリカゲルで濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中における２０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製して、生成物（２．５５７ｇ、収率７７％）８９０ｍｇを白色固体として得た。 LCMS: [M + H]+ = 332.06.
ステップ３：（Ｒ）－６－ブロモクロマン－４－アミン塩酸塩
Figure 2024516253000718
（Ｒ）－６－ブロモクロマン－４－アミン塩酸塩（３９５ｍｇ、収率１１７％）を、メタノール（５ｍＬ）中のジオキサン中における４．０Ｍ塩酸（３．１８ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）と室温で９０分間反応させた（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－６－ブロモクロマン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィナミド（４２３ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS: [M-HCl-NH3 + H]+= 211.18.

ステップ４：（Ｒ）－６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルクロマン－４－アミン
Figure 2024516253000719
水中における３７％ホルムアルデヒド溶液（４８５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中における酢酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）と室温で１時間反応させた（Ｒ）－６－ブロモクロマン－４－アミン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（３７４ｍｇ、収率９８％）を得た。[M+H]+= 256.20.
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－４－アミン塩酸塩
Figure 2024516253000720
（Ｒ）－６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルクロマン－４－アミンから調製して、生成物（収率８７％）を得た。LCMS = [M-HCl + H]+= 304.36.
ステップ６：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８７）
Figure 2024516253000721
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－４－アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２１．３ｍｇ、収率４７．７％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 7.99 (br s、1H)、7.95 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.71 - 7.60 (m、3H)、6.83 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.77 (s,2H)、4.41 - 4.31 (m、1H)、4.18 - 4.10 (m、1H)、3.84 (dd、J = 5.9、8.2 Hz、1H)、3.42 (dt、J = 2.8、6.6 Hz、2H)、2.98 (br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.22 (s、6H),2.03 - 1.86 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 434.44.
実施例２８８：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８８）
Figure 2024516253000722
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－４－アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．９１ｍｇ、１０．３０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中で、マイクロ波装置（ＭＷ）中１２０℃で９０分間反応させた６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２１．３ｍｇ、収率４９．０％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.16 (br s、1H)、7.87 (s、1H)、7.64 (d、J = 10.1 Hz、1H)、7.59 (br d、J = 8.8 Hz、1H)、7.50 (d、J = 7.0 Hz、1H),6.81 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.73 (s、2H)、4.38 - 4.29 (m、1H)、4.16 - 4.09 (m、1H)、3.83 (dd、J = 5.8、8.3 Hz、1H)、3.42 (dt、J = 2.6、6.5 Hz、2H)、2.95(br t、J = 6.5 Hz、2H)、2.20 (s、6H)、2.01 - 1.88 (m、2H); LCMS: [M+H]+= 452.24;
実施例２８９：（Ｒ）－６－（３－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）クロマン－６－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２８９）
Figure 2024516253000723
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－４－アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（２１．３ｍｇ、収率３７．１％）を得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 8.04 (br s、1H)、7.90 (s、1H)、7.64 (br d、J = 8.6 Hz、1H)、7.47 (s、1H)、7.40 (br d、J = 12.0 Hz、1H)、6.86 (s、2H),6.83 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.43 - 4.30 (m、1H)、4.19 - 4.10 (m、1H)、3.84 (br t、J = 6.6 Hz、1H)、3.43 - 3.34 (m、2H)、2.96 (br t、J = 6.1 Hz、2H)、2.22(s、6H)、2.05 - 1.86 (m、2H); LCMS: [M + H]+ = 452.37.
実施例２９０：６－（３－アミノ－６－（３－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９０）
Figure 2024516253000724
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
Figure 2024516253000725
１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（３７８ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液（３．３０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を淡黄色のオイル（２４９ｍｇ、収率５９％）として単離した。LCMS: [M + H]+ = 258.21
ステップ２：１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
Figure 2024516253000726
実施例１のステップ１の手順と同様の（analogous）手順に従って、１－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（１２０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体として得て、これを精製無しに次のステップに取り入れた。（１４２ｍｇ、純度９０％に基づいて収率９０％）。 LCMS: [M + H]+ = 306.24
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（３－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000727
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（６５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（３８ｍｇ、収率５２％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 7.99 (br s、1H)、7.97 - 7.92 (m、1H)、7.89 (s、1H)、7.74 - 7.70 (m、1H)、7.70 - 7.66 (m、1H)、7.64 (s、1H)、7.10 - 7.06 (m、1H)、6.82 - 6.76 (m、2H)、3.88 - 3.81 (m、3H)、3.76 - 3.68 (m、1H)、3.47 - 3.41 (m、2H)、3.02 - 2.96 (m、2H)、2.17 - 2.11 (m、6H)、1.25 - 1.20(m、3H); LCMS: [M + H]+ = 466.32.
実施例２９１ ：６－（３－アミノ－６－（３－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９１）
Figure 2024516253000728
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５４．１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び１－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（６５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３４ｍｇ、収率４７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ = 11.29 - 11.12 (m、1H)、8.37 - 8.28 (m、1H)、8.12 - 8.01 (m、1H)、7.98 - 7.89 (m、2H)、7.78 - 7.69 (m、1H)、7.50 - 7.41 (m、1H)、7.08 (br d、J = 8.6 Hz、1H)、6.98 - 6.87 (m、2H)、3.87 - 3.80 (m、3H)、3.75 - 3.67 (m、1H)、2.18 - 2.09 (m、6H)、1.27 - 1.20 (m、3H); LCMS: [M + H]+ = 452.24.
実施例２９２：５－（５－アミノ－３－フルオロ－６－（１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）ピラジン－２－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（Ｉ－２９２）
Figure 2024516253000729
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（３６．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（４１ｍｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) a 8.13-8.17 (m、1H)、8.11-8.13 (m、1H)、8.00 (br. s.、1H)、7.95 (d、J=8.07 Hz、1H)、7.70 (dd、J=1.41、8.01 Hz、1H)、7.66 (s、1H)、7.37 (d、J=8.93 Hz、1H)、6.99 (s、2H)、3.96 (s、3H)、3.42 (dt、J=2.75、6.51 Hz、2H)、2.99 (t、J=6.54 Hz、2H); LCMS: [M + H]+ = 390.37.
実施例２９３：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９３）
Figure 2024516253000730
ステップ１：安息香酸への５－ブロモ－２量体キャップ
Figure 2024516253000731
氷冷水（３４ｍＬ）中における濃ＨＣｌ（２８．０ｍＬ）の希釈溶液を、水（４００ｍＬ）中における２－アミノ－５－ブロモ安息香酸（２０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．７ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムニトリル（６．３９ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、内部温度を０－５℃に維持して滴下添加した。添加の終了後、反応系を０℃で３０分間撹拌し、それから酢酸カリウム（３０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）で中和した。この混合物をそれから（９０℃に予備加熱された）水（２２３ｍＬ）中におけるＯ－エチルキサントゲン酸カリウム（４４．６ｇ、２７８．０ｍｍｏｌ）の９０℃の溶液で処理した。この混合物を３０分間撹拌し、０℃へと冷却し、そして濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、そして水層を捨てて、そして粘着性の固体を１０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で塩基性化して、そして８５℃で２時間撹拌した。この混合物に、ＮａＨＳＯ３ （９．８１ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加し、そしてマスを８５℃で１０分間撹拌した。この混合物をろ過し、そして水層を０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。沈殿物をろ過して集め、そして水で、それからｎ－ヘキサンで洗って、生成物（２０．２ｇ、８５．８１ｍｍｏｌ、５１．１７％）を淡褐色固体として得た。LCMS: [M + H]+ = 233.08
ステップ２：ベンゾエートへのメチル ５－ブロモ－２量体キャップ
Figure 2024516253000732
メタノール（２００ｍＬ）中における安息香酸への５－ブロモ量体キャップ（２０ｇ、８５．８１ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）をゆっくり加え、そして反応マスを０℃で１０分間撹拌した。この混合物を還流で１６時間加熱し、それから減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５００ｍＬ）、塩水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上でヘキサンから精製して、生成物（８ｇ、３７．７３％）をオレンジ色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (dd、J=7.9、1.9 Hz、1H)、7.8 (d、J=7.8 Hz、1H)、7.78 (d、J=1.8 Hz、1H)、3.99 (t、J=7.5 Hz、4H)).
