TW202417425A

TW202417425A - 雌激素受體α降解劑及其使用方法

Info

Publication number: TW202417425A
Application number: TW112123944A
Authority: TW
Inventors: 亞歷山大Ｍ泰勒; 柯特安布魯斯; 克里斯多福Ａ勒布里; 湯瑪士Ｈ麥林; 保羅Ｒ弗勒明; 馬入林; 伊里奇Ｗ鮑姆; 凱瑞葛莉芬弗里德里奇; 何晶; 查爾斯Ｒ希普; 杰Ｆ萊洛; 魯昆都恩塔甘答
Original assignee: 美商傳達治療有限公司
Priority date: 2022-06-27
Filing date: 2023-06-27
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本揭露係關於新穎化合物及其醫藥組合物，以及用本揭露之化合物及組合物降解ERα之方法。本揭露進一步係關於但不限於用本揭露之化合物及組合物治療與ERα介導之轉錄調節相關之病症的方法。

Description

雌激素受體α降解劑及其使用方法

本發明係關於可用於透過藉由本發明之化合物的泛素化及/或降解來調節雌激素受體α (「ERα」)的化合物及方法。本發明亦提供了包含本發明之化合物的醫藥學上可接受之組合物以及使用該等組合物治療各種病症之方法。

雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)為核內激素受體超家族之成員。存在兩類ER：雌激素受體α (ERα)及雌激素受體β (ERβ)，分別由 ESR1及 ESR2基因編碼。ERα及ERβ為配體活化的轉錄調節因子，其由雌激素(例如17β-雌二醇)活化。ER之配體雌激素係由芳香酶合成的。

在不存在雌激素之情況下，ER基本上不活躍且位於細胞之胞質液中。一旦雌激素結合，ER則遷移至細胞核，形成二聚體且與稱為雌激素反應元件(Estrogen Response Element，ERE)之特定基因體序列結合。ER進一步募集共調節因子以形成多蛋白複合物，其調控參與靶組織中細胞增殖及分化的多個靶基因之轉錄。

在生理條件下，ERα表現主要局限於諸如子宮、卵巢、乳房之生殖組織，以及骨骼及白色脂肪組織。ERα亦在多於70%的乳癌中表現，且為該癌症之病理生理學的主要貢獻者。攜帶高水準之ERα的腫瘤分類為ER陽性乳癌。雌激素及ERα在乳癌中之病因作用已得到充分證實，且經由內分泌療法調節ERα信號傳導路徑為ER+乳癌治療之基石。

目前，存在抑制乳癌中雌激素/ERα信號傳導路徑之若干種策略：1-芳香酶抑制劑(AI)，其藉由透過抑制芳香酶來阻斷雌激素產生且減少循環雌激素之水準，從而在ERα信號傳導路徑上游發揮作用；2-選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其直接結合至ERα且競爭性抑制雌激素結合，從而拮抗ERα活性；3-選擇性雌激素受體下調劑或降解劑(SERD)，兩者均拮抗且降解ERα。此過程係由誘導構形變化及ERα蛋白經由蛋白酶體路徑降解來介導；4-蛋白分解靶向嵌合體(PROTAC)為異雙功能分子，該等分子經由誘導接近選擇性地將E3泛素連接酶募集至ERα蛋白且介導ERα之泛素化及蛋白酶體降解。

泛素-蛋白酶體路徑(Ubiquitin-Proteasome Pathway，UPP)為調控關鍵調節蛋白且降解錯誤摺疊或異常蛋白質之關鍵路徑。UPP為多種細胞過程之核心，且若有缺陷或失衡，則會導致多種疾病之發病機制。泛素與特定蛋白質受質之共價附接係經由E3泛素連接酶之作用來實現的。

存在活體內促進不同蛋白質之泛素化的600多種E3泛素連接酶，其可分為四個家族：HECT域E3、U-box E3、單體RING E3及多次單元E3。大體上參見Li等人. (PLOS One, 2008, 3, 1487)題為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle’s dynamics and signaling」；Bemdsen等人. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)題為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」；Deshaies等人. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)題為「RING domain E3 ubiquitin ligases」；Spratt等人. (Biochem. 2014, 458, 421-437)題為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions」；及Wang等人. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)題為「Roles of F-box proteins in cancer」。

UPP在短壽命及調節蛋白之降解中發揮關鍵作用，該等蛋白質在各種基本細胞過程，包括細胞週期之調控、細胞表面受體及離子通道之調節以及抗原呈現中均為重要的。該路徑與多種形式的惡性腫瘤、多種遺傳性疾病(包括囊性纖維化、安格曼氏症候群(Angelman’s syndrome)及李德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監視/病毒發病機制以及肌肉萎縮之病理學有關。許多疾病與異常的UPP相關，且對細胞週期及分裂、細胞對應激及細胞外調節劑之反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體之調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器的生物發生產生負面影響。

最近，該過程之異常與多種遺傳性及後天性疾病之發病機制有關。此等疾病分為兩大類：(a)因功能喪失而導致某些蛋白質穩定的疾病，以及(b)因功能獲得而導致的疾病，亦即蛋白質靶標之異常或加速降解。

UPP用於誘導選擇性蛋白質降解，包括使用融合蛋白來人工泛素化靶蛋白及使用合成小分子探針來誘導蛋白酶體依賴性降解。由靶蛋白結合配體及E3泛素連接酶配體構成之雙功能化合物經由募集至E3泛素連接酶及後續的泛素化來誘導蛋白酶體介導之所選蛋白質的降解。此等藥物樣分子提供了對蛋白質表現進行時間控制之可能性。此類化合物能夠在添加至細胞中或投與至動物或人類後誘導感興趣的蛋白質失活，並且可用作生化試劑且藉由移除致病或致癌蛋白質來形成用於治療疾病之新範例(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, l7(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。

對內分泌療法之從頭及後天抗性可能經由不同的機制產生，諸如ERα共調節因子過表現或ERα及其共調節因子在細胞間信號傳導路徑活化後之轉譯後修飾。所有此等均導致ERα對低循環雌激素水準過敏。另外，諸如 ESR1基因之點突變或染色體易位之基因體改變可導致ERα突變的癌細胞能夠在不存在配體之情況下結合至DNA，且賦予激素獨立性。由於大多數已鑑別的內分泌療法抗性機制依賴於ERα依賴性機制，因此經由靶向的蛋白質降解來下調ERα (野生型及突變型)之策略可能會克服抗性且提供更好的治療選擇。

此項技術持續需要對於疾病，尤其增生及癌症，諸如乳癌之有效治療。然而，非特異性作用以及無法靶向且調節某些類別之蛋白質(諸如轉錄因子)仍為開發有效抗癌劑之障礙。因此，利用E3連接酶介導之蛋白質降解來靶向癌症相關蛋白質(諸如雌激素受體α (「ERα」))之小分子治療劑有望成為治療劑。因此，仍需要找到作為可用作治療劑之ERα降解劑的雙功能化合物。

本申請案係關於新穎雙功能化合物，其功能係將ERα募集至E3泛素連接酶以進行降解，以及製備及使用該等化合物之方法。特定言之，本揭露提供了雙功能化合物，其可用作ERα之靶向泛素化之調節劑，隨後ERα由本文所描述之雙功能化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供之化合物的優點為可能具有廣泛範圍的藥理學活性，與ERα之降解/抑制一致。另外，本說明書提供了使用有效量的本文所描述之化合物來治療或改善疾病狀況，諸如癌症，例如乳癌之方法。

本申請案進一步係關於經由使用雙功能分子(包括將塞勒布隆(cereblon)結合部分連接至結合ERα之配體的雙功能分子)來靶向降解ERα。

現已發現，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物可有效作為ERα之降解劑。此類化合物具有通式 I-1： I-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文中所定義及描述。

在一實施例中，提供了式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。

在一實施例中，提供了式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A5及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳jhn2,m1jhn2,m1k3基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；至少一個R ³為–OH或–OMe； p為1、2或3； m為0、1或2； R ¹選自–F及–Cl； n為0、1或2；並且 R ²選自–OH、–Me、–OMe、–F、–Br、–CF ₃及 ^–iPr；則LBM不為或其立體異構物。

本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物可用於治療與涉及ERα之信號傳導路徑的調控相關之多種疾病、病症或疾患。此類疾病、病症或疾患包括本文所描述之彼等。

本發明提供之化合物亦可用於研究生物及病理學現象中之ERα酶；研究身體組織中發生的細胞內信號轉導路徑；以及新的ERα抑制劑或ERα降解劑，或活體外或活體內ERα介導之轉錄的其他調節劑的比較評估。

在一些實施例中，本揭露提供了一種醫藥組合物，其包含式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。

在一些實施例中，本揭露提供了一種治療ERα介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，或包含該化合物之組合物。

在一些實施例中，本揭露提供了一種用於提供式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物或其合成中間物之方法。

在一些實施例中，本揭露提供了一種用於提供包含式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物的醫藥組合物之方法。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2022年6月27日提交之美國臨時申請案第63/355,861號；2022年8月15日提交之美國臨時申請案第63/398,067號；2022年9月9日提交之美國臨時申請案第63/405,388號；及2022年12月23日提交之美國臨時申請案第63/435,063號之權益及優先權，該等美國臨時申請案中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文。 1. 本揭露之某些實施例的一般描述

本揭露之化合物及其醫藥組合物可用作Erα之降解劑。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1之化合物： I-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為連接ERBM與LBM之二價部分； LBM為連接酶結合部分； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；並且 p為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-2之化合物： I-2或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為連接ERBM與LBM之二價部分； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，提供了式 I-3之化合物： I-3或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。

在一實施例中，提供了式 I-3’之化合物： I-3’或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。 2. 化合物及定義

本揭露之化合物包括本文大體上描述的彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明。如本文所用，除非另有說明，否則應應用以下定義。出於本揭露之目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本，化學及物理手冊，第75版進行鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」, 第5版, Smith, M.B.及March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001中，該等文獻之全部內容特此以引用之方式併入。

如本文所用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，非支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其不為芳香族的(在本文中亦稱為「碳環」或「環脂族」)，其具有與分子之其餘部分的單一附接點。除非另有說明，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在再其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，在又其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C ₃-C ₆烴，但其不為芳香族的，其具有與分子之其餘部分的單一附接點。適合的脂族基團包括但不限於直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

除非另有定義，否則術語「碳環基」或「碳環基團」係指飽和或部分不飽和但並非芳香族的3-10員單環或5-14員多環系統，包括橋接環、螺接環或稠合環，且其環系統僅包括碳原子。

如本文所用，除非另有說明，否則術語「烷基」係指具有直鏈、支鏈、單環部分或多環部分或其組合之單價脂族烴基，其中該基團視情況在直鏈、支鏈、單環部分或多環部分或其組合之一或多個碳處經各碳處之一或多個取代基取代，其中一或多個取代基獨立地為C ₁-C ₁₀烷基。「烷基」基團之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及其類似基團。

術語「低級烷基」係指C _1-4直鏈或支鏈烷基基團。例示性低級烷基基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。

術語「低級鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C _1-4直鏈或支鏈烷基基團。

術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR ⁺(如在經N-取代之吡咯啶基中)。

如本文所用，術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。

如本文所用，術語「C _1-8(或C _1-6或C _1-4)二價飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈」係指為如本文所定義之直鏈或支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。

術語「伸烷基」係指二價烷基基團。「伸烷基鏈」為聚亞甲基基團，亦即–(CH ₂) _n–，其中n為正整數，較佳地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之亞烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基基團。合適的取代基包括下文針對取代的脂族基團所描述之彼等取代基。

術語「伸烯基」係指二價烯基基團。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。合適的取代基包括下文針對取代的脂族基團所描述之彼等取代基。

術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。

單獨使用或作為較大部分如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中之一部分使用的術語「芳基」係指具有總計五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳香族的且其中該系統中之各環均含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本揭露之某些實施例中，「芳基」係指芳香環系統，其包括但不限於苯基、二苯基、萘基、蒽基及其類似者，其可帶有一或多個取代基。

除非另有定義，如本文所用，術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指含有一或多個雜原子，例如一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫之單環芳香族5-6員環，或含有一或多個雜原子之8-10員多環系統，其中多環系統中之至少一個環為芳香族的，而多環系統之附接點係通過芳香環上之環原子。雜芳基環可通過碳或氮連接至相鄰的基團。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、吲哚等。舉例而言，除非另有定義，若1,2,3,4-四氫喹啉之附接點係通過苯并環，則其為雜芳基環，例如：。

除非另有定義，否則術語「雜環基」或「雜環基團」係指飽和或部分不飽和的3-10員單環或7-14員多環系統，包括橋接環或稠合環，且其環系統包括一至四個雜原子，諸如氮、氧及硫。雜環基環可通過碳或氮連接至相鄰的基團。

除非另有定義，否則環之上下文中的術語「部分不飽和」係指單環或多環(例如雙環、三環等)環系統內之組成環，其中除了環本身提供的不飽和度外，組成環亦含有至少一個不飽和度，但不為芳香族的。部分不飽和環之實例包括但不限於3,4-二氫-2H-吡喃、3-吡咯啉、2-噻唑啉等。其中部分不飽和環為多環系統之一部分，多環系統中之其他組成環可為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，但多環系統之附接點在部分不飽和的組成環上。舉例而言，除非另有定義，若1,2,3,4-四氫喹啉之附接點係通過哌啶基環，則其為部分不飽和環，例如：。

除非另有定義，否則環之上下文中之術語「飽和」係指3-10員單環，或7-14員多環(例如雙環、三環等)環系統，其中除了環本身提供的不飽和度外，單環或作為多環系統之附接點的組成環含有額外的不飽和度。單環飽和環之實例包括但不限於氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、環己烷等。當飽和環為多環系統之一部分時，多環系統中之其他組成環可為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，但多環系統之附接點在飽和組成環上。舉例而言，除非另有定義，若2-氮雜螺[3.4]辛-6-烯之附接點係通過氮雜環丁基環，則其為飽和環，例如：。

如本文所用，術語「伸烷基」、「伸芳基」、「伸環烷基」、「伸雜芳基」、「伸雜環烷基」以及具有後綴「-伸基(-ylene)」之其他類似術語係指後綴修飾之基團的二價鍵結形式。舉例而言，「伸烷基」為連接其所附接之基團的二價烷基基團。

如本文所用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和的。根據IUPAC之定義，「橋」為無支鏈的原子鏈或連接兩個橋頭之原子或價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(不包括氫)鍵結之環系統的任何骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋接雙環基團為此項技術中熟知的，並且包括下文所闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代的碳或氮原子處附接至分子之其餘部分。除非另有說明，橋接雙環基團視情況經一或多個針對脂族基團所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋接雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋接雙環物包括：

如本文所用，後綴「伸基(ylenyl)」係指「伸基」所附加之部分的二價基團( 亦即，具有兩個附接點之基團)。舉例而言，如本文所用，術語「伸雜環基」係指具有兩個與分子之其餘部分附接之點的雜環。一個或兩個附接點可通過碳原子或雜原子。在另一實例中，如本文所用，術語「伸苯基」係指視情況經取代之苯基本身或作為另一基團之一部分的二價形式，且如本文所用，術語「伸環烷基(cycloalkylenyl)」係指視情況經取代之環烷基本身或作為另一基團之一部分的二價形式。

如本文所描述的，本揭露之化合物可含有「視情況經取代的」部分。一般而言，術語「經取代」，無論其前面是否有術語「視情況」，均意謂指定部分之一或多個氫經合適的取代基置換。除非另有說明，否則「視情況經取代的」基團可在該基團之各可取代位置處具有合適的取代基，並且當任何給定結構中多於一個位置可經多於一個選自特定基團之取代基取代時，在每個位置處取代基要麼相同，要麼不同。本揭露所設想之取代基的組合較佳為導致形成穩定的或化學上可行的化合物之彼等取代基。如本文所用，術語「穩定」係指當經歷允許其產生、偵測以及在某些實施例中允許其回收、純化及用於一或多種本文所揭示之目的用途之條件時，化合物實質上未改變。

「視情況經取代的」基團之可取代碳原子上合適的單價取代基獨立地為鹵素；–(CH ₂) _0–4R°；–(CH ₂) _0–4OR°；–O(CH ₂) _0-4R ^o、–O–(CH ₂) _0–4C(O)OR；–(CH ₂) _0–4CH(OR°) ₂；–(CH ₂) _0–4SR°；–(CH ₂) _0–4Ph，其可經R°取代；–(CH ₂) _0–4O(CH ₂) _0–1Ph，其可經R°取代；–CH=CHPh，其可經R°取代；–(CH ₂) _0–4O(CH ₂) _0–1-吡啶基，其可經R°取代；–NO ₂；–CN；–N ₃；-(CH ₂) _0–4N(R°) ₂；–(CH ₂) _0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH ₂) _0–4N(R°)C(O)NR° ₂；–N(R°)C(S)NR° ₂；–(CH ₂) _0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；–N(R°)N(R°)C(O)NR° ₂；–N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH ₂) _0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH ₂) _0–4C(O)OR°；–(CH ₂) _0–4C(O)SR°；-(CH ₂) _0–4C(O)OSiR° ₃；–(CH ₂) _0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH ₂) _0–4SR°；–SC(S)SR°；–(CH ₂) _0–4SC(O)R°；–(CH ₂) _0–4C(O)NR° ₂；–C(S)NR° ₂；–C(S)SR°；–SC(S)SR°、-(CH ₂) _0–4OC(O)NR° ₂；–C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH ₂C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH ₂) _0–4SSR°； –(CH ₂) _0–4S(O) ₂R°；–(CH ₂) _0–4S(O) ₂OR°；–(CH ₂) _0–4OS(O) ₂R°；–S(O) ₂NR° ₂；-(CH ₂) _0–4S(O)R°；–N(R°)S(O) ₂NR° ₂；–N(R°)S(O) ₂R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR° ₂；–P(O)(OR°)R°；–P(O)R° ₂；–OP(O)R° ₂；–OP(O)(OR°) ₂；–SiR° ₃；–(C _1–4直鏈或支鏈伸烷基)O–N(R°) ₂；或–(C _1–4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O–N(R°) ₂，其中各R°可如下文所定義的經取代且獨立地為氫、C _1–6脂族、–CH ₂Ph、–O(CH ₂) _0–1Ph、–CH ₂-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環，或儘管有上文定義，兩個獨立出現之R°與其介入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和的或芳基單環或雙環，其可如下文所定義的經取代。

R° (或藉由兩個獨立出現之R°與其介入原子一起形成的環)上之合適的單價取代基獨立為鹵素、–(CH ₂) _0–2R ^l、–(鹵基R ^l)、–(CH ₂) _0–2OH、–(CH ₂) _0–2OR ^l、–(CH ₂) _0–2CH(OR ^l) ₂；-O(鹵基R ^l)、–CN、–N ₃、–(CH ₂) _0–2C(O)R ^l、–(CH ₂) _0–2C(O)OH、–(CH ₂) _0–2C(O)OR ^l、–(CH ₂) _0–2SR ^l、–(CH ₂) _0–2SH、–(CH ₂) _0–2NH ₂、–(CH ₂) _0–2NHR ^l、–(CH ₂) _0–2NR ^l ₂、–NO ₂、–SiR ^l ₃、–OSiR ^l ₃、-C(O)SR ^l _、–(C _1–4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR ^l或–SSR ^l，其中各R ^l未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地選自C _1–4脂族、–CH ₂Ph、–O(CH ₂) _0–1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環。R°之飽和碳原子上合適的二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代的」基團之飽和碳原子上合適的二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR ^* ₂、=NNHC(O)R ^*、=NNHC(O)OR ^*、=NNHS(O) ₂R ^*、=NR ^*、=NOR ^*、–O(C(R ^* ₂)) _2–3O–或–S(C(R ^* ₂)) _2–3S–，其中各獨立出現的R ^*係選自氫、可如下文所定義經取代之C _1–6脂族，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環。鍵結至「視情況經取代的」基團之鄰位可取代碳之合適的二價取代基包括：–O(CR ^* ₂) _2–3O–，其中各獨立出現的R ^*係選自氫、可如下文所定義經取代之C _1–6脂族，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環。

R ^*之脂族基團上合適的取代基包括鹵素、–R ^l、-(鹵基R ^l)、–OH、–OR ^l、–O(鹵基R ^l)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR ^l、–NH ₂、–NHR ^l、–NR ^l ₂或–NO ₂，其中各R ^l未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C _1–4脂族、–CH ₂Ph、–O(CH ₂) _0–1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環。

「視情況經取代的」基團之可取代氮上合適的取代基包括–R ^†、–NR ^† ₂、–C(O)R ^†、–C(O)OR ^†、–C(O)C(O)R ^†、–C(O)CH ₂C(O)R ^†、–S(O) ₂R ^†、-S(O) ₂NR ^† ₂、–C(S)NR ^† ₂、–C(NH)NR ^† ₂或–N(R ^†)S(O) ₂R ^†；其中各R ^†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C _1–6脂族、未經取代之–OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環，或儘管有上文定義，兩個獨立出現之R ^†與其介入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和的或芳基單環或雙環。

R ^†之脂族基團上合適的取代基獨立地為鹵素、–R ^l、-(鹵基R ^l)、–OH、–OR ^l、–O(鹵基R ^l)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR ^l、–NH ₂、–NHR ^l、–NR ^l ₂或–NO ₂，其中各R ^l未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C _1–4脂族、–CH ₂Ph、–O(CH ₂) _0–1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和的或芳基環。

如本文所用，術語「異構物」係指具有相同的化學式但不同的結構或光學組態之化合物。如本文所用，術語「立體異構物」係指且包括具有相同分子式但原子及/或官能基在空間中之位置不同的異構分子。包括鏡像異構物形式及非鏡像異構物形式之本發明化合物之所有立體異構物( 例如，由於各種取代基上之不對稱碳而可能存在的彼等立體異構物)均涵蓋在本揭露之範圍內。因此，除非另有說明，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形)異構物之混合物在本揭露之範圍內。

如本文所用，術語「互變異構物」係指兩種或更多種結構異構物中之一者，該等結構異構物以平衡形式存在且容易自一種異構形式轉化為另一異構形式。應理解，互變異構物涵蓋價互變異構物及質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子重組而發生的互變。質子互變異構物包括經由質子遷移之互變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。除非另有說明，本揭露之化合物的所有互變異構物均在本揭露之範圍內。

如本文所用，術語「同位素取代」係指原子經其同位素取代。如本文所用，術語「同位素」係指具有與自然界中佔主導地位的原子相同的原子序數但具有與自然界中佔主導地位的原子之質量數不同的質量數(中子數)的原子。應理解，具有同位素取代之化合物係指其中所含的至少一個原子經其同位素取代的化合物。可經其同位素取代之原子包括但不限於氫、碳及氧。氫原子之同位素的實例包括 ²H (亦表示為D)及 ³H。碳原子之同位素的實例包括 ¹³C及 ¹⁴C。氧原子之同位素的實例包括 ¹⁸O。除非另有說明，否則本揭露之化合物的所有同位素取代均在本揭露之範圍內。此類化合物可用作例如分析工具、生物檢定中之探針或根據本揭露之治療劑。在某些實施例中，例如，所提供之化合物的彈頭部分R ^W包含一或多個氘原子。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理效益/風險比相稱之彼等鹽。例示性醫藥學上可接受之鹽見於例如Berge, 等人. ( J. Pharm. Sci.1977, 66(1), 1；及Gould, P.L., Int. J. Pharmaceutics1986, 33, 201-217中；(各自特此以全文引用之方式併入)。

本揭露之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適的無機及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受的無毒酸加成鹽之實例為胺基基團與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸形成之鹽，或與有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法諸如離子交換形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。

衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N ⁺(C _1–4烷基) ₄鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似者。若適當，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用抗衡離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽形成之胺陽離子。

醫藥學上可接受之鹽亦旨在涵蓋半鹽，其中化合物:酸之比例分別為2:1。例示性半鹽為衍生自包含兩個羧酸基團之酸的彼等鹽，該等酸諸如蘋果酸、延胡索酸、順丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸及檸檬酸。其他例示性半鹽為衍生自二質子礦物酸諸如硫酸之彼等鹽。例示性較佳半鹽包括但不限於半順丁烯二酸鹽、半延胡索酸鹽及半琥珀酸鹽。

如本文所用，術語「約」在本文中用於意謂大約、粗略、大致或在...區域中。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由擴展高於及低於所闡述數值之邊界來修飾彼範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾高於或低於所述值20%向上或向下(更高或更低)的變化的數值。

如本文所用，「有效量」、「足夠量」或「治療有效量」為足以實現有益或所需結果(包括臨床結果)之化合物的量。因此，有效量可能足以例如減輕或改善與ERα信號傳導相關之病痛或其一或多種症狀之嚴重程度及/或持續時間，預防與ERα信號傳導相關之病痛相關的疾患或症狀的進展，或增強或以其他方式改善另一療法之預防或治療效應。有效量亦包括避免或實質上減弱不期望的副作用之化合物的量。

如本文所用且此項技術中熟知的，「治療」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括但不限於減輕或改善一或多種症狀或疾患、減小疾病或病痛之程度、穩定( 亦即不惡化)疾病或病痛之狀態、預防疾病或病痛之傳播、延遲或減緩疾病或病痛之進展、改善或緩和疾病或病痛之狀態以及緩解(無論是部分抑或全部)，無論是可偵測抑或不可偵測。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比，延長存活期。在一些實施例中，可在一或多種症狀出現後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前對易感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳或其他易感因素)。症狀消退之後亦可繼續治療，例如以預防或延遲其復發。

片語「需要其」係指需要對與ERα信號傳導相關之疾患進行症狀或無症狀緩解，或可藉由本揭露之化合物及/或組合物來緩解。 3. 例示性實施例之描述

如上文所描述的，在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1之化合物： I-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為連接ERBM與LBM之二價部分； LBM為連接酶結合部分； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；並且 p為0、1、2、3或4。

如上文所描述的，在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1’之化合物： I-1’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為連接ERBM與LBM之二價部分； LBM為連接酶結合部分； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，LBM為E3連接酶配體。此類E3連接酶配體為一般熟習此項技術者熟知的，且包括描述於以下中之彼等連接酶配體：M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. 編. 2016, 55, 1966；T. Uehara 等人. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675；WO 2017/176708、US 2017/0281784 (LBM對應於塞勒布隆結合單頭(Cereblon-Binding Warhead))；WO 2017/161119、US 2021/0177825 (LBM對應於塞勒布隆E3泛素連接酶結合部分CLM)；WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2017/180417、US 2019/0119289、US 2019/0169195、US 2019/0127387、US 2021/0002289 (LBM對應於B)；WO 2015/160845、WO 2016/197032、WO 2019/199816、US 2015/0291562、US 2016/0058872、US 2018/0228907、US 2020/0155689、US 2020/0155690、US 2022/0089570 (LBM對應於ULM)；WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684 (LBM對應於降解決定子)；WO 2013/106643、US 2014/0356322 (LBM對應於ULM)；WO 2002/020740、US 2002/0068063 (LBM對應於A)；WO 2016/118666、US 2016/0214972 (LBM對應於ULM)；WO 2016/149668、US 2016/0272639 (LBM對應於ULM)；WO 2016/169989、US 2018/0118733 (LBM對應於IAP結合子)；WO 2016/197114、US 2018/0147202 (LBM對應於ULM)；WO 2017/011371、US 2017/0008904 (LBM對應於ULM)；WO 2017/011590、US 2017/0037004 (LBM對應於ULM)；WO 2017/079267、US 2017/0121321 (LBM對應於ULM)；WO 2017/117473、US 2020/0216454 (LBM對應於降解決定子)；WO 2017/117474、US 2019/0016703 (LBM對應於降解決定子)；WO 2017/197036、US 2019/0076540 (LBM對應於降解決定子)；WO 2017/197046、US 2019/0076542 (LBM對應於降解決定子)；WO 2017/197051、US 2019/0076539 (LBM對應於降解決定子)；WO 2017/197055、US 2019/0076541 (LBM對應於降解決定子)；WO 2017/197056 (LBM對應於降解決定子)、WO 2022/081928 (LBM對應於降解決定子)；WO 2019/060742、US 2021/0238193 (LBM對應於UBM)；WO 2019/140380、US 2021/0002296 (LBM對應於UBM)；WO 2020/010177、US 2020/0010468 (LBM對應於CRBN配體)；WO 2020/010227 (LBM對應於UBM)；及WO 2021/011634 (LBM對應於UBM)；該等文獻中之每一者的全部內容以引用之方式併入本文。

在一些實施例中，L為連接ERBM與LBM之二價部分。此類L部分為一般熟習此項技術者熟知的，且包括描述於以下中之彼等部分：M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. 編 2016, 55, 1966；T. Uehara 等人.Nature Chemical Biology 2017, 13, 675；WO 2017/176708、US 2017/0281784 (L對應於連接物C)；WO 2017/161119、US 2021/0177825 (L對應於連接子L)；WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2017/180417、US 2019/0119289、US 2019/0169195、US 2019/0127387、US 2021/0002289 (L對應於L)；WO 2015/160845、WO 2016/197032、WO 2019/199816、US 2015/0291562、US 2016/0058872、US 2018/0228907、US 2020/0155689、US 2020/0155690、US 2022/0089570 (L對應於化學連接子L)；WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684 (L對應於連接子)；WO 2013/106643、US 2014/0356322 (L對應於連接子基團L)；WO 2016/118666、US 2016/0214972 (L對應於L)；WO 2016/149668、US 2016/0272639 (L對應於連接子)；WO 2016/169989、US 2018/0118733 (L對應於L)；WO 2016/197114、US 2018/0147202 (L對應於L)；WO 2017/011371、US 2017/0008904 (L對應於L)；WO 2017/011590、US 2017/0037004 (L對應於L)；WO 2017/079267、US 2017/0121321 (L對應於L)；WO 2017/117473、US 2020/0216454 (L對應於連接子)；WO 2017/117474、US 2019/0016703 (L對應於連接子)；WO 2017/197036、US 2019/0076540 (L對應於連接子)；WO 2017/197046、US 2019/0076542 (L對應於連接子)；WO 2017/197051、US 2019/0076539 (L對應於連接子)；WO 2017/197055、US 2019/0076541 (L對應於連接子)；WO 2017/197056 (LBM對應於降解決定子)；WO 2022/081928 (L對應於連接子及/或間隔子)；WO 2019/060742、US 2021/0238193 (L對應於L)；WO 2019/140380、US 2021/0002296 (L對應於L)；WO 2020/010227 (L對應於L)；及WO 2021/011634 (L對應於L)；該等文獻中之每一者的全部內容以引用之方式併入本文。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-2之化合物： I-2 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為1,1'-聯苯；苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為連接ERBM與LBM之二價部分； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-2’之化合物： I-2’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為連接ERBM與LBM之二價部分； LBM選自、、、、、、、、 , 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。

在一實施例中，提供了式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂； R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、 I-2’、 I-3或 I-3’之化合物或其任何亞屬，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；至少一個R ³為–OH或–OMe； p為1、2或3； m為0、1或2； R ¹選自–F及–Cl； n為0、1或2；並且 R ²選自–OH、–Me、–OMe、–F、–Br、–CF ₃及 ^–iPr；則LBM不為或其立體異構物。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、 I-2’、 I-3或 I-3’之化合物或其任何亞屬，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；則R ³不為–OH或–OMe。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、 I-2’、 I-3或 I-3’之化合物或其任何亞屬，條件係：當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，本揭露提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、 I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，條件係當ERBM為，X ¹為CH或N，X ²為CH ₂且環B為苯基時，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

如上文一般定義，ERBM為能夠結合至ERα之ERα結合部分。

如上文一般定義，ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點，且其中X ₁、X ₂、X ₃、環A、環B、環C、R ¹、R ²、R ³、R ⁶、m、n、p及t如本文所描述之實施例中之任一者中所定義。

在一些實施例中，ERBM為或。

在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。

在一些實施例中，ERBM選自由以下組成之群：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。在一些實施例中，ERBM為。

在一些實施例中，ERBM選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)、C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的。在一些實施例中，X ¹為CH ₂。

在一些實施例中，X ¹為CH(R ^A1)。

在一些實施例中，X ¹為C(R ^A1)。

在一些實施例中，為C(R ^A1) ₂。

在一些實施例中，X ¹為N、CH或C(R ^A1)。

在一些實施例中，X ¹為N。在一些實施例中，X ¹為NH。在一些實施例中，X ¹為CH。在一些實施例中，X ¹為C(R ^A1)。

在一些實施例中，X ¹選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂。

在一些實施例中，X ²為N(R ^A2)。在一些實施例中，X ²為O。在一些實施例中，X ²為CH ₂。在一些實施例中，X ²為CH(R ^A3)。在一些實施例中，X ²為C(R ^A3) ₂。

在一些實施例中，X ²選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如本文一般定義，X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂。

在一些實施例中，X ³為O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂。

在一些實施例中，X ³為O。

在一些實施例中，X ³為CH ₂。

在一些實施例中，X ³為CH(R ^A5)。

在一些實施例中，X ³為C(R ^A5) ₂。

如上文一般定義，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代。

在一些實施例中，R ¹為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ¹為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，各R ¹獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–SR、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ¹獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–SCF ₃、–OCF ₃、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，R ¹選自–F及–Me。

在一些實施例中，R ¹為–F。在一些實施例中，R ¹為–Me。

在一些實施例中，R ¹選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，R ²為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ²為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，各R ²獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ²獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各R ²獨立地選自–Me、–F及–CF ₃。

在一些實施例中，R ²為氟。在一些實施例中，R ²為甲基。在一些實施例中，R ²為三氟甲基。

在一些實施例中，R ²選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，R ⁴為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ⁴為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，各R ⁴獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ⁴獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，R ⁴為–F。

在一些實施例中，R ⁴選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，R ⁵為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ⁵為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，各R ⁵獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ⁵獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各R ⁵獨立地選自–Me及–F。

在一些實施例中，R ⁵選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，各R ⁶獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CO ₂H、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂ _。

在一些實施例中，各R ⁶獨立地選自–Me及–F。

在一些實施例中，R ⁶選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，R ^A1為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ^A1為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，各R ^A1獨立地選自氘、經0-3個鹵基或羥基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ^A1獨立地選自氘、經0-3個鹵基或羥基之實例取代之C _1-6脂族鏈及鹵素。

在一些實施例中，各R ^A1選自經0-3個鹵基或羥基之實例取代之C _1-6脂族鏈及鹵素。

在一些實施例中，各R ^A1為經0-3個鹵基或羥基之實例取代之C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ^A1選自–F、–Me、–Et、– ⁱ Pr、–CH=CH–C(CH ₃) ₃、–CH ₂–CH(CH ₃) ₂、–CH ₂–C(CH ₃) ₃、–CH ₂CH ₂–C(CH ₃) ₃、–C(CH ₃) ₃、–CH ₂–CH(CH ₃) ₂、–C(CH ₃) ₂OH、–CH ₂CH ₂–C(CH ₃) ₂OH、–CH ₂CF ₃、–CH ₂-環丙基、–CH(CH ₃)-環丙基及–CH ₂-環戊基。

在一些實施例中，各R ^A1選自–F、–Me、–Et、– ⁱ Pr、–CH=CH–C(CH ₃) ₃、–CH ₂–C(CH ₃) ₃、–CH ₂CH ₂–C(CH ₃) ₃、–C(CH ₃) ₃、–CH ₂–CH(CH ₃) ₂、–CH ₂CH ₂–C(CH ₃) ₂OH及–CH ₂-環戊基。

在一些實施例中，各R ^A1選自–Me、–Et、– ⁱ Pr、–CH=CH–C(CH ₃) ₃、–CH ₂–C(CH ₃) ₃、–CH ₂CH ₂–C(CH ₃) ₃、–C(CH ₃) ₃、–CH ₂–CH(CH ₃) ₂、–CH ₂CH ₂–C(CH ₃) ₂OH及–CH ₂-環戊基。

在一些實施例中，各R ^A1獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–-NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各R ^A1獨立地選自–Me、–F、–OH及–OMe。在一些實施例中，各R ^A1獨立地選自–Me及–F。在一些實施例中，各R ^A1獨立地為–F。在一些實施例中，各R ^A1獨立地為–Me。

在一些實施例中，R ^A1選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，R ^A2為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ^A2為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，R ^A2選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，各R ^A2獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)OR及–C(O)R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ^A2獨立地選自–Me、–Et、–CH ₂CF ₃、–S(O) ₂Me、–S(O) ₂NMe ₂、–S(O)Me、–S(O)NMe ₂、–C(O)NMe ₂、–C(O)NR ₂、–C(O)OMe及–C(O)Me。

在一些實施例中，各R ^A2獨立地選自–Me、–CH ₂CF ₃及–C(O)Me。在一些實施例中，各R ^A2獨立地選自–Me及–C(O)Me。在一些實施例中，各R ^A1獨立地為–C(O)Me。在一些實施例中，各R ^A1獨立地為–Me。

在一些實施例中，R ^A3為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ^A3為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。

在一些實施例中，各R ^A3獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ^A3獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各R ^A3獨立地選自–Me、–F、–OH及–OMe。在一些實施例中，各R ^A3獨立地選自–Me及–F。在一些實施例中，各R ^A3獨立地為–F。在一些實施例中，各R ^A3獨立地為–Me。

在一些實施例中，R ^A3選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，R ³獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環。

在一些實施例中，R ³為被R ^C之0-4個實例取代之R ^A。在一些實施例中，R ³為被R ^C之0-4個實例取代之R ^B。在一些實施例中，兩個R ³基團一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自–Me、–Et、–F、–Br、–B(OH)、–Cl、–CF ₃、–CO ₂H、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各R ³獨立地選自–Me、–Br、–B(OH)、–Cl、–CF ₃、–CO ₂H、–CN、–OH、–OMe及–NH ₂。

在一些實施例中，R ³選自–F、–OH及–CO ₂H。

在一些實施例中，R ³選自–F及–OH。

在一些實施例中，R ³為–OH。在一些實施例中，R ³為–CO ₂H。在一些實施例中，R ³為氟。在一些實施例中，兩個R ³基團一起形成。在一些實施例中，R ³選自–Me、–F、–OH及–CO ₂H。在一些實施例中，R ³選自–Me、–CF ₃及–F。在一些實施例中，R ³選自–Me及–F。在一些實施例中，R ³為–Me。在一些實施例中，R ³為–CF ₃。在一些實施例中，R ³選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂。

在一些實施例中，R ^A為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂。

在一些實施例中，R ^A獨立地選自氘、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，R ^A為–F。在一些實施例中，R ^A為–OH。在一些實施例中，R ^A為–CO ₂H。

在一些實施例中，R ^A選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，R ^B為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，各R ^B為經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，R ^B為甲基。在一些實施例中，R ^B與其R ^C取代基一起為三氟甲基。

在一些實施例中，R ^B選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，R ^C為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，R ^C為鹵基。在一些實施例中，R ^C為–F。

在一些實施例中，R ^C選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，R之各實例獨立地為氫，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。

在一些實施例中，R為氫，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。

在一些實施例中，R選自H或C _1-6脂族鏈。在一些實施例中，R為C _1-6脂族鏈。

在一些實施例中，R選自H、–Me、–Et、–Pr、– ⁱ Pr及– ^t Bu。在一些實施例中，R選自H及–Me。在一些實施例中，R為–Me。在一些實施例中，R為H。

在一些實施例中，R選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

如上文一般定義，環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，環A為苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，環A為苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環。

在一些實施例中，環A為苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環( 例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噁噻唑基)。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基環( 例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噁噻唑基)。

在一些實施例中，環A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基及噁噻唑基。

在一些實施例中，環A選自苯基、吡唑基及吡啶基。在一些實施例中，環A選自苯基及吡唑基。

在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。

在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起選自、、、、、、、、、、、、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。

在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起選自、、、、、、、、、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。

在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起選自、、、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。

在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起選自及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。

在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起選自、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。

在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。在一些實施例中，環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至ERBM部分之六員環。

在一些實施例中，環A選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在一些實施例中，環B為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，環B為苯基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環。

在一些實施例中，環B為苯基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。

在一些實施例中，環B為苯基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；或5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環。

在一些實施例中，環B為苯基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環。

在一些實施例中，環B為四氫萘基；二氫茚基；或苯并環丁烯基。在一些實施例中，環B為四氫萘基。在一些實施例中，環B為二氫茚基。在一些實施例中，環B為苯并環丁烯基。

在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環( 例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噁噻唑基)。

在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環( 例如喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基)。

在一些實施例中，環B為3-7員飽和或部分不飽和單環碳環( 例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基)。

在一些實施例中，環B為5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環( 例如，螺[3.3]庚基、螺[3,4]辛基、金剛烷基、二氫茚基( 例如，2,3-二氫-1 H-茚基)、四氫萘基、苯并環丁烯基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.0]己基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基)。

在一些實施例中，環B為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環( 例如，氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基)。

在一些實施例中，環B選自苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.0]己基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3,4]辛基、金剛烷基、二氫茚基( 例如，2,3-二氫-1 H-茚基)、四氫萘基、苯并環丁烯基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基及噁噻唑基。

在一些實施例中，環B選自苯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.0]己基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、金剛烷基、四氫吡喃基、二氫茚基( 例如，2,3-二氫-1 H-茚基)、四氫萘基、苯并環丁烯基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及吡唑基。

在一些實施例中，環B選自苯基、環丙基、環己基、環己烯基、金剛烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.0]己基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、四氫吡喃基、2,3-二氫-1 H-茚基、四氫萘基、苯并環丁烯基、吡啶基、噻吩基及吡唑基。

在一些實施例中，環B選自苯基、環己基、環己烯基、金剛烷基、四氫吡喃基、2,3-二氫-1 H-茚基及吡唑基。

在一些實施例中，環B為苯基。在一些實施例中，環B為吡唑基。在一些實施例中，環B為金剛烷基。在一些實施例中，環B為2,3-二氫-1 H-茚基。在一些實施例中，環B為四氫呋喃基。

在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。

在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。

在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。在一些實施例中，環B與其R ²取代基一起為。

在一些實施例中，環B選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如本文中一般定義，環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；

在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、及

在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。在一些實施例中，環C與其R ⁶取代基一起為。

如上文一般定義，L為連接ERBM與LBM之二價部分。

如上文一般定義，L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。

在一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基。

在一些實施例中，L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之0、1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換。

在一些實施例中，L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–或–NR–置換。

在一些實施例中，L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–或–NR–置換。

在一些實施例中，各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：4-7員飽和或部分不飽和單環伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員單環飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。

在一些實施例中，各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：4-7員飽和或部分不飽和單環伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、含有1-2個氮原子之4-7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、含有1-2個氮原子之5-11員單環飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、含有1-2個氮原子之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基及含有1-2個氮原子之6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氘、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₇環烷基、–O-C ₁-C ₄烷基、鹵基、氰基、–OH、–NH ₂、–N(H)(C ₁-C ₄烷基)及–N(C ₁-C ₄烷基) ₂。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₇環烷基、–O-C ₁-C ₄烷基、鹵基、氰基、–OH、–NH ₂、–N(H)(C ₁-C ₄烷基)及–N(C ₁-C ₄烷基) ₂。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氘、–Me、–Et、Pr、iPr、環丙基、–CF ₃、–OMe、–F、–Cl、–CN、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：–Me、–Et、Pr、iPr、環丙基、–CF ₃、–OMe、–F、–Cl、–CN、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自–Me、–OMe及–F之取代基取代。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環獨立地經0、1或2個–Me之實例取代。

在一些實施例中，各–Cy–之二價環為未取代的。

在一些實施例中，L為。

在一些實施例中，L選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，L選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，L選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，L選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。

在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。

在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。在一些實施例中，L為。

在一些實施例中，L選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，LBM為連接酶結合部分。

如上文一般定義，LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、及。

在一些實施例中，LBM選自、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、、及。

在一些實施例中，LBM選自、及。

在一些實施例中，LBM選自、、及。

在一些實施例中，LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、、、、、、、、、、、、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、、、及。

在一些實施例中，LBM選自、及。

在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。在一些實施例中，LBM為。

在一些實施例中，LBM選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0或1。

在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。

在一些實施例中，m選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，n為0、1、2或3。在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0或1。

在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。

在一些實施例中，n選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，p為0、1、2、3或4。在一些實施例中，p為0、1、2或3。在一些實施例中，p為0、1或2。在一些實施例中，p為0或1。值得注意的是，當R ³基團之數目指定為「p-1」或「p-2」時，僅考慮正整數( 亦即，「p-1」可為0、1、2或3且「p-2」可為0、1或2)。

在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為4。

在一些實施例中，p選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。在一些實施例中，q為5。在一些實施例中，q為6。在一些實施例中，q為7。在一些實施例中，q為8。在一些實施例中，q為9。在一些實施例中，q為10。

在一些實施例中，q選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，r為0、1、2、3或4。在一些實施例中，r為0、1、2或3。在一些實施例中，r為0、1或2。在一些實施例中，r為0或1。

在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。

在一些實施例中，r選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

如上文一般定義，s為0、1、2、3或4。在一些實施例中，s為0、1、2或3。在一些實施例中，s為0、1或2。在一些實施例中，s為0或1。

在一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。

在一些實施例中，s選自表1或表2中之化合物中所描繪之群。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 II-a、 II-b或 II-c中之一者之化合物： II-a II-b II-c 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當X ¹為CH或N，X ²為CH且環B為苯基時，則環A不為苯基或含有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-a-1、 II-b-1或 II-c-1之化合物： II-a-1 II-b-1 II-c-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，當X ¹為CH或N，X ²為CH且環B為苯基時，則環A不為苯基或含有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-a-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N，X ²為CH且環B為苯基時，則環A不為苯基或含有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-b-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N，X ²為CH且環B為苯基時，則環A不為苯基或含有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-c-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N，X ²為CH且環B為苯基時，則環A不為苯基或含有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、或，從而分別形成式 VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX-a、IX-b或 IX-c中之一者之化合物： VIII-a VIII-b VIII-c IX-a IX-b IX-c，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹、X ²、X ³、環A、環C、R ¹、R ³、R ⁶、m、p、t、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-c之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-c之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-a-1、VIII-b-1或 VIII-c-1中之一者之化合物： VIII-a-1 VIII-b-1 VIII-c-1，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹、X ²、環A、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-a-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-b-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-c-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-a-1、IX-b-1或IX-c-1中之一者之化合物 IX-a-1 IX-b-1 IX-c-1，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ²、X ³、環A、環C、R ¹、R ³、R ⁶、m、p、t、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-a-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-b-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-c-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2, I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 II-d、 II-e、 II-f、 II-g、 II-h、 II-i、 II-j、 II-k或 II-l中之一者之化合物： II-d II-e II-f II-g II-h II-i II-j II-k II-l 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 II-d、 II-e、 II-f、 II-j、 II-k或 II-l且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在某些實施例中，本發明提供了式I-1、I-1’、I-2、I-2’、I-3或I-3’之化合物，其中ERBM為，從而分別形成式 II-d-A、 II-e-A、 II-f-A、 II-d-B、 II-e-B、 II-f-B、II-d-C、 II-e-C、 II-f-C、II-g、 II-h、 II-I、 II-j-A、 II-k-A或 II-l-A中之一者之化合物： II-d-A II-e-A II-f-A II-d-B II-e-B II-f-B II-d-C II-e-C II-f-C II-g II-h II-i II-j-A II-k-A II-l-A或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 II-d-A、 II-e-A、 II-f-A、 II-j-A、 II-k-A及 II-l-A且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-e-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-f-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-e-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-f-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-e-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-f-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-j-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-k-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-l-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-j-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-k-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-l-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-j-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-k-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-l-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d-1、 II-e-1、 II-f-1、 II-g-1、 II-h-1、 II-i-1、 II-j-1、 II-k-1或 II-l-1中之一者之化合物： II-d-1 II-e-1 II-f-1 II-g-1 II-h-1 II-i-1 II-j-1 II-k-1 II-l-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R1、R2、R3、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 II-d-1、II-e-1、II-f-1、II-j-1、II-k-1或II-l-1且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-e-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-f-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-g-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-h-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-i-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-j-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-k-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-l-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-d-1-A、 II-e-1-A、 II-f-1-A、 II-d-1-B、 II-e-1-B、 II-f-1-B、II-d-1-C、 II-e-1-C、 II-f-1-C、II-j-1-A、 II-k-1-A或 II-l-1-A之化合物： II-d-1-A II-e-1-A II-f-1-A II-d-1-B II-e-1-B II-f-1-B II-d-1-C II-e-1-C II-f-1-C II-g-1 II-h-1 II-i-1 II-j-1-A II-k-1-A II-l-1-A或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 II-d-1-A、 II-e-1-A、 II-f-1-A、 II-j-1-A、 II-k-1-A及 II-l-1-A，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 II-m-1之化合物： I-m-1，或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式II- n、 II-o、 II-p、 II-q、 II-r、 II-s、 II-t、 II-u或 II-v中之一者之化合物： II-n II-o II-p II-q II-r II-s II-t II-u II-v 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 II-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-p之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-q之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-r之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-s之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-t之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-u之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-v之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 II-w、 II-x、 II-y、 II-z、 II-aa、 II-bb、 II-cc、 II-dd或 II-ee中之一者之化合物： II-w II-x II-y II-z II-aa II-bb II-cc II-dd II-ee 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環C、R ¹、R ³、R ⁶、m、p、t、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 II-w之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-x之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-y之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-z之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-aa之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-bb之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-cc之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-dd之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-ee之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-n-1、 II-o-1、 II-p-1、 II-q-1、 II-r-1、 II-s-1、 II-t-1、 II-u-1或 II-v-1中之一者之化合物： II-n-1 II-o-1 II-p-1 II-q-1 II-r-1 II-s-1 II-t-1 II-u-1 II-v-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 II-n-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-o-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-p-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-q-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-r-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-s-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-t-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-u-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-v-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-w-1、 II-x-1、 II-y-1、 II-z-1、 II-aa-1、 II-bb-1、 II-cc-1、 II-dd-1或 II-ee-1中之一者之化合物： II-w-1 II-x-1 II-y-1 II-z-1 II-aa-1 II-bb-1 II-cc-1 II-dd-1 II-ee-1，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環C、R ¹、R ³、R ⁶、m、p、t、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 II-w-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-x-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-y-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-z-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-aa-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-bb-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-cc-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-dd-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-ee-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-ff-1、 II-gg-1、 II-hh-1、 II-ii-1、 II-jj-1、 II-kk-1、 II-ll-1、 II-mm-1或 II-nn-1中之一者之化合物： II-ff-1 II-gg-1 II-hh-1 II-ii-1 II-jj-1 II-kk-1 II-ll-1 II-mm-1 II-nn-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ^A1、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 II-ff-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-gg-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-hh-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-ii-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-jj-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-kk-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-ll-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-mm-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 II-nn-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2 、 I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 III-a、 III-b或 III-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在式 III-a、 III-b及 III-c之一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-c之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為，從而分別形成式 III-a-A、 III-b-A、 III-c-A, III-a-B、 III-b-B、 III-c-B、III-a-C、 III-b-C及 III-c-C中之一者之化合物： III-a-A III-b-A III-c-A III-a-B III-b-B III-c-B III-a-C III-b-C III-c-C或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在式 III-a-A、 III-b-A及 III-c-A之一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-a-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-b-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-c-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-a-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-b-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-c-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-a-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-b-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-c-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 III-d、 III-e、 III-f、 III-g、 III-h、 III-i、 III-j、 III-k或 III-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 III-d、 III-e 、 III-f、 III-j、 III-k或 III-l時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、或，從而分別形成式 III-d-A、 III-e-A、 III-f-A、 III-d-B、 III-e-B、 III-f-B、III-d-C、 III-e-C、 III-f-C、III-g、 III-h、 III-i、 III-j-A、 III-k-A或 III-l-A中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 III-d-A、 III-e-A、 III-f- A、 III-j- A、 III-k- A或 III-l- A時，則環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-d- A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-e- A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-f- A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-d- B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-e- B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-f- B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-d- C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-e- C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-f- C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-j- A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-k- A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在一些實施例中，該化合物為式 III-l- A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環B不為苯基。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 III-m、 III-n或 III-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-m之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而形成式 III-m-A、 III-n-A或 III-o-A、III-m-B、 III-n-B、 III-o-B、III-m-C、 III-n-C或 III-o-C中之一者之化合物： III-m-A III-n-A III-o-A III-m-B III-n-B III-o-B III-m-C III-n-C III-o-C或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 III-m-A、 III-n-A或 III-o-A，並且X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-m-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-n-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-o-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-m-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽

在一些實施例中，該化合物為式 III-n-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-o-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-m-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-n-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-o-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 III-p、 III-q、 III-r、 III-s、 III-t、 III-u、 III-v、 III-w或 III-x中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，當化合物具有式 III-p、 III-q、 III-r、 III-v、 III-w或 III-x時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-p之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-q之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-r之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-s之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-t之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-u之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-v之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-w之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-x之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、、、、、、、或，從而分別形成式 III-p-A、 III-q-A、 III-r-A、 III-p-B、 III-q-B、 III-r-B、 III-p-C、 III-q-C、 III-r-C、 III-s、 III-t、 III-u、 III-v-A、 III-w-A或 III-x-A中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 III-p-A、 III-q-A、 III-r-A、 III-v-A、 III-w-A或 III-x-A時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-p-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-q-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-r-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-p-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-q-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-r-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-p-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-q-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-r-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 III-v-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-w-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在一些實施例中，該化合物為式 III-x-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 IV-a、 IV-b或 IV-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵，且環A、R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 IV-d、 IV-e、 IV-f、 IV-g、 IV-h、 IV-i、 IV-j、 IV-k或 IV-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵，且環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 IV-m、 IV-n或 IV-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-m之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或、、、、、、，從而分別形成式 IV-m-A、 IV-n-A、 IV-o-A、IV-m-B、 IV-n-B、 IV-o-B、IV-m-C、 IV-n-C或 IV-o-C中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，當化合物具有式 IV-m-A、 IV-n-A或 IV-o-A，且X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-m-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-n-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-o-A之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-m-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-n-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-o-B之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-m-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-n-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-o-C之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 IV-p、 IV-q、 IV-r、 IV-s、 IV-t、 IV-u、 IV-v、 IV-w或 IV-x中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-p之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-q之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-r之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-s之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-t之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-u之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-v之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-w之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-x之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、、、、或，從而分別形成式 IV-aa、 IV-bb、 IV-cc、 IV-dd、 IV-ee、 IV-ff、 IV-gg、 IV-hh、 IV-ii、 IV-jj、 IV-kk或 IV-ll中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-aa之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-bb之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-cc之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-dd之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-ee之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-ff之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-gg之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-hh之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-ii之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-jj之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-kk之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IV-ll之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 V-a、 V-b或 V-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵，且R ¹、R ²、R ³、X ¹、X ²、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 V-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-c之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、、、、或，從而分別形成式 V-d、 V-e、 V-f、 V-g、 V-h、 V-i、 V-j、 V-k或 V-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵，且R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 V-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 V-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、，從而分別形成式 VI-a、 VI-b或 VI-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 VI-d、 VI-e或 VI-f中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、或，從而分別形成式 VI-g、 VI-h、 VI-i、 VI-j、 VI-k或 VI-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 VI-m、VI-n或VI-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-c之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-m之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VI-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 II-j-2、 II-k-2或 II-l-2中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、或，從而分別形成式 VII-a、 VII-b、 VII-c、 VII-d、 VII-e或 VII-f中之一者之化合物： VII-a VII-b VII-c VII-d VII-e VII-f 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 VII-g、 VII-h或 VII-i中之一者之化合物： VII-g VII-h VII-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、、、、或，從而分別形成式 VII-j、 VII-k、 VII-l、 VII-m、 VII-n或 VII-o中之一者之化合物： VII-j VII-k VII-l VII-m VII-n VII-o 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在某些實施例中，本發明提供了式 I-1、 I-1’、 I-2 、 I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，其中ERBM為、或，從而分別形成式 VII-p、 VII-q或 VII-r中之一者之化合物： VII-p VII-q VII-r 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-b之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-c之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-m之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-p之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-q之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VII-r之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-d、VIII-e及 VIII-f中之一者之化合物： VIII-d VIII-e VIII-f，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹、X ²、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，該化合物為式 VIII-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-g、VIII-h、VIII-i、VIII-j、VIII-k或 VIII-l中之一者之化合物： VIII-g VIII-h VIII-i VIII-j VIII-k VIII-l，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-m、VIII-n、VIII-o、VIII-p、VIII-q、 VIII-r、VIII-s、VIII-t或 VIII-u中之一者之化合物： VIII-m VIII-n VIII-o VIII-p VIII-q VIII-r VIII-s VIII-t VIII-u 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^A1、R ¹、R ³、m、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-m之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-p之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-q之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-r之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-s之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-t之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 VIII-u之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-d、IX-e、IX-f中之一者之化合物： IX-d IX-e IX-f，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹、X ²、環C、R ¹、R ³、R ⁶、m、p、t、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式IX-d之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式IX-e之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式IX-f之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-g、IX-h、IX-i、 IX-j、IX-k、IX-l、IX-m、IX-n、IX-o中之一者之化合物： IX-g IX-h IX-i IX-j IX-k IX-l IX-m IX-n IX-o，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹、X ²、X ³、環A、環C、R ¹、R ³、R ⁶、m、p、t、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-g之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-h之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-i之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-j之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-k之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-l之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-m之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-n之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物為式 IX-o之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本揭露之化合物的實例包括在本文中之表格及範例中列出之彼等化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，本揭露提供了選自下表1或表2中所描繪之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，本揭露提供了下表1或表2中所闡述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供了下表1或表2中所闡述之化合物。 表1. 本揭露之例示性化合物

化合物編號	結構
I-1
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「 ^‡」表示任意分配初始立體化學之化合物，如相應立體中心處先前的「or1」名稱所指示。目前的立體化學分配已藉由獨立實驗得到證實，如相應立體中心處之「abs」名稱所指示。 表2. 本揭露之額外代表性化合物.

化合物編號	結構
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II-2
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II-110
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I-127‡
I-130
I-131
I-343

「 ^‡」表示任意分配初始立體化學之化合物，如相應立體中心處先前的「or1」名稱所指示。目前的立體化學分配已藉由獨立實驗得到證實，如相應立體中心處之「abs」名稱所指示。

在上表1或表2以及下文實例中之化學結構中，立體中心係根據增強立體表示格式(MDL/Biovia，例如使用標籤「or1」、「or2」、「abs」、「and1」)來描述。

在一些實施例中，本揭露包含選自上表1或表2中所描繪之彼等的式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，本揭露包含選自上表1或表2中所描繪之彼等的式 I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、非鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。在一些實施例中，本揭露提供了選自上表1或表2中所描繪之彼等的式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供了選自上表1或表2中所描繪之彼等的式 I-1、 I-1’、 I-2、I-2’、 I-3或 I-3’之化合物。

表1或表2中之化合物係依據實例部分所描述之化學程序或熟習此項技術者基於本揭露及此項技術中現有知識容易理解的類似程序來製備。表1或表2中用(*)標示之化合物為預示性實例且可藉由與實例部分中包括之方法類似的方法來製備。 4. 用途、調配物及投與醫藥學上可接受之組合物

根據另一實施例，本揭露提供了包含本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物，以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之組合物。在一些實施例中，本揭露提供了一種醫藥組合物，其包含本揭露之化合物，及醫藥學上可接受之載劑。本揭露之組合物中化合物的量為使得有效可量測地降解生物樣品或患者中之ERα或其突變體之量。在某些實施例中，本揭露之組合物中化合物的量為使得有效可量測地降解生物樣品或患者中之ERα或其突變體之量。在某些實施例中，本揭露之組合物經調配用於投與需要此種組合物之患者。在一些實施例中，本揭露之組合物經調配用於經口投與患者。

如本文所用，術語「個體」及「患者」意謂動物(亦即，動物界之成員)，較佳地為哺乳動物，且最佳為人類。在一些實施例中，個體為人類、小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。

術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本揭露之組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人類血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本揭露化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與接受者後，能夠直接或間接提供本揭露之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。

如本文所用，術語「其降解活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為ERα或其突變體之降解劑。

本揭露之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器來投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。

本揭露之組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發油習知地用作溶劑或懸浮介質。

出於此目的，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備可注射劑，天然的醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙基化形式亦如此。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用的表面活性劑，諸如Tween、Span及其他乳化劑或生物利用度增強劑(其通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型)，亦可用於調配之目的。

本揭露之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，該劑型包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。就口服使用之錠劑而言，常用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，有用的稀釋劑包括乳糖及乾燥的玉米澱粉。當需要口服使用水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑混合。若需要，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。

替代地，本揭露之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸或陰道投與之栓劑形式投與。此等可藉由將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，該無刺激賦形劑在室溫下為固體，但在直腸或陰道溫度下為液體，因此將在直腸或陰道中融化以釋放藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

本揭露之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療靶標包括藉由局部施加容易到達之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道疾病。可輕鬆地為此等區域或器官中之各者製備合適的局部調配物。

下腸道之局部施加可以直腸栓劑調配物(見上文)或以合適的灌腸調配物來實現。亦可使用局部經皮貼劑。

對於局部施加，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配於合適的軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分。用於局部投與本揭露之化合物的載劑包括但不限於礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配於合適的洗劑或乳膏中，該洗劑或乳膏含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分。合適的載劑包括但不限於礦物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。

對於眼科用途，在具有或不具有防腐劑諸如苯紮氯銨之情況下，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為於等滲、pH調整的無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地調配為於等滲、pH調整的無菌鹽水中之溶液。替代地，對於眼科用途，可將醫藥學上可接受之組合物調配於軟膏諸如凡士林中。

本揭露之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知的技術製備，並且可使用苄醇或其他合適的防腐劑、增強生物利用度之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於鹽水中之溶液。

較佳地，本揭露之醫藥學上可接受之組合物經調配用於經口投與。此類調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本揭露之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本揭露之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物的本揭露之化合物的量將根據所治療患者、特定投與模式而變化。較佳地，所提供的組合物應經調配使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100 mg/kg體重/天之間的抑制劑劑量。

亦應理解，任何特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合，及治療醫師之診斷以及所治療的特定疾病之嚴重程度。組合物中本揭露之化合物的量亦將取決於組合物中之特定化合物。

組合物中所用的精確劑量亦將取決於投與途徑，且應根據行醫者之診斷及各個體之情況來決定。在本揭露之具體實施例中，本揭露之化合物的經口投與之合適劑量範圍大體上為約1 mg/天至約1000 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約1 mg/天至約800 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約1 mg/天至約500 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約1 mg/天至約250 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約1 mg/天至約100 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約5 mg/天至約50 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約5 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約10 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約20 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約30 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約40 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約50 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約60 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約70 mg/天。在一些實施例中，口服劑量為約100 mg/天。應認識到，本文所列出之劑量中之任一者可構成劑量範圍之上限或下限，且可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限的劑量範圍。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物含有濃度在約0.01至約90 wt%、約0.01至約80 wt%、約0.01至約70 wt%、約0.01至約60 wt%、約0.01至約50 wt%、約0.01至約40 wt%、約0.01至約30 wt%、約0.01至約20 wt%、約0.01至約2.0 wt%、約0.01至約1 wt%、約0.05至約0.5 wt%、約1至約30 wt%或約1至約20 wt%範圍內之所提供的化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。組合物可調配為溶液、懸浮液、軟膏劑或膠囊及其類似者。醫藥組合物可製備為水溶液並且可含有額外組分，諸如防腐劑、緩衝劑、張力劑、抗氧化劑、穩定劑、黏度調節成分及其類似者。

醫藥學上可接受之載劑為熟習此項技術者熟知的，且包括例如佐劑、稀釋劑、賦形劑、填充劑、潤滑劑及媒劑。在一些實施例中，載劑為稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，載劑為稀釋劑、佐劑或賦形劑。在一些實施例中，載劑為稀釋劑或佐劑。在一些實施例中，載劑為賦形劑。

醫藥學上可接受之載劑之實例可包括例如水或鹽水溶液、聚合物諸如聚乙二醇、碳水化合物及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作為醫藥載劑之油的非限制性實例包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似油。醫藥載劑亦可為鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素及其類似者。另外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。合適的醫藥載劑之其他實例描述於例如Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版. (Allen, Loyd V., Jr 編., Pharmaceutical Press (2012))；Modern Pharmaceutics, 第5版. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009))；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第7版. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E.編., Pharmaceutical Press (2012)) (其中每一者特此以全文引用之方式併入)中。

本文所用之醫藥學上可接受之載劑可選自用作醫藥調配物之材料且作為鎮痛劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、增量劑、助流劑、增溶劑、穩定劑、懸浮劑、張力劑、媒劑及增黏劑摻入的各種有機或無機材料。亦可添加醫藥添加劑，諸如抗氧化劑、芳香劑、著色劑、風味改良劑、防腐劑及甜味劑。可接受之醫藥載劑之實例包括羧甲基纖維素、結晶纖維素、甘油、阿拉伯樹膠、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、鹽水、海藻酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石及水等。在一些實施例中，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦或州政府管理機構批准或列於美國藥典或其他普遍認可的藥典中用於動物，且更特別地用於人類。

表面活性劑例如清潔劑，亦適用於調配物中。表面活性劑之具體實例包括聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇或山梨糖醇之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸酯等，陰離子表面活性劑，諸如鹼性硬脂酸鹽，特別是硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸鹽，特別是十二基硫酸鈉及十六基硫酸鈉；十二基苯磺酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉；或脂肪酸，特別是衍生自椰子油之彼等脂肪酸，陽離子表面活性劑，諸如式N ⁺R'R''R'''R''''Y ^-之水溶性四級銨鹽，其中R基團為相同或不同的視情況經羥基化的烴基，且 ^Y-是強酸之陰離子，諸如鹵化物、硫酸及磺酸陰離子；十六基三甲基溴化銨為可用的陽離子表面活性劑中之一者，即式N ⁺R'R''R'''之胺鹽，其中R基團為相同或不同的視情況經羥基化的烴基；十八基胺鹽酸鹽為可用的陽離子表面活性劑中之一者，即非離子表面活性劑，諸如視情況選用之山梨糖醇之聚氧乙烯化酯，特別是聚山梨醇酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物、兩性表面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代的月桂基化合物。

合適的醫藥載劑亦可包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酯20及其類似者。若需要，本發明組合物亦可含有潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。

錠劑及膠囊調配物可進一步含有一或多種佐劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、填充劑或潤滑劑，該等劑中之每一者為此項技術中已知的。此類劑之實例包括碳水化合物諸如乳糖或蔗糖、無水磷酸氫鈣、玉米澱粉、甘露醇、木糖醇、纖維素或其衍生物、微晶纖維素、明膠、硬脂酸鹽、二氧化矽、滑石、羥乙酸澱粉鈉、阿拉伯樹膠、矯味劑、防腐劑、緩衝劑、崩解劑及著色劑。經口投與之組合物可含有一或多種視情況選用之劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；矯味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃油；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥學上可口的製劑。化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途

本文所描述之化合物及組合物大體上可用於ERα之降解。在一些實施例中，由本文所描述之化合物及組合物降解的核轉錄因子為ERα。

本揭露之化合物或組合物可用於受益於ERα降解之應用。舉例而言，本揭露之ERα降解劑大體上可用於治療細胞增殖性疾病。

可 活體外、 活體內或在細胞株中檢定本揭露中用作ERα或其突變體之降解劑的化合物的活性。 活體外檢定包括檢定活化的ERα或其突變體之信號傳導活性及/或隨後的功能後果之抑制的檢定。替代的 活體外檢定定量降解劑降解ERα之能力。可用於檢定ERα降解劑之代表性 活體外及 活體內檢定包括本文所描述之專利及科學出版物中所描述及揭示的彼等檢定。用於檢定本揭露中用作ERα或其突變體之降解劑的化合物的詳細條件闡述於下文實例中。病症之治療

所提供的化合物為ERα之降解劑，因此可用於治療與ERα或其突變體之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，本揭露提供了一種治療個體之ERα介導之病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述任一者之醫藥學上可接受之組合物。在某些實施例中，本揭露提供了一種治療個體之ERα介導之病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，個體具有突變的ERα。在一些實施例中，個體具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。

如本文所用，術語「ERα介導的」病症、疾病及/或疾患意謂已知ERα或其突變體在其中發揮作用的任何疾病或其他有害疾患。因此，本揭露之另一實施例係關於治療已知ERα或其突變體在其中發揮作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。此類ERα介導之病症包括但不限於細胞增殖性病症(例如癌症)。在一些實施例中，ERα介導之病症為由突變的ERα介導之病症。在一些實施例中，ERα介導之病症為由含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα介導之病症。

在一些實施例中，本揭露提供了一種用於治療細胞增殖性疾病之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述任一者之醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，本揭露提供了一種用於治療細胞增殖性疾病之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。

在一些實施例中，治療方法包含以下步驟：(i)鑑別需要此類治療之個體；(ii)提供所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及(iii)以治療有效量投與所提供的該化合物以治療、遏制及/或預防需要此類治療之個體中之疾病病況或疾患。在一些實施例中，個體具有突變的ERα。在一些實施例中，個體具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。

在一些實施例中，治療方法包含以下步驟：(i)鑑別需要此類治療之個體；(ii)提供包含所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物；以及(iii)以治療有效量投與該組合物以治療、遏制及/或預防需要此類治療之個體中之疾病病況或疾患。在一些實施例中，個體具有突變的ERα。在一些實施例中，個體具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。

本揭露之另一態樣提供了根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之醫藥組合物，其用於治療本文所描述之病症。本揭露之另一態樣提供了根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之醫藥組合物用於治療本文所描述之病症的用途。類似地，本揭露提供了根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療本文所描述之病症的藥劑中之用途。細胞增殖性疾病

在一些實施例中，病症為細胞增殖性疾病。在一些實施例中，細胞增殖性疾病為癌症。在一些實施例中，癌症為腫瘤。在一些實施例中，癌症為造血系統癌。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，細胞增殖性疾病為腫瘤及/或癌細胞生長。在一些實施例中，細胞增殖性疾病為腫瘤。在一些實施例中，細胞增殖性疾病為實體腫瘤。在一些實施例中，細胞增殖性疾病為癌細胞生長。

在一些實施例中，癌症係選自肉瘤；肺癌；支氣管癌；前列腺癌；乳癌(包括散發性乳癌及考登病(Cowden disease)患者)；胰臟癌；胃腸癌；結腸癌；直腸癌；惡性腫瘤；結腸惡性腫瘤；腺瘤；結腸直腸腺瘤；甲狀腺癌；肝癌；肝內膽管癌；肝細胞癌；腎上腺癌；胃癌(stomach/gastric)；神經膠質瘤；神經膠母細胞瘤；子宮內膜癌；黑色素瘤；腎癌；腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；陰道癌；卵巢癌(包括透明細胞卵巢癌)；多發性骨髓瘤；食管癌；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；骨髓性白血病；腦癌；大腦之惡性腫瘤；口腔及咽喉癌；喉頭癌；小腸癌；非霍奇金氏淋巴瘤；絨毛狀結腸腺瘤；贅瘤；上皮性贅瘤；淋巴瘤；乳癌；基底細胞癌；鱗狀細胞癌；日光性角化症；頸癌；頭癌；真性多血症；原發性血小板過多症；骨髓纖維化併發骨髓性化生；及華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)。

在一些實施例中，癌症係選自肺癌；支氣管癌；前列腺癌；乳癌(包括散發性乳癌及考登病)；胰臟癌；胃腸癌；結腸癌；直腸癌；甲狀腺癌；肝癌；肝內膽管癌；肝細胞癌；腎上腺癌；胃癌(stomach/gastric)；子宮內膜癌；腎癌；腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；陰道癌；卵巢癌(包括透明細胞卵巢癌)；食管癌；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；骨髓性白血病；腦癌；口腔及咽喉癌；喉頭癌；小腸癌；頸癌；及頭癌。在一些實施例中，癌症係選自肉瘤；惡性腫瘤；結腸癌；腺瘤；結腸直腸腺瘤；神經膠質瘤；神經膠母細胞瘤；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；大腦之惡性腫瘤；非霍奇金氏淋巴瘤；絨毛狀結腸腺瘤；贅瘤；上皮性贅瘤；淋巴瘤；乳癌；基底細胞癌；鱗狀細胞癌；日光性角化症；真性多血症；原發性血小板過多症；骨髓纖維化併發骨髓性化生；及華氏巨球蛋白血症。

在一些實施例中，癌症係選自肺癌；支氣管癌；前列腺癌；乳癌(包括散發性乳癌及考登病)；胰臟癌；胃腸癌；結腸癌；直腸癌；甲狀腺癌；肝癌；肝內膽管癌；肝細胞癌；腎上腺癌；胃癌(stomach/gastric)；子宮內膜癌；腎癌；腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；陰道癌；卵巢癌(包括透明細胞卵巢癌)；食管癌；腦癌；口腔及咽喉癌；喉頭癌；小腸癌；頸癌；及頭癌。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；或骨髓性白血病。

在一些實施例中，癌症為乳癌(包括散發性乳癌及考登病)。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為ER+乳癌。在一些實施例中，癌症為ER+/HER2-乳癌。在一些實施例中，癌症為ER+/HER2-乳癌，且個體並不耐受或不適合使用阿培利司(alpelisib)治療。在一些實施例中，癌症為散發性乳癌。在一些實施例中，病症為考登病。在一些實施例中，癌症為ER+晚期/轉移性乳癌。在一些實施例中，癌症為ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌具有突變的ERα。在一些實施例中，乳癌具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。

在一些實施例中，癌症為子宮癌。在一些實施例中，子宮癌具有突變的ERα。在一些實施例中，子宮癌具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。

在一些實施例中，ERα介導之病症為子宮內膜異位症。在一些實施例中，子宮內膜異位症具有突變的ERα。在一些實施例中，子宮內膜異位症具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。

在一些實施例中，細胞增殖性疾病表現出ERα之過表現或擴增，或ERα之體細胞突變。投與途徑及劑型

根據本揭露之方法，可使用有效治療病症(例如增殖性疾病)或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與化合物及組合物。所需的確切量因個體而異，取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定劑、其投與模式及其類似者。本揭露之化合物較佳調配為單位劑型以便於投與及劑量之均勻性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適合於待治療之患者的物理上離散的劑單元。然而，應理解，本揭露之化合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理的醫學診斷範圍內決定。任何特定患者或生物體之具體有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；使用的具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療之持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物，以及醫學技術中熟知的類似因素。

本揭露之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為口腔或鼻噴霧劑及其類似者來投與人類及其他動物。在某些實施例中，可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳地約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重(一天一次或更多次)之劑量水準經口或非經腸投與本揭露之化合物，以獲得所需治療效應。

用於口服投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型亦可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇之脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。

可注射製劑例如無菌可注射水性或油性懸浮液可根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳劑，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸諸如油酸亦用於製備可注射劑。

可注射調配物可經滅菌，例如藉由通過細菌截留過濾器過濾，或藉由將滅菌劑摻入無菌固體組合物形式中，該滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。

為了延長本揭露之化合物的作用，通常需要減緩皮下或肌肉內注射的化合物之吸收。此可藉由使用水溶性較差的結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又可能取決於晶體大小及結晶形式。替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式的延遲吸收。可注射儲庫形式係藉由在生物可降解的聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備。根據化合物與聚合物之比例以及所用特定聚合物之性質，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲庫可注射調配物亦藉由將化合物截留於與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。

用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本揭露之化合物與合適的非刺激性賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，該等栓劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。

用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)緩溶劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；以及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。

類似類型之固體組合物亦可用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用賦形劑諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可用包衣及殼諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣來製備。該等固體劑型可視情況含有失透劑，且亦可具有這樣的組合物：僅在腸道中，或優先地在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分。可使用的包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用賦形劑諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物。

活性化合物亦可為具有一或多種如上所述之賦形劑的微嚢封形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可用包衣及殼諸如腸溶包衣、控制釋放包衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣來製備。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。按照正常實踐，除惰性稀釋劑之外，此類劑型亦可包含其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。該等劑型可視情況含有失透劑，且亦可具有這樣的組合物：僅在腸道中，或優先地在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分。可使用的包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。

本揭露之化合物的局部或經皮投與之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下將活性成分與醫藥學上可接受之載劑以及可能需要的任何所需的防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦考慮在本揭露之範圍內。另外，本揭露考慮了經皮貼劑之使用，該等經皮貼劑具有提供化合物向身體的受控遞送之額外優點。此類劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當的介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。劑量及方案

根據本揭露之方法，將本揭露之化合物以治療有效量投與個體，例如以減輕或改善個體之病症的症狀。此量很容易由熟習此項技術者基於已知程序來確定，包括 活體內建立的滴定曲線之分析以及本文所揭示之方法及檢定。

在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效劑量的本揭露之化合物。在一些實施例中，治療有效劑量為至少約0.0001 mg/kg體重、至少約0.001 mg/kg體重、至少約0.01 mg/kg體重、至少約0.05 mg/kg體重、至少約0.1 mg/kg體重、至少約0.25 mg/kg體重、至少約0.3 mg/kg體重、至少約0.5 mg/kg體重、至少約0.75 mg/kg體重、至少約1 mg/kg體重、至少約2 mg/kg體重、至少約3 mg/kg體重、至少約4 mg/kg體重、至少約5 mg/kg體重、至少約6 mg/kg體重、至少約7 mg/kg體重、至少約8 mg/kg體重、至少約9 mg/kg體重、至少約10 mg/kg體重、至少約15 mg/kg體重、至少約20 mg/kg體重、至少約25 mg/kg體重、至少約30 mg/kg體重、至少約40 mg/kg體重、至少約50 mg/kg體重、至少約75 mg/kg體重、至少約100 mg/kg體重、至少約200 mg/kg體重、至少約250 mg/kg體重、至少約300 mg/kg體重、至少約350 mg/kg體重、至少約400 mg/kg體重、至少約450 mg/kg體重、至少約500 mg/kg體重、至少約550 mg/kg體重、至少約600 mg/kg體重、至少約650 mg/kg體重、至少約700 mg/kg體重、至少約750 mg/kg體重、至少約800 mg/kg體重、至少約900 mg/kg體重或至少約1000 mg/kg體重。應認識到，本文所列出之劑量中之任一者可構成劑量範圍之上限或下限，且可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限的劑量範圍。

在一些實施例中，治療有效劑量在約0.1 mg至約10 mg/kg體重、約0.1 mg至約6 mg/kg體重、約0.1 mg至約4 mg /kg體重或約0.1 mg至約2 mg/kg體重範圍內。

在一些實施例中，治療有效劑量在約1至500 mg、約2至150 mg、約2至120 mg、約2至80 mg、約2至40 mg、約5至150 mg、約5至120 mg、約5至80 mg、約10至150 mg、約10至120 mg、約10至80 mg、約10至40 mg、約20至150 mg、約20至120 mg、約20至80 mg、約20至40 mg、約40至150 mg、約40至120 mg或約40至80 mg範圍內。

在一些實施例中，該等方法包含單次劑量或投與( 例如，作為單次注射或沉積)。替代地，在一些實施例中，該等方法包含向有需要之個體每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次投與，持續約2至約28天、或約7至約10天、或約7至約15天或更長之時段。在一些實施例中，該等方法包含長期投與。在又其他實施例中，該等方法包含在幾週、幾個月、幾年或幾十年之過程中投與。在再其他實施例中，該等方法包含在幾週之過程中投與。在再其他實施例中，該等方法包含在幾個月之過程中投與。在再其他實施例中，該等方法包含在幾年之過程中投與。在再其他實施例中，該等方法包含在幾十年之過程中投與。

所投與之劑量可根據已知因素而變化，諸如活性成分之藥效學特徵及其投與模式及途徑；活性成分之投與時間；接受者之年齡、性別、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類、治療頻率及期望的效果；以及排泄率。此等均很容易確定且可藉由熟習此項技術者用來調整或滴定劑量及/或給藥方案。 ERα之降解

根據一個實施例，本揭露係關於一種降解生物樣品中ERα之方法，該方法包含使該生物樣品與本揭露之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。根據另一實施例，本揭露係關於一種降解生物樣品中ERα或其突變體之方法，該方法包含使該生物樣品與本揭露之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。根據另一實施例，本揭露係關於一種降解生物樣品中ERα或其突變體之方法，該方法包含使該生物樣品與本揭露之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在一些實施例中，ERα為突變的ERα。在一些實施例中，ERα含有D538G、Y537S或L536R突變。

不希望受任何特定理論之束縛，考慮本發明之化合物催化ERα之破壞。本發明之化合物為蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)。PROTAC為一種雙功能分子，其一部分能夠與E3泛素連接酶接合，另一部分能夠與靶蛋白結合，從而被細胞蛋白質量控制機制降解。將靶蛋白募集至具體E3連接酶會導致其被標記為破壞(亦即，泛素化)且隨後被蛋白酶體降解。可使用任何E3連接酶。PROTAC中與E3連接酶接合之部分經由由可變原子鏈組成之連接子連接至PROTAC中與靶蛋白結合的部分。因此，將ERα募集至E3連接酶將導致ERα蛋白被破壞。可變原子鏈可包括例如環、雜原子及/或重複聚合單元。該鏈可為剛性的或柔性的。可使用有機合成技術中之標準技術將其附接至上文所描述之兩個部分。

在一些實施例中，本揭露提供了一種相對於野生型ERα選擇性抑制突變ERα之方法。

如本文所用，術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。

生物樣品中ERα (例如，ERα或其突變體)活性之抑制可用於熟習此項技術者已知的多種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物檢定。

本揭露之另一實施例係關於一種抑制患者中ERα介導之轉錄調節的方法，該方法包含向該患者投與本揭露之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。

根據另一實施例，本揭露係關於一種抑制患者中ERα或其突變體之活性的方法，該方法包含向該患者投與本揭露之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在一些實施例中，本揭露係關於一種抑制患者中ERα或其突變體之活性的方法，該方法包含向該患者投與本揭露之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在一些實施例中，ERα為突變的ERα。在一些實施例中，ERα含有D538G、Y537S或L536R突變。

根據另一實施例，本揭露提供了一種用於治療有需要之患者中由ERα或其突變體介導之病症的方法，該方法包含向該患者投與根據本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在一些實施例中，本揭露提供了一種用於治療有需要之患者中由ERα或其突變體介導之病症的方法，該方法包含向該患者投與根據本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在一些實施例中，ERα為突變的ERα。在一些實施例中，ERα含有D538G、Y537S或L536R突變。

根據另一實施例，本揭露提供了一種抑制個體中ERα或其突變體介導之轉錄調節的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的根據本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，本揭露提供了一種抑制個體之ERα介導之轉錄調節的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的根據本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。在一些實施例中，ERα為突變的ERα。在一些實施例中，ERα含有D538G、Y537S或L536R突變。在一些實施例中，個體具有含有D538G、Y537S或L536R突變的ERα。在一些實施例中，個體具有含有D538G、Y537S或L536R突變之ERα。組合療法

取決於待治療之特定病症、疾患或疾病，通常投與以治療該疾患之額外治療劑可與本揭露之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或疾患之額外治療劑稱為「適合於所治療之疾病或疾患」。

因此，在某些實施例中，治療方法包含將本揭露之化合物或組合物與一或多種額外治療劑組合投與。在某些其他實施例中，治療方法包含將本揭露之化合物或組合物作為唯一的治療劑投與。

由代碼編號、通用名或商標名鑑別之活性化合物之結構可取自標準概要「The Merck Index」之實際版本或取自資料庫，例如Patents International (例如IMS World Publications)。

本揭露之化合物亦可與已知的治療方法組合使用，例如投與激素或放射。在某些實施例中，所提供的化合物用作放射敏化劑，尤其針對治療對放射療法展現出較差敏感性之腫瘤。

本揭露之化合物可單獨投與或與一或多種其他治療性化合物組合投與，可能的組合療法採取固定組合形式，或交錯投與或彼此獨立地給予本揭露之化合物及一或多種其他治療性化合物，或組合投與固定組合及一或多種其他治療性化合物。本揭露之化合物可另外尤其針對腫瘤療法與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或此等之組合來組合投與。如上文所描述的，長期療法與其他治療策略背景中之輔助療法同樣係可能的。其他可能的治療方法為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至例如對處於危險下之患者中的化學預防療法。

此等額外劑可與本發明的含有化合物之組合物分開投與，作為多劑量方案之一部分。替代地，此等劑可為單一劑型之一部分，與本揭露之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一段時間內給予，通常在彼此相隔五小時之內。

如本文所用，術語「組合」、「組合的」及相關術語係指同時或依序投與根據本揭露之治療劑。舉例而言，本揭露之化合物可與另一治療劑以單獨的單位劑型同時或依序投與或以單一單位劑型一起投與。因此，本揭露提供了一種包含本揭露之化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的單一單位劑型。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑的彼等組合物中)之量將根據所治療宿主及特定投與模式而變化。較佳地，本揭露之組合物應經調配，使得可投與在0.01-100 mg/kg體重/天之間的劑量的本發明化合物。

在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑與本揭露之化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將少於僅利用該治療劑之單一療法中所需的量。在此類組合物中，可投與在0.01-1,000 μg/kg體重/天之間的劑量的額外治療劑。

本揭露之組合物中存在的額外治療劑之量將不多於包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常投與之量。較佳地，本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量將在包含該劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。

本揭露之化合物及/或組合物中之任一者可以包含該等化合物及/或組合物之套組形式提供。因此，在一些實施例中，本揭露之化合物及/或組合物以套組形式提供。

藉由以下非限制性實例進一步描述本揭露。選定實施例 1. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。 2. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A5及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；至少一個R ³為–OH或–OMe； p為1、2或3； m為0、1或2； R ¹選自–F及–Cl； n為0、1或2；並且 R ²選自–OH、–Me、–OMe、–F、–Br、–CF ₃及 ^–iPr；則LBM不為或其立體異構物。 3. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A5及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；則R ³不為–OH或–OMe。 4. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A5及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N； X ²為CH ₂；環B為苯基；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 5. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為；且環B為苯基，X ¹為CH或N且X ²為CH ₂；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 6. 一種式 I-3之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。 7. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；至少一個R ³為–OH或–OMe； p為1、2或3； m為0、1或2； R ¹選自–F及–Cl； n為0、1或2；並且 R ²選自–OH、–Me、–OMe、–F、–Br、–CF ₃及 ^–iPr；則LBM不為或其立體異構物。 8. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；則R ³不為–OH或–OMe。 9. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 10. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；1,1'-聯苯；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為；且環B為苯基，X ¹為CH或N且X ²為CH ₂；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 11. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。 12. 一種式 I-3之化合物： I-3或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4。 13. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂； R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。 14. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂； R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。 15. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4；條件係當ERBM為；且環B為苯基，X ¹為CH或N且X ²為CH ₂；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 16. 一種式 I-3之化合物： I-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、CH或C(R ^A1)； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂；條件係X ¹及X ²並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ^A1、R ^A2及R ^A3之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4；並且 s為0、1、2、3或4；條件係當ERBM為；並且環B為苯基，X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 17. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)、C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4；條件係當ERBM為；且環B為苯基，X ¹為CH或N且X ²為CH ₂；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 18. 一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)、C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4；條件係當ERBM為；且環B為苯基，X ¹為CH或N且X ²為CH ₂；則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 19. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。 20. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中ERBM為，或其醫藥學上可接受之鹽。 21. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。 22. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。 23. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-a、 II-b或 II-c之化合物： II-a II-b II-c 或其醫藥學上可接受之鹽。 24. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-a-1、 II-b-1或 II-c-1之化合物： II-a-1 II-b-1 II-c-1 或其醫藥學上可接受之鹽。 25. 如實施例24之化合物，其中該化合物為式 II-a-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 26. 如實施例24之化合物，其中該化合物為式 II-b-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 27. 如實施例24之化合物，其中該化合物為式 II-c-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 28. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX-a、IX-b或 IX-c之化合物： VIII-a VIII-b VIII-c IX-a IX-b IX-c 或其醫藥學上可接受之鹽。 29. 如實施例28之化合物，其中該化合物為式 VIII-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 30. 如實施例28之化合物，其中該化合物為式 VIII-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 31. 如實施例28之化合物，其中該化合物為式 VIII-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 32. 如實施例28之化合物，其中該化合物為式 IX-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 33. 如實施例28之化合物，其中該化合物為式 IX-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 34. 如實施例28之化合物，其中該化合物為式 IX-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 35. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 VIII-a-1、VIII-b-1或 VIII-c-1之化合物： VIII-a-1 VIII-b-1 VIII-c-1，或其醫藥學上可接受之鹽。 36. 如實施例35之化合物，其中該化合物為式 VIII-a-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 37. 如實施例35之化合物，其中該化合物為式 VIII-b-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 38. 如實施例35之化合物，其中該化合物為式 VIII-c-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 39. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 IX-a-1、IX-b-1或IX-c-1之化合物： IX-a-1 IX-b-1 IX-c-1 ，或其醫藥學上可接受之鹽。 40. 如實施例39之化合物，其中該化合物為式 IX-a-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 41. 如實施例39之化合物，其中該化合物為式 IX-b-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 42. 如實施例39之化合物，其中該化合物為式 IX-c-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 43. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為N或CH。 44. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為N。 45. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為CH。 46. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為NH或CH2。 47. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為CH(R ^A1)。 48. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為C(R ^A1)。 49. 如實施例1至42中任一項之化合物，其中X ¹為C(R ^A1)2。 50. 如實施例1至49中任一項之化合物，其中X ²為O或CH ₂，條件係X ¹及X ²並不同時為雜原子。 51. 如實施例1至49中任一項之化合物，其中X ²為O。 52. 如實施例1至49中任一項之化合物，其中X ²為CH ₂。 53. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中X ³為O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5)。 54. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中X ³為O。 55. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中X ³為CH ₂。 56. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中X ³為CH(R ^A5)。 57. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中X ³為C(R ^A5)。 58. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-d、 II-e、 II-f、 II-g、 II-h、 II-i、 II-j、 II-k或 II-l之化合物： II-d II-e II-f II-g II-h II-i II-j II-k II-l 或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d、 II-e、 II-f、 II-j、 II-k及 II-l，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 59. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 60. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 61. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 62. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 63. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 64. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 65. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 66. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 67. 如實施例58之化合物，其中該化合物為式 II-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 68. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-d-A、 II-e-A、 II-f-A、 II-d-B、 II-e-B、 II-f-B、 II-d-C、 II-e-C、 II-f-C、 II-g、 II-h、 II-I、 II-j-A、 II-k-A或 II-l-A之化合物： II-d-A II-e-A II-f-A II-d-B II-e-B II-f-B II-d-C II-e-C II-f-C II-g II-h II-i II-j-A II-k-A II-l-A 或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d-A、 II-e-A、 II-f-A、 II-j-A、 II-k-A及 II-l-A，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 69. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-d-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 70. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-e-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 71. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-f-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 72. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-d-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 73. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-e-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 74. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-f-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 75. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-d-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 76. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-e-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 77. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-f-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 78. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-j-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 79. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-k-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 80. 如實施例68之化合物，其中該化合物為式 II-l-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 81. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-n、 II-o、 II-p、 II-q、 II-r、 II-s、 II-t、 II-u或 II-v中之一者之化合物： II-n II-o II-p II-q II-r II-s II-t II-u II-v 或其醫藥學上可接受之鹽。 82. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 83. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 84. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-p之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 85. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-q之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 86. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-r之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 87. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-s之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 88. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-t之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 89. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-u之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 90. 如實施例81之化合物，其中該化合物為式 II-v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 91. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-w、 II-x、 II-y、 II-z、 II-aa、 II-bb、 II-cc、 II-dd或 II-ee中之一者之化合物： II-w II-x II-y II-z II-aa II-bb II-cc II-dd II-ee 或其醫藥學上可接受之鹽。 92. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-w之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 93. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-x之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 94. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-y之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 95. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-z之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 96. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-aa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 97. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-bb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 98. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-cc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 99. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-dd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 100. 如實施例91之化合物，其中該化合物為式 II-ee之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 101. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-d-1、 II-e-1、 II-f-1、 II-g-1、 II-h-1、 II-i-1、 II-j-1、 II-k-1或 II-l-1中之一者之化合物： II-d-1 II-e-1 II-f-1 II-g-1 II-h-1 II-i-1 II-j-1 II-k-1 II-l-1或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d-1、 II-e-1、 II-f-1、 II-j-1、 II-k-1及 II-l-1，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 102. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-d-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 103. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-e-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 104. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-f-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 105. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-g-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 106. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-h-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 107. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-i-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 108. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-j-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 109. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-k-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 110. 如實施例101之化合物，其中該化合物為式 II-l-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 111. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-d-1-A、 II-e-1-A、 II-f-1-A、 II-d-1-B、 II-e-1-B、 II-f-1-B、 II-d-1-C、 II-e-1-C、 II-f-1-C、 II-j-1-A、 II-k-1-A或 II-l-1-A之化合物： II-d-1-A II-e-1-A II-f-1-A II-d-1-B II-e-1-B II-f-1-B II-d-1-C II-e-1-C II-f-1-C II-g-1 II-h-1 II-i-1 II-j-1-A II-k-1-A II-l-1-A或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d-1-A、 II-e-1-A、 II-f-1-A、 II-j-1-A、 II-k-1-A及 II-l-1-A，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 112. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-d-1-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 113. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-e-1-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 114. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-f-1-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 115. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-d-1-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 116. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-e-1-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 117. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-f-1-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 118. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-d-1-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 119. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-e-1-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 120. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-f-1-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 121. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-j-1-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 122. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-k-1-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 123. 如實施例111之化合物，其中該化合物為式 II-l-1-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 124. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-m-1之化合物： II-m-1，或其醫藥學上可接受之鹽。 125. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-n-1、 II-o-1、 II-p-1、 II-q-1、 II-r-1、 II-s-1、 II-t-1、 II-u-1或 II-v-1中之一者之化合物： II-n-1 II-o-1 II-p-1 II-q-1 II-r-1 II-s-1 II-t-1 II-u-1 II-v-1或其醫藥學上可接受之鹽。 126. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-n-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 127. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-o-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 128. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-p-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 129. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-q-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 130. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-r-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 131. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-s-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 132. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-t-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 133. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-u-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 134. 如實施例125之化合物，其中該化合物為式 II-v-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 135. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-w-1、 II-x-1、 II-y-1、 II-z-1、 II-aa-1、 II-bb-1、 II-cc-1、 II-dd-1或 II-ee-1中之一者之化合物： II-w-1 II-x-1 II-y-1 II-z-1 II-aa-1 II-bb-1 II-cc-1 II-dd-1 II-ee-1，或其醫藥學上可接受之鹽。 136. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-w-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 137. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-x-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 138. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-y-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 139. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-z-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 140. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-aa-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 141. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-bb-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 142. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-cc-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 143. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-dd-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 144. 如實施例135之化合物，其中該化合物為式 II-ee-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 145. 如實施例1至18中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-ff-1、 II-gg-1、 II-hh-1、 II-ii-1、 II-jj-1、 II-kk-1、 II-ll-1、 II-mm-1或 II-nn-1中之一者之化合物： II-ff-1 II-gg-1 II-hh-1 II-ii-1 II-jj-1 II-kk-1 II-ll-1 II-mm-1 II-nn-1或其醫藥學上可接受之鹽。 146. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-ff-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 147. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-gg-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 148. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-hh-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 149. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-ii-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 150. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-jj-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 151. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-kk-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 152. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-ll-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 153. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-mm-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 154. 如實施例145之化合物，其中該化合物為式 II-nn-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 155. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起選自、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 156. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起選自、、、、、、、、、、、、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 157. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 158. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 159. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 160. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 161. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 162. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 163. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 164. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 165. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 166. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 167. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 168. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 169. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 170. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 171. 如實施例1至154中任一項之化合物，其中環A與其R1取代基一起為，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。 172. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起選自、、、、、、、、、、、、、、、、及。 173. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 174. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 175. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 176. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 177. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 178. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 179. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 180. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 181. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 182. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 183. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 184. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 185. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 186. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 187. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 188. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 189. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 190. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 191. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 192. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 193. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 194. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 195. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 196. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 197. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 198. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 199. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 200. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 201. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 202. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 203. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 204. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 205. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 206. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 207. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 208. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 209. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 210. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 211. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 212. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 213. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 214. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 215. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 216. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 217. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 218. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 219. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 220. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 221. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 222. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 223. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 224. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 225. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 226. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 227. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 228. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 229. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 230. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 231. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 232. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 233. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 234. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 235. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 236. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 237. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 238. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 239. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 240. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 241. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 242. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 243. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 244. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 245. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 246. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 247. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 248. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 249. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 250. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 251. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 252. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 253. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 254. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 255. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 256. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 257. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 258. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 259. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 260. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 261. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 262. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 263. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 264. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 265. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 266. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 267. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 268. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 269. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 270. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 271. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 272. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 273. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 274. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 275. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 276. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 277. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 278. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 279. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 280. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 281. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 282. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 283. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 284. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 285. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 286. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 287. 如實施例1至171中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起為。 288. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-a、 III-b或 III-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 289. 如實施例288之化合物，其中該化合物為式 III-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 290. 如實施例288之化合物，其中該化合物為式 III-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 291. 如實施例288之化合物，其中該化合物為式 III-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 292. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-a-A、 III-b-A、 III-c-A、 III-a-B、 III-b-B、 III-c-B、 III-a-C、 III-b-C及 III-c-C中之一者之化合物： III-a-A III-b-A III-c-A III-a-B III-b-B III-c-B III-a-C III-b-C III-c-C 或其醫藥學上可接受之鹽，條件係對於式 III-a-A、 III-b-A及 III-c-A，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 293. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-a-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 294. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-b-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 295. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-c-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。 296. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-a-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 297. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-b-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 298. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-c-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 299. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-a-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 300. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-b-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 301. 如實施例292之化合物，其中該化合物為式 III-c-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 302. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-d、 III-e、 III-f、 III-g、 III-h、 III-i、 III-j、 III-k或 III-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-d、 III-e、 III-f、 III-j、 III-k或 III-l時，則環B不為苯基。 303. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 304. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 305. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 306. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 307. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 308. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 309. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 310. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 311. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 312. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-d-A、 III-e-A、 III-f-A、 III-d-B、 III-e-B、 III-f-B、 III-d-C、 III-e-C、 III-f-C、 III-g、 III-h、 III-i、 III-j-A、 III-k-A或 III-l-A之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式III-d-A、III-e-A、III-f-A、III-j-A、III-k-A或III-l-A時，則環B不為苯基。 313. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-d-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 314. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-e-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 315. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-f-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 316. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-d- B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 317. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-e- B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 318. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-f- B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 319. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-d- C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 320. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-e- C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 321. 如實施例312之化合物，其中該化合物為式 III-f- C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 322. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-j-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 323. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-k-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 324. 如實施例302之化合物，其中該化合物為式 III-l-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環B不為苯基。 325. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-m、 III-n或 III-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 326. 如實施例325之化合物，其中該化合物為式 III-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 327. 如實施例325之化合物，其中該化合物為式 III-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 328. 如實施例325之化合物，其中該化合物為式 III-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 329. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-m-A、 III-n-A、or III-o-A、 III-m-B、 III-n-B、 III-o-B、 III-m-C、 III-n-C或 III-o-C中之一者之化合物： III-m-A III-n-A III-o-A III-m-B III-n-B III-o-B III-m-C III-n-C III-o-C 或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-m-A、 III-n-A或 III-o-A，並且X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 330. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-m-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 331. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-n-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 332. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-o-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 333. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-m-B之化合物。 334. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-n-B之化合物。 335. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-o-B之化合物。 336. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-m-C之化合物。 337. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-n-C之化合物。 338. 如實施例329之化合物，其中該化合物為式 III-o-C之化合物。 339. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-p、 III-q、 III-r、 III-s、 III-t、 III-u、 III-v、 III-w或 III-x中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-p、 III-q、 III-r、 III-v、 III-w或 III-x時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 340. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-p之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 341. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-q之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 342. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-r之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 343. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-s之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 344. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-t之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 345. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-u之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 346. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 347. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-w之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 348. 如實施例339之化合物，其中該化合物為式 III-x之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 349. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 III-p-A、 III-q-A、 III-r-A、 III-p-B、 III-q-B、 III-r-B、 III-p-C、 III-q-C、 III-r-C、 III-s、 III-t、 III-u、 III-v-A、 III-w-A或 III-x-A中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-p-A、 III-q-A、 III-r-A、 III-v-A、 III-w-A或 III-x-A時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 350. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-p-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 351. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-q-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 352. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-r-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 353. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-p-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 354. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-q-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 355. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-r-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 356. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-p-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 357. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-q-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 358. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-r-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 359. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-v-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 360. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-w-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 361. 如實施例349之化合物，其中該化合物為式 III-x-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。 362. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IV-a、 IV-b或 IV-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。 363. 如實施例362之化合物，其中該化合物為式 IV-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 364. 如實施例362之化合物，其中該化合物為式 IV-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 365. 如實施例362之化合物，其中該化合物為式 IV-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 364. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IV-d、 IV-e、 IV-f、 IV-g、 IV-h、 IV-i、 IV-j、 IV-k或 IV-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。 367. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 368. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 369. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 370. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 371. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 372. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 373. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 374. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 375. 如實施例366之化合物，其中該化合物為式 IV-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 376. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IV-m、 IV-n或 IV-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 377. 如實施例376之化合物，其中該化合物為式 IV-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 378. 如實施例376之化合物，其中該化合物為式IV-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 379. 如實施例376之化合物，其中該化合物為式IV-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 380. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IV-m-A、 IV-n-A、 IV-o-A、 IV-m-B、 IV-n-B、 IV-o-B、 IV-m-C、 IV-n-C或 IV-o-C之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 IV-m-A、 IV-n-A或 IV-o-A，且X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 381. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-m-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 382. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-n-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 383. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-o-A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。 384. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-m-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 385. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-n-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 386. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-o-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 387. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-m-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 388. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-n-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 389. 如實施例380之化合物，其中該化合物為式 IV-o-C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 390. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IV-s、 IV-t、 IV-u、 IV-v、 IV-w或 IV-x中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。 391. 如實施例390之化合物，其中該化合物為式 IV-s之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 392. 如實施例390之化合物，其中該化合物為式 IV-t之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 393. 如實施例390之化合物，其中該化合物為式 IV-u之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 394. 如實施例390之化合物，其中該化合物為式 IV-v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 395. 如實施例390之化合物，其中該化合物為式 IV-w之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 396. 如實施例390之化合物，其中該化合物為式 IV-x之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 397. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IV-aa、 IV-bb、 IV-cc、 IV-dd、 IV-ee、 IV-ff、 IV-gg、 IV-hh、 IV-ii、 IV-jj、 IV-kk或 IV-ll之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。 398. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-aa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 399. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-bb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 400. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-cc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 401. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-dd之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 402. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-ee之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 403. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-ff之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 404. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-gg之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 405. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-hh之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 406. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 407. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-jj之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 408. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-kk之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 409. 如實施例397之化合物，其中該化合物為式 IV-ll之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 410. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 V-a、 V-b或 V-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。 411. 如實施例410之化合物，其中該化合物為式 V-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 412. 如實施例410之化合物，其中該化合物為式 V-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 413. 如實施例410之化合物，其中該化合物為式 V-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 414. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 V-d、 V-e、 V-f、 V-g、 V-h、 V-i、 V-j、 V-k或 V-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。 415. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 416. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 417. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 418. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 419. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 420. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 421. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 422. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 423. 如實施例414之化合物，其中該化合物為式 V-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 424. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VI-a、 VI-b或 VI-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 425. 如實施例424之化合物，其中該化合物為式 VI-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 426. 如實施例424之化合物，其中該化合物為式 VI-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 427. 如實施例424之化合物，其中該化合物為式 VI-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 428. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VI-d、 VI-e或 VI-f中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 429. 如實施例428之化合物，其中該化合物為式 VI-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 430. 如實施例428之化合物，其中該化合物為式 VI-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 431. 如實施例428之化合物，其中該化合物為式 VI-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 432. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VI-g、 VI-h、 VI-i、 VI-j、 VI-k或 VI-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 433. 如實施例432之化合物，其中該化合物為式 VI-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 434. 如實施例432之化合物，其中該化合物為式 VI-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 435. 如實施例432之化合物，其中該化合物為式 VI-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 436. 如實施例432之化合物，其中該化合物為式 VI-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 437. 如實施例432之化合物，其中該化合物為式 VI-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 438. 如實施例432之化合物，其中該化合物為式 VI-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 439. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VI-m、 VI-n或 VI-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 440. 如實施例439之化合物，其中該化合物為式 VI-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 441. 如實施例439之化合物，其中該化合物為式 VI-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 442. 如實施例439之化合物，其中該化合物為式 VI-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 443. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 II-j-2、 II-k-2或 II-l-2中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 444. 如實施例443之化合物，其中該化合物為式 II-j-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 445. 如實施例443之化合物，其中該化合物為式 II-k-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 446. 如實施例443之化合物，其中該化合物為式 II-l-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 447. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VII-a、 VII-b、 VII-c、 VII-d、 VII-e或 VII-f中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 448. 如實施例447之化合物，其中該化合物為式 VII-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 449. 如實施例447之化合物，其中該化合物為式 VII-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 450. 如實施例447之化合物，其中該化合物為式 VII-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 451. 如實施例447之化合物，其中該化合物為式 VII-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 452. 如實施例447之化合物，其中該化合物為式 VII-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 453. 如實施例447之化合物，其中該化合物為式 VII-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 454. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VII-g、 VII-h或 VII-i中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 455. 如實施例454之化合物，其中該化合物為式 VII-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 456. 如實施例454之化合物，其中該化合物為式 VII-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 457. 如實施例454之化合物，其中該化合物為式 VII-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 458. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VII-j、 VII-k、 VII-l、 VII-m、 VII-n或 VII-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 459. 如實施例458之化合物，其中該化合物為式 VII-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 460. 如實施例458之化合物，其中該化合物為式 VII-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 461. 如實施例458之化合物，其中該化合物為式 VII-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 462. 如實施例458之化合物，其中該化合物為式 VII-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 463. 如實施例458之化合物，其中該化合物為式 VII-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 464. 如實施例458之化合物，其中該化合物為式 VII-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 465. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物分別為式 VII-p、 VII-q或 VII-r中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 466. 如實施例465之化合物，其中該化合物為式 VII-p之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 467. 如實施例465之化合物，其中該化合物為式 VII-q之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 468. 如實施例465之化合物，其中該化合物為式 VII-r之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 469. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VIII-d、VIII-e及 VIII-f中之一者之化合物： VIII-d VIII-e VIII-f，或其醫藥學上可接受之鹽。 470. 如實施例469之化合物，其中該化合物為式 VIII-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 471. 如實施例469之化合物，其中該化合物為式 VIII-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 472. 如實施例469之化合物，其中該化合物為式 VIII-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 473. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VIII-g、 VIII-h、 VIII-i、 VIII-j、 VIII-k或 VIII-l中之一者之化合物： VIII-g VIII-h VIII-i VIII-j VIII-k VIII-l，或其醫藥學上可接受之鹽。 474. 如實施例473之化合物，其中該化合物為式 VIII-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 475. 如實施例473之化合物，其中該化合物為式 VIII-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 476. 如實施例473之化合物，其中該化合物為式 VIII-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 477. 如實施例473之化合物，其中該化合物為式 VIII-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 478. 如實施例473之化合物，其中該化合物為式 VIII-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 479. 如實施例473之化合物，其中該化合物為式 VIII-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 480. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 VIII-m、 VIII-n、 VIII-o、 VIII-p、 VIII-q、 VIII-r、 VIII-s、 VIII-t或 VIII-u中之一者之化合物： VIII-m VIII-n VIII-o VIII-p VIII-q VIII-r VIII-s VIII-t VIII-u 或其醫藥學上可接受之鹽。 481. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 482. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 483. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 484. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-p之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 485. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-q之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 486. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-r之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 487. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-s之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 488. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-t之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 489. 如實施例480之化合物，其中該化合物為式 VIII-u之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 490. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IX-d、IX-e、IX-f中之一者之化合物： IX-d IX-e IX-f，或其醫藥學上可接受之鹽。 491. 如實施例490之化合物，其中該化合物為式 IX-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 492. 如實施例490之化合物，其中該化合物為式 IX-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 493. 如實施例490之化合物，其中該化合物為式 IX-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 494. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中該化合物為式 IX-g、 IX-h、 IX-i、 IX-j、 IX-k、 IX-l、 IX-m、 IX-n、 IX-o中之一者之化合物： IX-g IX-h IX-i IX-j IX-k IX-l IX-m IX-n IX-o，或其醫藥學上可接受之鹽。 495. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 496. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 497. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 498. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 499. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 500. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 501. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 502. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 503. 如實施例494之化合物，其中該化合物為式 IX-o之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 504. 如實施例1至287中任一項之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、及。 505. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 506. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 507. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 508. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 509. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 510. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 511. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 512. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 513. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 514. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 515. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 516. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 517. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 518. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 519. 如實施例504之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起為。 520. 如實施例1至519中任一項之化合物，其中X ¹選自CH及C(R ^A1)。 521. 如實施例1至519中任一項之化合物，其中X ²選自O、CH ₂、CH(R ^A3)及C(R ^A3)2，條件係X ¹及X ²並不同時為雜原子。 522. 如實施例1至521中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換。 523. 如實施例1至521中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之0、1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R)2–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O)2–、–NRS(O)2–、–S(O)2NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換。 524. 如實施例1至521中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C3-5烴鏈，其中L之1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R)2–、–O–或–NR–置換。 525. 如實施例1至521中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C3-5烴鏈，其中L之1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–或–NR–置換。 526. 如實施例1至521中任一項之化合物，其中各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：4-7員飽和或部分不飽和單環伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員單環飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。 527. 如實施例1至521中任一項之化合物，其中各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：4-7員飽和或部分不飽和單環伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、含有1-2個氮原子之4-7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、含有1-2個氮原子之5-11員單環飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、含有1-2個氮原子之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基及含有1-2個氮原子之6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。 528. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氘、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₇環烷基、–O-C ₁-C ₄烷基、鹵基、氰基、–OH、–NH ₂、–N(H)(C ₁-C ₄烷基)及–N(C ₁-C ₄烷基) ₂。 529. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：–C1-C4烷基、–C1-C4鹵烷基、–C3-C7環烷基、–O-C1-C4烷基、鹵基、氰基、–OH、–NH2、–N(H)(C1-C4烷基)及–N(C1-C4烷基)2。 530. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：–Me、–Et、Pr、iPr、環丙基、–CF3、–OMe、–F、–Cl、–CN、–NH2、–NHMe及–NMe2。 531. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自–Me、–OMe及–F之取代基取代。 532. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個–Me之實例取代。 533. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環為經取代的。 534. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環經1或2個取代基取代。 535. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 536. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 537. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 538. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 539. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 540. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 541. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 542. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 543. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 544. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 545. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 546. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 547. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 548. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 549. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 550. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 551. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 552. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 553. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 554. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 555. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為 556. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 557. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 558. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 559. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 560. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 561. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 562. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 563. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 564. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 565. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 566. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 567. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 568. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 569. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 570. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 571. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 572. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 573. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 574. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 575. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 576. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 577. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 578. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 579. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 580. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 581. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 582. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 583. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 584. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 585. 如實施例1至527中任一項之化合物，其中L為。 586. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 587. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自：、、、、、、、、、、及。 588. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自、、、、及。 589. 如實施例1至588中任一項之化合物，其中各R ⁴獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、-S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。 590. 如實施例1至588中任一項之化合物，其中各R ⁴獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。 591. 如實施例1至590中任一項之化合物，其中各R ⁵獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、-S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。 592. 如實施例1至590中任一項之化合物，其中各R ⁵獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF3、–CN、–OH、–OMe、–NH2、–NHMe及–NMe2。 593. 如實施例1至590中任一項之化合物，其中各R ⁵獨立地選自–Me及–F。 594. 如實施例1至593中任一項之化合物，其中r為0、1或2。 595. 如實施例1至593中任一項之化合物，其中r為0。 596. 如實施例1至593中任一項之化合物，其中r為1。 597. 如實施例1至593中任一項之化合物，其中r為2。 598. 如實施例1至597中任一項之化合物，其中s為0、1或2。 599. 如實施例1至597中任一項之化合物，其中s為0。 600. 如實施例1至597中任一項之化合物，其中s為1。 601. 如實施例1至597中任一項之化合物，其中s為2。 602. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。 603. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自：、、、、、、、、、、、、、、及。 604. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自、、、及。 605. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM選自、及。 606. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 607. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 608. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 609. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 610. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 611. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 612. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 613. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 614. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 615. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 616. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 617. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 618. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 619. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 620. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 621. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為 622. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 623. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 624. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 625. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 626. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 627. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 628. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 629. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 630. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 631. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 632. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 633. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 634. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 635. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 636. 如實施例1至585中任一項之化合物，其中LBM為。 637. 如實施例1至636中任一項之化合物，其中各R ¹獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–SR、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈。 638. 如實施例1至636中任一項之化合物，其中各R ¹獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–SCF ₃、–OCF ₃、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。 639. 如實施例1至636中任一項之化合物，其中各R ¹獨立地選自–Me及–F。 640. 如實施例1至639中任一項之化合物，其中各R ²獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。 641. 如實施例1至639中任一項之化合物，其中各R ²獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。 642. 如實施例1至639中任一項之化合物，其中各R ²獨立地選自–F、–Cl及–CF ₃。 643. 如實施例1至642中任一項之化合物，其中m為0、1或2。 644. 如實施例1至642中任一項之化合物，其中m為0。 645. 如實施例1至642中任一項之化合物，其中m為1。 646. 如實施例1至642中任一項之化合物，其中m為2。 647. 如實施例1至646中任一項之化合物，其中n為0、1或2。 648. 如實施例1至646中任一項之化合物，其中n為0。 649. 如實施例1至646中任一項之化合物，其中n為1。 650. 如實施例1至646中任一項之化合物，其中n為2。 651. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈，或兩個R ³基團一起形成。 652. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、-CO ₂H、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂，或兩個R ³基團一起形成。 653. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–F、–OH及–CO ₂H。 654. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–Me、–F、–OH及–CO ₂H。 655. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–F及–OH。 656. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–Me及–F。 657. 如實施例1至650中任一項之化合物，其中兩個R ³基團一起形成。 658. 如實施例1至657中任一項之化合物，其中p為0、1或2。 659. 如實施例1至657中任一項之化合物，其中p為0。 660. 如實施例1至657中任一項之化合物，其中p為1。 661. 如實施例1至657中任一項之化合物，其中p為2。 662. 如實施例1至661中任一項之化合物，其中各R ⁶獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CO ₂H、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂663. 如實施例1至661中任一項之化合物，其中各R ⁶獨立地選自–Me及–F。 664. 如實施例1至663中任一項之化合物，其中t為0、1或2。 665. 如實施例1至663中任一項之化合物，其中t為0。 666. 如實施例1至663中任一項之化合物，其中t為1。 667. 如實施例1至663中任一項之化合物，其中t為2。 668. 如實施例1至667中任一項之化合物，其中該化合物為表1中所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 669. 一種表2中所示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 670. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至669中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。 671. 一種方法，其藉由使ERα與如實施例1至669中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例670之醫藥組合物接觸來例如活體內或活體外抑制樣品中之ERα信號傳導。 672. 如實施例671之方法，其中ERα信號傳導之該抑制包含例如相對於參考標準，將ERα之信號傳導活性降低至少1%、2%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%。 673. 如實施例671之方法，其中ERα信號傳導之該抑制包含例如相對於參考標準，將ERα之信號傳導活性降低至少1倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍或更多。 674. 一種治療有需要之患者中的ERα介導之病症的方法，其包含向該患者投與如實施例1至669中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例670之組合物。 675. 如實施例674之方法，其中該ERα介導之病症與雌激素受體累積及聚集相關。 676. 如實施例674或675中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為與雌激素受體累積及聚集相關之癌症或贅瘤。 677. 如實施例676之方法，其中該ERα介導之病症為由含有D544G、Y543S或L542R突變之ERα介導之病症。 678. 如實施例674至677中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為本文所描述之病症。 679. 如實施例674至678中任一項之方法，其中該方法包含以下步驟： (i) 鑑別需要此類治療之個體； (ii) 提供所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及 (iii) 以治療有效量投與所提供的該化合物以治療、遏制及/或預防需要此類治療之個體中之疾病病況或疾患。 680. 如實施例674至679中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為乳癌或子宮癌。 681. 如實施例680之方法，其中該乳癌選自由以下組成之群：ER+乳癌、ER+/HER2-乳癌、ER+晚期/轉移性乳癌及ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌。 682. 如實施例674至681中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為子宮內膜異位症。 683. 如實施例1至669中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例670之醫藥組合物，其用作藥劑。 684. 如實施例1至669中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例670之醫藥組合物，其用於治療ERα介導之病症。實例

