JP5972942B2 - Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 - Google Patents
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Description
を有する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、該単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
C2、C3およびC5は、炭素であり;
R2は、−Qまたは−Q−Q1であり;
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、0から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Qは、Q1に場合によって縮合して、縮合二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、一緒になって架橋二環式環Q−Q1を形成し、該架橋は、1〜3個の原子長であり;Q−Q1は、1〜2個のJ基で場合によって置換されていてもよく;ここで、JはQもしくはQ1いずれかに結合することができ;
Q1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jは、フルオロ、オキソ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
a)球の中心が、C2から離れる方向にC2−C5軸によって画定される線上のC5から6Åに位置し、
b)球の半径が4Åである
球内に位置し;
Lは、−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり;
nは、0または1であり;
それぞれのJQおよびJQ1は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
J1は、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V2)m−Q3であり;
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;Vは、1〜6個のJVで場合によって置換されており;
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;Vは、1〜6個のJV2で場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ2は、1〜5個のJQ2で場合によって置換されており;
Q3は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ3は、1〜5個のJQ3で場合によって置換されており;
それぞれのJVおよびJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、ここで、該C1〜4脂肪族は、ハロで場合によって置換されており;
それぞれのJQ2およびJQ3は、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは、0または1であり;
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、該C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられており、ここで、Xは、1〜4個の、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で場合によって独立して置換されており、ここで、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで場合によって置換されており;
Q4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり;それぞれのQ4は、1〜5個のJQ4で場合によって置換されており;
JQ4は、ハロ、CN、またはC1〜4アルキルであり、ここで、最大2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、該C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)。
(項目2)
R1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
Qが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり;QはQ1に場合によって縮合することができ;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、1から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Q1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jが、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり;
Lが−C(O)NH−であり;
それぞれのJQおよびJQ1が、独立して、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
それぞれのJQ2およびJQ3が、独立して、ハロゲン、NO2、CN、またはC1〜6脂肪族であり、ここで、最大1個のメチレン単位は、N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2、またはNRCON(R)2で場合によって置き換えられており;ここで、該C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており;
それぞれのJVは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Jが、オキソまたは(V1)−R”であり;
V1がC1〜6脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で場合によって置き換えられていてもよく;ここで、結合点から離れた第1または第2のメチレン基は、CO、SO、SO2、S、またはOで置き換えられており;
R’が、HまたはC1〜4アルキルであり;
R”が、Hであるか、またはO、N、もしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式環であり;ここで、該R”は、1〜3個の、ハロ、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはアセチルで場合によって置換されている、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R1が、
である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
Qが、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目2に記載の化合物。
(項目6)
Qが、
(項目7)
JがC1〜6脂肪族鎖であり、ここで、C1〜6脂肪族の最大2個のメチレン単位が、O、N、またはSから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられている、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式Ia:
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
R2は、−Qまたは−Q−Q1であり;
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり;Qは、1〜4個のJQ基で場合によって置換されており;Qは、1〜2個のJ基で場合によって置換されており;
Q1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Qは、Q1に場合によって縮合して、縮合二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、一緒になって架橋二環式環Q−Q1を形成し、ここで、該架橋は、1〜3個の原子長であり;Q−Q1は、1〜2個のJ基で場合によって置換されていてもよく;ここで、Jは、QもしくはQ1いずれかに結合することができ;
それぞれのJQおよびJQ1は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
Jは、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、V1−R”、または−(V)m−R*であり;
Lは、−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり;
nは、0または1であり;
J1は、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V2)m−Q3であり;
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;Vは、1〜6個のJVで場合によって置換されており;
V1は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;V1は、1〜6個のJV1で場合によって置換されており;
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;V2は、1〜6個のJV2で場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ2は、1〜5個のJQ2で場合によって置換されており;
Q3は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ3は、1〜5個のJQ3で場合によって置換されており;
R”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのR”は、1〜5個のJ’で場合によって置換されており;
それぞれのJV、JV1およびJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、ここで、該C1〜4脂肪族は、ハロで場合によって置換されており;
それぞれのJQ2、JQ3、およびJ’は、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは、0または1であり;
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、該C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられており、ここで、Xは、1〜4個の、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で場合によって独立して置換されており、ここで、該C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで場合によって置換されており;
Q4は、O、N、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の単環式環であり;それぞれのQ4は、JQ4で場合によって置換されており;
JQ4は、ハロ、CN、またはC1〜4アルキルであり、ここで、最大2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;
それぞれのR*、R’、およびRは、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、該C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)。
(項目9)
それぞれのJQおよびJQ1が、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、またはV−Rである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
QまたはQ1が、1〜2個のJで置換されている、項目8に記載の化合物。
(項目11)
QまたはQ1が、0個のJQおよびJQ1ならびに1個のJで置換されている、項目10に記載の化合物。
(項目12)
それぞれのJが、独立して、オキソ、(V1)−R”または−(V)m−R*であり;
それぞれのVおよびV1が、独立して、C1〜6脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で場合によって置き換えられていてもよく;ここで、結合点から離れた第1または第2のメチレン基は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、または−O−で置き換えられており;
それぞれのJVおよびJV1は、独立して、ハロまたはC1〜4アルキルであり;
R’は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R*は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R”は、O、N、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式環であり;ここで、該R”は、1〜3個のJ’で場合によって置換されており;
J’は、オキソ、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはアセチルである、項目10に記載の化合物。
(項目13)
Qが、環員として硫黄、窒素、または酸素を含む、項目8に記載の化合物。
(項目14)
Qが、環員として窒素を含む、項目0に記載の化合物。
(項目15)
前記Qの窒素が、1個のJQで置換されており;
JQが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、C1〜6脂肪族、またはベンジルであり;ここで、JQは、1〜3個のJQ2で場合によって置換されており;
JQ2が、ハロ、ハロC1〜6脂肪族、CN、NO2、またはC1〜6脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NH−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられている、項目14に記載の化合物。
(項目16)
nが1である、項目8に記載の化合物。
(項目17)
R1が二環式環である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
前記環が、O、N、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜9員のヘテロアリールである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
前記ヘテロ原子が窒素である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記環が、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、またはチアゾロピリジルから選択される、項目18に記載の化合物。
(項目21)
R1が、単環式5〜6員環である、項目16に記載の化合物。
(項目22)
R1が、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、またはピラジニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
nが0である、項目8に記載の化合物。
(項目24)
R1が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;それぞれのR1は、1〜5個のJ1基で場合によって置換されている、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R1が、ピリミジルまたはピリジルから選択される6員の単環式環である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R1が、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5員のヘテロアリール環であるか;またはR1が、0〜4個の窒素原子を含む6員のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5員のヘテロアリール環である、項目24に記載の化合物。
(項目27)
前記環ヘテロ原子(Gとして示される)が、以下の式II:
に示されるとおりのC3に結合した炭素原子の隣に位置する、項目23に記載の化合物。(項目28)
R1が、別の環に場合によって縮合した5員環であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式5員環である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R1が、5員環であり、
から選択され;ここで、それぞれのR1は、1〜2個のJ1で場合によって置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R1が、
から選択される、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R1が、
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R1が、
である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
J1が、C1〜4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、またはNH−フェニルである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
J1が、フェニルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
J1のフェニルが、1〜3個のJQ3で場合によって置換されており;ここで、JQ3は、ハロ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4から選択され;pは0〜1であり;XはC1〜10脂肪族であり、ここで、該C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられており;RはHであり;Q4は、OまたはNから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の単環式環であり;ここで、Xは、1〜3個のハロまたはCNで場合によって置換されている、項目34に記載の化合物。
(項目36)
JQ3がC1〜10脂肪族鎖であり、ここで、Xの1〜2個のメチレン単位は、−O−または−NR−で置き換えられている、項目35に記載の化合物。
(項目37)
Q4が、場合によって置換された3〜6員のシクロアルキル環である、項目35に記載の化合物。
(項目38)
JQ3が、ハロ、OH、NH2、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH(CH3)NHCH3、C(CH3)2NH2、CH2CH2NH2.CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH(CH3)NH2、CH2NHC(CH3)2、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CH(CH3)OH、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2CH(OH)−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、CH2NHCH(CH2CH3)3、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OCH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、アゼチジニルまたはピロリジニルである、項目35に記載の化合物。
(項目39)
R1が、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチアゾリルから選択される、項目23に記載の化合物。
(項目40)
R1が、
から選択され、ここで、それぞれのR1は、1〜2個のJ1で場合によって置換されており;AはCまたはNであり、但し、少なくとも2個のAは、炭素であり;X1は、O、N、またはSである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R1が、
であり、ここで、それぞれのR1は、1〜2個のJ1で場合によって置換されており;Aは、炭素または窒素であり;X1は、O、N、またはSから選択される、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R1がベンゾイミダゾリルである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R2がQ(すなわち、単環式環)である、項目8、16、または23に記載の化合物。(項目44)
Qが、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
Qが、炭素原子を介して結合している、項目8に記載の化合物。
(項目46)
Qが、
である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
QまたはQ−Q1が、C3〜8脂環式環、
から選択され;ここで、該ピリドンに結合した該C1〜4脂肪族は、ハロ、ハロC1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはアセチルで場合によって置換されている、項目45に記載の化合物。
(項目48)
Qが、場合によって置換された
である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
Qが、
である、項目45に記載の化合物。
(項目50)
Qが、窒素原子を介して結合している、項目8に記載の化合物。
(項目51)
Qが、場合によって置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ここで、該Qは、Q1に場合によって縮合して、縮合二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は一緒になって、架橋二環式環Q−Q1を形成し、ここで、該架橋は、1〜3個の原子長であり;Q−Q1は、1〜2個のJ基で場合によって置換されていてもよく;ここで、Jは、QまたはQ1いずれかに結合することができる、項目50に記載の化合物。
(項目52)
Qが、
から選択される、場合によって置換された基である、項目51に記載の化合物。
(項目53)
Jが、
に示されるとおりのQの位置に結合しており、ここで、Qは、1〜4個のJQで場合によって置換されている、項目52に記載の化合物。
(項目54)
QおよびQ1が一緒に合わさって、
からなる群から選択される二環式環を形成し、ここで、それぞれのQまたはQ1は、それぞれ1〜2個のJQまたはJQ1で、場合によって1個のJで独立して場合によって置換されている、項目51に記載の化合物。
(項目55)
Jが、
に示されるとおりのQまたはQ1の位置に結合しており;ここで、Qは、それぞれ、1〜4個のJQまたはJQ1で場合によって置換されている、項目54に記載の化合物。
(項目56)
Jが、C1〜6脂肪族鎖であり、ここで、C1〜6脂肪族の最大2個のメチレン単位は、O、N、またはSから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられている、項目16、23、52、および54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
Jが、オキソ、V1−R”、または−(V)m−R*であり、ここで、それぞれのVおよびV1は独立して、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、O、N、S、CO、SO、またはSO2で置き換えられており;
R*は、HまたはC1〜6アルキルであり;
mは、0または1であり;
R”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和または不飽和の単環式環である、項目1または8に記載の化合物。
(項目58)
R2が、ピペラジンまたはテトラヒドロピリジニルであり;mが0であり;Jが、オキソ、V1−R”、または−(V)m−R*であり、ここで、R”は、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニルであり;R*は、ハロ、O(C1〜4アルキル)、ハロC1〜4アルキル、またはCNで場合によって置換されている、項目57に記載の化合物。
(項目59)
Vが、O、O(C1〜6アルキル)、(C1〜4アルキル)O、C(O)O、C(O)O(C1〜6アルキル)、C(O)O(C1〜6アルキル)O(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)N、C(O)(C1〜6アルキル)NH(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)C(O)O、C(O)(C1〜6アルキル)O、C(O)(C1〜6アルキル)O(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)NH(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)O(C1〜4アルキル)O(C1〜6アルキル)、C(O)NH、C(O)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)、NH、N(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)(C1〜6アルキル)O、NHC(O)(C1〜6アルキル)O(C1〜6アルキル)、NHC(O)(C1〜6アルキル)O(C1〜6アルキル)O(C1〜6アルキル)、NHC(O)(C1〜6アルキル)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)−、C(O)N(C1〜6アルキル)2、SO2、S(O)2(C1〜6アルキル)−、S(O)2(C1〜6アルキル)NH、S(O)2NH(C1〜6アルキル)−、S(O)2N(C1〜6アルキル)2、NHSO2、またはNHSO2N(C1〜6アルキル)2であり;
R*が、HまたはC1〜6アルキルであり;
R”が、C3〜C8脂環式、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである、項目57に記載の化合物。(項目60)
Vが、O、OCH2、CH2O、C(O)、C(O)CH2、C(O)CH2CH2NH、C(O)CH2CH2NHCH2、C(O)CH2CH2C(O)O、C(O)CH2O、C(O)CH2OCH2、C(O)CH2N(CH3)CH2、C(O)CH2OCH2CH2OCH2、C(O)CH(CH3)CH2、C(O)CH(CH2CH3)CH2CH2、C(O)O、C(O)OCH2、C(O)OCH2CH2、C(O)OCH2CH2OCH2、C(O)OCH2C≡C−CH2、C(O)NH、C(O)NHCH2、C(O)N(CH3)−、C(O)N(CH3)CH2−、NH、N(C1〜6脂肪族)、N(CH3)CH2、NHC(O)、NHC(O)CH2、NHC(O)CH2O、NHC(O)CH2OCH2、NHC(O)CH2OCH2CH2OCH2、NHC(O)CH2N(CH3)CH2、NHC(O)C(CH3)2CH2、NHC(O)CH(CH2CH3)CH2CH2、SO2、S(O)2CH2、S(O)2CH2CH2、S(O)2CH2CH2NH、S(O)2CH2CH2CH2NH、S(O)2CH2CH2CH2、S(O)2CH(CH3)CH2、S(O)2N(CH3)CH2、NHSO2、またはNHSO2N(CH3)CH2であり;
Rが、HまたはC1〜6アルキルであり;
Q2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり;ここで、該Q2は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、ハロC1〜4アルキル、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、またはO(C1〜6アルキル)で場合によって置換されている、項目59に記載の化合物。
(項目61)
Jが、C1〜6脂肪族、オキソ、−OH、−O(C1〜6脂肪族)、CN、−C(O)(C1〜6脂肪族)、−C(O)(フェニル)、−C(O)(ベンジル)、−C(O)CH2O(フェニル)、−C(O)CH2O(C1〜6脂肪族)、−C(O)CH2O(ベンジル)、−C(O)(ピリジル)、−C(O)(ピロリジニル)、−C(O)(ピペリジニル)、−C(O)(ピペラジニル)、−C(O)(ホモピペラジニル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(テトラヒドロピラニル)、−C(O)O(C1〜6脂肪族)、−C(O)O(フェニル)、−C(O)O(ベンジル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6脂肪族)、−C(O)N(C1〜6脂肪族)2、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)NH(ベンジル)、−S(O)2(C1〜6脂肪族)、−S(O)2(フェニル)、−S(O)2(ベンジル)、−S(O)2(ピリジル)、−S(O)2(フラニル)、−S(O)2(イミダゾリル)、−S(O)2(チエニル)、−S(O)2NH(C1〜6脂肪族)、−S(O)2N(C1〜6脂肪族)2、−S(O)2NH(フェニル)、−S(O)2NH(ベンジル)、−NHC(O)(C1〜6脂肪族)、−NHC(O)(ピリジル)、NHS(O)2N(C1〜6脂肪族)2、NH2、NH(C1〜6脂肪族)、N(C1〜6脂肪族)2から選択され;
ここで、該フェニル、ベンジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはC1〜6脂肪族は、ハロ、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、アセチル、SO2(C1〜3アルキル)で場合によって置換されている、項目16、23、52、および54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
Jが、オキソ、−OH、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)NH(C1〜4アルキル)2、−S(O)2(C1〜4アルキル)、−S(O)2NH(C1〜4アルキル)、または−S(O)2N(C1〜4アルキル)2から選択される、項目61に記載の化合物。
(項目63)
Jが、−C(O)CH2(フェニル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、−NHS(O)2(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(ピリジル)、−C(O)CH2O(フェニル)、−C(O)CH2O(C1〜3アルキル)、−NHC(O)CH2O(C1〜3アルキル)、−NHC(O)CH2O(フェニル)、−C(O)CH2N(C1〜3アルキル)2、−NHC(O)CH2N(C1〜3アルキル)2、−C(O)CH2O(C1〜3アルキル)O(C1〜3アルキル)、−NHC(O)CH2O(C1〜3アルキル)O(C1〜3アルキル)、−C(O)O(C1〜3アルキル)O(C1〜3アルキル)、フェニル、ピリジル、チアゾリル、CF3、ピリミジル(pyrimidiyl)から選択され、ここで、該フェニル、ピリジル、またはピリミジル基は、ハロ、O(C1〜6脂肪族)、CN、CF3、C(O)(フラニル)で場合によって置換されている、項目16、23、52、および54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
から選択される化合物。
(項目65)
から選択される化合物。
(項目66)
から選択される化合物。
(項目67)
から選択される化合物。
(項目68)
から選択される化合物。
(項目69)
から選択される化合物。
(項目70)
式Iの化合物を含む組成物であって、可変基が、項目1から69のいずれか一項に定義されたとおりである、組成物。
(項目71)
患者におけるATRを阻害する方法であって、項目1から69のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目72)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含む、癌、HIV、肝炎、アデノウイルス、または乾癬から選択される疾患を治療する方法であって、可変基が、項目1から69のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
(項目73)
前記疾患が癌である、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記患者に、DNA損傷剤から選択される追加の治療剤を投与する工程を含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており;該追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として該化合物と別個に投与される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記DNA損傷剤が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗剤、または抗生物質から選択される、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または代謝拮抗剤から選択される、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され;前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され;前記トポII阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され;前記代謝拮抗剤が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され;前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボクオン、チオTEPA、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目75に記載の方法。
(項目78)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され;前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され;前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され;前記代謝拮抗剤が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され;前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され;前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセネジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目75に記載の方法。
(項目79)
前記DNA損傷剤が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目76に記載の方法。
(項目80)
前記癌が、以下の癌:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、胞巣状(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋腫)、膵臓(管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel or small instestines)(腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel or large intestines)(腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸(colon−rectum)、結腸直腸(colorectal);直腸、尿生殖路:腎臓(腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫)、前立腺(腺腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋腫)、ファロピウス管(癌)、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑(moles dysplasitc nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫;髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目72から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、項目80に記載の方法。
(項目82)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、可変基が、項目1から69のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
(項目83)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞におけるDNA損傷の修復を予防する方法であって、可変基が、項目1から69のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
(項目84)
生物試料におけるATRを阻害する方法であって、式Iの化合物を該生物試料と接触させる工程を含む方法。
(項目85)
前記生物試料が細胞である、項目84に記載の方法。
(項目86)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含む、DNA損傷剤に細胞を感作させる方法であって、可変基が、項目1から69のいずれか一項に定義されたとおりである、方法。
(項目87)
前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目82から86のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1種または複数の変化した発現または活性である、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記癌が、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目82から86のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記癌細胞が、K−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1種または複数の変化した発現または活性を有する、項目89に記載の方法。
(項目91)
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目1から69のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目92)
癌を治療するための単一剤(単剤療法)としての項目1から69のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目93)
DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目1から69のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目94)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または欠失である、項目93に記載の使用。
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
C2、C3およびC5は、炭素であり;
R2は、−Qまたは−Q−Q1であり;
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり;QはQ1に場合によって縮合することができ;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、1から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Q1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jは、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
a)球の中心が、C2から離れる方向にC2−C5軸によって画定される線上のC5から6Åに位置し、
b)球の半径が4Åである
球に位置し;
Lは、−C(O)NH−であり;
nは、0または1であり;
それぞれのJ1、JQおよびJQ1は、独立して、ハロ、−CN、NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;Vは、1〜6個のJVで場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ2は、1〜5個のJQ2で場合によって置換されており;
それぞれのJVは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり;
それぞれのJQ2が、独立して、ハロゲン、NO2、CN、またはC1〜6脂肪族であり、ここで、最大1個のメチレン単位は、N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2、またはNRCON(R)2で場合によって置き換えられており;ここで、前記C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており;
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)が提供される。
から選択される。
から選択される。一部の実施形態では、R1は、
である。
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
C2、C3およびC5は、炭素であり;
R2は、−Qまたは−Q−Q1であり;
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、0から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Qは、Q1に場合によって縮合して、縮合二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、一緒になって架橋二環式環Q−Q1を形成し、前記架橋は、1〜3個の原子長であり;Q−Q1は、1〜2個のJ基で場合によって置換されていてもよく;ここで、JはQもしくはQ1に結合することができ;
Q1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jは、フルオロ、オキソ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
a)球の中心が、C2から離れる方向にC2−C5軸によって画定される線上のC5から6Åに位置し、
b)球の半径が4Åである球に位置し;
Lは、−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり;
nは、0または1であり;
それぞれのJQおよびJQ1は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
J1は、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V2)m−Q3であり;
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;Vは、1〜6個のJVで場合によって置換されており;
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;Vは、1〜6個のJV2で場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ2は、1〜5個のJQ2で場合によって置換されており;
Q3は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ3は、1〜5個のJQ3で場合によって置換されており;
それぞれのJVおよびJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、ここで、前記C1〜4脂肪族は、ハロで場合によって置換されており;
それぞれのJQ2およびJQ3は、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは、0または1であり;
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられており、ここで、Xは、1〜4個の、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で場合によって独立して置換されており、ここで、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで場合によって置換されており;
Q4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり;それぞれのQ4は、1〜5個のJQ4で場合によって置換されており;
JQ4は、ハロ、CN、またはC1〜4アルキルであり、ここで、最大2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)
が提供される。
R1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
Qが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり;QはQ1に場合によって縮合することができ;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、1から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Q1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jが、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり;
Lが−C(O)NH−であり;
それぞれのJQおよびJQ1が、独立して、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
それぞれのJQ2およびJQ3が、独立して、ハロゲン、NO2、CN、またはC1〜6脂肪族であり、ここで、最大1個のメチレン単位は、N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2、またはNRCON(R)2で場合によって置き換えられており;ここで、前記C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており;
それぞれのJVは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族である。
Jが、オキソまたは(V1)−R”であり;
V1がC1〜6脂肪族鎖であり、ここで、前記脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で場合によって置き換えられていてもよく;ここで、結合点から離れた第1または第2のメチレン基は、CO、SO、SO2、S、またはOで置き換えられており;
R’が、HまたはC1〜4アルキルであり;
R”が、Hであるか、またはO、N、もしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式環であり;ここで、前記R”は、1〜3個の、ハロ、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはアセチルで場合によって置換されている。
式Ia:
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し;R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
R2は、−Qまたは−Q−Q1であり;
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり;Qは、1〜4個のJQ基で場合によって置換されており;Qは、1〜2個のJ基で場合によって置換されており;
Q1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Qは、Q1に場合によって縮合して、縮合二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、一緒になって架橋二環式環Q−Q1を形成し、ここで、前記架橋は、1〜3個の原子長であり;Q−Q1は、1〜2個のJ基で場合によって置換されていてもよく;ここで、Jは、QもしくはQ1に結合していることができ;
それぞれのJQおよびJQ1は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
Jは、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、V1−R”、または−(V)m−R*であり;
Lは、−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり;
nは、0または1であり;
J1は、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V2)m−Q3であり;
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;Vは、1〜6個のJVで場合によって置換されており;
V1は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;V1は、1〜6個のJV1で場合によって置換されており;
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、−NR−、−O−、−S−、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;V2は、1〜6個のJV2で場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ2は、1〜5個のJQ2で場合によって置換されており;
Q3は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ3は、1〜5個のJQ3で場合によって置換されており;
R”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのR”は、1〜5個のJ’で場合によって置換されており;
それぞれのJV、JV1およびJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、ここで、前記C1〜4脂肪族は、ハロで場合によって置換されており;
それぞれのJQ2、JQ3、およびJ’は、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは、0または1であり;
