CN117597336A

CN117597336A - 作为造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂的卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物

Info

Publication number: CN117597336A
Application number: CN202280046969.5A
Authority: CN
Inventors: A·周; M·艾萨克; B·约瑟夫; R·劳弗尔; G·波达; M·普拉克施; D·尤林; I·沃森; B·威尔逊; T·辛
Original assignee: Ontario Cancer Institute
Current assignee: Ontario Cancer Institute
Priority date: 2021-04-30
Filing date: 2022-05-02
Publication date: 2024-02-23
Also published as: WO2022226665A1; CA3215491A1; JP2024516253A; AU2022264255A1; EP4330246A1

Abstract

本申请涉及式(I)的卤素取代的氮杂‑杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，还涉及包含这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药的组合物，以及其在治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症例如癌症中的各种用途。

Description

作为造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的卤素取代的氨基氮杂- 杂芳基化合物

相关申请

本申请要求享有2021年4月30日提交的共同未决的美国临时专利申请第63/182,249号的优先权权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物，以及它们在治疗中的用途。更具体地，本申请涉及可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物，例如卤素取代的氨基-吡嗪和卤素取代的氨基-哒嗪衍生物。

背景技术

肿瘤具有遗传异质性，并且已经进化出劫持细胞生长和调节通路的机制，这使得单一的疗法不太可能对患者生存率产生重大影响。因此，免疫疗法已成为治疗某些类型癌症的重要范例。免疫效应细胞(如T细胞和B细胞)可通过靶向异常的肿瘤表达抗原来抑制癌细胞的增殖。例如，最近对新型免疫疗法策略(例如抗PD1和抗PDL1)的临床试验表明，即使在患有转移性癌症的晚期患者中，也能获得前所未有的持久生存益处。然而，对靶向PD-1轴的药物的这些应答仅限于少数癌症患者，这一观察结果降低了对这种治疗方法的总体兴奋。因此，为了扩大癌症患者的应答率，迫切需要在免疫疗法的巨大前景基础上，更快地测试小分子与免疫治疗剂的合理组合。一种这样的方法是将小分子的造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂与当前的抗PD1/PDL1免疫疗法相结合。HPK1抑制剂应通过刺激T细胞增殖、触发肿瘤细胞衰老和T细胞清除肿瘤来增强抗肿瘤的免疫应答。

造血祖细胞激酶1(HPK1、MAP4K1)是一种T细胞受体(TCR)近端激酶，参与调节原代T细胞的增殖和存活[Nat Immunol.2007；8(1):84-91]。HPK1仅在造血组织中表达，并激活c-Jun N-末端激酶(JNK)和NF-kB通路[7]。瞬时敲低T细胞中HPK1可阻断NF-kB的激活[CritRev Oncol Hematol.2008；66(1):52-64]。最引人注目的是，接受HPKI(-/-)T细胞过继转移的小鼠变得抵抗肿瘤生长[Immunol Res.2012；54(1-3):262-5]。HPK1具有N末端激酶结构域和C末端Citron同源结构域。抗原受体交联会导致T细胞和B细胞中的HPK1激活，从而导致HPK1重新定位到细胞质膜上，通过蛋白激酶D1(PKD1)发生自磷酸化和磷酸转移作用。随后通过PKD1的磷酸转移和激酶结构域内的自磷酸化导致HPK1完全激活，然后HPK1调节不同的细胞应答，包括凋亡、激活诱导的细胞死亡和自体免疫。HPK1通过SLP-76的磷酸化介导免疫应答的负调控(S376)。激酶结构域的ATP结合位点中的赖氨酸-46突变为甲硫氨酸(命名为HPK1-M46)消除了HPK1的催化激活，导致全长激酶的激酶死亡版本[Genes Dev.1996；10(18):2251-64]。据报道，与仅使用抗PD-1或抗PDL1疗法相比，当用抗PD-1或抗PDL1抗体治疗时，HPKI激酶死亡敲入小鼠中的HPK1抑制在结肠癌癌症模型中显示出增强的功效(CellReports 2018,25,80–94，以及PCT专利申请公开号WO2016/205942和WO2016/090300)。因此，组合或先后使用针对不同免疫通路的免疫疗法是一种合理的策略，可相对于单一药物提高抗肿瘤免疫应答的强度。

HPK1在调节淋巴细胞受体信号传导和功能方面发挥重要的作用。此外，HPK1在造血细胞中的受限表达和HPK1在免疫细胞中的作用表明，HPK1将是用于增强抗肿瘤免疫的理想药物靶点。此外，临床前研究数据表明，HPK1的基因靶向破坏可以促进各种免疫细胞(例如，T细胞、NK细胞和树突状细胞(DC))的增殖、存活和功能，并与抗PD-1/PDL-1mAb协同地抑制肿瘤生长。文献中的一些报道明显支持了这一强有力的理论基础，即HPK1激酶死亡敲入的携带结直肠肿瘤的小鼠(MC38)在用抗PD1或抗PDL1抗体治疗后表现出显著的生长停滞(PCT专利申请公开号WO2016/090300)。因此，将抑制HPK1的小分子与另一种免疫疗法相结合似乎是治疗癌症的一种合理且更有效的方法。

因此，抑制激酶例如HPK1，由于其在限制T细胞激活中的作用，代表了免疫肿瘤学有前景的靶点。同时，在追求这些靶点的过程中，希望对参与稳定的T细胞激活的其它激酶具有选择性。此类激酶的实例包括但不限于Lck(Sawasdikosol,et.al.Structure 27,2019,1-3)。

发明内容

当前的癌症免疫疗法策略寻求通过调节T细胞共受体信号或使用天然生物分子或mAb增强对肿瘤相关抗原的识别来逆转免疫耐受。选择性的HPK1抑制剂，与其它免疫调节剂相组合，应当能增强免疫细胞的抗肿瘤活性。本申请公开了具有这种活性的新化合物。

因此，本申请包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，

其中：

X¹选自N和CR¹；

X²和X³独立地选自N和CR²；

X⁴和X⁵中的一个为N，另一个为CR³；

Q为C_1-4亚烷基，其任选地被选自O、S、S(O)、SO₂和NR⁴的杂原子中断，和/或任选地被R⁵中的一个或多个取代，和/或任选地在一个碳上被R^5a和R^5b双取代；条件是当Q包含杂部分时，所述杂部分不通过亚甲基与环酰胺NH分开；或者

Q为任选地被R^5c中的一个或多个取代的C_2-4亚烯基；或者

Q任选地选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c取代；

R¹选自H、卤素、OR⁶、NR⁷R⁸、C_1-6亚烷基NR⁷R⁸和C_1-6烷基；

R²选自H、卤素和C_1-6烷基；

R³为卤素；

R⁴选自H和C_1-6烷基；

每个R⁵独立地选自＝O、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-6亚烷基NR⁹R¹⁰；

R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

每个R^5c独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-6亚烷基NR⁹R¹⁰；

R⁶选自H和C_1-6烷基；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-6烷基；或者

R⁷与R⁸或R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

Cy¹为C_6-20芳基或C_5-20杂芳基，并且Cy¹为未取代的或被R¹¹中的一个或多个取代，或者

Cy¹被Z-Cy²取代，或者

Cy¹被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代；

每个R¹¹独立地选自卤素、＝O、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、S(O)R¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、C_1-6亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹²、C_1-6亚烷基NR^12aR^13a、OC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²、NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-7环烷基和C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一个或多个取代；

R¹²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一个或多个取代；

R¹³选自H和C_1-6烷基；或者

R¹²与R¹³连接，从而与它们之间的原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NR¹⁸、O、S、SO和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被R¹⁷中的一个或多个取代；

R^12a选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R^12a的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一个或多个取代；

R^13a选自H和C_1-6烷基；

R¹⁴、R^14a和R^14b独立地选自OR¹⁹、C_1-6烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基和C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基；

每个R¹⁵独立地选自卤素、OH、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、CN和NR^15aR^15b；

R^15a和R^15b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁶、R^16a和R^16b独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^17aR^17b；

R^17a和R^17b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁸选自H和C_1-6烷基；

R¹⁹选自H、C_1-6烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR²⁰和C_1-6亚烷基NR²⁰R²¹；

R²⁰和R²¹独立地选自H和C_1-6烷基；

Z不存在，或Z选自C_1-6亚烷基、O、C(O)、CO₂、S、S(O)、SO₂、S(O)(＝NR^13b)和NR^13b、C_1-6亚烷基O、C_1-6亚烷基C(O)、C_1-6亚烷基CO₂、C_1-6亚烷基S、C_1-6亚烷基S(O)、C_1-6亚烷基SO₂、C_1-6亚烷基S(O)(＝NR^13b)、C_1-6亚烷基NR^13b、OC_1-6亚烷基、C(O)C_1-6亚烷基、CO₂C_1-6亚烷基、SC_1-6亚烷基、S(O)C_1-6亚烷基、SO₂C_1-6亚烷基、S(O)(＝NR^13b)C_1-6亚烷基和NR^13bC_1-6亚烷基；

R^13b选自H和C_1-6烷基；

Cy²选自C_3-14环烷基和C_3-14杂环烷基，并且Cy²为未取代的或被R²²中的一个或多个取代；

每个R²²独立地选自卤素、＝O、CN、OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_6-11芳基、C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-6烷基、OC_2-6烯基、OC_2-6炔基、C_1-6亚烷基OR²³、OC_1-6亚烷基OR²³、C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-6烷基、SC_2-6烯基、SC_2-6炔基、C(O)C_1-6烷基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_6-11芳基、C(O)C_5-14杂芳基、C(O)C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-6亚烷基C_6-11芳基、C(O)C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基、C(O)C_1-6亚烷基OR²³、C(O)C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-6亚烷基OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_2-6烯基、CO₂C_2-6炔基、CO₂C_1-6亚烷基OR²³、CO₂C_1-6亚烷基OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_6-11芳基、NR²⁶C_5-14杂芳基、NR²⁶C_1-6亚烷基OR²³、NR²⁶C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_6-11芳基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基、NR²⁶SO₂C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_2-6烯基、SO₂C_2-6炔基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一个或多个取代；

R²³选自H、C_1-6烷基、C_1-6亚烷基OC_1-6烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_6-11芳基和C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基；

R²⁴选自H和C_1-6烷基；

R²⁵选自H、C_1-6烷基、C_1-6亚烷基OC_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_6-11芳基和C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基，或者

R²⁴与R²⁵连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NR²⁸、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

R²⁶选自H和C_1-6烷基；

每个R²⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^27aR^27b；并且

R^27a、R^27b和R²⁸各自独立地选自H和C_1-6烷基；

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

本申请还包括含有本申请的一种或多种化合物以及载体的组合物。在实施方案中，该组合物是含有本申请的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

在实施方案中，本申请的化合物用作药物。因此，本申请还包括用作药物的本申请化合物。

本申请的化合物已经显示出抑制HPK1。因此，本申请的化合物可用于治疗可通过抑制HPK1活性进行治疗的疾病、紊乱或病症。因此，本申请还包括一种治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括本申请的一种或多种化合物用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的药物中的用途。本申请还包括用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的本申请的一种或多种化合物。

在另一个实施方案中，所述可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症是癌症，并且本申请的一种或多种化合物与一种或多种其它癌症疗法联合施用。在另一个实施方案中，所述其它癌症疗法选自放疗、化疗、靶向疗法(例如抗体疗法)和小分子疗法(例如酪氨酸激酶抑制剂)、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法。在另一个实施方案中，所述其它癌症疗法选自结合PD-1或PDL-1的抗体。

本申请还提供了一种用于制备本申请化合物的方法。一般和具体的方法将在下面的实施例中进行更详细的讨论和阐述。

根据以下详细描述，本申请的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，详细描述和具体实施例虽然表明了本申请的实施方案，但仅以举例说明的方式给出，并且权利要求的范围不应受到这些实施方案的限制，而应给予与整个说明书相符的最宽泛的解释。

发明详述

I.定义

除非另有指示，否则在本部分和其它部分中描述的定义和实施方案旨在适用于如本领域技术人员应当理解的它们所适合的本文描述的本申请的所有实施方案和方面。

本说明书(包括权利要求书、摘要和附图说明)中公开的所有特征，以及所公开的任何方法或工艺中的所有步骤，都可以以任何组合方式进行组合，除非这些特征和/或步骤中的至少一些是相互排斥的。本说明书(包括权利要求书、摘要和附图说明)中公开的所有特征，都可以被用于相同、等同或类似目的的替代特征所代替，除非另有明确说明。

如在本申请和权利要求中所使用的，措辞“包括”(以及包括的任何形式，如“包含”和“含有”)、“具有”(以及具有的任何形式)、“包含”(以及包含的任何形式，如“包括”和“含有”)或“含有”，是包容性或开放式的，不排除附加的、未列举的元素或方法步骤。

如本文所使用的，术语“由......组成”及其派生词旨在是封闭式术语，其指示所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，并且还排除其它未陈述的特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在。

如本文所使用的，术语“基本由......组成”旨在指示所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤以及不会对这些特征、元素、组分、组、整数和/或者步骤的一个或多个基本和新颖的特征造成实质影响的那些的存在。

如本文所使用的，术语“约”、“基本”和“大约”是指所修饰术语的合理偏差量，使得最终结果不会发生显著改变。如果这种偏差不会否定其所修饰词语的含义，或者除非上下文对本领域技术人员另有暗示，则这些程度术语应被解释为包括所修饰术语的至少±5％的偏差。

如本申请中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”也包括复数指代，除非上下文另有明确规定。例如，包括“化合物”的实施方案应理解为以一种化合物、或两种或更多种其它化合物呈现某些方面。

在包括“其它”或“第二”组分或效应(例如其它或第二化合物)的实施方案中，如本文所使用的，第二化合物不同于其它化合物或第一化合物。“第三”化合物不同于其它、第一和第二化合物，并且进一步列举的或“其它的”化合物也同样不同。

如本文所使用的，术语“和/或”是指所列的项目单独或以组合的形式存在或使用。实际上，该术语是指使用或存在“至少一个”或“一个或多个”所列项目。关于对映异构体、前药、盐和/或其溶剂合物的术语”和/或“是指本申请的化合物作为单独的对映异构体、前药、盐和水合物，以及例如本申请化合物的溶剂合物的盐的组合存在。

如本文所使用的，术语“本申请化合物”或“本申请的化合物”等是指式(I)或式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R、I-S、I-T和I-U所示的化合物，或其盐、溶剂合物和/或前药。

如本文所使用的，术语“本申请组合物”或“本申请的组合物”等是指包含本申请的一种或多种化合物的组合物。

如本文所使用的，术语“合适的”是指特定化合物或条件的选择取决于待进行的特定合成操作、待转化的分子的特性和/或化合物的特定用途，但是这种选择完全在本领域技术人员的技能范围内。

本说明书涉及本领域技术人员使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清晰和一致性，提供了所选术语的定义。

如本文所使用的，术语“保护基”或“PG”等是指保护或掩蔽分子的反应性部分，以防止分子的那些反应性部分发生副反应，同时操作分子的不同部分或使其反应的化学部分。在操作或反应完成后，在不降解或不分解分子的剩余部分的条件下移除保护基。合适的保护基的选择可由本领域技术人员进行。许多常规的保护基是本领域已知，例如在以下文献中所描述的：“Protective Groups in Organic Chemistry”McOmie,J.F.W.Ed.,PlenumPress,1973，Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,第3版,1999和Kocienski,P.Protecting Groups,第3版,2003,GeorgThieme Verlag(The Americas)。

如本文所使用的，术语“惰性有机溶剂”是指这样的溶剂：其通常被认为不会与将在给定的任何反应中结合在一起的化合物中存在的官能团发生反应，使得其不会干扰或抑制所期望的合成转化。有机溶剂通常是非极性的，并且可溶解不溶于水溶液的化合物。

如本文所使用的，术语“烷基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指直链或支链的饱和烷基基团。所提及的烷基基团中可能存在的碳原子数由前缀“C_n1-n2”表示。例如，术语C_1-10烷基是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基基团。所有的烷基基团均任选地被氟取代。

术语“亚烷基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指直链或支链的饱和亚烷基基团，即，在其两端含有取代基的饱和碳链。所提及的亚烷基基团中可能存在的碳原子数由前缀“C_n1-n2”表示。例如，术语C_2-6亚烷基是指具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基基团。所有的亚烷基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“烯基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指含有至少一个双键的直链或支链的不饱和烷基基团。所提及的亚烷基基团中可能存在的碳原子数由前缀“C_n1-n2”表示。例如，术语C_2-6烯基是指具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个双键的烯基基团。所有的烯基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“炔基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指含有至少一个叁键的直链或支链的不饱和炔基基团。所提及的烷基基团中可能存在的碳原子数由前缀“C_n1-n2”表示。例如，术语C_2-6炔基是指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基基团。所有的炔基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“环烷基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指含有3至20个碳原子和一个或多个环的饱和碳环基团。所提及的环烷基基团中可能存在的碳原子数由前缀“C_n1-n2”表示。例如，术语C_3-10环烷基是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基基团。所有的环烷基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“芳基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指含有至少一个芳香环并含有6至20个碳原子的碳环基团。所有的芳基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“杂环烷基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指含有至少一个含有3至20个原子的非芳香环的环状基团，其中一个或多个所述原子是选自O、S和N的杂原子，而其余原子为C。杂环烷基基团是饱和的或不饱和的(即含有一个或多个双键)。当杂环烷基基团包含前缀C_n1-n2时，该前缀表示相应碳环基团中的碳原子数，其中一个或多个(合适地1至5个)环原子被选自O、S和N的杂原子替代，而其余原子为C。杂环烷基基团任选地是苯并稠合的(benzofused)。杂环烷基基团中的杂原子在化合价允许的情况下任选地被取代或氧化。所有的杂环烷基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“杂芳基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指含有至少一个含有5-20个原子的杂芳环的环状基团，其中一个或多个所述原子是选自O、S和N的杂原子，而其余原子为C。当杂芳基基团包含前缀C_n1-n2时，该前缀表示相应碳环基团中的碳原子数，其中一个或多个(合适地1至5个)环原子被如上所定义的杂原子替代。杂芳基基团任选地是苯并稠合的。杂芳基基团中的杂原子在化合价允许的情况下任选地被取代或氧化。所有的杂芳基基团均任选地被氟取代。

如本文所使用的，术语“氮杂-杂芳基”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指具有两个或更多个N原子作为该基团中唯一杂原子的杂芳基基团。所有的氮杂-杂芳基基团均任选地被氟取代。

所有环状基团，包括芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团，都含有一个或多于一个环(即，是多环的)。当环状基团含有多于一个环时，这些环可以是稠合的、桥接的、螺稠合的，或通过键连接。

如本文所使用的，术语“苯并稠合的”是指其中苯环与另一个环稠合的多环基团。

第一环与第二环“稠合”是指，第一环和第二环共享它们的两个相邻的原子。

第一环与第二环“桥接”是指，第一环和第二环共享它们的两个非相邻的原子。

第一环与第二环“螺稠合”是指，第一环和第二环共享它们的一个原子。

术语“氟取代的”是指所提及基团中的一个或多个(包括所有的)可用的氢原子被氟取代。

如本文所使用的，术语“卤素”，无论是单独使用还是作为另一个基团的一部分使用，都是指卤素原子，并且包括氟、氯、溴和碘。

如“可用的氢原子”或“可用的原子”中的术语“可用的”是指本领域技术人员已知的能够被取代基替代的原子。

当一个基团被多个取代基取代时，所述取代基是独立地选择的，因此可以相同或不同。

如本文所使用的，术语“交叉偶联”是指两种不同的起始原料在金属催化剂的帮助下一起发生反应的化学反应，其中每种起始原料通常具有活化的基团。结果是这两个活化的基团失去，并在剩余的片段之间形成新的共价键。

如本文所使用的，术语“细胞”是指单个细胞或多个细胞，并且包括细胞培养物中或个体体内的细胞。

如本文所使用的，术语“个体”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且合适地是指人类。因此，本申请的方法和用途适用于人类治疗应用和兽医应用。

术语“药学上可接受的”是指与个体(例如人)的治疗相容。

术语“药学上可接受的载体”是指与活性成分混合以形成药物组合物(即，能够向个体施用的剂型)的无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其它材料。

术语“药学上可接受的盐”是指适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。

如本文所使用的，术语“溶剂合物”是指化合物或化合物的盐和/或前药，其中合适溶剂的分子掺入晶格中。合适的溶剂在给药的剂量下是生理上可耐受的。

如本文所使用的，术语“前药”是指在施用后转化为活性药物的化合物或化合物的盐和/或溶剂合物。

如本文所使用的并且如本领域所熟知的，术语“治疗”是指用于获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于：减轻或改善一种或多种症状或病症，减弱疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，预防疾病扩散，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态，减少疾病复发，以及缓解(无论是部分还是完全)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可是指与未接受治疗的预期生存期相比，生存期延长。如本文所使用的，“治疗”也包括预防性治疗。例如，可以用本申请的化合物或组合物治疗患有早期癌症的个体以防止进展，或者可替代地，可以用本申请的化合物或组合物治疗处于缓解期的个体以防止复发。治疗方法包括向个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物，并且任选地由单次施用组成，或者包括一系列施用。

“缓和”疾病或紊乱是指与未治疗疾病或紊乱相比，紊乱或疾病状态的程度和/或不期望的临床表现减轻，并且/或者进展的时间进程减缓或延长。

如本文所使用的，术语“预防”或其同义词是指降低患者罹患可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症或表现出与可通过抑制HPK1进行治疗的病症、紊乱或病症相关的症状的风险或可能性。

如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指以达到期望结果所需的剂量和持续时间内有效的本申请的一种或多种化合物的量。

如本文所使用的，表述“抑制HPK1”是指抑制、阻断和/或破坏细胞(特别是T细胞或B细胞)中的HPK1酶活性。这种抑制、阻断和/或破坏在细胞中会引起治疗效果。

所述的“抑制、阻断和/或破坏”是指与除了不存在化合物之外在其它方面相同的条件相比，在存在化合物的情况下可检测到的任何抑制、阻断或破坏。

术语“可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症”是指所治疗的疾病、紊乱或病症是由一些生物学原因的影响、调节(直接或间接)和/或具有一些生物学原因，该生物学原因包括HPK1活性，特别是增加的HPK1活性。当与疾病、紊乱或病症相关的HPK1活性被本申请的一种或多种化合物或组合物抑制时，这些疾病具有有利的反应。

如本文使用的，术语“HPK1”是指造血祖细胞激酶1。

如本文使用的，术语“施用”是指向细胞培养物或个体中的细胞施用治疗有效量的本申请的一种化合物、一种或多种化合物或组合物。

如本文使用的，术语“肿瘤性病症”是指以具有自主生长或复制能力的细胞为特征的疾病、紊乱或病症，例如以增殖性细胞生长为特征的异常状态或病症。如本文使用的，术语“肿瘤”是指患有肿瘤性疾病的个体体内由细胞的异常生长和/或分裂引起的组织块。肿瘤可以是良性的(例如子宫肌瘤和黑色素细胞痣(melanocytic nevi))、潜在恶性的(例如原位癌(carcinoma in situ))或恶性的(即癌症)。

如本文使用的，术语“癌症”是指细胞增殖性疾病状态。

如本文使用的，术语“有效量”是指以一定剂量和持续时间达到所需结果所需的有效量。

II.化合物和组合物

本申请描述了一类新的卤素取代的氨基氮杂-杂芳基HPK1抑制剂。

其中：

X¹选自N和CR¹；

X²和X³各自独立地选自N和CR²；

X⁴和X⁵中的一个为N，另一个为CR³；

Q为任选地被R^5c中的一个或多个取代的C_2-4亚烯基；或者

Q任选地选自C＝N或N＝C，并且任选地被R^5c取代；

R²选自H、卤素和C_1-6烷基；

R³为卤素；

R⁴选自H和C_1-6烷基；

R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、SO和SO₂的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

R⁶选自H和C_1-6烷基；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-6烷基；或者

Cy¹被Z-Cy²取代，或者

Cy¹被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代；

每个R¹¹独立地选自卤素、＝O、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、C_1-6亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹²、C_1-6亚烷基NR^12aR^13a、OC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²、NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-7环烷基和C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一个或多个取代；

R¹³选自H和C_1-6烷基；或者

R^13a选自H和C_1-6烷基；

R^15a和R^15b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁶、R^16a和R^16b独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^17aR^17b；

R^17a和R^17b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁸选自H和C_1-6烷基；

R²⁰和R²¹独立地选自H和C_1-6烷基；

R^13b选自H和C_1-6烷基；

每个R²²独立地选自卤素、＝O、CN、OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_6-11芳基、C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-6烷基、OC_2-6烯基、OC_2-6炔基、C_1-6亚烷基OR²³、OC_1-6亚烷基OR²³、C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-6烷基、SC_2-6烯基、SC_2-6炔基、C(O)C_1-6烷基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_6-11芳基、C(O)C_5-14杂芳基、C(O)C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-6亚烷基C_6-11芳基、C(O)C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基、C(O)C_1-6亚烷基OR²³、C(O)C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-6亚烷基OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_2-6烯基、CO₂C_2-6炔基、CO₂C_1-6亚烷基OR²³、CO₂C_1-6亚烷基OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基OR²³、NR²⁶C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_6-11芳基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_5-14杂芳基、NR²⁶SO₂C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_2-6烯基、SO₂C_2-6炔基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一个或多个取代；

R²⁴选自H和C_1-6烷基；

R²⁶选自H和C_1-6烷基；

每个R²⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^27aR^27b；并且

R^27a、R^27b和R²⁸各自独立地选自H和C_1-6烷基；

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

本申请还包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，

其中：

X¹选自N和CR¹；

X²和X³独立地选自N和CR²；

X⁴和X⁵中的一个为N，另一个为CR³；

Q为C_1-4亚烷基，其任选地被选自O、S、S(O)、SO₂和NR⁴的杂原子中断，和/或任选地被R⁵中的一个或多个取代，和/或任选地在一个碳上被R^5a和R^5b双取代；条件是当Q包含杂部分时，该杂部分不通过亚甲基与环酰胺NH分开；或者

Q为任选地被R^5c中的一个或多个取代的C_2-4亚烯基；或者

Q任选地选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c取代；

R²选自H、卤素和C_1-6烷基；

R³为卤素；

R⁴选自H和C_1-6烷基；

R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、SO和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

每个R^5c独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6环烷基和C_1-6亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-6亚烷基NR⁹R¹⁰；

R⁶选自H和C_1-6烷基；

R⁷和R⁸或R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-6烷基；或者

R⁷与R⁸或R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

Cy¹被Z-Cy²取代，或者

Cy¹被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代；

R¹²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁷和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一个或多个取代；

R¹³选自H和C_1-6烷基；或者

R¹²与R¹³连接，从而与它们之间的原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NR¹⁶、O、S、SO和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被R¹⁷中的一个或多个取代；

R^12a选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁴和C_1-6亚烷基NR¹¹R¹⁴，并且R^10a的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一个或多个取代；

R^13a选自H和C_1-6烷基；

每个R¹⁵独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^15aR^15b；

R^15a和R^15b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R^16a和R^16b独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^17aR^17b；

R^17a和R^17b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁸选自H和C_1-6烷基；

R²⁰和R²¹独立地选自H和C_1-6烷基；

Z不存在，或Z选自C_1-6亚烷基、O、C(O)、CO₂、S、S(O)、SO₂、S(O)(＝NR^13b)和NR^13b；

R^13b选自H和C_1-6烷基；

每个R²²独立地选自卤素、＝O、CN、OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、OC_1-6烷基、OC_2-6烯基、OC_2-6炔基、C_1-6亚烷基OR²³、OC_1-6亚烷基OR²³、C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-6烷基、SC_2-6烯基、SC_2-6炔基、C(O)C_1-6烷基、C(O)C_2-6烯基、C(O)C_2-6炔基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-6亚烷基OR²³、C(O)C_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-6亚烷基OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_2-6烯基、CO₂C_2-6炔基、CO₂C_1-6亚烷基OR²³、CO₂C_1-6亚烷基OC_1-6亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基OR²³、NR²⁶C_1-6亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶SO₂C_1-6烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_2-6烯基、SO₂C_2-6炔基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一个或多个取代；

R²³选自H、C_1-6烷基、C_1-6亚烷基OC_1-6烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基和C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基；

R²⁴选自H和C_1-6烷基；

R²⁵选自H、C_1-6烷基、C_1-6亚烷基OC_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10环烷基和C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基，或者

R²⁴与R²⁵连接，从而与它们之间的原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NR²⁸、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代；

R²⁶选自H和C_1-6烷基；

每个R²⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^27aR^27b；并且

R^27a、R^27b和R²⁸各自独立地选自H和C_1-6烷基；

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

在下面的所有实施方案中，应当理解，所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。这一点在全文中未再重复。因此，在列出包含可用氢原子的基团的每个实施方案中，应当理解的是，所有这些原子均任选地被氟原子取代，例如每次提及C_1-6烷基也是对C_1-6氟代烷基的提及，除非另有说明。

在实施方案中，X¹为N。

在实施方案中，X¹为CR¹。

在实施方案中，R¹选自H、F、Cl、OR⁶、NR⁷R⁸、C_1-4亚烷基NR⁷R⁸和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹选自H、F、Cl和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹选自H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₂H。在实施方案中，R¹选自H、F、CF₃、CF₂H、CH₂CF₂H和CH₃。在实施方案中，R¹选自H、F、CF₃、CF₂H和CH₂CF₂H。在实施方案中，R¹选自H、F、CF₃和CH₃。在实施方案中，R¹选自H和F。在实施方案中，R¹为F。在实施方案中，R¹为H。

在实施方案中，R¹为OR⁶。在实施方案中，R⁶选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、CFH₂、CF₂H、CH₂CF₂H和CH₂CF₂H。在实施方案中，R⁶选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R⁶选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、CFH₂、CF₂H、CH₂CF₂H和CH₂CH₂F。在实施方案中，R⁶为CF₂H。因此，在实施方案中，R¹选自OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、OCFH₂、OCHF₂、OCH₂CF₂H和OCH₂CF₂H。

在实施方案中，R¹选自NR⁷R⁸和C_1-4亚烷基NR⁷R⁸。在实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹选自NR⁷R⁸和C_1-2亚烷基NR⁷R⁸。

在实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地选自H、CH₃和CF₃。在实施方案中，R⁷和R⁸中的一个为H，另一个为CH₃。在实施方案中，R⁷和R⁸均为CH₃。在实施方案中，R⁷和R⁸均为H。

在实施方案中，R⁷与R⁸连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R⁷与R⁸连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元杂环，该环选自氮杂环丁烷基(azetidinyl)、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、二嗪烷基(diazinanyl)(例如，哌嗪基)、吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R⁷与R⁸连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元饱和环，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R⁷与R⁸连接，从而与它们之间的氮原子一起形成氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。

在实施方案中，X²和X³中的一个为N，另一个为CR²。在实施方案中，X²为N，X³为CR²。在实施方案中，X²和X³均独立地为CR²。在实施方案中，每个R²独立地选自H、卤素和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R²独立地选自H、F、Cl和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R²独立地选自H、F、Cl、CH₃、CF₃、CH₂F和CHF₂。在实施方案中，每个R²独立地选自H、F、Cl、CH₃和CF₃。在实施方案中，每个R²选自H和F。在实施方案中，X²和X³中的一个为N，另一个为CH。在实施方案中，X²为N，X³为CH。在实施方案中，X²选自CH、CF、CCl、CCH₃和CCF₃，X³为CH。在实施方案中，X²为CF或CCl，X³为CH。在实施方案中，X²为CH，X³选自CH、CF、CCl、CCH₃和CCF₃。在实施方案中，X²和X³中的一个为CF，另一个为CH。在实施方案中，X²为CF，X³为CH。在实施方案中，X²和X³均为CF。在实施方案中，X²和X³均为CH。在实施方案中，X²和X³均为N。

在实施方案中，X¹为CR¹，X²和X³均独立地为CR⁴。在实施方案中，X¹为N，并且X¹和X²均独立地为CR⁴。在实施方案中，X¹为N，X¹和X²均为CH。在实施方案中，X¹为CR¹，X¹和X²中的一个为N，另一个为CR⁴。在实施方案中，X¹为CR¹，X¹和X²中的一个为N，另一个为CH。在实施方案中，X¹为CR¹，X²和X³均为N。

在实施方案中，X⁴为N，X⁵为CR³。在实施方案中，X⁵为N，X⁴为CR³。

在实施方案中，R³为Cl、F或Br。在实施方案中，R³为Cl或F。在实施方案中，R³为F。

在实施方案中，X⁴为N，X⁵为CF。

在实施方案中，Q为任选地被选自O、S、S(O)、SO₂和NR²的杂部分中断和/或任选地被R⁵中的一个或多个取代的C_1-3亚烷基。

在实施方案中，Q为任选地被选自O、S、S(O)、SO₂和NR⁴的杂部分中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被选自O、SO₂和NR⁴的杂部分中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被O或NR⁴中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被O中断的C_1-3亚烷基。

在实施方案中，R⁴选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R⁴选自CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₄和CH₂CH(CH₃)₂。在实施方案中，R⁴选自CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R⁴选自CF₂H、CH₃和CF₃。在实施方案中，R⁴选自CH₃和CF₃。

在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且任选地被R⁵中的一至三个取代。在实施方案中，Q为CH₂或CH₂CH₂，并且任选地被R⁵中的一个或两个取代。在实施方案中，Q为C₁亚烷基，并且任选地被R⁵中的一个或两个取代。在实施方案中，Q为CH₂。在实施方案中，Q为CH₂CH₂。

在实施方案中，每个R⁵独立地选自＝O、F、Cl、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-6亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R⁵独立地选自＝O、F、Cl、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-4烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，Q被一个R⁵取代，且R⁵为＝O。

在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、OH、C_1-4烷基、OC_1-4烷基和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、OH、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、OCF₂H、OCH(CH₃)₂和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、OH、CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、OCH₃、OCF₃、OCF₂H和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R⁵中的一至三个独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₃、OCF₂H和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R⁵中的一至三个独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₃和OCF₂H。在实施方案中，R⁵中的一至四个独立地选自F、CH₃和OCH₃。

在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CH₂F。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃和CH₂CF₂H。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、Cl、CH₃和CF₃。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、CH₃和CF₃。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F、CH₃和CF₃。在实施方案中，每个R⁵独立地选自F和CH₃。在实施方案中，R⁵中的至少一个为F。在实施方案中，R⁵中的一个或两个为F。在实施方案中，R⁵中的一个或多个、一至四个、一至三个、一个或两个、或一个为CH₃。

在实施方案中，R⁵中的一个或两个独立地选自C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基和C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基。在实施方案中，一个R⁵选自C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-2亚烷基C_3-6环烷基和C_1-2亚烷基C_3-6杂环烷基。在实施方案中，R⁵中的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在实施方案中，R⁵中的环烷基选自环丙基和环丁基。

在实施方案中，R⁵中的杂环烷基选自氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氧杂氮杂环丙烷基(oxaxiridinyl)、二氧杂环丙烷基(dioxiranyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、二氧杂环丁烷基(dioxetanyl)、二硫杂环丁烷基(dithietanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁噻烷基(isoxthiolidinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、哌啶基、三唑基、呋咱基(furazanyl)、噁二唑基、噻二唑基、二噁唑基、二噻唑基、四唑基、噁四唑基(oxatetrazolyl)、四氢吡喃基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)和二噻烷基(dithianyl)。在实施方案中，R⁵中的杂环烷基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基和吡唑烷基。

在实施方案中，每个R⁵独立地选自OH和OC_1-4烷基。在实施方案中，每个R⁵独立地选自OH和OC_1-4烷基。在实施方案中，每个R⁵独立地选自OH、OCH₃、OCF₃、OCF₂H、OCH₂CH₃和OCH(CH₃)₂。在实施方案中，R⁵中的一个或两个独立地选自OH、OCH₃、OCF₃和OCF₂H。

在实施方案中，一个R⁵选自NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R⁵中的一个为NR⁹R¹⁰或C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R⁵中的一个为NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R⁵中的一个为C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R⁵的NR⁹R¹⁰或C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰中的R⁹和R¹⁰均为CH₃，或均为H。在实施方案中，一个R⁵为NR⁹R¹⁰，而R⁵中的R⁹和R¹⁰均为H。

在实施方案中，R⁵中的R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R⁵中的R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、CH₃和CF₃。在实施方案中，R⁵中的R⁹和R¹⁰中的一个为H，另一个为CH₃。在实施方案中，R⁵中的R⁹和R¹⁰均为CH₃。在实施方案中，一个R⁵为NR⁹R¹⁰，且R⁵中的R⁹和R¹⁰均为CH₃，或均为H。在实施方案中，一个R⁵为NR⁹R¹⁰，且R⁶中的R⁹和R¹⁰均为H。

在实施方案中，R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R⁹和R¹⁰与它们之间的氮原子一起形成3至7元杂环，该环选自任选地被卤素和C_1-6烷基中的一至四个取代的氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)、吗啉基和氮杂环庚烷基。在实施方案中，R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元杂环烷基环，该环任选地被卤素和C_1-4烷基中的一至四个取代。在实施方案中，R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成任选地被Cl、F和C_1-4烷基中的一至四个取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

在实施方案中，Q为未取代的。在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且被R⁵中的一个或两个取代。在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且被R⁵中的一个或两个取代，且R⁵为C_1-4烷基。在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且被R⁵中的一个或两个取代，且R⁵为CH₃。在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且被R⁵中的一至四个取代，且每个R⁵独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₃和OCF₂H。在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且被R⁵中的一至四个取代，且每个R⁵独立地选自F、CH₃和OCH₃。

在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且任选地在一个碳原子上被R^5a和R^5b双取代。在实施方案中，Q为C₁亚烷基或C₂亚烷基，并且任选地在一个碳原子上被R^5a和R^5b双取代。在实施方案中，Q为CR^5aR^5b。

在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代。

在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元环烷基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元环烷基环，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至5元环烷基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一至四个取代。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一至四个取代。在实施方案中，R^5b与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一至三个取代。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起环丙基环，并且任选地被Cl、F和C_1-4烷基中的一至三个取代。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成环丙基或环丁基环。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成环丙基环。

在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元杂环烷基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元杂环烷基环，该环选自氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁噻烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、哌啶基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噁唑基、二噻唑基、四唑基、噁四唑基、四氢吡喃基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基和二噻烷基。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至5元杂环烷基环。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至5元杂环烷基环，该环选自氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基环。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基环。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的原子一起形成氧杂环丁烷基环。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成其中“·”表示与Q的连接点。

在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C_2-4亚烯基。在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或多个(例如，一个或两个)取代的─C＝C─。

在实施方案中，Q选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c取代。在实施方案中，Q为C＝N或N＝C。

在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6环烷基、C_1-6亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-6亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-4烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰。

在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、OH、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、OH、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCF₃、OCF₂H、OCH(CH₃)₂、C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、OH、CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、OCH₃、OCF₃、OCF₂H、C_1-2亚烷基R⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₃、OCF₂H、C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₃、OCF₂H、C_1-2亚烷基R⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰。

在实施方案中，每个R^5c独立地选自F和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R^5c独立的选自F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CH₂F。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃和CH₂CF₂H。在实施方案中，每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃和CF₃。在实施方案中，R^5c选自F、CH₃和CF₃。在实施方案中，每个R^5c选自F和CH₃。在实施方案中，至少一个R^5c为F。在实施方案中，R^5c中的一个或多个、一至四个、一至三个、一个或两个，或一个为CH₃。在实施方案中，每个R^5c为CH₃。在实施方案中，R^5c中的一个或两个独立地选自C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基和C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基。在实施方案中，一个R^5c选自C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-2亚烷基C_3-6环烷基和C_1-2亚烷基C_3-6杂环烷基。在实施方案中，R^5c中的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在实施方案中，R^5c中的环烷基选自环丙基和环丁基。

在实施方案中，R^5c的杂环烷基选自氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂氮杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁噻烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、哌啶基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噁唑基、二噻唑基、四唑基、噁四唑基、四氢吡喃基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基和二噻烷基。在实施方案中，R^5c中的杂环烷基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基和吡唑烷基。

在实施方案中，每个R^5c独立地选自OH和OC_1-4烷基。在实施方案中，每个R^5c独立地选自OH和OC_1-4烷基。在实施方案中，每个R^5c独立地选自OH、OCH₃、OCF₃、OCF₂H、OCH₂CH₃和OCH(CH₃)₂。在实施方案中，一个R^5c选自OH、OCH₃、OCF₃和OCF₂H。

在实施方案中，R^5c中的一个或两个为C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，一个R^5c为C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R^5c中的一个为NR⁹R¹⁰。在实施方案中，R^5c为NR⁹R¹⁰，而R^5c中的R⁹和R¹⁰均为CH₃，或均为H。在实施方案中，一个R^5c为NR⁹R¹⁰，而R^5c中的R⁹和R¹⁰均为H。

在实施方案中，R^5c中的R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R^5c中的R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、CH₃和CF₃。在实施方案中，R^5c中的R⁹和R¹⁰中的一个为H，另一个为CH₃。在实施方案中，R^5c中的R⁹和R¹⁰均为CH₃。

在实施方案中，R^5c中的R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R^5c中的R⁹和R¹⁰与它们之间的氮原子一起形成3至7元杂环，该环选自任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代的氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)、吗啉基和氮杂环庚烷基。在实施方案中，R^5c中的R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元杂环，该环任选地被卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，R^5c中的R⁹与R¹⁰连接，从而与它们之间的氮原子一起形成任选地被F、Cl和C_1-4烷基中的一至三个取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

在实施方案中，Q为任选地被NR⁴中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，R⁴选自H和C_1-4烷基。因此，在实施方案中，其中Q为任选地被NR⁴中断的C_1-3亚烷基，而R⁴选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R⁴选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。

在实施方案中，Q为任选地被选自O、S、S(O)、SO₂和NR⁴的杂部分中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被选自O、SO₂和NR⁴的杂部分中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被选自O和NR⁴的杂部分中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被选自O和SO₂的杂部分中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被O中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被O中断的C_1-3亚烷基。在实施方案中，Q为任选地被SO₂中断的C_1-2亚烷基。

在实施方案中，R⁴选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R⁴选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。

在实施方案中，Q为C_1-3亚烷基，并且任选地在一个碳原子上被R^5a和R^5b双取代，并且R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，Q为C₁亚烷基或C₂亚烷基，并且在一个碳原子上被R^5a和R^5b双取代，并且R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至5元环烷基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代。在实施方案中，Q为C₁亚烷基或C₂亚烷基，并且在一个碳原子上被R^5a和R^5b双取代。在实施方案中，Q为CR^5aR^5b。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一至四个取代。在实施方案中，Q为CR^5aR^5b。在实施方案中，R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一至三个、一至两个，或一个取代。

在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C_2-4亚烯基，且每个R^5c独立地选自F、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C_2-4亚烯基，且每个R^5c独立地选自F、Cl、C_1-4烷基和OC_1-4烷基。在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C＝C，且每个R^5c独立地选自F、Cl、C_1-4烷基和OC_1-4烷基。在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C＝C，且每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃和OCH₃、OCF₃和OCF₂H。在实施方案中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C＝C，且R^5c选自F和C_1-4烷基。在实施方案中，R^5c选自F和CH₃。在实施方案中，Q为被F取代的C＝C。在实施方案中，Q为被Cl取代的C＝C。在实施方案中，Q为被OCH₃取代的C＝C。在实施方案中，Q为被CH₃取代的C＝C。在实施方案中，Q为被F和CH₃取代的C＝C。

在实施方案中，Q选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c取代，且R^5c独立地选自F、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。在实施方案中，Q选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c中的一个或两个取代，且每个R^5c独立地选自F、Cl、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、环丙基和环丁基。在实施方案中，Q选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c中的一个或两个取代，且每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃、OCH₃、OCF₃、OCF₂H、NR⁹R¹⁰、环丙基和环丁基。在实施方案中，Q选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c中的一个或两个取代，且每个R^5c独立地选自F、Cl、CH₃、OCH₃、OCF₃和OCF₂H。在实施方案中，Q选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c取代，且R^5c选自F和CH₃。在实施方案中，Q选自C＝N或N＝C，并且任选地被R^5c取代，且R^5c选自环丙基和环丁基。在实施方案中，Q选自C＝N或N＝C，并且任选地被R^5c取代，且R^5c选自F和C_1-4烷基。在实施方案中，Q选自C＝N或N＝C，并且任选地被一个或两个R^5c取代，且一个R^5c为NR⁹R¹⁰。在实施方案中，Q选自C＝N或N＝C，并且任选地被一个或两个R^5c取代，且一个R^5c选自C_1-2亚烷基NR⁹R¹⁰。

在实施方案中，Cy¹为C_6-16芳基或C_5-17杂芳基，并且Cy¹是未取代的。在实施方案中，Cy¹为C_6-16芳基或C_5-17杂芳基，并且Cy¹被R¹¹中的一至三个取代。在实施方案中，Cy¹为C_6-16芳基或C_5-17杂芳基，并且Cy¹被Z-Cy²取代。在实施方案中，Cy¹为C_6-16芳基或C_5-17杂芳基，并且Cy¹被Z-Cy²和R¹¹中的一至三个取代。

在实施方案中，Cy¹为C_6-10芳基。因此，在实施方案中，Cy¹为C_6-10芳基，并且Cy¹为未取代的，或被R⁹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy¹为苯基、茚满基或萘基。在实施方案中，Cy¹为苯基。

在实施方案中，Cy¹为双环C_9-11芳基，其中芳基基团与杂环烷基基团稠合，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy¹为苯并稠合的双环C_9-11杂环烷基。在实施方案中，Cy¹为与C_4-8杂环烷基苯并稠合。在实施方案中，Cy¹选自吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并呋喃酮基、1,1-二氧代-二氢苯并噻吩基(1,1-dioxido-dihydrobenzothiophenyl)、苯并二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)、苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1-氧代-四氢异喹啉基、1-氧代-四氢喹啉基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、苯并噁嗪基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并二氢吡喃酮基(chromanonyl)、异苯并吡喃基(isochromenyl)、苯并吡喃基(chromenyl)和苯并吡喃酮基(chromenonyl)。在实施方案中，Cy¹选自：

其中表示Cy¹与分子其余部分的连接点，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，并且其中R^11a选自H、R¹¹和Z-Cy²。

在实施方案中，Cy¹为三环C_11-17芳基，其中芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy¹为苯并稠合的螺三环C_11-17芳基。在实施方案中，Cy¹选自螺苯并二氧杂环己烯哌啶基(spirobenzodioxinepiperidinyl)、氧代螺苯并二氢吡喃哌啶基(oxospirochromanepiperidinyl)和螺苯并二氢吡喃哌啶基(spirochromanepiperidinyl)。在实施方案中，Cy¹选自：

其中表示Cy¹与分子其余部分的连接点，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²取代，并且其中R^11a选自H、R¹¹和Z-Cy²。

在实施方案中，Cy¹为C_5-6杂芳基，并且Cy1为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。

在实施方案中，Cy¹选自吡咯基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。在实施方案中，Cy¹选自吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。在实施方案中，Cy¹选自吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。在实施方案中，Cy¹为吡啶基。在实施方案中，Cy¹为吡唑基。

在实施方案中，Cy¹为双环C_9-11杂芳基，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy¹选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烷基、喹啉基和异喹啉基。

在实施方案中，Cy¹为吡唑并二氮杂卓酮基(pyrazolodiazepinonyl)。在实施方案中，Cy¹为其中/>表示Cy¹与分子其余部分的连接点，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，并且其中R^11a选自H、R¹¹和Z-Cy²。

在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一至四个取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一至三个取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或两个取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被一个R¹¹取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被Z-Cy²和R¹¹中的一至四个取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被Z-Cy²和R¹¹中的一至三个取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代。在实施方案中，Cy¹为未取代的，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个取代。

在实施方案中，每个R¹¹独立地选自卤素、＝O、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、S(O)R¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14a、C_1-6亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹²、C_1-6亚烷基NR^12aR^13a、OC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²、NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R¹¹独立地选自F、Cl、＝O、CN、NO₂、C_1-4烷基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、S(O)R¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、C_1-64亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹²、C_1-6亚烷基NR^12aR^13a、OC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²和NR^13aSO₂R¹²和NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、C_1-6亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹³、C_1-6亚烷基NR^12aR^13a、OC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²、NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R¹¹独立地选自F、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、P(O)R¹²R¹³、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、OC_1-4亚烷基OR¹²、C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。在实施方案中，每个R¹¹独立地选自F、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、SO₂NR¹²R¹³、OC_1-6亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。在实施方案中，一个R¹¹为SO₂NR¹²R¹³。

在实施方案中，每个R¹¹独立地选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、SO₂NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。在实施方案中，每个R¹¹独立地选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、SO₂NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，一个R¹¹为SO₂NR¹²R¹³。在实施方案中，一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，一个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a和NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³。在实施方案中，一个R¹¹为NR¹³C_1-6亚烷基NR¹²R¹³。在实施方案中，一个R¹¹为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a。

在实施方案中，R¹¹中的一个为NR^12aR^13a，R^12a选自H和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选地被R¹⁷中的一至三个取代，而R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为NR^12aR^13a，R^12a选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃，其中CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代，而R^13a选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF。在实施方案中，R¹¹中的一个为NR^12aR^13a，并且R^12a和R^13a独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为NR^12aR^13a，而R^12a和R^13a独立地选自H、CF₃、CH₃和CH₂CH₃。因此，在实施方案中，R¹¹选自NH₂、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、N(CH₃)(CH₂CH₂)、NH(CH₂CH₂)和N(CH₂CH₂)。在实施方案中，R¹¹中的一个选自NH₂、N(CH₃)₂和NH(CH₃)。

在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R^12a中的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，而R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，并且R^12a的每个烷基、亚烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，而R^13a选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自H和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选地被R¹⁷中的一至三个取代，而R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃，其中CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代，而R^13a选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，并且R^12a和R^13a独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-3亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a和R^13a独立地选自H、CF₃、CH₃和CH₂CH₃。因此，在实施方案中，R¹¹为CH₂N(CH₂CH₃)₂、C(CH₃)₂NH₂、CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂。在实施方案中，R¹¹为CH₂N(CH₃)₂。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-3亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a和R^13a独立地选自H和CH₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-3亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a和R^13a均为H，或均为CH₃。

在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，R^13a选自H和C_1-4烷基，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R₁₇中的一至三个取代。因此，在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基N(R^13a)(C_1-6亚烷基OR¹⁶)，而R^13a选自H和C_1-4烷基，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代。

在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，而R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a为C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，而R^13a选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，而R^13a选自H、CH₃和CH₂CH₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶，而R^13a选自H和CH₃。

在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-6亚烷基OR¹⁶，并且R^12a中的R¹⁶选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-6亚烷基OR¹⁶，并且R^12a中的R¹⁶选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-6亚烷基OR¹⁶，并且R^12a中的R¹⁶选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_1-6亚烷基OR¹⁶，并且R^12a中的R¹⁶选自H和CH₃。

因此，在实施方案中，R¹¹中的一个选自C_1-4亚烷基NH(C_1-6亚烷基OH)、C_1-4亚烷基NCH₃(C_1-6亚烷基OH)、C_1-4亚烷基NH(C_1-6亚烷基OCH₃)、C_1-4亚烷基NCH₃(C_1-6亚烷基OCH₃)。在实施方案中，R¹¹中的一个选自C_1-4亚烷基NH(C_1-4亚烷基OH)、C_1-4亚烷基NCH₃(C_1-6亚烷基OH)、C_1-4亚烷基NH(C_1-4亚烷基OCH₃)和C_1-4亚烷基NCH₃(C_1-6亚烷基OCH₃)。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a为C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个选自C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，而R^12a为C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，而R^12a为C_1-2亚烷基C_3-7杂环烷基，R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R^12a的C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基(pyrrolidin-2-onyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、3,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪基、硫杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、氧杂双环己烷基和氧杂双环庚烷基。在实施方案中，R^12a的C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。

在实施方案中，R¹¹中的一个或两个独立地选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基。在实施方案中，一个R¹¹选自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的C_1-3亚烷基C_3-7环烷基和C_3-7环烷基。在实施方案中，R¹¹的C_1-3亚烷基C_3-7环烷基和C_3-7环烷基中的C_3-7环烷基选自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]己烷基和双环[2.2.1]庚烷基。在实施方案中，一个R¹¹选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基。在实施方案中，一个R¹¹选自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的C_1-3亚烷基C_3-7环烷基和C_3-7环烷基。在实施方案中，R¹¹的C_1-3亚烷基C_3-7环烷基和C_3-7环烷基中的C_3-7环烷基选自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]己烷基和双环[2.2.1]庚烷基。