ステップ３：メチル ５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）ベンゾエート
Figure 2024516253000733
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中におけるベンゾエートへのメチル ５－ブロモ－２量体キャップ（８ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３ （１３．１４ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモプロパン（４．３ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を還流温度で１６時間撹拌した。この混合物をそれからＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ５００ｍＬ）で洗った。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上で、ヘキサン中における０～５％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製し、生成物（６ｇ、８５．４５％）を黄色の半固体として得た。
ステップ４：（５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）フェニル）メタノール
Figure 2024516253000734
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるメチル ５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）ベンゾエート（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、３．４ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応系を室温で３時間撹拌した。反応系を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、ヘキサン中における０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製して、生成物（０．８ｇ、８８．９％）を（５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）フェニル）メタノールの薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 7.6 (s、1H)、7.40-7.38 (dd、J=8.6、1.5 Hz、1H)、7.31-7.28 (dd、J=8.6、1.5 Hz、1H)、4.78 (s、3H)、3.38 (q、J=8.6 Hz、1H)、1.44-1.32 (s、6H).
ステップ５：１－（５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000735
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における（５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）フェニル）メタノール（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、ＴＥＡ（０．９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（０．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応系を室温で１時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてろ過した有機層をＴＥＡ（０．９７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてジメチルアミン．ＨＣｌ（０．７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして反応系を１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）、そしてＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｕｕｍ）で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中における５％ＭｅＯＨで溶出することによって精製して、生成物（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、４５．３０％）を褐色固体として得た。LCMS: [M - H]+ = 288.17.
ステップ６：１－（５－ブロモ－２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure 2024516253000736
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中における１－（５－ブロモ－２－（イソプロピルチオ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）０℃で加え、そしてこの混合物を３時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止（ｑｕｅｎｃｈ）させた。層を分離させ、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗った。合わせられた有機層（複数形）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）で、ヘキサン中における０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製して、生成物（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５６．２６％）を白色の半固体として得た。LCMS: [M - H]+ = 320.05.
ステップ７：（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ボロン酸

Figure 2024516253000737
１－（５－ブロモ－２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）から調製して、ボロネートを得て、これをさらなる精製無しに次のステップに用いた。LCMS: [M + H]+ = 358.51.
ステップ８：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000738
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ボロン酸（３８．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物（１７．２ｍｇ、収率２９．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.23 (br. s.、1H)、8.34 (dd、J=1.59、8.31 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、8.01-8.08 (m、2H)、7.96-7.99 (m、1H)、7.94 (dd、J=1.47、8.31 Hz、1H)、7.46 (br. s.、1H)、7.30 (br. s.、2H)、4.00 (td、J=6.80、13.66 Hz、1H)、3.82 (s、2H)、2.20 (s、6H)、1.17 (d、J=6.85 Hz、6H); LCMS: [M + H]+ = 514.36.
実施例２９４：６－（３－アミノ－６－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９４）
Figure 2024516253000739
ステップ１：７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製
Figure 2024516253000740
７－ブロモ－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）及び水中における３７重量％のホルムアルデヒド溶液（０．２４７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）から調製して、生成物をベージュの固体（２７０ｍｇ、定量的収量）として得た。LCMS: [M + H]+ = 240.28.
ステップ２：２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2024516253000741
７－ブロモ－２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２７０ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を褐色固体として得て、これを精製無しに次のステップに取り入れた。（３２３ｍｇ、純度５０％に基づいて収率５０％）． LCMS: [M + H]+ = 288.31
ステップ３：６－（３－アミノ－６－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000742
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３９．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物化合物をベージュの固体として得た。（９．５ｍｇ、収率１８％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.99 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.68 (d、J=8.07 Hz、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.50 - 7.57 (m、1 H)、7.39 (s、1 H)、6.84 (s、2 H)、3.59 (br. s.、2 H)、3.43 (d、J=2.08 Hz、2 H)、3.00 (t、J=6.36 Hz、2 H)、2.73 (br. s.、4 H)、2.40 (br. s.、3 H)、2.24 (s、3 H); LCMS: [M + H]+ = 418.39
実施例２９５：６－（３－アミノ－６－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９５）
Figure 2024516253000743
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４０．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（７ｍｇ、収率１３％）．1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.15 (d、J=4.77 Hz、1 H)、8.28 - 8.47 (m、1 H)、7.94 - 8.02 (m、1 H)、7.83 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.52 (s、1 H)、7.39 (s、1 H)、7.08 (d、J=5.14 Hz、1 H)、6.93 (br. s.、2 H)、3.49 - 3.55 (m、2 H)、2.70 (d、J=5.38 Hz、2 H)、2.61 - 2.67 (m、2 H)、2.32 - 2.38 (m、3 H)、2.26 - 2.31 (m、3 H)、2.24 (s、3 H); LCMS: [M + H]+ = 430.30.
実施例２９６：６－（３－アミノ－６－（２，５－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９６）
Figure 2024516253000744
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４１．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び２，５－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（８ｍｇ、収率１５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.22 (br. s.、1 H)、8.33 (d、J=8.07 Hz、1 H)、8.01 - 8.10 (m、1 H)、7.94 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.51 (s、1 H)、7.45 (br. s.、1 H)、7.38 (s、1 H)、6.89 - 7.06 (m、2 H)、3.50 - 3.55 (m、2 H)、2.70 (d、J=5.01 Hz、2 H)、2.65 (d、J=5.26 Hz、2 H)、2.34 (s、3 H)、2.20 - 2.28 (m、3 H); LCMS: [M + H]+ = 434.25.
