KR20240004296A - 혈장 칼리크레인의 헤테로아릴 억제제 - Google Patents

혈장 칼리크레인의 헤테로아릴 억제제 Download PDF

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KR20240004296A
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제러미 마크 트라빈스
사라 조설린 핑크
존 마크 엘라드
앨러스테어 래
조너선 앤드류 스펜서
스튜어트 셰인 랭킨
로버트 스튜어트 로리 채프먼
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Abstract

본 발명은 혈장 칼리크레인의 억제제로서 유용하고 이에 대한 바람직한 특성을 나타내는 화합물 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

혈장 칼리크레인의 헤테로아릴 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 17일 출원된 미국 가출원 번호 63/162,468의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
혈장 칼리크레인(PKa)은 응고 인자 XIIa의 촉매적으로 활성인 형태로 전환되는 혈액 내 세린 프로테아제 자이모겐(zymogen)이며, 선천적 염증 반응 및 혈액 응고의 내재적 연쇄 반응에 기여한다. 생체내에서 이 경로의 활성화로 이어지는 메커니즘은 활성화된 혈소판으로부터 방출된 폴리포스페이트와의 상호작용 및 PKa의 주요 생리학적 억제제인 C1 억제제(C1-INH)의 결핍을 포함한다. 고분자량 키니노겐(kininogen)의 PKa-매개 절단은 강력한 혈관 확장제 및 브래디키닌 2 수용체를 활성화시키는 전염증성 노나펩티드 브래디키닌(BK)을 생성한다. 카르복시펩티다제에 의한 BK의 후속 절단은 des-Arg9-BK를 생성하여, B1 수용체를 활성화시킨다. B1 및 B2 수용체는 모두 혈관, 신경교, 및 신경 세포 유형에 의해 발현되며, 신경절 세포 층 및 내부 및 외부 핵 층에서 가장 높은 수준의 망막 발현이 검출된다. B1 및 B2 수용체의 활성화는 혈관 확장을 야기하고 혈관 투과성을 증가시킨다.
PKa는 또한 손, 발, 얼굴, 복부, 비뇨생식관, 및 후두에 영향을 미치는 고통스럽고 예측할 수 없는 재발성 염증 발작을 특징으로 하는 상염색체 우성 질환인 유전성 혈관부종(hereditary angioedema: HAE)과 같은 다수의 장애와 연관된다. HAE에 대한 유병률은 불확실하지만 인종 그룹 사이에 알려진 차이 없이 50,000 명 당 대략 1 건으로 추정된다. HAE는 혈액 내 PKa, 브래디키닌, 및 다른 세린 프로테아제를 억제하는 C1-INH의 결핍(유형 I) 또는 기능장애(유형 II) 수준에 의해 유발된다. 유전성 혈관부종(HAE)이 있는 개체는 C1-INH가 결핍되어 결과적으로 과도한 브래디키닌 생성을 겪으며, 차례로 고통스럽고 약화시키는 잠재적으로 치명적인 부종 발작을 유발한다. 치료되지 않은 채 방치되는 경우, HAE는 주로 상기도 폐색으로 인해 40%만큼 높은 사망률을 초래할 수 있다.
본 개시내용은 적어도 부분적으로, 혈장 칼리크레인에 결합하여 그의 활성을 효과적으로 억제하는 다수의 화합물의 개발에 기초한다. 따라서, 혈장 칼리크레인을 표적하고/하거나 혈장 칼리크레인-매개 질환 및 장애를 치료하기 위한 화합물 및 이의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 CyA, CyB, L, L', Rx, Rx', RY, RY', R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류로 정의되고 기재된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 본원의 부류 및 하위부류에서 정의되고 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 신규 중간체 및 과정을 제공한다. 본 개시내용은 또한 치료, 특히 HAE 또는 당뇨병성 황반 부종(diabetic macular edema)과 같은 자가면역 질환의 치료를 위한 본원의 화합물 또는 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도로 확장된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 또한 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
유리하게는, 본 개시내용의 화합물은 치료제로서 사용하기 위한 치료적 활성 및/또는 적절한 수준의 생체이용률 및/또는 적절한 반감기를 갖는다.
A. 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있으며, 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다
본원에서 사용되는 약어는 화학 및 생물 분야 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 알려진 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며(본원에서 "카르보사이클릴," "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 언급됨), 나머지 분자에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족"(또는 "카르보사이클릴" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 블포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 나머지 분자에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C7 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 블포화 단위를 가짐을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체되는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 아래에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 총 5 내지 10개의 고리 원을 갖는 모노사이클릭 및 비사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고 여기서 시스템 내 각 고리는 3 내지 7개의 고리 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 8-10 원 비사이클릭 아릴 기는 임의적으로 치환된 나프틸 고리이다. 본 발명의 특정 구현예에서, "아릴"은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기가 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 사이클릭 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다(또는 2가 융합된 헤테로아릴렌 고리 시스템의 경우, 적어도 하나의 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있음). 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리," "헤테로아릴 기," 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 임의적으로 치환된 고리를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴," "헤테로사이클릭 라디칼," 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환가능하게 사용되며 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 상기 정의된 바와 같이, 탄소 원자 외에, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 고리 원자와 관련하여 이 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있으며 고리 원자 중 임의의 것은 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클릴," "헤테로사이클릴 고리," "헤테로사이클릭 기," "헤테로사이클릭 모이어티," 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 명시되지 않는 한, 접미사 "-엔"은 2가 기를 기재하는 데 사용된다. 따라서, 상기 용어 중 임의의 것은 해당 모이어티의 2가 버전을 기재하기 위해 접미사 "-엔"으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 2가 카르보사이클은 "카르보사이사이클렌"이고, 2가 아릴 고리는 "아릴렌"이고, 2가 벤젠 고리는 "페닐렌"이고, 2가 헤테로사이클은 "헤테로사이클릴렌"이고, 2가 헤테로아릴 고리는 "헤테로아릴렌"이고, 2가 알킬 쇄는 "알킬렌"이고, 2가 알케닐 쇄는 "알케닐렌"이고, 2가 알키닐 쇄는 "알키닐렌" 등이다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 명시되는 경우, "임의적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의적으로"가 선행하든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명시적이거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어, 은 적어도 을 지칭하고; 은 적어도 을 지칭함). 게다가, 폴리사이클릭 고리 시스템에서, 치환기는 달리 표시되지 않는 한, 임의의 개별 고리 상의 수소를 대체할 수 있다(예를 들어, 은 적어도 을 지칭함). 달리 표시되지 않는 한, "임의적으로 치환된" 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서, 그들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O(CH2)0-4C(O)OR°; -O(CH2)0-4OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서 각각의 R°는 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립적인 발생은 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12 원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성하며, 이는 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 이들의 개재 원자와 함께 R°의 2개의 독립적인 발생을 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R, -(할로R), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(할로R), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR
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, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR, 또는 -SSR이며 여기서 각각의 R는 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의적으로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함하며: =O, =S, =NNR# 2, =NNHC(O)R#, =NNHC(O)OR#, =NNHS(O)2R#, =NR#, =NOR#, -O(C(R# 2))2-3O-, 또는 -S(C(R# 2))2-3S-, 여기서 R#의 각각의 독립적인 발생은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의적으로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR# 2)2-3O-를 포함하며, 여기서 R#의 각각의 독립적인 발생은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R#의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하며; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 발생은 이들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12 원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각각의 R는 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 그러한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참조로 포함된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다.
특정 구현예에서, 화합물의 중성 형태는 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물로부터 단리함으로써 재생된다. 일부 구현예에서, 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적(또는 입체형태적)) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체형태적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적(또는 입체형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 분석적 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체로서 제공된다. 단일 거울상이성질체는 80% 이상, 예컨대 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 거울상이성질체 과잉을 지칭한다. 단일 부분입체이성질체 과잉은 80% 이상, 예를 들어 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 과잉을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합되어 카르보닐을 형성하는 산소를 의미한다.