本文提供了實例以便於更完整地理解本揭露。以下實例用於說明實現及實踐本揭露之主題的例示性模式。然而，本揭露之範圍不應解釋為限於此等實例中所揭示之具體實施例，此等實例僅為說明性的。

如下文實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應理解，雖然一般方法描繪了本揭露之某些化合物的合成，但以下一般方法以及一般熟習此項技術者已知的其他方法可應用於如本文所描述之此等化合物中之每一者的其他類別及亞類以及物種。本揭露之額外化合物係藉由實質上類似於本文實例中所描述之彼等方法及熟習此項技術者已知的方法來製備。

在下述合成方法之描述中，除非另有說明，否則應理解所有反應條件(例如，反應溶劑、氛圍、溫度、持續時間及後處理程序)選自該反應之標準條件，除非另外指定。實例之起始材料為可商購的或可經由標準方法由已知材料容易地製備。一般方法

以下合成程序中用於HPLC量測之參數如下：移動相：2.75ML/4LTFA/水(溶劑A)及2.5ML/4LTFA/乙腈(溶劑B)，在6分鐘內使用溶析梯度10%-80% (溶劑B)且保持在80%達2分鐘，流速為1.2 ml/min；管柱：Ultimate C18 3.0*50mm，3um，波長：UV220nm、215nm、254nm；管柱溫度：40℃。

以下合成程序中用於LCMS (酸性)量測之參數為以下中之一者：(1)移動相：1.5ML/4LTFA/水(溶劑A)及0.75ML/4LTFA/乙腈(溶劑B)，在0.7分鐘內使用溶析梯度5%-95% (溶劑B)且保持在95%達0.4分鐘，流速為1.5 ml/min；管柱：MerckChromolith®FlashRP-183*25mm，3um；波長：UV 220nm、254nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI。(2)移動相：1.5ML/4LTFA/水(溶劑A)及0.75ML/4LTFA/乙腈(溶劑B)，在3分鐘內使用溶析梯度10%-80% (溶劑B)且保持在80%達0.5分鐘，流速為0.8 ml/min；管柱：Xtimate C18 2.1*30mm，3um。

以下合成程序中用於LCMS (鹼性)量測之參數如下：移動相：0.8mL/4L NH3·H2O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，在2分鐘內使用溶析梯度30%-90% (溶劑B)且保持在90%達0.48分鐘，流速為1.2 ml/min；管柱：Xbridge Shield RP-18，5um，2.1*50mm；波長：UV 220nm及254nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI。波長：UV 220nm及254nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI。縮寫列表 aq：水性 Ac：乙醯基 ACN或MeCN：乙腈 AmF：甲酸銨 anhyd.：無水 BINAP：(±)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘 Bn：苄基 conc.：濃縮的 DBU：1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCE：二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DIPEA：二異丙胺 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁過碘烷 DMPU：N,N′-二甲基丙烯脲 DMSO：二甲亞碸 DIPEA：二異丙基乙胺 EA或EtOAc：乙酸乙酯 EDCI、EDC或EDAC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 equiv或eq：莫耳濃度當量 Et：乙基 HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC：高壓液相層析 LCMS或LC-MS：液相層析-質譜 Ms：甲磺醯基 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 NMR：核磁共振 PE：石油醚 PMB：對甲氧基苄基 rt或RT：室溫 sat：飽和 TBS：三級丁基二甲基矽基 TEA：三乙胺 Tf：三氟甲磺酸鹽 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析 Tol：甲苯 UV：紫外線一般合成方案1

試劑及條件：(a) Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂、DMF、DIEA、CuI、苯乙炔、120℃；(b) I ₂、NaHCO ₃、CH ₃CN，r.t.隔夜；(c) 、Pd(dppf)Cl ₂、Na ₂CO ₃、二噁烷:H ₂O = 4:1，60℃，16 h；(d) Pd/C、H ₂、MeOH，r.t.，16 h，15 Psi；(e) SFC (分離後單獨處理鏡像異構物)；(f)或(f’) 10% H ₂SO ₄、THF、70℃，3 h；(g)或(g’) ，NaBH ₃CN，DCM:MeOH = 1:1，25℃，12.5 h。一般合成方案2

試劑及條件：(a) (1.10當量)、0.40當量L-脯胺酸、2.00當量K ₂CO ₃、0.20當量CuI、10 V DMSO，25℃~80℃，6 h；(b) (1.05當量)、1.40當量 n-BuLi、10 V 2-MeTHF，-65℃，3 h；(c) 0.02當量TsOH、10 V MeOH，25℃~65℃，4 h；(d) 1.60當量PyHBr ₃、2.00當量DIPEA、5 V DMF，10℃~25℃，1 h；(e) 、Pd-118、K ₂CO ₃、二噁烷，80℃，12 h；(f) Pd/C、H ₂，25℃，3h；隨後SFC (分離後單獨處理鏡像異構物)；(g)或(g’) 10% H ₂SO ₄、THF，70℃，3 h；(h)或(h’) 、NaBH ₃CN、DCM:MeOH = 1:1，25℃，12.5 h。 中間物1. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-4-羥基異色烷-3-酮之製備

步驟1： 在25℃下，向 a-1(300g，1.49 mol，1.00當量)於DMF (1.50 L)中之溶液中添加K ₂CO ₃(412 g，2.98 mol，2.00當量)及BnBr (331 g，1.94 mol，230 mL，1.30當量)。將混合物加熱至60℃且在60℃下攪拌8小時。將合併的混合物用乙酸乙酯(1.50 L)及水(6.00 L)稀釋、分離。用乙酸乙酯(1.50 L)萃取水相，隨後用鹽水(3.00 L)洗滌合併的有機層，經Na ₂SO ₄乾燥。將混合物與石油醚/乙酸乙酯= 30/1 (3.20 L)一起在25℃下濕磨3小時。過濾混合物且將濾餅在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體之 a-2(800 g，2.75 mol，92.0%產率)。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃ δ10.31 (s, 1H), 7.52 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 5H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 5.10 (s, 2H)

步驟2： 在10℃~20℃下，歷時30 min向 a-2(160 g，549 mmol，1.00當量)於EtOH (1.60 L)及THF (160 mL)中之溶液中逐份添加NaBH ₄(13.5 g，357 mmol，0.65當量)。將混合物溫熱至25℃且在25℃下攪拌1小時。同時將混合物歷時5分鐘緩慢地倒入NH ₄Cl水溶液(4.50 L)中。將兩批反應混合物合併且用乙酸乙酯(3.00 L * 2)萃取。將有機層用鹽水(5.00 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 a-3(320 g，1.09 mol，99.3%產率)。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.55 - 7.30 (m, 6H), 7.16 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.08 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.10 (s, 1H)。

步驟3： 在25℃下，向 a-3(210g，716 mmol，1.00當量)於THF (1.68 mL)中之溶液中添加DIPEA (138 g，1.07 mol，187 mL，1.50當量)及MOMCl (128 g，1.59 mol，120 mL，2.22當量)。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌12小時。平行進行三批反應。將反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，藉由飽和NaHCO ₃水溶液調整至pH=7。合併混合物且分離，水相用乙酸乙酯(1.00 L * 3)萃取。合併有機層且用鹽水(2.00 L)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1，R _f= 0.40，石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化，以得到呈白色固體之 a(1.40 kg，4.15 mol，79.6%產率)。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃ δ7.50 - 7.35 (m, 6H), 7.17 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)

步驟4： 在-78℃下，向 a(151 g，447 mmol，1.15 當量)於THF (750 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.50 M，171 mL，1.10 當量)且攪拌30 min。隨後將於THF (750 mL)中之 CAS：20201-26-7(100 g，389 mmol，1.00 當量)逐滴添加至混合物中。將反應溫熱至25℃且攪拌12小時。用飽和NH ₄Cl (1.00 L)淬滅反應。將混合物合併，用乙酸乙酯(1.00 L * 3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1，R _f= 0.50，石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化，以得到呈黃色膠狀物之 1(380 g，737 mmol，63.1%產率)。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃ δ7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 7H), 7.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 4H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

步驟5： 在0℃下，向 1(110 g，213 mmol，1.00當量)於DCM (2.20 L)中之溶液中添加 b(93.2 g，426 mmol，2.00當量)及ZnBr ₂(96.1 g，426 mmol，21.3 mL，2.00當量)，隨後溫熱至25℃且攪拌2小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示 1(R _f= 0.40)被消耗且形成一個主要斑點(R _f= 0.41)。平行進行三批反應。濃縮混合物且殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1，R _f= 0.41，石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，以得到呈淺黃色膠狀物之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-4-羥基異色烷-3-酮(475 g，1.12 mol，36.7%產率，90.7%純度)。 LCMS：RT = 0.355 min，產物：m/z = 407.0 (M-17) ^- HPLC：產物：在220 nm下RT = 1.402 min，90.7%純度 ¹ H NMR: 400MHz, CDCl ₃

δ7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 7H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 3H), 4.91 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H)。 中間物2. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下，向 1a(100 g，226 mmol，1.00 當量)於甲苯(800 mL)中之溶液中添加環戊烷-二甲基鈦(0.90 M，755 mL，3.00 當量)。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌5小時。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至15/1，石油醚/乙酸乙酯= 5/1，R _f= 0.60)純化。獲得呈黃色油狀物之 化合物1(442 g，1.01 mol，63.1%產率)且藉由 ¹H NMR確認。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.28 (s, 3H)。

步驟2： 在25℃及N2下，向 化合物1(116 g，264 mmol，1.00當量)於THF (1.16 L)中之溶液中添加BH ₃• Me ₂S (10.0 M，52.8 mL，2.00當量)。將混合物加熱至50℃且在50℃下攪拌0.5小時。隨後混合物冷卻至0℃且將MeOH (332 mL)緩慢添加至混合物中，並且將NaOH (2 M，396 mL，3.00當量)添加至混合物中，隨後將H ₂O ₂(150 g，1.33 mol，127 mL，30%純度，5.02當量)緩慢添加至混合物中。將混合物溫熱至25℃且在25℃下攪拌2小時。將混合物緩慢倒入10% Na ₂S ₂O ₃水溶液(1.16 L)中，攪拌10 min且分離，四批有機相用水(4.80 L)、鹽水(4.80 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至15/1，石油醚/乙酸乙酯= 2/1，R _f= 0.30)純化。獲得呈無色油狀物之 化合物2(360 g，753 mmol，95.6%純度，74.5%產率)且藉由LCMS及 ¹H NMR確認。

LCMS：產物：RT = 0.999 min，m/z = 481.2 (M+Na) ⁺。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.44 - 7.39 (m, 7H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.67 - 4.64 (m, 3H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.39 (s, 3H)。

步驟3： 將 化合物2(90.0 g，197 mmol，1.00當量)於ACN (990 mL)中之溶液冷卻至0℃，且將於H ₂O (180 mL)中之NaClO ₂(142 g，1.57 mol，8.00當量)添加至混合物中。隨後在0℃下將TEMPO (3.71 g，23.6 mmol，0.12當量)、Na ₂HPO ₄(0.67 M，294 mL，1.00當量)及NaH ₂PO ₄(0.67 M，294 mL，1.00當量)添加至混合物中。在0℃下將於H ₂O (180 mL)中之NaOCl (29.3 g，23.6 mmol，24.3 mL，6%純度，0.12當量)添加至混合物中。將混合物溫熱至25℃且在25℃下攪拌0.5小時。隨後將混合物加熱至35℃且在35℃下攪拌2小時。將混合物緩慢倒入飽和Na ₂SO ₃水溶液(1.50 L)中且攪拌0.5小時。隨後用乙酸乙酯(800 mL * 2)萃取，有機相用Na ₂SO ₃溶液(4.00 L)、鹽水(4.00 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。獲得呈黃色油狀物之 化合物3(363 g，粗物質)。

LCMS：產物：RT = 0.994 min，m/z = 493.1 (M+Na) ⁺。

步驟4： 在25℃下，向 化合物3(121 g，257 mmol，1.00當量)於DCM (1.45 L)中之溶液中添加ZnBr ₂(86.7 g，385 mmol，19.3 mL，1.50當量)及 化合物c(123 g，565 mmol，2.20當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至15/1，石油醚/乙酸乙酯= 3/1，R _f= 0.70)純化。獲得呈灰白色固體之 化合物4(220 g，537 mmol，兩步產率69.8%)且藉由 ¹H NMR確認。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.49 - 7.39 (m, 7H), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.89 (s, 1H)。

步驟5： 在-10℃下，向HN(OCH ₃)CH ₃• HCl (39.3 g，403 mmol，1.50當量)於DCM (220 mL)中之溶液中添加AlMe ₃(2 M，201 mL，1.50當量)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後在-10℃下，將於DCM (440 mL)中之 化合物4(110 g，269 mmol，1.00當量)添加至反應混合物中且在0℃下攪拌1小時。將混合物倒入飽和NH ₄Cl水溶液(1.50 L)中，用DCM (500 mL * 2)萃取，兩批有機相用鹽水(1.00 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。獲得呈灰白色固體之 化合物5(240 g，粗物質)。

步驟6： 在25℃下，向 化合物5(120 g，255 mmol，1.00當量)於DCM (1.20 L)中之溶液中添加TBSCl (57.7 g，383 mmol，47.0 mL，1.50當量)及咪唑(34.7 g，510 mmol，2.00當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)顯示 化合物5(R _f= 0.10)被消耗且形成主要斑點(R _f= 0.60)。將混合物倒入H ₂O (1.20 L)中且分離，水相用DCM (500 mL)萃取。兩批有機相用鹽水(1.00 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至15/1，石油醚/乙酸乙酯= 3/1，R _f= 0.50)純化。獲得呈黃色油狀物之2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(240 g，401 mmol，兩步產率73.0%，97.8%純度)且藉由HPLC及 ¹H NMR確認。

LCMS：產物：RT = 1.284 min，m/z = 586.2 (M+H) ⁺。

HPLC：產物：220 nm下RT = 4.546 min，97.8%純度。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.44 - 7.37 (m, 7H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 3H), 6.88 - 6.87 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.05 - 0.03 (m, 6H)。 中間物 3. 3-(1- 甲基 -6-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮及 3-(1- 甲基 -7-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮之製備

步驟1： 向化合物 1_1(40.0 g，124 mmol，1.00 當量)於THF (400 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (41.7 g，372 mmol，3.00 當量)。將混合物在25 ^℃及N ₂氛圍下攪拌30 min。隨後逐滴添加於THF (50.0 mL)中之MeI (26.4 g，186 mmol，1.50 當量)。將所得混合物在0~25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:EtOAc = 10:1，化合物 1_1R _f= 0.40，化合物 1_2R _f= 0.60)顯示化合物 1_1完全消耗，且偵測到一個新斑點。將所得混合物用H ₂O 500 mL稀釋且用EtOAc 600 mL (300 mL * 2)萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:EtOAc = 40:1至10:1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 1_2(26.3 g，98.5%純度，63.0%產率)。 LCMS：產物RT = 0.463 min，98.5%純度，m/z = 337.0[M+H] ⁺ ¹H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ8.02 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 4.05 (s, 3 H)

步驟2： 將化合物 1_2(25.0 g，74.1 mmol，1.00當量)、化合物 1A(29.7 g，88.9 mmol，1.20當量)、K ₃PO ₄(49.0 g，231 mmol，3.00當量)及Pd(PPh ₃) ₄(8.50 g，8.20 mmol，0.10當量)於二噁烷(280 mL)及H ₂O (30.0 mL)中之溶液除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚:EtOAc = 10:1，化合物 1_2Rf = 0.60，化合物 1_3Rf = 0.20)顯示化合物 1_2完全消耗，且偵測到一個新斑點。在25℃下，所得混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL * 2)萃取。合併的有機層用300 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:EtOAc = 40:1至2:1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 1_3(28.8 g，57.5 mmol，68.5%產率)。 LCMS：產物RT = 0.678 min，97.6%純度，m/z = 502.2[M+H] ⁺

步驟3： 將化合物 2_3(28.0 g，55.9 mmol，1.00當量)、化合物 2A(15.6 g，83.9 mmol，1.50當量)、Pd(dba) ₂(5.13 g，5.59 mmol，0.10當量)、RuPhos (2.61 g，5.59 mmol，0.10當量)及 t-BuONa (16.1 g，168 mmol，3.00當量)於二噁烷(300 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在110℃及N ₂氛圍下攪拌1小時。LCMS (產物：RT = 0.661 min)顯示化合物 1_3完全消耗且偵測到56.7%的化合物 1_4。將反應在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物溶於H ₂O 250 mL中，用EtOAc 700 mL (350 mL*2)洗滌。合併的有機層用400 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:EtOAc = 40:1至5:1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 1_4(21.2 g，35.0 mmol，62.5%產率)。 LCMS：產物RT = 0.661 min，m/z = 606.5 [M+H] ⁺

步驟4： 在Ar ₂氛圍下，向化合物 1_4(21.0 g，34.6 mmol，1.00當量)於EtOH (210 mL)中之溶液中添加Pd/C (20.0 g，18.8 mmol，10%純度)及Pd(OH) ₂(20.0 g，28.5 mmol，10%純度)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 Psi)及50℃下攪拌4小時。LCMS (產物：RT = 0.444 min)顯示化合物 1_4完全消耗，且偵測到76.8%的化合物 1_5。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以移除溶劑。將粗產物與EtOAc 15 mL及30 mL石油醚一起在25℃下濕磨30 min，以得到呈粉紅色固體之化合物 1_5(7.78 g，16.6 mmol，52.7%產率)。 LCMS：產物RT = 0.444 min，m/z = 428.4[M+H] ⁺LCMS：產物RT = 0.414 min，m/z = 428.4[M+H] ⁺

步驟5： 向化合物 1_5(7.35 g，17.2 mmol，1.00當量)於二噁烷(75.0 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，90.0 mL，17.1當量)。將混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS (產物：RT = 0.267 min)顯示化合物 1_5完全消耗，且偵測到96.6%的3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(5.00 g，15.3 mmol，94.3%產率)。 LCMS：產物RT = 0.267 min，m/z = 328.2[M+H] ⁺LCMS：產物RT = 0.773 min，m/z = 328[M+H] ⁺HPLC：產物RT = 1.130 min，92.7%純度 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ )

δ10.86 (s, 1 H) 9.53 (s, 2 H) 7.56 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 2 H) 4.28 (dd, J=9.38, 5.13 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 4 H) 3.23 (s, 4 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H)。

步驟6： 向化合物 2_1(75.0 g，232 mmol，1.00當量)於THF (400 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (78.2 g，696 mmol，3.00當量)。將混合物在25℃及N ₂氛圍下攪拌30 min。隨後逐滴添加於THF (50.0 mL)中之MeI (49.4 g，349 mmol，1.50當量)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:EtOAc = 10:1，化合物 2_1R _f= 0.40，化合物 2_2R _f= 0.60)顯示化合物 2_1完全消耗，且偵測到一個新斑點。在0℃下，所得混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且用EtOAc 1.00 L (500 mL * 2)萃取。合併的有機層用300 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:EtOAc = 40:1至10:1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 2_2(55.0 g，163 mmol，70.3%產率)。

步驟7： 將化合物 2_2(55.0 g，163 mmol，1.00當量)、化合物 1A(71.7 g，214 mmol，1.20當量)、K ₃PO ₄(104 g，490 mmol，3.00當量)及Pd(PPh ₃) ₄(18.9 g，16.3 mmol，0.10當量)於二噁烷(550 mL)及H ₂O (55.0 mL)中之溶液除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚:EtOAc = 10:1，化合物 2_2R _f= 0.60，化合物 2_3R _f= 0.30)顯示化合物 2_2完全消耗，且偵測到一個新斑點。在25℃下，所得混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL * 2)萃取。合併的有機層用300 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:EtOAc = 40:1至2:1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 2_3(50.0 g，99.9 mmol，61.2%產率)。

步驟8： 將化合物 2_3(24.0 g，48.0 mmol，1.00當量)、化合物 2A(17.9 g，95.9 mmol，2.00當量)、Pd(dba) ₂(2.76 g，4.80 mmol，0.10當量)、RuPhos (2.24 g，4.80 mmol，0.1當量)及 t-BuONa (13.8 g，144 mmol，3.00當量)於二噁烷(240 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在110℃及N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物溶於H ₂O 250 mL中，用EtOAc 700 mL (350 mL*2)洗滌。合併的有機層用400 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:EtOAc = 40:1至5:1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 2_4(47.0 g，77.6 mmol，80.9%產率)。 LCMS：RT = 0.627 min，m/z = 606.8 [M+H] ⁺

步驟 9 ：在Ar ₂氛圍下，向化合物 2_4(20.0 g，33.0 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (20.0 g，18.8 mmol，10%純度)及Pd(OH) ₂(20.0 g，28.5 mmol，10%純度)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 Psi)及50℃下攪拌4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以移除溶劑。將粗產物與EtOAc 15 mL及30 mL石油醚一起在25℃下濕磨30 min，以得到呈白色固體之化合物 2_5(11.5 g，24.6 mmol，74.4%產率)。 LCMS：RT = 0.455 min，m/z = 428.5 [M+H] ⁺ LCMS：RT = 0.465 min，m/z = 428.5 [M+H] ⁺

步驟 10 ：向化合物 2_5(9.00 g，21.1 mmol，1.00當量)於二噁烷(90 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，90.0 mL，17.1當量)。將混合物在25℃下攪拌4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(6.50 g，19.9 mmol，94.3%產率)。 LCMS：RT = 0.280 min，m/z = 328.1 [M+H] ⁺ LCMS：RT = 0.841 min，m/z = 328.0 [M+H] ⁺ HPLC：RT = 0.757 min，97.7%純度 ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO)

δ10.89 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.71 - 9.39 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.47 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.36 (dd, J= 5.0, 9.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.42 - 3.09 (m, 8H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H)。中間物4. 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮及3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向 化合物3_1(19.0 g，76.2 mmol，1.00當量)於DCM (20.0 mL)及MTBE (40.0 mL)中之溶液中添加 Tf ₂O (28.0 g，99.1 mmol，16.4 mL，1.30當量)及DIEA (14.8 g，114 mmol，19.9 mL，1.50當量)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時。HPLC偵測到的 化合物3_1完全消耗。反應物質用H ₂O (30.0 mL)稀釋，且用MTBE (40.0 mL)萃取，隨後將合併的有機層用於下一步驟。 HPLC：RT = 1.778 min

步驟2： 在0℃下，向 化合物3_5(9.50 g，41.8 mmol，1.00當量)於THF (95.0 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (7.51 g，66.9 mmol，1.60當量)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著在0℃下將 化合物3_2(25.5 g，66.9 mmol，1.60當量)添加至混合物中且在25℃下攪拌12小時。HPLC偵測到的 化合物3_5完全消耗。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 化合物3_3(16.0 g，34.3 mmol，81.9%產率，98.1%純度)，其藉由HPLC確認。 HPLC：RT = 1.761 min HPLC：RT = 1.067 min

步驟 3 ：在25℃下，向 化合物 3_3(15.0 g，32.7 mmol，1.00當量)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加AlCl ₃(17.5 g，131 mmol，7.15 mL，4.00當量)，隨後將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (PE:EA = 3:1)顯示起始物質(R _f= 0.63)被消耗且形成一個新斑點(R _f= 0.34)。在5-10℃下藉由添加1 M HCl (20.0 mL)來淬滅反應混合物，隨後在25℃下攪拌0.5小時且在減壓下濃縮，以得到呈灰色固體之 化合物3_a(10.0 g，27.6 mmol，84.4%產率，93.4%純度)，其藉由HPLC確認。 HPLC：RT = 1.767 min

步驟4： 在25℃及N ₂下，向 化合物3_a(10.0 g，29.6 mmol，1.00當量)及 化合物2A(8.26 g，44.4 mmol，1.50當量)於甲苯(50.0 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1.00 M，177 mL，6.00當量)，隨後攪拌0.5小時。在25℃及N ₂下，將[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀-二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(2.30 g，2.96 mmol，0.10當量)及RuPhos (1.38 g，2.96 mmol，0.10當量)添加至反應中。將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (DCM:MeOH = 20:1)顯示起始物質(R _f= 0.62)被消耗且形成一個新斑點(R _f= 0.25)。在0℃下藉由添加HCOOH (40.0 mL)來淬滅反應混合物，隨後用H ₂O (150 mL)稀釋且用DCM (100 mL)萃取，分離有機相且水相藉由DCM (100 mL)萃取，合併有機相，藉由鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之 化合物3_b(9.00 g，14.5 mmol，49.1%產率，71.5%純度)，其藉由HPLC確認。

HPLC：RT = 1.184 min。

步驟5： 將 化合物3_b(9.00 g，20.3 mmol，1.00當量)於HCl/EtOAc (100 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。TLC (DCM:MeOH = 20:1)顯示 化合物3_b(R _f= 0.48)被消耗且形成一個新斑點(產物R _f= 0.00)。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈灰白色固體之3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.00 g，14.2 mmol，70.1%產率，97.7%純度)，其藉由 ¹H NMR、LCMS及HPLC確認。 LCMS：RT = 0.348 min，Ms+1 = 344.2 HPLC：RT = 0.553 min ¹ H NMR: 400 MHz, DMSO- d ₆

δppm 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.18 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H)。

步驟 6 ：在0℃下，向 化合物 4_1(19.0 g，76.2 mmol，1.00當量)於DCM (20.0 mL)及MTBE (40.0 mL)中之溶液中添加 Tf ₂O (28.0 g，99.1 mmol，16.4 mL，1.30當量)及DIEA (14.8 g，114 mmol，19.9 mL，1.50當量)，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS偵測到的 化合物4_1完全消耗。反應物質用H ₂O (100 mL)稀釋，且用MTBE (100 mL*2)萃取，隨後將合併的有機層用於下一步驟。 LCMS：RT = 0.556 min

步驟7： 在0℃下，向 化合物4_5(9.50 g，41.8 mmol，1.00當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (7.51 g，66.9 mmol，1.60當量)，隨後將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著在0℃下將 化合物4_2(25.5 g，66.9 mmol，1.60當量)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。HPLC偵測到的 化合物4_5完全消耗。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以得到呈灰色固體之 化合物4_3(17.1 g，35.1 mmol，83.9%產率，94.1%純度)，其藉由HPLC確認。 HPLC：RT = 1.807 min HPLC：RT = 1.067 min

步驟 8 ：在25℃下，向 化合物 3_3(17.0 g，37.1 mmol，1.00當量)於甲苯(340 mL)中之溶液中添加AlCl ₃(19.8 g，148 mmol，8.11 mL，4.00當量)，隨後將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (PE:EA = 3:1)顯示起始物質(R _f= 0.60)被消耗且形成一個新斑點(R _f= 0.30)。在5-10℃下藉由添加HCl (400 mL，1 N)來淬滅反應混合物，隨後在25℃下攪拌0.5小時且在減壓下濃縮，以得到呈灰色固體之 化合物4_a(9.60 g，27.1 mmol，73.0%產率，95.4%純度)，其藉由HPLC確認。 HPLC：RT = 1.069 min

步驟9： 在0℃及N2下，向 化合物4_a(9.60 g，28.4 mmol，1.00當量)及 化合物2A(9.52 g，51.1 mmol，1.80當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，369 mL，13.0當量)，隨後在0℃下攪拌30 min。在25℃及N ₂下，將[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀-二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(2.21 g，2.84 mmol，0.10當量)及RuPhos (1.32 g，2.84 mmol，0.1當量)添加至反應中。將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (DCM:MeOH = 20:1)顯示起始物質(R _f= 0.70)被消耗且形成一個新斑點(R _f= 0.30)。在0℃下藉由添加HCOOH (40.0 mL)來將反應混合物調整為pH = 5 - 6，隨後用H ₂O (150 mL)稀釋且用DCM (100 mL)萃取，分離有機相且水相藉由DCM (100 mL)萃取，合併有機相，藉由鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之 化合物4_b(22.1 g，21.93 mmol，77.2%產率，44.6%純度)，其藉由HPLC確認。

HPLC：RT = 1.474 min。

步驟10： 將 化合物4_b(22.1 g，21.9 mmol，1.00當量)於HCl/EtOAc (300 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。TLC (DCM:MeOH = 20:1)顯示 化合物4_b(R _f= 0.40)被消耗且形成一個新斑點(產物R _f= 0.00)。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由反相HPLC (0.1% HCl條件)純化，以得到呈白色固體之3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.50 g，14.2 mmol，64.8%產率，98.1%純度，HCl)，其藉由 ¹H NMR、LCMS及HPLC確認。(管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um；移動相：[水(HCl)-ACN]；梯度：22%-52% B歷時15 min)。 LCMS：RT = 0.326 min，Ms+1 = 344.1 HPLC：RT = 0.670 min ¹ H NMR: 400 MHz, DMSO- d ₆

δppm 7.07 – 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.26 – 5.22 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 6H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.82 – 2.79 (m, 1H), 2.66 – 2.50 (m, 2H), 2.02 – 1.97 (m, 1H)。 中間物5. (4-(苄氧基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)(4-溴苯基)甲酮之製備

步驟1： 在25℃下，向 1-a(150 g，511 mmol，1.00 當量)於THF (1.20 L)中之溶液中添加DIEA (99.2 g，767 mmol，133 mL，1.50 當量)及MOMCl (112 g，1.39 mol，105 mL，2.72 當量)。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1)顯示 1-a(R _f= 0.10)被消耗且形成新斑點(R _f= 0.60)。平行處理三批反應。將反應冷卻至室溫，用700 mL乙酸乙酯稀釋，藉由飽和NaHCO ₃水溶液調整至pH=7。分離混合物，水相用乙酸乙酯(1.00 L) * 3萃取。合併有機層且用鹽水(1.00 L)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯= 30:1至20:1，石油醚:乙酸乙酯= 10:1，R _f= 0.60)純化。獲得呈白色固體之 化合物1(502 g，1.49 mol，87.4%產率)。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.60 - 7.45 (m, 6H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)。

步驟2： 在-70℃ - -60℃及N ₂下，向 化合物1(187 g，554 mmol，1.00 當量)於THF (935 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.50 M，255 mL，1.15 當量)。將混合物在-70℃下攪拌0.5小時。隨後在-70℃下，將於THF (374 mL)中之 化合物a(123 g，665 mmol，1.20 當量)緩慢添加至混合物中且在-70℃ - -60℃下攪拌2.5小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示 化合物1(R _f= 0.70)被消耗且形成主要斑點(R _f= 0.30)。平行進行兩批反應。將混合物倒入飽和NH ₄Cl水溶液(3.00 L)中。混合物用乙酸乙酯 (1.50 L * 3)萃取。合併的有機相用鹽水(1.50 L)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至5:1，石油醚:乙酸乙酯= 5:1，R _f= 0.30)純化。獲得呈無色油狀物之 化合物2(296 g，667 mmol，65.0%產率)且藉由 ¹H NMR確認。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.48 - 7.39 (m, 7H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 5.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.69 - 4.65 (m, 3H), 4.48 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H)。

步驟3： 在25℃下，向 化合物2(190 g，428 mmol，1.00 當量)於DCM (1330 mL)中之溶液中添加4A MS (190 g)、NMO (75.3 g，642 mmol，67.8 mL，1.50 當量)及TPAP (15.0 g，42.8 mmol，0.100 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示 化合物2(R _f= 0.30)被消耗且形成主要新斑點(R _f= 0.60)。將反應物倒入2.50 L之10% Na ₂S ₂O ₃水溶液中。將此混合物在25℃下攪拌約15 min，隨後將整個混合物通過矽藻土薄墊過濾以移除釕固體及篩子。隨後分離各層，有機相用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將粗產物與石油醚:乙酸乙酯 = 10:1 (1.20 L)一起在25℃下濕磨2小時。過濾且濃縮濾餅，以得到呈白色固體之產物1 (175 g，396 mmol，90.5%產率)。 特殊LCMS：產物Rt = 2.331min (ELSD)，(m/z) = 441.0 (M+H) ⁺

HPLC：產物：在220 nm下RT = 3.915 min，97.0%純度。 ¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃

δ7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。 中間物6. 1-(4-溴-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 在20℃下，向 化合物1(20.0 g，108 mmol，1.00當量)於甲苯(200 mL)中之攪拌溶液中添加 化合物a(15.5 g，215 mmol，14.7 mL，2.00當量)。將混合物加熱至90℃且在90℃及N ₂下攪拌12小時。LCMS顯示 化合物1被消耗且偵測到所需MS (RT = 0.520 min)。將反應混合物直接濃縮，以得到呈棕色膠狀物之 化合物2(32.0 g，粗物質)。 LCMS：產物：RT = 0.520 min，m/z = 332.1 (M+H) ⁺

步驟2： 將 化合物2(32.0 g，96.9 mmol，1.00當量)及 化合物b(8.73 g，145 mmol，7.82 mL，1.50當量)於AcOH (160 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。LCMS顯示 化合物2被消耗且偵測到所需MS (RT = 0.482 min)。將反應混合物冷卻至20℃且直接濃縮。殘餘物用Na ₂CO ₃調整至pH = 8 ~ 9且用乙酸乙酯(500 mL * 2)萃取。合併的有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，在真空下濃縮。將粗產物與乙酸乙酯(100 mL，5.00 V)一起在20℃下濕磨30 min，以得到呈灰白色固體之1-(4-溴-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15.0 g，51.3 mmol，兩步產率49.2%，96.9%純度)。 LCMS：產物：RT = 0.482 min，m/z = 283.1 (M+H) ⁺ MS: m/z = 283.1 (M+H) ⁺ HPLC：產物：在220 nm下RT = 2.305 min，96.9%純度 ¹ H NMR: 400 MHz, DMSO_ d ₆

δ10.4 (s, 1H), 7.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.2.78 - 2.50 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。 中間物7. 1-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 在20℃下，向 化合物1(50.0 g，221 mmol，1.00 當量)於HCl (2 M，500 mL，4.52 當量) (2 M水溶液)中之攪拌溶液中添加TBAB (7.13 g，22.1 mmol，0.10 當量)。將反應混合物加熱至50℃ (內溫)，且逐滴添加 化合物a(23.9 g，332 mmol，22.8 mL，1.50 當量)。隨後將反應加熱至100℃ (外溫)達12小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至20℃且用冰冷的水(2.00 L)稀釋。用2 M NaHCO ₃溶液(2.00 L)在良好攪拌下將其中和至pH 6.5至7。濾出固體沉澱，用過量的冰冷的水(500 mL)洗滌且在減壓下乾燥，以得到呈黃色固體之 化合物2(45.0 g，粗物質)。 LCMS：產物：Rt = 0.468 min，m/z = 299.7 (M+H) ⁺ HPLC ：產物：在220 nm下Rt = 1.591 min，81.4%純度 ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ7.64 - 7.61 (m, 2H), 6.99 - 7.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.56 - 2.60 (m, 2H)

步驟2： 向 化合物2(10.0 g，33.5 mmol，1.00 當量)於HOAc (100 mL)中之溶液中添加 化合物b(4.36 g，67.1 mmol，2.00 當量)。將混合物在60℃下攪拌14小時。隨後添加HCl (2 M，100 mL，5.96 當量) (水溶液)，且將混合物在60℃下再攪拌3小時。將反應混合物冷卻至20℃。沉澱出白色固體，將其過濾且用水(100 mL)洗滌，以得到呈白色固體之 化合物3(11.7 g，粗物質)。 LCMS：Rt = 0.414 min，m/z = 342.8 (M+NH ₄) ⁺ ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.6 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 6.6 Hz, 2H)

步驟3： 平行進行三批反應。

將 化合物3(4.00 g，12.4 mmol，1.00當量)及 化合物c(3.23 g，17.3 mmol，1.40當量)於二噁烷(80.0 mL)中之攪拌溶液用氮氣除氣3 min。在20℃下，將 t-BuONa (3.27 g，34.0 mmol，2.75當量)及雙(三-t-BuP)Pd (316 mg，619 μmol，0.05 當量)添加至反應混合物中且用氮氣進一步除氣3 min。將反應小瓶在N ₂下於100℃下加熱2小時。將三批合併進行處理。在真空及45℃下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1至0/1，石油醚/乙酸乙酯= 0/1，R _f= 0.20)純化。在真空下濃縮級分，以得到呈黃色固體之 化合物4(8.60 g，18.0 mmol，48.4%產率)。 LCMS：Rt = 0.479 min，m/z = 429.2 (M+H) ⁺ ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.5 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 5H), 3.53 - 3.44 (m, 4H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)

步驟4： 在25℃下，向 化合物4(7.70 g，18.0 mmol，1.00 當量)於DCM (140 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (30.7 g，270 mmol，20.0 mL，15.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在真空及45℃下濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件：管柱：Phenomenex luna c18 250 mm*100mm*10um；移動相[水(TFA) - ACN]；梯度：0%-30% B歷時20 min)純化。真空濃縮溶析液以移除乙腈及H ₂O，將殘餘水溶液凍乾以得到呈灰白色固體之1-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.32 g，16.5 mmol，91.9%產率，99.8%純度，TFA)。 LCMS：Rt = 0.663 min，m/z = 329.2 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下Rt = 1.331 min，99.8%純度 ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ10.5 (s, 1H), 8.80 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 1H), 7.05 - 6.85 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H) ¹⁹ F NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ )

δ-74.06。 自魏因勒卜醯胺(Weinreb amide)合成異色烷 一般方案：格林納試劑(Grignard)添加 中間物8. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮.

在室溫下向2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(500 mg，1當量，855 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加於二乙醚中之1M 4-氟苯基溴化鎂(511 mg，2.57 mL，1莫耳濃度，3當量，2.57 mmol)，且使反應混合物在此溫度下攪拌18小時。反應混合物用氯化銨淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，用0-50%乙酸乙酯/庚烷溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈無色油狀物之2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(400 mg，646 μmol，75.5%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 – 8.01 (m, 2H), 7.46 – 7.32 (m, 7H), 7.07 – 6.94 (m, 6H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (d, J = 4.4 Hz, 6H)。 中間物9. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(4-(苄氧基)苯基)-2-(4-溴苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.06 – 7.91 (m, 2H), 7.58 – 7.30 (m, 12H), 7.12 – 6.97 (m, 4H), 6.97 – 6.85 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (d, J= 3.4 Hz, 6H)。 中間物10. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.49 – 7.28 (m, 8H), 7.17 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.08 – 6.98 (m, 5H), 6.84 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.63 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。 中間物11. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.47 – 7.28 (m, 7H), 7.17 (td, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.04 – 6.92 (m, 4H), 6.81 (dd, J= 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (d, J= 2.4 Hz, 6H)。 中間物12. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 – 7.28 (m, 8H), 7.01 (dt, J= 6.1, 3.4 Hz, 4H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.68 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (d, J= 1.7 Hz, 6H)。 中間物13.2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.46 – 7.31 (m, 7H), 7.04 – 6.90 (m, 5H), 6.81 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.68 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (d, J= 2.0 Hz, 6H)。 中間物14. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (dd, J= 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.28 (m, 7H), 7.06 – 6.97 (m, 4H), 6.92 (ddd, J= 9.7, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.88 – 6.76 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (d, J= 1.1 Hz, 6H)。 中間物15. 2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.56 – 7.47 (m, 1H), 7.47 – 7.29 (m, 7H), 7.17 – 6.97 (m, 6H), 6.85 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.61 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。 TBS-醚之分子內還原醚化 中間物16. 順-7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷

向2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(398 mg，1當量，642 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(112 mg，154 μL，1.5當量，963 μmol)，將所得混合物在-78℃下冷卻且添加TMS-OTf (214 mg，174 μL，1.5當量，963 μmol)，並且使所得混合物在此溫度下攪拌30 min，在此時段期間藉由LCMS判斷反應完成。反應混合物用碳酸氫鈉淬滅，用DCM稀釋且將所得混合物劇烈攪拌5分鐘。通過相分離器分離有機層且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，用0-40% Ea/Hpt溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈無色油狀物之(3S,4R)-7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.37 (m, 4H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.19 – 7.09 (m, 2H), 6.96 – 6.74 (m, 7H), 6.64 – 6.57 (m, 2H), 5.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 15.1, 3.3 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H)。 中間物17. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.47 – 7.30 (m, 5H), 7.18 – 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.68 – 6.60 (m, 3H), 6.57 (td, J= 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 9.7, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.10 – 4.98 (m, 4H), 4.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。一般方案 中間物18. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.49 – 7.28 (m, 6H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 6.82 (td, J= 9.6, 2.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.62 – 6.49 (m, 4H), 5.20 – 5.02 (m, 5H), 4.03 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。 中間物19. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 – 7.31 (m, 5H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86 – 6.79 (m, 3H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.56 – 6.51 (m, 2H), 6.50 – 6.43 (m, 1H), 5.20 – 5.12 (m, 2H), 5.12 – 5.03 (m, 3H), 4.05 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 2.1 Hz, 3H)。 中間物20. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.56 – 7.32 (m, 5H), 7.22 – 7.11 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 8.4, 5.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 – 6.65 (m, 3H), 6.58 – 6.50 (m, 2H), 6.42 (dd, J= 10.4, 2.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 4H), 4.08 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。 中間物21. 7-(苄氧基)-3-(4-(苄氧基)苯基)-4-(4-溴苯基)異色烷

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.51 – 7.28 (m, 11H), 7.22 – 6.55 (m, 10H), 5.23 – 4.87 (m, 6H), 4.53 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 9.5 Hz, 1H)。 中間物22. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.47 – 7.28 (m, 5H), 7.20 – 7.12 (m, 2H), 7.02 – 6.89 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.70 – 6.57 (m, 4H), 5.15 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 5.04 – 4.97 (m, 2H), 4.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J= 1.9 Hz, 3H)。 中間物23. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.46 – 7.31 (m, 5H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 – 6.71 (m, 5H), 6.63 – 6.58 (m, 2H), 5.15 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.11 – 4.96 (m, 4H), 3.98 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J= 1.9 Hz, 3H)。 中間物24. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 – 7.31 (m, 5H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86 – 6.79 (m, 3H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.56 – 6.51 (m, 2H), 6.50 – 6.43 (m, 1H), 5.20 – 5.12 (m, 2H), 5.12 – 5.03 (m, 3H), 4.05 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 2.1 Hz, 3H)。自α-羥基內酯合成異色烷格林納試劑添加至α-羥基內酯中 中間物25. 2-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環己基-2-羥基乙-1-酮

向於冰浴上的在0℃冷卻之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-4-羥基異色烷-3-酮(220 mg，1當量，517 μmol) 於THF (2 mL)中之溶液中添加於THF中之環己基氯化鎂溶液(296 mg，2.07 mL，1莫耳濃度，4當量，2.07 mmol)，並且使所得混合物溫熱至室溫且攪拌3小時，此時TLC (30% Ea/Hptn)指示約50%轉化率。添加更多的於THF中之環己基氯化鎂溶液(296 mg，2.07 mL，1莫耳濃度，4當量，2.07 mmol)，且使反應繼續12小時。此時藉由TLC (7:3，Hptn/Ea)判斷反應完成。將混合物在冰上冷卻，並且用氯化銨淬滅且用Ea萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(12 g管柱，用0-30%乙酸乙酯/庚烷溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈無色油狀物之2-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環己基-2-羥基乙-1-酮(192 mg，377 μmol，72.9%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 – 7.35 (m, 8H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.32 (tt, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 1.10-0.85 (m, 5H)。 中間物26. 2-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-2-羥基-1-(2-異丙基苯基)乙-1-酮

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 – 7.32 (m, 9H), 7.14 – 7.03 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.74 – 6.70 (m, 2H), 5.26 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.13 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.65 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。分子內還原醚化及去羥基化 中間物27. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基異色烷

將2-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環己基-2-羥基乙-1-酮(192 mg，1當量，377 μmol)及三乙基矽烷(219 mg，301 μL，5當量，1.88 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在冰上冷卻，並且添加三乙基矽烷(219 mg，301 μL，5當量，1.88 mmol)且使所得混合物溫熱至室溫並攪拌18小時，在此時段期間如藉由TLC (7:3，Hptn/Ea)判斷的起始物質完全消耗形成新的極性稍大的化合物。反應混合物以碳酸氫鈉淬滅且用DCM萃取。通過相分離器分離有機層且真空濃縮。

殘餘物藉由矽膠層析(12 g管柱，用0-30%乙酸乙酯/庚烷溶析)純化，以得到呈白色固體之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基異色烷(145 mg，304 μmol，80.6%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.29 (m, 7H), 7.20 – 7.15 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 – 6.69 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 5.10 – 4.95 (m, 3H), 4.87 – 4.78 (m, 1H), 3.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.51 – 3.41 (m, 1H), 2.12 – 2.00 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.72 – 1.57 (m, 3H), 1.18 – 1.00 (m, 4H), 0.93 (dt, J = 24.6, 12.8 Hz, 2H)。 中間物28. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(2-異丙基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 – 7.33 (m, 6H), 7.13 (dq, J= 7.9, 2.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 – 6.81 (m, 2H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.55 – 6.50 (m, 2H), 5.33 – 5.25 (m, 1H), 5.18 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.11 – 5.04 (m, 3H), 4.01 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.18 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 中間物29. 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)異色烷

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 – 7.28 (m, 9H), 7.21 – 7.06 (m, 6H), 6.97 – 6.58 (m, 12H), 6.49 – 6.39 (m, 2H), 5.20 – 5.11 (m, 2H), 5.08 – 5.01 (m, 5H), 4.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H)。布赫瓦爾德胺化(Buchwald amination) 中間物30. 1-(4-(7-( 苄氧基 )-3-(4- 氟苯基 ) 異色烷 -4- 基 ) 苯基 )-4-( 二甲氧基甲基 ) 哌啶

將(3S,4R)-7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷(277 mg，1當量，566 μmol)、x-phos (54.0 mg，0.2當量，113 μmol)、PdOAc2 (19.1 mg，0.15當量，84.9 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(135 mg，1.5當量，849 μmol)及NaOtBu (81.6 mg，1.5當量，849 μmol)於甲苯(3 mL)中之混合物加熱至90℃達16小時，在此時段期間藉由LCMS觀測到所需產物。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且通過矽藻土短墊過濾。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，且用0-50% Ea/Hptn溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈白色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，352 μmol，62.2%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.48 – 7.29 (m, 5H), 6.99 – 6.88 (m, 3H), 6.83 (ddt, J= 11.2, 8.2, 2.7 Hz, 3H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.60 (q, J= 8.9 Hz, 4H), 5.16 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.10 – 5.02 (m, 3H), 4.99 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.59 – 3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.54 (ddd, J= 12.6, 9.8, 5.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.70 (dtt, J= 11.6, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 1.41 (ddt, J= 16.5, 12.2, 6.0 Hz, 2H)。 中間物31. 1-(4-(7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶

將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基異色烷(145 mg，1當量，304 μmol)、x-phos (29.0 mg，0.2當量，60.7 μmol)、PdOAc2 (10.2 mg，0.15當量，45.6 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(72.5 mg，1.5當量，456 μmol)及NaOtBu (43.8 mg，1.5當量，456 μmol)於甲苯(3 mL)中之混合物加熱至90℃達16小時，在此時段期間藉由LCMS觀測到所需產物。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，通過矽藻土短墊過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，乾式裝載於矽藻土上，且用0-50% Ea/Hptn溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈黏稠固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(117 mg，211 μmol，69.3%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 – 7.29 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.98 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 4.82 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 8H), 2.60 (s, 2H), 2.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.68 – 1.59 (m, 3H), 1.43 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.17 – 1.04 (m, 5H)。 中間物32. 1-(4-(7-(苄氧基)-3-(3-甲氧基苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.46 – 7.31 (m, 6H), 7.16 – 7.03 (m, 2H), 6.84 – 6.56 (m, 8H), 5.16 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 5.04 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.07 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 3.6 Hz, 5H), 3.36 (dd, J= 8.3, 2.9 Hz, 6H), 2.51 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.39 (d, J= 12.6 Hz, 2H)。 Bn去保護 中間物33. 4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷-7-醇

將1-(4-(7-(苯氧基)-3-(4-氟苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，1當量，0.14 mmol)於乙酸乙酯中之溶液用氮氣噴射且添加Pd-C (75 mg，10% Wt，0.5當量，70 μmol)，將反應容器加蓋並且抽空且自氣球中充入氫氣數次，並且使其在室溫下攪拌3小時，在此時段期間藉由LCMS判斷反應完成。將反應混合物用氮氣噴射，且通過矽藻土短墊過濾，並且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，乾式裝載於矽膠上，且用0-50% Ea/Hptn溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈白色固體之4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷-7-醇(38 mg，80 μmol，56%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.95 – 6.78 (m, 5H), 6.74 – 6.47 (m, 6H), 5.13 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.05 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.54 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J= 11.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.50 – 1.34 (m, 2H)。 中間物34. 3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇

將1-(4-(7-(苯氧基)-3-環己基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(117 mg，1當量，211 μmol)於乙酸乙酯中之溶液用氮氣噴射且添加Pd-C (112 mg，10% Wt，0.5當量，105 μmol)，將反應容器加蓋並且抽空且自氣球中充入氫氣數次，並且使其在室溫下攪拌3小時，在此時段期間藉由LCMS判斷反應完成。將反應混合物用氮氣噴射，且通過矽藻土短墊過濾，並且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，乾式裝載於矽膠上，且用0-50% Ea/Hptn溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈白色固體之3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(55 mg，0.12 mmol，56%)，其臨時解釋之光譜與指定的結構一致。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 15.9, 7.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.51 – 3.38 (m, 8H), 2.62 (d, J = 31.7 Hz, 2H), 2.21 – 2.04 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.82 – 1.62 (m, 4H), 1.48 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.23 – 1.06 (m, 5H)。 中間物35. 4,4-二氟-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮

步驟1. 在20℃及N ₂下，向 化合物1(280 g，1.59 mol，1.00 當量)及 化合物1a(157 g，1.67 mol，140 mL，1.05 當量)於DCM (1.40 L)中之混合物中添加BF ₃.Et ₂O (960 g，3.18 mol，834 mL，47.0%純度，2.00 當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(3.00 L)淬滅。水溶液用DCM (1.00 L * 3)萃取，合併的有機層用鹽水(500 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化且在減壓下濃縮級分，以得到呈白色固體之 化合物2(380 g，1.51 mol，94.7%產率)，其藉由 ¹H NMR確認。

LCMS：RT = 0.864 min，m/z = 253.0 (M+H) ⁺。

¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃ δ7.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.74 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H)。

步驟2. 在-65℃及N2下，向NIS (285 g，1.27 mol，2.00當量)於DCM (1.60 L)中之溶液中添加Py. HF (359 g，2.54 mol，326 mL，70%純度，4.00當量)。將混合物在-65℃下攪拌30 min。在-65℃下，將 化合物2(160 g，634 mmol，1.00當量)溶於DCM (500 mL)中之溶液添加至混合物中，隨後將混合物在-65℃下攪拌1.5小時。攪拌下將混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液(3.00 L)中，用飽和NaHCO ₃水溶液將水相之pH值調整至7。混合物用飽和Na ₂SO ₃水溶液(2.00 L)淬滅。混合物用DCM (1.00 L * 3)萃取，隨後合併的有機層用HCl (1M，500 mL)、鹽水(500 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之 化合物3(133 g，粗物質)，其藉由 ¹H NMR 及F NMR確認。

¹ H NMR: 400 MHz, CDCl ₃ δ7.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H)。

步驟3. 在10℃下，向 化合物3(110 g，555 mmol，1.00 當量)於AcOH (600 mL)中之溶液中添加CrO ₃(166 g，1.66 mol，61.7 mL，3.00 當量)於H ₂O (150 mL)中之溶液。將混合物溫熱至25℃且在25℃下攪拌12小時。攪拌下將混合物倒入H ₂O (2.00 L)中，隨後用飽和NaHCO ₃水溶液將水相之pH值調整至7。混合物用乙酸乙酯(1.50 L * 3)萃取，隨後合併的有機層用鹽水(500 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘餘物溶於石油醚:乙酸乙酯(1:1，1.50 L)中。混合物通過SiO ₂過濾且將級分在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚:乙酸乙酯(20:1，100 mL)一起在20℃下濕磨30 min且在減壓下過濾，以獲得呈黃色固體之4,4-二氟-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(53.0 g，244 mmol，44.1%產率，97.9%純度)，其藉由 ¹H NMR、F NMR、LCMS及HPLC確認。

LCMS ：RT = 0.704 min，m/z = 213.0(M+H) ⁺。

¹ H NMR:400 MHz, CDCl ₃ δ8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H)。實例1. (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(I-5)及(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(I-6)之製備。

步驟1： 將 1.1(800 mg，1.46 mmol)、 1.2(334 mg，1.60 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(95.1 mg，146 µmol)及Na ₂CO ₃(309 mg，2.92 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌12 h。混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至25%)純化，以得到呈黃色固體之 1.3(450 mg，53.0%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：550.5 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂下，向Pd/C (400 mg，10.0%純度，376 µmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加 1.3(450 mg，794 µmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌3 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到殘餘物，將該殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O EtOH]；B%：30%-30%，流速(80 ml/min) 峰1：1.835 min，峰2：2.088 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 1.4(120 mg，29.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.4 (M+H) ⁺。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 1.4A(120 mg，29.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.4 (M+H) ⁺。

步驟3： 向 1.4(120 mg，258.82 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(3 mL，5.63 mmol，10.0%純度)。將混合物在70℃下攪拌3 h。反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃飽和溶液將pH值調整至8，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 1.5(130 mg，96.23%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.4 (M+H) ⁺。

步驟3A： 向 1.4A(120 mg，258.82 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(3 mL，5.63 mmol，10.0%純度)。將混合物在70℃下攪拌3 h。反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃飽和溶液將pH值調整至8，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 1.5A(130 mg，96.2%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 在攪拌30 min之後，向1.5 (60 mg，114.95 µmol)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(37.74 mg，114.95 µmol)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(36.12 mg，574.74 µmol)。將混合物在25℃下攪拌12.5 h。濃縮反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-47%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮I-5 (30 mg，35.0%產率，0.1FA)。

LC-MS (ESI+) m/z：730.4 (M+H)+。LCMS：對於C45H55N5O4，計算值：729.4，實測值：[M+H]+ 730.4。

HPLC：在254 nm下100%純度。

1H NMR (500MHz, MeOD-d4): δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 4H), 3.41 (s, 5H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.47 (d, J = 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 0.96 (m, 7H), 0.85 - 0.73 (m, 1H)。

步驟4A： 在攪拌30 min之後，向1.5A (60 mg，114.95 µmol)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(37.74 mg，114.95 µmol)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(36.12 mg，574.74 µmol)。將混合物在25℃下攪拌12.5 h。濃縮反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-47%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮I-6 (30.6 mg，36.3%產率，0.06FA)。

HPLC：在254 nm下100%純度。

1H NMR (500MHz, MeOD-d4): δ 8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.91 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.45 (s, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.47 (d, J = 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 7H), 1.35 - 0.98 (m, 7H), 0.79 (q, J = 10.9 Hz, 1H)。實例2. (I-13) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在r.t.及N ₂下，向4,4-二氟-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.3 g，25 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加EtSNa (8.4 g，0.1 mol)。添加之後，將混合物在135℃及N ₂下攪拌16 h。向反應混合物中添加H ₂O (200 mL)且用乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈黃色固體之產物4,4-二氟-6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.1 g，73%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：199.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在r.t.及N ₂下，向4,4-二氟-6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.1 g，18 mmol)於CH ₃CN (50 mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(3.7 g，22 mmol)及K ₂CO ₃(5.0 g，36 mmol)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌16 h。混合物用H ₂O (150 mL)處理，用EtOAc (150 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5 g，100%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：289.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 在-78℃及N ₂下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(7 g，0.02 mol)於THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2 g，2.5 M，0.03 mol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1 h，隨後在-78℃下逐滴添加於THF (20 mL)中之6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5 g，0.02 mol)。將所得混合物在-78℃-r.t.下攪拌16 h。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液中，接著用EtOAc (100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(6.37 g，60%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：524.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 將6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(6.37 g，10.6 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物保持在r.t.下，隨後將TsOH (202 mg，1.06mmol)添加至混合物中且在65℃下攪拌5 h。混合物用H ₂O (300 mL)處理，用EtOAc (300 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.6 g，86%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：506.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 在0℃下向1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.28 g，2.30 mmol)及二異丙基乙胺(446 mg，3.45 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中，且在0℃下將三溴化吡啶鎓(809 mg，2.53 mmol)添加至混合物中，隨後將混合物在0℃下攪拌4 h。將混合物真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.36 g，47.0%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：586.1 (M+H) ⁺。

步驟6： 在r.t.下，將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(70.5 mg，108 µmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.36 g，1.08 mmol)、苯硼酸(198 mg，1.62 mmol)及碳酸鈉(344 mg，3.24 mmol)於二噁烷(20 mL)及H ₂O (5 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃下加熱12 h。混合物用H ₂O (150 mL)處理，用EtOAc (150 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.15 g，88.6%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：582.5 (M+H) ⁺。

步驟7： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(950 mg，792 µmol)、Pd/C (500 mg，470 µmol，10% wt)、Pd(OH) ₂(500 mg，712 µmol，20% wt)於MeOH (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 55%-95%，8min)純化且藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[Neu-ETOH]；B%：30%-30%，min)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，25.4%產率)及(5R,6S)5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，27.7%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：494.3，494.2 (M+H) ⁺。

步驟8： 將(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，0.10 mmol)於THF (3.5 mL)及10% H ₂SO ₄(3.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。用NaHCO ₃水溶液(10 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色固體1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(45 mg，97%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：466.3 (M+H) ⁺。

步驟9： 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(45 mg，98 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(0.12 g，0.15 mmol)以及乙酸(12 mg，0.20mmol)及乙酸鈉(40 mg，0.49 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，0.20 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-50%，10 min)純化，以得到(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19.2 mg，26%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：760.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₇F ₂N ₅O ₄，計算值：759.36，實測值：[M+H] ⁺760.4。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹HNMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (br s, 3H), 6.95 - 6.83 (m, 4H), 6.58 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.14 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=5.1, 13.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.67 (br d, J=15.7 Hz, 1H), 3.53 (br s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (br s, 9H), 2.37 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 1.19 (br s, 2H)

SFC：滯留時間，2.682 min；面積，97.658%。實例3. (I-51) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟 1 ：將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(55 mg，0.11 mmol)於THF (3.5 mL)及10% H ₂SO ₄(3.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。用NaHCO ₃水溶液(10 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色固體1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：466.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.11 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(0.12 g，0.15 mmol)以及乙酸(12 mg，0.20mmol)及乙酸鈉(40 mg，0.49 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，0.20 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-50%，10 min)純化，以得到(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27.2 mg，33%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：760.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₇F ₂N ₅O ₄，計算值：759.36，實測值：[M+H] ⁺760.4。

HPLC ：在220 nm下100%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.94 - 6.83 (m, 4H), 6.57 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.67 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=8.6 Hz, 3H), 3.28 (br s, 7H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (br s, 5H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。

SFC ：滯留時間，2.806 min；面積，94.060%。實例4. (I-300) 1-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，97.6%純度，1當量，198 μmol)於THF (3 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)中之混合物在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液(6 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用乙酸乙酯(20 mL * 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，98%產率，96.4%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：448.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50 mg，1當量，0.15 mmol)、1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(78 mg，1.1當量，0.17 mmol)、乙酸鈉(62 mg，5當量，0.76 mmol)及乙酸(27 mg，26 μL，3當量，0.46 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(65 mg，2當量，0.3 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (50 mL)且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-60%，8 min)純化，以得到呈白色固體之1-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(61.5 mg，53%產率，99.5%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：760.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₇F ₂N ₇O ₃，計算值：759.37，實測值：[M+H] ⁺760.3。

HPLC ：在220 nm下99.517%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.52 (s, 1H), 9.96 - 9.58 (m, 1H), 8.17 (s, 0.409H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 6H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 5H), 3.67 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 3.54 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 3.22 (br s, 3H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 6H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.32 (br t, J=15.3 Hz, 1H), 2.20 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.679 min；面積，100%。實例5. (I-294) 1-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1 ：將1-(4-溴-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2 g，1當量，7.1 mmol)、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(2 g，1.2當量，8.5 mmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (0.69 g，0.1當量，0.71 mmol)及碳酸銫(6.9 g，3當量，21 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物在r.t.下攪拌。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應在100℃下加熱3 h。向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之8-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，30%產率，85.2%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：443.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將8-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，1當量，2 mmol)於HCl/二噁烷(25 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(2-甲基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.8 g，100%產率，93.3%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：343.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(110 mg，1當量，224 μmol)、1-(2-甲基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(98.5 mg，1.2當量，268 μmol)、乙酸鈉(91.7 mg，5當量，1.12 mmol)及乙酸(40.3 mg，38.6 μL，3當量，671 μmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(94.8 mg，2當量，447 μmol)添加至混合物中且在30℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 8%-48%，9 min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(114.7 mg，63.0%產率，95.134%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：774.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₇H ₅₃F ₂N ₅O ₃，計算值：773.41，實測值：[M+H] ⁺774.4。

HPLC ：在220 nm下95.134%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 6H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.30 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.74 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 7H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.893 min；面積，100%。實例6. (I-290) 1-(4-((S)-7-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，0.10 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(0.09 g，0.05 mL，9當量，0.9 mmol)及水(0.5 mL)。將混合物在40℃下攪拌0.5 h。反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃飽和溶液將pH值調整至8，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，89 μmol，88%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：448.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40.0 mg，1當量，89.4 μmol)及(S)-1-(4-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(33.7 mg，107 μmol，1.2當量)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(56.8 mg，268 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自18%至48%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之1-(4-((S)-7-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13.6 mg，18.2 μmol，20.4%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：746.4 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₄₉F ₂N ₅O ₃，計算值：745.92，實測值：[M+H] ⁺746.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 8.47 - 8.55 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 6 H), 6.78 - 6.91 (m, 4 H), 6.54 - 6.68 (m, 4 H), 6.25 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.98 - 3.19 (m, 3 H), 2.79 (t, J=6.80 Hz, 3 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 1.99 - 2.16 (m, 4 H), 1.81 - 1.88 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.31 - 1.39 (m, 2 H)。實例7. (I-98) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下向1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，1當量，2.2 mmol)及TEA (0.33 g，0.45 mL，1.5當量，3.2 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中，且在0℃下將三溴化吡啶鎓(0.76 g，1.1當量，2.4 mmol)添加至混合物中，隨後將混合物在0℃下攪拌0.5小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應混合物藉由添加H ₂O 50 mL來淬滅，隨後用H ₂O 50 mL稀釋且用DCM (50 mL * 2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色固體。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，0.95 mmol，44%，46.216%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：586.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.18 g，1當量，2.02 mmol)、環己烯-1-基硼酸(254 mg，1當量，2.02 mmol)、碳酸鈉(642 mg，3當量，6.06 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(132 mg，0.1當量，202 µmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及H ₂O (5.0 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，0.90 mmol，45%，48.181%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：586.3 (M+H) ⁺

步驟3： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，48.181% Wt，1當量，0.91 mmol)、Pd/C (300 mg，10% Wt，0.31當量，282 µmol)、Pd(OH) ₂(300 mg，20% Wt，0.47當量，427 µmol)於MeOH (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH3.H2O EtOH]；B%：35%-35%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，0.16 mmol，18%)及(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，263 µmol，29%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：500.2 (M+H-56) ⁺。

步驟4： 將(5S, 6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，1當量，0.16 mmol)於10% H ₂SO ₄(4 mL)及THF (4 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。LCMS顯示100%所需MS。用NaHCO ₃水溶液(30 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2S)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：472.3 (M+H ₂O) ⁺

步驟5： 向1-(4-((1S,2S)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.18 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(88 mg，1當量，0.18 mmol)於DCM (3 mL)、MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(43 mg，3當量，0.53 mmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加Na(OAc) ₃BH (75 mg，2當量，0.35 mmol)及乙酸(32 mg，30 µL，3當量，0.53 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 31%-51%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43.4 mg，56.1 µmol，32%，98.930%純度)。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₃F ₂N ₅O ₄，計算值：765.95，實測值：[M+H]+ 766.2。

HPLC：在220 nm下98.930%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.63 (br d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 0.217H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 3H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.1, 13.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 3.23 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 5H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.64 (br s, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.33 - 1.00 (m, 7H), 0.83 - 0.70 (m, 1H)

SFC ：滯留時間，2.824 min；面積，93.589%。實例8. (I-99) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，1當量，260 µmol)於10% H ₂SO ₄(4 mL)及THF (4 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。LCMS顯示77.158%所需MS。用NaHCO ₃水溶液(30 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2R)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(140 mg，269 µmol，104%，77.158%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：472.4 (M+H ₂O) ⁺

步驟2： 向1-(4-((1R,2R)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(140 mg，1當量，309 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(154 mg，1當量，309 µmol)於DCM (3 mL)、MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(76.0 mg，3當量，926 µmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加Na(OAc) ₃BH (131 mg，2當量，617 µmol)及乙酸(55.6 mg，53.3 µL，3當量，926 µmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 30%-50%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(62.6 mg，78.9 µmol，25.6%，96.547%純度)。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₃F ₂N ₅O ₄，計算值：765.95，實測值：[M+H] ⁺766.2。

HPLC：在220 nm下96.547%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.71 - 9.57 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 0.171H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.87 - 6.71 (m, 4H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.29 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.58 (br d, J= 13.8 Hz, 4H), 2.53 (br s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 3H), 2.21 (br d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.90 (m, 4H), 1.79 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 1.32 - 0.98 (m, 7H), 0.85 - 0.70 (m, 1H)

SFC ：滯留時間，2.922 min；面積，90.839%。實例9. (I-311) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在r.t.下，將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.10 g，0.1當量，0.16 mmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.0 g，1當量，1.6 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.33 g，1.5當量，2.4 mmol)及碳酸鈉(0.50 g，3當量，4.7 mmol)於二噁烷(12 mL)及H ₂O (3 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃下加熱12 h。向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用EtOAc (100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(920 mg，87.484%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：600.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(920 mg，1當量，1.34 mmol)、10% Pd/C(500 mg，470 μmol)、20% Pd(OH) ₂/C (500 mg，712 μmol)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um))；移動相：[CO2-MeOH(0.1%NH3H2O)]；B%：35%-35%，min)純化，以得到呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(310 mg，98.821%純度)及(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(340 mg，98.523%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：512.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(310 mg，1當量，599 μmol)於THF (4 mL)及10%H ₂SO ₄(4 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (50 mL)且用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(310 mg，89.142%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：466.0 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(310 mg，1當量，594 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(386 mg，1.3當量，772 μmol)以及乙酸鈉(243 mg，5當量，2.97 mmol)及乙酸(107 mg，3當量，1.78 mmol)於THF (8 mL)及MeOH (8 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(252 mg，2當量，1.19 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (50 mL)且用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 13%-53%，9 min)純化，以得到

呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(222.5 mg，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：778.1 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.35，實測值：[M+H] ⁺778.1。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 5H), 6.97 - 6.83 (m, 4H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.55 (br s, 3H), 3.28 (br s, 7H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.20 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.504 min；面積，96.302%。實例10. (I-192) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(340 mg，1當量，655 μmol)於THF (4 mL)及10% H ₂SO ₄(4 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。在0℃下藉由添加NaHCO ₃來淬滅反應混合物，隨後添加H ₂O (30 mL)，用EtOAc (50 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(300 mg，90.141%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：466.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(300 mg，1當量，581 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(378 mg，1.3當量，755 μmol)以及乙酸鈉(238 mg，5當量，2.90 mmol)及乙酸(105 mg，3當量，1.74 mmol)於THF (8 mL)及MeOH (8 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(246 mg，2當量，1.16 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 13%-53%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(195.8 mg，99.793%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：778.2 (M+H) +。

LCMS ：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.35，實測值：[M+H] ⁺778.2。

HPLC ：在220 nm下99.793%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 5H), 6.98 - 6.82 (m, 4H), 6.61 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.70 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.55 (br s, 3H), 3.28 (br s, 7H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.620 min；面積，90.272%。實例11. (I-196) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2,2,6,6-四甲基哌啶(1.2 g，1.5 mL，1.2當量，8.9 mmol)之混合物溶於THF (20 mL)中且在N ₂氛圍下冷卻至-30℃。逐滴添加正丁基鋰(3.6 mL，2.5莫耳濃度，1.2當量，8.9 mmol)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。接下來，將反應冷卻至-78℃，且逐滴添加雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲烷(2 g，1當量，7.46mmol)於THF (20 mL)中之溶液。攪拌30 min之後，在-78℃下逐滴添加環戊酮(753 mg，1.2當量，8.9 mmol)於THF (13 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢溫熱至25℃且攪拌16小時。TLC (PE:EtOAc=2:1，R _F=0.4)顯示偵測到三個斑點。藉由飽和氯化銨溶液(30 mL)來淬滅反應，隨後攪拌0.5 h。添加水(200 mL)，隨後用EtOAc (150 mL × 3)萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(化合物B) (伸環戊基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.5 g，7.2 mmol，97%產率)且無需額外純化即可使用。

步驟2： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-4,4-二氟-3H-萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(270 mg，461.9 μmol，1 當量)、2-(伸環戊基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(288.4 mg，1.39 mmol，3 當量)、Na ₂CO ₃(147 mg，1.4 mmol，3 當量)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(30.11 mg，46.19 μmol，0.1 當量)於二噁烷(4 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(20 mL * 2)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物1-[4-[6-苄氧基-2-(伸環戊基甲基)-4,4-二氟-3H-萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(260 mg，443.9 μmol，96.09%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：586.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 在N ₂氛圍下，向1-[4-[6-苄氧基-2-(伸環戊基甲基)-4,4-二氟-3H-萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，683 μmol，1 當量)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.2 g，188 μmol，10%純度) 、Pd(OH) ₂/C (0.1 g，163 μmol，20%純度 )。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：65%-95% B歷時7 min)純化且藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-EtOH]；B%：40%，等度溶析模式)進一步分離。獲得呈黃色固體之化合物(1R,2S)-2-(環戊基甲基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-4,4-二氟-四氫萘-6-醇(48 mg，96 μmol，14.07%產率)。獲得呈白色固體之化合物(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-4,4-二氟-四氫萘-6-醇(46 mg，92.07 μmol，13.48%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：500.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(1R,2S)-2-(環戊基甲基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-4,4-二氟-四氫萘-6-醇(48 mg，96 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用5 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-[4-[(1R, 2S)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(85 mg，90 μmol，94%產率，95%純度)不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI+) m/z：454.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向1-[4-[(1R,2S)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(85 mg，90 μmol，1.0 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45 mg，90 μmol，1.0 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(22 mg，270 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(38 mg，180 μmol，2 當量)及乙酸(16 mg，270 μmol，15 μL，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌16 h。反應混合物用10 mL H ₂O稀釋且用20 mL DCM萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：27%-57% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(26.9 mg，35 μmol，39%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：766.5 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.7%純度。

SFC：Rt：3.023 min；面積，94.214%。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.42 - 9.92 (m, 1 H) 8.16 (s, 0.563 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 4 H) 6.71 (br d, J=8.58 Hz, 2 H) 5.05 (dd, J=13.17, 4.95 Hz, 1 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.06 (br d, J=1.67 Hz, 1 H) 3.61 (br d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.29 (br s, 8 H) 2.86 - 2.93 (m, 1 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 2.32 - 2.40 (m, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 3 H) 1.90 - 2.01 (m, 3 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 1.71 (br d, J=5.72 Hz, 3 H) 1.47 - 1.60 (m, 4 H) 1.15 - 1.29 (m, 3 H) 1.02 (br dd, J=7.03, 3.70 Hz, 2 H) 0.82 - 0.92 (m, 1 H) 實例12. (I-229) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-4,4-二氟-四氫萘-6-醇(46.00 mg，92 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用5 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗產物1-[4-[(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，84.66 μmol，91.96%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物1-[4-[(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，84.66 μmol，91.96%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：454.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-[4-[(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，84.66 μmol，1.0 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(42.38 mg，84.66 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(20.84 mg，253.99 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(35 mg，169 μmol，2 當量)及乙酸(15 mg，254 μmol，14 μL，3 當量)。最後將混合物在r.t.下攪拌16小時。反應混合物用10 mL H ₂O稀釋且用20 mL DCM萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：27%-57% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-2-(環戊基甲基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(25.8 mg，33.68 μmol，39.79%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：766.5 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.986%純度。

SFC：Rt：2.875 min；面積，94.205%。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.59 - 9.74 (m, 1 H) 8.17 (s, 0.367 H) 7.52 (d, J=8.23 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 4 H) 6.71 (br d, J=8.34 Hz, 2 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 3 H) 3.29 (br s, 8 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 2.56 - 2.62 (m, 3 H) 2.37 (br dd, J=13.47, 4.53 Hz, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 3 H) 1.91 - 2.02 (m, 3 H) 1.80 (br d, J=12.87 Hz, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 3 H) 1.47 - 1.60 (m, 4 H) 1.16 - 1.29 (m, 3 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 0.81 - 0.93 (m, 1 H) 實例13. (I-234) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在r.t.下，將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(61.5 mg，0.1當量，94.4 μmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1當量，944 μmol)、環戊-1-烯-1-基硼酸(127 mg，1.2當量，1.1 mmol)及Na ₂CO ₃(300 mg，3當量，2.8 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃下加熱16小時。隨後將反應冷卻至室溫。TLC (PE/EtOAc = 2/1，R _f= 0.4)顯示偵測到新斑點。過濾混合物且濾餅用EtOAc (50 mL)洗滌。濾液用H ₂O (150 mL)處理，用EtOAc (150 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，787 μmol，83.4%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：571.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，700 μmol)、Pd/C (200 mg，10% Wt，0.269當量，188 μmol)、Pd(OH) ₂/C (200 mg，20% Wt，0.407當量，285 μmol)於MeOH (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌 16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH ₃.H ₂O EtOH]；B%：40%-40%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5S,6S)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(60 mg，0.11 mmol，16%，92.4%純度)及(5R,6R)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，0.15 mmol，21%，88.2%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：486.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將(5S,6S)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(60 mg，1當量，0.12 mmol)於10% H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用NaHCO ₃水溶液(20 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30×2 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.16 mmol)。

步驟4： 向1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70.0 mg，1當量，159 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(120 mg，1.5當量，239 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(39.2 mg，3當量，478 μmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.5 mg，2當量，319 μmol)及乙酸(28.7 mg，27.5 μL，3當量，478 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 23%-53%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(65.4 mg，86.4 μmol，54.3%，99.4%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：752.2 (M+H) ⁺ ^。 LCMS ：對於C ₄₁H ₅₁F ₂N ₅O ₄，計算值：751.9，實測值：[M+H] ⁺752.2

HPLC ：在220 nm下99.4%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.14 (s, 0.474H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 - 6.72(m, 6H), 5.06 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.62 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.30 (br s, 6H), 2.97 - 2.84 (m,1H), 2.65 - 2.55 (m, 5H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.24 (br d, J= 6.3 Hz, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (br d, J= 12.0Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 1H)

SFC ：滯留時間，2.861 min；面積，94.6%。實例14. (I-198) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6R)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，1當量，0.16 mmol)於10% H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol)。

步驟2： 向1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80.0 mg，1當量，182 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(137 mg，1.5當量，273 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(44.8 mg，3當量，546 μmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77.1 mg，2當量，364 μmol)及乙酸(32.8 mg，31.4 μL，3當量，546 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 23%-53%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(33.6 mg，44.0 μmol，24.2%，98.5%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：752.2 (M+H) ⁺。 LCMS ：對於C ₄₁H ₅₁F ₂N ₅O ₄，計算值：751.92，實測值：[M+H] ⁺752.2

HPLC ：在220 nm下98.5%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.67 (br d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.464H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H),6.88 - 6.75 (m, 6H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.63 (br dd, J= 3.1, 8.7 Hz, 3H),3.29 (br s, 6H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.87(m, 2H), 1.80 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 1H)

SFC ：滯留時間，2.952 min；面積，95.9%。實例15. (I-336) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 在r.t.下，將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(40.8 mg，0.1當量，62.6 μmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，626 μmol)、B-(苯基-2,3,4,5,6-d5)硼酸(95.3 mg，1.2當量，751 μmol)及碳酸鈉(199 mg，3當量，1.88 mmol)於二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃下加熱12 h。向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用EtOAc (100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(苯基-d5)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，81.2%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：587.0 (M+H) ⁺。

步驟2. 將-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(苯基-d5)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，508 μmol)、Pd/C (240 mg，10% Wt，226 μmol)、Pd(OH) ₂/C (240 mg，20% Wt，342 μmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由HPLC (條件：管柱：DAICEL Xtimate C18 150*40mm*5um；移動相：[水(FA)- ACN]；B%：30%-70%，9 min)純化，隨後藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-MeOH(0.1%NH3H2O)]；B%：35%-35%，min)純化，以得到呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(苯基-d5)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(58 mg，92.265%純度)、(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(苯基-d5)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(54 mg，98.992%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：499.1 (M+H) ⁺。

步驟3. 將(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(苯基-d5)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(58 mg，0.11 mmol)於THF (2 mL)及10% H ₂SO ₄(2 mL)中之溶液在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (10 mL)且用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，97%，94.520%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：453.2 (M+H) ⁺。

步驟4. 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.10 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(63 mg，1.2當量，0.13 mmol)以及乙酸鈉(43 mg，5當量，0.52 mmol)及乙酸(19 mg，3當量，0.31 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(44 mg，2當量，0.21 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45.6 mg，57%，99.842%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：765.2 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₅H ₄₂D ₅F ₂N ₅O ₄，計算值：764.93，實測值：[M+H] ⁺765.2。

HPLC ：在220 nm下99.842%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.67 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=9.4 Hz, 3H), 3.28 (br s, 5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.620 min；面積，97.354%。實例16. (I-335) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(苯基-d5)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(54 mg，0.11 mmol)於THF (2 mL)及10% H ₂SO ₄(2 mL)中之溶液在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (10 mL)且用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，96%，92.771%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：453.2 (M+H) ⁺。

步驟2. 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.10 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基) 異吲哚啉 -2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO3H鹽(62 mg，1.2當量，0.12 mmol)、乙酸鈉(42 mg，5當量，0.51 mmol)及乙酸(18 mg，3當量，0.31 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(43 mg，2當量，0.20 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(苯基-d5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41.4 mg，53%，99.557%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：765.2 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₅H ₄₂D ₅F ₂N ₅O ₄，計算值：764.39，實測值：[M+H] ⁺765.2。

HPLC ：在220 nm下99.557%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.67 (br d, J=14.9 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=9.5 Hz, 3H), 3.28 (br s, 5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.49 (br s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.739 min；面積，97.162%。實例17. (I-338) (3S)-3-[5-[4-[[1-[5-[(1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 向5-溴-2-氟-吡啶(5 g，28.4 mmol，2.9 mL，1 當量)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.5 g，28.4 mmol，1 當量)於CH ₃CN (20 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(7.8 g，56.8 mmol，2 當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯 =10/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(40 mL * 2)萃取。合併的有機層用40 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯 =10/1)純化，獲得呈黃色固體之化合物5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(5.1 g，16.1 mmol，57%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：316.7 (M+H) ⁺。

步驟2. 向5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(1 g，3.2 mmol，1 當量)及N-[(E)-(6-苄氧基-4,4-二氟-四氫萘-1-亞基)胺基]-4-甲基-苯磺醯胺(1.4 g，3.17 mmol，1 當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸鋰(508 mg，6.3 mmol，2 當量)、Pd(dppf)Cl ₂(259 mg，317 μmol，0.1 當量)及X-Phos (756 mg，1.6 mmol，0.5 當量)。將混合物在100℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯 =5/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層用50 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯 =5/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物5-(6-苄氧基-4,4-二氟-3H-萘-1-基)-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(610 mg，1.2 mmol，38%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：507.1 (M+H) ⁺。

步驟3. 將5-(6-苄氧基-4,4-二氟-3H-萘-1-基)-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(610 mg，1.2 mmol，1 當量)、Py.HBr ₃(385 mg，1.2 mmol，1 當量)、N,N-二乙基乙胺(183 mg，1.8 mmol，251 μL，1.5 當量)於DCM (10 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在0℃及N ₂氛圍下攪拌0.5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯 =5/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得呈黃色油狀物之化合物5-(6-苄氧基-2-溴-4,4-二氟-3H-萘-1-基)-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(550 mg，939 μmol，78%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：587.3 (M+H) ⁺。

步驟4. 將5-(6-苄氧基-2-溴-4,4-二氟-3H-萘-1-基)-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(500 mg，854 μmol，1 當量)、苯硼酸(125 mg，1 mmol，1.2 當量)、Na ₂CO ₃(271 mg，2.5 mmol，3 當量)、Pd-118(56 mg，85 μmol，0.1 當量)於二噁烷(4 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯 =5/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。反應混合物用10 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(10 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水(5 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化。獲得呈黃色固體之化合物5-(6-苄氧基-4,4-二氟-2-苯基-3H-萘-1-基)-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(500 mg，772 μmol，90%產率，90%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：583.2 (M+H) ⁺。

步驟5. 在N ₂氛圍下，向5-(6-苄氧基-4,4-二氟-2-苯基-3H-萘-1-基)-2-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶(500 mg，858 μmol，1 當量)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.25 g)及Pd(OH) ₂/C (20%，0.25 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯 =5/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 80*40mm*3um；移動相：[水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：62%-92% B歷時7 min)純化。隨後殘餘物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；移動相：[CO ₂-i-PrOH(0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：30%，等度溶析模式)進一步分離。獲得呈白色固體之化合物(1R,2R)-1-[6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-4,4-二氟-2-苯基-四氫萘-6-醇(70 mg，141 μmol，16.5%產率)。獲得呈白色固體之化合物(1S,2S)-1-[6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-4,4-二氟-2-苯基-四氫萘-6-醇(60 mg，121 μmol，14%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：495.1 (M+H) ⁺。

步驟6. 向(1R,2R)-1-[6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-4,4-二氟-2-苯基-四氫萘-6-醇(70 mg，141.54 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(4 mL，10%)。將混合物在70℃下攪拌40 min。LCMS顯示88%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗產物1-[5-[(1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(68 mg，130.39 μmol，92%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物1-[5-[(1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(68 mg，130 μmol，92%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：449.2 (M+H) ⁺。

步驟7. 向1-[5-[(1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(68 mg，130.39 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(65 mg，130 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(32 mg，391 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(55 mg，260 μmol，2 當量)及乙酸(23 mg，391 μmol，22 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16小時。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用20 mL DCM萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：12%-42% B歷時7 min)純化，獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[5-[(1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(17 mg，22.34 μmol，17.14%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：761.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.157%純度。

SFC：Rt：2.649 min；面積，94.975%。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.76 - 9.82 (m, 1 H) 8.14 (s, 0.424 H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.04 - 7.11 (m, 3 H) 6.97 - 7.01 (m, 3 H) 6.85 - 6.93 (m, 2 H) 6.47 - 6.55 (m, 1 H) 6.37 - 6.45 (m, 1 H) 5.05 (dd, J=13.23, 5.25 Hz, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 2 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 3.29 (br d, J=1.43 Hz, 8 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.60 - 2.69 (m, 4 H) 2.32 - 2.39 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 2 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 1.68 - 1.80 (m, 3 H) 0.95 - 1.09 (m, 2 H) 實例18. (I-202) (3S)-3-[5-[4-[[1-[5-[(1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 向(1S,2S)-1-[6-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-4,4-二氟-2-苯基-四氫萘-6-醇(60 mg，121 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(4 mL，10%)。將混合物在70℃下攪拌40min。LCMS顯示88%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗產物1-[5-[(1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(58 mg，116 μmol，95%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物1-[5-[(1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(58 mg，116 μmol，95%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：449.2 (M+H) ⁺。

步驟2. 向1-[5-[(1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲醛(58 mg，116 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(58 mg，116 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(28 mg，349 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(49 mg，232 μmol，2 當量)及乙酸(21 mg，349 μmol，20 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16小時。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用20 mL DCM萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：12%-42% B歷時7 min)純化，獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[5-[(1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(28.8 mg，37 μmol，32%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：761.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.115%純度。

SFC：Rt：2.778 min；面積，95.682%。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H) 8.14 (s, 0.376 H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 3 H) 7.05 - 7.11 (m, 3 H) 6.96 - 7.00 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 6.47 - 6.53 (m, 1 H) 6.38 - 6.45 (m, 1 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 2 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.05 - 4.13 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 8 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.60 - 2.69 (m, 4 H) 2.32 - 2.39 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 3 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 實例19. (I-220) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(78 mg，0.1當量，120 μmol)、(2-甲基丙-1-烯-1-基)硼酸(120 mg，1當量，1 mmol)、碳酸鈉(381 mg，3當量，3.6 mmol)、1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(700 mg，1當量，1.2 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(640 mg，1.01 mmol，84.7%，88.7%純度)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：560.29 (M+H) ⁺。

步驟2. 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(640 mg，1當量，1 mmol)、Pd/C (320 mg，10% Wt，0.3當量，301 μmol)、Pd(OH) ₂/C (320 mg，20% Wt，0.4當量，456 μmol)於MeOH (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃ 及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-i-PrOH(0.1%NH3H2O)]；B%：30%-30%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，211 μmol，18.5%)及(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，274 μmol，24.0%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：474.2 (M+H) ⁺。

步驟3. 將(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，211 μmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf=0.4UV)顯示新斑點為所需的。用NaHCO ₃水溶液(20 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30×2 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，0.21 mmol，100%)。

步驟4. 向1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，1當量，211 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(105 mg，1當量，211 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(52 mg，3當量，632 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(89 mg，2當量，421 μmol)及乙酸(38 mg，36 μL，3當量，632 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-50%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(71.5 mg，95.1 μmol，45.2%，98.365%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：740.2 (M+H) ⁺ ^。

LCMS ：對於C ₄₃H ₅₁F ₂N ₅O ₄，計算值：739.91，實測值：[M+H] ⁺740.2

HPLC ：在220 nm下98.365%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.16 (s, 0.168H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (br d, J= 7.2Hz, 4H), 6.70 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.48 - 3.25 (m,7H), 2.89 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 6.9 Hz, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.79 (br d, J= 12.3 Hz, 4H), 1.19(br d, J= 9.4 Hz, 3H), 0.85 (dd, J= 3.6, 6.4 Hz, 6H), 0.78 - 0.69 (m, 1H)

SFC ：滯留時間，2.180 min；面積，96.310%。實例20. (I-197) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，1當量，274 μmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf=0.4UV)顯示形成新斑點。用NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30×2 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(120 mg，281 μmol)。

步驟2. 向1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(120 mg，1當量，281 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(141 mg，1當量，281 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(69 mg，3當量，842 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119 mg，2當量，561 μmol)及乙酸(51 mg，48 μL，3當量，842 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-50%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72.4 mg，93.8 μmol，33.4%，95.865%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：740.2 (M+H) ⁺ ^。 LCMS ：對於C ₄₃H ₅₁F ₂N ₅O ₄，計算值：739.91，實測值：[M+H] ⁺740.2

HPLC ：在220 nm下95.865%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 8.16 (s, 0.165H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (br d, J= 6.9 Hz,4H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.62 (br d, J= 1.0 Hz, 2H),3.34 (br s, 8H), 2.90 (br s, 1H), 2.60 (br d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.37 (br dd, J= 4.7, 13.3 Hz, 1H), 2.21 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.80 (br d, J=12.8 Hz, 3H), 1.67 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 1.19 (br d, J= 9.4 Hz, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 0.85 (dd, J= 3.9, 6.4 Hz, 6H), 0.75 (br d, J= 6.4 Hz, 1H)

SFC ：滯留時間，2.173 min；面積，94.166%。實例21. (I-307) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 將1-溴-2-氟-4-碘苯(5 g，16.6 mmol，1當量)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.65 g，16.62 mmol，1當量)、碘化亞銅(633 mg，3.32 mmol，0.2當量)、碳酸鉀(4.59 g，33.23 mmol，2當量)、(2S)-吡咯啶-2-甲酸(765 mg，6.7 mmol，0.4當量)之溶液添加於DMF (50 mL)中且用N ₂吹掃3次，將混合物在90℃及N ₂下攪拌16小時。所得物用100 mL H ₂O處理，反應用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。對粗產物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0-20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.5 g，7.5 mmol，45%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：332.21 (M+H) ⁺。

步驟2. 在N ₂及-68℃下，將nBuLi (2.5 M，180.61 μL，1.5當量)之混合物添加至1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.4 g，1當量，7.2 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中，且將混合物在-68℃及N ₂氛圍下攪拌0.5 h，隨後在-68℃下將6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.9 g，1.4當量，10 mmol)添加於混合物中且在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.5，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黑色固體。對黑色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 10% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(2.5 g，4.6 mmol，64%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：541.61 (M+H) ⁺。

步驟3. 將6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(2 g，1當量，4 mmol)於4N HCl/MeOH (20 mL)中之混合物保持在r.t.，且將反應在25℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.5，UV)顯示觀測到新斑點。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，2.1 mmol，60%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：523.60 (M+H) ⁺。

步驟4. 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，1當量，2.1 mmol)及二異丙基乙胺(0.4 g，0.5 mL，1.5當量，3.2 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物保持在0℃下，且在0℃下將三溴化吡啶鎓(0.67 g，1當量，2.1 mmol)添加至混合物中，隨後將混合物在0℃下攪拌2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.5，UV)顯示觀測到新斑點。反應用水(100 mL)處理且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(860 mg，1.4 mmol，68%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：602.49 (M+H) ⁺。

步驟5. 將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(93 mg，0.1當量，143 μmol)、苯硼酸(174 mg，1當量，1.43 mmol)、碳酸鈉(454 mg，3當量，4 mmol)、1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(860 mg，1當量，1.43 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(810 mg，1.35 mmol，94.6%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：413.3 (M+H) ⁺。

步驟6. 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(640 mg，1當量，1 mmol)、Pd/C (320 mg，10% Wt，0.3當量，301 μmol)、Pd(OH) ₂/C (320 mg，20% Wt，0.427當量，456 μmol)於MeOH (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃ 及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：30%-30%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，0.16 mmol，15%)及(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，0.16 mmol，15%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：512.3 (M+H) ⁺。

步驟7. 將(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，1當量，0.16 mmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4UV)顯示新斑點為所需的。用NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.11 mmol，69%)。

步驟8. 向1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，1當量，107 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(54 mg，1當量，107 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(26 mg，18 μL，3當量，322 μmol)，在25℃下攪拌30 min。隨後添加Na(OAc) ₃BH (46 mg，2當量，215 μmol)及乙酸(19.3 mg，19 μL，3當量，322 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 25%-55%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40.9 mg，52.2 μmol，48.6%，99.282%純度)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：778.2 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.89，實測值：[M+H]+ 778.2。

HPLC：在220 nm下99.282%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.83 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.582H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 7.02(m, 3H), 6.96 - 6.83 (m, 4H), 6.55 (dd, J= 1.9, 8.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.57 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m,1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.60 (br d, J= 12.2 Hz, 4H), 3.28 (br s, 7H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.57 (br s, 3H), 2.34 (br s, 2H), 2.19 (br d, J= 6.7Hz, 2H), 1.97 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.74 (br d, J= 13.0 Hz, 3H), 1.13 (br d, J= 11.3 Hz, 2H)

SFC ：滯留時間，2.485 min；面積，96.830%。實例22. (I-199) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 將(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，1當量，0.16 mmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用飽和NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，215 μmol，粗物質)。

步驟2. 向1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，215 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(108 mg，1當量，215 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(53 mg，3當量，644 μmol)，在25℃下攪拌30 min。隨後添加NaBH(OAc) ₃(91mg，2當量，430 μmol)及乙酸(39 mg，37 μL，3當量，644 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN]；B% 70%-100%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28.1 mg，35.4 μmol，16.5%，97.864%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：778.2 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.89，實測值：[M+H] ⁺778.6。

HPLC：在220 nm下97.864%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.16 (br s, 3H), 7.07 (s, 3H), 6.86 (s, 4H), 6.55 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz,1H), 6.37 - 6.27 (m, 2H), 5.05 (dd, J= 4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.57 (br d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.69 (br d, J = 13.4 Hz, 1H),3.60 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 8H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.57 (br s, 3H), 2.35 (br d, J= 4.6 Hz, 2H), 2.18 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.89(m, 1H), 1.73 (br s, 3H), 1.12 (br d, J= 11.2 Hz, 2H)

SFC ：滯留時間，2.581 min；面積，95.294%。實例23. (I-405) (S)-3-(5-(4-((1-(5-((R)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 向6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.00 g，1當量，17.3 mmol)及4-甲基苯磺酸醯肼(3.88 g，1.2當量，20.8 mmol)於乙腈(60 mL)中之混合物中，隨後將混合物在90℃下攪拌6小時。LCMS顯示80%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0–100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之(E)-N'-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(7.5 g，16 mmol，95%)。LC-MS (ESI+) m/z：457.2(M+H) ⁺。

步驟2. 向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(5.00 g，1當量，16.0 mmol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.54 g，2.52 mL，1當量，16.0 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加碘化亞銅(609 mg，0.2當量，3.20 mmol)、(S)-(-)-脯胺酸(736 mg，0.4當量，6.39 mmol)及碳酸鉀(4.42 g，2當量，32.0 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到52.7%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV，R _f=0.3)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯(300 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到呈棕色油狀物之1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 15% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.6 g，9.4 mmol，59%產率，90%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：346.1(M+H) ⁺。

步驟3. 向2-甲基-2-丙醇酸鋰(631 mg，733 μL，2當量，7.89 mmol)及2-(二環己基磷烷基)-2',4',6'-參(異丙基)聯苯(940 mg，0.5當量，1.97 mmol)於二噁烷(80 mL)中之溶液中添加1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.36 g，1當量，3.94 mmol)、(E)-N'-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1.80 g，1當量，3.94 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂-DCM加成物(322 mg，0.1當量，394 μmol)。將混合物在100℃下攪拌6小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=2:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加100 mL水，且混合物用二氯甲烷(150 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶--1-(4-(6-(苄氧基)-4-氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.70 g，1.61 mmol，40.9%)。LC-MS (ESI+) m/z：536.0(M+H) ⁺。

步驟4. 將三溴化吡啶鎓(0.36 g，0.7當量，1.1 mmol)添加至於DCM (20 mL)中之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.7 g，1當量，1.6 mmol)中，在0℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到19%所需MS。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色固體藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：C18 150*40mm*5um A：水(FA)；B：ACN；梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾燥，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，813.6 μmol，50%)。

步驟5. 將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(53 mg，0.1當量，81.4 μmol)、Na ₂CO ₃(259 mg，3當量，2.44 mmol)及1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1當量，813.6 μmol)、苯硼酸(148.81 mg，1.5當量，1.2204 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌12h。LCMS顯示偵測到77%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-(5-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(270.0 mg，0.34 mmol，42%產率，78%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：612.2(M+H) ⁺。

步驟6. 在N ₂氛圍下，向1-(5-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(260 mg，1當量，425.02 μmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C(250 mg，10% Wt.)。將懸浮液除氣且用氫氣吹掃三次。將混合物在15 psi氫氣(859 μg，1當量，425.02 μmol)及50℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到74.8%所需MS。過濾混合物且在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um))；移動相：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)；B%：35%-35%)進一步純化，以得到呈白色固體之(R)-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80.0 mg，153 μmol，35.9%)及(S)-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(72.0 mg，138 μmol，32.4%)。LC-MS (ESI+) m/z: 524.3(M+H) ⁺。

步驟7. 向(R)-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80.00 mg，1當量，152.8 μmol)於THF (4 mL)及10%H ₂SO ₄(4 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示偵測到80.5%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加H ₂O 50 mL來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物(S)-1-(5-(4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)哌啶-4-甲醛(75 mg，0.16 mmol，100%)。LC-MS (ESI+) m/z：456.1(M+H) ⁺。

步驟8. 向(R)-1-(5-(4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)哌啶-4-甲醛(70.0 mg，1當量，147 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(85.6 mg，1.2當量，176 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(36.1 mg，3當量，440 μmol)，在25℃下攪拌30 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62.1 mg，2當量，293 μmol)及乙酸(26.4 mg，3當量，440 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到72.9%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-57%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(5-((R)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29.3 mg，35.2 μmol，24.0%，94.8%純度)。

LCMS：對於C ₄₆H ₄₉F ₂N ₅O ₅，計算值：789.92，實測值：[M+H] ⁺790.4。

HPLC：在220 nm下94.833%純度。 ¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.13 - 10.22 (m, 1 H) 8.18 (s, 0.510 H) 7.52 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.33 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 6.97 (d, J=1.79 Hz, 1 H) 6.76 - 6.81 (m, 1 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 6.34 - 6.45 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) 4.30 - 4.43 (m, 2 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.26 (br s, 4 H) 3.07 (br t, J=12.04 Hz, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 2 H) 2.46 (br s, 4 H) 2.31 - 2.39 (m, 1 H) 1.87 - 2.29 (m, 8 H) 1.53 - 1.67 (m, 3 H) 1.02 (br t, J=12.22 Hz, 2 H)

SFC ：滯留時間，1.996 min；面積，94.495%。實例24. (I-156) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(70 mg，1當量，0.15 mmol)於10% H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用NaHCO ₃(5 mL)水溶液將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。

合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，0.15 mmol，95%)。

步驟2： 向1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60.0 mg，1當量，145 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(109 mg，1.5當量，218 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(35.7 mg，3當量，435 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(61.5 mg，2當量，290 μmol)及乙酸(26.1 mg，25.0 μL，3當量，435 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 22%-52%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，27 μmol，19%，99.625%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：726.3 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₂H ₄₉F ₂N ₅O ₄，計算值：725.88，實測值：[M+H] ⁺726.3

HPLC ：在220 nm下99.625%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 8.18 (s, 0.672H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 - 6.73 (m, 6H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.62 (br d, J= 10.5 Hz, 3H), 3.28 (br s, 5H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.46 -2.24 (m, 3H), 2.21 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.68 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.33 (br dd, J= 6.7, 13.4Hz, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.64 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例25 . (I -153) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-4,4- 二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在r.t.及N ₂下，向4,4-二氟-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.0 g，1當量，24 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加乙硫醇鈉(7.9 g，4當量，94 mmol)。添加之後，將混合物在140℃及N ₂下攪拌16 h。用HCl (2 M, 50 mL)將反應調整至pH=6，並且添加H ₂O (200 mL)且用乙酸乙酯(300 mL x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈棕色固體之產物4,4-二氟-6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4 g，80%產率，90.159%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：199.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在r.t.下，向4,4-二氟-6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3.8 g，1當量，17 mmol)於CH ₃CN (50 mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(3.5 g，1.2當量，21 mmol)及K ₂CO ₃(4.8 g，2當量，35 mmol)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌16 h。混合物用H ₂O (200 mL)處理，用EtOAc (200 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.0 g，100%產率，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：289.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 在-78℃及N ₂下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(6.5 g，1.2當量，21 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (1.4 g，1.3當量，23 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1 h，隨後在-78℃下逐滴添加於THF (20 mL)中之6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5.0 g，1當量，17 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌16 h。在0℃下反應混合物用NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅，隨後添加H ₂O (200 mL)且用EtOAc (300 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(7.3 g，72%產率，89.103%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：524.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 將6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(7.3 g，1當量，12 mmol)於二噁烷(70 mL)中之混合物保持在r.t.下，隨後將Ts-OH (0.24 g，0.1當量，1.2 mmol)添加至混合物中且在65℃下攪拌5 h。混合物用H ₂O (200 mL)處理，用EtOAc (300 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之11-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(6.1 g，63%產率，64.465%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：506.2 (M+H) ⁺ ^。

步驟5： 在0℃下向1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，1當量，1.9 mmol)、DIEA (0.37 g，1.5當量，2.9 mmol)及三溴化吡啶鎓(0.92 g，1.5當量，2.9 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中，隨後將混合物在0℃下攪拌1 h。混合物用H ₂O (150 mL)處理，用DCM (200 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，68%產率，68.965%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：586.0 (M+H) ⁺。

步驟6： 在r.t.下，將XPhos Pd G3 (94.9 mg，0.1當量，112 μmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(950 mg，1當量，1.12 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(377 mg，2當量，2.24 mmol)及碳酸鈉(356 mg，3當量，3.36 mmol)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。隨後將反應混合物在60℃下加熱12 h。向混合物中添加H ₂O (150 mL)且用EtOAc (150 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到黃色固體。隨後黃色固體藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 70%-100%，6min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(320 mg，52.3%產率)。

藉由TLC (PE:EtOAc=2:1，Rf=0.5)確認。

步驟7： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300 mg，1當量，550 μmol)、鈀(300 mg，10% Wt，0.513當量，282 μmol)、PdOH ₂(300 mg，20% Wt，0.777當量，427 μmol)於MeOH (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH ₃ ^.H ₂O EtOH]；B%：25%-25%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，0.11 mmol，19%，97.963%純度)及(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(70 mg，0.15 mmol，28%，100.0%純度)。

步驟8： 將(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，1當量，0.11 mmol)於10%H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf=0.4UV)顯示新斑點為所需的。用NaHCO ₃水溶液(5 mL)將反應調整至PH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，0.15 mmol，130%)。

步驟9： 向1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60.0 mg，1當量，145 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(109 mg，1.5當量，218 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(35.7 mg，3當量，435 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(61.5 mg，2當量，290 μmol)及乙酸(26.1 mg，25.0 μL，3當量，435 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 22%-52%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24.7 mg，33.1 μmol，22.8%，97.332%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：726.3 (M+H) ⁺。 LCMS ：對於C ₄₂H ₄₉F ₂N ₅O ₄，計算值：725.88，實測值：[M+H] ⁺726.3

HPLC ：在220 nm下97.332%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 8.19 (s, 0.450H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 6H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.62 (br d, J= 11.1 Hz, 3H), 3.29 (br s, 6H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.40 -2.25 (m, 2H), 2.21 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.66 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.33 (dt, J= 6.9, 13.9 Hz,1H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.64 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。實例26. (I-285) (R)-3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮及(I-286) (S)-3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-溴-4-碘-苯(600 mg，2.12 mmol，1當量)、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(611.68 mg，2.55 mmol，1.2當量)、(2S)-吡咯啶-2-甲酸(146.50 mg，1.27 mmol，0.6當量)、碘化亞銅(242.35 mg，1.27 mmol，0.6當量)及K ₂CO ₃(732.79 mg，5.30 mmol，2.5當量)於DMSO (3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物在EA (40 mL×2)與水(50 mL)之間分配。在淬滅反應之後，將反應混合物倒入分液漏斗中且分離。粗產物藉由用PE:EtOAc=3:1溶析之矽膠層析純化。獲得呈白色固體之8-(4-溴苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(260 mg，657.67 μmol，31.01%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：397.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將8-(4-溴苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，253 μmol，1.0當量)、(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸(93.3 mg，278 μmol，1.1當量)、K ₂CO ₃(105 mg，759 μmol，3.0當量)及PdCl ₂(dppf) (18.5 mg，25.3 μmol，0.1當量)於二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用30 mL EA (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用15 mL EA (5 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 4/1)上純化，以得到呈黃色固體之8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(120 mg，0.16 mmol，63%產率，80%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：606.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 在H ₂氛圍下，向8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(0.10 g，0.17 mmol，1.0當量)於EtOH (3 mL)、DCM (3 mL)及EtOAc (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5wt%，0.1 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(30 psi)及30℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮濾液，以得到呈白色固體之8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(65 mg，0.15 mmol，92%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：428.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(60 mg，0.14 mmol，1.0當量)於HCl/MeOH (3 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+) m/z：328.2 (M+H)+。

步驟5： 在25℃下，向3-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(140.0 mg，427.6 μmol，2.0當量)於MeOH (6 mL)及DCE (9 ml)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(95.68 mg，213.8 μmol，1.0當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH ₃(OAc) ₃(271.9 mg，190 μL，3當量，1.283 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：15%-45%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(120 mg，158 μmol，37.0%)。LC-MS (ESI+) m/z：759.3 [M+H]+。

步驟6： 藉由掌性SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30mm，10um)，條件MeOH-ACN開始B 50%，結束B 50%)，流速(ml/min)：80)分離3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(120 mg，158 μmol，1.0當量)。

I-285(37.1 mg，48.9 μmol，30.9%)。LC-MS (ESI+) m/z：759.4(M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₇H ₅₂F ₂N ₄O ₃，計算值：758.95，實測值：[M+H] ⁺759.4。 HPLC：在220 nm下100%純度

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δppm 10.77 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.02 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.88 - 6.91 (m, 3 H) 6.83 (br d, J=0.95 Hz, 3 H) 6.55 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=8.58 Hz, 2 H) 4.29 (br d, J=2.74 Hz, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 4 H) 2.58 - 2.69 (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 4 H) 2.27 - 2.34 (m, 3 H) 2.21 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.11 (td, J=11.59, 8.29 Hz, 1 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.43 - 1.65 (m, 8 H) 1.06 - 1.16 (m, 2 H)。

I-286(39.5 mg，52.0 μmol，32.9%)。LC-MS (ESI+) m/z：759.4(M+H) ⁺。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δppm 10.78 (s, 1 H) 9.74 (s, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.89 - 6.92 (m, 3 H) 6.83 - 6.88 (m, 3 H) 6.56 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 4.30 (br d, J=3.10 Hz, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 2 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 4 H) 2.57 - 2.68 (m, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 4 H) 2.27 - 2.36 (m, 3 H) 2.22 (br d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 2 H) 1.38 - 1.68 (m, 8 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H)。實例27. (I-317) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-316) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下向化合物1(604 mg，1.03 mmol，1.0 當量)及化合物2 (163.18 mg，1.03 mmol，1.0 當量)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之混合物中以一份添加Pd(dtbpf)Cl ₂(67.35 mg，103.34 μmol，0.1 當量)、K ₂CO ₃(285.65 mg，2.07 mmol，2.0 當量)。將混合物攪拌0.5小時。反應混合物用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用溶劑10 mL飽和NaCl溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：水(FA)-ACN；B%：80%-100%，12 min)純化，以得到產物。獲得呈白色固體之化合物3 (200 mg，323.80 μmol，31.33%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：618.4(M+H) ⁺。

步驟2： 向化合物3 (250 mg，404.75 μmol，1.0 當量)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (215.37 mg，202.37 μmol，10wt%，0.5 當量)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物加熱至50℃ (15 psi)且攪拌6小時。LCMS顯示可偵測到所需化合物。過濾粗產物且濃縮濾液，以得到呈黃色固體之粗物質。過濾混合物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(FA)-ACN；B%：10%-40%，12 min)純化，以得到呈白色固體之化合物4 (110.3 mg，208.28 μmol，51.46%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：530.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 藉由掌性SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)，條件CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)開始B 20%，結束B 20%)，流速(ml/min)：60)分離化合物4 (100 mg)。化合物5A (52 mg)、化合物5B (41 mg)。

步驟4： 化合物6A：向化合物5A (52 mg，98.19 μmol，1.0 當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (11.20 mg，98.19 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物6A (40.2 mg，83.14 μmol，84.67%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：484.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 化合物6B：向化合物5B (41 mg，77.42 μmol，1.0 當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (8.83 mg，77.42 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物6B (35.6 mg，73.63 μmol，95.10%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：484.3(M+H) ⁺。

步驟6： 在25℃下，向化合物6A (40.2 mg，83.14 μmol，1.0 當量)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加化合物034 (27.30 mg，83.14 μmol，1.0 當量)及DIEA (10.75 mg，83.14 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(35.24 mg，166.29 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150*30mm*5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃) - ACN]；B%：52%-80%，11min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-317(27.7 mg，34.81 μmol，41.86%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：796.5 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₅F ₄N ₅O ₄，計算值：795.34，實測值：[M+H] ⁺796.5。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.91 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.23 (dt, J=9.36, 4.74 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 4 H), 6.86 (br d, J=10.01 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 6.33 (ddd, J=9.09, 5.87, 3.16 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 5.02 (dd, J=13.17, 4.95 Hz, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.54 (br d, J=12.04 Hz, 2 H), 3.25 - 3.28 (m, 6 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 2 H), 2.24 - 2.43 (m, 4 H), 2.16 (br d, J=6.79 Hz, 2 H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 1.54 - 1.85 (m, 4 H), 1.10 - 1.17 (m, 2 H)。

步驟7： 在25℃下，向化合物6A (30 mg，62.05 μmol，1.0 當量)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加化合物034 (20.37 mg，62.05 μmol，1.0 當量)及DIEA (8.02 mg，62.05 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(26.30 mg，124.10 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150*30mm*5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃) - ACN]；B%：52%-80%，11min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-316(38.7 mg，48.63 μmol，78.37%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：796.6 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₅F ₄N ₅O ₄，計算值：795.34，實測值：[M+H] ⁺796.6。 HPLC：在220 nm下100%純度

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 6.89 (br d, J=10.13 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 6.36 (ddd, J=9.09, 5.75, 3.28 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J=13.17, 5.07 Hz, 1 H), 4.12 (s, 4 H), 3.81 - 3.87 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 2 H), 3.28 - 3.30 (m, 6 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.26 - 2.46 (m, 4 H), 2.19 (br d, J=6.91 Hz, 2 H), 1.94 - 1.99 (m, 1 H), 1.54 - 1.83 (m, 4 H), 1.16 (br d, J=11.09 Hz, 2 H)。實例28. (I-326) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，1當量，0.12 mmol)於THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將10%H ₂SO ₄(1.5 mL)添加至混合物中且在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (10 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(65 mg，100%產率，91.7%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：480.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(65 mg，1當量，0.12 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(79 mg，1.3當量，0.16 mmol)、乙酸鈉(51 mg，5當量，0.62 mmol)及乙酸(22 mg，21 μL，3當量，0.37 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h，隨後將NaBH(OAc) ₃(53 mg，2當量，0.25 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 25%-65%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(16.1 mg，16%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：792.3 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₆H ₄₈F3N5O4，計算值：791.37，實測值：[M+H] + 792.3。

HPLC ：在220 nm下100%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 4H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.73 - 6.57 (m, 3H), 6.20 - 6.10 (m, 3H), 5.06 (br dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 3H), 3.98 (br s, 1H), 3.72 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 3.57 (br s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 3.11 (br s, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.22 (br t, J=14.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br s, 2H), 1.24 (br s, 2H) 實例29. (I-406) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(S)-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80.00 mg，1當量，152.8 μmol)於THF (3 mL)及10%H ₂SO ₄(3 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到93%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物(S)-1-(5-(4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.14 mmol，89%，93%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：478.1(M+H) ⁺。

步驟2： 向(S)-1-(5-(4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)哌啶-4-甲醛(70.00 mg，1當量，146.6 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(85.58 mg，1.2當量，175.9 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(36.07 mg，3當量，439.7 μmol)，在25℃下攪拌30 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62.13 mg，2當量，293.2 μmol)及乙酸(26.41 mg，25.29 μL，3當量，439.7 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到93%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-57%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28.2 mg，34.8 μmol，23.7%，97.4%純度)。

HPLC：在220 nm下97.472%純度。 ¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.20 - 10.38 (m, 1 H) 8.17 (s, 0.586 H) 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.33 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 7.17 -7.25 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 6.97 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 5.05 (dd, J=13.30, 5.02 Hz, 1 H) 4.28 - 4.43(m, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.25 (br s, 4 H) 3.07 (br t, J=11.67 Hz, 2 H) 2.84 - 2.97 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.46 (br s, 4 H) 2.31 - 2.40(m, 1 H) 1.88 - 2.28 (m, 8 H) 1.52 - 1.67 (m, 3 H) 0.96 - 1.10 (m, 2 H) 實例30. (I-320) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1*S,2*R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 40 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1當量，901 μmol)、對甲苯硼酸(147 mg，1.2當量，1.08 mmol)、碳酸鈉(287 mg，174 μL，3當量，2.70 mmol)及1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(58.7 mg，0.1當量，90.1 μmol)於二噁烷(12 mL)及H ₂O (3 mL)中之混合物在50℃及N ₂下攪拌2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(對甲苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(對甲苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(570 mg，918 μmol，95.97%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：596.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(對甲苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(570 mg，95.97% Wt，1當量，918 μmol)、氫氣(1.85 mg，1當量，918 μmol)、Pd/C (570 mg，10% Wt，0.583當量，536 μmol)及Pd(OH) ₂/C (570 mg，20% Wt，0.884當量，812 μmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15psi)下攪拌4小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(480 mg，812 μmol，88.4%，85.89%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：508.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 白色固體藉由SFC純化。管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；開始時：B (30%)；結束時：B (30%)；流速(ml/min) 80。將水相凍乾至乾，以得到呈無色油狀物之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(190 mg，374 μmol，46.1%，100%純度)及呈無色油狀物之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg，382 μmol，47.1%，97.01%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：508.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(190 mg，1當量，374 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硫酸(367 mg，10 mL，10% Wt，1當量，374 μmol)。將混合物在70℃下攪拌40 min。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(200 mg，418 μmol，96.5%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：480.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(200 mg，1當量，418 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(137 mg，1當量，418 μmol)及乙酸鈉(172 mg，5當量，2.09 mmol)於DCM (8 mL)及MeOH (8 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(75.3 mg，71.7 μL，3當量，1.25 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(177 mg，124 μL，2當量，836 μmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈黃色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um。