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられており、ここで、Xは、1〜4個の、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で場合によって独立して置換されており、ここで、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで場合によって置換されており;
Q4は、O、N、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の単環式環であり;それぞれのQ4は、ハロ、CN、またはC1〜4アルキルで場合によって置換されており、ここで、最大2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;
それぞれのR*、R’、およびRは、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)
が提供される。
それぞれのJが、独立して、オキソ、(V1)−R”または−(V)m−R*であり;
それぞれのVおよびV1が、独立して、C1〜6脂肪族鎖であり、ここで、前記脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で場合によって置き換えられていてもよく;ここで、結合点から離れた第1または第2のメチレン基は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、または−O−で置き換えられており;
それぞれのJVおよびJV1は、独立して、ハロまたはC1〜4アルキルであり;
R’は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R*は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R”は、O、N、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式環であり;ここで、前記R”は、1〜3個のJ’で場合によって置換されており;
J’は、オキソ、ハロ、C1〜3アルキル、ハロC1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはアセチルである。
から選択される。
から選択される。さらに別の実施形態では、Qは、
R*は、HまたはC1〜6アルキルであり;
mは、0または1であり;
R”は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和または不飽和の単環式環である。
R*が、HまたはC1〜6アルキルであり;
R”が、C3〜C8脂環式、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。
Rが、HまたはC1〜6アルキルであり;
Q2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり;ここで、前記Q2は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、ハロC1〜4アルキル、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、またはO(C1〜6アルキル)で場合によって置換されている。
and Physics(第75版)に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March's Advanced Organic Chemistry」
、第5版、Smith,M.BおよびMarch,J.編、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
リジニルにおけるような)を含む)を意味する。
本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。
以下の略語が用いられる:
DMSO ジメチルスルホキシド
ATP アデノシン三リン酸
DTT ジチオスレイトール
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間
化合物の使用
本発明の一態様では、ATRキナーゼの阻害剤であり、したがって、ATRが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減するのに有用である化合物が提供される。
plasitc nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。
本発明は、ATRキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。
eutical Sciences、第16版、E. W. Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1980年)には、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果をもたらす、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な仕方で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。
本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている患者において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する工程を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を連続的にまたは共投与する工程を含む。
Injection(登録商標))、ドキソルビシンリポソーム(Doxil(登録商標))、プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone(登録商標))、プロピオン酸ドロモスタノロン(masterone injection(登録商標))、ElliottのB溶液(Elliott's B Solution(登録商標
))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、エポエチンアルファ(epogen(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エストラムスチン(Emcyt(登録商標))、エトポシドホスフェート(Etopophos(登録商標))、エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))、フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標))、フルダラビン(Fludara(登録商標))、フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標))、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標))、酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標))、酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標))、酢酸ヒストレリン(histrelin acetate)(Histrelin implant(登録商標))、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、インターフェロンアルファ2a(Roferon A(登録商標))、インターフェロンアルファ−2b(Intron A(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標))、酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標))、レバミゾール(Ergamisol(登録商標))、ロムスチン、CCNU(CeeBU(登録商標))、メクロレタミン(meclorethamine)、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標))、酢酸メゲストロール(Megace(登録商標))、メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標))、メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標))、メスナ(Mesnex(登録商標))、メスナ(Mesnex tabs(登録商標))、メトトレキサート(Methotrexate(登録商標))、メトキサレン(Uvadex(登録商標))、マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標))、ミトタン(Lysodren(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、ナンドロロンフェンプロピオネート(nandrolone phenpropionate)(Durabolin−50(登録商標))、ネララビン(Arranon(登録商標))、ノフェツモマブ(Nofetumomab)(Verluma(登録商標))、オプレルベキン(Neumega(登録商標))、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))、パクリタキセル(Paxene(登録商標))、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標))、パリフェルミン(palifermin)(Kepivance(登録商標))、パミドロネート(Aredia(登録商標))、ペガデマーゼ(pegademase)(Adagen(Pegademase Bovine(ウシペガデマーゼ))(登録商標))、ペグアスパラガーゼ(Oncaspar(登録商標))、ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標))、ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標))、ペントスタチン(Nipent(登録商標))、ピポブロマン(Vercyte(登録商標))、プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標))、ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標))、プロカルバジン(Matulane(登録商標))、キナクリン(Atabrine(登録商標))、ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、サルグラモスチム(Leukine(登録商標))、サルグラモスチム(Prokine(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))、マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標))、タルク(Sclerosol(登録商標))、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テモゾロマイド(Temodar(登録商標))、テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標))、テストラクトン(Teslac(登録商標))、チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標))、チオテパ(Thioplex(登録商標))、トポテカン(Hycamtin(登録商標))、トレミフェン(Fareston(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標))、ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標))、バルルビシン(Valstar(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、ゾレドロネート(zoledronate)(Zometa(登録商標))およびボリノスタット(Zolinza(登録商標))。
ATRキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物中に製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するために有効なATR阻害剤の量、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏または点滴剤によってのように)、頬側(経口または鼻腔スプレーとして)などで投与され得る。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり対象の体重の約0.01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投与量レベルで、1日1回または複数回経口または非経口投与され得る。
治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ仲介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
ATRキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物試料にも有用である。本発明の一態様は、生物試料におけるATRキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物試料を式Iの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。本明細書で用いられる場合、「生物試料」という用語は、限定なしに、細胞培養液またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物;血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物を含めて、インビボまたはエクスビボの試料を意味する。
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究;このようなタンパク質キナーゼに仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規なタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
一態様では、本発明では、ATRキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているATRキナーゼ疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法が提供される。別の態様では、本発明では、ATRキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法が提供される。別の態様では、ATRキナーゼの酵素活性をATRキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害の重症度を治療または予防する方法が提供される。
bowel or large intestines)(腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸(colon−rectum)、結腸直腸(colorectal);直腸、尿生殖路:腎臓(腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫)、前立腺(腺腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋腫)、ファロピウス管(癌)、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑(moles dysplasitc
nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫;髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫。一部の実施形態では、癌は、本明細書で記載される癌から選択される。一部の実施形態では、前記癌は、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍である。
一般スキームA
本明細書で用いられる場合、「Rt(分)」という用語は、本化合物に関連して、分単位のHPLC保持時間を指す。特に断らない限り、報告される保持時間を得るために用いたHPLC法は以下のとおりである:
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM Trisリン酸塩)
流量:1.5mL/分
検出:225nm
HNMR法
1H−NMRスペクトルは、Bruker DPX 400装置を用いて400MHzで記録した。
質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化とともに単一MSモードで操作されるMicroMass Quattro Micro質量分析計で分析した。試料は、クロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入した。質量分析の分析すべての移動相は、10mM pH7の酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルとメタノールの1:1混合物からなり、カラム勾配条件は、ACE C8 3.0×75mmカラム上3.5分の勾配時間にわたって5%〜100%アセトニトリル−メタノール、および5分間の実行時間である。流量は1.2ml/分である。
(実施例1)
1−(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン(化合物I−1)
スキーム1
工程1:メチル3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキシレート
メチル3−アミノピラジン−2−カルボキシレート(8.35g、54.53mmol)およびN−ブロモ−スクシンイミド(9.705g、54.53mmol)の混合物をMeCN(100mL)中室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、MeCNで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体として得た(11.68g、92%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) 3.85(s,3H),7.55(br s,2H)および8.42(s,1H) ppm;
MS(ES+)233。
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(3g、12.93mmol)および水酸化リチウム(1.548g、64.65mmol)のMeOH(11.74mL)およびH2O(11.74mL)中混合物を90℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却させ、HClで中和し、水で希釈し、得られた沈殿物をろ過により収集した(2.2g、78%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) 7.57(br s,2H)および8.39(s,1H),13.41(br s,1H) ppm.
工程3:5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(2.5g、11.47mmol)、4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1.401g、11.47mmol)、ジエトキシホスホリル−ホルモニトリル(2.058g、1.871mL、12.62mmol)およびトリエチルアミン(2.321g、3.197mL、22.94mmol)の混合物をDME(75.00mL)中マイクロ波において170℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ろ過し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、茶色の固体まで濃縮した。この混合物をDCM中にスラリー化し、ジエチルエーテル/石油エーテルで処理した。得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物をオレンジ/茶色の固体として得た(1.6g、46%収率)。MS(ES+)305。
5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(100mg、0.3288mmol)および1−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン(701mg、4.932mmol)のNMP(200.0μL)中混合物をマイクロ波において190℃で2時間加熱した。反応混合物をDCMおよび水間に分配し、有機物を分離させ、濃縮乾燥させた。得られた残渣を逆相分取HPLC[Water Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(67.7mg、54%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.80 −1.94(2H,m),1.78(3H,s),2.43−2.46(3H,s),3.40(2H,m),3.63−3.83(5H,m),3.92(1H,m),7.04−7.11(3H,m),7.38−7.59(2H,m),7.90(1H,m),12.37(1H,m) ppm;MS(ES+)366。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.22(2H,m),1.59(1H,m),1.79(2H,m),2.45(3H,s),2.72(2H,m),3.31(1H,m),4.30(2H,d),4.52(1H,s),7.04(1H,m),7.18(2H,s),7.37−7.57(3H,m),7.98(1H,s),12.44(1H,s) ppm;MS(ES+)339
化合物I−3 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−モルホリノピラジン−2−アミン
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.45(3H,s),3.45(4H,m),3.79(4H,m),7.08(1H,s),7.27−7.58(4H,m),7.98(1H,s),12.50(1H,s) ppm;MS(ES+)311
化合物I−4(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)エタンアミド1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.22(2H,m),1.59(1H,m),1.79(2H,m),2.45(3H,s),2.72(2H,m),3.31(1H,m),4.30(2H,d),4.52(1H,s),7.04(1H,m),7.18(2H,s),7.37−7.57(3H,m),7.98(1H,s),12.44(1H,s) ppm;MS(ES+)352
化合物I−5 1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−オール
1H NMR(400.0MHz,DMSO) 1.48(2H,m),1.86(2H,m),2.43,2.45(3H,s),3.02(2H,m),3.69(1H,m),4.02(2H,m),4.72(1H,s),7.09(1H,d),7.18(2H,s),7.36−7.57(2H,m),7.99(1H,s),12.45(1H,s) ppm;MS(ES+)325
化合物I−6 5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.31(3H,t),2.50(3H,s),3.20(2H,m),3.35(4H,m),3.66(4H,m),7.12(1H,m),7.35−7.66(4H,m),8.09(1H,s),12.61(1H,m) ppm;MS(ES+)402
化合物I−7 4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;MS(ES+)324
化合物I−8 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−チオモルホリノピラジン−2−アミン;MS(ES+)327
化合物I−9(R)−N−(1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)エタンアミド;MS(ES+)352
化合物I−10 1−(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;MS(ES+)352
化合物I−11 1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−オン;MS(ES+)323
化合物I−12 5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)339
化合物I−13 1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;MS(ES+)366
化合物I−14 1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;MS(ES+)352
化合物I−30 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン 1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.49,2.50(3H,2xs),3.31(4H,m),3.64(4H,m),6.91(1H,m),7.05,7.07(2H,2xs),7.17.25(4H,m),7.35−7.60(2H,m),8.05(1H,2xs),12.55,12.58 ppm;MS(ES+)386.06
化合物I−31 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)377.05
化合物I−32 エチル4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;MS(ES+)382.05
化合物I−33 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)367.14
化合物I−34 1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.90(2H,m),2.07(2H,m),2.49,2.52(3H,2xs),3.16(1H,m),3.37(2H,m),3.86(2H,m),7.10,7.16(1H,2xd),7.31(2H,br s),7.42,7.56(1H,2xs),7.52,7.64(1H,2xd),8.07(1H,s),12.54(1H,2xs) ppm;MS(ES+)334.09
化合物I−35 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)388.17
化合物I−43 N−(1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミド;MS(ES+)366.08
化合物I−44 1−(1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−4−フェニルピペリジン−4−イル)エタノン;MS(ES+)427.2
化合物I−45 5−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)404.16
化合物I−46 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)393.1
化合物I−47 5−(4−(3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)404.16
化合物I−48 5−(4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.44+2.45(3H,2xs),3.32(4H,m),3.63(4H,m),3.75(3H,s),6.41(1H,dd),6.56(1H,s),6.65(1H,d),7.06+7.11(1H,2xd),7.16(1H,t),7.28(2H,br s),7.37+7.51(1H,2xs),7.47+7.59(1H,2xd),8.05,8.06(1H,2xs),12.12(1H,2xs);MS(ES+)416.17
化合物I−49 5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)352.11
化合物I−50 2−(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;MS(ES+)411.13
化合物I−51 5−(3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)352.11
化合物I−52 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)455.04
化合物I−53(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(フラン−2−イル)メタノン;MS(ES+)404.13
化合物I−56 5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.45(3H,t),3.17(2H,q),3.37−3.4(4H,m),3.65−3.7(4H,m),7.3−7.35(1H,m),8.12(1H,d),8.15(1H,s),8.42−8.45(1H,m) ppm;MS(ES+)389
化合物I−63(1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(フェニル)メタノン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.70(2H,m),1.92(2H,m),2.43+2.45(3H,2xs),2.99(2H,m),2.72(1H,m),4.34(2H,m),7.07(1H,dd),7.23(2H,br s),7.35−7.67(5H,m),8.03(3H,m),12.50(1H,d) ppm;MS(ES+)413.1
化合物I−64 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.43+2.46(3H,2xs),3.60(4H,m),3.68(4H,m),6.68(1H,m),6.95(1H,d),7.09(1H,dd),7.28(2H,br s),7.51−7.61(3H,m),8.06(1H,d),8.17(1h,d),12.50(1h,d) ppm;MS(ES+)387.06
化合物I−65 1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−5−オン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.43+2.46(3H,2xs),2.55(2H,m),3.24(2H,m),3.80(4H,m),7.06(1H,dd),7.12(2H,br s),7.36−7.65(3H,m),7.99(1H,s),12.40(1H,s) ppm;MS(ES+)338.03
化合物I−70(S)−1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−カルボキサミド;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.15(2H,m),2.43+2.45(3H,2xs),2.63+2.65(3H,2xs),3.06(1H,m),3.46(2H,m),3.63(1H,m),3.77(1H,m),7.01(3H,m),7.35−7.64(2H,m),7.69(1H,s),8.05(1H,m),12.35(1H,m) ppm;MS(ES+)352.03
化合物I−75 1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−オン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.05−2.15(2H,m),2.62(2H,t),4.18(2H,t),7.25−7.3(2H,m),7.7−7.75(2H,m),9.03(1H,s),13.15(1H,vbrs) ppm;MS(ES+)295
化合物I−77(R)−1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−カルボキサミド;MS(ES+)352.08
化合物I−158 5−(5−(エチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.23(3H,m),2.43+2.46(3H,2xs),3.11−3.20(6H,m),3.34−3.47(2H,m),3.61(4H,m),7.00−7.10(3H,m),7.35−7.59(2H,m),7.73(1H,br s),12.37+12.40(1H,2xs) ppm;MS(ES+)428.01
以下の化合物I−281について、分析データは表7および表8を参照されたい。
(実施例2)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−15)
スキームII
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(7.5g、32.32mmol)を40%メチルアミン水溶液に懸濁させ、得られた混合物を室温で4時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た(6.73g、90%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.76(s,3H),7.75(br s,2H),8.34(s,1H),8.58(b rs,1H) ppm;MS(ES+)232。
トリエチルオルトホルメート(32.23g、36.17mL、217.5mmol)および無水酢酸(38.49g、35.57mL、377.0mmol)の混合物を3−アミノ−6−ブロモ−N−メチル−ピラジン−2−カルボキサミド(6.7g、29.00mmol)で処理し、得られた溶液を還流で2時間加熱した。室温に冷却後、得られた沈殿物を収集し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて、生成物をベージュ色の固体として得た(5.52g、79%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.54(s,3H),8.72(s,1H),9.17(s,1H) ppm;MS(ES+)242。
6−ブロモ−3−メチル−プテリジン−4−オン(5.516g、22.88mmol)の2−メトキシエタノール(50.81mL)中溶液を1−エチルスルホニルピペラジン(6.118g、34.32mmol)で処理し、得られた懸濁液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、得られた沈殿物を収集し、冷メタノールで洗浄して、生成物を黄色の固体として得た(5.02g、65%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.25(t,3H),3.10(q,2H),3.34(m,4H),3.49(s,3H),3.85(m,4H),8.37(s,1H),8.84(s,1H) ppm;MS(ES+)339。
6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−メチル−プテリジン−4−オン(5g、14.78mmol)のメタノール(51.00mL)中溶液を水酸化ナトリウム(10%w/vの45.92mL、114.8mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ギ酸で中和した。得られた沈殿物をろ別し、ろ液を、ギ酸を添加してpH4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を明るい黄色の固体として得た(4.66g、52%収率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3) d 1.45(3H,t),3.05(2H,q),3.54(8H,m),6.05(2H,br s),8.21(1H,s) ppm;MS(ES+)316。
3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(100mg、0.3171mmol)、N−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(42.61mg、39.64μL、0.3488mmol)、ジエトキシホスホリルホルモニトリル(56.89mg、51.72μL、0.3488mmol)およびトリエチルアミン(64.17mg、88.39μL、0.6342mmol)のDME(3.000mL)中混合物をマイクロ波において150℃で20分間加熱した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(79mg、60%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(3H,t),3.13(2H,q),3.31 隠れたシグナル,3.50(4H,m),4.23(3H,s),7.30(1H,m),7.36(1H,m),7.44(2H,br s),7.67(1H,m),7.73(1H,m),8.10(1H,s) ppm;MS(ES+)402。
(実施例3)
3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−17)
スキームIII
工程1:3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニルクロリド
塩化チオニル(1.887g、1.157mL、15.86mmol)を、3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(1.25g、3.964mmol)のクロロホルム(50mL)およびDMF(1mL)中溶液に添加し、得られた暗色溶液を還流下で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、真空中で濃縮し、次の段階に未精製のまま使用した。
3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニルクロリド(100mg、0.2996mmol)および2−アミノベンゼンチオール(112.5mg、96.98μL、0.8988mmol)のアセトニトリル中混合物を70℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ろ過し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を合わせたが、なお不純物を含んだ。したがって、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)でシリカゲル上精製して、表題化合物を明るいオレンジ色の固体として得た(23.2mg、20%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(3H,t),3.12(2H,q),3.36 隠れたシグナル,3.54(4H,m),7.39(2H,br s),7.44−7.48(1H,d),7.52−7.57(1H,d),8.06(1H,m),8.11(1H,m),8.24(1H,s) ppm;MS(ES+)405。
(実施例4)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−19)
スキームIV
工程1:5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−19)
CDI(102.8mg、0.6342mmol)を、3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(100mg、0.3171mmol)およびN’−ヒドロキシベンズアミジン(86.35mg、0.6342mmol)のDMF(3.000mL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、100℃で一晩撹拌した。混合物を冷却させ、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、水(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を明るい黄色の固体として得た(53.6mg、30%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(3H,t),3.11(2H,q),3.33(4H,m),3.55(4H,m),7.18(2H,br s),7.59−7.66(3H,m),8.19(2H,m),8.42(1H,s) ppm;MS(ES+)416。
(実施例5)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−18)
スキームV
工程1:3−アミノ−N’−ベンゾイル−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボヒドラジド TBTU(763.9mg、2.379mmol)およびトリエチルアミン(160.5mg、221.1μL、1.586mmol)を、3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(500mg、1.586mmol)およびベンゾヒドラジド(259.1mg、1.903mmol)のDMF中溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をAcOEtおよび水で希釈し、層を分離させた。さらに水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物を水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。酢酸エチルで溶出するシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせて、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として残した(522mg、76%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d
1.36(3H,t),3.24(2H,q),3.41(4H,m),3.65(4H,m),6.95(2H,br s),7.58(2H,m),7.65(1H,m),8.05(2H,m),8.45(1H,m),10.41(1H,s),10.55(1H,s) ppm;MS(ES+)434。
3−アミノ−N’−ベンゾイル−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(50mg、0.1153mmol)のオキシ塩化リン(884.0mg、537.4μL、5.765mmol)中混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、氷水に注意深く添加した。この混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を1N NaOHおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(48.8mg、80%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(3H,t),3.11(2H,q),3.33−3.36(4H,m),3.56(4H,隠れたシグナル),6.95(2H,br s),7.63−7.69(3H,m),8.11−8.13(2H,m),8.28(1H,s) ppm;MS(ES+)416.01。
化合物I−283 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(t,3H),3.11(q,2H),3.33(m,4H),3.56(m,4H),6.97(br s,2H),7.53−7.58(m,1H),7.69−7.75(m,1H),7.86−7.90(m,1H),7.96−7.98(m,1H)および8.29(1H,s) ppm;MS(ES+)434.16
化合物I−287 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(o−トリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H
NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(t,3H),2.70(s,3H),3.10(q,2H),3.30(m,4H) 3.54(m,4H),6.96(br s,2H),7.45−7.50(m,2H),7.57(m,1H),8.03(m,1H)および8.28(s,1H) ppm;MS(ES+)430.20
化合物I−289 3−[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.23(t,3H),3.10(q,2H),3.32(m,4H),3.52(m,4H),6.98(br s,2H),7.45(m,1H),7.77−7.85(m,1H)および 8.31(s,1H) ppm;MS(ES+)452.12
化合物I−292 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(m,3H),3.11(t,2H),3.31 隠れたシグナル,3.56(m,4H),6.96(br s,2H),7.50(m,2H),8.18(m,2H)および8.28(1H,s) ppm;MS(ES+)434.12
化合物I−294 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.23(t,3H),2.63(s,3H),3.10(q,2H),3.30(m,4H),3.54(m,4H),6.92(br s,2H),7.19(d,1H),7.87(d,1H)および8.27(s,1H) ppm;MS(ES+)436.11
化合物I−297 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H
NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(t,3H),3.11(q,2H),3.30(m,4H),3.52(m,4H),6.85(m,1H),6.95(br s,2H),7.47(m,1H),8.12(m,1H)および8.27(1H,s) ppm;MS(ES+)406.15
化合物I−299 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(t,3H),3.11(t,2H),3.30(m,4H),3.53(m,4H),6.97(br s,2H),7.47−7.56(m,2H),7.75(m,1H),8.11(m,1H)および8.29(1H,s) ppm;MS(ES+)434.15
化合物I−312 5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−(2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(t,3H),3.11(q,2H),3.34(m,4H),3.55(m,4H),6.93(br s,2H),7.35(m,1H),7.94(dd,1H),8.01(dd,1H)および8.27(1H,s) ppm;MS(ES+)422.10
(実施例6)
3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド(化合物I−20)
スキームVI
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(3.5g、16.05mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.205g、32.10mmol)、DIEPA(2.282g、3.075mL、17.66mmol)およびDMAP(98.04mg、0.8025mmol)の混合物をDMSO(131.2mL)中で合わせて、30分間撹拌した。次いで、アニリン(1.495g、1.463mL、16.05mmol)を添加し、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この時間後、水を添加し、生成物をろ過により収集して、茶色の粉末を得た(3.5g、74%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.04(1H,m),7.29(2H,m),7.72(4H,m),8.36(1H,s),10.22(2H) ppm;MS(ES+)295。
3−アミノ−6−ブロモ−N−フェニル−ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、0.1706mmol)を未希釈の1−エチルスルホニルピペラジン(過剰)中マイクロ波において190℃で115分間加熱した。混合物を水およびEtOAc間に分配し、水層を分離させた。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(41.2mg、58%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(t,J=7.4Hz,3H),3.11(t,J=7.3Hz,2H),3.34−3.31(m,4H),3.58−3.56(m,4H),6.94(s,2H),7.13(s,1H),7.40−7.36(m,2H),7.77−7.75(m,2H),8.29(s,1H)および9.99(s,1H) ppm;MS(ES+)391。
(実施例7)
5−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−21)
スキームVII
工程1:tert−ブチル2−(3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ブロモピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート 5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(800mg、2.630mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.584g、2.720mL、11.84mmol)およびDMAP(32.13mg、0.2630mmol)のアセトニトリル(15mL)およびTHF(10mL)の混合物中混合物を室温で一晩撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)でシリカゲル上精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(1.10g、69%収率)。MS(ES+)606。