기호 ""는 알려지지 않았거나 혼합된 입체화학을 묘사하기 위해 결합으로 사용되는 경우를 제외하고, 분자 또는 화학식의 나머지에 대한 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.
관사는 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
"투약 레지멘"(또는 "치료적 레지멘")은 해당 용어가 본원에서 사용될 때, 전형적으로 기간별로 분리되어 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 세트(전형적으로 1회 초과)이다. 일부 구현예에서, 주어진 치료제는 권장된 투약 레지멘을 가지며, 이는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 레지멘은 각각이 동일한 길이의 기간별로 서로 분리되어 있는 복수의 용량을 포함하며; 일부 구현예에서, 투약 레지멘은 복수의 용량 및 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다.
문맥으로부터 이해되는 바와 같이, "참조" 화합물은 관련 비교를 허용하도록 특정 관심 화합물과 충분히 유사한 화합물이다. 일부 구현예에서, 참조 화합물에 관한 정보는 특정 화합물에 관한 정보와 동시에 수득된다. 일부 구현예에서, 참조 화합물에 관한 정보는 역사적이다. 일부 구현예에서, 참조 화합물에 관한 정보는 예를 들어 컴퓨터-판독가능 매체에 저장된다. 일부 구현예에서, 특정 관심 화합물과 참조 화합물의 비교는 화합물에 대한 특정 관심 화합물과의 동일성, 유사성, 또는 차이를 확립한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료제"는 대상체에게 투여될 때, 치료적 효과를 갖고/갖거나 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 도출하는 임의의 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율로 치료된 대상체에게 치료적 효과를 부여하는 치료제의 양을 지칭한다. 치료적 효과는 객관적(즉, 일부 테스트 또는 마커에 의해 측정가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과를 나타내거나 느낌)일 수 있다. 특히, "치료적 유효량"은 예컨대 질환과 연관된 증상을 개선하고/하거나, 질환의 발병을 예방 또는 지연시키고/시키거나, 또한 질환의 증상의 중증도 또는 빈도를 약화시킴으로써, 원하는 질환 또는 병태를 치료, 개선, 또는 예방하거나, 검출가능한 치료적 또는 예방적 효과를 나타내는 데 효과적인 치료제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 통상적으로 다중 단위 용량을 포함할 수 있는 투약 레지멘으로 투여된다. 임의의 특정 치료제의 경우, 치료적 유효량(및/또는 효과적인 투약 레지멘 내에서 적절한 단위 용량)은 예를 들어, 투여 경로에 따라, 다른 약제학적 제제와 조합하여 달라질 수 있다. 또한, 임의의 특정 대상체에 대한 특이적 치료적 유효량(및/또는 단위 용량)은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특이적 치료제의 활성; 이용되는 특이적 조성; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특이적 치료제의 투여 시간, 투여 경로, 및/또는 배출 또는 대사 속도; 치료 지속기간; 및 의학 분야에서 잘 알려진 것과 같은 인자를 포함하여 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"(또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징, 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 재현, 억제하고/하거나, 이의 발병을 지연시키고/시키거나, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나, 이의 발생정도를 감소시키는 물질(예를 들어, 제공된 조성물)의 임의의 투여를 지칭한다. 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체의 치료일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련 질환, 장애, 및/또는 병태의 발생 위험 증가와 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체의 치료일 수 있다.
B. 화합물
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서:
CyA는 페닐렌 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되고;
각각의 RA는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
RY 및 RY'은 각각 수소, 할로겐, 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Rx'은 각각 수소, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
CyB는 페닐, 8- 내지 10-원 비사이클릭 아릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-5개의 -RB 기로 치환되거나;
CyB 및 Rx는 이들의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하며, 여기서 CyB 및 Rx에 의해 형성된 고리 또는 고리들은 0-4개의 -RB 기로 치환될 수 있고;
각각의 RB는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 임의적으로 치환된 기, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로부터 선택되고;
L은 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, -SO-, 또는 -SO2-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되거나; L은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 5- 내지 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌이고;
각각의 Rz는 수소, -(CH2)0-3OR, -(CH2)0-3C(O)OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고;
L'은 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, -SO-, 또는 SO2-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 수소 또는 -LC-RC로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
각각의 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 RC는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 CyC는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릴, 가교된 비사이클, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 스피로헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되고;
각각의 LD는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 RD는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소, -OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된다.
"옥소"는 탄소 상에 이중 결합된 산소 치환 "C=O"를 지칭하며, 여기서 탄소 원자는 옥소에 의해 치환된 구조 또는 기의 일부인 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, CyC가 -LD-RD로 치환되는 경우, 및 LD가 공유 결합이고 RD가 옥소인 경우, 옥소로 치환된 탄소 원자(즉, C=O에서 탄소)는 CyC의 일부이다(예를 들어, CyC의 구조는 2-위치에서 -LD-RD로 치환된 사이클로펜틸이며, 여기서 LD는 공유 결합이고 RD는 에 상응하는 옥소이다.
일부 구현예에서, CyA는 페닐렌 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA는 페닐렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 페닐렌이며, 여기서 CyA는 0-2개의 -RA 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 1-3개의 질소 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 0-1개의 RA 기로 치환된 피리딘디일이다. 일부 구현예에서, CyA는 0-1개의 RA 기로 치환된 피리미딘디일이다. 일부 구현예에서, CyA는 0-1개의 RA 기로 치환된 피리다진디일이다. 일부 구현예에서, CyA는 0-1개의 RA 기로 치환된 트리아진디일이다.
일부 구현예에서, CyA는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-2개의 -RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 비치환된 티아디아졸디일이다. 일부 구현예에서, CyA는 비치환된 옥사디아졸디일이다. 일부 구현예에서, CyA는 비치환된 트리아졸디일이다.
일부 구현예에서, CyA는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 3-4개의 헤테로원자를 갖는 9-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-1개의 -RA 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA는 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 3-4개의 헤테로원자를 갖는 10-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-1개의 -RA 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, CyA는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, CyA는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, CyA는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, CyA는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, CyA는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)2R, -N(R)2, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, CyA는 이며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, CyA는 이며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 0개의 RA 기를 포함하는 CyA, 즉 CyA는 비치환된다.
하나의 구현예에서, CyA는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1개의 RA 기, 특히 메틸을 포함한다.
하나의 구현예에서, CyA는 예를 들어 본원에 기재된 기/원자로부터 독립적으로 선택된 2개의 RA 기를 포함한다.
일부 구현예에서, 임의적으로 치환된 RA 기 상의 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2이며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 옥소이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 할로겐이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 불소이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 염소이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -CN이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -C(O)2R이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -N(R)2이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -OR이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -OMe이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -SR이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -SR이며, 여기서 R은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -S(O)R이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -S(O)R이며, 여기서 R은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -S(O)2R이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -S(O)2R이며, 여기서 R은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -OR이며, 여기서 R은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -OR이며, 여기서 R은 -(CH2)0-4R°로 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이며, 여기서 R°는 -OR로 임의적으로 치환된 페닐이며, 여기서 R
Figure pct00053
는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다. 치환기의 "단일 경우"가 정의된 구현예에 대한 본원의 참조는 단일치환된 구현예로 제한되지 않음이 이해될 것이다. 예를 들어, "일부 구현예[에서], RA의 단일 경우는 옥소이다"는 RA의 적어도 하나의 경우가 옥소이고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가의 RA 기를 포함할 수 있는 구현예를 포함한다.