開始B：18%，結束B：48%。梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3.2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1*R,2*S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(106.9 mg，135.6 μmol，32.4%，98.18%純度)。

LCMS：對於C ₄₆H ₄₉F ₂N ₅O ₄，計算值：773.38，實測值：[M+H] ⁺774.3。

HPLC ：在220 nm下98.18%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.97 - 10.94 (m, 1H), 9.75 - 9.71 (m, 1H), 8.13 (s, 0.516H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.06 (br s, 3H), 7.00 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.61 - 6.55 (m, 2H), 6.17 - 6.13 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.27 (br d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.27 (br s, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.19 (br d, J= 6.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H) 實例31. (I-321) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg，1當量，776 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硫酸(761 mg，10 mL，10% Wt，1當量，776 μmol)。將混合物在70℃下攪拌40 min。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(195 mg，400 μmol，51.5%，94.6%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：480.1(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(195 mg，1當量，400 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(131 mg，1當量，400 μmol)及乙酸鈉(164 mg，5當量，2.00 mmol)於DCM (8 mL)及MeOH (8 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(72.0 mg，68.6 μL，3當量，1.20 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(169 mg，118 μL，2當量，799 μmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈黃色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-CAN。管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um。開始B：26%，結束B：56%，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3.2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(對甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(102.8 mg，129.5 μmol，32.4%，97.50%純度)。

HPLC ：在220 nm下97.50%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.95 (s, 1H), 9.75 - 9.70 (m, 1H), 8.14 (s, 0.227H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.18 - 6.11 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.27 (br s, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H) 實例32. (I-328) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-194) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向化合物1 (3.0 g，18.86 mmol，1 當量)及2 (3.60 g，22.63 mmol，1.2 當量)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Et ₃N (5.72 g，56.57 mmol，3 當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物倒入水(30 mL)中。水相用乙酸乙酯(60 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL x 3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之化合物3 (4.43 g，14.85 mmol，78.75%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：299.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向化合物3 (4.43 g，14.85 mmol，1.0當量)於EtOH (50 mL)及H ₂O (17 mL)中之溶液中添加Fe (3.32 g，59.35 mmol，4 當量)及NH ₄Cl (1.59 g，29.67 mmol，2 當量)。將混合物在80℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(55mL)中。水相用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(55 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之化合物4 (3.72 g，13.86 mmol，93.44%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之化合物4 (3.72 g，13.86 mmol，93.44%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：269.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向化合物4 (3.72 g，13.86 mmol，1 當量)於MeCN (70 mL)及H ₂O (70 mL)中之溶液中添加KI (6.90 g，41.59 mmol，3 當量)、HCl (2 M，6.93 mL，1 當量)及NaNO ₂(2.87 g，41.59 mmol，3 當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LC-MS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(70 mL)中。水相用乙酸乙酯(140 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(70 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之5 (4.42 g，11.66 mmol，84.07%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之化合物5 (4.42 g，11.66 mmol，84.07%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：380.1(M+H) ⁺。

步驟4： 在 -78℃下，向5 (3.0 g，7.91 mmol，1 當量)於THF (35 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，3.80 mL，1.2 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後在-78℃下逐滴添加於THF (35 mL)中之化合物6 (2.28 g，7.91 mmol，1 當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(35mL)中。水相用乙酸乙酯(70 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之7 (2.12 g，3.91 mmol，49.48%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之化合物7 (2.12 g，3.91 mmol，49.48%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：542.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向化合物7 (2.12 g，3.91 mmol，1 當量)於HCl/MeOH (25 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。反應混合物藉由添加水(8 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃將pH值調整至7，用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(8 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到8 (1.22 g，2.33 mmol，59.53%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：524.4(M+H) ⁺。

步驟6： 向化合物8 (1.22 g，2.33 mmol，1 當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加Py.HBr ₃(745.21 mg，2.33 mmol，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(25mL)中。水相用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之9 (888 mg，1.47 mmol，63.26%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之化合物9 (888 mg，1.47 mmol，63.26%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：604.2 (M+H) ⁺。

步驟7： 將化合物9 (888 mg，1.47 mmol，1 當量)、化合物10 (179.71 mg，1.47 mmol，1 當量)、K ₂CO ₃(407.40 mg，2.95 mmol，2 當量)及Pd(dppf)Cl ₂(107.85 mg，147.39 μmol，0.1 當量)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。將殘餘物倒入H ₂O (13 mL)中。水相用乙酸乙酯(26 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(13 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之10 (800 mg，1.33 mmol，90.51%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：600.4(M+H) ⁺。

步驟8： 向化合物11 (591 mg，985.52 μmol，1 當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (524.40 mg，492.76 μmol，10%純度，0.5 當量)。將混合物在H ₂下於25℃及15 Psi下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：50%-80%，12min)純化，以得到呈白色固體之化合物12 (200 mg，390.95 μmol，39.67%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：512.3(M+H) ⁺。

步驟9： 藉由掌性SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)，條件CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)，開始B 25%，結束B 25%)，流速(ml/min)：70)分離化合物13及13A (200 mg)。化合物13 (70 mg，136.83 μmol，35.00%產率)、化合物13A (120 mg，234.57 μmol，60.00%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：512.3(M+H) ⁺。

步驟10： 化合物14：向化合物13 (70 mg，136.83 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (15.60 mg，136.83 μmol，10.16 μL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物14 (42 mg，90.22 μmol，65.94%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：466.1 (M+H)+。

步驟11： 化合物14A：向化合物13A (70 mg，136.83 μmol，1 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (15.60 mg，136.83 μmol，10.16 μL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物14A (40 mg，85.93 μmol，62.80%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：466.1(M+H) ⁺。

步驟12： 在25℃下，向化合物14 (40 mg，85.93 μmol，1 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (28.22 mg，85.93 μmol，1 當量)及DIEA (11.11 mg，85.93 μmol，14.97 μL，1 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH ₃(OAc) ₃(36.42 mg，171.86 μmol，2 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：18%-48%，14min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-328(46.6 mg，59.91 μmol，69.72%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：778.6 [M+H]+。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.35，實測值：[M+H] ⁺778.6。

HPLC：在220 nm下97.12%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 8.36 (br s, 1 H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.06 - 7.09 (m, 2 H) 6.83 - 6.88 (m, 4 H) 6.68 (t, J=8.76 Hz, 1 H) 6.05 - 6.10 (m, 1 H) 5.91 - 5.97 (m, 1 H) 5.08 (dd, J=13.35, 5.13 Hz, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 2 H) 4.31 (br d, J=3.81 Hz, 1 H) 3.66 - 3.73 (m, 1 H) 3.39 (br d, J=4.53 Hz, 4 H) 2.82 - 2.90 (m, 1 H) 2.69 - 2.82 (m, 6 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.41 - 2.49 (m, 3 H) 2.26 - 2.34 (m, 1 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 1.32 - 1.41 (m, 2 H)

步驟13： 在25℃下，向化合物14A (40 mg，85.93 μmol，1 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (28.22 mg，85.93 μmol，1 當量)及DIEA (11.11 mg，85.93 μmol，14.97 μL，1 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH ₃(OAc) ₃(36.42 mg，171.86 μmol，2 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：18%-48%，14min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-194(42 mg，53.99 μmol，62.84%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：778.5 [M+H]+。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.35，實測值：[M+H] ⁺778.5。 HPLC：在220 nm下92.14%純度

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.06 - 7.10 (m, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 4 H) 6.65 - 6.73 (m, 1 H) 6.06 - 6.11 (m, 1 H) 5.95 (br d, J=13.83 Hz, 1 H) 5.08 (br d, J=8.46 Hz, 1 H) 4.36 - 4.44 (m, 2 H) 4.31 - 4.34 (m, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.38 (br s, 4 H) 2.84 - 2.90 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 6 H) 2.51 - 2.66 (m, 4 H) 2.38 - 2.46 (m, 3 H) 2.27 - 2.34 (m, 1 H) 2.09 - 2.15 (m, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 3 H) 1.31 - 1.40 (m, 2 H)。實例33. (I-313) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下向1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(7.8 g，1當量，15 mmol)、DIEA (3.0 g，4.0 mL，1.5當量，23 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物中，隨後在0℃下將三溴化吡啶鎓(8 g，2當量，0.03 mol)添加至混合物中，將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用H ₂O (500 mL)處理，用EtOAc (600 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(8 g，0.01 mol，80%，87.8%純度)

LC-MS (ESI ⁺) m/z：586.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 在r.t.下，將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.1 g，0.1當量，0.2 mmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1當量，2 mmol)、(2-氟苯基)硼二醇(0.2 g，1當量，2 mmol)及Na ₂CO ₃(0.5 g，3當量，5 mmol)於二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃下加熱4小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(900 mg，1.43 mmol，100%，95.6%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：600.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(700 mg，1當量，1.12 mmol)、Pd/C (350 mg，10% Wt，0.295當量，329 μmol)、Pd(OH) ₂/C(350 mg，20% Wt，0.447當量，498 μmol)、氫氣(2.25 mg，1當量，1.12 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌4小時。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在70 mL/min下A:B = 30:30。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，231 μmol，40.4%，98.5%純度)及(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(150 mg，293 μmol，51.2%，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：512.2 (M+H) ⁺。

步驟4： (5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，193 μmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌0.5小時。在真空下移除溶劑。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。將殘餘物溶於水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.17 mmol，89%)。 LC-MS (ESI+) m/z：466.1 (M+H)+

步驟5： 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.17 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.11 g，1.3當量，0.22 mmol)以及乙酸鈉(70 mg，5當量，0.86 mmol)及乙酸(31 mg，30 μL，3當量，0.52 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(73 mg，2當量，0.34 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：19%-49%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(99.3 mg，127 μmol，74%，99.251%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：778.2 (M+H)+

HPLC：在220 nm下99.251%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.14 (s, 0.373H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.65 - 6.50 (m, 3H), 6.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.86 (br d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 8H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.66 (br d, J= 9.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 2H)。實例34. (I-312) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，195 μmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌0.5小時。在真空下移除溶劑。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。將殘餘物溶於水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.17 mmol，88%)。 LC-MS (ESI+) m/z：466.1 (M+H)+

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.17 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.11 g，1.3當量，0.22 mmol)以及乙酸鈉(70 mg，5當量，0.86 mmol)及乙酸(31 mg，30 μL，3當量，0.52 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(73 mg，2當量，0.34 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：19%-49%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(2-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(51 mg，65 μmol，38%，99.111%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：778.2 (M+H)+

HPLC：在220 nm下99.111%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.89 - 9.69 (m, 1H), 8.16 (s, 0.605H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.98 - 6.83 (m, 3H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.85 (br dd, J= 3.0, 14.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 8H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。實例35. (I-323) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(鄰甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-322) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(鄰甲苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1 (2.00 g，3.96 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(759 mg，2.37 mmol，0.6當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL水來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL DCM (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL DCM (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 6/1)上純化，以得到呈黃色固體之化合物2 (1.50 g，1.8 mmol，45%產率，70%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：506.3 (M+H) ⁺

步驟2： 將2 (400 mg，684 μmol，1.0當量)、化合物3 (112 mg，821 μmol，1.2當量)、PdCl ₂(dppf) (50.1 mg，68.4 μmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(236 mg，1.71 mmol，2.5當量)於二噁烷(16 mL)及水(4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在60℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用15 mL EA (5 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 4/1)上純化，以得到呈黃色固體之化合物4 (300 mg，0.40 mmol，59%，80%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：596.2(M+H) ⁺

步驟3： 在H ₂氛圍下，向化合物4 (300 mg，504 μmol，1.0當量)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (10wt%，0.05 g)及Pd(OH) ₂/C (10wt%，0.07 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自33%至63%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之化合物5 (60 mg，0.12 mmol，23%)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：508.3 (M+H) ⁺

步驟4： 化合物5 (60 mg，1當量，0.12 mmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自25%至25%；流速：60 mL/min)純化，以得到均呈白色固體之化合物6 (25 mg，49 μmol，42%產率)及化合物6A (25 mg，49 μmol，42%產率)。 化合物6：LC-MS (ESI+) m/z：508.3(M+H) ⁺ 化合物6A：LC-MS (ESI+) m/z：508.3(M+H) ⁺

步驟5： 化合物7：向化合物6 (10 mg，19.70 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2.25 mg，19.70 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物7 (8.2 mg，17.77 μmol，90.18%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：462.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 化合物7A：向化合物6A (10 mg，19.70 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2.25 mg，19.70 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物7A (8.5 mg，18.42 μmol，93.48%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：462.2(M+H) ⁺。

步驟7： 在25℃下，向化合物7 (9.55 mg，20.68 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (6.79 mg，20.68 μmol，1.0 當量)及DIEA (2.67 mg，20.68 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(8.77 mg，41.37 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：26%-36%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-323(6.7 mg，8.66 μmol，41.86%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：774.6 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₄₉F ₂N ₅O ₄，計算值：773.38，實測值：[M+H] ⁺774.6。

HPLC：在220 nm下97.34%純度。

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 8.32 - 8.36 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 1 H), 7.30 - 7.56 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 4 H), 6.80 - 6.93 (m, 3 H), 6.66 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 6.23 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 6.15 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=13.20, 5.19 Hz, 1 H), 4.33 - 4.48 (m, 3 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 3.58 (br d, J=10.76 Hz, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 4 H), 2.86 - 2.99 (m, 5 H), 2.70 - 2.84 (m, 2 H), 2.57 - 2.69 (m, 4 H), 2.40 - 2.53 (m, 4 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 3 H), 1.33 - 1.42 (m, 2 H)。

步驟8： 在25℃下，向化合物7A (9.91 mg，21.48 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (7.05 mg，21.48 μmol，1.0 當量)及DIEA (2.78 mg，21.48 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(9.11 mg，42.96 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：26%-36%，11min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-322(11.1 mg，14.34 μmol，66.77%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：774.6 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₄₉F ₂N ₅O ₄，計算值：773.38，實測值：[M+H] ⁺774.6。 HPLC：在220 nm下95.85%純度

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 8.30 (br s, 1 H), 7.65 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 4 H), 6.78 - 6.89 (m, 3 H), 6.64 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 6.19 - 6.21 (m, 1 H), 6.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=13.26, 5.13 Hz, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 3 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.44 (br s, 4 H), 2.84 - 2.92 (m, 5 H), 2.71 - 2.80 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 4 H), 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 3 H), 1.30 - 1.38 (m, 2 H)。實例36. (I-324) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(199 mg，0.1當量，305 μmol)、(2,5-二氟-4-甲基苯基)硼酸(630 mg，1.2當量，3.6 mmol)、碳酸鈉(971 mg，3當量，9.2 mmol)及1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.8 g，1.0當量，3 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)及H ₂O (3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf=0.6 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。所得溶液用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至8/2)純化。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.88 g，2.98 mmol，98%產率)。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.8 g，1當量，2.8 mmol)、鈀/碳(900 mg，10% Wt，0.3當量，846 μmol)及Pd(OH) ₂/C (900 mg，20% Wt，0.45當量，1.28 mmol)於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)中之混合物在N ₂氛圍下除氣，將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及50℃下攪拌4 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5R,6S)-6-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-i-PrOH(0.1%NH3H2O)]；B%：30%-30%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5R,6S)-6-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(300 mg，531 μmol，19%，96%純度)及(5S,6R)-6-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(250 mg，444 μmol，16%，97%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：544.2 (M+H) + 步驟3： 將(1S,2R)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-4,4-二氟-四氫萘-6-醇(100 mg，184 μmol，1當量)之混合物添加於THF (3 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)中，隨後將混合物在70℃下攪拌40 min。所得溶液用10 mL NaHCO ₃淬滅，混合物用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之1-[4-[(1S,2R)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(90 mg，181 μmol，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：498.1 (M+H) +

步驟4： 將(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(136 mg，271.34 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-[4-[(1*S,2*R)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(90 mg，180.9 μmol，1當量)、AcONa (45 mg，543 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將AcOH (33 mg，542 μmol，31 μL，3當量)及Na(OAc) ₃BH (77 mg，362 μmol，2當量)添加至混合物中且在30℃下攪拌12 h。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-58% B歷時6 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1*S,2*R)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(51.4 mg，63.47 μmol，35.08%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：810.2 (M+H) +。

HPLC：在220nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.02 - 10.91 (m, 1H), 9.86 - 9.72 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 0.396H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 3H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.70 - 6.56 (m, 2H), 6.35 - 6.07 (m, 3H), 5.14 - 4.93 (m, 1H), 4.39 - 4.15 (m, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H),3.32 - 3.21 (m, 8H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 4H), 2.19 (s, 5H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 3H), 1.26 - 1.01 (m, 2H)。實例37. (I-325) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(1R,2S)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-4,4-二氟-四氫萘-6-醇(100 mg，183.9 μmol，1當量)之混合物添加於THF (3 mL)及於水中之10% H ₂SO ₄(3 mL)中，隨後將混合物在70℃下攪拌40 min。所得溶液用10 mL NaHCO ₃水溶液淬滅。混合物用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到1-[4-[(1R,2S)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(70 mg，140.7 μmol，76%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z：498.1(M+H)+

步驟2： 將(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(106 mg，211.05 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-[4-[(1R,2S)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(70 mg，140.7 μmol，1當量)及AcONa (35 mg，422 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將AcOH (25 mg，422.09 μmol，24 μL，3當量)、Na(OAc) ₃BH (60 mg，281.4 μmol，2當量)添加至混合物中且在30℃下攪拌16 h。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：28%-58% B歷時6 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1*R,2*S)-2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4-二氟-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(39.3 mg，48.53 μmol，34%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：810.3 (M+H) +。

HPLC：在220nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.93 (m, 1H), 9.83 - 9.74 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 0.334H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.01(m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.71 - 6.56 (m, 2H), 6.33 (d, J= 4.1 Hz, 3H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.64 -3.51 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 8H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.26 - 1.07 (m, 2H)。實例38. (I-315) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-314) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下，向化合物1 (618 mg，1.06 mmol，1.0 當量)及化合物2 (166.96 mg，1.06 mmol，1.0 當量)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之混合物中以一份添加Pd(dtbpf)Cl ₂(68.91 mg，105.73 μmol，0.1 當量)、K ₂CO ₃(292.26 mg，2.11 mmol，2.0 當量)。將混合物攪拌0.5小時。反應混合物用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用溶劑10 mL飽和NaCl溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：水(FA)-ACN；B%：80%-100%，12 min)純化，以得到產物。獲得呈白色固體之化合物3 (200 mg，323.80 μmol，30.62%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：618.4(M+H) ⁺。

步驟2： 向化合物3 (230 mg，372.37 μmol，1.0 當量)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (198.14 mg，186.18 μmol，10wt%純度，0.5 當量)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物加熱至50℃ (15 psi)且攪拌6小時。LCMS顯示可偵測到所需化合物。過濾粗產物且濃縮濾液，以得到呈黃色固體之粗物質。過濾混合物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(FA)-ACN；B%：10%-40%，12 min)純化，以得到呈白色固體之化合物4 (130 mg，245.48 μmol，65.93%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：530.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 藉由掌性SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)，條件CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)開始B 25%，結束B 25%)，流速(ml/min)：60)分離化合物4 (100 mg)。化合物5A (35 mg)、化合物5B (30 mg)。

步驟4： 化合物6A：向化合物5A (20 mg，37.77 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (4.31 mg，37.77 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物6A (13.5 mg，27.92 μmol，73.93%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：484.3 (M+H)+。

步驟5： 化合物6B：向化合物5B (25 mg，47.21 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (5.38 mg，47.21 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物6B (18 mg，37.23 μmol，78.86%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：484.3(M+H) ⁺。

步驟6： 在25℃下，向化合物6A (13.5 mg，27.92 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (9.17 mg，27.92 μmol，1.0 當量)及DIEA (3.61 mg，27.92 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(11.84 mg，55.84 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：27%-37%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-315(12.4 mg，15.58 μmol，55.80%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：796.5 [M+H] ⁺。

HPLC：在220 nm下98.58%純度。

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 7.65 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 4 H), 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 6.64 - 6.76 (m, 4 H), 6.33 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 5.11 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H), 4.36 - 4.48 (m, 2 H), 4.32 (br d, J=3.46 Hz, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.40 (m, 4 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.67 - 2.84 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 5 H), 2.41 - 2.54 (m, 1 H), 2.31 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.89 (br d, J=12.16 Hz, 2 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 1.31 - 1.35 (m, 4 H)。

步驟7： 在25℃下，向化合物6B (10 mg，20.68 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (6.79 mg，20.68 μmol，1.0 當量)及DIEA (2.67 mg，20.68 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(8.77 mg，41.37 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：27%-37%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-314(6.7 mg，8.42 μmol，40.70%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：796.5 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₅F ₄N ₅O ₄，計算值：795.34，實測值：[M+H] ⁺796.5。 HPLC：在220 nm下97.25%純度

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 7.63 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 7.01 - 7.17 (m, 4 H), 6.80 (s, 2 H), 6.61 - 6.74 (m, 4 H), 6.26 - 6.38 (m, 2 H), 5.09 (dd, J=13.41, 5.30 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=6.08 Hz, 2 H), 4.29 (br d, J=2.86 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.58 (br d, J=11.92 Hz, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 4 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.65 - 2.82 (m, 2 H), 2.59 - 2.64 (m, 5 H), 2.40 - 2.51 (m, 1 H), 2.29 (br d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.29 - 1.33 (m, 4 H)。實例39. (I-337) (S)-3-(5-(4-((1-(6-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1. 將4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.8 g，17.6 mmol，1當量)、2-溴-5-碘-吡啶(5 g，17.6 mmol，1當量)、碘化亞銅(671 mg，3.5 mmol，0.2當量)、碳酸二鉀(4.9 g，35 mmol，2當量)、(2S)-吡咯啶-2-甲酸(811 mg，7.04 mmol，0.4當量)之混合物添加於DMSO (50 mL)中且用N ₂吹掃3次，將混合物在90℃及N ₂下攪拌16h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.7，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。隨後混合物用H ₂O (50 mL)處理，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~20%石油醚/乙酸乙酯之溶析液)純化。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-溴-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(1.6 g，5.1 mmol，29%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：317.1 (M+H)+

步驟2： 在N ₂及-78℃下，將丁基鋰(2.5 M，2.4 mL，1.2當量)之混合物添加至6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.9 g，10.2 mmol，2當量)於THF (15 mL)中之混合物中，且將混合物在-68℃及N ₂氛圍下攪拌0.5h，隨後在-68℃下將2-溴-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(1.6 g，5.08 mmol，1當量)添加於混合物中且在25℃下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。隨後混合物用20 ml飽和NH ₄Cl在0℃及N ₂下淬滅且用H ₂O (50 mL)處理，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~10%石油醚/乙酸乙酯之溶析液)純化。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之6-(苄氧基)-1-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.8 g，3.4 mmol，66.8%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：525.2 (M+H)+

步驟3： 將6-(苄氧基)-1-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.7 g，3.2 mmol，1當量)之混合物添加至於MeOH中之4 N HCl (10 mL)中，將混合物在50℃下攪拌2 h。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到2-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(910 mg，1.8 mmol，55%產率)。

步驟4： 將2-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(910 mg，1.8 mmol，1當量)、N,N-二乙基乙胺(273 mg，2.7 mmol，375 μL，1.5當量)、Py.HBr ₃(747 mg，2.3 mmol，1.3當量)於DCM (30 mL)中之混合物在0℃下除氣2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.6 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將所得溶液用H ₂O (50 mL)稀釋且用DCM (100 mL ×3)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下0~30%石油醚/乙酸乙酯之溶析液)純化。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到2-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(920 mg，1.6 mmol，87%產率)。

步驟5： 將2-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(820 mg，1.4 mmol，1當量)、苯硼酸(205 mg，1.7 mmol，1.2當量)、Na ₂CO ₃(445 mg，4.2 mmol，3當量)、Pd-118 (91 mg，140 μmol，0.1當量)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。隨後混合物用H ₂O (50 mL)處理，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。合併的有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在20 mL/min下0~10%石油醚/乙酸乙酯之溶析液)純化。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(800 mg，1.4 mmol，98%產率)。

步驟6： 在N ₂氛圍下，將2-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(170 mg，292 μmol，1當量)、Pd/C (90 mg，85 μmol，10%純度，0.29當量)、Pd(OH) ₂/C (90 mg，641 μmol，2.2當量)之混合物添加於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中，將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物藉由逆相SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；條件：CO2-EtOH (0.1%NH ₃/H ₂O)；開始時：B (45%)；結束時：B (45%)；流速(ml/min) 80)純化。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之(5R,6R)-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(30 mg，59.9 μmol)、(5S,6S)-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(30 mg，59.9 μmol)。LC-MS (ESI+) m/z：494.58(M+H) ⁺

步驟7： 向(5R,6R)-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(30 mg，59.9 μmol，1當量)之混合物中添加THF (2 mL)及10%H ₂SO ₄(2 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。所得溶液用10 mL NaHCO ₃水溶液淬滅且用20 mL H ₂O處理，並且用乙酸乙酯(50 mL ×3)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到1-(6-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(25 mg，55 μmol，92%產率)。

步驟8： 將(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，82.50 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-(6-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(25 mg，55 μmol，1當量)、AcONa (14 mg，165 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌0.5 h，隨後將AcOH (10 mg，165 μmol，9 μL，3當量)、NaBH(OAc) ₃(23 mg，110 μmol，2當量)添加於混合物中且在30℃下攪拌16 h。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：12%-42% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到(S)-3-(5-(4-((1-(6-((1R,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.3 mg，12.2 μmol，22%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：761.2 (M+H)+。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.99 - 10.94 (m, 1H), 9.66 - 9.59 (m, 1H), 8.16 (s, 0.295H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 6H), 6.97 - 6.75 (m, 5H), 6.47 - 6.33 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.46 (m, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 5H), 2.99 -2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 5H), 2.44 - 2.14 (m, 5H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.28 - 1.04 (m, 2H)。實例40. (I-203) (S)-3-(5-(4-((1-(6-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6S)-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(30 mg，60 μmol，1當量)之混合物中添加THF (2 mL)及10%H ₂SO ₄(2 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。所得溶液用10 ml NaHCO ₃淬滅且用20 mL H ₂O處理，並且用乙酸乙酯(50 mL ×3)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到1-(6-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(25 mg，55 μmol，92%產率)。

步驟2： 將(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，82.5 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-(6-((1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(25 mg，55 μmol，1當量)、AcONa (14 mg，165 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌0.5h，隨後將AcOH (10 mg，165 μmol，9 μL，3當量)、NaBH(OAc) ₃(23 mg，110 μmol，2當量)添加於混合物中且在30℃下攪拌16 h。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：12%-42% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到(3S)-3-[5-[4-[[1-[6-[(1S,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]-3-吡啶基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(12.1 mg，15.9 μmol，28%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：761.1 (M+H) +。

HPLC：在220nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.99 - 10.93 (m, 1H), 9.66 - 9.62 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 0.307H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.19 - 7.10(m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.44 - 6.36 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.75- 3.48 (m, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 5H), 2.45 - 2.15 (m, 5H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 2H)。實例41. (I-330) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1 mmol，1當量)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(234 mg，1.2 mmol，1.2當量)、Na ₂CO ₃(326 mg，3 mmol，3當量)、Pd-118 (67 mg，103 μmol，0.1當量)於二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。所得溶液用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至8/2)純化。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(570 mg，877 μmol，85%產率)。

步驟2： 在N ₂氛圍下，將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(570 mg，877 μmol，1當量)、Pd/C (519 mg，488 μmol，10%純度)、Pd(OH) ₂/C (519 mg，3.7 mmol，10%純度)之混合物添加於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌4 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物藉由逆相SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-i-PrOH (0.1%NH3H2O)]；B%：20%%，等度溶析模式，滯留時間1.373，1.512)純化。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，196 umol，22%產率)、(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，214 μmol，24%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：562.1 (M+H) +

步驟3： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，196 μmol，1當量)之混合物中添加THF (3 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。所得溶液用10 mL NaHCO ₃水溶液淬滅，混合物用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，194 μmol，99%產率)。

步驟4： 將(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(146 mg，291 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，194 μmol，1當量)、AcONa (48 mg，582 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將AcOH (35 mg，582 μmol，33 μL，3當量)、Na(OAc) ₃BH (82 mg，338 μmol，2當量)添加於混合物中且在30℃下攪拌16h。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：26%-56% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(68.6 mg，83 μmol，43%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：828.3 (M+H) +。

HPLC：在220nm下98.948%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.90 (m, 1H), 9.89 - 9.69 (m, 1H), 8.15(s, 0.41 H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.64 - 6.54 (m, 2H), 6.22 - 6.12 (m, 2H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.62 -3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 8H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 4H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 3H), 1.03 (s, 2H)。實例42. (I-329) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，213 μmol，1當量)之混合物中添加THF (3 mL)及H ₂SO ₄(3 mL)。將混合物在70℃下攪拌40min。所得溶液用10 mL NaHCO ₃水溶液淬滅，混合物用50 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之1-[4-[(1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(100 mg，194 μmol，91%產率)。

步驟2： 將S-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(146 mg，291 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-[4-[(1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(100 mg，194 μmol，1當量)、AcONa (48 mg，582 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將AcOH (35 mg，582 μmol，33 μL，3當量)、Na(OAc) ₃BH (82 mg，338 μmol，2當量)添加於混合物中且在30℃下攪拌16 h。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：26%-56% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到 (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(82.6 mg，99 μmol，51%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：828.2 (M+H) +。

HPLC：在220nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.03 - 10.87 (m, 1H), 9.89 - 9.69 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 0.245H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.51 (m, 2H), 6.22 - 6.05 (m, 2H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 8H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.53 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 3H), 1.26 - 1.04 (m, 2H)。實例43. (I-308) 3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-溴-4-碘-苯(600 mg，2.12 mmol，1當量)、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(611.68 mg，2.55 mmol，1.2當量)、(2S)-吡咯啶-2-甲酸(146.50 mg，1.27 mmol，0.6當量)、碘化銅(I) (242.35 mg，1.27 mmol，0.6當量)及K ₂CO ₃(732.79 mg，5.30 mmol，2.5當量)於DMSO (3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物在乙酸乙酯(40 mL×2)與水(50 mL)之間分配。在淬滅反應之後，將反應混合物倒入分液漏斗中且分離。粗產物藉由用PE:EtOAc=3:1溶析之矽膠層析純化。獲得呈白色固體之8-(4-溴苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(260 mg，657.67 μmol，31.01%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：397.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將8-(4-溴苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，253 μmol，1.0當量)、(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸(93.3 mg，278 μmol，1.1當量)、K ₂CO ₃(105 mg，759 μmol，3.0當量)及PdCl ₂(dppf) (18.5 mg，25.3 μmol，0.1當量)於二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LC-MS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加乙酸乙酯(10 mL)來淬滅，隨後用水(10 mL)稀釋且用30 mL乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自100% PE至PE/EtOAc = 4/1)上純化，以得到呈黃色固體之8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(120 mg，0.16 mmol，63%產率，80%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：606.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 在H ₂氛圍下，向8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(0.10 g，0.17 mmol，1.0當量)於EtOH (3 mL)、DCM (3 mL)及EtOAc (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 wt%，0.1 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(30 psi)及30℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮濾液，以得到呈白色固體之8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(65 mg，0.15 mmol，92%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：428.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(60 mg，0.14 mmol，1.0當量)於HCl/MeOH (3 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。 LC-MS (ESI+) m/z：328.2 (M+H)+

步驟5： 向1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(35.0 mg，78.2 μmol，1.0當量)及3-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(28.2 mg，86.0 μmol，1.1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(49.7 mg，235 μmol，3.8當量)。將混合物在20℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。粗物質藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自13%至43%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(16.9 mg，22.3 μmol，28.5%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：759.5 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₇H ₅₂F ₂N ₄O ₃，計算值：758.95，實測值：[M+H] ⁺759.5

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₄) δ: ppm 10.68 - 10.79 (m, 1 H), 9.38 - 10.05 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 3 H), 7.08 (s, 1 H), 7.02 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 6 H), 6.55 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 6.12 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 4.27 - 4.32 (m, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 3.63 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.55 (m, 3 H), 3.02 - 3.16 (m, 5 H), 2.56 - 2.68 (m, 4 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.23 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.73 (d, J=10.97 Hz, 2 H), 1.48 - 1.65 (m, 7 H), 1.07 - 1.17 (m, 2 H)。實例44. (I-319) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-318) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下，向化合物1 (500 mg，855 μmol，1.0當量)及化合物2 (205 mg，855 μmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之混合物中以一份添加Pd(t-Bu ₃P) ₂(87.4 mg，0.2當量，171 μmol)、K ₃PO ₄(545 mg，2.57 mmol，3.0當量)。將混合物攪拌16小時。濃縮混合物且隨後添加水(100 mL)。混合物用EtOAc (80 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱層析(自PE/EtOAc =10/1至4/1)上純化，以得到呈黃色固體之化合物3 (437 mg，707 μmol，82.7%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：618.7(M+H) ⁺。

步驟2： 向化合物3 (430 mg，1當量，696 μmol)於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd(OH) ₂(196 mg，10% Wt，0.2當量，139 μmol)及Pd/C (148 mg，10% Wt，0.2當量，139 μmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物加熱至45℃ (50 psi)且攪拌16小時。LCMS顯示可偵測到所需化合物。過濾粗產物且濃縮濾液，以得到呈黃色固體之粗物質。過濾混合物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件水(FA)-ACN；開始B 60；結束B 90；梯度時間(min) 12；100%B保持時間(min) 2；流速(ml/min) 25)純化，以得到呈黃色固體之化合物4(150 mg，283 μmol，40.7%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：530.5 (M+H) ⁺。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm：7.13 (s, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 3 H), 6.62 - 6.70 (m, 3 H), 6.38 - 6.46 (m, 1 H), 6.32 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 4.31 (br d, J=3.34 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=6.79 Hz, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 3.56 (br d, J=11.21 Hz, 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.14 (d, J=7.27 Hz, 4 H), 2.49 - 2.57 (m, 2 H), 2.25 (br t, J=14.96 Hz, 1 H), 1.77 (br d, J=13.11 Hz, 2 H)。

步驟3： 化合物4 (150 mg，283 μmol，1.0當量)藉由製備型SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；條件CO ₂-i-PrOH(0.1%NH ₃H ₂O)；開始B 25%；結束B 25%；流速(ml/min) 70)分離，以得到呈白色固體之化合物5A (70 mg，0.13 mmol，47%) (Rt =3.908 min)及化合物5B (70 mg，0.13 mmol，47%) (Rt = 4.098 min)。

步驟4： 化合物6A：向化合物5A (50.00 mg，94.42 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (10.77 mg，94.42 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N2乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物6A (30 mg，62.05 μmol，65.72%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：484.21 (M+H)+。

步驟5： 化合物6B：向化合物5B (56.00 mg，105.75 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (12.06 mg，105.75 μmol，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物6B (32 mg，66.18 μmol，62.59%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：484.2(M+H) ⁺。

步驟6： 在25℃下，向化合物6A (30 mg，62.05 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (20.37 mg，62.05 μmol，1.0 當量)及DIEA (8.02 mg，62.05 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(26.30 mg，124.10 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃) - ACN]；B%：52%-80%，11min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之I-319 (39.7 mg，49.88 μmol，80.39%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：796.5 [M+H] ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.94 (br s, 1 H), 9.74 - 9.80 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 3 H), 6.83 - 6.91 (m, 3 H), 6.54 - 6.63 (m, 3 H), 6.20 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H), 4.27 - 4.35 (m, 2 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 3.81 (br d, J=12.99 Hz, 1 H), 3.55 (br s, 2 H), 3.26 - 3.30 (m, 6 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 2.58 - 2.77 (m, 3 H), 2.26 - 2.44 (m, 4 H), 2.18 (br d, J=7.15 Hz, 2 H), 1.93 - 1.98 (m, 1 H), 1.75 (br d, J=12.28 Hz, 4 H), 1.11 - 1.18 (m, 2 H)。

步驟7： 在25℃下，向化合物6B (32 mg，66.18 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加化合物034 (21.73 mg，66.18 μmol，1.0 當量)及DIEA (8.55 mg，66.18 μmol，1.0 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(28.05 mg，132.37 μmol，2.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃) - ACN]；B%：52%-80%，11min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之I-318 (33.1 mg，41.59 μmol，62.84%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：796.6 [M+H] ⁺。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.95 (br s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 3 H), 6.84 - 6.90 (m, 3 H), 6.56 - 6.64 (m, 3 H), 6.21 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J=13.23, 5.01 Hz, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 2 H), 4.18 - 4.23 (m, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 3.56 (br d, J=2.50 Hz, 2 H), 3.28 - 3.31 (m, 6 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 2.60 - 2.76 (m, 3 H), 2.28 - 2.45 (m, 4 H), 2.19 (br d, J=7.03 Hz, 2 H), 1.94 - 1.99 (m, 1 H), 1.59 - 1.81 (m, 4 H), 1.11 - 1.18 (m, 2 H)。實例45. (I-327) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.0 g，1當量，1.5 mmol)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(0.28 g，1.2當量，1.8 mmol)、Na ₂CO ₃(0.48 g，3當量，4.5 mmol)及Pd-118 (98 mg，0.1當量，0.15 mmol)於二噁烷(6 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃及N ₂下加熱4 h。向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用EtOAc (100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，90%，80.3%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：614.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(950 mg，1當量，1.24 mmol)、Pd/C (500 mg，10% Wt，0.378當量，470 μmol)、Pd(OH) ₂/C (500 mg，20% Wt，0.573當量，712 μmol)於MeOH (7 mL)及THF (7 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由HPLC (條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)- ACN]；B%：36%-76%，9 min)純化，隨後藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-EtOH]；B%：25%-25%，min)純化，以得到呈白色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(70 mg，11%，100%純度)及(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，6.1%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：526.1 (M+H) ⁺。

步驟3： (5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，1當量，76 μmol)於THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將10%H ₂SO ₄(1.5 mL)添加至混合物中且在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (10 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(37 mg，99%，97.206%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：480.1 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，81 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(51 mg，1.3當量，0.11 mmol)、乙酸鈉(33 mg，5當量，0.41 mmol)及乙酸(15 mg，14 μL，3當量，0.24 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h，隨後將NaBH(OAc) ₃(34 mg，2當量，0.16 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21.8 mg，34%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：792.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₄₈F ₃N ₅O ₄，計算值：791.37，實測值：[M+H] ⁺792.4。

HPLC ：在220 nm下100%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.73 - 6.55 (m, 3H), 6.21 - 6.08 (m, 3H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.71 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.55 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 3.28 (br s, 5H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 4H), 2.47 (s, 6H), 2.37 (dq, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 3H), 1.23 - 1.09 (m, 2H)。實例46. (I-305) 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(60 mg，1當量，0.12 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫酸(0.12 g，5 mL，10% Wt於水中，1.0當量，0.12 mmol)。將混合物在70℃下攪拌30 min。藉由逐漸添加飽和NaHCO ₃水溶液將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(42 mg，80 μmol，66%產率，84.8%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：466.1(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(42.0 mg，1當量，79.6 μmol)、3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(26.1 mg，1當量，79.6 μmol，HCl鹽)及乙酸鈉(32.7 mg，5當量，398 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h。在20℃下添加乙酸(14.3 mg，13.7 μL，3當量，239 μmol)且再攪拌1 h，隨後將Na(OAc) ₃BH (33.7 mg，2當量，159 μmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um。開始B：21%，結束B：51%。梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 2.7，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27 mg，35 μmol，44%產率，99.2%純度)。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₇F ₂N ₅O ₄，計算值：759.36，實測值：[M+H] ⁺760.3。

HPLC ：在220 nm下99.22%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.99 - 10.92 (m, 1H), 9.79 - 9.69 (m, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 0.443H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 7.06 (s, 3H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 6.16 - 6.08 (m, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.27 (br s, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。實例47. (I-306) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在r.t.下，將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(97.9 mg，0.1當量，150 μmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1當量，1.50 mmol)、苯硼酸(275 mg，1.5當量，2.25 mmol)及碳酸鈉(478 mg，3當量，4.51 mmol)於二噁烷(20 mL)及H ₂O (5 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在50℃下加熱16小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.3)顯示偵測到新斑點。過濾混合物且濾餅用EtOAc (150 mL)洗滌。濾液用H ₂O (150 mL)處理，用EtOAc (150 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈棕色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，1.7 mmol，88.1%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，1當量，1.7 mmol)、氫氣(3.4 mg，1當量，1.7 mmol)、Pd/C (550 mg，10% Wt)及Pd(OH) ₂/C(550 mg，20% Wt)於THF (30 mL)及MeOH (30 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈棕色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(839 mg，1.52 mmol，91%,，89.50%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：494.3(M+H) ⁺。

步驟3： 棕色固體藉由SFC純化。管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；開始時：B (35%)；結束時：B (35%)；流速(ml/min) 80。將水相凍乾至乾，以得到呈無色油狀物之(5*S,6*R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(341 mg，688 μmol，45.2%，99.58%純度)、呈無色油狀物之(5*R,6*S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(350 mg，684 μmol，45.0%，96.44%純度)及呈白色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8-氟-6-苯基萘-2-醇(52 mg，0.10 mmol，6.7%，93%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：494.1及472.1 (M+H) ⁺

步驟4： 向(5*S,6*R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，1當量，0.18 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10%硫酸(0.17 g，5 mL)。將混合物在70℃下攪拌30 min。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((1*S,2*R)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，222 μmol，99.5%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：466.0 (M+H) ⁺。

步驟5： 將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，222 μmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(81.1 mg，1當量，222 μmol)及乙酸鈉(91.2 mg，5當量，1.11 mmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，隨後在20℃下添加乙酸(40.1 mg，38.1 μL，3當量，667 μmol) 1 h，接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(94.2 mg，2當量，445 μmol)添加至混合物中，且隨後將混合物在25℃下攪拌16 h。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um。開始B：20%，結束B：60%。梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 3，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(57.9 mg，76.2 μmol，34.3%，100%純度)。

HPLC ：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.98 - 10.90 (m, 1H), 9.78 - 9.67 (m, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 0.124H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.93 - 6.83 (m, 4H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 6.18 - 6.09 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 6H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.39 - 2.17 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。實例48. (I-309) 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1.0當量，0.17 mmol)、3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(80 mg，1.3當量，0.22 mmol)以及乙酸鈉(69 mg，5當量，0.84 mmol)及乙酸(30 mg，29 μL，3當量，0.50 mmol)之混合物稀釋於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中且攪拌1 h。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(71 mg，50 μL，2當量，0.34 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(61 mg，46%，99.262%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：778.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₄，計算值：777.35，實測值：[M+H] ⁺778.4。

HPLC ：在220 nm下99.262%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 5H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.61 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 3H), 3.70 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.28 (br s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 7H), 2.49 - 2.15 (m, 6H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.16 (br d, J=9.8 Hz, 2H)。實例49. (I-310) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，將1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，1當量，0.11 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(50 mg，1.3當量，0.14 mmol)以及乙酸鈉(43 mg，5當量，0.53 mmol)及乙酸(19 mg，18 μL，3當量，0.32 mmol)之混合物稀釋於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中持續1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(45 mg，2當量，0.21 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。將混合物添加至H ₂O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21.6 mg，26%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：778.4 (M+H) ⁺。

HPLC ：在220 nm下100%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 5H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.70 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 8H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.24 - 1.09 (m, 2H)。實例50. (I-292) 1-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50.0 mg，101 μmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (173 mg，117 μL，15當量，1.52 mmol)。將混合物在20℃下攪拌30 min。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：448.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(35.0 mg，78.2 μmol，1.0當量)及1-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(28.3 mg，86.0 μmol，1.1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(49.7 mg，235 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自13%至43%，梯度時間(min)：14，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之1-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14.9 mg，19.6 μmol，25.1%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：760.4 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₆H ₅₁F ₂N ₅O ₃，計算值：759.94，實測值：[M+H] ⁺760.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₄) δ: ppm 10.25 (s, 1 H), 9.66 - 9.77 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.12 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 6 H), 6.55 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 6.12 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 4.79 - 4.79 (m, 1 H), 4.30 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 3 H), 3.47 - 3.55 (m, 2 H), 3.27 - 3.31 (m, 4 H), 3.04 - 3.17 (m, 4 H), 2.67 (t, J=6.40 Hz, 3 H), 2.34 (d, J=14.40 Hz, 3 H), 2.25 (d, J=7.20 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=12.80 Hz, 2 H), 1.45 - 1.67 (m, 7 H), 1.05 - 1.19 (m, 2 H)。實例51. (I-281) 3-(4-((S)-7-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，向化合物 1(20.00 mg，57.17 μmol，1.0 當量，HCl)於MeOH (1 mL)及DCM (2 ml)中之溶液中添加化合物 2(12.79 mg，28.58 μmol，0.5 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH ₃(OAc) ₃(12.12 mg，57.17 μmol，1.0 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：17%-47%，14min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-281(22.8 mg，30.61 μmol，53.54%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：745.4 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₀F ₂N ₄O ₃，計算值：744.93，實測值：[M+H] ⁺745.4。 HPLC：在220 nm下100%純度

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.74 (s, 1 H), 9.63 - 9.86 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 4 H), 6.55 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 6.12 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 4.29 - 4.34 (m, 1 H), 3.67 (br dd, J=10.43, 4.95 Hz, 2 H), 3.51 (br d, J=11.68 Hz, 2 H), 3.44 - 3.47 (m, 1 H), 3.42 (br d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.09 - 3.24 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, 3 H), 2.38 - 2.45 (m, 2 H), 2.26 (br d, J=6.91 Hz, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.97 - 2.03 (m, 1 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 4 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.01 - 1.16 (m, 4 H)。實例52. (I-282) 3-(4-((R*)-7-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，1當量，0.10 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(0.09 g，0.05 mL，9當量，0.9 mmol)及水(0.5 mL)。將混合物在40℃下攪拌0.5 h。反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃飽和溶液將pH值調整至8，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，89 μmol，88%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：448.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40.0 mg，89.4 μmol，1.0當量)及3-(4-((R)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(33.6 mg，107 μmol，1.2當量)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75.8 mg，358 μmol，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm，水(水(NH ₄HCO ₃)-ACN)作為移動相，自60%至90%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之3-(4-((R)-7-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(27.6 mg，37.1 μmol，41.5%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：745.4 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₆H ₅₀F ₂N ₄O ₃，計算值：744.93，實測值：[M+H] ⁺745.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.11 - 7.19 (m, 4 H), 7.03 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 6.80 - 6.89 (m, 4 H), 6.63 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 6.24 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 4.29 (d, J=2.80 Hz, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 3.48 - 3.56 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.27 (d, J=9.40 Hz, 1 H),3.15 - 3.21 (m, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 3 H), 2.49 - 2.60 (m, 4 H), 2.34 - 2.44 (m, 2 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 4 H), 1.54 - 1.64 (m, 1 H), 1.25 - 1.33 (m, 2 H)。實例53. (I-277) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，向化合物 1(90.0 mg，237 μmol，1.0當量)於MeOH (2 mL)及DCE (3 mL)中之溶液中添加化合物 2(53.0 mg，118 μmol，0.5當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH ₃(OAc) ₃(151.00 mg，105 μL，711 μmol，3.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：13%-43%，11min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-277(46.1 mg，59.5 μmol，25.1%)。LC-MS (ESI+) m/z：775.3 [M+H] ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₄₈F ₂N ₆O ₄，計算值：774.91，實測值：[M+H] ⁺775.3

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.05 (s, 1 H), 9.64 - 9.80 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 3 H), 7.08 (s, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 6 H), 6.55 - 6.63 (m, 3 H), 6.13 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=12.64, 5.25 Hz, 1 H), 4.31 (br d, J=3.58 Hz, 1 H), 3.46 - 3.71 (m, 4 H), 3.30 (br s, 5 H), 3.08 (br s, 4 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.52 - 2.74 (m, 6 H), 2.34 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 2.19 (br d, J=7.15 Hz, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 1.09 - 1.20 (m, 2 H)。實例54. (I-278) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，向化合物 1(80 mg，0.18 mmol，1 當量)於DCM (3 mL) 中之混合物中添加HCl/二噁烷(3 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。LCMS (RLN-NB-2491-8-R1A1)顯示反應完成。濃縮反應混合物，以得到呈黃色固體之化合物 2(60 mg，80%純度，77%產率)，其直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：344.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 在25℃下，向化合物 2(50 mg，0.15 mmol，1 當量)於MeOH (3 mL)及DCE (3 mL)中之混合物中添加化合物 3(46 mg，0.10 mmol，0.7 當量)及NaBH(OAc) ₃(62 mg，0.29 mmol，2 當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。LCMS (RLN-NB-2491-10-R1A)顯示反應完成。濃縮反應混合物以得到粗物質，其藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 × 30 mm x 5 μm；條件：水(FA)-ACN；開始B：13；結束B：43；梯度時間(min)：12；100% B保持時間(min)：2；流速(mL/min)：25；注射次數：8)純化，以得到呈白色固體之 I-278(41.0 mg，36%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：775.5 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈F ₂N ₆O ₄，計算值：774.91，實測值：[M+H] ⁺775.5。 HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.06 (s, 1H), 9.77 - 9.68 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 6H), 6.64 - 6.55 (m, 3H), 6.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 4.31 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.30 (br s, 7H), 3.08 (br s, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)。實例55. (I-289) 1-(4-((R)-7-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，向化合物 1(100 mg，241 μmol，1 當量)於DCM (4 mL)中之混合物中添加HCl/二噁烷(4 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。LCMS (RLN-NB-2491-13-R1B)顯示反應完成。濃縮反應混合物，以得到呈黃色固體之化合物 2(70 mg，92%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：315.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在25℃下，向化合物 2(70 mg，0.22 mmol，2 當量)於MeOH (3 mL)及DCE (3 mL)中之混合物中添加化合物 3(50 mg，0.11 mmol，1 當量)及NaBH(OAc) ₃(71 mg，0.34 mmol，3 當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。LCMS (RLN-NB-2491-14-R1A)顯示反應完成。濃縮反應混合物以得到粗物質，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150 × 30 mm x 5 μm；條件：水(NH ₄HCO ₃)-ACN；開始B：65；結束B：95；梯度時間(min)：11；100% B保持時間(min)：2；流速(mL/min)：25；注射次數：1)純化，以得到呈白色固體之 I-289(17.9 mg，21%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：746.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₉F ₂N ₅O ₃，計算值：745.92，實測值：[M+H] ⁺746.3。

HPLC：在220 nm下99.33%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ = 7.20 - 7.12 (m, 6H), 6.91 - 6.83 (m, 4H), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (br d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.80 (t, J= 6.7 Hz, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 3H)。實例56. (I-227) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-((S)-1-環丙基乙基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-228) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-((R)-1-環丙基乙基)-4,4-二氟-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在-70℃下，歷時1小時向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5g，4.774 mmol，1.0當量)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.3 mL，5.728 mmol，1.2當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1 h，隨後在0℃下逐滴添加於THF (25 mL)中之6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.651 g，5.728 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加NH ₄Cl來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1)上純化，以得到呈棕色固體之 化合物3(1.5 g，2.9 mmol，60%產率)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：524.2 (M+H) ⁺

步驟2： 在室溫下，將6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.5 g，1當量，2.9 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加至 HCl/MeOH (15 mL，4 M)中。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加NaHCO ₃淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL x 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，2.1 mmol，75%產率，90%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：506.2 (M+H) ⁺

步驟3： 向1-(4-(6-(苄氧基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.20 g，2.37 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(0.77 g，2.37 mmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL水來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL DCM (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL DCM (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1)上純化，以得到呈黃色固體之 化合物5(1.06 g，1.86 mmol，78%產率)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：586.2 (M+H) ⁺

步驟4： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.30 g，2.22 mmol，1.0當量)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(475 mg，2.45 mmol，1.1當量)、PdCl ₂(dppf) (163 mg，222 μmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(922 mg，6.67 mmol，3.0當量)於二噁烷(16 mL)及水(4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌2小時。LC-MS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用15 mL EA (5 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 4/1)上純化，以得到呈紅色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(1-環丙基乙烯基)-4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300 mg，0.47 mmol，21%產率，90%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：572.4 (M+H) ⁺

步驟5： 在H ₂氛圍下，向 化合物7(0.300 g，525 μmol，1.0當量)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (27.9 mg，262 μmol，0.5當量)及Pd(OH) ₂(36.8 mg，0.5當量，262 μmol)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及40℃下攪拌5小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自75%至100%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之6-(1-環丙基乙基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(60 mg，0.12 mmol，23%產率)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.2 (M+H) ⁺

步驟6： 化合物8 (90 mg，0.19 mmol，1.0當量)藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；自20%至20%；流速：70 mL/min)純化，以得到均呈白色固體之 化合物9(45 mg，93 μmol，50%產率)及 化合物9A(45 mg，93 μmol，50%產率)。 化合物9：LC-MS (ESI+) m/z：486.2(M+H)+ 化合物9A：LC-MS (ESI+) m/z：486.2(M+H)+

步驟7： 向 化合物9(15 mg，1當量，31 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(92 mg，50 μL，30當量，0.94 mmol)及水(0.5 mL)。將混合物在40℃下攪拌20 min。LCMS顯示反應完成。用1N NaHCO ₃中和混合物至pH=8。混合物用EtOAc (15 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 化合物10(10 mg，21 μmol，67%)。 LC-MS (ESI+) m/z：440.3(M+H)+

步驟8： 向 化合物9A(15 mg，1當量，31 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(92 mg，50 μL，30當量，0.94 mmol)及水(0.5 mL)。將混合物在40℃下攪拌20 min。LCMS顯示反應完成。用1N NaHCO ₃中和混合物至pH=8。混合物用EtOAc (15 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 化合物10A(10 mg，21 μmol，67%)。 LC-MS (ESI+) m/z：440.3(M+H)+

步驟9： 向 化合物10(10.00 mg，22.75 μmol，1.0當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(7.471 mg，22.75 μmol，1.0當量)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.47 mg，68.25 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm，水(NH ₄HCO ₃)-ACN)作為移動相，自60%至90%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之化合物 I-227(6.00 mg，7.98 μmol，35.1%)。LC-MS (ESI+) m/z：752.4(M+H) ⁺ LCMS：對於C ₄₄H ₅₁F ₂N ₅O ₄，計算值：751.92，實測值：[M+H] ⁺752.4

HPLC：在220 nm下97.69%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 5 H), 7.00 (d, J=9.60 Hz, 2 H), 6.68 (m, 1 H), 6.52 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.41 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.73 - 3.78 (m, 2 H), 3.37 - 3.41 (m, 4 H), 2.81 - 2.95 (m, 2 H), 2.76 - 2.81 (m, 3 H), 2.62 - 2.66 (m, 4 H), 2.41 - 2.56 (m, 2 H), 2.35 (d, J=6.80 Hz, 2 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 1.96 (d, J=12.80 Hz, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 3 H), 1.22 - 1.30 (m, 2 H), 1.09 - 1.16 (m, 1 H), 0.96 - 0.99 (m, 3 H), 0.78 (t, J=7.20 Hz, 4 H)。

步驟10： 向 化合物10A(10 mg，23 μmol，1.0當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.2 mg，25 μmol，1.1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14 mg，68 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm，水(水(NH ₄HCO ₃)-ACN)作為移動相，自60%至90%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之化合物 I-228(8.2 mg，11 μmol，48%)。 LC-MS (ESI+) m/z：752.4(M+H) ⁺ LCMS：對於C ₄₄H ₅₁F ₂N ₅O ₄，計算值：751.92，實測值：[M+H] ⁺752.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 5 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 6.70 (m, 1 H), 6.54 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 4.43 (d, J=6.00 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=10.40 Hz, 2 H), 3.39 - 3.43 (m, 4 H), 2.84 - 2.94 (m, 2 H), 2.78 - 2.82 (m, 3 H), 2.67 (s, 1 H), 2.45 - 2.57 (m, 2 H), 2.38 (d, J=6.80 Hz, 2 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 1.98 (d, J=12.40 Hz, 2 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 1.40 - 1.48 (m, 3 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.10 - 1.17 (m, 1 H), 0.97 - 1.01 (m, 3 H), 0.74 - 0.94 (m, 4 H)。實例57. (I-297) 3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮及(I-298) 3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-4,4-二氟-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮之製備 步驟1： 將化合物 1A(873.00 mg，1.77 mmol，1.0 當量)、化合物 4C(215.31 mg，1.77 mmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(488.11 mg，3.53 mmol，2.0 當量)及Pd(dppf)Cl ₂(115.09 mg，176.59 μmol，0.1 當量)於二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：水(NH ₄HCO ₃)-ACN；B%：85%-100%，10 min)純化，以得到呈白色固體之化合物 1B(600.00 mg，1.22 mmol，69.12%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：582.2(M+H) ⁺。

步驟2： 向化合物 1B(1.5 g，2.58 mmol，1.0 當量)於MeOH (3 ml)及THF (3 ml)中之溶液中添加Pd/C (1.37 g，1.29 mmol，10%純度，0.5 當量)。將混合物在H ₂下於25℃及15 Psi下攪拌4小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：50%-80%，12min)純化，以得到呈白色固體之化合物 1C(1.00 g，2.03 mmol，78.57%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：494.5(M+H) ⁺。

步驟3： 化合物 1C(840.00 mg)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm，10 µm)，條件：CO ₂-EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)，開始B 30%，結束：B 30%，流速(ml/min)：70)分離以得到化合物 1D(401.00 mg，547.02 μmol，45.00%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：494.3(M+H) ⁺。

步驟4： 向化合物 1D(80.00 mg，0.16 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(0.37 g，0.20 mL，10% Wt，0.37 mmol，2.3當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物 1(65.00 mg，0.15 mmol)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：448.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 在25℃下，向化合物 1(100.00 mg，275 μmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)及DCE (3 ml)中之溶液中添加化合物 2(61.5 mg，137 μmol，0.5當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH ₃(OAc) ₃(58.2 mg，40.7 μL，275 μmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之化合物 3(120.00 mg，158 μmol，57.5%)。

LC-MS (ESI+) m/z：759.3 [M+H] ⁺。

步驟6： 化合物 3(120.0 mg，158.0 μmol，1.0當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250 mm x 30 mm，10 µm)，條件：MeOH-ACN，開始B 50%，結束B 50%，開始B 25%，結束B 25%，流速(mL/min)：80)分離，以得到呈白色固體之 I-297(25.1 mg，33.1 μmol，20.9%)及呈白色固體之 I-298(23.1 mg，30.4 μmol，19.3%)。

I-297：LC-MS (ESI+) m/z：759.3(M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈F ₂N ₆O ₃，計算值：758.91，實測值：[M+H] ⁺759.3。 HPLC：在220 nm下100%純度

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.86 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.94 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 6.83 - 6.93 (m, 6 H), 6.57 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 6.14 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 4.31 (br d, J=2.98 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=9.18, 5.13 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67 (br d, J=13.83 Hz, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.18 - 3.32 (m, 5 H), 2.52 - 2.70 (m, 6 H), 2.10 - 2.37 (m, 6 H), 1.76 (br d, J=12.52 Hz, 2 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.07 - 1.28 (m, 3 H)。

I-298 ：LC-MS (ESI+) m/z：759.3(M+H) ⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.85 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.94 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 3 H), 7.08 (s, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 6 H), 6.57 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 6.13 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 4.30 (br d, J=3.93 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=9.18, 5.13 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.50 - 3.56 (m, 2 H), 3.21 (br s, 5 H), 2.53 - 2.69 (m, 6 H), 2.10 - 2.37 (m, 6 H), 1.75 (br d, J=12.52 Hz, 2 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 1.09 - 1.26 (m, 3 H)。實例58. (I-4) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向2-溴-5-羥基苯甲酸(1 g，5 mmol)、K ₂CO ₃(1 g，10 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加BnBr (2 g，10 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.3)指示形成新斑點。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2*15 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸苄酯(1.7 g，90%產率)。 TLC：石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.3

步驟2： 向5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸苄酯(1.7 g，4.3 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加KOH (1.3 mL，13 mmol)。將混合物在50℃下攪拌4小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.3)指示形成新斑點。根據TLC，反應為乾淨的。將混合物溶於水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2*30 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸(1.2 g，91%產率)。 TLC：石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.3

步驟3： 在0℃下，歷時30min向5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸(1.2 g，3.9 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加BH ₃(1 M於THF中，9.8 mL，9.8 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌且在70℃下回流2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.3)指示形成新斑點。根據TLC，反應為乾淨的。在0℃下反應混合物藉由添加MeOH來淬滅，隨後用30 mL EtoAc (10 mL * 3)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到黃色固體。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)純化且真空濃縮有機層，以得到呈白色固體之(5-(苄氧基)-2-溴苯基)甲醇(900 mg，75%產率)。 TLC：石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.3

步驟4： 向(5-(苄氧基)-2-溴苯基)甲醇(3 g，1.0當量，0.01 mol)、CuI (0.2 g，0.03 mL，0.1當量，1 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加雙-(三苯基膦基)-氯化鈀(0.7 g，0.1當量，1 mmol)、DIEA (4 g，5 mL，3當量，0.03 mol)及苯乙炔(2 g，2 mL，1.5當量，0.02 mol)。將混合物在120℃及N ₂下攪拌隔夜12小時。向混合物中添加水(50 mL)且用乙酸乙酯(2 * 50 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)純化，以得到呈黃色固體之(5-(苄氧基)-2-(苯基乙炔基)苯基)甲醇(1.8 g，4.5 mmol，77.8%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：315.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(5-(苄氧基)-2-(苯基乙炔基)苯基)甲醇(500 mg，1當量，1.24 mmol)於MeCN (24 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(312 mg，3當量，3.71 mmol)及碘(942 mg，3當量，3.71 mmol)。將混合物在25℃及N ₂下攪拌12小時。向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 * 30 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-4-碘-3-苯基-1H-異色烯(110 mg，250 µmol，20.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 8H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 2H), 5.16 - 5.13 (m, 2H)

步驟6： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1當量，1.09 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(168 mg，1.1當量，1.20 mmol)、碳酸鈉(348 mg，3當量，3.28 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(71.3 mg，0.1當量，109 µmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。在20℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，且用50 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(520 mg，76.3%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：564.3 (M+H) ⁺

藉由TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.4)確認

步驟7： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1當量，887 µmol)、Pd/C (472 mg，10% Wt)於MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌12小時。將反應混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。

對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)，移動相：A：超臨界CO ₂，B：MEOH (0.1%NH ₃H ₂O)，在80mL/min下A:B =60:40；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm。

將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(164 mg，345 µmol，38.9%)及(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(174 mg，366 µmol，41.2%)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：476.2 (M+H) ⁺

步驟8： (3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(100 mg，200.18 umol，92%純度，1 當量)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌12小時。反應混合物用H ₂O (15 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL * 3)萃取。合併的有機層用15 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，183.79 umol，91.81%產率，95%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：414.2 (M+H) ⁺

步驟9： 將1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，114.87 umol，95%純度，1 當量)、HOAc (20.69 mg，344.61 umol，19.71 uL，3 當量)、NaOAc (47.12 mg，574.36 umol，5 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(56.58 mg，172.31 umol，1.5 當量，p-TSA鹽)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h，將NaCNBH ₃(48.69 mg，229.74 umol，2 當量)添加至反應中，隨後將混合物在20℃下攪拌12小時。反應混合物用15 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (5 mL * 3)萃取。合併的有機層用15 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32 mg，44.08 umol，38.38%產率，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：726.4 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下100%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.99 - 10.92 (m, 1H), 9.31 - 9.27 (m, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 0.516 H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 7H), 6.80 -6.75 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 2H), 6.59 - 6.53 (m, 4H), 5.13 - 4.98 (m, 3H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H),3.56 - 3.44 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.53 (br d, J= 2.0 Hz, 9H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。實例59. (I-3) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(90 mg，182.12 umol，93%純度，1 當量)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌12小時。反應混合物用15 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (5 mL * 3)萃取。合併的有機層用15 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，181.86 umol，99.85%產率，94%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：414.2 (M+H) ⁺

步驟2： 將1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，113.66 umol，94%純度，1 當量)、HOAc (20.48 mg，340.99 umol，19.50 uL，3 當量)、NaOAc (46.62 mg，568.31 umol，5 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55.98 mg，170.49 umol，1.5 當量，p-TSA鹽)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h，將NaCNBH ₃(48.18 mg，227.32 umol，2 當量)添加至反應中，隨後將混合物在20℃下攪拌12小時。反應混合物用15 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (5 mL * 3)萃取。合併的有機層用15 mL 鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29.6 mg，40.78 umol，35.88%產率，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：726.4 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下100%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.98 - 10.93 (m, 1H), 9.34 - 9.27 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 0.331H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 7H), 6.83 - 6.75(m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 4H), 5.12 - 4.98 (m, 3H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.63- 3.42 (m, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.53 (br d, J= 2.0 Hz, 9H), 2.43 - 2.15 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 1.28 - 1.07 (m, 2H)。實例60. (I-122) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-7'-羥基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-羥基環己烷-1-甲酸乙酯(8.00 g，1當量，46.5 mmol)、1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(19.3 g，1.5當量69.7 mmol)、四正丁基碘化銨(1.72 g，1.4 mL，0.1當量，4.65 mmol)、氫化鈉(4.65 g，3.9 mL，60% Wt，2.5當量，116 mmol) 於THF (100 mL)及DMF (10 mL)中之混合物在25℃下保持16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。在0℃下，向反應混合物中添加50 mL水且用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL * 2)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在45 mL/min下0~15%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到產物1-((3-(苄氧基)苄基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯(13 g，35 mmol，76%)。

步驟2： 向1-((3-(苄氧基)苄基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯(12.00 g，1當量，32.57 mmol)於THF (50 mL)及MeOH (50 mL)中之溶液中添加NaOH (5.211 g，32.57 mL，4 M 4當量，130.3 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。用2N HCl將混合物調整至pH～4。添加100 mL H ₂O，且混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-((3-(苄氧基)苄基)氧基)環己烷-1-甲酸(8 g，0.02 mol，70%)。

步驟3： 將2,2,2-三氟乙酸酐(9.25 g，6.12 mL，5當量，44.1 mmol)添加至於DCM (30 mL)中之1-((3-(苄氧基)苄基)氧基)環己烷-1-甲酸(3.00 g，1當量，8.81 mmol) 中。將反應在0℃下攪拌30 min。將反應在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加100 mL水，且混合物用乙酸乙酯(200 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。白色固體藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且將有機層真空濃縮，以得到620 mg呈黃色固體之7'-(苄氧基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-酮。620 mg之7'-(苄氧基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-酮藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um A：水(FA) B：ACN；開始時：A (42%)及B (58%)；結束時：A：(5%)及B (98%)；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之7'-(苄氧基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-酮(300 mg，931 µmol，10.6%)。

步驟4： 將1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(584.78 mg，2當量，1.8610 mmol)、攪拌棒及THF (10 mL)添加至烘箱乾燥且用氮氣吹掃的100 mL三頸圓底燒瓶，隨後將其抽空且用氬氣(x3)再填充，之後將反應容器冷卻至25℃ (乾冰/EtOH)。所得混合物在-68℃ (乾冰/EtOH)下歷時2 min逐滴添加正丁基鋰(89.41 mg，558.31 µL，2.5 M，1.5當量，1.3958 mmol)來處理，同時在-68℃ (乾冰/EtOH)下再攪拌30 min。所得混合物歷時5 min逐滴添加於THF (2 mL)中之7'-(苄氧基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-酮(300.000 mg，1當量，930.52 μmol)來處理，且將反應容器移出至r.t.，同時在-68℃下再攪拌2 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.4)。反應混合物歷時3 min逐滴添加飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)來處理，用EtOAc (50 mL x 3)萃取，且合併的萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮至乾以得到粗產物，隨後對其進行矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)，以得到呈黃色固體之7'-(苄氧基)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-醇(300 mg，538 µmol，46.9%)。

步驟5： 將7'-(苄氧基)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-醇(300 mg，1當量，538 µmol)、Pd/C (286 mg，10% Wt，0.5當量，269 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂(15 psi)吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需MS。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物(0.5 g，純度約90%)，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCELOJ (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH ₃-H ₂O EtOH]；B%：35%-35%，min)進一步分離，以得到呈黃色油狀物之(S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(110 mg，244 µmol，45.3%)及(R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(100 mg，221 µmol，43%)。

步驟6： (S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(100 mg，1當量，221 µmol)於10% H ₂SO ₄(10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌3小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用100 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。反應物無需進一步純化即用於下一步驟。

步驟7： 向(S)-1-(4-(7'-羥基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，1當量，0.17 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(86 mg，1當量，0.17 mmol)於DCM (3 mL)、MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(42 mg，3當量，0.52 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(73 mg，2當量，0.35 mmol)及乙酸(31 mg，30 µL，0.52 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1， R _f= 0.4)顯示形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 18%-48%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-7'-羥基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(25.1 mg，35.0 µmol，20%，100%純度)。

LCMS：對於C ₄₃H ₅₁N ₅O ₅，計算值：717.39，實測值：[M+H]+ 718.2。

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 8.16 (s, 0.29H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (br s, 2H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.60 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.29 (br s, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.22 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (br d, J=11.7 Hz, 3H), 1.67 (br s, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 5H), 1.31 - 1.14 (m, 4H), 1.09 (br s, 2H)。實例61. (I-123) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-7'-羥基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(100 mg，1當量，221 µmol)於10% ₂SO ₄(10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌3小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用100 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用 50 mL鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。反應物無需進一步純化即用於下一步驟。

步驟2： 向(R)-1-(4-(7'-羥基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，1當量，0.15 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(74 mg，1當量，0.15 mmol)於DCM (3 mL)、MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(36 mg，3當量，0.44 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63 mg，2當量，0.30 mmol)及乙酸(27 mg，26 µL，3當量，0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (DCM/MeOH=10/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 18%-48%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-7'-羥基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29.8 mg，41.5 µmol，28%，100%純度)。

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.14 (s, 0.49H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (br s, 2H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.60 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 6H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.2 Hz, 3H), 1.68 (br s, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 5H), 1.31 - 1.14 (m, 4H), 1.09 (br s, 2H)。實例62. (I-417) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3*R,4*R)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2-羥基-2-苯基丙酸甲酯(4.9 g，1當量，27 mmol)、1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(11 g，1.5當量，41 mmol)、TBAI (1.0 g，0.1當量，2.7 mmol)及氫化鈉(2.7 g，60% Wt.，2.5當量，68 mmol)於THF (50 mL)及DMF (20 mL)中之混合物在25℃下保持16小時。LCMS顯示17.4%及17.9%所需MS。在0℃下，向反應混合物中添加300 mL水且用乙酸乙酯(500 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1，UV)顯示觀測到兩個主要新斑點。反應用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。LCMS顯示92.2%及88.4%所需MS。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-苯基丙酸(1.9 g，4.8 mmol，18%，92.199%純度)。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-苯基丙酸甲酯(2.65 g，6.22 mmol，23%，88.4%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：399.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 40 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。向2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-苯基丙酸甲酯(2.65 g，1當量，7.04 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.50 g，1.2當量，8.45 mmol)。將反應在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示33.2%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-2-苯基丙酸甲酯。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 10% EtOAc)。LCMS顯示76%所需MS。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-2-苯基丙酸甲酯(3.2 g，5.3 mmol，76%，76%純度)。藉由NMR確認。LC-MS (ESI ⁺) m/z：479.0(M+H) ⁺。

步驟3： 將2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-2-苯基丙酸甲酯(3.2 g，76% Wt.，1當量，5.3 mmol)及NaOH (1.1 g，8.9 mL，3莫耳濃度，5當量，27 mmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物在50℃下保持16小時。LCMS顯示71%所需MS。在0℃下，將反應混合物添加至200 mL 1 N HCl中且用乙酸乙酯(200 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到兩個主要新斑點。反應用水(300 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-2-苯基丙酸。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 15% EtOAc)。LCMS顯示85.8%所需MS。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-2-苯基丙酸(1.65 g，3.21 mmol，60%，85.8%純度)。藉由NMR確認。LC-MS (ESI+) m/z：458.0 (M+H) ⁺

步驟4： 40 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。在r.t下歷時30 min，將O,N-二甲基-羥胺HCl鹽(375 mg，1.2當量，3.85 mmol)添加至於DMF (15 mL)中之2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-2-苯基丙酸(1.65 g，1當量，3.21 mmol)、DIEA (1.24 g，1.66 mL，3當量，9.62 mmol)中且添加至HATU (1.83 g，1.5當量，4.81 mmol)中。小瓶用橡膠隔片密封。將反應在r.t.下攪拌隔夜。LCMS顯示20.08%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL *2)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基丙醯胺。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基丙醯胺(1.9 g，3.5 mmol，89%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：506.1 (M+H) ⁺

步驟5： 三頸瓶配備有磁力攪拌器。將2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基丙醯胺(1.9 g，1當量，3.5 mmol)於THF (25 mL)中之溶液在-78℃及N ₂氛圍下攪拌30 min，隨後在-78℃下添加三級丁基鋰(5.9 mL，1.3莫耳濃度，2.2當量，7.7 mmol)。將反應在N2氛圍及-78℃至25℃下攪拌16小時。LCMS顯示65.9%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈無色油狀物之7-(苄氧基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-酮。對黑色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-酮(960 mg，2.72 mmol，78%，97.47%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：345.0(M+H) ⁺。

步驟6： 將1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.71 g，2當量，5.43 mmol)、攪拌棒及THF (15 mL)添加至烘箱乾燥且用氮氣吹掃的100 mL三頸圓底燒瓶，隨後將其抽空且用N ₂(x3)再填充，之後將反應容器冷卻至-70℃ (乾冰/EtOH)。所得混合物在-70℃ (乾冰/EtOH)下歷時2 min逐滴添加於己烷中之2.5 M正丁基鋰(1.74 mL，2.5莫耳濃度，1.6當量，4.35 mmol)來處理。同時在-70℃ (乾冰/EtOH)下再攪拌1小時。所得混合物歷時5 min逐滴添加於THF(5 mL)中之7-(苄氧基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-酮(960 mg，1當量，2.72 mmol)來處理，且將反應容器移出至r.t.，同時在25℃下再攪拌16小時。LCMS顯示68.565%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-醇。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈棕色固體之7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-醇(1.5 g，2.4 mmol，87%，91.73%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：580.3(M+H) ⁺。

步驟7： 8 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。在0℃下，將2,2,2-三氟乙酸(531.02 mg，345.9 μL，9當量，4.7 mmol) 及三乙基矽烷(0.54 g，0.85 mL，10當量，4.7 mmol)添加至7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-醇(300 mg，1當量，517.5 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌1小時。LCMS顯示55.3%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取。將反應物真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(100 mg，155 μmol，29.9%，87.263%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：564.3 (M+H) ⁺。

步驟8： 在N ₂氛圍下，向1-(4-(7-(苄氧基)-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(50 mg，1當量，77 μmol)於MeOH (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加Pd/C(82 mg，10% Wt.)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在15 Psi H ₂(0.16 mg，1當量，77 μmol)及50℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到58.629%所需MS。過濾混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um))；移動相：[0.1% NH ₃.H ₂O EtOH]；B%：55%-55%)進一步分離，以得到呈白色固體之(3*R,4*R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-3-苯基異色烷-7-醇(10 mg，21 μmol，27%)及(3*S,4*S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-3-苯基異色烷-7-醇(12 mg，25 μmol，33%)。LC-MS (ESI+) m/z：474.3 (M+H) ⁺。

步驟9： 將1-(4-((3*R,4*R)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，69 μmol)在70℃下於硫酸(3 mL，10% Wt.)及THF (3 mL)中攪拌16小時。LCMS顯示98.775%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(10 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((3*R,4*R)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，69 μmol，98.775%純度，粗物質)。LC-MS (ESI+) m/z：428.2(M+H) ⁺。

步驟10： 向1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，98.775% Wt.，1當量，69 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(40 mg，1.2當量，83 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(17 mg，3當量，0.21 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(29 mg，2當量，0.14 mmol)及乙酸(12 mg，12 μL，3當量，0.21 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到85.2%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um 相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-45%，8min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3*R,4*R)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.6 mg，18.4 μmol，27%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：740.2(M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₅計算，實測值：[M+H] ⁺740.2。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = ppm 10.95 (s, 1 H) 8.93 - 9.23 (m, 1 H) 8.18 (s, 0.4H) 7.53 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.51 Hz, 2 H) 7.28 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.06 (br d, J=10.97 Hz, 4 H) 6.83 (dd, J=10.43, 8.76 Hz, 3 H) 6.46 (dd, J=8.46, 2.50 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=16.09 Hz, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 4.30 - 4.45 (m, 2 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 3.63 (br d, J=11.68 Hz, 2 H) 3.26 - 3.30 (m, 8 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.58 - 2.65 (m, 3 H) 2.34 - 2.40 (m, 1 H) 2.23 (br d, J=7.39 Hz, 2 H) 1.95 - 2.01 (m, 1 H) 1.81 (br d, J=11.92 Hz, 2 H) 1.69 (br s, 1 H) 1.22 (br d, J=12.99 Hz, 2 H) 1.05 (s, 3 H)。

絕對立體化學為任意指定的。實例63. (I-345) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3*S,4*S)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將於硫酸(58 mg，1 mL，10% Wt.，1當量，59 μmol)及THF (3 mL)中之1-(4-((3*S,4*S)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(32 mg，74 μmol)在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示98.625%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((3*S, 4*S)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(32 mg，74 μmol，98.625%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：428.1(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((3*S,4*S)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，69 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(40 mg，1.2當量，83 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(17 mg，3當量，0.21 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(29 mg，2當量，0.14 mmol)及乙酸(12 mg，12 μL，3當量，0.21 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到83.584%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um 相：[水(FA)-ACN]；B%：5%-45%，9min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3*S,4*S)-7-羥基-3-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.2 mg，17.8 μmol，26%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：740.2(M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = ppm 10.95 (s, 1 H) 9.11 (br s, 1 H) 8.18 (s, 0.648 H) 7.53 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.51 Hz, 2 H) 7.28 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.06 (br d, J=10.85 Hz, 4 H) 6.83 (dd, J=10.31, 8.76 Hz, 3 H) 6.46 (dd, J=8.23, 2.50 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=16.09 Hz, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 4.30 - 4.43 (m, 2 H) 4.17 - 4.25 (m, 1 H) 3.63 (br d, J=12.28 Hz, 2 H) 3.27 - 3.30 (m, 8 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 2.59 (br d, J=13.35 Hz, 3 H) 2.37 (br dd, J=13.11, 4.41 Hz, 1 H) 2.23 (br d, J=7.27 Hz, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 1.81 (br d, J=12.40 Hz, 2 H) 1.69 (br s, 1 H) 1.22 (br d, J=13.47 Hz, 2 H) 1.05 (s, 3 H)。

絕對立體化學為任意指定的。實例64. (I-34) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2-環己基-2-羥基乙酸(5.0 g，1當量，32 mmol)、氟化銫(7.2 g，1.5當量，47 mmol)及碘甲烷(6.7 g，1.5當量，47 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物在20℃下攪拌16 h。反應用H ₂O (150 mL)淬滅且用EtOAc (150 mL×2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-2-羥基乙酸甲酯(5 g，90%產率)。

步驟2： 將2-環己基-2-羥基乙酸甲酯(5.00 g，1當量，29.0 mmol)及1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(9.66 g，1.2當量，34.8 mmol)於THF (80 mL)中之混合物保持在0℃下，隨後在0℃下將氫化鈉(1.51 g，1.3當量，37.7 mmol)添加至混合物中且攪拌5 min，將反應溫熱至25℃且攪拌12 h。在0℃下，將反應混合物添加至水(200 mL)中且用EtOAc (200 mL x 3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 100*40mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 65%-100%，9 min)純化，以得到呈黃色油狀物之2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸甲酯(5.2 g，46%產率，93.8%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：386.0 (M+18) ⁺。

步驟3： 將2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸甲酯(5.2 g，1當量，13 mmol)及氫氧化鈉(1.6 g，3當量，40 mmol)於THF (30 mL)及MeOH (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。用1M HCl將反應調整至pH=5。隨後向混合物中添加水(150 mL)且用乙酸乙酯(200 x 2 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸(5.1 g，100%產率，94.168%純度)。

步驟4： 將2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸(5.1 g，1當量，14 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物在0℃及N ₂下攪拌，隨後將三氟乙酸酐(11 g，4當量，54 mmol)添加至混合物中且將反應在0℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (150 mL)且用EtOAc (200 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-酮(1.4 g，23%產率，74.584%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：336.9 (M+H) ⁺

步驟5： 在-78℃及N ₂下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.4 g，2當量，4.4 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加於己烷中之2.5M正丁基鋰(1.4 mL，2.5 M，1.6當量，3.5 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後在-78℃下逐滴添加於THF (5 mL)中之7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-酮(1 g，1當量，2.217 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.4)。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液中，接著用EtOAc (100 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之7-(苄氧基)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-4-醇。棕色油狀物藉由急速矽膠層析純化。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-4-醇(960 mg，1.3 mmol，59%，78%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：572.3(M+H) ⁺。

步驟6： 將7-(苄氧基)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-4-醇(700 mg，1當量，955 μmol)、氫氣(2.17 mg，1當量，1.07 mmol)、Pd/C (2 g，10% Wt，2當量，2 mmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌48 h。LCMS顯示43.4%所需MS。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之混合物。棕色油狀物藉由製備型HPLC純化。條件：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (50%)及B (50%)，結束時：A：(20%)及B (80%)，梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈棕色油狀物之順-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(187 mg，402 μmol，37.5%，100%純度)及呈棕色油狀物之反-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(48 mg，99 μmol，9.2%，95.8%純度)。藉由2D NMR確認。LC-MS (ESI+) m/z：466.4(M+H) ⁺。

步驟7： 棕色油狀物藉由SFC純化。條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)；管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)，開始B：45%，結束B：45%，梯度時間(min)：45，流速(ml/min)：80。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(3R,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(38 mg，80 μmol，97.71%純度)、呈白色固體之(3S,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(35 mg，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：466.3(M+H) ⁺。

步驟8： 向(3R,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(35 mg，1當量，73 μmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加硫酸(72 mg，1當量，73 μmol)。將混合物在70℃下攪拌3 h。LCMS顯示94.7%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL EtOAc (25 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(64 mg，94.7%純度，粗物質)。LC-MS (ESI+) m/z：438.3(M+H) ⁺。

步驟9： 將1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(64 mg，1當量，0.14 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(72 mg，1當量，0.14 mmol)及乙酸鈉(59 mg，5當量，0.72 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5 h，pH=8，隨後於乙酸(26 mg，3當量，0.43 mmol)中在20℃下保持1 h，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(61 mg，2當量，0.29 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示41.4%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之S)-3-(5-(4-((1-(4-((3*R,4*R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA) B：CAN；開始時：A (73%)及B (27%)；結束時：A：(43%)及B (57%)；梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 0，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21 mg，28 μmol，20%，98.76%純度)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.4，實測值：[M+H] ⁺732.3。

HPLC：在220 nm下98.76%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.14 (s, 0.461H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 4H), 6.75 (dd, J= 8.6, 11.3 Hz, 3H), 6.48 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.64 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.60 (br dd, J= 1.8, 4.2 Hz, 2H), 3.29 (br d, J= 3.7 Hz, 9H), 2.89 (s, 1H), 2.58 (br d, J= 13.8 Hz, 4H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.80 (br d, J= 11.0 Hz, 3H), 1.61 (br dd, J= 2.4, 6.9 Hz, 4H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 5H)。實例65. (I-250) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3S,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(35 mg，100% Wt，1當量，75 μmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加硫酸(74 mg，7 mL，10% Wt，1當量，75 μmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS顯示97%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.12 mmol，粗物質，97%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：438.3(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，97% Wt，1當量，0.12 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(58 mg，1當量，0.12 mmol)及乙酸鈉(47 mg，5當量，0.58 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(21 mg，20 μL，3當量，0.35 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(49 mg，2當量，0.23 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示41.59%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向混合物中添加20 mL水且藉由EtOAc (50 mL x3)萃取。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN；開始時：A (73%)及B (27%)；結束時：A：(43%)及B (57%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 0，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18.8 mg，25.1 μmol，22%，97.61%純度)。

LCMS ：C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.4，實測值：[M+H] ⁺732.3。

HPLC ：在220 nm下97.61%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO -d ₆ ) δ=10.95 (s, 1H), 9.28 - 9.10 (m, 1H), 8.16 (s, 0.506H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.75 (dd, J= 8.7, 11.1 Hz, 3H), 6.48 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.64 (br d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.74 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.59 (br d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.29 (br d, J= 3.2 Hz, 8H), 2.88 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.80 (br d, J= 11.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.85 (m, 5H)。實例66. (I-248) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 棕色油狀物藉由SFC純化。條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)；管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)，開始B：40%，結束B：40%，流速(ml/min)：80。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈無色油狀物之(3R,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(15 mg，30 μmol，19%，93.7%純度)、呈無色油狀物之(3S,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(15 mg，30 μmol，18%，92.61%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：466.3(M+H) ⁺。

步驟2： 向(3R,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(15 mg，93.7% Wt，1當量，30 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加硫酸(30 mg，2 mL，10% Wt，1當量，30 μmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS顯示97.97%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，70 μmol，粗物質，97.97%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：438.0(M+H) ⁺。

步驟3： 將1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，70 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO3H鹽(35 mg，1當量，70 μmol)及乙酸鈉(29 mg，5當量，0.35 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(13 mg，12 μL，3當量，0.21 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，2當量，0.14 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN；開始時：A (79%)及B (21%)；結束時：A：(49%)及B (51%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 0.5，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.1 mg，11 μmol，16%，98.69%純度)。

LCMS ：C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.94，實測值：[M+H] ⁺732.4。

HPLC ：在220 nm下98.69%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (s, 0.275H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.47 - 6.39 (m, 3H), 5.05 (dd, J= 4.7, 13.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.33 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.90 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.61 (br d, J= 10.7 Hz, 5H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.24 (br dd, J= 1.6, 4.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (br d, J= 11.3 Hz, 4H), 1.73 - 1.53 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 5H), 1.09 - 1.00 (m, 3H)。實例67. (I-249) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3S,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(15 mg，92.61% Wt，1當量，30 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加硫酸(29 mg，2 mL，10% Wt，1當量，30 μmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS顯示98.01%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，70 μmol，粗物質，98.01%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：438.0(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，70 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(35 mg，1當量，70 μmol)及乙酸鈉(29 mg，5當量，0.35 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(13 mg，12 μL，3當量，0.21 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，2當量，0.14 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示41.4%所需MS。濃縮反應，以得到(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (79%)及B (21%)，結束時：A：(49%)及B (51%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 0.5，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.8 mg，7.9 μmol，11%，100%純度)。

LCMS ：C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.9，實測值：[M+H] ⁺732.4。

HPLC ：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ=10.95 (s, 1H), 9.18 (br d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.286H), 7.52 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.48 - 6.37 (m, 3H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.90 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.45 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.61 (br d, J= 10.8 Hz, 5H), 2.39 (br s, 3H), 2.23(br d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 5H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 5H), 1.04 (br d, J= 1.1 Hz, 3H)。實例68. (I-418) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2-環己基-2-羥基乙酸(10.0 g，1當量，63.2 mmol)、氟化銫(14.4 g，3.50 mL，1.5當量，94.8 mmol)及碘甲烷(13.5 g，6.13 mL，1.5當量，94.8 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。TLC (PE:EtOAc=5:1，R _f=0.5)顯示偵測到新斑點。向混合物中添加H ₂O (300 mL)且用EtOAc (200 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之2-環己基-2-羥基乙酸甲酯(10.52 g，61.08 mmol，96.6%)。藉由NMR確認。

步驟2： 將2-環己基-2-羥基乙酸甲酯(10.52 g，1當量，61.08 mmol)及1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(20.32 g，1.2當量，73.30 mmol)於THF (200 mL)中之混合物保持在0℃下，隨後在0℃下將氫化鈉(3.176 g，2.6 mL，60% Wt，1.3當量，79.41 mmol)添加至混合物中且攪拌5 min，將反應溫熱至25℃且攪拌12小時。在0℃下，將反應混合物添加至水(300 mL)中且用乙酸乙酯(300 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化。管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um，條件：水(FA)-MeOH，開始時：A (35%)及B (65%)，結束時：A (0%)及B (100%)，梯度時間(min) 9，100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸甲酯(8.79 g，22.4 mmol，36.6%，93.8%純度)。藉由LCMS及NMR確認。LC-MS (ESI ⁺) m/z：391.1 (M+23) ⁺。

步驟3： 將2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸甲酯(8.79 g，93.8% Wt，1當量，22.4 mmol)及氫氧化鈉(2.69 g，22.4 mL，3莫耳濃度，3當量，67.1 mmol)於THF (30 mL)及MeOH (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。用1M HCl (40 mL)將反應調整至pH=~5。隨後向混合物中添加水(200 mL)且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸(8.836 g，21 mmol，94%，84%純度)。藉由NMR確認。LC-MS (ESI ⁺) m/z：371.9(M+23) ⁺。

步驟4： 將2-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-環己基乙酸(8.836 g，84% Wt，1當量，20.94 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物在0℃及N ₂下攪拌，隨後將三氟乙酸酐(17.59 g，11.70 mL，4當量，83.76 mmol)添加至混合物中且將反應在0℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc=10/1，R _f=0.4)顯示偵測到新斑點。向混合物中添加H ₂O (150 mL)且用EtOAc (200 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-酮(1.35 g，3.96 mmol，18.9%，98.75%純度)。黃色固體藉由製備型HPLC純化。條件：管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (30%)及B (70%)，結束時：A：(0%)及B (100%)，梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 5，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-酮(1.35 g，3.96 mmol，18.9%，98.75%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：337.1 (M+H) ⁺

步驟5： 在-70℃及N ₂下，向7-(苄氧基)-3-環己基異色烷-4-酮(1.12 g，1當量，3.33 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加LDA (713 mg，3.33 mL，2莫耳濃度，2當量，6.66 mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，將碘甲烷(1.42 g，646 μL，3當量，9.99 mmol)逐滴添加至混合物中。將反應混合物溫熱至25℃且攪拌16小時。TLC(PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.4)顯示兩個斑點。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液中，接著用EtOAc (100 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之混合物。黃色固體藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至10/1)純化。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之7-(苄氧基)-3-環己基-3-甲基異色烷-4-酮(400 mg，1.13 mmol，34.0%，99.1%純度)。無色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (15%)及B (85%)，結束時：A：(0%)及B (100%)，梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之7-(苄氧基)-3-環己基-3-甲基異色烷-4-酮(400 mg，1.13 mmol，34.0%，99.1%純度)。藉由NMR確認。LC-MS (ESI+) m/z：351.1(M+H) ⁺。

步驟6： 在-78℃及N ₂下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(880 mg，3當量，2.80 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加於己烷中之正丁基鋰(149 mg，933 μL，2.5 M，2.5當量，2.33 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後在-78℃下逐滴添加於THF (5 mL)中之7-(苄氧基)-3-環己基-3-甲基異色烷-4-酮(330 mg，1當量，933 μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。TLC(PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.4)顯示三個斑點。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液中，接著用EtOAc (100 mL*3)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之混合物。棕色油狀物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至25/1)純化。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之7-(苄氧基)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-4-醇(544 mg，881 μmol，94.4%，94.87%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：586.3(M+H) ⁺。

步驟7： 將7-(苄氧基)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-4-醇(524 mg，94.87% Wt，1當量，849 μmol)、氫氣(1.71 mg，1當量，849 μmol)、Pd/C (780 mg，10% Wt，0.864當量，733 μmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在55℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (100 mL * 3)洗滌。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-CAN，管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um，開始時：A (75%)及B (70%)，結束時：A：(45%)及B (100%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之順-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(110 mg，108 μmol，12.7%，94.04%純度)及呈白色固體之反-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(243 mg，253 μmol，29.8%，100%純度)。藉由NMR確認。藉由2D NMR確認。LC-MS (ESI+) m/z：480.2(M+H) ⁺。

步驟8： 白色固體藉由SFC純化。條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)，開始B：45%，結束B：45%，流速(ml/min)：80。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(3R,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(66 mg，0.14 mmol，27%，100%純度)及呈白色固體之(3S,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(74 mg，0.15 mmol，30%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：480.2(M+H) ⁺。

步驟9： 向(3R,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(66 mg，1當量，0.14 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加硫酸(0.13 g，7 mL，10% Wt，1當量，0.14 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.16 mmol，110%，97.34%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：452.1(M+18) ⁺。

步驟10： 將1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，97.34% Wt，1當量，0.16 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(52 mg，1當量，0.16 mmol)及乙酸鈉(64 mg，5當量，0.79 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(28 mg，27 μL，3當量，0.47 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(67 mg，2當量，0.31 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈無色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。無色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (87%)及B (13%)，結束時：A：(57%)及B (43%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3.5，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36.8 mg，47.5 μmol，30%，96.26%純度)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.3。

HPLC：在220 nm下96.26%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.95 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.321H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 6.74 (dd, J= 6.2, 8.3 Hz, 3H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (br s, 5H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.55 (br d, J= 6.1 Hz, 6H), 2.36 (br dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.21 (br s, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.79 (br d, J= 11.0 Hz, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.04 (s, 5H), 0.91 (br d, J= 9.9 Hz, 3H), 0.72 - 0.62 (m, 1H)。實例69. (I-256) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3S,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(74 mg，100% Wt，1當量，0.15 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加硫酸(0.15 g，7 mL，10% Wt，1當量，0.15 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol，120%，98.36%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：452.1 (M+18) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，98.36% Wt，1當量，0.18 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(60 mg，1當量，0.18 mmol)及乙酸鈉(74 mg，5當量，0.91 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(33 mg，31 μL，3當量，0.54 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg，2當量，0.36 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示77.3%所需MS。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈無色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。無色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (75%)及B (25%)，結束時：A：(45%)及B (55%)，梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49.5 mg，65.3 μmol，36%，98.48%純度)。

HPLC：在220 nm下98.48%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.14 (s, 0.387H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.74 (dd, J= 6.1, 8.2 Hz, 3H), 6.49 - 6.40 (m, 2H), 5.05 (dd, J= 4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.68 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 3H), 3.28 (br s, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 6H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (br d, J= 10.3 Hz, 3H), 1.65 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.19 (br d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 5H), 0.91 (br d, J= 10.6 Hz, 3H), 0.73 - 0.61 (m, 1H)。實例70. (I-257) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 白色固體藉由SFC純化。條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)，開始B：50%，結束B：50%，流速(ml/min)：80。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈無色油狀物之(3R,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(15 mg，30 μmol，14%，96.62%純度)及呈無色油狀物之(3S,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(11 mg，23 μmol，11%，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：480.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(3R,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(15 mg，1當量，30 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加硫酸(30 mg，2 mL，10% Wt，1當量，30 μmol)。將混合物在70℃下攪拌1小時。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，56 μmol，180%，96.5%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：452.2 (M+18) ⁺。

步驟3： 將1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，96.5% Wt，1當量，56 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO3H鹽(18 mg，1當量，56 μmol)及乙酸鈉(23 mg，5當量，0.28 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(10 mg，9.5 μL，3當量，0.17 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(24 mg，2當量，0.11 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈無色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。無色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-CAN。管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um。開始B (20%)，結束B (50%)。梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(15.9 mg，21.1 μmol，38%，98.89%純度)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.5。

HPLC：在220 nm下98.89%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 9.25 - 9.12 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 0.343H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.91 (br d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.76 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (br d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, 5H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 3H), 1.02 (br s, 2H), 0.68 (s, 3H)。實例71. (I-258) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3S,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基異色烷-7-醇(11 mg，1當量，23 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加硫酸(22 mg，2 mL，10% Wt，1當量，23 μmol)。將混合物在70℃下攪拌1小時。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(15 mg，33 μmol，140%，94.9%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：452.2 (M+18) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(15 mg，94.9% Wt，1當量，33 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(11 mg，1當量，33 μmol)及乙酸鈉(13 mg，5當量，0.16 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(5.9 mg，5.6 μL，3當量，98 μmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(14 mg，2當量，66 μmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈無色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

無色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-CAN。管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um。開始B (25%)，結束：B (55%)，梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-環己基-7-羥基-3-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(6.4 mg，8.5 μmol，26%，99.03%純度)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.4。

HPLC：在220 nm下99.03%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.98 - 10.93 (m, 1H), 9.22 - 9.16 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 0.413H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 6H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 6H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.68 (s, 3H)。實例72. (I-267) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,4'S)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18.5 mg，24.6 μmol，27%產率)之製備

步驟1： 將(5-(苄氧基)-2-溴苯基)甲醇(30 g，102 mmol，1當量)、2-溴乙酸三級丁酯(24 g，123 mmol，18 mL，1.2當量)、KOH (14 g，102 mmol，240 mL，40%純度，1當量)、TBAB (3 g，9.3 mmol，0.09當量)之混合物添加於甲苯(200 mL)中，將混合物在50℃下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將所得溶液用H ₂O (200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL*2)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至9/1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)乙酸三級丁酯(34 g，83 mmol，82%產率)。

步驟2： 將2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)乙酸三級丁酯(34 g，83 mmol，1 當量)之混合物添加於TFA (150 mL)及DCM (150 mL)中，將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.2 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。所得溶液在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且將pH調整至8，用200 mL H ₂O處理，用乙酸乙酯(500 mL*2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。粗產物2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)乙酸(1.6 g，4.6 mmol，96%產率)無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得呈紅色油狀物之化合物2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)乙酸(24 g，68.3 mmol，82%產率)。

步驟3： 將2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)乙酸(24 g，68.3 mmol，1 當量)、N,O-二甲基羥胺氯化氫(6.7 g，68 mmol，1 當量)、HATU (39 g，102.5 mmol，1.5 當量)、DIEA (26.5 g，205 mmol，35.7 mL，3 當量)於DMF (200 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.6 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將所得溶液用300 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(600 mL*2)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至9/1)純化。獲得呈白色固體之化合物2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(20 g，50.7 mmol，74%產率)。

步驟4： 將2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4 g，1當量，10.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液在-78℃及N ₂氛圍下攪拌10 min，隨後在-78℃下添加三級丁基鋰(1.5 g，18 mL，1.3莫耳濃度，2.3當量，23 mmol)。將反應在N ₂氛圍及-78℃至25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用NH ₄Cl水溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到粗產物。對黑色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20%乙酸乙酯)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)異色烷-4-酮(2.3 g，9 mmol，89%產率)。

步驟5： 將7-(苄氧基)異色烷-4-酮(1.6 g，6.3 mmol，1 當量)、2-(2-溴苯基)乙醇(1.5 g，7.6 mmol，1 mL，1.2 當量)、KOH (353 mg，6.3 mmol，1 當量)、Ru(PPh ₃) ₂Cl ₂(575 mg，629 μmol，0.1 當量)之混合物添加於甲苯(10 mL)中，將混合物在100℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將所得溶液用H ₂O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至9/1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物7-(苄氧基)-3-(2-溴苯乙基)異色烷-4-酮(1.2 g，2.7 mmol，43%產率)。

步驟6： 將7-(苄氧基)-3-(2-溴苯乙基)異色烷-4-酮(1.2 g，2.7 mmol，1 當量)、碳酸二銫(1.8 g，5.4 mmol，2 當量)、Pd(OAc) ₂(61 mg，272 μmol，0.1 當量)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(254 mg，408 μmol，0.15 當量)之混合物添加於甲苯(10 mL)中且用N ₂吹掃3次，將混合物在100℃下攪拌12h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將所得溶液用50 mL H ₂O淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至9/1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物7'-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-酮(700 mg，2 mmol，72%產率)。

步驟7： 在N ₂及-78℃下，將正丁基鋰(2.5 M，2.4 mL，3 當量)添加至1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2 g，6.4 mmol，3.2 當量)於THF (10 mL)中之混合物中，並且將混合物在-78℃及N ₂氛圍下攪拌0.5 h，且在-78℃下將7'-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-酮(700 mg，1.9 mmol，1 當量)添加於混合物中並在25℃下攪拌12h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。所得溶液在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅並且用H ₂O (50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=10/0至9/1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物7'-(苄氧基)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-醇(1.1 g，1.9 mmol，95%產率)。

步驟8： 7'-(苄氧基)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-醇(500 mg，845 μmol，1 當量)、Pd/C (500 mg，470 μmol，10%純度)、Pd(OH) ₂/C (500 mg，3.6 mmol)之混合物添加於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中，將混合物在70℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物藉由逆相SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；移動相：[CO2- MeOH(0.1%NH3H2O)]；B%：35%%，等度溶析模式，滯留時間3.213、3.534 )及HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-65% B歷時9 min)純化。獲得呈白色固體之化合物(1R,4'S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-7'-醇(100 mg，205.9 μmol，24%產率)及(1S,4'R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-7'-醇(120 mg，247.1 μmol，29%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：486.2 (M+H) ⁺。

步驟9： 向(1R,4'S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-7'-醇(50 mg，103 μmol，1 當量)於10%H ₂SO ₄(4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1，R _f=0.3 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。在25℃下反應混合物藉由飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)淬滅，隨後用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗產物1-(4-((1R,4'S)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，91 μmol，88%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物1-(4-((1R,4'S)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，91 μmol，88%產率)。

LC-MS(ESI+) m/z：440.1 (M+H) ⁺。

步驟10： 向1-(4-((1R,4'S)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，91 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46 mg，91 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(22 mg，273 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5 h。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(39 mg，182 μmol，2 當量)及乙酸(16 mg，273 μmol，16 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16 h。TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1，R _f=0.3 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,4'S)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18.5 mg，24.6 μmol，27%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：752.5 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下97%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.25 - 9.32 (m, 1 H) 8.14 (s, 0.413 H) 7.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 3 H) 6.80 (t, J=7.27 Hz, 1 H) 6.72 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 4 H) 6.53 - 6.58 (m, 2 H) 6.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.11, 5.01 Hz, 1 H) 4.84 - 4.98 (m, 2 H) 4.28 - 4.38 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 3.80 (s, 1 H) 3.58 (br d, J=9.78 Hz, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 8 H) 2.84 - 2.93 (m, 3 H) 2.55 - 2.60 (m, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 2.19 - 2.24 (m, 1 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 1.66 - 1.81 (m, 3 H) 1.16 - 1.27 (m, 2 H)。實例73. (I-77) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,4'R)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1S,4'R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-7'-醇(60 mg，123 μmol，1 當量)於10% H ₂SO ₄(4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1，R _f=0.3 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。在25℃下反應混合物藉由飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗產物1-(4-((1S,4'R)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，91 μmol，74%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物1-(4-((1S,4'R)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，91 μmol，74%產率)。

LC-MS(ESI+) m/z：458.2 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,4'R)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，91 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45.6 mg，91 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(22 mg，273 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5 h。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(39 mg，182 μmol，2 當量)及乙酸(16 mg，273 μmol，16 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16 h。TLC (DCM:甲醇=10:1，R _f=0.3，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應混合物用H ₂O (10 mL)稀釋且用DCM (20 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,4'R)-7'-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21.4 mg，28 μmol，31%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：752.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下95%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 8.12 - 8.19 (m, 0.379 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 6.77 - 6.87 (m, 1 H) 6.61 - 6.75 (m, 5 H) 6.50 - 6.57 (m, 2 H) 6.13 - 6.23 (m, 1 H) 5.02 - 5.13 (m, 1 H) 4.84 - 4.99 (m, 2 H) 4.16 - 4.39 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 8 H) 2.84 - 2.94 (m, 3 H) 2.55 - 2.63 (m, 4 H) 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.18 - 2.25 (m, 1 H) 2.06 - 2.14 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.78 (br d, J=11.80 Hz, 3 H) 1.17 - 1.27 (m, 2 H)。實例74. (I-346) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 白色固體藉由SFC純化。管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；開始時：B (30%)；結束時：B (30%)；流速(ml/min) 80。將水相凍乾至乾，以得到呈無色油狀物之(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷-7-醇(52 mg，0.10 mmol，38%，95.5%純度)及呈無色油狀物之(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷-7-醇(63 mg，0.13 mmol，46%，95.1%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：478.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-氟苯基)異色烷-7-醇(52 mg，1當量，0.10 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10%硫酸(0.10 g，5 mL)。將混合物在70℃下攪拌30 min。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL乙酸乙酯淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.17 mmol，90.77%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：450.2 (M+18) ⁺。

步驟3： 將1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.17 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(82 mg，1當量，0.17 mmol)及乙酸鈉(69 mg，5當量，0.84 mmol)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(30 mg，29 μL，3當量，0.50 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(71 mg，2當量，0.34 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3*S,4*R)-3-(4-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN。管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um。開始B：60%，結束B：90%。梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 0，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.5 mg，17.8 μmol，11%，97.95%純度)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₆FN ₅O ₅，計算值：743.35，實測值：[M+H] ⁺744.4。

HPLC：在220 nm下97.95%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 - 10.91 (m, 1H), 9.29 - 9.26 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 6H), 5.10 - 4.99 (m, 3H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 5H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 5H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)。實例75. (I-35) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(4-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在15℃下，向 1(4 g，1當量，7 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加 2(7 g，0.04 L，0.8莫耳濃度，5當量，0.03 mol)。隨後將混合物在15℃及N ₂下攪拌12小時。TLC顯示偵測到新斑點。將 NH ₄CL (飽和水溶液) (50 mL)滴入混合物中。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。隨後將EtOAc (200 ml)添加至混合物中且用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。有機物層藉由Na ₂SO ₄乾燥。將有機物在真空下濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，60 mL/min下0-10%石油醚/乙酸乙酯梯度之溶析液)純化，以得到呈黃色油狀物之 3(3 g，70%產率)。

1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ = 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 7H), 7.13 - 6.89 (m, 6H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.74 - 4.43 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 9H), 0.09 (d, J= 4.4 Hz, 6H)。

步驟2： 在-78℃下，向 3(3.5 g，1當量，5.6 mmol)及三乙基矽烷(3.3 g，4.5 mL，5當量，28 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(3.8 g，3.1 mL，3當量，17 mmol)。隨後將混合物溫熱至0℃且攪拌10 min。TLC顯示偵測到新斑點。將NaHCO ₃(飽和水溶液)(50 mL)添加至混合物中。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。隨後將EtOAc (150 ml)添加至混合物中且用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。有機物層藉由Na ₂SO ₄乾燥。將有機物在真空下濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，60 mL/min下0-10%石油醚/乙酸乙酯梯度之溶析液)純化，以得到呈白色固體之 4(2.1 g，76%產率)。

1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.47 - 7.34 (m, 5H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.95 - 6.76 (m, 7H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 5H), 4.01 (d, J= 3.0 Hz, 1H)。

步驟3： 在20℃下，向 4(2.5 g，1當量，5.1 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)中之溶液中添加 5(1.6 g，2當量，10 mmol)及Cs ₂CO ₃(5.0 g，3當量，15 mmol)。隨後在20℃下，將(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (0.64 g，0.15當量，0.77 mmol)添加至混合物中。將混合物在90℃及N ₂下攪拌6小時。LCMS顯示偵測到所需產物。混合物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，60 mL/min下0-30%石油醚/乙酸乙酯梯度之溶析液)純化，以得到呈黃色固體之 6(1.5 g，2.6 mmol，52%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：568.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 隨後將 6(1 g，1當量，2 mmol)及Pd/C (2 g，10% Wt，1當量，2 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到產物。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。混合物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，50 mL/min下0-50%石油醚/乙酸乙酯梯度之溶析液)純化，以得到呈白色固體之 7(600 mg，70%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：478.3 (M+H) ⁺。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 6H), 5.06 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.52 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 1.63 (br d, J= 10.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H)

步驟5： 7(1 g，1當量，2 mmol)藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，管柱：DAICEL CHIRALPAK OJ (250mm x 30 mm，10 um)，開始B：30，結束B：30)純化，以得到呈白色固體之 8(300 mg，30%產率)及呈白色固體之 8A(300 mg，30%產率)。

8 ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：478.3 (M+H) ⁺。

8A ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：478.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 在15℃下，向 8A(300 mg，1當量，628 μmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 g，3 mL，6e+1當量，0.04 mol)。隨後將混合物在15℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 9A(300 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：450.5 (M+H+18) ⁺

步驟7： 在15℃下，向 9A(300 mg，1當量，695 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(342 mg，2當量，1.04 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(737 mg，5當量，3.48 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex Gemini NX 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-ACN，開始B 45，結束B 75，梯度時間(min) 11，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-35(212.8 mg，41%產率)。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₆FN ₅O ₅，計算值：743.88，實測值：[M+H] ⁺744.5。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.93 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 6H), 5.09 - 4.98 (m, 3H), 4.90 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.27 (br s, 5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.63 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)。實例76. (I-226) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (3S,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-異丙基異色烷-7-醇(85 mg，1當量，0.19 mmol)於THF (2.5 mL)中之混合物，隨後將10% H ₂SO ₄(2.5 mL)添加至混合物中且在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75 mg，100%，98.970%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：380.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75 mg，1當量，0.20 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.12 g，1.3當量，0.25 mmol)、乙酸鈉(80 mg，5當量，0.98 mmol)及AcOH (35 mg，34 μL，3當量，0.59 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(83 mg，2當量，0.39 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-50%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(59.2 mg，44%，99.519%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：692.4 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₁H ₄₉N ₅O ₅，計算值：691.37，實測值：[M+H] ⁺692.4。

HPLC ：在220 nm下99.519%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.38 - 9.04 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 4H), 6.77 (dd, J=5.8, 8.4 Hz, 3H), 6.50 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=15.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.59 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (br dd, J=2.7, 9.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 6H)。實例77. (I-268) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1'R,4'S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(3-(苄氧基)苯基)乙-1-醇(8 g，1當量，35 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(6.9 g，1.1當量，39 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物在0℃下保持1小時，隨後將混合物在25℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.7，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 15% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙-1-醇(8.9 g，29 mmol，83%產率)，其藉由HNMR確認。

步驟2： 將溴化四丁銨(1 g，0.1當量，3.2 mmol)、氫氧化鉀(4.5 g，40% Wt，1當量，32 mmol)、2-溴乙酸三級丁酯(7.5 g，1.2當量，39 mmol)、1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙-1-醇(9.9 g，1當量，32 mmol)於甲苯(150 mL) 中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(250 mL*2)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 30% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)乙酸三級丁酯(7.4 g，18 mmol，54%產率)，其藉由HNMR確認。

步驟3： 向2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)乙酸三級丁酯(10.4 g，1當量，24.7 mmol)於DCM (150 mL)及TFA (30 mL)中之混合物中，隨後將混合物在25℃下攪拌2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.3 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(250 mL*2)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌並且經無水 Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 50% EtOAc/石油醚)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)乙酸(5 g，0.01 mol，60%產率)，其藉由HNMR確認。

步驟4： 向o,n-二甲基-羥胺hcl (1.3 g，1當量，14 mmol)及2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)乙酸(5 g，1當量，14 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中添加HATU (7.8 g，1.5當量，21 mmol)及DIEA (5.3 g，7.1 mL，3當量，41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，Rf=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 50% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4 g，0.01 mol，70%產率)。

步驟5： 將2-((5-(苄氧基)-2-溴苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(4 g，1當量，10.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液在-78℃及N ₂氛圍下攪拌10 min，隨後在-78℃下添加三級丁基鋰(1.5 g，17.9 mL，1.3莫耳濃度，2.3當量，23.3 mmol)。將反應在N ₂氛圍及-78℃至25℃下攪拌5 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用NH ₄Cl水溶液(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到粗產物。對黑色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)異色烷-4-酮(2.3 g，9 mmol，89%產率)。

步驟6： 向氫化鈉(148 mg，0.12 mL，60% Wt，3當量，3.69 mmol)於DMF (8 mL)中之冷卻的攪拌(冰鹽)懸浮液中逐滴添加 7-(苄氧基)-1-甲基異色烷-4-酮(330 mg，1當量，1.23 mmol)之溶液，隨後在0℃下攪拌2小時。此後，將1,5-二溴-戊烷(424 mg，251 μL，1.5當量，1.84 mmol)添加至反應中且在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.4)顯示觀測到新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 50% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之7'-(苄氧基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-酮(90 mg，0.27 mmol，22%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：337.1 (M+H) ⁺。

步驟7： 在r.t.下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(294 mg，3.5當量，936 μmol)於THF (6 mL)中之混合物中，將混合物除氣且用N ₂吹掃10分鐘。隨後攪拌混合物直至達至-78℃。將正丁基鋰(51.4 mg，321 μL，2.5莫耳濃度，3當量，803 μmol)添加至混合物中且在-78℃下攪拌1小時，隨後在-78℃下將7'-(苄氧基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-酮(90 mg，1當量，268 μmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.4 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用NH ₄Cl (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 60% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之7'-(苄氧基)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-醇(80 mg，0.14 mmol，52%產率)。

步驟8： 將7'-(苄氧基)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-醇(60 mg，1當量，0.10 mmol)、Pd/C (150 mg，10% Wt，1.3當量，141 μmol)於MeOH (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在70℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌18 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.3 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(90 mg，0.11 mmol)。

步驟9： 過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。在減壓下濃縮殘餘物以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-i-PrOH(0.1%NH3H2O)]；B%：40%-40%)進一步分離，以得到呈黃色固體之(1'S,4'S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg)、(1'R,4'R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg)、(1'R,4'S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg)及(1'S,4'R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg)。

步驟10： 將(1'R,4'S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg，1當量，43 μmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用飽和NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1'R,4'S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：420.3 (M+H) ⁺。

步驟11： 向1-(4-((1'R,4'S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg，1當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(12 mg，1當量，24 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(6 mg，3當量，72 μmol)，在25℃下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，7.1 μL，2當量，48 μmol)及乙酸(4 mg，4 μL，3當量，72 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-50%，6 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1'R,4'S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.5 mg，4.7 μmol，10%產率，99.27%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：732.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.94，實測值：[M+H]+ 732.3。