在实施方案中，一个R¹¹选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基。在实施方案中，R¹¹的C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、3,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪基、硫杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、氧杂双环己烷基和氧杂双环庚烷基。在实施方案中，一个R¹¹选自C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基，并且R¹¹的C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基中的C_4-6杂环烷基选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、3,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪基、硫杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基和二氧杂环己烷基。在实施方案中，R¹¹的C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基中的C_4-6杂环烷基选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基和异噻唑烷基。在实施方案中，R¹¹的C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基中的C_4-6杂环烷基选自任选地被R¹⁵中的一至三个取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基和噻唑烷基、异噻唑烷基。在一些实施方案中，R¹¹的C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基中的C_4-6杂环烷基选自吡咯烷-2-酮基、氮杂双环己烷基和氮杂双环庚烷基。在一些实施方案中，R¹¹的C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基中的C_4-6杂环烷基为吡咯烷-2-酮基。

在实施方案中，R¹¹的C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基包含至少一个N原子。在实施方案中，R¹¹的C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基选自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在实施方案中，R¹¹的C_4-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_4-6杂环烷基中的C_4-6杂环烷基为任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的吡咯烷基。

在实施方案中，R¹¹中的一个为任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_3-7杂环烷基，并且该C_3-7杂环烷基选自任选地被R¹⁵中的一至四个取代的氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、吡咯烷基和吡咯烷-2-酮基。在实施方案中，R¹¹中的一个为任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_4-6杂环烷基，并且该C_4-6杂环烷基为吡咯烷-2-酮基。在实施方案中，R¹¹中的一个为任选地被R¹⁵中的一至三个取代的选自的吡咯烷-2-酮基，其中R^15d选自H和R¹⁵，并且表示与Cy¹的共价连接点。在实施方案中，一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的C_4-6杂环烷基，并且该C_4-6杂环烷基为吡咯烷基。在实施方案中，一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的选自/>的吡咯烷，其中R^15d选自H和R¹⁵，并且/>表示与Cy¹的共价连接点。在实施方案中，一个R¹¹为C_4-6杂环烷基，而该C_4-6杂环烷基为任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的选自/>的吡咯烷基，其中R^15d选自H和R¹⁵，并且/>表示与Cy¹的共价连接点。在实施方案中，R^15d为H。在实施方案中，R^15d为R¹⁵。

在实施方案中，R¹¹中的一个为任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，而C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在实施方案中，R¹¹中的一个为任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_1-3亚烷基C_4-7杂环烷基，而C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_4-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。因此，在实施方案中，R¹¹中的一个选自任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_1-3亚烷基氮杂环丁烷基、C_1-3亚烷基吡咯烷基、C_1-3亚烷基哌啶基、C_1-3亚烷基哌嗪基和C_1-3亚烷基吗啉基。在实施方案中，R¹¹中的一个选自任选地被R¹⁵中的一至四个取代的CH₂氮杂环丁烷基、CH₂吡咯烷基、CH₂哌啶基、CH₂哌嗪基和CH₂吗啉基。在实施方案中，R¹¹中的一个选自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的其中R^15d选自H和R¹⁵，而/>表示与Cy¹的共价连接点。

在实施方案中，一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，而C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基为吡咯烷基。在实施方案中，一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一至三个取代的C_1-4亚烷基吡咯烷基。在实施方案中，一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一至三个取代的C_1-4亚烷基吡咯烷基，其中至少一个R¹⁵为F。在实施方案中，R¹¹中的一个选自任选地R¹⁵中的一至四个取代的CH₂吡咯烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为其中/>表示与Cy¹的共价连接点。

在实施方案中，每个R¹⁵独立地选自F、Cl、CN、OH、C_1-4烷基、OC_1-4烷基和NR^15aR^15b。在实施方案中，每个R¹⁵独立地选自F、Cl、OC_1-4烷基、C_1-4烷基和NR^15aR^15b。

在实施方案中，一个R¹⁵选自OH和OC_1-4烷基和NR^15aR^15b。在实施方案中，R¹⁵中的一个选自OH和OC_1-4烷基。在实施方案中，一个R¹⁵为OC_1-4烷基。在实施方案中，R¹⁵中的一个为OCH₃。

在实施方案中，R¹¹中的一个为被一个或两个R¹⁵取代的如上所述的C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，并且一个R¹⁵选自OH和OC_1-4烷基。在实施方案中，R¹¹中的一个为任选地被一个R¹⁵取代的如上所述的C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，并且R¹⁵为OCH₃。

在实施方案中，每个R¹⁵独立地选自F、Cl、CN、C_1-4烷基和NR^15aR^15b。在实施方案中，每个R¹⁵独立地选自F、C_1-4烷基和NR^15aR^15b。在实施方案中，至少一个R¹⁵为F。在实施方案中，一个R¹⁵为NR^15aR^15b。

在实施方案中，R^15a和R^15b独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R^15a和R^15b独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R^15a和R^15b独立地选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R^15a和R^15b独立地选自H和CH₃。

在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹选自未取代的C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基。在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹为未取代的如上所述的C_3-7杂环烷基。在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹选自未取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基和异噻唑烷基。在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹为未取代的吡咯烷基。在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹为未取代的吡咯烷-2-酮基。

在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹选自其中/>表示与Cy¹的共价连接点。在实施方案中，Cy¹被一个R¹¹取代，而R¹¹选自/>其中/>表示与Cy¹的共价连接点。

在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂和C_1-4烷基。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CH₂F、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一个或两个R¹¹选自CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H和CH₂CH₂CH₂F₂H。在实施方案中，一个或两个R¹¹选自CH₂CH₂F₂H和CH₂CH₂CH₂F₂H。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、CH₂CF₂H、CH₂CF₃和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自F、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、CH₂CF₂H、CH₂CF₃和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一个R¹¹为CN。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自CF₃、CH₂CF₃和F。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H和CH₂CH₂CH₂F₂H。在实施方案中，R¹¹中的一至三个为F。

在实施方案中，每个R¹¹独立地选自F、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、C_1-4亚烷基NR¹²R¹³、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2烷基亚烷基OR¹⁶和C_1-2烷基亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹¹的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一至三个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²。

在实施方案中，R¹²和R^12a独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²或R^12a的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹²和R^12a独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²或R^12a的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹²和R^12a独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²或R^12a的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，每个R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b任选地被R¹⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，R¹³和R^13a独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹³和R^13a独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R¹³和R^13a独立地选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R¹³和R^13a选自H和CH₃。在实施方案中，R¹³独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R¹³独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，每个R¹³独立地选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，每个R¹³独立地选自H和CH₃。

在实施方案中，R¹²与R¹³连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NR¹⁸、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹²与R¹³连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元杂环烷基环，该环选自二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)和吗啉基，并且任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹²与R¹³连接，从而与它们之间的氮原子一起形成5至6元杂环烷基环，该环选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、二嗪烷基(例如，哌嗪基)和吗啉基，并且任选地被R¹⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²，而每个R¹²独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，并且R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，并且R^13a选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，并且R^13a选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自SR¹²和SO₂R¹²，R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2环烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的所有CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自SR¹²和SO₂R¹²，R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，其中CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的所有CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，并且R^13a选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，其中R¹²中的CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代，并且R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²和OC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，其中R¹²中的CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个R¹¹选自OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，其中R¹²中的CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个R¹¹选自OH、OCH₃、OCFH₂、OCH₂CF₂H、OCH₂CH₂F₂H、OCH₂CH₂CH₂F₂H、C_1-4亚烷基OH、C_1-4亚烷基OCH₃、OC_1-4亚烷基OH和OC_1-4亚烷基OCH₃。在实施方案中，一个R¹¹选自OH、OCH₃、OCFH₂、OCH₂CF₂H、OCH₂CH₂F₂H、OCH₂CH₂CH₂F₂H、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH₃、OCH₂CH₂OH和OCH₂CH₂OCH₃。

在实施方案中，一个R¹¹选自OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²中的亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个R¹¹选自OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²和OC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自C_1-2亚烷基C_3-6环烷基、C_1-2亚烷基C_4-7杂环烷基和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²中的亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R¹²中的C_4-7环烷基选自环丙基和环丁基。因此，在实施方案中，一个R¹¹选自OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²和OC_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自C_1-2亚烷基环丙基、C_1-2亚烷基环丁基和C_1-2亚烷基C_4-7杂环烷基。在实施方案中，一个R¹¹选自OR¹²和C_1-4亚烷基OR¹²，而R¹²选自C_1-2亚烷基环丙基、C_1-2亚烷基环丁基和C_1-2亚烷基C_4-7杂环烷基。因此，在实施方案中，一个R¹¹选自OC_1-2亚烷基环丙基、OC_1-2亚烷基环丁基、C_1-4亚烷基OC_1-2亚烷基环丁基、C_1-2亚烷基C_4-7杂环烷基和OC_1-2亚烷基C_4-7杂环烷基。

在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自C(O)R¹²和CO₂R¹²，而每个R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，其各自任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个或两个R¹¹独立地选自C(O)CH₃、C(O)C(CH₃)₃、CO₂CH₃和CO₂C(CH₃)₃。

在实施方案中，每个R¹⁷独立地选自F、Cl、CN、C_1-4烷基和NR^17aR^17b。在实施方案中，每个R¹⁷独立地选自F、C_1-4烷基和NR^17aR^17b。在实施方案中，至少一个R¹⁷为F。在实施方案中，一个R¹⁷为NR^17aR^17b。

在实施方案中，R^17a和R^17b独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R^17a和R^17b独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R^17a和R^17b独立地选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R^17a和R^17b独立地选自H和CH₃。

在实施方案中，R¹⁴、R^14a和R^14b独立地选自OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。在实施方案中，R¹⁴、R^14a和R^14b独立地选自OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。在实施方案中，R¹⁴、R^14a和R^14b中的一个为OR¹⁹，而R¹⁴、R^14a和R^14b中的另外两个选自OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。在实施方案中，R¹⁴、R^14a和R^14b中的一个为OR¹⁹，而R¹⁴、R^14a和R^14b中的另外两个独立地选自C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。在实施方案中，R¹⁴、R^14a和R^14b中的一个为OR¹⁹，而R¹⁴、R^14a和R^14b中的另外两个选自OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。

在实施方案中，R¹⁶、R^16a、R^16b和R¹⁸独立地选自H和C_1-4烷基，并且烷基基团任选地被氟取代。在实施方案中，R^16a、R^16b和R¹⁸独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R¹⁶、R^16a、R^16b和R¹⁸独立地选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R¹⁶、R^16a、R^16b和R¹⁸独立地选自H和CH₃。

在实施方案中，R¹⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基OR²⁰和C_1-4亚烷基NR²⁰R²¹。在实施方案中，R¹⁹选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R¹⁹为H。在实施方案中，R¹⁹为CH₃。

在实施方案中，R²⁰和R²¹独立地选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，Cy¹为被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基。在实施方案中，Cy¹为被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，并且至少一个R¹¹为F。在实施方案中，Cy¹为被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基，并且至少一个R¹¹为F。

在实施方案中，Cy¹为被R¹¹中的一个或两个或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基。在实施方案中，Cy¹为被R¹¹中的一个或两个或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，并且至少一个R¹¹为F。在实施方案中，Cy¹为被R¹¹中的一个或两个或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基，并且至少一个R¹¹为F。

在实施方案中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一个或两个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²。在实施方案中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一个或两个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²。在实施方案中，R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR¹³R¹⁶。在实施方案中，R¹²选自C_1-2亚烷基C_3-10环烷基和C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基。

在实施方案中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹选自SO₂NR¹²R¹³和NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³。在实施方案中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且R¹¹中的一个或两个选自SO₂NR¹²R¹³和NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³。在实施方案中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且R¹¹中的一个为SO₂NR¹²R¹³。在实施方案中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个R¹¹为NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³。在实施方案中，每个R¹²、R¹³和R^13a独立地选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹为SiR¹⁴R^14aR^14b。在实施方案中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且R¹¹中的一个或两个为SiR¹⁴R^14aR^14b。在实施方案中，R¹⁴、R^14a和R^14b中的一个为OR¹⁹，其余的选自H、OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。

在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、SO₂NR¹²R¹³、NR^13aCOR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13aa、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R⁹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a和OR¹²。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自CH₂N(CH₂CH₃)₂、C(CH₃)₂NH₂、CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基。

在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²取代，并且R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，R^13a选自H和C_1-4烷基，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个R¹¹为C_1-4亚烷基N(C_1-6亚烷基OR¹⁶)(R^13a)。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，而R^12a选自C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，R^13a选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，R^12a选自H和C_1-4烷基，其中C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的C_3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。

在实施方案中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，且一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一个或多个取代的吡咯烷基。在实施方案中，Cy¹为被R¹¹中的一至三个取代的苯基，且一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一至四个取代的吡咯烷基。

在实施方案中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一至四个取代的C_1-4亚烷基吡咯烷基。在实施方案中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个R¹¹为任选地被R¹⁵中的一个或两个取代的C_1-4亚烷基吡咯烷基。

在实施方案中，Cy¹为双环C_9-11芳基或三环C_11-16芳基，其中该芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且Cy¹为未取代的。在实施方案中，Cy¹为双环C_9-11芳基或三环C_11-16芳基，其中该芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且Cy¹被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且每个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、C_1-4烷基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、C_1-6亚烷基OR¹²。在实施方案中，Cy¹为双环C_9-11芳基，其中该芳基与杂环烷基稠合，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy¹为双环C_9-11芳基，其中该芳基基团与杂环烷基基团稠合，并且Cy¹被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且每个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、C_1-4烷基、OR¹²和C_1-6亚烷基OR¹²。在实施方案中，Cy¹为三环C_11-16芳基，其中该芳基基团与两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且Cy¹被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且每个R¹¹独立地选自F、C_1-4烷基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²和C_1-6亚烷基OR¹²。在实施方案中，Cy¹为三环C_11-16芳基，其中该芳基基团与两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且Cy¹被R¹¹中的一至两个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且至少一个R¹¹选自OR¹²、C(O)R¹²和CO₂R¹²。在实施方案中，R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃和C(CH₃)₃。在一些实施方案中，每个R¹¹独立地选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a和NR^12aR^13a。在一些实施方案中，该芳基为苯基，因此，在实施方案中，Cy¹为苯并稠合的双环或三环芳基基团，其中苯基与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合。

在实施方案中，Cy¹为苯并稠合的双环C_9-11芳基(其中该芳基基团为苯基，并且与杂环烷基基团稠合)或三环C_11-16芳基(其中该芳基基团为苯基，并且与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合)，其均被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且R¹¹选自CH₃、CF₂H、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、OCH₃、OCF₂H、OCFH₂、OCH₂CF₂H、OCH₂CH₂F₂H、OCH₂CH₂CH₂F₂H、C_1-4亚烷基NR^12aR^13a和NR^12aR^13a。

在实施方案中，Z不存在。本领域技术人员应当理解，当Z不存在时，Cy²通过直接键与Cy¹共价连接。

在实施方案中，Z选自C_1-4亚烷基、O、C(O)、CO₂、SO₂、S(O)(＝NHR^13b)和NR^13b。在实施方案中，Z选自C_1-4亚烷基、O、C(O)和SO₂。在实施方案中，Z为O。在实施方案中，Z为SO₂。

在实施方案中，Z选自C_1-6亚烷基O、C_1-6亚烷基C(O)、C_1-6亚烷基CO₂、C_1-6亚烷基S、C_1-6亚烷基S(O)、C_1-6亚烷基SO₂、C_1-6亚烷基S(O)(＝NR^13b)、C_1-6亚烷基NR^13b、OC_1-6亚烷基、C(O)C_1-6亚烷基、CO₂C_1-6亚烷基、SC_1-6亚烷基、S(O)C_1-6亚烷基、SO₂C_1-6亚烷基、S(O)(＝NR^13b)C_1-6亚烷基和NR^13bC_1-6亚烷基。在实施方案中，Z选自C_1-4亚烷基O、C_1-4亚烷基C(O)、C_1-6亚烷基CO₂、C_1-4亚烷基S、C_1-4亚烷基S(O)、C_1-4亚烷基SO₂、C_1-4亚烷基S(O)(＝NR^13b)、C_1-4亚烷基NR^13b、OC_1-4亚烷基、C(O)C_1-4亚烷基、CO₂C_1-4亚烷基、SC_1-4亚烷基、S(O)C_1-4亚烷基、SO₂C_1-4亚烷基、S(O)(＝NR^13b)C_1-4亚烷基和NR^13bC_1-6亚烷基。在实施方案中，Z选自C_1-4亚烷基O、C_1-4亚烷基C(O)、C_1-6亚烷基CO₂、C_1-4亚烷基S、C_1-4亚烷基S(O)、C_1-4亚烷基SO₂、C_1-4亚烷基NR^13b、OC_1-4亚烷基、C(O)C_1-4亚烷基、CO₂C_1-4亚烷基、SC_1-4亚烷基、S(O)C_1-4亚烷基、SO₂C_1-4亚烷基和NR^13bC_1-6亚烷基。在实施方案中，Z选自C_1-4亚烷基O、C_1-4亚烷基C(O)、OC_1-4亚烷基和C(O)C_1-4亚烷基。在实施方案中，Z选自C_1-4亚烷基O、C_1-4亚烷基C(O)、C_1-6亚烷基CO₂、C_1-4亚烷基S、C_1-4亚烷基S(O)、C_1-4亚烷基SO₂、C_1-4亚烷基NR^13b、OC_1-4亚烷基、C(O)C_1-4亚烷基、CO₂C_1-4亚烷基、SC_1-4亚烷基、S(O)C_1-4亚烷基、SO₂C_1-4亚烷基和NR^11bC_1-6亚烷基。在实施方案中，Z选自OC_1-4亚烷基和C(O)C_1-4亚烷基。在实施方案中，Z为OC_1-4亚烷基。

在实施方案中，R^13b选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R^13b选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R^13b选自CH₂CH₂CF₂H和CH₂CH₂CH₂CF₂H。在实施方案中，R^13b选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R^13b选自H和CH₃。

在实施方案中，Cy²为C_3-11环烷基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在实施方案中，Cy²为环丙基。

在实施方案中，Cy²为单环C_3-7杂环烷基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、3,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪基、二氧化硫代吗啉代(dioxidothiomorpholino)、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、硫杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基，并且Cy²为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²选自氮杂环丁烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、二氧化硫代吗啉代、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一至三个取代。在实施方案中，Cy²选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一至三个取代。在实施方案中，Cy²选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一至三个取代。在实施方案中，Cy²为二氢吡喃基。在实施方案中，Cy²选自哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或两个取代。在实施方案中，Cy²为哌嗪基，并且Cy²是未取代的或被R²²中的一个或两个取代。在实施方案中，Cy²选自被R²²中的一至三个取代的四氢呋喃基、二氢吡喃基、吗啉基和四氢吡喃基。在实施方案中，Cy²为被R²²中的一至三个取代的四氢吡喃基。

在实施方案中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一至四个取代，并且

其中

R^22d选自H和R²²；并且

表示与Z的共价连接点。

在实施方案中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一至四个取代，并且

其中

R^22d选自H和R²²；并且

表示与Z的共价连接点。

在实施方案中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代，并且

其中

R^22d选自H或R²²；并且

表示与Z的共价连接点。

在实施方案中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代，并且

其中R^22d选自H或R²²；并且

表示与Z的共价连接点。

在实施方案中，Cy²为双环杂环，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²为桥接的双环杂环，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²为稠合的双环杂环或螺稠合的双环杂环，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²为未取代或被R²²中的一个或多个取代的稠合双环杂环。在实施方案中，Cy²为C₆-C₁₀饱和双环，其中一个或两个环碳原子被N、NH或NR²²取代，这取决于N的化合价要求，并且该环为未取代的，或被R²⁰中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²为氮杂双环己烷基、二氮杂双环庚烷基或二氮杂双环辛烷基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²为桥接的氮杂双环己烷基、桥接的二氮杂双环庚烷基或桥接的二氮杂双环辛烷基。在实施方案中，Cy²选自以下结构：

其为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代，并且

其中R^22d选自H或R²²，并且

表示与Cy¹的共价连接点。

在实施方案中，Cy²选自以下结构：

其为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代，并且

其中R^22d选自H或R²²，并且

表示与Z的共价连接点。在实施方案中，Cy²为

其未被R²²中的一个或多个取代，其中R^22d选自H或R²²，并且/>表示与Z的共价连接点。

在实施方案中，Cy²选自四氢呋喃并吡咯基、六氢吡嗪并噁嗪基、六氢吡咯并吡嗪基和六氢吡咯并二氮杂卓基，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代。在实施方案中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代；并且

其中表示与Z的共价连接点。

在实施方案中，Cy²为螺稠合的双环杂环，并且Cy²为未取代的，或被R²²中的一至四个取代。在实施方案中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一至四个取代；并且

其中R^22d选自H和R²²，并且

表示与Z的共价连接点。

本领域技术人员应当理解，当Z不存在时，Cy²的结构中的表示与Cy¹的共价连接点。

在实施方案中，Cy²是未取代的。在实施方案中，Cy²被R²²中的一至三个取代。在实施方案中，Cy²被R²²中的一个或两个取代。在实施方案中，Cy²被R²²中的一个取代。

在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、＝O、CN、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、OC_1-4烷基、OC_2-4烯基、OC_2-4炔基、C_1-4亚烷基OR²¹、OC_1-4亚烷基OR²¹、C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-4烷基、SC_2-4烯基、SC_2-4炔基、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_2-4烯基、C(O)C_2-4炔基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_6-11芳基、C(O)C_5-14杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C(O)C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_2-4烯基、CO₂C_2-4炔基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_6-11芳基、NR²⁶C_5-14杂芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_6-11芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_2-4烯基、SO₂C_2-4炔基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、＝O、CN、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、OC_1-4烷基、OC_2-4烯基、OC_2-4炔基、C_1-4亚烷基OR²¹、OC_1-4亚烷基OR²¹、C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-4烷基、SC_2-4烯基、SC_2-4炔基、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_2-4烯基、C(O)C_2-4炔基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_2-4烯基、CO₂C_2-4炔基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_2-4烯基、SO₂C_2-4炔基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、＝O、CN、OH、NO₂、C_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-10杂芳基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OR²³、OC_1-4亚烷基OR²³、C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_6-11芳基、C(O)C_5-10杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C(O)C_1-4亚烷基C_5-10杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_6-11芳基、NR²⁶C_5-10杂芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_6-11芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_5-10杂芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基、SO₂C_1-6烷基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、CN、OH、NO₂、C_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OR²³、OC_1-4亚烷基OR²³、C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基、SO₂C_1-6烷基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个R²²为＝O。

在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、＝O、CN、OH、NO₂、C_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-10杂芳基、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OR²¹、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、(O)C_6-11芳基、C(O)C_5-10杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C(O)C_1-4亚烷基C_5-10杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_6-11芳基、NR²⁶C_5-10杂芳基、NR²⁶C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_6-11芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_5-10杂芳基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基和SO₂C_1-6烷基，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、CN、OH、NO₂、C_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OR²¹、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基和SO₂C_1-6烷基，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R²⁷独立地选自F、Cl、CN、C_1-4烷基和NR^27aR^27b。在实施方案中，每个R²⁷独立地选自F、C_1-4烷基和NR^27aR^27b。在实施方案中，至少一个R²⁷为F。在实施方案中，R²⁷中的一个为NR^27aR^27b。

在实施方案中，R^27a和R^27b独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R^27a和R^27b独立地选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，R^27a和R^27b独立地选自H、CF₃和CH₃。在实施方案中，R^27a和R^27b独立地选自H和CH₃。

在实施方案中，R²³选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。在实施方案中，R²³选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R²³选自C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。

在实施方案中，R²⁴选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，R²⁵选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基OC_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基。

在实施方案中，R²⁴和R²⁵各自独立地选自H和C_1-4烷基。在实施方案中，R²⁴与R²⁵连接，从而与它们之间的原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NR²⁸、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一至三个取代。

在实施方案中，R²³、R²⁶和R²⁸独立地选自H和C_1-4烷基。

在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、＝O、CN、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CH₂CF₂H、CH₂CH₂CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CF₃、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基、C_5-14杂芳基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基苯基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OH、C_1-4亚烷基OCH₃、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-6环烷基、C(O)C_3-6杂环烷基、C(O)苯基、C(O)C_5-14杂芳基、C(O)C_1-2亚烷基C_3-6环烷基、C(O)C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-2亚烷基苯基、C(O)C_1-2亚烷基C_5-14杂芳基、C(O)C_1-4亚烷基OCH₃、C(O)C_1-4亚烷基OH、C(O)C_1-4亚烷基NH₂、C(O)C_1-4亚烷基N(CH₃)₂、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基N(CH₃)₂、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、NHC_1-4烷基、NC_1-4烷基C_1-4烷基、NHC_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NHC_1-2亚烷基苯基、NHC_1-2亚烷基C_5-14杂芳基、N(CH₃)C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、N(CH₃)C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、N(CH₃)C_1-2亚烷基苯基、N(CH₃)C_1-2亚烷基C_5-14杂芳基、NHC_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OH、NR²⁶C_1-4亚烷基OCH₃、NHSO₂C_1-4烷基、NCH₃SO₂C_1-4烷基和SO₂C_1-6烷基，并且R²²的烷基、亚烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代，而每个R²⁷独立地选自F、Cl和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R²²独立地选自F、Cl、＝O、CN、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CF₃、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OH、C_1-4亚烷基OCH₃、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-6环烷基、C(O)C_3-6杂环烷基、C(O)C_1-2亚烷基C_3-6环烷基、C(O)C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OCH₃、C(O)C_1-4亚烷基OH、C(O)C_1-4亚烷基NH₂、C(O)C_1-4亚烷基N(CH₃)₂、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基N(CH₃)₂、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、NHC_1-4烷基、NC_1-4烷基C_1-4烷基、NHC_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NCH₃C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NCH₃C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NHC_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OH、NR²⁶C_1-4亚烷基OCH₃、NHSO₂C_1-4烷基、NCH₃SO₂C_1-4烷基和SO₂C_1-6烷基，并且R²²的烷基、亚烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代，而每个R²⁷独立地选自F、Cl和C_1-4烷基。在实施方案中，每个R²²独立地选自CH₂CH₂CF₂H和CH₂CH₂CH₂CF₂H。

在实施方案中，每个R²²独立地选自C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基和C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基。在实施方案中，每个R²²独立地选自C_3-5环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-5环烷基和C_1-4亚烷基C_3-5杂环烷基。在实施方案中，R²²的所有环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R²²独立地选自环丙基、环丁基和环戊基。在实施方案中，每个R²²独立地选自环丙基和环丁基。在实施方案中，环丙基、环丁基和环戊基中的每一个任选地被R²⁷中的一至三个取代。

在实施方案中，每个R²²独立地选自C_1-4亚烷基环丙基、C_1-4亚烷基环丁基和C_1-4亚烷基环戊基。在实施方案中，R²²的所有环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，每个R²²独立地选自C_1-4亚烷基环丙基和C_1-4亚烷基C₃环丁基。在实施方案中，每个R²²独立地选自C_1-4亚烷基环丙基、C_1-4亚烷基C₃环丁基和C_1-4亚烷基环戊基，并且R²²的所有环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，一个R²²为C_1-3亚烷基环丙基。在实施方案中，R²²为任选地被R²⁷中的一至三个取代的C_1-3亚烷基环丙基。

在实施方案中，一个R²²为选自以下的C_1-3亚烷基环丙基：

在实施方案中，一个R²⁰选自CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CH₂CF₂H、CH₂CH₂CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，每个R²²独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，每个R²²独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂。在实施方案中，每个R²²独立地选自CH₂CH₃和CH(CH₃)₂。在实施方案中，每个R²²独立地选自任选地被氟取代的CH₂CH₃和CH(CH₃)₂。在实施方案中，一个R²²选自CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CH₂CF₂H和CH₂CH₂CH₂CF₂H。

在实施方案中，R²²中的一个选自苯基、C_6-11杂芳基、C_1-4亚烷基C_6-11芳基和C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基，并且R²²的芳基和杂芳基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R²²中的一个选自苯基、C_5-7杂芳基、C_1-4亚烷基苯基和C_1-4亚烷基C_5-7杂芳基，并且R²²的所有芳基和杂芳基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R²²中的一个选自任选地被R²⁷中的一至三个取代的苯基和C_1-2亚烷基苯基。在实施方案中，R²⁰中的一个选自C_5-7杂芳基和C_1-6亚烷基C_5-7杂芳基，并且R²²的所有杂芳基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代。在实施方案中，R²⁷的C_5-7杂芳基和C_1-6亚烷基C_5-7杂芳基中的杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、吡唑基、氧杂硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、异氧杂硫杂环戊烯基(isoxathiolyl)、噁唑基(oxaxolyl)、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。在实施方案中，R²²的C_5-7杂芳基和C_1-6亚烷基C_5-7杂芳基中的杂芳基为三唑基。在实施方案中，该三唑基为1,2,3-三唑或1,2,4-三唑。

在实施方案中，R²²中的一个选自C_3-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基。在实施方案中，R²²的C_3-6杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基中的C_3-6杂环烷基独立地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

在实施方案中，一个R²²为CO₂C_1-6烷基。在实施方案中，一个R²²选自CO₂CH₃、CO₂CH₂CH₃、CO₂CF₂H、CO₂CF₃、CO₂CFH₂、CO₂CH₂CF₂H、CO₂CH₂CF₃、CO₂CH₂CH₂F₂H、CO₂CH₂CH₂CH₂F₂H、CO₂CH(CH₃)₂和CO₂CH₂CH(CH₃)₂。在实施方案中，一个R²²为CO₂CH₃。

在实施方案中，一个R²²为COC_1-6烷基。在实施方案中，一个R²²选自COCCH₃、COCH₂CH₃、COCF₂H、COCF₃、COCFH₂、COCH₂CF₂H、COCH₂CF₃、COCH₂CH₂F₂H、COCH₂CH₂CH₂F₂H、COCH(CH₃)₂和COCH₂CH(CH₃)₂。在实施方案中，一个R²²为COCH₃。

在实施方案中，每个R²²独立地选自：

OH，F,Cl,CF₃,CF₂H，CH_a，CH₂CH₃，CH₂CF₂H,CH₂CH₂CF₂H,CH₂CH₂CH₂F₂H

OC_1-4烷基,SO₂C_1-4烷基,/>

在实施方案中，每个R²²独立地选自：

OH，F，Cl，CF₃，CH₃，CH₂CH₃，OC_1-4烷基，SO₂C_1-4烷基，/>

在实施方案中，Cy²为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且每个R²²独立地为CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H和CH₂CF₃。在实施方案中，Cy²为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且每个R²²独立地为CH₂CH₃或CH(CH₃)₂。

在实施方案中，Cy²为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且一个R²²为C_1-3亚烷基环丙基。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-A)或(I-B)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中R⁵、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和Cy¹如上式(I)中所定义；并且

m为选自0至4的整数，

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-C)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中Q、X¹、X²、X³、R³和Cy¹如上式(I)中所定义，

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-D)和(I-E)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中Q、R¹¹、R²²、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、Z、Cy¹和Cy²如上式(I)中所定义；

n为选自0至5的整数；并且

p和q为独立地选自0至4的整数，

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

其中Q、R³、R¹¹、R²²、X¹、X²、X³、Z、Cy¹和Cy²如上式(I)中所定义；

r为选自0至5的整数；并且

s和t为独立地选自0至4的整数，

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

在实施方案中，R³为F。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-H)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中R^5c、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和Cy¹如上式(I)中所定义；并且

u为选自0至2的整数，

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-J)或(I-K)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

v为选自0和1的整数，

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-L)或(I-M)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中R^5c、R¹¹、X¹、X²、X³、Z、Cy¹和Cy²如上式(I)中所定义；

w和aa为独立地选自0至2的整数，

y和bb为独立地选自0至4的整数，并且

cc为选自0至5的整数。

在实施方案中，式(I-L)或(I-M)中的R^5c选自F、Cl、OH、C_1-4烷基、OC_1-4烷基和NR⁹R¹⁰。在实施方案中，一个或两个R^5c选自F、Cl、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₃、OCF₂H和NR⁹R¹⁰。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-N)或(I-O)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

dd和ee为独立地选自0至4的整数，并且

ff为选自0至5的整数。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-P)或(I-Q)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中Q、R²²、X¹、X²、X³、Z、Cy¹和Cy²如上式(I)中所定义；

R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、SO₂NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代。

R¹²、R^12a、R¹³、R^13a和R¹⁵如上式(I)中所定义；

ff为选自1至5的整数；并且

gg为选自1至4的整数，并且

hh为选自0至5的整数。

在实施方案中，ff为1或2，合适地为1。在实施方案中，gg为1或2，合适地为1。在实施方案中，式(I-P)或(I-Q)中的一个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被如上述针对式(I)所定义的R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，式(I-P)或(I-Q)中的一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被如上述针对式(I)所定义的R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，式(I-P)或(I-Q)中的一个R¹¹为如上述针对式(I)所定义的C_1-2亚烷基NR^12aR^13a。在实施方案中，ff和gg为1或2，合适地为1。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-R)或(I-S)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中R^5c、X¹、X²、X³、Z、Cy¹和Cy²如上式(I)中所定义；

R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、SO₂NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代，

R¹²、R^12a、R¹³、R^13a和R¹⁵如上式(I)中所定义；

ii和kk为独立地选自0至2的整数，

jj和mm为独立地选自1至4的整数，并且

ll为选自0至5的整数。

在实施方案中，ii和kk均为1，并且式(I-R)或(I-S)中的R^5c选自F和Cl。在实施方案中，ii和kk均为1，并且式(I-R)或(I-S)中的R^5c为F。

在实施方案中，jj为1或2，合适地为1。在实施方案中，ll为1或2，合适地为1。在实施方案中，式(I-R)或(I-S)中的一个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被如上述针对式(I)所定义的R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，式(I-R)或(I-S)中的一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被如上述针对式(I)所定义的R¹³中的一至四个取代。在实施方案中，式(I-R)或(I-S)中的一个R¹¹为如上述针对式(I)所定义的C_1-2亚烷基NR^12aR^13a。

在实施方案中，式(I)的化合物为式(I-T)或(I-U)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药：

其中R^5c、X¹、X²、X³、Z、Cy¹和Cy²如上式(I)中所定义；

R¹²、R^12a、R¹³、R^13a和R¹⁵如上式(I)中所定义；

nn和pp为独立地选自1至4的整数，并且

oo为选自0至5的整数。

在实施方案中，nn为1或2，合适地为1。在实施方案中，oo为1或2，合适地为1。在实施方案中，式(I-T)或(I-U)中的一个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被如上述针对式(I)所定义的R¹³中的一至四个取代。在实施方案中，式(I-T)或(I-U)中的一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被如上述针对式(I)所定义的R¹⁵中的一至四个取代。在实施方案中，式(I-T)或(I-U)中的一个R¹¹为如上述针对式(I)所定义的C_1-4亚烷基NR^12aR^13a。

在实施方案中，式(I)的化合物选自表1中所列出的化合物：

表1

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或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药。

在本申请的实施方案中，本文所述的化合物可具有至少一个不对称中心。当化合物具有一个以上不对称中心时，它们可以非对映异构体的形式存在。应当理解，所有这样的异构体及其任何比例的混合物都包含在本申请的范围内。还应当理解，虽然化合物的立体化学可如本文所列的任何给定化合物中所示，但这些化合物也可含有一定量(例如，小于20％，合适地小于10％，更合适地小于5％)的具有其他立体化学的本申请化合物。任何光学异构体(作为分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物)都旨在包含在本申请的范围内。

本申请的化合物也可以以不同的互变异构体形式存在，并且该化合物形成的任何互变异构体形式及其混合物都旨在包含在本申请的范围内。

本申请的化合物还可以不同的多晶型物形式存在，并且设想任何多晶型物或其混合物都包含在本申请的范围内。

在实施方案中，所述药学上可接受的盐是酸加成盐或碱加成盐。合适的盐的选择可由本领域技术人员进行(参见例如，S.M.Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)。

适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如含有胺基的化合物。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及酸性金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸。例如，此类有机酸的示例是乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，以及其它磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。在实施方案中，会形成单酸盐或二酸盐，并且这些盐以水合、溶剂化或基本无水的形式存在。通常，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与它们的游离碱形式相比，通常表现出更高的熔点。适当的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。可以使用其它非药学上可接受的盐，例如但不限于草酸盐，例如用于分离本申请的化合物以供实验室使用，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。

适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括例如含有羧酸基团的化合物。形成合适的盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡，以及氨。形成合适的盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳香族有机胺，例如异丙胺、甲胺、三甲胺、甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。选择适当的盐可能是有用的，例如，使得化合物中其它地方的酯官能团(如果有的话)不被水解。适当的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。

本申请化合物的溶剂合物包括，例如，用药学上可接受的溶剂制备的那些。此类溶剂的实例包括水(所得溶剂合物称为水合物)和乙醇等。

本申请化合物的前药可以是，例如用可用的羟基、硫醇、氨基或羧基基团形成的常规酯。一些常用的用作前药的酯是苯基酯、脂肪族(C₁-C₂₄)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。

本申请的化合物还包括对于任何原子都具有替代同位素(包括放射性和非放射性同位素)的化合物。例如，在实施方案中，本申请的化合物包括其中一个或多个可用的氢原子已被氘取代的化合物。在实施方案中，本申请的化合物包括其中一个或多个可用的碳原子已被¹³C取代的化合物。

本申请的化合物使用一种或多种载体以常规的方式适当地配制成组合物。因此，本申请还包括包含本申请的一种或多种化合物以及载体的组合物。本申请的化合物被适当地配制为药物组合物，用于以适合体内施用的生物相容形式施用至个体体内。因此，本申请还包括一种药物组合物，该药物组合物包含本申请的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体。

本申请的化合物(包括其盐和/或溶剂合物)适合单独使用，但通常以组合物的形式施用，其中本申请的一种或多种化合物(活性成分)与可接受的载体混合。根据施用方式，该组合物将包含约0.05重量％至约99重量％或约0.10重量％至约70重量％的活性成分，以及约1重量％至99.95重量％或约30重量％至约99.90重量％的可接受载体，所有的重量百分比均是以该组合物的总重量计的。

本申请的化合物可根据所选择的施用途径以多种形式施用于个体体内，如本领域技术人员所理解的。本申请的化合物可通过例如口服、肠胃外、口腔、舌下、鼻腔、直肠、贴剂、泵送或经皮施用方式以及相应地配制的药物组合物来施用。施用可以通过泵定期或连续递送。用于选择和制备合适组合物的常规流程和成分描述于例如以下文献中：Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000，第20版)和1999年出版的The UnitedStates Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)。

肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻腔、肺内(例如，通过使用气雾剂)、鞘内、直肠和局部(包括使用贴片或其它经皮递送装置)施用模式。肠胃外施用可以是在选定的时间段内连续输注。

适用于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，和用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是流体，以便于注射。

本申请的化合物可口服施用，例如，与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或将其封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，或将其压缩成片剂，或将其直接掺入饮食食物一起施用。对于口服治疗施用，该化合物可掺入赋形剂，并以可摄入片剂、口含片、锭剂(troche)、胶囊、囊片、丸剂、颗粒、锭剂(lozenge)、口香糖、粉末、糖浆、酏剂、糯米纸囊剂(wafer)、水溶液和悬浮液等形式使用。在片剂的情况下，所使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、柠檬酸钠和磷酸盐。药学上可接受的赋形剂包括粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧甲基淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。在用于口服施用的片剂、胶囊、囊片、丸剂或颗粒的情况下，任选地使用设计为控制活性成分释放的pH敏感性肠溶包衣，例如Eudragits^TM。口服剂型还包括改性释放(例如立即释放和定时释放)制剂。改性释放制剂的实例包括，例如，缓释(SR)、延释(ER、XR或XL)、定时释放、控释(CR)或连续释放(CR或Contin)，例如以包衣片剂、渗透递送装置、包衣胶囊、微囊化微球、聚集颗粒(例如，分子筛类型的颗粒)，或聚集或保持在纤维包中的细小中空可渗透纤维束或切碎的中空可渗透纤维的形式使用。定时释放组合物，例如脂质体或其中活性化合物被不同的可降解包衣保护的那些，可例如通过微囊化、多重包衣等配制。脂质体递送体系包括，例如，小单层囊、大单层囊和多层囊。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。对于以胶囊形式口服施用，可用的载体或稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。

用于口服施用的液体制剂可采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们被适当地呈现为干燥产品，用于在使用前与水或其它合适的载体重配。在口服施用水性悬浮液和/或乳液时，将本申请的化合物合适地悬浮或溶解在与乳化剂和/或悬浮剂组合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。此类用于口服施用的液体制剂可通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，这些添加剂为例如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。可用的稀释剂包括乳糖和高分子量聚乙二醇。

也可以冷冻干燥本申请的化合物，并将所获得的冻干产物用于例如制备注射用产品。

本申请的化合物也可以肠胃外施用。本申请化合物的溶液可以在与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。分散体还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其含醇或不含醇的混合物中制备，也可在油中制备。在正常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物生长。本领域技术人员了解如何制备合适的制剂。对于肠胃外施用，通常制备本申请化合物的无菌溶液，并适当地调节和缓冲该溶液的pH。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度，以使制剂具有等渗性。对于眼部施用，软膏或滴眼液体可例如通过本领域已知的眼部施用体系(例如施用器或眼滴管)进行施用。此类组合物可包含粘膜模拟物，例如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇；防腐剂，例如山梨酸、EDTA或苄基氯化铬(benzyl chromium chloride)；以及通常量的稀释剂或载体。对于肺部施用，选择稀释剂或载体以便适合于形成气溶胶。

本申请的化合物可配制为用于通过注射进行肠胃外施用，包括使用传统的导管插入术或输注。注射用制剂可以以例如在添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂型提供。该组合物可采用在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是流体，其程度达到容易注射的性质。或者，本申请的化合物合适地为无菌粉末形式，用于在使用前用合适的载体(例如，无菌的无热原水)进行重构。

用于鼻腔施用的组合物可以方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。

对于鼻腔内施用或通过吸入施用，本申请的化合物方便地以溶液、干粉或颗粒制剂或悬浮液的形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器中递送，或者以气雾剂喷雾的形式从加压容器或雾化器中递送。气雾剂制剂通常包含活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以单剂量或多剂量以无菌形式存在于密封容器中，该密封容器可采用与雾化装置一起使用的药筒或填充物的形式。或者，该密封容器可以是单一的分配装置，例如单剂量鼻用吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，其可在使用后丢弃。在剂型包括气雾剂分配器的情况下，其可包含抛射剂，该抛射剂可以是压缩气体(例如。压缩空气)或有机抛射剂(例如，氟氯烃)。合适的抛射剂包括但不限于二氟二氯甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃(heptafluoroalkane)、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，通过提供输送计量的量的阀门来适当地确定剂量单位。该加压容器或雾化器可包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如，由明胶制成)可配制为含有本申请化合物的粉末混合物，以及合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)。气雾剂剂型也可以采用泵式雾化器的形式。

适用于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和含片，其中活性成分与载体(例如，糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油)一起配制。用于直肠施用的组合物方便地为含有常规栓剂基质(例如，可可脂)的栓剂形式。

本申请化合物的栓剂形式可用于阴道、尿道和直肠施用。这种栓剂通常由在室温下为固体但在体温下融化的物质的混合物构成。通常用于制造这种载体的物质包括但不限于可可油(也称为可可脂)、甘油化明胶、其它甘油酯、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。参见例如：Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Mack Publishing,Easton,PA,1980,pp.1530-1533，获得关于栓剂剂型的更多讨论。

本申请的化合物也可与可溶性聚合物偶联，作为可靶向的药物载体。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本申请的化合物可与一类可生物降解的聚合物偶联，这些聚合物可用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

在实施方案中，本申请的化合物可与病毒的、非病毒或其它的载体偶联。病毒载体可包括逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘病毒、甲病毒(alphavirus)、痘苗病毒或腺相关病毒。非病毒载体可包括纳米颗粒、阳离子脂质、阳离子聚合物、金属纳米颗粒、纳米棒、脂质体、胶束、微泡、细胞穿透肽或脂球。纳米颗粒可包括二氧化硅、脂质、碳水化合物或其它药学上可接受的聚合物。

在一些实施方案中，根据施用方式，该药物组合物将包含约0.05重量％至约99重量％或约0.10重量％至约70重量％的活性成分(本申请的一种或多种化合物)，以及约1重量％至约99.95重量％或约30重量％至约99.90重量％的一种或多种药学上可接受的载体，所有的重量百分比均是以该组合物的总重量计的。

在实施方案中，本申请的化合物与另一种治疗剂同时或依次以分开的单位剂型施用，或以单个单位剂型一起施用。因此，本申请提供了一种单个单位剂型，其包含本申请的一种或多种化合物(例如，式(I)的化合物)、其它治疗剂，以及药学上可接受的载体。

应当明确的是，在上文中，术语“化合物”还包括其中引用一种或多种化合物的实施方案。

III.本申请的方法和用途

本申请的化合物显示出可以抑制HPK1活性。在实施方案中，HPK1为人HPK1，参见例如，Hu,M.C.et.al.；Genes Dev.10(1):2251-2264,1996。

因此，本申请包括一种抑制生物样品或患者中的细胞中的HPK1的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在抑制细胞中的HPK1的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于抑制细胞中的HPK1的药物中的用途。本申请还包括用于抑制HPK1的本申请的一种或多种化合物。

由于本申请的化合物已显示出能够抑制HPK1，因此本申请的化合物可用于通过抑制HPK1来治疗疾病、紊乱或病症。因此，本申请的化合物可用作药物。因此，本申请包括用作药物的本申请的化合物。

本申请还包括治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

在实施方案中，所述可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症是肿瘤性疾病。因此，本申请还包括一种治疗肿瘤性疾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物用于治疗肿瘤性疾病的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗肿瘤性疾病的药物中的用途。本申请还包括用于治疗肿瘤性疾病的本申请的一种或多种化合物。在实施方案中，在需要这种治疗的个体中，治疗是以有效地改善肿瘤性疾病的至少一种症状(例如细胞增殖减少或肿瘤块减小等)的量。

本申请的化合物已被证明可抑制HPK1，并因此抑制免疫衍生细胞(例如Jurkat-T细胞)中的细胞因子释放。因此，在本申请的另一个实施方案中，所述可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症是癌症。因此，本申请还包括治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物用于治疗癌症的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本申请还包括用于治疗癌症的本申请的一种或多种化合物。在实施方案中，施用该化合物是为了预防具有癌症易感性的个体(例如，哺乳动物)罹患癌症。

在实施方案中，所述癌症选自血液学癌症(hematologic cancer)、乳腺癌(breastcancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、肺癌(lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、结肠癌(colon cancer)和胶质母细胞瘤(glioblastoma)。

在实施方案中，所述可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症是与通过抑制HPK1直接或间接影响的不受控制和/或异常的细胞活性相关的疾病、紊乱或病症。在另一个实施方案中，通过抑制HPK1直接或间接影响的不受控制的和/或异常的细胞活性是细胞的增殖活性。因此，本申请还包括一种抑制细胞中增殖活性的方法，该方法包括将有效量的本申请的一种或多种化合物施用至细胞。本申请还包括本申请的一种或多种化合物用于抑制细胞的增殖活性的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于抑制细胞的增殖活性的药物中的用途。本申请还包括本申请的一种或多种化合物，其用于通过抑制HPK1来增强免疫细胞功能，从而抑制细胞的增殖活性。

本申请还包括一种抑制不受控制的和/或异常的细胞活性的方法，其通过抑制生物样品或个体中的细胞中的HPK1而直接或间接影响所述细胞活性，该方法包括使将有效量的本申请的一种或多种化合物施用至细胞。本申请还包括本申请的一种或多种化合物用于抑制通过抑制细胞中的HPK1而直接或间接影响的不受控制和/或异常的细胞活性的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于抑制通过抑制细胞中的HPK1而直接或间接影响的不受控制和/或异常的细胞活性的药物中的用途。本申请还包括本申请的一种或多种化合物，其用于抑制通过抑制细胞中的HPK1而直接或间接影响的不受控制的和/或异常的细胞活性。

本申请还包括治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物以及可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的另一种已知药物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物以及可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的另一种已知药物的组合在治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症中的用途，以及本申请的一种或多种化合物以及可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的另一种已知药物的组合在制备用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的药物中的用途。本申请还包括用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的本申请的一种或多种化合物以及可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的另一种已知药物的组合。在实施方案中，所述可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症是癌症。

在另一个实施方案中，所述可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症是癌症，并且本申请的一种或多种化合物与一种或多种其它癌症疗法联合施用。在另一个实施方案中，所述其它癌症疗法选自放疗、化疗、靶向疗法(例如，抗体疗法)和小分子酪氨酸激酶抑制剂、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法。

当与可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的其它药物或疗法联合使用时，一个实施方案是本申请的化合物与这些药物或疗法同时施用。如本文使用的，对个体“同时施用”两种物质或疗法是指提供这两种物质或疗法中的每一种，使得它们在个体体内同时是生物活性的。施用的确切细节将取决于这两种物质或疗法在相互存在的情况下的药代动力学，并且可包括在彼此相隔几个小时内施用这两种物质或疗法，或者如果药代动力学合适，甚至在施用一种物质或疗法后24小时内施用另一种物质或疗法。对本领域技术人员来说，设计合适的施用方案是常规的。在特定的实施方案中，所述物质或疗法将基本同时施用，即，相隔几分钟施用，或者在施用两种物质的情况下在单一组合物中同时施用。本申请的另一个实施方案是以非同时的方式向个体施用药物或治疗剂的组合。

在实施方案中，该个体是哺乳动物。在实施方案中，该个体是人。

在治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的情况下，所述有效量是例如与不施用该一种或多种化合物的抑制效果相比抑制HPK1的量。有效量可根据个体的疾病状态、年龄、性别和/或体重等因素而变化。与这样的量相对应的给定化合物的量将根据各种因素而变化，例如给定药物或化合物、药物制剂、施用途径、疾病、紊乱或病症的类型、被治疗个体的特征等，但是仍然可由本领域技术人员常规地确定。有效量是在治疗后表现为任何疾病症状改善或减少的量。当该疾病是癌症时，有效的量会导致肿瘤的数量、生长速度、大小和/或分布减少。

本申请化合物的剂量可根据许多因素而变化，例如化合物的药效学性质、施用方式、受体的年龄、健康和体重、症状的性质和程度、治疗的频率和并行治疗的类型(如果有的话)以及该化合物在待治疗个体中的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素来确定适当的剂量。本申请的化合物最初可以以合适的剂量施用，该剂量可以根据临床反应按照需要进行调整。剂量通常选择为维持本申请化合物的血清水平为约0.01μg/cc至约1000μg/cc，或约0.1μg/cc至约100μg/cc。作为代表性实例，本申请的一种或多种化合物的口服剂量将在成人约1mg/天至约1000mg/天的范围内，合适地为约1mg/天至约500mg/天，更合适地为约1mg/天至约200mg/天。对于肠胃外施用，可施用的代表性量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于口服施用，代表性量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于以栓剂形式施用，代表性量为约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。在本申请的实施方案中，组合物配制为用于口服施用，并且该化合物适合地为每片含有0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg活性成分的片剂形式。本申请的化合物可以单一日剂量、周剂量或月剂量施用，或者总日剂量可分为两个、三个或四个日剂量。

在实施方案中，本申请的化合物至少每周施用一次。然而，在另一个实施方案中，向个体约每两周、三周或一个月施用一次该化合物。在另一个实施方案中，该化合物约每周施用一次至约每天施用一次。在另一个实施方案中，该化合物每天施用2、3、4、5或6次。治疗期的长度取决于多种因素，例如疾病、紊乱或病症的严重程度、个体的年龄、本申请化合物的浓度和/或活性，和/或其组合。还应当认识到，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以通过本领域已知的标准诊断测定而产生，并变得明显。在一些情况下，需要长期服用。例如，该化合物以足以治疗个体的量和持续时间施用至个体。

IV.本申请化合物的制备方法

本申请的化合物可以通过各种合成方法制备。特定结构特征和/或取代基的选择可能影响一种方法相对于另一种的选择。制备式(I)所示的给定化合物的特定方法的选择在本领域技术人员的技能范围内。用于制备本申请化合物的一些起始原料可从商业化学来源获得。其它起始原料，例如如下所述，可以使用本领域公知的直接转化法由可用的前体轻松地制备。在示出本申请化合物的制备的以下路线中，除非另有说明，否则所有变量均如式(I)中所定义。