tert−ブチル2−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]−6−メチル−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(70mg、0.1158mmol)のDMF(2mL)中溶液をチオモルホリン(59.74mg、0.5790mmol)で処理し、60℃に3時間加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解させ、mCPBA(59.95mg、0.3474mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。Na2CO3/Na2S2O3の1:1溶液で洗浄後、TFA(264.1mg、178.4μL、2.316mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。これを真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(13.1mg、31%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.45(3H,s),3.15−3.2(4H,m),4.15−4.2(4H,m),7.1−7.15(1H,m),7.4−7.45(1H,m),7.5−7.55(1H,m),8.15(1H,s) ppm;MS(ES+)359。
(実施例8)
3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−22)
スキームVIII
5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(150mg、0.4932mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イルボロン酸(181.5mg、0.9864mmol)、ジクロロパラジウム;トリエチルホスファン(10.20mg、0.02466mmol)およびNa2CO3(2Mの740.0μL、1.480mmol)の混合物をDMF(1.500mL)中マイクロ波において130℃で30分間加熱した。EtOAcを添加し、有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた油を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(113mg、63%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.86(t,J=6.4Hz,2H),2.45(m,5H),2.76(s,2H),3.95(s,4H),6.61(t,J=3.9Hz,1H),7.07(dd,J=1.3,8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),8.31(d,J=4.0Hz,1H)および8.37(s,1H) ppm;MS(ES+)364。
(実施例9)
4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−スルホンアミド(化合物I−23)
スキームIX
工程1:tert−ブチル4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(500mg、1.644mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(660.8mg、2.137mmol)、ジクロロパラジウム;トリエチルホスファン(34.00mg、0.08220mmol)およびNa2CO3(2Mの2.466mL、4.932mmol)のDMF(5.000mL)中混合物をマイクロ波において130℃で60分間加熱した。EtOAcを添加し、有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この混合物を、次の段階に未精製のまま使用した。MS(ES+)407。
tert−ブチル4−[5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(620mg、1.525mmol)をDCM(20mL)中TFA(4mL)と一緒に2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。DCMを添加し、得られた固体をろ過により収集し、次の段階にそのまま使用した。MS(ES+)307。
3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(58mg、0.1893mmol)およびトリエチルアミン(38.31mg、52.77μL、0.3786mmol)のDMSO(1.450mL)中溶液をN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(35.34mg、26.43μL、0.2461mmol)で処理した。この溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、EtOAcおよび水間に分配した。水層を分離させ、有機物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の固体を得、これをMeOHで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を得た(47mg、57%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.46(s,3H),2.77(s,2H),2.80(s,6H),3.48(s,2H),3.96(d,J=3.0Hz,2H),6.76(s,1H),7.10(s,1H),7.61−7.40(m,3H)および8.34(s,1H) ppm;MS(ES+)414。
(実施例10)
1−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−4(1H)−オン(化合物I−24)
スキームX
5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(80mg、0.263mmol)、ピリジン−4(1H)−オン(287mg、2.63mmol)、炭酸セシウム(257mg、0.8mmol)および銅(5mg、0.08mmol)の混合物をNMP(2mL)中150℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHで洗浄し、有機層をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(24.7mg、30%収率)。1H NMR(400.0MHz,MeOD) d 2.5(3H,s),6.65(2H,d),7.1−7.2(1H,m),7.4−7.5(1H,m),7.5− 7.6(1H,m),8.45(1H,s),8.6(2H,d) ppm;MS(ES+)319。
6.34(d,2H),7.26−7.37(m,2H),7.62(d,1H),7.80(d,1H),8.56(d,2H),8.64(s,1H)および13.17(s,1H) ppm;MS(ES+)305.15。
(実施例11)
5−(5−アミノ−6−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(化合物I−25)
スキームXI
5−ブロモ−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(100mg、0.3288mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(154.6mg、0.6578mmol)、炭酸カリウム(136.4mg、0.9867mmol)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(26.86mg、0.03289mmol)のDMF(3mL)中混合物を110℃に2時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(47.4mg、40%収率)。MS(ES+)333。
(実施例12)
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−71)
スキームXII
tert−ブチル2−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(5g、8.464mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(3.142g、10.16mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(59.96mg、0.08468mmol)およびK2CO3(2.341g、16.94mmol)のトルエン(45.00mL)および水(5.000mL)中混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、DCMおよび水で希釈した。DCM層を分離させ、1M NaOH溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発乾固させて、茶色の油を得た。これをフラッシュカラムクロマトグフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(4.818g、82%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.16(18H,s),1.38(9H,s),1.43(9H,s),2.63(2H,m), 3.61(2H,m),4.02(2H,m),7.01(1H,m),7.49(1H,m),7.52(1H,m),7.70(1H,m),8.05(1H,m),9.02(1H,m) ppm;MS(ES+)693.38。
tert−ブチル2−[3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル]ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(5.808g、8.383mmol)のDCM(58.08mL)中溶液に、TFA(7.646g、5.166mL、67.06mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌させた。分析により、SMが残存していることが示され、したがって、10mLのTFAをさらに添加し、反応混合物を24時間撹拌させたままとした。反応混合物を真空中で蒸発させて、生成物を黄色の固体として得た(4.362g、84%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.90(s,2H),3.39(s,2H),3.87(s,2H),6.80(s,1H),7.30(s,2H),7.70(s,2H),8.44(s,1H),8.88(s,2H)および12.90(br s,1H) ppm;MS(ES+)293.0。
エタンスルホニルクロリド(16.30mg、12.01μL、0.1268mmol)を、3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(60mg、0.1153mmol)およびDIPEA(44.71mg、60.26μL、0.3459mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。30分後の分析により、SMがまだ残存していることが示され、したがって、反応物をさらにエタンスルホニルクロリド(4μL、0.04222mmol)で処理した。混合物をさらに10分間撹拌させ、次いで、EtOAcおよび水間に分配した。水層をEtOAc(2×)、DCM(2×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。混合物をDCMと一緒に粉砕し、得られた黄色の固体を真空下50℃で乾燥させた(44.33mg、57%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.25(t,J=7.3Hz,3H),2.79(br s,2H),3.16(q,2H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),4.01(br d,2H),6.79(s,1H),7.26(t,1H),7.32(t,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),8.37(s,1H)および12.85(s,1H) ppm;MS(ES+)385.0。
化合物I−26 4−(5−アミノ−6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−スルホンアミド1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 8.48−8.44(m,2H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.38(dd,J=4.9,7.6Hz,1H),6.84(s,1H),3.96(d,J=2.8Hz,2H),3.47(s,2H),3.47(s,6H) ppm;MS(ES+)401
化合物I−27 5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 8.48−8.44(m,2H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.38(dd,J=4.9,7.6Hz,1H),6.84(s,1H),4.00(d,J=2.8Hz,2H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.16(q,J=7.4Hz,2H),2.81(d,J=1.5Hz,2H)および1.25(t,J=7.3Hz,3H) ppm;MS(ES+)386
化合物I−58 5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)386
化合物I−60 4−(5−アミノ−6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−スルホンアミド MS(ES+)401
化合物I−66 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.90(s,2H),3.39(s,2H),3.87(s,2H),6.80(s,1H),7.30(s,2H),7.70(s,2H),8.44(s,1H),8.88(s,2H)および12.90(br s,1H) ppm;MS(ES+)293
化合物I−67 1−(4−(5−アミノ−6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンH NMR(400.0MHz,MeOH) d 8.51(d,J=5.6Hz,1H),8.42−8.38(m,1H),8.34(s,1H),7.66−7.63(m,1H),6.61(s,1H),4.35(s,1H),4.24(d,J=1.2Hz,1H),3.83(dd,J=5.8,13.7Hz,2H),3.05(dt,J=23.4,7.5Hz,1H),2.74(s,1H),2.68(s,1H)および1.17(dd,J=6.8,12.1Hz,6H) ppm;MS(ES+)364
化合物I−76 2−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタンニトリル1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.78−2.82(2H,m),2.95−3.0(2H,m),3.42−3.45(2H,m),4.05(2H,s),6.8−6.83(1H,m),7.3−7.33(2H,m),7.65−7.7(2H,m),8.19(1H,s) ppm;MS(ES+)332.1
化合物I−78(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン1HNMR(400.0MHz,DMSO) d 1.65(4H,m),2.06(2H,m),2.23(3H,s),2.67−2.85(4H,m),3.73(2H,m),4.19,4.29(2H,2xm),6.75(1H,d),7.27(2H,m),7.61(1H,d),7.75(1H,d),8.24(1H,s),8.36(1H,d),12.85(1H,br s) ppm;MS(ES+)418.05
化合物I−79 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(チオフェン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)439.1
化合物I−82(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(フェニル)メタノン;MS(ES+)396.2
化合物I−89 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−スルホンアミド;MS(ES+)399.2
化合物I−93 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)396.1
化合物I−94 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)436.1
化合物I−105 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)438.1
化合物I−136 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン;MS(ES+)334.2
化合物I−137 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−フェノキシエタノン;MS(ES+)426.2
化合物I−138 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メトキシエタノン;MS(ES+)364.2
化合物I−139(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン;MS(ES+)397.2
化合物I−140 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)エタノン;MS(ES+)408.2
化合物I−161(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.19(3H,s),2.32(4H,m),2.73(2H,m),3.19(4H,m),3.42(2H,m),3.96(2H,m),6.74(1H,s),7.30(2H,m),7.61(1H,d),7.75(1H,d),8.36(1H,s),12.82(1H,s)ppm;MS(ES+)419.06
化合物I−173(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.35(2H,m),1.76(2H,d),2.19(6H,s),2.26(1H,m),2.74(4H,m),3.41(2H,m),3.64(2H,d),3.94(2H,s),6.74(1H,s),7.29(2H,dt),7.61(1H,d),7.75(1H,d),8.36(1H,s),12.82(1H,s) ppm;MS(ES+)447.09
以下の化合物I−186からI−280については、表7および表8の分析データを参照されたい。
化合物I−186 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタノン
化合物I−191 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
化合物I−200(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(シクロブチル)メタノン
化合物I−206(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(シクロペンチル)メタノン
化合物I−210 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(フェニルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−213 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−フェニルエタノン
化合物I−214 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
化合物I−215(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
化合物I−227(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(モルホリノ)メタノン
化合物I−234 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
化合物I−235(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン
化合物I−241 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−243 2−メトキシエチル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−244 メチル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−249(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
化合物I−250 エチル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−254 ブタ−2−イニル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−259(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(シクロヘキシル)メタノン
化合物I−261 ベンジル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−263(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(2,6−ジメチルフェニル)メタノン
化合物I−278(R)−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン
化合物I−279(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
化合物I−280(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
化合物I−284 [4−[5−アミノ−6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−シクロプロピル−メタノン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.75−0.78(m,4H),2.00−2.05(m,1H),2.67(s,1H),2.80(s,1H),3.75(s,1H),3.94(s,1H),4.21(s,1H),4.47(s,1H),6.78(s,1H),7.24(s,2H),7.62(d,1H),7.76(d,1H),8.37(d,1H)および12.85(s,1H) ppm;MS(ES+)361.21
化合物I−291 3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−(1−プロピルスルホニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン1H
NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.99−1.03(m,3H),1.69−1.79(m,2H),2.80(br s,2H),3.10−3.20(m,2H),3.49−3.50(m,2H),3.95(s,2H),6.79(s,1H),7.24−7.34(m,2H),7.62(d,1H),7.76(d,1H),8.37(s,1H)および12.85(s,1H) ppm;MS(ES+)399.14
化合物I−293 1−[4−[5−アミノ−6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.04−1.07(m,6H),2.67(br s,1H),2.73(br s,1H),2.89−3.04(m,1H),3.75(s,2H),4.20(s,1H),4.30(s,1H),6.76(br s,1H),7.24−7.33(m,2H),7.62(d,1H),7.76(d,1H),8.36(s,1H)および12.84(s,1H) ppm;MS(ES+)363.22
化合物I−309 1−[4−[5−アミノ−6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]プロパン−1−オン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.01−1.06(m,3H),2.33−2.47(m,2H),2.67(s,1H),2.76(s,1H),3.67−3.75(m,2H),4.19−4.23(m,2H),6.76(d,1H),7.24−7.33(m,2H),7.62(d,1H),7.76(d,1H),8.36(d,1H)および12.84(s,1H) ppm;MS(ES+)349.19
(実施例13)
3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(化合物I−55)
スキームXIII
6−ブロモ−3−メチル−プテリジン−4−オン(17.75g、73.64mmol)の2−メトキシエタノール(163.5mL)中溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(24.70g、132.6mmmol)を添加し、得られた懸濁液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷−水浴中で冷却させ、形成した沈殿物を収集し、冷メタノールで洗浄し、所望の生成物を黄色の固体として得た(25.08g、98%収率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3) d 1.50(9H,m),3.49(3H,s),3.62(4H,br m),3.83(4H,br m),8.09(1H,s),8.58(1H,s) ppm;MS(ES+)347.08。
tert−ブチル4−(3−メチル−4−オキソ−プテリジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(25g、72.17mmol)を、NaOH(10%w/wの250mL)およびMeOH(250mL)中室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、次いで、ギ酸で酸性にし、続いて水層をDCMで抽出した。この混合物を水で処理し、pH10にして、ろ過した。水層を再度酸性にし、得られた沈殿生成物をDCM中に抽出し、濃縮して、生成物を黄色の固体として得た(8g、24.74mmol、34%収率)。MS(ES+)324.02。
3−アミノ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(8.08g、24.99mmol)、ジ(イミダゾール−1−イル)メタノン(4.863g、29.99mmol)、DMAP(152.7mg、1.250mmol)およびN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(8.074g、10.88mmol、62.47mmol)のDMSO(80.80mL)中混合物に、ピリジン−2−アミン(4.704g、49.98mmol)を添加し、得られた溶液を110℃で20時間撹拌した。水(500mL)を添加し、この混合物をEtOAc(3×300mL)中に抽出し、乾燥させ、濃縮し、残渣を得て、これをEtOAcと一緒に粉砕し、ろ過して、必要な生成物を黄色の固体として得た(5.48g、55%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 10.08(s,1H),8.38(dd,J=0.9,5.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.20−7.17(m,1H),7.01(s,2H),3.50(s,4H),3.41(d,J=5.2Hz,4H)および1.43(s,9H) ppm;MS(ES+)400.08。
tert−ブチル4−[5−アミノ−6−(2−ピリジルカルバモイル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート(5.43g、13.59mmol)をDCM(50mL)中に懸濁させ、TFA(10mL)の添加の間0℃で撹拌した。反応混合物を2時間かけて室温に加温したが、分析により脱保護はほとんど示されなかった。反応物をさらに30mLのTFAで処理し、室温で15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、暗赤色の油を得て、これをMeOH/DCMに溶解させ、トルエンと共沸させて、強いオレンジ色の固体を得て、これをろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた(5.41g、73%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.29(4H,m),3.65(4H,m),7.21(1H,m),7.89(1H,m),8.21(1H,d),8.38(2H,m),8.88(2H,br s),10.10(1H,s) ppm;MS(ES+)300.0。
3−アミノ−6−ピペラジン−1−イル−N−(2−ピリジル)ピラジン−2−カルボキサミド(100mg、0.1896mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、Et3N(57.56mg、79.28μL、0.5688mmol)、続いてエタンスルホニルクロリド(26.82mg、19.76μL、0.2086mmol)で処理した。反応混合物を2時間撹拌させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(74.2mg、37%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(t,J=7.3Hz,3H),3.13(q,J=7.4Hz,2H),3.34−3.38(m,4H),3.52−3.54(m,4H),7.04(s,2H),7.18−7.21(m,1H),7.88(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.38(d,J=3.2Hz,2H)および10.08(s,1H) ppm;MS(ES+)392.0。
化合物I−42 3−アミノ−6−(ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.29(4H,m),3.65(4H,m),7.21(1H,m),7.89(1H,m),8.21(1H,d),8.38(2H,m),8.88(2H,br s),10.10 1H,s);MS(ES+)300
化合物I−68 3−アミノ−6−(4−(2−メチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.03(d,J=6.7Hz,6H),2.96(m,1H),3.40−3.48(m,4H),3.62−3.71(m,4H),7.02(s,2H),7.18−7.21(m,1H),7.86−7.90(m,1H),8.22(d,1H),8.38(s,2H)および10.09(s,1H) ppm;MS(ES+)370.1
化合物I−81 3−アミノ−6−(4−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)406.2
化合物I−109 3−アミノ−6−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)403.2
化合物I−113 エチル4−(5−アミノ−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;MS(ES+)371.2
化合物I−114 3−アミノ−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)412.2
化合物I−116 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)445.1
化合物I−117 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(チオフェン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)445.1
化合物I−118 3−アミノ−6−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)403.1
化合物I−119 3−アミノ−6−(4−(フラン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミドMS(ES+)429.1
化合物I−141 3−アミノ−6−(4−(2−フェニルエタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)417.2
化合物I−142 3−アミノ−6−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)341.2
化合物I−143 3−アミノ−6−(4−(2−フェノキシエタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)433.2
化合物I−144 3−アミノ−6−(4−(シクロペンタンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)395.2
化合物I−145 3−アミノ−6−(4−(シクロブタンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)381.2
化合物I−146 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(ピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)404.2
化合物I−147 3−アミノ−6−(4−(2−メトキシエタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)371.2
化合物I−148 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(ピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)404.2
化合物I−149 3−アミノ−6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)439.2
化合物I−150 3−アミノ−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)エタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)384.2
化合物I−151 3−アミノ−6−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)エタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)415.2
以下の化合物I−207からI−262については、表7および表8の分析データを参照されたい。
化合物I−207 3−アミノ−6−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−209 3−アミノ−6−(4−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−212 3−アミノ−6−(4−(2−エチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−219 3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−229 3−アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−230 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−233 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−237 2−メトキシエチル4−(5−アミノ−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−239 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−240 3−アミノ−6−(4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−242 メチル4−(5−アミノ−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−247 3−アミノ−6−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−248 3−アミノ−6−(4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−252 ブタ−2−イニル4−(5−アミノ−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−253 3−アミノ−6−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−256 3−アミノ−6−(4−(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
化合物I−260 ベンジル4−(5−アミノ−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−262 3−アミノ−6−(4−(2,6−ジメチルフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
(実施例14)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−18)
スキームXIV
TBTU(22.09g、68.80mmol)およびEt3N(4.642g、6.394mL、45.87mmol)を、3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(10g、45.87mmol)およびベンゾヒドラジド(7.494g、55.04mmol)のDMF(100.0mL)中溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させた。これを高温EtOAcと一緒に粉砕し、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、所望の生成物を得た(13.11g、85%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.53(t,2H),7.60(d,1H),7.69(br s,2H),7.91(d,2H),8.44(s,1H),10.48(s,1H)および10.55(s,1H) ppm;MS(ES+)338.92。
ポリリン酸(84%w/vの25mL、256.1mmol)を100℃に加熱し、3−アミノ−N’−ベンゾイル−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボヒドラジド(6.82g、20.29mmol)で少量ずつ処理した。1時間後の分析により、SMが残存していることが示され、したがって、さらにポリリン酸を添加した(84%w/vの25mL、256.1mmol)。反応物を合計3時間加熱し、次いで、冷却させた。水を添加し、混合物を撹拌させて、沈殿物を得て、これをろ過し、真空下で乾燥させた(5.02g、78%収率)。MS(ES+)317.86。
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(5.02g、15.78mmol)をDCM(75mL)に懸濁させ、DMAP(192.8mg、1.578mmol)を添加した。BOC無水物(10.33g、10.87mL、47.34mmol)を少量ずつ分けて添加し、反応物を周囲温度で撹拌させた。さらにBOC無水物(3.444g、3.625mL、15.78mmol)、続いてトリエチルアミン(2.395g、3.299mL、23.67mmol)を添加し、混合物を60℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。混合物をDCMに再溶解させ、1M HCl、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た(5.12g、78%収率);1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.29(s,9H),7.57−7.75(m,4H),8.12−8.14(m,2H)および9.16(s,1H) ppm ;MS(ES+)420.01。
tert−ブチル5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(2.56g、6.121mmol)をDMF(20mL)に溶解させ、ピペラジン(5.272g、61.21mmol)を添加した。混合物を100℃に30分間加熱し、周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。混合物をDCM/水間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(2.29g、89%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.30(s,9H),2.60(t,J=5.0Hz,2H),2.83(d,J=5.0Hz,2H),3.21(t,J=4.7Hz,2H),3.55(d,J=5.1Hz,2H),7.63−7.69(m,3H),8.06−8.07(m,2H),8.35(s,1H)および9.55(s,1H) ppm;MS(ES+)424.17。
tert−ブチル3−(5−フェニル−1,3,4−キサジアゾール−2−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(2.29g、5.408mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、TFA(5mL、64.90mmol)で処理した。反応物を周囲温度で1時間撹拌させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。この混合物をNaHCO3/ブラインおよびEtOAcで処理し、2層を層に分離させた。水層をEtOAc、続いてDCMおよびCHCl3で抽出した。混合物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物をオレンジ色の固体として得た(1.44g、82%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.00(4H,br m),3.43(4H,br m),6.05(2H,br s),7.20(1H,m),7.34(2H,m),7.90(1H,m),8.13(2H,m)ppm;MS(ES+)324.03。
エタンスルホニルクロリド(37.51mg、27.64μL、0.2917mmol)を、3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−ピラジン−2−アミン(116mg、0.2652mmol)およびトリエチルアミン(53.67mg、73.93μL、0.5304mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に0℃で添加し、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/DCM)によりシリカゲル上で精製して、まだ不純である表題化合物を得た。これを逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(25.2mg、18%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(3H,t),3.11(2H,q),3.33−3.36(4H,m),3.56(4H,m),6.97(2H,br s),7.63−7.68(3H,m),8.11−8.13(2H,m),8.28(1H,s) ppm;MS(ES+)416.01。
化合物I−37 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.27(s,4H),3.67−3.69(m,4H),7.03(s,1H),7.64−7.70(m,3H),8.10−8.13(m,2H),8.31(s,1H)および8.87(br s,2H) ppm;MS(ES+)323.99
化合物I−72 3−(5−シクロヘキシル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(3H,t),1.38−1.47(3H,m),1.60(2H,m),1.66(2H,m),1.79(2H,m),2.06(2H,m),3.10(2H,q),6.89(2H,br s),8.22(1H,s) ppm;MS(ES+)422.03
化合物I−83 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド;MS(ES+)430.2
化合物I−87 5−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)467.2
化合物I−90 5−(4−(フラン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)453.1
化合物I−92 5−(4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)455.2
化合物I−96 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)469.1
化合物I−98 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−(チオフェン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)469.1
化合物I−99 5−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)477.2
化合物I−101 6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン;MS(ES+)427.2
以下の化合物I−178からI−258については、表7および表8の分析データを参照されたい。
化合物I−178 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)エタノン
化合物I−179 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタノン
化合物I−180 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン
化合物I−183(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
化合物I−187(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
化合物I−189(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロブチル)メタノン
化合物I−190 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
化合物I−194(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン
化合物I−195 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシエタノン
化合物I−196 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−197 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノン
化合物I−198 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
化合物I−202 5−(4−(2,6−ジフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−203(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
化合物I−216(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン化合物I−218 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
化合物I−221 2−メトキシエチル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−223(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
化合物I−225 メチル 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−231(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
化合物I−232 エチル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−246 ブタ−2−イニル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−251(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロヘキシル)メタノン
化合物I−255 ベンジル 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−258(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(2,6−ジメチルフェニル)メタノン
(実施例15)
5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−28)
スキームXV
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(3.8348g、12.05mmol)をDCM(57.29mL)に懸濁させ、THF(57.29mL)およびDMAP(147.2mg、1.205mmol)、続いてBOC無水物(7.890g、8.305mL、36.15mmol)を少量ずつ分けて添加した。反応物を室温で撹拌させた。1時間後、反応物をトリエチルアミン(2.52mL、18.08mmol)で処理し、混合物を撹拌させた。分析により、SMがまだ残存していることが示され、したがって、さらに0.1当量のDMAP、続いて5gのBOC無水物(1.9当量)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌させたままとした。溶媒を真空中で除去し、混合物をDCMに再溶解させ、NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の油を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を浅黄色の固体として得た(3.96g、63%収率)。MS(ES+)519.95。