HPLC：在220 nm下99.273%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.20 - 9.11 (m, 1H), 8.21 (s, 0.264H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.96 (br d, J= 6.4 Hz, 2H),6.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.73 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38- 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 8H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.58 (br s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.22 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.81 (br s, 3H), 1.67 (br s, 1H), 1.53 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.46 (br d, J= 0.8 Hz, 4H), 1.32 (br s, 2H), 1.21 (br s, 3H), 1.10(br s, 1H), 0.99 (br s, 1H)。實例78. (I-83) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1'S,4'R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(1'S,4'R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg，1當量)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用飽和NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1'S,4'R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg，24 μmol)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：438.2 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1'S,4'R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg，1當量，24 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(12 mg，1當量，24 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(6 mg，3當量，72 μmol)，在25℃下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，7.1 μL，2當量，48 μmol)及乙酸(4 mg，4 μL，3當量，72 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-50%，6 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1'S,4'R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.4 mg，4.6 μmol，19%，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：732.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.15 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 0.267H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (br s, 2H), 6.77(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (dd, J= 2.3, 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.38 -4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.33 (br s, 8H), 2.90 (br s, 1H), 2.58 (br s, 3H), 2.37 (br d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.22 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.97 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.79 (br d, J= 11.3 Hz, 3H), 1.66 (br s, 1H), 1.53 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.47 (br s, 4H), 1.32 (br s, 2H), 1.21 (br s,3H), 1.10 (br s, 1H), 0.99 (br s, 1H)。實例79. (I-269) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,4R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(1R,4R)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg，1當量，86 μmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用飽和NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1R,4R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：438.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1R,4R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg，1當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(12 mg，1當量，24 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(6 mg，3當量，72 μmol)，在25℃下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，7.1 μL，2當量，48 μmol)及乙酸(4 mg，4 μL，3當量，72 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-50%，6 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,4R)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.7 mg，5 μmol，7.1%，99.85%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：732.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.85%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.16 (s, 0.203H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.92 (br s, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 2H),6.55 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.80 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.68 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 8H), 2.89 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.63 (br d, J= 13.2 Hz, 3H), 2.37 (br dd, J= 4.7, 13.3 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 7.0 Hz, 2H),1.97 (br d , J= 5.2 Hz, 1H), 1.84 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.71 (br s, 3H), 1.55 (br s, 2H), 1.43 (br d , J= 6.4 Hz, 6H), 1.23 (br d , J= 8.9 Hz, 3H), 1.04 - 0.84 (m,2H)。實例80. (I-270) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1'S,4'S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(1S,4S)-4'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-7'-醇(20 mg，1當量，64 μmol)於10% H ₂SO ₄(3 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4，UV)顯示新斑點為所需的。用飽和NaHCO ₃水溶液(15 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1S,4S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：438.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,4S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(10 mg，1當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(12 mg，1當量，24 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(6 mg，3當量，72 μmol)，在25℃下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，7.1 μL，2當量，48 μmol)及乙酸(4 mg，4 μL，3當量，72 μmol)。將混合物在30℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-50%，6 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,4S)-7'-羥基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-異色烷]-4'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.5 mg，2 μmol，2.9%產率，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：732.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.25 (s, 0.204H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.89 - 6.83(m, 2H), 6.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.80 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.79 (s,1H), 3.68 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.33 (br s, 8H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.37 (br dd, J= 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 7.0 Hz, 2H),2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.84 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.71 (br s, 3H), 1.55 (br s, 2H), 1.43 (br d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.31 - 1.15 (m, 3H), 1.04 - 0.83 (m, 2H)。實例81. (I-347) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 8 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。按照以下程序製備(2-氟苯基)溴化鎂：將iPrMgCl ^.LiCl (1.7 g，8.8 mL，1當量，11 mmol，於THF中之1.3 M溶液)在N ₂氛圍下於冰浴中冷卻且逐滴添加1-溴-2-氟-苯(2.0 g，1.2 mL，1當量，11 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:0，UV)顯示觀測到一個新斑點。

40 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。在N ₂氛圍下，將2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.0 g，1當量，1.7 mmol)添加於THF (4 mL)中，隨後在0℃下向混合物中添加(2-氟苯基)溴化鎂(1.5 g，4.5當量，7.7 mmol) (新製)持續10 min。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應溶液用NH ₄Cl水溶液(15 mL)淬滅。添加水(100 mL)，且用二氯甲烷(50 mL × 3)萃取混合物。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(314 mg，499 μmol，29%產率，98%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：487.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 向2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(314 mg，1當量，499 μmol)及三乙基矽烷(87.1 mg，120 μL，1.5當量，749 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中，將所得混合物在-78℃下冷卻且添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(167 mg，138 μL，1.5當量，749 μmol)，並且使所得混合物在此溫度下攪拌30 min。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅，用DCM (10 mL)稀釋且將所得混合物劇烈攪拌5 min。有機層通過相分離器分離且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷(330 mg，517 μmol，粗產物，76%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：488.8 (M+H) ⁺。

步驟3： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷(300 mg，76%純度，1當量，470 μmol)、2-(二環己基磷烷基)-2',4',6'-參(異丙基)聯苯(44.8 mg，0.2當量，94.0 μmol)、二乙酸鈀(15.8 mg，0.15當量，70.5 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(112 mg，118 μL，1.5當量，705 μmol)及2-甲基丙-2-醇酸鈉(67.8 mg，76.0 μL，1.5當量，705 μmol)於甲苯(8 mL)中之混合物在N ₂氛圍下加熱至90℃達16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加100 mL水，且混合物用DCM (150 mL x 2 )萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至30/70)純化且真空濃縮級分，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(180 mg，287 μmol，61.2%產率，90%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：568.1(M+H) ⁺

步驟4： 將1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2-氟苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(180 mg，90%純度，1當量，287 μmol)、Pd/C (180 mg，10 % Wt)於THF (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌2.5小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷-7-醇(120 mg，183 μmol，63.7%產率，73%純度)。

LC-MS (ESI+) m/z：478.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 白色固體藉由SFC純化。管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；開始時：B (50%)；結束時：B (50%)；流速(ml/min) 80。將水相凍乾至乾，以得到呈無色油狀物之(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷-7-醇(40 mg，70 μmol，38%產率，83%純度)及呈無色油狀物之(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷-7-醇(40 mg，81 μmol，44%產率，96%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：478.1 (M+H) ⁺。

步驟6： 在25℃下，向(3*S,4*R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷-7-醇(40 mg，83%純度，1當量，70 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫酸(69 mg，5 mL，10% Wt)。隨後將混合物在70℃下攪拌40 min。藉由逐漸添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)將混合物調整至pH 8-9。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((3*S,4*R)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，72 μmol，粗產物，77%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：450.3 (M+18) ⁺

步驟7： 將1-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，77%純度，1當量，72 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(36 mg，1當量，72 μmol)及乙酸鈉(29 mg，5當量，0.36 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(13 mg，12 μL，3當量，0.22 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，2當量，0.14 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮有機層以得到呈棕色油狀物之粗產物。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：xtimate C18 150*40mm*10um。開始B：12%，結束B：42%。梯度時間(min) 2；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(17.2 mg，22.7 μmol，32%產率，98%純度)。

LCMS ：對於C ₄₄H ₄₆FN ₅O5，計算值：743.35，實測值：[M+H] ⁺744.3。

HPLC ：在220 nm下98.23%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.94 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.13 (s, 0.377H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.63 - 6.53 (m, 6H), 5.19 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.94 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.50 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.64 (br d, J= 1.9 Hz, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。實例82. (I-348) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(2-氟苯基)異色烷-7-醇(40 mg，96%純度，1當量，81 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫酸(79 mg，5 mL，10% Wt)。將混合物在70℃下攪拌40 min。藉由逐漸添加飽和NaHCO ₃水溶液(10mL)將混合物調整至pH 8-9。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之1-(4-((3*R,4*S)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(33 mg，74 μmol，91%產率，粗產物，97%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：450.3(M+18) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3R,4S)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(33 mg，97%純度，1當量，74 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(37 mg，1當量，74 μmol)及乙酸鈉(30 mg，5當量，0.37 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(13 mg，13 μL，3當量，0.22 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(31 mg，2當量，0.15 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮有機層以得到呈棕色油狀物之粗產物。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：xtimate C18 150*40mm*10um。開始B：12%，結束B：42%。梯度時間(min) 2；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(2-氟苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(16.2 mg，21.8 μmol，29%產率，100%純度)。

HPLC ：在220 nm下100純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.94 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.554H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.79 (br d, J= 8.1 Hz, 3H), 6.62 - 6.54 (m, 6H), 5.19 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.94 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (br s, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.41 (br d, J= 4.4 Hz, 5H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.13 (br d, J= 11.6 Hz, 2H) 。實例83. (I-350) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)異色烷-7-醇(120.0 mg，1當量，227.5 μmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄(1.5 mL)。將混合物在70℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到99%所需MS。用NaHCO ₃(水溶液)將水相調整至pH=~8，且將其丟棄。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用100 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(110 mg，228 μmol)。LC-MS (ESI+) m/z：482.1(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(110.0 mg，1當量，228.4 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(133.4 mg，1.2當量，274.1 μmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(56.22 mg，3當量，685.3 μmol)，在25℃下攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(96.83 mg，2當量，456.9 μmol)及乙酸(41.15 mg，39.2 μL，3當量，685.3 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到85%所需MS。添加20 mL水且混合物用乙酸乙酯(30 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-50%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(121.2 mg，150 μmol，65.8%，98.4%純度)。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₆F ₃N ₅O ₅，計算值：793.89，實測值：[M+H] ⁺794.4。

HPLC：在220 nm下98.4%純度。

¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.94 (s, 1 H) 9.31 (br s, 1 H) 8.15 (s, 0.420 H) 7.52 (br d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.32 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 6.99 - 7.09 (m, 2 H) 6.80 (br d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.54 - 6.66 (m, 6 H) 5.00 - 5.29 (m, 3 H) 4.94 (br d, J=15.31 Hz, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 4.11 (br s, 1 H) 3.50 (br d, J=11.29 Hz, 2 H) 3.28 (br s, 8 H) 2.82 - 3.00 (m, 1 H) 2.59 (br d, J=17.32 Hz, 1 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.19 (br d, J=6.53 Hz, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 1.60 - 1.78 (m, 3 H) 1.06 - 1.21 (m, 2 H)。實例84. (I-351) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(2-異丙基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-352) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(2-異丙基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 隨後將 1(60 mg，101.39 μmol，1.0 當量)及Pd/C (107.90 mg，101.39 μmol，10%純度，1.0 當量)於EA (3 mL)中之溶液除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在20℃及H ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到產物。混合物藉由製備型TLC (PE/EA= 1/1)純化，以得到呈無色油狀物之 2(45 mg，80.76%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：502.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 2(55 mg，109.64 μmol，1.0 當量)藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30 mm，10 um)，開始B：30，結束B 30)進一步分離，以得到呈白色固體之 3A(20 mg，36.36%產率)及呈白色固體之 3B(18 mg，32.73%產率)。

3A ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：502.3 (M+H) ⁺。

3B ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：502.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 在20℃下向 3A(18 mg，35.88 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (767.50 mg，6.73 mmol，187.59 當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌1 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之 4A(15 mg，粗物質)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：456.2 (M+H) ⁺

步驟4： 在20℃下向 3B(15 mg，29.90 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (767.50 mg，6.73 mmol，225.11 當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌1 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之 4B(12 mg，粗物質)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：456.2 (M+H) ⁺

步驟5： 在20℃下，向1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(2-異丙基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(15 mg，32.92 μmol，1.0 當量)於DCE (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加 (S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(21.62 mg，65.85 μmol，2.0 當量)。5分鐘之後，在20℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(34.89 mg，164.62 μmol，5.0 當量)添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌0.5 h。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 12，結束B 42，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(2-異丙基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(11.3 mg，44.69%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：768.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₇H ₅₃N ₅O ₅，計算值：767.97，實測值：[M+H] ⁺768.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.07 (br t, J= 7.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.62 - 6.48 (m, 7H), 5.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 3.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 10H), 3.19 - 2.85 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 12.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.15 (br d, J= 6.7 Hz, 3H)。

步驟6： 在20℃下，向1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(2-異丙基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(12 mg，26.34 μmol，1.0 當量)於DCE (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(17.30 mg，52.68 μmol，2.0 當量)。5分鐘之後，在20℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(27.91 mg，131.70 μmol，5.0 當量)添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌0.5 h。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 12，結束B 42，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(2-異丙基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(11.7 mg，56.75%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：768.4 (M+H)+

LCMS：對於C ₄₇H ₅₃N ₅O ₅，計算值：767.97，實測值：[M+H] ⁺768.4。 HPLC：在220 nm下98.11%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (br t, J= 7.0 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.62 - 6.49 (m, 7H), 5.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 3.90 (br d, J= 0.7 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 9.4 Hz, 2H), 3.29 (br s, 10H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15 (br d, J= 6.7 Hz, 3H)。實例85. (I-393) 3-[6-[4-[[1-[4-[(3S,4R)-7-羥基-3-苯基-異色烷-4-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3 S,4 R)-4-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3-苯基-異色烷-7-醇(80 mg，1當量，174.07 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (921.00 mg，46.4當量，8.08 mmol，600.00 μL)且將混合物在20℃下攪拌2 h。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-[4-[(3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基-異色烷-4-基]苯基]哌啶-4-甲醛(71 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：414.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-[4-[(3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基-異色烷-4-基]苯基]哌啶-4-甲醛(70 mg，1當量，169.28 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加3-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(55.42 mg，1當量，169.28 μmol)且在20℃下攪拌0.5 h。隨後添加NaBH(OAc) ₃(107.63 mg，3當量，507.85 μmol)且在20℃下攪拌0.5 h。移除溶劑以得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：50%-77% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物3-[6-[4-[[1-[4-[(3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基-異色烷-4-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(31 mg，24.69%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：725.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₈N ₆O ₄，計算值：724.91，實測值：[M+H] ⁺725.3。

HPLC：在254 nm下98.907%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.55 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 5.07 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 5.1, 8.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.10 (m, 4H), 1.75 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.15 (d, J= 11.2 Hz, 2H)。實例86. (I-271) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將7-(苄氧基)異色烷-4-酮(2.3 g，9.1 mmol，1當量)、3-(2-溴苯基)丙-1-醇(2.3 g，10.8 mmol，1.2當量)、KOH (508 mg，9.1 mmol，1當量)、Ru(PPh ₃) ₂Cl ₂(826 mg，904.5 μmol，0.1當量)之混合物添加於甲苯(25 mL)中，用N ₂吹掃3次，將混合物在100℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將所得溶液用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)，收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之7-(苄氧基)-3-(3-(2-溴苯基)丙基)異色烷-4-酮(3 g，6.7 mmol，73.5%產率)。

步驟2： 將7-(苄氧基)-3-(3-(2-溴苯基)丙基)異色烷-4-酮(2 g，4.4 mmol，1當量)、Cs ₂CO ₃(2.9 g，8.9 mmol，2當量)、Pd(OAc) ₂(100 mg，443.1 μmol，0.1當量)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(414 mg，664.7 μmol，0.15當量)之混合物添加於甲苯(100 mL)中並且除氣且用N ₂吹掃3次，將混合物在100℃下攪拌12 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.7，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。所得溶液用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅且用50 mL H ₂O處理，用100 mL乙酸乙酯萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：60%-100% B歷時9 min)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物7-(苄氧基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-酮(190 mg，512.9 μmol，11.6%產率)。

步驟3： 在-78℃及N ₂下，將正丁基鋰(2.5 M，615.49 μL，3 當量)添加於1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(564 mg，1.8 mmol，3.5 當量)於THF (4 mL)中之混合物中，將混合物在-78℃下攪拌0.5 h，隨後在-78℃及N ₂下，將7-(苄氧基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-酮(190 mg，512.9 μmol，1 當量)添加於混合物中且在25℃下攪拌12h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。所得溶液在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅，調整至pH=7，用H ₂O (50 mL)稀釋，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)，收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-醇(280 mg，462.2 μmol，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：606.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂氛圍下，將7-(苄氧基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-醇(280 mg，462.2 μmol，1 當量)、Pd/C (280 mg，263.1 μmol，10% wt)、Pd(OH) ₂/C (280 mg，20% wt，2 mmol)之混合物添加於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中，將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及70℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈白色固體之化合物4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(200 mg，400.3 μmol，86.6%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：500.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：48%-78% B歷時7 min)純化，以得到兩種級分。級分一(140 mg)為紅色固體且級分二(60 mg)為紅色固體。

級分一藉由SFC (管柱：ChiralPak IH，250*30mm，10um；移動相：[CO ₂-EtOH(0.1%NH3H2O)]；B%：30%，等度溶析模式)進一步分離，以得到呈白色固體之化合物(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(40 mg，80.1 μmol，14.8%產率)及呈白色固體之化合物(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(50 mg，100.1 μmol，18.5%產率)。

級分二藉由SFC (管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)；移動相：[CO ₂-EtOH(0.1%NH3H2O)]；B%：45%，等度溶析模式)進一步分離，以得到呈白色固體之化合物(3S,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(20 mg，40 μmol，7.4%產率)及呈白色固體之化合物(3R,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(10 mg，20 μmol，3.7%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：500.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 向(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(40 mg，80.1 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 h。在25℃下反應混合物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，66.1 μmol，82.6%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI+) m/z：454.2 (M+H) ⁺。

步驟7： 向1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，66.1 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32 mg，66.1 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(16 mg，198.4 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5 h。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(28 mg，132.3 μmol，2 當量)及乙酸(12 mg，198.4 μmol，11 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16 h。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL DCM萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(12 mg，15.67 μmol，23.69%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：766.2 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.23%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 8.38 - 8.42 (m, 0.197 H) 7.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.66 - 6.70 (m, 2 H) 6.58 (s, 3 H) 6.50 - 6.56 (m, 3 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 5.02 - 5.08 (m, 2 H) 4.42 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 4.10 (s, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 3.43 (br s, 4 H) 2.85 (s, 3 H) 2.81 (br dd, J=4.52, 2.51 Hz, 1 H) 2.76 (br s, 4 H) 2.68 (s, 3 H) 2.45 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.37 (dt, J=12.23, 3.54 Hz, 1 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 1.75 - 1.91 (m, 4 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H)1.16 - 1.27 (m, 2 H)。實例87. (I-76) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(50 mg，100.07 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄水溶液(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 h。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-[4-[(3*R,4*S)-7-羥基螺[異色烷-3,1'-四氫萘]-4-基]苯基]哌啶-4-甲醛(40 mg，88.2 μmol，88.1%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：472.2 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，88.2 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43 mg，88.2 μmol，1 當量，PhSO ₃H)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(22 mg，264.5 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5 h。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(37 mg，176.4 μmol，2 當量)及乙酸(16 mg，264.6 μmol，15 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16 h。反應混合物用10 mL H ₂O稀釋且用40 mL DCM萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：18%-48% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.3 mg，6.9 μmol，7.9%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.2 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.738%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 8.33 - 8.38 (m, 0.277 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.99 - 7.03 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 6.77 - 6.81 (m, 1 H) 6.66 - 6.70 (m, 2 H) 6.57 - 6.64 (m, 3 H) 6.49 - 6.56 (m, 3 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 5.03 - 5.07 (m, 2 H) 4.37 - 4.48 (m, 2 H) 4.10 (s, 1 H) 3.56 (br d, J=11.54 Hz, 2 H) 3.44 (br d, J=4.52 Hz, 4 H) 2.86 - 2.99 (m, 3 H) 2.82 (br d, J=4.77 Hz, 5 H) 2.59 - 2.69 (m, 3 H) 2.51 (br d, J=6.27 Hz, 2 H) 2.37 (dt, J=12.42, 3.95 Hz, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 4 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H)。實例88. (I-272) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3S,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(20 mg，40 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄水溶液(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 h。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17 mg，37.5 μmol，93.6%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：472.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17 mg，37.5 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18.2 mg，37.5 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(9 mg，112.4 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5 h。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(16 mg，75 μmol，2 當量)及乙酸(7 mg，112.4 μmol，7 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16 h。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL DCM萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1 mg，1.3 μmol，3.5%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.284%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 8.40 - 8.49 (m, 0.399 H) 7.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 3 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 6.87 (br d, J=9.03 Hz, 3 H) 6.60 - 6.65 (m, 1 H) 6.44 - 6.48 (m, 1 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 3 H) 4.27 (s, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.43 (br d, J=4.77 Hz, 4 H) 2.79 - 2.96 (m, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 7 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 2.45 (br d, J=6.53 Hz, 2 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.90 - 1.95 (m, 2 H) 1.56 - 1.78 (m, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 3 H)。絕對立體化學為任意指定的實例89. (I-273) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3R,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-7-醇(10 mg，20 μmol，1 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄水溶液(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 h。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL飽和NaHCO ₃水溶液來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，17.6 μmol，88.1%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：472.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，17.6 μmol，1 當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.6 mg，17.6 μmol，1 當量，PhSO ₃H鹽)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(4.3 mg，52.9 μmol，3 當量)。將混合物在30℃下攪拌0.5 h。隨後向混合物中添加NaBH(OAc) ₃(8 mg，35.3 μmol，2 當量)及乙酸(3 mg，52.9 μmol，3 μL，3 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌16 h。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用40 mL DCM萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-45% B歷時7 min)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3',4'-二氫-2'H-螺[異色烷-3,1'-萘]-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 mg，6.5e-1 μmol，3.7%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下95.52%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 8.37 - 8.51 (m, 0.622 H) 7.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 3 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 6.84 - 6.90 (m, 3 H) 6.60 - 6.64 (m, 1 H) 6.46 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.36 - 4.48 (m, 3 H) 4.28 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.42 (br d, J=4.77 Hz, 4 H) 2.79 - 2.95 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 5 H) 2.65 - 2.70 (m, 2 H) 2.48 - 2.64 (m, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 1.89 - 1.96 (m, 2 H) 1.57 - 1.79 (m, 3 H) 1.37 - 1.45 (m, 3 H)。絕對立體化學為任意指定的實例90. (I-353) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-354) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向 1(300 mg，513.16 μmol，1.0 當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加 2(1 M，1.54 mL，3.0 當量)。隨後將混合物在20℃及N ₂下攪拌12 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將MeOH (2 mL)滴入混合物中。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。粗產物藉由製備型TLC (PE/EA=10/1)純化，以得到呈無色油狀物之 3(220 mg，55.07%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：485.0 (M+H-130) ⁺。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.24 (m, 7H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.81 - 4.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (d, J= 7.3 Hz, 6H)。

步驟2： 在20℃下向 3(220 mg，357.33 μmol，1.0 當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(124.65 mg，1.07 mmol，3.0 當量)。將混合物冷卻至-78℃。隨後在-78℃下將三甲基矽基三氟甲磺酸鹽(119.13 mg，536.00 μmol，1.5 當量)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1 h。TLC顯示未偵測到所需產物。將Na ₂CO ₃(飽和水溶液) (3 mL)添加至混合物中。將混合物稀釋且用DCM mL (50 mL x 3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。混合物藉由製備型TLC (PE/EA= 10/1)純化，以得到呈無色油狀物之 4(160 mg，92.24%產率)。

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.46 - 7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 3H), 6.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 4H), 4.02 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)。

步驟3： 在20℃下，向 4(150 mg，309.02 μmol，1.0 當量)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加 5(98.41 mg，618.03 μmol，2.0 當量)及K ₂CO ₃(128.12 mg，927.05 μmol，3.0 當量)。隨後在20℃下將[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀-二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(38.77 mg，46.35 μmol，0.15 當量)添加至混合物中。將混合物在100℃及N ₂下攪拌4 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。粗物質藉由製備型TLC (PE/EA=3/1)純化，以得到呈黃色固體之 6。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：564.3 (M+H) ⁺。

1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.48 - 7.33 (m, 7H), 6.95 (br d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.84 (br d, J= 7.6 Hz, 3H), 6.75 (br s, 1H), 6.63 (br s, 2H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (br d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 1H)。

步驟4： 隨後將 6(120 mg，212.87 μmol，1.0 當量)及Pd/C (226.54 mg，212.87 μmol，10%純度，1.0 當量)於EA (3 mL)中之溶液除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15℃及H ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。粗物質藉由製備型TLC (PE/EA= 1/1)純化，以得到呈無色固體之 7(50 mg，47.99%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 7(80 mg，168.92 μmol，1.0 當量)藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30 mm，10 um)，開始B：25，結束B：25)進一步分離，以得到呈白色固體之 (3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(對甲苯基)異色烷-7-醇8(30 mg，37.50%產率)及呈白色固體之 (3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(對甲苯基)異色烷-7-醇 8A(30 mg，37.50%產率)。

8 ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.4 (M+H) ⁺。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (br t, J= 7.0 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.62 - 6.49 (m, 7H), 5.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 3.90 (br d, J= 0.7 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 9.4 Hz, 2H), 3.29 (br s, 10H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15 (br d, J= 6.7 Hz, 3H)。

8A ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.4 (M+H) ⁺。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.26 (s, 1H), 6.94 (s, 4H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 2H), 6.57 - 6.53 (m, 4H), 5.05 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.23 (br d, J= 9.1 Hz, 2H)。

步驟6： 在15℃下，向(3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(對甲苯基)異色烷-7-醇8 (25 mg，1.0當量，53 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，7e+1當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛9 (20 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.2 (M+H+18) ⁺

步驟7： 在15℃下，向(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(對甲苯基)異色烷-7-醇 8A(25 mg，1.0當量，53 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，7e+1當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛 9A(20 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.2 (M+H+18) ⁺

步驟8： 在15℃下，向1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛 9(20 mg，1當量，47 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 10(31 mg，2當量，94 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(50 mg，5當量，0.23 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27.7 mg，79%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：740.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₅，計算值：739.92，實測值：[M+H] ⁺740.4。 HPLC：在220 nm下98.84%純度

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.95 (s, 4H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.59 - 6.52 (m, 4H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.00 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.07 (m, 8H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 2.1 Hz, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (br d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。

步驟9： 在15℃下，向1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛 9A(25 mg，1當量，58 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 10(38 mg，2當量，0.12 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(62 mg，5當量，0.29 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(對甲苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28.2 mg，65%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：740.4 (M+H)+

LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₅，計算值：739.92，實測值：[M+H] ⁺740.4。 HPLC：在220 nm下99.38%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (s, 4H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 4H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.00 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 8H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (br s, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 2H)。實例91. (I-394) (R)-3-(6-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮及(I-395) (S)-3-(6-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-[4-[(3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基-異色烷-4-基]苯基]哌啶-4-甲醛(220 mg，1當量，532.03 μmol)於DCM (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加3-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(193.58 mg，1當量，532.03 μmol，HCl)且在20℃下攪拌0.5 h。隨後添加NaBH(OAc) ₃(338.28 mg，3當量，1.60 mmol)且在20℃下攪拌0.5 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水( NH4HCO3)-ACN]；梯度：50%-77% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到產物，將該產物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30mm，10um)；移動相：[MeOH-ACN] B%：50%%等度溶析模式，峰1：2.324 min，峰2：3.447 min)分離，以得到峰1及峰2。

在減壓下濃縮峰1，以得到呈白色固體之產物( R)-3-(6-(4-((1-(4 -((3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮或(S)-3-(6-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(49.8 mg，41.5%產率，SFC：R _t= 2.324)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：725.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。 ¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ10.84 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 5H), 6.91 (dd, J= 1.6, 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 4H), 5.07 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 5.1, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 1.75 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)

在減壓下濃縮峰2，以得到呈白色固體之產物( R)-3-(6-(4-((1-(4 -((3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮或( S)-3-(6-(4-((1-(4-((3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(40.9 mg，33.7%產率，SFC：R _t= 3.447)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：725.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ10.84 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 5H), 6.91 (dd, J= 1.8, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 2H), 6.58 - 6.50 (m, 4H), 5.07 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 1.75 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 1.15 (q, J= 12.1 Hz, 2H)。實例92. (I-398) 3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(200 mg，1當量，435 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫酸(5 mL，10%v/v)。將混合物在70℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)將反應混合物調整至pH=~8。混合物用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層用10 mL鹽水洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(220 mg，494 μmol，93%純度，粗產物)。LC-MS (ESI+) m/z：432.1(M+18) ⁺。

步驟2： 在25℃下，將1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(120 mg，93%純度，1當量，269 μmol)、3-(5-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(115 mg，1當量，269 μmol)及乙酸鈉(110 mg，5當量，1.35 mmol)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中達0.5小時，隨後添加乙酸(48.5 mg，46.2 μL，3當量，808 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(114 mg，2當量，538 μmol)。將混合物在r.t.下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮合併的有機層以得到呈棕色油狀物之粗產物。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：C18 150×30mm。開始B：20%，結束B：50%。梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(78.2 mg，110 μmol，40.8%產率，99.78%純度)。

LCMS ：對於C ₄₃H ₄₆N ₆O ₄，計算值：710.36，實測值：[M+H] ⁺711.2。

HPLC ：在220 nm下99.78%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ =11.12 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 0.364H), 7.47 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 6H), 6.90 (br s, 1H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.55 (br d, J= 6.8 Hz, 4H), 5.62 (br dd, J= 5.1, 11.3 Hz, 1H), 5.07 (br d, J= 15.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.91 (br d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.03 (br d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.50 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.08 (br d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 6H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)。實例93. (I-397) 3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，將1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，93%純度，1當量，224 μmol)、3-(5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-2,6-二酮(70.3 mg，1當量，224 μmol)及乙酸鈉(92.0 mg，5當量，1.12 mmol)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中達0.5小時，隨後添加乙酸(40.4 mg，38.5 μL，3當量，673 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(95.1 mg，2當量，449 μmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮合併的有機層以得到呈棕色油狀物之粗產物。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um。開始B：60%，結束B：90%。梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-2,6-二酮(22.3 mg，29.9 μmol，13.3%產率，95.2%純度)。

LCMS ：對於C ₄₃H ₄₆N ₆O ₄，計算值：710.36，實測值：[M+H] ⁺711.3。

HPLC ：在220 nm下95.2%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ =11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.13 (br d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 4H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 2H), 6.55 (br d, J= 6.6 Hz, 4H), 5.75 (br dd, J= 4.8, 11.7 Hz, 1H), 5.07 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.90 (br d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.50 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 3H), 3.08 (br s, 4H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (br s, 1H), 2.68 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 1.74 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)。實例94. (I-232) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-233) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)- N-甲氧基- N-甲基-乙醯胺(1 g，1.71 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加(環戊基甲基)溴化鎂(0.5 M，13.68 mL)。將混合物在20℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用飽和NH ₄Cl水溶液(40 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至5%)純化，以得到呈黃色膠狀物之產物1-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-丙-2-酮(850 mg，73.6%產率)。 ¹ HNMR(400MHz, CDCl ₃): δ7.46 - 7.30 (m, 7H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.88 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.68 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.06 (d, J= 8.3 Hz, 6H)

步驟2： 向1-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-1-(4-溴苯基)-3-環戊基-丙-2-酮(700 mg，1.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(180.82 mg，1.56 mmol，248.38 μL)，將所得混合物在-60℃下冷卻且逐滴添加三甲基矽基三氟甲磺酸鹽(345.63 mg，1.56 mmol，281.00 μL)，並且將所得混合物在-60℃下攪拌1 h。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至5%)純化，以得到呈黃色膠狀物之產物7-苄氧基-4-(4-溴苯基)-3-(環戊基甲基)異色烷(500 mg，60.61%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：477.0 (M+H) ⁺。

步驟3： 將7-苄氧基-4-(4-溴苯基)-3-(環戊基甲基)異色烷(500 mg，628.36 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(130.07 mg，816.87 μmol)、t-BuONa (120.77 mg，1.26 mmol)、Pd(OAc) ₂(14.11 mg，62.84 μmol)及XPhos (59.91 mg，125.67 μmol)於甲苯(8 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈黃色油狀物之產物1-[4-[7-苄氧基-3-(環戊基甲基)異色烷-4-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(150 mg，42.1%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：556.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂下，向Pd/C (150 mg，10%純度)於THF (10 mL)中之溶液中添加1-(4-(7-(苄氧基)-3-(環戊基甲基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(150 mg，270 μmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌8 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到殘餘物，將其藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至30%)純化，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30mm，10um)；移動相：[MeOH-ACN] B%：50%，等度溶析模式，峰1：0.697min，峰2：0.984 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 R,4 R)-3-(環戊基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，32%產率，SFC：R _t= 0.697)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：466.3 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 S,4 S)-3-(環戊基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，32%產率，SFC：R _t= 0.984)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：466.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 在20℃下，向(3 R,4 R)-3-(環戊基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，86 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((3 R,4 R)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(36 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：420.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 在20℃下，向(3 S,4 S)-3-(環戊基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，86 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((3 S,4 S)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(36 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：420.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 向1-(4-((3 R,4 R)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(36 mg，86 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28 mg，86 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加NaBH(OAc) ₃(55 mg，0.26 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：57%-87%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 R,4 R)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27 mg，43%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：732.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.94，實測值：[M+H] ⁺732.4。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.62 (m, 2H), 4.38 - 4.14 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 8H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.21 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.67 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 1.58 - 1.37 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 0.92 (m, 3H)

步驟8： 向1-(4-((3 S,4 S)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(36 mg，86 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28 mg，86 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加NaBH(OAc) ₃(55 mg，0.26 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：57%-87%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物 ( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 S,4 S)-3-(環戊基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23 mg，37%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：732.5 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₃N ₅O ₅，計算值：731.94，實測值：[M+H] ⁺732.5。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.04 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 2H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 8H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (d, J= 10.0 Hz, 4H), 2.21 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.26 - 1.12 (m, 3H), 1.10 - 0.89 (m, 3H)。實例95. (I-355) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-356) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向 化合物1(250.00 mg，496.62 μmol，1.0 當量)、 化合物2(158.15 mg，993.24 μmol，2.0 當量)、Cs ₂CO ₃(404.52 mg，1.24 mmol，2.5 當量)及RuPhos Pd G3 (41.54 mg，49.66 μmol，0.1 當量)於二噁烷(5 mL)中之溶液中用N ₂鼓泡1 min。隨後將混合物在90℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1)純化，以得到呈黃色固體之化合物 3(300.00 mg，52.96%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.3 (M+H) ⁺。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.30 (m, 5H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.72 (m, 5H), 6.68 - 6.55 (m, 4H), 5.15 - 4.91 (m, 5H), 4.05 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)。

步驟2： 向 化合物1(250.00 mg，496.62 μmol，1.0 當量)、 化合物2(158.15 mg，993.24 μmol，2 當量)、Cs ₂CO ₃(404.52 mg，1.24 mmol，2.5 當量)及RuPhos Pd G3 (41.54 mg，49.66 μmol，0.1 當量)於二噁烷(5 mL)中之溶液中用N ₂鼓泡1 min。隨後將混合物在90℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1)純化，以得到呈黃色固體之 化合物2(300.00 mg，72.69%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.3 (M+H) ⁺。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.26 (m, 5H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.70 (m, 5H), 6.68 - 6.54 (m, 4H), 5.16 - 4.91 (m, 5H), 4.12 - 4.04 (m,2H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 6H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H)

步驟3： 在N ₂氛圍下，向 化合物3(300.00 mg，515.72 μmol，1.0 當量)於EA (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (548.83 mg，515.72 μmol，10%純度，1.0 當量)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂( 15Psi)及15℃下攪拌4小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-60% B歷時14min)純化，以得到呈黃色固體之 化合物4(130.00 mg，51.28%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂氛圍下，向 化合物3(298.00 mg，512.28 μmol，1.0 當量)於EA (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (545.17 mg，512.28 μmol，10%純度，1.0 當量)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂( 15Psi)及15℃下攪拌4小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 µm；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-60% B歷時14min)純化，以得到呈黃色固體之 化合物4(130.00 mg，50.07%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 化合物4(200.00 mg，407 μmol，1.0 當量)藉由SFC (管柱：Chiralpak AD-3 150¡Á4.6 mm I.D，3 µm，移動相：40%異丙醇(0.05% DEA)於CO ₂中，流速：2.5 mL/min，RT：1.682，3.608)純化，以得到呈白色固體之 化合物5(80.00 mg，40%產率)及呈白色固體之 化合物5A(50.00 mg，25%產率)。

化合物5：LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

化合物5A：LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 在20℃下，向 化合物5(100.00 mg，203 μmol，1.0 當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。添加水(10 mL)及NaHCO ₃水溶液(15 x 2 mL)且混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 化合物6(80.00 mg，87%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 在20℃下，向 化合物5A(50.00 mg，0.10 mmol，1.0 當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。添加水(10 mL)及NaHCO ₃水溶液(15 x 2 mL)且混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈黃色固體之 化合物6A(42.00 mg，92%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟8： 在20℃下，向 化合物6(80.00 mg，0.18 mmol，1.0 當量)及 化合物7(65.00 mg，0.20 mmol，1.1 當量)於DCE (3 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(0.19 g，0.13 mL，0.90 mmol，5.0 當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮混合物以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150 × 30 mm，5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：53%-83% B歷時11 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(56.7 mg，41%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4 HPLC：在220 nm下99.11%純度 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 3 H) 6.86 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 6.63 - 6.67 (m, 2 H) 6.52 - 6.60 (m, 4 H) 5.01 - 5.09 (m, 2 H) 4.97 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 4.89 (br d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.17 - 4.35 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 3.52 (br d, J=11.92 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 4 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 2.51 - 2.69 (m, 4 H) 2.31 - 2.48 (m, 4 H) 2.18 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 1.59 - 1.77 (m, 3 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H)

步驟9： 在20℃下，向 化合物6A(42.00 mg，94 μmol，1.0 當量)及 化合物7(34.00 mg，0.10 mmol，1.1 當量)於DCE (3 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(0.10 g，70 μL，0.47 mmol，5.0 當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮混合物以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150 × 30 mm，5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：53%-83% B歷時11 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47.6 mg，66%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4 HPLC：在220 nm下99.27%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 - 10.98 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 3 H) 6.86 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 6.63 - 6.67 (m, 2 H) 6.52 - 6.60 (m, 4 H) 5.01 - 5.09 (m, 2 H) 4.97 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.89 (br d, J=15.14 Hz, 1 H) 4.17 - 4.35 (m, 2 H) 4.03 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 3.52 (br d, J=10.37 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 4 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 2.51 - 2.74 (m, 4 H) 2.25 - 2.48 (m, 4 H) 2.18 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 1.60 - 1.78 (m, 3 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H)。實例96. (I-363) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向配備有溫度計及冷凝器之乾燥的三頸燒瓶中裝入鎂(312 mg，5當量，12.8 mmol)及催化劑碘(651 mg，1當量，2.57 mmol)。將混合物在N ₂及70℃下回流30 min，隨後逐滴添加3-溴雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯(2.4 g，5當量，12.8 mmol)於THF (70 mL)中之溶液。將上述反應混合物在70℃下回流1.5小時。在25℃及N ₂下，將上述反應混合物添加至2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.5 g，1當量，2.57 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中且在25℃及N ₂下攪拌16小時。反應溶液藉由飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅。隨後向混合物中添加水(50 mL)且混合物用二氯甲烷(100 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈綠色油狀物之2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-2-(4-溴苯基)乙-1-酮(1.2 g，1.7 mmol，68%產率，96%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：497.0 (M-129) ⁺。

步驟2： 將2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-2-(4-溴苯基)乙-1-酮(400 mg，96%純度，1當量，618 μmol)及三乙基矽烷(108 mg，148 μL，1.5當量，927 μmol)之溶液添加於DCM (5 mL)中，將所得混合物在-78℃下冷卻且添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(206 mg，171 μL，1.5當量，927 μmol)，並且使所得混合物在此溫度下攪拌30 min。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅。反應用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(50 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮級分，以得到呈無色油狀物之7-(苄氧基)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-溴苯基)異色烷(270 mg，0.52 mmol，83%產率，89%純度)。

步驟3： 將7-(苄氧基)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-溴苯基)異色烷(220 mg，89%純度，1當量，396 μmol)、2-(二環己基磷烷基)-2',4',6'-參(異丙基)聯苯(38 mg，0.2當量，79.1 μmol)、二乙酸鈀(13 mg，0.15當量，59.3 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(95 mg，99 μL，1.5當量，593 μmol)及2-甲基丙-2-醇酸鈉(57 mg，64 μL，1.5當量，593 μmol)之混合物添加於甲苯(5 mL)中且在N ₂氛圍下加熱至90℃達16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。反應用H ₂O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行管柱層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(130 mg，226 μmol，57.1%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：576.1(M+H) ⁺

步驟4： 將1-(4-(7-(苄氧基)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(130 mg，1當量，226 μmol)及Pd/C (130 mg，10% Wt)之混合物添加於THF (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中。隨後將反應除氣且用H ₂吹掃3次，且隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌2小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(120 mg，225 μmol，99.7%產率，91.08%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：486.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 白色固體藉由SFC純化。管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)；開始時：B (50%)；結束時：B (50%)；流速(ml/min) 80。分別收集純級分且在真空下蒸發溶劑，以得到呈白色固體之(3S,4R)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(50 mg，0.10 mmol，44%產率，96.7%純度)及呈白色固體之(3R,4S)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(54 mg，0.11 mmol，49%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：486.4 (M+H) ⁺。

步驟6： 在0℃下，向(3S,4R)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(50 mg，96.7%純度，1當量，0.10 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10%硫酸(5 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。在0℃下藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)將混合物調整至pH=8。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層用50 mL鹽水洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之粗1-(4-((3S,4R)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，90 μmol，90%產率，98.6%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：458.1 (M+18) ⁺

步驟7： 在25℃下，將1-(4-((3S,4R)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(65 mg，98.6%純度，1當量，0.15 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(53 mg，1當量，0.15 mmol)及乙酸鈉(60 mg，5當量，0.73 mmol)之混合物添加至DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中達0.5小時，隨後添加乙酸(26 mg，25 μL，3當量，0.44 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(62 mg，2當量，0.29 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮合併的有機層以得到呈棕色油狀物之粗產物。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um。開始B：20%，結束B：50%。梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 1.7，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38.6 mg，49.9 μmol，34%產率，97.15%純度)。

LCMS ：對於C ₄₆H ₄₉N ₅O ₅，計算值：751.37，實測值：[M+H] ⁺752.3。

HPLC ：在220 nm下97.15%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.92 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.16 (s, 0.203H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 4H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.98 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.05 - 2.85 (m, 5H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 2H)。實例97. (I-384) (S)-3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(3R,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(80 mg，1當量，0.17 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。在0℃下藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)將反應混合物調整至pH=7，並且用H ₂O (20 mL)稀釋且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗滌。經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淺紅色油狀物之粗產物1-(3-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，0.14 mmol，83%產率) _。LC-MS (ESI+) m/z：450.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 將1-(3-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，1當量，139 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(51 mg，1當量，139 μmol)、乙酸鈉(34 mg，3當量，417 μmol)及乙酸(25 mg，24 μL，3當量，417 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在30℃下攪拌0.5 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(59 mg，2當量，278.1 μmol)添加於混合物中且在30℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，隨後用乙酸乙酯(20 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，條件：A：水(FA)，B：ACN，開始時：A (79%)及B (21%)，結束時：A：(49%)及B (51%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3；流速(ml/min) 25。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(44.1 mg，57.5 μmol，41.4%產率，97.01%純度)。藉由LCMS、HPLC、SFC及NMR確認。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：744.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下97.010%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.25 - 9.44 (m, 1 H) 8.16 (s, 0.330 H) 7.52 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 7 H) 6.73 - 6.85 (m, 2 H) 6.48 - 6.62 (m, 3 H) 6.29 (dd, J=13.83, 2.15 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 3 H) 4.91 (br d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 2 H) 3.28 (br s, 5 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 6 H) 2.37 (br dd, J=13.17, 4.59 Hz, 1 H) 2.18 (br d, J=6.79 Hz, 2 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 1.60 - 1.78 (m, 3 H) 1.05 - 1.20 (m, 2 H)。實例98. (I-245) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(3R,4R)-3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，1當量，91 μmol)之混合物添加於THF (3 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)中，將混合物在70℃下攪拌40 min。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅，混合物用H ₂O (20 mL)處理且用乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 1-(4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，77 μmol，93%)。LC-MS (ESI+) m/z：410.1 (M+H ₂O) ⁺

步驟2： 將1-(4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，77 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(34 mg，1.2當量，92 μmol，HCl)、AcONa (19 mg，3當量，0.23 mmol)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌1 h，隨後添加NaBH(OAc) ₃(32 mg，2當量，0.15 mmol)及乙酸(13 mg，13 μL，3當量，0.23 mmol)，在30℃下攪拌16 h。反應用H ₂O (50 mL)處理且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：16%-46% B歷時7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23mg，32 μmol)。 LC-MS (ESI+) m/z：704.3 (M+H) + HPLC：在220 nm下99%純度

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.397H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 15.1Hz, 1H), 4.68 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 9H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.22 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 7H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 2H)。實例99. (I-244) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下，將環丁基溴化鎂(17 mL，5當量，8.55 mmol)之混合物添加至於THF (15 mL)中之2-(4-(苄氧基)-2-(三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1 g，1當量，1.71 mmol)中。將懸浮液在25℃下攪拌16 h。將反應在0℃及N ₂下用飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅，混合物用H ₂O (50 mL)處理且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在35 mL/min下0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到化合物2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環丁基乙-1-酮(580 mg，0.90 mmol)。LC-MS (ESI+) m/z：447 (M-132) +。

步驟2： 將2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環丁基乙-1-酮(580 mg，1當量，1.00 mmol)及三乙基矽烷(175 mg，240 μL，1.5當量，1.5 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物保持在N ₂下，將所得混合物在-78℃下冷卻且添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(334 mg，277 μL，1.5當量，1.50 mmol)，且使所得混合物在此溫度下攪拌30 min且在25℃下攪拌2 h。將反應在25℃及N ₂下用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅，混合物用H ₂O (50 mL)處理且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到化合物 7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環丁基異色烷(300 mg，67 μmol)。

步驟3： 5% Pd-PEPPSI-IHeptCl (86 mg，0.2當量，89 μmol)、Cs ₂CO ₃(435 mg，3當量，1.34 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(106 mg，112 μL，1.5當量，668 μmol)、7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環丁基異色烷(200 mg，1當量，445 μmol)之混合物添加於1,4-二噁烷(5 mL)中且用N ₂吹掃3次，將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌12 h，混合物用H ₂O (50 mL)處理且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併的有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到化合物 1-(4-(7-(苄氧基)-3-環丁基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(100 mg，189 μmol)。LC-MS (ESI+) m/z：528.3 (M+H) ⁺

步驟4： 在N ₂氛圍下，將1-(4-(7-(苄氧基)-3-環丁基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(100 mg，1當量，189 μmol)、Pd/C (101 mg，10% Wt，0.5當量，94.7 μmol)之混合物添加於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次，將混合物在H ₂(15 Psi)及50℃下攪拌2 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以得到化合物3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(70 mg，0.16 mmol)。殘餘物藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；B%：40%，等度溶析模式)純化，以得到呈白色固體之(3S,4S)-3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(30 mg，69 μmol)及(3R,4R)-3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，91 μmol)。 5：LC-MS (ESI+) m/z：438.4 (M+H) ⁺， 5A：LC-MS (ESI+) m/z：438.3 (M+H) ⁺

步驟5： 將(3S,4S)-3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(30 mg，1當量，69 μmol)之混合物添加於THF (3 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)中，將混合物在70℃下攪拌40 min。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅，混合物用H ₂O (20 mL)處理且用乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 1-(4-((3S,4S)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，64 μmol，93%)。LC-MS (ESI+) m/z：410.1 (M+H ₂O)+

步驟6： 將1-(4-((3S,4S)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，1當量，64 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(28 mg，1.2當量，77 μmol，HCl)、AcONa (16 mg，3當量，0.19 mmol)之混合物添加於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中，將混合物在30℃下攪拌1 h，隨後添加NaBH(OAc) ₃(27 mg，2當量，0.13 mmol)及乙酸(12 mg，11 μL，3當量，0.19 mmol)，在30℃下攪拌16 h。反應用H ₂O (50 mL)處理且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：16%-46% B歷時7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環丁基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21mg，30.3 μmol)。 LC-MS (ESI+) m/z：704.2 (M+H) ⁺HPLC：在220 nm下99%純度

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ppm = 10.94 (s, 1H), 9.35 - 9.07 (m, 1H), 8.15 (s, 0.451H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz,2H), 6.76 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.65 -2.52 (m, 9H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.22 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 7H), 1.75 - 1.61 (m, 5H), 1.31 - 1.13 (m, 2H)。實例100. (I-246) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-4-羥基異色烷-3-酮(1 g，1當量，2 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在-78℃及N ₂下攪拌，隨後將環戊基溴化鎂(2 g，9 mL，1莫耳濃度，4當量，9 mmol)添加至混合物中且在-78℃下攪拌2小時。將反應緩慢溫熱至25℃且攪拌14小時。反應用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(40 mL * 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之2-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環戊基-2-羥基乙-1-酮(500 mg，90.716%純度，40%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：477.0 (M-OH) ⁺。

步驟2： 將2-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環戊基-2-羥基乙-1-酮(410 mg，1當量，828 μmol)於DCM (8 mL)中之混合物用N ₂鼓泡3 min且在0℃下攪拌，隨後在0℃下將三乙基矽烷(481 mg，659 μL，5當量，4.14 mmol)及三氟化硼合乙醚(235 mg，209 μL，2當量，1.66 mmol)添加至混合物中。將反應在0℃下攪拌2小時。將反應在冰浴下用飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)淬滅且用DCM (20 mL*2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0–20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環戊基異色烷(390 mg，84.073%純度，85.5%產率)。

步驟3： 在N ₂氛圍下，將Pd-PEPPSI-IHeptCl (164 mg，0.2當量，168 μmol)、Cs ₂CO ₃(823 mg，3當量，2.52 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(201 mg，211 μL，1.5當量，1.26 mmol)及7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環戊基異色烷(390 mg，1當量，842 μmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之混合物加熱至100℃達16小時。混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL * 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0–30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈淺黃色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-環戊基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(336 mg，100%純度，73.7%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：542.0 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-(7-(苄氧基)-3-環戊基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(330 mg，1當量，609 μmol)、濕式Pd/C (10% wt，64.8 mg，1當量，609 μmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15 psi及H ₂氛圍下攪拌2小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(250 mg，100%純度，90.9%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：452.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇之混合物藉由SFC：(管柱：DAICEL CHIRALPAK IE 250 mm * 30 mm，10 um)；條件：CO ₂-i-PrOH(0.1%NH ₃H ₂O)；B%：45%-45%；流速：80 ml/min；峰1：2.048 min；峰2：2.294 min)純化，以得到呈黃色泡沫狀物之(3R,4R)-3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(115 mg，98.715%純度)及(3S,4S)-3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(130 mg，98.505%純度)。

步驟6： 將(3R,4R)-3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(115 mg，1當量，255 μmol)於THF (1.5 mL)及10% H ₂SO ₄(3.0 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)中，隨後用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((3R,4R)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，粗物質)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：424.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟7： 將(3R,4R)-3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(100 mg，1當量，221 umol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(89 mg，1.1當量，244 umol)及乙酸鈉(91 mg，5當量，1.11 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h，隨後添加乙酸(27 mg，25 μL，2當量，443 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(94 mg，2當量，443 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用H ₂O (20 ml)稀釋且用二氯甲烷(20 ml * 3)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到無色油狀物(150 mg，粗物質)。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 18%-48%，7 min)純化，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(110.5 mg，72%產率，97.443%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：718.8 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₃H ₅₁N ₅O ₅，計算值：717.39，實測值：[M+H] ⁺718.8。

HPLC：在220 nm下97.443%純度。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.32 - 9.09 (m, 1H), 8.18 (s, 0.192H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 4H), 6.76 (br d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.68 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 3.68 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 9H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.62 (br d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 3H)。實例101. (I-247) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(3S,4S)-3-環戊基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(130 mg，1當量，288 μmol)於THF (1.5 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入10 mL飽和NaHCO ₃水溶液中，隨後用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((3S,4S)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(110 mg，粗物質)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：424.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4S)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(110 mg，1當量，271 umol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(109 mg，1.1當量，298 umol，HCl鹽)及乙酸鈉(111 mg，5當量，1.36 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h，隨後添加乙酸(33 mg，31 μL，2當量，542 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(115 mg，2當量，542 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用H ₂O (20 mL)稀釋且用二氯甲烷(20 ml * 3)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到無色油狀物(180 mg，粗物質)。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 18%-48%，7 min)純化，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環戊基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(102.6 mg，56%產率，98.936%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：718.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₃H ₅₁N ₅O ₅，計算值：717.39，實測值：[M ⁺H] ⁺718.4。

HPLC：在220 nm下98.936%純度。

¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1H), 9.30 - 9.12 (m, 1H), 8.19 (s, 0.167H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 4H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.87 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (br d, J= 5.7 Hz, 9H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.63 (br d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.52 (br d, J= 4.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 4H), 1.27 - 1.15 (m, 3H)。實例102. (I-383) (S)-3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((3S,4S)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5-(苄氧基)-2-(苯基乙炔基)苯基)甲醇(400 mg，1當量，1.3 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(321 mg，3當量，3.8 mmol)及碘(969 mg，3當量，3.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.5)顯示觀測到一個新斑點。反應混合物藉由飽和Na ₂SO ₃水溶液(20 mL)淬滅，並且用H ₂O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由矽膠管柱層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在24 mL/min下0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈黑色固體之7-(苄氧基)-4-碘-3-苯基-1H-異色烯(220 mg，480 μmol，37.7%產率，96.092%純度)。

步驟2： 向4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(208 mg，1.1當量，550 μmol)、碳酸鈉(132 mg，2.5當量，1.3 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(208 mg，1.1當量，550 μmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中添加Pd(dppf) Cl ₂(37 mg，0.1當量，50 μmol)，且在85℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，R _f= 0.6)顯示觀測到一個新斑點。反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用90 mL乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水 (20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在24 mL/min下0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化且真空濃縮有機層，以得到呈淺紅色油狀物之1-(4-(7-(苄氧基)-3-苯基-1H-異色烯-4-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(190 mg，303 μmol，60.7%產率，90.242%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：566.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將1-(4-(7-(苄氧基)-3-苯基-1H-異色烯-4-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(190 mg，1當量，336 μmol)、Pd/C(190 mg，10%純度，0.5當量，179 μmol)於THF (6 mL)及MeOH (6 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌2 h。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈淺紅色油狀物之4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(190 mg，398 μmol，91%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：478.1 (M+H) ⁺。

步驟4： 淺紅色油狀物藉由SFC純化，管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，條件：A：CO ₂，B：ETOH(0.1%NH ₃H ₂O)，開始時：A (45%)及B (55%)，結束時：A：(45%)及B (55%)，梯度時間(min) 45；100%B保持時間(min)；流速(ml/min) 80。過濾級分且在減壓下濃縮，以得到呈淺紅色油狀物之(3S,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(100 mg，209 μmol，52.6%產率，100%純度)及(3R,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(80 mg，0.17 mmol，42%產率，100%純度)。

LC-MS (ESI+) m/z：478.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(3S,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(100 mg，1當量，209 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加10% H ₂SO ₄(4 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。在0℃下藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)將反應混合物調整至pH=7，並且用H ₂O (20 mL)稀釋且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗滌。經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淺紅色油狀物之粗產物1-(3-氟-4-((3S,4S)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.19 mmol，89%產率) _。LC-MS (ESI+) m/z：450.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟6： 將1-(3-氟-4-((3S,4S)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，185.4 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(68 mg，1當量，185.4 μmol，HCl鹽)、乙酸鈉(46 mg，3當量，557 μmol)及乙酸(34 mg，32 μL，3當量，557 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在30℃下攪拌0.5 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(79 mg，2當量，371 μmol)添加於混合物中且在30℃下攪拌16 h。TLC (DCM/MeOH= 10/1，R _f= 0.6)顯示偵測到新斑點。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，隨後用乙酸乙酯(20 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，條件：A：水(FA)，B：ACN，開始時：A (79%)及B (21%)，結束時：A：(49%)及B (51%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3.2；流速(ml/min) 25。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((3S,4S)-7-羥基-3-苯基色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46.1 mg，61.8 μmol，33.3%產率，99.694%純度)。藉由LCMS、HPLC、SFC及NMR確認。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：744.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.694%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.28 - 9.41 (m, 1 H) 8.16 (s, 0.375 H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.02 - 7.17 (m, 7 H) 6.74 - 6.85 (m, 2 H) 6.49 - 6.61 (m, 3 H) 6.29 (dd, J=13.83, 2.27 Hz, 1 H) 5.00 - 5.12 (m, 3 H) 4.91 (br d, J=15.38 Hz, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 2 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 3.50 - 3.61 (m, 2 H) 3.28 (br s, 5 H) 2.84 - 2.97 (m, 1 H) 2.51 - 2.62 (m, 6 H) 2.33 - 2.41 (m, 1 H) 2.14 - 2.22 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.60 - 1.79 (m, 3 H) 1.05 - 1.19 (m, 2 H)。實例103. (I-230) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在N ₂氛圍下將烯丙基溴化鎂(0.75 g，5.1 mL，1莫耳濃度，3當量，5.1 mmol)添加於THF (4 mL)中且在-78℃下攪拌，隨後將於THF (1 mL)中之2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.0 g，1當量，1.7 mmol)添加至混合物中且在N ₂氛圍及-78℃-r.t.下攪拌16 h。在冰浴下反應用NH ₄Cl水溶液(10 mL)淬滅，隨後向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之1-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(4-溴苯基)戊-4-烯-2-酮(680 mg，60%產率，85.9%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：434.7 (M-132) ⁺。

步驟2： 在-78℃及N ₂下，向1-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-1-(4-溴苯基)戊-4-烯-2-酮(680 mg，1當量，1.03 mmol)及三乙基矽烷(180 mg，248 μL，1.5當量，1.55 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中逐滴添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(345 mg，286 μL，1.5當量，1.55 mmol)。隨後將反應在-78℃及N ₂下攪拌0.5 h。在冰浴下反應用NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅，隨後向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：75%-100%，9 min)純化。收集水相至乾燥，以得到呈黃色油狀物之3-烯丙基-7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)異色烷(210 mg，45.0%產率，96.4%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：436.7 (M+H) ⁺。

步驟3： 將三氟乙酸(75.8 mg，50.6 μL，2當量，665 μmol)於DCM (4 mL)中之混合物在0℃及N ₂下攪拌，隨後將二乙鋅(123 mg，997 μL，1莫耳濃度，3當量，997 μmol)添加至混合物中且在0℃下攪拌30 min。隨後將於DCM (1 mL)中之二碘甲烷(267 mg，80.3 μL，3當量，997 μmol)添加至混合物中且在0℃下攪拌30 min。隨後在0℃下，將於DCM (1 mL)中之3-烯丙基-7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)異色烷(150 mg，1當量，332 μmol)添加至反應中且在0℃-r.t下攪拌15 h。在冰浴下反應用NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅。向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(環丙基甲基)異色烷(150 mg，92.0%產率，91.6%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：450.8 (M+H) ⁺。

步驟4： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(環丙基甲基)異色烷(130 mg，1當量，265 μmol)、2-(二環己基磷烷基)-2',4',6'-參(異丙基)聯苯(25.3 mg，0.2當量，53.0 μmol)、二乙酸鈀(8.93 mg，0.15當量，39.8 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(63.3 mg，1.5當量，398 μmol)及2-甲基丙-2-醇酸鈉(38.2 mg，1.5當量，398 μmol)於甲苯(5 mL)中之混合物在r.t.下攪拌。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。隨後將反應加熱至90℃達16 h。向混合物中添加H ₂O (50 mL)且用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-((3R,4R)-7-(苄氧基)-3-(環丙基甲基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(95 mg，64%產率，94.8%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：528.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 將1-(4-(7-(苄氧基)-3-(環丙基甲基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(95 mg，1當量，0.17 mmol)、Pd-C (100 mg，10% wt，5.5當量，940 μmol)及氫氣(0.34 mg，1 Eq，0.17 mmol)於MeOH (3 mL)及THF (3 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌1 h。將混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。白色固體藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2- EtOH (0.1%NH3H2O)]；B% 40%-40%，45 min)純化。真空收集水相至乾燥，以得到呈白色固體之(3R,4R)-3-(環丙基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(25 mg，33%產率，97.7%純度)及(3S,4S)-3-(環丙基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(25 mg，33%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：438.4 (M+H) ⁺。

步驟6： 將(3R,4R)-3-(環丙基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(25 mg，1當量，56 μmol)於THF (1 mL)及10%H ₂SO ₄(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((3R,4R)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(22 mg，98%產率，97.1%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：392.1 (M+H) ⁺。

步驟7： 將1-(4-((3R,4R)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(22 mg，1當量，55 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(24 mg，1.2當量，65 μmol)、乙酸鈉(22 mg，5當量，0.27 mmol)及乙酸(9.8 mg，9.4 μL，3當量，0.16 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(23 mg，2當量，0.11 mmol)添加至混合物中且在30℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (50 mL)且用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-50%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(25.1 mg，65%產率，99.4%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：704.2 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₂H ₄₉N ₅O ₅，計算值：703.37，實測值：[M+H] ⁺704.2。

HPLC ：在220 nm下99.426%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.98 (s, 1H), 9.39 - 9.14 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 5.07 (dd, J=5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.81 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.61 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 3.30 (br s, 5H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.06 - -0.05 (m, 2H)。實例104. (I-231) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(3S,4S)-3-(環丙基甲基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(20 mg，1當量，46 μmol)於THF (1 mL)及10%H ₂SO ₄(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用NaHCO ₃水溶液(5 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((3S,4S)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(18 mg，96%產率，95.5%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：392.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((3S,4S)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(18 mg，1當量，44 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(19 mg，1.2當量，53 μmol)、乙酸鈉(18 mg，5當量，0.22 mmol)及乙酸(7.9 mg，7.6 μL，3當量，0.13 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在30℃下攪拌1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(19 mg，13 μL，2當量，88 μmol)添加至混合物中且在30℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-50%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-(環丙基甲基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19.4 mg，25.9 μmol，59%產率，93.9%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：704.4 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₂H ₄₉N ₅O ₅，計算值：703.37，實測值：[M+H] ⁺704.4。

HPLC ：在220 nm下93.932%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.98 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 6.52 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.72 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.81 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.61 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 3.30 (br s, 6H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (dq, J=4.2, 13.2 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.45 - 0.31 (m, 2H), 0.07 - -0.07 (m, 2H)。實例105. (I-391) 1-(4-(2-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 將化合物1 (893 mg，3.72 mmol)、Cs ₂CO ₃(1.21 g，3.72 mmol)及RuPhos-Pd-G ₃(155 mg，186 μmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至100%)純化，以得到呈白色固體之產物化合物 3(200 mg，15%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：429.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在20℃下，向化合物 3(200 mg，467 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 g，1 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。移除溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：0%-20%。11min)純化，接著凍乾以得到呈棕色固體之化合物 4(130 mg，84.8%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：329.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 向化合物 4(45 mg，0.11 mmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加化合物 5(36 mg，0.11 mmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加NaBH(OAc) ₃(69 mg，0.33 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：52%-82% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈黃色固體之1-(4-(2-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(25 mg，32%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：726.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₁N ₅O ₄，計算值：725.93，實測值：[M+H] ⁺726.3。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ10.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 7.10 - 7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 2H), 6.57 - 6.52 (m, 4H), 5.07 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 4H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 6H), 1.49 (dt, J= 3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.12 (q, J= 11.9 Hz, 2H)。實例106. (I-396) 1-(6-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 向1-(4-((3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，97 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加1-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(32 mg，1當量，97 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62 mg，3當量，0.29 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：48%-78% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之1-(6-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(32 mg，46%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：726.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₃H ₄₇N ₇O ₄，計算值：725.89，實測值：[M+H] ⁺726.4。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 5H), 6.90 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.55 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 5.07 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 5H), 3.50 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 6H), 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.46 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 2H)。實例107. (I-392) 1-(4-(2-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 將(3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(100 mg，1當量，218 μmol)於10% H ₂SO ₄(5 mL)及THF (3 mL)中之溶液在70℃下攪拌40 min。用飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol，95.55%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：432.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，231.07 μmol)、1-(2-甲基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(88 mg，1當量，231.07 μmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(114 mg，6當量，1.3864 mmol)，在25℃下攪拌1 h，隨後添加乙酸(28 mg，2當量，462.13 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(98 mg，2當量，462.13 μmol)。將混合物在30℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 11%-41%，7 min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-(2-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(97.8 mg，132 μmol，100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：740.5 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₃N ₅O ₄，計算值：739.41，實測值：[M+H]+ 740.5。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.24 (s, 1H), 9.57 - 9.07 (m, 1H), 8.18 (s, 0.491H), 7.15 - 7.02 (m, 6H), 6.83 - 6.74 (m, 3H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 4H), 5.09 - 4.88 (m, 3H), 4.02 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.45 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 5H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.24 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.73 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 8H), 1.19 - 1.07 (m, 2H)。實例108. (I-367) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3S,4R)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 1-(4-(7-(苄氧基)-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(130 mg，1當量，231 μmol)、Pd/C (130 mg，10%純度，0.53當量，122 μmol)之混合物添加於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌16小時。將混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在80 mL/min下A:B = 50:50。分別收集純級分且將溶劑在真空下蒸發，以得到呈黃色固體之(1S,3R,4S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-3-苯基異色烷-7-醇(42 mg，85 μmol，37%產率，96.08%純度)及(1R,3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-3-苯基異色烷-7-醇(47 mg，97 μmol，42%產率，97.83%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將(1R,3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-3-苯基異色烷-7-醇(47 mg，97.831%純度，1當量，97 μmol)於THF (1.5 mL)及10% H ₂SO ₄(1.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時。隨後將反應冷卻至室溫。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(50 mL)中且藉由乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,3S,4R)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，94 μmol，96%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z：428.2 (M+H) +

步驟3： 將1-(4-((1R,3S,4R)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，94 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(44 mg，1.3當量，0.12 mmol)、乙酸鈉(38 mg，5當量，0.47 mmol)及乙酸(17 mg，16 μL，3當量，0.28 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(40 mg，2當量，0.19 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用乙酸乙酯(50 mL)萃取。萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3S,4R)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24.7 mg，32.7 μmol，35%產率，97.854%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：740.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下97.854%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.49 - 9.11 (m, 1H), 8.20 (s, 0.306H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 7H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 6H), 5.32 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.98 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 3H), 3.27 (br s, 5H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.58 (br d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.48 (br s, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。實例109. (I-368) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,3R,4S)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(1*S,3*R,4*S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-3-苯基異色烷-7-醇(37 mg，96.08%純度，1當量，75 μmol)於THF (1.5 mL)及10% H ₂SO ₄(1.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時。隨後將反應冷卻至室溫。反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液(5 mL)淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(50 mL)中且藉由乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1*S,3*R,4*S)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(32 mg，75 μmol，100%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z：428.1 (M+H) ⁺

步驟2： 將1-(4-((1S,3R,4S)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(32 mg，1當量，75 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(35 mg，1.3當量，0.097 mmol)、乙酸鈉(31 mg，5當量，0.37 mmol)及乙酸(13 mg，13 μL，3當量，0.22 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(32 mg，2當量，0.15 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用乙酸乙酯(50 mL)萃取。萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：19%-49%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,3R,4S)-7-羥基-1-甲基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19.2 mg，25.9 μmol，35%產率，99.820%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：740.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下99.8%純度。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.19 (s, 0.152H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 7H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 6H), 5.38 - 5.20 (m, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.98 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.50 (br d, J = 11.4 Hz, 3H), 3.27 (br s, 5H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.58 (br d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.48 (br s, 4H), 2.37 (br dd, J= 4.5, 12.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。實例110. (I-205) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1*S,3*R,4*R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在N ₂及0℃下，將四氫葉酸鈉(8.7 g，1.04當量，229 mmol)之混合物添加至於EtOH (300 mL)中之1-(3-(苄氧基)苯基)乙-1-酮(50 g，1當量，221 mmol)中且在0℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。在0℃下反應用飽和NH ₄Cl水溶液(80 mL)淬滅，隨後將混合物添加至H ₂O (300 mL)中，用乙酸乙酯(500 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(3-(苄氧基)苯基)乙-1-醇(50 g，219 mmol，99.1%)。

步驟2： 將1-(3-(苄氧基)苯基)乙-1-醇(20 g，1當量，87.61 mmol)於THF (50 mL)中之混合物添加至250 mL圓底燒瓶中，隨後冷卻至0℃，添加NaH (4.2 g，60%純度，1.2當量，105.1 mmol)。將混合物在N ₂及0℃下攪拌30 min。隨後逐滴添加2,2,2-三氯乙腈(13.9 g，9.7 mL，1.1當量，96.37 mmol)且將反應在20℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加300 mL水，且混合物用二氯甲烷(500 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-(3-(苄氧基)苯基)乙基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯(9 g，24 mmol，28%產率)。藉由NMR確認。

步驟3： 將2-環己基-2-羥基乙酸(10 g，1當量，63.2 mmol)、氟化銫(14.4 g，3.5 mL，1.5當量，94.8 mmol)及碘甲烷(13.5 g，6 mL，1.5當量，94.8 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5)顯示形成新斑點。向混合物中添加H ₂O (300 mL)且用乙酸乙酯(200 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-2-羥基乙酸甲酯(8 g，4 mmol)。

步驟4： 將1-(3-(苄氧基)苯基)乙基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯(6.2 g，1當量，16.6 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液置於N ₂氛圍下。添加2-環己基-2-羥基乙酸甲酯(3.5 g，1.2當量，20 mmol)之新製溶液。在0℃下冷卻之後，添加二氟化硼合乙醚(236 mg，208 μL，0.1當量，1.66 mmol)，在0℃下攪拌，且使溶液在2 h期間在攪拌下達至0℃，同時形成白色沉澱。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加100 mL水，且混合物用二氯甲烷(300 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)；B：ACN；開始時：A (30%)及B (70%)；結束時：A：(0%)及B (100%)；梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 3，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色固體之2-(1-(3-(苄氧基)苯基)乙基)-2-環己基乙酸甲酯(1.1 g，2.9 mmol，17%產率)。藉由NMR確認。

步驟5： 將2-(1-(3-(苄氧基)苯基)乙基)-2-環己基乙酸甲酯(1.5 g，1當量，3.92 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(942 mg，1.35當量，5.29 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在0℃下攪拌1小時，隨後將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加水(100 mL)且用乙酸乙酯(250 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色固體。對黃色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 15% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙基)-2-環己基乙酸甲酯(1.62 g，3.51 mmol，89.5%產率)。

步驟6： 將氫氧化鈉(694 mg，5.78 mL，3莫耳濃度，5當量，17.3 mmol)之溶液添加至於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙基)-2-環己基乙酸甲酯(1.6 g，1當量，3.47 mmol)中，在50℃下攪拌16小時。添加100 mL水，且混合物用二氯甲烷(150 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。黃色油狀物藉由急速管柱(20 g) (石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙基)-2-環己基乙酸(1.2 g，2.7 mmol，77%產率)。

步驟7： 向o,n-二甲基-羥胺hcl (0.29 g，1.1當量，3.0 mmol)及2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)-2-環己基乙酸(1.2 g，1當量，2.7 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加HATU (1.5 g，1.5當量，4.0 mmol)及二異丙基乙胺(1 g，1.4 mL，3當量，8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 30% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)-2-環己基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.15 g，2.34 mmol，87%產率)。

步驟8： 將2-(1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙氧基)-2-環己基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1 g，1當量，2.039 mmol)於THF (15 mL)中之溶液在-68℃及N ₂氛圍下攪拌10 min，隨後在-68℃下添加三級丁基鋰(3 mL，1.3 M，2當量，4.078 mmol)。將反應在N ₂氛圍及-68℃至25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用飽和NH ₄Cl水溶液(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到粗產物。黃色固體藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；A：水(FA)；B：ACN；開始時：A (20%)及B (80%)；結束時：A：(0%)及B (100%)；梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下移除溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色固體之順-7-(苄氧基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-酮(300 mg，856 μmol，41.98%產率)及反-7-(苄氧基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-酮(170 mg，485.1 μmol，23.79%產率)。

步驟9： 在-78℃下，向1-溴-4-碘苯(403 mg，2當量，1.4267 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(428 μL，2.5 M，1.5當量，1.07 mmol)，攪拌30 min之後，添加順-7-(苄氧基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-酮(250 mg，1當量，713.35 μmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時。隨後將混合物在r.t.下攪拌10小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=10/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅，用乙酸乙酯(40 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1，TLC：石油醚/乙酸乙酯= 10/1，R _f= 0.5)純化，以得到呈黃色油狀物之產物7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-醇(280 mg，0.47 mmol，67%產率，86%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：491.2 (M-H ₂O) ⁺。

步驟10： 在0℃下，將三氟化硼合乙醚(105 mg，93 μL，1.5當量，738.96 μmol)及三乙基矽烷(115 mg，157 μL，2當量，985.28 μmol)之溶液添加至7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-醇(250 mg，1當量，492.64 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL *2)萃取。將反應物真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基-1-甲基異色烷(220 mg，447.6 μmol，90.86%純度)。

步驟11： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環己基-1-甲基異色烷(220 mg，1當量，447.6 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(107 mg，126 μL，1.5當量，671.5 μmol)、乙酸鈀(II) (15 mg，0.15當量，67.15 μmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)磷烷(43 mg，0.2當量，89.53 μmol)及2-甲基丙-2-醇酸鈉(64 mg，1.5當量，671.5 μmol)於甲苯(5 mL)中之混合物加熱至90℃且攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由矽膠層析(24 g管柱，且用0-50% EtOAc溶析)純化。合併所選級分且真空濃縮，以得到呈白色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(170 mg，298 μmol，66.7%產率，100%純度)。

步驟12： 在N ₂氛圍下，向1-(4-(7-(苄氧基)-3-環己基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(170 mg，1當量，298.4 μmol)於MeOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (170 mg，10% Wt.，0.535當量，160 μmol)。將懸浮液除氣且用H ₂(15psi)吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及r.t.下攪拌16小時。過濾反應且在減壓下濃縮以得到殘餘物。在減壓下濃縮殘餘物以得到呈黃色油狀物之所需化合物，將其藉由SFC (條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um )；移動相：水( NH ₄HCO ₃)-ACN；B%：85%-100%)進一步分離，以得到呈白色固體之(1S,3R,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(50.0 mg，104 μmol，34.9%產率，外消旋物)及(1S,3R,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(30.0 mg，62.5 μmol，21.0%產率，外消旋物)以及(1S,3S,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(20 mg，41.7 μmol，14%產率，外消旋物)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：480.3 (M+H) ⁺。

步驟13： 將來自步驟12之混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂- i-PrOH(0.1%NH ₃H ₂O；B%：40%-40%)進一步分離，以得到呈白色固體之(1*S,3*R,4*R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(23 mg，48 μmol，46%產率)及(1*R,3*S,4*S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(22 mg，45.9 μmol，44.0%產率)。

步驟14： 將於硫酸(41 mg，2 mL，10% V/V，1 Eq，41.7 μmol)及THF (2 mL)中之1-(4-((1*S,3*R,4*R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(18 mg，40.4 μmol，96.8%純度)在70℃下攪拌2小時。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加20 mL水，且混合物用二氯甲烷(20 mL *2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1*S,3*R,4*R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17.5 mg，40.4 μmol，96.8%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：452.4 (M+H ₂O)

步驟15： 向1-(4-((1*S,3*R,4*R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17 mg，90%純度，1當量，35.3 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(14 mg，1.1當量，38.8 μmol，HCl鹽)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(9 mg，3當量，106 μmol)，在r.t.下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15 mg，2當量，70.6 μmol)及乙酸(6 mg，6 μL，3當量，106 μmol)。混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 100*40mm*3um；相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1*S,3*R,4*R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19.1 mg，25.6 μmol，72.6%產率，100%純度)。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.5

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ 10.94 - 11.00 (m, 1 H) 9.16 - 9.24 (m, 1 H) 8.15 (s, 0.310 H) 7.53 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 6.70 - 6.81 (m, 3 H) 6.47 - 6.56 (m, 2 H) 5.06 (dd, J=13.30, 5.27 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=6.19 Hz, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 7 H) 2.82 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 4 H) 2.30 - 2.48 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 (br d, J=11.04 Hz, 3 H) 1.58 - 1.70 (m, 3 H) 1.51 - 1.57 (m, 4 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.05 - 1.12 (m, 1 H) 0.86 - 1.03 (m, 5 H) 。實例111. (I-255) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-((1R,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，0.02 mmol，87%純度)於10% H ₂SO ₄(0.02 g，1 mL，1當量，0.02 mmol)及THF (1 mL)中之溶液在70℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL*2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R, 3R, 4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，0.02 mmol，90%產率，87%純度)。

步驟2： 向1-(4-((1R,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，87%純度，1當量，0.02 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(6 mg，1.1當量，0.02 mmol，HCl鹽)於DCM (1 mL)、MeOH (1 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(4 mg，3當量，0.05 mmol)，在25℃下攪拌1h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7 mg，2當量，0.03 mmol)及乙酸(3 mg，3 μL，3當量，0.05 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-50%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.7 mg，3.6 μmol，20%產率，100%純度)。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.5

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ 8.37 - 8.52 (m, 0.298 H) 7.67 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 4 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 6.49 - 6.54 (m, 2 H) 5.08 - 5.16 (m, 1 H) 4.59 - 4.69 (m, 1 H) 4.36 - 4.49 (m, 2 H) 3.93 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 3 H) 3.39 - 3.46 (m, 4 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 6 H) 2.40 - 2.54 (m, 3 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 1.91 - 1.99 (m, 3 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 1.64 (br d, J=1.07 Hz, 1 H) 1.57 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 1.29 - 1.50 (m, 8 H) 1.09 - 1.24 (m, 4 H)。

絕對立體化學為任意指定的。實例112. (I-364) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向(3R,4S)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(54 mg，100%純度，1當量，0.11 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10%硫酸(5 mL)。將混合物在70℃下攪拌40 min。在0℃下藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL) 10 min將混合物調整至pH=~8。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL乙酸乙酯萃取。有機層用30 mL鹽水洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾有機層且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之粗產物1-(4-((3R,4S)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(44 mg，99 μmol，89%產率，99.2%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：440.1。

步驟2： 在20℃下，將1-(4-((3R,4S)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(65 mg，99.2%純度，1當量，0.15 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(54 mg，1當量，0.15 mmol)及乙酸鈉(60 mg，5當量，0.73 mmol)之混合物添加至DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中達0.5小時，隨後添加乙酸(26 mg，25 μL，3當量，0.44 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(62 mg，2當量，0.29 mmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。濃縮合併的有機層以得到呈棕色油狀物之粗產物。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(FA)-ACN。管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um。開始B：20%，結束B：50%。梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 1.7，流速(ml/min) 25。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23.6 mg，30.9 μmol，21%產率，98.45%純度)。

HPLC ：在220 nm下98.46%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ =10.92 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.13 (s, 0.278H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 4H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.98 (br d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 3.04 - 2.85 (m, 5H), 2.58 (br d, J= 17.6 Hz, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 1.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)。實例113. (I-252) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 17藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)；B%：30%-30%)進一步分離，以得到呈白色固體之(1S,3R,4S)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(12 mg，25 μmol，40%產率)及(1R,3S,4R)-3-環己基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基異色烷-7-醇(13 mg，27.1 μmol，43.3%產率)。

步驟2： 將1-(4-((1S,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(9 mg，0.02 mmol，100%)於10% H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL*2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S, 3R, 4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(9 mg，0.02 mmol，100%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：434.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 向1-(4-((1S,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(9 mg，100%純度，1當量，0.02 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl鹽(8 mg，1.1當量，0.02 mmol)於DCM (1 mL)、MeOH (1 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(5 mg，3當量，0.06 mmol)，在25℃下攪拌1h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9 mg，2當量，0.04 mmol)及乙酸(4 mg，4 μL，3當量，0.06 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,3R,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.1 mg，2.6 μmol，10%產率，91.9%純度)。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.5

HPLC：在220 nm下91.9%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ 10.94 - 11.00 (m, 1 H) 9.16 - 9.24 (m, 1 H) 8.15 (s, 0.310 H) 7.53 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 6.70 - 6.81 (m, 3 H) 6.47 - 6.56 (m, 2 H) 5.06 (dd, J=13.30, 5.27 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=6.19 Hz, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 7 H) 2.82 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 4 H) 2.30 - 2.48 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 (br d, J=11.04 Hz, 3 H) 1.58 - 1.70 (m, 3 H) 1.51 - 1.57 (m, 4 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.05 - 1.12 (m, 1 H) 0.86 - 1.03 (m, 5 H)。

絕對立體化學為任意指定的。實例114. (I-389) (R)-3-(4-(2-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮及(I-390) (S)-3-(4-(2-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向化合物 1(900.00 mg，3.74 mmol，2當量)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加化合物 2(502 mg，1.87 mmol，1當量)、Cs ₂CO ₃(1.22 g，3.74 mmol，2當量)及5% Pd-PEPPSI-IHeptCl (182.00 mg，187 μmol，0.1當量)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌2小時。LCMS顯示發現所需ms。將混合物濃縮以得到殘餘物，將其藉由用0%至100% EtOAc/PE溶析之急速矽膠層析純化，以得到呈黃色固體之化合物 3(440.00 mg，83.80%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：428.2 (M+H ⁺)。

步驟2： 向化合物 3(440.00 mg，1.03 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl/EA (2.57 mL，10.3 mmol，10當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需ms。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之化合物 4(450.00 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：328.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 向化合物 4(215.00 mg，655.00 μmol，1當量)於DCE (10 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加化合物 5(135.00 mg，327.00 μmol，0.5當量)及NaBH(OAc) ₃(1.66 g，7.86 mmol，12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30mm * 5um；條件：水(FA)-CAN，B%：10%-40%，12 min)純化，以得到呈黃色固體之化合物 6(110.00 mg，20.5%產率，88.34%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z ：723.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 化合物 6(110.00 mg，152.00 μmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE 250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[MeOH-ACN]；B%：50%-50%；流速：80 ml/min；峰1：2.980 min；峰2：6.878 min)分離，以得到峰1及峰2。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之化合物 I-389(34.1 mg，47.0 μmol，31.0%當量，100%純度)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：725.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₂N ₄O ₄，計算值：724.95，實測值：[M+H] ⁺725.4。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.76 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 2H), 6.56 - 6.52 (m, 4H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.90 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.47 (br d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 2.21 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 6H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 3H)。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之化合物 I-390(41.3 mg，57.0 μmol，37.5%當量，100%純度)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：725.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.79 - 10.72 (m, 1H), 9.35 - 9.26 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 6.57 - 6.52 (m, 4H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.90 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.47 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.21 (br d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.24 - 0.97 (m, 3H)。實例115. (I-357) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-358) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向化合物 1(90 mg，178.78 μmol，1當量)、化合物 2(31.31 mg，196.66 μmol，1.1當量)、Cs ₂CO ₃(116.50 mg，357.57 μmol，2當量)及RuPhos Pd G3 (14.95 mg，17.88 μmol，0.1當量)於二噁烷(2 mL)中之溶液中用N ₂鼓泡1 min。隨後將混合物在90℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以得到呈白色固體之化合物 2(80 mg，53.85%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 4H), 6.61 - 6.48 (m, 4H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 4H), 4.18 - 3.95 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H)

步驟2： 在N ₂氛圍下，向化合物 3(80 mg，137.52 μmol，1當量)於EA (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (146.35 mg，137.52 μmol，10%純度，1當量)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及20℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。過濾所得溶液且濃縮以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：17%-47% B歷時12 min)純化，以得到呈白色固體之化合物 4(50 mg，62.86%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 化合物4(50 mg，101.71 μmol，1當量)藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：30%，等度溶析模式)純化，以得到呈白色固體之 化合物5(15 mg，30.00%產率)及呈白色固體之 化合物5A(13 mg，26.00%產率)。

化合物5：LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

化合物5A：LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 在20℃下，向 化合物5(15 mg，31 μmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。添加水(10 ml)及NaHCO ₃水溶液(10x 2mL)且混合物用DCM (15 ml x 3)萃取。有機物用鹽水(15 ml)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈黃色固體之 化合物6(13 mg，93%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 在20℃下，向 化合物5A(13 mg，26 μmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。添加水(10 ml)及NaHCO ₃水溶液(10x 2mL)且混合物用DCM (15 ml x 3)萃取。有機物用鹽水(15 ml)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈黃色固體之 化合物6A(10 mg，83%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 在20℃下，向 化合物6(13 mg，29 μmol，1當量)及 化合物7(11 mg，32 μmol，1.1當量)於DCE (4 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(31 mg，0.15 mmol，5當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮反應混合物以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：水(FA)-ACN；梯度：15%-45% B歷時12 min)純化，以得到呈白色固體之 (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.4 mg，38%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.36，實測值：[M+H] ⁺758.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.62 - 6.54 (m, 6H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 4H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 3.53 (br d, J= 12.4 Hz, 3H), 3.37 - 3.19 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.26 (m, 6H), 2.04 - 1.78 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 2H)

步驟7： 在20℃下，向 化合物6A(10 mg，22 μmol，1當量)及 化合物7A(8.1 mg，25 μmol，1.1當量)於DCE (4 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(24 mg，0.11 mmol，5當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮混合物以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：水(FA)-ACN；梯度：15%-45% B歷時12 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.3 mg，49%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.36，實測值：[M+H] ⁺758.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 6H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 5.14 - 4.89 (m, 4H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 4.04 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.37 - 3.15 (m, 4H), 2.97 - 2.82 (m,2H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 5H), 2.03 - 1.75 (m, 4H), 1.34 - 1.16 (m, 2H)。實例116. (I-387) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮及(I-388) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

向化合物 1(140 mg，1當量，339 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加化合物 2(116 mg，1當量，339 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(215 mg，3當量，1.02 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：45%-75% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到殘餘物，將該殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30mm，10um)；移動相：[MeOH-ACN] B：50%，等度溶析模式，峰1：2.324 min，峰2：3.447 min)分離，以得到峰1及峰2。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物 I-387(25.5 mg，36%產率，SFC：R _t= 2.303)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：741.3 (M+H) ⁺ ^。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₈N ₆O ₅，計算值：740.91，實測值：[M+H] ⁺741.3。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 3H), 6.58 - 6.50 (m, 4H), 5.28 (dd, J= 5.4, 12.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.46 (d, J= 5.5 Hz, 4H), 2.18 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.61 (dd, J= 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物 I-388(27.9 mg，40%產率，SFC：R _t= 3.270)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：741.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在254 nm下99.53%純度。

¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ10.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 3H), 6.58 - 6.52 (m, 4H), 5.28 (dd, J= 5.4, 12.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.46 (d, J= 5.5 Hz, 4H), 2.18 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.74 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.61 (td, J= 3.5, 7.0 Hz, 1H), 1.14 (q, J= 11.7 Hz, 2H)。實例117. (I-251) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3S,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-((1R,3S,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17 mg，39.2 μmol，94%純度)於10% H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=~7，隨後添加20 mL水，且混合物用二氯甲烷(20 mL*2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R, 3S, 4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17 mg，39.2 μmol，94%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：452.5 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1R,3S,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(17 mg，1當量，39.2 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(16 mg，1.1當量，43.1 μmol，HCl鹽)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(10 mg，3當量，118 μmol)，在25℃下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(17 mg，3當量，118 μmol)及乙酸(7 mg，7 μL，3當量，118 μmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3S,4S)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.1 mg，17 μmol，44%產率，98%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：746.5 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.5

HPLC：在220 nm下98.1%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ 10.92 - 11.05 (m, 1 H) 9.10 - 9.30 (m, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 0.718 H) 7.52 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 4 H) 6.72 - 6.81 (m, 3 H) 6.47 - 6.55 (m, 2 H) 4.98 - 5.16 (m, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 4.29 - 4.40 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.29 (br s, 7 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 4 H) 2.29 - 2.45 (m, 2 H) 2.22 (br d, J=6.78 Hz, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 3 H) 1.50 - 1.56 (m, 4 H) 1.18 - 1.27 (m, 2 H) 1.08 - 1.13 (m, 1 H) 0.87 - 1.03 (m, 5 H) 。實例118. (I-359) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R*,4R*)-7-羥基-3-(4-羥基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-360) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(4-羥基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在20℃下，向 1(500 mg，0.866 mmol，1.0 當量)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加 2(165.4 mg，0.104 mmol，1.2 當量)及Cs ₂CO ₃(846.3 mg，0.260 mmol，3.0 當量)。隨後在20℃下將[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀-二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷(108.6 mg，0.130 mmol，0.15 當量)添加至混合物中。將混合物在90℃及N ₂下攪拌4 h。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到產物。混合物藉由製備型TLC (PE/EA= 3/1)純化，以得到呈黃色油狀物之 3(300 mg，43.78%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：656.3 (M+H) ⁺。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 - 7.30 (m, 10H), 7.08 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.52 (m, 10H), 5.08 - 4.94 (m, 5H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.66 (br d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。

步驟2： 隨後將 3(280 mg，426.95 μmol，1.0 當量)及Pd/C (454.36 mg，426.95 μmol，10%純度，1.0 當量)於EA (10 mL)中之溶液除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15℃及H ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。粗物質藉由製備型TLC (PE/EA= 1/1)純化，以得到呈黃色固體之 4(140 mg，66.63%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：476.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 4(152 mg，319.61 μmol，1.0 當量)藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30 mm，10 um)，開始B：25，結束B：25)進一步分離，以得到呈白色固體之 5B(30 mg，19.74%產率)及呈白色固體之 5C(10 mg，6.58%產率)。

4種可能的異構物中僅能夠分離出兩種異構物：

5B ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：476.2 (M+H) ⁺。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (br s, 2H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 4H), 6.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 3H), 4.95 - 4.74 (m, 2H), 4.54 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.59 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.71 - 1.63 (m, 3H), 1.28 (br d, J= 12.1 Hz, 2H)。

5C ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 6.62 - 6.48 (m, 8H), 5.03 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 2H), 4.04 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)。

步驟4： 在15℃下，向 5B(25 mg，1.0當量，53 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (400 mg，0.3 mL，2e+1當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 6B(20 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.2 (M+H+16) ⁺

步驟5： 在15℃下，向 5C(8 mg，1.0當量，20 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (400 mg，0.3 mL，2e+1當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 6C(5 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：448.2 (M+H+18) ⁺

步驟6： 在15℃下，向 6B(30 mg，1當量，70 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(46 mg，2當量，0.14 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(74 mg，52 μL，5當量，0.35 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (條件：管柱：Phenomenex Gemini NX 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-ACN，開始B 7，結束B 27，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-359(7.8 mg，15%產率)。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₇N ₅O ₆，計算值：741.89，實測值：[M+H] ⁺742.3。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.93 (br s, 1H), 9.24 (br s, 2H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 4H), 6.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 3H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.74 (m, 2H), 4.54 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.03 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.59 (br d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.28 (br s, 8H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H)。

步驟7： 在15℃下，向 6C(5 mg，1當量，0.01 mmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(8 mg，2當量，0.02 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.01 g，9 μL，5當量，0.06 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (條件：管柱：Phenomenex Gemini NX 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-ACN，開始B 28，結束B 58，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-360(5.4 mg，60%產率)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.93 (br s, 1H), 9.32 - 9.01 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 6.63 - 6.48 (m, 8H), 5.07 - 4.98 (m, 2H),4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 8H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H),2.19 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。實例119. (I-361) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-362) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(1.03 g，3.59 mmol，2.1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氯(異丙基)鎂(2 M，1.88 mL，2.2當量)，攪拌1 h之後，添加於THF (10 mL)中之2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(1 g，1.71 mmol，1當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(5 mL)來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.79)純化，以得到呈無色油狀物之2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(690 mg，945.98 μmol，55.30%產率，94%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：687.1 (M+H) ⁺。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 9H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (d, J=2.3 Hz, 6H)

步驟2： 在-78℃下，向2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(690 mg，945.98 μmol，1當量)及三乙基矽烷(164.99 mg，1.42 mmol，226.64 μL，1.5當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(315.38 mg，1.42 mmol，256.40 μL，1.5當量)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。反應混合物藉由添加NaHCO ₃飽和溶液(10 mL)來淬滅，用DCM (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.75)純化，以得到呈白色固體之7-苄氧基-4-(4-溴苯基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]異色烷(230 mg，400.88 μmol，42.38%產率，96.8%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：555.0 (M+H)+。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ = 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 4H), 4.05 (d, J=3.0 Hz, 1H)

步驟3： 向7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷(210 mg，1當量，378 μmol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(90.3 mg，1.5當量，567 μmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(370 mg，3當量，1.13 mmol)及(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (31.6 mg，0.1當量，37.8 μmol)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌12 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.72)純化，以得到呈白色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(30 mg，46 μmol，12%，97%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：634.2 (M+H) ⁺。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 6.83 (td, J=2.8, 5.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (br s, 4H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 4H), 4.06 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.55 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.54 (br s, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.39 (br d, J=10.6 Hz, 2H)

步驟4： 向1-(4-(7-(苄氧基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(160 mg，1當量，252 μmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (160 mg，10% Wt，0.595當量，150 μmol)。將混合物在H ₂15 psi及25℃下攪拌3 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[TEA-i-PrOH]；B%：40%-40%，min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 7(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-7-醇(50 mg，92 μmol，42%) (SFC：R _t= 1.136)及 7A(3 S,4 R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-7-醇(50 mg，92 μmol，42%) (SFC：R _t= 2.085)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：544.1(M+H) ⁺。 7 之 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ = 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.76 - 6.44 (m, 6H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.08 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.72 - 2.41 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.52 - 1.16 (m, 2H) 7A 之 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ = 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.76 - 6.46 (m, 6H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.08 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.54 (br t, J=10.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.77 - 2.39 (m, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.44 (br s, 2H)

步驟5： 向 7(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，1當量，74 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 g，0.5 mL，9e+1當量，6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(20 mL)中來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 81-(4-((3 R,4 S)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，72 μmol，98%，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：498.1 (M+H) ⁺。

步驟6： 向 7A(3 S,4 R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，1當量，74 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 g，0.5 mL，9e+1當量，6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(20 mL)中來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 8A1-(4-((3 S,4 R)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，72 μmol，98%，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：498.1 (M+H) ⁺。

步驟7： 在攪拌30 min之後，向 81-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，80 μmol)及( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(53 mg，2當量，0.16 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(51 mg，36 μL，3當量，0.24 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-CAN]；B%：18%- 38%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之I-361 ( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22.9 mg，28.3 μmol，35%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：810.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C45H46F3N5O6，計算值：809.34，實測值：[M+H] ⁺810.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 10.95 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 6H), 5.15 - 4.99 (m, 3H), 4.92 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.49 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 8H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (br s, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.73 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H)

步驟8： 在攪拌30 min之後，向 8A1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，80 μmol)及( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40 mg，1.5當量，0.12 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(51 mg，36 μL，3當量，0.24 mmol)。將混合物在25℃下攪拌25 h。過濾反應混合物且濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-CAN]；B%：18%-38%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之I-362 ( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22.1 mg，27.3 μmol，34%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：810.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 10.94 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 6H), 5.12 - 5.01 (m, 3H), 4.92 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.49 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 8H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.58 (br d, J=18.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.13 (br d, J=11.2 Hz, 2H)。實例120. (I-253) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3S,4R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-((1R,3S,4R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，0.02 mmol，82%純度)於10% H ₂SO ₄(1 mL)及THF (1 mL)中之溶液在70℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL*2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R, 3S, 4R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，0.02 mmol，82%純度)。

步驟2： 向1-(4-((1R,3S,4R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(8 mg，82%純度，1當量，0.02 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(6 mg，1.1當量，0.02 mmol，HCl鹽)於DCM (1 mL)、MeOH (1 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(4 mg，3當量，0.05 mmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6 mg，2當量，0.03 mmol)及乙酸(3 mg，3 μL，3當量，0.05 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,3S,4R)-3-環己基-7-羥基-1-甲基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2 mg，3 μmol，20%產率，96.6%純度)。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₅，計算值：745.42，實測值：[M+H] ⁺746.5

HPLC：在220 nm下96.6%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ 8.42 - 8.46 (m, 0.218 H) 7.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 4 H) 6.58 (d, J=1.79 Hz, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 1 H) 5.13 (dd, J=13.35, 5.25 Hz, 1 H) 4.82 - 4.91 (m, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 2 H) 4.00 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 1 H) 3.40 - 3.48 (m, 4 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.64 - 2.84 (m, 7 H) 2.39 - 2.55 (m, 3 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.62 - 1.91 (m, 5 H) 1.52 (d, J=6.44 Hz, 4 H) 1.33 - 1.46 (m, 3 H) 1.27 (br t, J=10.79 Hz, 2 H) 1.11 - 1.16 (m, 2 H)。

絕對立體化學為任意指定的。實例121. (I-365) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-366) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向5-碘二氫茚(860.81 mg，3.42 mmol，2當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氯(異丙基)鎂(2 M，1.88 mL，2.2當量)，攪拌1 h之後，添加於THF (10 mL)中之2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)- N-甲氧基- N-甲基-乙醯胺(1 g，1.71 mmol，1當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(30 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.79)純化，以得到呈無色油狀物之2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)-1-二氫茚-5-基-乙酮(750 mg，1.06 mmol，62.18%產率，91%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：642.1 (M+H) ⁺。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ = 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 7H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.81 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 4H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.10 - 0.04 (m, 6H)

步驟2： 在-78℃下，向2-[4-苄氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]-2-(4-溴苯基)-1-二氫茚-5-基-乙酮(750 mg，1.06 mmol，1當量)及三乙基矽烷(185.51 mg，1.60 mmol，254.82 μL，1.5當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(354.58 mg，1.60 mmol，288.28 μL，1.5當量)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(50 mL)中來淬滅，用DCM (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.70)純化，以得到呈黃色固體之7-苄氧基-4-(4-溴苯基)-3-二氫茚-5-基-異色烷(450 mg，853.46 μmol，80.24%產率，97%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：511.1 (M+H)+。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 4H), 4.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.01 (quin, J=7.4 Hz, 2H)

步驟3： 向7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)異色烷(510 mg，1當量，997 μmol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(238 mg，1.5當量，1.50 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(812 mg，2.5當量，2.49 mmol)及(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (83.4 mg，0.1當量，99.7 μmol)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，過濾且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，R _f= 0.49)純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，0.75 mmol，75%，98%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：590.0 (M+H) ⁺。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.59 (m, 7H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 4H), 4.07 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.57 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (br s, 2H), 2.00 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.81 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.70 (br s, 1H), 1.43 (br s, 2H)

步驟4： 向1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，1當量，339 μmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10% Wt，0.554當量，188 μmol)。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌3 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-i-PrOH]；B%：40%-40%，min)分離，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S,4 R)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(70 mg，0.14 mmol，SFC：R _t= 1.870)及呈白色固體之(3 R,4 S)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(70 mg，0.14 mmol，SFC：R _t= 3.617)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：500.1(M+H) ⁺。 7 之 ¹ H NMR (500MHz, CDCl ₃) δ = 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.69 - 6.53 (m, 6H), 5.12 (br d, J=15.4 Hz, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.82 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 2H), 1.99 (spt, J=6.9 Hz, 2H), 1.81 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.44 (br s, 2H) 7A 之 ¹ H NMR (500MHz, CDCl ₃) δ= 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.52 (m, 6H), 5.12 (br d, J=15.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.57 (br dd, J=3.5, 8.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.82 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 2H)

步驟5： 向(3 S,4 R)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，1當量，80 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 g，0.5 mL，8e+1當量，6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(20 mL)中來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 1-(4-((3 S,4 R)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，79 μmol，99%，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：454.1 (M+H) ⁺。

步驟6： 向(3 R,4 S)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(40 mg，1當量，80 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 g，0.5 mL，8e+1當量，6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(20 mL)中來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((3 R,4 S)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，79 μmol，99%，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：454.1 (M+H) ⁺。

步驟7： 在攪拌30 min之後，向1-(4-((3 S,4 R)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，88 μmol)及( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(58 mg，2當量，0.18 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(56 mg，39 μL，3當量，0.26 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-CAN]；B%：18%-38%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 S,4 R)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(16.3 mg，21.3 μmol，24%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C47H51N5O5，計算值：765.39，實測值：[M+H] ⁺766.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ = 10.94 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 4H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.51 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.27 (br s, 6H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 8H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.18 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.74 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.14 (br d, J=10.8 Hz, 2H)

步驟8： 在攪拌30 min之後，向1-(4-((3 R,4 S)-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，1當量，88 μmol)及( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(58 mg，2當量，0.18 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(56 mg，39 μL，3當量，0.26 mmol)。將混合物在25℃下攪拌25 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-CAN]；B%：18%-48%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 R,4 S)-3-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.1 mg，17.1 μmol，19%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ = 10.94 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 4H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.27 (br s, 6H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 8H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.74 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.14 (br d, J=11.0 Hz, 2H)。實例122. (I-225) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-4-羥基異色烷-3-酮(5 g，1當量，12 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在-78℃及N ₂下攪拌，隨後將異丙基溴化鎂溶液(7.6 g，52 mL，1 M，4.4當量，52 mmol)添加至混合物中且在-78℃下攪拌3 h。隨後將反應溫熱至r.t.且攪拌13 h。將反應在冰浴下用飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅，隨後向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(200 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-1-(4-溴苯基)-1-羥基-3-甲基丁-2-酮(1.8 g，29%產率，89.4%純度)。LCMS (ESI+) m/z：451.1 (M-18) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基)-1-(4-溴苯基)-1-羥基-3-甲基丁-2-酮(1.7 g，1當量，3.2 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在0℃及N ₂下攪拌，隨後在0℃下將三乙基矽烷(1.9 g，2.6 mL，5當量，16 mmol)及三氟化硼合乙醚(920 mg，0.82 mL，2當量，6.5 mmol)添加至混合物中。隨後將反應溫熱至r.t.且攪拌16 h。將反應在冰浴下用飽和NaHCO ₃水溶液(30 mL)淬滅，隨後向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-異丙基異色烷(1.4 g，99%產率)。

步驟3： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-異丙基異色烷(1.4 g，1當量，3.2 mmol)、2-(二環己基磷烷基)-2',4',6'-參(異丙基)聯苯(0.31 g，0.2當量，0.64 mmol)、二乙酸鈀(0.11 g，0.15當量，0.48 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(0.76 g，0.8 mL，1.5當量，4.8 mmol)及2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.46 g，1.5當量，4.8 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物除氣且在r.t.下用N ₂吹掃3次。隨後將反應在90℃下加熱16 h。向混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(720 mg，43%產率，98.3%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：516.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-(7-(苄氧基)-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(720 mg，1當量，1.37 mmol)、Pd/C (720 mg，10% wt，0.493當量，677 μmol)及H ₂(2.77 mg，1當量，1.37 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之混合物除氣且在r.t.下用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌1 h。將混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。白色固體藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2- i-PrOH (0.1%NH3H2O)]；B% 40%-40%，45 min)純化。收集水相至乾燥，以得到呈白色固體之(3R, 4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-異丙基異色烷-7-醇(224 mg，37.4%產率，97.5%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：426.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 將(3R,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-異丙基異色烷-7-醇(224 mg，1當量，513 μmol)於THF (3 mL)及10% H ₂SO ₄(3 mL)中之混合物在70℃下攪拌0.5 h。在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)將反應調整至pH=8。隨後向混合物中添加H ₂O (20 mL)且用乙酸乙酯(20 mL * 2)萃取。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(195 mg，98.8%產率，98.7%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：380.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 將1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(195 mg，1當量，507 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HCl (222 mg，1.2當量，609 μmol)、乙酸鈉(208 mg，5當量，2.54 mmol)及乙酸(91 mg，87 μL，3當量，1.52 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(215 mg，2當量，1.01 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。隨後向混合物中添加H ₂O (50 mL)且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100及DCM/MeOH 100/0至90/10)。收集純級分並且真空濃縮至乾，且凍乾至乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3-異丙基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(167.2 mg，45.7%產率，95.9%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：692.4 (M+H) ⁺。

HPLC ：在220 nm下95.898%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 4H), 6.77 (dd, J=6.6, 8.4 Hz, 3H), 6.50 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.59 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 5H), 2.91 (br t, J=12.8 Hz, 1H), 2.59 (br d, J=13.9 Hz, 5H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H)。實例123. (I-369) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-370) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在20℃下，向1,4-二氟-2-碘-5-甲苯(521 mg，4當量，2.05 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(374 μL，1M，5當量，2.57 mmol)且在20℃下攪拌0.5 h。隨後逐滴添加2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺(300 mg，1當量，513 μmol)於THF (3 mL)中之溶劑，將混合物在50℃下攪拌16 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至5%)純化，以得到呈白色固體之產物2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(270 mg，73%產率)。 ¹ HNMR(400MHz, CDCl ₃): δ7.54 (dd, J= 5.8, 9.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 7H), 7.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (dd, J= 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.76 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (d, J= 2.6 Hz, 6H)

步驟2： 向2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(270 mg，1當量，414 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(132 μL，2當量，829 μmol)，將所得混合物在-78℃下冷卻且逐滴添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(115 μL，1.5當量，621 μmol)，並且將所得混合物在-78℃下攪拌1 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至5%)純化，以得到呈白色固體之產物7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)異色烷(120 mg，50%產率)。 ¹ HNMR(400MHz, CDCl ₃): δ7.50 - 7.34 (m, 5H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 3H), 6.54 (dd, J= 6.0, 10.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 4H), 4.20 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)

步驟3： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)異色烷(120 mg，1當量，230 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(51.3 mg，1.4當量，322 μmol)、Xphos (21.9 mg，0.2當量，46.0 μmol)、t-BuONa (44.2 mg，2當量，460 μmol)及PdOAc ₂(5.17 mg，0.1當量，23.0 μmol)於甲苯(3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，49%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：600.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂下，向Pd/C (100 mg，0.7當量，10%純度)於THF (10 mL)中之溶液中添加1-(4-(7-(苄氧基)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，1當量，0.13 mmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(30 psi)及25℃下攪拌8 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：60%-90% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O) B%：45%，等度溶析模式，峰1：1.269 min，峰2：2.190 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 S,4 R)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(30 mg，44%產率，SFC：R _t= 1.269)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：510.3 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 R,4 S)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(30 mg，44%產率，SFC：R _t= 2.190)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：510.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 在20℃下，向(3 S,4 R)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(30 mg，1當量，59 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL，230當量，14 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物1-(4-((3 S,4 R)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20 mg，73%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 在20℃下，向(3 R,4 S)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(30 mg，1當量，59 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL，230當量，14 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物1-(4-((3 R,4 S)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20 mg，73%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 向1-(4-((3 S,4 R)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，65 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21 mg，1當量，65 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，3當量，0.19 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：52%-82% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 S,4 R)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(11.7 mg，23%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：776.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₇F ₂N ₅O ₅，計算值：775.90，實測值：[M+H] ⁺776.3。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.95 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 6H), 6.43 (dd, J= 5.9, 10.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 3H), 4.93 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.53 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (dq, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 3H), 1.14 (q, J= 11.8 Hz, 2H)

步驟8： 向1-(4-((3 R,4 S)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20 mg，1當量，43 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(14 mg，1當量，43 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(27 mg，3當量，0.13 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：52%-82% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物 ( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 R,4 S)-3-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(17.3 mg，51%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：776.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.95 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.51 (m, 6H), 6.43 (dd, J= 5.8, 10.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.53 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (dq, J= 4.6, 13.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.22 - 1.00 (m, 2H)。實例124. (I-371) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-372) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向 化合物1(150 mg，298 μmol，1當量)、 化合物2(94.9 mg，596 μmol，2當量)、Cs ₂CO ₃(243 mg，745 μmol，2.5當量)及RuPhos Pd G3 (24.9 mg，29.8 μmol，0.1當量)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中用N ₂鼓泡1 min。隨後將混合物在90℃下攪拌6小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮反應混合物濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，以得到呈黃色固體之 化合物3(160 mg，89%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 - 7.19 (m, 5H), 6.98 - 6.79 (m, 4H), 6.64 - 6.44 (m, 6H), 5.11 - 5.07 (m, 3H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)

步驟2： 在N ₂氛圍下，向 化合物3(130 mg，223 μmol，1當量)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (238 mg，10% Wt，223 μmol，1當量)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及20℃下攪拌4小時。LCMS顯示起始物質未完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。過濾所得溶液且濃縮以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(TFA)-ACN]；梯度：22%-52% B歷時12 min)純化，以得到呈白色固體之 化合物4(80 mg，66%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 化合物4(80 mg, 0.16 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm，10um，移動相：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，開始B 50%，結束B 50%，梯度時間(min) 45，流速(ml/min) 80，RT：1.606、2.025)純化，以得到呈白色固體之 化合物5(20 mg，25%產率)及呈白色固體之 化合物5A(20 mg，25%產率)。

化合物5：LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.3 (M+H) ⁺。

化合物5A：LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 在20℃下，向 化合物5(20 mg，41 μmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。添加水(10 mL)及NaHCO ₃水溶液(10x 2mL)且混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 化合物6(15 mg，79%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.4 (M+H) ⁺。

步驟5： 在20℃下，向 化合物5A(20 mg，41 μmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。添加水(10 mL)及NaHCO ₃水溶液(20x 2mL)且混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到呈白色固體之 化合物6A(16 mg，85%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.4 (M+H) ⁺。

步驟6： 在20℃下，向 化合物6(15 mg，34 μmol，1當量)及 化合物7(12 mg，37 μmol，1.1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(36 mg，25 μL，0.17 mmol，5當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮混合物以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：54%-84% B歷時11 min)純化，以得到呈白色固體之 I-371(13.6 mg，53%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.95 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 6H), 6.52 -6.48 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 3H), 4.91 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.51 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.27 (br s, 6H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.41 (br d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (br s, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.15 (br d, J = 13.0 Hz, 2H)

步驟7： 在20℃下，向 化合物6A(20 mg，45 μmol，1當量)及 化合物7(16 mg，49 μmol，1.1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(48 mg，33 μL，0.22 mmol，5當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。濃縮混合物以得到粗物質，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：49%-79% B歷時11 min)純化，以得到呈白色固體之 I-372(15.5 mg，46%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.01 - 10.91 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 6H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 3H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.00 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.51 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.27 (br s, 6H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.18 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。實例125. (I-373) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-(3-甲氧基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-374) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-(3-甲氧基苯基)異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 隨後將 1(50 mg，1當量，86 μmol)及Pd/C (92 mg，10% Wt，1當量，86 μmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15℃及H ₂氛圍下攪拌3小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到產物。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到產物。產物藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30 mm，10 um)，開始B：40，結束B：40)純化，以得到呈白色固體之 2(8 mg，20%產率)及呈白色固體之 2A(9 mg，20%產率)。

2 ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：490.2 (M+H) ⁺。

2A ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：490.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在15℃下，向 2(8 mg，1當量，0.02 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，200當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌20 min。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 3(10 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：462.3 (M+H+18) ⁺

步驟3： 在15℃下，向 2A(9 mg，1當量，0.02 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，200當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌20 min。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 3(10 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：462.3 (M+H+18) ⁺

步驟4： 在15℃下，向 3(10 mg，1當量，23 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(15 mg，2當量，45 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(24 mg，17 μL，5當量，0.11 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌10 min。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 18，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-373(3.5 mg，21%產率)。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₆，計算值：755.92，實測值：[M+H] ⁺756.5。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.80 - 6.49 (m, 10H), 5.12 - 4.85 (m, 4H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (br s, 8H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)。

步驟5： 在15℃下，向 3(10 mg，1當量，23 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(15 mg，2當量，45 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(24 mg，17 μL，5當量，0.11 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌10 min。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 18，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-374(3.6 mg，21%產率)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.94 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.79 - 6.52 (m, 10H), 5.09 - 4.87 (m, 4H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (br s, 8H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.18 (br d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H)。實例126. (I-221) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-7-羥基-3-異丁基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-222) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-7-羥基-3-異丁基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-223) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-7-羥基-3-異丁基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以及(I-224) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-7-羥基-3-異丁基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向 3(1 g，1當量，2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加 2(1 g，9 mL，1莫耳濃度，5當量，9 mmol)。隨後將混合物在20℃及N ₂下攪拌12小時。TLC顯示偵測到新斑點。將NH ₄Cl (飽和水溶液)(10 mL)添加至混合物中。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。粗產物藉由急速矽膠層析(PE/EA=1/0至10/1)純化，以得到呈無色油狀物之 3(250 mg，30%產率)。

1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ = 7.45 - 7.32 (m, 7H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.71 - 4.48 (m, 2H), 2.41 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 15H), 0.07 (d, J= 10.4 Hz, 6H)。

步驟2： 在15℃下，向 3(230 mg，1當量，395 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(138 mg，189 μL，3當量，1.19 mmol)。隨後將混合物冷卻至-78℃。在-78℃下，將三氟甲磺酸三甲基矽酯(176 mg，146 μL，2當量，791 μmol)添加至混合物中。隨後將混合物在-78℃下攪拌1小時。TLC顯示偵測到新斑點。將NaHCO ₃(飽和水溶液)(5 mL)添加至混合物中。混合物藉由製備型TLC (PE/EA=10/1)純化，得到呈白色固體之 4(170 mg，86%產率)。

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.46 - 7.33 (m, 7H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 3H), 5.31 (s, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 3.96 - 3.68 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.21 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.74 (m, 6H)。

步驟3： 在15℃下，向 4(170 mg，1當量，377 μmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加 5(120 mg，2當量，753 μmol)及Cs ₂CO ₃(368 mg，3當量，1.13 mmol)。在15℃下，將(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (47.2 mg，0.15當量，56.5 μmol)添加至混合物中。將混合物在90℃及N ₂下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。粗物質藉由製備型TLC (PE/EA=3/1)純化，以得到呈黃色固體之 6(200 mg，71.8%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：530.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 隨後將 6(180 mg，1當量，340 μmol)及Pd/C (362 mg，10% Wt，1當量，340 μmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15℃及H ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到產物。產物藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm x 30 mm，10 um)，開始B：45，結束B：45)純化，以得到呈白色固體之 7(14.5 mg，9.63%產率)、呈白色固體之 7A(10 mg，6.6%產率)、呈白色固體之 7B(10 mg，6.6%產率)及呈白色固體之 7C(10.5 mg，6.97%產率)。

7 ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.2 (M+H) ⁺。

7A ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.1 (M+H) ⁺。

7B ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.2 (M+H) ⁺。

7C ：LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 在15℃下，向 7(9.5 mg，1當量，22 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，2e+2當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌20 min。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 8(10 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：412.1 (M+H+18) ⁺

步驟6： 在15℃下，向 7A(15 mg，1當量，34 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，2e+2當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌20 min。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 8A(15 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：412.3 (M+H+18) ⁺

步驟7： 在15℃下，向 7B(10 mg，1當量，23 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，2e+2當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌20 min。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 8B(10 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：412.2 (M+H+18) ⁺

步驟8： 在15℃下，向 7C(10.5 mg，1當量，23.9 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 g，0.3 mL，2e+2當量，4 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌20 min。LCMS顯示偵測到所需產物。隨後過濾混合物且在真空下濃縮，以得到呈紅色油狀物之 8C(10 mg，粗物質)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：412.2 (M+H+18) ⁺

步驟9： 在15℃下，向 8(10 mg，1當量，25 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(17 mg，2當量，51 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(27 mg，19 μL，5當量，0.13 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 18，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-221(9.8 mg，55%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：706.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₂H ₅₁N ₅O ₅，計算值：705.90，實測值：[M+H] ⁺706.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 4H), 6.50 - 6.35 (m, 3H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.32 - 3.20 (m, 8H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.11 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.84 - 0.68 (m, 6H)。