式(I)的化合物通常可以根据以下路线中所示的方法进行制备。在以下所示的结构式中，除非另有说明，否则变量如式(I)中所定义。本领域技术人员应当理解，以下路线中描述的许多反应对氧气和水敏感，并且应当知道根据需要如何在无水、惰性气氛下进行反应。反应温度和时间仅处于例示性目的而呈现，并且可以进行改变以优化收率，如本领域技术人员应当理解的。

在本文所述的整个方法中，应当理解，在适当的情况下，将以本领域技术人员容易理解的方式向各种反应物和中间体中添加合适的保护基团，随后将其从中去除。使用这种保护基团的常规流程以及合适的保护基团的实例在例如以下文献中进行了描述：“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)。

还应当理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另一个基团或取代基可在朝向最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受分子在该阶段所携带的其它官能团与转化过程中所使用的条件或试剂的固有不相容性的限制。这种固有的不相容性，以及通过以合适的顺序进行合适的转化和合成步骤来规避它们的方法，对于本领域的技术人员来说是容易理解的。本文给出了转化的实例，并且应当理解，所描述的转化不仅仅局限于举例说明转化的一般基团或取代基。关于其它合适的转化的参考文献和描述见以下文献：“Comprehensive Organic Transformations–A Guide toFunctional Group Preparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)。关于其它合适的反应的参考文献和描述在有机化学教材中进行了描述，例如，“Advanced OrganicChemistry”,March,第4版,McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGrawHill,(1994)。

用于纯化中间体和最终产物的技术包括，例如，在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这是本领域技术人员容易理解的。

本申请方法的产物可以根据已知的方法进行分离，例如，化合物可以通过溶剂蒸发、通过过滤、离心、色谱法或其它合适的方法进行分离。

通常，上述反应在合适的惰性有机溶剂中进行，并且在将优化所需化合物的收率的温度和时间下进行。合适的惰性有机溶剂的实例包括但不限于2-丙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯等。

使用标准的技术实现所需化合物盐的形成。例如，将中性化合物在合适的溶剂中用酸或碱处理，并将所形成的盐通过过滤、萃取或任何其它合适的方法进行分离。

本申请化合物的溶剂合物的形成将根据化合物和溶剂合物而变化。通常，溶剂合物是通过将化合物溶解在合适的溶剂中，并通过冷却或使用反溶剂来分离溶剂合物而形成的。通常将溶剂合物在环境条件下干燥或共沸。对形成特定溶剂合物的合适条件的选择可由本领域技术人员进行。

本申请化合物的前药可以是，例如用可用的羟基、硫醇、氨基或羧基基团形成的常规酯。例如，可用的羟基或氨基基团可以在碱的存在下，并任选地在惰性溶剂中，使用活化酸(例如吡啶中的酰氯)进行酰化。

本领域技术人员应当认识到，若本申请的反应步骤在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。

因此，在实施方案中，式(I)的化合物如路线1所示进行制备。

因此，式(A)所示的氨基吡啶化合物单卤化形成式(B)所示的化合物，随后卤化形成式(C)所示的中间体化合物(其中Hal¹和Hal²独立地为卤素)。然后将式(C)所示的中间体与式(D)所示的硼酸或硼酸酯中间体化合物偶联，以形成式(E)所示的氨基吡啶中间体化合物。在实施方案中，Hal¹和Hal²是不同的卤素，其被选择为在偶联反应中具有不同的反应性，如本领域技术人员已知的。在实施方案中，Hal¹和Hal²分别为Br和Cl。在实施方案中，Hal¹和Hal²分别为I和Cl。在实施方案中，Hal¹和Hal²分别为I和Br。在实施方案中，R^a和R^b或R^c和R^d均为H。在实施方案中，R^a与R^b或R^c与R^d形成环烷基环。然后将式(E)所示的化合物与式(F)所示的硼酸或硼酸酯化合物偶联，以形成式(I)的化合物。变量Q、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、Cy¹如式(I)中所定义。在实施方案中，这两种偶联反应都在交叉偶联条件下进行，例如在交叉偶联催化剂的存在下和在惰性溶剂中进行。在一些实施方案中，该交叉偶联催化剂是钯催化剂。在实施方案中，该卤化条件包括卤化试剂，例如N-溴代琥珀酰胺。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物如路线2中所示合成：首先通过Suzuki-Miyaura反应将式(F)所示的硼酸或硼酸酯化合物与式(G)所示的二卤代中间体化合物偶联，以形成式(H)所示的中间体化合物。然后使式(H)所示的中间体化合物与合适的式(D)所示的硼酸或硼酸酯中间体化合物反应，以形成式(I)的化合物。变量X¹、Q、X²、X³、X⁴、X⁵、Cy¹如式(I)中所定义。在实施方案中，Hal¹和Hal²是不同的卤素，其被选择为在偶联反应中具有不同的反应性，如本领域技术人员已知的。在本申请的实施方案中，Hal¹和Hal²分别为Br和I。在实施方案中，R^a和R^b或R^c和R^d均为H。在实施方案中，R^a与R^b或R^c与R^d一起形成环烷基环。在实施方案中，这两种偶联反应都在交叉偶联条件下进行，例如在交叉偶联催化剂的存在下和在惰性溶剂中进行。在一些实施方案中，该交叉偶联催化剂是钯催化剂。

在另一个实施方案中，式(C)所示的化合物如路线3所示进行制备。因此，式(C)所示的化合物可通过以下方式制备：用卤化试剂(例如，NBS)对式(A)所示的中间体化合物进行处理，以形成式(B)所示的单卤化中间体化合物，然后将其用卤化试剂(例如，N-碘琥珀酰亚胺(NIS))进行处理，得到式(C)所示的化合物。在实施方案中，Hal¹和Hal²是不同的卤素，其被选择为在偶联反应中具有不同的反应性，如本领域技术人员已知的。在实施方案中，Hal¹和Hal²分别为例如，Br和I。

在实施方案中，式(F)的化合物如路线4所示进行制备。因此，式(F)的化合物通过以下方式制备：在催化剂(例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷)的存在下，在惰性溶剂(例如1,4-二噁烷)中用合适的硼化试剂(borylating agent)(例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷))依次处理式(H)的中间体化合物。

在实施方案中，如路线5所示，式(I)的化合物(其中Cy¹为苯基，R¹¹为其中R^15a为H或R¹⁵)是通过以下方式制备的：在合适的条件下，例如在Suzuki偶联条件下，将式(J)所示的硼酸或硼酸酯化合物与式(K)所示的卤代化合物偶联，以形成式(I)的化合物。在实施方案中，R¹为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)，其在合适的条件下，例如用强酸(例如，三氟乙酸)除去，以形成式(I)的化合物，其中R^9a为H。在实施方案中，Hal²为Br。在实施方案中，Rⁱ和R^j均为H。在实施方案中，Rⁱ与R^j一起形成环烷基环。变量Q、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、Cy¹和Cy²如式(I)中所定义。在实施方案中，式(I)的化合物为S-对映异构体：

在实施方案中，如路线6所示，路线5中的式(K)所示的中间体化合物是通过以下方式合成的：在合适的偶联条件下，例如在锌的存在下，将式(L)所示的二卤代酯化合物与式(M)所示的卤代化合物偶联，以形成式(N)所示的卤代酯化合物。然后在合适的还原条件下，例如在氢化铝锂的存在下，将式(N)所示的卤代酯化合物还原，以形成式(O)所示的羟基化合物，随后将该羟基化合物在合适的氧化条件下，例如在二氧化锰(MnO₂)的存在下氧化，得到式(P)所示的卤代醛化合物。随后将式(P)所示的化合物与叔丁基亚磺酰胺(式(Q)所示的化合物)偶联，以形成式(R)所示的醛亚胺化合物，在合适的格氏反应(Grignard reaction)条件下将该醛亚胺化合物进一步与(1,3-二氧杂环己烷-2-基乙基)溴化镁(式(S)所示的化合物)偶联，得到式(T)所示的中间体化合物，然后将该中间体化合物在合适的环化条件下(例如在三氟酸(TFA)和三乙基硅烷(EtSiH)的存在下)环化，以形成式(K)所示的化合物。在实施方案中，该叔丁基亚磺酰胺(式(Q)所示的化合物)为S-叔丁基亚磺酰胺，并且随后的式(R)、(T)和(K)所示的化合物为S-对映异构体。在实施方案中，Hal³、Hal⁴和Hal⁵各自为被选择用于特定偶联反应的卤素，如本领域技术人员已知的。在实施方案中，Hal³和Hal⁴分别为Br和I。在实施方案中，Hal⁵为合适的卤素。在实施方案中，Hal⁵为I。变量Cy¹和Cy²如式I中所定义。

提供上述路线是为了例示性目的。本领域技术人员应当理解，最合适的试剂的使用可根据式(A)-(T)所示的中间体化合物而变化，并且最合适的路线也可取决于中间体和式(I)所示的目标化合物。

式(A)-(T)所示的化合物的中间体可商购获得，或者可使用本领域已知的方法进行制备。

通常，上述反应在合适的惰性有机溶剂中进行，并且在将优化所需化合物的收率的温度和时间下进行。合适的惰性有机溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯等。

本申请化合物的盐通常是通过将中性化合物溶解在惰性有机溶剂中，并加入所需的酸或碱，并通过过滤或其它已知的手段分离所得到的盐而形成的。

本申请化合物的溶剂合物的形成将根据化合物和溶剂合物而变化。通常，溶剂合物是通过将化合物溶解在合适的溶剂中，并通过冷却或使用反溶剂来分离溶剂合物而形成的。通常将溶剂合物在环境条件下干燥或共沸。对形成特定溶剂合物的合适条件的选择可由本领域技术人员进行。合适溶剂的实例是乙醇、水等。当水为溶剂时，分子被称为“水合物”。

本申请化合物的前药可以是，例如用可用的羟基、硫醇、氨基或羧基基团形成的常规酯。例如，可用的羟基或氨基基团可以在碱的存在下，并任选地在惰性溶剂中，使用活化酸(例如吡啶中的酰氯)进行酰化。一些用作前药的常见酯是苯基酯、脂肪族(C1-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。

在本文所述的整个方法中，应当理解，在适当的情况下，将以本领域技术人员容易理解的方式向各种反应物和中间体中添加合适的保护基团，随后将其从中去除。使用这种保护基团的常规流程以及合适的保护基团的实例在例如以下文献中进行了描述：“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)。还应当理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另一个基团或取代基可在朝向最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受分子在该阶段所携带的其它官能团与转化过程中所使用的条件或试剂的固有不相容性的限制。这种固有的不相容性，以及通过以合适的顺序进行合适的转化和合成步骤来规避它们的方法，对于本领域的技术人员来说是容易理解的。本文给出了转化的实例，并且应当理解，所描述的转化不仅仅局限于举例说明转化的一般基团或取代基。关于其它合适的转化的参考文献和描述见以下文献：“Comprehensive OrganicTransformations–AGuide to Functional Group Preparations”R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)。关于其它合适的反应的参考文献和描述在以下文献中进行了描述：“Advanced Organic Chemistry”,March,第4版,McGraw Hill(1992)or,“OrganicSynthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括，例如，在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这是本领域技术人员容易理解的。

以下非限制性实施例是对本申请的说明。

实施例

A.示例性的本申请化合物的制备

实施例1：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-1)

步骤1：5-氯-6-氟吡嗪-2-胺

在室温(RT)下，向DMF(18mL)中的6-氟吡嗪-2-胺(0.75g，6.6mmol)的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.90g，6.9mmol)。将反应物加热至80℃，持续2小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法[0-35％ EtOAc/己烷]进行纯化，得到灰白色固体产物(0.71g，72％)。LCMS:[M-H]^-＝146.0.

步骤2：3-溴-5-氯-6-氟吡嗪-2-胺

在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.3g，7.1mmol)添加到DCM(15mL)中的5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.70g，4.7mmol)的溶液中。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)进行纯化，得到产物(0.99g，92％)。LCMS:[M-H]^-＝224.3./>

步骤3：6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向30mL小瓶中加入3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-6-硼酸频哪醇酯(0.15g，0.54mmol)、3-溴-5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.081g，0.36mmol)和[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-DCM复合物(0.020g，0.025mmol)。用盖子和隔膜密封小瓶，然后将反应容器抽真空，并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(5mL)和2M Na₂CO₃水溶液(0.54mL，1.1mmol)，再将反应容器抽真空，并用氮气再次回填。将反应混合物在铝套块(aluminum block)中在90℃下加热18小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(0.5-9.5％ MeOH/DCM+0.5％ NH₄OH)进行纯化，得到产物(0.061g，58％)。LCMS:[M+H]⁺＝293.3.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向30mL小瓶中加入4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(0.10g，0.31mmol)、6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.061g，0.21mmol)和XPhosPd G2(0.016g，0.021mmol)。用盖子和隔膜密封小瓶，然后将反应容器抽真空，并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(3mL)和K₃PO₄水溶液(0.40mL的1.3M溶液，0.52mmol)，再将反应容器抽真空，并用氮气再次回填。将反应混合物在铝套块中在90℃下加热18小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(0.5-9.5％ DCM/MeOH+0.5％ NH₄OH)进行纯化。将含有级分的产物浓缩，并通过反相色谱法(Biotage SNAP C18；5-60％ MeCN/水+0.1％甲酸)进一步纯化。使用Biotage SCX2硅胶，通过捕获和释放流程分离标题化合物，得到标题化合物(4.0mg，4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.9-8.0(m,2H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.7-7.7(m,1H),7.65(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.71(s,2H),3.2-3.2(m,4H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.7-2.7(m,1H),2.6-2.6(m,4H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝461.6.

实施例2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-2)

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步骤1：5-氯-6-氟吡嗪-2-胺

在室温下，向N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中的6-氟吡嗪-2-胺(0.250g，2.211mmol)的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.301g，2.26mmol)。将反应物加热至80℃，持续2小时。在真空中除去DMF，将残留物溶解在CH₂Cl₂中，并浓缩到上。采用快速色谱法(0-35％ EtOAc/己烷)，得到主要的位置异构体5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.708g，72.4％收率)。LCMS[M-H]^-＝146.00.

步骤2：3-溴-5-氯-6-氟吡嗪-2-胺

在室温下，向CH₂Cl₂(15ml)中的5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.70g，4.74mmol)的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.267g，7.12mmol)。将反应物搅拌19小时。将反应混合物浓缩到上。采用快速色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)，得到产物。LCMS[M+H]⁺＝226.02.

步骤3：8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在Ar下，将6-溴-5-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.205mmol，1当量)、双(频哪醇合)二硼(58.2mg，0.229mmol，1.1当量)、KOAc(61.3mg，0.625mmol，3当量)和[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.62mg，10.41μmol，0.05当量)添加到1,4-二噁烷(2.5mL)中。将混合物在100℃下在微波炉中加热2小时。LCMS显示起始原料的含量不到10％。该反应混合物无需纯化而用于下面步骤。LCMS:[M+H]⁺＝292.0

步骤4：6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

采用与实施例1的步骤3类似的流程，使用7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.579g，1.99mmol)、3-溴-5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.300g，1.33mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-DCM复合物(0.076g，0.093mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和Na₂CO₃水溶液(2M溶液，1.99mL，3.97mmol)，得到产物(129mg，31％)。LCMS:[M+H]⁺＝311.37.

步骤5：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-2)

采用与实施例1的步骤4类似的流程，使用4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(0.080g，0.241mmol)、6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.050g，0.161mmol)和XPhos Pd G2(0.013g，0.016mmol)、1,4-二噁烷(3mL)和K₃PO₄水溶液(1.3M溶液，0.309mL，0.402mmol)，得到黄色粉末形式的标题化合物(61mg，79％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(s,2H),3.42(br dd,J＝6.6,2.7Hz,3H),3.2-3.2(m,4H),2.96(br t,J＝6.4Hz,2H),2.7-2.7(m,1H),2.6-2.6(m,4H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝479.5.

实施例3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-3)

步骤1：5-氯-6-氟吡嗪-2-胺

在室温(RT)下，向DMF(18mL)中的6-氟吡嗪-2-胺(0.75g，6.6mmol)的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.90g，6.9mmol)。将反应物加热至80℃，持续2小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(0-35％ EtOAc/己烷)进行纯化，得到无色固体产物(0.71g，72％)。LCMS:[M-H]^-146.0.

步骤2：3-溴-5-氯-6-氟吡嗪-2-胺

在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.3g，7.1mmol)添加到DCM(15mL)中的5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.70g，4.7mmol)的溶液中。将反应物在室温下搅拌18小时，浓缩到上，并通过快速色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)进行纯化，得到产物(0.99g，92％)。LCMS:[M-H]^-＝224.3.

步骤3：6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向30mL小瓶中加入7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.58g，2.0mmol)、3-溴-5-氯-6-氟吡嗪-2-胺(0.30g，1.3mmol)和[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-DCM复合物(0.076g，0.093mmol)。用盖子和隔膜密封小瓶，然后将反应容器抽真空，并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(8mL)和2MNa₂CO₃水溶液(2.0mL，4.0mmol)，再将反应容器抽真空，并用氮气再次回填。将反应混合物在铝套块中在90℃下加热18小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(0.5-9.5％ MeOH/DCM+0.5％ NH₄OH)进行纯化，得到产物(0.12g，28％)。LCMS:[M+H]⁺＝311.3.

步骤4：(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

向1:1MeOH:THF(10mL)中的(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.50g，2.1mmol)的溶液中，加入甲醛(37重量％，0.23mL，3.2mmol)，之后加入NaBH(OAc)₃(0.67g，3.2mmol)。将反应物在室温下搅拌40小时。在真空中除去挥发物，并将残留物在1MKOH水溶液(15mL)和DCM(15mL)之间分配。分离各层，并将水层用另外的DCM进行萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，并浓缩至干，得到产物(0.50g，95％)，该产物用于下一步骤，而无需纯化。LCMS:[M+H]⁺＝252.2.

步骤5：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

按照以下流程制备(5-氨基-3-氟-6-(7-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)硼酸的储备溶液：向30mL小瓶中加入6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.24g，0.77mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.29g，1.2mmol)、XPhosPd G2(0.091g，0.12mmol)和KOAc(0.19g，1.9mmol)。用盖子和隔膜密封小瓶，抽真空，并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(8mL)，再将反应小瓶抽真空，并用N₂冲扫。将反应物在铝套块中加热至90℃，持续1小时。冷却至室温后，将2.0mL的该储备溶液转移至装有(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.047g，0.19mmol)和XPhos Pd G2(0.015g，0.019mmol)的密封的30mL小瓶中。通过注射器加入K₃PO₄水溶液(1.3M溶液，0.36mL，0.47mmol)，再将反应容器抽真空，并用氮气回填。将反应混合物在铝套块中在90℃下加热18小时。将反应混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(0.5-9.5％ MeOH/DCM+0.5％NH₄OH)进行纯化。将含有级分的产物浓缩，并通过反相色谱法(Biotage SNAP C18；5-45％MeCN/水+0.1％甲酸)进一步纯化。使用Biotage SCX2硅胶，通过捕获和释放流程分离标题化合物，得到产物(0.020g，24％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.08(br s,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(d,J＝10.1Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(s,2H),3.35(br dd,J＝6.6,2.4Hz,4H),3.20(br d,J＝8.4Hz,1H),2.9-2.9(m,3H),2.33(br d,J＝5.9Hz,1H),2.24(s,3H),1.75(td,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.30(t,J＝4.1Hz,1H),0.71(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝448.6.

实施例4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1R,5S)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-4)

步骤1：(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

向MeOH/THF(各5mL)中的(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.500g，2.100mmol)的溶液中，加入丙酮(0.231mL，3.15mmol)和乙酸(0.012mL，0.210mmol)，之后加入NaBH(OAc)₃(0.668g，3.15mmol)。将反应物在室温下搅拌40小时。在真空中除去挥发物，并将残留物在KOH(1N)和CH₂Cl₂之间分配。分离各层，并将水层用另外的CH₂Cl₂进行萃取。将合并的萃取物经MgSO₄干燥，并浓缩至干，得到琥珀色油状产物(2.10mmol，100％)。LCMS:[M+H]⁺＝280.29.

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向30mL小瓶中加入6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.240g，0.772mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.294g，1.16mmol)、XPhos Pd G2(0.091g，0.116mmol)和KOAc(0.190g，1.93mmol)。用盖子和隔膜密封小瓶，抽真空，并用氮气回填。加入1,4-二噁烷(8ml)，再将反应小瓶抽真空，并用N₂回填。将反应物在铝套块中加热至90℃，持续1小时。将反应物冷却至室温，并作为溶液进行后续反应，而无需分离产物。LCMS[M+H]+＝318.37.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1R,5S)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

采用与实施例3的步骤5类似的流程，使用在1,4-二噁烷(2.0ml\L)和K₃PO₄水溶液(0.359mL，0.466mmol)中的(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.052g，0.186mmol)、XPhos Pd G2(0.015g，0.019mmol)、6-(3-氨基-5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.075g，0.186mmol，上文实施例4的步骤2中新鲜制备的)，得到标题化合物(24mg，27％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.08(br s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝10.3Hz,1H),7.45(d,J＝6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(s,2H),3.35(br dd,J＝6.2,2.2Hz,4H),2.98(d,J＝8.6Hz,1H),2.88(br t,J＝6.4Hz,2H),2.51(br d,J＝8.3Hz,2H,),2.4-2.4(m,2H),1.76(td,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.25(t,J＝3.9Hz,1H),0.95(dd,J＝14.7,6.3Hz,6H),0.69(dd,J＝7.8,3.5Hz,1H)；LCMS[M+H]⁺＝476.5.

实施例5：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-5)

采用与实施例3的步骤5类似的流程，在1,4-二噁烷(2.0mL)和K₃PO₄水溶液(1.3M溶液，0.359mL，0.466mmol)中使用(1S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.047g，0.186mmol)和XPhos Pd G2(0.015g，0.019mmol)、6-(3-氨基-5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.075g，0.186mmol)，得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.08(br s,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(d,J＝10.1Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.7-6.8(m,2H),3.3-3.4(m,4H),3.19(d,J＝8.4Hz,1H),2.9-2.9(m,3H),2.32(dd,J＝8.6,3.4Hz,1H),1.74(td,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.30(t,J＝4.1Hz,1H),0.71(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝448.5.

实施例6：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-6)

步骤1：(1S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

采用与实施例4的步骤1类似的流程，使用在MeOH/THF(各5mL)、丙酮(0.231mL，3.15mmol)和AcOH(0.012mL，0.210mmol)中的(1S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.500g，2.100mmol)，然后加入NaBH(OAc)₃(0.668g，3.15mmol)，得到琥珀色油状产物(665mg，定量收率)，该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝280.29.

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-6)

采用与实施例3的步骤5类似的流程，使用在1,4-二噁烷(2.0mL)和K₃PO₄水溶液(1.3M溶液，0.359mL，0.466mmol)中的(1S,5R)-1-(4-溴苯基)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.052g，0.186mmol)、XPhos Pd G2(0.015g，0.019mmol)和6-(3-氨基-5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.075g，0.186mmol)，得到灰白色残留物形式的标题化合物(9mg，10％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.08(br s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(d,J＝10.1Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(s,2H),3.35(br dd,J＝6.4,2.5Hz,4H),2.98(d,J＝8.6Hz,1H),2.88(br t,J＝6.5Hz,2H),2.51(br d,J＝8.3Hz,2H),2.4-2.4(m,2H),1.76(td,1H,J＝7.8,3.9Hz),1.25(t,J＝3.9Hz,1H),0.95(dd,6H,J＝14.7,6.2Hz),0.68(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝476.5.

实施例7：6-(3-氨基-5-氯-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-7)

步骤1：5-溴-6-氯-3-碘吡嗪-2-胺

向AcOH(14mL)中的5-溴-6-氯吡嗪-2-胺(1.6g，7.68mmol)的溶液中，加入N-碘琥珀酰亚胺(2.245g，9.98mmol)。然后加入TFA(20滴)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后与水(60mL)混合。过滤所得到的沉淀物，并用水(3x)洗涤滤饼。然后将固体容纳于水(60mL)中，用28-30％ NH₄OH溶液碱化。过滤悬浮液，并将滤饼用水(3x)洗涤，并在高真空下干燥过夜，得到淡黄色固体产物(2.306g，90％)。LCMS:[M+H]⁺＝334.28.

步骤2：6-(3-氨基-6-溴-5-氯吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

将水(12mL)添加到CH₃CN(28mL)中的5-溴-6-氯-3-碘吡嗪-2-胺(698mg，2.09mmol)、3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮-6-硼酸频哪醇酯(500mg，1.83mmol)、Na₂CO₃·H₂O(477mg，3.84mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(154mg，0.220mmol)的脱气溶液中，并将反应混合物在微波反应器中在80℃下加热1小时。将混合物与水和EA混合，分离有机相，并将水相用CHCL₃/i-PrOH 4:1混合物(4x)进行萃取。将合并的有机相浓缩到上，并通过硅胶色谱法(12g柱)(用含有0-2％ MeOH和0-0.2％ NH₄OH的CH₂Cl₂洗脱)进行纯化。将合适的级分合并并浓缩，得到米色固体形式的所需产物(447mg，69％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝355.40.

步骤3：6-(3-氨基-5-氯-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-7)

将装有DME(3.5mL)中的6-(3-氨基-6-溴-5-氯吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.141mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(65.4mg，0.198mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15.52mg，0.021mmol)和Cs₂CO₃(138mg，0.424mmol)的混合物的微波小瓶用氩气脱气。加入水(1mL)，并将混合物在微波反应器中在90℃下加热1.75小时。将混合物浓缩到上，并在硅胶柱(4g)(用含有0-1％ MeOH和0-0.1％ NH₄OH的CH₂Cl₂洗脱)上进行纯化。将粗产物用热MeOH(1mL)研磨，以分离出黄色固体形式的所需产物(30.5mg，43％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.00-7.96(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.64(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.00-6.96(m,2H),6.78-6.69(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.22-3.17(m,4H),2.97(br t,J＝6.5Hz,2H),2.70-2.66(m,1H),2.61-2.57(m,4H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝477.63.

实施例8：6-(3-氨基-5-氯-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-8)

步骤1：8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异-喹啉-1(2H)-酮

在氩气下，将6-溴-5-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.205mmol，1当量)、双(频哪醇合)二硼(58.2mg，0.229mmol，1.1当量)、KOAc(61.3mg，0.625mmol，3当量)和[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.62mg，10.41μmol，0.05当量)添加到1,4-二噁烷(2.5mL)中。将混合物在微波炉中在100℃下加热2小时。将反应混合物作为溶液用于下一步骤中，而无需纯化。LCMS:[M+H]⁺＝292.0

步骤2：6-(3-氨基-6-溴-5-氯吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

将水(12mL)添加到CH₃CN(28ml)中的5-溴-6-氯-3-碘吡嗪-2-胺(570mg，1.70mmol)、7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(500mg，1.49mmol)、Na₂CO₃·H₂O(389mg，3.14mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(126mg，0.179mmol)的脱气悬浮液中，并将反应混合物在微波反应器中在80℃下加热90分钟。加入额外的7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(150mg，0.447mmol)，并将混合物在80℃下再加热2小时。将反应物在水和EtOAc之间分配，分离有机相，并将水相用4:1CHCl₃/i-PrOH(4x)进行萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩到上。通过快速硅胶色谱法(12g柱，用含有0-1.5％MeOH和0-0.15％ NH₄OH的CH₂Cl₂洗脱)进行纯化，合并并浓缩合适的级分，得到米色固体形式的所需产物(310mg，49％)。LCMS[M+H]⁺＝373.39.

步骤3：6-(3-氨基-5-氯-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-8)

将装有DME(3.5mL)中的6-(3-氨基-6-溴-5-氯吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.135mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(62.2mg，0.188mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(14.77mg，0.020mmol)和Cs₂CO₃(132mg，0.404mmol)的混合物的微波小瓶用氩气脱气。加入水(1mL)，并将混合物在微波反应器中在90℃下加热1.75小时。将混合物浓缩到上，并通过快速硅胶色谱法(4g柱)(用含有0-2％ MeOH和0-0.2％ NH₄OH的CH₂Cl₂洗脱)进行纯化。分离出来的粗产物含有杂质。因此，将粗产物用热MeOH(1mL)研磨，以分离出黄色固体形式的所需产物(33mg，47％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.18-8.11(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.58-7.53(m,2H),7.52-7.48(m,1H),6.99-6.95(m,2H),6.76-6.65(m,2H),3.42-3.39(m,2H),3.20-3.16(m,4H),2.96-2.91(m,2H),2.70-2.65(m,1H),2.60-2.56(m,4H),1.03-0.99(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝495.62.

实施例9：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-9)

步骤1：4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

在氩气下，将水(1.5mL)添加到CH₃CN(3.5mL)中的1-溴-4-碘苯(2.5g，8.84mmol)、Na₂CO₃·H₂O(3.29g，26.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.511g，0.442mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.01g，9.72mmol)的混合物中。将混合物在MW反应器中在90℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，通过薄垫过滤，浓缩，并在Isco柱(24g)(用含有0-5％乙酸乙酯的己烷洗脱)上纯化。将合适的级分合并，并浓缩，得到棕色油状的所需产物(2.477g，83％)。LCMS:[M+H]+＝284.38.

步骤2：4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶

在室温下，在氩气下，将三氟乙酸(1.250ml，16.32mmol)添加到CH₂Cl₂(10ml)中的4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.38g，4.08mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS观察到完全转化为所需产物。将混合物浓缩，将残留物溶解在MeOH(20mL)中，并通过5G porapak阳离子交换柱，除去洗脱液，得到米色固体产物(854mg，88％)。LCMS:[M+H]+＝240.36.

步骤3：4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶

在室温下，将二氯乙烷(15mL)中的4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500mg，2.10mmol)、丙-2-酮(0.311ml，4.20mmol)和AcOH(0.060mL，1.05mmol)的溶液用NaBH(OAc)₃(1335mg，6.30mmol)进行处理。将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩至干，并通过porapak阳离子交换树脂柱。将所需产物分离为灰白色固体(575mg，98％)。LCMS:[M+H]+＝280.43.

步骤4：1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶

将1,4-二噁烷(6mL)中的4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶(150mg，0.535mmol)、双(频哪醇合)二硼(154mg，0.605mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(39.2mg，0.054mmol)和KOAc(158mg，1.61mmol)的混合物用氩气冲扫。将混合物在MW反应器中在100℃下加热1小时。将反应混合物通过薄垫过滤，并使用EtOAc洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至干，并将残留物溶解在DME中，以制备10mL储备溶液。假设转化率为100％，则浓度为17.5mg/mL。LCMS:[M+H]⁺＝328.64.

步骤6：3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸

向三乙胺的搅拌溶液(123mL，886.6mmol)中逐份加入甲酸(83.6mL，2216.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用DMF(750mL)和3-溴-4-氟苯甲醛(150g，738.9mmol)稀释，并加入麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(106.4g，738.9mmol)。然后将混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物倒入冰冷的水(3.5lt)和浓HCl(350mL)中。将混合物用DCM(2x1000mL)进行萃取。将合并的有机层用1N NaOH(2x1500mL)洗涤。将水层用浓HCl酸化，并用EtOAc(2x1000mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到棕色液体产物(120g，65％)。将其直接用于下一步骤。LCMS:[M+H]⁺＝247.06.

步骤7：5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮

在室温下，向DCM(1000mL)中的3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸(120g，487.8mmol)的搅拌溶液中，加入草酰氯(146.5mL，1707.3mmol)和DMF(16mL)，持续30分钟。将溶剂在减压下浓缩，得到粗残留物。将残留物溶解在DCM(1000mL)中，并逐滴添加到DCM(4000mL)中的氯化铝(227g，1707.3mmol)的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入冰冷的水中(4000mL)中，并用DCM(2X1000mL)进行萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法(硅胶，230-400目)使用洗脱剂0-10％ EtOAc/石油醚进行纯化，得到灰白色固体产物(60g，64％)。LCMS:[M+H]⁺＝229.05.

步骤8：6-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在0℃下，向DCM(900mL)和甲磺酸(240mL，4V)中的5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(60g，263.1mmol)的搅拌溶液中，逐份加入NaN₃(51.3g，789.4mmol)，持续4小时。将混合物用20％ NaOH水溶液(600mL)碱化，并用DCM(2x800mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，230-400目)用0-90％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到灰白色固体产物(30g，46.9％)。LCMS:[M+H]⁺＝244.06.

步骤9：7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，向1,4-二噁烷(300mL)中的6-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30g，123.4mmol)的搅拌溶液中，加入KOAc(36.3g，370.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(46.8g，185.1mmol)，然后用氩气脱气30分钟，之后加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(0)(10.1g，12.3mmol)，并将反应混合物在90℃下加热16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土(celite)床过滤，并用EtOAc(1000mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物用乙醚(300mL)洗涤，过滤，并干燥，得到深棕色固体产物(26g，72％)。TLC(100％ EtOAc)：R_f＝0.4

步骤10：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，向1,4-二噁烷(180mL)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(9g，28.4mmol)的搅拌溶液中，加入7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(12.4g，42.6mmol)、Na₂CO₃(9g，85.1mmol，以及42mL水)。将混合物用氩气脱气30分钟，然后加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(2.3g，2.8mmol)，并将反应混合物在80℃下加热16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(2X500mL)洗涤。将滤液用冷水(1000mL)洗涤，分离有机层，然后经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗化合物。将该粗产物通过柱色谱法(中性氧化铝)使用0-100％ EtOAc/石油醚和0-5％ MeOH/DCM作为洗脱剂进行纯化，得到淡棕色固体形式的产物(4.5g，45％)。TLC(5％ MeOH/DCM)R_f＝0.4

步骤11：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

/>

将装有在DME(4mL)中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(23mg，0.065mmol)、1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.58mL，0.084mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.11mg，9.71μmol)和Cs₂CO₃(63.3mg，0.194mmol)的混合物的微波小瓶用氩气脱气。加入水(1mL)，并将混合物在微波反应器中在90℃下加热1.75小时。将混合物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(4g柱)(用含有0-2.5％ MeOH和0-0.25％ NH₄OH的CH₂Cl₂洗脱)进行纯化。将所得的粗产物通过制备型HPLC(用水/CH₃CN/HCOOH(0.1％)洗脱)进行进一步纯化，得到黄色固体形式的所需产物(8mg，26％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.18-8.14(m,1H),7.81(br d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝10.1Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),6.99-6.77(m,2H),6.32-6.19(m,1H),3.54-3.52(m,4H),3.19(br d,J＝2.6Hz,2H),2.99-2.95(m,2H),2.81-2.76(m,1H),2.69(br t,J＝5.5Hz,2H),1.07-1.02(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝476.63.

实施例10：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(1-异丙基哌啶-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-10)

步骤1：8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向装有6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(896mg，3.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(1025mg，4.04mmol)和KOAc(1081mg，11.01mmol)的100mL圆底烧瓶中，加入无水1,4-二噁烷(40mL)。将该体系用氮气冲扫，并加入PdCl₂dppf(269mg，0.367mmol)。将混合物用氮气再次冲洗，然后在100℃下加热过夜。LCMS分析显示出硼酸和硼酸酯的58:42混合物。将反应物用乙腈稀释，通过垫过滤，并在真空中浓缩。假设完全转化为硼酸酯，将粗物质原样用于下一步骤。硼酸酯LCMS:[M+H]+＝292.34,硼酸LCMS:[M+H]+＝210.39.

步骤2：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

/>

在微波小瓶中，向乙腈(15mL)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(760mg，2.39mmol)和8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(835mg，2.87mmol)的溶液中，加入Na₂CO₃·H₂O(623mg，5.02mmol)的水(3.8mL)溶液。将该体系脱气，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(201mg，0.287mmol)。将反应物在80℃的微波中加热3小时。将反应物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)，然后通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化，得到米色固体的产物(536mg，63％)。LCMS:[M+H]+＝355.28.

步骤3：4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向DME(4mL):水(1.3mL)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.282mmol)、4-(N-Boc-哌啶-4-基)苯基硼酸频哪醇酯(131mg，0.338mmol)和Cs₂CO₃(229mg，0.704mmol)的脱气悬浮液中，加入PdCl₂dppf(20.60mg，0.028mmol)。将混合物用氮气冲扫，并在90℃的微波下加热2小时。将反应物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化，得到棕色固体产物(151mg，100％收率)。LCMS:[M+H]+＝534.54.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向CH₂Cl₂(5mL)中的4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(151mg，0.282mmol)的溶液中，加入TFA(0.65mL，8.46mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，以除去挥发物。将粗产物溶解在甲醇中，并通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)，得到米色固体产物(120mg，98％)。LCMS:[M+H]+＝436.58.

步骤5：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向DMF(1mL)中的6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.069mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.120mL，0.689mmol)的溶液中，加入2-碘丙烷(58.6mg，0.344mmol)。将反应物在室温下搅拌2.5天。将反应物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)，然后通过反相色谱法(C18，0-100％ ACN/H₂O)进行纯化。然后使所需级分通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)，得到黄色固体形式的标题化合物(14.6mg，44％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.05(br s,1H),7.79(br d,J＝7.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.44(brd,J＝11.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(s,2H),2.98(br t,J＝6.2Hz,2H),2.90(brd,J＝11.1Hz,2H),2.73(td,J＝6.5,13.1Hz,1H),2.24(br t,J＝10.8Hz,2H),1.78(br d,J＝12.2Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),1.24(s,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS:[M+H]+＝478.57.

实施例11：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-11)

步骤1：3-(3-溴苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-铵氯化物：

在0℃下，向MeOH(300mL)中的2-(3-溴苯基)-1-羧基乙烷-1-铵氯化物(10g，35.7mmol)的搅拌溶液中，逐滴加入SOCl₂(7.7mL，107.3mmol)。然后，将反应混合物在100℃下加热16小时，之后冷却至室温。将溶剂在减压下浓缩，得到灰白色固体产物(10.4g，定量)。将粗化合物用于下一步骤，而无需纯化。LCMS:[M+H]⁺＝258.09.

步骤2：3-(3-溴苯基)-2-(((三氯甲氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯

在室温下，向1,4-二噁烷(115mL)中的3-(3-溴苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-铵氯化物(10.5g，35.7mmol)的搅拌溶液中，加入氯甲酸三氯甲基酯(5.9mL，50mmol)。然后，将混合物在100℃下加热16小时，之后冷却至室温。将溶剂在减压下浓缩，得到淡棕色胶状液体产物(14.8g，定量)，将其用于下一步骤，而无需纯化。TLC：10％ MeOH：CH₂Cl₂；R_f＝0.7.

步骤3：6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯：

在0℃下，向DCM(150mL)中的3-(3-溴苯基)-2-(((三氯甲氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯(14.8g，35.5mmol，定量)的搅拌溶液中，逐份加入AlCl₃(9.3g，71.1mmol)。然后，将混合物在45℃下加热3小时，之后冷却至室温。将反应混合物用水(100mL)猝灭，并用CH₂Cl₂(2X300mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗残留物。将粗化合物通过柱色谱硅胶(100-200目)使用0-60％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到灰白色固体产物(2.9g，29％)。LCMS:[M+H]⁺＝284.05.

步骤4：6-溴-3-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮：

在0℃下，向EtOH(30mL)中的6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯(2.9g，10.2mmol)的搅拌溶液中，逐份加入LiBH₄(450mg，20.4mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，并将溶剂在减压下浓缩，得到粗残留物。将粗化合物用水(100mL)稀释，并用CH₂Cl₂(2X300mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗残留物。将粗化合物用乙醚(100mL)研磨，过滤，并在真空下干燥，得到灰白色固体产物(2.5g，95％)。LCMS:[M+H]⁺＝256.03.

步骤5：甲磺酸(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基酯：

在0℃下，向CH₂Cl₂(30mL)中的6-溴-3-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.5g，9.8mmol)的搅拌溶液中，加入三乙胺(2.6mL，19.6mmol)、甲磺酰氯(1.5mL，19.6mmol)和DMAP(110mg，0.98mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下浓缩，得到粗残留物。将粗化合物用水(100mL)稀释，并用CH₂Cl₂(2X300mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗残留物。将粗化合物用乙醚(100mL)研磨，过滤，并在真空下干燥，得到灰白色固体产物(2.2g，68％)。LCMS:[M+H]⁺＝334.03.

步骤6：6-溴-3-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮：

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在室温下，在密封管中，向THF(25mL)中的甲磺酸(6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基酯(2.2g，6.6mmol)的搅拌溶液中，加入三乙胺(13.5mL，99mmol)和40％甲胺水溶液(13.5mL)。将所得的混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将溶剂在减压下浓缩，得到粗残留物。将粗化合物通过柱色谱法(中性氧化铝)使用0-5％ MeOH/CH₂Cl₂作为洗脱剂进行纯化，得到灰白色固体产物(0.85g，48％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.82(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝10.4,2.4Hz,2H),3.68-3.60(m,1H),2.99(dd,J＝16,4.8Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.27(s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝269.04.

步骤7：((6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将6-溴-3-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(200mg，0.743mmol)溶解在CH₂Cl₂(6mL)中，并一次性加入二碳酸二叔丁酯(178mg，0.817mmol)，之后加入N,N-二异丙基乙胺(0.272mL，1.56mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩到上，并通过快速硅胶色谱法(用含有0-20％乙酸乙酯的己烷洗脱)进行纯化。产物分离为无色油状物(359mg，定量收率)。LCMS:[M+H]⁺＝371.45.

步骤8：甲基((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将1,4-二噁烷(10mL)中的((6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(138.mg，0.374mmol)、双(频哪醇合)二硼(107mg，0.422mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(27.3mg，0.037mmol)和KOAc(110mg，1.12mmol)的混合物用氩气冲扫。将混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时。将混合物通过薄垫过滤，用EtOAc洗涤滤饼，浓缩合并的滤液，并在CH₃CN中制备16mg/mL的储备溶液，将其用于下一步骤。LCMS:[M+H]⁺＝417.58.

步骤9：甲基((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将水(1.5mL)添加到甲基((1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.3mL浓度为16mg/mL的溶液，100mg，0.239mmol)、5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(80mg，0.252mmol)、Na₂CO₃·H₂O(65.5mg，0.528mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21.20mg，0.030mmol)的脱气悬浮液中，并将反应混合物用氩气冲扫。将混合物在微波反应器中在80℃下加热1小时。将反应混合物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用含有0-60％ EtOAc的己烷洗脱)进行纯化。产物(80mg，60％)分离为黄棕色固体。LCMS:[M+H]⁺＝480.39.

步骤10：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将装有DME(4mL)中的((6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.079mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(36.6mg，0.111mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.68mg，0.012mmol)和Cs₂CO₃(77mg，0.237mmol)的混合物的微波小瓶用氩气脱气。加入水(1mL)，并将混合物在微波反应器中在90℃下加热1.75小时。将混合物浓缩到上，并通过快速硅胶色谱法(用含有0-100％ EA的己烷洗脱)进行纯化。产物分离为黄色固体(32mg，67％)。LCMS:[M+H]+＝604.73.

步骤11：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，将三氟乙酸(0.107mL，1.39mmol)添加到CH₂Cl₂(1.5mL)中的((6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.070mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，并用旋转蒸发仪浓缩。将残留物溶解在MeOH中，通过2G porapak阳离子交换柱，收集26mg产物。将粗产物用CH₂Cl₂/己烷研磨，得到黄色固体形式的所需产物(16mg，43％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.9-8.0(m,1H),7.7-7.8(m,3H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.6(m,1H),7.0-7.0(m,2H),6.6-6.8(m,2H),3.7-3.7(m,1H),3.18(br s,4H),3.0-3.1(m,1H),2.9-2.9(m,1H),2.6-2.7(m,3H),2.58(br s,4H),2.3-2.3(m,3H),1.0-1.0(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝504.58.

实施例12：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-12)

步骤1：((6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将装有DME(4mL)中的((6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.079mmol)、4-(吗啉代)苯基硼酸(22.93mg，0.111mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.68mg，0.012mmol)和Cs₂CO₃(77mg，0.237mmol)的混合物的微波小瓶用氩气脱气。加入水(1mL)，并将混合物在微波反应器中在90℃下加热1.5小时。将混合物浓缩到上，并通过快速硅胶色谱法(用含有0-100％ EtOAc的己烷洗脱)进行纯化。产物分离为黄色固体(31mg，70％)。LCMS:[M+H]⁺＝563.62.

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，将三氟乙酸(0.084ml，1.10mmol)添加到CH₂Cl₂(1.5mL)中的((6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.055mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，将残留物溶解在MeOH中，并通过2g porapak阳离子交换柱，以收集黄色固体形式的所需产物(23mg，86％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.99-7.91(m,1H),7.84-7.73(m,3H),7.72-7.67(m,1H),7.64(s,1H),7.08-6.99(m,2H),6.81-6.64(m,2H),3.79-3.71(m,5H),3.20-3.15(m,4H),3.10-3.05(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.64(br s,2H),2.41-2.27(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝463.53.

实施例13：6-(3-氨基-6-(4-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮甲酸盐(I-13)

步骤1：5-溴-6-氟吡嗪-2-胺

向CH₂Cl₂(30mL)和CH₃CN(5.0mL)中的6-氟吡嗪-2-胺(550mg，4.86mmol)的冰冷溶液中，在10分钟内逐滴加入重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(883mg，4.96mmol)在CH₂Cl₂(10mL)和CH₃CN(5.00mL)中的冷溶液。在0℃下搅拌5分钟后，将反应物用冰/MeOH猝灭，并浓缩到上。将粗物质通过快速硅胶色谱法(用0-40％ EtOAc/己烷)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在室温下在高真空下干燥，得到淡黄色固体产物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.62(d,J＝4.4Hz,1H),7.13(br s,2H).

步骤2：5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺

向AcOH(10ml)中的5-溴-6-氟吡嗪-2-胺(934mg，4.86mmol)的溶液中，逐份加入N-碘琥珀酰亚胺(1313mg，5.84mmol)。加入三氟乙酸(55.5mg，0.486mmol)，然后将反应混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并用NaHCO₃水溶液(aq)和饱和硫代硫酸钠水溶液中和。将水层用CH₂Cl₂进行萃取。将合并的有机萃取物浓缩到上，并使用快速硅胶色谱法(用0-30％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在真空下干燥，得到淡黄色固体产物(2.85mmol，59％)。LCMS:[M+H]⁺＝318.29.

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在微波小瓶中，向CH₃CN(15mL)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(760mg，2.391mmol)和8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(835mg，2.87mmol)的脱气溶液中，加入Na₂CO₃(623mg，5.02mmol)的水溶液。将容器脱气，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(201mg，0.287mmol)。将反应物在80℃的微波中加热3小时。将反应物浓缩到上，并使用快速硅胶色谱法(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并使用硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％NH₄OH洗脱)再次纯化。收集所需的级分，浓缩，并在高真空下干燥，得到米色固体产物(1.51mmol，63％)(两步的总收率)。LCMS:[M+H]⁺＝355.28./>

步骤4：4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向含有6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(700mg，2.87mmol)、双(频哪醇合)二硼(801mg，3.15mmol)和KOAc(844mg，8.60mmol)的微波小瓶中，加入无水1,4-二噁烷(40.0ml)。将反应物脱气，并加入[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(210mg，0.287mmol)。将混合物脱气，然后在100℃下加热3小时。将反应物用CH₃CN稀释，通过垫过滤，在真空中浓缩，并用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝292.40.

步骤5：4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向1,2-DME(4mL)：H₂O(1.33mL)的混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.282mmol)和Cs₂CO₃(229mg，0.704mmol)的脱气悬浮液中，加入4-(N-Boc-哌啶-4-基)苯基硼酸频哪醇酯(131mg，0.338mmol)。将反应物在90℃的微波中加热2小时。将反应物浓缩到上，并通过快速硅胶色谱法(用0-10％MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并真空干燥，得到棕色固体产物(0.282mmol，100％)。LCMS:[M+H]⁺＝480.58.

步骤6：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向CH₂Cl₂(5.0mL)中的4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(151mg，0.282mmol)的溶液中，加入TFA(0.648mL，8.46mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物真空浓缩，以除去挥发物。将粗产物溶解在甲醇中，并通过Isolute Flash SCX-2 500mg交换柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)，然后浓缩，并在高真空下干燥，得到产物(0.276mmol，98％)。LCMS[M+H]⁺＝436.58.

步骤7：6-(3-氨基-6-(4-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮甲酸盐

向DMF(1mL)中的6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.069mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.120mL，0.689mmol)的溶液中，加入(溴甲基)环丙烷(46.5mg，0.344mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时。将混合物真空浓缩，并通过Waters制备型HPLC(XBridge Prep C18，5μm，10X100mm柱，90-70％0.1％甲酸的水溶液/0.1％甲酸的CH₃CN溶液)进行纯化，得到黄色固体形式的标题化合物的甲酸盐(18.8mg，51％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.25-8.12(m,2H),7.95(br s,1H),7.69(br d,J＝7.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(br d,J＝12.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(s,2H),3.26(br d,J＝2.8Hz,2H),3.01(br d,J＝11.2Hz,2H),2.87(br t,J＝6.2Hz,2H),2.14(d,J＝6.5Hz,2H),1.96(br t,J＝10.6Hz,2H),1.70-1.55(m,4H),0.82-0.71(m,1H),0.44-0.34(m,2H),0.00(br d,J＝4.3Hz,2H)；LCMS:[M+H]+＝490.54.

实施例14：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-14)

向DME(4mL):水(1.3mL)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(44.6mg，0.135mmol)和Cs₂CO₃(92mg，0.282mmol)的悬浮液中，加入PdCl₂dppf(8.24mg，0.011mmol)。将混合物用氮气冲扫，并在微波装置中在90℃下加热2小时。将反应物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。将合并的浓缩级分用MeOH研磨，得到黄色固体形式的标题化合物(43.8mg，81％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.04(br s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝12.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(s,2H),3.38-3.35(m,2H),3.22-3.17(m,4H),2.98(br t,J＝6.3Hz,2H),2.68(td,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.61-2.56(m,4H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS:[M+H]+＝479.57.

实施例15：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1R,5S)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮甲酸盐

步骤1：(1R,5S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

向装有(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(130mg，0.546mmol)、双(频哪醇合)二硼(152mg，0.601mmol)和KOAc(161mg，1.64mmol)的微波小瓶中，加入无水1,4-二噁烷(6mL)。将该体系脱气，加入PdCl₂dppf(39.9mg，0.055mmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在100℃下加热3小时。将反应物用CH₃CN稀释，通过垫过滤，在真空中浓缩，并用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝286.51.

步骤2：6-(6-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-3-氨基-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向DME(5mL):水(1.7mL)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(95mg，0.267mmol)、(1R,5S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3.52ml，0.321mmol，26mg/ml在CH3CN中的溶液)和Cs₂CO₃(218mg，0.669mmol)的悬浮液中，加入PdCl₂dppf(19.57mg，0.027mmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在90℃的微波下加热2小时。将反应物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化，得到棕色固体产物(96mg，83％收率)。LCMS:[M+H]+＝434.57.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1R,5S)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向DMF(1mL)中的6-(6-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-3-氨基-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.069mmol)和N,N-二异丙基乙烷(0.121mL，0.692mmol)的溶液中，加入2-碘丙烷(58.8mg，0.346mmol)。将反应物在室温下搅拌3天，然后浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)纯化，然后通过反相色谱法(C18，0-100％ ACN/H₂O)进行纯化。然后使所需的级分通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)。然后将该物质通过Waters制备型HPLC(XBridge Prep C18，5μm，10X100mm柱，90-70％0.1％甲酸的水溶液/0.1％甲酸的乙腈溶液)进行纯化，得到橙色固体形式的标题化合物的甲酸盐(11mg，31％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.32(br s,2H),8.05(br s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(br d,J＝11.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(s,2H),3.06(br d,J＝8.6Hz,1H),2.98(br t,J＝6.2Hz,2H),2.60(d,J＝8.4Hz,1H),2.48-2.45(m,2H),1.84(td,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.33(t,J＝3.9Hz,1H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.2Hz,3H),0.77(dd,J＝3.5,7.9Hz,1H)；LCMS:[M+H]+＝476.56

实施例16：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-16)

步骤1：4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向DME(4mL):水(1.3mL)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.197mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]四氢-1(2H)-吡嗪甲酸叔丁酯(92mg，0.237mmol)和Cs₂CO₃(161mg，0.493mmol)的悬浮液中，加入PdCl₂dppf(14.42mg，0.020mmol)。将混合物在90℃的微波中加热2小时。将反应物浓缩到上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％NH₄OH洗脱)进行纯化，得到黄色固体产物。将该材料直接进行下一个步骤。LCMS:[M+H]⁺＝537.55.