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(2.4633g、4.752mmol)をDMF(19.24mL)に溶解させ、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(2.204g、7.128mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(196.6mg、0.4752mmol)、続いてNa2CO3(2Mの7.130mL、14.26mmol)を添加し、反応物を窒素下100℃で15分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。この混合物をEtOAc/水で希釈し、有機層を水(×4)、続いてブライン(×3)で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、反応物をろ過し、蒸発乾固させて、暗褐色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(2.40g、81%収率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.02(27H,m),2.67(2H,m),3.60(2H,m),4.13(2H,m),6.88(1H,m),7.70(2H,m),8.15(2H,m),8.87(1H,m) ppm
方法O:工程3:3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン
tert−ブチル4−(5−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(2.4g、3.867mmol)をDCM(40mL)に溶解させ、TFA(8mL、103.8mmol)で処理した。反応物を一晩撹拌させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。この混合物をDCM(×3)と共沸させ、真空下で乾燥させ、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た(1.89g、100%収率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.83(br d,2H),3.39(br d,2H),3.91(br d,2H),6.66(s,1),7.66−7.73(m,3H),8.11−8.14(m,2H),8.63(s,1H)および8.86(s,1H) ppm;MS(ES+)321.0。
3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.1151mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、Et3N(34.94mg、48.13μL、0.3453mmol)、続いてエタンスルホニルクロリド(16.28mg、12.00μL、0.1266mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(47.47mg、60%収率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(t,J=7.4Hz,3H),2.74(br d,2H),3.15(q,2H),3.50(t,2H),4.00(br d,2H),6.68(br s,1H),7.67−7.69(m,5H),8.14(d,2H)および8.58(s,1H) ppm;MS(ES+)413.0。
化合物I−41 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.83(br d,2H),3.39(br d,2H),3.91(br d,2H),6.66(s,1H),7.66−7.73(m,3H),8.11−8.14(m,2H),8.63(s,1H)および8.86(s,1H) ppm;MS(ES+)321
化合物I−54 5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)413
化合物I−84 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−スルホンアミド;MS(ES+)427.1
化合物I−100 5−(1−(ベンジルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)474.2
化合物I−102 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−(フェニルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)460.1
化合物I−103(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(フェニル)メタノン;MS(ES+)424.2
化合物I−115 ブタ−2−イニル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;MS(ES+)416.2
化合物I−120 5−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)464.1化合物I−121 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−(チオフェン−3−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)466.1
化合物I−122 5−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)424.1
化合物I−123 5−(1−(フラン−3−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)450.1
化合物I−124 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−(プロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)426.2
化合物I−125 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン;MS(ES+)362.2
化合物I−126 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−フェノキシエタノン;MS(ES+)454.2
化合物I−127(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(シクロペンチル)メタノン;MS(ES+)416.2
化合物I−128(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(シクロブチル)メタノン;MS(ES+)402.2
化合物I−129(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;MS(ES+)425.2
化合物I−130 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メトキシエタノン;MS(ES+)392.2
化合物I−131 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−エチルブタン−1−オン;MS(ES+)418.2
化合物I−132(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン;MS(ES+)425.2
化合物I−133(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン;MS(ES+)460.2
化合物I−134 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタノン;MS(ES+)405.2
化合物I−135 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)エタノン;MS(ES+)436.2
化合物I−163 Tert−ブチル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.44(9H,s),2.60(2H,m),3.57(2H,m),4.06(2H,m),6.70(1H,s),7.30(2H,br s),7.69(2H,m),7.77(1H,m),8.25(2H,m),8.51(1H,s) ppm: MS(ES+)421.02
以下の化合物I−192からI−257について、分析データは表7および表8を参照されたい。
化合物I−192 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
化合物I−201 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−フェニルエタノン
化合物I−217(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(モルホリノ)メタノン
化合物I−220 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド
化合物I−222 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−224 2−メトキシエチル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−226(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
化合物I−228 メチル 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−236(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
化合物I−238 エチル4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−245 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(1−(チオフェン−2−イルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−257 ベンジル 4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
化合物I−285 [4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−シクロプロピル−メタノン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.74−0.78(m,4H),1.99(br s ,0.5H),2.09(br s ,0.5H),2.61(br s ,1H),2.68(br s ,1H),3.73(br s ,1H),3.93(br s ,1H),4.19(br s ,1H),4.47(br s ,1H),6.67(br s ,1H),7.63−7.70(m,5H),8.13(d ,2H)および8.59(s,1H) ppm;MS(ES+)389.16
化合物I−301 1−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]プロパン−1−オン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.04(t,3H),2.36−2.45(m,2H),2.60(br s,1H),2.70(br s,1H),3.65−3.72(m,2H),4.17(s,1H),4.21(s,1H),6.65(s,1H),7.62−7.69(m,5H),8.11−8.13(d,2H)および8.56(s,1H) ppm;MS(ES+)377.17
(実施例16)
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−16)
スキームXVI
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−アミン(5g、17.23mmol)をアセトニトリル(70mL)およびTHF(120mL)に溶解させ、DMAPの数個の結晶で処理し、続いてBOC無水物(16.92g、17.81mL、77.54mmol)を4回に分けて15分かけて添加した。反応物を室温で一晩撹拌させ、油に濃縮し、次いで、再溶解させ、DCMから2回濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜30%EtOAc/石油エーテル)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(9.94g、98%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.10(27H,m),7.45(1H,m),7.52(1H,m),7.75(1H,m),8.09(1H,m)および9.10(1H,s) ppm;MS(ES+)591.90。
tert−ブチル2−[3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(12g、20.32mmol)をNMP(30mL)に溶解させ、続いてDIPEA(5.252g、7.078mL、40.64mmol)およびピペラジン(12.25g、142.2mmol)を添加した。反応物を100℃に4時間加熱し、EtOAcで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50%MeOH/EtOAc、続いてMeOH中3%NH4OH)によりシリカゲル上で精製して、BOC保護生成物を得た。これをDCM/メタノールに溶解させ、HCl(ジオキサン中4M)(4Mの50.80mL、203.2mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を固体に濃縮し、EtOAcに再溶解させ、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、固体を得て、これをDCMにスラリー化し、エーテルをゆっくり添加して粉砕し、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た(7.07g、85%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.95(4H,m),3.52(4H,m),7.10(2H,m),7.55(1H,m),7.65(1H,m),8.15(1H,m)および12.61(1H,br s) ppm;MS(ES+)296.02。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.169mmol)をDCM(3mL)およびEt3N(70.0μL、0.507mmol)に溶解させ、続いてエタンスルホニルクロリド(17.6μL、0.186mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た(42.6mg、65%収率)。MS(ES+)388.0。
化合物I−39(S)−5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.7−1.75(1H,m),2.05−2.1(1H,m),3.35−3.4(1H,m),3.4−3.5(1H,m),3.55−3.65(3H,m),7.02(2H,s),7.3−7.4(2H,m),7.55(1H,d),7.65−7.7(2H,m),12.5(1H,vbrs) ppm;MS(ES+)296
化合物I−40 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.9−2.95(4H,m),3.4−3.5(4H,m),7.3−7.4(4H,m),7.6(1H,d),7.7(1H,d),7.95(1H,s),12.7(1H,vbrs) ppm;MS(ES+)296
化合物I−80 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(チオフェン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)441.1
化合物I−85(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)プロパン−2−N,N−ジメチルスルファミド;MS(ES+)402.2
化合物I−86 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)373.1
化合物I−88 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド;MS(ES+)402.2
化合物I−91 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)439.2
化合物I−95 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)401.2
化合物I−97 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)401.2
化合物I−104 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)441.1
化合物I−106 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)449.2
化合物I−107(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;MS(ES+)435.2
化合物I−108(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)ベンズアミド;MS(ES+)399.2
化合物I−110 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)435.2
化合物I−111(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;MS(ES+)379.2
化合物I−112(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロヘキシル)メタノン;MS(ES+)405.2
化合物I−174からI−275については、表7および表8の分析データを参照されたい。
化合物I−174(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロブチル)メタノン
化合物I−175 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−エチルブタン−1−オン化合物I−176(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
化合物I−177(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
化合物I−181(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)エタンアミド
化合物I−182(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2−メトキシエタンアミド
化合物I−184(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタンアミド
化合物I−185(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)エタンアミド
化合物I−188(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
化合物I−193(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
化合物I−199 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
化合物I−204(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド
化合物I−205(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2−フェノキシエタンアミド
化合物I−208(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(フェニル)メタノン
化合物I−211(S)−N−(1−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2−エチルブタンアミド
化合物I−264 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)エタノン
化合物I−265 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタノン
化合物I−266 2−メトキシエチル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−267(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
化合物I−268 メチル 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−269 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(フラン−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
化合物I−270(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
化合物I−271 エチル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−272 ブタ−2−イニル4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−273 1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシエタノン
化合物I−274 ベンジル 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
化合物I−275(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)(2,6−ジメチルフェニル)メタノン
化合物I−295 3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−(2−エチルスルホニル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)ピラジン−2−アミンMS(ES+)414.2
(実施例17)
3−アミノ−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N−(2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(化合物I−166)
スキームXVII
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(6g、25.86mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(7.996g、25.86mmol)、Na2CO3(2Mの38.79mL、77.58mmol)およびジクロロパラジウム;トリフェニルホスファン(544.5mg、0.7758mmol)の混合物をDME(120.0mL)中100℃で5時間撹拌した。この時間後、水およびEtOAcを添加し、有機物を分離させ、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDCM(20mL)およびTFA(20mL)に再溶解させ、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この時間後、飽和NaHCO3を添加し、有機物を分離させ、乾燥させ、濃縮した。次いで、固体をMeOHと一緒に粉砕し、ろ過し、MeOHで洗浄して、所望の生成物を黄色の固体として得た(4.15g、69%)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.43(3H,s),3.41(2H,m),3.80−4.02(5H,m),6.52(1H,s),7.33(2H,s),8.52(1H,s) ppm;MS(ES+)234.97。
メチル3−アミノ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキシレート(4.15g、17.72mmol)およびN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(4.580g、6.173mL、35.44mmol)のDMF(68.89mL)中溶液をエタンスルホニルクロリド(2.506g、1.847mL、19.49mmol)で処理し、周囲温度で16時間撹拌させた。反応混合物を水で処理し、得られた沈殿物を収集し、水で洗浄した(5.5g、95%収率)。MS(ES+)327.01。
メチル3−アミノ−6−(1−エチルスルホニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキシレート(5.5g、16.85mmol)のMeOH(30mL)中溶液を、NaOH(2Mの8.425mL、16.85mmol)のH2O(30mL)中溶液で処理した。得られた混合物を60℃に2時間加熱した。この時間後、溶液を冷却させ、HClで中和し、得られた沈殿物をろ過した(3.6g、65%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(3H,t),2.65(2H,br s),3.11(2H,q),3.44(2H,m),3.94(2H,m),6.60(1H,m),7.51(2H,br s),7.95(1H,s),8.52(1H,s) ppm;MS(ES+)312.97。
3−アミノ−6−(1−エチルスルホニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボン酸(79.87mg、0.255mmol)、CDI(82.92mg、0.511mmol)、トリエチルアミン(107μL、0.767mmol)、およびDMAP(1.56mg、0.012mmol)の溶液を2−メチルピリジン−4−アミン(55.30mg、0.511mmol)で処理した。反応物を100℃で16時間撹拌させ、ろ過し、逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(30.4mg、21%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 11.10(s,1H),8.69−8.67(m,2H),8.25−8.22(m,2H),7.72(s,2H),6.77(d,J=3.3Hz,1H),3.99(d,J=2.9Hz,2H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.16(q,J=7.4Hz,2H),2.79(s,2H),2.68(s,3H)および1.25(t,J=7.3Hz,3H) ppm;MS(ES+)403.0。
化合物I−165 3−アミノ−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
MS(ES+)419
化合物I−167 3−アミノ−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)403
化合物I−168 3−アミノ−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)406
化合物I−169 3−アミノ−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N−(1H−インダゾール−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)428
化合物I−170 3−アミノ−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N−(ピラジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)390
化合物I−171 3−アミノ−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)389
化合物I−172 3−アミノ−N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)428
(実施例18)
3−(5−(3−アミノフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−57)
スキームXVIII
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(5g、21.55mmol)およびヒドラジド水和物(5.397g、5.245mL、107.8mmol)の混合物を100℃に1.5時間加熱した。水を添加し、生成物をろ過により収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボヒドラジドを黄色の固体として得た(5.02g、100.4%収率)。MS(ES+)233.78。
(実施例19)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−62)
スキームXIX
3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(1g、3.171mmol)、N−メトキシメタンアミン塩酸塩(371.2mg、3.805mmol)およびトリエチルアミン(705.9mg、972.3μL、6.976mmol)の混合物をDMF(10mL)に溶解させ、TBTU(1.527g、4.756mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌させた。反応物を水で処理し、EtOAc(4×)で抽出し、有機物を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(864mg、76%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.21(t,3H),3.10(q,2H),3.27−3.30(m,4H),3.34(s,3H),3.38−3.40(m,4H),3.68(s,3H),5.87(br s,2H)および7.99(s,1H) ppm;MS(ES+)359.0。
3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド(864mg、2.411mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、窒素下で−20℃に冷却させた。MeMgBr(3Mの2.411mL、7.233mmol)を滴下し、反応物をこの温度で15分間撹拌させたままにして、その時間後、反応物を周囲温度にゆっくり加温させた。さらにMeMgBr(3Mの803.7μL、2.411mmol)を添加し、10分後に分析により、SMがまったく残存していないことが示された。この混合物を10mLの1M HClでクエンチし、5分間撹拌し、次いで、EtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、生成物をオレンジ色の固体として得た(510mg、68%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.23(t,3H),2.54(s,3H),3.11(q,2H),3.30−3.32(m,4H),3.47−3.49(m,4H),7.42(br s,2H)および8.34(s,1H) ppm;MS(ES+)314.0。
AcOH(2mL)中1−(3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)エタノン(510mg、1.627mmol)およびAcOH(33%w/vの0.5mL、2.039mmol)中HBrの溶液をピリジニウムトリブロミド(544.5mg、1.708mmol)で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌させた。反応物をエーテル(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAc/水間に分配し、EtOAc(3×)で抽出した。この混合物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、完全に蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、表題化合物をオレンジ色の油として得た(68mg、11%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.23(t,3H),3.12(q,2H),3.31(m,4H),3.52(m,4H),4.86(s,2H),7.21(s,1H),8.34(s,1H) ppm;MS(ES+)393.91。
1−[3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−2−ブロモ−エタノン(35mg、0.08922mmol)をEtOH(2mL)に懸濁させ、2−アミノチアゾール(2 aminothiazole)(8.935mg、0.08922mmol)を添加した。混合物を還流で4時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却させた。この溶液を、0.45μmnPTFEフィルターを通してろ過し、溶媒を窒素の流れ下で除去した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(55mg、10%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.14(t,J=7.3Hz,3H),3.01(q,J=7.4Hz,2H),3.21−3.23(m,4H),3.34−3.36(m,4H),7.28(d,J=4.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.89(d,J=4.4Hz,1H)および8.23(s,1H) ppm;MS(ES+)394.0。
(実施例20)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(6−フェニルピリミジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−74)
スキームXX
NaOHのメタノール中溶液(10%w/vの191.5μL、0.4787mmol)を、1−(3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)エタノン(150mg、0.4787mmol)およびベンズアルデヒド(50.80mg、48.66μL、0.4787mmol)のメタノール(4mL)中の溶液(1mLのジクロロメタンを、溶解性を補助するために添加した)に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させ、次いで、ろ過し、少量のメタノールで洗浄した。明るいオレンジ色に着色した固体を次の段階に未精製のまま使用した。(104.6mg、54%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.21(t,3H),3.13(q,2H),3.35−3.37(m,4H),3.54−3.57(m,4H),7.47−7.51(m,3H),7.55(br s,2H),7.72(d,1H),7.79−7.81(m,2H),8.28(d,1H),8.41(s,1H) ppm;MS(ES+)402.01。
1−(3−アミノ−6−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)−3−フェニルプロパ−2−エン−1−オン(45mg、0.1121mmol)、ホルムアミジン塩酸塩(9.026mg、0.1121mmol)およびNaOH(4.932mg、0.1233mmol)の混合物を還流で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(73mg、4%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.25(t,3H),3.12(q,2H),3.36−3.38(m,4H),3.56−3.59(m,4H),7.15(br s,2H),7.60−7.61(m,3H),8.25−8.26(m,3H),8.76(s,1H)および9.31(s,1H) ppm;MS(ES+)426.0。
NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.21(t,3H),3.13(q,2H),3.35−3.37(m,4H),3.54−3.57(m,4H),7.47−7.51(m,3H),7.55(br s,2H),7.72(d,1H),7.79−7.81(m,2H),8.28(d,1H),8.41(s,1H) ppm;MS(ES+)402.01。
(実施例21)
3−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−160)
スキームXXI
5−ブロモ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラジン−2−アミン(480mg、1.776mmol)をDCM(15mL)に溶解させ、BOC無水物(1.163g、1.224mL、5.328mmol)、続いてDMAP(21.70mg、0.1776mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応物をNaHCO3で洗浄し、DCM(3×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。得られた茶色の油を精製し(ISCO Companion(商標)、40gカラム、0〜10%EtOAc/ペトロール)、生成物を無色の油として得た(641mg、77%収率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.00(s,9H),1.11(s,18H)および8.63(s,1H) ppm
方法U:工程3:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−(ピペラジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イルカルバメート
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(640mg、1.360mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、ピペラジン(351.4mg、4.080mmol)で処理した。反応物を100℃で15分間加熱させ、次いで、周囲温度に冷却させ、EtOAc/水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を水(2×)およびブライン(2×)で洗浄した。これを乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、12gカラム、0〜100%EtOAc/ペトロールから10%MeOH/DCM/1%NH4OH)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(494mg、76%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.03(s,9H),1.18(s,18H),2.99(m,4H),3.29(m,4H)および7.88(s,1H) ppm;MS(ES+)476.08。
エタンスルホニルクロリド(147.0mg、108.3μL、1.143mmol)を、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−(ピペラジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イルカルバメート(494mg、1.039mmol)およびDIPEA(161.2mg、217.3μL、1.247mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に周囲温度でゆっくりと添加した。反応物を5分間撹拌させ、次いで、EtOAc/水間に分配した。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物をテラコッタ色の油として得た(645mg、定量的収率)。MS(ES+)590.05。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イルカルバメート(589mg、1.037mmol)を無水MeOH(10mL)に溶解させ、K2CO3(14.33mg、0.1037mmol)で処理した。反応物を周囲温度で45分間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMに再溶解させ、水、続いてブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグフィー(ISCO Companion(商標)、24gカラム、0〜100%EtOAc/ペトロール)により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(287mg、60%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.23(t,J=7.4Hz,3H),1.38(s,18H),3.11(q,2H),3.26−3.34(m,4H),3.69−3.71(m,4H),4.65(s,1H)および8.27(s,1H) ppm;MS(ES+)396.0。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−エチニル−ピラジン−2−イル]カルバメート(50mg、0.1009mmol)および4−アジドアニリン塩酸塩(17.32mg、0.1009mmol)の混合物をt−BuOH(1mL)/水(1.000mL)に懸濁させた。反応物を(+)−L−アスコルビン酸ナトリウム(1.999mg、0.01009mmol)、続いてCuSO4・5H2O(0.2519mg、0.1103μL、0.001009mmol)で処理し、この混合物を周囲温度で16時間撹拌させた。反応物をDIPEA(13.04mg、17.57μL、0.1009mmol)で処理し、40℃で5時間加熱させ、次いで、周囲温度に冷却させた。この混合物をEtOAc/NaHCO3間に分配し、水層をEtOAc(2×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した(推定定量的収率)。MS(ES+)630.00。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−3−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(64mg、0.1016mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、TFA(500μL、6.490mmol)で処理した。反応物を周囲温度で一晩撹拌させ、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(24.3mg、30%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(t,J=7.4Hz,3H),3.11(q,J=7.4Hz,2H),3.30−3.33(m,4H),3.50−3.52(m,4H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.88(s,1H)および9.09(s,1H) ppm;MS(ES+)430.0。
(実施例22)
3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−276)
スキームXXII
ピリジン−1−イウム−1,2−ジアミン(185mg、0.7805mmol)、メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(217.3mg、0.9366mmol)およびNaOH(49.96mg、1.249mmol)のEtOH(7mL)中混合物を80℃で加熱した。1時間後、さらにメチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(50mg、0.2155mmol)を添加し、反応物をさらに1.5時間加熱させた。反応物を周囲温度に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。この混合物をDCM/水間に分配し、層を分離させた。有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物をオフホワイトの固体として得た(134mg、59%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.34(td,J=6.9,2.7Hz,1H),7.77−7.81(m,1H),7.87(br s,2H),7.97(d,1H),8.31(s,1H)および9.09(d,1H) ppm;MS(ES+)292.8。
3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−5−ブロモピラジン−2−アミン(168mg、0.5771mmol)のDCM(15mL)中溶液をBOC無水物(377.8mg、397.7μL、1.731mmol)、続いてDMAP(7.050mg、0.05771mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌させた。分析により、SMが残存していることが示され、したがって、さらにBOC無水物(377.8mg、397.7μL、1.731mmol)およびDMAP(7.050mg、0.05771mmol)を添加し、この混合物をさらに16時間撹拌させた。反応物をNaHCO3で洗浄し、DCM(3×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、24gカラム、0〜100%EtOAc/ペトロール)により精製して、表題化合物を白色の固体として得た(167mg、59%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.28(s,18H),7.38−7.42(m,1H),7.82−7.86(m,1H),7.99−8.02(m,1H),9.06(s,1H)および9.05−9.10(m,1H) ppm;MS(ES+)493.0。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−5−ブロモピラジン−2−イルカルバメート(92mg、0.1872mmol)をDMF(1.5mL)に溶解させ、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(86.83mg、0.2808mmol)、PdCl2(PPh3)2(13.14mg、0.01872mmol)およびK2CO3(2Mの280.8μL、0.5616mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱させ、次いで、周囲温度に冷却させた。反応物をEtOAc/水で処理し、有機物を分離させ、水(2×)、続いてブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、茶色の油に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、12gカラム、0〜100%EtOAc/ペトロール)により精製して、表題化合物を白色の固体として得た(77mg、69%収率)。MS(ES+)594.0。
tert−ブチル4−[5−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(77mg、0.1297mmol)をDCM(1.6mL)に溶解させ、TFA(400μL、5.192mmol)で処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌させ、溶媒を真空中で除去した。この混合物をDCM(3×)およびエーテル(3×)と共沸させ、真空下で乾燥させて、生成物を黄色の固体として得た(104mg、定量的収率)。MS(ES+)294.0。
5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(82mg、0.1291mmol)をDCM(4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(78.38mg、108.0μL、0.7746mmol)、続いてエタンスルホニルクロリド(18.26mg、13.46μL、0.1420mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌させ、このとき、分析により、SMが残存していることが示された。混合物をさらにエタンスルホニルクロリド(16.60mg、12.23μL、0.1291mmol)で処理し、さらに1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、水層をさらにジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、12gカラム、0〜2.5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物を得、これを凍結乾燥させて、黄色の固体を得た(9mg、17%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(t,J=7.4Hz,3H),2.71(br s,2H),3.14(q,J=7.3Hz,2H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.98(d,J=2.9Hz,2H),6.62(br s,1H),7.30−7.33(m,1H),7.72(br s,2H),7.75−7.79(m,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.40(s,1H)および9.11(d,J=6.7Hz,1H) ppm;MS(ES+)386.0。
(実施例23)
3−(ベンゾフラン−2−イル)−5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−29)
スキームXXIII
3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(200mg、0.7908mmol)、ベンゾフラン−2−イルボロン酸(140.9mg、0.8699mmol)、NaHCO3(199.3mg、2.372mmol)およびパラジウム;トリフェニルホスファン(91.38mg、0.07908mmol)のジメトキシエタン(2.000mL)および水(1.000mL)中溶液をマイクロ波において120℃で10分間加熱した。反応物をEtOAc/水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにEtOAc(2×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た(191mg、83%収率)。MS(ES+)291.89。