步驟10： 在15℃下，向 8(15 mg，1當量，38 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(25 mg，2當量，76 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(40 mg，5當量，0.19 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 18，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-222(8.1 mg，30%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：706.4 (M+H) ⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 4H), 6.50 - 6.37 (m, 3H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.32 - 3.12 (m, 8H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.61 (br d, J= 10.8 Hz, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.82 - 0.68 (m, 6H)。

步驟11： 在15℃下，向 8(10 mg，1當量，25 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(17 mg，2當量，51 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(27 mg，19 μL，5當量，0.13 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 18，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-223(11.1 mg，59%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：706.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₂H ₅₁N ₅O ₅，計算值：705.90，實測值：[M+H] ⁺706.4。 HPLC：在220 nm下95.27%純度 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.66 (m, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 3H), 3.32 - 3.18 (m, 8H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.58 (br d, J= 13.7 Hz, 3H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.81 (t, J= 6.1 Hz, 6H)

步驟12： 在15℃下，向 8C(10 mg，1當量，38 μmol)於DCE (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加 034(25 mg，2當量，76 μmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(40 mg，19 μL，5當量，0.19 mmol)。隨後將混合物在15℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；條件：水(FA)-ACN，開始B 10，結束B 40，梯度時間(min) 18，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之 I-224(9.2 mg，50%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：706.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₂H ₅₁N ₅O ₅，計算值：705.90，實測值：[M+H] ⁺706.4。 HPLC：在220 nm下97.36%純度

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.80 - 6.68 (m, 3H), 6.54 - 6.41 (m, 2H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.85 - 4.66 (m, 2H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 3H), 3.19 (br d, J= 5.4 Hz, 8H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.58 (br d, J= 14.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.14 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 1.22 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.81 (t, J= 6.1 Hz, 6H)。實例127. (I-375) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-376) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將化合物 1(400.0 mg，1當量，794.6 μmol)、 2(253.0 mg，2當量，1.589 mmol)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (99.69 mg，0.15當量，119.2 μmol)及Cs ₂CO ₃(776.7 mg，3當量，2.384 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。將殘餘物倒入水(20 mL)中。水相用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL*3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之化合物 3(413 mg，710 μmol，89.3%)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.4(M+H) ⁺。

步驟2： 將化合物 3(450.0 mg，1當量，773.6 μmol)及Pd/C (493.9 mg，10% Wt，0.6當量，464.1 μmol)之混合物添加於EtOAc (6 mL)中，隨後除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15 psi及25℃、H ₂氛圍下攪拌6小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(TFA)-ACN]；梯度：29%-59% B歷時18 min)純化，以得到產物。獲得呈白色固體之化合物 4(320.5 mg，652.0 μmol，84.28%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.7 (M+H) ⁺。

步驟3： 化合物 4(450 mg，1當量，915 μmol)藉由掌性SFC (管柱：DAICELCHIRALPAKAD (250mm*30mm*10um)，條件CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，開始B 55%，結束B 55%)，流速(ml/min)：110)分離，得到化合物 5A(100 mg，203 μmol，22.2%)、化合物 5B(90 mg，0.18 mmol，20%)。

步驟4： 向化合物 5A(80 mg，1當量，0.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (19 mg，13 μL，1當量，0.16 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物 6(70 mg，0.16 mmol，97%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：464.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向化合物 5B(70 mg，1當量，0.14 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (16 mg，11 μL，1當量，0.14 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物 6A(60.5 mg，136 μmol，95%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：464.2(M+H) ⁺。

步驟6： 在25℃下，向化合物 6(90 mg，1當量，0.20 mmol)於DCE (3 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加化合物 7(66 mg，1當量，0.20 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(86 mg，60 μL，2當量，0.40 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：12%-42%，18min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-375(78.6 mg，104 μmol，51%)。LC-MS (ESI+) m/z：758.4 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.36，實測值：[M+H] ⁺758.4。

HPLC：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δppm 10.94 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=14.78 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 3 H) 6.76 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 6 H) 5.00 - 5.07 (m, 2 H) 4.86 - 4.96 (m, 2 H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 3.86 - 4.10 (m, 2 H) 3.41 - 3.64 (m, 7 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.51 - 2.68 (m, 6 H) 2.29 - 2.43 (m, 2 H) 2.07 (s, 3 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.63 - 1.83 (m, 3 H) 1.11 - 1.26 (m, 2 H)

步驟7： 在25℃下，向化合物 6A(80 mg，1當量，0.18 mmol)於DCE (3 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加化合物 7(59 mg，1當量，0.18 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(76 mg，53 μL，2當量，0.36 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：12%-42%，18min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-376(77 mg，0.10 mmol，57%)。LC-MS (ESI+) m/z：758.4 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4。 HPLC：在220 nm下98.57%純度

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δppm 10.94 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.15 - 7.39 (m, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 3 H) 6.78 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 6.54 - 6.61 (m, 6 H) 5.02 - 5.08 (m, 2 H) 4.87 - 4.96 (m, 2 H) 4.18 - 4.35 (m, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 3.52 (br d, J=10.85 Hz, 2 H) 3.28 (br d, J=2.15 Hz, 6 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 2.60 (br s, 4 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 2.06 - 2.21 (m, 5 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 1.61 - 1.78 (m, 3 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H)。實例128. (I-377) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-378) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷(240 mg，477 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(106 mg，667 μmol)、2-甲基丙-2-醇酸鉀(134 mg，1.19 mmol)及XPhos-Pd-G3 (80.7 mg，95.3 μmol)於甲苯(5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-(4-(7-(苄氧基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(150 mg，48%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂下，向Pd/C (150 mg，10%純度)於THF (10 mL)中之溶液中添加1-(4-(7-(苄氧基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(150 mg，258 μmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(30 psi)及25℃下攪拌8 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至40%)純化以得到殘餘物，將其藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O) B%：45%，等度溶析模式，峰1：1.586 min，峰2：2.190 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 S,4 R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-7-醇(40 mg，32%產率，SFC：R _t= 1.586)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.3 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮以得到呈白色固體之產物(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-7-醇(40 mg，32%產率，SFC：R _t= 2.190)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.4 (M+H) ⁺。

步驟3： 在20℃下，向(3 S,4 R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-7-醇(40 mg，81 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物1-(4-((3 S,4 R)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，75%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 在20℃下，向(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-7-醇(40 mg，81 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物1-(4-((3 R,4 S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，77%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向1-(4-((3 S,4 R)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，67 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22 mg，67 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(43 mg，0.20 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：48%-78% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 S,4 R)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(26.1 mg，51%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4。

HPLC：在254 nm下99.81%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.94 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 3H), 6.66 - 6.51 (m, 7H), 5.11 - 4.99 (m, 2H), 4.96 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 4.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (dq, J= 4.2, 13.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 5H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.73 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 2H)

步驟6： 向(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)異色烷-7-醇(30 mg，61 μmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，61 μmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(39 mg，0.18 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：48%-78% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 R,4 S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24.9 mg，54%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：758.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(400MHz, DMSO- d6): δ10.94 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 6.66 - 6.49 (m, 7H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.99 - 4.84 (m, 2H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (dq, J= 4.5, 13.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.14 (q, J= 11.8 Hz, 2H)。實例129. (I-379) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4R)-3-(3-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-380) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4S)-3-(3-氟-2-甲基苯基)-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將化合物 1(200.0 mg，397.3 μmol，1當量)、 2(126.5 mg，794.6 μmol，2當量)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (49.84 mg，59.59 μmol，0.15當量)及Cs ₂CO ₃(388.3 mg，1.192 mmol，3當量)於二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。將殘餘物倒入水(20 mL)中。水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL*3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之化合物 3(173.2 mg，297.7 μmol，74.94%)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.7(M+H) ⁺。

步驟2： 將化合物 3(115.0 mg，197.7 μmol，1當量)及Pd/C (126.2 mg，10% Wt，118.6 μmol，0.6當量)之混合物添加於EtOAc (4 mL)中，隨後除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在15 psi及25℃、H ₂氛圍下攪拌6小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：25%-55% B歷時12 min)純化，以得到產物。獲得呈白色固體之化合物 4(80 mg，0.16 mmol，82%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 化合物 4(0.1 g，0.2 mmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICELCHIRALPAKAD (250mm*30mm，10um)，條件CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，開始B 40%，結束B 40%)，流速(ml/min)：150)分離，得到化合物 5A(35 mg，71 μmol，40%)、化合物 5B(30 mg，61 μmol，30%)。

步驟4： 向化合物 5A(35 mg，71 μmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.37 g，0.25 mL，3.2 mmol，46當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物 6(30 mg，67 μmol，95%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：464.2 (M+H)+。

步驟5： 向化合物 5B(30 mg，61 μmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.32 g，0.22 mL，2.8 mmol，46當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應液在0℃下經N ₂乾燥，以得到呈黃色油狀物之化合物 6A(25 mg，56 μmol，92%)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI+) m/z：464.3(M+H) ⁺。

步驟6： 在25℃下，向化合物 6(30 mg，67 μmol，1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加化合物 034(22 mg，67 μmol，1當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(29 mg，20 μL，0.13 mmol，2當量)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：49%-79% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-379(24.1 mg，31.8 μmol，47%)。LC-MS (ESI+) m/z：758.4 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δppm 10.94 (br s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 6.76 - 6.91 (m, 3 H) 6.49 - 6.58 (m, 7 H) 5.01 - 5.13 (m, 3 H) 4.89 - 4.96 (m, 1 H) 4.16 - 4.35 (m, 2 H) 4.01 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=9.66 Hz, 2 H) 3.27 (br s, 4 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 5 H) 2.31 - 2.39 (m, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 5 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 1.60 - 1.78 (m, 3 H) 1.09 - 1.21 (m, 2 H)

步驟7： 在25℃下，向化合物 6A(25 mg，56 μmol，1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加化合物 034(18 mg，56 μmol，1當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(24 mg，17 μL，0.11 mmol，2當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：49%-79% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 I-380(21.9 mg，28.9 μmol，51%)。LC-MS (ESI+) m/z：758.4 [M+H]+。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₅，計算值：757.91，實測值：[M+H] ⁺758.4。 HPLC：在220 nm下100%純度

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δppm 10.88 - 11.00 (m, 1 H) 9.24 - 9.39 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 2 H) 6.77 - 6.91 (m, 3 H) 6.51 - 6.59 (m, 7 H) 5.13 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 5.02 - 5.09 (m, 2 H) 4.90 - 4.97 (m, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.02 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=10.49 Hz, 2 H) 3.28 (br s, 4 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 2.53 - 2.75 (m, 2 H) 2.42 (br s, 5 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.26 (d, J=1.31 Hz, 3 H) 2.19 (br d, J=6.91 Hz, 2 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.60 - 1.77 (m, 3 H) 1.12 - 1.24 (m, 2 H)。實例130. (I-242) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3S,4S)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-243) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)- N-甲氧基- N-甲基乙醯胺(1 g，2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加環丙基溴化鎂溶液(20 mL，0.5M，10 mmol)且在20℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至5%)純化，以得到呈白色固體之產物2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環丙基乙-1-酮(850 mg，80%產率)。 ¹ HNMR(400MHz, CDCl ₃): δ7.49 - 7.30 (m, 8H), 7.09 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.71 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.07 (d, J= 8.9 Hz, 6H)

步驟2： 向2-(4-(苄氧基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)-2-(4-溴苯基)-1-環丙基乙-1-酮(850 mg，1.50 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(480 μL，3.01 mmol)，將所得混合物在-78℃下冷卻且逐滴添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(416 μL，2.25 mmol)，並且將所得混合物在-78℃下攪拌1 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至7%)純化，以得到呈白色固體之產物7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環丙基異色烷(500 mg，69%產率)。 ¹ HNMR(400MHz, CDCl ₃): δ7.45 - 7.34 (m, 7H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 3H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 3.89 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 3.3, 8.0 Hz, 1H), 0.56 - 0.39 (m, 4H), 0.30 - 0.22 (m, 1H)

步驟3： 將7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-3-環丙基異色烷(500 mg，1.15 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(256 mg，1.61 mmol)、XPhos-Pd-G3 (97.2 mg，115 μmol)及t-BuONa (221 mg，2.30 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈白色固體之產物1-(4-(7-(苄氧基)-3-環丙基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(250 mg，39%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：514.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂下，向Pd/C (200 mg，10%純度)於THF (10 mL)中之溶液中添加1-(4-(7-(苄氧基)-3-環丙基異色烷-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(250 mg，487 μmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(50 psi)及25℃下攪拌6 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5um)；移動相：CO ₂-MeOH (0.1%NH ₃H ₂O)；B%：40%，等度溶析模式，峰1：1.830 min，峰2：2.433 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 S,4 S)-3-環丙基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(60 mg，29%產率，SFC：R _t=1.825)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：424.2 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之產物(3 R,4 R)-3-環丙基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(60 mg，29%產率，SFC：R _t=2.418)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：424.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 在20℃下，向(3 S,4 S)-3-環丙基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(60 mg，0.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物1-(4-((3 S,4 S)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，94%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：378.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 在20℃下，向(3 R,4 R)-3-環丙基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)異色烷-7-醇(60 mg，0.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，0.01 mol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之產物1-(4-((3 R,4 R)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，94%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：378.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 向1-(4-((3 S,4 S)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.13 mmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43 mg，0.13 mmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(84 mg，0.40 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：43%-73% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3 S,4 S)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50.4 mg，55%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：690.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₁H ₄₇N ₅O ₅，計算值：689.86，實測值：[M+H] ⁺690.3。

HPLC：在254 nm下100.0%純度。 ¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.74 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 7H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 3H), 0.29 - 0.23 (m, 2H)

步驟8： 向1-(4-((3R,4R)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.13 mmol)於DCE (10 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43 mg，0.13 mmol)且在20℃下攪拌10 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(84 mg，0.40 mmol)且在20℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度：43%-73% B歷時11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之產物( S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環丙基-7-羥基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45 mg，49%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：690.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₁H ₄₇N ₅O ₅，計算值：689.86，實測值：[M+H] ⁺690.3。 HPLC：在254 nm下100.0%純度。

¹ HNMR(500MHz, DMSO- d6): δ10.94 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.74 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 7H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 3H), 0.28 - 0.23 (m, 2H)。實例131. (I-381) (S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-382) (S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((3R,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向5-(苄氧基)-2-(苯基乙炔基)苯基)甲醇(1 g，3 mmol，1當量)及碳酸氫鈉(0.8 g，0.4 mL，0.01 mol，3當量)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加I ₂(2 g，0.01 mol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加Na ₂S ₂O ₃(50 mL，10%)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.49)純化，以得到呈黃色固體之7-(苄氧基)-4-碘-3-苯基-1 H-異色烯(370 mg，0.76 mmol，20%，90%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：439.8 (M-1) ⁺

¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 7.65 (dd, J=2.4, 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 9H), 6.94 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.11 (s, 2H)。

步驟2： 向7-(苄氧基)-4-碘-3-苯基-1 H-異色烯(500 mg，1.14 mmol，1當量)及4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(574 mg，75% Wt，1.14 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(301 mg，2.84 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(83.1 mg，114 μmol，0.1當量)。將混合物在85℃及N ₂下攪拌8 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，R _f= 0.49)純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(7-(苄氧基)-3-苯基-1H-異色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，884 μmol，77.8%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：511.1 (M+H)+。 ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ= 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (dd, J=3.0, 6.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 6.78 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.66 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H)

步驟3： 向1-(4-(7-(苄氧基)-3-苯基-1 H-異色烯-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，884 μmol，1當量)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，10% Wt，470 μmol，0.532當量)。將混合物在H ₂20 psi及60℃下攪拌24 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)；B%：35%-35%，min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 (3 S,4 R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(180 mg，0.36 mmol，43%，95%純度，SFC：R _t= 1.545)及呈白色固體之(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(180 mg，0.36 mmol，43%，95%純度，SFC：R _t= 1.994)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：478.2 (M+H) ⁺。

5 之 ¹ H NMR ：(500MHz, CDCl ₃) δ= 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 3H), 6.46 (dd, J=1.8, 14.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 8H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.79 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.69 (dt, J=3.8, 7.7 Hz, 1H), 1.48 (dq, J=3.8, 12.3 Hz, 2H)。

5A 之 ¹ H NMR ：(500MHz, CDCl ₃) δ= 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 3H), 6.46 (dd, J=1.8, 13.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 8H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 1.79 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.69 (tdt, J=3.8, 7.6, 11.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。

步驟4： 向( 3S,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(80 mg，0.17 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(19 mg，0.8 mL，0.17 mmol，1當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(20 mL)中來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(2-氟-4-((3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.15 mmol，87%，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：432.0 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(3 R,4 S)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-苯基異色烷-7-醇(80 mg，0.17 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(19 mg，0.8 mL，0.17 mmol，1當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加至NaHCO ₃飽和溶液(20 mL)中來淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(2-氟-4-((3 R,4 S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.15 mmol，87%，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：432.0(M+H) ⁺。

步驟6： 在攪拌30 min之後，向1-(2-氟-4-((3 S,4 R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，90% Wt，0.15 mmol，1當量)及( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72 mg，0.22 mmol，1.5當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.15 g，0.11 mL，0.73 mmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30 mm，5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：46%-76%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之( S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((3S,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72.0 mg，96.2 μmol，66%，99.442%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：744.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C44H46FN5O5，計算值：743.35，實測值：[M+H] ⁺744.3。

HPLC：在220 nm下99.442%純度。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ= 10.94 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 7H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 6.52 - 6.45 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 3H), 4.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.11 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 8H), 3.17 (d, J=10.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.58 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.19 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.74 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)。

步驟7： 在攪拌30 min之後，向1-(2-氟-4-((3 R,4 S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，90% Wt，0.15 mmol，1當量)及( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72 mg，0.22 mmol，1.5當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.15 g，0.73 mmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX 150×30 mm，5 μm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：46%-76%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之( S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((3R,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70.2 mg，94.4 μmol，65%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：744.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₆FN ₅O ₅，計算值：743.35，實測值：[M+H] ⁺744.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ= 10.94 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 7H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 3H), 4.91 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.11 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 8H), 3.17 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.58 (d, J=17.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 3H), 2.19 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.74 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)。實例132. (I-385) (S)-3-(5-(4-((1-(5-((3S,4S)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-386) (S)-3-(5-(4-((1-(5-((3R,4R)-7-羥基-3-苯基異色烷-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向 化合物1(2.00 g，6.36 mmol，1當量)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.60 g，742 μL，19.1 mmol，3當量)及I ₂(4.84 g，19.1 mmol，3當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液(100 mL)來淬滅。混合物用EtOAc (100 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 15/1)上純化，以得到呈黑色固體之 化合物2(0.8 g，2 mmol，30%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.9 (M+H) ⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: ppm 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 7 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.96 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 5.24 - 5.30 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H)。

步驟2： 將 化合物2(200 mg，454 μmol，1當量)、 化合物3(76.8 mg，545 μmol，1.2當量)、PdCl ₂(dppf) (33.2 mg，45.4 μmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(188 mg，1.36 mmol，3當量) 於二噁烷(12 mL)及水(3 mL)中之混合物除氣且用N2吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用30 mL EA (10 mL * 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1)上純化，以得到呈黃色固體之 化合物4(140 mg，342 μmol，75.3%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：410.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向 化合物4(140.0 mg，341.9 μmol，1當量)及 化合物5(65.33 mg，410.3 μmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(334.2 mg，1.026 mmol，3當量)。將混合物在16℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用30 mL EA (10 mL * 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 3/1)上純化，以得到呈黃色固體之 化合物6(90 mg，0.16 mmol，48%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：549.8 (M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂氛圍下，向 化合物6(100 mg，182 μmol，1當量)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.03 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂20 psi及60℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮濾液，以得到 化合物7(50 mg，0.11 mmol，60%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：461.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 化合物7(50 mg，0.11 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，10um)；移動相：0.1% NH ₃H ₂O CO ₂-ETOH；自40%至40%；流速：80 mL/min)純化，以得到均呈白色固體之 化合物8(25 mg，54 μmol，50%)及 化合物8A(20 mg，43 mmol，40%)。

化合物8：LC-MS (ESI ⁺) m/z：461.2 (M+H) ⁺。

化合物8A：LC-MS (ESI ⁺) m/z：461.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 向 化合物8(25 mg，54 μmol，1當量)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：415.2 (M+H) ⁺。

步驟7： 向 化合物8A(25 mg，54 μmol，1當量)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：415.2 (M+H) ⁺。

步驟8： 向 化合物9(22 mg，53 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21 mg，64 μmol，1.2當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(34 mg，0.16 mmol，3當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm，水(NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自40%至70%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到 I-385(15.8 mg，21.7 μmol，41%)。 LCMS：對於C ₄₃H ₄₆N ₆O ₅，計算值：726.88，實測值：[M+H] ⁺727.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 5 H), 7.01 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.63 - 6.66 (m, 1 H), 6.62 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 5.00 - 5.14 (m, 4 H), 4.41 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 4.03 - 4.08 (m, 3 H), 3.36 - 3.39 (m, 4 H), 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 3 H), 2.59 - 2.63 (m, 4 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (d, J=6.80 Hz, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 1.83 (d, J=13.20 Hz, 3 H), 1.19 (s, 2 H)。

步驟9： 向 化合物9A(15 mg，36 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18 mg，54 μmol，1.5當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(23 mg，0.11 mmol，3當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX 150×30mm，5μm，水(NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自40%至70%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到 I-386(12.7 mg，17.5 μmol，48%)。 LCMS：對於C ₄₃H ₄₆N ₆O ₅，計算值：726.88，實測值：[M+H] ⁺727.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 5 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 2 H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H), 4.98 - 5.12 (m, 4 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 4.00 - 4.06 (m, 3 H), 3.35 (d, J=9.60 Hz, 4 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 2.57 - 2.62 (m, 4 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 2.26 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.81 (d, J=12.80 Hz, 3 H), 1.17 (s, 2 H)。實例133. (I-408) (S)-3-(1-側氧基-5-(4-((1-(4-((6R,7S)-7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-44) (S)-3-(1-側氧基-5-(4-((1-(4-((6S,7R)-7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向4-溴-1H-吲唑(22 g，1當量，0.11 mol)於DMF (250 mL)中之溶液中添加溴甲苯(22 g，15 mL，1.15當量，0.13 mol)。將混合物在110℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.3)指示形成新斑點。根據TLC，反應為乾淨的。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(200 mL)中且藉由乙酸乙酯(2*100 mL)洗滌。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-苄基-4-溴-1H-吲唑(20 g，70 mmol，62%)。

步驟2： 向1-苄基-4-溴-1H-吲唑(20 g，1當量，70 mmol)、(反)-1-乙氧基乙烯-2-硼酸頻哪醇酯(15 g，16 mL，1.1當量，77 mmol)及碳酸鈉(22 g，13 mL，3當量，0.21 mol)於1,4-二噁烷(200 mL)及H ₂O (50.0 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂(5.7 g，0.1當量，7.0 mmol)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌隔夜16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.3)指示形成新斑點。根據TLC，反應為乾淨的。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(200 mL)中且藉由乙酸乙酯(2*100 mL)洗滌。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之(E)-1-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-1H-吲唑(14 g，28 mmol，40%，55%純度)。

步驟3： 向(E)-1-苄基-4-(2-乙氧基乙烯基)-1H-吲唑(14 g，55% Wt，1當量，28 mmol)於HCl/二噁烷(40 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.3)顯示偵測到新斑點。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(2*15 mL)洗滌。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之2-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)乙醛(6.7 g，27 mmol，97%)。

步驟4： 向氫化鈉(1.3 g，60% Wt，1.2當量，32 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(9.0 g，8.0 mL，1.5當量，40 mmol)，將所得混合物在0℃及N ₂下攪拌30 min。將2-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)乙醛(6.7 g，1當量，27 mmol)添加至反應中。隨後將所得混合物在0℃及N ₂下攪拌2小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，R _f=0.3)顯示新斑點。將混合物溫熱至室溫且用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)處理。混合物用EA (30 mL *3)萃取，用H ₂O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將該殘餘物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至50/50)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之(E)-4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)丁-2-烯酸乙酯(7 g，0.02 mol，60%，70%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：321.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 在N ₂氛圍下，向(E)-4-(1-苄基吲唑-4-基)丁-2-烯酸乙酯(6.11 g，17.17 mmol，90%純度，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C(1.10 g，1.03 mmol，10%純度，6.02e-2當量)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃2次。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌16小時。過濾反應且將濾餅倒入H ₂O中，並且循環至催化劑儲存器。濃縮濾液。獲得呈黃色油狀物之化合物4-(1-苄基吲唑-4-基)丁酸乙酯(5.4 g，13.40 mmol，78.05%產率，80%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：323.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 向4-(1-苄基吲唑-4-基)丁酸乙酯(5.4 g，13.40 mmol，80%純度，1當量)於THF (20 mL)及EtOH (20 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M，20 mL，2.99當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用100 mL EtOAc (50 mL * 2)萃取。合併的有機層用30 mL飽和鹽溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。獲得呈黃色油狀物之化合物4-(1-苄基吲唑-4-基)丁酸(3.9 g，13.25 mmol，98.88%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：295.2 (M+H) ⁺。

步驟7： 向4-(1-苄基吲唑-4-基)丁酸(3.9 g，13.25 mmol，1當量)於PPA (30 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)指示反應物1完全消耗且形成許多新斑點。根據TLC，反應為不乾淨的。在0℃下反應混合物藉由添加300 mL NaHCO ₃來淬滅，隨後用200 mL H ₂O稀釋且用200 mL EtOAc (100 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL飽和鹽溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在45 mL/min下0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。獲得呈黃色固體之化合物3-苄基-8,9-二氫-7H-苯并[e]吲唑-6-酮(3.5 g，11.40 mmol，86.03%產率，90%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：277.1 (M+H) ⁺

步驟8： 將3-苄基-3,7,8,9-四氫-6H-苯并[e]吲唑-6-酮(800 mg，1當量，2.89 mmol)於THF (30 mL)中之溶液在-78℃及N ₂下冷卻，並且逐滴添加LDA (465 mg，2.17 mL，2莫耳濃度，1.5當量，4.34 mmol)且攪拌30 min。添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.55 g，1.5當量，4.34 mmol)。將反應混合物攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.4)顯示形成一個新斑點。將反應混合物冷卻至室溫且用水(200 mL)稀釋。濾出固體且向濾液中添加飽和NH ₄Cl(200 mL)。所得混合物用乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取且合併有機層。有機物用鹽水(200 mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在20 mL/min下0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。真空濃縮有機層以得到呈黃色油狀物之3-苄基-8,9-二氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基三氟甲磺酸酯(500 mg，1.22 mmol，42.3%)。

步驟9： 將Pd-118(90.9 mg，0.1當量，142 μmol)、4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(821 mg，1.2當量，1.70 mmol)、3-苯基-8,9-二氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基三氟甲磺酸酯()及Na ₂CO ₃(452 mg，3當量，4.26 mmol)於二噁烷(16 mL)及H ₂O (4.0 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在70℃下加熱12小時。隨後將反應冷卻至室溫。TLC (PE/EtOAc = 2/1，R = 0.4)顯示形成一個新斑點。混合物用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之3-苄基-6-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-8,9-二氫-3H-苯并[e]吲唑(400 mg，810 μmol，57.1%)。

步驟10： 向3-苄基-6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-8,9-二氫苯并[e]吲唑(400 mg，810.31 umol，1 當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加BLAH-吡啶-1-鎓(272.11 mg，850.83 umol，1.05 當量)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(157.09 mg，1.22 mmol，211.71 uL，1.5 當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯 =1/0至3/1)純化。獲得呈黃色油狀物之化合物3-苄基-7-溴-6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-8,9-二氫苯并[e]吲唑(260 mg，317.89 umol，39.23%產率，70%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：572.1 (M+H) ⁺

步驟11： 將3-苄基-7-溴-6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-8,9-二氫苯并[e]吲唑(220 mg，384.26 umol，1 當量)、苯硼酸(56.22 mg，461.11 umol，1.2 當量)、環戊基(二苯基)磷烷-二氯甲烷-二氯鈀-鐵(31.38 mg，38.43 umol，0.1 當量)、na2co3 (122.18 mg，1.15 mmol，3 當量)於二噁烷(2 mL)及H2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。反應混合物藉由添加5 mL H ₂O來淬滅，隨後用20 mL EA稀釋且用40 mL EA (20 mL* 2)萃取。合併的有機層用10 mL飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=0/1至3/1)純化。呈黃色固體之粗產物3-苄基-6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-7-苯基-8,9-二氫苯并[e]吲唑(196 mg，344.02 umol，89.53%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI+) m/z：570.2 (M+H) ⁺

步驟12： 在N ₂氛圍下，向3-苄基-6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-7-苯基-8,9-二氫苯并[e]吲唑(190 mg，333.49 umol，1 當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (380.00 mg，3.57 mmol，10.71 產率)。將懸浮液除氣且用H2 (13.44 mg，6.67 mmol，20 當量)吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及50℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。呈白色固體之粗產物6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑(100 mg，207.63 umol，62.26%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI+) m/z：482.1 (M+H) ⁺

步驟13： 將6-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑(100 mg，207.63 umol，1 當量)添加至THF (2 mL)及H2SO4 (2 mL，10%純度)中。將混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF且用5 mL EA稀釋。隨後用飽和碳酸鈉將混合物酸化至PH=5且用50 mL EA (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用30 mL飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色固體。呈黃色固體之粗產物1-[4-(7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基)苯基]哌啶-4-甲醛(85 mg，195.15 umol，93.99%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (ESI+) m/z：436.0。(M+H) ⁺

步驟14： 向1-[4-(7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基)苯基]哌啶-4-甲醛(85.00 mg，195.15 umol，1 當量)於DCM (1 mL)及MEOH (1 mL)中之溶液中添加乙酸(23.44 mg，390.30 umol，22.32 uL，2 當量)、(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(128.16 mg，390.30 umol，2 當量)及乙酸鈉(80.05 mg，975.76 umol，5 當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。隨後將NaBH(OAc) ₃(82.72 mg，390.30 umol，2 當量)添加至混合物中且在20℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM及MeOH。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-56%，7min)純化，以得到呈白色固體之所需化合物(30 mg，產率20.55%，純度100%)，將該化合物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：55%-55%，min)進一步分離。

粗產物(3S)-3-[1-側氧基-5-[4-[[1-[4-[(6R,7S)-7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(13 mg，17.38 umol，8.91%產率，N/A純度)無需進一步純化即用於下一步驟中。

粗產物(3S)-3-[1-側氧基-5-[4-[[1-[4-[(6S,7R)-7-苯基-6,7,8,9-四氫-3H-苯并[e]吲唑-6-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(14 mg，18.72 umol，9.59%產率，N/A純度)無需進一步純化即用於下一步驟中。 068 ： LC-MS(ESI ⁺) m/z：749.3 (M+H) ⁺

HPLC ：在220 nm下87%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.18 (br d, J= 6.3 Hz, 4H), 6.99 (br d, J= 8.8 Hz, 2H),6.87 (br s, 2H), 6.59 (br d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.33 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.34 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.57 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.47 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.33 (br s, 5H), 2.59 (br s, 6H), 2.31 (br d, J= 12.5 Hz, 4H), 1.85 (br s, 3H), 1.26 (s, 6H) 068A ： LC-MS(ESI ⁺) m/z：749.4 (M+H) ⁺

HPLC ：在220 nm下92.924%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.14 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.74 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 4H), 7.00 (br s, 2H), 6.88 - 6.85 (m,2H), 6.60 (br d, J= 9.3 Hz, 2H), 6.33 (br d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.21 (br dd, J= 4.5, 13.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.57(br d, J= 10.3 Hz, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.33 (br s, 6H), 2.58 (br s, 6H), 2.33 - 2.21 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 6H)。實例134. (I-1) (5S,6R)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸之製備

步驟1： 向 化合物1(110 mg，220.16 μmol，1當量)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加LiOH (52.73 mg，2.20 mmol，10當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。混合物用飽和HCl水溶液稀釋直至pH＝7。真空濃縮混合物，以得到殘餘物，將其自水中重結晶，藉由凍乾來乾燥。獲得呈黃色固體之 化合物2(100 mg，85.74%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將 化合物2(100 mg，205.93 µmol，1 當量)於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌30 min。TLC (PE/EtOAc=3/1)顯示反應完成。過濾混合物且真空濃縮。獲得呈白色固體之 化合物4(90 mg，99.43%產率)。

步驟3： 在25℃下，向 化合物3(90 mg，204.76 μmol，1 當量)及 034(102.49 mg，204.76 μmol，1 當量，TsOH)於DCE (8 mL)中之混合物中以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65.09 mg，307.14 µmol，1.5 當量)及4-甲基嗎啉(20.71 mg，204.76 µmol，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS (ES22193-4-R1A)顯示反應完成。將混合物倒入水(5 mL)中。水相用DCM (20 mL*3)萃取。合併的有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自22%至52%，梯度時間(min)：10，流速(ml/min)：25)純化。獲得呈白色固體之 I-1(27 mg，17.54%產率，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：752.6 (M+H) ⁺。

¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm: 7.93 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 5H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.34 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.61 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.38 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J= 9.5 Hz, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 1H)。實例135. (I-2) (5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸之製備

步驟1： 在25℃及H ₂下，向化合物 1(400 mg，803.82 µmol，1 當量)於MeOH (4 mL)及THF (2 mL)中之混合物中以一份添加Pd/C (85.54 mg，80.38 µmol，10%純度，0.1 當量)。將混合物在25℃下攪拌36小時。LCMS (ES21801-14-R1A)顯示反應完成。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10 µm)；移動相：A：CO2，B：乙醇(0.1% NH ₃H ₂O)；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500psi)純化。獲得呈黃色固體之 化合物2(110 mg，27.39%產率)及 化合物2A(150 mg，37.35%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：500.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 向 化合物2(120 mg，240.17 µmol，1當量)於MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加LiOH (57.52 mg，2.40 mmol，10當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。混合物用飽和HCl水溶液稀釋直至pH＝7。真空濃縮混合物，以得到殘餘物，將其自水中重結晶，藉由凍乾來乾燥。獲得呈黃色固體之 化合物3(100 mg，85.74%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 將 化合物3(100 mg，205.93 µmol，1 當量)於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌30 min。TLC (PE/EtOAc=3/1)顯示反應完成。過濾混合物且真空濃縮。獲得呈白色固體之 化合物4(90 mg，99.43%產率)。

步驟4： 在25℃下，向 化合物4(90 mg，204.76 μmol，1 當量)及 034(102.49 mg，204.76 μmol，1 當量，TsOH)於DCE (8 mL)中之混合物中以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65.09 mg，307.14 µmol，1.5 當量)及4-甲基嗎啉(20.71 mg，204.76 µmol，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS (ES22193-3-R1A)顯示反應完成。將混合物倒入水(5 mL)中。水相用DCM (20 mL*3)萃取。合併的有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自22%至52%，梯度時間(min)：10，流速(ml/min)：25)純化。獲得呈白色固體之 I-2(60 mg，38.97%產率，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：752.3 (M+H) ⁺。

¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm: 7.93 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 5H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 4.35 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.87 (d, J=10.5 Hz, 4H), 1.42-1.35 (m, 2H)。實例136. (I-7) (S)-5-(4-(4-((4-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-7,8-二氫萘-2-甲酸之製備

步驟1： 在-75℃及N ₂下，向 化合物1(3.5 g，17.14 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之混合物中以一份添加LDA (2 M，12.85 mL，1.5當量)。將混合物在-75℃下攪拌1小時，隨後添加 化合物2(12.25 g，34.28 mmol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc=3/1)顯示反應完成。反應混合物藉由水(20 mL)淬滅且用150 mL乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層用150 mL鹽水(50 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化，以得到呈黃色固體之 化合物3(8 g，15.70 mmol，91.61%產率，66%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：337.0 (M+H) ⁺

¹H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ ppm：7.95-7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H)。

步驟2： 在25℃及N ₂下，向 化合物3(500 mg，1.49 mmol，1 當量)及 化合物4(537.17 mg，1.49 mmol，1 當量)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中以一份添加pd(dppf)Cl ₂(108.79 mg，148.68 µmol，0.1 當量)及K ₂CO ₃(616.47 mg，4.46 mmol，3 當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS (ES21801-1-P1A)指示反應完成。向混合物中添加水(10 mL)。水相用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到呈白色固體之 化合物5(400 mg，948.93 umol，63.82%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：422.2 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm：7.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H)

步驟3： 在0℃及N ₂下，向 化合物5(400 mg，948.93 µmol，1 當量)於DCM (4 mL)中之混合物中以一份添加PyHBr ₃(212.44 mg，664.25 µmol，0.7 當量)。將混合物在25℃下攪拌30 min。LCMS (ES21801-5-P1B)顯示反應完成。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化。獲得呈白色固體之 化合物6(120 mg，25.27%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：501.8 (M+H) ⁺。

步驟4： 在25℃及N2下，向 化合物6(120 mg，239.80 µmol，1 當量)及 化合物7(29.24 mg，239.80 µmol，1 當量)於二噁烷(3 mL)及水(0.1 mL)中之混合物中以一份添加pd(dppf)Cl ₂(17.55 mg，23.98 µmol，0.1 當量)及K ₂CO ₃(99.42 mg，719.39 µmol，3 當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS (ES21801-9-R1A)顯示反應完成。反應混合物藉由添加20 mL水淬滅且用150 mL乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層用150 mL鹽水(50 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化。獲得呈黃色固體之 化合物8(100 mg，83.80%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：498.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向 化合物8(100 mg，201 µmol，1 當量)於水(3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物中以一份添加LiOH (17.3 mg，402 µmol，2 當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用飽和HCl水溶液稀釋直至pH = 7。真空濃縮混合物，以得到殘餘物，將其自水中重結晶，藉由凍乾來乾燥。獲得呈白色固體之 化合物9(60 mg，62%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：484.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 將 化合物9(60 mg，0.12 mmol，1 當量)於TFA (1 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌30 min。TLC (PE/EtOAc=3/1)顯示反應完成。過濾混合物且真空濃縮。獲得呈白色固體之 化合物10(50 mg，92%)。

步驟7： 在25℃下，向 化合物10(50 mg，114.28 µmol，1 當量)及 034(57.20 mg，114.28 µmol，1 當量，TsOH)於DCE (5 mL)中之混合物中以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(48.44 mg，228.56 µmol，2 當量)及4-甲基嗎啉(1.16 mg，11.43 µmol，0.1 當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS (ES21801-13-R1A)顯示反應完成。將混合物倒入水(5 mL)中。水相用DCM (20 mL*3)萃取。合併的有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自22%至52%，梯度時間(min)：10，流速(ml/min)：25)純化。獲得呈白色固體之I-7 (9.5 mg，11.09%產率，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：750.3 (M+H) ⁺。

¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm: 7.85 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 7H), 6.90 (s, 4H), 6.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 9H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 2H)。實例137. (I-135) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 R)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(I-134) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，向環庚酮(1 g，8.92 mmol，1.05 mL，1當量)及Na ₂CO ₃(1.89 g，17.83 mmol，2當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加Tf ₂O (4.10 g，14.55 mmol，2.4 mL，1.63當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用DCM (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.82)純化，以得到呈黃色油狀物之環庚烯-1-基三氟甲磺酸酯(1.8 g，6.6 mmol，74.4%產率，90%純度)。

¹ H NMR(500MHz, CDCl ₃) δ= 5.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.64 (td, J = 5.6, 10.9 Hz, 2H)。

步驟2： 向環庚烯-1-基三氟甲磺酸酯(800 mg，2.95 mmol，1當量)及Pin ₂B ₂(973.20 mg，3.83 mmol，1.3當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(107.85 mg，147.40 μmol，0.05當量)、苯酚鉀(584.60 mg，4.42 mmol，1.5當量)及KBr (526.23 mg，4.42 mmol，191.36 μL，1.5當量)。將混合物在50℃下攪拌2 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.67)純化，以得到呈黃色油狀物之2-(環庚-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(470 mg，2.01 mmol，68.18%產率，95%純度)。

¹ H NMR(400MHz, CDCl ₃) δ= 6.78 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 5.7, 18.8 Hz, 4H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.26 (s, 12H)。

步驟3： 向1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(900 mg，1.64 mmol，1當量)及2-(環庚-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷3 (422.02 mg，1.80 mmol，95%純度，1.1當量)於二噁烷(9 mL)及H ₂O (3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(120.06 mg，164.08 umol，0.1當量)及Na ₂CO ₃(434.77 mg，4.10 mmol，2.5當量)。將混合物在100℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.68)純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環庚-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，824.81 μmol，50.27%產率，93%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z564.4 [M+H] ⁺。

¹ H NMR(400MHz, CDCl ₃) δ= 7.45-7.29 (m, 5H), 7.03 (br d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.90 (br d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.50 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.12 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 3.73 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.82 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.44 (dd, J= 6.7, 8.8 Hz, 2H), 2.05 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 4H)。

步驟4： 向1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環庚-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，824.81 μmol，93%純度，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，10%純度，1.00當量)。將混合物在H ₂(15Psi)及25℃下攪拌1 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm * 30 mm，10 um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O ETOH]；B%：40%-40%，min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(1 R,2 R)-2-環庚基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(150 mg，314.02 μmol，37.5%產率，100%純度，SFC：R _t= 2.481)及呈白色固體之 (1 S,2 S)-2-環庚基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(160 mg，324.91 μmol，38.8%產率，97%純度，SFC：Rt = 3.873)。LC-MS (ESI+) m/z 478.4 [M+H]+。

(1 R,2 R)-2- 環庚基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇之 ¹H NMR： (400MHz, CDCl ₃) δ= 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.77 (br d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 4.76-4.49 (m, 1H), 4.15 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.61 (br s, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 10H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 1H)。

(1 S,2 S)-2- 環庚基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇之 ¹H NMR： (400MHz, CDCl ₃) δ= 6.91-6.85 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 3H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.64 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.61 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 10H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 1H)。

步驟5： 向(1 R,2 R)-2-環庚基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(70.00 mg，146.54 μmol，100%純度，1當量)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (898.33 mg，7.88 mmol，583.33 μL，53.76當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之 1-[4-[(1 R,2 R)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，115.85 μmol，79.05%產率，N/A純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI+) m/z 432.4 [M+H]+。

步驟6： 在攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 R,2 R)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50.00 mg，115.85 μmol，N/A純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38.04 mg，115.85 μmol，1當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(98.21 mg，463.38 μmol，4當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：75%-95%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 R)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(45.5 mg，61.16 μmol，52.79%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z 417.2 [M+H]+。

LCMS：對於 C46H57N5O4，計算值：743.44，實測值：[M+H] ⁺744.5。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(500MHz, CD ₃OD) δ= 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 4H), 6.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.09 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 6H), 2.46 (dq, J= 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.90 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.84 (br t, J= 7.5 Hz, 1H), 1.79-1.62 (m, 5H), 1.53-1.42 (m, 6H), 1.40-1.29 (m, 4H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 1H)。

步驟7： 向(1 S,2 S)-2-環庚基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(70 mg，142.15 umol，97%純度，1當量)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (871.36 mg，7.64 mmol，565.82 μL，53.76當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之 1-[4-[(1 S,2 S)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，115.85 μmol，81.5%產率，N/A純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI+) m/z 432.4 [M+H]+。

步驟8： 在攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 S,2 S)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50.00 mg，115.85 μmol，N/A純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(38.04 mg，115.85 μmol，1當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(98.21 mg，463.38 μmol，4當量)。將混合物在25℃下攪拌12.5 h。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：75%-95%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之 (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-2-環庚基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(44.8 mg，60.22 μmol，51.98%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z 744.6 [M+H]+。

LCMS：對於C46H57N5O4，計算值：743.44，實測值：[M+H] ⁺744.6。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(500MHz, CD ₃OD) δ= 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 4H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 6H), 2.46 (dq, J= 4.6, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.90 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.84 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 5H), 1.40-1.29 (m, 4H), 1.23-1.06 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 1H)。實例138. (I-163) ( S)-3-(5-(4-((1-(4-((1 S,2 R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備(I-163) ( S)-3-(5-(4-((1-(4-((1 S,2 R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5 S,6 R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(66 mg，1當量，0.14 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加10%硫酸(0.14 g，8 mL)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS顯示98.828%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((1 S,2 R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.19 mmol，粗物質，98.828%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：444.2(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1 S,2 R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.19 mmol)、( S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(93 mg，1當量，0.19 mmol)及乙酸鈉(76 mg，5當量，0.93 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(33 mg，32 μL，3當量，0.56 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(79 mg，2當量，0.37 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示60.52%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1 S,2 R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (50 mL x 3)洗滌。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。

條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；A：水(FA)，B：ACN，開始時：A (79%)及B (21%)，結束時：A：(49%)及B (51%)；梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3.2，流速(ml/min) 25。

收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1 S,2 R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.5 mg，108 μmol，58%產率，98.66%純度)。

LCMS ：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.5。

HPLC ：在220 nm下98.66%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.95 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.13 (s, 0.344H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.77 (s, 4H), 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.33 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.61 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 6H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.59 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.56 (br s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, z2H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 0.95 (s, 3H) SFC：滯留時間，2.434 min；面積，91.36%；實例139. (I-344) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(62 mg，1當量，0.13 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加10%硫酸(0.13 g，8 mL)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS顯示98.86%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75 mg，0.17 mmol，粗物質，98.86%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：444.2(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75 mg，1當量，0.17 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(87 mg，1當量，0.17 mmol)及乙酸鈉(71 mg，5當量，0.87 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(31 mg，30 μL，3當量，0.52 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(74 mg，2當量，0.35 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示62.46%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (50 mL x 3)洗滌。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。

條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；A：水(FA)；B：CAN，開始時：A (79%)及B (21%)；結束時：A：(49%)及B (51%)；梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 3.2，流速(ml/min) 25。

收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.5 mg，108 μmol，62%產率，99.23%純度)。

HPLC ：在220 nm下99.23%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.95 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.13 (s, 0.435H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.77 (s, 4H), 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.33 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.61 (br d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.33 (br s, 6H), 2.90 (br s, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.59 (br d, J= 2.6 Hz, 2H), 2.55 (br s, 3H), 2.37 (br s, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (br d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.07 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.95 (s, 3H) SFC ：滯留時間，2.246 min；面積，91.17% ；實例140. (I-157) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2R)-6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(65 mg，136.11 μmol，1當量)於DCM (4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後在0℃下，用BBr ₃(1 M，408.33 μL，3當量)除氣混合物且在25℃及N ₂氛圍下攪拌16小時，LCMS顯示偵測到95%所需化合物。反應混合物用20 mL NaHCO ₃淬滅，隨後用20 mL H ₂O處理且用50 mL DCM (50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，119.77 μmol，88.00%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：416 (M+H) ⁺。

步驟2： 將(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(89.93 mg，179.66 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，119.77 μmol，1當量)、乙酸鈉(29.48 mg，359.31 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中，且將混合物在30℃下攪拌1h，隨後將NaBH(OAc) ₃(50.77 mg，239.54 μmol，2當量)及乙酸(99.21 mg，359.31 μmol，94.49 μL，3當量)添加於混合物中，隨後將混合物在30℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到72%所需化合物。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用DCM (50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：18%-48% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(12.6 mg，17.26 μmol，14.41%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：730.2 (M+H) ⁺。

HPLC ：在220nm下92.601%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.99 - 10.92 (m, 1H), 9.17 - 9.04 (m, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 0.313H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.76(m, 4H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.69- 3.58 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 5H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 5H), 2.43 - 2.17 (m, 6H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 7H), 1.28 - 1.10 (m, 2H)。 SFC ：滯留時間，2.273 min；面積，93.205%；實例141. (I-158) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在N ₂及0℃下，將2-二乙氧基磷醯基乙酸乙酯(20 g，89.21 mmol，17.70 mL，1當量)添加至NaH (7.14 g，178.42 mmol，60%純度，2當量)於THF (200 mL)中之混合物中，將混合物在0℃及N ₂氛圍下攪拌0.5 h，隨後在0℃下將三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(41.41 g，178.42 mmol，24.65 mL，2當量)添加於混合物中且在25℃下攪拌16 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯=10:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。隨後混合物用H ₂O (100 mL)淬滅，用EtOAc (150 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0-20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之2-二乙氧基磷醯基-4,4,4-三氟-丁酸乙酯(16 g，52.25 mmol，58.57%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：307 (M+H) ⁺。

步驟2： 將2-二乙氧基磷醯基-4,4,4-三氟-丁酸乙酯(16 g，52.25 mmol，1當量)、DBU (7.95 g，52.25 mmol，7.87 mL，1當量)及LiCl (2.88 g，67.92 mmol，1.3當量) 之混合物在CH ₃CN (160 mL)中除氣，且將混合物在25℃下攪拌10 min，隨後將2-(3-甲氧基苯基)乙醛(9.42 g，62.69 mmol，1.2當量)在混合物中除氣，將混合物在25℃下攪拌12h，TLC (石油醚/乙酸乙酯=10:1，R _f=0.5)顯示形成新斑點。隨後混合物用H ₂O (150 Ml)淬滅，用EtOAc (200 Ml)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)丁-2-酸乙酯(5.5 g，17.75 mmol，33.43%產率)。

步驟3： 將4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)丁-2-酸乙酯(5.5 g，17.75 mmol，1當量)、Pd/C (5.5 g，0.2 mmol，10%純度) 於THF (50 mL)中之混合物用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在30℃及H ₂氛圍下攪拌12小時，且將混合物在50℃及H ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=10:1，R _f=0.3)。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之4,4,4-三氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]丁酸乙酯(5.4 g，4.93 mmol，98.18%產率)。

步驟4： 向4,4,4-三氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]丁酸乙酯(5.4 g，17.75 mmol，1當量)、NaOH (2 M，35.49 mL，4當量)於THF (20 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中，隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。在25℃下反應混合物藉由添加70 mL 1 M HCl淬滅，隨後用20 mL H ₂O處理且用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色油狀物之4,4,4-三氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]丁酸(4.6 g，16.65 mmol，93.84%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：277 (M+H ₂O) ⁺。

步驟5： 4,4,4-三氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]丁酸(2 g，7.24 mmol，1當量)、(2,2,2-三氟乙醯基)2,2,2-三氟乙酸酯(12.16 g，57.92 mmol，8.06 mL，8當量)於DCM (10 mL)中之混合物，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=10:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~40%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色油狀物之6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-酮(1.3 g，5.03 mmol，69.53%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：259 (M+H) ⁺。

步驟6： 在N ₂及-78℃下，將n-BuLi (2.5 M，3.02 mL，1.5當量)添加至於THF (15 mL)中之1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.37 g，7.55 mmol，1.5當量)中且在-78℃下攪拌1h，隨後在-78℃下將6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-酮(1.3 g，5.03 mmol，1當量)添加於混合物中且在25℃及N ₂氛圍下攪拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。反應混合物用NH ₄Cl 50 mL淬滅，隨後用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~10%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色油狀物之1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-醇(1.6 g，3.24 mmol，64.40%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：494 (M+H) ⁺。

步驟7： 1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(800 mg，1.62 mmol，1當量)、4M MeOH/HCl之混合物，隨後將混合物在40℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5:1，R _f=0.6)顯示形成新斑點。反應混合物用50 mL飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，隨後用50 mL H ₂O處理且用100 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(700 mg，1.47 mmol，90.81%產率)。

步驟8： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(700 mg，1.47 mmol，1當量)、Pd/C (700.00 mg，10%純度)及Pd(OH)2 (700.00 mg，20%純度)於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之混合物用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在60℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到99.309%所需化合物。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：25%，等度溶析模式；將水相凍乾至乾，以得到呈白色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2S)-6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(120 mg，251.28 μmol，17.07%產率)及4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2R)-6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(130 mg，272.22 μmol，18.49%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：462.2 (M+H) ⁺。

步驟9： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2S)-6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(60 mg，125.64 μmol，1當量)於DCM (4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後在0℃下，將BBr ₃(1 M，376.92 μL，3當量)添加於混合物中且在25℃及N ₂氛圍下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到95%所需化合物。反應混合物用20 mL飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，隨後用20 mL H ₂O處理且用DCM (25 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，119.77 μmol，95.33%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：416 (M+H) ⁺。

步驟10： 將(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(89.93 mg，179.66 μmol，1.5當量，PhSO ₃H鹽)、1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，119.77 μmol，1當量)、乙酸鈉(29.48 mg，359.31 μmol，3當量)之混合物添加於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中，且將混合物在30℃下攪拌1h，隨後將NaBH(OAc) ₃(50.77 mg，239.54 μmol，2當量)及乙酸(99.21 mg，359.31 μmol，94.49 μL，3當量)添加於混合物中，隨後將混合物在30℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=0:1，R _f=0.2)顯示形成新斑點。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用DCM (50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：18%-48% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(12.6 mg，17.26 μmol，14.41%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：730.2 (M+H) ⁺。

HPLC ：在220nm下94.331%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.02 - 10.90 (m, 1H), 9.17 - 9.03 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 0.303H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.85 - 6.78(m, 4H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 5.01 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m,1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 5H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.41 - 2.17 (m, 7H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 7H), 1.27 -1.13 (m, 2H)。 SFC ：滯留時間，2.260 min；面積，93.981%；實例142. (I-50) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在室溫及N ₂氛圍下，向Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(42 mg，0.1當量，50.9 µmol)之溶液中添加於二噁烷(2 mL)中之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯(300 mg，1當量，509 µmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(128 mg，151 µL，2當量，1.02 mmol)及碳酸鉀(141 mg，2當量，1.02 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黑色油狀物之粗產物。對黑色油狀物進行急速管柱(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯 =100/0至85/15)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈棕色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R, 2S)-6-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(162 mg，255 µmol，50.2%產率，72%純度)。 LCMS：對於C ₃₁H ₃₇NO ₂，計算值：455.28，實測值：[M+H] ⁺456.2。

步驟2： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-6-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(162 mg，1當量，356 µmol)於HCl/二噁烷(4M，3 Ml)中之溶液在60℃下保持16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將反應真空濃縮至乾，以得到呈粉紅色固體之粗產物1-(4-((1R,2S)-6-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(200 mg，486 µmol，99.6%當量)。LCMS：對於C ₂₉H ₃₁NO，計算值：409.24，實測值：[M+H] ⁺410.1。

步驟3： 在25℃下，將1-(4-((1R,2S)-6-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，244 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(144 mg，85%純度，1當量，244 µmol)及乙酸鈉(100 mg，5當量，1.22 mmol)之混合物添加於DCM (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)中達1小時，隨後添加乙酸(44 mg，42 µL，3當量，732 µmol)及氰基硼氫化鈉(31 mg，29 µL，2當量，488 µmol)，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色固體之粗產物。棕色固體藉由製備型高效液相層析純化。

條件：管柱：Welch xtimate C18 150*30mm*5um；A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (74%)及B (26%)，結束時：A：(44%)及B (56%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 5.2，流速(ml/min) 25。

將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32 mg，43 µmol，18%產率，97.413%純度)。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₃，計算值：721.4，實測值：[M+H] ⁺722.2。

HPLC：在220 nm下97.413%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 8.15 (s, 0.278H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J= 10.1 Hz, 3H), 6.88 - 6.83 (m, 3H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.20 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.51 (br d, J= 9.4 Hz, 3H), 3.28 (br d, J= 4.1 Hz, 6H), 3.09 - 2.83 (m, 4H), 2.69 - 2.53 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.14 (br dd, J= 6.4, 12.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.75 (br d, J= 11.9 Hz, 3H), 1.64 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H) SFC ：滯留時間：3.726 min；面積：91.718% ；實例143. (I-40) 3-(4-(4-(1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在N ₂氣球下，向4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(1.5 g，1當量，2.2 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II) (49 mg，0.1當量，0.22 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)磷烷(0.21 g，0.2當量，0.44 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.63 g，3當量，6.6 mmol)及8-氮雜-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(0.33 g，0.29 mL，1.05當量，2.3 mmol)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌16 h。將反應混合物添加至100 mL水中，隨後用450 mL乙酸乙酯(150 mL * 3)萃取。合併的有機層用100 mL水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯 =100/0至50 /50)純化，以得到呈白色固體之8-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.6 g，1 mmol，40%產率，84.06%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：530.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將Pd/C(1.2 g，10%Wt，0.50當量，1.1 mmol)之溶液添加至於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之8-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.2 g，1當量，2.3 mmol)中。將反應除氣且用H ₂(4.6 mg，1當量，2.3 mmol)吹掃10 min。將混合物在H ₂(15Psi)及50℃下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)指示反應物完全消耗且形成一個新斑點。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O ETOH]；B%：50%-50%)進一步分離，以得到呈黃色固體之所需(5R,6S)-5-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg，453 µmol，20%)及呈黃色固體之(5S,6R)-5-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(230 mg，521 µmol，23%)。

步驟3： 向(5R,6S)-5-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg，1當量，453 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加硫酸(25 g，15 mL，10%Wt，56當量，25 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16 h。將反應在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在80 mL/min下0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈淺黃色固體之產物1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-酮(200 mg，503 µmol，111%)。藉由TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)確認。

步驟4： 將於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-酮(40 mg，1當量，0.10 mmol)及3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，1.5當量，0.15 mmol)及四異丙氧化肽(57 mg，60 µL，2當量，0.20 mmol)保持在0℃下。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。在0℃下，將氰基硼氫化鈉(25 mg，24 µL，4當量，0.40 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在20℃下攪拌16 h。黃色固體藉由製備型HPLC (管柱：Column Phenomenex C18 75*30mm*3um，條件：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，8min)純化，收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(4-(4-(1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(18.9 mg，28.44 µmol，37.25%產率，98.5%純度)。

LCMS：對於C ₄₂H ₄₆N ₄O ₃，計算值：654.36，實測值：[M+H] ⁺655.3。

HPLC：在220 nm下98.541%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.88 - 10.73 (m, 1H), 9.22 -9.06 (m, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.17 (br s, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 4H),6.66 - 6.46 (m, 5H), 6.26 - 6.15 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.73 (br dd, J= 4.9, 11.0 Hz, 1H), 3.58 (br d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 3H), 3.12 (br s,4H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.68 (br s, 4H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)。

SFC：滯留時間，4.742 min、7.087 min；面積，50.28%、49.72%；立體化學為任意指定的。實例144. (I-42) 3-(4-(4-(2-(1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(300 mg，1當量，636 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(25 g，25 mmol，15 mL，10%純度，4當量)。將混合物在70℃下攪拌5 h。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL乙酸乙酯淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-(1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(400 mg，940 µmol，粗物質)。LC-MS (ESI+) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將2-(1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(100 mg，1當量，235 µmol)、3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(64.2 mg，1當量，235 µmol)及乙酸鈉(96.4 mg，5當量，1.17 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5 h，隨後於乙酸(42.3 mg，40.5 µL，3當量，705 µmol)中在20℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(99.6 mg，2當量，470 µmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16 h。濃縮反應且藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-15%，6min)純化，以得到呈白色固體之3-(4-(4-(2-(1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(29.8 mg，43.6 µmol，18.6%)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₀N ₄O ₃，計算值：682.89，實測值：[M+H] ⁺683.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm = 10.81 - 10.76 (m, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.67 - 6.58 (m, 2H), 6.55 - 6.45 (m, 3H), 6.23 - 6.16 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.49 (br d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.87 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 5H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.70 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。 SFC：滯留時間，6.964 min；面積，98.794%；立體化學為任意指定的實例145. (I-8) 3-(4-(4-(2-(1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(6-苄氧基-3,4-二氫萘-1-基)三氟甲磺酸酯(10 g，26.02 mmol，1 當量)、(4-羥基苯基)硼酸(4.31 g，31.22 mmol，1.2 當量)、Na ₂CO ₃(5.51 g，52.03 mmol，2 當量)、Pd(dppf)Cl ₂(2.12 g，2.60 mmol，0.1 當量)於二噁烷(100 mL)及H ₂O (20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。將反應混合物添加至500 mL水中，隨後用600 mL乙酸乙酯(300 mL * 3)萃取。合併的有機層用300 mL水(100 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯 =100/0至80 /20)純化，以得到呈白色固體之4-(6-苄氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(4.5 g，10.92 mmol，42.0%產率，79.7%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：329.0 (M+H) ⁺。

步驟2： 向4-(6-苄氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(260.32 mg，792.68 µmol，1當量)於ACN (5 mL)中之溶液中添加NBS (126.98 mg，713.42 µmol，0.9當量)。將混合物在20℃下攪拌3 h。濃縮殘餘物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。獲得呈白色固體之化合物4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(130 mg，319.18 µmol，40.27%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：407.0 (M+H) ⁺。

步驟3： 將4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(5.1 g，1當量，13 mmol)、苯硼酸(1.8 g，1.2當量，15 mmol)、碳酸鈉(2.7 g，1.5 mL，2當量，25 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1.0 g，0.1當量，1.3 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)及H ₂O (15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。在0℃下，向反應混合物中添加300 mL水且用乙酸乙酯(200 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(40 mL * 3)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在80 mL/min下0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈淺黃色固體之產物4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(3.9 g，9.6mmol，80%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：405.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向九氟丁烷磺醯基氟(1 g，0.9 mL，1當量，5 mmol)及4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(2 g，1當量，5 mmol)於THF (30 mL)及ACN (30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1 g，0.4 mL，1.5當量，7 mmol)。將反應在r.t.下攪拌16 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，Rf=0.5)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在45 mL/min下0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。獲得呈無色油狀物之產物4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(2.9 g，4.2mmol，90%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：687.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 將4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(500 mg，1.90 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，在0℃下向反應中添加(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-1λ5,2-苯并碘雜噁唑-1-基)乙酸酯(805.34 mg，1.90 mmol，587.84 µL)，隨後將混合物在25℃及N ₂氛圍下攪拌3 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)指示反應物完全消耗且形成一個新斑點。根據TLC，反應為乾淨的。反應混合物藉由添加5 mL NaHCO ₃淬滅，過濾反應混合物且濾液用15 mL (5 mL * 3) DCM萃取。洗滌合併的有機層，經[Na ₂SO ₄]乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，25 mL/min下0~40%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈黃色油狀物之4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(200 mg，765.36 umol，40.31%產率，100.00%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：262.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 向三甲氧基甲烷(203.05 mg，1.91 mmol，209.76 µL)及4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(100 mg，382.68 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(1.32 mg，7.65 µmol)。隨後將混合物在25℃下攪拌1 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1)顯示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。將所得混合物倒入飽和NaHCO ₃(10 mL)中，用EtOAc (10 mL*3)萃取，且合併的有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急速管柱矽膠層析(ISCO，4 g SepaFlash二氧化矽急速管柱，0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液，20 mL/min)純化，以得到呈白色固體之4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(70 mg，227.73 µmol，59.51%產率)。

步驟7： 向4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.8 g，5.9 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.62 g，10% Wt，0.59 mmol)。將混合物在25℃及H ₂(0.12 g，59 mmol)下攪拌16 h。LCMS顯示偵測到一個新峰。過濾反應且真空濃縮以得到4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(1 g，6 mmol，100%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：174.1 (M+H) ⁺。

步驟8： 將4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(0.5 g，1當量，3mmol)添加至Ruphos-Pd-G ₃(0.2 g，0.1當量，0.3 mmol)、Ruphos (0.1 g，0.1當量，0.3 mmol)及7-(苄氧基)-4-(4-((全氟丁基)磺醯基)苯基)-3-苯基-1,2-二氫萘(2 g，1當量，3 mmol)以及碳酸銫(3 g，3當量，9 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物懸浮液中。將混合物在100℃下攪拌16 h。在0℃下，向反應混合物中添加300 mL水且用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL * 2)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在45 mL/min下0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈黃色固體之產物1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(1 g，2 mmol，60%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：560.4 (M+H) ⁺。

步驟9： 將Pd/C (300 mg，4.19當量，2.82 mmol，10% wt)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶(818 mg，1當量，672 µmol)於MeOH (4 mL)及THF (20 mL)中之混合物懸浮液中。將懸浮液除氣且用H ₂(15 psi)吹掃2次。將混合物在50℃下攪拌16h。過濾反應且濃縮。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O ETOH]；B%：40%-40%，min)進一步分離，以得到呈黃色固體之所需(5R,6S)-5-(4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(300 mg，636 µmol，43.5%)及呈黃色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(300 mg，636 µmol，43.5%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：472.3 (M+H) ⁺。

步驟10： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(300 mg，636 µmol，1當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(25 g，25 mmol，15 mL，10%純度，40當量)。將混合物在70℃下攪拌16 h。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL EtOAc來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-(1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(400 mg，940 µmol，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟11： 將2-(1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(200 mg，1當量，470 µmol)、3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(128 mg，1當量，470 µmol)及乙酸鈉(193 mg，5當量，2.35 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(84.7 mg，81.1 µL，3當量，1.41 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(199 mg，2當量，940 µmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。濃縮反應且藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，6min)純化，以得到呈白色固體之3-(4-(4-(2-(1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(75.8 mg，111 µmol，23.6%)。

HPLC：在220 nm下99.232%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δppm =10.80 - 10.77 (m, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 6.53 - 6.47 (m, 3H), 6.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.48 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (br s, 4H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (br d, J=1.8 Hz, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H), 1.69 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.42 (br s, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H)。 SFC：滯留時間，2.859 min；3.503 min；面積，50.675%；49.305%；立體化學為任意指定的實例146. (I-9) (3S)-3-(5-(4-((1-(4-(2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，向2-(3-甲氧基苯基)乙酸(20.0 g，120.36 mmol)及環己胺(14.3 g，144.43 mmol，16.5 mL)於DCM (400.0 mL)中之溶液中添加EDC (28.0 g，180.53 mmol，32.0 mL)、TEA (36.5 g，361.07 mmol，50.26 mL)及HOBt (8.1 g，60.18 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用H ₂O (200.0 mL)稀釋且用DCM (100.0 mL × 3)萃取。合併的有機層用鹽水(150.0 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至1/1)純化，以得到呈白色固體之N-環己基-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺(23.3 g，78.27%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：248.2 (M+H) ⁺。

¹ HNMR(500MHz, DMSO-d ₆): δ7.90 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 5H)。

步驟2： 在0℃及N ₂下，向BH _3/Me ₂S (10.0 M，16.98 mL)於THF (200.0 mL)中之溶液中添加於THF (200.0 mL)中之N-環己基-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺(21.0 g，84.91 mmol) 將混合物在70℃及N ₂下攪拌16小時。反應混合物藉由MeOH (300.0 mL)淬滅且回流2小時。隨後將混合物在真空下濃縮以得到粗物質，將其稀釋且用DCM (300.0 mL)處理，並且用H ₂O (100.0 mL x 3)及鹽水(100.0 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，DCM/MeOH = 1/0至10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之N-(3-甲氧基苯乙基)環己胺(7.4 g，37.35%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：234.2 (M+H) ⁺。

¹ HNMR(400MHz, 氯仿-d): δ7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.26 - 1.03 (m, 6H)。

步驟3： 將N-(3-甲氧基苯乙基)環己胺(1.0 g，4.29 mmol)、4-碘苯甲醯氯(1.5 g，5.57 mmol)及TEA (867.3 mg，8.57 mmol，1.19 mL)於DCM (10.0 mL)中之溶液在25℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示偵測到所需MS。將混合物倒入H ₂O (20.0 mL)中，用DCM (20.0 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(10.0 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc = 20/1至5/1)純化，以得到呈無色油狀物之N-環己基-4-碘-N-(3-甲氧基苯乙基)苯甲醯胺(1.9 g，95.69%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.1 (M+H) ⁺。

¹ HNMR(400MHz, 氯仿-d): δ7.75 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53 - 3.32 (m, 3H), 2.97 (br s, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 1.47 – 1.45 (m, 2H), 1.04 (br s, 2H)。

步驟4： 向N-環己基-4-碘-N-(3-甲氧基苯乙基)苯甲醯胺(1.7 g，3.67 mmol)之溶液中添加POCl ₃(11.2 g，73.38 mmol，6.82 mL)且將混合物在120℃下攪拌16小時。濃縮混合物以得到粗物質，將其溶於甲苯(30.0 mL)中且將NaBH ₄(1.4 g，36.69 mmol)添加至混合物中。隨後將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需質量。將混合物倒入H ₂O (30.0 mL)中，用EtOAc (30.0 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(20.0 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/EtOAc = 20/1至5/1)純化，以得到呈黃色固體之2-環己基-1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.3 g，79.21%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：448.1 (M+H) ⁺。

¹ HNMR(500MHz, 氯仿-d): δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.62 - 6.54 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.93 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.41 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 4H)。

步驟5： 向2-環己基-1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.0 g，2.24 mmol)於DMSO (100.0 mL)中之溶液中添加4-(二甲氧基甲基)哌啶(533.8 mg，3.35 mmol)、CuI (85.15 mg，0.45 mmol)；吡咯啶-2-甲酸(102.94 mg，894.15 umol)及K ₂CO ₃(926.83 mg，6.71 mmol)。將混合物在100℃及N ₂下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到所需質量。將混合物倒入H ₂O (20.0 mL)中，用EtOAC (20.0 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(10.0 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/EtOAc = 20/1至3/1)純化，以得到呈白色固體之產物2-環己基-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(640.0 mg，56.82%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：479.3 (M+H) ⁺。

¹ H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) 3.71 - 3.64 (m, 2 H), 3.37 (s, 6H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 4H)。

步驟6： 在-70℃及N ₂下，向2-環己基-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(540.0 mg，1.13 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加BBr ₃(1.4 g，0.5 mL，5.64 mmol)。10 min之後，將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到所需質量。濃縮混合物且藉由製備型TLC (EA)純化，以得到產物外消旋-(R)-1-(4-(2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(120.0 mg，25.4%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：479.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 向外消旋-(R)-1-(4-(2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100.0 mg，0.24 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(78.4 mg，0.24 mmol)於DCM (5.0 mL)及MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加AcONa (39.2 mg，0.48 mmol)且在25℃下攪拌20 min，隨後將AcOH (28.7 mg，0.48 mmol)及NaBH ₃CN (30.0 mg，0.48 mmol)添加至混合物中且將反應在25℃下再攪拌3小時。LCMS顯示偵測到所需質量。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；條件：水(FA)-ACN；開始B：18；結束B：38；梯度時間(min)：11；100%B保持時間(min)：2；流速(ml/min)：25；偵測)純化。混合物藉由製備型HPLC (水(FA)-ACN作為溶析液，酸性條件)純化，以得到呈黃色固體之化合物(10 mg，10%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：731.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₈N ₆O ₄，計算值：731.4。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, 氯仿- d) δ 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.83 (m, 3H), 6.57 - 6.52 (m, 2H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.69 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 4H) 3.22 - 2.56 (m, 10H), 2.54 - 2.09 (m, 6H), 2.05 - 1.50 (m, 8H), 1.47 - 1.31 (m, 4H) ,1.19 - 1.00 (m, 4H)。實例1147. (I-39) 3-[4-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，121.5µmol)、3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(70 mg，170 µmol，3.8當量，HCl)及乙酸鈉(69.7 mg，849.8 µmol)於DCM (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)中之溶液在20℃下攪拌30 min。隨後添加乙酸(93.9 mg，339.9 µmol，89.4 µL)及NaBH ₃CN (21.4 mg，339.9 µmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。LCMS顯示42%所需MS。將反應物真空濃縮至乾，以得到棕色油狀物。棕色油狀物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，6 min)純化。收集純級分且真空濃縮以移除有機溶劑。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之標題化合物3-[4-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2, 6-二酮(18 mg，15.5%產率，0.35當量，FA)。

LCMS：對於C ₄₃H ₄₈N ₄O ₃，計算值：668.4，實測值：[M+H] ⁺669.3。 HPLC：在220 nm下97.1%純度 ¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.78 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.22 (m, 5H), 3.10 (br s, 4H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.23 - 2.05 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 2H)

SFC ：滯留時間，2.630 min及3.546 min；面積，50.17%及49.83%。實例148. (I-11) 3-[4-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(2 g，8.7 mmol )、哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.95 g，10.5 mmol)、碳酸銫(5.69 g，17.5 mmol)、X-Phos (416.2 mg，873.1 µmol)及(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(399.8 mg，436.6 µmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。LC-MS顯示偵測到70%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物用100 mL水稀釋且用乙酸乙酯(25 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(15 mL x 2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在50 mL/min下0~11%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。收集所需級分且真空濃縮溶劑，以得到呈黃色油狀物之產物4-[4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2.6 g，7.4 mmol，84.4%產率，94.8%純度)。 TLC：石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f= 0.5。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：335.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 在0℃下，向4-[4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)丙基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1 g，3 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加 2-甲基丙-2-醇酸鉀(338.9 mg，3 mmol)，將混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後在0℃下添加DMF (2 mL)中之丙-2-烯醯胺(214.7 mg，3 mmol)，且將混合物在25℃及N ₂氛圍下攪拌 2 h。LC-MS顯示偵測到14%所需MS。在0℃下，將反應混合物倒入飽和NH ₄Cl 40 mL中，隨後用乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(15 mL x 2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到綠色固體。綠色固體藉由急速矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下0~38%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。收集所需級分且真空濃縮溶劑，以得到呈黃色固體之產物4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(170 mg，428.3 µmol，14.3%產率，94.1%純度)。

TLC：石油醚:乙酸乙酯=2:1，R _f= 0.3。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：374.2 (M+H) ⁺

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.00 (br s, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J=5.2, 9.4 Hz, 1H), 3.50 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。

步驟3： 向4-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯(160 mg，428.4 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(2 mL)。將混合物在20℃下攪拌16 h。LC-MS顯示偵測到86%所需MS。將反應真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之產物3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(175 mg，粗物質，3.8當量，HCl)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：274.1 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(27 mg，65.6 µmol)、3-(4-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，121.4 µmol，3.8當量，HCl)及乙酸鈉(49.8 mg，607.5 µmol)於DCM (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)中之溶液在20℃下攪拌30 min。隨後添加乙酸(14.6 mg，242.8 µmol，13.9 µL)及氰基硼氫化鈉(15.2 mg，243 µmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。CMS顯示48%所需MS。將反應真空濃縮至乾，以得到棕色油狀物。棕色油狀物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，6min)純化。收集純級分且真空濃縮以移除有機溶劑。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之標題化合物3-[4-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(13.4 mg，19.8µmol，16.3%產率，100%純度，0.15當量，FA)。

LCMS：對於C ₄₃H ₄₈N ₄O ₃，計算值：668.4，實測值：[M+H] ⁺669.5。 HPLC：在220 nm下99.2%純度 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.77 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 4H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 6.56 - 6.44 (m, 3H), 6.19 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.12 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=4.9, 10.9 Hz, 1H), 3.50 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.10 (br s, 4H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.62 (br s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 4H), 2.01 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 4H), 1.14 (br d, J=9.9 Hz, 2H) SFC ：滯留時間，2.528 min及3.175 min；面積，48.42%及51.58%；實例149. (I-10) (S)-3-(5-(4-((1-(3,5-二氟-4-(6-羥基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃下，向4-溴-3,5-二氟-苯酚(4.0 g，19.14 mmol)及BnBr (3.9 g，22.97 mmol，2.73 mL)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(7.9 g，57.42 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(40 mL x 2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，以得到呈無色油狀物之產物5-苄氧基-2-溴-1,3-二氟-苯(5.2 g，16.52 mmol，95%純度)。

¹ HNMR: (500MHz, 氯仿-d): δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.03 (s, 2H)。

步驟2： 在25℃下，向6-甲氧基四氫萘-1-酮(8.0 g，45.40 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(8.5 g，45.40 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。過濾混合物，用MeOH (100 mL x 3)洗滌，以得到呈白色固體之N-[(Z)-(6-甲氧基四氫萘-1-亞基)胺基]-4-甲基-苯磺醯胺(14.66 g，90%純度)，其無需進一步純化即直接使用。

¹ HNMR: (500MHz, 氯仿-d): δ 7.95 - 7.91 (m, 3H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 5H), 1.91 - 1.85 (m, 2H)。

步驟3： 在25℃下，向5-苄氧基-2-溴-1,3-二氟-苯(5.0 g，16.72 mmol)及N-[(Z)-(6-甲氧基四氫萘-1-亞基)胺基]-4-甲基-苯磺醯胺(8.6 g，25.07 mmol)於二噁烷(200 mL)中之溶液中添加Pd ₂(dba) ₃(765.4 mg，835.81 umol)、XPhos (796.9 mg，1.67 mmol)及 t-BuOLi (2.9 g，36.78 mmol，3.32 mL)。將混合物在100℃及N ₂下攪拌16小時。反應混合物用H ₂O (300 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)純化，以得到呈白色固體之4-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(7.6 g，70%純度)。

¹ HNMR: (500MHz, 氯仿-d): δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 6.76 - 6.57 (m, 5H), 5.97 - 5.95 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H)。

步驟4： 在25℃下，向4-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(7.0 g，18.50 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加Py.HBr ₃(6.5 g，20.35 mmol)。將混合物在25℃下攪拌5小時。反應混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且用DCM (150 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)純化，以得到呈黃色固體之4-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)-3-溴-7-甲氧基-1,2-二氫萘(2.2 g，26.01%產率)。

¹ HNMR: (400MHz, 氯仿-d): δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 6.76 - 6.57 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 4H)。

步驟5： 在25℃下，向4-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)-3-溴-7-甲氧基-1,2-二氫萘(2.2 g，4.81 mmol)及PhB(OH) ₂(879.9 mg，7.22 mmol)於二噁烷(25 mL)及H ₂O (5 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(1.5 g，14.43 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(555.9 mg，481.08 umol)。將混合物在80℃及N ₂下攪拌2小時。反應混合物用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)純化，以得到呈淺黃色膠狀物之4-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫萘(1.55 g，70.89%產率)。

¹ HNMR: (400MHz, 氯仿-d): δ 7.45 - 7.39 (m, 5H), 7.19 - 7.09 (m, 5H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 2H), 6.47 - 6.41 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H)。

步驟6： 向4-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-3-苯基-1,2-二氫萘(1.55 g，3.41 mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd/C (1.8 g，1.71 mmol，10%純度)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌1小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由急速矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1)純化，以得到呈白色固體之3,5-二氟-4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(950.0 mg，61.16%產率，80%純度)。

¹ HNMR: (500MHz, 氯仿-d): δ 7.19-7.10 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H)。

步驟7： 在25℃下，向3,5-二氟-4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(950.0 mg，2.61 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (2.6 g，26.07 mmol，3.6 mL)。隨後在-70℃下添加於DCM (15 mL)中之PhNTf ₂(1.4 g，3.91 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌2小時。反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用DCM (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1)純化，以得到呈無色油狀物之[3,5-二氟-4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]三氟甲磺酸酯(515.0 mg，39.79%產率)。

¹ HNMR: (400 MHz, 氯仿-d): δ 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.04 (dd, J= 1.7, 7.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 3H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H)。

步驟8： 在25℃下，向3,5-二氟-4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基三氟甲磺酸酯(50.0 mg，0.10 mmol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(19.0 mg，0.12 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(66.0 mg，2當量，0.20 mmol)、Pd(OAc) ₂(1.1 mg，5.0 μmol)及BINAP (6.3 mg，10 μmol)。將混合物在100℃及N ₂下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化，以得到呈無色膠狀物之1-(3,5-二氟-4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(30.0 mg，59%)。

¹ HNMR: (400MHz, 氯仿-d): δ 7.17 - 7.09 (m, 5H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.33 - 6.30 (m, 2H), 4.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 2H)。

步驟9： 在-70℃及N ₂下，向1-(3,5-二氟-4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(50.0 mg，99 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr ₃(0.12 g，47 μL，0.49 mmol)。10 min之後，將反應在25℃下攪拌1小時。混合物藉由H ₂O (15 mL)淬滅且用NH ₃ ^.H ₂O調整至pH 7~8，用DCM (8 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色固體之1-(3,5-二氟-4-(6-羥基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(67.6 mg，87%，57%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：492.3 (M+H) ⁺。

¹ HNMR: (400MHz, 氯仿-d): δ 9.70 (s, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 6.72 - 6.52 (m, 3H), 6.31 - 6.29 (m, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.01 - 2.72 (m, 6H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H)。

步驟10： 在25℃下，向1-(3,5-二氟-4-(6-羥基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(67.0 mg，0.15 mmol)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49.0 mg，0.15 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加AcONa (25.0 mg，0.30 mmol)。30 min之後，將NaBH ₃CN (19.0 mg，0.30 mmol)及AcOH (18.0 mg，0.30 mmol)添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；條件：水(FA)-ACN；開始B：30；結束B：60；梯度時間(min)：12；100%B保持時間(min)：2；流速(ml/min)：25；偵測波長：220 nm)純化，以得到呈白色固體之化合物(18.2 mg，16%，FA鹽)。

LCMS：對於C ₄₅H ₄₅F ₂N ₅O ₄，計算值：757.87，實測值：[M+H] ⁺758.3。

HPLC：在254 nm下100%純度。

SFC：純度：100.00%。

¹ HNMR: (400MHz, 甲醇-d ₄): δ 8.22 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 7H), 6.66 (s, 1H), 6.53 - 6.40 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2Hz, 1H), 4.42 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.49 (br s, 4H), 2.98 (br s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.89 (br d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 3H)。實例150. (I-283) (R)-3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮及(I-284) (S)-3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(900.00 mg，3.74 mmol，2當量)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(502 mg，1.87 mmol，1當量)、Cs2CO3 (1.22 g，3.74 mmol，2當量)及5% Pd-PEPPSI-IHeptCl (182.00 mg，187 μmol，0.1當量)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌2小時。LCMS顯示發現所需ms。將混合物濃縮以得到殘餘物，將其藉由用0%至100% EtOAc/PE溶析之急速矽膠層析純化，以得到呈黃色固體之8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(440.00 mg，83.80%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：428.2 (M+H ⁺)。

步驟2： 向8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(220.00 mg，515 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 HCl/EA (1.29 mL，5.15 mmol，10當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需ms。完成之後，將混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之3-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200.00 mg，粗物質 )，其無需純化。

步驟3： 向3-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200.00 mg，611.00 μmol，1當量)於DCE (10 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(126.00 mg，305.00 μmol，0.5當量)及NaBH(OAc) ₃(1.55 g，7.33 mmol，12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30mm * 5um；條件：水(FA)-CAN，B%：13%-43%，14 min)純化，以得到呈黃色固體之3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(130.00 mg，180 μmol，29.4%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：723.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(130.00 mg，180.00 μmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE 250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[MeOH-ACN]；B%：50%-50%；流速：80 ml/min；峰1：3.484 min；峰2：4.629 min)分離，以得到峰1及峰2。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之化合物(R)-3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(4.0 mg，6 μmol，3%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：723.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₇H ₅₄N ₄O ₃，計算值：722.97，實測值：[M+H] ⁺723.4。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.76 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.25 (br d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 6.19 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 5H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.43 (br d, J= 0.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.22 (br d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.76 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 8H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 3H)。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之化合物(S)-3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(6.3 mg，8.7 μmol，4.8%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：723.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.76 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.83 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 6.20 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 5H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.60 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 2.31 (br s, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 4H), 1.61 (br s, 8H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 3H)。實例151. (I-288) 1-(4-((R)-7-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 將(R)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，2.21 mmol，2.0 當量)、1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(297.26 mg，1.10 mmol，1.0 當量)、Cs ₂CO ₃(719.84 mg，2.21 mmol，2.0 當量)及RuPhos Pd G3 (92.39 mg，110.47 μmol，0.1 當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液用N ₂鼓泡1 min。隨後將混合物在90℃下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，665.87 μmol，60.28%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z: 415.2 (M+H) ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.50 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 3.62 - 3.70 (m, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 3 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 3.15 - 3.27 (m, 4 H), 2.67 (t, J=6.74 Hz, 2 H), 1.80 - 1.98 (m, 4 H), 1.40 (br d, J=5.60 Hz, 9 H)。

步驟2： 在20℃下，將(R)-7-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(120.00 mg，289.51 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至溶液HCl/二噁烷(4 M，5 mL，69.08當量)中達2 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。濃縮反應混合物，以得到呈白色固體之(R)-1-(4-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：315.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 在20℃下，向(R)-1-(4-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90 mg，256.53 μmol，1.0 當量，HCl)於DCE (15 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(63.34 mg，153.92 μmol，0.6 當量)及NaBH(OAc) ₃(271.84 mg，1.28 mmol，5.0 當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30mm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度80%-100% B歷時11 min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-((R)-7-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12.5 mg，17.61 μmol，6.86%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：710.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C45H51N5O3，計算值：709.94，實測值：[M+H] ⁺710.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 5 H), 6.82 (br d, J=6.56 Hz, 2 H), 6.58 - 6.65 (m, 2 H), 6.45 - 6.53 (m, 5 H), 6.14 - 6.24 (m, 2 H), 4.12 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 3.65 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 4 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 2.54 - 2.75 (m, 4 H), 2.23 - 2.41 (m, 4 H), 1.85 - 2.20 (m, 4 H), 1.67 - 1.78 (m, 5 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.07 - 1.27 (m, 3 H)。實例152. (I-280) 3-(4-((R)-7-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(R)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，1.33 mmol，2.0 當量)、3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(177.70 mg，662.79 μmol，1.0 當量)、Cs ₂CO ₃(431.90 mg，1.33 mmol，2.0 當量)及5% Pd-PEPPSI-IHeptCl (64.47 mg，66.28 μmol，0.1 當量)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液用N ₂鼓泡1 min。隨後將混合物在90℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到呈白色固體之(5R)-7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(210 mg，492.61 μmol，74.32%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z: 414.2 (M+H) ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.74 (s, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 6.48 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 3.68 (dd, J=10.61, 4.89 Hz, 1 H) 3.35 (br d, J=4.53 Hz, 2 H) 3.27 - 3.31 (m, 2 H) 3.13 - 3.26 (m, 4 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 1.78 - 2.17 (m, 6 H) 1.40 (br d, J=6.08 Hz, 9 H)。

步驟2： 在15℃下，將(5R)-7-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(100.00 mg，241.83 μmol，1.0 當量)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至溶液HCl/二噁烷(4 M，5 mL，82.70 當量)中達2 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。濃縮反應混合物，以得到呈白色固體之3-(4-((R)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：314.0 (M+H) ⁺。

步驟3： 在20℃下，向3-(4-((R)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，228.67 μmol，1.0 當量，HCl)於DCE (15 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(56.46 mg，137.20 μmol，0.6 當量)及NaBH(OAc) ₃(242.32 mg，1.14 mmol，5.0 當量)。隨後將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到具有所需MS之主峰。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18 150×30mm；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；梯度85%-100% B歷時11 min)純化，以得到呈白色固體之3-(4-((R)-7-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(16.8 mg，23.70 μmol，10.36%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：709.4 (M+H) ⁺。實例153. (I-291) 1-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 向2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(100.03 mg，416.21 μmol，2當量)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(56 mg，208.11 μmol，1當量)、Cs ₂CO ₃(135.61 mg，416.21 μmol，2當量)及RuPhos Pd G3 (17.41 mg，20.81 μmol，0.1當量)。將混合物在90℃及N ₂下攪拌2小時。LCMS顯示發現所需ms。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；條件：水(FA)-CAN；開始B 18，結束B 48，梯度時間(min) 14，100%B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25，注射次數：6，HPLC 90)純化，以得到呈白色固體之8-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，46.67 μmol，22.43%產率)。

步驟2： 向8-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，46.67 μmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/EA (4 M，116.68 μL，10當量)。將反應在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需質量。濃縮反應混合物至乾。呈白色固體之粗產物1-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15 mg，45.67 μmol，97.86%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：329.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 向1-(4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15 mg，45.67 μmol，1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75.19 mg，182.70 μmol，4當量)及Na(OAc) ₃BH (116.16 mg，548.10 μmol，12當量)。將反應在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需ms。混合物藉由製備型HPLC (C18-1 150*30mm*5μm；條件：水(NH ₄HCO ₃)-ACN，開始B 48，結束B 78；梯度時間(min)：11；100% B保持時間(min)：2；流速(ml/min)：25，注射次數：1，HPLC 95)純化，以得到呈白色固體之化合物1-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8.2 mg，11.02 μmol，24.13%產率，97.32%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：724.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₃N ₅O ₃，計算值：723.96，實測值：[M+H] ⁺724.4。

HPLC：在220 nm下97.32%純度。 ¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.33 - 10.13 (m, 1H), 9.15 - 9.03 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 6.19 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.26 (br s,2H), 3.17 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 6H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.18 -1.09 (m, 2H)。實例154. (I-275) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮及(I-276) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在20℃下，向3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.20 g，3.16 mmol，1.0當量，HCl)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (1.09 mL，4.74 mmol，1.5當量)及DIEA (440.21 μL，2.53 mmol，0.8當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需MS。將混合物濃縮以得到殘餘物，將其藉由用0%至100% EtOAc/PE溶析之急速矽膠層析純化，以得到呈白色固體之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，87.04%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：444.3 (M+H ⁺)。

步驟2： 4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.1 g，2.48 mmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG 250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[CO ₂-EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)]；B%：60%-60%；流速：80 ml/min；峰1：2.643 min；峰2：3.950 min)分離，以得到峰1及峰2。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(S)-4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(265.2 mg，24.11%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：444.2 (M+H) ⁺。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(R)-4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(251.3 mg，22.85%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：444.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向(S)-4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，180.39 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 HCl/EtOAc (450.96 μL，1.80 mmol，208.51當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需ms。完成之後，將混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之(S)-3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50.00 mg，粗物質 )，其無需純化。LC-MS (ESI ⁺) m/z：344.0 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(R)-4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，172.18 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 HCl/EtOAc (450.96 μL，1.80 mmol，208.51當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需ms。完成之後，將混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之(R)-3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50.00 mg，粗物質)，其無需純化。LC-MS (ESI ⁺) m/z：344.0 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(S)-3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，145.61 μmol，1當量)於DCE (5 mL)及MeOH (7 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(239.70 mg，582.45 μmol，4當量)及NaBH(OAc) ₃(370.33 mg，1.75 mmol，12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：48%-78%，11 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(24.3 mg，32.31 μmol，22.19%產率，98.25%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：739.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₆O ₄，計算值：738.93，實測值：[M+H] ⁺739.4。

HPLC：在220 nm下98.25%純度。 ¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.24 - 10.90 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.83 (m, 2H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.20 (br d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.12 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (d, J= 2.7 Hz, 6H), 3.07 (br s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.19 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 6H), 1.28 - 1.11 (m, 4H)。

步驟6： 向(R)-3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，145.61 μmol，1當量)於DCE (5 mL)及MeOH (7 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(239.70 mg，582.45 μmol，4當量)及NaBH(OAc)3 (370.33 mg，1.75 mmol，12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH4HCO3)-CAN，B%：48%-78%，11 min)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(34.1 mg，45.52 μmol，31.26%產率，98.63%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：739.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.63%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.15 - 10.99 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.83 (m, 2H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.12 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (d, J= 2.6 Hz, 6H), 3.08 (br s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.19 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 6H), 1.24 - 1.09 (m, 4H)。實例155. (I-295) (R)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮及(I-296) (S)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在15℃下，將(R)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(63 mg，147.37 μmol，1 當量)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至溶液HCl/二噁烷(4 M，4 mL)中達2 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。濃縮反應混合物，以得到呈白色固體之(R)-3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：328.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 在20℃下，向(R)-3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(55.00 mg，151.16 μmol，1.0 當量，HCl)於DCE (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(93.31 mg，226.75 μmol，1.5 當量) 5分鐘之後，在20℃下將NaBH(OAc) ₃(192.23 mg，906.99 μmol，6.0 當量)添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌0.5 h。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (條件：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(FA)-ACN，開始B 55，結束B 75，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(28 mg，24.67%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：723.4 (M+H) ⁺。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.97 - 6.81 (m, 4H), 6.65 - 6.47 (m, 5H), 6.21 (br d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.13 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 8H), 3.20 (br d, J= 3.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.34 - 2.11 (m, 4H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.27 - 1.11 (m, 2H)。

步驟3： 在15℃下，將(S)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(69 mg，161.41 μmol，1 當量)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至溶液HCl/二噁烷(4 M，1.20 mL)中達2 h。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。濃縮反應混合物，以得到呈白色固體之(S)-3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(55 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：328.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 在20℃下，向(S)-3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(55 mg，151.16 μmol，1.0當量，HCl)於DCE (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(93.31 mg，226.75 μmol，1.5當量)。5分鐘之後，在20℃下將NaBH(OAc) ₃(192.23 mg，906.99 μmol，6.0當量)添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌12 h。LCMS顯示偵測到所需產物。過濾混合物且在真空下濃縮，以得到粗物質。殘餘物藉由製備型HPLC (條件：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(FA)-ACN，開始B 55，結束B 75，梯度時間(min) 12，100% B保持時間(min) 2，流速(mL/min) 25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(25 mg，22.57%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：723.4 (M+H) ⁺。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (br d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.95 - 6.80 (m, 4H), 6.66 - 6.46 (m, 5H), 6.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.13 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.32 (s, 8H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.33 - 2.11 (m, 4H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.18 (br d, J= 9.1 Hz, 2H)。

步驟5： (R)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮及(S)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (53 mg，73.31 μmol，1.0當量)藉由SFC (條件：CO ₂-EtOH，管柱：DAICEL CHIRALPAK ID (250mm*30 mm*10 um)進一步分離，以得到呈白色固體之(R)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.0 mg，24.53%產率)及呈固體之(S)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(13.0 mg，24.53%產率)。 (R)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6- 羥基 -2- 苯基 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮：

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₆O ₃，計算值：722.93，實測值：[M+H] ⁺723.4。 HPLC：在220 nm下100.00%純度

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.93 - 6.81 (m, 4H), 6.66 - 6.47 (m, 5H), 6.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 8H), 3.21 (br s, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 5H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.22 - 1.12 (m, 2H)。 (S)-3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6- 羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮：

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.93 - 6.80 (m, 4H), 6.66 - 6.46 (m, 5H), 6.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 8H), 3.21 (br s, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 5H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。實例156. (I-189) 3-(7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，1當量，0.22 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加3-(1-甲基-7-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(95 mg，1.2當量，0.26 mmol)及NaBH(OAc) ₃(93 mg，2當量，0.44 mmol)。用DIEA (28 mg，38 μL，1當量，0.22 mmol)將混合物調整至pH 5-6。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物且隨後添加水(30 mL)。混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(FA)-ACN；開始B 20；結束B 50；梯度時間(min) 12；100%B保持時間(min) 2；流速(ml/min) 25)純化，以得到呈灰白色固體之3-(7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，28 μmol，13%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：723.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₆O ₄，計算值：722.93，實測值：[M+H] ⁺723.4。

HPLC：在220 nm下99.78%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm：8.41 - 8.48 (m, 1 H), 7.44 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 5 H), 6.78 - 6.83 (m, 2 H), 6.61 - 6.71 (m, 4 H), 6.52 (dd, J=8.40, 2.32 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 4.30 - 4.37 (m, 4 H), 4.19 (d, J=4.53 Hz, 1 H), 3.55 (br dd, J=9.66, 2.26 Hz, 2 H), 3.12 - 3.26 (m, 4 H), 2.96 - 3.09 (m, 4 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H), 2.62 - 2.69 (m, 2 H), 2.56 (br d, J=11.92 Hz, 3 H), 2.44 (td, J=9.15, 4.23 Hz, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 2 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.25 - 1.45 (m, 4 H)。實例157. (I-188) 3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.12 mmol，1.0當量)及3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(48 mg，1.2當量，0.15 mmol)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg，0.36 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自20%至55%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之3-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(15.5 mg，21.4 μmol，18%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：723.6 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₆O ₃，計算值：722.93，實測值：[M+H] ⁺723.6

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 8.21 - 8.68 (m, 1 H), 7.56 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 3 H), 6.94 - 7.01 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 3 H), 6.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.40 Hz, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 4.18 (d, J=5.20 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.36 (s, 4 H), 2.96 - 3.05 (m, 2 H), 2.79 - 2.91 (m, 4 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.60 (t, J=11.20 Hz, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.19 - 2.32 (m, 2 H), 1.88 (d, J=13.60 Hz, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.27 - 1.46 (m, 3 H)。實例158. (I-274) 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-2,5-二酮之製備

步驟1： 向((苄氧基)羰基)天冬醯胺(1.5 g，5.63 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加DMAP (137.66 mg，1.13 mmol，0.2當量)及CDI (913.52 mg，5.63 mmol，1當量)。將混合物在60℃下攪拌10小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物在EA (50 mL×2)與水(50 mL)之間分配。在淬滅反應之後，將反應混合物倒入分液漏斗中且分離。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；條件：水(FA)-CAN；開始B 22，結束B 32，梯度時間(min) 12，100%B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25，注射次數：4，HPLC 90)純化。獲得呈棕色液體之化合物N-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸苄酯(1 g，4.03 mmol，71.50%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：249.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將N-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸苄酯(1 g，4.03 mmol，1當量)、Pd/C (8.57 g，8.06 mmol，10%純度，2當量)於MeOH (10 mL)中之混合物除氣，並且將混合物除氣且再填充H ₂兩次。將反應混合物在25℃、15 psi及H ₂下攪拌24小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。呈黃色液體之粗產物3-胺基吡咯啶-2,5-二酮(300 mg，2.63 mmol，65.27%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：115.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向3-胺基吡咯啶-2,5-二酮(50 mg，438.20 μmol，1當量)及4-(3-(溴甲基)-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(181.11 mg，438.20 μmol，1當量)於CH ₃CN (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (283.17 mg，2.19 mmol，381.63 μL，5當量)。將混合物在80℃下攪拌3小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；條件：水(FA)-CAN；開始B 33，結束B 63，梯度時間(min) 12，100%B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25，注射次數6，HPLC 90)純化。獲得呈白色固體之4-(2-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(12 mg，28.95 μmol，6.61%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：415.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 向4-(2-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(12 mg，28.95 μmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/EA (72.38 μL，289.54 μmol，10當量)。將反應在20℃下攪拌1小時。LC-MS顯示發現所需質量。混合物直接用於下一步驟。粗產物為約9 mg。LC-MS (ESI ⁺) m/z：315.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 向3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)吡咯啶-2,5-二酮(9 mg，28.63 μmol，1當量)於DCM (3 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(47.13 mg，114.53 μmol，4當量)及Na(OAc) ₃BH (72.82 mg，343.58 μmol，12當量)。將反應在20℃下攪拌6小時。LC-MS顯示發現所需ms。混合物藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um；條件：水(HCl)-ACN，開始B 20，結束B 40；梯度時間(min)：10.5；100% B保持時間(min)：1.5；流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-2,5-二酮(4 mg，5.63 μmol，19.68%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：710.3 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₄₇N ₅O ₄，計算值：709.89，實測值：[M+H] ⁺710.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 11.54 - 11.47 (m, 1H), 9.32 - 9.05 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 6H), 6.84 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.59 (m, 3H), 6.55 - 6.42 (m, 2H), 6.40 - 6.08 (m, 2H), 5.19 (dd, J= 6.7, 8.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.00 (br d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 6H), 3.37 - 3.25 (m, 4H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 4H), 2.14 - 1.89 (m, 5H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)。實例159. (I-340) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-6-醇(100 mg，216.15 μmol，1 當量)於10% H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌2小時。用NaHCO ₃將混合物鹼化至pH=7-8。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(87 mg，208.85 μmol，96.62%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：417.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(87 mg，208.9 μmol，1 當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(152.4 mg，313.3 μmol，1.5 當量)及乙酸鈉(51.4 mg，626.6 μmol，3 當量)以及乙酸(25.1 mg，417.7 μmol，23.9 μL，2 當量)於MeOH (2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在30℃下保持1小時，隨後將NaBH(OAc) ₃(88.53 mg，417.70 μmol，2 當量)添加至混合物中且在30℃下攪拌16小時。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL H ₂O來淬滅，隨後用20 mL乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經乾燥的Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-55% B歷時9 min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(56.4 mg，77.4 μmol，37%產率,100%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：729.4 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下95.902%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 8.07 (s, 0.168H), 7.89 (br s, 1H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.3 Hz,1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 3H), 6.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.13 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.13 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.28 (br s, 6H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.58 (br s, 3H), 2.51 (br d, J= 1.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 4H),2.15 - 2.10 (m, 3H), 1.78 (br d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.28 (br d, J= 11.8 Hz, 2H)。 SFC：滯留時間，2.728 min；面積，94.252%；實例160. (I-341) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，729.2 μmol，1 當量)、(2,3,4,5,6-五氘代苯基)硼酸(111.1 mg，875.1 μmol，1.2 當量)、Pd-118 (47.5 mg，72.9 μmol，0.1 當量)、Na ₂CO ₃(231.9 mg，2.19 mmol，3 當量)於二噁烷(2 mL)及H ₂O (0.5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。在20℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經乾燥的Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在20 mL/min下0~15%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化。獲得呈黃色固體之化合物1-[4-[6-苄氧基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(330 mg，599.2 μmol，82.17%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：551.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂氛圍下，向1-[4-[6-苄氧基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(330 mg，599.19 μmol，1 當量)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (10% wt，330 mg)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及30℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[CO2-EtOH(0.1%NH3H2O)]；B%：40%，等度溶析模式)純化，Rt=3.532 /4.309 min。獲得呈黃色油狀物之化合物(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-6-醇(103 mg，211.00 μmol，35.21%產率，94.774%純度)及(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-6-醇(100 mg，207.60 μmol，34.65%產率，96.041%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：463.3 (M+H) ⁺ (5S,6R)-5-(4-(4-( 二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(苯基-d5)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇之SFC：滯留時間，3.524 min；面積，100%； (5R,6S)-5-(4-(4-( 二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(苯基-d5)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇之SFC：滯留時間，4.290 min；面積，99.80%；

步驟3： 向(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-6-醇(103 mg，222.64 μmol，1 當量)於H ₂SO ₄(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌2小時。用NaHCO ₃將混合物鹼化至pH=7~8。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。呈黃色油狀物之粗產物1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(88 mg，211.25 μmol，94.89%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：417.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(88 mg，211.2 μmol，1 當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(154.2 mg，316.9 μmol，1.5 當量)及乙酸鈉(52 mg，633.8 μmol，3 當量)以及乙酸(25.4 mg，422.5 μmol，24.2 μL，2 當量)於MeOH (2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在30℃下保持1小時，隨後將NaBH(OAc) ₃(89.6 mg，422.5 μmol，2 當量)添加至混合物中且在30℃下攪拌16小時。在25℃下反應混合物藉由添加20 mL H ₂O來淬滅，隨後用20 mL乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-55% B歷時9 min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(61 mg，83.13 μmol，39.35%產率,99.343%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：729.4 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下96.695%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 8.08 (s, 0.185H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (d, J= 8.5 Hz,1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 3H), 6.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.13 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.13(d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.27 (br d, J= 5.2 Hz, 6H), 2.97 (br d, J= 4.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.51 (br s, 2H), 2.25(br d, J= 7.3 Hz, 4H), 2.15 - 2.10 (m, 3H), 1.78 (br d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.27 (br d, J= 12.5 Hz, 2H)

SFC ：滯留時間，2.719 min；面積，93.987%。實例161. (I-174) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(100 mg，100% Wt，1當量，206 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(155 mg，618 μL，1莫耳濃度，3當量，618 μmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用飽和NaHCO ₃10 mL淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，0.20 mmol，97%)。LC-MS (ESI+) m/z：426.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，1當量，0.20 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.13 g，1.3當量，0.26 mmol)以及乙酸鈉(82 mg，5當量，1.0 mmol)及乙酸(36 mg，34 μL，3當量，0.60 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(85 mg，2當量，0.40 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*3 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60 mg，81 μmol，41%產率，99.509%純度)。

LC-MS(ESI+) m/z：738.3 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.509%純度。 SFC ：滯留時間，2.561 min；面積，91.502% ；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.24 - 9.09 (m, 1H), 8.14 (s, 0.368H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 5H), 6.90 - 6.73 (m, 4H), 6.66 - 6.56 (m, 4H), 6.49 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.45 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 3.28 (br s, 5H), 3.11 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.42 (br d, J= 3.0 Hz, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.76 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 2H), 0.72 (br d, J= 6.1 Hz, 3H)。實例162. (I-334) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在N ₂氛圍下，向4-(二甲氧基甲基)-1-[4-[(3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基]苯基]哌啶(520 mg，1.08 mmol，1當量)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，500 mg)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及30℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，以得到呈白色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-[4-[(3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶(490 mg，1.01 mmol，93.84%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm *30 mm，10 um)；在80 mL/min下移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH3 H2O)，A:B = 35:35。分別收集純級分且將溶劑在真空下蒸發，以得到呈白色固體之產物4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(250 mg，515 μmol，75.8%，100%純度)及4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(30 mg，60 μmol，8.9%，97.504%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 在0℃及N ₂下，向4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(30 mg，1當量，60 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(45 mg，0.18 mL，1莫耳濃度，3當量，0.18 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用飽和NaHCO ₃(10 mL)淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，59 μmol，98%)。LC-MS (ESI+) m/z：426.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1S,2R,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，1當量，59 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(37 mg，1.3當量，76 μmol)以及乙酸鈉(24 mg，5當量，0.29 mmol)及乙酸(11 mg，10 μL，3當量，0.18 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(25 mg，2當量，0.12 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*3 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：22%-52%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,3S)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.9 mg，8.0 μmol，14%，99.983%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：738.3 (M+H)+

HPLC：在220 nm下99.983%純度。 SFC ：滯留時間，3.165 min；面積，93.965% ；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.17 (s, 0.182H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 5H), 6.70 - 6.52 (m, 6H), 6.45 (dd, J= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.23 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.95 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (br s, 6H), 3.08 (br dd, J= 5.4, 17.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 6H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.76 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.65 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 2H), 0.73 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。實例163. (I-175) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(35 mg，94.264% Wt，1當量，68 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(51 mg，0.20 mL，1莫耳濃度，3當量，0.20 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用飽和NaHCO ₃10 mL淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，59 μmol，86%)。LC-MS (ESI+) m/z：426.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，1當量，59 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(37 mg，1.3當量，76 μmol)以及乙酸鈉(24 mg，5當量，0.29 mmol)及乙酸(11 mg，10 μL，3當量，0.18 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(25 mg，2當量，0.12 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*3 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(18.4 mg，24.8 μmol，42%，99.513%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：738.3 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下99.513%純度。 SFC：滯留時間，2.731 min；面積，94.767%；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.11 (br d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.608H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 5H), 6.71 - 6.55 (m, 6H), 6.46 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.96 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 8H), 3.09 (br dd, J= 5.4, 17.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m,2H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.77 (br d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H), 0.74 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。實例164. (I-333) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將NaH (3.65 g，91.35 mmol，60%純度，1.5當量)於THF (300 mL)中之溶液除氣且用N ₂吹掃3次，隨後向混合物中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(16.38 g，73.08 mmol，14.50 mL，1.2當量)，在0℃及N ₂氛圍下攪拌0.5 h。隨後將1-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮(10 g，60.90 mmol，1當量)添加至混合物中。將混合物在0~75℃及N ₂氛圍下攪拌13小時。隨後將混合物冷卻至室溫。將反應在冰浴及N ₂下用H ₂O (200 mL)淬滅，混合物用EtOAc (300 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至85/15)純化且將有機層真空濃縮，以得到呈無色油狀物之(E)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(9.35 g，37.11 mmol，60.94%產率，93%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：235.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂氛圍下，向(E)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(9.35 g，37.11 mmol，1當量)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，8.7 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。呈無色油狀物之粗產物4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(8.5 g，35.97 mmol，96.92%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

步驟3： 向4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酸乙酯(8.5 g，35.97 mmol，1當量)於MeOH (25 mL)及THF (25 mL)中之溶液中添加NaOH (3 M，47.96 mL，4當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用HCl (1M)將混合物酸化至PH=5~6。向混合物中添加水(100 mL)，隨後用100 mL乙酸乙酯(50 mL* 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之粗產物4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(7.4 g，35.53 mmol，98.79%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。

步驟4： 在0℃及N ₂氛圍下，向4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酸(7.4 g，35.53 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(2,2,2-三氟乙醯基)2,2,2-三氟乙酸酯(37.32 g，177.67 mmol，24.70 mL，5當量)，隨後將混合物在0~20℃下攪拌16小時。將反應混合物在100 mL H ₂O與100 mL DCM之間分配。分離有機相，用DCM (100 mL * 3)洗滌，經乾燥的Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~15%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3.7 g，18.67 mmol，52.55%產率，96%純度)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：190.8 (M+H) ⁺。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。

步驟5： 在-78℃下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(5.95 g，18.92 mmol，1.8當量)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，6.73 mL，1.6當量)達1h，且隨後在-78℃下逐滴添加於THF (70 mL)中之6-甲氧基-3-甲基-四氫萘-1-酮(2 g，10.51 mmol，1當量)。將所得混合物在-78~25℃下攪拌16h。在25℃下反應混合物藉由添加200 mL H ₂O來淬滅且隨後用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取。合併的有機層用100 mL鹽水洗滌，經乾燥的Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~25%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(2.3 g，5.40 mmol，51.41%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 向1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-6-甲氧基-3-甲基-四氫萘-1-醇(2 g，4.70 mmol，1當量)於HCl/MeOH (20 mL)中之溶液中。將混合物在30℃下攪拌1小時。用NaHCO ₃將混合物調整至pH=7~8。反應混合物用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~15%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]哌啶(1.8 g，4.42 mmol，93.98%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：408.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 將4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]哌啶(1.8 g，4.42 mmol，1當量)、BLAH-吡啶-1-鎓(1.41 g，4.42 mmol，1當量)、TEA (670.38 mg，6.63 mmol，922.12 μL，1.5當量)於DCM (30 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在0℃及N ₂氛圍下攪拌1小時。在25℃下反應混合物藉由添加100 mL H ₂O來淬滅且隨後用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取。合併的有機層用100 mL鹽水洗滌，經乾燥的Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-[4-(2-溴-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.7 g，3.49 mmol，79.13%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：488.2 (M+H) ⁺。

步驟8： 將1-[4-(2-溴-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.7 g，3.49 mmol，1當量)、苯硼酸(511.34 mg，4.19 mmol，1.2當量)、碳酸二鈉(1.11 g，10.48 mmol，3當量)、環戊基(二苯基)磷烷-二氯甲烷-二氯鈀-鐵(285.40 mg，349.48 μmol，0.1當量)於二噁烷(20 mL)及H ₂O (5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。反應混合物用100 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(100 mL * 2)萃取。合併的有機層用100 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈黃色膠狀物之所需化合物(1.2 g，產率68.53%，純度93.6%)，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[CO ₂-EtOH(0.1% NH ₃H ₂O)]；B%：25%，等度溶析模式)進一步分離。RT= 4.869 /5.243 min。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-[4-[(3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基]苯基]哌啶(490 mg，1.01 mmol，28.79%產率，99.304%純度)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-[(3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基]苯基]哌啶(520 mg，1.04 mmol，29.70%產率，96.528%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：484.2 (M+H) ⁺。

步驟9： 在N ₂氛圍下，向4-(二甲氧基甲基)-1-[4-[(3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基]苯基]哌啶(490 mg，1.01 mmol，1當量)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，500 mg)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及30℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，以得到呈白色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-[4-[(3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶(480 mg，988.36 μmol，97.55%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.2 (M+H) ⁺。

步驟10： 對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALPAK OJ (250 mm *30 mm，10 um)；在80 mL/min下移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH3 H2O)，A:B = 35:35。分別收集純級分且將溶劑在真空下蒸發，以得到呈白色固體之產物4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(250 mg，506 μmol，70.3%，98.394%純度)及4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(35 mg，68 μmol，9.4%，94.264%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.2 (M+H) ⁺。

步驟11： 在0℃及N ₂下，向4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,3R)-6-甲氧基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(100 mg，1當量，203 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(152 mg，608 μL，1莫耳濃度，3當量，608 μmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用10 mL飽和NaHCO ₃淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，0.20 mmol，99 %)。LC-MS (ESI+) m/z：426.2 (M+H) ⁺。

步驟12： 將1-(4-((1S,2R,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，1當量，0.20 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.13 g，1.3當量，0.26 mmol)以及乙酸鈉(82 mg，5當量，1.0 mmol)及乙酸(36 mg，34 μL，3當量，0.60 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(85 mg，2當量，0.40 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*3 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,3R)-6-羥基-3-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(69.6 mg，93.9 μmol，47%，99.551%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：738.3 (M+H)+

HPLC：在220 nm下99.551%純度。 SFC ：滯留時間，3.123 min；面積，90.089% ；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.02 (s, 1H), 9.31 - 9.14 (m, 1H), 8.20 (s, 0.315H), 7.58 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 5H), 6.97 - 6.79 (m, 4H), 6.72 - 6.62 (m, 4H), 6.55 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.51 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.34 (br s, 5H), 3.17 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.77 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.47 (br d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.42 (br dd, J= 4.5, 13.3 Hz, 1H), 2.26 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 0.78 (br d, J= 6.1 Hz, 3H)。實例165. (I-422) 3-((S)-7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-423) 3-((R)-7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(4.00 g，10.8 mmol，1.0當量)、乙酸鉀(3.18 g，2.03 mL，3當量，32.4 mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(5.49 g，21.6 mmol，2.0當量)及PdCl ₂(dppf) (791 mg，1.08 mmol，0.1當量)於二噁烷(100 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用15 mL EA (5 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 1/0)上純化，以得到呈黃色固體之2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.8 g，4.3 mmol，40%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將7-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(0.9 g，4.00 mmol，1.0當量)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(2.10 g，5.03 mmol，1.26當量)、PdCl ₂(dppf) (293 mg，400 μmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(1.66 g，12.0 mmol，3.0當量)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用60 mL EA (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用15 mL EA (5 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 4/1)上純化，以得到呈黃色固體之7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(300 mg，689 μmol，17.2%)。LC-MS (ESI+) m/z：436.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 向7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(300 mg，689 μmol，1.0當量)及哌嗪-1-甲酸三級丁酯(154 mg，1.2當量，827 μmol)於MeOH (4 mL)及DCE (4 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(146 mg，102 μL，1當量，689 μmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 2/3)上純化，以得到呈棕色油狀物之產物。

LC-MS(ESI+) m/z：606.4 (M+H) ⁺。

¹ H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.58 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 10 H), 7.13 (d, J=7.99 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 3.63 - 3.90 (m, 4 H), 3.23 - 3.37 (m, 1 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 2.92 - 3.15 (m, 6 H), 2.88 - 2.89 (m, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H)。

步驟4： 4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(600 mg，990 μmol，1.0當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；自50%至50%；流速：80 mL/min)純化，以得到均呈白色固體之(R)-4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(220 mg，363 μmol，36.7%)及(S)-4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(210 mg，347 μmol，35.0%)。 (R)-4-(7-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯：