일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 할로겐으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 CF3이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -(CH2)0-4OR°로 치환된 C1-6 지방족이며, 여기서 R°는 수소 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 -(CH2)0-4N(R°)2로 치환된 C1-6 지방족이며, 여기서 각각의 R°는 수소 또는 C1-6 -지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 임의적으로 치환된 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 산소 및 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 임의적으로 치환된 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 할로겐 또는 -(CH2)0-4OR°로 임의적으로 치환된 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, RA의 단일 경우는 피롤리디닐이다.
일부 구현예에서, CyB는 페닐, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 페닐 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 페닐 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환되며, 예를 들어 0-4개의 -RB 기, 예컨대 0 또는 1개의 기(특히 여기서 1개의 기는 메틸임)로 치환된 피리미디닐이다.
일부 구현예에서, CyB는 페닐이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 페닐이며, 여기서 CyB는 0-3개의 -RB 기로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 1-3개의 질소를 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 0-2개의 -RB 기로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, CyB는 0-2개의 -RB 기로 치환된 피리디닐 기이다. 일부 구현예에서, CyB는 0-1개의 -RB 기로 치환된 피라지닐 기이다. 일부 구현예에서, CyB는 0-1개의 -RB 기로 치환된 피리다지닐 기이다. 일부 구현예에서, CyB는 0-1개의 -RB 기로 치환된 1,3,5-트리아지닐 기이다.
일부 구현예에서, CyB는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 0-2개의 -RB 기로 치환된 티에닐 기이다. 일부 구현예에서, CyB는 0-1개의 -RB 기로 치환된 티아졸릴 기이다. 일부 구현예에서, CyB는 0-1개의 -RB 기로 치환된 티아디아졸릴 기이다.
일부 구현예에서, CyB는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, CyB는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, CyB는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, CyB는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, CyB는 이다.
일부 구현예에서, CyB 및 Rx는 이들의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하며, 여기서 CyB 및 Rx에 의해 형성된 고리 또는 고리들은 0-4개의 -RB 기로 치환될 수 있다. 스피로사이클릭 고리 시스템(예를 들어, 6- 내지 12-원)에서 원자의 수에 대한 언급은 도시된 사이클로프로필 고리를 포함함이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, CyB 및 Rx는 이들의 개재 원자와 함께, 0-1개의 질소 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하며, 여기서 CyB 및 Rx에 의해 형성된 고리 또는 고리들은 1-3개의 -RB 기로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, CyB 및 Rx는 이들의 개재 원자와 함께, 다음으로부터 선택된 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성한다:
일부 구현예에서, 각각의 RB는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)2R, -OR, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 임의적으로 치환된 RB 기 상의 치환기는 옥소, 할로겐, 및 -(CH2)0-4OR°로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R°는 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 옥소이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 할로겐이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 불소이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 염소이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -CN이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -NO2이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -N(R)2이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -NH2이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -N(R)C(O)2R이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -OR이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -OMe이다.
일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 할로겐으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 메틸이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 CF3이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 CF2이다.
일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -N(R)C(O)2R이며, 여기서 각각의 R은 수소 또는 -(CH2)0-4R°로 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 -OR이며, 여기서 각각의 R은 수소 또는 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 (CH2)0-4C(O)OR°로 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, RB의 단일 경우는 테트라졸릴이다.
일부 구현예에서, Rx 및 Rx'은 각각 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서 Rx는 H이다. 일부 구현예에서 Rx'은 H이다. 일부 구현예에서, Rx 및 Rx'은 각각 수소이다. 일부 구현예에서, Rx 및 Rx' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 할로겐이다.
일부 구현예에서, RY 및 RY'은 각각 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서 RY는 H이다. 일부 구현예에서 RY'은 H이다.
일부 구현예에서, RY 및 RY'은 각각 수소이다.
일부 구현예에서, RY는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기이다.
일부 구현예에서, RY는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고 RY'은 수소이다. 일부 구현예에서, RY는 -(CH2)0-4OR°로 치환되며, 여기서 R°는 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1-3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 -SO2-로 임의적으로 대체된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 -SO2-로 임의적으로 대체된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 -SO2-, 특히 -NRz-로 임의적으로 대체된다.
일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C1 탄화수소 쇄이다.
일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C1 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -(CH2)0-4OR°로 임의적으로 치환된 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌으로 대체되며, 여기서 R°는 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
일부 구현예에서, L은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -NRz- 또는 -O-로 임의적으로 대체된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -NRz- 또는 -O-, 특히 -NRz-로 임의적으로 대체된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -NRz- 또는 -O-로 대체된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -NRz-로 대체된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -NRz-로 대체되고, 여기서 Rz는 수소, -(CH2)0-3C(O)OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -NRz-로 대체되고, 여기서 Rz는 수소, -(CH2)0-3C(O)OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기(예컨대 메틸)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Rz는 H 및 C1-6 지방족 기, 예컨대 H 또는 메틸, 특히 메틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -O-로 대체된다.
일부 구현예에서, L은 *-NHCH(Me)-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 *-NHCH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 *-N(CH3)CH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 *-OCH(Me)-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예에서, L은 *-OCH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, L은 CyA와 사이에 2-원자 스페이서를 포함한다.
일부 구현예에서, L은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 5- 내지 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌이다. 일부 구현예에서, L은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌이다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 피롤리딘디일 기이다. 일부 구현예에서, L은 임의적으로 치환된 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, L 상의 임의적인 치환기는 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4OC(O)R°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
일부 구현예에서, L'은 공유 결합 또는 -(CH2)0-4R°로 임의적으로 치환된 메틸렌 단위이며, 여기서 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다. 일부 구현예에서, R°는 수소 또는 C1-6　지방족이다.
일부 구현예에서, L'은 공유 결합이다.
일부 구현예에서, R3 , R4, R5, R6, 및 R7은 각각 수소 또는 LC-RC로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고; 여기서 각각의 RC는 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R3은 클로로이다. 일부 구현예에서, R3은 플루오로이다. 일부 구현예에서 R3은 H이다.
일부 구현예에서, R4는 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고; 여기서 RC는 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서 LC는 공유 결합이다.
일부 구현예에서, R4는 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고 여기서 RC는 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는 클로로이다. 일부 구현예에서, R4는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
R4의 일부 구현예에서, C1-6 -지방족 기 상의 임의적인 치환기는 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -CN, -(CH2)0-4N(R°)2, 및 -(CH2)0-4C(O)OR°로부터 선택되며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
R4의 일부 구현예에서, CyC는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릴, 가교된 비사이클, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 스피로헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환된다. R4의 일부 구현예에서, CyC는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, CyC는 0개의 LD-RD 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyC는 1개의 LD-RD 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyC는 2개의 LD-RD 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyC는 3개의 LD-RD 기로 치환된다. 일부 구현예에서, CyC는 4개의 LD-RD 기로 치환된다.
일부 구현예에서 LD는 공유 결합이다. 일부 구현예에서 RD는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족, 예컨대 메틸이다.
R4의 일부 구현예에서, CyC는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
R4의 일부 구현예에서, RD는 옥소, 할로겐, -C(O)2R, -N(R)2, -OR, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
R4의 RD 기의 일부 구현예에서, RD 상의 임의적인 치환기는 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2-, -(CH2)0-4C(O)OR°, 및 -OP(O)(OR°)2로부터 선택되며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된다.
R4의 일부 구현예에서, LD는 공유 결합이다.
일부 구현예에서, R5는 수소이다.
일부 구현예에서, R5는 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 CyC이다. 일부 구현예에서, CyC는 사이클로프로필 기이다.
일부 구현예에서, R6은 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고, 여기서 RC는 할로겐, -N(R)2, -OR, CyC, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 -지방족 기로부터 선택된다.
R6의 일부 구현예에서, CyC는 0-4개의 LD-RD 기로 치환된 사이클로프로필 기이다. R6의 일부 구현예에서, CyC는 메틸 또는 할로겐으로 치환된 사이클로프로필 기이다. 일부 구현예에서, LD는 공유 결합이고 RD는 할로겐 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R7은 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고, 여기서 RC는 CyC이다.