3−(ベンゾフラン−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−アミン(179mg、0.6170mmol)の溶液をジクロロメタン(5mL)中ジ−tert−ブチルジカーボネート(404.0mg、425.3μL、1.851mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(7.538mg、0.06170mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応物をDCM(10mL)で希釈し、1N HCl(1×)、飽和NaHCO3水溶液(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した(235mg、98%収率)。
tert−ブチルN−[3−(ベンゾフラン−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−イル]カルバメート、1−エチルスルホニルピペラジン(164.5mg、0.9228mmol)および2−メトキシエタノール(3mL)の溶液を100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ジオキサン中HCl(4Mの384.5μL、1.538mmol)で処理し、室温で3時間撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(15.5mg、12%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.24(3H,t),3.11(2H,q),3.45 隠れたシグナル,3.51(4H,m),6.12(2H,br s),7.30(1H,m),7.34(1H,m),7.47(1H,s),7.71(2H,m),7.98(1H,s)
ppm;MS(ES+)388.01。
(実施例24)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−36)
スキームXXIV
2−アミノ−1−フェニル−エタノン塩酸塩(136.1mg、0.7928mmol)を、3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(250mg、0.7928mmol)およびDIPEA(512.3mg、690.4μL、3.964mmol)のCH2Cl2(3.332ml)およびDMF(833.2μL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAc/水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機物を水(3×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)によりシリカゲル上で精製して、生成物を得た(229mg、67%収率)。1H NMR(CDCl3)
d 1.28(3H,t),3.06(2H,q),3.51−3.53(4H,m),3.56−3.59(4H,m),4.95(2H,d),6.2(2H,br s),7.56(2H,m),7.68(1H,m),8.05(3H,m),8.65(1H,m) ppm;MS(ES+)433.0。
H2SO4(1.5mL)中3−アミノ−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−N−フェナシル−ピラジン−2−カルボキサミド(80mg、0.1850mmol)を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を、NaHCO3溶液を添加して中和し、次いで、EtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(4.5mg、6%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.25(3H,t),3.11(2H,q),3.35
隠れたシグナル,3.54(4H,m),7.00(2H,br s),7.42(1H,m),7.53(2H,m),7.84(2H,m),7.99(1H,s),8.14(1H,s) ppm;MS(ES+)415.0。
(実施例25)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−38)
スキームXXV
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキサミド(500mg、2.304mmol)をピリジン(5mL)に溶解させ、POCl3(666μL、7.145mmol)によって0℃で一滴ずつ処理した。添加が終了後に、反応物を周囲温度に加温させ、1.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、反応物をNaHCO3で注意深く処理して塩基性にした。この混合物をEtOAcで希釈し、層を分離させた。水層をさらにEtOAc(1×)で抽出し、合わせた有機物をブライン(1×)、0.1M HCl(1×)および水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、生成物を茶色の固体として得た(197mg、43%収率)。1H NMR(DMSO) d 7.62(2H,br s),8.45(1H,s) ppm
方法Y:工程2:(E)−3−アミノ−6−ブロモ−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミドアミド
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボニトリル(4.5958g、23.09mmol)をMeOH(91.92mL)に溶解させ、0℃に冷却させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.605g、23.09mmol)およびトリエチルアミン(2.336g、3.218mL、23.09mmol)で処理した。反応物を周囲温度に加温させ、48時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。メタノール(最小量)を添加し、この混合物を超音波処理し、ろ過し、MeOHで洗浄して、生成物を茶色の固体として得た(5.27g、98%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 5.88(s,2H),7.64(br s,2H),8.14(s,1H)および10.38(s,1H) ppm;MS(ES+)233.75。
3−アミノ−6−ブロモ−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミドアミド(5.2697g、22.71mmol)のDCM(68.46mL)およびトリエチルアミン(2.528g、3.482mL、24.98mmol)中懸濁液を塩化アセチル(1.961g、1.776mL、24.98mmol)で処理し、周囲温度で15分間撹拌させた。溶媒および揮発性反応物質を真空中で除去し、残渣をMeOH/エーテルから粉砕した。得られた沈殿物をろ過により単離し、生成物を茶色の固体として得た(8.40g、定量的収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.18(3H,s),6.90(2H,br s),7.78(2H,br s),8.29(1H,s) ppm;MS(ES+)275.78。
(E)−3−アミノ−6−ブロモ−N’−(エタノイルオキシ)ピラジン−2−カルボキシイミドアミド(8.405g、22.71mmol)およびAcOH(30mL)の混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却させ、水で希釈し、次いで、固体NaHCO3で中和した。得られた暗色に着色した沈殿物をろ別した(3.83g、66%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.68(s,3H),7.31(br s,2H)および8.34(s,1H) ppm;MS(ES+)258.80。
BOC無水物(1.355g、1.426mL、6.210mmol)およびDMAP(25.29mg、0.2070mmol)を、5−ブロモ−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン(530mg、2.070mmol)のDCM(7.918mL)中溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物をDCMで希釈し、水(1×)、1N HCl(1×)、飽和NaHCO3(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、生成物をベージュ色の固体として得た(686mg、73%収率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3) d 1.37(18H,s),2.73(3H,s),8.74(1H,s) ppm
方法Y:工程6:tert−ブチルN−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−ピペラジン−1−イル−ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(200mg、0.4383mmol)のDMF(1.562mL)中混合物をピペラジン(377.5mg、4.383mmol)で処理し、反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却させ、EtOAc/水で希釈し、層を分離させた。有機層を水(3×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した(150mg、67%収率)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3) d 1.37(18H,s),2.73(3H,s),3.14(4H,m) ppm;MS(ES+)462.14。
エタンスルホニルクロリド(41.38mg、30.49μL、0.3218mmol)を、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−ピペラジン−1−イル−ピラジン−2−イル]カルバメート(150mg、0.2925mmol)およびトリエチルアミン(59.20mg、81.54μL、0.5850mmol)のジクロロメタン(5.818mL)中溶液に0℃で添加し、得られた溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応物をジオキサン中HCl(4Mの356.8μL、1.463mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(19.8mg、12%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.23(3H,t),2.70(3H,s),3.08−3.13(2H,q),3.31(4H,m),3.48(4H,m),6.50(2H,br s),8.17(1H,s) ppm;MS(ES+)353.99。
(実施例26)
3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−5−(4−エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−59)
スキームXXVI
3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(200mg、0.7908mmol)、ベンゾチオフェン−2−イルボロン酸(140.8mg、0.7908mmol)、NaHCO3(199.3mg、2.372mmol)およびパラジウム;トリフェニルホスファン(45.69mg、0.03954mmol)のジメトキシエタン(2.000mL)および水(1.000mL)中混合物をマイクロ波において120℃で10分間加熱した。反応物をEtOAc/水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにEtOAc(2×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をDCM(5.0mL)に溶解させ、BOC無水物(517.7mg、544.9μL、2.372mmol)およびDMAP(9.661mg、0.07908mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た(302mg、75%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.33(18H,s),7.42(2H,m),7.89(2H,m),8.06(1H,s),8.49(1H,s) ppm;MS(ES+)507.79。
tert−ブチルN−[3−(ベンゾチオフェン−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(100mg、0.1975mmol)をDMF(781.2μL)に溶解させ、ピペラジン(170.1mg、1.975mmol)で処理し、反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、EtOAc/水で希釈し、層を分離させた。有機層を水(3×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した(92mg、91%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.23(18H,s),2.98(4H,m),3.59(2H,m),3.63(2H,m),7.29(2H,m),7.74(3H,m),7.89(1H,s) ppm;MS(ES+)511.98。
エタンスルホニルクロリド(25.43mg、18.74μL、0.1978mmol)を、tert−ブチルN−[3−(ベンゾチオフェン−2−イル)−5−ピペラジン−1−イル−ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(92mg、0.1798mmol)およびトリエチルアミン(36.39mg、50.12μL、0.3596mmol)のジクロロメタン(3.965mL)中溶液に0℃で添加し、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応物をジオキサン中HCl(4Mの224.8μL、0.8990mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(14.4mg、20%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.24(3H,t),2.51(2H,q),3.30 隠れたシグナル,3.52(4H,m),5.91(2H,br s),7.36−7.40(2H,m),7.84−7.86(1H,m),7.92(1H,s),7.95(1H,m),8.06(1H,s) ppm;MS(ES+)404.02。
(実施例27)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(1H−インドール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−61)
スキームXXVII
3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(200mg、0.7908mmol)、tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドール−1−カルボキシレート(271.4mg、0.7908mmol)、NaHCO3(199.3mg、2.372mmol)およびパラジウム;トリフェニルホスファン(45.69mg、0.03954mmol)のジメトキシエタン(2.000mL)および水(1.000mL)中混合物をマイクロ波において120℃で10分間加熱した。反応物をEtOAc/水で希釈し、層を分離させた。水層をさらにEtOAc(2×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解させ、BOC無水物(517.7mg、544.9μL、2.372mmol)およびDMAP(9.661mg、0.07908mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ペトロール)によりシリカゲル上で精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た(254mg、55%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.33(18H,s),1.53(9H,s),6.90(1H,s),7.26(1H,m),7.38(1H,m),7.58(1H,m),8.21(1H,m) 8.56(1H,s);MS(ES+)590.89。
tert−ブチル2−[3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]インドール−1−カルボキシレート(100mg、0.1696mmol)およびピペラジン(146.1mg、1.696mmol)のDMF(2mL)中混合物を100℃で30分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却させた。反応物をEtOAc/水で希釈し、有機層をさらに水(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した(定量的収率推定)。MS(ES+)595.09。
エタンスルホニルクロリド(43.25mg、31.87μL、0.3364mmol)を、tert−ブチル2−[3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−ピペラジン−1−イル−ピラジン−2−イル]インドール−1−カルボキシレート(100mg、0.1682mmol)およびトリエチルアミン(18.72mg、25.79μL、0.1850mmol)のDCM(2mL)中溶液に0℃で添加し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌させた。次いで、反応物をジオキサン中HCl(4Mの210.2μL、0.8410mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムカートリッジを通し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(5.5mg、8%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.25(3H,t),3.12(2H,q),3.30 隠れたシグナル,3.59(4H,m),5.66(2H,br s),7.00−7.04(1H,m),7.14−7.18(2H,m),7.51(1H,m),7.58(1H,m),7.81(1H,s),11.25(1H,br s) ppm;MS(ES+)386.87。
(実施例28)
5−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−162)
スキームXXVIII
トリエチルアミン(10.21mg、14.06μL、0.1009mmol)を、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−エチニル−ピラジン−2−イル]カルバメート(50mg、0.1009mmol)およびN−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(15.70mg、0.1009mmol)のTHF(4mL)中溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌させた。この時間後、反応混合物を還流下で3時間加熱し、室温に冷却させた。反応物をジオキサン中HCl(4Mの126.1μL、0.5045mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌させ、真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(9.9mg、18%収率)。1H NMR(DMSO) d 1.03(3H,t),2.90(2H,q),3.11(4H,m),3.33(4H,m),5.88(2H,br s),7.34−7.36(4H,m),7.77(2H,m),7.92(1H,s) ppm;MS(ES+)414.98。
(実施例29)
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−159)
スキームXXIX
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−アミン(8.0443g、27.73mmol)をアセトニトリル(100.6mL)およびTHF(100.6mL)に溶解させ、DMAP(338.8mg、2.733mmol)で処理し、続いてBOC無水物(27.24g、28.67mL、124.8mmol)を少量ずつ添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。この混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、NaHCO3(3×)で洗浄した。水層をさらにDCM(2×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、330gカラム、0〜30%EtOAc/ペトロール)により精製して、表題化合物を得、これを凍結乾燥させて、黄色の固体を得た(13.05g、80%収率)。1H
NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.26(s,18H),1.45(s,9H),7.45−7.56(m,2H),7.79−7.81(m,1H),8.02−8.04(m,1H)および9.08(s,1H) ppm;MS(ES+)592.09。
tert−ブチル2−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(100mg、0.1694mmol)、1−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン(58mg、0.2034mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(2mg、0.002825mmol)およびK2CO3(28mg、0.2026mmol)のトルエン(1000μL)および水(120μL)中混合物を100℃に一晩加熱した。反応物をDCMで希釈し、水、続いて1M NaOHで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この物質を次の工程で未精製のまま使用した(定量的収率推定)。MS(ES+)669.02。
tert−ブチル2−(3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(1−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(100mg、0.1495mmol)のDCM(1mL)中溶液をTFA(1mL、12.98mmol)で処理し、周囲温度で40分間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムのカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固体として得た(8.0mg、14%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.84(2H,m),3.53(2H,m),3.94(2H,m),6.76−6.90(3H,m),7.20−7.69(6H,m),7.70−9.39(4H,m),12.88(1H,m) ppm;MS(ES+)369.02。
(実施例30)
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−チアゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−164)
スキームXXX
tert−ブチル2−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(1.7068g、1.734mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(643.5mg、2.081mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(12.28mg、0.01734mmol)およびK2CO3(479.3mg、3.468mmol)のトルエン(9.216mL)および水(1.024mL)中混合物を100℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、DCMおよび水間に分配した。有機層を1M NaOH溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油を得た。これをカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion(商標)、40gカラム、0〜20%EtOAc/ペトロール)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(1.028g、60%収率)。MS(ES+)693.38。
tert−ブチル2−(3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(1−tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(1.7248g、2.490mmol)のDCM(17.25mL)中溶液をTFA(5mL、64.90mmol)で処理し、周囲温度で4時間撹拌させたままとした。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH/トルエンから粉砕し、得られたオレンジ色の固体をろ別した(622mg、48%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.90(2H,m),3.41(2H,m),3.96(2H,m),6.80(1H,m),7.09−7.30(4H,m),7.82(2H,br s),8.52(1H,s) ppm;MS(ES+)293.03。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(100mg、0.1922mmol)のDMSO(2.000mL)中溶液をトリエチルアミン(58.35g、80.37μL、0.5766mmol)および2−クロロチアゾール(27.57mg、0.2306mmol)で処理し、マイクロ波において160℃で40分間加熱した。反応混合物をろ過し、逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、炭酸水素ナトリウムのカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(20.6mg、15%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.89(s,2H),3.80(t,J=5.7Hz,2H),4.21(d,J=2.5Hz,2H),6.86(s,1H),6.94−6.96(m,1H),7.28−7.31(m,3H),7.69(s,2H)および8.41(s,1H) ppm;MS(ES+)376.0。
(実施例31)
5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−157)
スキームXXXI
3−アミノ−6−(1−エチルスルホニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボン酸(100mg、0.320mmol)、4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(39.12mg、0.320mmol)、ジエトキシホスホリルホルモニトリル(47.83μL、0.320mmol)およびトリエチルアミン(44.63μL、0.320mmol)のDME(1mL)中混合物をマイクロ波において170℃で90分間加熱した。この時間後、反応混合物をろ過し、逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(46.8mg、21%収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 8.34(s,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.00(d,J=2.8Hz,2H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.16(q,J=7.4Hz,2H),2.78(s,2H),2.46(s,3H)および1.25(t,J=7.4Hz,3H) ppm;MS(ES+)399。
化合物I−152 3−(6,7−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 12.68(s,1H),8.33(s,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.00(d,J=2.7Hz,2H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.16(q,J=7.4Hz,2H),2.79(s,2H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)および1.25(t,J=7.3Hz,3H) ppm;MS(ES+)413
化合物I−153 3−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン);MS(ES+)421
化合物I−154 3−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン);MS(ES+)413
化合物I−155 5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン);MS(ES+)403
化合物I−156 3−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1−(エチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン);MS(ES+)441
以下の化合物I−191からI−192については、表7および表8の分析データを参照されたい。
化合物I−191 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
化合物I−192 1−(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
(実施例32)
1−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−カルボン酸(化合物I−288)
スキームXXXII
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸(36.18mg、0.2846mmol)およびtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(80mg、0.1423mmol)およびEt3N(43.20mg、59.50μL、0.4269mmol)のDMF(800.3μL)中混合物をマイクロ波において100℃で20分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、油に濃縮した。この油をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、TFA(162.3mg、109.7μL、1.423mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、油を残させ、これを逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た(15mg、20%収率)。1H
NMR(400MHz,MeOD) d 1.70−1.75(m,2H),2.85(t,2H),3.35−3.4(m,2H),6.25(br s,1H),6.65(d,1H),6.7−6.8(m,4H)および7.25−7.4(m,4H);MS(ES+)365.1。
(実施例33)
N−(1−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)エタナミド(化合物I−282)
スキームXXXIII
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(200mg、0.3858mmol)およびtert−ブチルN−(アゼチジン−3−イル)カルバメート(66.44mg、0.3858mmol)およびDIPEA(99.72mg、134.4μL、0.7716mmol)のDMF(5mL)中混合物を90℃で加熱した。この時間後に、反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄し、真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.319g、891.2μL、11.57mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して油を残させた。この油をジクロロメタンに溶解させ、真空中で濃縮して、生成物を残させ、これを次の工程で未精製のまま使用した。
塩化アセチル(12.69mg、11.49μL、0.1616mmol)を、5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.1616mmol)およびDIPEA(27.15mg、36.59μL、0.2101mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。この時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を残させた。生成物を逆相分取HPLC[Waters Sunfire
C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た(12.5mg、21%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3) d 1.98(s,3H),3.4(q,1H),3.7−3.76(m,2H),4.4−4.45(m,2H),4.75−4.85(m,1H),6.2(s,2H),7.5−7.6(m,3H),7.7(s,1H)および8.2−8.3(m,2H) ppm;MS(ES+)352.1。
(実施例34)
5−(2−エチルスルホニル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−305)
スキームXXXIV
2−エチルスルホニル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピロール(36.34mg、0.1779mmol)およびEt3N(54.01mg、74.39μL、0.5337mmol)を、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(100mg、0.1779mmol)のDMF(2mL)中溶液に添加し、得られた溶液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2×5mL)、続いてブライン(1×5mL)で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(405.7mg、274.1μL、3.558mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、反応混合物を油に真空中で濃縮した。この油をCH2Cl2(20ml)に再溶解させ、真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た(34.4mg、40%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.25(t,3H),3.1−3.2(m,4H),3.25−3.3(m,2H),3.4−3.45(m,2H),3.5−3.7(m,4H),6.75(s,2H),7.6−7.65(m,3H)および8.05−8.1(m,2H) ppm;MS(ES+)442.1。
(実施例35)
5−[4−(2−メチルスルホニルエチル)ピペラジン−1−イル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−296)
スキームXXXV
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(75mg、0.13mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン(77mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物を密封管中100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、CH2Cl2および水間に分配し、相分離カートリッジを用いて層を分離させた。有機層を真空中で濃縮して、生成物を得た(84.01mg、0.13mmol)。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−5−[4−(2−メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル]3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルカルバメート(84.01mg、0.13mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。生成物を、炭酸水素塩のカートリッジを通過させ、このカートリッジをメタノールで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して、固体を残させた。この固体をアセトニトリルおよび水に溶解させ、凍結乾燥させて、生成物を得た(20.6mg、34%収率)。1H
NMR(400MHz,DMSO) d 2.60(m,5H),2.77(m,2H),3.06(s,3H),3.31(m,2H),3.36 隠れたシグナル,3.56(m,4H),6.90(br s,2H),7.64−7.68(m,3H),8.11(m,2H)および8.25(s,1H) ppm;MS(ES+)430.2。
化合物I−298 3−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]プロパンニトリル1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.60−2.66(m,6H),2.75(m,2H),3.46(m,4H),6.90(br s,2H),7.64−7.68(m,3H),8.11(m,2H)および8.24(s,1H) ppm;MS(ES+)377.2
化合物I−300 5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン1H NMR(400MHz,DMSO) d 3.31 隠れたシグナル,3.46(m,4H) 3.55(m,2H),6.88(br s,2H),7.27(m,1H),7.36(m,4H),7.64−7.68(m,3H),8.11(m,2H)および8.23(s,1H) ppm;MS(ES+)414.2
化合物I−303 2−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]−1−モルホリノ−エタノン1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.59(m,4H),3.24(s,2H),3.46(m,6H) 3.56(m,6H),6.90(br s,2H),7.64−7.68(m,3H),8.11(m,2H)および8.23(s,1H) ppm;MS(ES+)451.3
化合物I−306 2−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]エタノール1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.46(m,2H),2.59(m,4H),3.46(m,4H),3.56(m,2H),4.47(t,1H),6.90(br s,2H),7.64−7.69(m,3H),8.11(m,2H)および8.24(s,1H) ppm
(実施例36)
1−[5−アミノ−6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ピリジン−4−オン(化合物I−286)
スキームXXXVI
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(150.0mg、0.4715mmol)のDMF(3.000mL)中溶液に、銅(5.992mg、0.09430mmol)および炭酸セシウム(307.2mg、0.9430mmol)、続いてピリジン−4−オール(448.4mg、4.715mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波において160℃で1時間加熱した。反応混合物をろ過し、DMF(2mL)で洗浄した。ろ液に酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離させた。水層をさらに酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×5mL)で洗浄した。この有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この物質をメタノールおよびエーテルの混合物で粉砕し、生成物を残させた(42.6mg、25%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO) d 6.33(d,2H),7.69(s,2H),8.15−8.18(m,2H),8.35(d,2H)および8.78(s,1H) ppm;MS(ES+)333.11。
(実施例37)
2−[5−アミノ−6−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]イソインドリン−1−オン(化合物I−304)
スキームXXXVII
水素化ナトリウム(496.4mg、551.6μL、12.41mmol)を、3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−アミン(3g、10.34mmol)のTHF(20mL)中溶液に0℃で添加した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(2.168g、11.37mmol)を添加した。反応物をさらに30分間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(1×20mL)で洗浄し、固体に真空中で濃縮した。この固体をTHF(15mL)に溶解させ、ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.190g、5.463mL、23.78mmol)およびDMAP(126.3mg、1.034mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、油を残させた。この油をCH2Cl2に溶解させ、エーテルをゆっくり添加して生成物を沈殿させ、ろ過により単離した(3.1g、47%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.75(m,18 H),2.15(s,3H),7.70−7.80(m,4H),7.90(m,1H),8.00(m,1H),8.20(m,2H)および8.60(s,1H);;MS(ES+)646.20。
C28H30BrN5O6S(100mg、0.1552mmol)、イソインドリン−1−オン(31.00mg、0.2328mmol)、(5−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−キサンテン−4−イル)−ジフェニル−ホスファン(13.47mg、0.02328mmol)、1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オンパラジウム(7.106mg、0.007760mmol)および炭酸セシウム(101.1mg、0.3104mmol)をジオキサン(3mL)中70℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(353.9mg、239.1μL、3.104mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取HPLC[Waters Sunfire
C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させて、生成物を得た(7.5mg、13.4%収率)。1H NMR(400MHz,MeOD) d 5.25(s,2H),7.3−7.35(m,2H),7.55−7.6(m,1H),7.63−7.7(m,4H),7.9(d,1H)および9.22(s,1H) ppm;MS(ES+)343.1。
(実施例38)
5−(1−エチルスルホニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−307)
スキームXXXVIII
DMF(1.500mL)中5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン(150mg、0.4715mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(189.5mg、0.6130mmol)および炭酸ナトリウム(2Mの707.0μL、1.414mmol)をマイクロ波において120℃に45分間加熱した。この時間後、反応混合物を水(5mL)および酢酸エチル(5mL)で希釈し、層を分離させた。有機層を水(3×5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、表題化合物を黄色/オレンジ色の固体として残させた(175.6mg、88%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.44(s,9H),2.60(m,2H),3.57(m,2H),4.06(m,2H),6.70(s,1H),7.30(br s,2H),7.69(m,2H),7.77(m,1H),8.25(m,2H)および8.51(1H,s) ppm;MS(ES+)421.02。
HClのジオキサン中溶液(4Mの505.5μL、2.022mmol)を、tert−ブチル4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.4043mmol)のメタノール(5mL)中溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た(129mg、99%収率)。MS(ES+)321.03。
エタンスルホニルクロリド(62.13mg、45.78μL、0.4832mmol)およびトリエチルアミン(122.2mg、168.3μL、1.208mmol)を、3−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(129mg、0.4027mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に0℃で添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Aカラム、25mL/分で16分かけて勾配10%〜95%B(溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:CH3CN)]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥させた。この固体をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を残させた(65mg、40%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.24(t,3H),2.68(m,2H),3.13(q,2H),3.48(m,2H),3.99(m,2H),6.63(m,1H),7.29(br s,2H),7.68(m,2H),7.77(m,1H),8.26(m,2H)および8.52(1H,s) ppm;MS(ES+)412.97。
工程1:3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボヒドラジド
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(2.5g、10.8mmol)のEtOH(50mL)中懸濁液に、ヒドラジン水和物(3.2g、3.1mL、64.6mmol)を添加し、反応混合物を70℃で1.5時間加熱し、濃い黄色の固体を形成させた。この固体をろ過により単離し、水(20mL)およびエタノール(40mL)で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボヒドラジド(2.35g、94%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.78(s,1H),8.31(s,1H),7.62(s,2H),4.53(d,J=3.5Hz,2H).LC/MS m/z233.1[M+H]+。
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボヒドラジド(200mg、0.86mmol)および4−(ブロモメチル)安息香酸(185mg、0.86mmol)のMeCN(4mL)中懸濁液に室温で、ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(1.7g、4.14mmol)を添加し、得られた反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、DIPEA(668mg、900μL、5.2mmol)を滴下し、この懸濁液を一晩撹拌させた。懸濁液をろ過し、CH3CNおよびヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、5−ブロモ−3−(5−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(240mg、68%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.45(s,1H),8.11(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),4.82(s,2H).LC/MS m/z412.1[M+H]+。
5−ブロモ−3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(240mg、0.58mmol)のTHF(10mL)中溶液に、DIEPA(302mg、407μL、2.3mmol)を添加し、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(637mg、671μL、2.9mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.06mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン中10〜70%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(120mg、34%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.16(s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,2H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),4.83(s,2H),1.29(s,18H).