LC-MS (ESI+) m/z：606.5 (M+H) ⁺。 (S)-4-(7-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯：

LC-MS (ESI+) m/z：606.5 (M+H) ⁺。

步驟5： 在N ₂氛圍下，向(S)-4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(200 mg，330 μmol，1.0當量)於EtOH (3 mL)、DCM (3 mL)及EtOAc (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5wt%，0.05 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及30℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮濾液，以得到4-((2S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.17 mmol，51%，60%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：428.2 (M+H) ⁺。

在N ₂氛圍下，向(R)-4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(200 mg，330 μmol，1.0當量)於EtOH (3 mL)、DCM (3 mL)及EtOAc (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (5%，0.05 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及30℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且濃縮濾液，以得到呈白色固體之4-((2R)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.17 mmol，51%，60%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：428.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 向4-((2S)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(130 mg，304 μmol，1.0當量)於HCl/二噁烷(3 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：328.0 (M+H) ⁺。

向4-((2R)-7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(130 mg，304 μmol，1.0當量)於HCl/二噁烷(3 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：328.0 (M+H) ⁺。

步驟7： 3-((S)-7-(4-((1-(4-((1R,2S) -6- 羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮：向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛 (90 mg，1.1當量，0.22 mmol)及3-((S)-7-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮(65 mg，1當量，0.20 mmol)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13 g，88 μL，3當量，0.60 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將粗物質一起藉由製備型HPLC (C18-1 150*30mm*5um，水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自58%至88%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之3-((S)-7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮(36.7 mg，50.8 μmol，26%)。LC-MS (ESI+) m/z：723.4 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₇H ₅₄N ₄O ₃，計算值：722.42，實測值：[M+H] ⁺723.4

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.04 - 7.12 (m, 4 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 6.78 - 6.82 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.60 - 6.65 (m, 3 H), 6.51 (m, 1 H), 6.30 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=5.20 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 2.85 - 3.07 (m, 5 H), 2.69 - 2.84 (m, 7 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 2.49 - 2.60 (m, 5 H), 2.16 - 2.28 (m, 6 H), 1.83 (d, J=11.20 Hz, 2 H), 1.73 - 1.79 (m, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.26 - 1.35 (m, 3 H)。 3-((R)-7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6- 羥基 -2- 苯基 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮：

向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，1.1當量，0.22 mmol)及3-((R)-7-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮(65 mg，1當量，0.20 mmol)於DCE (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13 g，88 μL，3當量，0.60 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將粗物質一起藉由製備型HPLC (C18-1 150*30mm*5um，水 (NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自58%至88%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之3-((R)-7-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)哌啶-2,6-二酮(22.4 mg，31.0 μmol，16%)。LC-MS (ESI+) m/z：723.3 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₇H ₅₄N ₄O ₃，計算值：722.42，實測值：[M+H] ⁺723.3

HPLC：在220 nm下93.69%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.05 - 7.12 (m, 4 H), 6.87 - 7.03 (m, 2 H), 6.78 - 6.82 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.60 - 6.65 (m, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=4.00 Hz, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 2.87 - 3.11 (m, 5 H), 2.69 - 2.85 (m, 7 H), 2.49 - 2.67 (m, 7 H), 2.16 - 2.29 (m, 6 H), 1.84 (d, J=12.40 Hz, 2 H), 1.72 - 1.78 (m, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.27 - 1.34 (m, 3 H)。實例166. (I-185) 3-(2-(1-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(3.0 g，1當量，8.10 mmol)、Pin ₂B ₂(2.26 g，8.91 mmol，1.1當量)、乙酸鉀(1.59 g，16.2 mmol，2.0當量)及PdCl ₂(dppf) (593 mg，810 μmol，0.1當量)於二噁烷(20 ml)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌6小時。LCMS顯示反應物1完全消耗且發現一個具有所需MS之主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物用20 mL鹽水稀釋且用20 ml乙酸乙酯(20 ml x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以得到化合物2 (1.25 g，1.40 mmol，17.3%產率，46.724%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.2(M+H) ⁺。

步驟2： 將2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(900 mg，2.16 mmol，1.0當量)、7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(741 mg，2.37 mmol，1.1當量)、K ₂CO ₃(596 mg，4.31 mmol，2.0當量)、PdCl ₂(dppf) (158 mg，216 μmol，0.1當量)於二噁烷(20 ml)及H ₂O (0.2 ml)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。根據LCMS顯示反應物完全消耗，則反應為乾淨的且偵測到一個具有所需MS之主峰。將反應混合物在減壓下濃縮，以移除溶劑。殘餘物用100 ml鹽水稀釋且用100 ml乙酸乙酯(100 ml x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=7/1)純化，以得到7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(550 mg，1.02 mmol，47.5%，97.36%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：523.2(M+H) ⁺。

步驟3： 向化合物4 (500 mg，957 μmol，1.0當量)於CH ₂Cl ₂(10 ml)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醛(469 mg，4.78 mmol，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌6小時。LC-MS顯示偵測到86%所需化合物。在25℃下反應混合物藉由添加20 ml NaHCO ₃淬滅，隨後用220 ml鹽水稀釋且用20 ml乙酸乙酯(20 ml x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以得到7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(382 mg，783 μmol，81.8%產率，86.58%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：423.2(M+H) ⁺。

步驟4： 向7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(400 mg，947 μmol，1.0當量) (原料含有三氟乙酸)於CH ₂Cl ₂(10 ml)中之溶液中添加三乙胺(192 mg，264 μL，2當量，1.89 mmol)，用三乙胺將反應溶液調整至弱鹼性。將混合物在20℃下攪拌10 min。將4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(226 mg，1.14 mmol，1.2當量)加入反應溶液中，攪拌直至完全溶解於反應溶液中。將三乙醯氧基硼氫化鈉(401 mg，1.89 mmol，2.0當量)添加至反應溶液中且攪拌6小時。LCMS顯示反應物5完全消耗且偵測到一個具有所需MS之主峰。反應混合物用50 ml水稀釋且用50 ml CH ₂Cl ₂(20 ml x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以得到4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，142 μmol，15.0%產率，85.97%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：606.3(M+H) ⁺。

步驟5： 將4-(7-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，1當量，363 μmol)及Pd/C (19.3 mg，182 μmol，0.5當量) 於MeOH (1 ml)、乙酸乙酯(1 ml)及CH ₂Cl ₂(1 ml)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在30℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應物7完全消耗且未偵測到所需MS。過濾反應溶液中之催化劑及固體雜質。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到4-(7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(122 mg，80.2 μmol，22.1%產率，28.12%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：428.2(M+H) ⁺。

步驟6： 向4-(7-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，1當量，0.14 mmol)於CH ₂Cl ₂(0.2 ml)中之溶液中添加TFA (0.16 g，0.11 mL，10當量，1.4 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LC-MS顯示反應物8完全消耗且偵測到一個具有所需MS之主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到3-(2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(45 mg，69 μmol，49%，50%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：328.2(M+H)。

步驟7： 將3-(2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(70 mg，0.17 mmol，1.0當量)及3-(2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(56 mg，0.17 mmol，1.0當量)於CH ₂Cl ₂(1 ml)及MeOH (1 ml)中之混合物在20℃下攪拌5分鐘，隨後向混合物中添加二異丙基乙胺(44 mg，0.34 mmol，2.0當量)以將PH調整至約6。十分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(72 mg，0.34 mmol，2.0當量)緩慢添加至溶液中，在20℃下攪拌4小時。LCMS顯示剩餘反應物。LC-MS顯示若干個新峰，且偵測到所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件)純化，以得到呈白色固體之所需化合物3-(2-(1-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮(12.5 mg，17.3 μmol，10%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：723.6(M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₇H ₅₄N ₄O ₃，計算值：722.97，實測值：[M+H] ⁺723.6

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.07 - 7.16 (m, 4 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 3H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H), 6.26 - 6.34 (m, 2 H), 4.15 - 4.21 (m, 1 H), 3.76 - 3.83 (m, 3 H), 3.50 (br d, J=10.37 Hz, 2 H), 2.96 - 3.08 (m, 4 H), 2.83 - 2.93 (m, 4H), 2.43 - 2.72 (m, 6 H), 2.14 - 2.29 (m, 5 H), 1.91 - 2.07 (m, 4 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 4 H), 1.24 - 1.36 (m, 3 H)。實例167. (I-184) 3-(4-((1-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-溴-4-碘苯(407 mg，1.2當量，1.44 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(500 mg，1當量，1.20 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (87.7 mg，0.1當量，120 μmol)、碳酸鉀(331 mg，140 μL，2當量，2.40 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.0 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(340 mg，762 μmol，63.6%)。

步驟2： 將1-三級丁氧基羰基-4-胺基哌啶(169.2 mg，1.3當量，844.6 μmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(290 mg，1當量，649.7 μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (63.2 mg，0.1當量，65 μmol)、碳酸銫(635.1 mg，3當量，1.949 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0–100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之4-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，495 μmol，76.2%)。

步驟3： 將4-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，1當量，495 μmol)、Pd/C(280 mg，10% Wt，0.532當量，263 μmol)、氫(1.00 mg，1當量，495 μmol)於DCM (10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)及乙醇(10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之4-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，516 μmol，粗物質)。

步驟4： 向4-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，1當量，516 μmol)於DCM (5 mL)及TFA (1 mL)中之混合物中，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之3-(4-(哌啶-4-基胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮(呈TFA鹽形式) (150 mg，291 μmol，56.4%)。

步驟5： 向3-(4-(哌啶-4-基胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮(150 mg，1當量，522 μmol)、1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(215 mg，1當量，522 μmol)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(257 mg，6當量，3.13 mmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加NaBH ₃CN (443 mg，309 μL，4當量，2.09 mmol)及乙酸(188 mg，180 μL，6當量，3.13 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 21%-51%，7 min)純化，以得到呈白色固體之3-(4-((1-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮(62.5 mg，85.0 μmol，16.3%，92.822%純度)。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₀N ₄O ₃，計算值：682.91，實測值：[M+H]+ 683.3。

HPLC：在220 nm下92.822%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ = 8.52 (br s, 0.737H), 7.11 (br d, J= 1.3 Hz, 3H), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 2H), 6.74 -6.58 (m, 6H), 6.53 (dd, J= 2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.20 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.57 (br d, J= 10.0 Hz, 3H), 3.48 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.03 (br d, J= 5.6 Hz, 4H), 2.95 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.64 (br s, 4H), 2.30 - 2.12 (m, 5H), 1.94 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 1.86 (brd, J= 13.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 2H)。 SFC ：滯留時間，3.470/4.192 min；面積，50.102%/49.898%；實例168. (I-183) 3-(3-(9-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在室溫及氮氣氛圍(3倍)下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1 g，1當量，2 mmol)及1-溴-3-碘苯(0.8 g，1.2當量，3 mmol)於二噁烷(16 mL)及H2O (4 mL)中之攪拌混合物中添加1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.2 g，0.1當量，0.2 mmol)及碳酸鉀(0.7 g，2當量，5 mmol)。將所得混合物在50℃及氮氣氛圍下攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc=10/1，R _f= 0.5)顯示兩個斑點。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液中，接著用EtOAc (100 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之混合物。棕色油狀物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至10/1)純化。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之2,6-雙(苄氧基)-3-(3-溴苯基)吡啶(439 mg，301 μmol，10%，30.59%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：448.0(M+H) ⁺。

步驟2： 將3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(65.0 mg，1.1當量，256 μmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(3-溴苯基)吡啶(339 mg，30.59% Wt，1當量，232 μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (22.6 mg，0.1當量，23.2 μmol)、碳酸銫(227 mg，3當量，697 μmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC(PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.5)。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液中，接著用EtOAc (100 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈綠色油狀物之9-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯。綠色油狀物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至10/1)純化。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈綠色油狀物之9-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(123 mg，194 μmol，83.5%，97.79%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：620.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將9-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(123 mg，97.791% Wt，1當量，194 μmol)、氫氣(392 μg，1當量，194 μmol)、Pd/C (124 mg，10% Wt，0.6當量)於DCM (2 mL)、EtOAc (2 mL)及EtOH (2 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈綠色油狀物之9-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(95 mg，56 μmol，29%，26.07%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：442.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 9-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(95 mg，26.07% Wt，1當量，56 μmol)於DCM (2.5 mL)及TFA (0.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之3-(3-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(45 mg，59 μmol，45%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：342.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(27 mg，90% Wt，1當量，59 μmol)、3-(3-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(45 mg，45% Wt，1當量，59 μmol)及乙酸鈉(24 mg，5當量，0.30 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(11 mg，10 μL，3當量，0.18 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將氰基硼氫化鈉(7.5 mg，2當量，0.12 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之3-(3-(9-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Xtimate C18 150*40mm*10um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (75%)及B (25%)，結束時：A：(45%)及B (55%)，梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(3-(9-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(38.3 mg，50.9 μmol，86%，97.99%純度)。

LCMS：對於C ₄₈H ₅₆N ₄O ₃，計算值：736.44，實測值：[M+H] + 737.5。

HPLC：在220 nm下97.99%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.80 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.731H), 7.18 - 7.07 (m, 4H), 6.86 - 6.75 (m, 4H), 6.66 - 6.44 (m, 6H), 6.19 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 4.9, 11.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 3H), 3.27 (br s, 2H), 3.10 (br s, 4H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.61 (br d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.38 (br s, 3H), 2.24 - 1.97 (m, 5H), 1.70 (br d, J= 11.9 Hz, 3H), 1.59 (br s, 1H), 1.50 (br d, J= 19.0 Hz, 7H), 1.11 (br dd, J= 1.8, 11.2 Hz, 2H) SFC：滯留時間，2.028 min、3.493 min；面積，50.13%、49.87%；實例169. (I-182) 3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(2 g，9.47 mmol，1當量)、4-甲基苯磺醯肼(2.12 g，11.36 mmol，1.2當量)之混合物添加於ACN (20 mL)中，將混合物在90℃下攪拌16小時。隨後混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (150 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~10%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之6-(2-甲苯磺醯基亞肼基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.67 g，4.40 mmol，46.49%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：380 (M+H) ⁺。

步驟2： 將6-(2-甲苯磺醯基亞肼基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，2.64 mmol，1當量)、(4-溴苯基)硼酸(740.9 mg，3.7 mmol，1.4當量)、Cs ₂CO ₃(1.7 g，5.3 mmol，2當量)之混合物添加於二噁烷(10 mL)中，將混合物在110℃下攪拌12小時。隨後混合物用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之6-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(330 mg，936.8 μmol，35.6%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：352 (M+H) ⁺。

步驟3： 將6-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，851.63 μmol，1當量)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(426.47 mg，1.02 mmol，1.2當量)、碳酸二鈉(270.8 mg，2.55 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl ₂(69.55 mg，85.16 μmol，0.1當量)於二噁烷(4 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。隨後混合物用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~50%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之6-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(450 mg，799.72 μmol，93.90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：563.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向6-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(350 mg，622 μmol，1當量)及Pd/C (662 mg，622.01 μmol，10%純度，1當量)於DCM (2 mL)、EtOAc (2 mL)及EtOH (2 mL)中之溶液中且用H ₂吹掃3次，將混合物在25℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到6-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(230 mg，598.23 μmol，96.18%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：385(M+H) ⁺。

步驟5： 將6-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，390.2 μmol，1當量)之混合物添加於TFA (0.2 mL)及DCM (2 mL)中，將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到95%所需化合物。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到3-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(96 mg，337.6 μmol，86.53%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：285(M+H) ⁺。

步驟6： 將3-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(96 mg，337.61 μmol，1當量)、1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(139 mg，337.6 μmol，1當量)、乙酸鈉(166.2 mg，2 mmol，6當量)之混合物添加於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中，將混合物在25℃下攪拌0.5 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(286.2 mg，1.35 mmol，4當量)、乙酸(559.3 mg，2 mmol，532.7 μL，6當量)添加於混合物中，將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到49%的所需化合物。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL EtOAc (50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：24%-54% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(29 mg，42.65 μmol，12.63%產率)。

LC-MS(ESI+) m/z：679 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下97.341%純度。 SFC：滯留時間，2.360、3.019 min；面積，49.908%、50.092%；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.85 - 10.76 (m, 1H), 8.17 (s, 0.707H), 7.26 - 7.06 (m, 7H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.67 - 6.56 (m, 2H), 6.55 - 6.43 (m,3H), 6.22 - 6.13 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 6H), 3.37 - 3.32 (m, 3H), 3.10 - 2.83 (m, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.45 -2.39 (m, 4H), 2.22 - 1.91 (m, 5H), 1.67 (br d, J= 12.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)。實例170. (I-421) 3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(150 mg，559.5 μmol，1當量)、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(174.8 mg，727.3 μmol，1.3當量)、碳酸二銫(546.9 mg，1.68 mmol，3當量)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (54.4 mg，56 μmol，0.1當量)於二噁烷(5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌3.5小時。在20℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經乾燥的Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，30mL/min下0~20% DCM/MeOH之溶析液)純化。獲得呈棕色油狀物之化合物三級丁基-8-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯(137 mg，320.44 μmol，57.27%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：428.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向8-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(137 mg，320.4 μmol，1當量)於HCl/二噁烷(8 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。TLC指示未剩餘起始物質，且偵測到一個具有較大極性的主要新斑點(PE:EA=0:1，R _f=0.1)。將反應混合物在減壓下濃縮以移除HCl/二噁烷且得到白色固體。呈白色固體之粗產物3-[4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(166 mg，粗物質)無需進一步純化即用於下一步驟中。

步驟3： 將3-[4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(166 mg，507 μmol，1 當量)、1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(313 mg，760.5 μmol，1.5 當量)及乙酸鈉(249.5 mg，3 mmol，6 當量)以及乙酸(121.8 mg，2 mmol，116.1 μL，4 當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在30℃下保持1小時，隨後將NaBH(OAc) ₃(429.81 mg，2.03 mmol，4 當量)添加至混合物中且在30℃下攪拌16小時。反應混合物在25℃下藉由添加20 mL H ₂O來淬滅，隨後用20 mL乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯(20 mL *3)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：17%-47% B歷時7 min )純化。獲得呈白色固體之化合物3-(4-(2-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(16.4 mg，21.72 μmol，4.28%產率，95.744%純度)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：723.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下95.744%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 12.70 - 12.25 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.16 (br d, J= 1.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 3H), 6.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 6.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 5.1, 9.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 3.05 (br s, 5H), 2.62 (br s, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 4H) SFC：滯留時間，3.550/ 4.818 min；面積，50.274/ 49.726%；實例171. (I-180) 3-[4-[9-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基]苯基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(113.9 mg，447.6 μmol，1.2 當量)、3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，373 μmol，1 當量)、Cs ₂CO ₃(364.6 mg，1.12 mmol，3 當量)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (36.3 mg，37.3 μmol，0.1 當量)於二噁烷(4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌4小時。TLC (DCM/MeOH=10:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。反應混合物用10 mL H ₂O稀釋且用20 mL EA (10 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水(5 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO ₂，DCM:MeOH =10:1)純化。獲得呈黃色固體之化合物9-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(100 mg，226.5 μmol，60.7%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：442.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將9-[4-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(100 mg，226.47 μmol，1 當量)於4 M HCl/二噁烷(8 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。粗產物3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，205.01 μmol，90.52%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色固體之化合物3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，205.01 μmol，90.52%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：342.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(67.50 mg，164.01 μmol，1 當量)及3-[4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)苯基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，164.01 μmol，1 當量，2HCL)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(80.73 mg，984.05 μmol，6 當量)。將混合物在30℃下攪拌1小時。隨後向混合物中添加乙酸(59.09 mg，984.05 μmol，56.33 μL，6 當量)、NaH ₃BCN (41.23 mg、656.03 μmol、4 當量)。最後將混合物在30℃下攪拌12小時。反應混合物用10 mL H ₂O稀釋且用DCM (10 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水(5 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：18%-48% B歷時7 min)純化。隨後殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：21%-41% B歷時7 min)進一步純化。獲得呈白色固體之化合物3-[4-[9-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(10.8 mg，14.65 μmol，8.94%產率)。

LC-MS(ESI ⁺) m/z：737.5 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下97.978%純度。 b：Rt：3.999 min；面積，50.204%，Rt：7.448 min；面積，49.796%；

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 8.52 - 8.60 (m, 0.641 H) 7.09 - 7.18 (m, 5 H) 7.00 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 6.70 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 6.60 - 6.67 (m, 3 H) 6.50 - 6.56 (m, 1 H) 6.29 - 6.37 (m, 2 H) 4.20 (br d, J=5.25 Hz, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.31 - 3.33 (m, 4 H) 3.15 - 3.23 (m, 4 H) 3.07 (br s, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 4 H) 2.80 (br d, J=4.41 Hz, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 3 H) 1.85 (br d, J=11.92 Hz, 3 H) 1.75 (br d, J=16.33 Hz, 8 H) 1.33 - 1.46 (m, 2 H)。實例172. (I-179) 3-(3-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(20.0 mg，1當量，94.2 μmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(3-溴苯基)吡啶(46.7 mg，1.1當量，104 μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (4.58 mg，0.05當量，4.71 μmol)及碳酸銫(92.1 mg，3當量，283 μmol)添加於二噁烷(1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在85℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，R _f= 0.4)顯示一個新斑點。將反應混合物淬滅至飽和氯化銨溶液(20 mL)中，接著用EtOAc (50 mL*3)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之混合物。棕色油狀物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/0至10/1)純化。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之(3aS,6aS)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(50 mg，84 μmol，89%，97%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：578.1(M+H) ⁺。

步驟2： 將(3aS,6aS)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(50 mg，1當量，84 μmol)、氫氣(0.17 mg，1當量，84 μmol)、碳載鈀(25 mg，10% Wt，0.28當量，23 μmol)於DCM (2 mL)、EtOAc (2 mL)及EtOH (2 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之(3aS,6aS)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(49 mg，58 μmol，69%，47%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：399.9 (M+H) ⁺。

步驟3： (3aS,6aS)-4-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(49 mg，47% Wt，1當量，58 μmol)於DCM (2.5 mL)及TFA (0.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之3-(3-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(40 mg，74 μmol，130%，55.6%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：300.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(61 mg，90% Wt，1當量，0.13 mmol)、3-(3-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(40 mg，1當量，0.13 mmol)及乙酸鈉(55 mg，5當量，0.67 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(24 mg，23 μL，3當量，0.40 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(57 mg，40 μL，2當量，0.27 mmol)添加至混合物中，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之3-(3-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-CAN，管柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um，開始時：A (15%)及B (85%)，結束時：A：(0%)及B (100%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(3-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8.2 mg，12 μmol，8.8%，99.48%純度)。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₄O ₃，計算值：694.39，實測值：[M+H] ⁺695.3。

HPLC：在220 nm下99.48%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.14 (br d, J= 7.4 Hz, 4H), 6.83 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.19 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.50 (br d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (br s, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 6H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.68 (br d, J= 2.9 Hz, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H) SFC：滯留時間，2.265 min、2.459 min；面積，45.93%、54.07%；實例173. (I-178) 3-(3-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2,6-雙(苄氧基)-3-(3-溴苯基)吡啶(161.9 mg，362.7 μmol，1.1當量)、(3aR,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級丁酯(70 mg，329.7 μmol，1當量)、碳酸銫(322.3 mg，989.2 μmol，3當量)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-亞基-3-氯吡啶-二氯鈀(32.1 mg，33 μmol，0.1當量)於二噁烷(5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌3.5小時。LCMS顯示偵測到~50%所需MS。隨後混合物用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在30 mL/min下0~20% DCM/MeOH之溶析液)純化。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之(3aR,6aR)-4-(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(90 mg，155.8 μmol，47.25%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：578.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂氛圍下，向(3aR,6aR)-1-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級丁酯(90 mg，155.79 μmol，1當量)於DCM (2 mL)、乙酸乙酯(2 mL)中之混合物中添加Pd/C (10%，100 mg)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 Psi)及30℃下攪拌5小時。LCMS顯示偵測到70%所需MS。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之(3aR,6aR)-1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級丁酯(77 mg，粗物質)。LC-MS (ESI+) m/z：400.1 (M+H)+。

步驟3： (3aR,6aR)-1-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)苯基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級丁酯(77 mg，192.75 μmol，1當量)於DCM (5 mL)及TFA (1 mL)中之混合物。將混合物在30℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到64%所需MS。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之3-[3-[(3aR,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，167.02 μmol，86.65%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：299.9 (M+H)+。

步驟4： 將3-[3-[(3aR,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，167 μmol，1當量)、1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(103.1 mg，250.5 μmol，1.5當量)及乙酸鈉(82.21 mg，1.00 mmol，6當量)以及乙酸(40.1 mg，668.1 μmol，38.3 μL，4當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在30℃下保持1小時，隨後將NaB(OAc) ₃H (141.6 mg，668.1 μmol，4當量)添加至混合物中且在30℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到93%所需MS。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用50 mL EtOAc (50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：15%-55% B歷時9 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(3-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(40 mg，39.14 μmol，23.44%產率，68%純度)。

LC-MS(ESI+) m/z：695.5 (M+H)+。

HPLC ：在220nm下99.109 %純度。 SFC：滯留時間，2.292、2.491 min；面積，41.824%、58.176%；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.85 - 10.76 (m, 1H), 9.16 - 9.05 (m, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 6.57 - 6.35 (m,6H), 6.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 3H), 2.71- 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 2.26 - 1.98 (m, 6H), 1.93 - 1.60 (m, 5H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.35 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。實例174. (I-177) 3-(4-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(100.0 mg，1當量，471.1 μmol)、3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(138.9 mg，1.1當量，518.2 μmol)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (45.82 mg，0.1當量，47.11 μmol)、碳酸銫(460.4 mg，3當量，1.413 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N2氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示25.5%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(10 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。用1N HCl將水相調整至pH=~7，且將其丟棄。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之(3aS,6aS)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁基三級丁酯(100 mg，250 μmol)。LC-MS (ESI+) m/z：400.3(M+H) ⁺。

步驟2： 在0℃下，向(3aS,6aS)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(100 mg，1當量，250 μmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 g，0.5 mL，6 mmol)達5 min。將反應在20℃下攪拌3小時。LCMS顯示31.522%所需MS。真空濃縮反應，以得到呈黃色油狀物之3-(4-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2, 6-二酮TFA鹽(96 mg，72 μmol，29%，31%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：300.3(M+H) ⁺。

步驟3： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(137 mg，1當量，334 μmol)、3-(4-((3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮TFA鹽(96 mg，72 μmol，29%，31%純度)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(82.2 mg，3當量，1.00 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(142 mg，2當量，668 μmol)及乙酸(60.2 mg，57.6 μL，3當量，1.00 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示92%所需MS。反應藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；B：ACN；開始時：B (14%)；結束時：B (54%)；梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之3-(4-((3aS,6aS)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(72.7 mg，105 μmol，31.3%，99.9%純度)。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₄O ₃，計算值：694.92，實測值：[M+H] ⁺695.4。

HPLC：在220 nm下99.855%純度。 ¹ H NMR(400MHz, DMSO- d6) δ = 10.76 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 8.14 (s, 0.959 H) 7.09 - 7.20 (m, 3 H) 6.99 (br d, J=8.23 Hz, 2 H) 6.84 (br d, J=6.56 Hz, 2 H) 6.58 - 6.66 (m, 2 H) 6.46 - 6.56 (m, 5 H) 6.20 (br d, J=8.82 Hz, 2 H) 4.13 (br d, J=5.01 Hz, 2 H) 3.68 (br dd, J=10.43, 4.83 Hz, 1 H) 3.51 (br d, J=8.23 Hz, 2 H) 3.26 (br s, 6 H) 2.89 - 3.03 (m, 3 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.43 - 2.49 (m, 3 H) 2.03 - 2.28 (m, 5 H) 1.85 (br d, J=12.28 Hz, 3 H) 1.69 (br s, 2 H) 1.54 (br s, 1 H) 1.38 (br s, 1 H) 1.09 - 1.28 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，3.019/7.507 min；面積，50.911/49.089%；實例175. (I-176) 3-(4-((3aR,6aR)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(3aS,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級丁酯(100 mg，471.1 μmol，1當量)、3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(151.6 mg，565.3 μmol，1.2當量)、Pd-PEPPSI-IHeptCl (45.8 mg，47.1 μmol，0.1當量)、Cs ₂CO ₃(460.4 mg，1.4 mmol，3當量)之混合物添加於二噁烷(3 mL)中，將混合物在100℃下攪拌4小時。LCMS顯示偵測到~38%所需MS。隨後混合物用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~10%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之(3aR,6aR)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(120 mg，300.39 μmol，63.77%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：400.01 (M+H)+。

步驟2： 將(3aR,6aR)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸三級丁酯(120 mg，300.4 μmol，1當量)之混合物添加於DCM (5 mL)及TFA (1 mL)中，將混合物在25℃下攪拌0.5小時，LCMS顯示偵測到95%所需MS。過濾反應混合物且真空濃縮至乾，以得到3-(4-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(85 mg，283.93 μmol，94.52%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：300 (M+H)+。

步驟3： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(123.7 mg，300.6 μmol，1當量)、3-(4-((3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(85 mg，283.9 μmol，0.95當量)、乙酸鈉(147.97 mg，1.80 mmol，6當量)之混合物添加於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中，將混合物在25℃下攪拌0.5 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(254.87 mg，1.20 mmol，4當量)、乙酸(498.1 mg，1.8 mmol，474.4 μL，6當量)添加於混合物中且在25℃下攪拌12 h。LCMS顯示偵測到66%所需MS。反應混合物用30 mL H ₂O處理且用EtOAc (50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；梯度：21%-51% B歷時7 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-(4-((3aR,6aR)-4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(18.6 mg，43.17 μmol，14.36%產率)。

LC-MS(ESI+) m/z：695.3 (M+H)+。

HPLC ：在220nm下100%純度。 SFC：滯留時間，3.208、6.543 min；面積，50.482%、49.518%；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.84 - 10.65 (m, 1H), 9.17 - 9.03 (m, 1H), 8.15 (s, 0.339H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m,2H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 6.57 - 6.43 (m, 5H), 6.25 - 6.16 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 4H), 3.16 -3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.33 - 1.95 (m, 6H), 1.94 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.06 (m, 2H)。實例176. (I-266) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1S,1'R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(25.0 mg，1當量，50.2 μmol)於THF (1.5 mL)及10% H ₂SO ₄(1.5 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示偵測到95%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色油狀物之1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25.0 mg，53 μmol，100%，95%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：452.2(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，1當量，55.4 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(32.3 mg，1.2當量，66.4 μmol)於DCM (1 mL)、MeOH (1 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(13.6 mg，3當量，166.1 μmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(23.5 mg，2當量，110.7 μmol)及乙酸(10 mg，3當量，166.1 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到96%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(10.4 mg，13.4 μmol，24.2%，98.4%純度)。

LCMS：對於C ₄₈H ₅₃N ₅O ₄，計算值：763.98，實測值：[M+H] ⁺764.4。

HPLC：在220 nm下98.398%純度。

¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.12 (br s, 0.492 H) 8.21 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=17.32, 8.03 Hz, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 3 H) 6.93 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.68 (s, 4 H) 6.54 - 6.60 (m, 2 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 5.05 (dd, J=13.30, 5.02 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.28 (br s, 8 H) 2.91 (br t, J=13.05 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 4 H) 2.29 - 2.45 (m, 3 H) 2.21 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 5 H) 1.43 - 1.57 (m, 2 H) 1.17 (br d, J=10.04 Hz, 3 H)。 SFC ：滯留時間，3.011 min；面積，96.476% ；實例177. (I-265) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將起始物質在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之所需化合物，將其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um))；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；B%：30%-30%)進一步分離，以得到呈白色固體之(1R,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(28.0 mg，56.3 μmol，93.3%)。

步驟2： 向(1R,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(28.00 mg，1當量，56.26 μmol)於THF (1.5 mL)及10%H ₂SO ₄(1.5 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示偵測到94%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(22.0 mg，46 μmol，81%，94%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：452.2(M+H) ⁺。

步驟3： 向1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(22 mg，1當量，48.7 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(19.2 mg，1.2當量，58.5 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(12 mg，3當量，146.1 μmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20.7 mg，2當量，97.4 μmol)及乙酸(8.8 mg，8.4 μL，3當量，146.1 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到85%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-50%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(12.9 mg，16.6 μmol，34.2%，98.6%純度)。

LCMS：對於C ₄₈H ₅₃N ₅O ₄，計算值：763.98，實測值：[M+H] ⁺764.5。

HPLC：在220 nm下98.641%純度。

¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.11 (br s, 1 H) 8.19 (s, 0.539H) 7.54 (dd, J=17.07, 8.28 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 3 H) 6.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.65 - 6.73 (m, 4 H) 6.53 - 6.59 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.43, 4.89 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 3.58 (br d, J=10.29 Hz, 2 H) 3.28 (br s, 8 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 4 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.21 (br d, J=7.03 Hz, 2 H)1.94 - 2.08 (m, 2 H) 1.59 - 1.82 (m, 5 H) 1.41 - 1.58 (m, 2 H) 1.17 (br d, J=10.54 Hz, 3 H)。 SFC ：滯留時間，2.985 min；面積，94.619% ；實例178. (I-264) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1S,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(100 mg，1當量，200.9 μmol)於THF (5 mL)及10% H ₂SO ₄(5 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示偵測到100%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(98.0 mg，217 μmol，108%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：470.1(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，221.43 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(87.3 mg，1.2當量，265.7 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(54.5 mg，3當量，664.3 μmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93.9 mg，2當量，442.9 μmol)及乙酸(39.9 mg，3當量，664.3 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到95%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-58%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(64.3 mg，83.7 μmol，37.8%，99.5%純度)。

HPLC：在220 nm下99.457%純度。 ¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.09 (br s, 1 H) 8.14 (s, 0.498 H) 7.53 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 3 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 6.54 - 6.63 (m, 5 H) 6.46 (dd, J=8.23, 2.38 Hz, 1 H) 6.27 (br d, J=8.23 Hz, 2 H) 6.04 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 5.06 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 3.54 (br d, J=11.44 Hz, 2 H) 3.30 (br s, 6 H) 2.85 - 2.97 (m, 4 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 2.61 (br s, 6 H) 2.34 - 2.43 (m, 1 H) 2.23 (br s, 2 H) 1.90 - 2.02 (m, 3 H) 1.76 (br d, J=10.37 Hz, 3 H) 1.67 (br s, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 1 H) 1.33 (br d, J=8.70 Hz, 1 H) 1.14 - 1.25 (m, 2 H)

SFC ：滯留時間，2.640 min；面積，96.850%。實例179. (I-263) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 100 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。在100℃及N ₂氛圍下，將參(三苯基膦)二氯化釕(II) (760 mg，0.1當量，793 μmol)、氫氧化鉀(445 mg，1當量，7.93 mmol)、3-(2-溴苯基)丙-1-醇(2.05 g，1.2當量，9.51 mmol)及6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.00 g，1當量，7.93 mmol)添加於甲苯(20 mL)中達16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之6-(苄氧基)-2-(3-(2-溴苯基)丙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.9 g，3.4 mmol，42%，79.4%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：451.2(M+H) ⁺。

步驟2： 將6-(苄氧基)-2-(3-(2-溴苯基)丙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1 g，1當量，2.23 mmol)、Pd(OAc) ₂(50. mg，0.1當量，223 μmol)及2,2'-雙(二苯基磷醯基)-1,1'-聯萘(139 mg，0.1當量，223 μmol)以及碳酸銫(2.18 g，3當量，6.68 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物在100℃及N ₂下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加100 mL水，且混合物用二氯甲烷(200 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um，A：水(FA) B：ACN；開始時：A (45%)及B (55%)；結束時：A：(5%)及B (95%)；梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色固體之6'-(苄氧基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-酮(450 mg，1.22 mmol，54.9%)。

步驟3： 在-68℃下，歷時5 min向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1g，3當量，3.5 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加於己烷中之2.5 M正丁基鋰(186.9 mg，1.167 mL，2.5莫耳濃度，2.5當量，2.9174 mmol)。添加之後，將混合物在-68℃下攪拌1小時，隨後在-68℃下逐滴添加6'-(苄氧基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-酮(430 mg，1當量，1.1670 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。對白色固體進行矽膠管柱層析(20 g梯度溶析：0–30% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之6'-(苄氧基)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-醇(500 mg，828 μmol，71.0%)。LC-MS (ESI+) m/z：606.4(M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂氛圍下，向6'-(苄氧基)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-醇(500 mg，1當量，828.09 μmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加碳載鈀(500 mg，10% Wt.，0.567當量，470 μmol)。將懸浮液除氣且用氫氣吹掃3 min。將混合物在15 Psi氫氣(1.67 mg，1當量，828.09 μmol)及50℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到74.512%所需MS。過濾混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，將其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um))；移動相：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)；B%：35%-35%)進一步分離，以得到呈白色固體之(1R,1'R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(160.0 mg，321.5 μmol，38.82%)及(1S,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(150.0 mg，301.4 μmol，36.40%)及(1S,1'R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(35.0 mg，70.3 μmol，8.49%)以及(1R,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(25.0 mg，50.2 μmol，6.07%)。

步驟5： 向(1R,1'R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-6'-醇(100.0 mg，1當量，200.9 μmol)於THF (5 mL)及10%H ₂SO ₄(5 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示偵測到100%所需MS。在25℃下反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用30 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(102 mg，226 μmol，112%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：470.2(M+H) ⁺。

步驟6： 向1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，221.4 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(129.3 mg，1.2當量，265.7 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(54.5 mg，3當量，664.3 μmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93.9 mg，2當量，442.86 μmol)及乙酸(39.9 mg，38.2 μL，3當量，664.29 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到92%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-52%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-3,3',4,4'-四氫-1'H,2H-1,2'-螺雙[萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(142.6 mg，185 μmol，83.5%，99.1%純度)。

HPLC：在220 nm下99.123%純度。 ¹ H NMR1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.09 (br s, 1 H) 8.14 (s, 0.648 H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 3 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 6.54 - 6.65 (m, 5 H) 6.46 (dd, J=8.23, 2.38 Hz, 1 H) 6.27 (br d, J=7.99 Hz, 2 H) 6.04 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.33 (br d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.16 - 4.27 (m, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 3.54 (br d, J=10.85 Hz, 2 H) 3.29 (br s, 8 H) 2.91 (br s, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.78 (br dd, J=16.81, 6.56 Hz, 1 H) 2.54 - 2.59 (m, 4 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.23 (br d, J=5.96 Hz, 2 H) 1.96 (br d, J=10.37 Hz, 3 H) 1.76 (br d, J=10.37 Hz, 3 H) 1.66 (br s, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.33 (br d, J=8.94 Hz, 1 H) 1.14 - 1.25 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，2.511 min；面積，96.141% ；實例180. (I-262) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將於硫酸(187 mg，3 mL，10% Wt，1當量，190 μmol)及THF (3 mL)中之1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，0.20 mmol，100%，95.363%純度)在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示95.363%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R, 1’S)-6'-羥基-2,3,3’,4’-四氫-1'H-螺[茚-1,2’-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，0.20 mmol，100%，95.363%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：438.1(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90.0 mg，1當量，206 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(123 mg，1.2當量，247 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(50.6 mg，3當量，617 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(87.2 mg，2當量，411 μmol)及乙酸(37.1 mg，35.5 μL，3當量，617 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到87.956%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-50%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(51.2 mg，68.3 μmol，33.2%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：750.4(M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₇H ₅₁N ₅O ₄計算，實測值：[M+H] ⁺750.2。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.14 (br s, 1 H) 8.16 (s, 0.382 H) 7.53 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 5 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 6.69 (s, 4 H) 6.62 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=8.34, 2.50 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.41, 5.07 Hz, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.17 - 4.25 (m, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 3.59 (br d, J=10.37 Hz, 2 H) 3.29 (br s, 5 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 2.52 - 2.68 (m, 7 H) 2.27 - 2.48 (m, 2 H) 2.22 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 3 H) 1.67 (br s, 1 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.16 - 1.26 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，2.834 min；面積，93.878% ；實例181. (I-261) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S*,1'R*)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將於硫酸(202.8 mg，3 mL，10% Wt，1當量，206.8 μmol)及THF (3 mL)中之1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(105 mg，236 μmol，114%，98.453%純度)在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示98.453%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,1’R)-6'-羥基-2,3,3’,4’-四氫-1'H-螺[茚-1,2’-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(105 mg，236 μmol，114%，98.453%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：438.1(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100.0 mg，1當量，228.5 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽 (137.2 mg，1.2當量，274.2 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(56.24 mg，3當量，685.6 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(96.87 mg，2當量，457.1 μmol)及乙酸(41.17 mg，39.43 μL，3當量，685.6 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到86.788%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-50%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'R)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46.6 mg，62.0 μmol，27.1%，99.8%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：750.4(M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.8%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.11 (br s, 1 H) 8.16 (s, 0.530H) 7.53 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 5 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 6.69 (s, 4 H) 6.62 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.34, 2.38 Hz, 1 H) 5.06 (dd, J=13.17, 5.07 Hz, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 3.51 - 3.75 (m, 2 H) 3.29 (br s, 6 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 5 H) 2.52 - 2.54 (m, 2 H) 2.37 (td, J=13.20, 8.52 Hz, 1 H) 2.22 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 3 H) 1.67 (br s, 1 H) 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.15 - 1.26 (m, 2 H)。 SFC ：滯留時間，2.892 min；面積，93.884% ；實例182. (I-260) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將於硫酸(304.2 mg，3 mL，10% Wt，1當量，310.1 μmol)及THF (3 mL)中之1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(130 mg，293 μmol，94.4%，98.506%純度)在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示84.729%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,1’S)-6'-羥基-2,3,3’,4’-四氫-1'H-螺[茚-1,2’-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(130 mg，293 μmol，94.4%，98.506%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：456.3(M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(130.0 mg，1當量，297.1 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(178.4 mg，1.2當量，356.5 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(73.11 mg，3當量，891.3 μmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(125.9 mg，2當量，594.2 μmol)及乙酸(53.52 mg，51.26 μL，3當量，891.3 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到99%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*40mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-55%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,1'S)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(71.8 mg，94.2 μmol，31.7%，98.4%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：750.4(M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.356%純度。 ¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 8.14 (s, 0.201 H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 3 H) 6.77 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 4 H) 6.46 (dd, J=8.34, 2.38 Hz, 1 H) 6.29 (br d, J=7.87 Hz, 2 H) 5.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 3.80 (s, 1 H) 3.56 (br d, J=11.80 Hz, 2 H) 3.30 (br s, 6 H) 3.00 - 3.07 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 3 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 5 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=5.13 Hz, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 3 H) 1.78 (br d, J=11.56 Hz, 2 H) 1.67 (br s, 1 H) 1.40 - 1.48 (m, 1 H) 1.16 - 1.26 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，2.86 min；面積，91.472% ；實例183. (I-259) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(41.4 g，3當量，164 mmol)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸鈉(2.10 g，2.36 mL，0.4當量，21.9 mmol)及1-溴-2-苯乙烯(10.0 g，6.85 mL，1當量，54.6 mmol)。將反應混合物在40℃下劇烈攪拌15 h。LCMS顯示23.435%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加500 mL水，且混合物用二氯甲烷(500 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之6-(苄氧基)-2-(2-溴苯乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2 g，5 mmol，8%)。黃色固體藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：ACN，開始時：A (80%)及B (20%)，結束時：A：(0%)及B (100%)，梯度時間(min) 9；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈黃色固體之6-(苄氧基)-2-(2-溴苯乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2 g，5 mmol，8%)。

步驟2： 將(RS)-4-(蒽-9-基)-3-(三級丁基)-2,3-二氫苯并[d][1,3]氧雜磷雜環戊二烯(204 mg，0.12當量，551 μmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(1.10 g，2.5當量，11.5 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(421 mg，0.1當量，459 μmol)及6-(苄氧基)-2-(2-溴苯乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.00 g，1當量，4.59 mmol)於THF (30 mL)及水(6 mL)中之混合物在70℃及N ₂下攪拌16小時。LCMS顯示57.487%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加100 mL水，且混合物用二氯甲烷(200 mL × 2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之6'-(苄氧基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-酮(1.5 g，3.0 mmol，66%，71.352%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：335.2(M+H) ⁺。

步驟3： 在-68℃及N ₂下，歷時5 min向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.00 g，1當量，6.36 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加於己烷中之2.5M正丁基鋰(408 mg，2.55 mL，2.5莫耳濃度，1當量，6.36 mmol)。添加之後，將混合物在-68℃下攪拌1小時，隨後在-68℃下逐滴添加6'-(苄氧基)-2,3,3’,4’-四氫-1'H-螺[茚-1,2’-萘]-1'-酮(1.42 g，0.45當量，2.86 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示48.689%所需MS。反應用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮以得到黃色油狀物。對白色固體進行矽膠管柱層析(20 g梯度溶析：0–30% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之6'-(苄氧基)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-醇(400 mg，0.66 mmol，10%，97%純度)及6'-(苄氧基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-酮(800 mg，2.26 mmol，35.5%)。LC-MS (ESI+) m/z：572.3(M+H) ⁺。

步驟4： 在N ₂氛圍下，向6'-(苄氧基)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-醇(1.00 g，1當量，1.39 mmol)於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.48 g，10% Wt，1當量，1.39 mmol)。將懸浮液除氣且用氫氣吹掃3 min。將混合物在15 psi氫氣(2.81 mg，1當量，1.39 mmol)及50℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到74.8%所需MS。過濾混合物且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-6'-醇(0.8 g，2 mmol，100%)。將化合物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物，將其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um))；移動相：[0.1% NH3.H2O EtOH]；B%：35%-35%)進一步分離，以得到呈白色固體之(1R,1'R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-6'-醇(0.3 g，0.6 mmol)及(1S,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-6'-醇(0.3 g，0.6 mmol)及(1S,1'R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-6'-醇(0.145 g，300 μmol)以及(1R,1'S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-6'-醇(0.14 g，0.29 mmol，21%)。LC-MS (ESI+) m/z：484.3(M+H) ⁺。

步驟5： 將於硫酸(304.2 mg，3 mL，10% Wt，1當量，310.1 μmol)及THF (3 mL)中之(1R,1’R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-6'-醇(150.0 mg，1當量，310.1 μmol)在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示96.995%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL x2)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,1’R)-6'-羥基-2,3,3’,4’-四氫-1'H-螺[茚-1,2’-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(110 mg，244 μmol，78.6%，96.995%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：456.3(M+H) ⁺。

步驟6： 向1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(180.0 mg，1當量，411.4 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(247.0 mg，1.2當量，493.6 μmol)於DCM (2 mL)、MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(101.2 mg，3當量，1.234 mmol)，在25℃下攪拌60 min。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(174.4 mg，2當量，822.7 μmol)及乙酸(74.11 mg，70.98 μL，3當量，1.234 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到85.6%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-55%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,1'R)-6'-羥基-2,3,3',4'-四氫-1'H-螺[茚-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(54.3 mg，70.9 μmol，17.2%，97.9%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：750.4(M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下97.9%純度。

¹ H NMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 8.14 (s, 0.214 H) 7.53 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 3 H) 6.77 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 4 H) 6.46 (dd, J=8.34, 2.38 Hz, 1 H) 6.29 (br d, J=7.87 Hz, 2 H) 5.92 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 4.17 - 4.25 (m, 1 H) 3.80 (s, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 6 H) 2.84 - 3.08 (m, 5 H) 2.75 - 2.81 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 4 H) 2.37 (br dd, J=13.29, 4.59 Hz, 2 H) 2.26 (br s, 2 H) 1.90 - 2.00 (m, 3 H) 1.78 (br d, J=12.04 Hz, 2 H) 1.68 (br s, 1 H) 1.44 (br d, J=12.76 Hz, 1 H) 1.16 - 1.26 (m, 2 H)。 SFC ：滯留時間，2.842 min；面積，92.049% ；實例184. (I-240) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，1當量，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(0.12 g，0.48 mL，1 M，3當量，0.48 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用10 mL飽和NaHCO ₃淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之化合物1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.16 mmol，100%)。LC-MS (ESI+) m/z：432.1 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，1當量，0.14 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(88 mg，1.3當量，0.18 mmol)以及乙酸鈉(57 mg，5當量，0.70 mmol)及乙酸(25 mg，24 μL，3當量，0.42 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(59 mg，2當量，0.28 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*40 mm*5 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，9 min)純化。分別收集純級分且將溶劑在真空下蒸發，以得到呈白色固體之產物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(34 mg，46 μmol，33%，99.674%純度)。

LC-MS(ESI+) m/z：744.5 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.674%純度。 SFC ：滯留時間，3.017 min；面積，81.989% ；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.17 - 8.90 (m, 1H), 8.17 (s, 0.420H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.76 (s, 4H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.41 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.29 (br s, 5H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 6H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.40 (m, 11H), 1.36 - 0.84 (m, 9H), 0.49 (s, 3H)。實例185. (I-239) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，1當量，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(0.12 g，0.49 mL，1 M，3當量，0.49 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用10 mL飽和NaHCO ₃淬滅且在0 ℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之化合物1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.16 mmol，100%)。LC-MS (ESI+) m/z：432.2 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，1當量，0.14 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(88 mg，1.3當量，0.18 mmol)以及乙酸鈉(57 mg，5當量，0.70 mmol)及乙酸(25 mg，24 μL，3當量，0.42 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(59 mg，2當量，0.28 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*40 mm*3 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，9 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(43.4 mg，58.1 μmol，42%，99.547%純度)。

LC-MS(ESI+) m/z：744.5 (M+H)+。

HPLC：在220 nm下99.547%純度。 SFC ：滯留時間，2.974 min；面積，87.861%；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (s, 1H), 9.19 - 8.88 (m, 1H), 8.16 (s, 0.611H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 4H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.29 (br s, 5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 6H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.41 (m, 11H), 1.29 - 0.86 (m, 9H), 0.49 (s, 3H)。實例186. (I-238) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(150 mg，1當量，305 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(229 mg，915 μL，1 M，3當量，915 μmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用10 mL飽和NaHCO ₃淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之化合物1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(125 mg，290 μmol，94.9%)。LC-MS (ESI+) m/z：432.2 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(125 mg，1當量，290 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(183 mg，1.3當量，376 μmol)以及乙酸鈉(119 mg，5當量，1.45 mmol)及乙酸(52.2 mg，50.0 μL，3當量，869 μmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(123 mg，2當量，579 μmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，9 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40.7 mg，54.3 μmol，18.7%，99.209%純度)。

LC-MS(ESI+) m/z：744.5 (M+H)+。

HPLC：在220 nm下99.209%純度。 SFC ：滯留時間，3.053 min；面積，75.875% ；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.17 (s, 0.275H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 6H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 5H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.13 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 5H), 0.76 (s, 4H)。實例187. (I-237) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在N ₂下，歷時10 min向在-78℃下冷卻的2-環己基乙酸甲酯(100 mg，105 μL，1當量，640 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加2-(3-甲氧基苯基)乙醛(144 mg，0.14 mL，1.5當量，960 μmol)，將二異丙基胺基鋰(137 mg，640 μL，2 M，2當量，1.28 mmol)添加至反應中。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。隨後將混合物冷卻至室溫。反應用NH ₄Cl (20 mL)淬滅，混合物用H ₂O (30 mL)處理，用EtOAc (40 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(100 mg，326 μmol，51.0%)。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃Cl) δ = 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 3H), 4.13 - 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 6H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.29 - 0.83 (m, 5H)。

步驟2： 將三乙胺(1 g，1 mL，3當量，0.01 mol)、甲磺酸酸酐(1 g，2當量，7 mmol)、2-環己基-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(1 g，1當量，3 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物保持在N ₂下。隨後將反應在25℃下攪拌12小時。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~10%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)丁酸甲酯(700 mg，1.6 mmol，50%，88%純度)。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃Cl) δ = 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 5.07 (ddd, J= 3.8, 6.3, 9.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (dd, J= 6.8, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.85 - 1.63 (m, 8H), 1.27 - 1.18 (m, 3H)。

步驟3： 將2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)丁酸甲酯(700 mg，1當量，1.60 mmol)、DBU (732 mg，724 μL，3當量，4.81 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物保持在N ₂下。隨後將反應在65℃下攪拌16小時。隨後將反應冷卻至室溫。向混合物中添加水(100 mL)，隨後用100 mL乙酸乙酯(50 mL* 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物。所需產物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-烯酸甲酯(400 mg，1.39 mmol，86.6%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：289.1 (M+H) ⁺。

步驟4： 2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-烯酸甲酯(400 mg，1當量，1.39 mmol)、Pd/C (600 mg，10% Wt，0.406當量，564 μmol)、H ₂(2.80 mg，1當量，1.39 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌16小時。隨後將反應冷卻至室溫。過濾混合物且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(350 mg，1.21 mmol，86.9%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：308.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟5： 100 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器，將氫氧化鈉(3.6 g，30 mL，3莫耳濃度，8.2當量，90 mmol)添加至2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(3.2 g，100% Wt，1當量，11 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌16小時。反應用1 N HCl (100 mL)處理，用EtOAC (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸(3 g，0.01 mol，100%)。

步驟6： 100 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。將三氟甲磺酸(28 g，17 mL，20當量，0.19 mol)添加至2-環己基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸(2.6 g，1當量，9.4 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌2.5小時。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用DCM (50 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~30%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之2-環己基-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.1 g，8.1 mmol，86%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：259.1 (M+H) ⁺。

步驟7： 在-78℃下，向2-環己基-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2 g，1當量，8 mmol)於THF (15 Ml)中之溶液中添加LDA溶液(2 g，0.01 L，2 M，3當量，0.02 mol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。隨後在-78℃下，將碘甲烷(7 g，3 Ml，6當量，0.05 mol)逐滴添加至混合物中。將反應混合物溫熱至25℃且攪拌12小時。混合物藉由添加25 Ml飽和NH ₄Cl水溶液來淬滅。混合物用H ₂O (100 Ml)處理，用EtOAc (50 Ml * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.1 g，7.7 mmol，100%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：273.2 (M+H) ⁺。

步驟8： 在r.t.下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2 g，2當量，7 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中，將混合物除氣且用N ₂吹掃10分鐘。隨後攪拌混合物直至達至-78℃。將於己烷中之2.5 M正丁基鋰(0.4 g，3 mL，2.5 M，1.8當量，7 mmol)添加至混合物中，且在-78℃下攪拌1小時，隨後將2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1 g，1當量，4 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。TLC (PE:EtOAc=5:1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黃色油狀物。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 - 40% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之2-環己基-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.68 g，3.19 mmol，90%，96.4%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：508.3 (M+H) ⁺。

步驟9： 在r.t.下，向2-環己基-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.68 g，1當量，3.19 mmol)、Pd/C (2 g，10% Wt，0.6當量，2 mmol)、H ₂(6.44 mg，1當量，3.19 mmol)於MeOH (25 mL)中之混合物中，並且將混合物除氣且用H ₂吹掃3次。隨後將混合物在50℃下攪拌16小時(15 psi)。將混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH3 H2O)，在300 mL/min下A:B = 40:40。分別收集純級分且在真空下蒸發溶劑，以得到產物1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，787 μmol，24.7%，96.702%純度)、1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(330 mg，671 μmol，21.1%，100%純度)、1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，0.16 mmol，5.1%，100%純度)，且在0℃及N ₂下，向於DCM (2 mL)中之1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(150 mg，96.702% Wt，1當量，295 μmol)中添加三溴硼烷(222 mg，885 μL，1 M於DCM中，3當量，885 μmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌12小時。反應混合物用飽和NaHCO ₃10 mL淬滅且在0℃下攪拌10 min。隨後將混合物溶於水(30 mL)中且藉由乙酸乙酯(40 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色固體之化合物1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(125 mg，290 μmol，98.2%)。LC-MS (ESI+) m/z：432.2 (M+H)+。

步驟11： 將1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(125 mg，1當量，290 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(183 mg，1.3當量，376 μmol)以及乙酸鈉(119 mg，5當量，1.45 mmol)及乙酸(52.2 mg，50.0 μL，3當量，869 μmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(123 mg，2當量，579 μmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*3 um，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，9 min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70.7 mg，93.5 μmol，32.3%，98.415%純度)。

LC-MS(ESI+) m/z：744.5 (M+H)+。

HPLC：在220 nm下98.415%純度。 b：滯留時間，2.985 min；面積，81.252%；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.13 - 8.84 (m, 1H), 8.17 (s, 0.390H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.29 (br s, 6H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 5H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.21 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.13 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.79 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.06 (br dd, J= 6.7, 12.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.83 (m, 4H), 0.76 (s, 4H)。實例188. (I-147) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(85 mg，1當量，0.18 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硫酸(0.18 g，10 mL，10% Wt，1當量，0.18 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS顯示98.99%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(89 mg，0.21 mmol，98.986%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：444.3(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(89 mg，98.986% Wt，1當量，0.21 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(0.10 g，1當量，0.21 mmol)及乙酸鈉(85 mg，5當量，1.0 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(37 mg，36 μL，3當量，0.62 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，2當量，0.41 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示86%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (50 mL x3)洗滌。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (82%)及B (18%)，結束時：A：(52%)及B (48%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 1.7，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.5 mg，102 μmol，49%產率，93.16%純度)。

HPLC ：在220 nm下93.16%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ=10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 0.262H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 6.48 - 6.38 (m, 3H), 6.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.02 (br d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.22 (br s, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.71 (br d, J= 13.6 Hz, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.17 - 1.04 (m, 2H) SFC ：滯留時間，3.267 min；面積，96.04% ；實例189. (I-148) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在-68℃下，向6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3 g，1當量，9 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LDA (1 g，7 mL，2 M，1.5當量，0.01 mol)。將反應混合物在-68℃下攪拌1小時。在-68℃下，將碘甲烷(4 g，2 mL，3當量，0.03 mol)之溶液逐滴添加至混合物中。將反應混合物逐漸溫熱至25℃且攪拌12小時。LCMS顯示20.06%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之6-(苄氧基)-2-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 10% EtOAc)。LCMS顯示81.5%所需MS。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之6-(苄氧基)-2-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(810 mg，1.93 mmol，20%產率，81.5%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：343.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(796 mg，1.5當量，2.53 mmol)、攪拌棒及THF (30 mL)添加至烘箱乾燥且用氮氣吹掃的三頸圓底燒瓶(100 mL)，隨後將其抽空且用氬氣(x3)再填充，之後將反應容器冷卻至-70℃ (乾冰/EtOH)。所得混合物在-70℃ (乾冰/EtOH)下歷時2 min逐滴添加己烷中之2.5M正丁基鋰(152 mg，946 µL，2.5 M，1.4當量，2.37 mmol)來處理，同時在-70℃ (乾冰/EtOH)下再攪拌30 min。所得混合物歷時5 min逐滴添加於THF(5mL)中之6-(苄氧基)-2-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(710 mg，81.5% Wt，1當量，1.69 mmol)來處理，且將反應容器移出至r.t.，同時在25℃下再攪拌16小時。LCMS顯示28.61%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 10% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(600 mg，1.04 mmol，61.5%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：578.3(M+H) ⁺。

步驟3： 將6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(660 mg，1當量，1.14 mmol)、Pd/C (700 mg，10% Wt，0.576當量，658 μmol)於THF (8 mL)及MeOH (8 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在55℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。LCMS顯示97.53%所需的。過濾反應且真空濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(500 mg，1.03 mmol，90.5%產率，97.53%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：472.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 棕色油狀物藉由SFC純化。條件：0.1%NH ₃H ₂O ETOH。管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)，開始時：A (60%)及B (40%)，結束時：A：(60%)及B (40%)，流速(ml/min) 80。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈紫色固體之(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(177 mg，373 μmol，99.4%純度)、呈紫色固體之(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(175 mg，371 μmol，100%純度)、呈紫色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(62 mg，0.13 mmol，100%純度)、呈紫色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(66 mg，0.14 mmol，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：472.1

步驟5： 向(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(85 mg，1當量，0.18 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硫酸(0.18 g，10 mL，10% Wt，1當量，0.18 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS顯示97.47%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用H ₂O (50 mL)稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(89 mg，0.20 mmol，97.47%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：444.3(M+H) ⁺。

步驟6： 將1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(89 mg，1當量，0.21 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(0.10 g，1當量，0.21 mmol)及乙酸鈉(86 mg，5當量，1.0 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(38 mg，36 μL，3當量，0.63 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(89 mg，2當量，0.42 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示78%所需MS。濃縮反應，以得到呈黃色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (50 mL x3)洗滌。黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (82%)及B (18%)，結束時：A：(52%)及B (48%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 2.5，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(79.4 mg，101 μmol，48%產率，93.93%純度)。

LCMS：對於C46H51N5O4，計算值：737.39，實測值：[M+H] + 738.5。

HPLC：在220 nm下93.93%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 0.260H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (s, 3H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 6.48 - 6.39 (m, 3H), 6.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.04 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 3.02 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 2.48 - 2.33 (m, 5H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (br d, J= 9.4 Hz, 2H) SFC ：滯留時間，3.074 min；面積，96% ；實例190. (I-85) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-6'-醇(100 mg，100% Wt，1當量，222 μmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。將殘餘物溶於水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(R)-1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，0.22 mmol，100%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：404.2 (M+H)+。

步驟2： 將(R)-1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，1當量，0.22 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.14 g，1.3當量，0.29 mmol)以及乙酸鈉(91 mg，5當量，1.1 mmol)及乙酸(40 mg，38 μL，3當量，0.67 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，2當量，0.45 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(53 mg，73 μmol，33%產率，98.7%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：716.3 (M+H)+

HPLC：在220 nm下98.709%純度。 SFC ：滯留時間，3.011 min；面積，81.517% ；

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 - 10.93 (m, 1H), 9.07 - 8.94 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 0.428H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.82 - 6.71 (m, 4H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 7H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 5H), 0.84 - 0.73 (m, 1H)。實例191. (I-142) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向氫化鈉(1 g，0.8 mL，60% Wt，2當量，0.02 mol)於DMF (20 mL)中之冷卻的攪拌(冰鹽)懸浮液中逐滴添加6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3 g，1當量，0.01 mol)之溶液，隨後在0℃下攪拌2小時。此後，將1,5-二溴-戊烷(4 g，2 mL，1.5當量，0.02 mol)添加至反應中且在25℃下攪拌16小時。隨後將混合物冷卻至室溫。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (150 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之6'-(苄氧基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-酮(2.1 g，5.9 mmol，50%，90%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：321.2 (M+H)+。

步驟2： 在r.t.下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.7 g，2當量，12 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中，將混合物除氣且用N ₂吹掃10分鐘。隨後攪拌混合物直至其達至-60℃。將於己烷中之2.5M正丁基鋰(1.1 g，7.1 mL，2.5莫耳濃度，3當量，18 mmol)添加至混合物中且在-78℃下攪拌1小時，隨後在-78℃下將6'-(苄氧基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-酮(2.1 g，90% Wt，1當量，5.9 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~50%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之6'-(苄氧基)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-醇(2.9 g，5.2 mmol，88%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：556.2 (M+H)+。

步驟3： 6'-(苄氧基)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-醇(1 g，1當量，2 mmol)、Pd/C (1 g，10 Wt%，0.5當量，0.9 mmol)、H ₂(4 mg，1當量，2 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及50 ℃下攪拌24小時。隨後將反應冷卻至室溫。將混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在80 mL/min下A:B = 60:60。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-6'-醇(150 mg，334 μmol，20%，100%純度)及(S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-6'-醇(150 mg，334 μmol，20%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：450.2 (M+H) ⁺。

步驟4： (S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-6'-醇(100 mg，100% Wt，1當量，222 μmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=7。將殘餘物溶於水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(S)-1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，0.22 mmol，100%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：404.2 (M+H)+。

步驟5： 將(S)-1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(90 mg，1當量，0.22 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.14 g，1.3當量，0.29 mmol)以及乙酸鈉(91 mg，5當量，1.1 mmol)及乙酸(40 mg，38 μL，3當量，0.67 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，2當量，0.45 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環己烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81.1 mg，112 μmol，50%產率，98.783%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：716.3 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下98.783%純度。 SFC ：滯留時間，2.998 min；面積，82.319% ； ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.93 (m, 1H), 9.06 - 8.95 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 0.392H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 4H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.30 (br s, 7H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 1.08 (m, 5H), 0.84 - 0.73 (m, 1H) 實例192. (I-151) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-152) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1.5 g，4.79 mmol，1.0 當量)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(915.88 mg，5.75 mmol，1.2 當量)、CuI (456.45 mg，2.40 mmol，0.5 當量)、L-脯胺酸(275.93 mg，2.40 mmol，0.5 當量)及K ₂CO ₃(1.32 g，9.59 mmol，2.0 當量)於DMSO (15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物倒入水(15 mL)中。水相用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化。LCMS指示無所需化合物。獲得呈油狀物之1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，2.90 mmol，60.60%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：345.7 (M+H ⁺)。

步驟2： 將1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.0 g，2.90 mmol，1.0 當量)、(E)-N'-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1.34 g，3.20 mmol，1.1 當量)、Pd(dppf)Cl ₂(212.55 mg，290.49 umol，0.1 當量)、t-BuOLi (697.66 mg，8.71 mmol，785.65 uL，3 當量)及XantPhos-Pd-G3 (245.89 mg，290.49 umol，0.1 當量)於二噁烷(15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(15 mL)中。水相用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以得到呈黃色油狀物之5 (1.02 g，2.04 mmol，70.28%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.02 g，2.04 mmol，70.28%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：500.3 (M+H ⁺)。

步驟3： 向1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.25 g，2.50 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加Py.HBr ₃(800.13 mg，2.50 mmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(15 mL)中。水相用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之6 (1 g，1.73 mmol，69.09%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1.73 mmol，69.09%產率)。

步驟4： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(800 mg，1.38 mmol，1.0當量)、環己-1-烯-1-基硼酸(174.18 mg，1.38 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl ₂(101.18 mg，138.28 μmol，0.1當量)、K ₂CO ₃(382.22 mg，2.77 mmol，2.0當量)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。將殘餘物倒入H ₂O (15 mL)中。水相用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(756 mg，1.30 mmol，94.30%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：580.6(M+H)+。

步驟5： 向1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(730 mg，1.26 mmol，1.0當量)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (803.98 mg，755.48 μmol，10%純度，0.6當量)。將混合物在H ₂下於50℃及50 Psi下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾，以得到呈油狀物之(5S,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇、(5R,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(360 mg，729.22 μmol，57.91%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：494.4(M+H ⁺)。

步驟6： (5R,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇及(5S,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(360 mg)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm，10um)，條件：CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)，開始B 30%，結束B 30%) ，流速(ml/min)：70)分離，得到(5R,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg)、(5S,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(128.6mg)。

步驟7： 1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛：向(5S,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，222.82 μmol，1.0 當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (25.41 mg，222.82 μmol，16.55 μL，1.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈固體形式之1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，178.73 μmol，80.21%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：448.4 (M+H ⁺)。

1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛：向(5R,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(128.6 mg，260.49 μmol，1.0 當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (148.51 mg，1.30 mmol，96.75 μL，5.0 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈固體形式之1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，189.90 μmol，72.90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：466.4(M+H ⁺)。

步驟8： 向1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，134.05 μmol，1.0 當量)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(44.02 mg，134.05 μmol，1.0 當量)、C ₆H ₁₀BO ₆Na (56.82 mg，268.09 μmol，2.0 當量)及NMM (1.36 mg，13.40 μmol，1.47 μL，0.1 當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，12 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32.8 mg，43.16 μmol，32.20%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：760.6 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₅N ₅O ₄，計算值：759.99，實測值：[M+H] ⁺760.6。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄ ) & = 8.38 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.59 - 6.56 (m, 2H), 6.53 - 6.48 (m, 2H), 6.41 (dt, J = 2.3, 8.6 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (br t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.41 (br s, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 8H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.49 (m, 8H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.25 - 0.97 (m, 6H), 0.79 - 0.67 (m, 1H)。

步驟9： 向1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(75 mg，167.56 μmol，1.0 當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55.02 mg，167.56 μmol，1.0 當量)、C ₆H ₁₀BO ₆Na (71.02 mg，335.12 μmol，2.0 當量)及NMM (1.36 mg，13.40 μmol，1.47 μL，0.1 當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，12 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30.5 mg，40.13 μmol，23.95%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：76.6 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz,甲醇-d4) & = 8.39 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.60 - 6.56 (m, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 2H), 6.40 (dt, J = 2.4, 8.9 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (br d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 8H), 2.51 - 2.40 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.46 (m, 8H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 0.97 (m, 6H), 0.79 - 0.68 (m, 1H)。實例193. (I-144) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(0.17 g，5 mL，1當量，0.35 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫酸(34 mg，1當量，0.35 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示100%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EtOAc來淬滅，隨後用50 mL H2O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，79 μmol，23%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：460.3(M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，1當量，79 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO3H鹽(40 mg，1當量，79 µmol)及乙酸鈉(33 mg，5當量，0.40 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(14 mg，14 μL，3當量，0.24 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(34 mg，2當量，0.16 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示89.04%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (50 mL x3)洗滌。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Xtimate C18 100*30mm*3um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (85%)及B (15%)，結束時：A：(45%)及B (55%)，梯度時間(min) 8；100% B保持時間(min) 2.5，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(17.5 mg，23.1 µmol，29%，99.58%純度)。

LCMS ：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₅，計算值：753.39，實測值：[M+H] ⁺754.4。

HPLC ：在220 nm下99.6%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ=ppm 10.95 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 8.15 (s, 0.092 H) 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 5 H) 6.71 - 6.76 (m, 2 H) 6.56 (d, J=8.58 Hz, 2 H) 6.46 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 6.34 - 6.39 (m, 1 H) 6.28 - 6.33 (m, 1 H) 6.12 (d, J=1.67 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.35, 5.01 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 4.31 - 4.37 (m, 1 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 3.56 (br d, J=5.84 Hz, 2 H) 3.29 (br s, 6 H) 3.22 (br d, J=15.38 Hz, 2 H) 2.95 (s, 4 H) 2.86 - 2.92 (m, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 3 H) 2.53 (br s, 2 H) 2.21 (br d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.94 - 2.01 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=13.11 Hz, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.19 (br d, J=11.44 Hz, 2 H)。 SFC ：滯留時間，2.628 min；面積，92.65% ；實例194. (I-143) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(3 g，1當量，0.01 mol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(2 g，2 mL，1當量，0.01 mol)於DMSO (150 mL)中之溶液中添加碘化亞銅(0.4 g，0.06 mL，0.2當量，2 mmol)、L-脯胺酸(0.4 g，0.3 mL，0.4當量，4 mmol)及碳酸鉀(3 g，1 mL，2當量，0.02 mol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LCMS偵測到75.8%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV，R _f=0.3)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 15% EtOAc)。LCMS偵測到100%所需MS。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.6 g，4.2 mmol，40%，90%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：344.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在-68℃下，歷時5 min向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.6 g，1當量，4.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加於己烷中之2.5 M正丁基鋰(0.33 g，2.0 mL，2.5莫耳濃度，1.1當量，5.1 mmol)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1.5小時，隨後在-68℃下逐滴添加異丙氧基硼酸頻哪醇酯(1.1 g，1.2 mL，1.3當量，6.0 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示14.27%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。LCMS顯示81.5%所需MS。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(378 mg，787 µmol，17%，81.5%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：392.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 8 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。將6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基三氟甲磺酸酯(534 mg，1.2當量，1.16 mmol)添加至[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(78.9 mg，0.1當量，96.6 µmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(378 mg，1當量，966 µmol)以及碳酸鈉(307 mg，186 µL，3當量，2.90 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物懸浮液中。將混合物在90℃下攪拌16小時。LCMS顯示41%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黑色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。對黑色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 15% EtOAc)。LCMS顯示97.7%所需MS。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈紅色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(233 mg，395 µmol，40.9%，97.7%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：576.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(183 mg，1當量，318 μmol)、Pd/C(200 mg，5.91當量，1.88 mmol，10%純度)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。LCMS顯示77.8%所需的。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到棕色油狀物。對棕色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。LCMS顯示95%所需的。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到棕色油狀物(140 mg，0.27 mmol，86%當量，95%純度)。

步驟5： 棕色油狀物藉由SFC純化。條件：0.1%NH ₃H ₂O EtOH；管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)，開始時：A (60%)及B (40%)，結束時：A：(60%)及B (40%)，流速(ml/min) 80。收集純級分且在真空下蒸發溶劑，以得到呈棕色油狀物之(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(41 mg，84 µmol，51%，100%純度)及呈棕色油狀物之(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(34 mg，70 µmol，42%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：488.3(M+H) ⁺。

步驟6： 向(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(0.15 g，5 mL，1當量，0.32 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫酸(31 mg，1當量，0.32 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示84.5%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加EtOAc (100 mL)來淬滅，隨後用H ₂O (50 mL)稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(45 mg，86 μmol，27%，84.5%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：460.3(M+H) ⁺。

步驟7： 將1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，1當量，79 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(40 mg，1當量，79 µmol)及乙酸鈉(33 mg，5當量，0.40 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(14 mg，14 μL，3當量，0.24 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(34 mg，2當量，0.16 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示91.16%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。過濾混合物且濾餅藉由EtOAc (50 mL x3)洗滌。棕色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Xtimate C18 100*30mm*3um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (85%)及B (15%)，結束時：A：(45%)及B (55%)，梯度時間(min) 8；100% B保持時間(min) 2.5，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(24.1 mg，31.9 µmol，40%，99.81%純度)。

HPLC ：在220 nm下99.8%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ=ppm 10.95 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 8.16 (s, 0.172 H) 7.52 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 5 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 6.56 (d, J=8.58 Hz, 2 H) 6.46 (dd, J=8.34, 2.38 Hz, 1 H) 6.35 - 6.39 (m, 1 H) 6.28 - 6.33 (m, 1 H) 6.12 (d, J=1.79 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 3.57 (br s, 2 H) 3.29 (br s, 6 H) 3.22 (br d, J=14.54 Hz, 2 H) 2.92 - 2.96 (m, 4 H) 2.76 - 2.91 (m, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 3 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=12.16 Hz, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.17 - 1.27 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，2.625 min；面積，91.181% ；實例195. (I-159) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，200 μmol，1.0當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm x 30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；自35%至35%；流速：100 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，80 μmol，40%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：500.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，80 μmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (27 mg，0.24 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI ⁺) m/z：454.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，55 μmol，1.0當量)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22 mg，66 μmol，1.2當量)於DCE (3 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(35 mg，0.17 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自20%至30%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20.6 mg，26.9 μmol，49%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.5 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₃F ₂N ₅O ₄，計算值：765.95，實測值：[M+H] ⁺766.5。

HPLC：在220 nm下98.84%純度。

¹H NMR (500 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.63 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 2 H), 6.67 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=2.50 Hz, 1 H), 6.48 - 6.55 (m, 3 H), 5.09 (dd, J=13.50, 5.04 Hz, 1 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 4.15 (d, J=4.50 Hz, 1 H), 3.35 - 3.39 (m, 4 H), 3.15 - 3.19 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.74 - 2.82 (m, 2 H), 2.59 - 2.64 (m, 4 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.31 (d, J=7.00 Hz, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 1.71 - 1.87 (m, 5 H), 1.60 - 1.69 (m, 3 H), 1.51 (dq, J=12.50, 6.50 Hz, 1 H), 1.28 - 1.40 (m, 4 H), 1.13 - 1.20 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 3 H), 0.79 - 0.87 (m, 1 H)。實例196. (I-160) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1,2,3-三氟-5-硝基苯(5.00 g，28.2 mmol，1.0當量)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.50 g，28.2 mmol，1.0當量)及K ₂CO ₃(7.80 g，56.5 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物中以一份添加。將混合物在25℃下攪拌5 min，隨後加熱至100℃且攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃且在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(w/w = 1/1) (100 mL)中且攪拌5 min。水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL*2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以得到呈黃色固體之1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.52 g，13.0 mmol，46.2%，91.235%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：317.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.00 g，6.32 mmol，1.0當量)、鐵(1.06 g，19.0 mmol，3.0當量)及NH ₄Cl (1.01 g，19.0 mmol，3.0當量)於EtOH (5 mL)及H ₂O (5 mL)中之混合物中以一份添加。將混合物在0℃下攪拌5 min，隨後加熱至80℃且攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物並且冷卻至25℃且在25℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(w/w = 1/1) (100 mL)中且攪拌5 min。水相用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL*1)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺(1.93 g，5.14 mmol，81.3%，76.287%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：287.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 向4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺(2.00 g，6.99 mmol，1.0當量)、碘化鉀(3.48 g，21.0 mmol，3.0當量)及亞硝酸鈉(964 mg，14.0 mmol，2.0當量)於HCl (5 mL)及H ₂O (5 mL)中之混合物中以一份添加。向混合物中添加H ₂SO ₄(1.37 g，745 μL，2當量，14.0 mmol)以將pH調整至約5且在0℃下攪拌1小時，隨後加熱至25℃且攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃且在25 ℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(w/w = 1/1) (100 mL)中且攪拌5 min。水相用乙酸乙酯(1000 mL*2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL*2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，以得到呈黃色油狀物之1-(2,6-二氟-4-碘苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.85 g，4.11 mmol，58.8%，88.192%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：398.0 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(2,6-二氟-4-碘苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.50 g，1當量，3.78 mmol，1.0當量)、化合物6 (1.91 g，4.53 mmol，1.2當量)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II) (276 mg，378 μmol，0.1當量)、2-甲基-2-丙醇酸鋰(756 mg，9.44 mmol，2.5當量)及XPhos Pd G3 (160 mg，0.05當量，189 μmol)於二噁烷(40 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用30 mL EA (10 mL * 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 20/1)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)-3,5-二氟哌啶(0.9 g，2 mmol，50%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：506.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 向1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.00 g，1.98 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(443 mg，1.38 mmol，0.7當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加60 mL水來淬滅，隨後用30 mL EA稀釋且用150 mL EA (50 mL x 3)萃取。合併的有機層用60 mL EA (20 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 30/1)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(0.6 g，0.5 mmol，30%，50%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：584.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1.03 mmol，1.0當量)、環己-1-烯-1-基硼酸(154 mg，1.21 3mol，1.2當量)、PdCl ₂(dppf) (75.2 mg，102.1 μmol，0.1當量)及碳酸鈉(327 mg，3.08 mmol，3.0當量)於二噁烷(12 mL)及水(3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 3/1)上純化，以得到呈黃色固體之化合物10 (600 mg，0.31 mmol，45%產率，60%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：586.4 (M+H) ⁺。

步驟7： 在N ₂氛圍下，向1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(0.400 g，683 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10wt%，0.2 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 Psi)及50℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-I作為移動相，自85%至100%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，200 μmol，29.3%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：500.4 (M+H) ⁺。

步驟8： 6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，200 μmol，1.0當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，10um)；移動相：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)；自35%至35%；流速：100 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，80 μmol，40%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：500.4 (M+H) ⁺。

步驟9： 向(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，0.10 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (34 mg，23 μL，3當量，0.30 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI ⁺) m/z：454.2 (M+H) ⁺。

步驟10： 向1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，66 μmol，1.0當量)及I-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(26 mg，79 μmol，1.2當量)於DCE (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(42 mg，0.20 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-I作為移動相，自20%至30%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之I-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23.3 mg，30.4 μmol，46%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：766.7 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₃F ₂N ₅O ₄，計算值：765.95，實測值：[M+H] ⁺766.7

HPLC：在220 nm下94.59%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇 -d ₄) δ: ppm 8.44 – 8.50 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.07 – 7.14 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.50 – 6.61(m, 4 H), 5.12 (dd, J=13.20, 5.07 Hz, 1 H), 4.37 – 4.47 (m, 2 H), 4.18 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 3.41 (br d, J=4.80 Hz, 4 H), 3.16 – 3.22 (m, 2 H), 3.05 – 3.14 (m,2 H), 2.87 – 2.98 (m, 2 H), 2.77 – 2.85 (m, 2 H), 2.70 – 2.76 (m, 4 H), 2.43 (br d, J=6.20 Hz, 3 H), 2.10 – 2.20 (m, 2 H), 1.75 – 1.88 (m, 5 H), 1.60 – 1.71 (m,3 H), 1.52 (dq, J=12.80, 6.54 Hz, 1 H), 1.26 – 1.44 (m, 4 H), 1.15 – 1.23 (m, 1 H), 1.05 – 1.14 (m, 3 H), 0.79 – 0.91 (m, 1 H)。實例197. (I-236) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-162) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1,2-二氟-4-硝基苯(3.0 g，18.86 mmol，2.08 mL，1 當量，1)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.60 g，22.63 mmol，1.2 當量)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Et ₃N (5.72 g，56.57 mmol，7.87 mL，3 當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物倒入水(30mL)中。水相用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL*3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶(4.77 g，15.99 mmol，84.80%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：299.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶(3.5 g，11.73 mmol，1 當量)於EtOH (40 mL)及H ₂O (15 mL)中之溶液中添加Fe (2.62 g，46.93 mmol，4 當量)及NH ₄Cl (1.26 g，23.47 mmol，2 當量)。將混合物在80℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(55mL)中。水相用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(55 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(2.96 g，11.03 mmol，94.02%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(2.96 g，11.03 mmol，94.02%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：269.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(2.96 g，11.03 mmol，1 當量)於MeCN (35 mL)及H ₂O (35 mL)中之溶液中添加KI (5.49 g，33.09 mmol，3 當量)、NaNO ₂(2.28 g，33.09 mmol，3 當量)及HCl (1 M，11.03 mL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LC-MS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(35mL)中。水相用乙酸乙酯(70 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(35 mL*3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，以得到呈黃色油狀物之5 (1.5 g，3.96 mmol，35.86%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶(1.5 g，3.96 mmol，35.86%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：380.1(M+H) ⁺。

步驟4： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶(1.6 g，4.22 mmol，1 當量)、I-N’-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1.95 g，4.64 mmol，1.1 當量)、t-BuOLi (1.01 g，12.66 mmol，1.14 mL，3 當量)及XantPhos-Pd-G3 (705.78 mg，843.86 μmol，0.2 當量)於二噁烷(30 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(30 mL)中。水相用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，2.46 mmol，58.33%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，2.46 mmol，58.33%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：488.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1.03 mmol，1 當量)於DCM (35 mL)中之溶液中添加Py.HBr ₃(327.95 mg，1.03 mmol，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(35mL)中。水相用乙酸乙酯(70 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(35 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之8 (400 mg，706.09 μmol，68.86%產率)。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，706.09 μmol，68.86%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：568.3(M+H) ⁺。

步驟6： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(952 mg，1.68 mmol，1 當量)、環己-1-烯-1-基硼酸(211.68 mg，1.68 mmol，1 當量)、Pd(dppf)Cl ₂(122.96 mg，168.05 μmol，0.1 當量)、K ₂CO ₃(464.51 mg，3.36 mmol，2 當量)於二噁烷(20 mL)及H ₂O (7 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。將殘餘物倒入H ₂O (30 mL)中。水相用乙酸乙酯(60 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(701 mg，1.23 mmol，73.47%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：568.4(M+H) ⁺。

步驟7： 向1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(792 mg，1.40 mmol，1 當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (742.29 mg，697.51 μmol，10%純度，0.5 當量)。將混合物在H ₂下於50℃及50 Psi下攪拌16小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到外消旋(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇。獲得呈油狀物之(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(500 mg，1.04 mmol，74.42%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：482.3(M+H) ⁺。

步驟8： (5R,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇及(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(500 mg)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK OD(250mm*30mm，10um)，條件：CO ₂-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)，開始B 35%，結束B 35%) ，流速(ml/min)：80)分離，得到(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(160 mg，332.20 μmol，32.00%產率)、(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(160 mg，332.20 μmol，32.00%產率)。

步驟9： 1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛：向(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(273 mg，566.81 μmol，1 當量)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (64.63 mg，566.81 μmol，42.10 μL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈固體形式之1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(160 mg，367.33 μmol，64.81%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：436.3 (M+H)+。

1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛：向(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(165 mg，342.58 μmol，1 當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (39.06 mg，342.58 μmol，25.45 μL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈固體形式之1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(101.2 mg，232.34 μmol，67.82%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：436.4(M+H) ⁺。

步驟10： 向1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，183.67 μmol，1 當量)於DCM (8 mL)及MeOH (8 mL)中之溶液中添加(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60.31 mg，183.67 μmol，1 當量)、NaBH ₃(Oac) ₃(77.85 mg，367.33 μmol，2 當量)及DIPEA (2.37 mg，18.37 μmol，3.20 μL，0.1 當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-I]；B%：23%-53%，12 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(66 mg，88.24 μmol，48.05%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：748.6 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₄FN ₅O ₄，計算值：747.42，實測值：[M+H] ⁺748.6。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇 -d ₄) δ ppm 8.43 (s, 1 H) 7.64 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.07 – 7.12 (m, 2 H) 6.89 – 6.95 (m, 1 H) 6.77 (dd, J=8.29, 1.49 Hz, 1 H) 6.62 – 6.68 (m, 2 H) 6.56 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=8.34, 2.50 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.35 – 4.45 (m, 2 H) 4.15 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 3.39 (br d, J=4.65 Hz, 6 H) 2.85 – 2.96 (m, 2 H) 2.64 – 2.81 (m, 8 H) 2.40 – 2.52 (m, 3 H) 2.10 – 2.19 (m, 2 H) 1.86 – 1.93 (m, 2 H) 1.74 – 1.83 (m, 3 H) 1.51 – 1.67 (m, 4 H) 1.37 – 1.47 (m, 2 H) 1.23 – 1.32 (m, 2 H) 1.03 – 1.19 (m, 4 H) 0.74 – 0.86 (m, 1 H)。

步驟11： 向1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，195.15 μmol，1 當量)於DCM (8 mL)及MeOH (8 mL)中之溶液中添加(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(64.08 mg，195.15 μmol，1 當量)、NaBH ₃(Oac) ₃(82.72 mg，390.29 μmol，2 當量)及DIPEA (2.52 mg，19.51 μmol，3.40 μL，0.1 當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-I]；B%：23%-53%，12 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(67 mg，89.58 μmol，45.90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：748.6(M+H)+。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₄FN ₅O ₄，計算值：747.42，實測值：[M+H] ⁺748.6。 HPLC：在220 nm下96.14%純度

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.09 – 7.13 (m, 2 H) 6.94 (t, J=8.76 Hz, 1 H) 6.77 – 6.82 (m, 1 H) 6.64 – 6.69 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.50 Hz, 1 H) 6.47 – 6.51 (m, 1 H) 5.12 (dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1 H) 4.37 – 4.50 (m, 2 H) 4.15 (s, 1 H) 3.42 (br d, J=4.29 Hz, 6 H) 2.87 – 2.98 (m, 2 H) 2.67 – 2.84 (m, 8 H) 2.39 – 2.52 (m, 3 H) 2.13 – 2.22 (m, 2 H) 1.88 – 1.94 (m, 2 H) 1.75 – 1.85 (m, 3 H) 1.54 – 1.69 (m, 4 H) 1.40 – 1.50 (m, 2 H) 1.24 – 1.33 (m, 2 H) 1.03 – 1.19 (m, 4 H) 0.89 (br d, J=2.74 Hz, 1 H)。實例198. (I-235) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R, 2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5R,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟-6-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(150 mg，302.62 μmol，1當量)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (3.45 g，30.29 mmol，2.25 mL，100.09當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：450.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(150 mg，333.63 μmol，1當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(120.51 mg，366.99 μmol，1.1當量)及DIEA (86.24 mg，667.26 μmol，116.22 μL，2當量)之混合物添加於DCE (10 mL)中。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後將NaBH(Oac) ₃(212.13 mg，1.00 mmol，3當量)添加於混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。粗物質藉由製備型HPLC (C18-1 150 * 30 mm * 5 um，條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN作為移動相，B%：60%-90%，11 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47.8 mg，62.73 μmol，18.80%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：762.6 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₆FN ₅O ₄，計算值：761.98，實測值：[M+H] ⁺762.6。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR ^{: 1}H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.65 (1 H, d, J=8.46 Hz), 7.03 – 7.15 (5 H, m), 6.76 (1 H, s), 6.62 (1 H, dd, J=12.34, 1.61 Hz), 5.09 (1 H, br s), 4.40 (2 H, d, J=5.84 Hz), 3.93 – 3.98 (1 H, m), 3.76 (2 H, br d, J=12.28 Hz), 3.38 (4 H, br d, J=4.77 Hz), 3.01 – 3.06 (1 H, m), 2.84 – 2.95 (2 H, m), 2.73 – 2.80 (4 H, m), 2.64 (4 H, br d, J=4.29 Hz), 2.42 – 2.51 (2 H, m), 2.39 (1 H, br t, J=5.07 Hz), 2.34 (2 H, br d, J=6.91 Hz), 2.10 – 2.19 (3 H, m), 1.94 (3 H, br d, J=13.47 Hz), 1.86 (3 H, s), 1.73 (1 H, br d, J=13.11 Hz), 1.60 – 1.66 (4 H, m), 1.49 (1 H, br dd, J=12.16, 2.98 Hz), 1.36 – 1.43 (2 H, m), 1.23 (2 H, br dd, J=13.17, 12.10 Hz), 1.04 – 1.09 (1 H, m)。實例199. (I-304) (1 S,2 R)-2-環己基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-氟-6-甲基-苯基]四氫萘-6-醇之製備

步驟1： 在0℃下，向4-溴-3-氟-5-甲基-苯胺(9 g，43.23 mmol)於I (130 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(10.59 g，107.96 mmol，5.75 mL)於H ₂O (7 mL)中之溶液。攪拌5分鐘之後，逐滴添加NaNO ₂(5.96 g，86.39 mmol)於H ₂O (7 mL)中之溶液，且將反應混合物在0℃下再攪拌15分鐘。隨後添加於H ₂O (14 mL)中之 KI (28.71 g，172.97 mmol)，且移除冰浴。溫熱至20℃之後，將反應在20℃下攪拌20分鐘。反應用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至10%)純化，以得到呈黃色液體之產物2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基-苯(12 g，83.74%產率)。

¹ H NMR(500MHz, CDCl ₃): δ7.39 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。

步驟2： 將2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基-苯(4.5 g，13.57 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.16 g，13.57 mmol)、CuI (517.07 mg，2.71 mmol)、L-脯胺酸(625.15 mg，5.43 mmol)及K ₂CO ₃(3.75 g，27.15 mmol)於DMSO (40 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至10%)純化，以得到呈白色固體之產物1-(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.7 g，55.7%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：348.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 將1-(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.6 g，7.28 mmol)、 N-[I-(6-苄氧基四氫萘-1-亞基)胺基]-4-甲基-苯磺醯胺(3.37 g，8.01 mmol)、t-BuOLi (1.17 g，14.57 mmol)、RuPhos Pd G3 (609.22 mg，728.41 μmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在110℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(60 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至10%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-[4-(6-苄氧基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基-苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3 g，73.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：502.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 在0℃下，向1-[4-(6-苄氧基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基-苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3 g，5.38 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加BLAH-吡啶-1-鎓(1.69 g，5.27 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。反應用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至10%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基-苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3 g，89.3%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：580.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟-5-甲基-苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3 g，4.81 mmol)、2-(環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.30 g，6.25 mmol，1.34 mL)、Pd(dppf)Cl ₂(351.66 mg，480.60 μmol)、Na ₂CO ₃(1.02 g，9.61 mmol，2當量)於二噁烷(30 mL)及H ₂O (6 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應用水(60 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至9%)純化，以得到呈白色固體之產物1-[4-[6-苄氧基-2-(環己烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基]-3-氟-5-甲基-苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.4 g，49.5%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：582.5 (M+H) ⁺。

步驟6： 在N ₂下，向Pd(OH) ₂/C (2 g，20%純度)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加1-[4-[6-苄氧基-2-(環己烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基]-3-氟-5-甲基-苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1.70 mmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(50 psi)及80℃下攪拌16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Uni C18 40*150*5 um；移動相：[水(TFA)-I]；梯度：61% - 81% B歷時10 min)純化，接著凍乾以得到產物，將該產物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：[CO ₂-EtOH (0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：20%，等度溶析模式，峰1：2.851 min，峰2：3.037 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮以得到呈白色固體之產物(1 S,2 R)-2-環己基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-氟-6-甲基-苯基]四氫萘-6-醇(150 mg，17.8%產率，SFC：R _t= 2.851)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：496.5 (M+H) ⁺。實例200. (I-141) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，209 μmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：0.1% NH ₃H ₂O EtOH；自30%至30%；流速：70 mL/min)分離，以得到呈白色固體之(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，84 μmol，40%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：478.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(5R,6R)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，1當量，84 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (57 mg，39 μL，6當量，0.50 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：432.3(M+H) ⁺。

步驟3： 將1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，92.68 µmol，1當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36.52 mg，111.21 µmol，1.2當量)及NMM (9.37 mg，92.68 µmol，10.19 µL，1當量)之混合物添加於DCE (3 mL)中。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後將NaBH(Oac) ₃(49.10 mg，231.69 µmol，2.5當量)添加於混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。粗物質藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um，條件：水(FA)-CAN作為移動相，B%：35%-65%，11 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.5 mg，7.25 µmol，7.83%產率，98.11%純度)。 LCMS：對於C ₄₆H ₅₇N ₅O ₄，計算值：743.44，實測值：[M+H] ⁺744.5

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR ^{: 1}H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.41 – 8.50 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J=8.39 Hz), 7.09 (2 H, s), 6.83 (1 H, d, J=2.14 Hz), 6.61 – 6.68 (2 H, m), 6.57 (1 H, d, J=8.24 Hz), 6.53 (1 H, d, J=2.59 Hz), 6.42 (1 H, dd, J=8.54, 2.59 Hz), 5.10 (1 H, br d, J=8.24 Hz), 4.35 – 4.46 (3 H, m), 3.57 – 3.66 (2 H, m), 3.40 (4 H, br s), 2.86 – 2.95 (2 H, m), 2.76 – 2.81 (2 H, m), 2.67 – 2.74 (4 H, m), 2.60 – 2.66 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.46 (1 H, dd, J=13.05, 4.65 Hz), 2.36 – 2.43 (2 H, m), 2.11 – 2.18 (1 H, m), 1.90 (2 H, br d, J=12.05 Hz), 1.84 (2 H, br d, J=2.90 Hz), 1.69 – 1.77 (4 H, m), 1.55 – 1.59 (1 H, m), 1.43 – 1.48 (1 H, m), 1.33 – 1.39 (3 H, m), 1.21 (2 H, br d, J=13.12 Hz), 1.03 – 1.10 (1 H, m), 0.89 – 0.95 (1 H, m), 0.82 – 0.87 (1 H, m), 0.64 – 0.71 (1 H, m)。實例201. (I-140) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下，向1-溴-4-碘-2-甲基苯(600 mg，1當量，2.02 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(386 mg，1.2當量，2.42 mmol)、(S)-(-)-脯胺酸(116 mg，86.2 µL，0.5當量，1.01 mmol)、K ₂CO ₃(838 mg，3當量，6.06 mmol)及CuI (192 mg，0.5當量，1.01 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中以一份添加。將混合物在25℃下攪拌5 min，隨後加熱至80 ℃且攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃且在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中且攪拌5 min。水相用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL*2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以得到呈黃色固體之1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(423 mg，1.24 mmol，61.5%，96.408%純度)。

步驟2： 將化合物3 (1.2 g，1當量，3.7 mmol)、化合物4 (1.7 g，1.1當量，4.0 mmol)、PdCl ₂(dppf) (0.27 g，0.1當量，0.37 mmol)、X-Phos Pd G3 (85 mg，0.05當量，0.18 mmol)及2-甲基-2-丙醇酸鋰(0.88 g，1.0 mL，3當量，11 mmol)於二噁烷(100 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N2氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用60 mL EA (20 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EA = 9/1)上純化，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，3.1 mmol，85%)。

LC-MS (ESI+) m/z：484.2(M+H ⁺)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: ppm 7.27 – 7.46 (m, 5 H), 6.86 – 6.95 (m, 2 H), 6.73 – 6.82 (m, 2 H), 6.69 (dd, J= 8.46, 2.62 Hz, 1 H), 6.43 (d, J= 8.46 Hz, 1 H), 5.70 (t, J= 4.47 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.09 (d, J= 6.56 Hz, 1 H), 4.03 (d, J= 7.15 Hz, 1 H), 3.70 (d, J= 12.16 Hz, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 2.73 – 2.84 (m, 2 H), 2.55 – 2.66 (m, 2 H), 2.22 – 2.40 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 1.65 – 1.77 (m, 3 H), 1.27 – 1.39 (m, 2 H)。

步驟3： 向1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.50 g，1當量，3.10 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(7964 mg，0.8當量，2.48 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.3 g，2.3 mmol，75%)。LC-MS (ESI+) m/z：562.4.2(M+H ⁺)

步驟4： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.300 g，1當量，2.311 mmol)、環己-1-烯-1-基硼酸(320.2 mg，1.1當量，2.542 mmol)、碳酸鉀(958.1 mg，3當量，6.933 mmol)及 PdCl ₂(dppf) (169.1 mg，0.1當量，231.1 μmol)於水(4 mL)及二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌12h。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL x 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 3/1)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.1 g，1.8 mmol，76%，90%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：564.5(M+H ⁺)

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ: ppm 7.66 (dd, J= 9.84, 2.37 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.44 (dd, J= 8.54, 2.29 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 8.54, 2.14 Hz, 1 H), 7.04 (t, J= 8.62 Hz, 1 H), 6.84 (d, J= 2.44 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J= 8.47, 2.67 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J= 8.39, 1.22 Hz, 1 H), 6.02 (t, J= 4.50 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.80 (t, J= 8.09 Hz, 2 H), 2.37 (td, J= 7.82, 4.81 Hz, 2 H)。

步驟5： 在N ₂氛圍下，向1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.10 g，1當量，1.95 mmol)於Pd/C (0.60 g，2.9當量，5.6 mmol)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.6 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 Psi)及70℃下攪拌24小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自65%至95%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，209 μmol，10.7%)。

LC-MS (ESI+) m/z：478.2(M+H ⁺)。

步驟6： 6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，209 μmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自30%至30%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，84 μmol，40%)。

LC-MS (ESI+) m/z：478.4(M+H ⁺)。

步驟7： 向(5S,6S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，1當量，0.10 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (36 mg，24 μL，3當量，0.31 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：432.3(M+H ⁺)。

步驟8： 在20℃下，向1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(25.00 mg，1當量，57.92 μmol)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22.82 mg，1.2當量，69.51 μmol)於DCE (3 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基脫鹼膽酸嗎啉(5.859 mg，6.4 μL，1當量，57.92 μmol)直至pH = 7。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.83 mg，25.8 μL，3當量，173.8 μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示反應完成。將粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自22%至52%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.4 mg，7.3 μmol，13%)。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₇N ₅O ₄，計算值：743.44，實測值：[M+H] ⁺744.44

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 8.38 - 8.48 (m, 1 H), 7.65 (d, J= 8.46 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 2.15 Hz, 1 H), 6.60 - 6.69 (m, 2 H), 6.51 - 6.59 (m, 2 H), 6.38 - 6.45 (m, 1 H), 5.10 (dd, J= 13.17, 5.07 Hz, 1 H), 4.35 - 4.46 (m, 3 H), 3.57 - 3.64 (m, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 2.85 - 2.96 (m, 2 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.74 (d, J= 4.29 Hz, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 - 2.50 (m, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 1.82 - 1.93 (m, 4 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.54 - 1.60 (m, 1 H), 1.43 - 1.47 (m, 1 H), 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 1.21 (d, J=9.42 Hz, 2 H), 1.02 - 1.11 (m, 1 H), 0.80 - 0.96 (m, 2 H), 0.60 - 0.77 (m, 1 H)。實例202. (I-139) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R, 6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，0.14 mmol)於THF (1 mL)及10% H ₂SO ₄(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。反應混合物在0℃下藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，95%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：426.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(55 mg，0.12 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(88 mg，0.18 mmol)以及乙酸鈉(49 mg，0.60 mmol)及乙酸(14 mg，0.24 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(51 mg，0.24 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 100*30mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 12%-52%，9 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(22.2 mg，24%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：738.2 (M+H) +。

LCMS ：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.95，實測值：[M+H] ⁺738.2。

HPLC ：在220 nm下94.568%純度。 ¹ HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.91 - 10.98 (m, 1 H) 9.01 - 9.17 (m, 1 H) 8.15 (s, 0.567 H) 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.03 - 7.14 (m, 5 H) 6.72 (br d, J=6.79 Hz, 2 H) 6.55 - 6.63 (m, 3 H) 6.37 - 6.50 (m, 3 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1 H) 4.31 - 4.40 (m, 2 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 3.54 - 3.59 (m, 2 H) 3.29 (br s, 8 H) 2.87 - 3.04 (m, 4 H) 2.59 - 2.71 (m, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 2.21 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=12.16 Hz, 2 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，3.211 min；面積，95.847% ；實例203. (I-138) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.0 g，10 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.6 g，10 mmol)、碘化亞銅(0.38 g，2.0 mmol)、碳酸鉀(2.8 g，20 mmol)及(S)-(-)-脯胺酸(0.47 g，4.0 mmol)於DMSO (30 mL)中之混合物保持在r.t.下，隨後將混合物在80℃及N ₂下攪拌16 h。向反應混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。隨後有機相用H ₂O (100 mL x 2)洗滌並且合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至30%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.9 g，56%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：330.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在-68℃下，將1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.8 g，5.3 mmol)於THF (50 mL)中之混合物添加至正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (0.37 g，5.8 mmol)且攪拌1小時，隨後將異丙氧基硼酸頻哪醇酯(1.3 g，6.9 mmol)添加至反應中並且溫熱至25℃且攪拌16 h。反應混合物用NH ₄Cl水溶液(30 mL)淬滅，隨後添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取，並且合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至25%)純化，以得到呈黃色固體之產物 4-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(400 mg，12%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：376.5 (M+H) ⁺。

步驟3： 將6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基三氟甲磺酸鹽(348 mg，756 µmol)添加至[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(51.4 mg，63.0 µmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(380 mg，630 µmol)及碳酸鈉(200 mg，1.89 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之混合物懸浮液中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在90℃下加熱16 h。向反應混合物中添加H ₂O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取，並且合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至25%)純化，以得到呈黃色固體之產物 1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(340 mg，92.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：560.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-甲基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(320 mg，551 µmol)、H ₂(1.11 mg，551 µmol)、Pd/C (500 mg，470 µmol，10 wt%)於MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH ₃ ^.H ₂O-IPA]；B%：45%-45%，min)進一步分離，以得到呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，25%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：472.2 (M+H) ⁺，並且獲得呈白色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，25%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：472.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 將(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，0.14 mmol)於THF (1 mL)及10% H ₂SO ₄(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。反應混合物在0℃下藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(10 mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，99 %產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：426.1 (M+H) ⁺。

步驟6： 將1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.11 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(83 mg，0.17 mmol)以及乙酸鈉(47 mg，0.57 mmol)及乙酸(14 mg，0.23 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(48 mg，0.23 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 100*30mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 12%-52%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(15.4 mg，18%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：738.3 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.95，實測值：[M+H] ⁺738.3。

HPLC ：在220 nm下96.133%純度。 ¹ HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 9.01 - 9.15 (m, 1 H) 8.17 (s, 0.404 H) 7.52 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 5 H) 6.72 (br d, J=6.68 Hz, 2 H) 6.54 - 6.65 (m, 3 H) 6.37 - 6.51 (m, 3 H) 4.99 - 5.10 (m, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 4.16 - 4.26 (m, 1 H) 3.57 (br d, J=8.94 Hz, 2 H) 3.29 (br d, J=3.46 Hz, 8 H) 2.85 - 3.05 (m, 4 H) 2.56 - 2.62 (m, 3 H) 2.30- 2.40 (m, 2 H) 2.21 (br d, J=7.15 Hz, 2 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=11.92 Hz, 2 H) 1.56 -1.68 (m, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.12 - 1.23 (m, 2 H) SFC ：滯留時間，3.030 min；面積，96.011 % ；實例204. (I-137) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 1-(4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，1當量，403 μmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O EtOH；自25%至25%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(60 mg，0.12 mmol，30%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：496.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(60 mg，1當量，0.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加BBr ₃(0.15 g，5當量，0.61 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加於DCM (3 mL)中之水(0.5 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物且隨後添加水(10 mL)。混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

步驟3： 將1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，137.75 µmol，1當量)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(54.28 mg，165.30 µmol，1.2當量)及NMM (13.93 mg，137.75 µmol，15.14 µL，1當量)之混合物添加於DCE (3 mL)中。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後將NaBH(OAc) ₃(72.99 mg，344.37 µmol，2.5當量)添加於混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 um；條件：水(FA)-CAN，B%：25%-55%，12 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(25 mg，32.09 µmol，23.29%產率，96%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：748.5 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₄FN ₅O ₄，計算值：747.42，實測值：[M+H] ⁺748.5

HPLC：在220 nm下95.5%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.28 - 8.45 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J=8.34 Hz), 7.07 - 7.12 (2 H, m), 6.63 - 6.67 (1 H, m), 6.58 - 6.62 (3 H, m), 6.54 (1 H, d, J=2.15 Hz), 6.45 (1 H, dd, J=8.34, 2.38 Hz), 5.10 (1 H, dd, J=13.29, 5.19 Hz), 4.46 (1 H, d, J=4.53 Hz), 4.40 (2 H, d, J=5.84 Hz), 3.66 - 3.74 (2 H, m), 3.40 (4 H, br d, J=4.65 Hz), 2.86 - 2.95 (2 H, m), 2.78 (2 H, br s), 2.71 - 2.76 (4 H, m), 2.69 (1 H, br s), 2.56 - 2.66 (1 H, m), 2.41 - 2.52 (3 H, m), 2.10 - 2.18 (1 H, m), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 1.89 (2 H, br d, J=13.47 Hz), 1.76 - 1.82 (2 H, m), 1.72 (2 H, br d, J=13.23 Hz), 1.56 - 1.65 (3 H, m), 1.32 - 1.40 (2 H, m), 1.25 (2 H, br d, J=12.52 Hz), 1.19 (2 H, br d, J=1.79 Hz), 1.02 - 1.10 (2 H, m), 0.80 (1 H, br d, J=11.32 Hz)。實例205. (I-136) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向4-溴-3-氟苯酚(2.00 g，1當量，10.5 mmol)及(溴甲基)苯(1.97 g，1.1當量，11.5 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(3.62 g，2.5當量，26.2 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。TLC顯示反應完成。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 1/0)上純化，以得到呈透明油狀物之4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(2.3 g，8.2 mmol，78%)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: ppm: 7.55 (t, J= 8.58 Hz, 1 H), 7.24 - 7.50 (m, 5 H), 7.11 (dd, J= 11.03, 2.44 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J= 8.82, 2.15 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H)。

步驟2： 將4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(2.30 g，1當量，8.18 mmol)、(E)-N'-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(3.10 g，1.1當量，9.00 mmol)、XPhos Pd G3 (346 mg，0.05當量，409 μmol)、2-甲基-2-丙醇酸鋰(1.96 g，2.28 mL，3當量，24.5 mmol)及PdCl ₂(dppf) (599 mg，0.1當量，818 μmol)於二噁烷(100 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用50 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 20/1)上純化，以得到呈黃色固體之4-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(2.8 g，7.8 mmol，95%)。 LC-MS (ESI+) m/z：360.9 (M+H ⁺)

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ: ppm 7.29 - 7.53 (m, 5 H), 7.21 (t, J= 8.58 Hz, 1 H), 6.85 - 6.99 (m, 2 H), 6.81 (d, J= 2.38 Hz, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 5.89 (t, J= 4.59 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.77 (t, J= 7.99 Hz, 2 H), 2.32 (td, J= 7.87, 4.77 Hz, 2 H)。

步驟3： 在N ₂氛圍下，向4-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(2.1 g，1當量，5.8 mmol)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.5 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。過濾之後，濃縮濾液。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 2/1)上純化，以得到呈黃色固體之3-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(1.0 g，3.7 mmol，63%)。

LC-MS (ESI+) m/z：271.2(M+H ⁺)。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 9.42 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 2.62 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 8.52, 2.68 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.58 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H)。

步驟4： 向3-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯酚(1.00 g，1當量，3.70 mmol)及TEA (1.12 g，1.55 mL，3當量，11.1 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Tf2O (1.25 g，750 μL，1.2當量，4.44 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL水來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用30 mL DCM (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用15 mL DCM (5 mL x 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至20/1)上純化，以得到呈無色油狀物之3-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯基三氟甲磺酸酯(0.80 g，2.0 mmol，54%)。 LC-MS (ESI+) m/z：403.6 (M+H ⁺)

步驟5： 將3-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯基三氟甲磺酸酯(800 mg，1當量，1.99 mmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(348 mg，1.1當量，2.19 mmol)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基) [2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (166 mg，0.1當量，199 μmol)及K ₂CO ₃(824 mg，3當量，5.96 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用30 mL EA (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EA = 9/1)上純化，以得到呈黃色油狀物之4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(700 mg，1.3 mmol，64%，75%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：412.1 (M+H ⁺)。

步驟6： 向4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(800 mg，1.0當量，1.94 mol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(373 mg，0.6當量，1.17 mol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL水來淬滅，隨後稀釋且用60 mL EA (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用60 mL EA (20 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(2-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(550 mg，1.12 mmol，57.7%，70%純度)。

LC-MS (ESI+) m/z：490.1 (M+H ⁺)。

步驟7： 將1-(4-(2-溴-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(550 mg，1當量，1.12 mmol)、環己-1-烯-1-基硼酸(155 mg，1.1當量，1.23 mmol)、Cs ₂CO ₃(1.10 g，3當量，3.36 mmol)及PdCl ₂(dppf) (82.1 mg，0.1當量，112 μmol)於水(2 mL)及二噁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 3/1)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(2-(環己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，0.67 mmol，60%，73%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：492.2(M+H ⁺)。

步驟8： 在N ₂氛圍下，向1-(4-(2-(環己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，814 μmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.2 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 Psi)及70 ℃下攪拌72小時。LCMS顯示反應完成。將粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自90%至100%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到1-(4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，403 μmol，49.6%)。LC-MS (ESI+) m/z：496.4(M+H ⁺)。

步驟9： 1-(4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，1當量，403 μmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自25%至25%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(60 mg，0.12 mmol，30%)。LC-MS (ESI+) m/z：496.4(M+H ⁺)。

步驟10： 向1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(60 mg，1當量，0.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加BBr ₃(0.15 g，57 μL，5當量，0.61 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，隨後在20℃下逐滴添加於DCM (3 mL)中之水(0.5 mL)，將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物且隨後添加水(10 mL)。混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：496.4(M+H ⁺)。

步驟11： 在20℃下，向1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，69 μmol)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(25 mg，1.1當量，76 μmol)於DCE (3 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基脫鹼膽酸嗎啉(7.0 mg，7.6 μL，1當量，69 μmol)直至pH = 7。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15 mg，10 μL，1當量，69 μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自20%至30%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(11.6 mg，15.5 μmol，23%)。 LCMS：對於C ₄₅H ₅₄FN ₅O ₄，計算值：747.72，實測值：[M+H] ⁺748.5

HPLC：在220 nm下95.74%純度。

¹ H NMR(400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 8.11 - 8.31 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H) ,7.08 - 7.23 (m, 2 H), 6.62 - 6.69 (m, 2 H), 6.61 (d, J=2.74 Hz, 2 H), 6.54 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 6.42 - 6.48 (m, 1 H), 5.11 (dd, J=13.29, 4.95 Hz, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 3 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 3.46 - 3.66 (m, 4 H), 3.17 (d, J=2.50 Hz, 4 H), 2.89 - 2.96 (m, 2 H) 2.87 (s, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 4 H), 2.41 - 2.52 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.02 - 2.07 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 1.89 (d, J=13.47 Hz, 2 H), 1.79 (dd, J=12.22, 6.85 Hz, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 2 H), 1.56 - 1.66 (m, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.23 - 1.30 (m, 2 H), 1.13 - 1.22 (m, 2 H), 1.01 - 1.09 (m, 2 H), 0.75 - 0.88 (m, 1 H)。實例206. (I-110) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-6-醇(130 mg，240.03 umol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(4 mL，10%純度)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需MS。用NaHCO ₃水溶液將反應調整至pH=7，隨後殘餘物用40 mL H ₂O稀釋且用100 mL EtOAc (50 mL*2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。獲得呈黃色油狀物之化合物1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(85 mg，171.53 umol，71.46%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：514.3 (M+H ₂O) ⁺。 步驟2： 向1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，171.53 umol，1當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(85.86 mg，171.53 umol，1當量，p-TSA)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(42.21 mg，514.60 umol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(72.71 mg，343.07 umol，2當量)及乙酸(30.90 mg，514.60 umol，29.43 uL，3當量)。將混合物在25℃下攪拌隔夜。LCMS顯示偵測到所需MS。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用100 mL DCM (50 mL * 2)萃取。合併的有機層用40 mL鹽水(20 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-48%，7min)純化。獲得呈白色固體之化合物C ₄₆H ₄₈O ₅N ₅F ₃(87 mg，107.69 umol，62.78%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：808.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下100%純度。 SFC ：Rt：2.347 min；面積，87.568%； ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.91 - 11.00 (m, 1 H) 9.06 - 9.23 (m, 1 H) 8.18 - 8.30 (m, 0.400 H) 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 2 H) 6.59 - 6.62 (m, 1 H) 6.53 - 6.57 (m, 2 H) 6.47 - 6.51 (m, 1 H) 6.19 - 6.25 (m, 2 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 3.52 (br d, J=7.53 Hz, 3 H) 3.28 (br s, 6 H) 2.86 - 3.01 (m, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 4 H) 2.16 - 2.23 (m, 2 H) 2.11 (br d, J=6.27 Hz, 2 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 5 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H)。立體化學為任意指定的實例207. (I-109) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將碳酸鈉(232 mg，3當量，2.19 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(59.6 mg，0.1當量，72.9 µmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(252 mg，1.2當量，875 μmol)、1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，729 μmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示54.862%所需MS。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到白色固體。對白色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(398 mg，632.04 µmol，99.5%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：605.0 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-[4-[6-苄氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，635.22 umol，1當量)、Pd/C (540.80 mg，508.17 umol，10%純度，0.8當量)於THF (5mL)及MeOH (5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。將懸浮液除氣且用氫氣(1.08 mg，1當量，534 µmol)吹掃10 min。將混合物在15 psi H ₂(1.08 mg，1當量，534 µmol)及50℃下攪拌12小時。LCMS顯示84.236%所需MS。過濾反應且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件；或中性條件；或鹼性條件)進一步分離，以得到呈白色油狀物之所需1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-6-醇(400 mg，508.17umol，80%產率，純度95%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：542.1 (M+H)+。