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

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向CH₂Cl₂(4mL)中的4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.197mmol)的溶液中，加入三氟乙酸(0.45ml，5.91mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，以除去挥发物。将粗产物溶解在MeOH中，并通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)，得到亮黄色固体产物(84mg，98％)。LCMS:[M+H]⁺＝437.45.

步骤3：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

采用与实施例15的步骤3类似的流程，使用在DMF(1mL)中的6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.069mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.120ml，0.687mmol)和(溴甲基)环丙烷(27.8mg，0.206mmol)，得到黄色固体形式的标题化合物(3.46mg，10％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.03(br s,1H),7.75(br d,J＝8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.42(br d,J＝12.2Hz,1H),7.02(br d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,2H),3.22(br s,4H),2.97(br t,J＝6.1Hz,2H),2.61(br s,4H),2.26(br s,2H),0.87(br d,J＝6.4Hz,1H),0.49(br d,J＝7.3Hz,2H),0.11(br d,J＝3.7Hz,2H)；LCMS:[M+H]+＝491.54.

实施例17：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-17)

向1,4-二噁烷(9.0mL)：水(1.1mL)的8:1混合物中的6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(80mg，0.273mmol)、4-(吗啉代)苯基硼酸(85mg，0.410mmol)和K₃PO₄(145mg，0.683mmol)的脱气悬浮液中，加入XPhos Pd G2(32.3mg，0.041mmol)。将该体系脱气，并将混合物在90℃下加热16小时。将混合物浓缩到上，并通过快速色谱法(硅胶)(用0-10％ MeOH/CH₂Cl₂+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。收集所需的级分，并浓缩。将黄色固体用MeOH:EtOAc(9:1，15mL)研磨，并在真空下干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(46.4mg，41％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br.s.,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,2H),6.74(br.s.,2H),3.75(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),3.17(br.s.,4H),2.98(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝420.55.

实施例18：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-18)

步骤1：1-(4-溴苯基)-3-氯丙-1-酮

在0℃下，向DCM(2.5L)中的AlCl₃(699g，5254.8mmol)的搅拌溶液中，逐滴加入溴苯(500mL，4777.1mmol)和3-氯丙酰氯(456mL，4777.1mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用冰水(5L)猝灭，并用DCM(3X3.0L)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到淡黄色半固体形式的产物(700g，定量)。TLC:(20％EA/石油醚)R_f＝0.4.

步骤2：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮

将H₂SO₄(3.5L)中的1-(4-溴苯基)-3-氯丙-1-酮(350g,1422.8mmol)溶液在室温下搅拌，并加热至100℃，并搅拌4小时，然后冷却至室温。将反应混合物用冰水稀释，并用EtOAc(3X5.0L)进行萃取。将合并的有机层用盐水溶液(4.0L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到棕色固体产物(500g，定量)。LCMS:[M+H]⁺＝211.06

步骤3：6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在0℃下，向DCM(4.0L)中的5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500g，2369.7mmol)的搅拌溶液中，加入甲磺酸(2.0L)。然后逐份加入NaN₃(539g，8.293mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用20％ NaOH溶液轻微碱化，并用DCM(2X5.0L)进行萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗化合物；将该粗产物通过柱色谱法使用100-200目硅胶和30-40％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到淡棕色固体产物(100g，37.0％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝226.09

步骤4：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，向1,4-二噁烷(100mL)中的6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(10g，44.3mmol)的搅拌溶液中，加入B₂Pin₂(16.8g，66.4mmol)、KOAc(8.7g，88.5mmol)，并将混合物用氩气鼓泡15分钟。然后加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.85g，2.21mmol)，并将混合物在80℃下加热16小时，然后冷却至室温。将反应物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(300mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到粗物质，将该粗物质通过使用100-200目硅胶和EtOAc作为洗脱剂进行纯化，得到灰色固体产物(10g，83.0％)。LCMS:274.22[M+H]⁺＝274.22.

步骤5：2,6-二氟吡嗪

向DMSO(35mL)中的2,6-二氯吡嗪(7g，47.2mmol)的搅拌溶液中，加入CsF(14.4g，94.5mmol)，并将混合物在密封管中在120℃下加热16小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰冷的水中，并用乙醚(2X100mL)进行萃取。将有机层用饱和NaCl溶液(2X100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到浅黄色液体产物(4g，72％)。TLC(10％EtOAc：石油醚)R_f＝0.6。

步骤6：(6-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，向2-6-二氟吡嗪(4g，30.3mmol)的搅拌溶液中，加入氨基甲酸叔丁酯(5.3g，45.4,mmol)、Pd₂(dba)₃(0.8g，0.9mmol)、Xantphos(1g，1.8mmol)和LiHMDS溶液(40mL，10V，1M在THF中的溶液)，并在80℃下加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰冷的水中，并用EtOAc(2X100mL)进行萃取。将有机层用饱和NaCl(2X100mL)溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗残留物，将该粗残留物通过柱色谱硅胶(100-200目)使用洗脱剂0-10％ EtOAc/石油醚进行纯化，得到灰白色固体产物(3.6g，56％)。LCMS:[M+H]⁺＝214.13

步骤7：6-氟吡嗪-2-胺

在0℃至室温下，向DCM(200mL)中的(6-氟吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，93.9mmol)的搅拌溶液中，加入三氟乙酸(40mL，2V)，持续16小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(300mL)碱化，并用EtOAc(2X500mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到棕色固体产物(8g，75％)。LCMS:[M+H]⁺＝113.9.

步骤8：5-溴-6-氟吡嗪-2-胺

在0℃下，向ACN(750mL)中的6-氟吡嗪-2-胺(7.5g，66.3mmol)的溶液中，逐份加入NBS(11.8g，66.3mmol)，并将混合物搅拌10分钟，将混合物倒入冰冷的水中，并用EtOAc(2X500mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液(2X500mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗残留物，将该粗残留物通过柱色谱法(硅胶，100-200目)使用0-20％ EtOAc/石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到淡黄色固体产物(8g，63％)。LCMS:[M+H]⁺:＝191.95

步骤9：5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺

向DMF(60mL)中的5-溴-6-氟吡嗪-2-胺(5.5g，28.6mmol)的溶液中，加入N-碘琥珀酰亚胺(19.3g，85.9mmol)，并将混合物在80℃下搅拌6小时，然后冷却至室温。将混合物倒入冰冷的水中，并用EtOAc(2X300mL)进行萃取。将有机层用饱和NaCl溶液(2X200mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗残留物。将该粗残留物通过柱色谱法(硅胶，100-200目)使用0-20％ EtOAc/石油醚作为洗脱剂进行纯化，得到淡黄色固体产物(3.2g，60％)。LCMS:[M+H]⁺＝315.96.

步骤10：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向1,4-二噁烷(100mL)中的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5.6g，2.8mmol)的脱气悬浮液中，加入5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(5.5g，17.3mmol)、2M Na₂CO₃(17.3mL，34.7mmol)，用氩气脱气10分钟，加入Pd(dppf)Cl_2.DCM(0.7g，0.8mmol)，然后将反应混合物加热至90℃，持续16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土床过滤，之后用乙酸乙酯(200mL)洗涤。然后，在减压下浓缩滤液。将所获得的残留物通过柱色谱法(硅胶，100-200目)使用洗脱剂100％ EtOAc进行纯化，得到黄色固体产物(5g，86％)。LCMS:[M+H]+＝337.02.

步骤11：(S)-2-(5-(5-氨基-3-氟-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将DME(4mL)中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30.mg，0.089mmol)、(S)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54.3mg，0.107mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.77mg，0.013mmol)和Cs₂CO₃(87mg，0.267mmol)的混合物用氩气冲扫。加入水(1mL)，并将反应混合物在微波反应器中在90℃下加热1.5小时。将反应混合物在水(3mL)和EtOAc(3mL)之间分配，分离有机相，将水相用EtOAc(2x3ml)进行萃取，将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩到上，并通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)进行纯化，得到黄褐色固体形式的标题化合物(42mg，91％)。LCMS:[M+1]+＝588.2

步骤12：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，向DCM(2mL)中的(S)-2-(5-(5-氨基-3-氟-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)的溶液中，加入TFA(0.586mL，7.66mmol)，并将反应混合物在室温下连续搅拌1小时。将混合物浓缩，将残留物溶解在MeOH中，并在porapak阳离子交换树脂柱上通过捕获和释放法进行纯化，分离出米色固体形式的标题化合物(12mg，28％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄δ7.94-8.01(m,2H),7.83-7.89(m,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(t,J＝8.1Hz,1H),3.94-4.02(m,2H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),3.47(t,J＝6.7Hz,2H),3.28-3.40(m,2H),3.05-3.14(m,1H),2.93-3.03(m,2H),2.35-2.46(m,1H),2.08-2.27(m,3H),1.89(dd,J＝12.5,4.10Hz,1H),1.70-1.80(m,1H),1.65(d,J＝13.3Hz,1H),1.59(d,J＝13.2Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝488.39。HPLC纯度>95％。

使用与上文所述类似的方法和流程制备其它的实施例。

式I-18至I-40的化合物通常可以根据上述路线所示和实施例I至18中所示例的方法制备。

实施例19：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-19)

步骤1：(S)-2-(5-(5-氨基-3-氟-6-(7-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用与前一实施例类似的流程，由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(32mg，0.090mmol)和(S)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55.0mg，0.108mmol)制备，得到米色固体产物(12mg，22％收率)。LCMS:[M+H]+＝605.69

步骤2：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

以类似前一实施例的最后一步的方式，由(S)-2-(5-(5-氨基-3-氟-6-(7-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.020mmol)和TFA制备，得到标题化合物，分离为米色固体(8mg，76％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.00-8.05(m,1H),7.91-7.97(m,1H),7.79(d,J＝10.15Hz,1H),7.54(d,J＝7.95Hz,2H),5.01-5.11(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.65-3.72(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.42-3.54(m,2H),3.17-3.27(m,1H),3.06(t,J＝6.60Hz,2H),2.46-2.56(m,1H),2.19-2.35(m,3H),1.98-2.02(m,1H),2.00(dd,J＝12.59,4.16Hz,1H),1.82-1.91(m,1H),1.77(d,J＝12.96Hz,1H),1.67-1.73(m,1H)；LCMS:[M+H]+＝506.32.

实施例20：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-20)

步骤1：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

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向乙腈(4ml)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(53mg，0.150mmol)和6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-异喹啉-1-酮(44.8mg，0.165mmol)的溶液中，加入碳酸钠一水合物(39.1mg，0.315mmol)的水(1ml)溶液。将该体系脱气，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12.64mg，0.018mmol)。将反应物用氮气冲扫，然后在搅拌板上在80℃下加热过夜。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到米色固体产物(25.2mg，50％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝335.11.

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

向1,2-二甲氧基乙烷(DME)(4ml):水(1.3ml)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(25mg，0.075mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(29.6mg，0.090mmol)和碳酸铯(60.8mg，0.186mmol)的悬浮液中，加入PdCl₂dppf(5.46mg，7.46μmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在搅拌板上在90℃下加热1小时。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)纯化，然后通过反相色谱法(C18，0-100％ ACN/H₂O)进行纯化。然后使所需级分通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)，得到亮黄色固体形式的标题化合物(8.1mg，23.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.27(d,J＝4.65Hz,1H),8.28(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.31Hz,1H),7.76(d,J＝8.19Hz,2H),7.21(t,J＝6.42Hz,1H),7.01(d,J＝8.68Hz,2H),6.77(br.s.,2H),6.64(d,J＝6.97Hz,1H),3.15-3.23(m,4H),2.66-2.74(m,1H),2.55-2.64(m,4H),1.02(d,J＝4.52Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝459.41.

实施例21：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-21)

步骤1：(8-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-8-氟-1,2-二氢异喹啉-1-酮(400mg，1.653mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝208.28.

步骤2：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(350mg，1.101mmol)和(8-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(296mg，1.431mmol)制备，得到米色固体产物(149mg，38.3％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝353.29.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(55mg，0.156mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(61.7mg，0.187mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(34.7mg，46.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.27(br.s.,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝8.19Hz,2H),7.48(d,J＝12.47Hz,1H),7.22(t,J＝5.93Hz,1H),7.04(d,J＝7.95Hz,2H),6.87(br.s.,2H),6.62(d,J＝6.85Hz,1H),3.21(br.s.,4H),2.85-3.00(m,1H),2.64(br.s.,4H),1.07(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝477.58.

实施例22：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-22)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(55mg，0.156mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(61.7mg，0.187mmol)制备，得到黄色固体形式的6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(43.7mg，0.092mmol，58.9％收率)(43.7mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.41(d,J＝4.65Hz,1H),7.94(d,J＝10.39Hz,1H),7.90(d,J＝6.72Hz,1H),7.72(d,J＝8.19Hz,2H),7.21(t,J＝6.24Hz,1H),7.02(d,J＝7.34Hz,2H),6.74(br.s.,2H),6.66(d,J＝6.97Hz,1H),3.17(d,J＝4.28Hz,4H),2.88-3.02(m,1H),2.52-2.85(m,4H),1.09(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺477.33.

实施例23：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-23)

步骤1：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(53mg，0.150mmol)和6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-异喹啉-1-酮(44.8mg，0.165mmol)制备，得到米色固体产物(25.2mg，50.1％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝335.11.

步骤2：1-(4-溴苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪

向N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的1-(4-溴苯基)哌嗪(1781mg，7.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.43ml，36.9mmol)的溶液中，加入(溴甲基)环丙烷(1.433mL，14.77mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用DCM(3x)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，并浓缩到硅藻土上。将粗物质通过快速sgc(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在真空下干燥，得到灰白色固体产物(2038mg，93％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝295.37.

步骤3：1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪

由1-(4-溴苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪(1.88g，6.37mmol)制备，得到硼酸酯，将该硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝343.58.

步骤4：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.179mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(73.5mg，0.215mmol)制备，得到黄色固体产物(18.3mg，21.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm11.27(d,J＝4.65Hz,1H),8.28(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(dd,J＝8.31,1.22Hz,1H),7.76(d,J＝8.07Hz,2H),7.21(t,J＝6.42Hz,1H),7.03(d,J＝8.68Hz,2H),6.78(br.s.,2H),6.64(d,J＝6.97Hz,1H),3.22(br.s.,4H),2.60(br.s.,2H),2.25(br.s.,2H),0.84-0.94(m,1H),0.49(d,J＝5.75Hz,2H),0.12(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝471.57.

实施例24：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-24)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(46.5mg，0.136mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(9.6mg，36.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.27(br.s.,1H),7.80(br.s.,1H),7.77(d,J＝8.07Hz,2H),7.48(d,J＝12.47Hz,1H),7.22(t,J＝5.99Hz,1H),7.04(d,J＝7.95Hz,2H),6.87(br.s.,2H),6.62(d,J＝6.60Hz,1H),3.14-3.28(m,4H),2.63(br.s.,4H),2.36(br.s.,2H),0.91(br.s.,1H),0.52(br.s.,2H),0.15(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝489.49.

实施例25：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-25)

步骤1：(7-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-7-氟-2H-异喹啉-1-酮(360mg，1.487mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M-H]-＝206.34.

步骤2：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(300mg，0.944mmol)和(7-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(234mg，1.132mmol)制备，得到米色固体产物(113mg，33.9％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝353.29.

步骤3：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.085mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(34.9mg，0.102mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(5.9mg，14.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.41(d,J＝5.38Hz,1H),7.88-7.95(m,2H),7.71(d,J＝7.95Hz,2H),7.17-7.24(m,1H),7.00(d,J＝8.93Hz,2H),6.72(s,2H),6.64-6.68(m,1H),3.21(br.s.,4H),2.60(br.s.,4H),2.23(d,J＝14.92Hz,2H),0.86(d,J＝3.67Hz,1H),0.49(d,J＝7.21Hz,2H),0.11(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝489.56.

实施例26：6-(3-氨基-6-(4-(4-(2-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-26)

步骤1：(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.5g，6.15mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝292.23硼酸酯，210.29硼酸。

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(350mg，0.991mmol)和(8-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(269mg，1.288mmol)制备，得到米色固体形式的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(269mg，0.757mmol，76％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝355.24.

步骤3：1-(4-溴苯基)-4-(2-环丙基乙基)哌嗪

向N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的1-(4-溴苯基)哌嗪(205mg，0.850mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.740ml，4.25mmol)的溶液中，加入(2-溴-乙基)-环丙烷(152mg，1.020mmol)。将反应物在室温下搅拌4天。将混合物用水稀释，并用DCM(3x)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，并在真空中浓缩并干燥，得到白色固体产物(261mg，99％收率)。将该物质原样用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺309.35.

步骤4：1-(2-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪

由1-(4-溴苯基)-4-(2-环丙基乙基)哌嗪(83mg，0.268mmol)制备，得到硼酸酯，将该硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺357.37.

步骤5：6-(3-氨基-6-(4-(4-(2-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39mg，0.110mmol)和1-(2-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(47.0mg，0.132mmol)制备，得到黄色固体产物(3.8mg，6.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.03(br.s.,1H),7.74(d,J＝8.44Hz,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝12.35Hz,1H),7.01(d,J＝8.44Hz,2H),6.82(br.s.,2H),3.19(br.s.,4H),2.97(t,J＝5.62Hz,2H),2.40(t,J＝7.34Hz,2H),1.37(d,J＝7.34Hz,2H),0.70(br.s.,1H),0.40(d,J＝7.70Hz,2H),0.04(d,J＝4.28Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺-505.54.

实施例27：6-(3-氨基-6-(4-(4-(2-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-27)(预见性的)

I-27通过实施例20的步骤2中所述的方法，由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮和1-(2-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪制备。

实施例28：6-(3-氨基-6-(4-(4-(2-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-28)(预见性的)

I-28可通过实施例20的步骤2中所述的方法，由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮和1-(2-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪制备。

实施例29：6-(3-氨基-6-(4-(4-(1-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，对映异构体1(I-29)

向装有6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(896mg，3.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(1025mg，4.04mmol)和乙酸钾(1081mg，11.01mmol)的100mL圆底烧瓶中，加入无水1,4-二噁烷(40ml)。将该体系用氮气冲扫，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(269mg，0.367mmol)。将混合物用氮气再次冲扫，然后在100℃下加热过夜。将反应物用乙腈稀释，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝292.34硼酸酯，210.39硼酸。

向乙腈(15ml)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(760mg，2.391mmol)和8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(835mg，2.87mmol)的溶液中，加入碳酸钠一水合物(623mg，5.02mmol)的水(3.8ml)溶液。将该体系脱气，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(201mg，0.287mmol)。将反应物用氮气冲扫，然后在90℃下加热3小时。将混合物浓缩到硅藻土上，并通过快速色谱法(Biotage，硅胶)(用0-10％ MeOH/DCM+1％NH₄OH洗脱)进行纯化，得到米色固体形式的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(536mg，1.509mmol，63.1％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝355.28.

步骤3：(R)-1-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪和(S)-1-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪

在室温下，在氮气气氛下，向甲醇(60mL)中的1-(4-溴苯基)哌嗪.HCl(3g，12.43mmol)的溶液中，加入冰乙酸(2滴)、氰基硼氢化钠(1.9g，30.23mmol)和1-环丙基乙烷-1酮(2.6g，31.07mmol)，并将反应物质在70℃下搅拌2.5小时。2.5小时后，将反应物质冷却至室温，并加入另一份氰基硼氢化钠(1.9g，30.23mmol)和1-环丙基乙烷-1-酮(2.6g，31.07mmol)，并将反应物在70℃下进一步搅拌16小时。反应完成后，将反应物冷却至室温，并向其中加入水。将由此产生的固体过滤，用水(50mL)和己烷(100mL)洗涤，并在真空下干燥，得到不纯产物。将该不纯产物通过用EtOAc结晶而进一步纯化，得到(R)-1-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪和(S)-1-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪(1.7g，5.49mmol，44.15％)。通过手性SCF色谱法分离这两种异构体，得到第一级分F-1(对映异构体1)(0.63g，2.03mmol，16.4％)和第二级分F-2(对映异构体2)(0.68g，2.19mmol，17.7％)。F-1_1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.34(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),3.11(t,J＝5.2Hz,4H),2.75(dt,J＝10.6,5.0Hz,2H),2.63(dt,J＝10.8,5.0Hz,2H),1.71(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(qt,J＝8.6,5.0Hz,1H),0.54(tt,J＝8.9,4.8Hz,1H),0.40(tt,J＝8.9,4.7Hz,1H),0.27(dq,J＝9.8,4.9Hz,1H)。LCMS:[M+2H]⁺＝309.0,311.0.F-2_1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.34(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),3.11(t,J＝5.2Hz,4H),2.75(dt,J＝10.6,5.0Hz,2H),2.63(dt,J＝10.8,5.0Hz,2H),1.71(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(qt,J＝8.6,5.0Hz,1H),0.54(tt,J＝8.9,4.8Hz,1H),0.40(tt,J＝8.9,4.7Hz,1H),0.27(dq,J＝9.8,4.9Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝309.0,311.0

步骤4：1-(1-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(对映异构体1)

标题化合物通过以下方式制备：由(+)-1-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪(对映异构体1)(120mg，0.388mmol)得到硼酸酯，将该硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺3＝57.24.

步骤5：(+)-6-(3-氨基-6-(4-(4-(1-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(对映异构体1)

向1,2-二甲氧基乙烷(4ml)：水(1.3ml)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(45mg，0.127mmol)、(1-(1-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪，未分配的对映异构体1(54.2mg，0.152mmol)、碳酸铯(103mg，0.317mmol)的悬浮液中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.27mg，0.013mmol)。将该体系用氮气冲扫，然后在90℃下加热过夜。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过快速色谱法(Biotage，硅胶)(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化，然后在用0-100％ ACN/H₂O洗脱的Biotage(反相硅胶)上再纯化。将反相级分通过Biotage ISOLUTE Flash SCX-2(2g/15ml)柱，用甲醇洗涤，然后用3％NH₄OH/MeOH洗脱化合物。收集所需级分，浓缩，并在冷冻干燥机上干燥，得到标题化合物。注：未指定的单一对映异构体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.03(br.s.,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝11.98Hz,1H),7.02(d,J＝8.68Hz,2H),6.82(s,2H),3.36(d,J＝2.81Hz,2H),3.20(br.s.,4H),2.97(t,J＝6.24Hz,2H),2.78(br.s.,2H),2.62-2.71(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.10(br.s.,3H),0.76(br.s.,1H),0.56(br.s.,1H),0.41(br.s.,1H),0.28(br.s.,1H),0.03(br.s.,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝505.60.

实施例30：6-(3-氨基-6-(4-(4-(1-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，对映异构体2(I-30)

步骤1：1-(1-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪，对映异构体2

由F-2 1-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪，未指定的对映异构体2(120mg，0.388mmol，如实施例29所示制备)制备，得到硼酸酯，将该硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝357.24.

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(1-环丙基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，对映异构体2

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(45mg，0.127mmol)和(-)-1-(1-环丙基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(54.2mg，0.152mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(21.1mg，33.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.03(br.s.,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝11.86Hz,1H),7.02(d,J＝8.56Hz,2H),6.82(s,2H),3.35-3.38(m,2H),3.19(br.s.,4H),2.97(t,J＝6.30Hz,2H),2.78(br.s.,2H),2.62-2.71(m,2H),1.74(d,J＝7.95Hz,1H),1.10(br.s.,3H),0.77(br.s.,1H),0.56(br.s.,1H),0.42(br.s.,1H),0.29(br.s.,1H),0.05(d,J＝17.85Hz,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝505.54.

实施例31：6-(3-氨基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-31)(预见性的)

化合物I-31可按照实施例20的步骤2的方法，由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪制备。

实施例32：6-(3-氨基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-32)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.119mmol)和1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(45.3mg，0.143mmol)制备，得到淡黄色固体形式的6-(3-氨基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(23.7mg，44.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.27(d,J＝5.14Hz,1H),8.27(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(d,J＝1.34Hz,1H),7.81(dd,J＝8.31,1.59Hz,1H),7.76(d,J＝7.95Hz,2H),7.21(dd,J＝6.97,5.99Hz,1H),7.02(d,J＝9.05Hz,2H),6.77(s,2H),6.64(d,J＝6.24Hz,1H),3.18-3.24(m,4H),2.45-2.49(m,2H),2.35-2.39(m,2H),1.04(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝445.50.

实施例33：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-33)

向1,4-二噁烷(9ml)：水(1.1ml)的8:1混合物中的6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(80mg，0.273mmol)、4-(吗啉代)苯基硼酸(85mg，0.410mmol)和磷酸三钾(145mg，0.683mmol)的溶液中，加入XPhos Pd G2(32.3mg，0.041mmol)。将该体系脱气，并在90℃下加热过夜。将混合物浓缩到硅藻土上，并通过快速色谱法(Biotage，硅胶)(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，用甲醇研磨，并在真空下干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(46.4mg，40.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.98(br.s.,1H),7.94(d,J＝7.70Hz,1H),7.77(d,J＝7.95Hz,2H),7.69(d,J＝7.82Hz,1H),7.65(s,1H),7.03(d,J＝7.70Hz,2H),6.74(br.s.,2H),3.75(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),3.17(br.s.,4H),2.98(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝420.55.

实施例34：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-34)

向1,4-二噁烷(4.5ml)：水(0.56ml)的8:1混合物中的6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.225mmol)、4-(吗啉代)苯基硼酸(70.0mg，0.338mmol)和磷酸三钾(120mg，0.563mmol)的溶液中，加入XPhos Pd G2(26.6mg，0.034mmol)。将该体系脱气，并在90℃下加热过夜。将混合物浓缩到硅藻土上，并通过快速色谱法(Biotage，硅胶)(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，用甲醇研磨，并在真空下干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(74.3mg，75％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.14(br.s.,1H),7.71(d,J＝8.19Hz,2H),7.64(d,J＝10.03Hz,1H),7.51(d,J＝6.36Hz,1H),7.01(d,J＝8.56Hz,2H),6.69(br.s.,2H),3.75(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),3.16(br.s.,4H)2.95(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝438.54.

实施例35：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-35)

向1,2-二甲氧基乙烷(DME)(2ml)：水(0.7ml)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25mg，0.070mmol)、(R)-2-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(1.6ml，0.084mmol，17.5mg/ml ACN)和Cs₂CO₃(57.3mg，0.176mmol)的悬浮液中，加入PdCl₂dppf(5.15mg，7.04μmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在90℃的微波下加热3小时。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)，然后通过反相色谱法(C18，0-100％ ACN/H₂O)进行纯化，得到黄色固体形式的标题化合物(5.1mg，15.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.03(br.s.,1H),7.76(d,J＝8.19Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝11.98Hz,1H),7.05(d,J＝8.68Hz,2H),6.84(br.s.,2H),3.98(d,J＝11.49Hz,1H),3.55-3.66(m,3H),2.97(t,J＝5.87Hz,2H),2.66-2.75(m,1H),1.68-1.80(m,1H),0.96(dd,J＝6.42,3.36Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝480.35.

实施例36：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-36)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.099mmol)和4-(吗啉代)苯基硼酸(24.62mg，0.119mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(11.3mg，26.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.27(br.s.,1H),7.75-7.84(m,3H),7.48(d,J＝12.23Hz,1H),7.22(br.s.,1H),7.04(d,J＝8.07Hz,2H),6.87(br.s.,2H),6.62(d,J＝6.97Hz,1H),3.75(br.s.,4H),3.17(br.s.,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝436.47.

实施例37：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-37)21393

步骤1：(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)硼酸

向装有7-溴喹唑啉-4(3h)-酮(790mg，3.51mmol)、双(频哪醇合)二硼(981mg，3.86mmol)和乙酸钾(1034mg，10.53mmol)的圆底烧瓶中，加入无水1,4-二噁烷(40ml)。将该体系脱气，然后加入PdCl₂dppf(257mg，0.351mmol)。将该体系用氮气冲扫，然后在搅拌板上在100℃下加热过夜。LCMS分析显示出硼酸和硼酸酯的66:34混合物。将反应物用乙腈稀释，通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，并原样用于下一步骤，假设其完全转化为硼酸。LCMS硼酸酯：[M+H]⁺＝273.43，LCMS硼酸：LCMS:[M+H]⁺＝191.29.

步骤2：7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-

在微波小瓶中，向乙腈(4ml)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(100mg，0.283mmol)和(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)硼酸(1.9ml，0.340mmol，33.3mg/ml ACN)的溶液中，加入水(1ml)中的碳酸钠一水合物(73.7mg，0.595mmol)的溶液。将该体系脱气，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(23.85mg，0.034mmol)。将反应物在80℃的微波下加热7小时。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化，得到米色固体产物(92mg，97％收率)。LCMS:[M+H]+＝336.31.

步骤3：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮

向1,2-二甲氧基乙烷(DME)(4ml)：水(1.3ml)的3:1混合物中的7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.104mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(41.3mg，0.125mmol)和Cs₂CO₃(85mg，0.260mmol)的脱气悬浮液中，加入PdCl₂dppf(7.62mg，10.41μmol)。将混合物用氮气冲扫，并在搅拌板上在90℃下加热1小时。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)，然后通过反相色谱法(C18，0-100％ ACN/H₂O)进行纯化。然后使所需级分通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％ NH₃的MeOH溶液洗脱)，得到黄色固体形式的标题化合物(8.2mg，17.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.24(br.s.,1H),8.16(d,J＝8.31Hz,1H),8.09(d,J＝2.57Hz,1H),7.92(d,J＝1.34Hz,1H),7.80(dd,J＝8.31,1.59Hz,1H),7.70(d,J＝8.19Hz,2H),6.97(d,J＝7.70Hz,2H),6.75(br.s.,2H),3.04-3.19(m,4H),2.82-2.93(m,1H),2.49-2.66(m,4H),0.99(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝460.41.

实施例38：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(I-38)OICR21395A01

步骤1：(1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸

向装有6-溴酞嗪-1(2H)-酮(500mg，2.222mmol)、双(频哪醇合)二硼(621mg，2.444mmol)、乙酸钾(654mg，6.67mmol)的圆底烧瓶中，加入无水1,4-二噁烷(40ml)。将该体系脱气，然后加入PdCl₂dppf(163mg，0.222mmol)。将混合物用氮气冲扫，然后常规地在100℃下加热过夜。LCMS分析表明，SM完全转化，硼酸与硼酸酯的混合物比例未92:8。将反应物用乙腈稀释，通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，并原样用于下一步骤，假设其完全转化为硼酸。LCMS硼酸酯：[M+H]+＝273.30，LCMS硼酸：[M+H]+＝191.23.

步骤2：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)酞嗪-1(2H)-酮

向乙腈(4ml)中的5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(100mg，0.283mmol)和(1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸(2.3ml，0.340mmol，28.1mg/ml ACN)的溶液中，加入水(1ml)中的碳酸钠一水合物(73.7mg，0.595mmol)的溶液。将该体系脱气，并加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(23.85mg，0.034mmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在搅拌板上在80℃下加热过夜。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-100％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到米色固体产物(0.125mmol，44.1％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝336.18.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)酞嗪-1(2H)-酮

向1,2-二甲氧基乙烷(DME)(4ml)：水(1.3ml)的3:1混合物中的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(35mg，0.104mmol)、4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(41.3mg，0.125mmol)和碳酸铯(85mg，0.260mmol)的悬浮液中，加入PdCl₂dppf(7.62mg，10.41μmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在搅拌板上在90℃下加热1小时。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)，然后通过反相色谱法(C18，0-100％ ACN/H₂O)进行纯化。然后使所需级分通过Isolute SCX-2阳离子交换树脂柱(用3％NH₃的MeOH溶液洗脱)，得到黄色固体形式的标题化合物(14.8mg，30.9％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.68(s,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J＝8.31Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(dd,J＝8.25,1.53Hz,1H),7.77(d,J＝8.07Hz,2H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),6.89(s,2H),3.18(m,J＝8.70Hz,4H),2.66-2.72(m,1H),2.56-2.63(m,4H),1.02(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝460.41.

实施例39：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-39)

步骤1：(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)硼酸

由7-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(350mg，1.464mmol)制备，得到硼酸，将该硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺205.34.

步骤2：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

由3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(80mg，0.203mmol)和(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)硼酸(53.8mg，0.264mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(68.3mg，71.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.24(br.s.,1H),8.17(d,J＝8.19Hz,1H),7.90(d,J＝1.22Hz,1H),7.80(dd,J＝8.19,1.47Hz,1H),7.76(d,J＝7.95Hz,2H),7.01(d,J＝8.93Hz,2H),6.78(s,2H),3.16-3.22(m,4H),2.67(dt,J＝12.96,6.48Hz,1H),2.55-2.61(m,4H),2.38(s,3H),1.01(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝474.51.

实施例40：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-40)预言性的

I-40可通过与实施例2的步骤2类似的方法，由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮和1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪制备。

实施例41：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-41)

在具有磁力搅拌棒的微波小瓶中，放置6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(84mg，0.249mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(90mg，0.299mmol)、[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18.23mg，0.025mmol)、试剂级磷酸三钾m(0.383mL，0.498mmol)、DME(4mL)和H₂O(2mL)(4:1DME/H₂O)。将瓶密封，在微波中加热至90℃(高吸光度)，持续1小时，此时LCMS指示完全转化。将反应物装载在硅藻土上，并通过sgc(100％ DCM至95-5-1DCM/MeOH/NH₄OH)进行纯化，然后通过反相色谱(C18，MeCN-H2O)进行纯化。收集含有产物的反相馏分，并将其倒入含有PoraPak RxnCX酸性PE树脂的柱中。用MeOH洗涤树脂，然后用3％ NH₄OH/MeOH将产物从柱上洗脱下来，得到黄色固体形式的标题化合物：(75mg，63.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(s,2H),3.42(td,J＝6.5,2.6Hz,2H),3.22–3.18(m,4H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.48–2.43(m,4H),2.22(s,3H)；LCMS:[M+1]⁺＝433.38.

实施例42：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-42)

步骤1：6-溴-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

向小瓶中加入6-溴-2H-异喹啉-1-酮(1000mg，4.46mmol)和Selectfluor^TM氟化剂(>95％F+活性)(1897mg，5.36mmol)。加入甲醇(10ml)和乙腈(10ml)，并将反应物在50℃下加热1小时。将反应物在真空中浓缩，溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，并加入三氯氧磷(V)(0.835ml，8.93mmol)。将反应物在50℃下搅拌1小时。将混合物倒入RBF中，并在真空中浓缩，以除去挥发物，然后将含水悬浮液过滤，并用水洗涤。将收集的固体在真空下干燥，得到浅粉色固体形式的6-溴-4-氟-3-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.1g，102％)。将该材料原样用于下一步骤。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.29(br.s.,1H),8.12(dd,J＝8.56,1.83Hz,1H),7.91(d,J＝1.71Hz,1H),7.78(dd,J＝8.56,1.83Hz,1H),7.47(d,J＝5.38Hz,1H)；LCMS[M+H]⁺＝242.14.

步骤2：(4-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(920mg，3.80mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝290.31硼酸酯，208.21硼酸。

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(500mg，1.573mmol)和(4-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(391mg，1.887mmol)制备，得到黄色固体形式的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(375mg，1.062mmol，67.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.23(d,J＝4.52Hz,1H),8.30(d,J＝8.31Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝8.31Hz,1H),7.45(t,J＝5.99Hz,1H),7.13(br.s.,2H)；LCMS[M+H]⁺＝353.19.

步骤4：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苯甲酸甲酯

向二噁烷：水(7.5:2.5，40mL)中的2-碘-5-硝基苯甲酸甲酯(4g，13.02mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.4g，13.15mmol)和K₂CO₃(4.5g，32.56mmol)的脱气溶液中，加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.06g，1.3mmol)，并用N₂进一步脱气10分钟，将反应物质在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物质用水(40mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)进行萃取。将粗产物通过柱色谱法进行纯化，并将产物在18％EtOAc/己烷中洗脱，得到灰白色固体产物(3.1g，90％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.35(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.7(s,1H),4.35(q,J＝2.7Hz,2H),3.98(d,J＝6.6Hz,5H),2.41(tq,J＝4.9,2.3Hz,2H).

步骤5：5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯

在3颈RBF中，将10％ Pd/C(50％湿度，2w/w，7.6g)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.8g，14.43mmol)添加到EtOAc(40mL)中。将反应物质在室温下搅拌，同时用氢气连续吹扫2.5天。反应完成后，将反应物质通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到淡黄色胶状固体粗产物(3.2g，94％)，将该产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝236.5.

步骤6：5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯

向溴仿(9.6mL)中的5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(3g，12.74mmol)的溶液中，在室温下逐滴加入亚硝酸叔丁酯(15mL)，并将反应物质在相同温度下搅拌30分钟。反应完成后，将反应物质浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法进行纯化，并将产物在10％EtOAc/己烷中洗脱，得到黄色固体产物(1.8g，47％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)1.76–1.90(m,4H),3.63(m,4H),3.95(s,3H),4.11(dt,J＝11.1,2.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H).

步骤7：(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲醇

在0℃下，向干THF(18mL)中的5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(1.8g，6.02mmol)的冷却溶液中，逐滴加入LAH(1M THF溶液，6.12mL，6.02mmol)。将反应物质在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应物质用稀盐酸(50mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x50mL)进行萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到淡黄色液体形式的标题化合物(1.3g，4.79mmol，79.68％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)1.67–1.90(m,4H),3.05(m,1H),3.58(m,2H),4.10(d,J＝11.1,1H),4.73(s,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H).

步骤8：5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛

在室温下，向DCM(26mL)中的(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲醇(1.3g，4.79mmol)的溶液中，加入MnO₂(3.3g，38.35mmol)，并将反应物质在室温下搅拌48小时。反应完成后，将反应物质通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法进行纯化，并将产物在15％ EtOAc/己烷中洗脱，得到浅黄色固体产物(0.76g，58.9％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.76–1.84(m,2H),1.86-1.93(m,J＝12.2,4.3Hz,2H),3.61-3.67(t,J＝11.7Hz,2H),3.89-3.83(tt,J＝3.2,4.0Hz,1H),4.15-4.12(dd,J＝11.4,4.6Hz,2H),7.39-7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,1H),7.98(s,1H),10.27(s,1H).

步骤9：1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(400mg，1.486mmol)和二甲胺2.0M THF溶液(2.229ml，4.46mmol)制备，得到白色固体形式的1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(394mg，1.321mmol，89％收率)。将该材料进行下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝298.34.

步骤10：N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺

由1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(385mg，1.291mmol)制备，得到硼酸酯，将硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝346.55.

步骤11：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(46.9mg，0.136mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(30.1mg，54％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.22(br.s.,1H),8.32(dd,J＝8.31,1.71Hz,1H),8.05(d,J＝1.22Hz,1H),7.94(dd,J＝8.31,1.47Hz,1H),7.75(d,J＝8.31Hz,1H),7.73(s,1H),7.45(t,J＝5.14Hz,1H),7.41(d,J＝8.19Hz,1H),7.00(s,2H),3.96(dd,J＝10.94,3.48Hz,2H),3.42-3.47(m,4H),3.18-3.24(m,1H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.27,4.03Hz,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS[M+H]⁺＝492.40.

实施例43：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-43)

步骤1：6-溴-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向N,N-二甲基乙酰胺(14ml)中的6-溴-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.0g，4.20mmol)的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.673g，5.04mmol)。将混合物在50℃下搅拌8小时。将反应物冷却至室温，并用水稀释。将悬浮液过滤，并用水洗涤。将固体用MeOH进一步研磨，并在真空下干燥，得到白色固体形式的6-溴-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(1.12g，4.11mmol，98％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝272.20.

步骤2：(4-氯-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(1.1g，4.04mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺238.34硼酸，320.34硼酸酯。

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(425mg，1.337mmol)和(4-氯-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(444mg，1.872mmol)制备，得到米色固体产物(124mg，24％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝383.22.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(27mg，0.070mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(27.9mg，0.084mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(19.1mg，54％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.71(br.s.,1H),8.30(d,J＝8.31Hz,1H),8.16(s,1H),7.87(dd,J＝8.31,1.34Hz,1H),7.75(d,J＝7.95Hz,2H),7.02(d,J＝9.05Hz,2H),6.81(s,2H),3.17-3.21(m,4H),2.65-2.71(m,1H),2.56-2.60(m,4H),2.39(s,3H),1.01(d,J＝6.60Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.54.

实施例44：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-44)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(42.5mg，0.12mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪制备，得到标题化合物(19.9mg，40％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.03(br s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝12.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(s,2H),4.61-4.53(m,2H),4.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.45(quin,J＝6.3Hz,1H),3.39-3.34(m,2H),3.27-3.20(m,4H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.44-2.39(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝493.43.

实施例45：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-45)

由6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.2mg，0.12mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(34.4mg，0.1mmol)制备，得到标题化合物(19.6mg，37.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.15(br s,1H),7.70(br d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝10.1Hz,1H),7.51(br d,J＝6.7Hz,1H),7.01(br d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,2H),4.57(t,J＝6.4Hz,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.50-3.38(m,3H),3.28-3.18(m,4H),2.95(br t,J＝6.4Hz,2H),2.41(br d,J＝4.2Hz,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝493.57.

实施例46：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-46)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40.4mg，0.12mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(34.4mg，0.1mmol)制备，得到标题化合物(22mg，46.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(br s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.70-7.67(m,1H),7.64(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.72(s,2H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.48-3.37(m,3H),3.26-3.17(m,4H),2.98(br t,J＝6.5Hz,2H),2.46-2.39(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝475.45.

实施例47：6-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-47)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(42.6mg，0.12mmol)和1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(34.2mg，0.1mmol)制备，得到标题化合物(20.4mg，41.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.03(br s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝11.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(s,2H),3.40-3.26(m,2H),3.25-3.14(m,4H),2.97(br t,J＝6.3Hz,2H),2.73(quin,J＝7.7Hz,1H),2.45-2.32(m,4H),1.98(td,J＝3.9,10.9Hz,2H),1.88-1.76(m,2H),1.71-1.59(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.44.

实施例48：6-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-48)

由6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.3mg，0.12mmol)与1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(34.2mg，0.1mmol)反应制备，得到标题化合物(19.1mg，38.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(br s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(d,J＝10.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(s,2H),3.42(dt,J＝2.8,6.6Hz,2H),3.21-3.13(m,4H),2.95(br t,J＝6.4Hz,2H),2.73(quin,J＝7.8Hz,1H),2.41-2.34(m,4H),2.04-1.94(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.71-1.59(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.56；

实施例49：6-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-49)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40.4mg，0.12mmol)和1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(34.2mg，0.1mmol)制备，得到标题化合物(26.1mg，54.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝7.98(br s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(br d,J＝8.1Hz,2H),7.68(br d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.01(br d,J＝8.9Hz,2H),6.72(s,2H),3.46-3.39(m,2H),3.24-3.14(m,4H),2.98(br t,J＝6.3Hz,2H),2.73(quin,J＝7.7Hz,1H),2.43-2.33(m,4H),2.04-1.92(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.72-1.60(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝473.51.

实施例50：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-50)

步骤1：(R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下，向DMF(125mL)中的(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，24.96mmol)的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.58g，49.92mmol)和丙酮(2.89g，49.92mmol)、乙酸(2.24g，37.44mmol)，并将反应物质在60℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用冷饱和NaHCO₃溶液(150mL)稀释，并用EtOAc(3x60mL)进行萃取。丢弃水层，并将合并的有机层用饱和柠檬酸溶液(2x60mL)洗涤。将水性柠檬酸层使用NaHCO₃变为碱性(pH＝9)，并用EtOAc(3x60mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到无色液体形式的标题化合物(5.4g，89％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝243.3.

步骤2：(R)-1-异丙基-3-甲基哌嗪

在0℃下，向DCM(54mL)中的(R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.4g，22.28mmol)中，逐滴加入4N HCl/二噁烷溶液(54mL)，并将反应物质在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物在真空下浓缩，得到灰白色胶状固体形式的标题化合物(5g，定量粗收率)。LCMS:[M+H]⁺＝143.1.

步骤3：(R)-1-(4-溴苯基)-4-异丙基-2-甲基哌嗪

向甲苯(30mL)中的(R)-1-异丙基-3-甲基哌嗪(2g，14.06mmol)的搅拌溶液中，加入1-溴-4-碘苯(4.76g，16.87mmol)、乙酸钯(0.16g，0.703mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(tri-tert-butyl phophonium HBF₄)(0.44g，1.406mmol)、叔丁醇钾(5.04g，49.22mmol)，并将混合物用Ar脱气10分钟，并在120℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(80mL)中，用EtOAc(3x40mL)进行萃取，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到粗化合物。将粗产物通过柱色谱法进行纯化，并将产物在1.8％ MeOH/DCM中洗脱，得到棕色标题化合物(0.88g，21％)。LCMS:[M+H]⁺＝299.4.

步骤4：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(101mg，0.300mmol)和(R)-4-异丙基-2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(124mg，0.36mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物：(50mg，41.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.69(s,2H),4.06(br dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),3.42(td,J＝6.5,2.7Hz,2H),3.39–3.34(m,1H),2.98(brt,J＝6.5Hz,2H),2.96–2.91(m,1H),2.83(br dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),2.70–2.62(m,2H),2.43(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.30(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.0Hz,6H)；LCMS:[M+1]⁺＝475.07.

实施例51：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-51)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(107mg，0.300mmol)、(R)-4-异丙基-2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(124mg，0.36mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(63mg，41％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),6.65(s,2H),4.06(dt,J＝6.2,2.9Hz,1H),3.42(td,J＝6.5,2.8Hz,2H),3.38–3.34(m,1H),2.99–2.89(m,3H),2.83(br dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),2.71–2.61(m,2H),2.43(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.29(td,J＝11.1,3.3Hz,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)；LCMS:[M+1]⁺＝493.13

实施例52：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-52)

步骤1：(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下，向DMF(125mL)中的(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，24.96mmol)的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.58g，49.92mmol)和37％甲醛(2.25g，74.88mmol)、乙酸(2.24g，37.44mmol)，并将反应物质在60℃下搅拌3小时。将混合物用冷饱和NaHCO₃溶液(150mL)稀释，并用EtOAc(3x60mL)进行萃取。丢弃水层，并将合并的有机层用饱和柠檬酸溶液(2x60mL)洗涤。将水性柠檬酸层使用NaHCO₃变为碱性(pH＝9)，并用EtOAc(3x60mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到无色产物(3.2g，59.81％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝215.0.

步骤2：(R)-1,3-二甲基哌嗪

在0℃下，向DCM(32mL)中的(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.2g，14.93mmol)的搅拌溶液中，逐滴加入4N HCl/二噁烷溶液(32mL)，并将反应物质在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物在真空下浓缩，得到(R)-1,3-二甲基哌嗪的灰白色胶状固体形式的标题化合物(3g，定量粗收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.75-3.53(m,4H),3.36–3.25(m,2H),3.15(m,1H),2.81(s,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).

步骤3：(R)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基哌嗪

向甲苯(105mL)中的(R)-1,3-二甲基哌嗪(0.7g，6.12mmol)的搅拌溶液中，加入1-溴-4-碘苯(1.96g，7.34mmol)、乙酸钯(0.07g，0.306mmol)、四氟硼酸三叔丁基膦(0.175g，0.612mmol)、叔丁醇钾(2.38g，21.43mmol)，并将反应物质用Ar脱气10分钟，并在120℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物质倒入水(30mL)中，用EtOAc(3x15mL)进行萃取，经无水Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过sgc(用1.6％MeOH/DCM洗脱)进行纯化，得到棕色固体产物(0.26g，15.8％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝271.3.

步骤4：(R)-2,4-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪

由(R)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基哌嗪(291mg，1.081mmol)制备，得到产物(342mg，100％收率)。

步骤5：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(101mg，0.300mmol)和(R)-2,4-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(114mg，0.36mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(50mg，37.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),6.69(s,2H),4.07(dt,J＝6.2,2.9Hz,1H),3.42(td,J＝6.5,2.7Hz,2H),3.37(br d,J＝3.1Hz,1H),3.03–2.95(m,3H),2.81(br d,J＝10.6Hz,1H),2.66(br d,J＝10.8Hz,1H),2.22(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.03(td,J＝11.2,3.4Hz,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝447.08.

实施例53：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-53)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(107mg，0.300mmol)和(R)-2,4-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(114mg，0.36mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(51mg，34.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(d,J＝10.3Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.65(s,2H),4.06(dt,J＝6.2,2.9Hz,1H),3.42(td,J＝6.5,2.7Hz,2H),3.38–3.35(m,1H),3.02–2.91(m,3H),2.81(br d,J＝10.6Hz,1H),2.65(br d,J＝10.9Hz,1H),2.22(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.03(td,J＝11.3,3.5Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H)；LCMS:[M+1]⁺＝465.06.

实施例54：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-54)

由4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(94mg，0.311mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(94mg，0.311mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(87mg，73.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(s,2H),3.42(td,J＝6.5,2.7Hz,2H),3.21–3.17(m,4H),2.95(br t,J＝6.5Hz,2H),2.48–2.44(m,4H),2.23(s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝451.14.

实施例55：6-(3-氨基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1-55)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(79mg，0.234mmol)和(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯(89mg，0.281mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(84mg，75％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.69(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.71(s,2H),3.42(td,J＝6.5,2.7Hz,2H),3.21–3.17(m,4H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.53–2.51(m,4H),2.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝447.08.

实施例56：6-(3-氨基-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-56)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(91mg，0.256mmol)和(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯(97mg，0.307mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(94mg，74.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(s,2H),3.42(td,J＝6.5,2.8Hz,2H),3.20(br s,4H),2.95(br t,J＝6.4Hz,2H),2.52(br s,4H),2.39(br d,J＝6.8Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝465.14.

实施例57：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-57)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(101mg，0.300mmol)和(2R,6S)-1,2,6-三甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(119mg，0.36mmol，通过前文描述的类似方法制备)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(14mg，10.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.71(s,2H),3.63(br d,J＝11.0Hz,2H),3.42(td,J＝6.5,2.6Hz,2H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.43(t,J＝11.4Hz,2H),2.28–2.21(m,2H),2.19(s,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,6H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-81.96(s,1F).

实施例58：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-58)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(107mg，0.300mmol)、(2R,6S)-1,2,6-三甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(119mg，0.36mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(57mg，39.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(s,2H),3.62(br d,J＝10.9Hz,2H),3.42(td,J＝6.5,2.7Hz,2H),2.95(br t,J＝6.5Hz,2H),2.42(t,J＝11.4Hz,2H),2.27–2.20(m,2H),2.18(s,3H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS:[M+1]⁺＝479.51.

实施例59：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-59)

步骤1：1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

在室温下，将二甲胺2.0M THF溶液(2.55mL，5.10mmol)添加到CH₂Cl₂(10mL)中的5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(490mg，1.274mmol)和乙酸(7.29μl，0.127mmol)的溶液中。搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1080mg，5.10mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用1N NaOH水溶液碱化，分离有机相，将水相用CH₂Cl₂(5mL)进行萃取，并将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到白色固体粗产物(419mg，91％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝298.34

步骤2：N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺

由1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(120mg，0.350mmol)制备。标题化合物分离为棕色固体(121mg，90％收率，90％纯度)；LCMS:[M+H]⁺＝346.36

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(45mg，0.133mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(57.6mg，0.167mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(37mg，55％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.09(d,J＝8.07Hz,1H),7.84-7.89(m,2H),7.79(dd,J＝8.07,1.47Hz,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J＝8.19Hz,1H),4.08(dd,J＝11.25,3.79Hz,2H),3.57-3.66(m,6H),3.26-3.30(m,1H),3.11(t,J＝6.66Hz,2H),2.30(s,6H),1.84-1.93(m,2H),1.74(d,J＝11.62Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝476.42

实施例60：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-60)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(45mg，0.127mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(54.7mg，0.158mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(36mg，55％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 7.73-7.87(m,3H),7.73-7.87(m,3H),7.54(d,J＝6.72Hz,1H),7.41(d,J＝8.19Hz,1H),4.07(dd,J＝11.19,3.61Hz,2H),3.55-3.65(m,6H),3.26-3.32(m,1H),3.06(t,J＝6.60Hz,2H),2.26-2.32(m,6H),1.82-1.95(m,2H),1.71-1.78(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝494.34

实施例61：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-61)

由6-(3-氨基-6-氯-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(36.9mg，0.119mmol)和2-甲基-7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(33.9mg，0.099mmol)制备，得到标题化合物(6.4mg，12.7％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.14(br s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝10.3Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.65(s,2H),3.42(dt,J＝2.8,6.5Hz,2H),3.24-3.09(m,5H),2.99-2.91(m,6H),2.23(s,3H),1.80-1.71(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.46.