アミン中間体の調製のための手順
本発明者らは、アミン中間体を調製するいくつかの方法を提供してきた。本明細書で提供される方法は、様々な条件下で用いられる窒素保護基および脱保護剤の使用を含む。当業者は、本明細書で提供される方法(例えば、方法BG、BG−1、BG−2、BH、BH−1、BI、)が、種々のアミンに適用することができ、本明細書で示される特定の実施例に限定されないことを理解する。一般に、用いることができる適当なアミン保護基には、[F−moc、Boc、Cbz、Bn、Ts]が含まれるが、これらに限定されない。これらの反応のための適当な溶媒には、[ジオキサン、DMF、H2O、EtOAc、CH2Cl2]が含まれるが、これらに限定されない。適当な脱保護基には、[ピペリジン、TFA、HCl、H2/Pd−C、BBr3、HBr−AcOH]が含まれるが、これらに限定されない。
工程1:tert−ブチル7−プロピオニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
氷水浴中に冷却した、tert−ブチル3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−カルボキシレート(127mg、0.56mmol)の無水DCM(1mL)中溶液に、Et3N(57mg、78μL、0.56mmol)を添加し、続いて、塩化プロパノイル(57mg、54μL、0.62mmol)をDCM(0.2mL)中溶液として添加した。反応混合物を20分間撹拌し、DCMで希釈し、1M HCl(×2)およびブライン(×1)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル3−プロパノイル−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシレート(154mg、97%)をオレンジ色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.73−3.11(m,8H),2.34−2.17(m,2H),1.97−1.70(m,4H),1.46(s,9H),1.16(t,J=7.4Hz,3H).LC/MS m/z283.5[M+H]+。
tert−ブチル3−プロパノイル−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボキシレート(153mg、0.54mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、塩化水素(4Mの1.4mL、5.4mmol)のジオキサン中溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を高真空で1時間乾燥させて、1−(3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−イル)プロパン−1−オンをオフホワイトのガムとして得た。LC/MS m/z183.3[M+H]+。
143.1[M+H]+.
143.3[M+H]+.
アミン中間体:例2:(R)−N−エチルピロリジン−2−カルボキサミド
工程1:(R)−tert−ブチル2−(エチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(2R)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸(810mg、3.8mmol)およびHATU(1.40g、3.8mmol)のDMF(7.5mL)中溶液に、エタナミン(2Mの3.8mL、7.5mmol)、続いてDIEA(1.0g、1.4mL、8.0mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3およびブラインの溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(2R)−2−(エチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(624mg、68%)を得た。LC/MS m/z243.4[M+H]+。
tert−ブチル(2R)−2−(エチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(561mg、2.3mmol)にジオキサン中塩化水素(4Mの580μL、2.3mmol)を窒素の雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、(2R)−N−エチルピロリジン−2−カルボキサミド(225mg、54%)を得た。LC/MS m/z143.2[M+H]+。
(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボキサミド
工程1:(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル1H−イミダゾール−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(360mg、1.9mmol)のTHF(8mL)中溶液に、トリエチルアミン(253mg、349μL、2.5mmol)を添加し、続けてCDI(374mg、2.3mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を50℃に3時間加熱し、室温に冷却させ、EtOAcで希釈した。有機層を1M HCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中20〜100%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(345mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.14(s,1H),7.42(d,J=1.2Hz,1H),7.09(s,1H),4.46(s,1H),3.66(dd,J=33.8,10.7Hz,1H),3.56−3.29(m,2H),2.25(s,1H),2.04−1.87(m,2H),1.48(t,J=4.0Hz,9H).LC/MS m/z282.4[M+H]+。
[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]イミダゾール−1−カルボキシレート(173mg、0.61mmol)のTHF(2.5mL)中溶液に窒素の雰囲気下、室温で、エタナミン(369mg、2Mの461μL、0.9mmol)のTHF中溶液、続いてDIEA(119mg、161μL、0.9mmol)を添加した。反応混合物を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却させ、EtOAcで希釈した。有機層を5mLの1M HCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(3S)−3−(エチルカルバモイルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。LC/MS m/z259.2[M+H]+。
工程2由来の粗tert−ブチル(S)−3−(エチルカルバモイルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートをジオキサン中塩化水素(4Mの461μL、1.8mmol)で処理した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、(S)−ピロリジン−3−イル−エチルカルバメート(88mg、73%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.56−8.98(m,2H),4.38(s,1H),3.29−3.05(m,4H),3.03−2.94(m,2H),1.95−1.75(m,3H),1.29(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),1.01(t,J=7.2Hz,1H).LC/MS m/z159.4[M+H]+。
工程1:(3aS,6aR)−2−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4(5H)−オン
アルゴンでパージした丸底フラスコに、N−ベンジル−1−メトキシ−N−(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(31.2g、131.4mmol)およびシクロペンタ−2−エン−1−オン(9.0g、9.2mL、109.5mmol)を充填した。反応混合物を0℃に冷却させ、それにトリフルオロ酢酸(1.25g、847μL、11.0mmol)のDCM(11mL)中溶液を添加した。この反応混合物を0℃で4時間撹拌し、室温に加温させ、18時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチし、層を分離させた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中40〜80%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,6aS)−2−ベンジル−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−6−オン(19.8g、84%)を淡黄色の油として得た。LC/MS m/z216.5[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−ベンジル−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−6−オン(19.8g、92mmol)のジクロロメタン(770mL)中溶液をベンジルクロロホルメート(26.7g、22.3mL、156mmol)によって室温で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をヘキサン中40から99%EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、ベンジル(3aR,6aS)−6−オキソ−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−カルボキシレート(11.2g、43.19mmol、47%)を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.41−7.23(m,5H),5.11(d,J=4.2Hz,2H),3.82−3.52(m,3H),3.29−3.14(m,J=5.6Hz,1H),3.13−2.93(m,J=11.1,6.8Hz,1H),2.81−2.68(m,J=8.6,3.6Hz,1H),2.37(t,J=7.8Hz,2H),2.26−2.10(m,1H),1.86(s,1H).LC/MS m/z260.1[M+H]+。
ベンジル(3aR,6aS)−6−オキソ−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−カルボキシレート(850mg、3.3mmol)のTHF(10mL)中溶液を、水素化ホウ素リチウム(86mg、4mmol)のTHF(5mL)中懸濁液に−78℃で滴下した。反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却させ、H2O2(H2O中30%)でクエンチし、次いで、H2O上に注いだ。水層をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、ベンジル(3aR,6aS)−6−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボキシレート(850mg、99%)を無色の油として得た。LC/MS m/z262.1[M+H]+。
ベンジル(3aR,6aS)−6−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボキシレート(850mg、3.3mmol)およびPd/C(200mg)のTHF(5.000mL)中混合物をパーシェーカー(Parr shaker)中25〜30psiで水素化した。12時間後、反応混合物をMeOHで希釈し、セライトのプラグを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去して、定量的収率で(3aS,6aR)−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−オールを得た。LC/MS m/z128.1[M+H]+。
工程1:ベンジル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
6−ベンジル2−tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2,6−ジカルボキシレート(705mg、2.0mmol)のDCM(1mL)中溶液をジオキサン中塩化水素(4Mの5mL、20mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ベンジル2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−カルボキシレートを得た。LC/MS m/z247.3[M+H]+。
ベンジル2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−カルボキシレート(192mg、0.68mmol)のDCM(1mL)中溶液をトリエチルアミン(137mg、189μL、1.36mmol)および塩化イソプロピルスルホニル(107mg、84μL、0.75mmol)によって0℃で処理した。反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベンジル2−イソプロピルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(230mg、96%)を無色の油として得た。LC/MS m/z353.3[M+H]+。
ベンジル2−イソプロピルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(230mg、0.65mmol)のAcOH(2mL)中溶液をPd(7.0mg、0.06mmol)(活性炭上10%)で処理し、水素の雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ろ過し、1N HClおよびブライン
で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、定量的収率で2−イソプロピルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタンを得た。LC/MS
m/z219.3[M+H]+。
工程1:3−(9H−フルオレン−9−イル)メチル8−tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジカルボキシレート
tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(105mg、0.5mmol)のジクロロメタン(3mL)およびトリエチルアミン(100mg、138μL、1.0mmol)中溶液を、9H−フルオレン−9−イルメチルカルボノクロリダート(128.0mg、0.5mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を1N HCl、水、50%飽和炭酸水素塩およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して3−(9H−フルオレン−9−イル)メチル8−tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジカルボキシレートのDCM(2mL)中溶液を得て、これを次の工程で直接用いた。LC/MS m/z435.5[M+H]|。
工程1由来の3−(9H−フルオレン−9−イル)メチル8−tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジカルボキシレートのDCM(2mL)中溶液を、室温でTFA(2.2g、1.5mL、19.5mmol)によって一滴ずつ処理し、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を1N HCl(2mL)に溶解させ、エーテルで洗浄した。この溶液を飽和炭酸水素塩溶液で塩基性にし、水層をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、(9H−フルオレン−9−イル)メチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレートのDCM(2mL)中溶液を得て、これを次の工程に直接用いた。LC/MS m/z335.5[M+H]+。
工程2由来の(9H−フルオレン−9−イル)メチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレートのDCM(2ml)中溶液に、トリエチルアミン(100mg、138μL、1.0mmol)およびエタンスルホニルクロリド(190mg、140μL、1.4mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を50%飽和炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、(9H−フルオレン−9−イル)メチル8−(エチルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレートを得て、これを次の工程に直接用いた。LC/MS m/z427.5[M+H]+。
工程3から得られた粗9H−フルオレン−9−イルメチル8−エチルスルホニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレートをDMF(500μL)に溶解させ、ピペリジン(4mg、5μL、0.05mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール/DCMで希釈し、カーボネート樹脂で処理した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、8−(エチルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンを得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。LC/MS m/z205.3[M+H]+。
(実施例32)
5−(1−(2−(アミノエチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−313)。
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(73mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(51mg、70μL、0.50mmol)のDMSO(1mL)中溶液に0℃で、2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エタンスルホニルクロリド(68mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温させ、3時間撹拌し、次いで、EtOAcおよび水間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗物質をDMSOに溶解させ、prepHPLCで精製して、2−(2−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルスルホニル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(23mg、17%)を得た。LC/MS m/z530.0[M+H]+。
2−(2−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルスルホニル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(24mg、0.045mmol)のエタノール(240μL)中懸濁液に、ヒドラジン(1.5mg、1.4μL、0.045mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、0.5mlのDMSOに溶解させ、H2O中1から99%MeOH(調節剤として0.05%HCl)を用いる逆相HPLCにより精製して、5−(1−(2−アミノエチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(4mg、18%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.59(s,1H),8.12−8.03(m,2H),7.78(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.16(s,1H),4.43(d,J=2.1Hz,2H),3.95(t,J=5.6Hz,2H),3.81−3.67(m,4H),3.12(s,2H).LC/MS m/z400.0[M+H]+。
(実施例33)
4−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−4−オキソブタン酸(化合物I−324)
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.12mmol)のDCM(2mL)中溶液に0℃で、メチル4−クロロ−4−オキソ−ブタノエート(19mg、15μL、0.12mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(50mg、69μL、0.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、EtOAcおよび水間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗物質をDMSOに溶解させ、H2O中1〜99%MeOHを用いる逆相HPLCにより精製して、メチル4−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−4−オキソブタノエートを得て、これをTHF(1.0mL)に再溶解させ、NaOH(2.5Mの996μL、2.5mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃HClでpH7まで酸性にし、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗物質をH2O中1〜99%MeOH(調節剤として0.05%HCl)を用いる逆相HPLCにより精製して、4−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−4−オキソブタン酸(5mg、11%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.24(s,1H),7.66(d,J=4.1Hz,2H),7.27(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),4.34(s,1H),4.27(s,1H),3.84(t,J=5.6Hz,2H),2.85(s,1H),2.80−2.65(m,3H),2.56−2.47(m,2H).LC/MS m/z393.0[M+H]+。
(実施例34)
1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オン(化合物I−346)
3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸(14mg、0.07mmol)のDMSO(445μL)中溶液に、室温でHATU(26mg、0.07mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(28mg、38μL、0.27mmol)および3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(20mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、EtOAcおよび水間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗物質に1:1DCM:TFA(3ml)を添加し、それを1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をDMSOに溶解させ、H2O中1〜99%MeOH(0.05%HCl調節剤)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、1−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オン(2mg、7%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.31(d,J=15.9Hz,1H),7.81(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),7.52(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),6.88(d,J=20.4Hz,1H),4.33(dd,J=13.5,2.6Hz,2H),3.85(dt,J=39.3,5.6Hz,2H),2.95(dt,J=24.1,6.0Hz,2H),2.82(s,1H),2.75(s,4H).LC/MS m/z378.0[M+H]+。
(実施例35)
5−(4−(エチルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−314):
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(250mg、0.48mmol)、2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(128mg、0.48mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(3.5mg、0.005mmol)およびK2CO3(133mg、0.96mmol)のトルエン(2mL)および水(250.0μL)中溶液を80℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、DCM(30ml)および水(30ml)で希釈した。層を分離させ、有機層を1M NaOH溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗物質を0〜30%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]カルバメート(180mg、65%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z478.26[M+H−Boc]+。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]カルバメート(40mg、0.069mmol)のAcOH(832mg、788μL、13.85mmol)およびH2O(50mg、50μL、2.8mmol)中溶液を80℃で2時間加熱した。反応混合物を10mlのEtOAcで希釈し、pHを1N NaOHで8に調整した。反応混合物を20mlのNaHCO3で洗浄した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−オン(19mg、82%)を得て、これを次の工程で未精製のまま用いた。LC/MS m/z334.0[M+H]+。
4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−オン(15mg、0.045mmol)のDCE(500μL)中溶液に、エタナミン(2Mの34μL、0.07mmol)のTHF中溶液を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。その後、Na(OAc)3BH(15mg、0.07mmol)を添加し、続いてAcOH(3mg、3μL、0.05mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗物質をDMSOに溶解させ、1−99MeOH/H2O(0.05%HCl調節剤)を用いる逆粗HPLCにより精製して、5−[4−(エチルアミノ)シクロヘキセン−1−イル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(2mg、9%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J=7.9Hz,2H),7.68(d,J=7.0Hz,3H),7.60(s,1H),6.58(s,1H),3.05(dd,J=13.2,6.6Hz,2H),2.76(m,3H),2.38(m,1H),2.27(d,J=10.9Hz,1H),1.78(m,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).LC/MS m/z363.05[M+H]+。(実施例36)
エチル2−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)シクロプロパンカルボキシレート(化合物I−337)
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(500mg、0.96mmol)のトルエン(2mL)およびエタノール(2mL)中溶液に、ピリジン;2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(290mg、1.2mmol)、K2CO3(533mg、4mmol)およびPd(PPh3)4(112mg、0.1mmol)を添加した。反応混合物を窒素の雰囲気下、60℃で1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮し、得られた粗物質をEtOAc/ヘキサの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ビニル−ピラジン−2−イル]カルバメート(449mg、100%)を得た。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ビニル−ピラジン−2−イル]カルバメート(138mg、0.3mmol)のDCM(0.7mL)中溶液にN2の雰囲気下、室温で、TFA(338mg、228μL、3mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3でゆっくりクエンチした。層を分離させ、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ビニル−ピラジン−2−アミン(67mg、85%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z266.4[M+H]+。
3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−ビニル−ピラジン−2−アミン(26mg、0.01mmol)を充填したバイアルに窒素の雰囲気下、室温で、エチル2−ジアゾアセテート(34mg、31μL、0.1mmol)のトルエン(350μL)中溶液を10分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を110℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をDMSO(1mL)に溶解させ、ろ過し、10から99%MeOH−H2O(TFA調節剤)を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]シクロプロパンカルボキシレートを得た。1H NMR(400.0MHz,CDCl 3 ) δ 8.23−8.15(m,3H),7.59−7.50(m,3H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),2.64(dd,J=6.2,12.7Hz,1H),2.25(dd,J=5.5,12.4Hz,1H),1.66−1.61(m,2H)および1.39−1.24(m,3H) ppm;LC/MS m/z352.2[M+H]+。
(実施例37)
3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−340)
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(70mg、0.14mmol)、tert−ブチル3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−カルボキシレート(31mg、0.14mmol)およびDIEA(35mg、47μL、0.27mmol)のDMF(1mL)中混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、EtOAcで希釈した。有機層をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサン中0〜35%EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル7−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−カルボキシレート(56mg、62%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.15−8.04(m,3H),7.71−7.60(m,J=7.5Hz,3H),3.74−3.62(m,2H),3.59−3.53(m,2H),3.39(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.10−1.99(m,2H),1.98−1.84(m,2H),1.41(d,J=7.3Hz,9H),1.29(s,18H).LC/MS m/z664.7[M+H]+。
tert−ブチル7−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−カルボキシレート(50.9mg、0.07668mmol)を、塩化水素(4Mの192μL、0.77mmol)のジオキサン中溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMFに溶解させ、(1〜99%ACN/H2O(5mM HCl))を用いる逆相HPLCにより精製して、3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)ピラジン−2−アミンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.34(s,2H),8.25−7.99(m,2H),7.89(s,1H),7.66(d,J=6.6Hz,3H),3.60−3.47(m,4H),3.36−3.25(m,2H),3.18(tt,J=12.1,6.0Hz,2H),2.19−1.83(m,J=17.8,12.7,5.9Hz,4H);LC/MS m/z364.1[M+H]+。
(実施例38)
(3aS,6aR)−2−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4(5H)−オン(化合物I−319)
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(115mg、0.22mmol)、(3aS,6aR)−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−オール(73mg、0.57mmol)およびトリエチルアミン(34mg、46μL、0.33mmol)のDMF中溶液を90℃に90分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をDCM中5〜60%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[5−[(3aR,6aS)−6−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(104mg、83%)を得た。LC/MS m/z465.5[M+H−Boc]+。
tert−ブチルN−[5−[(3aR,6aS)−6−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(104mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液を0℃で、DCM中Dess−Martinペルヨージナンの溶液(921μL0.3M、0.28mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をDCM中5〜60%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[5−[(3aR,6aS)−6−オキソ−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(57mg、55%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z463.5[M+H−Boc]+。
tert−ブチルN−[5−[(3aR,6aS)−6−オキソ−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(57mg、0.10mmol)のDCM(1mL)中溶液をTFA(1.5g、1mL、13mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMFに溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,6aS)−2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,3a,4,5,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−6−オンを得た。LC/MS m/z363.1[M+H]+。
(実施例39)
1−(7−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン(化合物I−342)
5−ブロモ−3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(2g、4.9mmol)およびNa2CO3(1.55g、14.64mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中懸濁液をTHF中メタンアミン(2Mの3.6mL、7.3mmol)で処理した。反応混合物を60℃で1時間加熱した。この反応物を冷却させ、水で希釈し、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、5−ブロモ−3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(1.7g、97%)を黄色の固体として得、これを次の工程で精製することなく用いた。LC/MS m/z363.5[M+H]+。
5−ブロモ−3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(2.1g、5.8mmol)およびDMAP(71mg、0.58mmol)のテトラヒドロフラン(62mL)中溶液に、tert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカーボネート(6.3g、6.7mL、29mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)中溶液を添加した。反応混合物を45℃で16時間加熱し、室温に冷却させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(2.6g、67%収率)を白色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.15(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),4.50(s,2H),2.84(s,3H),1.28(s,27H).LC/MS m/z663.5[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(153mg、0.23mmol)および1−(3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−イル]プロパン−1−オン(101mg、0.46mmol)のDMF(2mL)中溶液に、Et3N(70mg、97μL、0.70mmol)を添加した。反応容器を密閉し、90℃で40分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、EtOAcで希釈し、ブライン(2×)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM中0〜60%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(3−プロパノイル−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメートを得た(133mg、75%)。LC/MS m/z763.9[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(3−プロパノイル−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(129mg、0.17mmol)のジオキサン(0.3mL)中溶液を、塩化水素(4Mの423μL、1.7mmol)のジオキサン中溶液で処理し、反応混合物を40分間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMF(1mL)に溶解させ、(10〜99%ACN/H2O(5mM HCl調節剤))を用いる逆相HPLCにより精製して、1−(7−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.44(s,2H),8.13(dd,J=8.3,2.4Hz,2H),7.91(t,J=4.5Hz,1H),7.81(d,J=7.5Hz,2H),4.26−4.20(m,2H),3.58(dt,J=13.6,6.8Hz,3H),3.51−3.29(m,5H),2.57(t,J=5.3Hz,3H),2.24(dt,J=15.1,7.5Hz,2H),1.94(ddt,J=32.7,13.2,6.6Hz,4H),0.99(dd,J=16.5,7.5Hz,3H).LC/MS m/z463.5[M+H]+。
化合物I−332:5−(2−エチルスルホニル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.57(d,J=4.9Hz,2H),8.13(d,J=8.2Hz,2H),7.95(s,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),4.23(t,J=5.8Hz,2H),3.65(dd,J=10.2,6.9Hz,2H),3.58(dd,J=9.8,7.2Hz,2H),3.43(dd,J=10.5,3.0Hz,2H),3.21(dd,J=10.0,3.7Hz,2H),3.13(dt,J=11.0,5.5Hz,4H),2.57(t,J=5.3Hz,3H),1.22(t,J=7.4Hz,3H). LC/MS
m/z 485.5[M+H]+.