実施例２９７：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９７）
Figure 2024516253000745
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４７．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、５－ブロモ－２－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒド及びＮ－エチルメチルアミンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（３７ｍｇ、収率５５．５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.00 (br. s.、1 H)、7.96 (d、J=7.83 Hz、1 H)、7.73 (br. s.、1 H)、7.67 (d、J=7.95 Hz、1 H)、7.63 (s、1 H)、7.60 (br. s.、1 H)、6.85 (br. s.、2 H)、3.72 (s、3 H)、3.51 - 3.59 (m、2 H)、3.43 (br. s.、2 H)、2.99 (t、J=5.81 Hz、2 H)、2.44 (br. s.、2 H)、2.30 (s、3 H)、2.18 (br. s.、3 H)、1.05 (br. s.、3 H); LCMS: [M + H]+ = 450.43
実施例２９８：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９８）
Figure 2024516253000746
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（４８ｍｇ、収率６９．５％）. 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.22 (br. s.、1 H)、8.26 - 8.40 (m、1 H)、8.05 (s、1 H)、7.94 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.75 (br. s.、1 H)、7.61 (br. s.、1 H)、7.45 (br. s.、1 H)、6.97 (br. s.、2 H)、3.70 - 3.77 (m、3 H)、3.51 - 3.61 (m、2 H)、2.44 (br. s.、2 H)、2.28 - 2.34 (m、3 H)、2.11 - 2.24 (m、3 H)、1.06 (d、J=12.84 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 466.41.
実施例２９９：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－２９９）
Figure 2024516253000747
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（３４ｍｇ、収率５０％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.16 (d、J=4.28 Hz、1 H)、8.28 - 8.39 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.81 - 7.89 (m、1 H)、7.77 (br. s.、1 H)、7.62 (br. s.、1 H)、7.08 (d、J=4.52 Hz、1 H)、6.95 (br. s.、2 H)、3.72 (s、3 H)、3.51 - 3.60 (m、2 H)、2.39 - 2.47 (m、2 H)、2.30 (s、3 H)、2.27 (s、3 H)、2.12 - 2.20 (m、3 H)、1.05 (br. s.、3 H); LCMS: [M + H]+ = 462.33.
実施例３００：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３００）
Figure 2024516253000748
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５２．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）５－ブロモ－２－メトキシベンズアルデヒド及びＮ－エチルメチルアミンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体（４０ｍｇ、収率５７％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.22 (br. s.、1 H)、8.32 (d、J=8.07 Hz、1 H)、8.07 (s、1 H)、7.96 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.91 (br. s.、1 H)、7.77 (d、J=6.48 Hz、1 H)、7.45 (br. s.、1 H)、7.10 (d、J=8.07 Hz、1 H)、6.93 (br. s.、2 H)、3.83 (br. s.、3 H)、3.53 (br. s.、2 H)、2.38 - 2.47 (m、2 H)、2.20 (br. s.、3 H)、1.05 (br. s.、3 H); LCMS: [M + H]+ = 452.37.
実施例３０１：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－メトキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３０１）
Figure 2024516253000749
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５１．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（３４ｍｇ、収率４９％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.15 (d、J=5.26 Hz、1 H)、8.33 (d、J=8.31 Hz、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.85 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.77 (d、J=7.82 Hz、1 H)、7.02 - 7.13 (m、2 H)、6.89 (br. s.、2 H)、3.83 (s、3 H)、3.50 (br. s.、2 H)、2.36 - 2.43 (m、2 H)、2.27 (s、3 H)、2.08 - 2.20 (m、3 H)、1.03 (d、J=6.24 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 448.42.
実施例３０２：６－（３－アミノ－６－（３－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３０２）
Figure 2024516253000750
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び２－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（５５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、先の実施例と同様（analogous）の５’－ブロモ－２’－ヒドロキシアセトフェノン９８％及びＴＨＦ中におけるジメチルアミンの２．０Ｍ溶液から出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（２３ｍｇ、収率３５％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.22 (br. s.、1 H)、8.30 - 8.37 (m、1 H)、8.06 (s、1 H)、7.95 (dd、J=8.38、1.16 Hz、1 H)、7.62 - 7.70 (m、2 H)、7.45 (d、J=4.77 Hz、1 H)、6.85 - 6.96 (m、1 H)、6.87 (s、2 H)、6.83 (d、J=8.31 Hz、1 H)、3.79 (br. s.、1 H)、2.31 (br. s.、6 H)、1.35 (d、J=6.48 Hz、3 H); LCMS: [M + H]+ = 438.33.
実施例３０３：６－（３－アミノ－６－（３－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３０３）
Figure 2024516253000751
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５０．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－メトキシ－３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物をベージュの固体として得た。（２６ｍｇ、収率３７．５％）; 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br. s.、1 H)、7.62 - 7.72 (m、2 H)、7.55 (br. s.、1 H)、7.51 (d、J=6.60 Hz、1 H)、6.81 (br. s.、2 H)、3.71 (s、3 H)、3.49 (br. s.、2 H)、3.43 (br. s.、2 H)、2.95 (t、J=5.56 Hz、2 H)、2.35 - 2.43 (m、2 H)、2.28 (s、3 H)、2.15 (br. s.、3 H)、1.03 (br. s.、3 H); LCMS: [M + H]+ = 468.16.
実施例３０４：６－（３－アミノ－６－（３－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３０４）
Figure 2024516253000752
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及び２－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（５５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体（２６ｍｇ、収率４０％）として得た。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ ppm 11.06 - 11.24 (m、1 H)、8.34 (d、J=8.31 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.84 (d、J=8.19 Hz、1 H)、7.63 - 7.71 (m、2 H)、7.07 (d、J=4.89 Hz、1 H)、6.67 - 6.93 (m、3 H)、3.75 (br. s.、1 H)、2.28 (d、J=6.11 Hz、9 H)、1.34 (d、J=6.60 Hz、3 H).; LCMS: [M + H]+ = 434.32.
実施例３０５：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３０５）
Figure 2024516253000753
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４７．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び２－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、これは遡って（ｉｎ ｔｕｒｎ）、ブロモサリチルアルデヒド及びジメチルアミンから出発するシークエンスから調製した）から調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体として単離した。（２２ｍｇ、収率３６．５％）． 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.22 (br. s.、1H)、8.25-8.41 (m、1H)、8.05 (s、1H)、7.95 (d、J=8.31 Hz、1H)、7.66 (d、J=8.68 Hz、1H)、7.63 (s、1H)、7.45 (d、J=5.75 Hz、1H)、6.75-6.94 (m、3H)、3.65 (s、2H)、2.27 (s、6H); LCMS: [M + H]+ = 424.29.
実施例３０６：６－（３－アミノ－６－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシフェニル）－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－３０６）
Figure 2024516253000754
６－（３－アミノ－６－ブロモ－５－フルオロピラジン－２－イル）－４－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４７．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び２－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールから調製して、見出しに記載の化合物を淡黄色固体として単離した。（２６ｍｇ、収率４３．５％）; 1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.15 (d、J=5.01 Hz、1H)、8.28-8.40 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.81-7.89 (m、1H)、7.71 (br. s.、2H)、7.08 (d、J=4.52 Hz、1H)、6.90 (d、J=8.44 Hz、1H)、6.78-6.87 (m、2H)、3.82 (br. s.、2H)、2.32-2.45 (m、6H)、2.27 (s、3H); LCMS: [M + H]+ = 420.27.