일부 구현예에서, R7은 수소이다.
R7의 일부 구현예에서, CyC는 이다.
일부 구현예에서, R8은 수소이다.
일부 구현예에서, R8은 -OR 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서 CyA, CyB, L, Rx, Rx', RY, RY', R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류로 정의되고 기재된다.
화학식 (II)의 전술한 정의에 의해 달리 명시되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 변수 CyA, CyB, L, Rx, Rx', RY, RY', R3, R4, R5, R6, 및 R7의 구현예는 또한 단독으로 및 조합하여 화학식 (II)의 화합물에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 (III-a), 화학식 (III-b), 또는 화학식 (III-c), 특히 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서 CyA, RB, L, Rx, Rx', RY, RY', R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류에 정의되고 기재된다.
화학식 (III-a), (III-b), 및 (III-c)의 전술한 정의에 의해 달리 명시되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 변수 CyA, RA, L, Rx, Rx', RY, RY', R3, R4, R5, R6, 및 R7의 구현예는 또한 단독으로 및 조합하여 화학식 (III-a), (III-b), 및 (III-c)의 화합물에 적용됨이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 (IV-a), 화학식 (IV-b), 화학식 (IV-c), 화학식 (IV-d), 화학식 (IV-e), 또는 화학식 (IV-e), 특히 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), 및 (IV-e)의 전술한 정의에 의해 달리 명시되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 변수 CyB, RA, L, Rx, Rx', RY, RY', R3, R4, R5, R6, 및 R7의 구현예는 또한 단독으로 및 조합하여 화학식 (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), 및 (IV-e)의 화합물에 적용됨이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 (V-a), 화학식 (V-b), 또는 화학식 (V-c), 특히 화학식 (V-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서 CyA, CyB, Rz, R°, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류에 정의되고 기재된다.
화학식 (V-a), (V-b), 및 (V-c)의 전술한 정의에 의해 달리 명시되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 변수 CyA, CyB, Rz, R°, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 구현예는 또한 단독으로 및 조합하여 화학식 (V-a), (V-b), 및 (V-c)의 화합물에 적용됨이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 (V-a-1), 화학식 (V-b-1), 또는 화학식 (V-c-1), 특히 화학식 (V-a-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서 CyA, CyB, Rz, R°, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류에 정의되고 기재된다.
화학식 (V-a), (V-b), (V-c), (V-a-1), (V-b-1), 및 (V-c-1)의 전술한 정의에 의해 달리 명시되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 변수 CyA, CyB, Rz, R°, R3, R4, R5, R6, 및 R7의 구현예는 또한 단독으로 및 조합하여 화학식 (V-a), (V-b), (V-c), (V-a-1), (V-b-1), 및 (V-c-1)의 화합물에 적용됨이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 (VI-a), 화학식 (VI-b), 또는 화학식 (VI-c), 특히(VI-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
여기서 CyA, CyB, Rz, 및 R°는 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류에 정의되고 기재되고;
R4는 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 CyC이며, 여기서 CyC는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되고;
R6은 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 C1-6 지방족 또는 CyC이며, 여기서 CyC는 할로겐으로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이다.
화학식 (VI-a), (VI-b), 및 (VI-c)의 전술한 정의에 의해 달리 명시되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 변수 CyA, CyB, Rz, 및 R°의 구현예는 또한 단독으로 및 조합하여 화학식 (VI-a), (VI-b), 및 (VI-c)의 화합물에 정의됨이 이해될 것이다.
화학식 (VI-a), (VI-b), 및 (VI-c)의 일부 구현예에서, R4는 다음으로부터 선택된 고리이다:
화학식 (VI-a), (VI-b), 및 (VI-c)의 일부 구현예에서, R4는 다음으로부터 선택된 고리이다:
화학식 (VI-a), (VI-b), 및 (VI-c)의 일부 구현예에서, R4는 다음으로부터 선택된 고리이다:
화학식 (VI-a), (VI-b), 및 (VI-c)의 일부 구현예에서, R4는 이다.
제공된 화합물(즉, 달리 정의되지 않은 임의의 종 및 화학식 (I) - (VI-c)에 대한 임의의 것의 특정 구현예에서, 모이어티: (Rx, Rx', RY, RY', 또는 R8 중 하나 이상이 수소인 경우 포함)는 *로 표시된 2개의 입체중심에 부착된 CyB 및 아미드 기에 대해 상대적 트랜스 배열이다. 즉, 모이어티: 의 맥락에서 "트랜스"는 다음의 혼합물을 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해될 것이다:
일부 구현예에서, 이러한 혼합물을 라세믹 혼합물이다.
제공되는 화합물(즉, 달리 정의되지 않은 임의의 종 및 화학식 (I) - (VI-c) 중 임의의 것의 특정 구현예에서, 모이어티: 의 절대 입체화학은 다음과 같다:
.
제공되는 화합물(즉, 달리 정의되지 않은 임의의 종 및 화학식 (I) - (VI-c) 중 임의의 것의 특정 구현예에서, 모이어티: 의 절대 입체화학은 다음과 같다:
.
일부 구현예에서, 제공되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표 A의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
표 A
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-1);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-2);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-3);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-4);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-5);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-6);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-7);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸피페라진-2-카르복실레이트(I-8);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-9);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-10);
(1S,2S)-N-(6-(((8-(1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-4-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-11);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(6-사이클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-스카르복사미드(I-12);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-13);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-14);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-15);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-16);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-17);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-18);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(5-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-19);
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-20);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-21);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-22);
(1S,2S)-N-(4-(((8-(1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-4-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-23);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(6-사이클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-24);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-25);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-26);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(7-옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-27);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-28);
(1R,2R)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-29);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥스포이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-30);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-31);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-32);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-33);
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-34);
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)-6-메틸피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-35);
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-36);
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-37);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-38);
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-39);
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-40);
(1S,2S)-N-(5-((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-41);
(1S,2S)-N-(5-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-42);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-43);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-44);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-45);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-46);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-47);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-48);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-49);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-6-시아노-2-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-50);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-6-시아노-2-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-51);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-52);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-53);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-브로모페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-54);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-55);
(1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-56);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-57);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-58);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-59);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-60);
rac-에틸 3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(I-61);
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((S)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-62);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-63);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-64);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-65);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-66);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-67);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-68);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((3-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-69);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-70);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-71);
rac-3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산(I-72);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-73);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-74);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-75);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-76);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-77);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-78);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-79);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-80);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-81);
(1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-82);
(1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-83);
(1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-84);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-85);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-86);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((8-(2-시아노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-87);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-88);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-89);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-90);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-91);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-92);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-93);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-94);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1R,4S)-3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1S,4R)-3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-95);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-96);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-97);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-98);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-99);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-100);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-101);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-102);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-103);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-104);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-105);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-106);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-107);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-108);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-109);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-110);
rac-에틸 4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트(I-111);
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실산(I-112);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-113);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-114);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-115);
(1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-116);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-117);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-118);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-119);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-120);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-121);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-122);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-123);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-124);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-125);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-126);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-127);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(N-메틸메틸술폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-128);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(N-메틸메틸술폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-129);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-130);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-131);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-132);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-133);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-134);
(1S,2S)-N-(4-(((8-(-아제티딘-3-일(하이드록시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-135);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-137);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-138);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(N-메틸아세트아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-139);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-140);
((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-141);
((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(4-(((8-아세트아미도-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-142);
(1S,2S)-N-(4-(((8-아세트아미도-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-143);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-144);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-145);
메틸 2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(I-146);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-147);
(1S,2S)-N-(6-(((8-(벤질옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-148);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-149);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-150);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(N,N-디메틸술파모일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-151);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-152);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-153);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-154);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소티오모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-155);
tert-부틸 (2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(I-156);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-157);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-158);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-159);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-160);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-161);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-162);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-163);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-164);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-165);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-166);
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-167);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-168);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-169);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-170);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-171);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-172);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-173);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-174);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-하이드록시사이클로프로판-1-카르복사미드(I-175);
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-176);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-177);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리다진-3-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-178);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-179);
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-180);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-181);
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트(I-182);
rac-(1R*,2R*)-6'-클로로-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드(I-183);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-184);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-185);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-186);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-187);
rac-tert-부틸 (2-클로로-4-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)페닐)카르바메이트(I-188);
rac-tert-부틸 (3-클로로-5-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)페닐)카르바메이트(I-189);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-190);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-191);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-192);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-193);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-194);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-195);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-196);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(7,7-디플루오로헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-197);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-198);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(5,5-디메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-199);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-200);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-201);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-202);
(1S,2S)-N-(6-(((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-203);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-204);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-205);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-206);
(1S,2S)-N-(6-(((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-207);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-208);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-209);
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-210);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리다진-3-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-211);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-212);
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-213);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-214);
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-((4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트(I-216);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-217);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-218);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-219);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-220);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-221);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-222);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-223);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-224);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-225);