化合物I−330:5−(3−エチルスルホニル−3,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.45(s,2H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.91(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),4.26−4.21(m,2H),3.58(t,J=6.9Hz,2H),3.54−3.46(m,2H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),3.30(q,J=9.6Hz,2H),3.16(q,J=7.3Hz,2H),2.57(t,J=5.2Hz,3H),2.09−1.90(m,4H),1.23(dd,J=13.1,5.7Hz,3H). LC/MS m/z 499.2[M+H]+.
化合物I−329:1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.34(s,2H),8.14(d,J=7.8Hz,3H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),4.24(t,J=5.8Hz,2H),3.81−3.76(m,2H),3.71(s,2H),3.62(t,J=5.3Hz,2H),2.58(t,J=5.3Hz,3H),2.34(q,J=7.4Hz,2H),1.43(s,6H),0.98(t,J=7.3Hz,3H). LC/MS
m/z 451.5[M+H]+.
化合物I−328:5−(4−エチルスルホニル−3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.15(s,2H),8.27(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),3.60−3.54(m,4H,H2Oピークで一部不明確),3.44(s,2H,H2Oピークで一部不明確),3.14(q,J=7.3Hz,2H),2.60(t,J=5.2Hz,3H),1.48(s,6H),1.24(t,J=7.3Hz,3H). LC/MS m/z 487.3[M+H]+
化合物I−344:8−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.29(s,2H),8.28(s,1H),8.14(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),4.24(s,2H),4.10(d,J=12.8Hz,2H),3.32(t,J=6.8Hz,2H),3.00(t,J=12.4Hz,2H),2.75(s,3H),2.58(t,J=4.8Hz,3H),2.00(t,J=6.8Hz,2H),1.77(t,J=11.5Hz,2H),1.47(d,J=13.2Hz,2H). LC/MS m/z 449.5[M+H]+.
化合物I−341:5−(8−エチルスルホニル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.25(s,2H),8.16(d,J=8.3Hz,3H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),4.32(s,2H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),3.99(d,J=10.5Hz,2H),3.19(q,J=7.1Hz,2H),3.02(d,J=11.3Hz,2H),2.59(t,J=5.2Hz,3H),1.98−1.87(m,2H),1.87−1.78(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H). LC/MS m/z 485.5[M+H]+.
化合物I−334:1−[(1S,4R)−2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.27(d,J=8.1Hz,2H),7.86(s,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),5.09−4.94(m,2H),4.33(s,2H),3.82−3.64(m,2H),3.63−3.44(m,2H),2.79(s,3H),2.49(ddd,J=45.5,15.6,7.7Hz,1H),2.32−1.96(m,3H),1.10(dt,J=36.9,7.5Hz,3H). LC/MS m/z 435.54[M+H]+.化合物I−315:1−[(2R)−4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.28(d,J=8.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),4.53−4.36(m,1H),4.33(s,2H),4.27−4.04(m,2H),3.99−3.89(m,1H),3.69−3.55(m,1H),3.19(d,J=11.7Hz,1H),3.12−2.86(m,1H),2.79(s,3H),2.59−2.39(m,2H),1.34(d,J=41.1Hz,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H). LC/MS m/z 435.54[M+H]+.
化合物I−321:5−イソインドリン−2−イル−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.44(s,2H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),8.05(s,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.45(dd,J=5.3,3.2Hz,2H),7.33(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),4.84(s,4H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),2.59(t,J=5.2Hz,3H). LC/MS m/z 400.5[M+H]+.
化合物I−345:5−[(3S)−4−エチルスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.25(d,J=5.0Hz,2H),8.28(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),4.17(d,J=12.1Hz,1H),4.09(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),4.01(d,J=12.6Hz,1H),3.40−3.30(m,2H),3.21−3.09(m,2H),3.09−3.00(m,1H),2.86(td,J=12.0,3.2Hz,1H),2.59(t,J=5.3Hz,3H),1.31(d,J=6.7Hz,3H),1.23(t,J=7.3Hz,3H). LC/MS m/z 473.3[M+H]+.
化合物I−347:1−[(2R)−4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.32(d,J=4.2Hz,2H),8.28(s,1H),8.16(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),4.44−4.29(m,1H),4.25(t,J=5.8Hz,2H),4.21−4.11(m,1H),4.02(d,J=11.4Hz,1H),3.90−3.76(m,2H),2.99(s,2H),2.90−2.64(m,1H),2.59(t,J=5.3Hz,3H),2.43−2.22(m,2H),1.27(s,1H),1.22−1.09(m,1H),1.02(t,J=7.2Hz,3H). LC/MS m/z 438.34[M+H]+.
化合物I−323:N−[[(3S)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]メチル]アセトアミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.17(s,2H),8.15(d,J=8.0Hz,2H),8.04(t,J=5.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),4.25(t,J=5.9Hz,2H),3.59(dd,J=20.4,10.2Hz,2H),3.44(dd,J=17.2,7.3Hz,1H),3.22−3.01(m,3H),2.63−2.53(m,3H),2.46−2.39(m,1H),2.06(dd,J=12.3,5.4Hz,1H),1.88(d,J=26.8Hz,3H),1.73(dd,J=12.6,7.1Hz,1H). LC/MS m/z 423.5[M+H]+.
化合物I−317:N−[[(3R)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]メチル]アセトアミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.06(s,2H),8.15(d,J=8.2Hz,2H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),4.25(s,2H),3.58(dd,J=20.3,10.4Hz,2H),3.44(dd,J=17.0,6.9Hz,1H),3.14(s,3H),2.60(d,J=5.3Hz,3H),2.33(s,1H),2.06(d,J=6.8Hz,1H),1.84(s,3H),1.73(dd,J=11.9,7.3Hz,1H). LC/MS m/z 423.5[M+H]+.
化合物I−316:3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(3−フェニルピロリジン−1−イル)ピラジン−2−アミン。LC/MS m/z 428.2[M+H]+.
化合物I−322:5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.78(s,1H),9.38(s,2H),8.34(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),4.37−4.15(m,3H),3.59(d,J=12.5Hz,3H),3.36−3.24(m,3H),3.20−3.04(m,3H),2.58(t,J=5.3Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H). LC/MS m/z 395.0[M+H]+.
化合物I−327:1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.33(s,2H),8.27(s,1H),8.16(d,J=8.1Hz,2H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),4.24(t,J=5.4Hz,2H),3.62(s,4H),3.46(d,J=21.5Hz,4H),2.58(t,J=5.3Hz,3H),2.39(q,J=7.3Hz,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H). LC/MS m/z 423.5[M+H]+.
化合物I−325:5−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.24(s,2H),8.28(s,1H),8.17(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),4.25(t,J=5.8Hz,2H),3.59−3.51(m,4H),3.42−3.30(m,4H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),2.59(t,J=5.2Hz,3H),1.24(t,J=7.3Hz,3H). LC/MS m/z 459.5[M+H]+.
化合物I−333:1−[(2R)−4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2−イソプロピル−ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.30(s,2H),8.25(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),4.50−4.38(m,2H),4.31−4.21(m,3H),4.12(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),3.85(d,J=13.4Hz,0.6H),3.65(d,J=10.9Hz,0.4H),3.26(t,J=11.4Hz,0.6H),2.87(ddd,J=15.2,9.2,5.6Hz,1H),2.81−2.65(m,1.5H),2.58(t,J=5.2Hz,3H),2.48−2.26(m,3H),2.25−2.00(m,1H),1.14−0.99(m,6H),0.80(d,J=6.6Hz,1.2H),0.74(d,J=6.7Hz,1.8H). LC/MS m/z 465.7[M+H]+.
化合物I−326:1−[(2S)−4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2−イソプロピル−ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.30(s,2H),8.25(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),4.50−4.38(m,2H),4.31−4.21(m,3H),4.12(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),3.85(d,J=13.4Hz,0.6H),3.65(d,J=10.9Hz,0.4H),3.26(t,J=11.4Hz,0.6H),2.87(ddd,J=15.2,9.2,5.6Hz,1H),2.81−2.65(m,1.5H),2.58(t,J=5.2Hz,3H),2.48−2.26(m,3H),2.25−2.00(m,1H),1.14−0.99(m,6H),0.80(d,J=6.6Hz,1.2H),0.74(d,J=6.7Hz,1.8H). LC/MS m/z 465.5[M+H]+.
化合物I−343: 3−[5−[4−(アエチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.00(s,2H),8.15(d,J=8.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),4.26(s,2H),3.47(t,J=6.3Hz,4H),2.63(s,3H),1.97(t,J=6.4Hz,4H). LC/MS m/z 428.2[M+H]+.
化合物I−348:(2S)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N−エチル−ピロリジン−2−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.85(s,2H),8.19(d,J=8.1Hz,2H),8.00(t,J=5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),4.36−4.22(m,3H),3.52−3.39(m,2H),3.05(dtd,J=19.9,13.4,6.3Hz,2H),2.64(dd,J=13.5,8.3Hz,3H),2.25−2.14(m,1H),2.04−1.92(m,3H),0.91(t,J=7.1Hz,3H).
化合物I−352:[(2S)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ
8.87(s,2H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),7.99(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),6.69(s,2H),4.26(t,J=5.7Hz,2H),4.05−3.99(m,1H),3.64−3.55(m,3H),3.44−3.32(m,2H),2.62(t,J=5.1Hz,3H),1.98−1.92(m,3H);LC/MS m/z 382.4[M+H]+.
化合物I−356:[(2R)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ
9.34(s,2H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.98(t,J=5.8Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),4.26−4.17(m,3H),4.09−3.97(m,1H),3.66−3.49(m,2H),3.45−3.32(m,1H),3.31−3.22(m,1H),2.57(dd,J=11.3,5.6Hz,3H),1.99−1.90(m,3H);LC/MS m/z 382.2[M+H]+.
化合物I−357:(2R)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N−エチル−ピロリジン−2−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.03(s,2H),8.18(d,J=8.1Hz,2H),8.02(t,J=4.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),4.37−4.21(m,3H),3.13−2.95(m,2H),2.61(t,J=5.3Hz,3H),2.27−2.12(m,2H),2.07−1.90(m,4H),0.91(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS m/z 423.2[M+H]+.
化合物I−361:3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.85(s,2H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),7.92(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),4.26(s,2H),4.14(s,1H),2.67(s,1H),2.62(t,J=5.3Hz,3H),2.45(s,1H),2.33(s,1H),2.06(s,3H),1.70(s,1H),1.24(d,J=6.1Hz,3H). LC/MS m/z 366.4[M+H]+.
化合物I−362:3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピラジン−2−アミン。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.85(s,2H),8.14(d,J=8.2Hz,2H),7.92(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),4.26(s,2H),4.15(s,1H),2.67(s,1H),2.62(t,J=5.3Hz,3H),2.33(s,1H),2.06(s,3H),1.70(s,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H). LC/MS m/z 366.2[M+H]+.
化合物I−359:(R)−1−(4−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル) プロパン−1−オン。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.27(d,J=8.3Hz,2H),8.15(d,J=3.7Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),4.63−4.39(m,1H),4.33(s,2H),4.07(m,2H),3.82(dd,J=42.9,13.5Hz,1H),3.71−3.36(m,3H),3.09(m,1H),2.79(s,3H),2.57−2.44(m,2H),1.36−1.07(m,8H). LC/MS m/z 437.5[M+H]+.
化合物I−360:8−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.40(d,J=4.5Hz,2H),8.28(s,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.63(s,1H),4.23(t,J=5.8Hz,2H),4.10(d,J=13.1Hz,2H),3.21(t,J=6.7Hz,2H),3.00(t,J=11.5Hz,2H),2.57(t,J=5.3Hz,3H),2.04(t,J=6.7Hz,2H),1.76(td,J=12.8,4.1Hz,2H),1.48(d,J=13.2Hz,2H);LC/MS m/z 435.5[M+H]+.
化合物I−363:1−(7−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イル)プロパン−1−オン;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.39(s,2H),8.20(s,1H),8.16(d,J=8.1Hz,2H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),4.29−4.17(m,J=5.8Hz,4H),3.82−3.45(m,4H),3.34(s,3H),2.58(t,J=5.3Hz,3H),1.23(s,1H),1.11−0.97(m,7H). LC/MS m/z 449.3[M+H]+.
化合物I−364:1−(1−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.40(d,J=4.6Hz,2H),8.28(s,;1H),8.15(d,J=8.2Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),4.30(d,J=12.9Hz,2H),4.24(t,J=5.8Hz,2H),4.04−3.92(m,1H),3.31(t,J=6.9Hz,2H),2.88(t,J=11.5Hz,2H),2.57(t,J=5.3Hz,3H),2.24(t,J=8.0Hz,2H),1.96−1.84(m,2H),1.77−1.65(m,4H);LC/MS m/z 449.3[M+H]+.
化合物I−365:N−(1−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルプロピオンアミド;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.41(s,2H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,2H),7.80(d,J=7.7Hz,2H),4.31(d,J=12.6Hz,3H),4.24(t,J=5.7Hz,2H),2.88(dd,J=24.8,12.7Hz,2H),2.80(s,2H),2.69(s,1H),2.57(t,J=5.3Hz,3H),2.44−2.38(m,J=7.4Hz,1H),2.31(dd,J=14.6,7.2Hz,1H),1.89−1.67(m,J=14.0,10.5Hz,3H),1.57(d,J=10.5Hz,1H),1.04−0.95(m,J=11.4,7.4Hz,3H). LC/MS m/z 451.3[M+H]+.
化合物I−366:N−(1−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピオンアミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
d 8.24(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,2H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),6.85(s,2H),4.10(d,J=13.0Hz,2H),3.87−3.65(m,3H),2.95(t,J=11.1Hz,2H),2.29(s,3H),2.10−2.02(m,2H),1.84(d,J=10.2Hz,2H),1.46(dd,J=20.2,10.9Hz,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).LC/MS m/z 437.5 [M+H]+.
化合物I−368:5−(2−(イソプロピルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400MHz,DMSO) δ 9.14(s,2H),8.16(d,J=8.1Hz,2H),7.93(s,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),4.25(t,J=5.8Hz,2H),3.94(d,J=7.8Hz,2H),3.86(d,J=7.8Hz,2H),3.68(s,2H),3.52(t,J=6.8Hz,2H),3.31−3.20(m,1H),2.60(t,J=5.2Hz,3H),2.22(t,J=6.8Hz,2H),1.25(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS m/z 499.1[M+H]+.
化合物I−358:N−[(1S,5R)−3−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]プロパンアミド;1H
NMR(400MHz,DMSO) d 9.11(s,2H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=3.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),4.25(t,J=5.8Hz,3H),3.83(d,J=10.0Hz,2H),3.41(d,J=9.1Hz,2H),2.60(t,J=5.2Hz,3H),2.05(d,J=7.6Hz,2H),1.79(s,2H),0.99(t,J=7.5Hz,3H);LC/MS m/z 435.5[M+H]+.
化合物I−369:N−[(1S,5R)−3−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]エタンスルホンアミド;1H NMR(400MHz,DMSO) d 9.03(s,2H),8.17(d,J=8.3Hz,2H),7.91(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.56(s,1H),6.76(s,2H),4.24−4.22(m,2H),3.82(d,J=10.0Hz,2H),3.43(s,2H),3.11(t,J=7.3Hz,2H),2.61(t,J=5.1Hz,3H),2.33(s,1H),1.96(s,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H);LC/MS m/z
471.3[M+H]+.
化合物I−370:N−[(1S,5R)−3−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]プロパン−2−スルホンアミド;1H NMR(400MHz,DMSO) d 9.05(s,2H),8.16(d,J=9.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.55(s,1H),4.25(t,J=5.8Hz,2H),3.81(d,J=10.2Hz,2H),3.42(d,J=9.8Hz,2H),3.38−3.31(m,1H),2.61(t,J=5.3Hz,3H),2.33(s,1H),1.96(s,2H),1.24(d,J=5.2Hz,6H);LC/MS m/z 485.5[M+H]+.
化合物I−371:(3S)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−オール;LC/MS m/z 368.1[M+H]+.
化合物I−372:[(3S)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]N−エチルカルバメート;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 8.21(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.92(d,J=15.9Hz,1H),7.62(t,J=7.1Hz,2H),7.19(t,J=5.5Hz,0.5H),6.72(s,1.5H),5.27(s,1H),3.82(s,2H),3.75−3.46(m,3H),3.00(dt,J=13.3,6.8Hz,2H),2.34(s,3H),2.28−2.17(m,1.5H),2.16−2.04(m,1.5H),1.13(t,J=7.0Hz,0.5 H),0.99(t,J=7.2Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,0.5 H). LC/MS m/z 439.14[M+H]+.
化合物I−373:[(3S)−1−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル] N−(2−メトキシエチル)カルバメート。LC/MS m/z
469.2[M+H]+.
(実施例40)
[(3aR,6aS)−2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−6−イル]メタンスルホナート(化合物I−320)
tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(70mg、0.10mmol)およびDMAP(1.2mg、0.01mmol)のDCM中溶液に0℃で、トリエチルアミン(11mg、15μL、0.11mmol)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(12mg、8μL、0.10mmol)を添加した。反応混合物を室温に1.5時間かけて加温し、次の工程で直接用いた。
工程1由来の粗反応混合物に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗物質をDMSOに再溶解させ、逆相HPLCにより精製して、[(3aR,6aS)−2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−6−イル]メタンスルホネート(8mg、23%)を得た。LC/MS m/z486.2[M+H]+。
(実施例41)
N−((3aS,6aR)−2−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−イル)エタンスルホンアミド(化合物I−354)。
[(3aR,6aS)−2−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−6−イル]メタンスルホネート(460mg、0.58mmol)およびアジ化ナトリウム(190mg、573μL、2.9mmol)のDMF(4mL)中溶液を、70℃で48時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解させた。有機層をH2Oで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−アジド−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(401mg、93%)を得た。LC/MS m/z733.7[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−アジド−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(400mg、0.55mmol)およびPd/C(108mg、1.0mmol)を充填したフラスコをN2でフラッシュし、続いて真空下で排気した。EtOH(3mL)を不活性雰囲気下で添加し、続いて真空下で排気した。反応混合物をH2の雰囲気下で4.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−アミノ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(300mg、78%)を得た。LC/MS m/z707.5[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−アミノ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(150mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(24mg、33μL、0.23mmol)のDCM(1mL)中溶液に0℃で、エタンスルホニルクロリド(29mg、21μL、0.22mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をDCM中10から70%EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−(エチルスルホニルアミノ)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(110mg、650%)を得た。LC/MS m/z799.5[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[6−[(3aR,6aS)−6−(エチルスルホニルアミノ)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(110mg、0.14mmol)のDCM(1mL)中溶液をTFA(1.0g、676μL、8.8mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中10から99%ACN(5mM HCl調節剤)を用いる逆相HPLCにより精製して、N−[(3aR,6aS)−2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−6−イル]エタンスルホンアミドを得た。LC/MS m/z499.2[M+H]+。
(実施例42)
1−(7−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン(化合物I−349)
エチル(1R,5S)−3−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(270mg、0.37mmol)の2:1THF:MeOH(1mL)中溶液に、NaOH(1Mの550μL、0.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、(1R,5S)−3−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
(1R,5S)−3−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(30mg、0.04mmol)のDCM(0.3mL)中溶液に、TFA(500μL、6.50mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶解させ、ろ過し、10から99%MeOH−H2O(TFA調節剤)の勾配を用いる逆相HPLCにより精製して、(1R,5S)−3−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を得た。LC/MS m/z408.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 12.23(s,1H),8.85(s,2H),8.17(d,J=8.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),6.77(s,2H),4.26(t,J=5.7Hz,2H),3.87(d,J=10.4Hz,2H),3.47−3.46(m,2H),2.63(t,J=5.2Hz,3H),2.19(s,2H),1.49(t,J=2.9Hz,1H).
(実施例43)
1−(7−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン(化合物I−351)
(1R,5S)−3−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(127mg、0.18mmol)およびHATU(68mg、0.18mmol)のDMF(720μL)中溶液に室温で、DIEA(49mg、66μL、0.38mmol)を添加し、続いてN−メチルメタンアミン(253mg、2Mの270μL、0.54mmol)のTHF中溶液を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機物を分離させ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM中2〜15%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[(1R,5S)−6−(ジメチルカルバモイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(81mg、61%)を得た。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[(1R,5S)−6−(ジメチルカルバモイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(75mg、0.1mmol)の0.8mLの50%TFA−DCM混合物中溶液を、窒素の雰囲気下、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を水中10から99%メタノール(TFA調節剤)を用いる逆相HPLCにより精製して、(1R,5S)−3−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミドを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.87(s,2H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),6.76(s,2H),4.26(t,J=5.7Hz,2H),3.86(d,J=10.2Hz,2H),3.49−3.46(m,2H),3.10(s,3H),2.84(s,3H),2.63(t,J=5.2Hz,3H),2.09(s,2H),1.90(t,J=3.1Hz,1H).LC/MS m/z435.2[M+H]+。
NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.86(s,2H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),8.00(t,J=5.4Hz,1H),7.95−7.88(m,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),6.77(s,2H),4.26(t,J=5.6Hz,2H),3.85(t,J=11.5Hz,2H),3.09(dt,J=14.0,7.0Hz,2H),2.64(dd,J=14.4,9.4Hz,4H),2.33(s,1H),2.19(s,1H),1.52(dd,J=9.1,6.2Hz,1H),1.01(t,J=7.2Hz,2H).LC/MS m/z435.4[M+H]+。
(実施例44)
1−(7−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン(化合物I−335)
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(500mg、0.82mmol)のトルエン(4.4mL)/水(484μL)中溶液に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(304mg、1.0mmol)を添加し、続いて4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(58mg、0.082mmol)およびK2CO3(226mg、1.6mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液間に分配し、層を分離させ、水層をDCMで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、茶色の油に濃縮した。粗物質をヘキサン中0〜20%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(350mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.74(s,1H),8.22(d,J=33.8Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz,2H),6.92(s,1H),4.54(s,2H),4.24(s,2H),3.73(t,J=5.5Hz,2H),2.79(d,J=0.8Hz,2H),1.37(s,18H),1.24(s,9H).