Ｂ：比較化合物の調製
実施例Ｃ－１：６－（３－アミノ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024516253000755
ステップ１：３－クロロ－５－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－アミン
Figure 2024516253000756
２－アミノ－５－ブロモ－３－クロロピラジン（１５０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、４－モルホリノフェニルボロン酸のピナコールエステル（２０８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５２．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を投入したバイアルを、水（２．５ｍＬ）及びＤＭＥ（５ｍＬ）に懸濁した。反応系を、ガス抜き（ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ）－Ｎ２で再充填することで脱気し、それから封されてマイクロ波照射で９０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に堆積させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中における２５％ＭｅＯＨで溶出させ、２５％ＭｅＯＨで溶出）及び生成物を含む画分をＷａｔｅｒｓ ＰｏｒａＰａｋ（登録商標）ＣＸカラム（２ｇ）を通してろ過することで精製し、ＭｅＯＨでリンスし、そしてＭｅＯＨ中における２Ｍ ＮＨ３で溶出させた。対象の（ｒｅｌｅｖａｎｔ）画分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中における８％ＭｅＯＨで溶出）によって再精製して、生成物（９５ｍｇ、２４％）を得た。LCMS: [M + H]+ = 291.26.
ステップ２：６－（３－アミノ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、トリフルオロ酢酸
Figure 2024516253000757
３－クロロ－５－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７．０４ｍｇ、８．９４μｍｏｌ）をＮ２下に配置した。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中における６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４２．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２で脱気し、それからマイクロ波反応器で１００℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に堆積させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中における６％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。対象の（Ｒｅｌｅｖａｎｔ）画分を集め、濃縮させ、そして分取ＨＰＬＣ（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｃ１８－ＨＳ、（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）中における５７％ＭｅＯＨ）によって再精製した。対象の（ｒｅｌｅｖａｎｔ）画分を合わせ、そして濃縮して、６－（３－アミノ－６－（４－モルホリノフェニル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン．ＴＦＡをオレンジ色固体（７ｍｇ、純度９７％に基づいて１５％）として得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.33 (s、1H)、8.10 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.94 (br d、J = 7.9 Hz、2H)、7.83 - 7.77 (m、1H)、7.75 (s、1H)、7.17 (br d、J = 8.1 Hz、2H)、3.89 (br s、4H)、3.57 (br t、J = 6.4 Hz、2H)、3.36 - 3.31 (m、4H)、3.10 (br t、J = 6.5 Hz、2H); LCMS: [M + H]+ = 402.39.
Ｃ．生物学的アッセイ
（ａ）ＨＰＫ１ヒトＳＴＥキナーゼ酵素放射測定アッセイ
１０ｍＭ試験化合物の濃縮溶液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎをＤＭＳＯ中に調製した。化合物プレートは、３倍及び９点段階希釈によって調製した。組み替え（１－３４６）ＨＰＫ１（ｈ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［ガンマ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じた比活性及び濃度）とインキュベーションした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰミックスを加えることによって開始させた。４０分間室温でインキュベーションした後に、０．５％の濃度へとリン酸を加えることによって反応を停止させた。それから１０ｕＬの反応液をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして０．４２５％リン酸中で４分間４回、またメタノール中で１回洗浄し、その後に乾燥及びシンチレーション計数を行った。キナーゼアッセイプロトコールのさらなる詳細については、Gao、Y. et. al.; Biochem J.451 (2): 313-328、2013を参照のこと。本願の化合物は、ＨＰＫ１の阻害剤としての活性を示し、以下の範囲のＩＣ５０値を有していた：Ａ：０．１～１０ｎＭ；Ｂ：１１～１００ｎＭ；Ｃ：１０１～１０００ｎＭ；Ｄ：＞１０００ｎＭ。式（Ｉ）の例示化合物についての具体的な範囲は、表２に示されている。
（ｂ）ＬｃｋヒトＳＴＥキナーゼ酵素放射測定アッセイ
Ｌｃｋ（ｈ）を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２５０ｕＭ ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ及び［ガンマ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じた比活性及び濃度）とインキュベーションした。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰミックスを加えることによって開始させた。４０分間室温でインキュベーションした後に、０．５％の濃度へとリン酸を加えることによって反応を停止させた。それから１０ｕＬの反応液をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして０．４２５％リン酸中で４分間４回、またメタノール中で１回洗浄し、その後に乾燥及びシンチレーション計数を行った。キナーゼアッセイプロトコールのさらなる詳細については、Gao、Y. et. al.; Biochem J.、451 (2): 313-328、2013を参照のこと。概して、また有利なことに、本願の化合物はＨＰＫ１の阻害と比べて顕著に少ないＬｃｋの阻害を示した（表２を参照、表２では、式（Ｉ）の化合物について、ＩＣ５０は以下の範囲で報告されている：Ａ：０．１～１０ｎＭ；Ｂ：１１～１００ｎＭ；Ｃ：１０１～１０００ｎＭ；Ｄ：＞１０００ｎＭ）．
いくつかの実施形態では、アミノピリジン環上のハロ置換基の存在は、化合物に、Ｌｃｋと比べてＨＰＫ１の阻害についての向上した選択性を与える（例えば、表３及び表４を参照のこと）。
（ｃ）ヒトＪｕｒｋａｔ Ｔリンパ球抗増殖アッセイ
アッセイ原理：Ｊｕｒｋａｔ細胞を種々の濃度の試験化合物と７２時間インキュベーションし、そして細胞増殖／細胞毒性をＡＴＰ産生の検出によって測定する。
文献：ＡＴＰ検出のさらなる情報については、Cree、IA et. al.;Toxicol In Vitro.、11 (5): 553-556、1997を参照のこと
アッセイ手順：（１０％ＦＢＳを含むα－ＭＥＭ培地で培養した）Ｊｕｒｋａｔ細胞を、２０００細胞／ウェル（５０μＬ）で３８４ウェルウェルブラック培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に播種する。（ＤＭＳＯ中の）試験化合物を、ＨＰデジタルディスペンサーを用いて細胞に添加し、そして３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションする。ＡＴＰ産生を、ＡＴＰＬｉｔｅ－１－ステップ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を４０μＬ／ウェル添加し、撹拌しながら５分間室温でインキュベーションし、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光シグナルを検出することによって測定する。データは、未処理細胞に対して正規化し、そしてＸＬＦｉｔを用いてプロットする。ＩＣ５０値は、化合物濃度のＬｏｇ値に対する阻害％の曲線をフィッティングさせることによって、４パラメータ用量応答式を用いて算出する。
結果：ある実施形態では、本願の例示化合物は、１．０～＞１０ｕＭの範囲のＩＣ５０値をこのアッセイでは有していた。ある実施形態では、本願の例示化合物は、３．４～＞１０μＭの範囲のＩＣ５０値をこのアッセイでは有していた。
（ｄ）ヒトＪｕｒｋａｔ Ｔリンパ球ＩＬ－２放出アッセイ
アッセイ原理：Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞における抗－ＣＤ３／ＣＤ２８抗体処理によるＴＣＲシグナル伝達の刺激は、培地へのＩＬ－２分泌を生じることになり、これを発光エネルギー移動ビーズ免疫アッセイ（ＩＬ－２ ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット）によって検出する。
文献：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出についてのさらなる情報については、Cauchon、E. et.al.; Analytical Biochemistry.、388 (1): 134-139、2009を参照のこと
アッセイ手順：（１０％ＦＢＳを含むα－ＭＥＭ培地で培養した）Ｊｕｒｋａｔ細胞を、０．２ｘ１０６細胞／ウェル（１００μＬ）で９６ウェル丸底培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種する。（ＤＭＳＯ中の）試験化合物を、ＨＰデジタルディスペンサーを用いて細胞に添加し、そして１５分間室温でインキュベーションする。細胞を、α－ＭＥＭ培地中における１５μＬ／ｍＬ（ｖ／ｖ）の可溶性ＣＤ３／ＣＤ２８抗体（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；５０μＬ／ウェル、最終的なアッセイ体積１５０μＬ）で刺激し、そして３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベーションする。細胞を、１５００ｒｐｍで５分間室温で遠心分離し、そして５μＬの培地を９６ウェル１／２エリアホワイトプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移す。両アクセプタービーズとビオチン抗－ＩＬ－２抗体との混合物（それぞれの１：２００倍希釈物）を２０μＬ／ウェルで添加し、そして１時間室温で撹拌しながらインキュベーションすることでＩＬ－２を検出する。それから２５μＬ／ウェルのドナービーズ（１：６３希釈）を添加し、そして暗所で３０分間室温で撹拌しながらインキュベーションし、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光シグナルを検出する。データは未処理の／刺激された細胞に対して正規化し、そしてＸＬＦｉｔを用いてプロットする。ＥＣ５０値は、化合物濃度のＬｏｇ値に対する刺激％の曲線をフィッティングさせることによって、４パラメータ用量応答式を用いて算出する。
結果：ある実施形態では、本願の例示化合物は本アッセイを用いた場合、０．０１～５μＭの範囲のＥＣ１５０値を有していた。ある実施形態では、本願の例示化合物は本アッセイを用いた場合、０．０４～１．１４μＭの範囲のＥＣ１５０値を有していた。
（ｅ）ｐ－ＳＬＰ７６ Ｓ３７６リン酸化阻害アッセイ
アッセイ原理：Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞における抗－ＣＤ３／ＣＤ２８抗体処理によるＴＣＲシグナル伝達の刺激は、セリン３７６においてＨＰＫ１のリン酸化を生じることとなり、これを発光エネルギー移動ビーズ免疫アッセイ（ｐ－ＳＰＬ７６ ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット）によって検出する。
文献：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出についてのさらなる情報については、Cauchon、E. et.al.; Analytical Biochemistry.、388 (1): 134-139、2009を参照のこと
アッセイ手順：（１０％ＦＢＳを含むα－ＭＥＭ培地で培養した）Ｊｕｒｋａｔ細胞を集めて遠心処理し、そしてＨＢＳＳ（２５μＬ）中０．１ｘ１０６細胞／ウェルで９６ウェル１／２エリアホワイトプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に播種する。（ＤＭＳＯ中の）試験化合物を、ＨＰデジタルディスペンサーを用いて細胞に添加し、そして１５分間室温でインキュベーションする。細胞を、ＨＢＳＳ中における１５μＬ／ｍＬ（ｖ／ｖ）の可溶性ＣＤ３／ＣＤ２８抗体（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；２５μＬ、最終的なアッセイ体積５０μＬ）で刺激し、そして３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベーションする。細胞を１０μＬ／ウェルの細胞溶解バッファーで溶解させ、続いて室温で１０分間撹拌しながらインキュベーションする。１５μｌ／ウェルのアクセプタービーズ（１：５０希釈）を加え、そして１時間室温で撹拌しながらインキュベーションすることによってｐ－ＳＬＰ７６ Ｓ３７６を検出する。それから１５μＬ／ウェルのドナービーズ（１：５０希釈）を添加し、そして室温で暗所で１時間撹拌しながらインキュベーションし、続いてＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光シグナルを検出する。データは、未処理の／刺激された細胞に対して正規化し、そしてＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてプロットする。ＩＣ５０値は、化合物濃度のＬｏｇ値に対する阻害％の曲線をフィッティングさせることによって、４パラメータ用量応答式を用いて算出する。
ｆ）グルコースキナーゼ（Ｇｌｋ）アッセイ