实施例62：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-62)

步骤1(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸

在0℃下，在氮气气氛下，向THF(150mL)中逐份加入氢化钠(60％，6g，150.71mmol)。向其中逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(21.47mL，113.06mmol)，并在0℃下搅拌10分钟，将所得的反应物逐滴加入THF(150mL)中的1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮(15g，75.35mmol)的溶液中，并将反应物质回流16小时。反应完成后，将反应物质用水(500mL)稀释，并用DCM(3x500mL)进行萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶解在甲醇(150mL)中，加入氢氧化钠(9.04g，226.13mmol)和水(75mL)，并将反应物质在50℃下加热2小时。反应完成后，将反应物质浓缩，以蒸发有机物。将水溶液用2M HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯(2x500mL)进行萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到黄色固体产物(7g，39％)。LCMS:[M-2H]⁺＝238.9.

步骤2：(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰氯

在0℃下，向DCM(60mL)和DMF(0.2mL)中的(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸(6g，24.88mmol)的冷却溶液中，逐滴加入草酰氯(oxaloyl chloride)(2.59mL，29.86mmol)，将反应物质升温至室温，并在相同温度下搅拌3小时。反应完成后，将反应物质浓缩，并与甲苯(2x20mL)和DCM(2x20mL)共沸，得到粗产物，将该粗产物用于下一步骤。

步骤3：(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰叠氮化物

在0℃下，向1,4-二噁烷(60mL)中的(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰氯(6g，23.11mmol)的粗产物的冷却溶液中，加入叠氮化钠(2.26g，34.47mmol)在1,4-二噁烷和水(20mL)的1:1混合物中的悬浮液，将反应物质逐渐升温至室温，并在相同温度下搅拌3小时。反应完成后，将反应物质用水(70mL)稀释，并用乙醚(2x200mL)进行萃取。将合并的有机混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3x200mL)和水(3x200mL)反冲洗，并经无水Na₂SO₄干燥，并将有机层直接用于下一步骤。

步骤4：6-溴-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

用1,2-二氯苯(15mL)处理(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰叠氮化物的乙醚层，并在真空下除去乙醚，得到1,2-二氯苯中的(E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酰叠氮化物的溶液。在120℃下，将酰基叠氮化物在1,2-二氯苯中的溶液在30分钟内逐滴添加到1,2-二氯苯(15mL)中的碘(3晶体)的溶液中。添加完成后，将反应物质在190℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物质冷却至室温，并添加到己烷(800mL)中。将悬浮液搅拌1小时，并将因此获得的固体过滤，用乙酸乙酯(20mL)和DCM(50ml)洗涤，并在真空下干燥，得到淡黄色固体产物(1.25g，23％)。LCMS:[M+2]⁺＝240.8.

步骤5：4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

向6-溴-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(742mg，3.12mmol)、双(频哪醇合)二硼(871mg，3.43mmol)和乙酸钾(918mg，9.35mmol)中，加入无水1,4-二噁烷(20ml)。将该体系用氮气冲扫，然后加入[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(228mg，0.312mmol)。将混合物用氮气冲扫，然后在100℃下加热2小时。将反应物用乙腈稀释，通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，并在下一步骤中使用粗产物(120mg，0.341mmol，100％)，该粗产物为硼酸酯和硼酸的混合物。LCMS:[M+H]⁺＝285.99硼酸酯，204.29硼酸。

步骤6：6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺

向二噁烷(25mL)和水(25mL)中的1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(5g，15.15mmol)的脱气溶液中，加入K₂CO₃(5.2g，37.75mmol)和5-溴-6-氟吡嗪-2-胺(3.96g，16.66mmol)，并将反应物质进一步使用氮气脱气10分钟。在氮气气氛下，加入Tetrakis(0.875g，0.75mmol)，并将混合物在120℃下搅拌4小时，然后用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，并将所得的粗产物通过柱色谱法(用4％ MeOH/DCM洗脱)进行纯化，得到深棕色固体产物(2.5g，31.3％)。LCMS:[M+H]⁺＝316.24.

步骤7：3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺

将DMF(60mL)中的6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺(6.7g，21.33mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.77g，21.33mmol)的混合物在室温下搅拌5小时。5小时后，加入额外的N-溴代琥珀酰亚胺(1.88g，10.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。16小时后，加入另一份N-溴代琥珀酰亚胺(1.13g，6.4mmol)，并将混合物在室温下再搅拌4小时。将反应物用饱和NaHCO₃溶液(200mL)稀释，并用EtOAc(3x150mL)进行萃取。将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，并通过柱色谱法进行纯化。将产物用15-20％EtOAc/己烷洗脱，得到棕黄色固体产物(1.1g，13％)。LCMS:[M+H]⁺＝394.2.

步骤8：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由(4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(48.2mg，0.237mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(72mg，0.183mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(19.8mg，23％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.12(d,J＝5.50Hz,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.19Hz,1H),7.76(d,J＝8.07Hz,2H),7.06(d,J＝4.77Hz,1H),7.02(d,J＝8.93Hz,2H),6.80(s,2H),3.19(br.s.,4H),2.68(br.s.,1H),2.59(br.s.,4H),2.26(s,3H),1.02(d,J＝6.36Hz,6H)；LCMS[M+H]⁺＝473.38.

实施例63：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-6-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-63)

步骤1：7-溴-6-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

将2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸(1.0g，4.27mmol)溶于乙酸酐(5.65mL，59.8mmol)中，并在130℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并搅拌两小时。将沉淀的固体过滤，用冷乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2-乙酰氨基-4-溴-5-氟苯甲酸，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M-H]^-＝273.89。将2-乙酰氨基-4-溴-5-氟苯甲酸溶于27％氢氧化铵水溶液(3.33ml，23.07mmol)中，并在密封管中于80℃下加热4小时。冷却至室温后，将固体过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体产物(132mg，0.513mmol，12.02％收率)。LCMS[M+H]⁺＝257.09.

步骤2：(6-氟-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)硼酸

由7-溴-6-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(86mg，0.335mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺289.31硼酸酯，207.18硼酸。

步骤3：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-6-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

由(6-氟-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)硼酸(35.8mg，0.161mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(53mg，0.134mmol)制备，得到黄色固体产物(46.5mg，70.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.36(br.s.,1H),7.85(d,J＝9.54Hz,1H),7.74(d,J＝6.36Hz,1H),7.70(d,J＝7.95Hz,2H),6.99(d,J＝8.93Hz,2H),6.72(s,2H),3.15-3.20(m,4H),2.64-2.72(m,1H),2.55-2.61(m,4H),2.38(s,3H),1.00(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS[M+H]⁺＝492.34.

实施例64：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-64)

步骤1：1-(5-溴-2-吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺

由5-溴-2-吗啉代苯甲醛(500mg，1.851mmol)和2.0M二甲胺的THF溶液(3.70ml，7.40mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(543mg，98％)。LCMS:[M+H]⁺＝299.15

步骤2：N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺

由1-(5-溴-2-吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺(125mg，0.418mmol)制备，得到棕色固体形式的标题化合物，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(145mg，90％收率，90％纯度)；LCMS:[M+H]⁺＝347.30.

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.148mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(68.1mg，0.185mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(26mg，35％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.94-8.02(m,2H),7.88(br.s.,1H),7.74(d,J＝8.19Hz,1H),7.68(d,J＝8.07Hz,1H),7.64(s,1H),7.18(d,J＝8.44Hz,1H),6.82(br.s.,2H),3.76(br.s.,4H),3.47(br.s.,2H),3.42-3.45(m,2H),2.95-3.01(m,6H),2.19-2.21(m,6H),2.20(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝477.49

实施例65：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-65)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.141mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(64.6mg，0.176mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(26mg，35.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.21(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.44Hz,1H),7.71(d,J＝10.15Hz,1H),7.57(d,J＝6.72Hz,1H),7.22(d,J＝8.44Hz,1H),6.84(br.s.,2H),3.74-3.87(m,4H),3.52(br.s.,2H),3.47-3.51(m,2H),2.94-3.09(m,6H),2.12-2.35(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝495.35.

实施例66：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-66)

由(4-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(29.0mg，0.140mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(46mg，0.117mmol)制备，得到黄色固体产物(15.4mg，28％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.19(d,J＝4.40Hz,1H),8.32(dd,J＝8.31,1.59Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(dd,J＝8.38,1.16Hz,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,2H),7.40-7.46(m,1H),7.02(d,J＝8.93Hz,2H),6.84(s,2H),3.18(d,J＝4.65Hz,4H),2.68(dt,J＝12.72,6.36Hz,1H),2.58(br.s.,4H),1.01(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS[M+H]⁺＝477.36.

实施例67：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-67)

步骤1：6-溴-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

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向RBF中加入溴化亚铜(I)(0.209g，1.455mmol)、Cs₂CO₃(9.48g，29.1mmol)、2,4-二溴-6-氟苯甲酰胺(4.32g，14.55mmol)、丙烷-2-酮(5.34ml，72.7mmol)和二甲基亚砜(DMSO)(150ml)。将反应物搅拌，并在80℃下加热过夜。将反应混合物在盐水(200mL)和DCM(200mL)之间分配。分离有机层，并将水层用DCM(2x100mL)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩到硅藻土上。将混合物通过快速色谱法(Biotage，硅胶)(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在真空下干燥，得到淡黄色固体产物(2.41g，64.7％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝256.08.

步骤2：(8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(73mg，0.285mmol)制备，得到硼酸和硼酸酯的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+222.23硼酸，304.23硼酸酯。

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由(8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(30.9mg，0.140mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(46mg，0.117mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(11mg，19％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.29(s,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,2H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝12.47Hz,1H),7.01(d,J＝8.93Hz,2H),6.83(s,2H),6.41(s,1H),3.19(br.s.,4H),2.65-2.72(m,1H),2.59(br.s.,4H),2.21(s,3H),1.01(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.21.

实施例68：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-68)

步骤1：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.208mmol)和4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(78mg，0.270mmol)制备，得到米色固体产物(82mg，94％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝419.45

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.5ml)中的N,N-二异丙基乙胺(0.278ml，1.596mmol)、6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(85mg，0.203mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(55.2mg，0.319mmol)的溶液在50℃下加热6小时。将反应混合物与水(8mL)连续搅拌5分钟，过滤固体，将滤饼用水洗涤几次，然后在高真空下干燥，得到分离为淡黄色固体的标题化合物(79mg，95％纯度)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,2H),7.67(d,J＝7.95Hz,1H),7.61(s,1H),6.94(d,J＝8.93Hz,2H),5.72-5.97(m,1H),3.45-3.49(m,2H),3.18(d,J＝5.26Hz,4H),2.98(t,J＝6.60Hz,2H),2.55-2.61(m,4H),2.37-2.42(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝511.39.

实施例69：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69)

步骤1：4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(7-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(250mg，0.704mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]四氢-1(2H)-吡嗪甲酸叔丁酯(342mg，0.880mmol)制备。标题化合物被分离为米色固体。(287mg，76％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝537.33

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮TFA盐

由4-(4-(5-氨基-3-氟-6-(7-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.252mmol)和TFA(0.578mL，7.55mmol)制备，得到淡黄色固体产物。(130mg，94％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝437.31

步骤3：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮.TFA(50mg，0.091mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(31.4mg，0.182mmol)制备，得到淡黄色固体产物(45mg，89％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 7.70(d,J＝7.95Hz,2H),7.66(d,J＝10.15Hz,1H),7.42(d,J＝6.60Hz,1H),6.89-6.96(m,2H),5.71-5.98(m,1H),3.47-3.48(m,1H),3.44-3.48(m,2H),3.17(br.s.,4H),2.94(t,J＝6.54Hz,2H),2.53-2.63(m,4H),2.37-2.43(m,2H),1.73-1.84(m,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝529.44.

实施例70：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-70)

步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

向1,4-二噁烷(90mL)中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮(9g，40.16mmol)的溶液中，加入乙酸钾(21.43g，120.48mmol)和双(频哪醇合)二硼(5.6g，40.16mmol)，并将反应物用氮气脱气10分钟。在氮气气氛下加入Pd(dppf)Cl₂(2.9g，4.01mmol)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。将反应物用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。在减压下除去挥发物，得到粗产物(9g，47.62mmol)，将该粗产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺＝271.12(频哪醇酯)，[M+H]+188.92(硼酸)。

步骤2：6-(2-氨基-5-溴-6-氟吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮

向二噁烷(110mL)和水(30mL)中的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(12g，44.62mmol)的溶液中，加入碳酸钠(13.95g，132.9mmol)和5-溴-6-氟-3-碘吡啶-2-胺(14g，44.62mmol)，并将反应物质使用氮气脱气10分钟。在氮气气氛下向其中加入tetrakis(5.1g，4.4mmol)，并将反应物质在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应物质用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)进行萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。将该粗物质通过柱色谱法进行纯化，并将产物在4％MeOH/DCM中洗脱，得到标题化合物(5.4g，16.16mmol，31.3％)，其为6-(2-氨基-5-溴-6-氟吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮的浅棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.69(m,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,2H)。LCMS[M+H]⁺＝334.15.

步骤3：6-(2-氨基-6-氟-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-(2-氨基-5-溴-6-氟吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.209mmol)与4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(78mg，0.272mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(65mg，75％收率)；LCMS:[M+H]+＝416.31.

步骤4：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(65mg，0.156mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(54.0mg，0.312mmol)制备。标题化合物被分离为米色固体。(57mg，68％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.42(d,J＝8.31Hz,1H),7.82(s,1H),7.65-7.73(m,2H),7.46(d,J＝7.95Hz,2H),7.24(d,J＝7.09Hz,1H),7.05(d,J＝8.80Hz,2H),6.76(d,J＝7.09Hz,1H),5.82-6.09(m,1H),3.24-3.29(m,4H),2.65-2.72(m,4H),2.47-2.53(m,2H),1.85-1.96(m,2H),1.73(quin,J＝7.70Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.45.

实施例71：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-71)

步骤1：4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-溴-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(72mg，0.281mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝222.23硼酸，304.29硼酸酯。

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(40.6mg，0.134mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(48mg，0.122mmol)制备，得到亮黄色固体产物(5.9mg，9.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.29(br.s.,1H),8.26(dd,J＝8.25,1.41Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J＝8.31Hz,1H),7.76(d,J＝8.19Hz,2H),7.03(d,J＝7.83Hz,2H),6.83(br.s.,2H),3.18(br.s.,4H),2.67-2.73(m,1H),2.59(br.s.,4H),2.25(d,J＝2.81Hz,3H),0.97-1.08(m,6H)；LCMS[M+H]⁺＝491.34.

实施例72：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-72)

步骤1：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(405mg，1.274mmol)和4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(436mg，1.529mmol)制备，得到黄色固体形式的6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(435mg，1.246mmol，98％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.15(d,J＝4.89Hz,1H),8.31(d,J＝8.19Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(dd,J＝8.38,1.04Hz,1H),7.02-7.14(m,3H),2.24(s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝349.12.

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(47.1mg，0.137mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(22.8mg，41.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.13(br.s.,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.31Hz,1H),7.76(d,J＝8.19Hz,2H),7.07(br.s.,1H),7.02(d,J＝8.93Hz,2H),6.81(s,2H),3.19-3.24(m,4H),2.56-2.60(m,4H),2.26(s,3H),2.23(d,J＝6.48Hz,2H),0.82-0.91(m,1H),0.46-0.50(m,2H),0.10(q,J＝4.89Hz,2H)；LCMS[M+H]⁺485.32.

实施例73：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-73)

步骤1：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.172mmol)与4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(64.4mg，0.223mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(38mg，51％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝431.36

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(38mg，0.088mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(30.5mg，0.177mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(30mg，62％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.49(d,J＝8.31Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(d,J＝8.31Hz,1H),7.89(d,J＝8.31Hz,2H),7.04-7.14(m,3H),5.84-6.08(m,1H),3.26-3.31(m,4H),2.65-2.73(m,4H),2.50(t,J＝7.52Hz,2H),2.39(s,3H),1.85-1.97(m,2H),1.73(quin,J＝7.58Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝523.49.

实施例74：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-74)

通过7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.114mmol)与(1S,5R)-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(43.1mg，0.114mmol，使用标准硼化条件由相应的溴化物制备)反应，得到标题化合物(23.2mg，45.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝12.26(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.84-7.74(m,3H),7.26(br d,J＝7.5Hz,2H),6.95(br s,2H),3.27-3.00(m,1H),2.85-2.61(m,1H),2.50-2.23(m,8H),1.98-1.83(m,1H),1.36(t,J＝4.2Hz,1H),0.98-0.82(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝443.39.

实施例75：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-75)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和(1S,5R)-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(43.2mg，0.115mmol，使用与前面的实施例类似的方法由相应的溴化物制备)制备，得到标题化合物(19.3mg，37.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.14(brd,J＝5.3Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(br dd,J＝8.7,12.2Hz,3H),7.26(brd,J＝8.1Hz,2H),7.08(br d,J＝5.6Hz,1H),6.97(s,2H),3.38(br d,J＝5.5Hz,1H),3.09(br d,J＝5.6Hz,1H),2.82-2.67(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.39(br s,3H),2.25(s,3H),1.93-1.84(m,1H),1.34(br t,J＝4.2Hz,1H),0.93-0.82(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝442.45.

实施例76：7-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-76)

步骤1：7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.404g，53.2％收率)通过以下方式制备：在真空下，将7-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.8g，7.53mmol)与乙酸钾(2.217g，22.59mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.552g，0.753mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.103g，8.28mmol)反应，并将其混合在1,4-二噁烷(50ml)中，并在90℃油浴中搅拌过夜，之后在真空下与5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(2.87g，9.03mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.634g，0.903mmol)和碳酸钠一水合物(2.80g，22.59mmol)在乙腈(50.0ml)和水(20ml)中反应，并在85℃油浴中搅拌过夜。LCMS:[M+H]⁺＝350.25

步骤2：7-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.114mmol)和1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(39.1mg，0.114mmol，使用标准硼化流程由相应的溴化物制备)制备，得到标题化合物(29.2mg，51.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝12.25(br d,J＝1.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.83-7.72(m,3H),7.02(br d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,2H),3.58(s,1H),3.36(s,1H),3.20(br d,J＝4.4Hz,4H),2.74(quin,J＝7.6Hz,1H),2.39(s,7H),2.05-1.94(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.71-1.61(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝486.39.

实施例77：7-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-77)

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.114mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(39.6mg，0.114mmol)制备，得到标题化合物(12.7mg，21.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.32-7.24(m,1H),3.75(br s,6H),2.96-2.86(m,4H),2.45-2.29(m,9H)；LCMS:[M+H]⁺＝490.46.

实施例78：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-78)

步骤1：6-溴-4-氯异喹啉-1(2H)-酮

向N,N-二甲基乙酰胺(12ml)中的6-溴-2H-异喹啉-1-酮(600mg，2.68mmol)的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(429mg，3.21mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并用水稀释。将白色悬浮液过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体形式的6-溴-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(615mg，1.927mmol，72.0％收率，纯度(UV 254)81％)。该物质用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝258.15.

步骤2：4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-溴-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(132mg，0.511mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺306.24硼酸酯，224.17硼酸。

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮

由4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(74.4mg，0.110mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(36mg，0.091mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(7.3mg，16.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.62(d,J＝5.01Hz,1H),8.35(d,J＝8.31Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝8.31Hz,1H),7.75(d,J＝8.44Hz,2H),7.54(d,J＝5.62Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),6.83(s,2H),3.19(br.s.,4H),2.68(br.s.,1H),2.59(br.s.,4H),1.01(d,J＝6.36Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝493.47.

实施例79：7-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-79)

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.114mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(46.9mg，0.137mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(24.6mg，44.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.26(br.s.,1H),8.17(d,J＝8.19Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝8.31Hz,1H),7.77(d,J＝8.44Hz,2H),7.03(d,J＝8.68Hz,2H),6.79(s,2H),3.22(br.s.,4H),2.59(br.s.,4H),2.38(s,3H),2.24(br.s.,2H),0.87(br.s.,1H),0.49(d,J＝7.21Hz,2H),0.11(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝486.51.

实施例80：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-80)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和(1S,5R)-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(42.7mg，0.113mmol，由相应溴化物的硼化反应制备)制备，得到标题化合物(13.6mg，26.2％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.44(br d,J＝8.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(br d,J＝8.3Hz,1H),7.91(br d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.22(m,3H),3.62(br d,J＝9.5Hz,1H),3.37(br d,J＝10.0Hz,1H),3.09(br d,J＝9.4Hz,1H),3.01(br dd,J＝2.9,9.7Hz,1H),2.64(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.36(br t,J＝4.5Hz,1H),1.11-1.03(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝446.34.

实施例81：7-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-82)

步骤1：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(60mg，0.171mmol)和市售获得的4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(64.2mg，0.223mmol)制备。将反应混合物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用含有0-6％甲醇和0-0.6％ NH₄OH的CH₂Cl₂洗脱)进行纯化，得到黄色固体产物(51mg，51％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝432.36

步骤2：7-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

由7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(51mg，0.118mmol)实施例75的步骤1和4-溴-1,1-二氟丁烷(40.9mg，0.236mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(45mg，69％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.26(br.s.,1H),8.14-8.22(m,1H),7.91(s,1H),7.75-7.85(m,3H),7.03(d,J＝8.80Hz,2H),6.80(br.s.,2H),6.01-6.29(m,1H),3.21(br.s.,4H),2.53-2.62(m,4H),2.35-2.40(m,5H),1.81-1.92(m,2H),1.59(quin,J＝7.27Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝524.49

实施例82：6-(3-氨基-6-(4-(4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-82)

步骤1：1-(3,3-二氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪

由1-(4-溴苯基)-4-(3,3-二氟丙基)哌嗪(225mg，0.705mmol)制备，并将所得的黑色固体用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(245mg，95％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝367.42

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.141mmol)和1-(3,3-二氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(61.9mg，0.169mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(15mg，19％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.08-7.98(m,1H),7.82-7.68(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.43(br d,J＝12.1Hz,1H),7.11-6.97(m,2H),6.87-6.70(m,2H),6.27-6.02(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.22(br s,4H),3.03-2.97(m,2H),2.60-2.55(m,4H),2.45-2.41(m,2H),2.14-1.99(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝515.48.

实施例83：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-83)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(44.4mg，0.125mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(54mg，0.156mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(13mg，20％收率)。¹H NMR(500Mhz,甲醇-d₄)δppm 7.79-7.92(m,2H),7.79-7.92(m,2H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝11.98Hz,1H),7.43(d,J＝8.07Hz,1H),4.08(dd,J＝11.13,3.55Hz,2H),3.57-3.68(m,4H),3.52(t,J＝6.42Hz,2H),3.26-3.31(m,1H),3.09(t,J＝6.36Hz,2H),2.24-2.41(m,6H),1.88(qd,J＝12.41,4.10Hz,2H),1.74(d,J＝12.59Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝494.53.

实施例84：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-84)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(36mg，0.102mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(41.9mg，0.122mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(17.9mg，35.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.20(br.s.,1H),8.29-8.34(m,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝8.31Hz,1H),7.76(d,J＝8.19Hz,2H),7.44(d,J＝5.87Hz,1H),7.03(d,J＝8.80Hz,2H),6.86(s,2H),3.19-3.24(m,4H),2.56-2.60(m,4H),2.22(d,J＝6.60Hz,2H),0.82-0.91(m,1H),0.45-0.50(m,2H),0.10(q,J＝4.93Hz,2H)；LCMS[M+H]⁺489.39.

实施例85：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-85)

步骤1：6-溴-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮

向小瓶中加入6-溴-8-氟-1,2-二氢异喹啉-1-酮(300mg，1.239mmol)和Selectfluor^TM氟化剂(>95％F+活性)(527mg，1.487mmol)。加入甲醇(3ml)和乙腈(3ml)，并将反应物在50℃下加热1小时。将反应物在真空中浓缩，溶解在1,2-二氯乙烷(6ml))中，并加入三氯氧磷(V)(0.232ml，2.479mmol)。将反应物在50℃下搅拌1小时。将反应物在冰水中猝灭，并用DCM(2x)进行萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到米色固体形式的6-溴-4,8-二氟-3-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(306mg，1.177mmol，95％)。将该物质原样用于下一步骤。LCMS:[M+H]⁺＝260.16.

步骤2：(4,8-二氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.461mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+226.11.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮

由(4,8-二氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(33.4mg，0.148mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(45mg，0.114mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(22mg，38.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.20(br.s.,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,2H),7.65(d,J＝12.10Hz,1H),7.49(br.s.,1H),7.02(d,J＝8.93Hz,2H),6.93(s,2H),3.18-3.20(m,4H),2.68(d,J＝6.36Hz,1H),2.57-2.59(m,4H),1.01(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝495.35.

实施例86：6-(3-氨基-6-(4-(4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-86)

由1-(3,3-二氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(65.6mg，0.179mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(4.5mg，6％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(d,J＝8.44Hz,1H),7.77(d,J＝8.56Hz,2H),7.11-7.16(m,1H),6.95(d,J＝8.80Hz,2H),6.67(d,J＝7.09Hz,1H),5.77-6.02(m,1H),3.18(br.s.,4H),2.56-2.62(m,4H),2.50(d,J＝7.83Hz,2H),1.96-2.06(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝495.35.

实施例87：6-(3-氨基-6-(4-(4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-87)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.143mmol)和1-(3,3-二氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(62.9mg，0.172mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(10mg，13％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.37(d,J＝8.31Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H),7.77(d,J＝8.44Hz,2H),6.94-7.00(m,3H),5.79-6.04(m,1H),3.10-3.19(m,4H),2.58-2.64(m,4H),2.52(d,J＝7.82Hz,2H),2.26-2.30(m,3H),1.98-2.08(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.45.

实施例88：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-88)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.141mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(63.8mg，0.183mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(37mg，50.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.05(br.s.,1H),7.87(br.s.,1H),7.74(d,J＝8.07Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝11.74Hz,1H),7.18(d,J＝8.44Hz,1H),6.94(br.s.,2H),3.76(br.s.,4H),3.47(br.s.,2H),3.36-3.40(m,2H),2.96(br.s.,6H),2.20(s,6H)；LCMS:[M+H]+＝495.47.

实施例89：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-89)

步骤1：N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺

由1-(5-溴-2-吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺(132mg，0.441mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]+347.30硼酸酯，265.36硼酸。

步骤2：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(45mg，0.127mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(53.0mg，0.153mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(14.5mg，23.1％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.21(br.s.,1H),8.32(dd,J＝8.25,1.65Hz,1H),8.06(d,J＝0.98Hz,1H),7.94(dd,J＝8.38,1.41Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J＝8.44Hz,1H),7.45(d,J＝5.62Hz,1H),7.18(d,J＝8.44Hz,1H),6.96(s,2H),3.72-3.79(m,4H),3.46(s,2H),2.93-2.99(m,4H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝493.47.

实施例90：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-90)

/>

步骤1：6-溴-4-氯-8-氟异喹啉-1(2H)-酮

向N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中的6-溴-8-氟-1,2-二氢异喹啉-1-酮(120mg，0.496mmol)的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(79mg，0.595mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并用水稀释。将米色悬浮液过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到米色固体形式的6-溴-4-氯-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(111mg，0.401mmol，81％收率)。该物质以约80％纯度(UV 254)用于下一步骤，而无需进一步纯化。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm11.72(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝11.00Hz,1H),7.60(d,J＝6.24Hz,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝276.15.

步骤2：(4-氯-8-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4-氯-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(110mg，0.398mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝242.29.

步骤3：6-(2-氨基-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)-4-氯-8-氟异喹啉-1(2H)-酮

由(4-氯-8-氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(31.8mg，0.132mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(40mg，0.101mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(1.4mg，2.70％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.61(d,J＝5.75Hz,1H),7.97(s,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,2H),7.65(d,J＝12.35Hz,1H),7.57(d,J＝6.24Hz,1H),7.03(d,J＝8.19Hz,2H),6.92(s,2H),3.19(br.s.,4H),2.68-2.73(m,1H),2.57-2.60(m,4H),1.01(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝511.39.

实施例91：7-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-91)

步骤1：7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

在真空下，将7-溴-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.30g，12.84mmol)、乙酸钾(3.78g，38.5mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.939g，1.284mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.59g，14.12mmol)混合在1,4-二噁烷(80ml)中，并在90℃油浴中搅拌过夜。将反应混合物过滤，并用乙腈(80mL)冲洗。将滤液直接进行下一步反应，而无需进一步纯化。在真空下，将一半的滤液与碳酸钠一水合物(1.592g，12.84mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.541g，0.770mmol)和5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(2.245g，7.06mmol)在水(20mL)中混合。将反应混合物在90℃油浴中搅拌过夜。将反应混合物过滤，用硅胶浓缩，并通过柱色谱法(用50-100％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。将产物用乙醚研磨，得到棕色固体形式的7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(791mg，32.6％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝368.17.

步骤2：7-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮

将7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.109mmol)与N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(37.5mg，0.109mmol)反应，得到标题化合物(26.7mg，47.5％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝7.92-7.80(m,3H),7.59(dd,J＝1.2,11.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),4.06(dd,J＝3.7,11.2Hz,2H),3.72-3.55(m,4H),3.30-3.24(m,1H),2.46(s,3H),2.33(s,6H),1.93-1.81(m,2H),1.73(br d,J＝11.6Hz,2H)LCMS:[M+H]⁺＝507.51.

实施例92：7-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-92)

将7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.114mmol)与N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(39.4mg，0.114mmol)反应，得到标题化合物(32.5mg，57.1％收率)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.96-7.86(m,3H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),4.10-4.05(m,2H),3.70-3.58(m,4H),3.31-3.25(m,1H),2.50(s,3H),2.39-2.30(m,6H),1.95-1.83(m,2H),1.74(br d,J＝11.7Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝489.46.

实施例93：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-93)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.170mmol)和(2S,6R)-1,2,6-三甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(112mg，0.340mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(41mg，50.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.20(br s,1H),8.32(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(br d,J＝3.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(s,2H),3.64(br d,J＝11.2Hz,2H),2.44(t,J＝11.4Hz,2H),2.27–2.21(m,2H),2.19(s,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝477.07.

实施例94：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-94)

步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮

/>

由(2S,6R)-4-(4-溴苯基)-1,2,6-三甲基哌嗪(600mg，2.119mmol)制备，得到产物(700mg，100％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝332.10.

步骤2：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.172mmol)和(2S,6R)-1,2,6-三甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(114mg，0.344mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(27mg，32.6％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.14(br d,J＝5.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(br d,J＝8.2Hz,2H),7.06(br d,J＝5.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(s,2H),3.64(br d,J＝11.4Hz,2H),2.43(t,J＝11.4Hz,2H),2.26(s,3H),2.25–2.21(m,2H),2.19(s,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS:[M+1]⁺＝473.38.

实施例95：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-95)

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(60mg，0.171mmol)和(2S,6R)-1,2,6-三甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(113mg，0.343mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(49mg，59.8％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.25(br s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),6.79(s,2H),3.64(br d,J＝11.1Hz,2H),2.43(t,J＝11.4Hz,2H),2.38(s,3H),2.27–2.21(m,2H),2.19(s,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS:[M+1]⁺＝474.51.

实施例96：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-96)

实施例97：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-97)

步骤1：6-溴-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向小瓶中加入6-溴-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1000mg，4.20mmol)和Selectfluor^TM氟化剂(>95％F+活性)(1711mg，4.83mmol)。加入甲醇(15ml)和乙腈(15ml)，然后将反应物在室温下搅拌5天。将白色悬浮液过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体形式的6-溴-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(903mg，3.53mmol，84％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.38(br.s.,1H),8.07(dd,J＝8.50,1.65Hz,1H),7.83(s,1H),7.69(dd,J＝8.44,1.59Hz,1H),2.22(d,J＝3.18Hz,3H)；LCMS[M+H]⁺＝256.15.

步骤2：4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-溴-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(850mg，3.32mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]+222.21硼酸，304.20硼酸酯。

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(430mg，1.353mmol)和4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(492mg，1.623mmol)制备，得到米色固体产物(317mg，63.8％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝367.23.

步骤4：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.109mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(45.1mg，0.131mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(36.6mg，66.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.31(br.s.,1H),8.27(dd,J＝8.25,1.65Hz,1H),7.98(d,J＝0.98Hz,1H),7.86(dd,J＝8.31,1.34Hz,1H),7.75(d,J＝8.31Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝8.19Hz,1H),6.97(s,2H),3.96(dd,J＝10.64,3.67Hz,2H),3.42-3.47(m,4H),3.17-3.25(m,1H),2.25(d,J＝2.93Hz,3H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.31,4.16Hz,2H),1.59-1.65(m,2H)；LCMS[M+H]⁺506.44.

实施例98：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-98)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(47.5mg，0.137mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(15.3mg，27.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝4.89Hz,1H),8.33(d,J＝8.19Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.19Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),7.40(d,J＝8.56Hz,1H),7.07(d,J＝4.77Hz,1H),6.95(br.s.,2H),3.96(d,J＝8.07Hz,2H),3.41-3.51(m,4H),3.21(t,J＝11.86Hz,1H),2.26(s,3H),2.17(s,6H),1.67-1.80(m,2H),1.58-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝488.52.

实施例99：6-(3-氨基-6-(4-((1S,5R)-3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-99)

通过6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)与(1S,5R)-3-环丁基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(38.4mg，0.113mmol，通过与前述流程中所述类似的标准方法制备)反应，得到标题化合物(12.4mg，22.1％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.47(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,2H),7.30(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),3.41-3.32(m,1H),3.20-3.11(m,1H),3.08(d,J＝9.2Hz,1H),2.70(d,J＝8.9Hz,1H),2.61(dd,J＝3.6,9.1Hz,1H),2.12-1.96(m,4H),1.87(td,J＝4.0,8.1Hz,1H),1.81-1.71(m,2H),1.45(t,J＝4.4Hz,1H),0.90(dd,J＝4.5,8.1Hz,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝486.57；

实施例100：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-100)

步骤1：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(450mg，1.416mmol)和8-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(558mg，1.840mmol)制备，得到米色固体产物(119mg，22.9％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝367.30.

步骤2：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.109mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(45.1mg，0.131mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(15.9mg，28.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.32(br.s.,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝1.22Hz,1H),7.35-7.43(m,2H),6.98(s,2H),6.41(s,1H),3.96(dd,J＝10.70,3.48Hz,2H),3.42-3.48(m,4H),3.21(ddd,J＝11.58,8.28,3.61Hz,1H),2.21(s,3H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.23,4.03Hz,2H),1.59-1.65(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.50.

实施例101：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-101)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.095mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(36.3mg，0.105mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(3.4mg，7.04％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.25(br.s.,1H),8.20(dd,J＝8.25,1.77Hz,1H),7.92(d,J＝1.10Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.79(dd,J＝8.25,1.53Hz,1H),7.69(d,J＝6.97Hz,1H),7.13(br.s.,1H),6.88(br.s.,2H),3.67-3.72(m,4H),3.42(br.s.,2H),2.88(br.s.,4H),2.19(d,J＝2.93Hz,3H),2.16(m,J＝9.30Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.26.

实施例102：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-102)

步骤1：6-溴-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向6-溴-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(500mg，1.953mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(14ml)中的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(313mg，2.343mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，并用水稀释。将悬浮液过滤，用水洗涤，用甲醇研磨，并在真空下干燥，得到白色固体产物(188mg，33.1％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝290.19.

步骤2：(4-氯-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(185mg，0.637mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺256.13.

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(168mg，0.528mmol)和(4-氯-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(162mg，0.634mmol)制备，得到产物；LCMS:[M+H]⁺＝401.21.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.087mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(34.5mg，0.105mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(15.6mg，34.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.70(br.s.,1H),7.98(d,J＝0.98Hz,1H),7.74(d,J＝7.95Hz,2H),7.57(d,J＝12.10Hz,1H),7.02(d,J＝8.93Hz,2H),6.89(s,2H),3.17-3.22(m,4H),2.64-2.72(m,1H),2.56-2.59(m,4H),2.37(s,3H),1.00(d,J＝6.60Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝525.49.

实施例103：6'-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(I-103)

步骤1：6-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚

将甲基三苯基溴化鏻(101.12g，284.27mmol)溶解在四氢呋喃(500mL)中，随后加入叔丁醇钾(31.9g，284.27mmol)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌30分钟。将6-溴-茚满-1-酮(20g，94.71mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，在氮气下搅拌，用所述磷鎓盐(ylide)处理，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(300mL)稀释，并用DCM(3x500mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2x500mL)反冲洗，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将所得的粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱法进行纯化，将产物在0-10％EtOAc/己烷中洗脱，得到黄色油状产物(19g，95.9％收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(s,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),5.38(s,1H),5.11(s,1H),3.01–2.93(m,2H),2.89–2.81(m,2H).

步骤2：6'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚

将1M二乙基锌的己烷溶液(363.6mL，363.3mmol)添加到含有DCM(318mL)的反应容器中，并将混合物冷却至0℃。加入TFA(41.4g，363.3mmol)，并将反应物在0℃下进一步搅拌15分钟。向该冷却溶液中，加入二碘甲烷(97g，363.3mmol)，并将混合物在0℃下再搅拌15分钟。15分钟后，加入DCM(100mL)中的6-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚(19g，90.87mmol)的溶液，并将反应物质逐渐升温至室温，并搅拌16小时。将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)猝灭，并用DCM(3x300mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水溶液(2x200mL)反冲洗，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上进行纯化，用己烷洗脱，得到澄清油状的标题化合物(16g，78.9％收率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),2.99(t,J＝7.5Hz,2H),2.06-2.20(t,2H),0.83-1.03(m,5H).

步骤3：6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮的合成

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向丙酮(224mL)和1.5M MgSO₄水溶液(80mL)中的6’-溴-2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚(16g，71.71mmol)的溶液中，加入KMnO₄(12.4g，78.5mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。完成后，将反应物在硅藻土上过滤，并浓缩。将粗产物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水溶液(2x100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上(用0-10％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到白色固体产物(10g，58.81％)。LCMS:[M+2H]⁺＝238.1.

步骤4：(Z)-6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮肟

将MeOH(800mL)中的6’-溴螺[环丙烷-1,1’-茚]-3’(2’H)-酮(10g，42.18mmol)、盐酸羟胺(5.5g，79.79mmol)和NaOAc(20.3g，247.7mmol)的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(40mL)成浆，超声处理，并过滤。将沉淀物在高真空下干燥，得到白色固体产物(8g，75.2％收率)。LCMS:[M+2H]⁺＝253.1.

步骤5：(Z)-6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮O-甲磺酰基肟

在0℃下，向THF(240mL)中的(E)-6’-溴螺[环丙烷-1,1’-茚]-3’(2’H)-酮肟(8g，31.73mmol)的冷却溶液中，加入三乙胺(6.4g，63.46mmol)，然后缓慢加入MsCl(5.4g，47.6mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，30分钟后浓缩反应物，并将残留物用甲醇(4-5mL)研磨，并干燥，得到白色固体产物(5.5g，52.5％收率)。LCMS:[M+2H]⁺＝331.2.

步骤6：6'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮苯甲酸盐

在0℃下，向DCM(330mL)中的(E)-6’-溴螺[环丙烷-1,1’-茚]-3’(2’H)-酮-O-甲磺酰基肟(5.5g，16.66mmol)的冷却溶液中，加入BF₃.MeOH(5.2g，36.66mmol)。然后缓慢加入TiCl₄(4.4g，23.33mmol)，并将反应物在0℃下搅拌4小时。将反应物用水(50mL)猝灭，并用DCM(2×100mL)进行萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上(用50-100％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到白色固体产物(1g，23.8％)。LCMS:[M+2H]⁺＝253.1.

步骤7：6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

由6'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(0.95g，3.77mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺218.21硼酸，300.28硼酸酯。

步骤8：6'-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(445mg，1.400mmol)和6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(503mg，1.680mmol)制备，得到米色固体产物(397mg，78％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝363.33.

步骤9：6'-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮

由6'-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(35mg，0.096mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(38.2mg，0.116mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(15.1mg，32.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.07(br.s.,1H),7.99(d,J＝8.07Hz,1H),7.72(d,J＝7.82Hz,2H),7.63(dd,J＝8.01,1.53Hz,1H),7.27(d,J＝1.35Hz,1H),7.00(d,J＝9.05Hz,2H),6.66(s,2H),3.27(d,J＝2.57Hz,2H),3.16-3.20(m,4H),2.64-2.71(m,1H),2.56-2.60(m,4H),1.12-1.16(m,2H),1.00(d,J＝6.48Hz,8H)；LCMS:[M+H]⁺＝487.51.

实施例104：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-104)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.100mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(41.3mg，0.120mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(7.1mg，13.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.70(br.s.,1H),7.99(d,J＝0.98Hz,1H),7.74(br.s.,2H),7.56-7.61(m,1H),7.41(d,J＝8.80Hz,1H),7.05(s,2H),3.96(dd,J＝10.70,3.61Hz,2H),3.42-3.48(m,4H),3.17-3.25(m,1H),2.37(s,3H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.29,4.10Hz,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝540.41

实施例105：6'-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(I-105)

由6'-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(40mg，0.110mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(45.8mg，0.132mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(16.2mg，29.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.08(br.s.,1H),7.99(d,J＝8.07Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.63(dd,J＝8.07,1.47Hz,1H),7.29(d,J＝1.22Hz,1H),7.16(d,J＝8.44Hz,1H),6.78(s,2H),3.73-3.77(m,4H),3.46(s,2H),3.27(d,J＝2.45Hz,2H),2.93-2.97(m,4H),2.19(s,6H),1.11-1.16(m,2H),0.98-1.03(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝503.56.

实施例106：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-106)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.095mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(39.2mg，0.114mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(16.7mg，34.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.31(br.s.,1H),8.26(dd,J＝8.31,1.71Hz,1H),7.99(d,J＝0.98Hz,1H),7.87(dd,J＝8.38,1.41Hz,1H),7.75(d,J＝7.95Hz,2H),7.02(d,J＝9.05Hz,2H),6.83(s,2H),3.19-3.24(m,4H),2.56-2.61(m,4H),2.25(d,J＝3.06Hz,3H),2.23(d,J＝6.60Hz,2H),0.82-0.91(m,1H),0.45-0.51(m,2H),0.08-0.13(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝503.50.

实施例107：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-107)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4--氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.087mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(35.8mg，0.105mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(9.6mg，20.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.71(br.s.,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,2H),7.57(d,J＝11.98Hz,1H),7.03(d,J＝8.93Hz,2H),6.89(s,2H),3.19-3.25(m,4H),2.56-2.60(m,4H),2.37(s,3H),2.23(d,J＝6.48Hz,2H),0.82-0.90(m,1H),0.46-0.52(m,2H),0.10(q,J＝4.77Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝537.46.

实施例108：6'-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(I-108)

由6'-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(35mg，0.096mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(39.6mg，0.116mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(9.9mg，20.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.97(br.s.,1H),7.89(d,J＝7.95Hz,1H),7.63(d,J＝8.19Hz,2H),7.53(d,J＝7.95Hz,1H),7.17(s,1H),6.91(d,J＝8.68Hz,2H),6.56(br.s.,2H),3.16-3.18(m,2H),3.09-3.13(m,4H),2.45-2.49(m,4H),2.12(d,J＝6.48Hz,2H),1.01-1.06(m,2H),0.87-0.92(m,2H),0.75(m,J＝5.40Hz,1H),0.38(m,J＝7.30Hz,2H),0.00(m,J＝4.30Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝499.55.

实施例109：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-109)

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由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.100mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(41.4mg，0.120mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(15.2mg，28.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.71(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.91(br.s.,1H),7.74(d,J＝8.31Hz,1H),7.58(d,J＝12.23Hz,1H),7.36(br.s.,2H),7.17(d,J＝8.44Hz,1H),7.01(br.s.,1H),3.75(br.s.,4H),3.46(br.s.,2H),2.96(br.s.,4H),2.37(s,3H),2.19(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝541.54.

实施例110：6'-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(I-110)

由6'-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(40mg，0.110mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(45.6mg，0.132mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(14.5mg，26.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.08(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.95Hz,1H),7.72(d,J＝1.34Hz,2H),7.63(dd,J＝8.01,1.53Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.28(d,J＝1.34Hz,1H),6.82(s,2H),3.93-3.99(m,2H),3.42-3.47(m,4H),3.27(d,J＝2.57Hz,2H),3.16-3.24(m,1H),2.17(s,6H),1.71(qd,J＝12.27,4.16Hz,2H),1.59-1.65(m,2H),1.11-1.16(m,2H),0.98-1.02(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝502.49.

实施例111：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-111)

步骤1：6-溴-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向小瓶中加入6-溴-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(1.13g，4.41mmol)和Selectfluor^TM氟化剂(>95％的F+活性)(1.641g，4.63mmol)。加入甲醇(10ml)和乙腈(10ml)，并将反应物在室温下搅拌5天。将白色悬浮液过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到产物。LCMS:[M+H]⁺＝274.14.

步骤2：4,8-二氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(458mg，1.671mmol)制备，得到硼酸酯和硼酸的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝240.26硼酸，322.25硼酸酯。

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(220mg，0.692mmol)和(4,8-二氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(198mg，0.830mmol)制备，得到黄色固体产物(153mg，57.4％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝385.16.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.091mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(36.0mg，0.109mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(14.6mg，31.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.30(br.s.,1H),7.77(s,1H),7.75(d,J＝7.95Hz,2H),7.56(d,J＝12.35Hz,1H),7.02(d,J＝9.05Hz,2H),6.91(s,2H),3.17-3.22(m,4H),2.67(dt,J＝13.08,6.54Hz,1H),2.56-2.61(m,4H),2.23(d,J＝2.93Hz,3H),1.01(d,J＝6.60Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.51.

实施例112：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-112)

/>

步骤1：4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吗啉

由市售的5-溴-2-吗啉代苯甲醛(400mg，1.481mmol)与吡咯烷(0.486mL，5.92mmol)制备。标题化合物分离为黄色固体(508mg，95％收率，90％纯度)。LCMS:[M+H]⁺＝325.29

步骤2：4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉

由4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吗啉(180mg，0.553mmol)制备，得到棕色固体产物，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(210mg，基于95％纯度的97％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝373.56

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.169mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(66.6mg，0.179mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(33mg，43％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.04(br.s.,1H),7.91(br.s.,1H),7.72(d,J＝8.07Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝11.98Hz,1H),7.16(d,J＝8.31Hz,1H),6.93(br.s.,2H),3.76(br.s.,4H),3.67(br.s.,2H),3.30(d,J＝1.59Hz,2H),2.97(br.s.,6H),2.46-2.50(m,4H),1.70(br.s.,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝521.61.

实施例113：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-113)

/>

由4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(66.7mg，0.178mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(66.7mg，0.178mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(32mg，41％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.99(br.s.,1H),7.95(d,J＝8.07Hz,1H),7.91(s,1H),7.73-7.73(m,1H),7.71(dd,J＝16.02,8.31Hz,2H),7.65(s,1H),7.16(d,J＝8.44Hz,1H),6.83(s,2H),3.75(d,J＝4.03Hz,4H),3.67(s,2H),3.42-3.46(m,2H),2.90-3.00(m,6H),2.42-2.49(m,4H),1.70(br.s.,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝503.56

实施例114：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-114)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.149mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(67.1mg，0.179mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(29mg，37％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm11.29(d,J＝4.77Hz,1H),8.24-8.33(m,1H),7.99(s,1H),7.89-7.95(m,1H),7.81(d,J＝8.44Hz,1H),7.74(d,J＝8.44Hz,1H),7.23(t,J＝6.42Hz,1H),7.16(d,J＝8.44Hz,1H),6.82-6.96(m,2H),6.60-6.67(m,1H),3.75(d,J＝4.03Hz,4H),3.67(s,2H),2.97(br.s.,4H),2.52-2.54(m,4H),1.69(br.s.,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝501.55.

实施例115：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-115)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.091mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(37.3mg，0.109mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(18.9mg，40.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.30(br.s.,1H),7.73-7.78(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.03(d,J＝8.93Hz,1H),6.91(s,2H),6.72-6.80(m,1H),6.60-6.67(m,1H),3.21-3.23(m,2H),2.92-2.99(m,2H),2.57-2.59(m,2H),2.53-2.56(m,2H),2.23(d,J＝2.32Hz,3H),2.19-2.22(m,2H),0.80-0.90(m,1H),0.45-0.50(m,2H),0.08-0.12(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝521.45.

实施例116：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-116)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.091mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(37.8mg，0.109mmol)制备，得到黄色固体形式的产物(11.4mg，23.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.31(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,J＝8.44Hz,1H),7.55(d,J＝12.35Hz,1H),7.17(d,J＝8.56Hz,1H),7.01(s,2H),3.73-3.78(m,4H),3.46(s,2H),2.92-2.99(m,4H),2.23(d,J＝2.81Hz,3H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝525.44.

实施例117：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-117)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.091mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(37.7mg，0.109mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(10.2mg，21.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.31(br.s.,1H),7.70-7.79(m,3H),7.55(d,J＝12.35Hz,1H),7.41(d,J＝8.07Hz,1H),7.05(s,2H),3.96(dd,J＝10.88,3.30Hz,2H),3.43-3.48(m,4H),3.17-3.25(m,1H),2.23(d,J＝2.81Hz,3H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.25,3.97Hz,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝524.46.

实施例118：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-118)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.030g，0.084mmol)和4-(2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(0.053g，0.117mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(7mg，14％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.06-7.97(m,1H),7.87-7.75(m,2H),7.64-7.50(m,3H),7.28-7.20(m,1H),3.93-3.82(m,4H),3.73-3.64(m,2H),3.57(br t,J＝6.4Hz,2H),3.40-3.35(m,3H),3.28-3.23(m,1H),3.11-3.05(m,2H),3.04-2.96(m,4H),2.92-2.81(m,2H),2.41-2.20(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.56(br d,J＝8.7Hz,2H；LCMS:[M+H]⁺＝565.46.

实施例119：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(I-119)

步骤1：6-溴-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮

向小瓶中装入6-溴-2H-异喹啉-1-酮(300mg，1.339mmol)、甲醇(2ml)和甲磺酸(0.087ml，1.339mmol)，然后冷却至0℃。缓慢加入甲醇(2ml)中的碘苯二乙酸(474mg，1.473mmol)的溶液。将反应物升温至室温，并搅拌1小时，然后在50℃下加热过夜。将反应物在真空中浓缩，并用异丙醇研磨。将过滤的固体真空干燥，得到粉色固体产物(257mg，76％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝254.20.

步骤2：4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮

由6-溴-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.276mmol)制备，得到硼酸酯，将硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝302.23.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮

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由4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(36.7mg，0.122mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(40mg，0.101mmol)制备，得到亮黄色固体产物(25.1mg，50.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 10.99(d,J＝5.38Hz,1H),8.29(d,J＝8.31Hz,1H),8.17(d,J＝1.34Hz,1H),7.89(dd,J＝8.31,1.59Hz,1H),7.74(d,J＝7.95Hz,2H),7.01(d,J＝9.05Hz,2H),6.78(d,J＝5.75Hz,1H),6.76(s,2H),3.81(s,3H),3.17-3.21(m,4H),2.67(dt,J＝13.02,6.57Hz,1H),2.56-2.60(m,4H),1.00(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝489.56.

实施例120：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-120)

步骤1：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(178mg，0.560mmol)和(4,8-二氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(151mg，0.672mmol)制备，得到米色固体产物(103mg，49.6％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝371.24.

步骤2：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(33mg，0.089mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(36.9mg，0.107mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(10.5mg，23.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.19(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝8.44Hz,1H),7.64(d,J＝12.35Hz,1H),7.49(d,J＝5.87Hz,1H),7.18(d,J＝8.44Hz,1H),7.04(s,2H),3.73-3.77(m,4H),3.46(s,2H),2.93-2.98(m,4H),2.19(s,6H)；LCMS[M+H]⁺＝511.37.

实施例121：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-121)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(33mg，0.089mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(36.8mg，0.107mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(12.5mg，27.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.21(br.s.,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝8.19Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(d,J＝12.35Hz,1H),7.49(d,J＝5.75Hz,1H),7.41(d,J＝8.19Hz,1H),7.08(s,2H),3.96(dd,J＝10.64,3.67Hz,2H),3.42-3.48(m,4H),3.18-3.25(m,1H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.25,3.97Hz,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]^+＝510.47.