步驟3： 540.8 mg之1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-6-醇藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL ODH(250mm*30mm，5um)；移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：35%-35%，45min)進一步分離，以得到呈白色油狀物之所需(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-6-醇(70 mg，129.25 mmol，20.35%產率)及呈白色油狀物之所需(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-6-醇(120 mg，221.57 mmol，34.88%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：542.1 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-6-醇(112.00 mg，206.79 umol，1當量)於THF (4 mL) 中之溶液中添加H ₂SO ₄(4 mL，10%純度)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=7，隨後殘餘物用40 mL H ₂O稀釋且用100 mL EtOAc (50 mL * 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。獲得呈黃色油狀物之化合物1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(95 mg，191.71 umol，92.71%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：514.3 (M+H ₂O) ⁺。

步驟5： 向1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(95.00 mg，191.71 umol，1當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(95.97 mg，191.71 umol，1當量，p-TSA)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(47.18 mg，575.14 umol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(81.26 mg，383.43 umol，2當量)及乙酸(158.81 mg，575.14 umol，151.25 uL，3當量)。將混合物在25℃下攪拌隔夜。LCMS顯示偵測到所需MS。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用DCM (50 mL * 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-48%，7min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(92 mg，113.88 umol，59.40%產率)。 LCMS(ESI+) m/z：808.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下100%純度。

SFC：Rt：2.321 min；面積，82.355%；方法：Ic_MeOH_DEA_MeCN_50_1ML_10MIN_10CM。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.92 -10.99 (m, 1 H) 9.06 - 9.21 (m, 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 3 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 6.63 - 6.71 (m, 2 H) 6.59 - 6.61 (m, 1 H) 6.53 - 6.57 (m, 2 H) 6.47 - 6.51 (m, 1 H) 6.15 - 6.27 (m, 2 H) 4.98 - 5.11 (m, 1 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 4.08 - 4.25 (m, 2 H) 3.47 - 3.57 (m, 4 H) 3.29 (br s, 5 H) 2.83 - 3.06 (m, 4 H) 2.31 - 2.42 (m, 3 H) 2.13 - 2.23 (m, 3 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.59 - 1.80 (m, 5 H) 1.07 - 1.23 (m, 2 H)。立體化學為任意指定的實例208. (I-130) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(I-131) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1.8 mmol，1當量)及(4-羥基苯基)硼酸(377.19 mg，2.73 mmol，1.5當量)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(133.40 mg，182.31 μmol，0.1當量)及Na ₂CO ₃(386.46 mg，3.65 mmol，2當量)。將混合物在100℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(自純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，R _f= 0.21)純化，以得到呈棕色固體之4-[6-苄氧基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3,4-二氫萘-2-基]苯酚(960 mg，1.67 mmol，91.87%產率，98%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z562.4 [M+H] ⁺。

¹ H NMR(500MHz, CDCl3) δ= 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 3H), 6.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.70 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 5H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.92 (br t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.65 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.87 (br d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H)。

步驟2： 向4-[6-苄氧基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3,4-二氫萘-2-基]苯酚(800 mg，1.40 mmol，98%純度，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (800 mg，10%純度)。將混合物在25℃下攪拌5 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O MEOH]；B%：45^%-45%，45 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(1 S,2 R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4-羥基苯基)四氫萘-6-醇(240 mg，486.48 μmol，44.14%產率，96%純度)及呈白色固體之 (1 R,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4-羥基苯基)四氫萘-6-醇(290 mg，606.21 μmol，55.0%產率，99%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z474.3 [M+H] ⁺ (1 S,2 R)-1-[4-[4-( 二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4-羥基苯基)四氫萘-6-醇之 ¹H NMR： (400MHz, CDCl ₃) δ= 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71-6.54 (m, 8H), 6.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 5H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.84 (br d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H), 1.49 (br s, 2H) (1 R,2 S)-1-[4-[4-( 二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4-羥基苯基)四氫萘-6-醇之 ¹H NMR： (400MHz, CDCl ₃) δ= 6.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.72-6.56 (m, 8H), 6.32 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.57 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.83 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.51-1.37 (m, 2H)

步驟3： 向(1 S,2 R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4-羥基苯基)四氫萘-6-醇(100 mg，202.7 μmol，96%純度，1當量)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，33.32當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水(30 mL)來淬滅，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，187.12 μmol，92.3%產率，N/A純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z428.3 [M+H] ⁺。

步驟4： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，187.12 μmol，N/A純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(103.03 mg，205.83 μmol，1.1 當量，TsOH)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(118.98 mg，561.36 μmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：43%-63%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(65.4 mg，86.34 μmol，46.14%產率，97.684%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z725.5 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C45H49N5O5，計算值：739.37，實測值：[M+H] ⁺740.5。

HPLC：在220 nm下97.684%純度。 ¹ H NMR(400MHz, CD ₃OD) δ= 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.71-6.58 (m, 6H), 6.57-6.48 (m, 3H), 6.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.12 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 6H), 2.46 (dq, J= 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.14 (ddd, J= 2.7, 5.2, 7.6 Hz, 2H), 1.87 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.70 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H)

步驟5： 向(1 R,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4-羥基苯基)四氫萘-6-醇(100 mg，209.04 μmol，99%純度，1當量)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，32.31當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水(30 mL)來淬滅，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，187.12 μmol，89.5%產率，N/A純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z428.3 [M+H] ⁺。

步驟6： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80.00 mg，187.12 μmol，N/A純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(103.03 mg，205.83 μmol，1.1 當量，TsOH)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(118.98 mg，561.36 umol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。過濾殘餘物且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：43%-63%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(61.6 mg，83.07 μmol，44.39%產率，99.779%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z740.5 [M+H] ⁺。

HPLC：在220 nm下99.779%純度。

¹ H NMR(400MHz, CD ₃OD) δ= 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.70-6.59 (m, 6H), 6.57-6.49 (m, 3H), 6.34 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.53 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.23 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 6H), 2.46 (dq, J= 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.87 (br d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.70 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 1H)。實例209. (I-127) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(3羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向((5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，1當量，0.19 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加硫酸(0.19 g，3 mL，10% Wt，1當量，0.19 mmol)。將混合物在70℃下攪拌6小時。LCMS顯示77.035%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=7，隨後添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(100 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(3-羥基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.17 mmol)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H ₂O) ⁺

步驟2： 向1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(3-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(80 mg，187.12 umol，1當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(93.67 mg，187.12 umol，1當量，p-TSA)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(46.05 mg，561.36 umol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(79.32 mg，374.24 umol，2當量)及乙酸(33.71 mg，561.36 umol，32.1uL，3當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用15 mL H ₂O稀釋且用DCM (50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水(25 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75*40mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-37%，7min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-(3-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(28 mg，37.84 umol，20.22%產率)。 LC-MS(ESI+) m/z：740.5 (M+H)+

HPLC：在220 nm下97.915%純度。

SFCRt：2.605 min；面積，76.253%；方法：ID_MeOH_DEA_MeCN_50_1ML_10MIN_10CM。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.92 - 10.96 (m, 1 H) 8.92 - 9.16 (m, 1 H) 8.16 - 8.21 (m, 0.777 H) 7.45 - 7.58 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 6.88 - 6.99 (m, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 6.45 - 6.60 (m, 5 H) 6.30 - 6.37 (m, 1 H) 6.20 - 6.28 (m, 3 H) 5.00 - 5.09 (m, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.17 - 4.25 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.29 (br d, J=3.93 Hz, 6 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 3 H) 2.66 - 2.71 (m, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.17 - 2.24 (m, 2 H) 1.92 - 2.09 (m, 2 H) 1.58 - 1.81 (m, 4 H) 1.09 - 1.24 (m, 2 H) 實例210. (I-126) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(3羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將碳酸鈉(232 mg，3當量，2.19 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(59.6 mg，0.1當量，72.9 µmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(193 mg，1.2當量，875 µmol)、1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，729 μmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示38.6%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黑色固體。對黑色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 100% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之3-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)苯酚(300 mg，509 µmol，69.8%，95.323%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：562.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂氛圍下，向3-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)苯酚(300 mg，1當量，534 µmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10% Wt，0.528當量，282 µmol)。將懸浮液除氣且用氫氣(1.08 mg，1當量，534 µmol)吹掃10 min。將混合物在15 Psi氫氣(1.08 mg，1當量，534 µmol)及50℃下攪拌16小時。LCMS顯示90%所需MS。過濾反應且濃縮。殘餘物藉由HPLC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃HO ₂ETOH；B%：40%-40%，min)進一步分離，以得到呈黃色固體之所需5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(220 mg，465 µmol，87.0%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 220 mg之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃.H ₂O ETOH；B%：40%-40%，80 ml/min)進一步分離，以得到呈黃色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(70 mg，0.15 mmol)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.3 (M+H) ⁺，及呈黃色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，0.19 mmol)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 向((5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(3-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(70 mg，1當量，0.15 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加硫酸(0.14 g，3 mL，10% Wt，1當量，0.15 mmol)。將混合物在70℃下攪拌6小時。LCMS顯示91.9%所需MS。用NaHCO ₃將反應調整至pH=~7，隨後添加50 mL水，且混合物用DCM (100 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。將黃色油狀物真空濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(3-羥基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(65 mg，0.15 mmol，100%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：405.2 (M+H) ⁺

步驟5： 向1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(3-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(70 mg，163.73 umol，1當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81.96 mg，163.73 umol，1當量，p-TSA)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(40.29 mg，491.19 umol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(69.40 mg，327.46 umol，2當量)及乙酸(29.50 mg，491.19 umol，28.09 uL，3當量)。將混合物在25℃下攪拌隔夜。LCMS顯示偵測到所需MS。反應混合物用20 mL H ₂O稀釋且用DCM (50 mL * 2)萃取。合併的有機層用40 mL鹽水(20 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75*40mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，7min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-(3-羥基苯基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，94.61 umol，57.78%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：740.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.082%純度。

SFC：Rt：2.639 min；面積，71.130%；方法：ID_MeOH_DEA_MeCN_50_1ML_10MIN_10CM。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.92 - 10.97 (m, 1 H) 8.99 - 9.15 (m, 1 H) 8.19 - 8.25 (m, 0.366 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 6.45 - 6.60 (m, 5 H) 6.31 - 6.36 (m, 1 H) 6.20 - 6.28 (m, 3 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.16 - 4.26 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 2 H) 3.29 (br d, J=3.46 Hz, 6 H) 3.21 (br s, 2 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 2.65 - 2.71 (m, 1 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.30 - 2.39 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 1.91 - 2.10 (m, 2 H) 1.59 - 1.83 (m, 4 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H)。實例211. (I-121) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6R)-6-(環戊基甲基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，0.14 mmol)於THF (1 mL)及10% H ₂SO ₄(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。在0℃下反應混合物藉由添加10 mL NaHCO ₃淬滅，隨後用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2R)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，100%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：436.2 (M+18) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1R,2R)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，0.14 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.10 g，0.22 mmol)以及乙酸鈉(59 mg，0.72 mmol)及乙酸(17 mg，0.29 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(61 mg，0.29 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-60%，10 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46.2 mg，44%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：730.3 (M+H) +。

LCMS ：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₄，計算值：729.97，實測值：[M+H] ⁺730.3。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 4H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.30 (br d, J=3.7 Hz, 6H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.60 (br d, J=11.1 Hz, 5H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (br d, J=11.8 Hz, 3H), 1.70 (br d, J=5.6 Hz, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 5H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 0.99 (br s, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 1H) SFC ：滯留時間，2.873 min；面積，77.429% ；實例212. (I-120) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2,2,6,6-四甲基哌啶(1.27 g，1.52 mL，8.96 mmol)之混合物溶於THF (20 mL)中且在N ₂氛圍下冷卻至-30℃。逐滴添加正丁基鋰(574 mg，3.58 mL，8.96 mmol)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。其次，將反應冷卻至-78℃，且逐滴添加雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲烷(2 g，7.46 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。攪拌30 min之後，在-78℃下逐滴添加環戊酮(753 mg，8.96 mmol)於THF (13 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢溫熱至25℃且攪拌12 h。反應藉由飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅，隨後攪拌0.5 h。添加水(100 mL)，之後混合物用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀物，其無需純化即用於下一步驟。

步驟2： 在r.t.下，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物(52.1 mg，63.8 µmol)添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(350 mg，638 µmol)、2-(亞環戊基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(700 mg，3.36 mmol)及碳酸鉀(265 mg，112 µL，1.91 mmol)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16 h。向混合物中添加H ₂O (100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(亞環戊基甲基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(350 mg，94.4%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：550.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(亞環戊基甲基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(330 mg，568 µmol)、氫氣(1.15 mg，568 µmol)、Pd/C(330 mg，10% Wt，310 µmol)於MeOH (5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。將混合物真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)。收集純級分且真空濃縮至乾以得到白色固體。白色固體藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3H2O(ETOH)]；B% 30%-30%)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之1-(4-((1R,2R)-6-(苄氧基)-2-(環戊基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(65 mg，21%產率)及1-(4-((1S,2S)-6-(苄氧基)-2-(環戊基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(65 mg，21%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 將(5S,6S)-6-(環戊基甲基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(65 mg，0.14 mmol)於THF (1 mL)及10% H ₂SO ₄(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。用NaHCO ₃水溶液(5 mL)將反應調整至pH=~8。隨後向混合物中添加水(15 mL)且用乙酸乙酯(20 × 2 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之 1-(4-((1S,2S)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.1 (M+H) ⁺。

步驟5： 將1-(4-((1S,2S)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60 mg，0.14 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(0.10 g，0.21 mmol)以及乙酸鈉(57 mg，0.70 mmol)及乙酸(17 mg，0.28 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(59 mg，0.28 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 20%-60%，8min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-(環戊基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48.4 mg，47 %產率)。LC-MS (ESI+) m/z：730.2 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₄，計算值：729.97，實測值：[M+H] + 730.2。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.77 (s, 4H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.61 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 6H), 2.98 - 2.69 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.25 (br s, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (br d, J=12.5 Hz, 3H), 1.70 (br d, J=5.0 Hz, 3H), 1.56 (br s, 3H), 1.48 (br dd, J=4.4, 7.3 Hz, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 0.99 (br s, 2H), 0.85 - 0.77 (m, 1H) SFC ：滯留時間，2.612 min；面積，79.202 % ；實例213. (I-129) (R)-3-(5-(4-((1-(4- ((1S,2S)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(400 mg，1當量，944 µmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自35%至35%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，307 µmol，32.5%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：424.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，1當量，307 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (105 mg，70.9 µL，3當量，921 µmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：378.2(M+H)+

步驟3： 在20℃下，向1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，265 µmol)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(113 mg，1.3當量，344 µmol)於DCE (10 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(26.8 mg，1當量，265 µmol)直至pH=8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌30 min，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(140 mg，2.5當量，662 µmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自20%至30%，梯度時間(min)：12，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.3 mg，13 µmol，5.1%)。 LC-MS(ESI+) m/z：690.3(M+H)+

¹ H NMR(500 MHz, 甲醇-d4) δ: ppm 8.26 - 8.41 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 6.91 - 6.94 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 6.66 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.32, 2.67 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 2 H), 4.12 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.62 (br d, J=11.90 Hz, 2 H), 3.44 (br s, 4 H), 2.88 - 2.96 (m, 2 H), 2.83 (br s, 4 H), 2.74 - 2.78 (m, 1 H), 2.67 (br t, J=11.98 Hz, 2 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H), 2.46 (dd, J=13.28, 4.58 Hz, 1 H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 (br d, J=12.36 Hz, 2 H), 1.79 (br d, J=12.21 Hz, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.32 - 1.41 (m, 3 H), 1.08 (d, J=6.56 Hz, 3 H), 0.64 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。實例214. (I-128) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.4 g，0.4 mL，1.3當量，2 mmol)、1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1當量，2 mmol)、Na ₂CO ₃(0.6 g，3當量，5 mmol)及dppf (0.1 g，0.1當量，0.2 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌8小時。在20℃下反應混合物藉由添加10 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用30 mL EA (10 mL * 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至3/2)上純化，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(0.6 g，1 mmol，60%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：510.3 (M+H) ⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.28 - 7.47 (m, 5 H), 6.84 - 7.00 (m, 5 H), 6.82 - 6.84 (m, 1 H), 6.68 (dd, J=8.52, 2.56 Hz, 1 H), 6.39 - 6.53 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.59 - 4.78 (m, 2 H), 4.10 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 3.71 (br d, J=12.04 Hz, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 2.71 - 2.82 (m, 2 H), 2.60 (br t, J=11.50 Hz, 2 H), 2.31 - 2.48 (m, 2 H), 1.70 - 1.77 (m, 3 H), 1.56 (s, 2 H), 1.37 - 1.41 (m, 1 H), 1.15 - 1.23 (m, 2 H)。

步驟2： 在N ₂氛圍下，向1-(4-(6-(苄氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1當量，1.18 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.5 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在20℃及H ₂(1 atm.)下攪拌12小時。過濾混合物且濃縮濾液。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1)上純化，以得到呈黃色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(400 mg，944 µmol，80.2%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：424.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(400 mg，1當量，944 µmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH3H2O ETOH；自35%至35%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，307 µmol，32.5%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：424.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(140 mg，1當量，331 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (113 mg，76.4 µL，3當量，992 µmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。 LC-MS (ESI+) m/z：378.2(M+H)+

步驟5： 在20℃下，向1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，265 µmol)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(113 mg，1.3當量，344 µmol)於DCE (5 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(26.8 mg，1當量，265 µmol)直至pH=8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(140 mg，2.5當量，662 µmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自35%至65%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70.5 mg，102 µmol，38.6%)。 LC-MS (ESI+) m/z：690.3(M+H)+

¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ: ppm: 8.34 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 6.68 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=8.32, 2.52 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J=13.35, 5.11 Hz, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 2 H), 4.14 (d, J=3.81 Hz, 1 H), 3.63 (br d, J=11.44 Hz, 2 H), 3.46 (br s, 4 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 2.83 - 2.88 (m, 4 H), 2.76 - 2.81 (m, 1 H), 2.69 (br t, J=12.13 Hz, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.48 (dd, J=13.20, 4.65 Hz, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.92 (br d, J=12.97 Hz, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 1.57 - 1.68 (m, 2 H), 1.36 - 1.46 (m, 3 H), 1.09 (d, J=6.56 Hz, 3 H), 0.66 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。實例215. (I-112) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，95 µmol)於THF (1 mL)及10% H ₂SO ₄(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。在0℃下反應混合物藉由添加20 mL NaHCO ₃淬滅，隨後用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，98%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：364.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，93 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(68 mg，0.14 mmol)以及乙酸鈉(38 mg，0.46 mmol)及乙酸(11 mg，0.19 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(39 mg，0.19 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 10%-50%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(31.3 mg，50%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：676.2 (M+H) +。

LCMS ：對於C ₄₁H ₄₉N ₅O ₄，計算值：675.87，實測值：[M+H] ⁺676.2。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.77 (s, 4H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.93 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 3.59 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.29 (br s, 5H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.59 (br d, J=10.4 Hz, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.77 (td, J=7.3, 14.3 Hz, 1H)

SFC：滯留時間，2.691 min；面積，93.989%；立體化學為任意指定的。實例216. (I-111) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物(74.44 mg，91.15 µmol)之混合物添加至1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，911.5 µmol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(168.5 mg，186 µL，1.094 mmol)及K ₂CO ₃(377.9 mg，2.735 mmol)於二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16 h。將反應混合物添加至100 mL H ₂O中且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至30%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-(4-(6-(苄氧基)-2-乙烯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(230 mg，36.3%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：496.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-乙烯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(230 mg，331 µmol)、氫氣(669 µg，331 µmol)、Pd/C (230 mg，10% Wt，216 µmol)於MeOH (5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3H2O-MEOH]；B%：60%-60%，min)進一步分離，以得到呈白色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，27%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：410.1 (M+H) ⁺，並且獲得呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，29%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：410.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，89 µmol)於THF (1 mL)及10% H ₂SO ₄(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌1 h。在0℃下反應混合物藉由添加20 mL NaHCO ₃淬滅，隨後用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，100 %產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：364.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1R,2S)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(35 mg，89 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽(65 mg，0.13 mmol)以及乙酸鈉(37 mg，0.45 mmol)及乙酸(11 mg，10 µL，0.18 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在25℃下保持1 h，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg，0.18 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16 h。向混合物中添加H ₂O (20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：O-Welch Xtimate C18 150*30mm* 5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 15%-55%，8 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-乙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30.6 mg，51%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：676.2 (M+H) ⁺。 LCMS：對於C ₄₁H ₄₉N ₅O ₄，計算值：675.87，實測值：[M+H] + 676.2。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.77 (s, 4H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.60 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.29 (br s, 5H), 2.96 - 2.73 (m, 3H), 2.59 (br d, J=12.2 Hz, 5H), 2.38 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.22 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.49 (dt, J=6.2, 12.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.78 (qd, J=6.9, 13.7 Hz, 1H) SFC：滯留時間，2.656 min；面積，93.493%；立體化學為任意指定的實例217. (I-124) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-125) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.0 g，1.82 mmol，1 當量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(457.73 mg，1.82 mmol，509.72 uL，50%純度，1 當量)、Pd(dppf)Cl ₂(133.40 mg，182.31 umol，0.1 當量)及K ₂CO ₃(503.93 mg，3.65 mmol，2 當量)於二噁烷(15 mL)及H ₂O (4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物倒入水(20 mL)中。水相用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化。獲得呈油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，930.44 umol，51.04%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：484.3 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(280 mg，578.94 umol，1當量)及Pd/C (123.22 mg，115.79 umol，10%純度，0.2當量)於MeOH (3 mL)中之混合物除氣且用H2吹掃3次，隨後將混合物在25℃及H2氛圍下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇。隨後獲得呈白色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg，505.65 umol，87.34%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：396.2 (M+H)+。

步驟3： 5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(500 mg)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)，條件：0.1% NH ₃H ₂O EtOH，開始B 55%，結束B 55%)，0.1% NH ₃H ₂O EtOH)分離，得到(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg)、(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg )。

LC-MS (ESI+) m/z：396.0(M+H)+。

步驟4： 1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛：向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，252.82 umol，1 當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (28.83 mg，252.82 umol，18.72 uL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈油狀物之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，200.31 umol，79.23%產率)。

1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛：向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(150 mg，379.24 umol，1 當量)於DCM (8 mL) (150 mg，379.24 umol，1 當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (43.24 mg，379.24 umol，28.08 uL，1 當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈油狀物之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，286.15 umol，75.45%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：368.2(M+H)+。

步驟5： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(126.68 mg，362.50 umol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(119.03 mg，362.50 umol，1當量)於MeOH (2 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加NMM (3.67 mg，36.25 umol，3.99 uL，0.1當量)及C6H10BO6Na (153.66 mg，724.99 umol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，75.55 umol，20.84%產率)。LC-MS (ESI+) m/z：662.5(M+H) +。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m,1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.60 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.44 (br s, 4H), 2.91 - 2.75 (m, 8H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m,1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.88 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.35 (br s, 2H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

步驟6： 向1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(180 mg，515.07 umol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(169.13 mg，515.07 umol，1當量)於DCE (3 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加NMM (5.21 mg，51.51 umol，5.66 uL，0.1當量)及C6H10BO6Na (218.33 mg，1.03 mmol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(34 mg，51.37 umol，9.97%產率)。

LC-MS (ESI+) m/z：662.5(M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.43 - 8.34 (m, 1H), 7.65 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 6.67 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H),6.47 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.62 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.43 (br s, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 8H), 2.72 - 2.65(m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 0.77 (br d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例218. (I-103) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(59 mg，1當量，0.15 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硫酸(15 mg，10 mL，1當量，0.15 mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時。LCMS顯示97.08%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL EtOAc淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之(S)-1-(4-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.21 mmol，130%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：354.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 將(S)-1-(4-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，1當量，0.21 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(69 mg，1當量，0.21 mmol)及乙酸鈉(86 mg，5當量，1.0 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(38 mg，3當量，0.63 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(88 mg，2當量，0.42 mmol)添加至混合物中，且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示86.85%所需MS。濃縮反應，以得到呈淺黃色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。淺黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (100%)及B (0%)，結束時：A：(60%)及B (40%)，梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。LCMS顯示100%所需MS。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((S)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28.3 mg，43.7 µmol，21%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：648.2 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₃₉H ₄₅N ₅O ₄，計算值：647.35，實測值：[M+H] ⁺648.2。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.99 - 10.88 (m, 1H), 9.16 - 8.97 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 0.481H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 4H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 5.15 - 4.97 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 6H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 4H), 2.39 (br s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.56 (m, 7H), 1.29 - 1.19 (m, 2H) SFC：滯留時間，2.759 min；面積，92.821%；立體化學為任意指定的實例219. (I-102) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，852 µmol)、Pd/C (453 mg，5當量，4.26 mmol)於MeOH (6 mL)及THF (6 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍(15 psi)下攪拌16小時。LCMS顯示78%所需的。TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，UV，R _f=0.5)顯示觀測到一個主要新斑點。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到藍色固體。對藍色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0–100% EtOAc)。LCMS顯示83%所需的。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(275 mg，0.60 mmol，70%，83%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：382.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 白色固體藉由SFC純化。管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；條件：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；開始時：A (55%)及B (45%)；結束時：A: (55%)及B (45%)；流速(ml/min) 80。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(57 mg，0.14 mmol，19%，91.19%純度)及呈無色油狀物之(S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(59 mg，0.14 mmol，20%，91.52%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：382.1 (M+H) ⁺。

步驟3： 向(R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(52 mg，1當量，0.14 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加10%硫酸(13 mg，15 mL，1當量，0.14 mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時。LCMS顯示97.88%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH=8-9。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL EtOAc淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之(R)-1-(4-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(49 mg，0.14 mmol，100%，97.87%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：354.2 (M+H) ⁺

步驟4： 將(R)-1-(4-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(49 mg，1當量，0.15 mmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48 mg，1當量，0.15 mmol)及乙酸鈉(60 mg，5當量，0.73 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，pH=8，隨後於乙酸(26 mg，25 µL，3當量，0.44 mmol)中在20℃下保持1小時，pH=6，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(62 mg，2當量，0.29 mmol)添加至混合物中，且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示83.9%所需MS。濃縮反應，以得到呈淺黃色油狀物之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。淺黃色油狀物藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：O-Welch C18 150*30mm* 5um；A：水(FA)；B：CAN；開始時：A (100%)及B (0%)；結束時：A：(60%)及B (40%)；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 30。LCMS顯示98.30%所需MS。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21.7 mg，33.5 µmol，23%，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：648.2 (M+H) ⁺。

HPLC ：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.98 - 10.91 (m, 1H), 9.08 - 9.00 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 8H), 2.33 (br s, 4H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.80 (br d, J= 11.2 Hz, 7H), 1.26 - 1.18 (m, 2H) SFC：滯留時間，2.354 min；面積，93.433%；立體化學為任意指定的實例220. (I-119) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 1-(4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1當量，1.17 mmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自25%至25%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(240 mg，467 µmol，40.0%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：514.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，1當量，389 µmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr ₃(488 mg，184 μL，5當量，1.95 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，隨後在20℃下逐滴添加於DCM (10 mL)中之水(1 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌30 min。濃縮混合物且隨後添加水(20 mL)。混合物用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：454.2 (M+H)+。

步驟3： 在20℃下，向1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-甲醛(80.0 mg，1當量，176 µmol)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81.1 mg，1.4當量，247 µmol)於DCE (10 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(17.8 mg，1當量，176 µmol)直至pH=8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌30 min，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93.5 mg，2.5當量，441 µmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。粗物質一起藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um，水(FA)-ACN作為移動相，自40%至70%，梯度時間(min)：15，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(53.6 mg，70.0 µmol，39.7%)。

LC-MS (ESI+) m/z：766.3(M+H)+。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.95 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.45 (br d, J=2.03 Hz, 2 H), 6.40 (dd, J=8.23, 2.38 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J=13.23, 5.01 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 2 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 3.72 (br d, J=11.56 Hz, 2 H), 3.51 (br s, 4 H), 2.99 - 3.30 (m, 4 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 2.65 - 2.79 (m, 3 H), 2.65 - 2.65 (m, 1 H), 2.59 (br d, J=16.81 Hz, 2 H), 2.37 (br dd, J=13.05, 4.47 Hz, 1 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.69 - 1.89 (m, 6 H), 1.66 (br d, J=10.01 Hz, 1 H), 1.55 (br d, J=6.79 Hz, 3 H), 1.19 - 1.26 (m, 2 H), 1.05 - 1.19 (m, 4 H), 0.92 - 1.04 (m, 2 H), 0.75 - 0.89 (m, 1 H)。實例221. (I-118) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向4-溴-3,5-二氟苯酚(10 g，1當量，48 mmol)及K ₂CO ₃(20 g，3當量，0.14 mol)於MECN (120 mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(9.0 g，1.1當量，53 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。TLC ( PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.8)顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加60 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用150 mL EA (50 mL * 3)萃取。合併的有機層用60 mL EA (20 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至1/0，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.8)上純化，以得到呈透明油狀物之5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯(12 g，40 mmol，84%)。

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: ppm 7.23 - 7.53 (m, 5 H), 6.70 - 6.81 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H)。

步驟2： 將5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯(5.00 g，1當量，16.7 mmol)、(E)-N'-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(6.91 g，1.2當量，20.1 mmol)、XPhos Pd G3 (707 mg，0.05當量，836 µmol)、PdCl ₂(dppf)加合物(683 mg，0.05當量，836 µmol)及2-甲基-2-丙醇酸鋰(3.35 g，3.89 mL，2.5當量，41.8 mmol)於二噁烷(300 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加100 mL EA來淬滅，隨後用100 mL水稀釋且用300 mL EA (100 mL * 3)萃取。合併的有機層用150 mL EA (50 mL * 3)洗滌，經Na2So4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至1/0，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.8)上純化，以得到呈黃色固體之4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苄基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(5.0 g，13 mmol，79%)。 LC-MS (ESI+) m/z：379.2(M+H)+

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 6.82 (d, J=2.59 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=8.47, 2.67 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 5.94 (t, J=4.58 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.80 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H)。

步驟3： 向4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(3.2 g，1當量，8.5 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(3.0 g，1.1當量，9.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL水來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL DCM (30 mL* 3)萃取。合併的有機層用30 mL DCM (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至20/1)上純化，以得到呈黃色固體之4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-3-溴-7-甲氧基-1,2-二氫萘(2.6 g，5.8 mmol，69%)。

LC-MS (ESI+) m/z：457.1(M+H)+。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 6.95 (d, J=9.42 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=2.62 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.52, 2.68 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H)。

步驟4： 將4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-3-溴-7-甲氧基-1,2-二氫萘(3.6 g，1當量，7.9 mmol)、環己-1-烯-1-基硼酸(1.1 g，1.1當量，8.7 mmol)、PdCl ₂(dppf) (0.58 g，0.1當量，0.79 mmol)及碳酸鈉(2.5 g，3當量，24 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌8小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL * 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na2So4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至1/0)上純化，以得到呈黃色固體之4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(3.2 g，7.0 mmol，89%)。 LC-MS (ESI+) m/z：459.2(M+H)+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.41 (t, J=7.21 Hz, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.75 - 6.88 (m, 3 H), 6.63 (dd, J=8.46, 2.62 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 5.24 (br s, 1 H), 5.11 - 5.12 (m, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.79 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 2.39 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 1.91 (br s, 2 H), 1.76 (br d, J=3.58 Hz, 2 H), 1.44 - 1.50 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H)。

步驟5： 在N ₂氛圍下，向4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1,2-二氫萘(4.0 g，1當量，8.7 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，2 g)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 Psi)及50℃下攪拌24小時。LCMS顯示反應完成。過濾之後，濃縮濾液得到粗產物。將粗物質一起藉由製備型HPLC (Boston Uni C18 40*150*5um，水(FA)-ACN作為移動相，自70%至100%，梯度時間(min)：10，流速(ml/min)：60)純化，以得到呈白色固體之4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯酚(750 mg，2.01 mmol，23%)。 LC-MS (ESI+) m/z：373.3(M+H)+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.96 - 10.39 (m, 1 H), 6.29 - 6.74 (m, 5 H), 4.09 - 4.45 (m, 1 H), 2.68 - 2.95 (m, 2 H), 1.47 - 1.92 (m, 7 H), 0.76 - 1.23 (m, 7 H)。

步驟6： 向4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯酚(720 mg，1當量，1.93 mmol)及TEA (587 mg，808 µL，3當量，5.80 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酸酐(818 mg，1.5當量，2.90 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL水來淬滅，隨後用10 mL水稀釋且用30 mL DCM (10 mL * 3)萃取。合併的有機層用15 mL DCM (5 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至40/1)上純化，以得到呈無色油狀物之4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯(460 mg，912 µmol，47.2%)。 LC-MS (ESI+) m/z：505.2(M+H)+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.08 - 7.90 (m, 2 H), 6.49 - 6.80 (m, 3 H), 4.56 (d, J=5.84 Hz, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 3 H), 2.75 - 2.98 (m, 2 H), 1.48 - 1.97 (m, 7 H), 0.81 - 1.14 (m, 7 H), -2.64 - -2.62 (m, 1 H)。

步驟7： 將4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯(460 mg，1當量，912 µmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(218 mg，1.5當量，1.37 mmol)、碳酸鉀(378 mg，3當量，2.74 mmol)及(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-二苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-二苯基)]甲磺酸鈀(II) (153 mg，0.2當量，182 µmol)之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加10 Ml EA來淬滅，隨後用30 Ml水稀釋且用30 Ml EA (10 Ml * 3)萃取。合併的有機層用30 Ml EA (10 Ml * 3)洗滌，經Na2So4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(自純PE至PE/EA = 9/1)上純化，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，779 µmol，85.4%)。 LC-MS (ESI+) m/z：514.4(M+H)+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.08 – 7.90 (m, 2 H), 6.49 – 6.80 (m, 3 H), 4.56 (d, J=5.84 Hz, 1 H), 3.66 – 3.72 (m, 3 H), 2.75 – 2.98 (m, 2 H), 1.48 – 1.97 (m, 7 H), 0.81 – 1.14 (m, 7 H), -2.64 - -2.62 (m, 1 H)。

步驟8： 1-(4-(2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1當量，1.17 mmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，10um)；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自25%至25%；流速：70 mL/min)純化，以得到呈白色固體之1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(230 mg，448 µmol，38.3%)。

LC-MS (ESI+) m/z：514.4(M+H)+。

步驟9： 向1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(200 mg，1當量，389 µmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr ₃(488 mg，184 μL，5當量，1.95 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，隨後在20℃下逐滴添加於DCM (10 mL)中之水(2 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌30 min。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物且隨後添加水(20 mL)。混合物用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+) m/z：454.2(M+H)+。

步驟10： 在20℃下，向1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.18 mmol)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81 mg，1.4當量，0.25 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(18 mg，1當量，0.18 mmol)直至pH=8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93 mg，2.5當量，0.44 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um，水(FA)-ACN作為移動相，自40%至70%，梯度時間(min)：15，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50.8 mg，66.3 µmol，38%)。 LC-MS (ESI+) m/z：766.3(M+H)+

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: ppm 8.11 - 8.16 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 6.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=2.50 Hz, 1 H), 6.41 - 6.45 (m, 2 H), 5.11 (dd, J=13.35, 5.13 Hz, 1 H), 4.37 - 4.48 (m, 3 H), 3.74 (br d, J=12.52 Hz, 2 H), 3.61 (br s, 4 H), 3.32 - 3.44 (m, 4 H), 2.98 - 3.07 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.73 - 2.84 (m, 4 H), 2.46 (qd, J=13.13, 4.59 Hz, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 1.88 (br d, J=10.37 Hz, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.71 (br d, J=9.30 Hz, 2 H), 1.60 (br d, J=10.01 Hz, 2 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.19 - 1.32 (m, 3 H), 1.00 - 1.16 (m, 3 H), 0.82 - 0.95 (m, 1 H)。實例222. (I-108) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 起始物質藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um))；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自30%至30%；流速：90 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(76 mg，0.17 mmol，36%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：459.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(60 mg，1當量，0.13 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (45 mg，30 µL，3當量，0.39 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+) m/z：413.2(M+H)+。

步驟3： 在20℃下，向1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，1當量，73 µmol)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(36 mg，1.5當量，0.11 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(7.4 mg，1當量，73 µmol)直至pH=8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(31 mg，2當量，0.15 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自35%至65%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27.4 mg，37.8 µmol，52%)。 LC-MS (ESI+) m/z：725.3(M+H)+ ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ: ppm 11.80 - 11.84 (m, 1 H), 8.30 (br s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.22 (br s, 2 H), 6.94 - 7.17 (m, 2 H), 6.65 - 6.74 (m, 4 H), 6.55 (dd, J=8.39, 2.44 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 5.11 (dd, J=13.28, 5.19 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.28 - 4.54 (m, 2 H), 4.21 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 5 H), 3.00 - 3.11 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 2.74 - 2.84 (m, 1 H), 2.52 - 2.72 (m, 6 H), 2.47 (qd, J=13.25, 4.81 Hz, 1 H), 2.31 (br d, J=7.02 Hz, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.88 (br d, J=12.51 Hz, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 1.11 - 1.49 (m, 3 H)。立體化學為任意指定的實例223. (I-133) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N ₂下，向1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.00 g，1當量，5.47 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.12 g，1當量，5.47 mmol)、PdCl2(dppf) (800 mg，0.2當量，1.09 mmol)及K ₂CO ₃(2.27 g，3當量，16.4 mmol)於二噁烷(100 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在N ₂下抽氣3次，隨後加熱至85℃且攪拌8小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至20℃，過濾固體且在25℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(w/w = 1/1) (200 mL)中且攪拌5 min。水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL*2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1，N/1)純化，以得到呈黃色固體之5-(6-(苄氧基)-2-(吡啶-4-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯-1-鎓(2.54 g，4.6 mmol，84%，99%純度)。

步驟2： 在25℃及H ₂下，向4-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)吡啶(2.25 g，1當量，4.12 mmol)及Pd-C (438 mg，1當量，4.12 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在25℃下攪拌5 min，隨後加熱至80℃且在50 psi下攪拌24小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至20℃，將200 ml溶液(DCM與MeOH = 1:1)添加至混合物中，並且過濾固體且在30℃下減壓濃縮，以得到呈黃色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1.68 g，3.88 mmol，94.26%)。

步驟 3 ：向5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1.00 g，1當量，2.18 mmol)於5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1.00 g，1當量，2.18 mmol)中之混合物中。藉由SFC，以得到呈黃色固體之(5R,6S)-5-(4-(4- (二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(350 mg，763 µmol，70.0%)。

步驟 4 ：向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，218 µmol)及TFA (24.9 mg，16.8 µL，1當量，218 µmol)於DCM (2 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃且減壓濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(104 mg，153 µmol，70.0%，60.543%純度)。直接用於下一步驟。

步驟5： 在25℃下，向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1394吡啶-4-yl)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，242 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(159 mg，2當量，485 µmol)於DCM (15 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在25℃下攪拌5 min，隨後添加4-甲基脫鹼膽酸嗎啉(49.0 mg，53 µL，2當量，485 µmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(154 mg，108 µL，3當量，727 µmol)以將PH調整至約6且攪拌3小時。TLC顯示反應完成。將混合物在25℃下減壓。殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1394吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(10.4 mg，14.34 µmol，5.92%，100%純度)。將白色固體自水中重結晶，藉由凍乾來乾燥，以得到白色固體。實例224. (I-60) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將6-溴四氫萘(500 mg，2.37 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(902.20 mg，3.55 mmol，1.5當量)、乙酸鉀(464.91 mg，4.74 mmol，2當量)、環戊基(二苯基)磷烷-二氯甲烷-二氯鈀-鐵(193.43 mg，236.86 umol，0.1當量) 於二噁烷(15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=0%至20%)純化，獲得呈白色油狀物之化合物4,4,5,5-四甲基-2-四氫萘-6-基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(350 mg，1.36 mmol，57.24%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：259.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1.09 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-四氫萘-6-基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(282.40 mg，1.09 mmol，1當量)、環戊基(二苯基)磷烷-二氯甲烷-二氯鈀-鐵(89.33 mg，109.39 umol，0.1當量)、Na ₂CO ₃(347.82 mg，3.28 mmol，3當量)於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.5 mL) 中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃ 及N ₂氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到81%所需化合物。反應混合物藉由添加50 mL H ₂O淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮得到粗產物，殘餘物藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=0%至20%)純化，獲得呈黃色油狀物之化合物1-[4-(6-苄氧基-2-四氫萘-6-基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(620 mg，1.03 mmol，94.50%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：600.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫萘-6-基-四氫萘-6-醇(527.15 mg，1.03 mmol，1當量)、Pd/C (500 mg，4.71 mmol，10%純度)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL) 中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍下攪拌 12小時。LCMS顯示偵測到84.236%所需化合物。將反應混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)，移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：35%-35%，min，管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之化合物(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫萘-6-基-四氫萘-6-醇(202 mg，394.77 umol，38.32%產率)。

獲得呈黃色固體之(1S,2R)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,4,5',6',7',8'-八氫-[2,2'-聯萘]-6-醇(160 mg，312.69 umol，30.35%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：512.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫萘-6-基-四氫萘-6-醇(160 mg，312.69 umol，1當量)之溶液中添加H ₂SO ₄(10 mL)及THF (10 mL)。將混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到92%所需化合物。在25℃下反應混合物藉由添加30 mL NaHCO ₃來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。粗產物1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(130 mg，279.19 umol，89.29%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：484.1 (M+H ₂O) ⁺。

步驟5： 將1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(130.00 mg，279.19 umol，1當量)、HOAc (69.64 mg，1.16 mmol，66.33 uL，3當量)、NaOAc (231.27 mg，837.58 umol，3當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(139.76 mg，279.19 umol，1當量，p-TSA鹽) 於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在20℃下攪拌1 h，將乙酸鈉(68.71 mg，837.58 umol，3當量)、Na(OAc) ₃BH (118.35 mg，558.39 umol，2當量)添加至反應中，隨後將混合物在r.t.下攪拌12小時。反應混合物藉由添加50 mL H ₂O來淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-62%，7 min)純化。獲得呈黃色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(34.4 mg，44.22 umol，15.84%產率)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：778.2 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下99.203%純度 SFC：R _t：3.280 min；面積：85.353%；方法：IC_MeOH_DEA_MeCN_50_1ML_15MIN_10CM.lcm ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.98 - 10.93 (m, 1H), 9.35 - 8.92 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 0.590H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 3H), 6.53 - 6.46 (m, 2H), 6.42 - 6.35 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.06 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 6H), 3.15 (br dd, J= 2.5, 12.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 5H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 8H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。立體化學為任意指定的實例225. (I-61) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (1S,2R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-6'-醇(150 mg，1當量，293 µmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中，向水溶液中添加NaHCO ₃以調整pH=6，且藉由乙酸乙酯(20 mL*2)洗滌。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，215 µmol，73.3%)。LC-MS (ESI+) m/z：466.1 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，215 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(140 mg，1.3當量，279 µmol)以及乙酸鈉(88.1 mg，5當量，1.07 mmol)及乙酸(38.7 mg，37.1 µL，3當量，644 µmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(91.0 mg，2當量，430 µmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-57%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100.5 mg，124.0 µmol，57.7%，95.974%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：778.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下95.974%純度。 SFC ：滯留時間，3.095 min；面積，89.696%； ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.01 - 10.92 (m, 1H), 9.21 - 9.01 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 0.383H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 2H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.27 (m, 11H), 2.98 - 2.83 (m, 5H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (br s, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 5H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。立體化學為任意指定的實例226. (I-58) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5S,6R)-6-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(98 mg，1當量，0.20 mmol)於10% H ₂SO ₄(7 mL)及THF (7 mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時，以得到黃色懸浮液。在真空下移除溶劑。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol，88%，97.073%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：438.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 向1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.18 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH (91 mg，1當量，0.18 mmol)於DCM (3 mL)、MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(45 mg，30 µL，3當量，0.55 mmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg，54 µL，2當量，0.37 mmol)及乙酸(33 mg，32 µL，3當量，0.55 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 25%-55%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：750.2 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₇H ₅₁N ₅O ₄，計算值：749.94，實測值：[M+H]+ 750.2。

HPLC：在220 nm下99.850%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.99 - 10.92 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 0.551H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.61 - 6.54 (m, 3H), 6.51 - 6.46 (m, 2H), 6.27 - 6.19 (m, 2H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 6H), 3.11 - 2.84 (m, 8H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 2H)

SFC：滯留時間，3.832 min；面積，94.215%；立體化學為任意指定的。實例227. (I-101) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (5S,6R)-6-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(55 mg，1當量，0.11 mmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中，向水溶液中添加NaHCO ₃以調整pH=6，且藉由乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.11 mmol，100%)。LC-MS (ESI+) m/z：438.1 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，1當量，0.11 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(74 mg，1.3當量，0.15 mmol)以及乙酸鈉(47 mg，5當量，0.57 mmol)及乙酸(21 mg，20 µL，3當量，0.34 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(48 mg，2當量，0.23 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-46%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(35.3 mg，46.2 µmol，40%產率，98.192%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：750.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下98.192%純度。

SFC：滯留時間，3.045 min；面積，88.894%；立體化學為任意指定的。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.04 - 10.82 (m, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 0.584H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 3H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 2H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 3.28 (br s, 5H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 5H), 1.26 - 1.10 (m, 2H)。實例228. (I-114) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(I-115) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1.82 mmol，N/A純度，1當量)及三丁基(2-吡啶基)錫烷(671.17 mg，1.82 mmol，1當量) 於甲苯(10 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+)-雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷-甲磺酸鹽(132.77 mg，182.31 μmol，0.1當量)、CuI (34.72 mg，182.3 μmol，0.1當量)及CsF (553.88 mg，3.65 mmol，134.44 μL，2當量)。將混合物在95℃下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(自純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，R _f= 0.49)純化，以得到呈綠色油狀物之2-[6-苄氧基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3,4-二氫萘-2-基]吡啶(800 mg，1.26 mmol，69.0%產率，86.0%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z547.4 [M+H] ⁺。 ¹ H NMR(400MHz, CDCl ₃) δ= 8.55 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 6H), 6.96 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 6.89-6.73 (m, 5H), 6.68 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 3.72 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.95 (s, 4H), 2.68 (br t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H)

步驟2： 向2-[6-苄氧基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3,4-二氫萘-2-基]吡啶(750 mg，1.18 mmol，86%純度，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (600 mg，10%純度)。將混合物在H ₂(15 Psi)及25℃下攪拌1 h。過濾反應混合物且濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O ETOH]；B%：25% - 25%，min)分離，接著凍乾以得到呈紅色固體之(1 S,2 R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2-吡啶基)四氫萘-6-醇(220 mg，470.14 μmol，39.8%產率，98.0%純度，SFC：R _t= 2.638)及呈紅色固體之(1 R,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2-吡啶基)四氫萘-6-醇(250 mg，534.25 μmol，45.3%產率，98.0%純度，SFC：R _t= 2.986)。LC-MS (ESI ⁺) m/z459.4 [M+H] ⁺ (1 S,2 R)-1-[4-[4-( 二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2-吡啶基)四氫萘-6-醇之 ¹ H NMR：(500MHz, CDCl ₃) δ= 8.57 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.39 (dt, J= 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 5.1, 7.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 3H), 6.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.52 (br t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.18 (dq, J= 6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.88 (dd, J= 5.4, 12.4 Hz, 1H), 1.80 (br d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (br d, J= 11.9 Hz, 2H) (1 R,2 S)-1-[4-[4-( 二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2-吡啶基)四氫萘-6-醇之 ¹ H NMR：(500MHz, CDCl ₃) δ= 8.57 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 2.6, 8.2 Hz, 3H), 6.51 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.46 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.54 (br d, J= 10.5 Hz, 3H), 3.36 (s, 6H), 3.08-3.01 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.17 (dq, J= 6.0, 12.7 Hz, 1H), 1.87 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.69 (dt, J= 3.9, 7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 2H)

步驟3： 向(1 S,2 R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2-吡啶基)四氫萘-6-醇(60 mg，128.22 μmol，98%純度，1當量)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，52.67當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水(30 mL)來淬滅，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(60 mg，116.36 μmol，90.7%產率，80.0%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z413.3 [M+H] ⁺。

步驟4： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(60 mg，116.36 μmol，80%純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(87.37 mg，174.54 μmol，1.5當量，TsOH)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(80.00 mg，377.46 umol，3.24當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：40%-55%，13 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(25.7 mg，35.45 μmol，30.47%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z725.5 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C44H48N6O4，計算值：724.37，實測值：[M+H] ⁺725.5。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(500MHz, CD ₃OD) δ= 8.45 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.4, 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 6H), 2.46 (dq, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 2H)。

步驟5： 向(1 R,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(2-吡啶基)四氫萘-6-醇(60 mg，128.22 μmol，98%純度，1當量)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (770.00 mg，6.75 mmol，0.5 mL，52.67當量)。將混合物在25℃下攪拌1 h。反應混合物藉由添加水(30 mL)來淬滅，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(60 mg，116.36 μmol，90.75%產率，80%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z413.3 [M+H] ⁺。

步驟6： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(60 mg，116.36 μmol，80%純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(87.37 mg，174.54 μmol，1.5當量，TsOH)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) ₃(80.00 mg，377.46 μmol，3.24當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。過濾殘餘物且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃)-ACN]；B%：40%-55%，13 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-(2-吡啶基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(40.2 mg，55.46 μmol，47.66%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z713.5 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C44H48N4O5，計算值：712.36，實測值：[M+H] ⁺713.5。

HPLC：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR(500MHz, CD ₃OD) δ= 8.45 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 5.2, 6.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 6H), 2.46 (dq, J= 4.7, 13.2 Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.69 (br s, 1H), 1.30 (q, J= 11.8 Hz, 2H) 實例229. (I-107) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將起始芳基溴(1.50 g，1當量，2.73 mmol)、吡啶-3-基硼酸(336 mg，1當量，2.73 mmol)、碳酸鈉(290 mg，1當量，2.73 mmol)及反應物IV (2.00 g，1當量，2.73 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(3 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。在20℃下反應混合物藉由添加30 mL EA來淬滅，隨後用30 mL水稀釋且用90 mL EA (30 mL * 3)萃取。合併的有機層用30 mL EA (10 mL * 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。粗物質在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/0至1/1)上純化，以得到呈黃色固體之3-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)吡啶(1.3 g，2.4 mmol，87%)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：547.4 (M+H) ⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.21 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.68 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 5 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=7.93, 4.73 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.59 Hz, 1 H), 6.81 (s, 4 H), 6.74 (dd, J=8.62, 2.67 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.08 (d, J=6.56 Hz, 1 H), 3.68 (br d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.27 (s, 6 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 2.66 - 2.74 (m, 2 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 3 H), 1.23 - 1.35 (m, 2 H)。

步驟2： 在N ₂氛圍下，向3-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)吡啶(0.50 g，1當量，0.91 mmol)於EA (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.5 g)。將懸浮液除氣且用H2吹掃3次。將混合物在H ₂及60℃下攪拌24h。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um，水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-CAN作為移動相，自40%至70%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：50)純化，以得到呈白色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(210 mg，458 µmol，50%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：459.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um))；移動相：0.1%NH ₃H ₂O ETOH；自30%至30%；流速：90 mL/min)純化，以得到呈白色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(75 mg，0.16 mmol，36%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：459.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(70 mg，1當量，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (52 mg，35 µL，3當量，0.46 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮，以得到粗產物。無需進一步純化，直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+) m/z：413.2(M+H)+。

步驟5： 在20℃下，向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30.0 mg，1當量，72.7 µmol)及(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(35.8 mg，1.5當量，109 µmol)於DCE (3 mL)中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(7.36 mg，1當量，72.7 µmol)直至pH=8。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5小時，隨後在20℃下逐滴添加三乙醯氧基硼氫化鈉(30.8 mg，2當量，145 µmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。粗物質一起藉由製備型(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-ACN作為移動相，自35%至65%，梯度時間(min)：11，流速(ml/min)：25)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27.4 mg，37.8 µmol，52.0%)。 LC-MS (ESI+) m/z：725.3(M+H)+ ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ: ppm 8.15 - 8.48 (m, 1 H), 7.78 - 8.11 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 7.21 (br s, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 6.62 - 6.74 (m, 4 H), 6.53 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 5.09 (dd, J=13.35, 5.11 Hz, 1 H), 4.33 - 4.53 (m, 2 H), 4.20 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 5 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.66 - 2.81 (m, 5 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.40 (br d, J=6.87 Hz, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.87 (br d, J=12.97 Hz, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.23 - 1.41 (m, 3 H)。立體化學為任意指定的實例230. (I-132) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在25℃及N2下，向1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.00 g，1當量，5.47 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.12 g，1當量，5.47 mmol)、PdCl2(dppf) (800 mg，0.2當量，1.09 mmol)及K ₂CO ₃(2.27 g，3當量，16.4 mmol)於二噁烷(100 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在N ₂下抽氣3次，隨後加熱至85℃且攪拌8小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至20℃，過濾固體且在25℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(w/w = 1/1) (200 mL)中且攪拌5 min。水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取。合併的有機相用鹽水(50 mL*2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5/1，N/1)純化，以得到呈黃色固體之5-(6-(苄氧基)-2-(吡啶-4-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯-1-鎓(2.54 g，4.6 mmol，84%，99%純度)。

步驟2： 在25℃及H ₂下，向4-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)吡啶(2.25 g，1當量，4.12 mmol)及Pd/C (438 mg，1當量，4.12 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在25℃下攪拌5 min，隨後加熱至80℃且在50 psi下攪拌24小時。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至20℃，將200 ml溶液(DCM與MeOH為1:1)添加至混合物中，並且過濾固體且在30℃下減壓濃縮，以得到呈黃色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1.68 g，3.88 mmol，94.26%)。

步驟 3 ：向5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1.00 g，1當量，2.18 mmol)於5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(1.00 g，1當量，2.18 mmol)中之混合物中。藉由SFC，以得到呈黃色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(350 mg，763 µmol，70.0%)。

步驟 4 ：在25℃下，向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(350 mg，1當量，763 µmol)及TFA (435 mg，294 µL，5當量，3.82 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將混合物在25℃下減壓濃縮，以得到1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(298 mg，0.48 mmol，62%，66%純度)。將殘餘物用於下一步驟。

步驟5： 在25℃下，向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，242 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(159 mg，2當量，485 µmol)於DCM (15 mL)中之混合物中以一份添加試劑。將混合物在25℃下攪拌5 min，隨後添加4-甲基脫鹼膽酸嗎啉(49.0 mg，53 µL，2當量，485 µmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(154 mg，108 µL，3當量，727 µmol)以將PH調整至約6且攪拌3小時。TLC顯示反應完成。將混合物在25℃下減壓。殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(54.8 mg，75.6 µmol，31.2%，100%純度)。將白色固體自水中重結晶，藉由凍乾來乾燥，以得到白色固體。實例231. (I-59) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫萘-6-基-四氫萘-6-醇(202 mg，394.77 mmol，1當量)之溶液中添加H ₂SO ₄(10 mL，10%純度)及THF (10 mL)。將混合物在70℃下攪拌12h。LCMS顯示偵測到78%所需化合物。在25℃下反應混合物藉由添加30 mL NaHCO ₃來淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之化合物。粗產物1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(180 mg，386.58 umol，90%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z：484.2 (M+H ₂O) ⁺。

步驟2： 將1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(180 mg，386.58 umol，1當量)、HOAc (69.64 mg，1.16 mmol，66.33 uL，3當量)、NaOAc (95.14 mg，1.16 mmol，3當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(193.51 mg，386.58 umol，1當量，p-TSA鹽) 於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h，將Na(OAc) ₃BH (163.86 mg，773.16 umol，2當量)添加至反應中，隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物藉由添加 50 mL H ₂O淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-62%，7 min)純化。獲得呈黃色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-四氫萘-6-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(37 mg，47.56 umol，12.30%產率)。 LC-MS(ESI+) m/z：778.2 (M+H)+

HPLC：在220 nm下98.731%純度。

SFC：R _t：3.206 min；面積，91.573%；立體化學為任意指定的。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.99 - 10.92 (m, 1H), 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 0.497H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.85 - 6.77(m, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 3H), 6.53 - 6.45 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.25 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.30(m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 4H), 2.57 (br s, 9H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.15 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 9H), 1.25 - 1.11 (m, 2H)。實例232. (I-62) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1當量，912 µmol)、5,6,7,8-四氫萘-1-基硼酸(193 mg，1.2當量，1.09 mmol)、Na ₂CO ₃(290 mg，3當量，2.73 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(74.4 mg，0.1當量，91.2 µmol)於二噁烷(8 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (100 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6'-(苄氧基)-3',4',5,6,7,8-六氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(520 mg，867 µmol，95.1%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：600.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 1-(4-(6'-(苄氧基)-3',4',5,6,7,8-六氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1當量，834 µmol)、Pd/C (500 mg，10% Wt，0.564當量，470 µmol)、H ₂(1.68 mg，1當量，834 µmol)於THF (3 Ml)及MeOH (3 Ml)中之混合物。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及50℃下攪拌24小時。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在100 Ml/min下A:B = 45:45。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(1R,2S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-6'-醇(150 mg，293 µmol，35.2%，100%純度)及(1S,2R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-6'-醇(150 mg，0.29 mmol，35%，99%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：512.2 (M+H) ⁺。

步驟3： (1R,2S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-6'-醇(150 mg，1當量，293 µmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中，向水溶液中添加NaHCO ₃以調整pH=6，且藉由乙酸乙酯(20 mL*2)洗滌。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，215 µmol，73.3%)。LC-MS (ESI+) m/z：466.1 (M+H)+

步驟4： 將1-(4-((1R,2S)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，215 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(140 mg，1.3當量，279 µmol)以及乙酸鈉(88.1 mg，5當量，1.07 mmol)及乙酸(38.7 mg，37.1 µL，3當量，644 µmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(91.0 mg，2當量，430 µmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL*2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：31%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6'-羥基-1',2',3',4',5,6,7,8-八氫-[1,2'-聯萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.4 mg，101 µmol，47.3%，98.196%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：778.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下96.196%純度。 SFC：滯留時間，3.939 min；面積，90.044%；立體化學為任意指定的

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.15 - 9.08 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 0.255H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 2H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 11H), 2.98 - 2.83 (m, 5H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.38 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 5H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)。實例233. (I-57) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基硼酸(135 mg，1當量，912 µmol)、1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1當量，912 µmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II) (66.7 mg，0.1當量，91.2 µmol)、碳酸鈉(290 mg，3當量，2.73 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.4)。反應混合物藉由添加50 mL H ₂O淬滅，隨後用50 mL H ₂O稀釋且用50 mL乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在20 mL/min下50~50%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，856 µmol，93.9%，97.911%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：572.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，1當量，874 µmol)、Pd/C (500 mg，10% Wt，0.537當量，470 µmol)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之混合物除氣且用H ₂(15 psi)吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。將反應混合物過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在100 mL/min下A:B = 65:35。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之(5R,6S)-6-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，227 µmol，26.0%)及(5S,6R)-6-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(98 mg，0.20 mmol，23%)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：484.3 (M+H) ⁺

步驟3： 將(5R,6S)-6-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，1當量，227 µmol)於10%H ₂SO ₄(7 mL)及THF (7 mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時，以得到黃色懸浮液。在真空下移除溶劑。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，224 µmol，98.7 %，98.227%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：438.1 (M+H) ⁺

步驟4： 向1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，229 µmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(114 mg，1當量，229 µmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(56.2 mg，3當量，686 µmol)，在25℃下攪拌60 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(96.9 mg，2當量，457 µmol)及乙酸(41.2 mg，39.4 µL，3當量，686 µmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (30 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 26%-56%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48.9 mg，65.0 µmol，28.4%，99.660%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：750.2 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.660%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.98 - 10.92 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 0.377H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 3H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 6.28 - 6.19 (m, 2H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 6H), 3.10 - 2.81 (m, 8H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 2H) SFC：滯留時間，3.665 min；面積，94.697%；立體化學為任意指定的實例234. (I-100) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃下，歷時30 min向2-(2,6-二溴苯基)乙酸(3 g，1當量，0.01 mol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加BH ₃.THF (1.3 g，15 mL，1當量，15 mmol)，10 min之後，將反應混合物溫熱至80℃，在80℃下回流1小時。混合物用H ₂O (200 mL)處理，用EtOAc (150 mL)萃取。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之2-(2,6-二溴苯基)乙-1-醇(2.4 g，8.6 mmol，80%)。LC-MS (ESI+) m/z：262.9 (M+H) ⁺。

步驟2： 在0℃下，歷時10 min向2-(2,6-二溴苯基)乙-1-醇(2.4 g，1當量，8.6 mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(1.7 g，0.80 mL，1.1當量，9.4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加三苯膦(2.5 g，2.1 mL，1.1當量，9.4 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc=20/1)顯示新斑點。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~5%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1,3-二溴-2-(2-溴乙基)苯(2.2 g，6.4 mmol，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d ₃ ) δ = 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 4H)

步驟3： 1,3-二溴-2-(2-溴乙基)苯(1 g，1當量，3 mmol)、攪拌棒及THF (10 mL)添加至50 mL三頸瓶中。將所得混合物用N ₂噴射三次，隨後冷卻至-68℃，歷時10 min將正丁基鋰(0.18 g，1.1 mL，2.5莫耳濃度，0.9當量，2.8 mmol)添加至反應中。將所得混合物在-68℃下攪拌2小時。混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)處理，隨後向其中添加H ₂O (100 mL)，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~10%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-溴雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(400 mg，2.19 mmol，70%)。

步驟4： 向2-溴雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(700 mg，1當量，3.82 mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(1.46 g，1.5當量，5.74 mmol)、乙酸鉀(751 mg，478 µL，2當量，7.65 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(312 mg，0.1當量，382 µmol)添加至反應中。隨後將所得混合物在90℃及N ₂下攪拌16小時。反應混合物藉由添加水(100 mL)來淬滅，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 20/1至10/1)純化，以得到產物。獲得呈黃色油狀物之2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(500 mg，1.7 mmol，45%產率，80%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：231.1 (M+H)+。

步驟5： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(800 mg，1當量，1.46 mmol)、2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(500 mg，1.19當量，1.74 mmol)、Na ₂CO ₃(464 mg，3當量，4.38 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(119 mg，0.1當量，146 µmol)於二噁烷(4 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (100 mL)處理，用EtOAc (100 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，0.52 mmol，36%產率，75%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：572.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 1-(4-(6-(苄氧基)-2-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，1當量，525 µmol)、Pd/C(300 mg，10% Wt，0.537當量，282 µmol)、H ₂(1.06 mg，1當量，525 µmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(15 psi)及50℃下攪拌12小時。隨後將反應冷卻至室溫。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在80 mL/min下A:B = 35:35。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之(5S,6R)-6-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(55 mg，0.11 mmol，21%產率，98%純度)及(5R,6S)-6-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(55 mg，0.11 mmol，21%產率，99%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：484.2 (M+H) ⁺。

步驟7： (5R,6S)-6-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(55 mg，1當量，0.11 mmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中，向水溶液中添加NaHCO ₃以調整pH=6，且藉由乙酸乙酯(20 mL*2)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.11 mmol，100%)。LC-MS (ESI+) m/z：438.1 (M+H)+。

步驟8： 將1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，1當量，0.11 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(74 mg，1.3當量，0.15 mmol)以及乙酸鈉(47 mg，5當量，0.57 mmol)及乙酸(21 mg，20 µL，3當量，0.34 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(48 mg，2當量，0.23 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-46%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-(雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28.1 mg，36.8 µmol，32%，98.336%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：750.2 (M+H)+

HPLC ：在220 nm下98.336%純度。

SFC：滯留時間，3.096 min；面積，88.165%；立體化學為任意指定的。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.99 - 10.92 (m, 1H), 9.16 - 9.08 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 0.260H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 3H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 6.22 - 6.14 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 5H), 2.79 - 2.64 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.45 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 5H), 1.30 - 1.12 (m, 2H)。實例235. (I-161 ) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在0℃及N ₂下，向1-(4-((1R,2S)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(30 mg，1當量，57 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加三溴硼烷(0.17 mL，1 M，3當量，0.17 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時，隨後將反應溫熱至25℃且在此溫度攪拌4小時。反應用NaHCO ₃水溶液(10 mL)處理，用EtOAc (20 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，53 μmol，94%產率)。

步驟2： 向1-(4-((1R,2S)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(22 mg，1當量，47 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(23 mg，1當量，47 μmol)於DCM (1.5 mL)、MeOH (1.5 mL)中之混合物中添加乙酸鈉(12 mg，3當量，0.14 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20 mg，2當量，94 μmol)及乙酸(8.4 mg，8.1 μL，3當量，0.14 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (DCM/MeOH=10/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 18%-48%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(13.2 mg，16.9 μmol，36%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z：782.3 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下99.429%純度。 SFC：滯留時間，3.564 min；面積，96.797%； ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.90 (m, 4H), 6.76 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 3.61 (br t, J=13.2 Hz, 2H), 3.29 (br s, 6H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.58 (br d, J=17.0 Hz, 4H), 2.37 (br dd, J=4.9, 12.8 Hz, 1H), 2.20 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.45 (m, 10H), 1.35 (br d, J=11.8 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=12.9 Hz, 2H) 實例236. (I-241) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在r.t.下向2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)乙酸甲酯(10 g，1當量，48 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中，並且將混合物除氣且用N ₂吹掃10分鐘。隨後攪拌混合物直至達至-78℃。將二異丙基胺基鋰溶液(6.7 g，31.2 mL，2 M，1.3當量，62.4 mmol)添加至混合物中且在-78℃下攪拌1小時，隨後在-78℃下將2-(3-甲氧基苯基)乙醛(7.2 g，1當量，48 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.5 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應用NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(150 mL*2)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到黑色固體。對黑色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(11 g，31 mmol，64%產率)。

步驟2： 2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(2.6 g，1當量，7.2 mmol)、甲磺酸酸酐(2.5 g，2當量，14.4 mmol)、三乙胺(2.2 g，3.0 mL，3當量，21.6 mmol)及攪拌棒之混合物添加至DCM (50 mL)。隨後將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，R _f=0.4 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。向混合物中添加水(50 mL)，隨後用DCM (50 mL* 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物。殘餘物藉由急速矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化，以獲得呈棕色油狀物之所需產物2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)丁酸甲酯(2.6 g，6.0 mmol，83%產率)。

步驟3： 2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-(甲苯磺醯基氧基)丁酸甲酯(2.5 g，1當量，4.9 mmol)、DBU (2.2 g，2.2 mL，3當量，15 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物。將懸浮液除氣且用N ₂吹掃3次。將混合物在25℃及N ₂下攪拌12小時。TLC (PE:EtOAc=10:1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。向混合物中添加水(100 mL)，隨後用乙酸乙酯(50 mL* 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物。所需產物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色油狀物之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-烯酸甲酯(1.1 g，3.2 mmol，66%產率)。

步驟4： 在N ₂下，向2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-3-烯酸甲酯(1 g，1當量，2.9 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (1.6 g，10% Wt，0.5當量，1.5 mmol)。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃10 min。將混合物在15 psi H ₂(5.9 mg，1當量，2.9 mmol)及50℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，R _f=0.4 UV)顯示觀測到一個主要新斑點。過濾反應且濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(600 mg，1.75 mmol，59.6%產率)。

步驟5： 向2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯(600 mg，1當量，1.75 mmol)於DMSO (6 mL)中之混合物中添加乙烷硫醇鈉(295 mg，2當量，3.5 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。用2N HCl將混合物調整至pH=~4。添加50 mL水且混合物用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)丁酸(400 mg，1.22 mmol，69.5%產率)。

步驟6： 將2,2,2-三氟乙酸酸酐(959 mg，635 μL，5當量，4.57 mmol)之混合物添加至於DCM (10 mL)中之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)丁酸(300 mg，1當量，913 μmol)中。將反應在0℃下攪拌30 min。將反應在30℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(200 mg，644 µmol，70.5%產率)。

步驟7： 將1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(395 mg，3當量，1.26 mmol)、攪拌棒及THF (6 mL)之混合物添加至烘箱乾燥且用氮氣吹掃的20 mL三頸圓底燒瓶，隨後將其抽空且用氬氣(x3)再填充，之後將反應容器冷卻至-68℃ (乾冰/EtOH)。所得混合物在-68℃ (乾冰/EtOH)下歷時2 min逐滴添加於己烷中之2.5 M正丁基鋰(419 μL，2.5 M，2.5當量，1.05 mmol)來處理。同時在-68℃ (乾冰/EtOH)下再攪拌30 min。所得混合物歷時5 min逐滴添加於THF (2 mL)中之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(130 mg，1當量，419 μmol)來處理，且將反應容器移出至r.t.，同時在r.t.下再攪拌15 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.4)。反應混合物歷時3 min逐滴添加飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)來處理，用EtOAc (50 mL x 3)萃取，並且合併的萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到粗產物，隨後對該粗產物進行矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)，以得到呈黃色固體之2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(180 mg，330 μmol，78.8%產率)。

步驟8： 將2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(140 mg，1當量，257 μmol)於4 N HCl/MeOH (5 mL)中之混合物保持在r.t.下，且將反應在25℃下攪拌5小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1，R _f=0.3)。過濾混合物且濾餅用EtOAc (50 mL)洗滌。濾液用H ₂O (30 mL)處理，用EtOAc (50 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之1-(4-(2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(100 mg，189 μmol，73.9%產率)。

步驟9： 將Pd/C (80 mg，10% Wt，0.50當量，75 μmol)、Pd(OH) ₂/C(106.4 mg，20% Wt，1當量，151.6 μmol)及1-(4-(2-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(80 mg，1當量，151.6 μmol)於EtOH (2 mL)及EtOAc (2 mL)中之混合物除氣且用H ₂(15 psi)吹掃3次，隨後將混合物在30℃及H ₂氛圍下攪拌16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物之所需化合物(0.1 g，純度約90%)，其藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCELOJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH ₃ ^.H ₂O EtOH]；B%：35%-35%，min)進一步分離，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(33 mg，62 μmol，41%產率)及呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(30 mg，57 μmol，37%產率)。

步驟10： 在0℃及N ₂下，向1-(4-((1S,2R)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(30 mg，1當量，57 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加三溴硼烷(43 mg，0.17 mL，1莫耳濃度，3當量，0.17 mmol)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌4小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，R _f=0.3)顯示形成新斑點。反應用NaHCO ₃水溶液(10 mL)處理，用EtOAc (20mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-2-((3R,5R,7R)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25 mg，53 μmol，94%)。

步驟11： 向1-(4-((1S,2R)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(25 mg，1當量，47 μmol)、(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮PhSO ₃H鹽(24 mg，1當量，47 μmol)於DCM (1.5 mL)、MeOH (1.5 mL)中之混合物中添加乙酸鈉(12 mg，3當量，0.14 mmol)，在25℃下攪拌30 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20 mg，2當量，94 μmol)及乙酸(8.5 mg，8.1 μL，3當量，0.14 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC (DCM/MeOH=10/1，R _f=0.4)顯示形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 18%-48%，7 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19 mg，24 μmol，51%產率,100%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：782.3 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下100%純度。

SFC：滯留時間，3.564 min；面積，96.797%。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.59 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.29 (br s, 6H), 3.03 - 2.65 (m, 4H), 2.58 (br d, J=15.3 Hz, 3H), 2.37 (br dd, J=4.0, 13.4 Hz, 1H), 2.20 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 1.95 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.40 (m, 12H), 1.35 (br d, J=11.3 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=12.4 Hz, 2H)。實例237. (I-116) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 S)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(I-117) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 R)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1.55 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,5,5-四甲基環己烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(532.26 mg，2.01 mmol)、RuPhos Pd G3 (129.61 mg，154.97 µmol)、Cs ₂CO ₃(1.01 g，3.10 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應混合物藉由水(50 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至10%)純化，以得到呈黃色固體之1-[4-[6-苄氧基-2-(3,3,5,5-四甲基環己烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，48.5%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：606.5 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂下，向Pd(OH) ₂/C (3 g，20%純度)於MeOH (20 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加1-[4-[6-苄氧基-2-(3,3,5,5-四甲基環己烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(400 mg，600.81 µmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(50 psi)及70℃下攪拌24 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至30%)純化，以得到呈白色固體之1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-6-醇(50 mg，14.4%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：520.5 (M+H) ⁺。

步驟3： 1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-6-醇(50 mg，86.58 µmol)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O IPA]；B%：20%-20%，min，峰1：2.748min，峰2：3.019min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(1S,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-6-醇(10 mg，21.1%產率，SFC：Rt = 2.748)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：520.5 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(1R,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-6-醇(10 mg，21.1%產率，SFC：Rt = 3.019)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：520.5 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(1 R,2 R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-6-醇(10 mg，18.66 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (924.00 mg，8.10 mmol，0.6 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h，接著凍乾，以得到呈黃色固體之1-[4-[(1 R,2 R)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(10 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(1 S,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-6-醇(10 mg，18.28 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (924.00 mg，8.10 mmol，0.6 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h，接著凍乾，以得到呈黃色固體之1-[4-[(1 S,2 S)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(10 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：474.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 向1-[4-[(1 S,2 S)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(10 mg，21.11 µmol)於MeOH (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中添加(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(10.54 mg，27.70 µmol，TSOH)且在25℃下攪拌0.5 h。隨後添加NaBH(OAc) ₃(4.47 mg，21.11 µmol)且在25℃下攪拌0.5 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：22%-52%，10min)純化，接著凍乾，以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 S)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1 mg，6.0%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：786.6 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₉H ₆₃N ₅O ₄，計算值：785.49，實測值：[M+H] ⁺786.6。

HPLC：在254 nm下97.71%純度。

¹ HNMR(500MHz, MeOD- d4): δ7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 5H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 5.12 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.75 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 8H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.17 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 13.0 Hz, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 3H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 0.69 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。

步驟7： 向1-[4-[(1 R,2 R)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(10 mg，21.11 µmol)於MeOH (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中添加(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(10.54 mg，27.70 µmol，TSOH)且在25℃下攪拌0.5 h。隨後添加NaBH(OAc) ₃(4.47 mg，21.11 µmol)且在25℃下攪拌0.5 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：22%-52%，10min)純化，接著凍乾，以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 R)-6-羥基-2-(3,3,5,5-四甲基環己基)四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1 mg，6.0%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：786.6 (M+H) ⁺

HPLC：在254 nm下95.70%純度。

¹ HNMR(500MHz, MeOD- d4): δ7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 5H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 5.10 (dd, J= 5.3, 13.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.73 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.04 (dd, J= 4.8, 16.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 8H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.30 (t, J= 12.7 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.83 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 0.67 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。實例238. (I-105) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-106) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，2.32 mmol，1.0當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(658.73 mg，2.79 mmol，1.2當量)、RuPhos Pd G ₃(194.41 mg，232.45 µmol，0.1當量)、Cs ₂CO ₃(1.51 g，4.65 mmol，2.0當量)於二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應混合物藉由水(50 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-NH ₂250*50*10um；移動相：[庚烷-EtOH(0.1%NH ₃H ₂O)]；B%：0%-15%，9min)純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(700 mg，46.4%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：578.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂下，向Pd(OH) ₂/C (1.60 g，20%純度)於MeOH (30 mL)及THF (10 mL) 中之懸浮液中添加1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，924.21 µmol，1.0當量)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(50 psi)及70℃下攪拌24 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至40%)純化以得到產物，將其藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O MEOH]；B%：40%-40%，min，峰1：1.528min，峰2：2.046 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(4,4-二甲基環己基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，28.3%產率，SFC：Rt = 1.528 min)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.4 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(4,4-二甲基環己基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，29.5%產率，SFC：Rt = 2.046 min)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：492.4 (M+H) ⁺。

步驟3： 向(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(4,4-二甲基環己基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，95.59 µmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (924.00 mg，8.10 mmol，0.6 mL)。將混合物在25℃下攪拌3 h，接著凍乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(42 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(4,4-二甲基環己基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(50 mg，95.65 µmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (924.00 mg，8.10 mmol，0.6 mL)。將混合物在25℃下攪拌3 h，接著凍乾，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：446.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30.95 mg，94.25 µmol，苯磺酸，1.0當量)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(42 mg，94.25 µmol，1.0當量)且在25℃下攪拌0.5 h。隨後添加NaBH(OAc) ₃(19.97 mg，94.25 µmol，1.0當量)且在25℃下攪拌0.5 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，11 min)純化，接著凍乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(17.8 mg，23.48 µmol，24.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：758.5 (M+H) ⁺

LCMS：對於C4 ₇H ₅₉N ₅O ₄，計算值：757.46，實測值：[M+H] ⁺758.5。

HPLC：在254 nm下100.00%純度。

¹ HNMR(500MHz, MeOD- d4): δ7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 6H), 7.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.95 (dt, J= 2.7, 10.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.76 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.03 (dd, J= 4.7, 15.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 9H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。

步驟6： 向(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40 mg，121.82 µmol，苯磺酸，1.35當量)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40 mg，89.76 µmol，1.0當量)且在25℃下攪拌0.5 h。隨後添加NaBH(OAc) ₃(19.02 mg，89.76 µmol，1.0當量)且在25℃下攪拌0.5 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，11 min)純化，接著凍乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二甲基環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(12.5 mg，15.99 µmol，17.8%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：758.6 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₇H ₅₉N ₅O ₄，計算值：757.46，實測值：[M+H] ⁺758.6。

HPLC：在254 nm下96.95%純度。

¹ HNMR(500MHz, MeOD- d4): δ7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 6H), 7.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J= 2.7, 10.4 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.76 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.03 (dd, J= 4.6, 15.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 9H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.97 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 15.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 3H), 1.44 (d, J= 12.4 Hz, 4H), 1.35 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。兩種化合物之立體化學為任意指定的實例239. (I-55) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (5S,6S)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，1當量，0.17 mmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL)洗滌。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol，100%)。LC-MS (ESI+) m/z：454.1 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.18 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(0.11 g，1.3當量，0.23 mmol)以及乙酸鈉(72 mg，5當量，0.88 mmol)及乙酸(32 mg，30 µL，3當量，0.53 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg，2當量，0.35 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(54.7 mg，68.5 µmol，39%，95.85%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：766.2 (M+H)+

HPLC：在220 nm下95.850%純度。 SFC：滯留時間，2.655 min；面積，85.695%；立體化學為任意指定的

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.90 (m, 1H), 9.10 - 8.96 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 0.401H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 4H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 6H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 5H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.12 (m, 5H), 1.08 - 0.96 (m, 1H)。實例240. (I-54) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1當量，2 mmol)、2-(4,4-二氟環己-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.5 g，1.2當量，2 mmol)、Na ₂CO ₃(0.6 g，3當量，5 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(0.1 g，0.1當量，0.2 mmol)於二噁烷(12 mL)及H ₂O (3.0 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(850 mg，1.4 mmol，80%，97%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：586.2 (M+H) ⁺。

步驟2： 1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(750 mg，1當量，1.24 mmol)、Pd/C (800 mg，10% Wt，0.605當量，752 µmol)、H ₂(2.51 mg，1當量，1.24 mmol)於MeOH (3 mL)及THF (3 mL)中之混合物。將懸浮液除氣且用H ₂吹掃3次。將混合物在H ₂(50 psi)及50℃下攪拌24小時。隨後將反應冷卻至室溫。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在80 mL/min下A:B = 65:35。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色固體之產物(5S,6S)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，0.18 mmol，15%，100%純度)及(5R,6R)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，0.17 mmol，14%，95%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：500.1 (M+H) ⁺。

步驟3： (5R,6R)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(90 mg，1當量，0.18 mmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL)洗滌。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，0.18 mmol，98%)。LC-MS (ESI+) m/z：454.2 (M+H)+

步驟4： 將1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，1當量，0.18 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(0.11 g，1.3當量，0.23 mmol)以及乙酸鈉(72 mg，5當量，0.88 mmol)及乙酸(32 mg，30 µL，3當量，0.53 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg，2當量，0.35 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-51%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(66.8 mg，83.8 µmol，48%產率，96.078%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：766.2 (M+H) ⁺

HPLC：在220 nm下96.078%純度。

SFC：滯留時間，3.063 min；面積，87.591%；立體化學為任意指定的。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.91 (m, 1H), 9.07 - 8.97 (m, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 0.583H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 4H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 6H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 5H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.11 (m, 5H), 1.09 - 0.96 (m, 1H) 實例241. (I-53) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (5S,6S)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，1當量，265 µmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL)洗滌。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，0.248 mmol，93.4%)。LC-MS (ESI+) m/z：422.1 (M+H)+。

步驟2： 將1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，248 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH酸(161 mg，1.3當量，322 µmol)以及乙酸鈉(102 mg，5當量，1.24 mmol)及乙酸(44.6 mg，42.8 µL，3當量，743 µmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(105 mg，2當量，496 µmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：31%-61%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(59.4 mg，77.8 µmol，31.4%，93.724%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：716.3 (M+H)+

HPLC：在220 nm下93.724%純度。 SFC：滯留時間，3.024 min；面積，87.334%；立體化學為任意指定的

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.99 - 10.91 (m, 1H), 9.16 - 8.86 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 0.504H), 7.49 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 4H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 10H), 2.96 - 2.66 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.42 (m, 9H), 1.36 - 1.16 (m, 5H), 1.12 - 0.98 (m, 1H)。實例242. (I-52) (R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1 g，1當量，2 mmol)、環戊-1-烯-1-基硼酸(0.2 g，1.2當量，2 mmol)、Na ₂CO ₃(0.6 g，3當量，5 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(0.1 g，0.1當量，0.2 mmol)於二噁烷(12 mL)及H ₂O (3.0 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環戊-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(760 mg，1.3 mmol，70%，93%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：536.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環戊-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(650 mg，93% Wt，1當量，1.13 mmol)、Pd/C(650 mg，10% Wt，0.541當量，611 µmol)、H ₂(2.28 mg，1當量，1.13 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂(50 psi)氛圍下攪拌12小時。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在80 mL/min下A:B = 70:30。將水相凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之(5S,6S)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，261 µmol，23.1%，97.781%純度)及(5R,6R)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，265 µmol，23.5%，99.370%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：450.2 (M+H) ⁺。

步驟3： (5R,6R)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，1當量，261 µmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL)洗滌。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，0.248 mmol，93.4%)。LC-MS (ESI+) m/z：422.1 (M+H)+

步驟4： 將1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，248 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH酸(161 mg，1.3當量，322 µmol)以及乙酸鈉(102 mg，5當量，1.24 mmol)及乙酸(44.6 mg，42.8 µL，3當量，743 µmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(105 mg，2當量，496 µmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-56%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈粉紅色固體之(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.8 mg，109 µmol，44.2%，96.954%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：716.3 (M+H)+

HPLC：在220 nm下96.954%純度。

SFC：滯留時間，3.039 min；面積，89.199%；立體化學為任意指定的。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.98 - 10.91 (m, 1H), 9.06 - 8.96 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 0.230H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.73(m, 4H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 11H), 2.95 - 2.69 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.42 (m, 9H), 1.35 - 1.15 (m, 5H), 1.10 - 0.97 (m, 1H) 實例243. (I-49) (5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈之製備

步驟 1：40 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。將於1,4-二噁烷(2.5 mL)及H ₂O (2.5 mL)中之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯(500 mg，848 μmol)、乙酸鉀(83.2 mg，848 μmol)及亞鐵氰化鉀(358 mg，848 μmol)在N ₂氛圍下噴射5 min，隨後添加tBuXPhos (18 mg，42.4μmol)及tBuXPhos Pd G ₃(33.7 mg，42.4 mol)。小瓶用橡膠隔片密封。將混合物在100℃下攪拌16 h。LCMS顯示15%所需MS。添加50mL H ₂O，且混合物用DCM (2×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色固體(500 mg)。對黃色固體進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 9% EtOAc石油醚)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到白色固體(237 mg，420 μmol，49.5%產率，82.7%純度)。 TLC：石油醚/乙酸乙酯=5:1，R _f=0.3

LC-MS (ESI ⁺) m/z：467.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 40 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。在20℃下，將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(220 mg，390 μmol)添加至HCl/二噁烷(3 mL)中。小瓶用橡膠隔片密封。將反應在50℃下攪拌16 h。LCMS顯示55%所需MS。將反應真空濃縮至乾，以得到呈黃色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(280 mg，368 μmol，94.3%產率，55.3%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：421.0 (M+H) ⁺。

步驟3： 將(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(302 mg，358 µmol)、(5R,6S)-5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(140 mg，239 µmol)及乙酸鈉(97.9 mg，1.19 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液在50℃下攪拌3 h，隨後添加乙酸(28.7 mg，477 µmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(101 mg，477 µmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。混合物用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL * 2)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 80*30mm*3um；移動相：[水(FA)-ACN]；B% 11%-51%，8 min)純化，以得到(5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲腈(20.4 mg，11.6%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：733.4 (M+H) ⁺。

LCMS ：對於C ₄₆H ₄₈N ₆O ₃，計算值：732.38，實測值：[M+H] ⁺733.4。

HPLC ：在220 nm下99.415%純度。 ¹ HNMR(400MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 -7.47 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.87 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.53 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.28 (br d, J=3.6 Hz, 6H), 3.18 (br dd, J=5.7, 18.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.60 (br s, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.64 (br s, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H) SFC ：滯留時間，4.051 min；面積，83.101%；實例244. (I-104) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-胺基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯(480 mg，1當量，814 µmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(94.2 mg，0.2當量，163 µmol)混合於氮氣吹掃的燒瓶中。在N ₂氛圍下，將二乙醯氧基鈀(18.3 mg，0.1當量，81.4 µmol)、胺甲酸三級丁酯(143 mg，1.5當量，1.22 mmol)及碳酸銫(530 mg，130 µL，2當量，1.63 mmol)添加至反應燒瓶中的1,4-二噁烷(2 mL)中。將反應混合物在乾燥的氮氣及100℃下攪拌16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV，R _f=0.4)顯示觀測到一個主要新斑點。LCMS顯示48.86%所需MS。反應用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈黑色油狀物之殘餘物。對黑色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 20% EtOAc)。LCMS顯示100%所需MS。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈無色油狀物之((5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲酸三級丁酯(198 mg，356 µmol，43.7%，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：557.4 (M+H) ⁺。

步驟2： 向((5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲酸三級丁酯(100 mg，1當量，180 µmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加42 µL之H ₂O (5 µL)及amberlyst 15離子交換樹脂(141 mg，2.5當量，449 µmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示90.95%所需MS。過濾反應溶液且旋轉乾燥，以得到呈無色固體之((5R,6S)-5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲酸三級丁酯(50 mg，89 µmol，50%，90.95%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：529.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 將((5R,6S)-5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲酸三級丁酯(30 mg，1當量，59 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(29 mg，1當量，59 µmol)及乙酸鈉(24 mg，5當量，0.29 mmol)於DCM (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)中之混合物在20℃下保持0.5小時，隨後於乙酸(11 mg，10 µL，3當量，0.18 mmol)中在20℃下保持1小時，接著將Na(OAc) ₃BH(25 mg，2當量，0.12 mmol)添加至混合物中，且將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示70.47%所需MS。反應用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色油狀物之((5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲酸三級丁酯(30 mg，36 µmol，62%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：823.5 (M+H) ⁺

步驟4： 50 mL螺紋小瓶配備有磁力攪拌器。將((5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺甲酸三級丁酯(30 mg，1當量，36 µmol)於HCL/二噁烷(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。LCMS顯示36.78%所需MS。濃縮反應且藉由製備型高效液相層析純化。條件：水(HCl)-CAN；管柱：Phenomenex C18 150*40mm*5um；A：水(HCl)；B：CAN；開始時：A (99%)及B (1%)；結束時：A：(70%)及B (30%)；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 60。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-胺基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(7 mg，9 µmol，30%，95.05%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：723.2 (M+H) +。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₆O ₃，計算值：722.39，實測值：[M+H] ⁺723.2。

HPLC：在220 nm下95.056%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 11.00 - 10.95 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 8H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m,2H), 6.40 - 6.22 (m, 2H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 7H), 3.20 - 3.03 (m, 9H), 2.94 -2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 1H)。 SFC ：滯留時間，4.276 min；面積，87.795% ；實例245. (I-46) (S)-3-(1-側氧基-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(150 mg，1當量，264 µmol)及反應物II (124 mg，1.5當量，396 µmol)於DMF (4 mL)中之溶液在50℃下攪拌16小時，將混合物在50℃下攪拌16h。LCMS顯示36.093%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。反應藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(110 mg，216 µmol，81.7%產率，100%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：510.1 (M+H) ⁺

步驟2： 向(4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(110 mg，1當量，216 µmol))於4 M HCl/二噁烷(4 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌6小時。LCMS顯示100%所需MS。濃縮反應，以得到呈白黃色之1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，216 µmol，99.9%產率，100%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：464.2 (M+H) ⁺

步驟3： 將1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，216 µmol)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮3對甲苯磺酸(180 mg，0.987當量，213 µmol)及AcONa (108 mg，5當量，1.08 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液在20℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(40.7 mg，3當量，647 µmol)及乙酸(51.8 mg，49.6 µL，4當量，863 µmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。LCMS顯示89.038%所需MS。濃縮反應以得到棕色固體。棕色固體藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75*40mm*3um，A：水(FA)；B：CAN；開始時：A (65%)及B (35%)；結束時：A：(35%)及B (65%)；梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(1-側氧基-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40.8 mg，52.6 µmol，24.4%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：708.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₆H ₄₈F ₃N ₅O ₃計算，實測值：[M+H] ⁺776.3。

HPLC：在220 nm下96.737%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 6H), 6.87 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=16.6 Hz, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.53 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 3.35 (br d, J=10.5 Hz, 6H), 3.20 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.19 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.64 (br s, 1H), 1.40 - 1.03 (m, 3H) SFC ：滯留時間，2.612；面積，91.907%；實例246. (I-45) ((5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硼酸之製備

步驟1： 將(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯(400 mg，1當量，678 µmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(258 mg，1.5當量，1.02 mmol)、乙酸鉀(133 mg，2當量，1.36 mmol)及1,4-二噁烷(5 mL)添加至100 mL圓底燒瓶中。將所得混合物用N ₂噴射5 min，接著添加Pd(dppf)Cl ₂(55.4 mg，0.1當量，67.8 µmol)。將所得混合物用N ₂噴射5 min且在氬氣及90℃下攪拌12 h。之後，將混合物冷卻至室溫。LCMS顯示61.35%所需MS。混合物無需純化即丟棄。TLC (石油醚:乙酸乙酯=5:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用二氯甲烷(30 mL x 2)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(270 mg，476 µmol，70.1%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z：568.3 (M+H) ⁺

步驟2： 向(4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(100 mg，1當量，176 µmol)於H ₂O (0.75 mL)中之溶液中添加2 M氯化氫(5 mL)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS顯示69.231%所需MS。將反應真空濃縮，以得到呈黃色固體之((5R,6S)-5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硼酸(100 mg，158 µmol，89.4%，69.2%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：442.3 (M+H) ⁺

步驟3： 將AcONa(68 mg，5當量，0.68 mmol)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH酸(100 mg，0.87當量，118 µmol)及((5R,6S)-5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硼酸(60 mg，1當量，0.14 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液在20℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(26 mg，3當量，0.41 mmol)及乙酸(33 mg，31 µL，4當量，0.55 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。LCMS顯示40.930%所需MS。濃縮反應以得到棕色固體。棕色固體藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：CAN，開始時：A (80%)及B (20%)；結束時：A：(50%)及B (50%)，梯度時間(min) 6；100% B保持時間(min) 1，流速(ml/min) 30。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之((5R,6S)-5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硼酸(16.3 mg，21.6 µmol，16%，99.5%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：708.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀BN ₅O ₅計算，實測值：[M+H] ⁺752.0。

HPLC：在220 nm下99.5%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=7.5 Hz, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.4, 17.7 Hz, 3H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 6.21 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 3H), 3.52 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 3.21 - 2.83 (m, 7H), 2.61 (br s, 8H), 2.19 (br s, 2H), 1.97 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.76 (br d, J=11.8 Hz, 3H), 1.68 (br s, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 3H) SFC ：滯留時間，9.777；面積，99.213%；實例247. (I-47) (S)-3-(1-側氧基-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 在20℃下，向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(3 g，1當量，7 mmol)及苯基三氟甲磺醯亞胺(Phenyl triflimide) (4 g，1.5當量，0.01 mol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.8 g，1 mL，1.2當量，8 mmol)，隨後將催化量之DMAP(0.2 g，0.2當量，1 mmol)添加至混合物中且在20℃下繼續攪拌6小時。LCMS顯示84.014%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=10:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。將反應物真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。對黃色油狀物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0 – 10% EtOAc/石油醚)。收集所需級分且真空濃縮至乾，以得到呈黃色油狀物之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯(3.9 g，6.6 mmol，100%)。 LC-MS (ESI+) m/z：590.2 (M+H) ⁺

步驟2： 在20℃及氮氣下，將三乙胺(257 mg，355 µl，5當量，2.54 mmol)及二乙酸鈀(11.4 mg，0.1當量，50.9 µmol)添加至(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-基三氟甲磺酸酯(300 mg，1當量，509 µmol)、1,1'-二茂鐵二基雙(二苯基膦) (56.4 mg，0.2當量，102 µmol)及甲醛(76.4 mg，70.1 µL，5當量，2.54 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在氮氣及60℃下攪拌5小時。LCMS顯示87.974%所需MS。TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1，UV)顯示觀測到一個主要新斑點。添加50 mL水，且混合物用DCM (100 mL x 2 )萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到黃色油狀物。黃色油狀物藉由急速管柱(石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)純化且真空濃縮有機層，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(200 mg，453 µmol，89.0%)。LC-MS (ESI+) m/z：442.3 (M+H) ⁺

步驟3： 向(4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(100 mg，1當量，226 µmol))於HCl/二噁烷(4 mL)中之溶液中。將混合物在55℃下攪拌16小時。LCMS顯示85.493%所需MS。濃縮反應，以得到呈白黃色之1-(4-((1R,2S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(85 mg，0.18 mmol，81%，85.493%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：396.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1R,2S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，25 µmol)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH酸(140 mg，0.655當量，166 µmol)以及NaOAc(126 mg，5當量，1.26 mmol)於DCM (0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中之溶液在20℃下攪拌60 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(47.7 mg，44.7 µL，3當量，758 µmol)及乙酸(60.7 mg，58.2 µL，4當量，1.01 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。LCMS顯示80.174%所需MS。濃縮反應以得到棕色固體。棕色固體藉由製備型高效液相層析純化。條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um，A：水(FA)，B：ACN，開始時：A (72%)及B (28%)，結束時：A：(42%)及B (58%)，梯度時間(min) 7；100% B保持時間(min) 1.7，流速(ml/min) 25。收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(1-側氧基-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20.7 mg，28.1 µmol，11.1%產率，96.1%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：708.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₃計算，實測值：[M+H] ⁺708.4。

HPLC：在220 nm下96.1%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 8.15 (s, 0.439H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 4H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 4H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.11 (m, 4H), 3.52 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 3.29 (br s, 8H), 3.12 - 2.85 (m, 3H), 2.19 (br d, J=7.5 Hz, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (br d, J=11.3 Hz, 4H), 1.64 (br s, 1H), 1.32 - 0.97 (m, 3H) SFC ：滯留時間，3.274；面積，93.534%；實例248. (I-299) 1-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之製備

步驟1： 向1-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(20 mg，54.82 μmol，1當量)於DCE (2 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(22.56 mg，54.82 μmol，1當量)及NaBH(OAc) ₃(58.09 mg，274.10 μmol，5當量)。將反應在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示發現所需ms。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX 150*30mm*5μm；條件：水(NH ₄HCO ₃)-ACN；開始B 56，結束B 86，梯度時間(min) 11，100%B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25，注射次數1，HPLC 95)純化，以得到呈白色固體之1-(6-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(11 mg，14.84 μmol，27.07%產率，97.66%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：724.4 (M+H) ⁺。實例249. (I-191) 3-(4-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，121.50 μmol，1當量)及3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(50.06 mg，145.80 μmol，1.2當量)於DCE (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77.25 mg，364.49 μmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，條件：水(HCl)-CAN，開始B 20，結束B 40，梯度時間(min) 10.5，100%B保持時間(min) 1.5，流速(ml/min) 25，注射次數：4，HPLC 96)純化。獲得呈白色固體之3-(4-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(13 mg，17.59 μmol，14.48%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：739.6 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₅H ₅₀N ₆O ₄，計算值：738.39，實測值：[M+H] ⁺739.6。

HPLC：在220 nm下100%純度。 ¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 7.07 - 7.28 (m, 7 H) 7.01 (br d, J= 8.46 Hz, 1 H) 6.81 - 6.87 (m, 2 H) 6.56 - 6.71 (m, 4 H) 6.50 - 6.55 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 1 H) 3.52 - 3.82 (m, 8 H) 3.33 - 3.50 (m, 9 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 2 H) 2.76 - 2.98 (m, 3 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.25 (m, 4 H) 1.72 - 1.93 (m, 3 H) 實例250. (I-190) 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(50 mg，121.50 μmol，1當量)及3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(50.06 mg，145.80 μmol，1.2當量)於DCE (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77.25 mg，364.49 μmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um，條件：水(HCl)-CAN，開始B 20，結束B 40，梯度時間(min) 10.5，100%B保持時間(min) 1.5，流速(ml/min) 25，注射次數：4，HPLC 96)純化。獲得呈白色固體之3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(14.5 mg，19.62 μmol，16.15%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：739.6 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下99.45%純度。 ¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 7.32 (d, J= 8.70 Hz, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 3 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 6.80 - 6.88 (m, 3 H) 6.64 - 6.71 (m, 4 H) 6.48 - 6.58 (m, 1 H) 5.31 (dd, J= 12.70, 5.30 Hz, 1 H) 4.41 (d, J= 5.36 Hz, 1 H) 3.61 - 3.82 (m, 7 H) 3.41 (s, 5 H) 3.20 - 3.29 (m, 3 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.69 - 2.85 (m, 2 H) 2.37 - 2.54 (m, 1 H) 2.11 - 2.30 (m, 4 H) 1.80 - 1.99 (m, 3 H) 實例251. (I-419) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、(I-332) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、(I-420) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-331) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向4-側氧基戊酸甲酯(23.61 g，126.79 mmol，1.1當量)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(15 g，115.26 mmol，14.27 mL，1當量)。將混合物在25℃下攪拌24小時。LCMS顯示偵測到所需MS。過濾混合物且收集固體，用MeOH (10 mL x 2)洗滌，在真空下處理，以得到呈白色固體之(E)-4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)戊酸甲酯(30 g，98%純度，87.24%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：298.8 (M+H) ⁺。

步驟2： 將(3-甲氧基苯基)硼酸(10 g，65.81 mmol，1當量)、(E)-4-(2-甲苯磺醯基亞肼基)戊酸甲酯(21.60 g，72.39 mmol，1.1當量)及K ₂CO ₃(22.74 g，164.52 mmol，2.5當量)於二噁烷(150 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 10:1)顯示觀測到新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二噁烷，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1， R _f= 0.63)純化，以得到呈無色液體之所需4-(3-甲氧基苯基)戊酸甲酯(12 g，82.03%產率)。

步驟3： 向4-(3-甲氧基苯基)戊酸甲酯(10 g，44.99 mmol，0.1 mL，1當量)之溶液中添加TfOH (169.60 g，1.13 mol，100.00 mL，25.12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需MS。用NaHCO ₃(10%, 50 mL)將混合物調整至pH 5-6，用EA (50 mL x 3)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1， R _f= 0.60)純化，以得到呈白色固體之6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.7 g，90%純度，31.55%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：191.2 (M+H) ⁺。

步驟4： 在-50℃下，向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(5.45 g，17.35 mmol，1.1當量)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，9.46 mL，1.5當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌0.5 h，隨後在-40℃下逐滴添加6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(3 g，15.77 mmol，1當量)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。混合物藉由添加10 mL水來淬滅，隨後混合物用EA (50 mL x 3)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，將其在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1， R _f= 0.49)上純化，以得到呈黃色固體之1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(3 g，95%純度，53.64%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基-4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(3 g，7.05 mmol，1當量)於HCl/MeOH (50 mL)中之溶液中添加。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。用NaHCO ₃將混合物調整至pH 6-7。隨後將水(80 mL)添加至混合物中，用EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，以得到4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(2.5 g，90%純度，87.02%產率)，其直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：408.3 (M+H) ⁺。

步驟6： 向4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(2.5 g，6.13 mmol，1當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加Py·HBr ₃(1.77 g，5.52 mmol，0.9當量)。將混合物在20℃下攪拌0.2小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。反應混合物用DCM (50 mL x 3)萃取且濃縮，以得到粗產物，將其在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.58)上純化，以得到呈白色固體之1-(4-(2-溴-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.7 g，87%純度，56.97%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：488.2 (M+H ⁺+2)。

步驟7： 將1-(4-(2-溴-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，3.08 mmol，1當量)、苯硼酸(451.18 mg，3.70 mmol，1.2當量)、Pd(dtbpf)Cl ₂(200.97 mg、308.36 μmol、0.1當量)及Na ₂CO ₃(980.49 mg，9.25 mmol，3當量)於二噁烷(40 mL)及H ₂O (8 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。混合物用EtOAc (50 mL x 3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，將其在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.54)上純化，以得到呈粉紅色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(1.2 g，97%純度，80.46%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：484.3 (M+H) ⁺。

步驟8： 在H ₂(10.00 mg，4.96 mmol，2當量)氛圍下，向4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶(1.2 g，2.48 mmol，1當量)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.64 g，2.48 mmol，10%純度，1當量)。將混合物在H ₂氛圍(15 psi)及25℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。過濾混合物且濃縮濾液，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(1.04 g，粗物質)，其直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.5 (M+H) ⁺。

步驟9： 4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(1 g，2.06 mmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK OJ 250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：[CO ₂-EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)]；B%：30%-30%；流速：80 ml/min；峰1：2.944min；峰2：3.156 min；峰3：3.244 min；峰2：3.756 min)分離，以得到峰1、峰2、峰3及峰4。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,4R)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(250 mg，25.00%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.4 (M+H) ⁺。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,4R)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(30 mg，3.00 %產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.4 (M+H) ⁺。

將峰3在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,4S)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(20 mg，2.00 %產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.4 (M+H) ⁺。

將峰4在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,4S)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(150 mg，15.00 %產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：486.4 (M+H) ⁺。

步驟10： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,4R)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(100 mg，205.91 μmol，1當量)添加於DCM (10 mL)中，隨後在0℃及攪拌下將BBr ₃(154.75 mg，617.72 μmol，59.52 μL，3當量)添加於混合物中。30 min之後，反應混合物藉由在0℃下添加水(10 mL)來淬滅。將混合物在20℃下攪拌2小時。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟11： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,4R)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(30.00 mg，61.77 μmol，1當量)添加於DCM (5 mL)中，隨後在0℃及攪拌下將BBr ₃(46.43 mg，185.32 μmol，17.86 μL，3當量)添加於混合物中。30 min之後，反應混合物藉由在0℃下添加水(10 mL)來淬滅。將混合物在20℃下攪拌2小時。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI+) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟12： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1R,2S,4S)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(20.00 mg，41.18 μmol，1當量)添加於DCM (5 mL)中，隨後在0℃及攪拌下將BBr ₃(30.95 mg，123.54 μmol，11.90 μL，3當量)添加於混合物中。30 min之後，反應混合物藉由在0℃下添加水(10 mL)來淬滅。將混合物在20℃下攪拌2小時。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1R,2S,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI+) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟13： 將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-((1S,2R,4S)-6-甲氧基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶(100.00 mg，205.91 μmol，1當量)添加於DCM (10 mL)中，隨後在0℃及攪拌下將BBr ₃(154.75 mg，617.72 μmol，59.52 μL，3當量)添加於混合物中。30 min之後，反應混合物藉由在0℃下添加水(10 mL)來淬滅。將混合物在20℃下攪拌2小時。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-((1S,2R,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI+) m/z：426.3 (M+H) ⁺。

步驟14： 向1-(4-((1R,2S,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，187.99 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(61.73 mg，187.99 μmol，1當量)於DCE (5 mL)中之溶液中添加DIEA (24.30 mg，187.99 μmol，32.74 μL，1當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(119.53 mg，563.96 μmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：58%-88%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23.7 mg，32.12 μmol，17.08%產率，97.76%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z ：738.6 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.95，實測值：[M+H] ⁺738.6。

HPLC：在220 nm下97.76%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.87 - 7.91 (1 H, m), 7.72 - 7.78 (1 H, m), 7.17 (2 H, s), 7.01 (1 H, dd, J=8.34, 1.79 Hz), 6.89 - 6.94 (2 H, m), 6.83 - 6.87 (3 H, m), 6.60 - 6.63 (3 H, m), 6.29 (2 H, d, J=8.58 Hz), 5.19 - 5.26 (1 H, m), 4.59 - 4.89 (1 H, m), 4.26 - 4.46 (2 H, m), 4.21 - 4.24 (1 H, m), 3.56 - 3.62 (2 H, m), 3.38 - 3.43 (1 H, m), 3.32 - 3.36 (4 H, m), 3.08 - 3.15 (1 H, m), 2.79 - 2.99 (3 H, m), 2.61 - 2.64 (1 H, m), 2.57 - 2.60 (5 H, m), 2.35 (1 H, dd, J=13.11, 5.01 Hz), 2.28 (2 H, br d, J=7.39 Hz), 2.17 - 2.24 (1 H, m), 1.90 - 1.95 (1 H, m), 1.83 - 1.89 (3 H, m), 1.49 - 1.52 (3 H, m), 1.31 - 1.38 (2 H, m)。

步驟15： 向1-(4-((1S,2R,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(30.00 mg，70.50 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(23.15 mg，70.50 μmol，1當量)於DCE (5 mL)中之溶液中添加DIEA (9.11 mg，70.50 μmol，12.28 μL，1當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(44.82 mg，211.49 μmol，3當量)。將混合物在25 ℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：58%-88%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,4R)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(14.7 mg，19.92 μmol，28.26%產率，93.06%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z ：738.6 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下93.06%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.71 - 7.80 (1 H, m), 7.17 (2 H, s), 6.99 - 7.04 (1 H, m), 6.85 - 6.90 (2 H, m), 6.76 - 6.84 (3 H, m), 6.56 - 6.61 (3 H, m), 6.24 - 6.29 (2 H, m), 5.17 - 5.26 (1 H, m), 4.25 - 4.46 (2 H, m), 4.18 - 4.23 (1 H, m), 3.52 - 3.60 (3 H, m), 3.35 (4 H, br s), 3.24 - 3.29 (1 H, m), 2.82 - 2.94 (2 H, m), 2.60 (5 H, br d, J=8.58 Hz), 2.56 (1 H, br s), 2.35 - 2.47 (2 H, m), 2.28 - 2.32 (2 H, m), 2.21 - 2.25 (1 H, m), 1.86 (2 H, br d, J=13.11 Hz), 1.62 - 1.69 (1 H, m), 1.56 - 1.60 (1 H, m), 1.39 - 1.43 (3 H, m), 1.35 (2 H, br d, J=11.92 Hz)。

步驟16： 向1-(4-((1R,2S,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(20.00 mg，47.00 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(15.43 mg，47.00 μmol，1當量)於DCE (5 mL)中之溶液中添加DIEA (6.07 mg，47.00 μmol，8.19 μL，1當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(29.88 mg，140.99 μmol，3當量)。將混合物在25 ℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：60%-90%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8.1 mg，10.98 μmol，23.36%產率，98.91%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z ：738.6 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下98.91%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.80 - 7.86 (1 H, m), 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.07 - 7.09 (2 H, m), 6.90 - 6.96 (1 H, m), 6.76 - 6.81 (2 H, m), 6.75 (2 H, s), 6.67 - 6.69 (1 H, m), 6.47 - 6.52 (3 H, m), 6.15 - 6.19 (2 H, m), 5.04 - 5.21 (1 H, m), 4.36 (2 H, s), 4.09 - 4.13 (1 H, m), 3.44 - 3.52 (3 H, m), 3.22 - 3.29 (4 H, m), 3.16 (1 H, br s), 2.71 - 2.86 (2 H, m), 2.45 - 2.54 (6 H, m), 2.26 (2 H, s), 2.19 - 2.23 (2 H, m), 2.10 - 2.16 (1 H, m), 1.75 - 1.80 (2 H, m), 1.53 - 1.59 (1 H, m), 1.47 (1 H, s), 1.30 - 1.33 (3 H, m), 1.20 - 1.29 (2 H, m)。

步驟17： 向1-(4-((1S,2R,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80.00 mg，187.99 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(61.73 mg，187.99 μmol，1當量)於DCE (5 mL)中之溶液中添加DIEA (24.30 mg，187.99 μmol，32.74 μL，1當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(119.53 mg，563.96 μmol，3當量)。將混合物在25 ℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：60%-90%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R,4S)-6-羥基-4-甲基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29.2 mg，39.57 μmol，21.05%產率，96.74%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z ：738.6 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下96.74%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.88 - 7.99 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J= 8.46 Hz), 7.16 - 7.18 (2 H, m), 6.98 - 7.02 (1 H, m), 6.87 - 6.92 (2 H, m), 6.83 (3 H, dd, J= 5.30, 2.80 Hz), 6.55 - 6.62 (3 H, m), 6.27 (2 H, d, J=8.46 Hz), 5.21 (1 H, dd, J= 13.17, 5.07 Hz), 4.78 (1 H, s), 4.24 - 4.44 (2 H, m), 4.19 - 4.23 (1 H, m), 3.54 - 3.61 (2 H, m), 3.36 - 3.41 (1 H, m), 3.32 (4 H, br s), 3.05 - 3.13 (1 H, m), 2.89 - 2.96 (1 H, m), 2.78 - 2.88 (1 H, m), 2.60 - 2.63 (1 H, m), 2.54 - 2.60 (5 H, m), 2.33 (1 H, br dd, J=13.35, 4.89 Hz), 2.27 (2 H, br d, J=6.32 Hz), 2.17 - 2.24 (1 H, m), 1.91 (1 H, br d, J=12.04 Hz), 1.86 (3 H, br d, J=8.58 Hz), 1.48 (3 H, d, J=6.79 Hz), 1.29 - 1.37 (2 H, m)。所有四個分子之ERBM部分的立體化學均為任意指定的實例252. (I-204) 3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(400 mg，758.02 μmol，1當量)藉由SFC分離。LCMS顯示偵測到所需化合物。粗產物在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.45 )上純化，以得到呈棕色油狀物之所需化合物，將其藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O IPA]；B%：55%-55%，45min，SFC：Rt = 1.967，2.372)分離，以得到呈白色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，227.49 μmol，30.01%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100.00 mg，227.49 μmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (259.38 mg，2.27 mmol，168.98 μL，10當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物或溶液濃縮至乾。呈黃色液體之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，203.29 μmol，89.37%產率)無需純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：394.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，203.29 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.11 mg，243.95 μmol，1.2當量)於DCE (20 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(129.26 mg，609.88 μmol，3當量)及DIPEA (52.55 mg，406.59 μmol，70.82 μL，2當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。在淬滅反應之後，將反應混合物倒入分液漏斗中且分離。將反應混合物在DCM (100 mL×2)與水(100 mL)之間分配。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150*30mm*5um，條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，開始B 40，結束B 70，梯度時間(min) 11，100%B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25，注射次數：5，HPLC 95)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(10.6 mg，15.02 μmol，7.39%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：706.4 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₂H ₅₁N ₅O ₅，計算值：705.39，實測值：[M+H] ⁺706.4。

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 6.85 - 6.93 (m, 2 H) 6.63 - 6.70 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 1 H) 6.42 - 6.49 (m, 1 H) 5.08 - 5.17 (m, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 2 H) 4.22 - 4.29 (m, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.41 (br s, 4 H) 2.99 - 3.05 (m, 1 H) 2.86 - 2.90 (m, 1 H) 2.81 (d, J= 2.62 Hz, 1 H) 2.67 - 2.72 (m, 4 H) 2.38 - 2.41 (m, 1 H) 2.14 - 2.20 (m, 1 H) 2.05 (br d, J= 3.46 Hz, 6 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.31 (br s, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 3 H) 0.87 - 0.96 (m, 1 H) 0.73 - 0.82 (m, 3 H)。實例253. (I-219) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，2.73 mmol，1當量)及甲酸苯酯(667.93 mg，5.47 mmol，596.36 μL，2當量)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Xantphos (395.59 mg，683.67 μmol，0.25當量)、TEA (830.17 mg，8.20 mmol，1.14 mL，3當量)及Pd(OAc) ₂(92.09 mg，410.20 μmol，0.15當量)。將混合物在80℃下攪拌6小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物在EA (50 mL×2)與水(50 mL)之間分配。在淬滅反應之後，將反應混合物倒入分液漏斗中且分離。粗產物藉由用PE:EtOAc=2:1~1:1溶析之矽膠層析純化。獲得呈白色固體之6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-甲酸苯酯(1.5 g，2.54 mmol，93.01%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：590.3(M+H) ⁺。

步驟2： 向6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-甲酸苯酯(1 g，1.70 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加溴(甲基)鎂(3 M，5.65 mL，10當量)。將混合物在0℃下攪拌5小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。粗產物藉由用PE:EtOAc=2:1~1:1溶析之矽膠層析純化。呈棕色固體之2-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)丙-2-醇(400 mg，758.02 μmol，44.70%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：528.4 (M+H) ⁺。

步驟3： 將2-(6-(苄氧基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氫萘-2-基)丙-2-醇(300 mg，568.51 μmol，1當量)、鈀(60.50 mg，56.85 μmol，10%純度，0.1當量)於EtOAc (20 mL)中之混合物除氣，並且將混合物除氣且用H ₂再填充兩次。將反應混合物在50℃、50 psi及H ₂下攪拌10小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。粗產物藉由用PE:EtOAc=2:1~1:1溶析之矽膠層析純化。獲得呈白色固體之5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，272.98 μmol，48.02%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.3 (M+H) ⁺。