tert-부틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트(I-226);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-227);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-228);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-229);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(7,7-디플루오로헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-230);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-231);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-232);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-233);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-에틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-234);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-235);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-236);
(1S,2S)-N-(4-(((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-237);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-238);
메틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(I-239);
에틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(I-240);
에틸 2-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트(I-241);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-242);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-243);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-244);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2,5-디메틸-6-옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-245);
(1S,2S)-N-(2-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-246);
(1S,2S)-N-(6-클로로-5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-247);
(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 1(I-248);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 2(I-249);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-250);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-251);
(1S,2S)-N-(4-(((6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-252);
(1S,2S)-N-(4-(((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-253);
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-254);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-255);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-256);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-257), 첫번째 용리 이성질체;
rac-(1S*,2S*)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-258);
(1S,2S)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-259);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-260);
(1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-261);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-262);
(1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-263);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-264);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-265);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-266);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-267);
(1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(실시예 I-268);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(실시예 I-269);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(실시예 I-270);
(1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드(I-271);
rac-(1S*,2S*)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-272);
rac-(1S*,2S*)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-273);
(1R,2R)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드;
(1S,2S)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(N-메틸아세트아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-274);
(1S,2S)-N-(6-(((8-아세트아미도-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-275);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-276);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-277);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-278);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-279);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-280):
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-281);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-282);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-283);
(1S,2S)-N-(4-(((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-284);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-하이드록시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-285);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-286);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-287);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-288);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-289);
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산(I-290);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-291);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-292);
(1S,2S)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-293);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-294);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-295);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-296);
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-아미노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-297);
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산(I-298);
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드(I-299);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-300);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-301);
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드(I-302);
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드(I-303);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-304);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-305);
(1S,2S)-N-(6-(((8-(아제티딘-3-일옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-306);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-307);
(1S,2S)-N-(6-(((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-308);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-309);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-310);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-311);
rac-에틸 3-(4-클로로-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)페녹시)프로파노에이트(I-312);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-313);
rac-(1S*,2S*)-2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 포름산 염(I-314);
rac-(1S*,2S*)-2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-3-(4-클로로-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)페녹시)아세트산(I-315);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-316);
(rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-317);
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-318);
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-319);
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 세번째 용리 이성질체(I-320);
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 네번째 용리 이성질체(I-321);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-322);
(1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-323);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-324);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-325);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-326);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-327);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-328);
rac-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-329);
rac-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 거울상이성질체의 첫번째 용리 혼합물(I-330);
rac-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 거울상이성질체의 두번째 용리 혼합물(I-331);
2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 거울상이성질체(I-332);
2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 거울상이성질체(I-333);
(1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드;
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(I-334);
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온, 첫번째 용리 이성질체(I-335);
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온, 두번째 용리 이성질체(I-336);
(1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(rac-(1S*,2S*))-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-337);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-338);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-339);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-340);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-341);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-342);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-343);
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-344);
((rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-345);
(rac-(1S*,2S*))--2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-346);
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-347);
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-348);
2-(3-클로로페닐)-2-시아노-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-349);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(I-350);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-351);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-352);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-353);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-354);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-355);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-클로로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-356);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(6-메틸-5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-357);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로필)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-358);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-359);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-360);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-361);
(1S,2S)-N-(6-((1-(7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-362);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-363);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-364);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-365);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-366);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-367);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-368);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-369);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-370);
벤질 N-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)글리시네이트(I-371);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-372);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-373);
(1S,2S)-N-(6-(((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-374);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-375);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-376);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-377);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(옥세탄-3-일)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-378);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-3-플루오로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-379);
(1S,2S)-N-(6-(((6-클로로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-380);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-381);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-382);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-에틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-383);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-사이클로프로필-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-384);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-에틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-385);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-386);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-387);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-388);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-389);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-390);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸-d2)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-391);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-392);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-393);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-394);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-395);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-396);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-397);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-398);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-사이클로프로필-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-399);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-400);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-401);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-402);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-403);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2,5-디옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-404);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-405);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-406);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-407);
(1S,2S)-N-(2-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-408);
(1S,2S)-N-(6-((1-(8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-409);
(1S,2S)-N-(2-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-410);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-411);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-412);
rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드(I-413);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-414);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-메톡시-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-415);
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-416);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-417);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-418);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-419);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(7-메틸-6,8-디옥소-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-420);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-클로로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-421);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((디메틸(옥소)-l6-술판일리덴)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-422);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-423);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-424);
(3S,5R)-5-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일 프로피오네이트(I-425);
(1S,2S)-N-(6-((2R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-426);
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-427);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-428);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-429);
(1S,2S)-N-(2-메틸-6-(((1R)-1-(6-메틸-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-430);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((디메틸(옥소)-l6-술판일리덴)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-431);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-432);
(1S,2S)-N-(6-(((1R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-433);
(1S,2S)-N-(2-메틸-6-(((R)-1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-434);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(5-메틸-6-옥소-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-435);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-436);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-437);
(1S,2S)-N-(2-(메톡시메틸)-6-(((R)-1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-438);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-439);
(1S,2S)-N-(2-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-440);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-441);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-442);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1R*,5S*)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-443);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1R*,5S*)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-444);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1R*,5S*)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-445);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-446);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-447);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-448);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-449);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-450);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-451);
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-452);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 네번째 용리 이성질체(I-453);
(1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드,
N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-454);
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-455);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-456);
rac-(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R*,5S*)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-457);
rac-(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-458);
rac-(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-459);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(2-사이클로프로필-6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-460);
N-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)글리신(I-461);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-462);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-463);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-464);
2-(3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산. (I-465);
(3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 인산이수소(I-466);
1-((((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바모일)옥시)에틸 이소부티레이트(I-467);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-468);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-469);
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-하이드록시-2-(6-((1S*,2S*)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-470);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-471);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-472);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-473);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-474);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-475);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-476);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-477);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-478);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-479);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-480);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-481);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-482);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2S,3S,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-483);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,3S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-484);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2S,3R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-485);
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-에티닐페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-486);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-하이드록시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-487);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-488);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-489);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-490);