ＧＬＫ（ｈ）（ＭＡＰ４Ｋ３（ｈ））を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム及び［９－３３Ｐ－ＡＴＰ］
（必要に応じた比活性及び濃度）と共にインキュベーションする。反応は、Ｍｇ／ＡＴＰミックスを加えることによって開始させた。４０分間室温でインキュベーションした後に、０．５％の濃度へとリン酸を加えることによって反応を停止させた。それから１０ｕＬの反応液をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして０．４２５％リン酸中で４分間４回、またメタノール中で１回洗浄し、その後に乾燥及びシンチレーション計数を行った。キナーゼアッセイ手順のさらなる詳細については、Gao、Y. et. al.; Biochem J.、451 (2): 313-328、2013を参照のこと。
結果：ある実施形態では、本願の例示化合物は、このアッセイでは、ＨＰＫ１に対する値の３０倍超大きい範囲のＩＣ５０値を有していた。ある実施形態では、本願の例示化合物は、このアッセイでは、ＨＰＫ１よりも少なくとも７０倍大きい範囲のＩＣ５０値を有していた。
本願を、好ましい例であると現在考えられている事項を参照して記載してきたが、本願は開示された例に限定されるものではないことが理解されるべきである。反対に、本願は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲に含まれる種々の改変及び均等な構成（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ）をカバーすることが意図されている。
全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの刊行物、特許又は特許出願が具体的及び個別に参照によりその全体が取り込まれることがシルされた場合と同程度に参照によりその全体が本開示に取り込まれる。本願における用語が参照により取り込まれた文献において異なる形で定義されていることが分かった場合、本開示に与えられた定義が当該用語の定義として働くものとする。
Figure 2024516253000758
 表２
Figure 2024516253000759
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Figure 2024516253000801
 *A: 0.1-10 nM; B: 11-100 nM; C: 101-1000 nM; D >1000 nM
表３：比較化合物
Figure 2024516253000802
表４：ＬｃＫ ＩＣ５０／ＨＰＫ ＩＣ５０ 選択性
Figure 2024516253000803

Claims (142)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグ、
    Figure 2024516253000804
    式中：
    Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
    Ｘ２及びＸ３は、Ｎ及びＣＲ２から独立に選択され；
    Ｘ４及びＸ５のうち一方はＮであり、他方はＣＲ３であり；
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮＲ４から選択されるヘテロ原子を任意に（optionally）挟み（interrupted）、及び／又は１つ又は複数のＲ５で任意に（optionally）置換され、そして／又は１つの炭素がＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されているＣ１～４アルキレンであり；ただし、Ｑが前記ヘテロ部分を含む場合、前記ヘテロ部分はメチレンによって環アミドＮＨから隔てられてはおらず；または、
    Ｑは、１つ又は複数のＲ５ｃで任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルキレンであり；または、
    Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから任意に（optionally）選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルキレンＮＲ７Ｒ８及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ３はハロであり；
    Ｒ４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ５は、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の炭素原子と共に、３～６員の置換若しくは無置換の環であってＮ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つのヘテロ部分を任意に（optionally）含む環を形成し、そしてハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されており；
    各Ｒ５ｃはハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
    Ｒ６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択されるか；または、
    Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０は、結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、また及びハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている３～７員の置換若しくは無置換の環を形成し；
    Ｃｙ１は、Ｃ６～２０アリール又はＣ５～２０ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１によって置換されているか、あるいは、
    Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２によって置換されているか、または
    Ｃｙ１はＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換され；
    各Ｒ１１は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、後の４つの基は１つ又は複数のＲ１５によって任意に（optionally）置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
    Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択されるか；または、
    Ｒ１２及びＲ１３ は結合して、両者の間の原子（単数又は複数）と共に、４～６員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されている環を形成し；
    Ｒ１２ａは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２ａの全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のＲ１７によって任意に（optionally）置換されており；
    Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
    各Ｒ１５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択され；
    Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１６、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
    各Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択され；
    Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル Ｃ１～６アルキレンＯＲ２０、及びＣ１～６アルキレンＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
    Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
    Ｚは存在しないか、または、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）及びＮＲ１３ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯ、Ｃ１～６アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＳＯ２、Ｃ１～６アルキレンＳ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレン、ＳＣ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～６アルキレン、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）Ｃ１～６アルキレン及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択され；
    Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｃｙ２は、Ｃ３～１４シクロアルキル及びＣ３～１４ヘテロシクロアルキルから選択され、また、Ｃｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されており；
    各Ｒ２２は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ２～６アルケニル、ＯＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ２３、Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～６アルキル、ＳＣ２～６アルケニル、ＳＣ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレニルＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～６アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、ＮＲ２６Ｃ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～６アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～６アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は１つ又は複数のＲ２７によって任意に（optionally）置換されており；
    Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃはＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、及びＣ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ６～１１アリール、及びＣ１～６アルキレンＣ５～１４ヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ２４及びＲ２５は結合して、両者の間の窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ２８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている４～６員の置換若しくは無置換の環を形成し；
    Ｒ２６は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され；
    各Ｒ２７は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから独立に選択され；そして
    Ｒ２７ａ、Ｒ２７ｂ及びＲ２８はＨ及びＣ１～６アルキルから独立に選択され
    ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている。
  2. Ｘ１はＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１はＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキル、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～４アルキレンＮＲ７Ｒ８及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項３に記載の化合物。
  5. ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つ～３つのＲ５によって任意に（optionally）置換されている、請求項１～４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＱはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、１つ又は２つのＲ５によって任意に（optionally）置換されている、請求項４に記載の化合物。
  7. 各Ｒ５は、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｑは１つのＲ５によって置換されており、またＲ５は＝Ｏである、請求項７に記載の化合物。
  9. 各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル及びＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７に記載の化合物。
  10. １つのＲ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル、及びＣ１～２アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７に記載の化合物。
  11. １つのＲ５は、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｑは、１つ又は２つのＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されているＣ２～４アルケニレンであり、そして各Ｒ５ｃはＦ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｑは、Ｃ＝Ｎ及びＮ＝Ｃから選択され、またＲ５ｃによって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ５ｃはＦ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１～６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０及びＣ１～４アルキレンＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７及び１１～１３のうちいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｑは、ＮＲ４を任意に（optionally）挟んだ（interrupted）Ｃ１～３アルキレンであり、ここでＲ４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｑは無置換である、請求項１～６、１２及び１３のうちいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｑは、１つ又は２つのＲ５によって置換されている、請求項１～１３のうちいずれか１項に記載の化合物。