步驟4： 5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(400 mg，758.02 μmol，1當量)藉由SFC分離。LCMS顯示偵測到所需化合物。粗產物在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 1/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.45)上純化，以得到呈棕色油狀物之所需化合物，將其藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3H2O IPA]；B%：55%-55%，45min，SFC：Rt = 1.967，2.372)分離，以得到呈白色固體之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，227.49 μmol，30.01%產率)及呈白色固體之(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，250.24 μmol，33.01%產率)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：440.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(110 mg，250.24 μmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (285.32 mg，2.50 mmol，185.88 μL，10當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮反應混合物或溶液至乾。呈黃色液體之粗產物1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，203.29 μmol，81.24%產率)無需進一步純化即用於下一步驟中。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：394.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 向1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(80 mg，203.29 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80.11 mg，243.95 μmol，1.2當量)於DCE (20 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(129.26 mg，609.88 μmol，3當量)及DIPEA (52.55 mg，406.59 μmol，70.82 μL，2當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LC-MS顯示偵測到一個具有所需質量之主峰。在淬滅反應之後，將反應混合物倒入分液漏斗中且分離。將反應混合物在DCM (100 mL×2)與水(100 mL)之間分配。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150*30mm*5μm，條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，開始B 40，結束B 70，梯度時間(min) 11，100%B保持時間(min) 2，流速(ml/min) 25，注射次數：5，HPLC 95)純化。獲得呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(2-羥基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(6.7 mg，9.49 μmol，4.67%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：706.4 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100.00%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ ppm 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.58 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.65 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.53 - 6.58 (m, 1 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 5.10 (dd, J=13.35, 5.13 Hz, 1 H) 4.35 - 4.45 (m, 2 H) 4.24 (br d, J=3.46 Hz, 1 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.36 - 3.40 (m, 4 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 2.85 - 2.89 (m, 1 H) 2.66 (br d, J=5.84 Hz, 4 H) 2.36 (br d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.17 - 2.22 (m, 1 H) 1.86 - 2.05 (m, 6 H) 1.61 - 1.74 (m, 1 H) 1.29 - 1.37 (m, 7 H) 1.07 (s, 3 H) 0.88 - 0.93 (m, 1 H) 0.76 (s, 3 H)。實例254. (I-154) (S)-3-(5-(4-((1-(5-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-155) (S)-3-(5-(4-((1-(5-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向5-溴-2-氟吡啶(1.30 g，8.18 mmol，1.2當量)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，6.82 mmol，701.75 μL，1當量)於CH ₃CN (50 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(1.88 g，13.64 mmol，2當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到~93%所需MS。反應混合物用EtOAc (40 mL x 3)萃取且濃縮以得到粗產物。粗產物在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.7)上純化，以得到呈白色固體之所需5-溴-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(1.2 g，91%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：316.8 (M+H ⁺+2)。

步驟2： 將v (1.2 g，3.81 mmol，1當量)、(E)-N'-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1.76 g，4.19 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl ₂(278.56 mg，380.70 μmol，0.1當量)、X-Phos (90.74 mg，190.35 μmol，0.05當量)及t-BuOLi (914.31 mg，11.42 mmol，1.03 mL，3當量)於二噁烷(80 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。LCMS顯示偵測到所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二噁烷，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.51)純化，以得到呈黃色固體之所需5-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(0.9 g，90%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：471.0 (M+H) ⁺。

步驟3： 向v (1 g，2.12 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Py·HBr ₃(407.76 mg，1.27 mmol，0.6當量)。將混合物在25℃下攪拌0.1小時。LCMS顯示偵測到所需MS。將反應混合物真空濃縮，將其用DCM (80 mL x 3)萃取且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.38)純化，以得到呈黃色油狀物之5-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(0.83 g，90%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：551.2 (M+H ⁺+2)。

步驟4： 將5-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(830.00 mg，1.51 mmol，1當量)、環己-1-烯-1-基硼酸(228.31 mg，1.81 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl ₂(110.52 mg，151.05 μmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(626.29 mg，4.53 mmol，3當量)於二噁烷/H ₂O (15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。混合物用EtOAc (30 mL x 3)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，將其在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf =0.4)上純化，以得到呈黃色油狀物之5-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(0.7g，95%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：551.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 在H ₂氛圍下，向5-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(500 mg，907.89 μmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (50wt%，428.58 mg，2.52 mmol，2.78當量)。將懸浮液除氣且用H ₂(32.96 mg，16.32 mmol，35.95當量)吹掃3次。將混合物在H ₂(50 psi)及50℃下攪拌12 h。LCMS顯示偵測到所需化合物。過濾混合物且濃縮濾液，以得到呈白色固體之6-環己基-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(0.34 g，粗物質)，其直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：465.4 (M+H) ⁺。

步驟6： 6-環己基-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(340 mg，731.75 μmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：[CO ₂-EtOH (0.1% NH ₃H ₂O)]；B%：30%-30%；流速：80 ml/min；峰1：1.685 min；峰2：2.036 min)分離，以得到峰1及峰2。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5R,6S)-6-環己基-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，35.29%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：465.4 (M+H) ⁺。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5S,6R)-6-環己基-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80 mg，23.53%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：465.4 (M+H) ⁺。

步驟7： 向(5R,6S)-6-環己基-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120.00 mg，258.27 μmol，1當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (6.14 g，53.85 mmol，4.00 mL，208.51當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之1-(5-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(80 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：419.4 (M+H) ⁺。

步驟8： 向(5S,6R)-6-環己基-5-(6-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(80.00 mg，172.18 μmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (4.09 g，35.90 mmol，2.67 mL，208.51當量)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之1-(5-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(80 mg，粗物質 )，其無需純化。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：419.4 (M+H) ⁺。

步驟9： 向1-(5-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(80 mg，191.13 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(75.31 mg，229.35 μmol，1.2當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加DIEA (49.40 mg，382.25 μmol，66.58 μL，2當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(121.52 mg，573.38 μmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：58%-88%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(5-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45.4 mg，62.11 μmol，32.50%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z ：731.6 (M+H) ⁺。

LCMS：對於C ₄₄H ₅₄N ₆O ₄，計算值：730.42，實測值：[M+H] ⁺731.6。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.77 - 7.79 (1 H, m), 7.62 - 7.65 (1 H, m), 7.12 - 7.16 (1 H, m), 7.06 - 7.10 (2 H, m), 6.69 (2 H, dd, J=8.46, 6.79Hz), 6.54 - 6.57 (1 H, m), 6.46 - 6.50 (1 H, m), 5.10 (1 H, dd, J=13.29, 5.07 Hz), 4.40 (2 H, d, J=6.08 Hz), 4.10 - 4.18 (3 H, m), 3.35 - 3.38 (4 H, m), 2.86 - 2.94 (2H, m), 2.81 - 2.83 (1 H, m), 2.77 - 2.81 (2 H, m), 2.59 - 2.63 (4 H, m), 2.43 - 2.52 (1 H, m), 2.27 - 2.31 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (2 H, m), 1.89 (4 H, br s), 1.74 - 1.79 (1H, m), 1.60 - 1.68 (3 H, m), 1.46 - 1.54 (1 H, m), 1.38 - 1.44 (1 H, m), 1.20 (4 H, br s), 1.12 - 1.17 (1 H, m), 1.01 - 1.11 (3 H, m), 0.81 - 0.91 (1 H, m)。

步驟10： 向1-(5-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(80 mg，191.13 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(69.04 mg，210.24 μmol，1.1當量)於DCE (15 mL)中之溶液中添加DIEA (49.40 mg，382.25 μmol，66.58 μL，2當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(81.02 mg，382.25 μmol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌3 h。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：C18-1 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：58%-88%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(5-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(67 mg，91.66 μmol，47.96%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z731.6 (M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.78 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.58 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.94, 2.38 Hz), 7.05 - 7.10 (2 H, m), 6.69 (2H, dd, J=8.58, 5.84 Hz), 6.56 (1 H, d, J=2.26 Hz), 6.46 - 6.50 (1 H, m), 5.10 (1 H, br d, J=8.11 Hz), 4.40 (2 H, d, J=5.72 Hz), 4.11 - 4.18 (3 H, m), 3.35 - 3.38 (4H, m), 2.89 - 2.96 (2 H, m), 2.86 (1 H, br d, J=5.25 Hz), 2.80 (2 H, br dd, J=9.06, 2.62 Hz), 2.59 - 2.64 (4 H, m), 2.43 - 2.49 (1 H, m), 2.29 (2 H, br d, J=6.56 Hz), 2.13 - 2.18 (2 H, m), 1.83 - 1.89 (4 H, m), 1.75 - 1.80 (1 H, m), 1.60 - 1.67 (3 H, m), 1.49 (1 H, br dd, J=12.58, 5.78 Hz), 1.41 (1 H, br d, J=12.99 Hz), 1.25 (4 H, br dd, J=11.68, 10.25 Hz), 1.11 - 1.16 (1 H, m), 1.02 - 1.11 (3 H, m), 0.82 - 0.90 (1 H, m)。實例255. (I-150) (S)-3-(5-(4-((1-(6-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-149) (S)-3-(5-(4-((1-(6-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將2-溴-5-碘吡啶(5 g，17.61 mmol，1當量)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.37 g，21.13 mmol，1.2當量)、CuI (2.01 g，10.57 mmol，0.6當量)、L-脯胺酸(1.22 g，10.57 mmol，0.6當量)及K ₂CO ₃(4.87 g，35.22 mmol，2當量)於DMSO (15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到~46%所需MS。反應混合物用EtOAc (40 mL x 3)萃取且濃縮以得到粗產物。粗產物在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.57)上純化，以得到呈白色固體之所需2-溴-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(1.2 g，90%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：316.9 (M+H ⁺+2)。

步驟2： 將2-溴-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(1.1 g，3.49 mmol，1當量)、(E)-N'-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(1.61 g，3.84 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(284.99 mg，348.98 μmol，0.1當量)、t-BuOLi (838.12 mg，10.47 mmol，943.83 μL，3當量)及X-Phos (147.70 mg，174.49 μmol，0.05當量)於二噁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二噁烷，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.51)純化，以得到呈黃色固體之所需2-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(0.5 g，85%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：471.2 (M+H) ⁺。

步驟3： 向5-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(500 mg，1.06 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Py·HBr ₃(271.84 mg，849.98 μmol，0.8當量)。將混合物在25℃下攪拌0.1小時。LCMS顯示偵測到所需MS。將反應混合物真空濃縮，將其用DCM (50 mL x 3)萃取且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.38)純化，以得到呈黃色油狀物之5-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(0.36 g，94%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：551.2 (M+H ⁺+2)。

步驟4： 將2-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(350 mg，636.95 μmol，1當量)、環己-1-烯-1-基硼酸(96.28 mg，764.33 μmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl ₂(46.61 mg，63.69 μmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(264.10 mg，1.91 mmol，3當量)於二噁烷/H ₂O (15 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃ 及N ₂氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。粗產物在矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 3/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf =0.4)上純化，以得到呈黃色油狀物之2-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(0.19 g，84%)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：551.3 (M+H) ⁺。

步驟5： 在H ₂氛圍下，向2-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(250.00 mg，453.94 μmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，1.18 mmol，2.59當量)。將懸浮液除氣且用H ₂(32.96 mg，16.32 mmol，35.95當量)吹掃3次。將混合物在H ₂(50 psi)及50℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。過濾混合物且濃縮濾液，以得到呈黃色固體之6-環己基-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(0.12 g，84%)，其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI ⁺) m/z：465.1 (M+H) ⁺。

步驟6： 6-環己基-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120.00 mg，258.27 μmol，1當量)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：[CO ₂-ACN/MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)]；B%：45%-45%；流速：80 ml/min；峰1：1.730 min；峰2：2.256 min)分離，以得到峰1及峰2。

將峰1在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5R,6S)-6-環己基-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40 mg，33.33 %產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：465.3 (M+H) ⁺。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5S,6R)-6-環己基-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(20 mg，16.67%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：465.3 (M+H) ⁺。

步驟7： 向(5R,6S)-6-環己基-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40.00 mg，86.09 μmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2.05 g，17.95 mmol，1.33 mL，208.51當量)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(6-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(40 mg，粗物質 )，其無需純化。LC-MS (ESI ⁺) m/z：419.3 [M+H] ⁺

步驟8： 向(5S,6R)-6-環己基-5-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(20.00 mg，43.04 μmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (1.02 g，8.98 mmol，1.33 mL，208.51當量)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到所需化合物。完成之後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(6-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(40mg，粗物質 )，其無需純化。LC-MS (ESI ⁺) m/z：419.3 [M+H] ⁺

步驟9： 向1-(6-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(40 mg，95.56 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(34.52 mg，105.12 μmol，1.1當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加TEA (19.34 mg，191.13 μmol，26.60 μL，2當量)。添加之後，將混合物在25 ℃下攪拌30min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(40.51 mg，191.13 μmol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：52%-82%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(6-((1R,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(4.6 mg，6.21 μmol，6.50%產率，98.71%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z ：731.6 [M+H] ⁺。

HPLC：在220 nm下98.71%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.08 (1 H, s), 7.62 - 7.70 (1 H, m), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.08 - 7.13 (2 H, m), 6.82 - 6.87 (1 H, m), 6.66 - 6.71 (1 H, m), 6.57 - 6.62 (1 H, m), 6.44 - 6.51 (1 H, m), 5.12 (1 H, br s), 4.42 (2 H, br d, J = 6.08 Hz), 4.29 (1 H, br s), 3.70 - 3.74 (2 H, m), 3.39 (4 H, br s), 2.93 - 2.99 (2 H, m), 2.76 - 2.82 (3 H, m), 2.62 - 2.67 (4 H, m), 2.46 - 2.51 (1 H, m), 2.33 (2 H, br d, J = 6.91 Hz), 2.16 - 2.21 (1 H, m), 2.07 - 2.11 (1 H, m), 1.94 (2 H, br d, J = 12.99 Hz), 1.76 - 1.83 (4 H, m), 1.72 (1 H, br dd, J = 7.81, 1.85 Hz), 1.56 - 1.62 (2 H, m), 1.33 - 1.42 (3 H, m), 1.13 - 1.23 (3 H, m), 1.10 (1 H, br dd, J = 6.91, 2.38 Hz), 0.98 - 1.04 (2 H, m), 0.74 - 0.87 (1 H, m)。

步驟10： 向1-(6-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛(40 mg，95.56 μmol，1當量)及(S)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(34.52 mg，105.12 μmol，1.1當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加TEA (19.34 mg，191.13 μmol，26.60 μL，2當量)。添加之後，將混合物在25℃下攪拌30 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(40.51 mg，191.13 μmol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30mm * 5um；條件：水(NH ₄HCO ₃)-CAN，B%：52%-82%，11 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(6-((1S,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.1 mg，12.45 μmol，13.03%產率，100%純度)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z731.6 [M+H] ⁺。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR: ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 8.10 (1 H, d, J = 2.74 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.07 - 7.13 (2 H, m), 6.81 - 6.86 (1 H, m), 6.69 (1 H, d, J = 8.23 Hz), 6.57 - 6.61 (1 H, m), 6.45 - 6.50 (1 H, m), 5.08 - 5.15 (1 H, m), 4.36 - 4.47 (2 H, m), 4.29 (1 H, br d, J = 3.34 Hz), 3.68 - 3.77 (2 H, m), 3.37 - 3.41 (4 H, m), 2.88 - 3.01 (2 H, m), 2.80 - 2.83 (1 H, m), 2.74 - 2.79 (2 H, m), 2.60 - 2.66 (4 H, m), 2.42 - 2.54 (1 H, m), 2.30 - 2.35 (2 H, m), 2.14 - 2.20 (1 H, m), 2.08 (1 H, br d, J = 12.16 Hz), 1.91 - 1.97 (2 H, m), 1.83 (4 H, br s), 1.74 (1 H, br s), 1.54 - 1.63 (2 H, m), 1.30 - 1.43 (3 H, m), 1.10 - 1.24 (3 H, m), 1.04 - 1.09 (1 H, m), 0.97 - 1.04 (2 H, m), 0.75 - 0.85 (1 H, m)。實例256. (I-5) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 S)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(I-6) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(800 mg，1.46 mmol)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(334 mg，1.60 mmol)、1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯鈀(95.1 mg，146 µmol)及Na ₂CO ₃(309 mg，2.92 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在80℃及N ₂氛圍下攪拌12 h。混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至25%)純化，以得到呈黃色固體之產物1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，53.0%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：550.5 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂下，向Pd/C (400 mg，10.0%純度，376 µmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加甲基1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環己-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(450 mg，794 µmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(15 psi)及25℃下攪拌3 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以得到殘餘物，將該殘餘物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O EtOH]；B%：30%-30%，流速(80 ml/min)峰1：1.835 min，峰2：2.088 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之(5 S,6 S)-6-環己基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，29.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.4 (M+H) ⁺。

將峰2在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之(5 R,6 R)-6-環己基-5-(4- (4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(120 mg，29.9%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：464.4 (M+H) ⁺。

步驟3： 向(1 S,2 S)-2-環己基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(120 mg，258.82 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(3 mL，5.63 mmol，10.0%純度)。將混合物在70℃下攪拌3 h。反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃飽和溶液將pH值調整至8，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-[4-[(1 R,2 R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(130 mg，96.23%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(1 R,2 R)-2-環己基-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(120 mg，258.82 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加H ₂SO ₄(3 mL，5.63 mmol，10.0%純度)。將混合物在70℃下攪拌3 h。反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅，藉由NaHCO ₃飽和溶液將pH值調整至8，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-[4-[(1 R,2 R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(130 mg，96.2%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：418.4 (M+H) ⁺。

步驟5： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 S,2 S)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(60 mg，114.95 µmol)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(37.74 mg，114.95 µmol)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.12 mg, 574.74 µmol)。將混合物在25℃下攪拌12.5 h。濃縮反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-47%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 S)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(30 mg，35.0%產率，0.1FA)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：730.4 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₅H ₅₅N ₅O ₄，計算值：729.4，實測值：[M+H] ⁺730.4。

HPLC：在254 nm下100%純度。

¹ H NMR(500MHz, MeOD- d4): δ8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 4H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 4H), 3.41 (s, 5H), 3.10 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.47 (d, J= 4.5, 13.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.92 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 0.96 (m, 7H), 0.85 - 0.73 (m, 1H)。

步驟6： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 R,2 R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(60 mg，114.95 µmol)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(37.74 mg，114.95 µmol)於DCM (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.12 mg, 574.74 µmol)。將混合物在25℃下攪拌12.5 h。濃縮反應混合物以得到殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-47%，12min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 R)-2-環己基-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(30.6 mg，36.3%產率，0.06FA)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：730.4 (M+H) ⁺

HPLC：在254 nm下100%純度。

¹ H NMR(500MHz, MeOD- d4): δ8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.91 (q, J= 8.6 Hz, 4H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.14 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.45 (s, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.47 (d, J= 4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.05 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.37 (m, 7H), 1.35 - 0.98 (m, 7H), 0.79 (q, J= 10.9 Hz, 1H)。實例257. (I-407) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(I-416) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.8 g，4.34 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.54 g，6.07 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(317.49 mg，433.90 µmol)、Na ₂CO ₃(919.78 mg，8.68 mmol)於二噁烷(30 mL)及H ₂O (6 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在90℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。反應混合物用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (300 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚= 0%至20%)純化，以得到呈黃色固體之1-[4-[6-苄氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.2 g，83.4%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：596.1 (M+H) ⁺。

步驟2： 在N ₂下，向Pd/C (300 mg，10%純度)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加1-[4-[6-苄氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.2 g，3.62 mmol)。將懸浮液在真空下除氣且用H ₂吹掃數次。將混合物在H ₂(15 psi)及25 ℃下攪拌16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*40mm*5um；移動相：[水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-CAN]；B%：50%-70%，10min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)四氫萘-6-醇(700 mg，33.5%產率)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：508.3 (M+H) ⁺。

步驟3： 將1-溴環己烯(55.85 mg，346.82 µmol)於THF (1 mL)中之攪拌溶液冷卻至-78℃且逐滴添加 t-BuLi (1.3 M，533.57 µL)。將所得溶液在-78℃下攪拌30 min，隨後逐滴添加1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)四氫萘-6-醇(100 mg，173.41 µmol)於THF (1 mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌15 min，隨後溫熱至0℃且再攪拌15 min。之後，將溶液冷卻至-78℃且以單一份添加NaOMe (3 M，1.16 mL)之懸浮液，接著逐滴添加I ₂(0.5 M，416.18 µL)之溶液。將所得混合物溫熱至0℃且攪拌30 min，隨後溫熱至25℃且在25℃下攪拌16 h。反應用飽和Na ₂O ₃S ₂水溶液(10 mL)淬滅，並且用水(20 mL)稀釋且用DCM (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*40mm*5um；移動相：[水(NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)-CAN]；B%：60%-90%，10min)純化，接著凍乾以得到產物，將該產物藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O ETOH]；B%：40%-40%，min，峰1：2.039 min，峰2：2.291 min)分離，以得到峰1及峰2。將峰1在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(1 R,2 S)-2-(環己烯-1-基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(40 mg，9.7%產率) (SFC：Rt = 2.039)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：462.4 (M+H) ⁺。將峰2在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之(1 S,2 R)-2-(環己烯-1-基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(40 mg，9.79%產率) (SFC：Rt = 2.291)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：462.4 (M+H) ⁺。

步驟4： 向(1 R,2 S)-2-(環己烯-1-基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(40 mg，84.05 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (9.58 mg，84.05 µmol，6.22 µL)。將混合物在25℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物，向其中添加H ₂O (3 mL)及CAN (5 mL)，接著凍乾，以得到呈棕色固體之1-[4-[(1 R,2 S)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：416.2 (M+H) ⁺。

步驟5： 向(1 S,2 R)-2-(環己烯-1-基)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]四氫萘-6-醇(40 mg，84.92 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (9.68 mg，84.92 µmol，6.29 µL)。將混合物在25℃下攪拌10 min。移除溶劑以得到殘餘物，向其中添加H ₂O (3 mL)及ACN (5 mL)，接著凍乾，以得到呈棕色固體之1-[4-[(1 S,2 R)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：416.2 (M+H) ⁺。

步驟6： 向1-[4-[(1 R,2 S)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(40 mg，96.25 µmol)於MeOH (3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加NaOAc (15.79 mg，192.51 µmol)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48.18 mg，96.25 µmol，TsOH)且在25℃下攪拌1 h。隨後添加NaBH ₃CN (30.24 mg，481.27 µmol)且在25℃下攪拌3 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，10min)純化，接著凍乾，以得到呈白色固體之 (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(13.0 mg，18.2%產率，0.3FA)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：728.6 (M+H) ⁺

LCMS：對於C ₄₅H ₅₃N ₅O ₄，計算值：727.9，實測值：[M+H] ⁺728.6。

HPLC：在254 nm下100.00%純度。

¹ HNMR(400MHz, MeOD- d4): δ8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 6.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.96 - 2.72 (m, 8H), 2.65 (br t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.58 - 1.34 (m, 8H)。

步驟7： 向1-[4-[(1 S,2 R)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(40 mg，96.25 µmol)於MeOH (3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加NaOAc (15.79 mg，192.51 µmol)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48.18 mg，96.25 µmol，TsOH)且在25℃下攪拌1 h。隨後添加NaBH ₃CN (30.24 mg，481.27 µmol)且在25℃下攪拌3 h。移除溶劑以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-CAN]；B%：16%-46%，10min)純化，接著凍乾，以得到呈白色固體之 (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-2-(環己烯-1-基)-6-羥基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(14.3 mg，19.9%產率，0.35FA)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：728.6 (M+H) ⁺

HPLC：在254 nm下100.00%純度。

¹ HNMR(400MHz, MeOD- d4): δ8.38 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 6.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.96 - 2.73 (m, 8H), 2.66 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.72 (m, 6H), 1.58 - 1.33 (m, 8H)。實例258. (I-32) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1R,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-6-醇(30.00 mg，64.43 umol，1 當量)於HCl/二噁烷(1 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌5小時。將此反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之殘餘物。獲得呈棕色固體之化合物1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質)。此反應無需純化即用於下一步驟。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：420.1 (M+H) ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 9.61 - 9.72 (m, 1 H) 7.12 - 7.32 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 6.62 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.43(dd, J=8.19, 2.44 Hz, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.01 - 3.08 (m, 2 H) 2.86 - 2.96(m, 2 H) 2.69 - 2.82 (m, 2 H) 2.30 -2.35 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 1.71 - 1.86 (m, 4 H) 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 1.41 - 1.55 (m, 2 H) 1.20 - 1.28 (m, 2 H)

步驟2： 在25℃下，向1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(25 mg，59.59 umol，1 當量)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)之混合物中之溶液中添加(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29.35 mg，89.38 umol，1.5 當量)、HOAc (4.20 mg，69.94 umol，4 uL，1.17 當量)及NaOAc (15 mg，182.85 umol，3.07 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(20 mg，94.37 umol，1.58 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：13%-43%，58min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2R)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(4 mg，5.35 umol，9.0%產率，98.0%純度)。 LC-MS(ESI ⁺) m/z：732.3 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下98.0%純度

SFC：Rt：1.060 min；面積，88.684%；方法：OJ-3-IPA+ACN(DEA)-40-3ML-35T。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.91 - 9.08 (m, 1 H) 8.15 - 8.19 (m, 0.573 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 6.73 - 6.85 (m, 4H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 6.48 - 6.52 (m, 1 H) 6.38 - 6.44 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 4.05 (br d, J=3.88 Hz, 1 H)3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 3.19 (br d, J=11.63 Hz, 3 H) 3.02 - 3.10 (m, 2 H) 2.88 (br dd, J=17.64, 5.13 Hz, 2 H) 2.70 - 2.78(m, 1 H) 2.54 - 2.61 (m, 3 H) 2.31 - 2.43 (m, 5 H) 2.27 - 2.30 (m, 1 H) 2.18 - 2.23 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.54- 1.59 (m, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 1 H) 1.12 - 1.25 (m, 5 H) 1.03 - 1.09 (m, 1 H) 實例259. (I-33) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，911.5 umol，1當量)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(250 mg，1.19 mmol，1.3當量)、Pd(dppf)Cl ₂ ^.CH ₂Cl ₂(372 mg，455.78 umol，0.5當量)、Na ₂CO ₃(290 mg，2.73 mmol，3當量)於二噁烷(4mL)及水(1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二噁烷及水。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化。獲得呈黃色固體之化合物1-[4-[6-苄氧基-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300 mg，518.23 umol，56.8%產率，95.3%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z：552.4 (M+H) ⁺

步驟2： 將1-[4-[6-苄氧基-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300.00 mg，543.76 umol，1當量)、Pd/C (200 mg，2.72 mmol，10%純度，5當量)於MeOH (2mL)及THF (2 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂(15 psi)氛圍下攪拌12小時。過濾反應混合物，且用50 mL MeOH沖洗濾餅。收集濾液，真空乾燥，以得到無色油狀物。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~50%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化，以得到所需的無色油狀物。

將其藉由SFC (條件：管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10min)及條件(管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10min)進一步分離。獲得呈無色油狀物之化合物(1S,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-6-醇(95 mg，197.50 umol，36.32%產率，96.8%純度)。獲得呈無色油狀物之化合物

(1R,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-6-醇(96 mg，197.93 umol，36.40%產率，96%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：466.2 (M+H) ⁺(1S,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-6-醇之SFC：Rt：2.055 min；面積，99.885%； (1R,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-6-醇之SFC：Rt：2.165 min；面積，98.111 %；

步驟3： 向(1S,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-6-醇(30 mg，64.43 umol，1 當量)於HCl/二噁烷(1 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌5小時。將此反應混合物在減壓下濃縮以得到呈棕色固體之殘餘物。獲得呈棕色固體之化合物1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質)。此反應無需純化即用於下一步驟。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：420.0 (M+H) ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.57 - 9.72 (m, 1 H) 7.33 - 7.58 (m, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 2 H) 6.62 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.43(dd, J=8.32, 2.44 Hz, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 3.13 - 3.23 (m, 4 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 2.63 - 2.78 (m, 3 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 1.84 -1.99 (m, 3 H) 1.71 - 1.72 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 1.39 - 1.54 (m, 2 H) 1.15 - 1.17 (m, 1 H)

步驟4： 在25℃下，向1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30.00 mg，71.50 umol，1 當量)於DCM (0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)之混合物中之溶液中添加(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50.11 mg，100.11 umol，1.40 當量，p-TSA鹽)、HOAc (4.20 mg，69.94 umol，4.00 uL，1 當量)及NaOAc (18.00 mg，219.43 umol，3.07 當量)。添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後在25℃下添加NaBH(OAc) ₃(23.00 mg，108.52 umol，1.52 當量)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：13%-43%，58 min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2S)-6-羥基-2-四氫吡喃-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(8 mg，10.77 umol，15.07%產率，98.560%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：732.3 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下98.560%純度 SFC：R _t：0.864 min；面積，92.143%； ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.89 - 10.98 (m, 1 H) 8.98 - 9.05 (m, 1 H) 8.13 - 8.15 (m, 0.332 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 6.74 -6.85 (m, 4 H) 6.62 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.49 - 6.51 (m, 1 H) 6.38 - 6.43 (m, 1 H) 5.01 - 5.08 (m, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.04 (br d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.70 - 3.76 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.29 (br d, J=3.75 Hz, 5 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.82 - 2.92(m, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 3 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.18 - 2.24 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.31- 1.62 (m, 3 H) 1.13 - 1.27 (m, 5 H) 1.02 - 1.11 (m, 1 H) 實例260. (I-29) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，217 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加硫酸(212 mg，15 mL，10% Wt.，1當量，217 µmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時。LCMS顯示100%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL EtOAc淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，241 µmol，111%，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：434.0 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(100 mg，1當量，241 µmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH鹽(142 mg，84.8% Wt.，1當量，241 µmol)及乙酸鈉(98.7 mg，5當量，1.20 mmol)於DCM (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)中之混合物在20℃下保持0.5 h，pH=8，隨後於乙酸(43.4 mg，41.5 µL，3當量，722 µmol)中在20℃下保持1 h，pH=6，隨後將NaBH(OAc) ₃(30.2 mg，2當量，481 µmol)添加於混合物中，且隨後將混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示72.41%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49.3 g，62.6 mmol，26000%，92.4%純度)。

LCMS：對於C ₄₃H ₄₉N ₇O ₄，計算值：727.89，實測值：[M+H] ⁺728.2。

HPLC：在220 nm下92.4%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.89 (m, 1H), 9.12 - 9.02 (m, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 0.525H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36(m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.68 - 6.56 (m, 4H), 6.48 - 6.36 (m, 3H), 5.52 - 5.46 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.77- 3.72 (m, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m,4H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)

SFC：滯留時間，2.599 min；面積，94.885%；ERBM核處之立體化學為任意指定的。實例261. (I-28) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備 步驟1： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，911.56 µmol，1當量)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(246 mg，1.19 mmol，1.3當量)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(372 mg，455.78 µmol，0.5當量)、Na ₂CO ₃(290 mg，2.73 mmol，3當量)於二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二噁烷及H ₂O，殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化。獲得呈黃色固體之化合物1-[4-[6-苄氧基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300 mg，438.64 µmol，48.12%產率，80.37%純度)。LC-MS (ESI+) m/z：550.5 (M+H) ⁺

步驟2： 將1-[4-[6-苄氧基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-3,4-二氫萘-1-基]苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(800 mg，1.46 mmol，1當量)、Pd/C (1 g，7.28 mmol，10%純度，5當量)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在60℃及H ₂(50 psi)氛圍下攪拌48 h。過濾反應混合物且用50 mL DCM沖洗濾餅，真空濃縮濾液至乾。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在50 mL/min下0~70%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化，以得到呈無色油狀物之所需化合物(400 mg，96.808%純度)，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH ₃H ₂O MEOH]；B%：25%-25%，C7.5；120min)進一步分離。 LC-MS (ESI+) m/z：462.3 (M+H) ⁺

獲得呈無色油狀物之化合物(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)四氫萘-6-醇(190 mg，370.46 µmol，25.45%產率，90%純度)。獲得呈無色油狀物之化合物(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)四氫萘-6-醇(190 mg，370.46 µmol，25.45%產率，90%純度)。

步驟3： 向(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，1當量，217 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加硫酸(212 mg，15 mL，10% Wt，1當量，217 µmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS顯示97.9%所需MS。藉由逐漸添加NaHCO ₃將混合物調整至pH 8-9。在20℃下反應混合物藉由添加20 mL EtOAc淬滅，隨後用20 mL H ₂O稀釋且用50mL EtOAc (25 mL * 2)萃取。合併的有機層用10 mL (10 mL * 1)洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。過濾反應且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(103 mg，243 µmol，112 %，97.9%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：434.0 (M+H) ⁺。

步驟4： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮TsOH酸(142 mg，84.8% Wt.，1當量，241 µmol)及乙酸鈉(98.7 mg，5當量，1.20 mmol)於DCM (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)中之混合物在20℃下保持0.5 h，隨後於乙酸(43.4 mg，41.5 µL，3當量，722 µmol)中在20℃下保持1 h，隨後將NaBH(OAc) ₃(30.2 mg，2當量，481 µmol)添加至混合物中，且隨後將混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示96.2%所需MS。濃縮反應，以得到呈棕色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(59.6 mg，78.2 µmol，32.5%，95.5%純度)。

HPLC：在220 nm下95.517%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 11.01 - 10.87 (m, 1H), 9.17 - 9.04 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 0.446H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 -7.05 (m, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 3H), 6.50 - 6.38 (m, 3H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 3H),3.53 (br d, J= 5.4 Hz, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 8H), 2.47 - 2.24 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.18 (brd, J= 9.8 Hz, 2H)

SFC：滯留時間，3.129 min；面積，95.074%；ERBM核處之立體化學為任意指定的。實例262. (I-25) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： (5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，97% Wt，1當量，217 µmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL)洗滌。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.17 mmol，80%)。LC-MS (ESI+) m/z：416.3 (M+H)+

步驟2： 將1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，1當量，0.17 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(110 mg，1.3當量，0.22 mmol)以及乙酸鈉(69 mg，5當量，0.84 mmol)及乙酸(30 mg，29 µL，3當量，0.50 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(71 mg，2當量，0.34 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(58.9 mg，62.4 µmol，52%產率，97.521%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：728.4 (M+H)+

HPLC：在220 nm下97.521%純度。

SFC：滯留時間，3.311 min；面積，87.483%；ERBM核處之立體化學為任意指定的。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 11.01 - 10.89 (m, 1H), 9.25 - 9.02 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 0.279H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 3H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 6.33 - 6.22 (m, 2H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (br d, J = 3.7 Hz, 13H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.27 - 1.07 (m, 2H) 實例263. (I-24) (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，1當量，2.7 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(0.63 g，1.1當量，3.0 mmol)、Na ₂CO ₃(0.87 g，3當量，8.2 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(0.22 g，0.1當量，0.27 mmol)於二噁烷(16 mL)及H ₂O (4.0 mL)中之混合物保持在r.t.下。將N ₂鼓泡至混合物中5 min。將反應混合物在100℃下加熱16小時。隨後將反應冷卻至室溫。混合物用H ₂O (50 mL)處理，用EtOAc (50 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。對殘餘物進行矽膠管柱層析(梯度溶析：0~20%乙酸乙酯/石油醚)。收集純級分且真空濃縮至乾，以得到呈白色固體之1-(4-(6-(苄氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，1.0 mmol，38%，96%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：550.3 (M+H) ⁺。

步驟2： 將1-(4-(6-(苄氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(600 mg，96% Wt，1當量，1.05 mmol)、H ₂(2.12 mg，1當量，1.05 mmol)、Pd/C (600 mg，10% Wt，0.538當量，564 µmol)於MeOH (1.5 mL)、THF (1.5 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50 psi、50℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。將反應過濾且真空濃縮至乾，以得到白色固體。對白色固體進行SFC：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm *30 mm，10 um)；移動相：A：超臨界CO ₂，B：MeOH (0.1% NH ₃H ₂O)，在80 mL/min下A:B = 60:40；將水相凍乾至乾，以得到呈黃色油狀物之(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，282 µmol，26.9%，100%純度)及(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(130 mg，0.27 mmol，26%，97%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z：462.2 (M+H) ⁺。

步驟3： (5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(100 mg，100% Wt，1當量，217 µmol)於10% H ₂SO ₄(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物，隨後將混合物在60℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(20 mL)中且藉由乙酸乙酯(20 mL)洗滌。向水溶液中添加NaHCO ₃，以調整pH=6。合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，0.17 mmol，78%)。LC-MS (ESI+) m/z：416.2 (M+H)+

步驟4： 將1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70 mg，1當量，0.17 mmol)、(R)-3-(1-側氧基-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮對甲苯磺酸(110 mg，1.3當量，0.22 mmol)以及乙酸鈉(69 mg，5當量，0.84 mmol)及乙酸(30 mg，29 µL，3當量，0.5 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下保持1小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(71 mg，2當量，0.34 mmol)添加至混合物中。隨後將反應在25℃下攪拌16小時。反應用H ₂O (20 mL)處理，用EtOAc (20 mL)萃取。合併的萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮至乾，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：9%-39%，7min)純化。將水相凍乾至乾，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46.6 mg，62.4 µmol，41%產率，97.536%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：728.4 (M+H)+

HPLC：在220 nm下97.536%純度。

SFC：滯留時間，3.287 min；面積，91.314%；ERBM核處之立體化學為任意指定的。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 - 10.92 (m, 1H), 9.41 - 8.86 (m, 1H), 8.29 - 8.02 (m, 0.290H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 3H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 3H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 2H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 3.22 (m, 12H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.25 - 1.10 (m, 2H)。實例264. (I-413) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1 S,2 R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-5-基-四氫萘-6-醇(70.00 mg，140.66 μmol，100%純度，1當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，96.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2 h。反應混合物藉由添加飽和NaHCO ₃溶液(15 mL)淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，99.65 μmol，70.8%產率，90.0%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z452.4 [M+H] ⁺。

步驟2： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，99.6 μmol，90%純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49.8 mg，99.65 μmol，1當量，TsOH)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(31.3 mg，498.2 μmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。過濾殘餘物且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 um；移動相：[水(FA) - ACN]；B%：24% - 54%，12 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 S,2 R)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(25.3 mg，32.69 μmol，32.81%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z764.3 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C48H53N5O4，計算值：763.4，實測值：[M+H] ⁺764.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, CD ₃OD) δ8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 4H), 6.60 - 6.55 (m, 2H), 6.51 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 5H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (d, J=11.2 Hz, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.88 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J=11.2 Hz, 2H)。

ERBM核處之立體化學為任意指定的。實例265. (I-412) (3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向5-溴茚烷(700 mg，3.5 mmol，1當量)及雙(頻哪醇)二硼(1.8 g，7.10 mmol，2當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(747.9 mg，1.07 mmol，0.3當量)及KOAc (1.7 g，17.7 mmol，5當量)。將混合物在100℃及N ₂下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(30 mL)來淬滅，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(20 mL x 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.71)純化，以得到呈無色油狀物之2-二氫茚-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(400 mg，1.39 mmol，39.2%產率，85%純度)。

步驟2： 向1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，2.71 mmol，99%純度，1當量)及2-二氫茚-5-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(660.96 mg，2.71 mmol，1當量)於二噁烷(20 mL)及H ₂O (5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(198.1 mg，270.7 μmol，0.1當量)及Na ₂CO ₃(573.90 mg，5.4 mmol，2當量)。將混合物在100℃及N ₂下攪拌12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，R _f= 0.54)純化，以得到呈黃色油狀物之1-[4-(6-苄氧基-2-二氫茚-5-基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.4 g，1.5 mmol，55.6%產率，63%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z586.8[M+H] ⁺。

步驟3： 向1-[4-(6-苄氧基-2-二氫茚-5-基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.3 g，1.44 mmol，65%純度，1當量)於MeOH (6 mL)及THF (9 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，10%純度)。將混合物在H ₂(15Psi)及25℃下攪拌1 h。過濾殘餘物且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um；移動相：[水(NH ₄HCO ₃) - ACN]；B%：70%-95%，11 min)純化，接著凍乾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm * 30 mm，5 um)；移動相：[0.1% NH ₃H ₂O MEOH]；B%：50%-50%，min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(1 R,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-5-基-四氫萘-6-醇(150 mg，301.41 μmol，30.00%產率，100%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z498.3 [M+H] ⁺。

步驟4： 向(1 R,2 S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-5-基-四氫萘-6-醇(60 mg，120.56 μmol，100%純度，1當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.32 g，11.5 mmol，857.12 μL，96.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2 h。反應混合物藉由添加飽和NaHCO ₃溶液(15 mL)淬滅，用EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，99.6 μmol，82.6%產率，90%純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI ⁺) m/z452.4 [M+H] ⁺。

步驟5： 攪拌30 min之後，向1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(50 mg，99.65 μmol，90.0%純度，1當量)及(3 S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49.8 mg，99.65 μmol，1當量，TsOH)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(31.31 mg，498.23 μmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌12 h。過濾殘餘物且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 um；移動相：[水(FA) – CAN]；B%：24% - 54%，12 min)純化，接著凍乾以得到呈白色固體之(3 S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-6-羥基-2-二氫茚-5-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(25.4 mg，32.8 μmol，32.9%產率，100.0%純度)。LC-MS (ESI ⁺) m/z764.3 [M+H] ⁺。

LCMS：對於C48H53N5O4，計算值：763.4，實測值：[M+H] ⁺764.3。

HPLC：在220 nm下100%純度。

¹ H NMR(400MHz, CD ₃OD) δ8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 4H), 6.60 - 6.55 (m, 2H), 6.51 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (br dd, J=5.2, 13.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 4H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.15 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 5H), 3.25 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.46 (dq, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (d, J=10.4 Hz, 3H), 1.72 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 1.40 (q, J=11.2 Hz, 2H)。

ERBM核處之立體化學為任意指定的。實例266. (I-411) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-4-基-四氫萘-6-醇(30 mg，60.28 umol，1當量)於HCl/二噁烷(5 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除HCl/二噁烷，粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈白色固體之化合物1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質)， LC-MS (ESI ⁺) m/z：452.4 (M+H) ⁺

步驟2： 向1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，66.43 umol，1當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(33 mg，99.65 umol，1.5當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加乙酸(18 mg，66.43 umol，17.47 uL，1當量)、乙酸鈉(16 mg，199.3 umol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，隨後添加NaBH(OAc) ₃(21 mg，99.65 umol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM及MeOH。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-56%，10min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(14 mg，17.46 umol，26.28%產率，95.25%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：764.2 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下94.910%純度

SFC：R _t：3.058 min；面積，94.997%；ERBM核處之立體化學為任意指定的。

¹ H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.63 -6.53 (m, 3H), 6.29 - 6.23 (m, 2H), 6.18 - 6.11 (m, 1H), 5.20 (dd, J= 4.9, 13.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.44 -3.32 (m, 4H), 3.06 - 2.82 (m, 9H), 2.68 - 2.56 (m, 5H), 2.34 (br dd, J= 5.0, 12.4 Hz, 2H), 2.26 - 1.96 (m, 6H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 3H)。實例267. (I-410) (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 將1-[4-(6-苄氧基-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(500 mg，911.56 umol，1當量)、2-二氫茚-4-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(289 mg，1.19 mmol，1.3當量)、Pd(dppf)Cl ₂ ^.DCM (372 mg，455.78 umol，0.5當量)、Na ₂CO ₃(290 mg，2.73 mmol，3當量)於二噁烷(4 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物除氣且用N ₂吹掃3次，隨後將混合物在100℃及N ₂氛圍下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二噁烷及H ₂O，殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化。獲得呈黃色固體之化合物1-[4-(6-苄氧基-2-二氫茚-4-基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300 mg，394.7 umol，43.3%產率，77.1%純度)。 LC-MS (ESI ⁺) m/z：586.3 (M+H) ⁺

步驟2： 將1-[4-(6-苄氧基-2-二氫茚-4-基-3,4-二氫萘-1-基)苯基]-4-(二甲氧基甲基)哌啶(300.00 mg，512.14 umol，1當量)、Pd/C (200 mg，2.56 mmol，10%純度，5當量)於MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之混合物除氣且用H ₂吹掃3次，隨後將混合物在50℃及H ₂氛圍下攪拌12小時。過濾反應混合物且用50 mL MeOH沖洗濾餅，收集濾液，真空乾燥以得到白色固體。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在40 mL/min下0~30%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化，以得到呈無色油狀物之所需化合物，將其藉由SFC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：40%-70%，10min)及(管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：38%-68%，10min)進一步分離。

獲得呈白色固體之化合物(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-4-基-四氫萘-6-醇(73 mg，140.9 umol，27.5%產率，96.0%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：498.5 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下95.454%純度 SFC：R _t：1.760 min；面積，100 %； ¹ H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 3H), 6.29 - 6.21 (m, 2H), 6.17 - 6.12 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 6H), 3.06 - 2.79 (m, 6H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 3H), 1.84 -1.73 (m, 4H), 1.49 - 1.28 (m, 4H)

獲得呈白色固體之化合物(1S,2R)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-4-基-四氫萘-6-醇(80 mg，112.09 umol，21.89%產率，69.730%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：498.5 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下97.288%純度

SFC：R _t：2.045 min；面積，99.894%；方法：OJ-3-MeOH(DEA)-5-40-3mL-35T。

¹ H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.29 - 6.22 (m, 2H), 6.17 -6.12 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 6H), 2.85 (br d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.65 - 2.46 (m, 2H), 2.23 - 2.01(m, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.49 - 1.25 (m, 5H)。

步驟3： 向(1R,2S)-1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-2-二氫茚-4-基-四氫萘-6-醇(30 mg，60.28 umol，1當量)於HCl/二噁烷(5 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除HCl/二噁烷，粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈白色固體之化合物1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，粗物質)。

LC-MS (ESI ⁺) m/z：452.5 (M+H) ⁺。

步驟4： 向1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]哌啶-4-甲醛(30 mg，66.43 umol，1當量)及(3S)-3-(1-側氧基-5-哌嗪-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(33 mg，99.65 umol，1.5當量)於DCM (2 mL)及MeOH (2 mL) 中之溶液中添加乙酸(18 mg，66.43 umol，17.47 uL，1當量)及乙酸鈉(16，199.29 umol，3當量)，將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後添加NaBH(OAc) ₃(21 mg，99.65 umol，1.5當量)，將混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM及MeOH。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenexluna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，8min)純化。獲得呈白色固體之化合物(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-羥基-2-二氫茚-4-基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(7.5 mg，9.66 umol，14.54%產率，98.42%純度)。 LC-MS(ESI+) m/z：764.2 (M+H) ⁺ HPLC：在220 nm下98.375%純度 SFC：R _t：1.297 min；面積，96.154%；ERBM核處之立體化學為任意指定的

¹ H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.82 - 6.71 (m, 3H), 6.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.55- 6.46 (m, 3H), 6.21 - 6.15 (m, 2H), 6.09 - 6.04 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 9H), 2.60 - 2.47 (m, 5H), 2.25 (br dd, J= 5.1, 12.6 Hz, 2H), 2.17 - 1.91 (m, 6H), 1.82 - 1.75 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 3H)。實例268. (I-409) (S)-3-(5-(4-((4-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及(I-48) (R)-3-(5-(4-((4-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.0 g，1當量，9.4 mmol)、5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(1.5 g，1當量，9.4 mmol)、Ruphos-Pd-G3 (0.55 g，0.07當量，0.66 mmol)及Cs ₂CO ₃(6.1 g，1.5 mL，2當量，19 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之混合物。將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物倒入水(40 mL)中。水相用乙酸乙酯(80 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化。LCMS指示無所需化合物。獲得呈油狀物之5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(1.5g，5.1 µmol，55%)。

LC-MS (ESI+) m/z：292.2 (M+H)+。

步驟2： 向5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(1.81 g，1當量，6.21 mmol)、NaOH (1.8 g，7.1當量，44.1 mmol)於MeOH (9.05 mL)、H ₂O(9.05 mL)及THF (18 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將濃HCl水溶液添加至混合物中直至形成沉澱，藉由過濾收集沉澱以得到4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-(羥甲基)苯甲酸(1.5 g，4.8 mmol，78%)。

步驟3： 向4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-(羥甲基)苯甲酸(2.0 g，1.0當量，6.5 mmol)及TMSCH ₂N ₂(2.8 g，12 mL，2莫耳濃度，3.8當量，25 mmol)於MeOH (12.5 mL)及EtOAc (12.5 mL)中之溶液中。將混合物在-10℃下攪拌0.25小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(25 mL)中。水相用EtOAc (50 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(10 mL*3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮以得到殘餘物。將反應混合物在減壓下過濾以得到化合物。獲得呈固體之4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-(羥甲基)苯甲酸甲酯(1.8 g，5.6 mmol，86%)。LC-MS (ESI+) m/z：324.2(M+H)+。

步驟4： 4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-(羥甲基)苯甲酸甲酯(765.0 mg，1當量，2.366 mmol)、CBr ₄(1.177 g，372 µL，1.5當量，3.548 mmol)及PPh3 (930.7 mg，792.1 µL，1.5當量，3.548 mmol)於THF (9 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。將殘餘物倒入H ₂O (10 mL)中。水相用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(10 mL*3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3:1)純化，以得到呈白色固體之2-(溴甲基)-4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(603 mg，1.56 mmol，66.0%)。LC-MS (ESI+) m/z：387.9(M+H)+。

步驟5： (S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(144.7 mg，1.2當量，879.1 µmol)、2-(溴甲基)-4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(283 mg，1當量，732.6 µmol)及DIEA (30 mg，41 µL，3當量，0.23 mmol)於MeCN (8.5 mL)中之混合物。將混合物在75℃下攪拌48小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將殘餘物倒入水(10 mL)中。水相用DCM (10 mL*3)萃取。合併的有機相用鹽水(5 mL*3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(管柱高度：250 mm，直徑：100 mm，100-200目矽膠，DCM/MeOH=10:1)純化，以得到呈固體之(S)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，498 µmol，68.0%)。LC-MS (ESI+) m/z：402.3(M+H)+。

步驟6： (S)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(369 mg)藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)，條件：0.1%NH ₃H ₂O ETOH，開始B 30%，結束B 30%)，0.1%NH ₃H ₂O ETOH )分離，得到(S)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，235.3 µmol，49%)、(R)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，225.9 µmol，48%)。

步驟7： (S)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛：(S)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(85 mg，1當量，0.21 mmol)及TFA (0.37 g，0.25 mL，15當量，3.2 mmol)於DCM (1 mL)於DCM (1 mL)中之混合物，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈固體之(S)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(50 mg，0.14 mmol，66%)。

(R)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛：(R)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，1當量，272 µmol)及TFA (1 g，1 mL，5e+1當量，0.01 mol) (935 mg，841 µL，20當量，5.43 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物，隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。獲得呈固體之(R)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(90 mg，0.25 mmol，93%)。

步驟8： (5S,6S)-6-苯基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(89.3 mg，1當量，239 µmol)、(S)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(85.0 mg，1當量，239 µmol)及NaBH ₃CN (105 mg，7當量，1.67 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-41%，10 min)純化，以得到呈白色固體之(S)-3-(5-(4-((4-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，28 µmol，12%)。

LC-MS(ESI+) m/z：713.4(M+H)+。

HPLC：在220 nm下98.097%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 8H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 8H), 1.26 - 1.08 (m, 3H), 0.05 - -0.25 (m, 4H)。

步驟9： (5S,6S)-6-苯基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(105.1 mg，1當量，281.4 µmol)、(R)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(100.0 mg，1當量，281.4 µmol)及NaBH ₃CN (123.8 mg，7當量，1.970 mmol)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質被消耗且偵測到所需產物。將反應混合物在減壓下過濾以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：21%-41%，10 min)純化，以得到呈白色固體之(R)-3-(5-(4-((4-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(34.2 mg，48 µmol，17%)。

LC-MS(ESI+) m/z：713.4(M+H) ⁺。

HPLC：在220 nm下96.59%純度。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.49 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.21 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 9H), 2.41 - 2.29 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 5H), 1.78 (br d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 2H)。

LBM立體化學為任意指定的。實例269. (I-41) 3-[4-[4-[1-[4-[(1S, 2R)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮之製備

步驟1： 向(5S,6R)-5-(4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(200 mg，1當量，453 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加硫酸(25 g，15 mL，10%Wt，56當量，25 mmol)。將混合物在70℃下攪拌6h。TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)指示反應物1完全消耗且形成一個新斑點。將反應在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，在80 mL/min下0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，以得到呈淺黃色固體之產物1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-酮(200 mg，503 µmol)。

步驟2： 將於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之1-(4-((1S,2R)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-酮(40 mg，1當量，0.10 mmol)及3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(41 mg，1.5當量，0.15 mmol)及四異丙氧化肽(57 mg，60 µL，2當量，0.20 mmol)保持在0℃下。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。在0℃下，將氰基硼氫化鈉(25 mg，24 µL，4當量，0.40 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在20℃下攪拌16 h。黃色固體藉由製備型HPLC (管柱：Column Phenomenex C18 75*30mm*3um，條件：[水(FA)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)純化，收集純級分且在真空下蒸發溶劑。將水層凍乾至乾，以得到呈白色固體之3-[4-[4-[1-[4-[(1S,2R)-6-羥基-2-苯基-四氫萘-1-基]苯基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(13.1 mg，19.78 µmol，32.37%產率，98.85%純度)。

LCMS：對於C ₄₂H ₄₆N ₄O ₃，計算值：654.36，實測值：[M+H] ⁺655.2。

HPLC：在220 nm下98.853%純度。 ¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.79 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 5H), 6.95 - 6.79 (m, 4H), 6.67 - 6.46 (m, 5H), 6.29 - 6.15 (m, J= 8.3 Hz, 2H), 4.14 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 5H), 3.03 - 2.76 (m, 6H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 5H), 1.75 - 1.49(m, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 1H)

SFC：滯留時間，5.081 min、7.092 min；面積，50.26%、49.74 %；立體化學為任意指定的。實例270。表2中額外化合物之製備

使用本文所描述之實例中所描述的類似合成方案合成以下化合物。

化合物	分析資料
II-1	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.4，實測值：[M+H] ⁺738.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 0.33H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 5H), 6.84 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.69 - 6.45 (m, 5H), 6.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.31 (br s, 7H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.61 (br s, 1H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=12.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.00 (m, 5H)
II-2	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ = 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 5H), 6.84 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.66 - 6.47 (m, 5H), 6.21 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 5.05 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.10 (m, 3H), 3.56 (br s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 3H), 3.10 - 2.79 (m, 6H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.39 (br s, 2H), 2.23 (br s, 1H), 2.10 (br dd, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 1.97 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.85 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.37 (br s, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.05 (br s, 2H)
II-3	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.9，實測值：[M+H] ⁺738.1。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) : δ8.30 (s,0.19 H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 5H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 4H), 6.53 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.21 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 3.55 (br d, J=9.9 Hz, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.62 (br t, J=12.7 Hz, 3H), 2.48 (br dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 2.34 (br s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H)
II-4	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.9，實測值：[M+H] ⁺738.1。 ¹H NMR (400MHz, 甲醇- d ₄ ): δ8.29 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 5H), 6.81 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 4H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 6.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 4.19 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 3H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.60 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.46 (br dd, J=4.9, 13.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.12 (m, 4H), 1.88 (br s, 2H), 1.76 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H)
II-7	LCMS：對於C46H49N5O4，計算值：735.4，實測值：[M+H] ⁺736.3。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 6.70 - 6.62 (m, 4H), 6.52 (dd, J =2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J =5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 3.98 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.40 (m, 7H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.84 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.56 - 2.05 (m, 9H), 1.84 (d, J =12.6 Hz, 3H)。
II-8	LCMS：對於C46H49N5O4，計算值：735.4，實測值：[M+H] ⁺736.3。 ¹H NMR (400MHz, CD ₃OD- d ₄ ) δ7.66 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 6.71 - 6.61 (m, 4H), 6.53 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 3H), 3.93 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.41 (m, 7H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 1.99 (m, 9H), 1.85 (d, J= 13.0 Hz, 3H)
II-9	LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₄，計算值：723.92，實測值：[M+H] ⁺724.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ10.96 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.83 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 6.56 - 6.44 (m, 5H), 6.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.50 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.21 (m, 5H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.60 (br s, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 5H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.72 (br d, J=10.7 Hz, 3H), 1.58 (br s, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 2H)
II-10	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁O ₄N ₅，計算值：737.93，實測值：[M+H] ⁺738.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm = 10.96 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.01 (br s, 2H), 6.84 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 6.49 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.21 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.05 (br dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 3H), 3.53 (br d, J=11.3 Hz, 3H), 3.27 (br s, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 5H), 2.76 (br s, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.18 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.09 (br d, J=5.7 Hz, 3H)
II-12	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.95，實測值：[M+H] ⁺738.4。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δppm = 10.96 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.00 (br s, 2H), 6.84 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 5H), 3.09 - 2.83 (m, 6H), 2.77 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 5H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 4H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H)
II-13	LCMS：對於C ₄₄H ₄₇N ₅O ₄，計算值：709.36，實測值：[M+H] ⁺710.5。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 5H), 6.85 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.20 - 6.12 (m, 4H), 5.05 (dd, J = 5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 3.02 - 2.80 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.64 (br s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 3H)。
II-14	LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₄，計算值：723.92，實測值：[M+H] ⁺724.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ11.49 (br s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.81 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.69 - 6.47 (m, 7H), 5.04 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 6H), 3.54 - 3.33 (m, 5H), 3.10 - 2.84 (m, 6H), 2.78 (br d, J=3.1 Hz, 3H), 2.60 (br s, 1H), 2.40 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 1.82 (m, 5H), 1.73 (br d, J=6.6 Hz, 1H)
II-95	LCMS：對於C ₄₈H ₅₃N ₅O ₄，計算值：763.4，實測值：[M+H] ⁺764.6 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.14 (s, 0.36H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.84 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.67 - 6.58 (m, 2H), 6.57 - 6.43 (m, 5H), 6.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.85 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 3.28 (br s, 6H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.43 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 5H), 1.75 (br d, J=11.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 2H)
II-96	LCMS：對於C ₄₈H ₅₃N ₅O ₄，計算值：763.4，實測值：[M+H] ⁺764.4 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.58H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 5H), 6.20 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.03 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (br s, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.36 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 2.18 (br s, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 6H), 1.61 (br s, 1H), 1.14 (br d, J=11.8 Hz, 2H)
II-15	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ = 10.97 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 5H), 6.84 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 6.56 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.21 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.06 (br dd, J=4.1, 12.9 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=16.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.14 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 3H), 3.30 (br d, J=14.1 Hz, 2H), 3.14 (br s, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 5H), 2.60 (br s, 4H), 2.39 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 1.70 (br s, 2H), 1.40 (br s, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.05 (br s, 1H)
II-16	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.3，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 4H), 6.84 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.57 - 6.43 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.08 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.15 (br s, 4H), 3.03 - 2.85 (m, 3H), 2.55 (br s, 6H), 2.24 (br s, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)
II-17	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：791.44，實測值：[M+H] ⁺792.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.94 (s, 1 H), 9.11 (br s, 1 H), 8.17 (s, 0.694 H), 7.49 (d, J=8.94 Hz, 1 H), 6.99 - 7.19 (m, 5 H), 6.83 (br d, J=6.68 Hz, 2 H), 6.57 - 6.70 (m, 2 H), 6.42 - 6.56 (m, 3 H), 6.19 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J=13.17, 5.07 Hz, 1 H), 4.01 - 4.39 (m, 3 H), 3.48 (br s, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4 H), 2.83 - 3.03 (m, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.39 (br s, 4 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 2.21 (br d, J=6.56 Hz, 2 H), 2.09 (br dd, J=11.27, 6.26 Hz, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.71 (br d, J=11.32 Hz, 3 H), 1.60 (br s, 1 H), 1.50 (br s, 8 H), 1.06 - 1.18 (m, 2 H)
II-18	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+56] ⁺792.5。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₆ ) δ= 8.25 (br s, 0.108 H), 7.63 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 5 H), 6.77 - 6.85 (m, 2 H), 6.59 - 6.72 (m, 4 H), 6.51 (dd, J=8.23, 2.38 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 5.10 (dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1 H), 4.30 - 4.50 (m, 2 H), 4.19 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 3.57 (br d, J=10.49 Hz, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 4 H), 3.31 - 3.37 (m, 4 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.08 (br d, J=6.91 Hz, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 2.73 - 2.82 (m, 1 H), 2.64 (br t, J=11.32 Hz, 2 H), 2.45 (qd, J=13.21, 4.71 Hz, 1 H), 2.09 - 2.29 (m, 2 H), 1.98 (br d, J=3.34 Hz, 2 H), 1.58 - 1.91 (m, 10 H), 1.35 - 1.51 (m, 2 H) SFC：滯留時間，4.756；面積，97.94%
II-19	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.99 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.28H), 7.43 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.84 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.45 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.08 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=9.7 Hz, 5H), 3.11 (br s, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 1.26 - 1.08 (m, 2H)
II-22	LCMS：對於C46H49N5O4，計算值：723.4，實測值：[M+H] ⁺724.4。 ¹H NMR (500MHz, CD ₃OD) δ8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 4H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.11 (dd, J=5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.20 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.46 (m, 4H), 3.38 (d, J= 11.7 Hz, 4H), 3.17 (br s, 3H), 3.04 - 2.85 (m, 5H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.32 - 1.22 (m, 1H)
II-23	LCMS：對於C46H49N5O4，計算值：723.4，實測值：[M+H] ⁺724.4。 ¹H NMR (500MHz, CD ₃OD) δ8.15 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 5H), 6.81 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 4H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J=5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.08 - 2.85 (m, 5H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.29 - 1.20 (m, 1H)
II-24	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.1。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 6.88 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 4H), 6.51 - 6.40 (m, 2H), 6.25 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.13 (m, 3H), 3.53 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 5H), 2.65 - 2.52 (m, 9H), 2.38 (br dd, J=4.5, 13.1 Hz, 3H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.81 (br d, J=9.9 Hz, 3H), 1.69 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 1.23 (br s, 2H)
II-25	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.1。 ¹H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.41 (m, 6H), 6.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (br dd, J=4.8, 13.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.52 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 3.28 (br s, 6H), 3.07 - 2.80 (m, 5H), 2.61 (br s, 4H), 2.39 (br s, 1H), 2.19 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.15 (br s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.15 (br d, J=9.8 Hz, 2H)
II-26	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.3，實測值：[M+H] ⁺742.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.93 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 4H), 6.48 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.04 (dd, J= 4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.53 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 5H), 2.92 (br d, J= 19.0 Hz, 3H), 2.60 (br d, J= 2.5 Hz, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.23 (br s, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 1.73 (br s, 4H), 1.20 - 1.06 (m, 2H)
II-27	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.3，實測值：[M+H] ⁺742.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.75 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 5H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.24 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.53 (br d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.29 (br s, 9H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.20 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.08 (br s, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)
II-101	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 11.00 - 10.92 (m, 1H), 9.56 - 8.77 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 0.822H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.00 - 6.94(m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.65 (s, 4H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.09(m, 1H), 3.53 (br d, J= 8.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.83 (m, 4H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.21 (br d, J= 6.9 Hz, 5H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.34 - 1.04 (m, 3H)
II-94	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.97 - 10.94 (m, 1H), 9.15 - 9.09 (m, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 0.396H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.00 - 6.95(m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.64 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 3H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 6.24 - 6.20 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m,1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.61 (br s, 5H), 2.45 - 2.19 (m, 5H), 2.17 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.60(m, 5H), 1.24 (br s, 3H)
II-28	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 0.42H), 7.59 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.93 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 6H), 6.49 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 3.23 (br d, J=13.4 Hz, 8H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.44 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 2.02 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.19 (br d, J=11.8 Hz, 2H)
II-29	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.4。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 6.93 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 5H), 6.48 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.10 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.53 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 8H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 2.27 - 2.01 (m, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.27 - 1.11 (m, 2H)
II-32	LCMS：對於C ₄₄H ₄₇N ₅O ₄，計算值：709.36，實測值：[M+H] ⁺710.5。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 4H), 5.05 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 12H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.36 (br d, J = 10.2 Hz, 5H), 2.12 (dt, J = 5.7, 12.2 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)
II-33	LCMS：對於C ₄₄H ₄₇N ₅O ₄，計算值：709.36，實測值：[M+H] ⁺710.5。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.85 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.09 (m, 4H), 5.05 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.03 (m, 12H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 4H), 2.18 - 1.96 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
II-34	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O，計算值：737.3，實測值：[M+H] ⁺738.4 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 6.80 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 3H), 6.16 (br d, J= 8.3 Hz, 3H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.51 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 5H), 2.96 (br s, 2H), 2.90 (br s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.22 (br s, 3H), 1.96 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.76 (br d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.16 (br d, J= 8.5 Hz, 2H)
II-35	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.4，實測值：[M+H] ⁺738.2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.75 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 5H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.24 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.53 (br d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.29 (br s, 9H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.20 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.08 (br s, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)
II-36	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.3。 ¹H NMR: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.96 (s, 1H), 9.26 - 8.98 (m, 1H), 8.17 (s, 0.313H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H),6.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.55 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8.6 Hz,2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 9H), 3.01 - 2.84 (m, 4H), 2.69 -2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 5H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.76 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H)。
II-37	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.93，實測值：[M+H] ⁺738.3。 ¹H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.336H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H),6.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 3H), 6.47 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.04 (dd, J= 5.0, 13.1 Hz, 1H),4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 9H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.70 - 2.53 (m, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.24 -2.19 (m, 5H), 2.08 (br dd, J= 7.3, 11.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H)
II-38	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.99 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 0.24H), 7.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.84(br d, J=6.6 Hz, 2H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 6.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.08 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.40 -4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.52 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.61 (br s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 3H), 2.30 - 1.88 (m, 5H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.25 - 1.06 (m, 2H)
II-39	LCMS：對於C ₄₆H ₄₉N ₅O ₄，計算值：735.4，實測值：[M+H] ⁺736.3。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.94 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.819H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.82 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.66 - 6.58 (m, 2H), 6.53 - 6.44 (m, 5H), 6.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.02 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.47 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 2.61 - 2.57 (m, 5H), 2.42 (br s, 4H), 2.29 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2.10 (td, J=6.2, 12.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.68 (br d, J=9.1 Hz, 3H), 1.33 (br s, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)
II-103	LC-MS (ESI ⁺) m/z：760.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ 7.70 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 3H), 6.93-7.00 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.50 Hz, 1H), 6.39-6.52 (m, 3H), 5.11 (dd, J=5.19, 13.29 Hz, 1H), 4.62 (br d, J=6.08 Hz, 1H), 4.36-4.50 (m, 2H), 4.04 (br d, J=10.85 Hz, 2H), 3.62-3.79 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.19 (br d, J=6.79 Hz, 2H), 2.84-3.05 (m, 5H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.33-2.55 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.97 (br d, J=11.21 Hz, 2H), 1.85 (br d, J=12.99 Hz, 1H), 1.52 (q, J=12.32 Hz, 2H)
II-102	LC-MS (ESI ⁺) m/z：760.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ 7.70 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.55-6.65 (m, 3H), 6.49 (dd, J=2.62, 8.34 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.13, 13.35 Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.20 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.05 (br d, J=10.85 Hz, 2H), 3.63-3.80 (m, 4H), 3.33-3.47 (m, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.21 (d, J=6.79 Hz, 2H), 3.10 (br t, J=12.58 Hz, 2H), 3.02 (br dd, J=3.40, 8.52 Hz, 2H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.33-2.54 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.16 (tdd, J=2.61, 5.25, 12.67 Hz, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.04 Hz, 1H), 1.61 (q, J=12.16 Hz, 2H)。
II-47	LC-MS (ESI+) m/z：750.3 (M+H) ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.13 (s, 0.039H), 7.56 (br s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 5H), 6.82 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.40 - 6.38 (m, J= 8.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.15 (m, J= 8.3 Hz, 2H), 5.06 (br dd, J= 5.0, 13.1 Hz, 1H), 4.34 (br d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.21 (br d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H),3.13 (br d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.04 - 2.79 (m, 5H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (br d, J= 13.3 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.80 (br s, 2H), 1.70 (br s, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 3H)
II-56	LC-MS (ESI ⁺) m/z：750.4 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.13 (s, 0.036H), 7.57 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 5H),6.82 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.39 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.18 (br d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.06 (br dd, J= 4.6, 13.2 Hz, 1H), 4.34 (br d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.21 (br d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.11 (br s, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.26 (br d, J= 13.3 Hz,1H), 3.16 (br s, 2H), 3.04 - 2.77 (m, 5H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (br dd, J= 8.5, 12.8 Hz, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.80 (br s, 2H), 1.69 (br s, 1H), 1.46 - 1.23 (m, 4H)
II-57	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.9，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹HNMR (400MHz, MeOD- d4): δ8.29 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 5H), 6.81 (dd, J= 2.1, 7.2 Hz, 2H), 6.71 - 6.60 (m, 4H), 6.52 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 6H), 3.34 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 5H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (d, J= 11.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.38 (q, J= 10.8 Hz, 2H)。
II-58	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄，計算值：737.9，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹HNMR (400MHz, MeOD- d4): δ8.26 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 5H), 6.81 (dd, J= 2.0, 7.3 Hz, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 4H), 6.52 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 6H), 3.34 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 6H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H)。
II-99	LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₄，計算值：723.9，實測值：[M+H] ⁺724.5。 ¹H NMR (400MHz, MeOD- d4): δ8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 5H), 6.81 (dd, J= 2.0, 7.3 Hz, 2H), 6.73 - 6.60 (m, 4H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.52 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 6.32 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.19 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 6H), 3.34 (s, 1H), 3.08 - 2.84 (m, 7H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.46 (d, J= 4.8, 13.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 2H)。
II-59	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄₄，計算值：737.39，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.96 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 5H), 6.85 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.77 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.66 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.21 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 5.06 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (br s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 3.19 - 2.84 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 4H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 - 1.56 (m, 4H), 1.34 - 1.07 (m, 2H)
II-60	LC-MS (ESI ⁺) m/z：742.5(M+H) ⁺ ¹H NMR (400MHz, 甲醇- d ₆) δ= 8.28 (s, 0.507H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 5H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m,3H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.10 (br dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.56 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.36 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 5H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.46 (dq, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.86 (br t, J=12.9 Hz, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 2H)
II-51	LC-MS (ESI+) m/z：723.5(M+H) ⁺。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.53 - 8.47 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.09 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.24 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.63 (m, 10H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.74 (m, 9H), 1.45 - 1.34 (m, 2H)。
II-61	LC-MS (ESI+) m/z：723.5(M+H) ⁺。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.09 (br dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.59 (m, 10H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.72 (m, 9H), 1.46 - 1.34 (m, 2H)。
II-62	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈BrN ₅O ₃計算，實測值：[M+H] ⁺788.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.53 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 3.32 (br s, 4H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.61 (br s, 6H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.76 (br d, J=12.0 Hz, 3H), 1.64 (br s, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 2H)
II-63	LCMS：對於C ₄₄H ₄₆N ₄O ₆，計算值：726.34，實測值：[M+H] ⁺727.3。 ¹HNMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 6.83 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 6.56 - 6.47 (m, 3H), 6.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.83 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60 (br s, 4H), 3.27 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.61 (br s, 4H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 5H)
II-48	LCMS：對於C46H51N5O4，計算值：737.4，實測值：[M+H] ⁺738.3。 ¹H NMR (400MHz, CD ₃OD) δ 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 6H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 3H), 6.56 - 6.46 (m, 2H), 5.11 (dd, J=5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.22 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.59 - 3.35 (m, 7H), 3.27 - 3.01 (m, 5H), 3.01 - 2.71 (m, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.02 (m, 4H), 1.94 - 1.53 (m, 4H), 1.04 - 0.98 (m, 3H)
II-49	LCMS：對於C46H51N5O4，計算值：737.4，實測值：[M+H] ⁺738.3。 1H NMR (500MHz, MD3OD) δ 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 6H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.72 (td, J=4.2, 8.5 Hz, 2H), 6.75 - 6.59 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.13 (td, J=4.5, 13.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.34 (m, 4H), 4.25 - 4.04 (m, 1H), 3.71 - 3.39 (m, 6H), 3.30 (s, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 5H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.29 (m, 2H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H)
II-64	LCMS：對於C ₄₅H ₄₇Cl ₂N ₅O ₄，計算值：792.79，實測值：[M+H] ⁺792.3。 ¹HNMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.29 (br d, J=3.5 Hz, 8H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 2.95 - 2.74 (m, 2H), 2.58 (br d, J=19.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 3H), 1.86 (br s, 1H), 1.77 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 3H)
II-52	LCMS：對於C ₄₅H ₄₇F ₂N ₅O ₄，計算值：722.38，實測值：[M+H] ⁺723.4。 ¹HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 6.49 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 5H), 2.61 (br s, 6H), 2.38 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.86 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=11.7 Hz, 3H), 1.54 (br d, J=19.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 2H)
II-53	LCMS：對於C ₄₅H ₄₇F ₂N ₅O ₄，計算值：722.38，實測值：[M+H] ⁺723.4。 ¹HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (br d, J=3.8 Hz, 5H), 6.88 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 3H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.49 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 2H), 5.06 (br dd, J=5.0, 12.9 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=16.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 6H), 2.61 (br s, 6H), 2.11 (br d, J=12.3 Hz, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.87 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.72 (br s, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 5H), 1.35 (br s, 1H), 1.04 (br s, 1H)
II-65	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈ClN ₅O ₄，計算值：757.34，實測值：[M+H] ⁺758.3。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.96 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (br d, J=6.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.52 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 3.28 (br s, 6H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 2H), 2.61 (br s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 (td, J=6.1, 12.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.64 (br s, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)
II-66	LCMS：對於C44H48N4O5，計算值：712.36，實測值：[M+H] ⁺713.5。 ¹H NMR (500MHz, CD ₃OD) δ= 8.46 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 5H), 6.81 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 6.53 - 6.50 (m, 3H), 6.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 3H), 2.87 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.46 (dq, J=5.0, 13.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H)
II-44	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄計算，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ= 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.56 - 6.46 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.13 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.31 (s, 5H), 3.26 (br s, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.15 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.17 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H)
II-67	LCMS：對於C ₄₆H ₅₁N ₅O ₄計算，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.84 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 6.56 - 6.47 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.70 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H)
II-68	LCMS：對於C44H48N4O5，計算值：737.36，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹H NMR (500MHz, CD ₃OD) δ= 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 5H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 3H), 6.52 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J=16.5 Hz, 4H), 3.59 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.70 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.46 (dq, J=4.5, 13.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 5H)
II-70	LCMS：對於C46H51N5O4計算，實測值：[M+H] ⁺738.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )δ = 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 6.22 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.13 (dd, J=5.5, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.51 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 5H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.62 (m, 4H), 2.47 (br s, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 5H), 0.91 (br s, 3H)
II-73	LC-MS (ESI+) m/z：774.2 (M+H)+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.97 - 10.93 (m, 1H), 9.15 - 9.10 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 0.200H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.87 (m, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 5H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 2H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 10H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 14.9 Hz, 4H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。
II-74	LC-MS (ESI+) m/z：774.2 (M+H)+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.91 (m, 1H), 9.20 - 9.06 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 0.270H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 5H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 4H), 3.29 (br s, 8H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.25 - 1.13 (m, 2H)。
II-75	LC-MS (ESI ⁺) m/z：774.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm : 8.28 (s, 1 H) , 7.66 (d, J=9.06 Hz, 2 H) , 7.09 - 7.14 (m, 2 H) , 6.94 (dd, J=10.37, 6.44 Hz, 1 H) , 6.64 - 6.70 (m, 3 H) , 6.52 (dd, J=8.34, 2.62 Hz, 1 H) , 6.41 (d, J=8.70 Hz, 2 H) , 5.98 (dd, J=10.61, 6.08 Hz, 1 H) , 5.10 (dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1 H) , 4.35 - 4.45 (m, 2 H) , 4.24 (d, J=5.13 Hz, 1 H) , 3.53 - 3.60 (m, 3 H) , 3.48 (br s, 4 H) , 2.94 - 3.04 (m, 6 H) , 2.84 - 2.92 (m, 1 H) , 2.73 - 2.81 (m, 1 H) , 2.59 - 2.69 (m, 4 H) 2.45 (qd, J=13.21, 4.71 Hz, 1 H) , 2.16 (br s, 5 H) , 1.87 (br d, J=10.25 Hz, 3 H) , 1.65 - 1.72 (m, 1 H) , 1.32 - 1.45 (m, 2 H)。
II-76	LC-MS (ESI+) m/z：774.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm : 7.66 (d, J=9.18 Hz, 1 H) , 7.37 - 7.88 (m, 1 H) , 7.09 - 7.15 (m, 2 H) , 6.94 (dd, J=10.31, 6.38 Hz, 1 H) , 6.64 - 6.70 (m, 3 H) , 6.52 (dd, J=8.29, 2.32 Hz, 1 H) , 6.41 (d, J=8.58 Hz, 2 H) , 5.98 (dd, J=10.49, 6.08 Hz, 1 H) , 5.10 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) , 4.35 - 4.47 (m, 2 H) , 4.24 (d, J=5.01 Hz, 1 H) , 3.53 - 3.61 (m, 3 H) , 3.49 (br s, 4 H) , 3.00 (br d, J=4.53 Hz, 6 H) , 2.84 - 2.94 (m, 1 H) , 2.73 - 2.81 (m, 1 H) , 2.59 - 2.69 (m, 4 H) , 2.46 (qd, J=13.17, 4.47 Hz, 1 H) , 2.11 - 2.20 (m, 5 H) , 1.87 (br d, J=10.61 Hz, 3 H) , 1.69 (br dd, J=12.76, 2.15 Hz, 1 H) , 1.32 - 1.44 (m, 2 H)。
II-77	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 8.97 - 9.14 (m, 1 H) 8.15 (s, 0.491 H) 7.98 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 6.99 - 7.15 (m, 5 H) 6.93 (dd, J=8.70, 2.86 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 6.53 - 6.66 (m, 2 H) 6.35 - 6.47 (m, 2 H) 5.05 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.15 - 4.26 (m, 2 H) 3.53 - 3.62 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 8 H) 2.84 - 3.04 (m, 4 H) 2.63 - 2.80 (m, 2 H) 2.28 - 2.46 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 1 H) 1.61 - 1.82 (m, 4 H) 1.08 - 1.26 (m, 2 H)
II-78	LC-MS (ESI ⁺) m/z：725.2 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 1 H) 8.15 (s, 0.223 H) 7.98 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.00 - 7.15 (m, 5 H) 6.93 (dd, J=8.64, 2.92 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=6.79 Hz, 2 H) 6.54 - 6.66 (m, 2 H) 6.34 - 6.48 (m, 2 H) 5.05 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 2 H) 3.57 (br d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.28 (br s, 8 H) 2.99 (br s, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 4 H) 2.26 - 2.47 (m, 2 H) 2.20 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 1.61 - 1.81 (m, 4 H) 1.09 - 1.25 (m, 2 H)
II-79	LC-MS (ESI ⁺) m/z：725.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 8.11 (s, 0.248 H) 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 3 H) 7.03 - 7.09 (m, 3 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 6.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=2.26 Hz, 2 H) 6.43 - 6.47 (m, 1 H) 5.05 (dd, J=13.30, 5.02 Hz, 1 H) 4.17 - 4.37 (m, 2 H) 4.13 (br d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 3.28 (br s, 8 H) 2.84 - 3.04 (m, 3 H) 2.56 - 2.68 (m, 3 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.18 (br d, J=6.53 Hz, 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 1.92 - 1.98 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 4 H) 0.96 - 1.09 (m, 2 H)
II-80	LC-MS (ESI ⁺) m/z：725.2 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 10.92 - 10.98 (m, 1 H) 9.11 - 9.20 (m, 1 H) 8.16 (s, 0.298 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.02 - 7.09 (m, 3 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 6.48 - 6.55 (m, 2 H) 6.42 - 6.47 (m, 1 H) 5.05 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.17 - 4.36 (m, 2 H) 4.13 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.07 (br d, J=4.89 Hz, 2 H) 3.28 (br d, J=2.98 Hz, 8 H) 2.85 - 3.00 (m, 3 H) 2.55 - 2.68 (m, 4 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.15 - 2.20 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 1.67 - 1.81 (m, 4 H) 0.95 - 1.10 (m, 2 H)
II-109	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (br s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 6.93 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H) 6.64 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.54 - 6.61 (m, 3 H) 6.48 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 5.05 (dd, J=13.30, 5.02 Hz, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 4.11 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 3.53 (br d, J=12.05 Hz, 2 H) 3.32 (br s, 2 H) 3.28 (br s, 4 H) 2.83 - 3.02 (m, 3 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.45 - 2.50 (m, 5 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 2.19 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.08 (br dd, J=11.54, 6.78 Hz, 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.76 (br d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.68 (br d, J=10.04 Hz, 2 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H)
II-104	LCMS：對於C ₄₆H ₄₈N ₄O ₄，計算值：720.37，實測值：[M+H] ⁺721.5 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 3 H), 6.80 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H),6.60 - 6.66 (m, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.40 Hz, 3 H), 5.15 (m, 1 H), 4.42 - 4.57 (m, 2 H), 4.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=10.40 Hz, 2 H),3.26 (s, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.67 (br s, 2 H), 2.43 - 2.63 (m, 5 H), 2.16 - 2.25 (m, 2 H), 1.88 (d, J=12.40Hz, 2 H), 1.76 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 4 H)。
II-105	LCMS：對於C ₄₆H ₅₀N ₄O ₄，計算值：722.38，實測值：[M+H] ⁺723.4 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ: ppm 7.73 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 3 H), 6.80 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 3 H), 6.51 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 4.40 - 4.52 (m, 2 H), 4.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.10 (d, J=11.20 Hz, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30 - 2.35 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 6 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.29 - 1.40 (m, 3 H)。
II-110	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄，計算值：741.37，實測值：[M+H] ⁺742.3。 ¹H NMR 1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.77 - 11.18 (m, 1 H) 9.14 (br s, 1 H) 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 6.54 - 6.66 (m, 4 H) 6.48 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 5.05 (dd, J=13.30, 5.02 Hz, 1 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.11 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 3.52 (br d, J=10.79 Hz, 2 H) 3.32 (br s, 2 H) 3.28 (br s, 4 H) 2.85 - 3.02 (m, 3 H) 2.58 (br d, J=17.07 Hz, 2 H) 2.46 - 2.49 (m, 4 H) 2.36 (br dd, J=13.55, 4.27 Hz, 1 H) 2.19 (br d, J=6.78 Hz, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 1.76 (br d, J=12.05 Hz, 2 H) 1.68 (br d, J=10.04 Hz, 2 H) 1.12 - 1.24 (m, 2 H)
II-106	LCMS：對於C ₄₆H ₅₀N ₄O ₅，計算值：738.91，實測值：[M+H] ⁺739.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ= 10.99 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.83 (br d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.53 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.47 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 4.8, 13.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.52 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 5H), 2.61 (br s, 1H), 2.56 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.41 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.09 (br dd, J= 6.3, 12.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.72 (br s, 6H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 3H)
II-107	LCMS：對於C ₄₆H ₅₀N ₄O ₅，計算值：738.93，實測值：[M+H] ⁺739.4。 ¹H NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.99 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.83 (br d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.53 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.47 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 4.8, 13.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.52 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 5H), 2.61 (br s, 1H), 2.56 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.41 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.09 (br dd, J= 6.3, 12.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.72 (br s, 6H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 3H)
II-88	LC-MS (ESI ⁺) m/z：741.3 (M+H) ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.76 (d, J= 7.87 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47 (br d, J= 7.63 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 3 H), 6.78 - 6.83 (m, 2 H), 6.69 (d, J= 8.34 Hz, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 3 H), 6.51 (dd, J= 8.29, 2.44 Hz, 1 H), 6.31 (d, J= 8.58 Hz, 2 H), 5.15 (dd, J= 13.35, 5.13 Hz, 1 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 2 H), 4.18 (d, J= 5.13 Hz, 1 H), 3.52 (br d, J= 9.78 Hz, 2 H), 2.70 - 3.16 (m, 7 H), 2.06 - 2.61 (m, 10 H), 1.83 - 1.92 (m, 4 H), 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.28 - 1.35 (m, 2 H)
II-89	LCMS：對於C46H49FN4O4，計算值：740.92，實測值：[M+H] ⁺741.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ ppm 7.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47 (br d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 3 H), 6.79 - 6.82 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.62 - 6.66 (m, 3 H), 6.52 (dd, J=8.34, 2.50 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 5.15 (dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 2 H), 4.18 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 3.52 (br d, J=9.18 Hz, 2 H), 2.74 - 3.14 (m, 7 H), 2.44 - 2.61 (m, 3 H), 2.04 - 2.39 (m, 7 H), 1.84 - 1.92 (m, 4 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.29 - 1.36 (m, 2 H)
II-91	LCMS：對於C ₄₆H ₄₈F ₂N ₄O ₄，計算值：758.91，實測值：[M+H] ⁺759.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.69 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.46 (br d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 3 H), 6.83 (br d, J=6.91 Hz, 2 H), 6.59 - 6.66 (m, 2 H), 6.46 - 6.56 (m, 3 H), 6.20 (br d, J=8.11 Hz, 2 H), 5.11 (br dd, J=13.23, 4.77 Hz, 1 H), 4.28 - 4.49 (m, 2 H), 4.13 (br d, J=4.65 Hz, 1 H), 3.52 (br d, J=10.97 Hz, 2 H), 3.14 - 3.27 (m, 2 H), 2.87 - 3.00 (m, 4 H), 2.60 (br d, J=17.40 Hz, 2 H), 2.19 - 2.48 (m, 6 H), 1.95 - 2.18 (m, 4 H), 1.62 - 1.84 (m, 5 H), 1.09 - 1.22 (m, 2 H)。
II-92	LCMS：對於C46H48F2N4O4，計算值：758.91，實測值：[M+H] ⁺759.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (br s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 7.69 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.46 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 3 H) 6.83 (br d, J=6.68 Hz, 2 H) 6.59 - 6.66 (m, 2 H) 6.46 - 6.55 (m, 3 H) 6.20 (d, J=8.58 Hz, 2 H) 5.11 (dd, J=13.11, 4.77 Hz, 1 H) 4.29 - 4.48 (m, 2 H) 4.13 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=4.05 Hz, 2 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 2.87 - 2.99 (m, 4 H) 2.53 - 2.69 (m, 2 H) 1.97 - 2.47 (m, 10 H) 1.62 - 1.83 (m, 5 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H)
II-100	LCMS：對於C ₄₅H ₄₉N ₅O ₄，計算值：723.9，實測值：[M+H] ⁺724.6。 ¹HNMR (400MHz, DMSO- d ₆): δ10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 5H), 6.83 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.67 - 6.58 (m, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 3H), 6.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.04 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.38 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 2H)。
II-81	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄計算，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.94 (s, 1 H) 9.18 (br s, 1 H) 8.18 (s, 0.302 H) 7.51 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 6.86 (br d, J=6.68 Hz, 2 H) 6.60 - 6.68 (m, 3 H) 6.49 (dd, J=8.23, 2.50 Hz, 1 H) 6.09 (br d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.97 (br d, J=14.19 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=13.29, 5.07 Hz, 1H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 12 H) 2.83 - 3.04 (m, 3 H) 2.54 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.42 (m, 2 H) 2.20 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.06 (br dd, J=12.10, 6.14 Hz, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 1.69 - 1.80 (m, 3 H) 1.62 (br s, 1 H) 1.16 - 1.26 (m, 2 H)
II-82	LCMS：對於C ₄₅H ₄₈FN ₅O ₄計算，實測值：[M+H] ⁺742.4。 ¹H NMR 1H NMR (400MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1 H) 9.17 (br s, 1 H) 8.18 (s, 0.245 H) 7.51 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 6.86 (br d, J=6.68 Hz, 2 H) 6.60 - 6.68 (m, 3 H) 6.49 (dd, J=8.29, 2.32 Hz, 1 H) 6.09 (br d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.93 - 6.00 (m, 1 H) 5.04 (dd, J=13.23, 5.13 Hz, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 11 H) 2.84 - 3.03 (m, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 2.20 (br d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.06 (br dd, J=12.16, 6.20 Hz, 1 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 1.75 (br d, J=11.56 Hz, 3 H) 1.62 (br s, 1 H) 1.16 - 1.26 (m, 2 H)
II-83	LCMS：對於C ₄₅H ₅₇F ₂N ₅O ₄，計算值：759.90，實測值：[M+H] ⁺760.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14 (s, 0.118H), 7.54 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (br s, 2H), 6.91 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.88 (br d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29(m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 7H), 3.07 - 2.84 (m, 8H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.38 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.37 -2.31 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.73 (br d, J= 9.5 Hz, 4H), 1.26 - 1.12 (m, 2H)
II-84	LCMS：對於C ₄₅H ₅₇F ₂N ₅O ₄，計算值：759.90，實測值：[M+H]+ 760.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 10.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.14 (s, 0.276H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (brd, J= 7.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, J= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29(m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.28 (br s, 7H), 3.04 - 2.84 (m, 8H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H),1.72 (br d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)
II-85	LC-MS (ESI+) m/z：742.2 (M+H)+ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.04 - 10.87 (m, 1H), 9.36 - 8.98 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 0.350H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 5H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 3H), 6.32 - 6.21 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.37 - 3.18 (m, 8H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 4H), 1.22 - 1.05 (m, 2H)
II-86	LC-MS (ESI+) m/z：742.3 (M+H) ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 11.00 - 10.91 (m, 1H), 9.25 - 9.06 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 0.262H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 5H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 3H), 6.31 - 6.22 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 3H), 3.34 - 3.16 (m, 8H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。

實例A1 – Nano Glo HiBiT裂解降解檢定

在Nano Glo HiBiT裂解降解檢定中測試了本揭露之所選化合物，以量測MCF7細胞中ERα蛋白降解之水準。表3. 所用材料。

材料	供應商	目錄號
伊格爾氏最低必需培養基(EMEM)	Corning	10009CV
胎牛血清(FBS)	VWR	89510-194
人類重組胰島素	Gibco	12585-014
384孔細胞培養處理的平底微孔板	Corning	3570
Nano Glo HiBiT裂解偵測系統	Promega	N3050
ESR1_HiBiT KI MCF7細胞	Promega	CS302392

表4. 所用儀器。

儀器	供應商
Vi-Cell	Beckman Coulter
MultiFlo多模式分配器	BioTek
Echo聲學液體處理器	Beckman Coulter
EnVision 2105多模式讀板儀	Perkin Elmer

表5. 細胞株資訊。

細胞株	生長培養基
ESR1_HiBiT KI MCF7	EMEM + 10% FBS + 0.01 mg/mL人類重組胰島素

細胞培養：將ESR1_HiBiT KI MCF7細胞維持在不含抗生素之生長培養基中。細胞維持在指數生長期，匯合度在40%至90%之間。

細胞接種：使用Vi-Cell對細胞進行計數，且使用BioTek MultiFlo多模式分配器以4000個細胞/孔接種於384孔平底微孔板(細胞培養處理)中的25 µL生長培養基中。將板在37℃、5% CO2及＞95%相對濕度下孵育24h。

化合物製備：按照1:3稀釋度之14點劑量反應曲線篩選化合物。DMSO用作媒劑對照，且所有孔均正規化為相同的最終DMSO濃度(0.1% v/v)。使用Echo聲學液體處理器以25 nL的1000X (10mM最高濃度) DMSO儲備液/孔給予化合物。將細胞在37℃、5% CO2及＞95%相對濕度下與化合物一起孵育6小時。各化合物均一式兩份地進行。

Nano Glo 2 1YHiBiT裂解降解檢定：按照製造商之方案，使用Nano Glo HiBiT裂解降解檢定對HiBiT標記的ERα蛋白質水準進行定量。簡言之，Nano-Glo® HiBiT裂解試劑係藉由在室溫下將LgBiT蛋白試劑(1:100)及Nano-Glo® HiBiT裂解受質(1:50)稀釋至Nano-Glo® HiBiT裂解緩衝液中來製備。將384孔微孔板平衡至室溫，且將25 μL之Nano-Glo® HiBiT裂解試劑添加至各孔中。藉由將384孔微孔板置於定軌搖床上10分鐘來混合樣品。使用EnVision 2105多模式讀板儀量測發光。

資料處理及分析：自個別相對光單位(RLU)值中減去背景訊號(含有不含細胞之生長培養基的孔)，且將所得值正規化為DMSO對照孔值。藉由Genedata Screener®使用鐘形曲線擬合分析劑量反應，並且將對應於第一希爾模型(Hill model)之半最大效應之濃度用作DC ₅₀值。

Nano Glo HiBiT裂解降解檢定之結果展示於表6中。表6. HiBit檢定結果。

化合物編號	MCF7 ESR1 HiBiT - (DC ₅₀ ， µM)
I-1	0.003
I-2	10
I-3	0.00027
I-4	0.05944
I-5	10
I-6	0.00224
I-7	10
I-8	10
I-9	0.011
I-10	0.016
I-11	10
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I-77	0.0002
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I-99	0.00067
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I-109	1.396
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I-116	10
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I-121	0.003
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I-124	0.001
I-125	3.3
I-126	0.00007
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I-129	0.005
I-130	10
I-131	0.00003
I-132	0.00004907
I-133	10
I-134	10
I-135	0.0011
I-136	10
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I-139	0.00076
I-140	10
I-141	0.002
I-142	10
I-143	10
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I-145	10
I-146	0.003
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I-148	0.424
I-149	0.00082
I-150	10
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I-153	0.013
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I-155	0.001
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I-158	1.1
I-159	0.01
I-160	10
I-161	0.008
I-162	0.003
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I-245	0.00023
I-246	0.00026
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I-248	0.021
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I-256	0.018
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I-258	0.001
I-259	0.098
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I-261	0.019
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I-263	3.3
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I-265	0.003
I-266	0.017
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I-274	0.001
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I-283	0.005
I-284	10
I-285	0.00027
I-286	0.0911
I-287	10
I-288	10
I-289	10
I-290	0.00022
I-291	0.0007
I-292	0.00073
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I-295	0.00084
I-296	0.001
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I-298	0.001
I-299	0.001
I-300	3.3
I-301	0.001
I-302	0.002
I-304	10
I-305	0.00032
I-306	0.0006
I-307	0.019
I-308	0.00065
I-309	0.00039
I-310	0.00574
I-312	0.00037
I-313	0.015
I-314	0.00033
I-315	10
I-316	0.0003
I-317	0.003
I-318	0.00033
I-319	0.108
I-320	0.000006
I-321	0.00044
I-322	0.00056
I-323	0.033
I-324	0.00056
I-325	0.011
I-326	0.00058
I-327	10
I-328	0.009
I-329	0.00092
I-330	0.035
I-331	10
I-332	10
I-333	0.021
I-334	0.028
I-335	0.00036
I-336	0.015
I-337	10
I-338	0.01
I-339	0.00031
I-340	0.0005
I-341	10
I-342	0.00074
I-343	0.00046
I-344	0.084
I-345	0.005
I-346	10
I-347	0.00018
I-348	10
I-349	0.00039
I-350	0.02
I-351	0.0002
I-352	0.017
I-354	0.0003
I-355	0.00027
I-356	0.054
I-357	0.00051
I-358	0.006
I-359	0.00016
I-360	0.00038
I-361	10
I-362	0.001
I-363	0.00017
I-364	10
I-365	0.00024
I-366	10
I-367	0.00024
I-368	0.003
I-369	0.00034
I-370	3.3
I-371	0.00017
I-372	0.027
I-373	0.00078
I-374	0.008
I-375	0.00089
I-376	10
I-377	0.00062
I-378	10
I-379	0.00037
I-380	0.077
I-381	0.00016
I-382	0.002
I-387	0.00016
I-388	0.04
I-389	0.00028
I-390	0.022
I-391	0.00042
I-392	0.00013
I-393	0.00036
I-394	0.00039
I-395	0.00028
I-396	0.00099
I-397	0.00061
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I-399	10
I-400	0.007746
I-405	1.1
I-406	0.025
I-407	0.00019
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I-409	10
I-410	10
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I-415	0.00002
I-416	0.00044
I-418	0.00033
I-419	0.002
I-420	0.002
I-421	0.00077
I-422	0.141
I-423	10
II-1	0.002
II-10	0.005
II-100	0.0894
II-101	10
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II-105	10
II-106	0.00282
II-107	0.00391
II-108	0.00045
II-109	0.00105
II-11	10
II-110	0.00088
II-12	10
II-13	0.018
II-14	10
II-15	10
II-16	0.002
II-17	0.0000803
II-18	10
II-19	10
II-2	0.001
II-20	10
II-21	0.173
II-22	0.005
II-23	10
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II-26	10
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II-28	0.02
II-29	0.00124
II-3	0.006
II-30	0.1
II-31	0.0009
II-32	10
II-33	0.002
II-34	0.04
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II-37	0.046
II-38	0.001
II-39	10
II-4	1.145
II-40	10
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II-85	1.086
II-86	0.00061
II-88	0.002
II-89	1.1
II-9	0.021
II-91	0.02
II-92	0.006
II-94	0.00064
II-95	0.00083
II-96	10
II-97	0.00079
II-98	10
II-99	0.00281

以引用之方式併入

本文中所提及之所有公開案及專利特此出於所有目的以全文引用之方式併入，如同各個別公開案或專利具體且個別地以引用之方式併入一樣。如有衝突，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。等效物

儘管已論述了本揭露之具體實施例，但上文說明書僅為說明性的而非限制性的。一旦閱讀本說明書，本揭露之許多變化將對熟習此項技術者變得顯而易見。本揭露之完整範圍應藉由參考申請專利範圍及其等同物之完整範圍，以及說明書以及此類變型來確定。

除非另有說明，否則說明書及申請專利範圍中所用之所有表示成分的量、反應條件等之數字應理解為在所有情況下均被術語「約」修飾。因此，除非相反地指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所闡述之數值參數均為近似值，該等值可根據本揭露尋求獲得的所需特性而變化。

Claims

一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4。
一種式 I-3’之化合物： I-3’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ERBM選自、、及，其中指示-L-LBM部分與ERBM部分之可修飾碳、氧、氮或硫原子之附接點； X ¹為N、NH、CH、CH ₂、CH(R ^A1)或C(R ^A1) ₂或C(R ^A1)，如其他取代基所允許的； X ²為N(R ^A2)、O、CH ₂、CH(R ^A3)或C(R ^A3) ₂； X ³為N(R ^A4)、O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5) ₂；條件係X ¹及X ²或X ²及X ³並不均為雜原子； R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ^A1、R ^A2、R ^A3、R ^A4及R ^A5之各實例獨立地為R ^A或R ^B，並且被R ^C之0-4個實例取代； R ³之各實例獨立地為R ^A或R ^B，且被R ^C之0-4個實例取代，或兩個R ³基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-8員部分不飽和環或芳基稠合環； R ^A之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–S(O)(NCN)R、–S(NCN)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR或–B(OR) ₂ _；R ^B之各實例獨立地為C _1-6脂族鏈；苯基；萘基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； R ^C之各實例獨立地為側氧基、氘、鹵素、–CN、–NO ₂、–OR、–SF ₅、–SR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O) ₂F、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)R、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)C(NR)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂、–N(R)S(O) ₂R、–P(O)R ₂、–P(O)(R)OR、–B(OR) ₂，或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；並且 R之各實例獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C _1-6脂族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團視情況與其介入原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，除了氮之外其亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；環A及環B各自獨立地為苯基；萘基；四氫萘基；二氫茚基；苯并環丁烯基；立方烷基；金剛烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環；環C為螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環碳環；螺稠合的5-12員飽和或部分不飽和雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺稠合的7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環； L為共價鍵或二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換，其中：各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8-10員雙環伸芳基、4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11 員飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4； q中之每一者獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； r為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；並且 t為0、1、2、3或4，條件係當ERBM為或其中X ¹為CH或N， X ²為CH ₂；環B為苯基；環A為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環；至少一個R ³為–OH或–OMe； p為1、2或3； m為0、1或2； R ¹選自–F及–Cl； n為0、1或2；並且 R ²選自–OH、–Me、–OMe、–F、–Br、–CF ₃及 ^–iPr；則LBM不為或其立體異構物。
如請求項1或2之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中ERBM為或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-a、 II-b或 II-c之化合物： II-a II-b II-c 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-a-1、 II-b-1或 II-c-1之化合物： II-a-1 II-b-1 II-c-1 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX-a、IX-b或 IX-c之化合物： VIII-a VIII-b VIII-c IX-a IX-b IX-c 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VIII-a-1、VIII-b-1或 VIII-c-1之化合物： VIII-a-1 VIII-b-1 VIII-c-1，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IX-a-1、IX-b-1或IX-c-1之化合物： IX-a-1 IX-b-1 IX-c-1 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為N或CH。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為N。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為CH。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為NH或CH2。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為CH(R ^A1)。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為C(R ^A1)。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ¹為C(R ^A1)2。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ²為O或CH ₂，條件係X ¹及X ²並不同時為雜原子。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ²為O。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ²為CH ₂。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ³為O、CH ₂、CH(R ^A5)或C(R ^A5)。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ³為O。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ³為CH ₂。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ³為CH(R ^A5)。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中X ³為C(R ^A5)。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-d-A、 II-e-A、 II-f-A、 II-d-B、 II-e-B、 II-f-B、II-d-C、 II-e-C、 II-f-C、II-g、 II-h、 II-I、 II-j-A、 II-k-A或 II-l-A之化合物： II-d-A II-e-A II-f-A II-d-B II-e-B II-f-B II-d-C II-e-C II-f-C II-g II-h II-i II-j-A II-k-A II-l-A 或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d-A、 II-e-A、 II-f-A、 II-j-A、 II-k-A及 II-l-A，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-n、 II-o、 II-p、 II-q、 II-r、 II-s、 II-t、 II-u或 II-v中之一者之化合物： II-n II-o II-p II-q II-r II-s II-t II-u II-v 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-w、 II-x、 II-y、 II-z、 II-aa、 II-bb、 II-cc、 II-dd或 II-ee中之一者之化合物： II-w II-x II-y II-z II-aa II-bb II-cc II-dd II-ee 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-d-1、 II-e-1、 II-f-1、 II-g-1、 II-h-1、 II-i-1、 II-j-1、 II-k-1或 II-l-1中之一者之化合物： II-d-1 II-e-1 II-f-1 II-g-1 II-h-1 II-i-1 II-j-1 II-k-1 II-l-1或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d-1、 II-e-1、 II-f-1、 II-j-1、 II-k-1及 II-l-1，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-d-1-A、 II-e-1-A、 II-f-1-A、 II-d-1-B、 II-e-1-B、 II-f-1-B 、 II-d-1-C、 II-e-1-C、 II-f-1-C 、 II-j-1-A、 II-k-1-A或 II-l-1-A之化合物： II-d-1-A II-e-1-A II-f-1-A II-d-1-B II-e-1-B II-f-1-B II-d-1-C II-e-1-C II-f-1-C II-g-1 II-h-1 II-i-1 II-j-1-A II-k-1-A II-l-1-A或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 II-d-1-A、 II-e-1-A、 II-f-1-A、 II-j-1-A、 II-k-1-A及 II-l-1-A，且環B為苯基時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-m-1之化合物： II-m-1，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-n-1、 II-o-1、 II-p-1、 II-q-1、 II-r-1、 II-s-1、 II-t-1、 II-u-1或 II-v-1中之一者之化合物： II-n-1 II-o-1 II-p-1 II-q-1 II-r-1 II-s-1 II-t-1 II-u-1 II-v-1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-w-1、 II-x-1、 II-y-1、 II-z-1、 II-aa-1、 II-bb-1、 II-cc-1、 II-dd-1或 II-ee-1中之一者之化合物： II-w-1 II-x-1 II-y-1 II-z-1 II-aa-1 II-bb-1 II-cc-1 II-dd-1 II-ee-1，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-ff-1、 II-gg-1、 II-hh-1、 II-ii-1、 II-jj-1、 II-kk-1、 II-ll-1、 II-mm-1或 II-nn-1中之一者之化合物： II-ff-1 II-gg-1 II-hh-1 II-ii-1 II-jj-1 II-kk-1 II-ll-1 II-mm-1 II-nn-1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至35中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起選自、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。
如請求項1至35中任一項之化合物，其中環A與其R ¹取代基一起選自、、、、、、、、、、、、、及，其中頂部附接點連接至L且底部附接點連接至該ERBM部分之六員環。
如請求項1至37中任一項之化合物，其中環B與其R ²取代基一起選自：、、、、 , , 、 , , 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 , , 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-a-A、 III-b-A、 III-c-A、 III-a-B、 III-b-B、 III-c-B、III-a-C、 III-b-C及 III-c-C中之一者之化合物： III-a-A III-b-A III-c-A III-a-B III-b-B III-c-B III-a-C III-b-C III-c-C 或其醫藥學上可接受之鹽，條件係對於式 III-a-A、 III-b-A及 III-c-A，當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環B不為苯基。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-d、 III-e、 III-f、 III-g、 III-h、 III-i、 III-j、 III-k或 III-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-d、 III-e、 III-f、 III-j、 III-k或 III-l時，則環B不為苯基。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-d-A、 III-e-A、 III-f-A、 III-d-B、 III-e-B、 III-f-B、III-d-C、 III-e-C、 III-f-C、III-g、 III-h、 III-i、 III-j-A、 III-k-A或 III-l-A之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-d-A、 III-e-A、 III-f-A、 III-j-A、 III-k-A或 III-l-A時，則環B不為苯基。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-m、 III-n或 III-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-m-A、 III-n-A或 III-o-A、III-m-B、 III-n-B、 III-o-B、III-m-C、 III-n-C或 III-o-C中之一者之化合物： III-m-A III-n-A III-o-A III-m-B III-n-B III-o-B III-m-C III-n-C III-o-C或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-m-A、 III-n-A或 III-o-A，並且X ¹為CH或N且X ²為CH ₂時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-p、 III-q、 III-r、 III-s、 III-t、 III-u、 III-v、 III-w或 III-x中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-p、 III-q、 III-r、 III-v、 III-w或 III-x時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 III-p-A、 III-q-A、 III-r-A、 III-p-B、 III-q-B、 III-r-B、 III-p-C、 III-q-C、 III-r-C、 III-s、 III-t、 III-u、 III-v-A、 III-w-A或 III-x-A中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 III-p-A、 III-q-A、 III-r-A、 III-v-A、 III-w-A或III-x-A時，則環A不為苯基或具有1-3個氮雜原子之6員單環雜芳基環。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IV-a、 IV-b或 IV-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IV-d、 IV-e、 IV-f、 IV-g、 IV-h、 IV-i、 IV-j、 IV-k或 IV-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IV-m、 IV-n或 IV-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IV-m-A、 IV-n-A、 IV-o-A、IV-m-B、 IV-n-B、 IV-o-B、IV-m-C、 IV-n-C或 IV-o-C之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，條件係當該化合物具有式 IV-m-A、 IV-n-A或 IV-o-A，且X ¹為CH或N時，則X ²不為CH ₂。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IV-s、 IV-t、 IV-u、 IV-v、 IV-w或 IV-x中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IV-aa、 IV-bb、 IV-cc、 IV-dd、 IV-ee、 IV-ff、 IV-gg、 IV-hh、 IV-ii、 IV-jj、 IV-kk或 IV-ll之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 V-a、 V-b或 V-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 V-d、 V-e、 V-f、 V-g、 V-h、 V-i、 V-j、 V-k或 V-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中代表單鍵或雙鍵。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VI-a、 VI-b或 VI-c中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VI-d、 VI-e或 VI-f中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VI-g、 VI-h、 VI-i、 VI-j、 VI-k或 VI-l中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VI-m、 VI-n或 VI-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 II-j-2、 II-k-2或 II-l-2中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VII-a、 VII-b、 VII-c、 VII-d、 VII-e或 VII-f中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VII-g、 VII-h或 VII-i中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VII-j、 VII-k、 VII-l、 VII-m、 VII-n或 VII-o中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物分別為式 VII-p、 VII-q或 VII-r中之一者之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m、n、p、L及LBM中之每一者如本文之請求項以及類別及子類中所定義。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VIII-d、VIII-e及 VIII-f中之一者之化合物： VIII-d VIII-e VIII-f，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VIII-g、VIII-h、VIII-i、VIII-j、VIII-k或 VIII-l中之一者之化合物： VIII-g VIII-h VIII-i VIII-j VIII-k VIII-l，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 VIII-m、VIII-n、VIII-o、VIII-p、VIII-q、 VIII-r、VIII-s、VIII-t或 VIII-u中之一者之化合物： VIII-m VIII-n VIII-o VIII-p VIII-q VIII-r VIII-s VIII-t VIII-u 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IX-d、IX-e、IX-f中之一者之化合物： IX-d IX-e IX-f，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式 IX-g、IX-h、IX-i、 IX-j、IX-k、IX-l、IX-m、IX-n、IX-o中之一者之化合物： IX-g IX-h IX-i IX-j IX-k IX-l IX-m IX-n IX-o，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至67中任一項之化合物，其中環C與其R ⁶取代基一起選自：、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至68中任一項之化合物，其中X ¹選自CH及C(R ^A1)。
如請求項1至69中任一項之化合物，其中X ²選自O、CH ₂、CH(R ^A3)及C(R ^A3) ₂，條件係X ¹及X ²並不同時為雜原子。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _1-50烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之0、1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R) ₂–、–O–、–NR–、–S–、–OC(O)–、–C(O)O–、–C(O)–、–S(O)–、–S(O) ₂–、–NRS(O) ₂–、–S(O) ₂NR–、–NRC(O)–、–C(O)NR–、–OC(O)NR–、–NRC(O)O–、、、、或置換。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–、–CH(R)–、–C(R)2–、–O–或–NR–置換。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中L為二價、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C _3-5烴鏈，其中L之1、2或3個亞甲基單元獨立地被–Cy–或–NR–置換。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：4-7員飽和或部分不飽和單環伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員單環飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：4-7員飽和或部分不飽和單環伸碳環基、5-11員飽和或部分不飽和螺接伸碳環基、8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、含有1-2個氮原子之4-7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、含有1-2個氮原子之5-11員單環飽和或部分不飽和螺接伸雜環基、含有1-2個氮原子之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基及含有1-2個氮原子之6-10員橋接雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：氘、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₇環烷基、–O-C ₁-C ₄烷基、鹵基、氰基、–OH、–NH ₂、–N(H)(C ₁-C ₄烷基)及–N(C ₁-C ₄烷基) ₂。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：–C ₁-C ₄烷基、–C ₁-C ₄鹵烷基、–C ₃-C ₇環烷基、–O-C ₁-C ₄烷基、鹵基、氰基、–OH、–NH ₂、–N(H)(C ₁-C ₄烷基)及–N(C ₁-C ₄烷基) ₂。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：–Me、–Et、Pr、iPr、環丙基、–CF ₃、–OMe、–F、–Cl、–CN、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個獨立地選自–Me、–OMe及–F之取代基取代。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環獨立地經0、1或2個–Me之實例取代。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環為經取代的。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中各–Cy–之該二價環經1或2個取代基取代。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中L為。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中L選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自：、、、、、、、、、、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自、、、、及。
如請求項1至88中任一項之化合物，其中各R ⁴獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、-S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。
如請求項1至88中任一項之化合物，其中各R ⁴獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。
如請求項1至88中任一項之化合物，其中各R ⁵獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、-S(O)(NR)R、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。
如請求項1至88中任一項之化合物，其中各R ⁵獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF3、–CN、–OH、–OMe、–NH2、–NHMe及–NMe2。
如請求項1至92中任一項之化合物，其中各R ⁵獨立地選自–Me及–F。
如請求項1至93中任一項之化合物，其中r為0、1或2。
如請求項1至94中任一項之化合物，其中s為0、1或2。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自：、、、、、、、、、、、、、、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自、、、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM選自、及。
如請求項1至85中任一項之化合物，其中LBM為。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中各R ¹獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–SR、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中各R ¹獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–SCF ₃、–OCF ₃、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中各R ¹獨立地選自–Me及–F。
如請求項1至103中任一項之化合物，其中各R ²獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈。
如請求項1至103中任一項之化合物，其中各R ²獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂。
如請求項1至103中任一項之化合物，其中各R ²獨立地選自–F、–Cl及–CF ₃。
如請求項1至106中任一項之化合物，其中m為0、1或2。
如請求項1至107中任一項之化合物，其中n為0、1或2。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自氘、經0-3個鹵基之實例取代之C _1-6脂族鏈、鹵素、–CN、–OR、–NR ₂、–S(O) ₂R、–S(O) ₂NR ₂、–S(O)R、–S(O)NR ₂、–S(O)(NR)R、–C(O)OR、–C(O)NR ₂、–C(O)N(R)OR、–OC(O)NR ₂、–N(R)C(O)OR、–N(R)C(O)R、–N(R)C(O)NR ₂、–N(R)S(O) ₂NR ₂及–N(R)S(O) ₂R，其中R為H或C _1-6脂族鏈，或兩個R ³基團一起形成。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、-CO ₂H、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂，或兩個R ³基團一起形成。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–F、–OH及–CO ₂H。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–Me、–F、–OH及–CO ₂H。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–F及–OH。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中各R ³獨立地選自–Me及–F。
如請求項1至108中任一項之化合物，其中兩個R ³基團一起形成。
如請求項1至115中任一項之化合物，其中p為0、1或2。
如請求項1至116中任一項之化合物，其中各R ⁶獨立地選自–Me、–Et、–F、–Cl、–CF ₃、–CO ₂H、–CN、–OH、–OMe、–NH ₂、–NHMe及–NMe ₂
如請求項1至116中任一項之化合物，其中各R ⁶獨立地選自–Me及–F。
如請求項1至118中任一項之化合物，其中t為0、1或2。
如請求項1至119中任一項之化合物，其中該化合物為選自以下之化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。
一種方法，其藉由使ERα與如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項122之醫藥組合物接觸來例如活體內或活體外抑制樣品中之ERα信號傳導。
如請求項123之方法，其中ERα信號傳導之該抑制包含例如相對於參考標準，將ERα之信號傳導活性降低至少1%、2%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%。
如請求項123之方法，其中ERα信號傳導之該抑制包含例如相對於參考標準，將ERα之信號傳導活性降低至少1倍、1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍或更多。
一種治療有需要之患者中的ERα介導之病症的方法，其包含向該患者投與如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項122之醫藥組合物。
如請求項126之方法，其中該ERα介導之病症與雌激素受體累積及聚集相關。
如請求項126或127中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為與雌激素受體累積及聚集相關之癌症或贅瘤。
如請求項128之方法，其中該ERα介導之病症為由含有D544G、Y543S或L542R突變之ERα介導之病症。
如請求項123至129中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為癌症。
如請求項123至129中任一項之方法，其中該方法包含以下步驟： (i) 鑑別需要此類治療之個體； (ii) 提供所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及 (iii) 以治療有效量投與所提供的該化合物以治療、遏制及/或預防需要此類治療之個體中之疾病病況或疾患。
如請求項123至129中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為乳癌或子宮癌。
如請求項132之方法，其中該乳癌選自由以下組成之群：ER+乳癌、ER+/HER2-乳癌、ER+晚期/轉移性乳癌及ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌。
如請求項123至129中任一項之方法，其中該ERα介導之病症為子宮內膜異位症。
如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項122之醫藥組合物，其用作藥劑。
如請求項1至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項122之醫藥組合物，其用於治療ERα介導之病症。