rac-(-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-491);
rac-(-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-492);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-메틸티아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-493);
rac-(1S*,3S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-494);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-495);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-496);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-497);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(6-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-498);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-499);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-500);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-501);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-502);
rac-(1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-503);
rac-(1S*,2S*)-2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-504);
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 2(I-505);
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 3(I-506);
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 1(I-507);
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 4(I-508);
(1R,2R,3S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S,3S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S,3R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드(I-509);
rac-(1R*,2R*)-5'-클로로-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드(I-510);
rac-(1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-511);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-512);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-사이클로프로필-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-513);
rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드(I-514);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-515);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-516);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-517);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-518);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-519);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-520);
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-521);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-522);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-523);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-524);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-525);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피라진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-526);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-527);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-1-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-528);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-529);
(1S,2S)-N-(6-(((1R)-1-(6-(1-플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-530);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1,1-디플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-531);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-532);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-533);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-534);
(1S,2S)-N-(6-(((6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-535);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-536);
(1S,2S)-N-(6-(((6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-537);
(1S,2S)-N-(6-(((6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-538);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-539);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-540);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-541);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-542);
rac-(1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-543);
rac-(1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-544);
rac-(1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-545);
(1R,3R)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,3S)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드;
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-546);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-547);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-548);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(6-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-549);
메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(((2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(I-550);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-551);
(1S,2S)-N-(6-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-552);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-553);
(1S,2S)-N-(6-((7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-554);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-555);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-556);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-557);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-558);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-559);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-560);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-561);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-562);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-563);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-564);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-565);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((8-(2-시아노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-566);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-567);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-568);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-569);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-570);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-571);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-572);
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-573);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-574);
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-575);
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-576);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-577);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-578);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-579);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-580);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-581);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-582);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-583);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-584);
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-585);
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-586);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-587);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-588);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((S*)1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-589), 이성질체 1;
rac-(1R*,2R*)-2-(3-클로로페닐)-N-((S*)1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-590), 이성질체 2;
(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((S)-1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-((S)-1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-((S)-1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((R)-1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-((R)-1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-((R)-1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-591);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-592);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-593);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-594);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-595);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-596);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-597);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(디메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-598);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-599);
에틸 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(I-600);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-601);
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세트산(I-602);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-603);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-604);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-605);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-606);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-607);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-608);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-609);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-610);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-611);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-612);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-613);
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로피리디닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-614);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-615);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-616);
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-617);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-618);
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-619);
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-620);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-621);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-622);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-623);
rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-624);
N-(6-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-625);
rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-626);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-627);
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-628);
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-629);
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-630);
(1S,2S)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(8-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-631);
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-632);
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 첫번째 용리 이성질체(I-633);
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 두번째 용리 이성질체(I-634);
(1R,2R)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-(1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-635);
(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-636);
(1S,2S)-N-(6-사이클로프로필-4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-637);
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-638);
(1S,2S)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-639);
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-640);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-641);
(1S,2S)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-642);
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-643);
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-644);
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-645);
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-646);
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-647);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-648);
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-649);
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-650);
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-651);
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-652);
(1S,2S)-N-(4-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-653);
에틸 4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-5-카르복실레이트(I-654);
(1S,2S)-N-(3-시아노-5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-655);
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-656);
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-657);
(1S,2S)-N-(4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-658);
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-659);
(1S,2S)-N-(4-(벤질옥시)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-660);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-하이드록시피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-661);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-662);
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-663);
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-664);
(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-665);
N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-666);
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-667);
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-668);
(1S,2S)-N-(4-시아노-3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-669);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-670);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-671);
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-672);
2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(I-673);
N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-674);
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-675);
(1S,2S)-N-(5-((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-676);
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-677);
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-678); 및
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-679).
본원에 명시적으로 개시된 화합물은 입체화학에 대한 언급이 없는 경우를 포함하여, 개별 화합물로서 청구될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조 과정은 본원에서 아래에 기재되어 있다.
C. 약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)-(VI-c) 또는 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 화합물 및 실시예를 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 담체)와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 본원에 개시된 억제제의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적 조성물에 포함된 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 담체 모이어티에 공유적으로 부착될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물에 포함되는 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물은 담체 모이어티에 공유적으로 연결되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 부형제, 예를 들어, 활성제와 유해하게 반응하지 않는 장용 또는 비경구 적용에 적합한 약제학적, 약리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액(예컨대 링거(Ringer) 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리딘을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 대상체에게 공동투여될 수 있다. 공동투여는 화합물을 개별적으로 또는 (하나 초과의 화합물과) 조합하여 동시 또는 순차적 투여하는 것을 포함함을 의미한다. 제제는 또한 원하는 경우 (예를 들어 대사 저하를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 제공된 화합물에 대해 당업자에게 알려지고 본원에 기재된 방법에 의한 투여를 위해 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.
D. 제형
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구, 비경구, 및 국소 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사(예를 들어 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내)에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서 본 개시내용의 화합물은 경구로 투여된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어, 비강내로 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 다중 투여 경로(예를 들어, 근육내, 경구, 경피)가 사용될 수 있는 것으로 구상된다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤셰(cachet), 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 구성요소와의 혼합물 중 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 구성요소는 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 다른 담체가 있거나 없는 활성 구성요소가 담체에 의해 둘러싸여 회합되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 화합물의 제형을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 샤셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 샤셰, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 교반하면서 활성 구성요소를 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜 굳힌다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 바람직한 경우, 본 발명의 화합물에 특히 적합한 혼합물은 주사가능한 멸균 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 뿐만 아니라 현탁액, 에멀젼, 또는 좌제를 포함한 이식물이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로스의 수용액, 식염수, 순수, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참깨유, 폴리옥시에틸렌-블록 공중합체 등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투여량이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜에 혼입되거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 약제학적 혼합물은 예를 들어, Pharmaceutical Sciences(17th Ed., Mack Pub. Co., 펜실베니아주 이스턴) 및 WO 96/05309에 기재된 것들을 포함하며, 이들 둘 다의 교시는 본원에 참조로 포함된다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 구성요소를 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 원하는 대로 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 구성요소를 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 잘 알려진 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한 사용 직전에, 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 구성요소 외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 안정화제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 구성요소를 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 바이알 및 앰플 내에 패킷된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 별도의 양의 제제를 함유하는 패키지인 패키지된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤셰, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들 중 임의의 것의 적절한 수가 패키지된 형태일 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 구성요소의 양은 활성 구성요소의 특정 적용 및 효능에 따라 달라지거나 조정될 수 있다. 조성물은 또한 원하는 경우 다른 호환성 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에 제한된 용해도를 가질 수 있고 따라서 조성물에 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매가 필요할 수 있다. 이러한 공용매는 폴리소르베이트(Polysorbate) 20, 60, 및 80; 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유를 포함한다. 이러한 공용매는 전형적으로 중량 기준 약 0.01% 내지 약 2% 수준으로 이용된다.
단순 수용액보다 더 큰 점도는 제형 분배 시 가변성을 감소시키고/시키거나, 제형의 현탁액 또는 에멀젼의 구성요소의 물리적 분리를 감소시키고/시키거나, 달리 제형을 개선시키는 데 바람직할 수 있다. 이러한 점도 구축제는 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 콘드로이틴 술페이트 및 이의 염, 히알루론산 및 이의 염, 및 전술한 것의 조합을 포함한다. 이러한 제제는 전형적으로 중량 기준 약 0.01% 내지 약 2% 수준으로 이용된다.
본 발명의 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 구성요소를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 구성요소는 고분자량, 음이온성 점액모방 중합체, 겔화 다당류, 및 미분된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 구성요소는 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 매우 상세하게 논의되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
E. 유효 투여량
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량, 즉, 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제량은 특히 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, HAE를 치료하는 방법으로 투여되는 경우, 이러한 조성물은 원하는 결과(예를 들어 PKa 억제 및/또는 대상체에서 브래디키닌의 양 감소)를 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
투여되는 화합물의 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 투여 경로; 수용자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식이; 치료되는 질환 증상의 속성 및 정도(예를 들어, PKa 억제에 반응하는 질환); 다른 질환 또는 다른 건강 관련 문제의 존재; 동시 치료의 종류; 및 임의의 질환 또는 치료 레지멘으로 인한 합병증을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료적 레지멘 또는 제제는 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
임의의 제공된 화합물 또는 테스트 제제의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는 예를 들어, 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같은 PKa 효소적 활성을 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
인간에게 사용하기 위한 치료적 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 공식화될 수 있다. 인간에서 투여량은 PKa 억제를 모니터링하고 상기 기재된 바와 같이 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다.