  18. ＱはＣ１～３アルキレンであり、１つの炭素原子上でＲ５ａ及びＲ５ｂによって任意に（optionally）二置換されており、またＲ５ａ及びＲ５ｂは結合して、両者の間の窒素原子と共に、３～６員の置換若しくは無置換の環であって、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１～６アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されている環を形成し、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｘ２及びＸ３のうちの一方はＮであり、また他方はＣＲ２である、請求項１～１８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｘ２及びＸ３はどちらもＣＲ２である、請求項１～１８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  21. 各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の化合物。
  22. 各Ｒ２は、Ｈ及びＦから独立に選択される、請求項１９又は請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｘ２及びＸ３は、どちらもＣＨである、請求項１～１８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立に選択される、請求項１～２３のうちいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｘ４はＮであり、またＸ５はＣＲ３である、請求項１～２４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ３はＦである、請求項１～２４のうちいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｃｙ１はＣ６～１０アリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ９によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｃｙ１はＣ６～１０アリールであり、またＣｙ１はフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｃｙ１は二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリールはヘテロシクロアルキルに縮環しており、また、Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｃｙ１は、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾフラノニル、１，１－ジオキシド－ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１－オキソ－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンズオキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、クロマノニル、イソクロメニル、クロメニル、及びクロメノニルから選択される、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｃｙ１は、
    Figure 2024516253000805
    Figure 2024516253000806
     、
    から選択され、
    ここで
    Figure 2024516253000807
    は分子の残りの部分へのＣｙ１の結合点を表し、また前記Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１で置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されており、またここでＲ１１ａは、Ｈ、Ｒ１１及びＺ－Ｃｙ２から選択される、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｃｙ１は三環式Ｃ１１～１７アリールであり、ここで前記アリール基は１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｃｙ１はベンゾ縮環スピロ三環式Ｃ１１～１６アリールである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｃｙ１は、
    Figure 2024516253000808
    から選択され、
    ここで
    Figure 2024516253000809
    は分子の残りの部分へのＣｙ１の結合点を表し、また前記Ｃｙ１は無置換であるか、または１つ若しくは複数のＲ１１で置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されており、またここでＲ１１ａは、Ｈ、Ｒ１１及びＺ－Ｃｙ２から選択される、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｃｙ１はＣ５～６ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｃｙ１は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｃｙ１はピリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｃｙ１は二環式Ｃ９～１１ヘテロアリールであり、またＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ又は複数のＲ１１によって置換されている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｃｙ１は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、及びイソキノリルから選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｃｙ１は
    Figure 2024516253000810
    であり、ここで
    Figure 2024516253000811
    は分子の残りの部分へのＣｙ１の結合点を表し、そして前記Ｃｙ１、及びＣｙ１は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されており、またここでＲ１１ａは、Ｈ、Ｒ１１及びＺ－Ｃｙ２から選択される、請求項３８に記載の化合物。
  41. 各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１２ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～４０のうちいずれか１項に記載の化合物。
  42. １つ～３つのＲ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ（ＣＨ３）３２から選択される、請求項４１に記載の化合物。
  43. 各Ｒ１１は、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈから独立に選択される、請求項４２に記載の化合物。
  44. １つ～３つのＲ１１はＦである、請求項４３に記載の化合物。
  45. 各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂ、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～６アルキレンＯＲ１３ 、Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１～６アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで後方の４つの基は１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４１に記載の化合物。
  46. １つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の４つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４５に記載の化合物。
  47. １つのＲ１１はＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項４６に記載の化合物。
  48. １つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、及びＮＲ１３Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４６に記載の化合物。
  49. Ｒ１１の１つはＮＲ１２ａＲ１３ａであり、ここでＲ１２ａはＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルは１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａはＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またここでＲ１２ａはＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルは１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ１３ａはＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｒ１１は、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ１１はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またここでＲ１２ａは、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４８に記載の化合物。
  54. Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またここでＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４８に記載の化合物。
  55. Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、またここでＲ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またＲ１６、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４８に記載の化合物。
  56. Ｒ１１の１つは、Ｃ１～４アルキレンＮＨ（Ｃ１～６アルキレンＯＨ）、Ｃ１～４アルキレンＮＣＨ３（Ｃ１～６アルキレンＯＨ）、Ｃ１～４アルキレンＮＨ（Ｃ１～６アルキレンＯＣＨ３）、Ｃ１～４アルキレンＮＣＨ３（Ｃ１～６アルキレンＯＣＨ３）から選択される、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａから選択され、またここでＲ１２ａはＣ１～６アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４８に記載の化合物。
  58. １つ又は２つのＲ１１は、それぞれ１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４６に記載の化合物。
  59. Ｒ１１の１つは、それぞれ１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されている、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｒ１１の前記Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＮ原子を含み、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ１１の前記Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１つ又は２つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、アザビシクロヘキサニル、アザビシクロヘプタニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、請求項５９に記載の化合物。
  62. 各Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル及びＮＲ１５ａＲ１５ｂから独立に選択され、また、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項５８～６１のうちいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ１５の１つは、ＯＨ及びＯＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項６２に記載の化合物。
  64. １つ～３つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、ＮＲ１１Ｃ１～４アルキレンＯＲ１０、ＮＲ１１ＣＯＲ１０及びＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０から独立に選択され、またここでＲ１２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～６アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、また、Ｒ１２の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４１に記載の化合物。
  65. １つ又は２つのＲ１１は、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され、またＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、Ｃ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２の前記ＣＨ３基、ＣＨ２ＣＨ３基、ＣＦ２Ｈ基、ＣＦ３基、ＣＦＨ２基、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ基、ＣＨ２ＣＦ３基、ＣＨ（ＣＨ３）２基、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２基、Ｃ（ＣＨ３）基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６基、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂ基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４１に記載の化合物。