方法BV:工程2:3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン
tert−ブチル4−「5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(54mg、0.07mmol)を、4M塩化水素(4Mの376μL、1.5mmol)のジオキサン中溶液で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミンをオフホワイトの白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/z415.5[M+H]+。
氷水浴中で冷却した、3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン(34mg、0.07mmol)の無水DCM(500μL)中溶液に窒素の雰囲気下、DIEA(49mg、66μL、0.38mmol)を添加し、続いて塩化プロパノイル(8mg、7μL、0.08mmol)のDCM(0.2mL)中溶液を滴下した。反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1MのHCl水溶液で3回、飽和NaHCO3水溶液で2回、次いでブラインの溶液で2回洗浄した。層を分離させ、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させて、1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]プロパン−1−オン(20mg、57%)を得た。LC/MS m/z471.3[M+H]+。
1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]プロパン−1−オン(20mg、0.04mmol)およびメタンアミン(2Mの107μL、0.21mmol)のTHF中溶液を65℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をDMF(1mL)に溶解させ、ろ過し、質量分析計直結逆相LC/MS(1〜99%ACN/H2O(5mM HCl))により精製して、1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]プロパン−1−オン(9mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.28(s,2H),8.58(s,1H),8.18(d,J=7.7Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.63(s,2H),6.66(s,1H),4.30−4.13(m,4H),3.70(dt,J=16.2,5.4Hz,2H),2.71(s,1H),2.59(t,J=5.2Hz,4H),2.41(dt,J=21.8,7.3Hz,2H),1.03(q,J=7.0Hz,3H).LC/MS m/z420.5[M+H]+。
(実施例45)
3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−メチルシクロヘキサ−1−エニル)ピラジン−2−アミン。(化合物I−336)
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(70mg、0.11mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(0.75mg、0.01mmol)およびK2CO3(29mg、0.2mmol)のトルエン(630μL)および水(70μL)中懸濁液を80℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、DCM(30ml)および水(30ml)で希釈した。層を分離させ、有機層を1M NaOH溶液で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させた。得られた粗物質をDCMとTFAの1:1混合物(3mL)中で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗物質を水中1から99%MeOH(0.05%HCl)を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−メチルシクロヘキサ−1−エニル)ピラジン−2−アミンを得た。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.33−8.21(m,3H),7.79−7.68(m,2H),6.65(s,1H),4.32(d,J=5.3Hz,2H),3.78−3.61(m,2H),3.34(d,J=5.4Hz,1H),2.78(d,J=5.3Hz,3H),2.71(d,J=14.9Hz,1H),2.42(ddd,J=22.1,18.2,5.7Hz,2H),2.00−1.83(m,2H),1.82−1.69(m,1H),1.40(dt,J=16.6,4.6Hz,1H),1.05(t,J=5.9Hz,3H).LC/MS m/z377.0[M+H]+。
(実施例46)
N−(4−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エニル)プロピオンアミド(化合物I−367)
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(680mg、0.94mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に、1MのHCl水溶液(1Mの1.9mL、1.9mmol)を添加し、反応混合物を60℃で6時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、EtOAcで希釈し、層を分離させ、有機層をNaHCO3水溶液で1回、次いでブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させて、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−オキソシクロヘキセン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(487mg、76%)を得て、さらに精製することなく用いた。LC/MS m/z677.5[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−オキソシクロヘキセン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(431mg、0.64mmol)のMeOH(2mL)中溶液を氷水浴中で冷却させた。ナトリウムボラヌイド(27mg、0.70mmol)を添加し、反応混合物を0℃で40分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。室温で8時間撹拌後、反応混合物を水およびNaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離させ、水層をEtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をDCM中0〜40%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシシクロヘキセン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(126mg、41%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.04(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.01(s,1H),4.81(d,J=3.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.93−3.86(m,1H),2.83(s,5H),2.64−2.53(m,J=19.3Hz,2H),1.97−1.90(m,J=12.4Hz,1H),1.71(dd,J=14.0,8.7Hz,1H),1.45(s,3H),1.36(s,6H),1.26(s,18H);LC/MS m/z579.9[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシシクロヘキセン−1−イル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(124mg、0.18mmol)の無水DCM(2mL)中溶液に、DMAP(2mg、0.02mmol)を添加し、続いてEt3N(20mg、28μL、0.20mmol)を窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を氷水浴中で冷却させ、次いで、メタンスルホニルクロリド(22mg、15μL、0.19mmol)のDCM(0.1mL)中溶液で一滴ずつ処理した。この反応混合物を45分間撹拌し、次いで、DCM/1M HCl水溶液間に分配した。層を分離させ、有機層を1M HCl水溶液で2回、NaHCO3水溶液、次いでブライン溶液で1回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥させて、[4−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル]メタンスルホネート(138mg、100%)を得て、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/z757.5[M+H]+。
[4−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル]メタンスルホネート(138mg、0.18mmol)の無水DMF(1mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(59mg、0.91mmol)を添加し、反応混合物を窒素の雰囲気下70℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。飽和ブライン水溶液を添加し、層を分離させ、有機層を飽和ブライン水溶液でさらに2回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で茶色の油に濃縮して、tert−ブチルN−[[4−[5−[6−(4−アジドシクロヘキセン−1−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(103mg、94%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/z604.7[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[6−(4−アジドシクロヘキセン−1−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(103mg、0.17mmol)の無水THF(1.5mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(67mg、0.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後に水(61μL、3.41mmol)を添加し、この反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、EtOAc/ブライン水溶液間に分配した。層を分離させ、水層をEtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾燥させた。粗物質を、EtOAc中20%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[6−(4−アミノシクロヘキセン−1−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(21mg、21%)を得た。LC/MS m/z578.3[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[6−(4−アミノシクロヘキセン−1−イル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(20mg、0.03mmol)の無水DCM(200μL)中溶液にEt3N(5mg、7μL、0.05mmol)を添加し、反応混合物を氷水浴中で冷却させた。塩化プロパノイル(3.843mg、3.625μL、0.04154mmol)のDCM(0.1mL)中溶液を上記反応混合物に滴下した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4上で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAC中10%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−[4−(プロパノイルアミノ)シクロヘキセン−1−イル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(21mg、96%)を得た。LC/MS m/z634.3[M+H]+。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[4−(プロパノイルアミノ)シクロヘキセン−1−イル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(21mg、0.03mmol)のDCM(220μL)の溶液に、TFA(326mg、220μL、2.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDMF(1mL)に溶解させ、(5〜99%ACN/H2O(5mM HCl))を用いるギルソン逆相HPLCにより精製して、N−(4−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エニル)プロピオンアミドを得た。1H NMR(400MHz,MeOD) d 8.41(s,1H),8.31(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),6.64(s,1H),4.34(s,2H),4.11−3.98(m,1H),2.81(s,4H),2.63(d,J=17.8Hz,2H),2.26(q,J=7.7Hz,3H),2.15−2.04(m,1H),1.78(dd,J=11.3,5.0Hz,1H),1.18(t,J=7.6Hz,3H).LC/MS
m/z434.2[M+H]+。
(実施例42)
1−(4−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(化合物I−353)
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(3g、12.93mmol)およびDMAP(158.0mg、1.3mmol)をジクロロメタン(45mL)に懸濁させ、ジ−tert−ブチルジカーボネート(11.3g、11.9mL、51.72mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液で一滴ずつ処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、0.2N HCl、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を10〜30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(5.40g、97%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.11(s,1H),3.90(s,3H),1.35(s,18H).LC/MS m/z434.5[M+H]+。
窒素の雰囲気下、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(858mg、2.8mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリン;ジクロロパラジウム(164mg、0.23mmol)、メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシレート(1.0g、2.3mmol)、およびNa2CO3(490mg、4.6mmol)のトルエン(15mL)および水(2mL)中懸濁液を95℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を10〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキレート(1.2g、97%)を琥珀色の油として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.03(s,1H),6.97(s,1H),4.12(s,2H),3.89(s,3H),3.57(t,J=5.2Hz,2H),2.61(s,2H),1.43(s,9H),1.34(s,18H).LC/MS m/z535.5[M+H]+。
メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキレート(700mg、1.3mmol)のメタノール(28mL)中溶液を10%Pd/C(ウェット)(557mg、0.26mmol)と一緒に、水素の雰囲気下35℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、10〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)ピラジン−2−カルボキシレート(285mg)を薄オレンジ色の粘着性固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),4.28(bs,2H),3.97(s,3H),3.06(t,J=12.0Hz,1H),2.86(t,J=12.0Hz,2H),1.98(d,J=12.5Hz,2H),1.79(qd,J=12.6,3.9Hz,2H),1.48(s,9H),1.41(s,18H).LC/MS m/z537.7[M+H]+。
メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)ピラジン−2−カルボキシレート(285mg)のDCM(7mL)中溶液に、TFA(3mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、アセトニトリルで希釈し、真空中で濃縮した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)、水、およびブラインで洗浄した。生成物は、酢酸エチルで水層から抽出することができず、ショッテン−バウマン(Schottne−Baumen)条件を用いるその後のアシル化工程に直接進めた。LC/MS m/z 237.1[M+H]+
方法BY:工程5:メチル3−アミノ−6−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキシレート
メチル3−アミノ−6−(4−ピペリジル)ピラジン−2−カルボキシレート(135mg、0.57mmol)の50%飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタン(20mL)中の急速に撹拌する二相溶液に25℃で、塩化プロパノイル(79mg、75μL、0.86mmol)を滴下した。反応物を室温で30分間撹拌した。有機層を分離させ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、メチル3−アミノ−6−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキシレート(111mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.25(s,1H),7.19(s,2H),4.51(d,J=12.9Hz,1H),3.95(d,J=13.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.08(t,J=12.2Hz,1H),2.88(ddd,J=15.5,7.9,3.7Hz,1H),2.61(t,J=11.7Hz,1H),2.34(q,J=7.5Hz,2H),1.80(t,J=13.7Hz,2H),1.69−1.39(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H).LC/MS m/z293.5[M+H]+。
メチル3−アミノ−6−(1−プロパノイル−4−ピペリジル)ピラジン−2−カルボキシレート(110mg、0.38mmol)をEtOH(2mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(94mg、92μL、1.9mmol)を添加し、反応混合物を70℃で1.5時間加熱し、続いて35℃で16時間加熱し、濃い黄色の固体を形成させた。固体をろ過により単離し、水(20mL)およびエタノール(40mL)で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ、3−アミノ−6−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(105mg、95%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.70(s,1H),8.12(s,1H),7.27(bs,2H),4.57−4.43(m,3H),3.94(d,J=13.6Hz,1H),3.33(bs,2H),3.13−2.97(m,1H),2.90−2.76(m,1H),2.58(t,J=11.7Hz,1H),2.34(q,J=7.4Hz,2H),1.83−1.70(m,3H),1.69−1.55(m,1H),1.01(t,J=7.4Hz,3H).LC/MS m/z293.3[M+H]+。
ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(682mg、1.6mmol)を、3−アミノ−6−(1−プロパノイル−4−ピペリジル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(105mg、0.36mmol)および4−(ブロモメチル)安息香酸(77mg、0.36mmol)のMeCN(2mL)中懸濁液に室温で添加し、得られた溶液を窒素の雰囲気下で1時間撹拌した。DIPEA(278.5mg、375.3μL、2.155mmol)を滴下し、溶液を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)、水、およびブラインで洗浄した。この溶液を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC/MS m/z472.5[M+H]+。
1−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オンおよびNa2CO3(114mg、1.1mmol)のテトラヒドロフラン中溶液を、メチルアミン(2Mの1.3mL、2.5mmol)のTHF中溶液で処理し、65℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)、水、およびブラインで洗浄した。この溶液を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(1〜50%CH3CN/5mM HCl)により精製して、1−(4−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.16(s,2H),8.29(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),4.56(d,J=12.5Hz,1H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),4.00(d,J=13.3Hz,1H),3.14(t,J=12.5Hz,1H),2.98(t,J=11.9Hz,1H),2.67(t,J=11.9Hz,1H),2.60(t,J=5.2Hz,3H),2.37(q,J=7.5Hz,2H),1.91(t,J=12.1Hz,2H),1.64(ddd,J=33.0,20.8,11.9Hz,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H).LC/MS m/z422.5[M+H]+。
(実施例43)
(2−(5−アミノ−6−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)シクロプロピル)((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン(化合物I−374)
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ビニル−ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(850mg、1.4mmol)のトルエン(0.2mL)中溶液に110℃で、エチル2−ジアゾアセテート(637mg、587μL、5.6mol)のトルエン(0.7mL)中溶液を30分間かけてゆっくり添加した。室温で撹拌した場合、反応混合物は生成物への不完全な転換を示し、したがって別の4当量のエチル2−ジアゾアセテート(637mg、587μL、5.6mmol)を添加し、反応混合物を110℃で20分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をヘキサン中5から100%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル2−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロプロパンカルボキシレート(921mg、1.326mmol、94.96%)を得た。LC/MS m/z595.6[M+H−Boc]+。
エチル2−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロプロパンカルボキシレート(825mg、1.2mmol)のTHF:MeOH溶媒混合物(3.2mL:1.6mL)中溶液に室温で、NaOH水溶液(4Mの594μL、2.37mmol)を添加し、反応混合物を50℃で20分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、EtOAcで希釈し、1M HCl溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、2−[5−[ビス(tert−ブトキシカボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロプロパンカルボン酸を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ 10.19(s,1H),8.73(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,2H),7.47(t,J=6.7Hz,2H),4.49(s,2H),2.83(s,5H),1.91(s,2H),1.49−1.33(m,27H).LC/MS m/z567.6[M+H]+。(1未満Boc)
方法BZ:工程3:[2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロプロピル]−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メタノン
2−[5−[ビス(tert−ブトキシカボニル)アミノ]−6−[5−[4−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロプロパンカルボン酸(100mg、0.15mmol)およびtert−ブチルN−[(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバメート(31mg、0.17mmol)のDMF(0.6mL)中溶液に室温で、HATU(57mg、0.15mmol)を添加し、続いてDIEA(48mg、65μL、0.37mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl溶液、次いでブラインで洗浄した。層を分離させ、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[2−[(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル]シクロプロピル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメートを得て、これを50%TFA−DCM(1mL)混合物に溶解させ、室温で25分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をDMSO(1mL)に溶解させ、ろ過し、逆相HPLC(H2O中10〜99%MeOHおよびHCl調節剤)を用いて精製して、[2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]シクロプロピル]−((3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メタノンを得た。LC/MS m/z435.4[M+H]+。
細胞ATR阻害アッセイ
ヒドロキシ尿素で処理した細胞中のATR基質ヒストンH2AXのリン酸化反応を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、化合物を、それらの細胞内ATRを阻害する能力についてスクリーニングした。10%ウシ胎児血清(JRH Biosiences 12003)、1:100に希釈したペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma P7539)、および2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補給したマッコイ5A培地(Sigma M8403)において、96ウェル黒色イメージングプレート(BD353219)にウェル当たり14,000個の細胞でHT29細胞を蒔き、5%CO2中37℃で一晩付着させた。次いで、3倍の連続希釈における最終濃度25μMから細胞培地に、化合物を添加し、細胞を5%CO2中37℃でインキュベートした。15分後、ヒドロキシ尿素(Sigma H8627)を最終濃度2mMに添加した。
Image Data Explorerソフトウェア(BD Biosciencesバージョン2.2.15)を用いて、20×倍率での9画像のモンタージュにおけるリン酸化H2AX−ポジティブ核の比率を、それぞれのウェルについて計算した。リン酸化H2AX−ポジティブ核は、ヒドロキシ尿素で処理されていない細胞における平均Alexa Fluor 488強度の1.75倍のAlexa Fluor 488強度を有する目的のHoechst−ポジティブ領域と定義した。H2AXポジティブ核の比率は、それぞれの化合物について濃度に対して最終的にプロットし、細胞内ATR阻害についてのIC50は、Prismソフトウェア(Macintosh用GraphPad Prismバージョン3.0cx、GraphPad Software、San Diego Californina,USA)を用いて決定した。化合物I−27は、1μM未満のIC50値を有することがわかった。化合物I−24および化合物I−26は、1μM以上であるが、5μM未満のIC50値を有することがわかった。化合物I−25および化合物I−28は、5μM以上であるが、10μM未満のIC50値を有することがわかった。化合物I−16は、10μM以上であるが、30μM未満のIC50値を有することがわかった。
Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent,Caffeine」: Cancer Research 59巻:4375〜5382頁(1999年);Hichsonら、「Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia−Telangiectasia Mutated Kinase ATM」、Cancer Research 64巻:9152〜9159頁(2004年);Kimら、「Substrate
Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members」、The Journal of Biological Chemistry、274巻(53号):37538〜37543頁(1999年);およびChiangら、「Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide−3−kinase−related kinase
family」、Methods Mol. Biol.281巻:125〜41頁(2004年)参照)。
(実施例33)
ATR阻害アッセイ
放射性リン酸塩取り込みアッセイ(radioactive−phosphate incorporation assay)を用いて、試験化合物をそれらのATRキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、50mMのTris/HCl(pH7.5)、10mMのMgCl2および1mMのDTTの混合物において行った。最終基質濃度は、10μM[γ−33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP、Perkin Elmer)および800μM標的ペプチド(ASELPASQPQPFSAKKK)であった。アッセイは、5nMの完全長ATRの存在下25℃で行った。アッセイ原液緩衝剤溶液は、上に挙げた試薬すべてを含んで調製し、ATPおよび目的の試験化合物は除いた。13.5μLの原液を96ウェルプレートに入れ、続いて2通りで試験化合物の連続希釈(通常、15μMの最終濃度から出発し、3倍の連続希釈)を含む2μLのDMSO原液を添加した(最終DMSO濃度7%)。プレートは25℃で10分間プレインキュベートし、反応は、15μL[γ−33P]ATPを添加して開始させた(最終濃度10μM)。
Claims (6)
- 式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、該単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成するか;あるいは
R1は、別の環に縮合した6員のアリール環であって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
ただし、R1は、1〜5個のJ1基で場合によって置換された以下の(i)または(ii)ではなく:
(i)
であって、場合によって別の環に縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成する、基;
(ii)
;
C2、C3およびC5は、炭素であり;
R2は、−Qまたは−Q−Q1であり;
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または不飽和の非芳香族環であり;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、0から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Qは、Q1に場合によって縮合して、縮合二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、炭素原子において場合によって一緒に連結されて、スピロ環の二環式環Q−Q1を形成するか;またはQおよびQ1は、一緒になって架橋二環式環Q−Q1を形成し、該架橋は、1〜3個の原子長であり;Q−Q1は、1〜2個のJ基で場合によって置換されていてもよく;ここで、JはQもしくはQ1いずれかに結合することができ;
Q1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jは、フルオロ、オキソ、または水素結合アクセプターを含む部分であり、
前記水素結合アクセプターは、
a)球の中心が、C2から離れる方向にC2−C5軸によって画定される線上のC5から6Åに位置し、
b)球の半径が4Åである
球内に位置し;
ここで、該水素結合アクセプターを含む部分は、
(V 1 )−R”
であり;
V 1 がC 1〜6 脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で場合によって置き換えられていてもよく;ここで、結合点から離れた第1または第2のメチレン基は、CO、SO、SO 2 、S、またはOで置き換えられており;
R’が、HまたはC 1〜4 アルキルであり;
R”が、Hであるか、またはO、N、もしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式環であり;ここで、該R”は、1〜3個の、ハロ、C 1〜3 アルキル、CN、OH、O(C 1〜3 アルキル)、NH 2 、NH(C 1〜3 アルキル)、N(C 1〜3 アルキル) 2 、またはアセチルで場合によって置換されており;
Lは、−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり;
nは、0であり;
それぞれのJQおよびJQ1は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
J1は、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V2)m−Q3であり;
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;Vは、1〜6個のJVで場合によって置換されており;
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって独立して置き換えられており;V 2 は、1〜6個のJV2で場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ2は、1〜5個のJQ2で場合によって置換されており;
Q3は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和の二環式環であり、それぞれのQ3は、1〜5個のJQ3で場合によって置換されており;
それぞれのJVおよびJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、ここで、該C1〜4脂肪族は、ハロで場合によって置換されており;
それぞれのJQ2およびJQ3は、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは、0または1であり;
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、該C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で場合によって置き換えられており、ここで、Xは、1〜4個の、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で場合によって独立して置換されており、ここで、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個のハロで場合によって置換されており;
Q4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり;それぞれのQ4は、1〜5個のJQ4で場合によって置換されており;
JQ4は、ハロ、CN、またはC1〜4アルキルであり、ここで、最大2個のメチレン単位は、O、N、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で場合によって置き換えられており;
Rは、HまたはC1〜4アルキルであり、ここで、該C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)。 - R1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成するか;または
R1は、別の環に縮合した6員のアリール環であって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
R1は1〜5個のJ1基で場合によって置換されており;
Qが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり;QはQ1に場合によって縮合することができ;それぞれのQは、1〜4個のJQ基で独立して場合によって置換されており;Qは、1から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Q1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ1は、1〜4個のJQ1基で独立して場合によって置換されており;
Jが、フルオロ、または水素結合アクセプターを含む部分であり;
Lが−C(O)NH−であり;
それぞれのJQおよびJQ1が、独立して、ハロ、−CN、−NO2、V−R、または−(V)m−Q2であり;
それぞれのJQ2およびJQ3が、独立して、ハロゲン、NO2、CN、またはC1〜6脂肪族であり、ここで、最大1個のメチレン単位は、N(R)2、OR、SR、COR、CO2R、CON(R)2、SOR、SO2R、SO2N(R)2、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2N(R)2、OCON(R)2、またはNRCON(R)2で場合によって置き換えられており;ここで、該C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており;
それぞれのJVは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Jが、オキソまたは(V1)−R”であり;
V1がC1〜6脂肪族鎖であり、ここで、該脂肪族鎖の最大3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で場合によって置き換えられていてもよく;ここで、結合点から離れた第1または第2のメチレン基は、CO、SO、SO2、S、またはOで置き換えられており;
R’が、HまたはC1〜4アルキルであり;
R”が、Hであるか、またはO、N、もしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式環であり;ここで、該R”は、1〜3個の、ハロ、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはアセチルで場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Qが、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
R 1 が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり;ここで、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は、別の環に場合によって縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成するか;または
R 1 は、別の環に縮合した6員のアリール環であって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
R 1 は1〜5個のJ 1 基で場合によって置換されており;
ただし、R 1 は、1〜5個のJ 1 基で場合によって置換された以下の(i)または(ii)ではなく:
(i)
であって、場合によって別の環に縮合して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成する、基;
(ii)
;
C 2 、C 3 およびC 5 は、炭素であり;
R 2 は、−Qまたは−Q−Q 1 であり;
Qが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環式飽和または部分的不飽和の非芳香族環であり;QはQ 1 に場合によって縮合することができ;それぞれのQは、1〜4個のJ Q 基で独立して場合によって置換されており;Qは、1から2個のJで置換されているかまたは環員としてJを含み;
Q 1 が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和または不飽和の環であり;それぞれのQ 1 は、1〜4個のJ Q1 基で独立して場合によって置換されており;
JがC1〜6脂肪族鎖であり、ここで、C1〜6脂肪族の最大2個のメチレン単位が、O、N、またはSから選択されるヘテロ原子で場合によって置き換えられており;
Lは、−C(O)NH−であり;
nは、0であり;
それぞれのJ Q およびJ Q1 が、独立して、ハロ、−CN、−NO 2 、V−R、または−(V) m −Q 2 であり;
J 1 は、ハロ、−CN、−NO 2 、V−R、または−(V 2 ) m −Q 3 であり;
Vは、C 1〜10 脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 で場合によって独立して置き換えられており;Vは、1〜6個のJ V で場合によって置換されており;
V 2 は、C 1〜10 脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 で場合によって独立して置き換えられており;V 2 は、1〜6個のJ V2 で場合によって置換されており;
mは、0または1であり;
Q 2 は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和の二環式環であり、それぞれのQ 2 は、1〜5個のJ Q2 で場合によって置換されており;
Q 3 は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和の単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和の二環式環であり、それぞれのQ 3 は、1〜5個のJ Q3 で場合によって置換されており;
それぞれのJ Q2 およびJ Q3 が、独立して、ハロゲン、NO 2 、CN、またはC 1〜6 脂肪族であり、ここで、最大1個のメチレン単位は、N(R) 2 、OR、SR、COR、CO 2 R、CON(R) 2 、SOR、SO 2 R、SO 2 N(R) 2 、OCOR、NRCOR、NRCOOR、NRSOR、NRSO 2 R、NRSO 2 N(R) 2 、OCON(R) 2 、またはNRCON(R) 2 で場合によって置き換えられており;ここで、該C 1〜6 脂肪族は、NH 2 、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1〜4 脂肪族、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO 2 H、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、O(ハロC 1〜4 脂肪族)、またはハロC 1〜4 脂肪族から選択される1〜4個の置換基で場合によって置換されており;
それぞれのJ V は、独立して、NH 2 、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1〜4 脂肪族、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO 2 H、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、O(ハロC 1〜4 脂肪族)、またはハロC 1〜4 脂肪族であり;
J V2 は、独立して、ハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1〜4 脂肪族、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、C(O)N(C 1〜4 脂肪族) 2 、NHCO(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族)CO(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 (C 1〜4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1〜4 脂肪族)、またはN(C 1〜4 脂肪族)SO 2 (C 1〜4 脂肪族)であり、ここで、該C 1〜4 脂肪族は、ハロで場合によって置換されており;
Rは、HまたはC 1〜4 アルキルであり、ここで、該C 1〜4 アルキルは、1〜4個のハロで場合によって置換されている)。
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