투여량은 환자의 요구사항 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자에서 유익한 치료적 반응을 가져오기에 충분하여야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부작용의 존재, 속성, 및 정도에 의해 결정될 것이다.
하나의 측면에서, 본원에 제공된 화합물은 참조 화합물과 비교할 때 하나 이상의 개선된 약동학적(PK) 특성(예를 들어, Cmax, tmax, Cmin, t1/2, AUC, CL, 생체이용률 등)을 나타낸다. 일부 구현예에서, 참조 화합물은 당업계에 알려진 PKa 억제제이다. 일부 구현예에서, 참조 화합물은 PCT 국제 번호 WO 2019/178129에 개시된 것들로부터 선택된 PKa 억제제이다.
일부 구현예에서 본 개시내용의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단위 용량으로 제공된다.
F. 치료 방법
본 개시내용은 의학에서 사용하기 위한, 즉 치료에 사용하기 위한 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 PKa-매개 질환 및 병태의 치료에 유익할 PKa의 활성을 억제하기 위한 본원에 기재된 임의의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 예시적인 PKa-매개 장애는 작은 혈관이 새어 체액이 근처 조직으로 방출될 때 염증 또는 손상으로 인해 대상체의 신체 전체 또는 이의 일부가 부어오르는 것을 지칭하는 부종(edema)을 포함한다. 일부 예에서, 부종은 HAE이다. 다른 예에서, 부종은 눈에서 발생하며, 예를 들어, 당뇨병성 황반 부종(DME)이다. 본 개시내용은 PKa의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 출원은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것을 샘플, 예컨대 생물학적 샘플 내 PKa 분자와 접촉시키는 것을 통해 시험관내에서 PKa의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 출원은 적합한 경로를 통해 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것을 전달하는 것을 통해 생체내에서 PKa의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 부종이 있는 인간 환자과 같은 대상체)에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 치료될 대상체는 부종, 예를 들어, HAE 또는 당뇨병성 황반 부종(DME)이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 이에 대한 위험이 있는 인간이다. 부종이 있는 대상체는 일상적인 의료 검사, 예를 들어, 실험실 테스트에 의해 식별될 수 있다. 부종이 있을 것으로 의심되는 대상체는 질환/장애의 하나 이상의 증상을 보일 수 있다. 부종에 대한 위험이 있는 대상체는 질환과 연관된 위험 인자 중 하나 이상, 예를 들어, HAE에 대해서 C1-INH 결핍이 있는 대상체일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에는 HAE 발작을 앓고 있는 인간 환자에서 HAE의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법이 제공된다. 이러한 환자는 일상적인 의료 절차에 의해 식별될 수 있다. 유효량의 제공된 화합물 중 하나 이상이 적합한 경로, 예를 들어, 본원에 기재된 것들을 통해 인간 환자에게 주어질 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 다른 항-HAE 제제, 예를 들어, C1 에스테라제 억제제(예를 들어, Cinryze® 또는 Berinert®), PKa 억제제(예를 들어, 에칼란티드(ecallantide) 또는 라나델루맙(lanadelumab)) 또는 브래디키닌 B2 수용체 길항제(예를 들어, Firazyr®)와 조합하여 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에는 휴지기 단계에 있는 인간 HAE 환자에서 HAE 발작 위험을 감소시키는 방법 또는 감소시키는 것이 제공된다. 이러한 환자는 HAE 발작 이력을 포함한 다양한 인자에 기반하여 식별될 수 있다. 유효량의 화합물 중 하나 이상이 적합한 경로, 예를 들어, 본원에 기재된 것들을 통해 인간 환자에게 주어질 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 다른 항-HAE 제제, 예를 들어, C1 에스테라제 억제제(예를 들어, Cinryze® 또는 Berinert®), PKa 억제제(예를 들어, 에칼란티드 또는 라나델루맙) 또는 브래디키닌 B2 수용체 길항제(예를 들어, Firazyr®)와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에는 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 사용한 HAE 발작 위험이 있는 인간 환자에서 HAE의 예방적 치료가 제공된다. 일부 구현예에서, HAE의 예방적 치료에 적합한 환자는 HAE를 앓고 있는(예를 들어, HAE 발작 이력이 있는) 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 이러한 예방적 치료에 적합한 환자는 의사가 HAE 발작 이력이 예방적 접근법을 보장한다고 결정하는 인간 대상체(예를 들어, 비제한적인 예로서, 한달에 1회, 2회, 또는 그 이상의 발작을 포함하여, 일정 기간 동안 특정 평균 횟수 초과의 발작을 경험하는 인간 대상체)이다. 대안적으로, 예방적 치료에 적합한 환자는 HAE 발작 이력이 없지만 HAE에 대한 하나 이상의 위험 인자(예를 들어, 가족력, C1-INH 유전자의 유전적 결함 등)를 보유한 인간 대상체일 수 있다. 이러한 예방적 치료는 본원에 기재된 화합물을 단독 활성제로서 수반하거나, 본원에 기재된 것들과 같은 추가의 항-HAE 제제를 수반할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에는 대상체(예를 들어, 인간 환자)의 눈에서 부종을 예방하거나 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 예에서, 인간 환자는 당뇨병성 황반 부종(DME)이 있거나, 있을 것으로 의심되거나, 이에 대한 위험이 있는 당뇨병 환자이다. DME는 황반 내에서 혈관으로부터 체액 누출로 인해 진성 당뇨병에서 망막층 부종, 혈관신생, 혈관 누출, 및 망막 비후(retinal thickening)를 특징으로 하는 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy)의 증식성 형태이다. 이 방법을 실시하기 위해, 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료가 필요한 대상체의 눈으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 안구내 주사, 또는 유리체강내 주사에 의해 국소로 전달될 수 있다. 대상체는 단독 활성제로서, 또는 DME에 대한 또 다른 치료와 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료될 수 있다. DME에 대한 치료의 비제한적인 예는 레이저 광응고술, 스테로이드, VEGF 경로 표적화제(예를 들어, Lucentis®(라니비주맙(ranibizumab)) 또는 Eylea®(아플리베르셉트(aflibercept))), 및/또는 항-PDGF 제제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 유효량의 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 일부 구현예에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
특정 구현예에서, 치료되는 대상체는 동물이다. 동물은 어느 한 성별일 수 있고 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 구현예에서, 치료되는 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체는 가축, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 구현예에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 가축, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 구현예에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 연구 동물 예컨대 설치류(예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지, 또는 비인간 영장류이다. 특정 구현예에서, 동물은 유전적으로 조작된 동물이다. 특정 구현예에서, 동물은 유전자이식 동물이다.
본원에 기재된 특정 방법은 본원에 기재된 화합물과 조합하여 하나 이상의 추가의 약제학적 제제(들)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 약제학적 제제(들)는 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물과 동시에, 또는 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물과 상이한 시점에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물 및 임의의 추가의 약제학적 제제(들)는 동일한 투약 일정 또는 상이한 투약 일정으로 수행될 수 있다. 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물의 전부 또는 일부 용량은 추가의 약제학적 제제의 전부 또는 일부 용량 전에, 추가의 약제학적 제제의 전부 또는 일부 용량 후에, 추가의 약제학적 제제의 투약 일정 내에, 또는 이의 조합으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)-(VI-c)의 화합물 및 추가의 약제학적 제제의 투여 시기는 상이한 추가의 약제학적 제제에 대해 상이할 수 있다.
또한 본원에 개시된 병태/질환을 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도가 제공된다.
특정 구현예에서, 추가의 약제학적 제제는 HAE 또는 DME와 같은 부종의 치료에 유용한 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제의 예가 본원에 제공된다.