  66. １つ又は２つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２、及びＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＯＲ１２から独立に選択され、またＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３から選択され、また、Ｒ１２における前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、また各Ｒ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択される、請求項４１に記載の化合物。
  67. １つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、及びＯＣ１～４アルキレンＯＲ１２から選択され、また、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１６、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１２におけるアルキレン基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４１に記載の化合物。
  68. １つ又は２つのＲ１１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及びＣＯ２Ｒ１２から選択され、またＲ１２は、それぞれ１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されているＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣ（ＣＨ３）３から選択される、請求項４１に記載の化合物。
  69. 各Ｒ１７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ１７ａＲ１７ｂから独立に選択され、また、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項６４～６８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  70. Ｒ１４、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、ＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項４１又は４５に記載の化合物。
  71. Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの１つはＯＲ１９であり、またＲ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうち残りの２つは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル Ｃ１～４アルキレンＯＲ２０、及びＣ１～４アルキレンＮＲ２０Ｒ２１から選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項５９又は請求項６０に記載の化合物。
  73. Ｒ１９は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７２に記載の化合物。
  75. Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、またＲ１１は、請求項４１～６８のうちのいずれか１項で定義されるとおりである、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  76. Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＦである、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｃｙ１は、Ｚ－Ｃｙ２及び１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＦである、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２から選択される、請求項７５に記載の化合物。
  79. Ｃｙ１は、１つ又は２つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、及びＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２から選択される、請求項７８に記載の化合物。
  80. Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＯＲ１７、及びＣ１～２アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項７８又は請求項７９に記載の化合物。
  81. Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されている又はＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及びＮＲ１３ａＣ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  83. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１は、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及びＮＲ１３Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項８２に記載の化合物。
  84. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、またＲ１１の１つはＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＮＲ１３Ｃ１～６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項８３に記載の化合物。
  86. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか；またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル、ピロール又はピリジニルであり、また少なくとも１つのＲ１１はＳｉＲ１４Ｒ１４ａＲ１４ｂである、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  87. Ｒ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうちの１つはＯＲ１９であり、またＲ１４、Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂのうち残りの２つはＨ、ＯＲ１９、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１３ａＣＯＲ１２、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１２、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  89. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ、ＮＲ１２ａＲ１３ａａ、ＮＲ１３ａＣ１～４アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで後方の２つの基は１つ～４つのＲ１５によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  90. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  91. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、またＲ１１の１つはＣ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａであり、Ｒ１２ａは、Ｃ１～４アルキレンＯＲ１６及びＣ１～４アルキレンＮＲ１６ａＲ１６ｂから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またＲ１２ａにおける全てのアルキレン基は、１つ～３つのＲ１７によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  92. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａから選択され、またＲ１２ａは、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  93. Ｃｙ１は、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されているフェニル又はピリジニルであり、また１つ又は２つのＲ１１は、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａから選択され、またＲ１２ａは、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル及びＣ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルから選択され、またＲ１３ａは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキレンＣ３～７ヘテロシクロアルキルにおけるＣ３～７ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  94. Ｃｙ１は二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基は、ヘテロシクロアルキル基に縮環しているか、または三環式Ｃ１１～１６ｈアリールであり、ここで前記アリール基は、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、該ヘテロシクロアルキル基は全て、無置換である、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  95. Ｃｙ１は二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基は、ヘテロシクロアルキル基に縮環しているか、または三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、該ヘテロシクロアルキル基は全て、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、また各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１～６アルキレンＯＲ１２、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ及びＮＲ１２ａＲ１３ａから独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  96. Ｃｙ１は二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基は、ヘテロシクロアルキル基に縮環しているか、または三環式Ｃ１１～１６アリールであり、ここで前記アリール基は、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、該ヘテロシクロアルキル基は全て１つ～３つのＲ１１によって置換されており、また各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、ＯＲ１２、及びＣ１～６アルキレンＯＲ１２から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  97. Ｃｙ１は、ベンゾ縮環二環式Ｃ９～１１アリールであり、ここで前記アリール基はフェニルであってヘテロシクロアルキル基に縮環しているか、または三環式Ｃ１１～１６アリールであって該アリール基がフェニルであって、１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基に縮環及び／又はスピロ縮環しており、該１つ又は２つのヘテロシクロアルキル基は全て、１つ～３つのＲ１１によって置換されているか、またはＺ－Ｃｙ２及び１つ～３つのＲ１１によって置換されており、またＲ１１は、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２Ｈ、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１２ａＲ１３ａ及びＮＲ１２ａＲ１３ａから選択される、請求項１～２６のうちいずれか１項に記載の化合物。
  98. Ｚが存在しない、請求項１～９３及び９５～９７のうちいずれか１項に記載の化合物。
  99. Ｚは、Ｃ１～４アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１３ｂ）及びＮＲ１３ｂから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～９３及び９５～９７のうちいずれか１項に記載の化合物。
  100. Ｚは、Ｃ１～４アルキレン、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項９９に記載の化合物。
  101. ＺがＯである、請求項１００に記載の化合物。
  102. ＺはＳＯ２である、請求項１００に記載の化合物。
  103. Ｚは、Ｃ１～４アルキレンＯ、Ｃ１～４アルキレンＣ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレンＣＯ２、Ｃ１～４アルキレンＳ、Ｃ１～４アルキレンＳ（Ｏ）、Ｃ１～４アルキレンＳＯ２、Ｃ１～４アルキレンＮＲ１３ｂ、ＯＣ１～４アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレン、ＳＣ１～４アルキレン、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレン、ＳＯ２Ｃ１～４アルキレン、及びＮＲ１３ｂＣ１～６アルキレンから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～９３及び９５～９７のうちいずれか１項に記載の化合物。
  104. Ｚは、Ｃ１～４アルキレンＯ、Ｃ１～４アルキレンＣ（Ｏ）、ＯＣ１～４アルキレン及びＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１０３に記載の化合物。
  105. Ｒ１３ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項９９又は請求項１０３に記載の化合物。