实施例122：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-122)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(27mg，0.070mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(28.9mg，0.084mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(13.9mg，38.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.71(br.s.,1H),8.30(d,J＝8.19Hz,1H),8.16(d,J＝1.22Hz,1H),7.87(dd,J＝8.25,1.41Hz,1H),7.75(d,J＝7.82Hz,2H),7.03(d,J＝9.05Hz,2H),6.81(s,2H),3.19-3.24(m,4H),2.56-2.60(m,4H),2.39(s,3H),2.23(d,J＝6.60Hz,2H),0.82-0.90(m,1H),0.46-0.50(m,2H),0.07-0.12(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝519.57.

实施例123：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-123)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(31.1mg，0.085mmol)与8-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(40mg，0.085mmol)反应，制备标题化合物(8.5mg，19.5％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.28(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(d,J＝8.1Hz,2H),3.67-3.57(m,4H),2.55(br s,2H),2.38-2.31(m,2H),2.27-2.20(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝505.50.

实施例124：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-124)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(27mg，0.070mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(29.2mg，0.084mmol)制备，得到黄色固体产物(12.8mg，34.8％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.72(s,1H),8.30(d,J＝8.19Hz,1H),8.17(s,1H),7.91(s,1H),7.88(dd,J＝8.25,1.28Hz,1H),7.74(d,J＝8.56Hz,1H),7.17(d,J＝8.44Hz,1H),6.92(s,2H),3.73-3.77(m,4H),3.46(s,2H),2.94-2.97(m,4H),2.39(s,3H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝523.18.

实施例125：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-125)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(27mg，0.070mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(29.2mg，0.084mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(14.3mg，38.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.72(br.s.,1H),8.31(d,J＝8.19Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(dd,J＝8.25,1.28Hz,1H),7.75(br.s.,2H),7.38-7.43(m,1H),6.96(s,2H),3.96(dd,J＝10.82,3.48Hz,2H),3.42-3.47(m,4H),3.17-3.25(m,1H),2.39(s,3H),2.17(s,6H),1.72(qd,J＝12.25,4.10Hz,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝522.43.

实施例126：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-硫代吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1-264)

步骤1：4-(4-溴-2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代吗啉

由5-溴-2-硫代吗啉代苯甲醛(177mg，0.618mmol)和4-甲氧基哌啶(0.230ml，1.855mmol)作为胺制备。标题化合物分离为米黄色(off beige)固体(259mg，基于90％纯度的收率95％)。LCMS:[M+H]⁺＝385.41

步骤2：4-(2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫代吗啉

由4-(4-溴-2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代吗啉(120mg，0.280mmol)制备，得到棕色固体产物，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(121mg，基于95％纯度的95％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝433.61

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-硫代吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.039g，0.116mmol)和4-(2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫代吗啉(0.060g，0.139mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(45mg，66％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.00(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.95Hz,1H),7.92(s,1H),7.69-7.76(m,2H),7.65(s,1H),7.18(d,J＝8.31Hz,1H),6.80-6.92(m,2H),3.50(s,2H),3.41-3.46(m,2H),3.22(s,3H),3.17(br.s.,5H),2.99(t,J＝6.36Hz,2H),2.77(br.s.,4H),2.72(d,J＝9.66Hz,2H),2.14(t,J＝9.66Hz,2H),1.83(d,J＝9.29Hz,2H),1.36-1.45(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝563.58

实施例127：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-硫代吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-127)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.041g，0.116mmol)和4-(2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫代吗啉(0.060g，0.139mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(30mg，42％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.20-8.14(m,1H),7.85(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.82(br s,2H),3.52-3.46(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.24-3.20(m,3H),3.16(br s,5H),2.95(br t,J＝6.1Hz,2H),2.80-2.74(m,4H),2.73-2.67(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.43-1.35(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝581.41

实施例128：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-硫代吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-128)

步骤1：4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-溴-3-氟苯基)吗啉

由5-溴-2-硫代吗啉代苯甲醛(2.305g，8.05mmol)和2.0M二甲胺的THF溶液(16.11mL，32.2mmol)制备。产物分离为米色固体(2.51g，99％)。LCMS:[M+H]⁺＝315.27

步骤2：N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-硫代吗啉代苯基)甲胺

按照与实施例1的步骤1类似的流程，使用1-(5-溴-2-硫代吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺(140mg，0.444mmol)实施例67，步骤1制备。产物分离为棕色固体(161mg，基于95％纯度的95％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝363.25.

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-硫代吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.178mmol)和N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-硫代吗啉代苯基)甲胺(80mg，0.221mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(42mg，45.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.02-7.98(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.73(br d,J＝8.4Hz,1H),7.67(br d,J＝8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.89-6.77(m,2H),3.47-3.41(m,4H),3.20-3.15(m,4H),3.01-2.95(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.23-2.17(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝493.53

实施例129：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-硫代吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-129)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.169mmol)和N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-硫代吗啉代苯基)甲胺(77mg，0.211mmol)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(39mg，43％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.21-8.13(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.91-6.68(m,2H),3.43(s,4H),3.23-3.12(m,4H),2.99-2.93(m,2H),2.77(br d,J＝3.8Hz,4H),2.18(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝511.52.

实施例130：7-(3-氨基-5-氟-6-(4-(8-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-130)

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(29.7mg，0.085mmol)和8-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(40mg，0.085mmol)制备，得到标题化合物(8.0mg，18.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝12.26(br s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(br d,J＝7.8Hz,2H),6.78-6.72(m,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),3.89-3.79(m,2H),3.71-3.56(m,4H),2.54-2.47(m,2H),2.38(s,3H),2.29(br s,2H),2.21(br s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝488.45.

实施例131：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-131)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(55mg，0.163mmol)和4-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌啶(81mg，0.196mmol，依次以由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛和4-甲氧基哌啶开始的顺序，使用与先前所述类似的方法制备)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(30，32％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δppm 8.00(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.77(s,1H),7.68-7.75(m,2H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝8.19Hz,1H),6.88(s,2H),3.93-4.02(m,3H),3.71(s,2H),3.45-3.53(m,4H),3.41-3.45(m,2H),3.15(s,3H),3.11(t,J＝11.68Hz,1H),2.99(t,J＝6.36Hz,2H),2.89(t,J＝6.48Hz,2H),1.67-1.76(m,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝518.47.

实施例132：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-132)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(55mg，0.155mmol)和4-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌啶(77mg，0.186mmol)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(44，48％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.17(br.s.,1H),7.70(d,J＝8.19Hz,1H),7.62-7.68(m,2H),7.52(d,J＝6.85Hz,1H),7.38(d,J＝8.31Hz,1H),6.85(br.s.,2H),3.97(dd,J＝10.70,3.12Hz,2H),3.51(s,2H),3.43(dd,J＝6.72,3.67Hz,4H),3.13-3.26(m,5H),2.96(t,J＝6.30Hz,2H),2.64(d,J＝1.47Hz,2H),2.10(t,J＝9.60Hz,2H),1.80(d,J＝9.41Hz,2H),1.72(qd,J＝12.15,4.16Hz,2H),1.59-1.67(m,2H),1.29-1.41(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝564.54

实施例133：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-133)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.178mmol)和4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(90mg，0.222mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和3-甲氧基吡咯烷开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(47mg，47％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.04-7.98(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.89(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.91-6.78(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.80-3.73(m,4H),3.66(s,2H),3.46-3.41(m,2H),3.17-3.13(m,3H),3.02-2.94(m,6H),2.75-2.70(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.47-2.44(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.69-1.61(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝533.52.

实施例134：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-134)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(60mg，0.169mmol)和4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(85mg，0.211mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(43mg，44％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.68(br d,1H,J＝8.4Hz),7.6-7.7(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.8-6.9(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.75(br s,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.13(s,3H),2.95(br s,6H),2.7-2.7(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.4-2.5(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.7(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝551.56

实施例135：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-135)

步骤1：6-溴-4,4,8-三氟-3-羟基-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

将6-溴-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(291mg，1.136mmol)与乙腈(20ml)在室温下混合，然后加入Selectfluor^TM(423mg，1.193mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入额外的Selectfluor^TM(200mg，0.565mmol)，并在室温下再搅拌4天。加入额外的Selectfluor^TM(100mg，0.282mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌1小时，浓缩，并用水稀释。将所得的沉淀物过滤，在空气中干燥，得到灰白色固体产物(310mg，88％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝310.25.

步骤2：6-溴-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

将6-溴-4,4,8-三氟-3-羟基-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(305mg，0.984mmol)与二氯甲烷(DCM)(6ml)在室温下混合，然后加入TFA(0.753mL，9.84mmol)和三乙基硅烷(0.314ml，1.967mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌5小时，并浓缩。用水稀释残留物，并将所得的沉淀物过滤，用水和己烷冲洗，得到灰白色固体产物(256mg，89％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝294.20.

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(137mg，38.9％收率)通过以下方式制备：在真空下，将与乙酸钾(255mg，2.60mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(63.4mg，0.087mmol)和双(频哪醇合)二硼(242mg，0.954mmol)反应的6-溴-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(255mg，0.867mmol)混合在1,4-二噁烷(10ml)中，在100℃油浴中搅拌1小时，之后在85℃油浴中与5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(276mg，0.869mmol)、碳酸钾(240mg，1.738mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.087mmol)在水(2ml)中反应过夜，得到产物。LCMS:[M+H]⁺＝405.28

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-((1S,5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40.5mg，0.100mmol)和(1S,5R)-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(29.9mg，0.100mmol)制备，得到标题化合物(8.35mg，15.3％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝7.89(br d,J＝8.1Hz,2H),7.85(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.52(br dd,J＝9.7,14.4Hz,2H),3.03-2.90(m,2H),2.86(br dd,J＝3.7,9.5Hz,1H),2.00-1.94(m,1H),1.81(td,J＝4.0,8.1Hz,1H),1.45-1.38(m,3H),1.21(br t,J＝4.2Hz,1H),1.05-0.98(m,1H),0.91(br dd,J＝5.7,8.0Hz,1H)LCMS:[M+H]⁺＝498.29.

实施例136：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-136)

/>

步骤1：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.142mmol)和4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(53.0mg，0.184mmol)制备，得到米色固体产物(42mg，61％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝435.43.

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(42mg，0.087mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(30.1mg，0.174mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物。(10mg，21％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.28-11.12(m,1H),8.39-8.23(m,1H),8.11-8.03(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.50-7.38(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.93-6.80(m,2H),6.25-5.99(m,1H),3.24-3.16(m,4H),2.55(br s,4H),2.39-2.33(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.65-1.56(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝527.56.

实施例137：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-137)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.142mmol)和4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(53.0mg，0.184mmol)制备，得到米色固体产物。(42mg，61％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝435.43.

由6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(42mg，0.087mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(30.1mg，0.174mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(10mg，21％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.28-11.12(m,1H),8.39-8.23(m,1H),8.11-8.03(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.50-7.38(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.93-6.80(m,2H),6.25-5.99(m,1H),3.24-3.16(m,4H),2.55(br s,4H),2.39-2.33(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.65-1.56(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝527.56.

实施例138：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-138)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(48.6mg，0.144mmol)和4-(2-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(79mg，0.180mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和4-甲氧基哌啶开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(43mg，52％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04-7.98(m,1H),7.97-7.90(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.92-6.80(m,2H),3.81-3.71(m,4H),3.58-3.51(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.25-3.20(m,3H),3.20-3.15(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.97-2.90(m,4H),2.77-2.69(m,2H),2.21-2.10(m,2H),1.83(br d,J＝9.9Hz,2H),1.40(br d,J＝9.7Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝547.55.

实施例139：6-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-139)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.100mmol)和1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(41.2mg，0.120mmol)制备，得到亮黄色固体形式的标题化合物(31.5mg，64.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.13(d,J＝5.50Hz,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.31Hz,1H),7.76(d,J＝8.19Hz,2H),7.06(d,J＝5.38Hz,1H),7.01(d,J＝9.05Hz,2H),6.81(s,2H),3.16-3.22(m,4H),2.73(quin,J＝7.76Hz,1H),2.36-2.41(m,4H),2.26(s,3H),1.95-2.03(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.60-1.70(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝485.45.

实施例140：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,7-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-140)

步骤1：6-溴-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮

向RBF中加入6-溴-7-氟-2H-异喹啉-1-酮(800mg，3.31mmol)和Selectfluor^TM氟化剂(1405mg，3.97mmol)。加入甲醇(8mL)和乙腈(8ml)，并将反应物在50℃下加热并搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，溶解在1,2-二氯乙烷(16ml)中，并加入三氯氧磷(V)(0.618ml，6.61mmol)。将反应物在50℃下搅拌1小时，然后猝灭到冰水中，并用DCM(2x)进行萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到白色固体产物(710mg，83％)。LCMS:[M-H]^-＝258.09.

步骤2：(4,7-二氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(710mg，2.73mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝226.12.

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮

/>

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(353mg，1.110mmol)和(4,7-二氟-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(300mg，1.333mmol)制备，得到米色固体产物(281mg，68.2％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.36(br.s.,1H),7.99(d,J＝10.15Hz,1H),7.88(d,J＝6.48Hz,1H),7.45(d,J＝5.75Hz,1H),7.07(br.s.,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝371.18.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.094mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(37.4mg，0.113mmol)制备，得到亮黄色固体形式的标题化合物(20.8mg，44.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.33(br.s.,1H),8.00(dd,J＝10.03,1.47Hz,1H),7.92(d,J＝6.60Hz,1H),7.70(d,J＝8.07Hz,2H),7.44(d,J＝5.87Hz,1H),6.99(d,J＝9.05Hz,2H),6.78(s,2H),3.14-3.20(m,4H),2.64-2.69(m,1H),2.55-2.58(m,4H),1.00(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝595.54.

实施例141：6-(3-氨基-6-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-141)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.094mmol)和1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(38.7mg，0.113mmol)制备，得到黄色固体产物(15.3mg，31.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.32(br.s.,1H),8.00(dd,J＝10.03,1.59Hz,1H),7.92(d,J＝6.60Hz,1H),7.70(d,J＝7.83Hz,2H),7.44(d,J＝5.87Hz,1H),7.00(d,J＝8.93Hz,2H),6.78(s,2H),3.19-3.23(m,4H),2.56-2.59(m,4H),2.22(d,J＝6.60Hz,2H),0.81-0.90(m,1H),0.45-0.50(m,2H),0.09(q,J＝4.81Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.51.

实施例142：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-142)

/>

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.094mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(39.2mg，0.113mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(12.3mg，25.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.32(br.s.,1H),8.00(dd,J＝10.03,1.59Hz,1H),7.92(d,J＝6.60Hz,1H),7.70(d,J＝7.83Hz,2H),7.44(d,J＝5.87Hz,1H),7.00(d,J＝8.93Hz,2H),6.78(s,2H),3.19-3.23(m,4H),2.56-2.59(m,4H),2.22(d,J＝6.60Hz,2H),0.81-0.90(m,1H),0.45-0.50(m,2H),0.09(q,J＝4.81Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝511.52.

实施例143：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-143)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,7-二氟异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.094mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(39.1mg，0.113mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(22.4mg，46.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.35(br.s.,1H),8.01(dd,J＝10.03,1.47Hz,1H),7.93(d,J＝6.48Hz,1H),7.66-7.73(m,2H),7.44(d,J＝5.87Hz,1H),7.38(d,J＝8.19Hz,1H),6.93(s,2H),3.95(dd,J＝10.88,3.42Hz,2H),3.41-3.46(m,4H),3.15-3.24(m,1H),2.15(s,6H),1.70(qd,J＝12.29,4.10Hz,2H),1.57-1.65(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝510.51.

实施例144：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-144)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(69mg，0.183mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和氮杂环丁烷开始的顺序制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(35mg，45％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.05-7.99(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.25-7.14(m,1H),6.96-6.78(m,2H),3.83-3.70(m,6H),3.43(br s,2H),3.31-3.28(m,4H),3.05-2.97(m,2H),2.92(br s,4H),2.17-1.94(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝489.46.

实施例145：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-145)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(52.0mg，0.146mmol)和4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(69mg，0.183mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(40mg，51％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.23-8.08(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.71-7.59(m,2H),7.55-7.46(m,1H),7.17-7.07(m,1H),6.80(br s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.64-3.57(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.15(br t,J＝6.7Hz,4H),2.98-2.94(m,2H),2.94-2.88(m,4H),2.02-1.93(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.57.

实施例146：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-146)

由以下制备：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(52.0mg，0.146mmol)PRML_与4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(69mg，0.183mmol)实施例25，步骤2。标题化合物分离为淡黄色固体(36mg，46％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.10-8.02(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.95(br s,2H),3.80-3.74(m,4H),3.74-3.65(m,2H),3.38(br s,2H),3.31(br s,4H),3.03-2.96(m,2H),2.91(br s,4H),2.11-1.95(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.57.

实施例147：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-147)

步骤1：1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷

由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(300mg，1.115mmol)和吡咯烷(159mg，2.229mmol)制备，得到橙色油状产物(375mg，104％收率)，将其进行下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]⁺＝324.42.

步骤2：1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷

由1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷(80mg，0.247mmol)制备，得到硼酸酯，将硼酸酯用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]+372.42.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-147)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(35.7mg，0.106mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(55mg，0.138mmol)制备，得到棕色固体形式的标题化合物(165mg，基于82％纯度的82％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04-7.97(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.42-7.36(m,1H),6.97-6.76(m,2H),4.03-3.94(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.49-3.41(m,4H),3.24-3.17(m,1H),3.04-2.96(m,2H),2.48-2.43(m,4H),1.78-1.62(m,8H)；LCMS:[M+H]⁺＝502.62.

实施例148：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-148)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.6mg，0.106mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(55mg，0.138mmol)制备，得到白色固体形式的标题化合物(28，48％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.20-8.13(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.65(d,J＝10.1Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.83(s,2H),4.00-3.94(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.48-3.41(m,4H),3.25-3.18(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.45(br s,4H),1.75-1.61(m,8H)；LCMS:[M+H]⁺＝520.54.

实施例149：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-149)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.6mg，0.106mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(55mg，0.138mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(33，57％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04(br s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.07-6.89(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.69(s,2H),3.45(br t,J＝11.0Hz,2H),3.37(br d,J＝3.1Hz,2H),3.23-3.17(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.48-2.44(m,4H),1.77-1.63(m,8H)；LCMS:[M+H]⁺＝520.54

实施例150：6-(3-氨基-6-(4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-150)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.074mmol)与1-环丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(25.3mg，0.074mmol)反应，得到标题化合物(6.95mg，17.2％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.55(br s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.73(br d,J＝7.9Hz,2H),7.02(br d,J＝8.4Hz,2H),6.93(br s,2H),4.29-4.09(m,1H),3.22-3.16(m,4H),2.80-2.69(m,1H),2.38(br s,4H),1.99(br s,2H),1.89-1.74(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.29(br d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝541.54.

实施例151：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-151)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39.0mg，0.116mmol)和(R)-4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.150mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和(R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(46mg，71％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.0(m,1H),7.95(d,1H,J＝8.1Hz),7.9-7.9(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.7-6.9(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.14(s,3H),2.9-3.0(m,6H),2.7-2.8(m,1H),2.6-2.7(m,1H),2.4-2.5(m,2H),1.9-2.1(m,1H),1.6-1.7(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝533.58.

实施例152：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-152)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.0mg，0.116mmol)和(R)-4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(40mg，0.150mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(46mg，60％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.65(d,1H,J＝10.1Hz),7.5-7.6(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.7-6.9(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,3H),2.95(br s,6H),2.7-2.7(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.4-2.5(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.7(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝551.56.

实施例153：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-153)

步骤1：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(270mg，0.849mmol)和4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(311mg，1.019mmol)制备，得到米色固体产物(123mg，39.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.64(br.s.,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),8.04(d,J＝1.22Hz,1H),7.82(dd,J＝8.25,1.53Hz,1H),7.55(br.s.,1H),7.10(s,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝369.24.

步骤2：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.095mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(39.4mg，0.114mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(10.1mg，21％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.62(br.s.,1H),8.35(d,J＝8.31Hz,1H),8.16(d,J＝1.10Hz,1H),7.95(dd,J＝8.25,1.53Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J＝8.56Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J＝8.56Hz,1H),6.93(s,2H),3.72-3.78(m,4H),3.46(s,2H),2.93-2.99(m,4H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.51.

实施例154：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-154)

/>

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.095mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(39.2mg，0.114mmol)制备，得到米色固体产物(16.9mg，35.1％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.62(br.s.,1H),8.35(d,J＝8.31Hz,1H),8.16(s,1H),7.95(dd,J＝8.31,1.34Hz,1H),7.73-7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(d,J＝8.80Hz,1H),6.97(s,2H),3.96(dd,J＝10.82,3.24Hz,2H),3.42-3.47(m,4H),3.17-3.25(m,1H),2.17(s,6H),1.67-1.78(m,2H),1.58-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝508.51.

实施例155：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-155)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.0mg，0.116mmol)和(R)-4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.150mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(41mg，61％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.1(m,1H),7.9-7.9(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.9-7.0(m,2H),3.9-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.38(br d,2H,J＝3.5Hz),3.1-3.2(m,3H),2.9-3.0(m,6H),2.7-2.8(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.55(br d,1H,J＝1.6Hz),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.7(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝551.56.

实施例156：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-156)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.7mg，0.112mmol)和(S)-4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.145mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(37mg，59％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.0(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.9-7.9(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.65(s,1H),7.1-7.2(m,1H),6.7-6.9(m,2H),3.9-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,3H),3.0-3.0(m,2H),2.95(br s,4H),2.7-2.8(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.4-2.5(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.7(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝533.64.

实施例157：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-157)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39.7mg，0.112mmol)和(S)-4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.145mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(43mg，66％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.7-6.9(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,3H),2.9-3.0(m,6H),2.7-2.7(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.4-2.5(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.7(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝551.69.

实施例158：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-158)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39.7mg，0.112mmol)和(S)-4-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.145mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(46mg，71％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-8.02(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.00-6.90(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.75(br d,J＝4.0Hz,4H),3.70-3.65(m,2H),3.39-3.37(m,2H),3.14(s,3H),3.00-2.94(m,6H),2.79-2.69(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.72-1.61(m,1H)；LCMS:[M+H]⁺＝551.50.

实施例159：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-159)

步骤1：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(22mg，0.060mmol)和4-哌嗪基苯基硼酸频哪醇酯(22.45mg，0.078mmol)制备，得到黄色固体产物。(21mg，67％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝449.47.

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-(4-(4,4-二氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(21mg，0.047mmol)和4-溴-1,1-二氟丁烷(16.20mg，0.094mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物。(10mg，37.5％收率)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.39-11.26(m,1H),7.83-7.73(m,2H),7.71-7.67(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.94-6.72(m,2H),6.46-6.40(m,1H),6.26-5.99(m,1H),3.21(br s,4H),2.60-2.54(m,4H),2.38(brd,J＝5.7Hz,2H),2.26-2.20(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.64-1.54(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝541.60.

实施例160：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-161)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(44.2mg，0.131mmol)和2-甲氧基-N-甲基-N-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺(70mg，0.170mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和N-(2-甲氧基乙基)甲胺开始的顺序，使用与前面的实施例类似的方法制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(41mg，57％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.01-7.97(m,1H),7.97-7.92(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.87-6.77(m,2H),3.78-3.74(m,4H),3.62-3.58(m,2H),3.47-3.43(m,4H),3.22-3.18(m,3H),3.02-2.98(m,2H),2.97-2.92(m,4H),2.58-2.56(m,2H),2.25-2.17(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝521.61.

实施例161：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-161)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.0mg，0.138mmol)和2-甲氧基-N-甲基-N-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺(70mg，0.179mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(39mg，50％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.20-8.13(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.22-7.09(m,1H),6.86-6.68(m,2H),3.80-3.73(m,4H),3.63-3.55(m,2H),3.46-3.41(m,4H),3.19(br s,3H),2.99-2.91(m,6H),2.56-2.53(m,2H),2.32-2.07(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝539.59.

实施例162：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-162)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.0mg，0.138mmol)和2-甲氧基-N-甲基-N-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺(70mg，0.179mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(45mg，57.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-8.02(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.99-6.90(m,2H),3.79-3.74(m,4H),3.62-3.57(m,2H),3.48-3.44(m,2H),3.37(br d,J＝5.1Hz,2H),3.22-3.16(m,3H),3.01-2.96(m,2H),2.96-2.91(m,4H),2.58-2.55(m,2H),2.28-2.19(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝539.53.

实施例163：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-163)

步骤1：N-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-甲基乙胺

以与先前的流程类似的方式，通过使5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(400mg，1.486mmol)与N-乙基甲基胺(0.511ml，5.94mmol)反应制备。标题化合物分离为白色固体(444mg，91％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝312.38

步骤2：N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺

由N-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-N-甲基乙胺(190mg，0.578mmol)制备，得到棕色固体产物(208mg，基于90％纯度的90％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝360.34

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(42.2mg，0.125mmol)和N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(65mg，0.163mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(43，67％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.03-7.98(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.43-7.37(m,1H),6.95-6.79(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.56-3.51(m,2H),3.47-3.42(m,4H),3.28-3.21(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.44-2.37(m,2H),2.16-2.08(m,3H),1.76-1.68(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.09-1.04(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝490.52.

实施例164：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-164)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(44.5mg，0.125mmol)和N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(65mg，0.163mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(33，49％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.22-8.09(m,1H),7.76-7.62(m,3H),7.56-7.49(m,1H),7.42-7.35(m,1H),6.91-6.74(m,2H),4.01-3.93(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.47-3.41(m,4H),3.27-3.20(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.14-2.05(m,3H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.12-1.01(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝508.63

实施例165：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-165)

由N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(65mg，0.163mmol)和N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(65mg，0.163mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(46，69％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-8.02(m,1H),7.78-7.71(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.03-6.90(m,2H),4.02-3.95(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.47-3.39(m,4H),3.28-3.22(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.16-2.09(m,3H),1.77-1.69(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.08-1.04(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝508.57.

实施例166：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-166)

步骤1：(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酸

在0℃下，在氮气气氛下，向THF(75mL)中逐份加入氢化钠(60％，1.38g，34.56mmol)。逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(6.85mL，34.56mmol)，并在0℃下搅拌20分钟，将所得的反应物质逐滴加入THF(50mL)中的1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1-酮(5g，23.04mmol)的溶液中，并将混合物回流16小时。之后将混合物用水(200mL)稀释，并用DCM(3x150mL)进行萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到黄色油状物，将该油状物溶解在MeOH(25mL)和NaOH(4.6g，226.13mmol)中，并加入水(15mL)，并将反应物在50℃下加热2小时。浓缩混合物，并将所得的水溶液用2M HCl水溶液酸化，并用EtOAc(2x150mL)进行萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到白色固体产物(3.5g，58.6％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝258.9.

步骤2：(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酰氯

在0℃下，向DCM(35mL)和DMF(0.2mL)中的(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酸(3.5g，13.58mmol)的冷却溶液中，逐滴加入草酰氯(2.05g，16.21mmol)，并将反应物升温至室温，并搅拌3小时。将混合物浓缩，并与甲苯(2x20mL)和DCM(2x20mL)共沸，得到白色固体形式的粗产物(3.5g)，将该粗产物直接用于下一步骤，而无需分析。

步骤3：(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酰叠氮化物

在0℃下，向1,4-二噁烷(35mL)中的(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酰氯(3.5g，12.61mmol)的冷却溶液中，加入1,4-二噁烷和水(15mL)的1:1混合物中的叠氮化钠(1.47g，22.7mmol)的悬浮液，并将混合物逐渐升温至室温，并搅拌1.5小时。然后将混合物用水(30mL)稀释，并用乙醚(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(3x100mL)和水(3x100mL)反冲洗，并经Na₂SO₄干燥。将有机层直接用于下一步骤。

步骤4：6-溴-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

用1,2-二氯苯(30mL)处理(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酰叠氮化物的醚层，并在真空下除去醚，得到1,2-二氯苯中的(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丁-2-烯酰叠氮化物的溶液。在120℃下，将酰基叠氮化物在1,2-二氯苯中的溶液在30分钟内逐滴添加到1,2-二氯苯(30mL)中的碘(0.4g)的溶液中。然后将混合物在190℃下搅拌16小时，使其冷却至室温，并添加到己烷(1000mL)。将悬浮液搅拌1小时，并将所得的固体过滤，用EtOAc(50mL)和DCM(50ml)洗涤，并在真空下干燥，得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.4g，12.7％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝258.

步骤5：(8-氟-4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(400mg，1.562mmol)制备，得到硼酸和硼酸酯的混合物，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+222.29硼酸，304.42硼酸酯。

步骤6：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(200mg，0.629mmol)和(8-氟-4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(167mg，0.755mmol)制备，得到米色固体产物(120mg，51.9％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝367.30.

步骤7：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.082mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(32.4mg，0.098mmol)制备，得到黄色固体产物(20.1mg，50.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(br.s.,1H),7.73-7.81(m,3H),7.52(d,J＝12.35Hz,1H),7.09(br.s.,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,2H),6.89(s,2H),3.18(d,J＝4.52Hz,4H),2.65-2.71(m,1H),2.56-2.60(m,4H),2.23(s,3H),1.01(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.52.

实施例167：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-167)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.082mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(33.9mg，0.098mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(15.7mg，38.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝3.55Hz,1H),7.70-7.83(m,3H),7.52(d,J＝12.47Hz,1H),7.40(d,J＝7.95Hz,1H),7.10(d,J＝4.52Hz,1H),7.04(br.s.,2H),3.96(d,J＝8.19Hz,2H),3.41-3.50(m,4H),3.21(t,J＝11.13Hz,1H),2.23(s,3H),2.17(s,6H),1.67-1.78(m,2H),1.58-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.50.

实施例168：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,7-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-168)

步骤1：6-溴-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向RBF中加入溴化铜(I)(0.068g，0.472mmol)、Cs₂CO₃(3.07g，9.43mmol)、2,4-二溴-5-氟苯甲酰胺(1.40g，4.72mmol)、丙-2-酮(1.731ml，23.58mmol)和二甲基亚砜(20ml)。将反应物搅拌，并在80℃下加热过夜。将混合物在盐水(200ml)和DCM(200ml)之间分配。分离有机层，并将水层用DCM(2x100ml)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩到硅藻土上。将混合物通过快速sgc(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在真空下干燥，得到米色固体产物(489mg，40.5％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝256.21.

步骤2：6-溴-4,7-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向小瓶中加入6-溴-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(189mg，0.738mmol)和Selectfluor^TM氟化剂(>95％F+活性)(275mg，0.775mmol)。加入甲醇(10ml)和乙腈(10ml)，并将反应物在室温下搅拌5天。将白色悬浮液过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体产物(158mg，78％收率)。将该材料用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺＝274.27.

步骤3：(4,7-二氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-4,7-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(115mg，0.420mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝240.28.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,7-二氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由(4,7-二氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(32.7mg，0.137mmol)和3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(45mg，0.114mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(26.3mg，45.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.42(br.s.,1H),7.95(d,J＝9.90Hz,1H),7.83(d,J＝6.48Hz,1H),7.69(d,J＝8.07Hz,2H),6.99(d,J＝8.93Hz,2H),6.75(s,2H),3.14-3.21(m,4H),2.66(dt,J＝13.02,6.57Hz,1H),2.54-2.59(m,4H),2.24(d,J＝2.69Hz,3H),1.00(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.45.

实施例169：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-169)

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由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(44.8mg，0.133mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.173mmol，由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛和氮杂环丁烷，使用与前面的实施例类似的流程制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(37mg，54％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ8.0-8.1(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,2H),7.6-7.7(m,1H),7.3-7.4(m,1H),6.8-6.9(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.5(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,4H),3.1-3.1(m,1H),2.99(brt,2H,J＝6.2Hz),2.0-2.0(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.6-1.7(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝488.52.

实施例170：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-170)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.7mg，0.140mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.182mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(38，51％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.5-7.5(m,1H),7.3-7.4(m,1H),6.8-6.9(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.5(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,5H),2.9-3.0(m,2H),2.0-2.0(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.6-1.7(m,2H)；LCMS:[M+H]+＝506.57

实施例171：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-171)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.7mg，0.140mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.182mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(41，55％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.1(m,1H),7.78(s,1H),7.7-7.7(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.37(d,1H,J＝8.2Hz),6.9-7.0(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.5(m,2H),3.38(br s,2H),3.1-3.2(m,4H),3.1-3.1(m,1H),2.9-3.0(m,2H),2.0-2.0(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.6-1.7(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.57.

实施例172：(R)-6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-172)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(51.3mg，0.152mmol)和(R)-N,N-二甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(75mg，0.198mmol，由与前面的实施例类似的顺序，从5-溴-2-氟苯甲醛和(R)-2-甲基-吗啉盐酸盐开始制备)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(33mg，42％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.05-7.98(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.87-6.77(m,2H),3.90-3.85(m,1H),3.76-3.68(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.20-3.14(m,1H),3.10-3.05(m,1H),3.01-2.96(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.24-2.18(m,6H),1.17-1.11(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.52.

实施例173：(R)-6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-173)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(54.0mg，0.152mmol)和(R)-N,N-二甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(75mg，0.198mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(48mg，59％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.23-8.11(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.78(s,2H),3.90-3.84(m,1H),3.77-3.67(m,2H),3.48-3.40(m,4H),3.18-3.12(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.95(br t,J＝6.4Hz,2H),2.77-2.70(m,1H),2.45(dd,J＝10.0,11.3Hz,1H),2.21-2.14(m,6H),1.15-1.10(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.51

实施例174：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-174)

步骤1：N-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺

由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(400mg，1.486mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.485ml，4.46mmol)使用与前面的实施例中所示类似的流程制备，得到无色油状产物(486mg，基于94％纯度的90％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝342.22

步骤2：2-甲氧基-N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺

由N-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(190mg，0.555mmol)制备，得到棕色固体产物(205mg，95％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝390.55.

步骤3：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.1mg，0.122mmol)和2-甲氧基-N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺(65mg，0.159mmol)制备，得到淡灰色固体形式的标题化合物(48，72％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04-7.98(m,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.43-7.38(m,1H),6.87(br s,2H),4.01-3.94(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.50-3.42(m,6H),3.29-3.26(m,1H),3.23(s,3H),3.03-2.97(m,2H),2.58-2.55(m,2H),2.18-2.12(m,3H),1.77-1.68(m,2H),1.66-1.60(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝520.61.

实施例175：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-175)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(43.3mg，0.122mmol)和2-甲氧基-N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺(65mg，0.159mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(39，56.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.20-8.14(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),6.89-6.75(m,2H),4.00-3.94(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.49-3.42(m,6H),3.29-3.26(m,1H),3.25-3.18(m,3H),2.99–333.Neo2.94(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.18-2.10(m,3H),1.76-1.67(m,2H),1.66-1.59(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝538.53.

实施例176：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-176)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(43.3mg，0.122mmol)和2-甲氧基-N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙-1-胺(65mg，0.159mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(41，59％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-8.02(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.04-6.92(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.58(s,2H),3.49-3.43(m,4H),3.39-3.37(m,2H),3.28(br d,J＝2.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.01-2.94(m,2H),2.58-2.56(m,2H),2.18-2.13(m,3H),1.77-1.68(m,2H),1.67-1.61(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝538.59.

实施例177：(R)-6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-177)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(54.0mg，0.152mmol)和(R)-N,N-二甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(75mg，0.198mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(20mg，25％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.08-7.99(m,1H),7.87(br s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.96-6.87(m,2H),3.90-3.85(m,1H),3.76-3.70(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.19-3.15(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.01-2.96(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.46-2.41(m,2H),2.24-2.17(m,6H),1.16-1.10(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.57.

实施例178：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-178)

步骤1：1-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺的制备

由5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醛(400mg，0.882mmol)和2.0M二甲胺的THF溶液(1.324ml，2.65mmol)制备，得到白色固体产物(320mg，基于90％纯度的99％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝328.37.

步骤2：N,N-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺

由1-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(210mg，0.576mmol)制备，得到分离为棕色固体的产物(205mg，95％收率，95％纯度)；LCMS:[M+H]⁺＝376.51.

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(46.0mg，0.136mmol)和N,N-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(70mg，0.177mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(54mg，74％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.0(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.77(s,2H),3.9-3.9(m,4H),3.4-3.5(m,6H),3.0-3.0(m,2H),2.2-2.2(m,6H),2.0-2.1(m,1H),1.7-1.7(m,2H),1.4-1.4(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.63.

实施例179：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-179)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(48.4mg，0.136mmol)和N,N-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(70mg，0.177mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(22mg，29％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.22-8.12(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.78-6.69(m,2H),3.94-3.86(m,4H),3.48-3.41(m,4H),3.39-3.36(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.22-2.15(m,6H),2.07-1.98(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.44-1.34(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝524.62.

实施例180：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-180)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(48.4mg，0.136mmol)和N,N-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(70mg，0.177mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(40mg，53％收率)。¹H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ＝8.10-8.01(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.86-6.86(m,1H),6.94-6.80(m,1H),3.95-3.88(m,4H),3.48-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,4H),3.01-2.94(m,2H),2.24-2.17(m,6H),2.10-1.99(m,1H),1.76-1.67(m,2H),1.45-1.35(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝524.55.

实施例181：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-181)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.143mmol)和4-(4-四氢吡喃基)苯基硼酸频哪醇酯(49.5mg，0.172mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(41.3mg，67.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝5.13Hz,1H),8.33(d,J＝8.19Hz,1H),7.99(s,1H),7.76-7.86(m,3H),7.36(d,J＝8.19Hz,2H),7.07(d,J＝5.38Hz,1H),6.97(s,2H),3.91-3.98(m,2H),3.44(td,J＝10.88,3.30Hz,2H),2.80(tt,J＝10.36,5.17Hz,1H),2.26(s,3H),1.63-1.75(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝431.42.

实施例182：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-182)

步骤1：6-溴-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

向RBF中加入溴化铜(I)(0.068g，0.472mmol)、Cs₂CO₃(3.07g，9.43mmol)、2,4-二溴-5-氟苯甲酰胺(1.40g，4.72mmol)、丙-2-酮(1.731ml，23.58mmol)和二甲基亚砜(20ml)。将反应物搅拌，并在80℃下加热过夜。将反应混合物在盐水(200ml)和DCM(200ml)之间分配。分离有机层，并将水层用DCM(2x100ml)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩到硅藻土上。将混合物通过快速sgc(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在真空下干燥，得到米色固体产物(489mg，40.5％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝256.21.

步骤2：(7-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(700mg，2.73mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M-H]-＝220.10.

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(350mg，1.101mmol)和(7-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(292mg，1.321mmol)制备，得到产物(104mg，25.7％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝367.23.

步骤4：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.082mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(32.4mg，0.098mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(9.1mg，22.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.43(s,1H),7.88(d,J＝10.27Hz,1H),7.76(d,J＝6.85Hz,1H),7.70(d,J＝8.31Hz,2H),6.99(d,J＝8.80Hz,2H),6.69(s,2H),6.43(s,1H),3.15-3.20(m,4H),2.64-2.71(m,1H),2.55-2.59(m,4H),2.23(s,3H),1.00(d,J＝6.48Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.56.

实施例183：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-183)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.082mmol)和N,N-二甲基-1-(2-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(34.0mg，0.098mmol)制备，得到绿黄色固体形式的标题化合物(4.1mg，9.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.44(s,1H),7.88(d,J＝10.15Hz,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝6.72Hz,1H),7.69(d,J＝8.31Hz,1H),7.15(d,J＝8.44Hz,1H),6.80(br.s.,2H),6.43(s,1H),3.72-3.77(m,4H),3.44(s,2H),2.93(br.s.,4H),2.23(s,3H),2.16(s,6H)；LCMS[M+H]⁺＝507.57.

实施例184：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-184)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.082mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(33.9mg，0.098mmol)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(5.7mg，13.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.44(s,1H),7.88(d,J＝10.15Hz,1H),7.76(d,J＝6.72Hz,1H),7.70(d,J＝8.19Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J＝8.19Hz,1H),6.85(s,2H),6.43(s,1H),3.95(dd,J＝10.82,3.36Hz,2H),3.41-3.47(m,4H),3.17-3.24(m,1H),2.23(s,3H),2.15(s,6H),1.70(qd,J＝12.21,3.97Hz,2H),1.57-1.65(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.57.

实施例185：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-185)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.5mg，0.123mmol)和4-(2-(哌啶-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.160mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和哌啶开始的顺序，使用与前面的实施例类似的方法制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(34mg，51％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04-7.98(m,1H),7.97-7.92(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.90-6.80(m,2H),3.80-3.74(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.02-2.94(m,6H),2.45-2.34(m,4H),1.53-1.46(m,4H),1.40(brs,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝517.60.

实施例186：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-186)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(43.7mg，0.123mmol)和4-(2-(哌啶-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.160mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(30mg，43％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.20-8.13(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,2H),3.77-3.73(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.46-3.41(m,2H),2.99-2.94(m,6H),2.42-2.35(m,4H),1.51-1.45(m,4H),1.39(br d,J＝3.3Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝535.58.

实施例187：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-187)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(43.7mg，0.123mmol)和4-(2-(哌啶-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.160mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(35mg，51％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-8.00(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.45(br d,J＝12.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(br s,2H),3.75(br d,J＝3.8Hz,4H),3.51-3.48(m,3H),3.40-3.37(m,2H),3.00-2.93(m,6H),2.40(br s,4H),1.53-1.44(m,4H),1.44-1.37(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝535.52.

实施例188：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-188)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(53.6mg，0.159mmol)和4-(2-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.159mmol，依次以从5-溴-2-吗啉代苯甲醛和3-甲氧基氮杂环丁烷开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(31mg，36％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.0(m,1H),7.96(br d,1H,J＝7.9Hz),7.8-7.9(m,1H),7.7-7.8(m,2H),7.66(s,1H),7.1-7.2(m,1H),6.8-6.9(m,2H),3.98(quin,1H,J＝5.5Hz),3.7-3.8(m,4H),3.68(s,2H),3.5-3.5(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,3H),3.0-3.0(m,2H),2.91(br s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝519.60.

实施例189：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-189)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(45.2mg，0.127mmol)和4-(2-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.159mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(34mg，47％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.5-7.5(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.80(s,2H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.5(m,2H),3.43(br s,2H),3.1-3.2(m,3H),2.9-3.0(m,2H),2.8-2.9(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝537.53.

实施例190：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-190)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(43.7mg，0.123mmol)和3-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.154mmol，由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛和3-甲氧基氮杂环丁烷(0.101mL，1.115mmol)制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(16，23％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.52(d,1H,J＝6.7Hz),7.3-7.4(m,1H),6.7-6.9(m,2H),3.9-4.0(m,3H),3.6-3.8(m,2H),3.4-3.5(m,6H),3.1-3.2(m,4H),2.9-3.0(m,2H),2.8-2.9(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.6-1.7(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝536.52.

实施例191：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-191)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(43.7mg，0.123mmol)和3-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.154mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(36，52％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.1(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.38(br d,1H,J＝8.1Hz),6.9-7.0(m,2H),4.0-4.0(m,3H),3.73(br s,2H),3.5-3.6(m,4H),3.37(br s,2H),3.1-3.2(m,3H),3.1-3.1(m,1H),3.0-3.0(m,2H),2.91(br s,2H),1.7-1.8(m,2H),1.6-1.7(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝536.59.

实施例192：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-192)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(45.2mg，0.127mmol)和4-(2-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(65mg，0.159mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(15mg，21％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.05(br.s.,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝8.19Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝11.86Hz,1H),7.15(d,J＝8.31Hz,1H),6.95(s,2H),3.99(quin,J＝5.59Hz,1H),3.75(d,J＝3.91Hz,4H),3.68(s,2H),3.53(t,J＝6.42Hz,2H),3.37(br.s.,2H),3.15(s,3H),2.98(t,J＝6.17Hz,2H),2.92(br.s.,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝537.59.

实施例193：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-193)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.5mg，0.123mmol)和3-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.154mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(15，22％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.00(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.77(s,1H),7.68-7.75(m,2H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝8.19Hz,1H),6.88(s,2H),3.93-4.02(m,3H),3.71(s,2H),3.45-3.53(m,4H),3.41-3.45(m,2H),3.15(s,3H),3.11(t,J＝11.68Hz,1H),2.99(t,J＝6.36Hz,2H),2.89(t,J＝6.48Hz,2H),1.67-1.76(m,2H),1.59-1.66(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝518.47.

实施例194：7-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-194)

在120℃的MW下，由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.114mmol)和1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(46.9mg，0.114mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(13.20mg，0.011mmol)和碳酸钾(55.3mg，0.400mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中持续90分钟制备，得到标题化合物(26.7mg，43.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝12.27(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.90(br s,1H),7.88(s,1H),7.77(br d,J＝7.9Hz,2H),7.24-7.17(m,1H),6.91(br s,2H),3.83-3.75(m,2H),3.14-3.06(m,2H),2.42-2.23(m,10H),1.11(d,J＝6.2Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝518.60.

实施例195：6-(3-氨基-6-(4-((1S,5R)-3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-195)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4,8-三氟-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.074mmol)和(1S,5R)-3-环丁基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(25.1mg，0.074mmol)制备，得到标题化合物的甲酸盐(15.5mg，35.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.48(br s,1H),8.08(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(s,2H),4.16-4.04(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.91(br d,J＝8.8Hz,1H),2.52(br d,J＝8.6Hz,1H),2.46-2.45(m,1H),2.39(br dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),1.96-1.74(m,5H),1.66-1.52(m,2H),1.29(t,J＝4.1Hz,1H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H),0.75(dd,J＝3.8,7.9Hz,1H)；LCMS:[M-HCO₂H+H]⁺＝538.53.

实施例196：7-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-196)

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.109mmol)和1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(44.6mg，0.109mmol)制备，得到标题化合物(14.5mg，24.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝12.40-12.25(m,1H),7.87(s,1H),7.74(br d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.49(d,J＝11.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(s,2H),3.83-3.73(m,2H),3.45(s,2H),3.17(brd,J＝11.4Hz,2H),2.42-2.29(m,5H),2.19(s,6H),1.12(d,J＝6.2Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝536.52.

实施例197：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-197)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐[B](46.3mg，0.113mmol)制备，得到标题化合物(14.4mg，23.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.98(br s,1H),7.81(br s,1H),7.69(br d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(br d,J＝11.9Hz,1H),7.17-7.07(m,1H),6.87(br s,2H),3.79-3.68(m,2H),3.20-3.55(m,4H)3.05(br d,J＝10.8Hz,2H),2.90(brt,J＝6.2Hz,2H),2.37-1.99(m,8H),1.05(d,J＝6.2Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝523.55.

实施例198：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-198)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.119mmol)和1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(48.7mg，0.119mmol)制备，得到标题化合物(12.7mg，20.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 8.00(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.76(d,J＝8.07Hz,1H),7.67(d,J＝7.95Hz,1H),7.64(s,1H),7.18(br.s.,1H),6.84(br.s.,2H),3.76-3.83(m,2H),3.25-3.63(m,4H),3.12(d,J＝9.90Hz,2H),2.99(t,J＝6.36Hz,2H),2.17-2.42(m,8H),1.12(d,J＝6.11Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝505.44.

实施例199：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-199)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(48.7mg，0.136mmol)制备，得到黄褐色固体形式的6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(13.3mg，0.026mmol，23.27％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.20(br.s.,1H),8.32(d,J＝8.07Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝8.31Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.71(d,J＝7.95Hz,1H),7.45(d,J＝5.62Hz,1H),7.14(d,J＝8.44Hz,1H),6.96(br.s.,2H),3.75(br.s.,4H),3.61(s,2H),3.17(t,J＝6.60Hz,4H),2.92(br.s.,4H),1.98(t,J＝6.79Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝505.44.

实施例200：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-200)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(50.6mg，0.136mmol)制备，得到褐色固体形式的标题化合物(25.4mg，43.2％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.21(br.s.,1H),8.32(d,J＝7.95Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝8.44Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J＝8.31Hz,1H),7.45(d,J＝5.62Hz,1H),7.15(d,J＝8.44Hz,1H),6.96(s,2H),3.75(br.s.,4H),3.66(s,2H),3.30(s,4H),2.96(br.s.,4H),1.68(br.s.,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝519.54.

实施例201：6-(3-氨基-5-氟-6-(5-吗啉代吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-201)

向无水THF(2mL)中的4-(6-溴吡啶-3-基)吗啉(63.5mg，0.261mmol)的-78℃溶液中，加入正丁基锂1.6M己烷溶液(0.163ml，0.261mmol)。30分钟后，逐滴加入双(三丁基锡)(0.132ml，0.261mmol)，并使其升温至室温过夜。将反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，然后用EtOAc(3x20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩，得到黄色油状的4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)吗啉中间体，将其以粗产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。将4-(6-(三丁基锡基)吡啶-3-基)吗啉添加到6-(3-氨基-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、四(三苯基膦)钯(0)(13.71mg，0.012mmol)和甲苯(2mL)中。将该体系用氮气冲扫，并在110℃下加热过夜。将反应物浓缩到硅藻土上，并通过快速色谱法(Biotage，硅胶)(用0-10％ MeOH/DCM+1％ NH₄OH洗脱)进行纯化，然后通过快速色谱法(Biotage，反向硅胶，用0-100％ ACN/H₂O洗脱)再次纯化。收集所需的级分，浓缩，并在冷冻干燥机上干燥，得到淡黄色固体形式的标题化合物(6.1mg，12.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.36(d,J＝2.57Hz,1H),7.98(br.s.,1H),7.94(d,J＝7.95Hz,1H),7.81(d,J＝8.80Hz,1H),7.68(d,J＝8.19Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(dd,J＝8.93,2.81Hz,1H),6.87(s,2H),3.74-3.80(m,4H),3.40-3.44(m,2H),3.21-3.25(m,4H),2.98(t,J＝6.48Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝421.39.

实施例202：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-202)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(49.3mg，0.137mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(13.1mg，22.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝5.38Hz,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H),7.72(d,J＝8.31Hz,1H),7.14(d,J＝8.44Hz,1H),7.07(d,J＝5.38Hz,1H),6.92(s,2H),3.75(d,J＝3.55Hz,4H),3.61(s,2H),3.18(t,J＝6.79Hz,4H),2.93(br.s.,4H),2.27(s,3H),1.98(quin,J＝6.85Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝501.49.

实施例203：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-吗啉代-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-203)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(51.2mg，0.137mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(15.6mg，26.5％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝5.14Hz,1H),8.32(d,J＝8.19Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝8.31Hz,1H),7.73(d,J＝8.44Hz,1H),7.15(d,J＝8.44Hz,1H),7.07(d,J＝5.01Hz,1H),6.92(s,2H),3.75(d,J＝4.03Hz,4H),3.66(s,2H),3.30(s,4H),2.97(br.s.,4H),2.26(s,3H),1.68(br.s.,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝515.59.

实施例204：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-204)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(48.6mg，0.136mmol)制备，得到黄褐色固体形式的标题化合物(6.0mg，10.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.21(br.s.,1H),8.32(d,J＝7.95Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝8.07Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.72(d,J＝7.70Hz,1H),7.45(br.s.,1H),7.37(d,J＝8.07Hz,1H),7.00(br.s.,2H),3.96(d,J＝8.80Hz,2H),3.64(s,2H),3.47(t,J＝11.19Hz,3H),3.16(t,J＝6.72Hz,4H),1.98(t,J＝6.79Hz,2H),1.61-1.74(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝504.44.

实施例205：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-205)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(51.0mg，0.137mmol)制备，得到黄褐色固体形式的标题化合物(27.3mg，46.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.15(br.s.,1H),8.33(d,J＝8.07Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.84(d,J＝8.07Hz,1H),7.81(br.s.,1H),7.74(d,J＝7.58Hz,1H),7.38(d,J＝7.70Hz,1H),7.07(br.s.,1H),6.96(br.s.,2H),3.96(d,J＝8.80Hz,2H),3.68(br.s.,2H),3.45(t,J＝11.31Hz,2H),3.20(br.s.,1H),2.26(br.s.,3H),1.60-1.77(m,8H)；LCMS:[M+H]⁺＝514.46.

实施例206：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-206)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(49.1mg，0.137mmol)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(13.4mg，23.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.15(br.s.,1H),8.33(d,J＝7.34Hz,1H),7.97-8.04(m,1H),7.85(d,J＝7.34Hz,1H),7.81(br.s.,1H),7.72(d,J＝5.99Hz,1H),7.36(d,J＝7.21Hz,1H),7.07(br.s.,1H),6.96(br.s.,2H),3.96(d,J＝8.68Hz,2H),3.65(br.s.,2H),3.44-3.51(m,2H),3.07-3.21(m,4H),2.27(br.s.,3H),1.99(br.s.,2H),1.55-1.81(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝500.42.