  106. Ｃｙ２はＣ３～１１シクロアルキルであり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている、請求項１～９３及び９５～１０５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  107. Ｃｙ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される、請求項１０６に記載の化合物。
  108. Ｃｙ２は単環式Ｃ３～７ヘテロシクロアルキルであり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている、請求項１～９３及び９５～１０５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  109. Ｃｙ２は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、３，４，５，６－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジニル、ジオキシドチオモルホリノ、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、チアニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル及びチエパニルから選択される、請求項１０８に記載の化合物。
  110. Ｃｙ２は、アゼチジニル、５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジニル、ジオキシドチオモルホリノ、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、請求項１０９に記載の化合物。
  111. Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている
    Figure 2024516253000812
     から選択され
    またここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され；また
    Figure 2024516253000813
    は、Ｚへの共有結合点を表す、請求項１０９に記載の化合物。
  112. Ｃｙ２は二環式ヘテロ環であり、Ｃｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている、請求項１～９３及び９５～１０５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  113. Ｃｙ２は、橋架けの二環式ヘテロ環、縮環二環式ヘテロ環又はスピロ縮環二環式ヘテロ環であり、またＣｙ２は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２で置換されている、請求項１１２に記載の化合物。
  114. Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されている縮環二環式ヘテロ環である、請求項１１３に記載の化合物。
  115. Ｃｙ２は、環炭素原子のうち１つ又は２つが、Ｎの原子価要件に従って、Ｎ、ＮＨ又はＮＣＨ３によって置き換えられているＣ６－Ｃ１０飽和二環式環であり、該環は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されている、請求項１１２に記載の化合物。
  116. Ｃｙ２は、以下の構造から選択され：
    Figure 2024516253000814
     、
    該構造は無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されており、またここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され、また、
    Figure 2024516253000815
    は、Ｚへの共有結合点を表す、請求項１１２に記載の化合物。
  117. Ｃｙ２は、無置換であるか、または１つ又は複数のＲ２２によって置換されている
    Figure 2024516253000816
    であり、ここでＲ２２ｄは、Ｈ又はＲ２２から選択され、また、
    Figure 2024516253000817
    は、Ｚへの共有結合点を表す、請求項１１２に記載の化合物。
  118. Ｃｙ２は、無置換であるか又は１つ又は複数のＲ２２によって置換されている
    Figure 2024516253000818
    から選択され、
    ；また
    ここで
    Figure 2024516253000819
    は、Ｚへの共有結合点を表す、請求項１１２に記載の化合物。
  119. Ｃｙ２は１つ～３つのＲ２２によって置換されている、請求項１０６～１１８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  120. Ｃｙ２は無置換である、請求項１０６～１１８のうちいずれか１項に記載の化合物。
  121. 各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ２～４アルケニル、ＯＣ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２１、ＯＣ１～４アルキレンＯＲ２１、Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＳＣ１～４アルキル、ＳＣ２～４アルケニル、ＳＣ２～４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２～４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンｙｌＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ２～４アルケニル、ＣＯ２Ｃ２～４アルキニル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＳＯ２Ｃ２～４アルケニル、ＳＯ２Ｃ２～４アルキニル、及びＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルの１つ又は複数によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１～１２０のうちいずれか１項に記載の化合物。
  122. 各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１１アリール、Ｃ５～１４ヘテロアリール、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ６～１１アリール、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＲ２３、ＮＲ２６ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、及びＳＯ２Ｃ１～６アルキルから独立に選択され、また、Ｒ２２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１に記載の化合物。
  123. Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ２７ａＲ２７ｂから選択され、また、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、Ｈ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１又は請求項１２２に記載の化合物。
  124. Ｒ２７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ３～１１シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置換されており、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１又は請求項１２２に記載の化合物。
  125. Ｒ２７は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、またはＲ２７は、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２４に記載の化合物。
  126. Ｒ２４は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１～１２５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  127. Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、及びＣ１～４アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１～１２５のうちいずれか１項に記載の化合物。
  128. Ｒ２４及びＲ２５は、それぞれＨ及びＣ１～４アルキルから独立に選択され、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１に記載の化合物。
  129. Ｒ２４及びＲ２５は結合して、両者の間の窒素原子と共に、４～６員の置換若しくは無置換の環を形成し、該環は、ＮＲ２８、Ｏ及びＳから選択される１つの追加的ヘテロ部分を任意に（optionally）含み、またハロ及びＣ１～６アルキル及びＣ１～６アルキルの１つ～３つによって任意に（optionally）置換されており、ここで前記Ｃ１～４アルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１に記載の化合物。
  130. 各Ｒ２２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５～１４ヘテロアリール Ｃ１～４アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンＣ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～４アルキレンフェニル、Ｃ１～４アルキレンＣ５～１４ヘテロアリール、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＮ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～４アルキレンＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｃ１～４アルキレンＯＣ１～６アルキル、ＮＨＣ１～４アルキル、ＮＣ１～４アルキルＣ１～４アルキル、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＣＨ３Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０シクロアルキル、ＮＣＨ３Ｃ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ１～２アルキレンＣ３～１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＨ、ＮＲ２６Ｃ１～４アルキレンＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、及びＳＯ２Ｃ１～６アルキルから独立に選択され、ここでＲ２２の全てのアルキル基、アルキレン基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、１つ～３つのＲ２７によって任意に（optionally）置換されており、またＲ２７は、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１～４アルキルのうちの１つ又は複数から独立に選択され、ここで全ての利用可能な水素原子はフッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１２１に記載の化合物。
  131. 各Ｒ２２は、
    Figure 2024516253000820
    Figure 2024516253000821
    から独立に選択され
    ここで前記アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基における全ての利用可能な水素原子は、フッ素原子によって任意に（optionally）置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
  132. 式（Ｉ）の化合物は、表１に列挙された化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／若しくはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
  133. 生物サンプル内あるいは患者内の細胞におけるＨＰＫ１を阻害する方法であって、有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
  134. 治療有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害又は状態を治療する方法。
  135. 治療を必要としている対象に、治療有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、腫瘍性障害の治療方法。
  136. 治療を必要としている対象に、治療有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、がんの治療方法。
  137. 前記がんは、血液がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、メラノーマ、結腸がん及び神経膠芽腫から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  138. 細胞における増殖活性を阻害する方法であって、前記細胞に有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  139. 生物サンプル内あるいは対象内の細胞におけるＨＰＫ１を阻害することによって直接的又は間接的に影響を受ける無制御の及び／又は異常な細胞活性を阻害する方法であって、前記細胞に有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  140. 治療有効量の１種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物を、ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害又は状態を治療するのに有用な他の既知の剤と組み合わせて治療を必要とする対象に投与することを含む、ＨＰＫ１を阻害することによって治療可能な疾患、障害又は状態を治療する方法。
  141. １種又は複数種の請求項１～１３２のうちいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び／若しくは溶媒和物、並びに医薬的に許容可能なキャリア及び／若しくは希釈剤を含む医薬組成物。
  142. 追加的な治療剤をさらに含む、請求項１４１に記載の医薬組成物。

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