实施例207：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-207)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(50.5mg，0.136mmol)制备，得到米色固体产物(9.6mg，16.4％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm11.21(br.s.,1H),8.32(d,J＝7.58Hz,1H),8.06(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.82Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.74(d,J＝6.97Hz,1H),7.44(br.s.,1H),7.39(d,J＝7.70Hz,1H),6.99(br.s.,2H),3.96(d,J＝8.68Hz,2H),3.68(br.s.,2H),3.40-3.51(m,4H),3.21(br.s.,2H),1.55-1.79(m,9H)；LCMS:[M+H]⁺＝518.54.

实施例208：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-208)

步骤1：1-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)氮杂环丁烷的制备

由5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲醛(400mg，1.403mmol)和氮杂环丁烷(0.284ml，4.21mmol)制备。标题化合物分离为无色油状物(272mg，57％收率，95％纯度)。LCMS:[M+H]⁺＝326.30

步骤2：1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷

由1-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)氮杂环丁烷(180mg，0.524mmol)制备，得到棕色固体形式的标题化合物(196mg，95％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝374.50.

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(46.5mg，0.138mmol)和1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.165mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(29mg，40％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.00(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.82(br.s.,1H),7.70(dd,J＝13.88,8.50Hz,2H),7.65(s,1H),7.14(d,J＝8.68Hz,1H),6.81(br.s.,2H),4.63-4.79(m,1H),3.85-3.90(m,2H),3.69(br.s.,2H),3.52-3.57(m,2H),3.43(d,J＝4.28Hz,4H),3.30-3.32(m,2H),3.30-3.32(m,2H),2.99(t,J＝6.36Hz,2H),1.97-2.10(m,4H),1.66(td,J＝8.31,4.03Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝504.44.

实施例209：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-209)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.0mg，0.138mmol)和1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.165mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(40mg，53％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.16(br.s.,1H),7.75-7.81(m,1H),7.76(br.s.,1H),7.61-7.70(m,2H),7.52(d,J＝6.72Hz,1H),7.08-7.17(m,1H),6.65-6.86(m,2H),4.66(dt,J＝7.52,3.82Hz,1H),3.84-3.92(m,2H),3.65(br.s.,2H),3.53(d,J＝8.68Hz,2H),3.42(d,J＝4.16Hz,4H),3.23-3.27(m,2H),2.96(t,J＝6.17Hz,2H),1.92-2.08(m,4H),1.60-1.71(m,2H),0.00-0.00(m,1H)；LCMS:[M+H]+＝522.49.

实施例210：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-207)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.0mg，0.138mmol)和1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氮杂环丁烷(65mg，0.165mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(46mg，61％收率)。¹H NMR(500MHz)δppm 8.05(br,DMSO-d₆).s.,1H),7.81(br.s.,1H),7.71(d,J＝8.44Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝11.98Hz,1H),7.14(d,J＝8.68Hz,1H),6.91(br.s.,2H),4.68(dd,J＝7.40,3.73Hz,1H),3.87(dd,J＝11.07,4.83Hz,2H),3.66(br.s.,4H),3.50-3.58(m,4H),3.24-3.29(m,2H),2.98(t,J＝6.05Hz,2H),1.97-2.08(m,4H),1.66(ddd,J＝12.35,8.25,3.85Hz,2H)；LCMS:[M+H]+＝522.61.

实施例211：(S)-6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-211)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(48.2mg，0.143mmol)和(S)-N,N-二甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(65mg，0.171mmol，依次由5-溴-2-氟苯甲醛和(S)-2-甲基-吗啉以与前面的实施例类似的一系列步骤制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(33mg，45％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.97-8.03(m,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J＝8.19Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.07Hz,1H),7.64(s,1H),7.14-7.21(m,1H),6.82(br.s.,2H),3.87(d,J＝10.64Hz,1H),3.68-3.77(m,2H),3.68-3.77(m,2H),3.47(br.s.,2H),3.43(br.s.,2H),3.16(d,J＝11.37Hz,1H),3.07(d,J＝11.25Hz,1H),2.99(t,J＝6.30Hz,2H),2.69-2.77(m,1H),2.41-2.46(m,1H),2.20(br.s.,6H),1.12(d,J＝6.11Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.46.

实施例212：(S)-6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-212)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50.7mg，0.143mmol)和(S)-N,N-二甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(65mg，0.171mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(35mg，46％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.16(br.s.,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝8.44Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.65(d,J＝10.15Hz,1H),7.51(d,J＝6.72Hz,1H),7.14(d,J＝8.44Hz,1H),6.78(br.s.,2H),3.82-3.89(m,1H),3.66-3.74(m,2H),3.42-3.47(m,4H),3.14(d,J＝11.25Hz,1H),3.05(d,J＝11.25Hz,1H),2.95(t,J＝6.24Hz,2H),2.71-2.78(m,1H),2.40-2.47(m,1H),2.18(s,6H),1.12(d,J＝6.24Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.51.

实施例213：(S)-6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-213)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50.7mg，0.143mmol)和(S)-N,N-二甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(65mg，0.171mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(41mg，54％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.04(br.s.,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝8.19Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝11.86Hz,1H),7.16(d,J＝8.44Hz,1H),6.92(s,2H),3.87(d,J＝10.64Hz,1H),3.68-3.77(m,2H),3.46(br.s.,2H),3.32-3.33(m,2H),3.32-3.33(m,2H),3.32(br.s.,2H),3.17(d,J＝11.00Hz,1H),3.07(d,J＝11.25Hz,1H),2.97(t,J＝6.05Hz,2H),2.72-2.79(m,1H),2.45(t,J＝10.64Hz,1H),2.20(s,6H),1.08-1.17(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝509.45.

实施例214：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-214)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(46.6mg，0.138mmol)和((S)-4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基吗啉(65mg，0.166mmol，以由(S)-5-溴-2-(2-甲基吗啉代)苯甲醛和氮杂环丁烷开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(31mg，42％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.99(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.85(s,1H),7.70(t,J＝6.79Hz,2H),7.65(s,1H),7.12(d,J＝8.44Hz,1H),6.83(s,2H),3.87(d,J＝10.76Hz,1H),3.68-3.76(m,2H),3.61(s,2H),3.43(d,J＝4.40Hz,2H),3.18(t,J＝6.36Hz,4H),3.11(d,J＝11.37Hz,1H),3.04(d,J＝11.37Hz,1H),2.99(t,J＝6.36Hz,2H),2.68-2.75(m,1H),2.44(t,J＝10.64Hz,1H),1.99(quin,J＝6.72Hz,2H),1.13(d,J＝6.24Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝503.50.

实施例215：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-215)

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由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.1mg，0.138mmol)和(S)-4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基吗啉(65mg，0.166mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(22mg，29％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.16(br.s.,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝9.90Hz,2H),7.52(d,J＝6.72Hz,1H),7.10(d,J＝8.44Hz,1H),6.79(br.s.,2H),3.87(d,J＝10.76Hz,1H),3.71(d,J＝9.66Hz,2H),3.60(s,2H),3.43(br.s.,2H),3.16(t,J＝6.42Hz,4H),3.10(d,J＝11.37Hz,1H),3.03(d,J＝11.25Hz,1H),2.96(t,J＝6.05Hz,2H),2.71(t,J＝10.33Hz,1H),2.44(t,J＝10.58Hz,1H),1.98(quin,J＝6.69Hz,2H),1.13(d,J＝6.11Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝521.48.

实施例216：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(2-甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-216)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.1mg，0.138mmol)和(S)-4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基吗啉(65mg，0.166mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(19mg，25％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.05(br.s.,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝8.19Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝11.86Hz,1H),7.12(d,J＝8.44Hz,1H),6.84-7.00(m,2H),3.87(d,J＝10.76Hz,1H),3.71(d,J＝9.90Hz,2H),3.61(br.s.,2H),3.37(br.s.,2H),3.18(t,J＝6.05Hz,4H),3.11(d,J＝11.37Hz,1H),3.04(d,J＝11.37Hz,1H),2.97(t,J＝5.87Hz,2H),2.72(t,J＝10.39Hz,1H),2.41-2.46(m,1H),1.97-2.05(m,2H),1.13(d,J＝6.11Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝521.55.

实施例217：(R)-7-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-217)

实施例218：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-218)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和(R)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷盐酸盐(61.8mg，0.146mmol，依次使用由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛和(R)-2-甲基吡咯烷开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到标题化合物(6.5mg，10.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04(br s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.49(s,1H),7.42(br d,J＝12.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(s,2H),4.19(br d,J＝12.6Hz,1H),3.97(br d,J＝9.0Hz,2H),3.47-3.25(m,5H),3.08(brd,J＝11.6Hz,1H),2.96(br t,J＝6.2Hz,2H),2.68(brt,J＝7.1Hz,1H),2.42(br d,J＝4.3Hz,1H),2.07(br d,J＝8.3Hz,1H),1.98-1.88(m,1H),1.80-1.49(m,6H),1.38-1.27(m,1H),1.18(d,J＝5.9Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝534.52.

实施例219：(S)-7-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-219)

由7-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(40mg，0.109mmol)和(S)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷盐酸盐(45.8mg，0.109mmol，依次使用由5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲醛和(S)-2-甲基吡咯烷开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到标题化合物(20mg，33.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝12.31(br d,J＝2.7Hz,1H),7.81-7.70(m,3H),7.50(d,J＝11.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,2H),4.20(d,J＝12.6Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.46-3.37(m,2H),3.33-3.24(m,1H),3.08(d,J＝12.7Hz,1H),2.73-2.64(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.37(s,3H),2.07(q,J＝8.6Hz,1H),2.00-1.89(m,1H),1.82-1.50(m,6H),1.40-1.29(m,1H),1.19(d,J＝5.9Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝547.49.

实施例220：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-220)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和(S)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷盐酸盐(47.5mg，0.113mmol)制备，得到标题化合物(21mg，34.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.04(br s,1H),7.73(br s,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝11.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(s,2H),4.19(d,J＝12.6Hz,1H),3.97(br d,J＝9.3Hz,2H),3.45-3.30(m,4H),3.25(br t,J＝11.3Hz,1H),3.06(br d,J＝12.7Hz,1H),2.96(br t,J＝6.2Hz,2H),2.67(br t,J＝7.5Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.82-1.49(m,6H),1.37-1.27(m,1H),1.17(d,J＝5.9Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝534.52.

实施例221：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-221)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)与4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(34.0mg，0.113mmol)反应，得到标题化合物(30mg，58.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04(br s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.48(s,1H),7.42(br d,J＝11.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(s,2H),3.96(br dd,J＝2.7,10.8Hz,2H),3.48(br t,J＝11.0Hz,2H),3.36(br t,J＝5.9Hz,2H),,3.05-2.93(m,3H),2.38(s,3H),1.76-1.59(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝451.41.

实施例222：6-(3-氨基-5-氟-6-(3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-222)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(34.0mg，0.113mmol)制备，得到标题化合物((18.3mg，35.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.16(br s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.50(br d,J＝6.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(br s,2H),3.96(br d,J＝9.8Hz,2H),3.52-3.37(m,4H),3.04-2.90(m,3H),2.36(s,3H),1.75-1.57(m,4H)；LCMS:[M+H]⁺＝451.47.

实施例223：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-223)

步骤1：6-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在室温下，将6-溴-4,4-二氟-3-羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.20g，7.91mmol)与二氯甲烷(80ml)混合。然后加入甲磺酸(2.054ml，31.6mmol)。反应混合物变为澄清的溶液。加入三乙基硅烷(9.0mL，56.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并过滤。将滤液用硅胶浓缩，通过柱色谱法(用20-40％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到产物。LCMS:[M+H]⁺＝261.92.

步骤2：4,4-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在90℃下，将来自(1.64g，6.26mmol)的4,4-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.26g，65.1％收率)(约67％纯度)与双(频哪醇合)二硼(1.907g，7.51mmol)、乙酸钾(1.843g，18.77mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.459g，0.626mmol)混合在1,4-二噁烷(38ml)中，持续1.5小时，得到产物(1.26g，65.1％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝310.00；

步骤3：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

在88℃下，将4-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.26g，4.08mmol)(67％纯度)、5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(1.296g，4.08mmol)、Na₂CO₃·H₂O(1.011g，8.15mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.286g，0.408mmol)在乙腈(40ml)中反应过夜。进行标准后处理，得到产物(657mg，43.1％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.61-8.60(m,1H),8.54(br s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.11(s,2H),4.01-3.90(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝373.19.

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.107mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(40.9mg，0.107mmol)制备，得到标题化合物(23.4mg，42.1％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.23-8.18(m,1H),8.17-8.12(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),4.06(br dd,J＝3.9,11.1Hz,2H),3.98(t,J＝12.7Hz,2H),3.66-3.54(m,4H),3.30-3.24(m,1H),2.29(s,6H),1.86(dq,J＝3.4,12.5Hz,2H),1.73(br d,J＝12.3Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝512.39.

实施例224：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-224)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.08mmol)和N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(28.9mg，0.080mmol)制备，得到标题化合物(25.4mg，58.5％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.22-8.18(m,1H),8.17-8.12(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),4.06(br dd,J＝3.9,11.4Hz,2H),3.97(t,J＝12.7Hz,2H),3.64(br s,2H),3.59(br t,J＝11.6Hz,2H),3.39-3.31(m,1H),2.62-2.46(m,2H),2.24(s,3H),1.95-1.79(m,2H),1.73(br d,J＝11.9Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝526.50.

实施例225 6-(3-氨基-6-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((乙基(甲基)氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-225)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.107mmol)与N-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺盐酸盐(42.2mg，0.107mmol)反应，得到标题化合物(25mg，41.3％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ＝8.22-8.18(m,1H),8.18-8.13(m,2H),8.06(s,1H),7.82(br d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.69(br s,1H),4.28(brd,J＝2.2Hz,2H),4.03-3.96(m,2H),3.96-3.89(m,3H),3.64(s,2H),2.50(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(br s,2H),2.23(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝524.49.

实施例226：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-226)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮的混合物(4:1)(60mg，0.170mmol)和(R)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(65.5mg，0.170mmol)制备，纯化后得到黄色固体形式的标题化合物(19.6mg，21.50％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝5.5Hz,1H),4.31(brd,J＝13.0Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.60(br t,J＝11.7Hz,2H),3.48-3.36(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.65-2.45(m,1H),2.33-2.18(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.98-1.62(m,6H),1.55-1.43(m,1H),1.30(br d,J＝6.0Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝532.39.

实施例227：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-227)

上述纯化还得到(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(3.5mg，3.67％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.06(br d,J＝8.4Hz,1H),7.93(br s,1H),7.90(br d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),4.34(br d,J＝13.0Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.61(br t,J＝11.6Hz,2H),3.33(br d,J＝1.1Hz,2H),3.06-2.83(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.46-2.26(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.98-1.66(m,6H),1.57-1.45(m,1H),1.31(br d,J＝5.5Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝548.37.

实施例228：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-228)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮的混合物(4:1)(60mg，0.170mmol)和(S)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(65.5mg，0.170mmol)制备，得到标题化合物(13.2mg，14.5％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄+一滴CF₃CO₂D)δ＝8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.12-8.00(m,3H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.5Hz,1H),4.74(d,J＝13.7Hz,1H),4.37(d,J＝13.7Hz,1H),4.12-4.03(m,2H),3.75-3.60(m,3H),3.55-3.45(m,1H),3.16-3.05(m,1H),2.48-2.34(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.06-1.84(m,4H),1.83-1.70(m,3H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝532.51.

实施例229：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-229)

前一实施例的反应经过纯化得到标题化合物(3.1mg，3.0％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.95(br d,J＝8.1Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.37-7.30(m,2H),4.31-4.21(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.35-3.62(m,4H),2.98-2.79(m,1H),2.65-2.45(m,1H),2.37-2.18(m,1H),2.09-1.92(m,1H),1.90-1.52(m,6H),1.45-1.34(m,1H),1.29-1.16(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝548.16.

实施例230：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-230)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮的混合物(4:1)(60mg，0.170mmol)和1-(2-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(69.8mg，0.170mmol)制备，纯化后得到标题化合物(27.9mg，31.1％收率)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(br d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.71(s,2H),3.04(br d,J＝11.4Hz,2H),2.48(t,J＝10.8Hz,2H),2.34(s,6H),1.20(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝521.15

实施例231：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-231)

前一实施例的纯化还可得到标题化合物(7.3mg，7.35％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.08-8.00(m,2H),7.88(br d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),3.94-3.85(m,2H),3.73(br s,2H),3.05(br d,J＝11.1Hz,2H),2.49(br t,J＝10.9Hz,2H),2.35(s,6H),1.20(d,J＝6.2Hz,6H)；[M+H]⁺＝537.25.

实施例232：(R)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-232)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.08mmol)与(R)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷盐酸盐(33.9mg，0.080mmol)反应，得到标题化合物(18.6mg，36.2％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.23-8.11(m,3H),7.93-7.84(m,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(br d,J＝12.8Hz,1H),4.06(brdd,J＝4.9,11.2Hz,2H),3.98(t,J＝12.8Hz,2H),3.59(br t,J＝11.9Hz,2H),3.42-3.33(m,2H),2.98(br s,1H),2.81-2.63(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.91-1.67(m,6H),1.55-1.44(m,1H),1.35-1.27(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝552.44.

实施例233：(S)-6-(3-氨基-5-氟-6-(3-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-233)

在120℃的MW下，将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.08mmol)与(S)-2-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷盐酸盐(33.9mg，0.080mmol)、碳酸钾(44.4mg，0.322mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(9.29mg，8.04μmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中反应50分钟，得到标题化合物(7.6mg，16.8％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝8.29-8.11(m,3H),7.95-7.80(m,2H),7.41(br d,J＝8.1Hz,1H),4.30(br d,J＝10.5Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),3.98(t,J＝12.8Hz,2H),3.58(br t,J＝11.7Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),2.91(br d,J＝5.6Hz,1H),2.70-2.46(m,1H),2.36-2.15(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.96-1.61(m,6H),1.56-1.39(m,1H),1.28(br d,J＝5.6Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝552.42.

实施例234：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-234)

步骤1：(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酸

在氮气气氛下，在0℃下，向THF(75mL)中逐份加入氢化钠(60％，1.38g，34.56mmol)。逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(6.85mL，34.56mmol)，并在0℃下搅拌20分钟，将所得的混合物逐滴添加到THF(50mL)中的1-(3-溴-4-氟苯基)乙烷-1-酮(5g，23.04mmol)的溶液中，并将所得的混合物回流16小时。之后将混合物用水(200mL)稀释，并用DCM(3x150mL)进行萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到黄色油状物。将该油状物溶解在MeOH(25mL)中，加入NaH(4.6g，226.13mmol)和水(15mL)，并将反应物质在50℃下加热2小时。浓缩反应物质以蒸发有机物，并且将所得的水溶液用2M HCl水溶液酸化，并用EtOAc(2x150mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到白色固体产物(3.5g，58.6％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝258.9.

步骤2：(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酰氯

在0℃下，向DCM(35mL)和DMF(0.2mL)中的(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酸(3.5g，13.58mmol)的冷却溶液中，逐滴加入草酰氯(2.05g，16.21mmol)，将反应物质升温至室温，并在相同温度下搅拌3小时。反应完成后，将反应物质浓缩，并与甲苯(2x20mL)和DCM(2x20mL)共沸，得到白色固体形式的粗产物(3.5g)，将该粗产物用于下一步骤，而无需分析和进一步纯化。

步骤3：(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酰叠氮化物

在0℃下，向1,4-二噁烷(35mL)中的(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酰氯(3.5g，12.61mmol)的粗产物的冷却溶液中，加入叠氮化钠(1.47g，22.70mmol)在1,4-二噁烷和水(15mL)的1:1混合物中的悬浮液，将反应物质逐渐升温至室温，并在相同温度下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应物质用水(30mL)稀释，并用乙醚(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(3x100mL)和水(3x100mL)反冲洗，经Na₂SO₄干燥，并将有机层直接用于下一步骤。

步骤4：6-溴-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

用1,2-二氯苯(30mL)处理(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酰叠氮化物的乙醚层，并在真空下除去乙醚，得到1,2-二氯苯中的(E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酰叠氮化物的溶液。在120℃下，将酰基叠氮化物在1,2-二氯苯中的溶液在30分钟内逐滴添加到碘(0.4g)在1,2-二氯苯(30mL)中的溶液中。然后将混合物在190℃下搅拌16小时，使其冷却至室温，并添加到己烷(1000mL)中。将悬浮液搅拌1小时，将所得的固体用EtOAc(50mL)和DCM(50ml)洗涤，并在真空下干燥，得到淡黄色固体产物(0.8g，25.36％)。LCMS:[M+2]⁺＝258.

步骤4：(7-氟-4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸

由6-溴-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(800mg，3.12mmol)制备，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝222.29.

步骤5：6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由5-溴-6-氟-3-碘吡嗪-2-胺(478mg，1.504mmol)和(7-氟-4-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)硼酸(432mg，1.955mmol)制备，得到米色固体产物(95mg，17.2％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝367.23.

步骤6：6-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.057mmol)和4-(4-异丙基哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(22.67mg，0.069mmol)制备，得到黄褐色固体形式的标题化合物(2.7mg，62％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.26(br.s.,1H),7.99(d,J＝10.27Hz,1H),7.82(d,J＝6.60Hz,1H),7.70(d,J＝8.19Hz,2H),7.05(br.s.,1H),6.99(d,J＝8.80Hz,2H),6.72(br.s.,2H),3.17(br.s.,4H),2.65-2.70(m,1H),2.56(d,J＝4.28Hz,4H),2.23(s,3H),1.00(d,J＝6.36Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝491.46.

实施例235：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-235)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.057mmol)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(24.02mg，0.063mmol)制备，得到黄褐色固体形式的标题化合物(3.3mg，11.4％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.27(br.s.,1H),7.99(d,J＝10.03Hz,1H),7.83(d,J＝5.99Hz,1H),7.70(br.s.,2H),7.38(d,J＝7.58Hz,1H),7.05(br.s.,1H),6.88(br.s.,2H),3.95(d,J＝8.93Hz,2H),3.44(br.s.,4H),3.20(br.s.,1H),2.23(br.s.,3H),2.15(br.s.,6H),1.71(d,J＝10.27Hz,2H),1.57-1.65(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.38.

实施例236：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-6-吗啉代吡啶-3-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-236)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-6-吗啉代吡啶-3-基)硼酸(36.4mg，0.137mmol)制备，得到灰色固体产物(26.8mg，47.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝5.38Hz,1H),8.65(s,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.31Hz,1H),7.07(d,J＝4.52Hz,1H),7.01(s,2H),3.73-3.77(m,4H),3.41(s,2H),3.18-3.22(m,4H),2.26(s,3H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝490.46.

实施例237：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-6-吗啉代吡啶-3-基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-237)

步骤1：5-溴-2-吗啉代吡啶-3-甲醛

向N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的5-溴-2-氟吡啶-3-甲醛(1.0g，4.90mmol)和碳酸钾(1.355g，9.80mmol)的溶液中，加入吗啉(0.444ml，5.15mmol)。将反应物在80℃下搅拌2小时。将混合物在水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯(20ml)洗涤。将合并的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过快速sgc(用0-30％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化。收集所需的级分，浓缩，并在真空下干燥，得到黄色固体产物(895mg，67.3％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝271.10.

步骤2：1-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺

向二氯甲烷(10ml)中的5-溴-2-吗啉代吡啶-3-甲醛(250mg，0.922mmol)的溶液中，加入二甲胺2.0M THF溶液(1.383ml，2.77mmol)，之后加入冰乙酸(5.27mL，0.092mmol)。在室温下搅拌10分钟后，逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(586mg，2.77mmol)，并将白色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应物用1M NaOH(水)溶液碱化。分离有机相，并将水相用DCM(2x)进一步洗涤。合并的有机相用盐水(1x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到灰白色固体形式的1-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(266mg，0.886mmol，96％收率)。将该物质进行下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺＝300.28.

步骤3：(5-((二甲基氨基)甲基)-6-吗啉代吡啶-3-基)硼酸

由1-(5-溴-2-吗啉代吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(150mg，0.500mmol)制备，得到硼酸，将该硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝266.37.

步骤4：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-6-吗啉代吡啶-3-基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.119mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-6-吗啉代吡啶-3-基)硼酸(37.7mg，0.142mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(30.2mg，53.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm8.64(s,1H),8.14(s,1H),7.98(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.95Hz,1H),7.68(d,J＝8.19Hz,1H),7.65(s,1H),6.91(s,2H),3.71-3.77(m,4H),3.39-3.45(m,4H),3.17-3.23(m,4H),2.98(t,J＝6.42Hz,2H),2.18(s,6H)；LCMS[M+H]⁺＝478.36.

实施例238：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-238)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙胺(44.8mg，0.125mmol)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(9.6mg，16.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.20(br.s.,1H),8.32(d,J＝8.19Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝8.31Hz,1H),7.72-7.77(m,2H),7.44(d,J＝5.62Hz,1H),7.40(d,J＝8.56Hz,1H),6.99(s,2H),3.96(dd,J＝10.76,3.30Hz,2H),3.52(s,2H),3.43(t,J＝11.19Hz,2H),3.25(t,J＝11.80Hz,1H),2.41(q,J＝7.09Hz,2H),2.10(s,3H),1.67-1.76(m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.04(t,J＝7.09Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝506.44.

实施例239：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-239)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.115mmol)和N-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙烷(45.3mg，0.126mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(28.2mg，49.1％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.14(d,J＝5.38Hz,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.31Hz,1H),7.73-7.79(m,2H),7.39(d,J＝8.80Hz,1H),7.07(d,J＝4.65Hz,1H),6.96(s,2H),3.96(dd,J＝10.76,3.18Hz,2H),3.51(s,2H),3.43(t,J＝11.00Hz,2H),3.19-3.28(m,1H),2.41(q,J＝7.09Hz,2H),2.26(s,3H),2.10(s,3H),1.68-1.78(m,2H),1.60-1.67(m,2H),1.04(t,J＝7.03Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝502.43.

实施例240：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-240)

步骤1：2-氟-6-吗啉代苯甲醛

由2,6-二氟苯甲醛(5g，35.2mmol)和吗啉(3.64mL，42.2mmol)制备。产物分离为淡黄色油状物(3.624g，49％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝210.00

步骤2：3-溴-2-氟-6-吗啉代苯甲醛

向保持在冰浴中的CH₂Cl₂(40ml)中的2-氟-6-吗啉代苯甲醛(1.50g，1.169mmol)的溶液中，在5分钟内逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.531g，8.6mmol)。一旦添加完成，则移除冷却浴，并使反应混合物在室温下搅拌75分钟。将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(用含有0-15％乙酸乙酯的己烷洗脱)进行纯化，以分离出黄色固体形式的标题化合物(1.69g，98％)。LCMS:[M+H]⁺＝288.25

步骤3：1-(3-溴-2-氟-6-吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺

按照与实施例3，步骤1类似的流程，使用3-溴-2-氟-6-吗啉代苯甲醛(300mg，1.041mmol)实施例58，步骤2和二甲胺2.0M THF溶液(2.08ml，4.16mmol)作为胺制备。标题化合物分离为灰白色固体(332mg，95％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝325.32

步骤4：1-(2-氟-6-吗啉代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

由1-(3-溴-2-氟-6-吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺(50mg，0.158mmol)实施例58，步骤3制备。标题化合物分离为棕色固体，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(57mg，55％收率，86％纯度)；LCMS:[M+H]⁺＝365.35.

步骤5：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮)

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由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.6mg，0.112mmol)和1-(2-氟-6-吗啉代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(57mg，0.134mmol)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(10.5mg，18％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d)δ＝8.04-7.96(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.56-7.46(m,1H),7.12-7.02(m,1H),7.00-6.85(m,2H),3.77(br s,4H),3.50(br s,2H),3.41(br s,2H),3.11(br s,4H),2.98(br d,J＝5.6Hz,2H),2.32-2.10(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝495.41.

实施例241：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-241)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.2mg，0.116mmol)和(3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(50mg，0.139mmol)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(8mg，13％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ＝7.81-7.71(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.17-7.11(m,1H),3.91-3.85(m,4H),3.72(br s,2H),3.60-3.54(m,2H),3.12-3.06(m,4H),3.06-3.02(m,2H),2.37-2.29(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝513.46.

实施例242：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-242)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41.2mg，0.116mmol)和(3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(50mg，0.139mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(32mg，51％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-7.99(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.08-6.95(m,3H),3.84-3.74(m,4H),3.49(br s,2H),3.35(br d,J＝2.4Hz,2H),3.17-3.04(m,4H),2.99-2.92(m,2H),2.28-2.18(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝513.46.

实施例243：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-243)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(36.3mg，0.108mmol)和(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(50mg，0.129mmol，依次以从3-溴-2-氟-6-吗啉代苯甲醛和氮杂环丁烷开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(18mg，31％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.9-8.0(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.56(s,1H),7.4-7.5(m,1H),7.0-7.1(m,1H),3.8-3.9(m,2H),3.7-3.8(m,4H),3.4-3.5(m,6H),2.9-3.0(m,2H),2.8-2.9(m,4H),1.9-2.1(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.38.

实施例244：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-244)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(38.2mg，0.108mmol)和(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(50mg，0.129mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(20mg，33％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.42(br t,1H,J＝8.4Hz),7.0-7.0(m,1H),6.8-7.0(m,2H),3.76(br s,4H),3.6-3.6(m,2H),3.41(br s,2H),3.22(br t,4H,J＝6.2Hz),3.07(br s,4H),2.93(br t,2H,J＝6.1Hz),1.9-1.9(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝525.37

实施例245：6-(3-氨基-6-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-245)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(38.2mg，0.108mmol)和(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(50mg，0.129mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(17mg，29％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.1(m,1H),7.5-7.5(m,2H),7.4-7.4(m,1H),7.0-7.1(m,3H),3.8-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.35(br s,2H),3.2-3.3(m,4H),3.0-3.1(m,4H),2.9-3.0(m,2H),1.9-2.0(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝525.37.

实施例246：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-246)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39.6mg，0.111mmol)和(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(45mg，0.134mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(18mg，29％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br s,1H),7.6-7.7(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.90(br s,2H),3.7-3.8(m,4H),3.5-3.6(m,2H),3.4-3.4(m,2H),3.1-3.2(m,4H),2.9-3.0(m,2H),2.4-2.5(m,2H),2.16(br s,3H),1.0-1.1(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝527.44.

实施例247：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-247)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39.6mg，0.111mmol)和(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(45mg，0.134mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(21mg，33％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.5-7.6(m,2H),7.5-7.5(m,1H),7.1-7.2(m,1H),3.9-3.9(m,4H),3.76(br s,2H),3.5-3.5(m,2H),3.1-3.1(m,4H),3.0-3.1(m,2H),2.6-2.7(m,2H),2.2-2.3(m,3H),1.1-1.2(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝527.37.

实施例248：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-248)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37.6mg，0.111mmol)和(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(45mg，0.134mmol，由3-溴-2-氟-6-吗啉代苯甲醛和N-乙基甲基胺，使用与前面的实施例类似的顺序制备)制备，得到白色固体形式的标题化合物(15mg，25％收率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.9-8.0(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.56(s,1H),7.43(t,1H,J＝8.3Hz),7.0-7.1(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,2H),2.97(br d,6H,J＝5.4Hz),2.5-2.5(m,2H),2.2-2.2(m,3H),1.0-1.1(m,3H)；LCMS:[M+H]+＝509.45.

实施例249：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-249)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(67.5mg，0.190mmol)和1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(80mg，0.247mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(28mg，32％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.1-8.2(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.5-7.6(m,1H),7.07(d,1H,J＝8.7Hz),6.7-6.8(m,2H),3.8-3.9(m,3H),3.4-3.5(m,4H),2.9-3.0(m,2H),2.1-2.2(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝440.32.

实施例250：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-250)

步骤1：1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

由1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(225mg，0.922mmol)制备，得到棕色固体产物(268mg，基于95％纯度的95％收率)；LCMS:[M+H]⁺＝292.32.

步骤2：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(64.1mg，0.190mmol)和1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(80mg，0.247mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(14mg，16％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.0-8.0(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.6-7.6(m,1H),7.1-7.1(m,1H),6.8-6.8(m,2H),3.8-3.9(m,3H),3.5-3.5(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.0-3.0(m,2H),2.21(br s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝422.46.

实施例251：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-251)

步骤1：(S)-6-(2-氨基-5-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮

以类似的方式，(S)-5-溴-N,N-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(0.99g，93％收率)由(S)-5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基胺盐酸盐(1.1012g，4.40mmol)与37％甲醛的水溶液(1.427g，17.58mmol)、乙酸钠(0.361g，4.40mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.79g，13.19mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(5mL)中在室温下反应30分钟制备，得到产物(0.99g，93％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝242.23

步骤2：(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺

在90-95℃下，将(S)-5-溴-N,N-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(0.99g，4.09mmol)与双(频哪醇合)二硼(1.246g，4.91mmol)、乙酸钾(1.204g，12.27mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.299g，0.409mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中反应过夜，得到产物(0.94g，79％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝290.31

步骤3：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-251)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮的(4:1)混合物(100mg，0.283mmol)和(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(82mg，0.283mmol)制备，得到标题化合物(30.4mg，24.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.21(br d,J＝3.1Hz,1H),8.32(br d,J＝8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(br s,1H),7.77(br d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),6.96-6.88(m,3H),4.68-4.50(m,2H),4.46-4.36(m,1H),2.14(br s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝436.31.

实施例252：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氯异喹啉-1(2H)-酮(I-252)

从前一实施例中纯化得到标题化合物(7.2mg，5.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.63(br d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝7.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.95(br d,J＝8.3Hz,1H),7.84(br s,1H),7.77(br d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.2Hz,1H),6.97-6.86(m,3H),4.69-4.51(m,2H),4.48-4.39(m,1H),2.15(br s,6H)；δ＝-81.23；LCMS:[M+H]⁺＝452.24.

实施例253：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(I-253)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,8-二氟异喹啉-1(2H)-酮(25mg，0.067mmol)和(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(19.48mg，0.067mmol)制备，得到标题化合物(7.9mg mmol，25.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.19(br s,1H),7.82(d,J＝14.7Hz,2H),7.76(br d,J＝8.8Hz,1H),7.65(br d,J＝12.5Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),6.98(s,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(dd,J＝2.6,10.4Hz,1H),4.53(br d,J＝7.8Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),2.12(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝454.30.

实施例254：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-34-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-254)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)与(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(32.6mg，0.113mmol)反应，得到标题化合物(30mg，59.8％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04(br s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝12.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,2H),4.58(dd,J＝2.6,10.0Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.45-4.34(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.97(br t,J＝6.2Hz,2H),2.12(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝438.31.

实施例255：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-255)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)与(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(32.6mg，0.113mmol)反应，得到标题化合物(31.8mg，63.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.15(br s,1H),7.75(s,1H),7.70(br d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝10.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,2H),4.58(dd,J＝2.8,10.0Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.46-3.39(m,2H),2.95(br t,J＝6.2Hz,2H),2.10(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝438.31.

实施例256：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-256)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.107mmol)与(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(31.0mg，0.107mmol)反应，得到标题化合物(13.8mg，27.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.52(br s,1H),8.09(s,2H),8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.74(br d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,2H),4.57(br d,J＝10.1Hz,1H),4.53(br d,J＝7.8Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),3.96(br t,J＝12.8Hz,2H),2.12(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝456.30.

实施例257：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-257)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.080mmol)与1-(2-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(33.0mg，0.080mmol)制备，得到标题化合物(23mg，51.7％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.51(br s,1H),8.09(s,2H),8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.71(br d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,2H),3.96(brt,J＝12.7Hz,2H),3.81-3.69(m,2H),3.44(s,2H),3.17(br d,J＝11.1Hz,2H),2.35(br t,J＝10.8Hz,2H),2.19(s,6H),1.11(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝541.22.

实施例258：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-258)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.119mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(40.2mg，0.142mmol，依次以从5-溴-2,4-二氟苯甲醛和N,N-二异丙基乙胺开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(18.3mg，31.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.98(br.s.,1H),7.93(d,J＝7.95Hz,1H),7.64(d,J＝7.95Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.80Hz,1H),6.98(d,J＝12.23Hz,1H),6.91(br.s.,2H),3.75(br.s.,4H),3.40(br.s.,4H),2.93-3.01(m,6H),2.15(s,6H)；LCMS[M+H]⁺495.22.

实施例259：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-259)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(38.3mg，0.136mmol)制备，得到灰白色固体形式的6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(18.1mg，31.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.20(br.s.,1H),8.30(d,J＝8.31Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝8.44Hz,1H),7.57(d,J＝8.80Hz,1H),7.44(d,J＝5.87Hz,1H),7.04(s,2H),6.99(d,J＝12.35Hz,1H),3.74(d,J＝4.03Hz,4H),3.40(s,2H),2.98(br.s.,4H),2.15(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝511.45.

实施例260：7'-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-酮(I-261)

步骤1：(2'-(叔丁氧羰基)-4'-氧代-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-7'-基)硼酸

按照与实施例1，步骤1类似的流程，由7'-溴-4'-氧代-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-2'-甲酸叔丁酯(120mg，0.341mmol)制备。标题化合物分离为棕色固体，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(108mg，95％收率，95％纯度)；LCMS:[M+H]+＝262.29(-tBu)

步骤2：7'-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4'-氧代-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-2'-甲酸叔丁酯

将乙腈(4ml)和水(0.8ml)中的3-溴-6-氟-5-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-胺(53.1mg，0.135mmol)、(2'-(叔丁氧羰基)-4'-氧代-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-7'-基)硼酸(54mg，0.162mmol)、XPhos Pd G2(13.79mg，0.018mmol)和试剂级磷酸三钾(86mg，0.404mmol)的混合物在90℃的油浴中加热2小时。将反应混合物浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(用含有0-65％ EA的己烷洗脱)进行纯化，得到米色固体形式的标题化合物(59mg，71％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝587.41

步骤3：7'-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-2',3'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-酮

由7'-(3-氨基-5-氟-6-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-4'-氧代-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-2'-甲酸叔丁酯(59mg，0.096mmol)和TFA(0.732mL，9.55mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(21mg，43％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.02-7.93(m,1H),7.80-7.70(m,2H),7.68-7.59(m,1H),7.25-7.16(m,1H),7.01(br d,J＝8.6Hz,2H),6.71(br s,2H),3.83(br d,J＝6.7Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),3.19(br s,4H),2.74-2.66(m,1H),2.62-2.55(m,4H),1.30-1.22(m,2H),1.15(brs,2H),1.01(br d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝487.39.

实施例261：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-261)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(37mg，0.106mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(35.9mg，0.127mmol)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(0.044mmol，41.2％收率)(22.1mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.14(d,J＝4.52Hz,1H),8.31(d,J＝8.31Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝8.31Hz,1H),7.57(d,J＝8.80Hz,1H),7.06(d,J＝3.06Hz,1H),6.93-7.04(m,3H),3.75(br.s.,4H),3.40(s,2H),2.98(br.s.,4H),2.24(s,3H),2.16(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.44.

实施例262：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-262)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.104mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟-4-吗啉代苯基)硼酸(37.4mg，0.125mmol)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(11.2mg，21％收率，依次以从5-溴-2,3,4-三氟苯甲醛和吗啉开始的顺序，使用与其它实施例中所述的类似的流程制备)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.99(br.s.,1H),7.93(d,J＝7.95Hz,1H),7.63(d,J＝8.07Hz,1H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝7.46Hz,1H),7.06(br.s.,2H),3.72(br.s.,4H),3.48(s,2H),3.38-3.44(m,2H),3.10(br.s.,4H),2.96(t,J＝6.42Hz,2H),2.16(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝513.40.

实施例263：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-263)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.099mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟-4-吗啉代苯基)硼酸(35.7mg，0.119mmol)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(9.6mg，18.3％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.22(d,J＝4.40Hz,1H),8.31(dd,J＝1.34,8.31Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝8.31Hz,1H),7.42-7.48(m,1H),7.40(d,J＝7.58Hz,1H),7.18(s,2H),3.72(br.s.,4H),3.48(s,2H),3.11(br.s.,4H),2.16(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝529.32.

实施例264：6-(3-氨基-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-264)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.100mmol)和(5-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟-4-吗啉代苯基)硼酸(36.1mg，0.120mmol)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(4.6mg，8.8％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.15(d,J＝5.50Hz,1H),8.31(d,J＝8.31Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J＝8.31Hz,1H),7.40(d,J＝7.46Hz,1H),7.15(s,2H),7.06(d,J＝5.01Hz,1H),3.72(br.s.,4H),3.48(s,2H),3.11(br.s.,4H),2.24(s,3H),2.16(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝525.21.

实施例265：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-265)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和(3-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(38.3mg，0.136mmol，依次以从5-溴-2,3-二氟苯甲醛和吗啉开始的顺序制备)制备，得到灰色固体形式的标题化合物(19.2mg，33.2％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.22(br.s.,1H),8.33(dd,J＝1.59,8.31Hz,1H),8.05(s,1H),7.90-7.96(m,1H),7.73(s,1H),7.53(d,J＝13.94Hz,1H),7.46(d,J＝5.13Hz,1H),7.11(s,2H),3.71(br.s.,4H),3.55(s,2H),3.03(br.s.,4H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝511.33.

实施例266：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-266)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.100mmol)和(3-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-4-吗啉代苯基)硼酸(33.9mg，0.120mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(14.5mg，28.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.15(d,J＝5.38Hz,1H),8.34(d,J＝8.31Hz,1H),7.98(s,1H),7.83(d,J＝8.19Hz,1H),7.76(s,1H),7.54(d,J＝14.06Hz,1H),7.04-7.12(m,3H),3.71(br.s.,4H),3.55(s,2H),3.04(br.s.,4H),2.26(s,3H),2.19(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝507.32.

实施例267：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-267)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(49.5mg，0.140mmol)与1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(59mg，0.182mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(28mg，43％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.1-11.3(m,1H),8.3-8.4(m,1H),8.1-8.1(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.7-7.8(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.1-7.1(m,1H),6.8-7.0(m,2H),3.8-3.9(m,3H),3.4-3.5(m,2H),2.2-2.2(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝438.39.

实施例268：6-(3-氨基-6-(8-((二甲基氨基)甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-268)

步骤1：1-(6-溴苯并二氢吡喃-8-基)-N,N-二甲基甲胺

由6-溴-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-甲醛(100mg，0.415mmol)和二甲胺2.0M THF溶液(0.622mL，1.244mmol)制备。产物分离为无色油状物(77mg，69％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝270.12

步骤2：N,N-二甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-8-基)甲胺

由1-(6-溴苯并二氢吡喃-8-基)-N,N-二甲基甲胺(60mg，0.211mmol)制备，得到棕色固体形式的标题化合物，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(67mg，90％收率，90％纯度)；LCMS:[M+H]⁺＝318.11

步骤3：6-(3-氨基-6-(8-((二甲基氨基)甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(51.6mg，0.146mmol)和N,N-二甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-8-基)甲胺(70mg，0.190mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(27mg，38％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.1-11.3(m,1H),8.3-8.4(m,1H),8.0-8.1(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.4-7.5(m,2H),6.88(s,2H),4.2-4.2(m,2H),3.4-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.1-2.2(m,6H),1.9-2.0(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝464.28.

实施例269：6-(3-氨基-6-(8-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-269)

/>

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(53.9mg，0.153mmol)与N,N-二甲基-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲胺(70mg，0.198mmol，依次使用由7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲醛和二甲胺开始的顺序，使用与前面的实施例类似的流程制备)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物(22mg，29％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.1-11.3(m,1H),8.3-8.4(m,1H),8.0-8.1(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.4-7.5(m,2H),7.2-7.3(m,1H),6.9-7.0(m,2H),4.3-4.3(m,2H),4.27(br d,2H,J＝4.6Hz),3.4-3.5(m,2H),2.18(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝466.35.

实施例270：6-(3-氨基-6-(4-(二氟甲氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-270)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(51.0mg，0.145mmol)和1-(2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(68mg，0.188mmol，依次以从5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛和二甲胺开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(27mg，35.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.9-11.4(m,1H),8.33(br d,1H,J＝8.2Hz),8.0-8.1(m,1H),7.94(br d,2H,J＝9.8Hz),7.8-7.9(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.2-7.4(m,2H),7.0-7.1(m,2H),3.4-3.6(m,2H),2.21(br s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝474.37

实施例271：6-(3-氨基-6-(3-(2-氨基丙-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-271)

步骤1：2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-醇

向无水四氢呋喃(50ml)中的5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(6.0g，25.7mmol)的0℃溶液中，逐滴加入甲基氯化镁3M THF溶液(21.46ml，64.4mmol)。将反应物升温至室温，并搅拌过夜。将溶液倒入氯化铵的饱和水溶液中，并将有机物质用EtOAc(2x)进行萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗物质原样进行下一步骤。LCMS[M+H]⁺未观察到所需物质。

步骤2：N-(2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺

向氯乙腈99％(48.9ml，772mmol)中的2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-醇(6.00g，25.7mmol)的溶液中，加入冰乙酸99.8％(4.42ml，77mmol)。将反应物冷却至0℃，并逐滴加入硫酸(4.41ml，82mmol)。将反应物升温至室温，并搅拌过夜。然后将混合物倒入冰中，并用EtOAc进行萃取。将有机层用1N NaOH(水)溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到N-(2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺(7.94g，25.7mmol，100％)。将粗物质原样进行下一步骤。LCMS[M+H]⁺308.03.

步骤3：2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-胺

向乙醇(30ml)中的N-(2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺(5.0g，16.20mmol)的溶液中，加入浓盐酸(9.91ml，405mmol)，并回流过夜。将反应物在真空中浓缩，并在DCM和1N NaOH(水溶液)之间分配。除去有机层，并将水层用DCM(2x)进一步洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并在真空下干燥，得到黄色油状的2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-胺(1.54g，40.9％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝232.11.

步骤4：(3-(2-氨基丙-2-基)-4-氟苯基)硼酸

向2-(5-溴-2-氟苯基)丙-2-胺(200mg，0.862mmol)、双(频哪醇合)二硼(241mg，0.948mmol)和乙酸钾(254mg，2.59mmol)的混合物中，加入无水1,4-二噁烷(10ml)。将该体系脱气，并加入[1,12-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(63.1mg，0.086mmol)。将反应物用氮气冲扫，然后在100℃下加热2小时。将混合物用乙腈稀释，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩，得到硼酸，将硼酸用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝198.21.

步骤5：6-(3-氨基-6-(3-(2-氨基丙-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.311mmol)和(3-(2-氨基丙-2-基)-4-氟苯基)硼酸(61.4mg，0.311mmol)制备，得到白色固体形式的标题化合物(17.1mg，40.2％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.14(d,J＝6.60Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.95(d,J＝8.07Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),7.68(d,J＝8.07Hz,1H),7.65(s,1H),7.20(dd,J＝8.56,12.10Hz,1H),6.89(s,2H),3.42(dt,J＝2.69,6.48Hz,2H),2.98(t,J＝6.48Hz,2H),2.04(br.s.,2H),1.45(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝411.25.

实施例272：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-272)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(56.9mg，0.169mmol)和1-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(68mg，0.219mmol)实施例110，步骤2制备。标题化合物被分离为米色固体。(45mg，62％收率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ＝8.04-7.98(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.32-7.23(m,1H),6.92(s,2H),3.53-3.46(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.21-2.14(m,6H)；LCMS:[M+H]+＝410.37

实施例273：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-273)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(59.9mg，0.169mmol)和1-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(68mg，0.219mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(46mg，61％收率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ＝8.23-8.11(m,1H),7.84(br d,J＝6.8Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),6.99-6.79(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.03-2.90(m,2H),2.17(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝428.36.

实施例274：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-274)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(59.9mg，0.169mmol)与1-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(68mg，0.219mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(46.5mg，61％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.09-8.02(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.31-7.23(m,1H),7.06-6.94(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H),2.22-2.17(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝428.36.

实施例275：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-275)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(58.9mg，0.169mmol)和1-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(68mg，0.219mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(41mg，51％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.26-11.13(m,1H),8.37-8.32(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.88-7.78(m,2H),7.29(br t,J＝9.2Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),7.06-6.96(m,2H),3.61-3.44(m,2H),2.29-2.26(m,3H),2.25-2.15(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝422.28.

实施例276：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-276)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(48.7mg，0.138mmol)和1-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(53.5mg，0.172mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(25.5mg，43％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.34-11.09(m,1H),8.39-8.28(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.81(br d,J＝5.3Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.33-7.24(m,1H),7.15-6.91(m,2H),3.54-3.47(m,2H),2.18(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝426.35.

实施例277：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-277)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49.2mg，0.146mmol)和N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(55mg，0.190mmol，通过使用与先前的流程类似的方法由(3-溴苄基)二甲胺的硼化制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(40mg，67％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.04-7.99(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.82-7.73(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.32-7.24(m,1H),6.91(s,2H),3.47-3.40(m,4H),2.99(br t,J＝6.5Hz,2H),2.21-2.13(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝392.38.

实施例278：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-278)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(51.8mg，0.146mmol)和N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(55mg，0.190mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(41.5mg，66％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.17(br s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),6.94-6.81(m,2H),3.47-3.40(m,4H),3.01-2.91(m,2H),2.20-2.12(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝410.37.

实施例279：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-279)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(51.8mg，0.146mmol)和N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(55mg，0.190mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(28mg，45％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.11-7.99(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.00(s,2H),3.47-3.42(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.20-2.14(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝410.31.

实施例280：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-280)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(50.9mg，0.146mmol)和N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(55mg，0.190mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(24.5mg，39％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.23-11.10(m,1H),8.41-8.29(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.87-7.80(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.04-6.94(m,2H),3.49-3.39(m,2H),2.29-2.24(m,3H),2.21-2.11(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝404.35.

实施例281：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-281)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(49.6mg，0.141mmol)和N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(51mg，0.176mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(14mg，23％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.23(br s,1H),8.40-8.29(m,1H),8.14-8.02(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.84-7.73(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.16-6.95(m,2H),3.50-3.43(m,2H),2.23-2.08(m,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝408.36.

实施例282：6-(3-氨基-6-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((乙基(甲基)氨基)甲基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-282)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.198mmol)和N-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺盐酸盐(78mg，0.198mmol)制备，得到标题化合物(10mg，9.5％收率)；¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.21(br s,1H),8.32(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.00-7.90(m,2H),7.72(br d,J＝7.9Hz,1H),7.44(br d,J＝5.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,2H),5.69(br s,1H),4.18(br d,J＝2.3Hz,2H),3.81(t,J＝5.3Hz,2H),2.37(q,J＝7.0Hz,2H),2.30(br s,2H),2.11(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝504.02.

实施例283：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-283)

/>

在120℃的MW下，将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(34.8mg，0.104mmol)与(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(30mg，0.104mmol)、碳酸钾(43.0mg，0.311mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11.99mg，10.37μmol)在4-二噁烷(2ml)和水(0.50ml)中反应90分钟，得到标题化合物(24.1mg，54.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)d＝11.29(d,J＝4.52Hz,1H),8.28(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.74-7.84(m,3H),7.22(t,J＝6.48Hz,1H),6.91(d,J＝8.44Hz,1H),6.83(s,2H),6.64(d,J＝7.09Hz,1H),4.49-4.61(m,2H),4.36-4.43(m,1H),2.12(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝418.33.

实施例284：(S)-6-(3-氨基-6-(3-(二甲基氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-284)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(34.8mg，0.104mmol)与(S)-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺((30mg，0.104mmol)反应，得到标题化合物(24.1mg，54.6％收率)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝11.29(d,J＝4.52Hz,1H),8.28(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.74-7.84(m,3H),7.22(t,J＝6.48Hz,1H),6.91(d,J＝8.44Hz,1H),6.83(s,2H),6.64(d,J＝7.09Hz,1H),4.49-4.61(m,2H),4.36-4.43(m,1H),2.12(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝418.33.

实施例285：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-285)

在120℃的MW下，将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(36.0mg，0.103mmol)与(R)-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(35mg，0.103mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11.91mg，10.30μmol)和碳酸钾(57.0mg，0.412mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.50ml)中反应90分钟，得到标题化合物(17.5mg，35.9％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝11.14(d,J＝5.26Hz,1H),8.32(d,J＝8.31Hz,1H),7.91-8.02(m,2H),7.82(dd,J＝1.41,8.25Hz,1H),7.65(d,J＝8.68Hz,1H),7.06(d,J＝5.26Hz,1H),6.77-6.88(m,3H),4.30-4.40(m,1H),4.08-4.21(m,1H),3.84(br.s.,1H),2.25(s,3H),2.22(s,6H),1.86-2.03(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝446.29.

实施例286：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(I-286)

将6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(34.5mg，0.103mmol)与(R)-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(35mg，0.103mmol)反应，得到标题化合物(34.5mg，0.103mmol)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d 11.29(d,J＝5.50Hz,1H),8.28(d,J＝8.31Hz,1H),7.97(d,J＝1.22Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J＝1.53,8.25Hz,1H),7.65(d,J＝8.80Hz,1H),7.16-7.26(m,1H),6.77-6.87(m,3H),6.63(d,J＝6.97Hz,1H),4.31-4.39(m,1H),4.09-4.19(m,1H),3.84(dd,J＝5.62,8.19Hz,1H),2.21(s,6H),1.91-2.00(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝432.37.

实施例287：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-287)

步骤1：(S,E)-N-(6-溴苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将6-溴-2,3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(5g，22.02mmol)与(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(6.67g，55.1mmol)在甲苯(50ml)中混合，然后加入乙醇钛(IV)(5.54ml，26.4mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时，并用冰水和EtOAc猝灭。大量固体物质出现并过滤出。将固体用EtOAc冲洗数次。将滤液的有机层经MgSO₄干燥，用硅胶浓缩，通过柱色谱法(用0-30％EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到黄色固体产物(6.697g，92％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝330.19.

步骤2：(S)-N-((S)-6-溴苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-6-溴苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(S,E)-N-(6-溴苯并二氢吡喃-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.3g，9.99mmol)与THF(40mL)和水(0.6ml)混合，然后用干冰-丙酮浴(<-50℃)冷却。加入硼氢化钠(1.134g，30.0mmol)，并保持搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温，持续2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭，并用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用硅胶浓缩。通过柱色谱法(用20-25％EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到白色固体产物(2.557g，77％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝332.06.

步骤3：(R)-6-溴苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐

(R)-6-溴苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(395mg，117％收率)由(S)-N-((R)-6-溴苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(423mg，1.273mmol)与4.0M盐酸的二噁烷溶液(3.18mL，12.73mmol)在甲醇(5mL)中在室温下反应90分钟而制备。LCMS:[M-HCl-NH₃+H]⁺＝211.18.

步骤4：(R)-6-溴-N,N-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺

在室温下，将(R)-6-溴苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(395mg，1.493mmol)与37％甲醛的水溶液(485mg，5.97mmol)、乙酸钠(122mg，1.493mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(949mg，4.48mmol)在甲醇(2ml)和二氯甲烷(DCM)(8ml)中反应1小时，得到产物(374mg，98％收率)。[M+H]⁺＝256.20.

步骤5：(R)-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐

由(R)-6-溴-N,N-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺制备，得到产物(87％收率)。LCMS＝[M-HCl+H]⁺＝304.36.

步骤6：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-287)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(34.7mg，0.103mmol)和(R)-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(35mg，0.103mmol)制备，得到标题化合物(21.3mg，47.7％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝7.99(br s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.71-7.60(m,3H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,2H),4.41-4.31(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.84(dd,J＝5.9,8.2Hz,1H),3.42(dt,J＝2.8,6.6Hz,2H),2.98(br t,J＝6.5Hz,2H),2.22(s,6H),2.03-1.86(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝434.44.

实施例288：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-288)

在120℃的MW下，6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(36.6mg，0.103mmol)与(R)-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(35mg，0.103mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11.91mg，10.30μmol)和碳酸钾(57.0mg，0.412mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.50ml)中反应90分钟，得到标题化合物(21.3mg，49.0％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.16(brs,1H),7.87(s,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),7.59(br d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.38-4.29(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.83(dd,J＝5.8,8.3Hz,1H),3.42(dt,J＝2.6,6.5Hz,2H),2.95(br t,J＝6.5Hz,2H),2.20(s,6H),2.01-1.88(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝452.24；

实施例289：(R)-6-(3-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯并二氢吡喃-6-基)-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-289)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(36.6mg，0.103mmol)和(R)-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(35mg，0.103mmol)制备，得到标题化合物(21.3mg，37.1％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.04(br s,1H),7.90(s,1H),7.64(br d,J＝8.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(br d,J＝12.0Hz,1H),6.86(s,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.84(br t,J＝6.6Hz,1H),3.43-3.34(m,2H),2.96(br t,J＝6.1Hz,2H),2.22(s,6H),2.05-1.86(m,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝452.37.

实施例290：6-(3-氨基-6-(3-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-290)

步骤1：1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

由1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(378mg，1.650mmol)和2.0M二甲胺的THF溶液(3.30ml，6.60mmol)制备。产物分离为淡黄色油状物(249mg，59％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝258.21

步骤2：1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

按照与实施例1的步骤1类似的流程，由1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(120mg，0.465mmol)制备，得到棕色固体产物，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(142mg，基于90％纯度的90％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝306.24

步骤3：6-(3-氨基-6-(3-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(53.8mg，0.160mmol)和1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(65mg，0.192mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(38mg，52％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝7.99(br s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.89(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.64(s,1H),7.10-7.06(m,1H),6.82-6.76(m,2H),3.88-3.81(m,3H),3.76-3.68(m,1H),3.47-3.41(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.17-2.11(m,6H),1.25-1.20(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝466.32.

实施例291：6-(3-氨基-6-(3-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-291)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(54.1mg，0.153mmol)和1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(65mg，0.192mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(34mg，47％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝11.29-11.12(m,1H),8.37-8.28(m,1H),8.12-8.01(m,1H),7.98-7.89(m,2H),7.78-7.69(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.08(br d,J＝8.6Hz,1H),6.98-6.87(m,2H),3.87-3.80(m,3H),3.75-3.67(m,1H),2.18-2.09(m,6H),1.27-1.20(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝452.24.

实施例292：5-(5-氨基-3-氟-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(I-292)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.119mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(36.9mg，0.142mmol)制备，得到灰白色固体形式的标题化合物(41mg，89％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)a 8.13-8.17(m,1H),8.11-8.13(m,1H),8.00(br.s.,1H),7.95(d,J＝8.07Hz,1H),7.70(dd,J＝1.41,8.01Hz,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝8.93Hz,1H),6.99(s,2H),3.96(s,3H),3.42(dt,J＝2.75,6.51Hz,2H),2.99(t,J＝6.54Hz,2H)；LCMS:[M+H]⁺＝390.37.

实施例293：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-293)

步骤1：5-溴-2-巯基苯甲酸

通过将内部温度保持在0-5℃之间，将浓HCl(28.0mL)在冰冷的水(34mL)中的稀释溶液添加到在水(400mL)中的2-氨基-5-溴苯甲酸(20g，92.6mmol)、NaOH(3.7g，92.6mmol)和亚硝酸钠(6.39g，92.6mmol)的搅拌溶液中。添加完成后，将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后用乙酸钾(30g，306mmol)中和。然后在90℃下，用水(223mL)中的O-乙基黄原酸钾(44.6g，278.0mmol)的溶液(预热至90℃)处理混合物。将混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，并用浓HCl(100mL)酸化，倾出水层，并将粘性固体用10％ NaOH溶液(200mL)碱化，并搅拌至85℃，持续2小时。向该混合物中，逐份加入NaHSO₃(9.81g，92.6mmol)，并将物质在85℃下搅拌10分钟。过滤混合物，将水层冷却至0℃，并用浓HCl(100mL)酸化。通过过滤收集沉淀物，将其用水洗涤，然后用正己烷洗涤，得到淡棕色固体产物(20.2g，85.81mmol，51.17％)。LCMS:[M+H]⁺＝233.08

步骤2：5-溴-2-巯基苯甲酸甲酯

在0℃下，向甲醇(200mL)中的5-溴-2-巯基苯甲酸(20g，85.81mmol)的冷却溶液中，缓慢加入浓H₂SO₄(40mL)，并将反应物质在0℃下搅拌10分钟。将混合物加热回流16小时，然后在真空下浓缩，得到粗产物。将粗产物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(2x500mL)、盐水溶液(2x200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱(100-200目)从己烷中纯化，得到橙色油状产物(8g，37.73％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.22(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.8(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),3.99(t,J＝7.5Hz,4H)).

步骤3：5-溴-2-(异丙基硫基)苯甲酸甲酯

向THF(80mL)中的5-溴-2-巯基苯甲酸甲酯(8g，32.37mmol)和K₂CO₃(13.14g，93.1mmol)的溶液中，加入2-溴丙烷(4.3g，35.61mmol)，并将反应物在回流温度下搅拌16小时，然后将混合物用EtOAc(300mL)稀释，并用水(2x500mL)洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱(100-200目)用0-5％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到黄色半固体产物(6g，85.45％)。

步骤4：(5-溴-2-(异丙基硫基)苯基)甲醇

在0℃下，向THF(10mL)中的5-溴-2-(异丙基硫基)苯甲酸甲酯(1g，3.45mmol)的溶液中，逐滴加入LAH(1M在THF中的溶液，3.4mL，3.45mmol)，并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物用冷水(100mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，该粗产物通过sgc(用0-50％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到(5-溴-2-(异丙基硫基)苯基)甲醇，为浅黄色固体产物(0.8g，88.9％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.6(s,1H),7.40-7.38(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.31-7.28(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),4.78(s,3H),3.38(q,J＝8.6Hz,1H),1.44-1.32(s,6H).

步骤5：1-(5-溴-2-(异丙基硫基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

在0℃下，向DCM(10mL)中的(5-溴-2-(异丙基硫基)苯基)甲醇(0.8g，3.06mmol)的冷却溶液中，逐滴加入TEA(0.9g，9.66mmol)和甲磺酰氯(0.3g，2.76mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释，并用DCM(2x5mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并将过滤过的有机层用TEA(0.97g，8.92mmol)和二甲胺进行处理。在室温下加入HCl(0.7g，8.96mmol)，并将反应物搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(3x10mL)进行萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法(用5％ MeOH/DCM洗脱)进行纯化，得到棕色固体产物(0.4g，1.39mmol，45.30％)。LCMS:[M-H]⁺＝288.17.

步骤6：1-(5-溴-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

在0℃下，向DCM(12mL)中的1-(5-溴-2-(异丙基硫基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.4g，1.39mmol)的溶液中，逐份加入mCPBA(0.7g，4.16mmol)，并将混合物搅拌3小时，并用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)猝灭。分离各层，并将水层用DCM(2×20mL)洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，该粗产物通过sgc(用0-30％ EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到白色半固体产物(0.25g，0.78mmol，56.26％)。LCMS:[M-H]⁺＝320.05.

步骤7：(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)硼酸

由1-(5-溴-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(100mg，0.312mmol)制备，得到该硼酸酯，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。LCMS:[M+H]+＝358.51.

步骤8：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.113mmol)和(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)硼酸(38.8mg，0.136mmol)制备，得到黄色固体形式的标题化合物(17.2mg，29.6％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.23(br.s.,1H),8.34(dd,J＝1.59,8.31Hz,1H),8.13(s,1H),8.01-8.08(m,2H),7.96-7.99(m,1H),7.94(dd,J＝1.47,8.31Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.30(br.s.,2H),4.00(td,J＝6.80,13.66Hz,1H),3.82(s,2H),2.20(s,6H),1.17(d,J＝6.85Hz,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝514.36.

实施例294：6-(3-氨基-6-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-294)

步骤1：7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备

由7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg，1.106mmol)和甲醛(37重量％水溶液)(0.247ml，3.32mmol)制备，得到米色固体产物(270mg，定量收率)。LCMS:[M+H]⁺＝240.28.

步骤2：2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

由7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(270mg，1.124mmol)制备，得到棕色固体产物，将其用于下一步骤，而无需进行任何纯化。(323mg，基于50％纯度的50％收率)。LCMS:[M+H]⁺＝288.31

步骤3：6-(3-氨基-6-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(39.1mg，0.116mmol)和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80mg，0.139mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(9.5mg，18％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.99(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.95Hz,1H),7.68(d,J＝8.07Hz,1H),7.64(s,1H),7.50-7.57(m,1H),7.39(s,1H),6.84(s,2H),3.59(br.s.,2H),3.43(d,J＝2.08Hz,2H),3.00(t,J＝6.36Hz,2H),2.73(br.s.,4H),2.40(br.s.,3H),2.24(s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝418.39

实施例295：6-(3-氨基-6-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-295)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(40.5mg，0.116mmol)和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80mg，0.139mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(7mg，13％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.15(d,J＝4.77Hz,1H),8.28-8.47(m,1H),7.94-8.02(m,1H),7.83(d,J＝8.19Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.08(d,J＝5.14Hz,1H),6.93(br.s.,2H),3.49-3.55(m,2H),2.70(d,J＝5.38Hz,2H),2.61-2.67(m,2H),2.32-2.38(m,3H),2.26-2.31(m,3H),2.24(s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝430.30.

实施例296：6-(3-氨基-6-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-296)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(41.0mg，0.116mmol)和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80mg，0.139mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物(8mg，15％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.22(br.s.,1H),8.33(d,J＝8.07Hz,1H),8.01-8.10(m,1H),7.94(d,J＝8.19Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(br.s.,1H),7.38(s,1H),6.89-7.06(m,2H),3.50-3.55(m,2H),2.70(d,J＝5.01Hz,2H),2.65(d,J＝5.26Hz,2H),2.34(s,3H),2.20-2.28(m,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝434.25.

实施例297：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-297)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(47.5mg，0.141mmol)和N-(2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(60mg，0.169mmol，依次以从5-溴-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛和N-乙基甲基胺开始的顺序制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(37mg，55.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm8.00(br.s.,1H),7.96(d,J＝7.83Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.67(d,J＝7.95Hz,1H),7.63(s,1H),7.60(br.s.,1H),6.85(br.s.,2H),3.72(s,3H),3.51-3.59(m,2H),3.43(br.s.,2H),2.99(t,J＝5.81Hz,2H),2.44(br.s.,2H),2.30(s,3H),2.18(br.s.,3H),1.05(br.s.,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝450.43

实施例298：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-298)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(49.8mg，0.141mmol)和N-(2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(60mg，0.169mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(48mg，69.5％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.22(br.s.,1H),8.26-8.40(m,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝8.19Hz,1H),7.75(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.45(br.s.,1H),6.97(br.s.,2H),3.70-3.77(m,3H),3.51-3.61(m,2H),2.44(br.s.,2H),2.28-2.34(m,3H),2.11-2.24(m,3H),1.06(d,J＝12.84Hz,3H)；LCMS:[M+H]+＝466.41.

实施例299：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-299)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(49.2mg，0.141mmol)和N-(2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(60mg，0.169mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(34mg，50％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.16(d,J＝4.28Hz,1H),8.28-8.39(m,1H),7.99(s,1H),7.81-7.89(m,1H),7.77(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.08(d,J＝4.52Hz,1H),6.95(br.s.,2H),3.72(s,3H),3.51-3.60(m,2H),2.39-2.47(m,2H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),2.12-2.20(m,3H),1.05(br.s.,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝462.33.

实施例300：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-300)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(52.1mg，0.147mmol)和N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(60mg，0.177mmol，依次以从5-溴-2-甲氧基苯甲醛和N-乙基甲基胺开始的顺序制备)制备，得到米色固体形式的标题化合物(40mg，57％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.22(br.s.,1H),8.32(d,J＝8.07Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝8.19Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.77(d,J＝6.48Hz,1H),7.45(br.s.,1H),7.10(d,J＝8.07Hz,1H),6.93(br.s.,2H),3.83(br.s.,3H),3.53(br.s.,2H),2.38-2.47(m,2H),2.20(br.s.,3H),1.05(br.s.,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝452.37.

实施例301：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-301)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(51.5mg，0.147mmol)和N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(60mg，0.177mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(34mg，49％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.15(d,J＝5.26Hz,1H),8.33(d,J＝8.31Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H),7.77(d,J＝7.82Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),6.89(br.s.,2H),3.83(s,3H),3.50(br.s.,2H),2.36-2.43(m,2H),2.27(s,3H),2.08-2.20(m,3H),1.03(d,J＝6.24Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝448.42.

实施例302：6-(3-氨基-6-(3-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-302)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(50.0mg，0.142mmol)和2-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg，0.170mmol，依次以从5'-溴-2'-羟基苯乙酮98％和2.0M二甲胺的THF溶液开始的顺序，类似于前面的实施例进行制备)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(23mg，35％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.22(br.s.,1H),8.30-8.37(m,1H),8.06(s,1H),7.95(dd,J＝8.38,1.16Hz,1H),7.62-7.70(m,2H),7.45(d,J＝4.77Hz,1H),6.85-6.96(m,1H),6.87(s,2H),6.83(d,J＝8.31Hz,1H),3.79(br.s.,1H),2.31(br.s.,6H),1.35(d,J＝6.48Hz,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝438.33.

实施例303：6-(3-氨基-6-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-303)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50.1mg，0.141mmol)和N-(2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(60mg，0.169mmol)制备，得到米色固体形式的标题化合物。(26mg，37.5％收率)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.17(br.s.,1H),7.62-7.72(m,2H),7.55(br.s.,1H),7.51(d,J＝6.60Hz,1H),6.81(br.s.,2H),3.71(s,3H),3.49(br.s.,2H),3.43(br.s.,2H),2.95(t,J＝5.56Hz,2H),2.35-2.43(m,2H),2.28(s,3H),2.15(br.s.,3H),1.03(br.s.,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝468.16.

实施例304：6-(3-氨基-6-(3-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-304)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(49.5mg，0.142mmol)和2-(1-(二甲基氨基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg，0.170mmol)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(26mg，40％收率)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.06-11.24(m,1H),8.34(d,J＝8.31Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.19Hz,1H),7.63-7.71(m,2H),7.07(d,J＝4.89Hz,1H),6.67-6.93(m,3H),3.75(br.s.,1H),2.28(d,J＝6.11Hz,9H),1.34(d,J＝6.60Hz,3H).；LCMS:[M+H]⁺＝434.32.

实施例305：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(I-305)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-氟异喹啉-1(2H)-酮(47.8mg，0.135mmol)和2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg，0.162mmol，依次以从溴水杨醛和二甲胺开始的顺序制备)制备，得到淡黄色固体形式的标题化合物。(22mg，36.5％收率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.22(br.s.,1H),8.25-8.41(m,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝8.31Hz,1H),7.66(d,J＝8.68Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝5.75Hz,1H),6.75-6.94(m,3H),3.65(s,2H),2.27(s,6H)；LCMS:[M+H]⁺＝424.29.

实施例306：6-(3-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I-306)

由6-(3-氨基-6-溴-5-氟吡嗪-2-基)-4-甲基异喹啉-1(2H)-酮(47.2mg，0.135mmol)和2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚制备，得到标题化合物，分离为淡黄色固体。(26mg，43.5％收率)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.15(d,J＝5.01Hz,1H),8.28-8.40(m,1H),7.98(s,1H),7.81-7.89(m,1H),7.71(br.s.,2H),7.08(d,J＝4.52Hz,1H),6.90(d,J＝8.44Hz,1H),6.78-6.87(m,2H),3.82(br.s.,2H),2.32-2.45(m,6H),2.27(s,3H)；LCMS:[M+H]⁺＝420.27.

B：对比化合物的制备

实施例C-1：6-(3-氨基-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

步骤1：3-氯-5-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-胺

在小瓶中装有悬浮在水(2.5mL)和DME(5mL)中的2-氨基-5-溴-3-氯吡嗪(150mg，0.720mmol)、Cs₂CO₃(703mg，2.16mmol)、4-吗啉代苯基硼酸频哪醇酯(208mg，0.720mmol)和XPhos Pd G2(52.7mg，0.072mmol)。通过抽真空和用N₂回填，而将反应物脱气，之后将其在90℃的微波辐射下加热密封2小时。将反应混合物在减压下浓缩，沉积在上，并通过快速色谱法(12g SiO₂柱，用25％ MeOH/CH₂Cl₂洗脱，以25％ MeOH洗脱)进行纯化，含有产物的级分通过Waters PoraPak^TMCX柱(2g)(用MeOH冲洗，并用2M NH₃/MeOH洗脱)过滤。将相关级分浓缩，通过快速色谱法(25g SiO₂柱，用8％ MeOH/CH₂Cl₂洗脱)再次纯化，得到产物(95mg，24％)。LCMS:[M+H]⁺＝291.26.

步骤2：6-(3-氨基-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，三氟乙酸

将3-氯-5-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-胺(50mg，0.089mmol)、K₃PO₄(95mg，0.447mmol)、XPhos Pd G2(7.04mg，8.94μmol)放置在N₂下。加入在1,4-二噁烷(1.5mL)、水(2mL)和CH₃CN(3mL)中的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(42.6mg，0.156mmol)的溶液。将混合物用N₂脱气，然后在微波反应器中在100℃下加热4小时。将反应混合物在减压下浓缩，沉积在上，并通过快速色谱法(25gSiO₂柱，用6％MeOH/CH₂Cl₂洗脱)进行纯化。收集相关级分，将其浓缩，并通过制备型HPLC(30g/>SNAP KP-C₁₈-HS，57％ MeOH/(H₂O+0.05％ TFA))再次纯化。合并相关级分，并浓缩，得到橙色固体形式的6-(3-氨基-6-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮.TFA(7mg，基于97％纯度的15％产率)。¹H NMR(500Mhz,甲醇-d₄)δ8.33(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(br d,J＝7.9Hz,2H),7.83-7.77(m,1H),7.75(s,1H),7.17(br d,J＝8.1Hz,2H),3.89(br s,4H),3.57(br t,J＝6.4Hz,2H),3.36-3.31(m,4H),3.10(br t,J＝6.5Hz,2H)；LCMS:[M+H]+＝402.39.

C.生物学测定

(a)HPK1人STE激酶酶促放射测定

在DMSO中制备10mM测试化合物的储备溶液。通过3倍和9个点的连续稀释制备化合物板。将重组(1-346)HPK1(h)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、0.33mg/mL髓鞘碱性蛋白、10mM乙酸镁和[γ-33P]-ATP(根据需要确定比活性和浓度)孵育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过加入磷酸至浓度为0.5％来停止反应。然后将10uL的反应物点涂在P30过滤垫上，并在0.425％磷酸中洗涤四次，持续4分钟，在甲醇中洗涤1次，之后干燥并闪烁计数。有关激酶测定方法的更多详细信息，请参阅：Gao,Y.et.al.；Biochem J.451(2):313-328,2013。本申请的化合物显示出作为HPK1抑制剂的活性，其IC₅₀在以下范围：A：0.1-10nM；B：11-100nM；C：101-1000nM；D：>1000nM。式(I)的示例性化合物的具体范围在表2中示出。

(b)Lck人STE激酶酶促放射测定

将Lck(h)与50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、250uMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁和[γ-33P]-ATP(根据需要确定比活性和浓度)孵育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温孵育40分钟后，通过加入磷酸至浓度为0.5％来停止反应。然后将10uL反应物点涂在P30过滤垫上，并在0.425％磷酸中洗涤四次，持续4分钟，在甲醇中洗涤1次，之后干燥并闪烁计数。有关激酶测定方法的更多详细信息，请参阅：Gao,Y.et.al.；Biochem J.,451(2):313-328,2013。通常且有利地，与对HPK1的抑制作用相比，本申请的化合物对Lck的抑制作用显著更低(参见表2，其中对式(I)化合物的IC₅₀报告以下范围：A：0.1-10nM；B：11-100nM；C：101-1000nM；D：>1000nM。

在一些实施方案中，氨基吡啶环上的卤素取代基的存在提供了化合物对HPK1的抑制相比对Lck的抑制的改善的选择性(参见例如，表3和表4)。

(c)人Jurkat T淋巴细胞抗增殖测定

测定原理：将Jurkat细胞用各种浓度的测试化合物孵育72小时，并通过检测ATP产率来测量细胞增殖/细胞毒性。

文献：参见Cree,IA et.al.；Toxicol In Vitro.,11(5):553-556,1997，以获取ATP检测的更多信息。

测定方法：将Jurkat细胞(在含有10％ FBS的α-MEM培养基中培养)以2000个细胞/孔(50μL)接种在384孔黑色培养板(Perkin-Elmer)中。使用HP数字分配器将测试化合物(在DMSO中)添加到细胞中，并在37℃、5％ CO₂下孵育72小时。ATP产率通过添加40μL/孔的ATPLite-一步法试剂(Perkin-Elmer)、在室温下振荡孵育5分钟、然后使用Envision读板器(PerkinElmer)检测发光信号来测量。将数据相对于未处理的细胞标准化，使用XLFit绘图。使用四参数剂量-响应方程，通过拟合相对于化合物浓度对数的抑制％的曲线来计算IC₅₀值。

结果：在实施方案中，在本测定中，本申请的示例性化合物的IC₅₀在1.0至>10μM的范围内。在实施方案中，在本测定中，本申请的示例性化合物的IC₅₀在3.4至>10μM的范围内。

(d)人Jurkat T淋巴细胞IL-2释放测定

测定原理：在Jurkat T细胞中通过抗CD3/CD28抗体处理来刺激TCR信号传导，将导致IL-2分泌到培养基中，其通过发光能量转移珠免疫测定法(IL-2AlphaLISA试剂盒)检测。

文献：参见Cauchon,E.et.al.；Analytical Biochemistry.,388(1):134-139,2009，以获取关于AlphaLISA检测的更多信息。

测定方法：将Jurkat细胞(在含有10％ FBS的α-MEM培养基中培养)以0.2x10⁶个细胞/孔(100μL)接种到96孔圆底培养板(Greiner)中。使用HP数字分配器将测试化合物(在DMSO中)添加到细胞中，并在室温下孵育15分钟。在α-MEM培养基中用15μL/mL(v/v)可溶性CD3/CD28抗体刺激细胞(干细胞技术公司；50μL/孔，150μL最终测定体积)，并将细胞在37℃、5％ Co₂下孵育4小时。将细胞在室温下以1500rpm离心5分钟，并将5μL的培养物转移到白色96孔1/2面积平板(Perkin-Elmer)中。通过添加20μL/孔的受体珠与生物素抗IL-2抗体的混合物(各1:200稀释)来检测IL-2，并在室温下振荡孵育1小时。然后加入25μL/孔的供体珠(1:63稀释)，并在室温下在黑暗中振荡孵育30分钟，然后使用Envision读板器(PerkinElmer)检测发光信号。将数据相对于未处理/刺激的细胞进行标准化，并使用XLFit绘图。使用XLFit绘图。使用四参数剂量-响应方程，通过拟合相对于化合物浓度对数的刺激％的曲线来计算EC₅₀值。

结果：在实施方案中，使用本测定，本申请的示例性化合物的EC₁₅₀在0.01至5μM的范围内。在实施方案中，使用本测定，本申请的示例性化合物的EC₁₅₀在0.04至1.14μM的范围内。

(e)p-SLP76 S376磷酸化抑制测定

测定原理：在Jurkat T细胞中通过抗CD3/CD28抗体处理来刺激TCR信号传导，将导致HPK1在丝氨酸376处的磷酸化，通过发光能量转移珠免疫测定法(p-SPL76AlphaLISA试剂盒)检测。

测定方法：收集Jurkat细胞(在含有10％ FBS的α-MEM培养基中培养)并离心，并在HBSS(25μL)中以0.1x10⁶个细胞/孔接种在白色96孔1/2面积平板(Perkin Elmer)中。使用HP数字分配器将测试化合物(在DMSO中)添加到细胞中，并在室温下孵育15分钟。用HBSS中的15μl/mL(v/v)的可溶性CD3/CD28抗体刺激细胞(干细胞技术公司；25μl，50μl最终测定体积)，并将细胞在37℃、5％ CO₂下孵育1小时。用10μL/孔的裂解缓冲液裂解细胞，然后将细胞在室温下振荡孵育10分钟。通过添加15μl/孔的受体珠(1:50稀释)来检测p-SLP76 S376，并在室温下振荡孵育1小时。然后加入15μL/孔的供体珠(1:50稀释)，并在室温下在黑暗中振荡孵育1小时，然后使用Envision读板器(Perkin Elmer)检测发光信号。将数据相对于未处理/刺激的细胞进行标准化，并使用Graph Pad Prism绘图。使用四参数剂量-响应方程，通过拟合相对于化合物浓度对数的抑制％的曲线来计算IC₅₀值。

(f)葡萄糖激酶(Glk)测定

将GLK(h)(MAP4K3(h))与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μMRLGRDKYKTLRQIRQ、10mM乙酸镁和[9-33P-ATP](根据需要确定比活性和浓度)孵育。通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下孵育40分钟后，通过加入磷酸至浓度为0.5％来停止反应。然后将10uL的反应物点涂在P30过滤垫上，并在0.425％磷酸中洗涤四次，持续4分钟，在甲醇中洗涤1次，之后干燥并闪烁计数。有关激酶测定方法的更多详细信息，请参阅：Gao,Y.et.al.；Biochem J.,451(2):313-328,2013。

结果：在实施方案中，本申请的示例性化合物在本测定中的IC₅₀在大于对HPK1的值30倍的范围内。在实施方案中，本申请的示例性化合物在本测定中的IC₅₀在大于对HPK1的值至少70倍的范围内。

虽然已经借助当前被认为是优选的实施例来描述了本申请，但是应当理解，本申请并不限于所公开的实施例。相反，本申请旨在涵盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等效方案。

所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式全文并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被明确和单独地指示以引用的形式全文并入相同。当发现本申请中的术语在通过引用并入本文的文件中有不同定义时，使用本文提供的定义作为该术语的定义。

表2

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*A：0.1-10nM；B：11-100nM；C：101-1000nM；D：>1000nM

表3：对比化合物

表4：LcK IC₅₀/HPK IC₅₀选择性

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Claims

1.式(I)的化合物或其对映异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，

其中：

X¹选自N和CR¹；

X²和X³独立地选自N和CR²；

X⁴和X⁵中的一个为N，另一个为CR³；

Q为任选地被R^5c中的一个或多个取代的C_2-4亚烯基；或者

Q任选地选自C＝N和N＝C，并且任选地被R^5c取代；

R²选自H、卤素和C_1-6烷基；

R³为卤素；

R⁴选自H和C_1-6烷基；

R⁶选自H和C_1-6烷基；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-6烷基；或者

Cy¹被Z-Cy²取代，或者

Cy¹被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代；

R¹³选自H和C_1-6烷基；或者

R^13a选自H和C_1-6烷基；

R^15a和R^15b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁶、R^16a和R^16b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^17aR^17b；

R^17a和R^17b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁸选自H和C_1-6烷基；

R²⁰和R²¹独立地选自H和C_1-6烷基；

R^13b选自H和C_1-6烷基；

R^22b和R^22c各自独立地选自H和C_1-6烷基；

R²⁴选自H和C_1-6烷基；

R²⁶选自H和C_1-6烷基；

每个R²⁷独立地选自卤素、C_1-6烷基、CN和NR^27aR^27b；并且

R^27a、R^27b和R²⁸各自独立地选自H和C_1-6烷基；

其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹为N。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹为CR¹。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R¹选自H、F、Cl和C_1-4烷基、OR⁶、NR⁷R⁸、C_1-4亚烷基NR⁷R⁸和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q为C_1-3亚烷基，并且任选地被R⁵中的一至三个取代。

6.根据权利要求4所述的化合物，其中，Q为CH₂或CH₂CH₂，并且任选地被R⁵中的一个或两个取代。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，每个R⁵独立地选自＝O、F、Cl、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-4烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中，Q被一个R⁵取代，且R⁵为＝O。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中，每个R⁵独立地选自F、Cl、OH、C_1-4烷基、OC_1-4烷基和NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

10.根据权利要求7所述的化合物，其中，一个R⁵选自C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-2亚烷基C_3-6环烷基和C_1-2亚烷基C_3-6杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

11.根据权利要求7所述的化合物，其中，一个R⁵选自NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q为任选地被R^5c中的一个或两个取代的C_2-4亚烯基，且每个R^5c独立地选自F、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q选自C＝N和N＝C并且任选地被R^5c取代，且每个R^5c独立地选自F、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、OH、OC_1-6烷基、NR⁹R¹⁰和C_1-4亚烷基NR⁹R¹⁰，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

14.根据权利要求7和11至13所述的化合物，其中，R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q为任选地被NR⁴中断的C_1-3亚烷基，其中R⁴选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

16.根据权利要求1至6、12和13中任一项所述的化合物，其中Q为未取代的。

17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中Q被R⁵中的一个或两个取代。

18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，Q为C_1-3亚烷基并且任选地在一个碳原子上被R^5a和R^5b双取代，并且R^5a与R^5b连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC_1-6烷基、O、S、S(O)和SO₂的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-4烷基中的一个或多个取代，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X²和X³中的一个为N，另一个为CR²。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X²和X³均为CR²。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，每个R²独立地选自H、F、Cl和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

22.根据权利要求19或权利要求20所述的化合物，其中，每个R²独立地选自H和F。

23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X²和X³均为CH。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中，R⁴和R⁵独立地选自H、F和Cl。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，X⁴为N，且X⁵为CR³。

26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，R³为F。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为C_6-10芳基，并且Cy¹为未取代的，或被R⁹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy¹为C_6-10芳基，并且Cy¹为苯基。

29.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为双环C_9-11芳基，其中芳基与杂环烷基稠合，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。

30.根据权利要求29所述的化合物，其中，Cy¹选自吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并呋喃酮基、1,1-二氧代-二氢苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1-氧代-四氢异喹啉基、1-氧代-四氢喹啉基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基、苯并噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃酮基、异苯并吡喃基、苯并吡喃基和苯并吡喃酮基。

31.根据权利要求29所述的化合物，其中，Cy¹选自：

其中表示Cy¹与分子其余部分的连接点，并且所述Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，并且其中R^11a选自H、R¹¹和Z-Cy²。

32.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为三环C_11-17芳基，其中芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中，Cy¹为苯并稠合的螺三环C_11-16芳基。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中，Cy¹选自：

35.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为C_5-6杂芳基，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中，Cy¹选自吡咯基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中，Cy¹为吡啶基。

38.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为双环C_9-11杂芳基，并且Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，或被Z-Cy²和R¹¹中的一个或多个取代。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中，Cy¹选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烷基、喹啉基和异喹啉基。

40.根据权利要求38所述的化合物，其中，Cy¹为其中/>表示Cy¹与分子其余部分的连接点，并且所述Cy¹为未取代的，或被R¹¹中的一个或多个取代，或被Z-Cy²取代，并且其中R^11a选自H、R¹¹和Z-Cy²。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中，每个R¹¹独立地选自F、Cl、＝O、CN、NO₂、C_1-4烷基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、C_1-6亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹²、C_1-6亚烷基NR^12aR^13a、OC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²和NR^13aSO₂R¹²和NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

42.根据权利要求41所述的化合物，其中，一至三个R¹¹选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H和CH(CH₃)₃₂。

43.根据权利要求42所述的化合物，其中，每个R¹¹独立地选自CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H和CH₂CH₂CH₂F₂H。

44.根据权利要求43所述的化合物，其中，一至三个R¹¹为F。

45.根据权利要求41所述的化合物，其中，每个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、P(O)R¹²R¹³、P(O)(OR¹²)(OR¹³)、SR¹²、SOR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、SO₂NR¹²R¹³、SiR¹⁴R^14aR^14b、C_1-6亚烷基OR¹²、OC_1-6亚烷基OR¹³、C_1-6亚烷基NR¹²R¹³、OC_1-6亚烷基NR^12aR^13a、NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³、NR^13aC_1-6亚烷基OR¹²、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aCO₂R¹²、NR^13aSO₂R¹²、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中，一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、NR^13aCOR¹²、NR^13aSO₂R¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后四个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

47.根据权利要求46所述的化合物，其中，一个R¹¹为SO₂NR¹²R¹³。

48.根据权利要求46所述的化合物，其中，一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a和NR¹³C_1-6亚烷基NR¹²R¹³，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

49.根据权利要求48所述的化合物，其中，R¹¹中的一个为NR^12aR^13a，其中R^12a选自H和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选地被R¹⁷中的一至三个取代，且R^13a选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

50.根据权利要求48所述的化合物，其中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，并且其中R^12a选自H和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选地被R¹⁷中的一至三个取代，且R^13a选自H和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

51.根据权利要求50所述的化合物，其中，R¹¹选自CH₂N(CH₂CH₃)₂、C(CH₃)₂NH₂、CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中，R¹¹为CH₂N(CH₃)₂。

53.根据权利要求48所述的化合物，其中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，并且其中R^12a选自C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

54.根据权利要求48所述的化合物，其中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，并且其中R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，且R^13a选自H和C_1-4烷基，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

55.根据权利要求48所述的化合物，其中，R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，并且其中R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，R^13a选自H和C_1-4烷基，并且R¹⁶、R^16a和R^16b独立地选自H和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

56.根据权利要求55所述的化合物，其中，R¹¹中的一个选自C_1-4亚烷基NH(C_1-6亚烷基OH)、C_1-4亚烷基NCH₃(C_1-6亚烷基OH)、C_1-4亚烷基NH(C_1-6亚烷基OCH₃)、C_1-4亚烷基NCH₃(C_1-6亚烷基OCH₃)。

57.根据权利要求48所述的化合物，其中，R¹¹中的一个选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，并且其中R^12a为C_1-6亚烷基C_3-7杂环烷基，且R^13a选自H和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

58.根据权利要求46所述的化合物，其中，R¹¹中的一个或两个选自C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，它们各自任选地被R¹⁵中的一至四个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

59.根据权利要求58所述的化合物，其中，R¹¹中的一个选自C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，其各自任选地被R¹⁵中的一至四个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

60.根据权利要求59所述的化合物，其中，R¹¹的C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的所述C_3-7杂环烷基包含至少一个N原子，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

61.根据权利要求59所述的化合物，其中，R¹¹的C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的所述C_3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，它们各自任选地被R¹⁵中的一个或两个取代。

62.根据权利要求58至61中任一项所述的化合物，其中，每个R¹⁵独立地选自F、Cl、CN、OH、C_1-4烷基、OC_1-4烷基和NR^15aR^15b，并且R^15a和R^15b各自独立地选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中，R¹⁵中的一个选自OH和OC_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

64.根据权利要求41所述的化合物，其中，一至三个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²、NR¹¹C_1-4亚烷基OR¹⁰、NR¹¹COR¹⁰和NR¹¹SO₂R¹⁰，并且其中R¹²选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-6亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-6亚烷基OR¹⁶和C_1-6亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R¹⁵中的一至三个取代，且每个R¹³独立地选自H和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

65.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个或两个R¹¹独立地选自SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、NR^13aCOR¹²和NR^13aSO₂R¹²，并且R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶、C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²的CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、C(CH₃)、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，且每个R^13a独立地选自H和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

66.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个或两个R¹¹独立地选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、OC_1-4亚烷基OR¹²和NR^13aC_1-4亚烷基OR¹²，并且R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，并且R¹²中的CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃任选地被R¹⁷中的一至三个取代，且每个R^13a独立地选自H和C_1-4烷基。

67.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个R¹¹选自OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²和OC_1-4亚烷基OR¹²，并且R¹²选自C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁶和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，并且R¹²中的亚烷基和环烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

68.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个或两个R¹¹选自C(O)R¹²和CO₂R¹²，且R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂和C(CH₃)₃，其各自任选地被R¹⁷中的一至三个取代。

69.根据权利要求64至68中任一项所述的化合物，其中，每个R¹⁷独立地选自F、Cl、CN、C_1-4烷基和NR^17aR^17b，并且R^17a和R^17b独立地选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

70.根据权利要求41或45所述的化合物，其中，R¹⁴、R^14a和R^14b独立地选自OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

71.根据权利要求70所述的化合物，其中，R¹⁴、R^14a和R^14b中的一个为OR¹⁹，而R¹⁴、R^14a和R^14b中的另外两个独立地选自C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

72.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中，R¹⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基OR²⁰和C_1-4亚烷基NR²⁰R²¹，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

73.根据权利要求72所述的化合物，其中，R¹⁹选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

74.根据权利要求72所述的化合物，其中，R²⁰和R²¹独立地选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

75.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，而R¹¹如权利要求41至68中任一项所定义。

76.根据权利要求75所述的化合物，其中，Cy¹为被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，并且至少一个R¹¹为F。

77.根据权利要求76所述的化合物，其中，Cy¹为被Z-Cy²和R¹¹中的一个或两个取代的苯基，并且至少一个R¹¹为F。

78.根据权利要求75所述的化合物，其中，Cy¹为被R¹¹中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，并且至少一个R¹¹选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、NR¹³COR¹²和NR¹³SO₂R¹²。

79.根据权利要求78所述的化合物，其中，Cy¹为被R¹¹中的一个或两个取代的苯基，并且至少一个R¹¹选自OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、S(O)(＝NR¹³)R¹²、NR¹³COR¹²和NR¹³SO₂R¹²。

80.根据权利要求78或权利要求79所述的化合物，其中，R¹²选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-2亚烷基OR¹⁷和C_1-2亚烷基NR^16aR^16b，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

81.根据权利要求80所述的化合物，其中，R¹²选自C_1-2亚烷基C_3-10环烷基和C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

82.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹选自SO₂NR¹²R¹³和NR^13aC_1-6亚烷基NR¹²R¹³，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

83.根据权利要求82所述的化合物，其中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹选自SO₂NR¹²R¹³和NR¹³C_1-6亚烷基NR¹²R¹³，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

84.根据权利要求83所述的化合物，其中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且R¹¹中的一个为SO₂NR¹²R¹³。

85.根据权利要求83所述的化合物，其中，Cy¹为苯基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹为NR¹³C_1-6亚烷基NR¹²R¹³，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

86.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为苯基、吡咯或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代；或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且至少一个R¹¹为SiR¹⁴R^14aR^14b。

87.根据权利要求86所述的化合物，其中，R¹⁴、R^14a和R^14b中的一个为OR¹⁹，而R¹⁴、R^14a和R^14b中的另外两个选自H、OR¹⁹、C_1-4烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

88.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13a、SO₂NR¹²R¹³、NR^13aCOR¹²、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、OR¹²、C_1-4亚烷基OR¹²、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

89.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a、NR^12aR^13aa、NR^13aC_1-4亚烷基NR¹²R¹³、C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，后两个基团任选地被R¹⁵中的一至四个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

90.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自CH₂N(CH₂CH₃)₂、C(CH₃)₂NH₂、CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂和CH₂N(CH₃)₂。

91.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²取代，并且R¹¹中的一个为C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_1-4亚烷基OR¹⁶和C_1-4亚烷基NR^16aR^16b，且R^13a选自H和C_1-4烷基，并且R^12a中的所有亚烷基基团任选地被R¹⁷中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

92.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，且R^13a选自H和C_1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

93.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中Cy¹为苯基或吡啶基，其被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，并且一个或两个R¹¹选自C_1-4亚烷基NR^12aR^13a，R^12a选自C_3-7杂环烷基和C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基，且R^13a选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4亚烷基C_3-7杂环烷基中的所述C_3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

94.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为双环C_9-11芳基(其中芳基基团与杂环烷基基团稠合)或三环C_11-16芳基(其中芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合)，它们均为未取代的。

95.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为双环C_9-11芳基(其中芳基基团与杂环烷基基团稠合)或三环C_11-16芳基(其中芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合)，它们均被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且每个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、C_1-4烷基、OR¹²、C(O)R¹²、CO₂R¹²、SR¹²、SO₂R¹²、C_1-6亚烷基OR¹²、C_1-4亚烷基NR^12aR^13a和NR^12aR^13a，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

96.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为双环C_9-11芳基(其中芳基基团与杂环烷基基团稠合)或三环C_11-16芳基(其中芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合)，它们均被R¹¹中的一至三个取代，且每个R¹¹独立地选自F、Cl、CN、NO₂、C_1-4烷基、OR¹²和C_1-6亚烷基OR¹²，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

97.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，Cy¹为苯并稠合的双环C_9-11芳基(其中芳基基团为苯基，并且与杂环烷基基团稠合)或三环C_11-16芳基(其中芳基基团为苯基，并且与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合)，它们均被R¹¹中的一至三个取代，或被Z-Cy²和一至三个R¹¹取代，且R¹¹选自CH₃、CF₂H、CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CH₂F₂H、CH₂CH₂CH₂F₂H、OCH₃、OCF₂H、OCFH₂、OCH₂CF₂H、OCH₂CH₂F₂H、OCH₂CH₂CH₂F₂H、C_1-4亚烷基NR^12aR^13a和NR^12aR^13a。

98.根据权利要求1至93和95至97中任一项所述的化合物，其中Z不存在。

99.根据权利要求1至93和95至97中任一项所述的化合物，其中Z选自C_1-4亚烷基、O、C(O)、CO₂、SO₂、S(O)(＝NR^13b)和NR^13b，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

100.根据权利要求99所述的化合物，其中Z选自C_1-4亚烷基、O、C(O)和SO₂，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

101.根据权利要求100所述的化合物，其中Z为O。

102.根据权利要求100所述的化合物，其中Z为SO₂。

103.根据权利要求1至93和95至97中任一项所述的化合物，其中Z选自C_1-4亚烷基O、C_1-4亚烷基C(O)、C_1-6亚烷基CO₂、C_1-4亚烷基S、C_1-4亚烷基S(O)、C_1-4亚烷基SO₂、C_1-4亚烷基NR^13b、OC_1-4亚烷基、C(O)C_1-4亚烷基、CO₂C_1-4亚烷基、SC_1-4亚烷基、S(O)C_1-4亚烷基、SO₂C_1-4亚烷基和NR^13bC_1-6亚烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

104.根据权利要求103所述的化合物，其中Z选自C_1-4亚烷基O、C_1-4亚烷基C(O)、OC_1-4亚烷基和C(O)C_1-4亚烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

105.根据权利要求99或权利要求103所述的化合物，其中，R^13b选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

106.根据权利要求1至93和95至105中任一项所述的化合物，其中，Cy²为C_3-11环烷基，并且Cy²为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。

107.根据权利要求106所述的化合物，其中，Cy²选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

108.根据权利要求1至93和95至105中任一项所述的化合物，其中，Cy²为单环C_3-7杂环烷基，并且Cy²为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。

109.根据权利要求108所述的化合物，其中，Cy²选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、3,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪基、二氧化硫代吗啉代、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、硫杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。

110.根据权利要求109所述的化合物，其中Cy²选自氮杂环丁烷基、5,6-二氢-1,2,4-三嗪基、二氧化硫代吗啉代、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。

111.根据权利要求109所述的化合物，其中，Cy²选自：

其为未取代的，或被R²²中的一个或多个取代，并且

其中R^22d选自H或R²²；并且

表示与Z的共价连接点。

112.根据权利要求1至93和95至105中任一项所述的化合物，其中，Cy²为双环杂环，并且Cy²为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。

113.根据权利要求112所述的化合物，其中，Cy²为桥接的双环杂环、稠合的双环杂环或螺稠合的双环杂环，并且Cy²为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。

114.根据权利要求113所述的化合物，其中，Cy²为稠合的双环杂环，其为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。

115.根据权利要求112所述的化合物，其中，Cy²为C₆-C₁₀饱和双环，其中一个或两个环碳原子被N、NH或NCH₃替代，这取决于N的化合价要求，并且所述环为未取代的或被R²²中的一个或多个取代。

116.根据权利要求112所述的化合物，其中，Cy²选自以下结构：

其为未取代的或被R²²中的一个或多个取代，并且其中R^22d选自H或R²²，并且

表示与Z的共价连接点。

117.根据权利要求112所述的化合物，其中，Cy₂为其为未取代的或被R₂₂中的一个或多个取代，其中R_22d选自H或R₂₂，并且/>表示与Z的共价连接点。

118.根据权利要求112所述的化合物，其中，Cy²选自：

其是未取代的或被R²²中的一个或多个取代；并且

其中表示与Z的共价连接点。

119.根据权利要求106至118中任一项所述的化合物，其中，Cy²被R²²中的一至三个取代。

120.根据权利要求106至118中任一项所述的化合物，其中，Cy²为未取代的。

121.根据权利要求1至120中任一项所述的化合物，其中，每个R²²独立地选自F、Cl、CN、OH、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-4烷基、OC_2-4烯基、OC_2-4炔基、C_1-4亚烷基OR²¹、OC_1-4亚烷基OR²¹、C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、SC_1-4烷基、SC_2-4烯基、SC_2-4炔基、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_2-4烯基、C(O)C_2-4炔基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_2-4烯基、CO₂C_2-4炔基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基、SO₂C_1-6烷基、SO₂C_2-4烯基、SO₂C_2-4炔基和SO₂NR²⁴R²⁵，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被F、Cl和C_1-4烷基中的一个或多个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

122.根据权利要求121所述的化合物，其中，每个R²²独立地选自F、Cl、CN、OH、NO₂、C_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-11芳基、C_5-14杂芳基、C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_6-11芳基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OR²¹、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-10环烷基、C(O)C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10环烷基、C(O)C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OR²³、C(O)C_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基NR²⁴R²⁵、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁴R²⁵、NR²⁶C_3-10环烷基、NR²⁶C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NR²⁶C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OR²³、NR²⁶SO₂C_1-4烷基和SO₂C_1-6烷基，并且R²²的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

123.根据权利要求121或权利要求122所述的化合物，其中R²⁷选自F、Cl、CN、C_1-4烷基和NR^27aR^27b，并且R^27a和R^27b独立地选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

124.根据权利要求121或权利要求122所述的化合物，其中R²⁷选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、C_3-11环烷基、C_3-10杂环烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

125.根据权利要求124所述的化合物，其中R²⁷选自H和C_1-4烷基，或者其中R²⁷选自C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

126.根据权利要求121至125中任一项所述的化合物，其中，R²⁴选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

127.根据权利要求121至125中任一项所述的化合物，其中，R²⁵选自H、C_1-4烷基、C_1-4亚烷基OC_1-4烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-4亚烷基C_3-10环烷基和C_1-4亚烷基C_3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

128.根据权利要求121所述的化合物，其中，R²⁴和R²⁵各自独立地选自H和C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

129.根据权利要求121所述的化合物，其中，R²⁴与R²⁵连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自NR²⁸、O和S的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C_1-6烷基中的一至三个取代，其中所述C_1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

130.根据权利要求121所述的化合物，其中，每个R²²独立地选自F、Cl、CN、OH、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₂H、CF₃、CFH₂、CH₂CFH₂、CH₂CF₂H、CH₂CH₂CF₂H、CH₂CH₂CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CF₃、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基、C_5-14杂芳基、C_1-4亚烷基C_3-6环烷基、C_1-4亚烷基C_3-6杂环烷基、C_1-4亚烷基苯基、C_1-4亚烷基C_5-14杂芳基、OC_1-4烷基、C_1-4亚烷基OH、C_1-4亚烷基OCH₃、C(O)C_1-4烷基、C(O)C_3-6环烷基、C(O)C_3-6杂环烷基、C(O)C_1-2亚烷基C_3-6环烷基、C(O)C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、C(O)C_1-4亚烷基OCH₃、C(O)C_1-4亚烷基OH、C(O)C_1-4亚烷基NH₂、C(O)C_1-4亚烷基N(CH₃)₂、C(O)C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基N(CH₃)₂、CO₂C_1-6烷基、CO₂C_1-4亚烷基OC_1-6烷基、NHC_1-4烷基、NC_1-4烷基C_1-4烷基、NHC_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NCH₃C_1-2亚烷基C_3-10环烷基、NCH₃C_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NHC_1-2亚烷基C_3-10杂环烷基、NR²⁶C_1-4亚烷基OH、NR²⁶C_1-4亚烷基OCH₃、NHSO₂C_1-4烷基、NCH₃SO₂C_1-4烷基和SO₂C_1-6烷基，其中R²²的所有烷基、亚烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被R²⁷中的一至三个取代，并且R²⁷独立地选自F、Cl和C_1-4烷基中的一个或多个，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

131.根据权利要求1所述的化合物，其中，每个R²²独立地选自：OH，F，Cl，CF₃，CF₂H，CH₃，CH₂CH₃，CH₂CF₂H，CH₂CH₂CF₂H，CH₂CH₂CH₂F₂HOC_1-4烷基，SO₂C_1-4烷基，

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其中所述烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

132.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自表1中所列出的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药。

133.用于抑制生物样品或患者中的细胞中的HPK1的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物。

134.治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物。

135.治疗肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物。

136.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物。

137.根据权利要求136所述的方法，其中所述癌症选自血液学癌症、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌和胶质母细胞瘤。

138.抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物。

139.抑制不受控制的和/或异常的细胞活性的方法，其通过抑制生物样品或个体中的细胞中的HPK1而直接或间接影响所述细胞活性，所述方法包括向所述细胞施用有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物。

140.治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物以及可用于治疗可通过抑制HPK1进行治疗的疾病、紊乱或病症的另一种已知药物。

141.药物组合物，其包含权利要求1至132中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。

142.根据权利要求141所述的药物组合物，其还包含其它治疗剂。