본 발명자들은 본 발명의 다수의 구현예를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 본 발명의 기본 예가 변경될 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예로서 나타낸 특이적 구현예보다 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 함이 이해될 것이다.
본 명세서의 맥락에서 "포함하는"은 "포함하여"로 해석되어야 한다. 특정 특징/요소를 포함하는 본 발명의 구현예는 또한 관련 요소/특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 대안적인 구현예로 확장되도록 의도된다. 기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 구현예는 조합될 수 있다.
특허 및 출원과 같은 기술적 참고문헌이 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서의 배경 섹션은 관련 기술 정보를 함유하고 개정에 대한 기초로서 사용될 수 있다. 본원의 주제는 문서를 섹션으로 나누기 위해 이용되며 본원에 제공된 개시내용의 의미를 해석하는 데 사용하려는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서는 본원에 참조로 포함된 미국 가출원 번호 63/162,468(2021년 3월 17일 출원됨)의 우선권을 주장한다. 이 출원은 특히 본원에 개시된 화학 구조와 관련하여 본 명세서에 대한 보정을 위한 기초로서 사용될 수 있다.
IV. 실시예
특정 구현예에서, 실시예는 하나 이상의 입체중심을 포함하는 화합물을 기재하며, 여기서 특정 입체중심은 "S*" 또는 "R*"로 지정된다. 두 경우에, "*" 표시는 일반적으로 정확한 배열이 알려지지 않음을 나타낸다(예를 들어, 단일 입체중심을 갖는 화합물의 경우, R*- 또는 S*- 표시는 R- 또는 S-이성질체가 단리되었지만, 단리된 특정 이성질체의 입체중심에서 배열이 결정되지 않았음을 나타냄).
실시예 내에 기재된 화합물은 하나 초과의 입체중심을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적(또는 입체형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 화합물 이름 내에서, 하나 초과의 "S*" 또는 "R*"를 단일 쌍의 괄호 내에 나타내는 경우(예를 들어, "(1S*,2S*)"), S* 및/또는 R* 배열은 서로 상대적인 것으로 이해된다. 예를 들어, "(1S*,2S*)-" 또는 "(1R*,2R*)-"로 나타낸 화합물은 구체적으로 "(1S,2S)-" 또는 "(1R,2R)-" 이성질체를 지칭하지만, "(1S,2R)-" 또는 "(1R,2S)-" 이성질체는 아님이 이해될 것이다. 또한, "rac-(1S*,2S*)-" 또는 "rac-(1R*,2R*)-"로 나타낸 화합물은 "(1S,2S)-" 및 "(1R,2R)-" 이성질체의 라세믹 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 유사하게, "(1S*,2R*)-" 또는 "(1R*,2S*)-"로 나타낸 화합물은 구체적으로 "(1R,2S)-" 또는 "(1S,2R)-" 이성질체를 지칭하지만, "(1S,2S)-" 또는 "(1R,2R)-" 이성질체는 아님이 이해될 것이다. 게다가, "rac-(1R*,2S*)-" 또는 "rac-(1S*,2R*)-"로 나타낸 화합물은 "(1R,2S)-" 및 "(1S,2R)-" 이성질체의 라세믹 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
특정 구현예에서, 실시예는 하나 이상의 입체중심을 갖는 화합물을 묘사하는 반응식을 포함한다. 일부 구현예에서, 숫자가 뒤따르는 기호 "&"는 입체중심에 인접하게 나타난다. 이러한 경우, 해당 위치에 두 배열(예를 들어, R- 및 S-)의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 숫자가 뒤따르는 용어 "또는"은 입체중심에 인접하여 나타난다. 이러한 경우, "R-" 또는 "S-" 이성질체를 나타내는 것으로 이해되지만, 특정 이성질체는 결정되지 않았다.
일부 구현예에서, 기호 "&" 또는 용어 "또는" 다음에 나오는 번호 매기기는 해당 화합물에서 또 다른 입체중심에 대한 하나의 입체중심의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 화합물에서 2개의 입체중심이 각각 동일한 숫자로 표시되는 경우(예를 들어, "&1"의 2가지 경우), 배열은 서로 상대적인 것으로 이해된다(예를 들어, 구조가 (S,S)로 묘사되고 두 입체중심이 "&1"로 표시되는 경우, (S,S) 및 (R,R) 이성질체의 혼합물을 포함하지만, (S,R) 또는 (R,S) 이성질체는 아닌 것으로 이해됨). 그러나, 각 입체중심이 상이한 숫자로 표시되는 경우(예를 들어, "&1"의 하나의 경우 및 "&2"의 하나의 경우), 배열은 서로 독립적일 수 있음이 이해된다(예를 들어, 구조가 (S,S)로 묘사되고 하나의 입체중심이 "&1"로 묘사되고 다른 하나가 "&2"로 묘사되는 경우, (S,S), (S,R), (R,S), 및 (R,R) 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해됨).　
하나의 구현예에서, 실시예 449 내지 453은 다음과 같이 제조될 수 있다:
중간체의 합성
4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)피리미딘의 합성
2-(메톡시메틸)피리미딘-4,6-디올의 합성
EtOH(50 mL) 중 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(5 g, 40.32 mmol) 및 디에틸 말로네이트(9 g, 56.82 mmol)의 혼합물에 NaH(5.6 g, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 142.05 mmol)를 소량으로 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, pH를 4 N HCl 용액을 사용하여 ~ 3으로 조정하고, 혼합물을 CHCl3/IPA(3/1; 100 mL x 8)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 2-(메톡시메틸)피리미딘-4,6-디올(4.8 g, 76%)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS [M +H]+: 157.1.
4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)피리미딘의 합성
POCl3(15.7 g, 103 mmol) 중 2-(메톡시메틸)피리미딘-4,6-디올(2.5 g, 16 mmol) 및 TEA(2.4 g, 24 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 빙수(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc /PE 0 내지 10%)에 의해 황색 고체로서 4,6-디클로로-2-(메톡시메틸)피리미딘(950 mg, 30.6% 수율)으로 정제하였다.
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4,6-디클로로피리미딘의 합성
THF(30 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-올(1.76 g, 10 mmol)의 용액에 NaH(480 mg, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 12 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 THF(10 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘(2.27 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4,6-디클로로피리미딘(1.3 g, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 323.1.
4,6-디클로로-2-(디플루오로메틸)피리미딘의 합성
DCM(3 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-카르발데하이드(150 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 DAST(694 mg, 4.3 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. 반응물을 H2O(0.5 mL)로 급랭시킨 다음, 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc=6/1)로 정제하여 4,6-디클로로-2-(디플루오로메틸)피리미딘(80 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
4,6-디클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘의 합성
(4,6-디클로로피리미딘-2-일)메탄올의 합성
MeOH(3 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-카르발데하이드(200 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 NaBH4(86 mg, 2.28 mmol)를 -40℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 H2O(3 mL)로 급랭시키고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 (4,6-디클로로피리미딘-2-일)메탄올(140 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 179.1
4,6-디클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘의 합성
DCM(5 mL) 중 (4,6-디클로로피리미딘-2-일)메탄올(100 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 DAST(451 mg, 2.8 mmol)에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 RT에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(10 mL x3)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 분취용 TLC((용리액: PE/EtOAc=6/1)로 정제하여 생성물 4,6-디클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘(50 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 181.2
2-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)피리딘-4-아민의 합성
2,6-디브로모피리딘-4-아민의 합성
AcOH(15 ml) 중 2,6-디브로모-4-니트로피리딘(2.3 g, 8.2 mmol)의 혼합물에 철 분말(2.3 mg, 41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 2,6-디브로모피리딘-4-아민(3.15 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 281.1.
2-브로모-6-비닐피리딘-4-아민의 합성
THF(27 ml) 및 물(3 mL) 중 2,6-디브로모피리딘-4-아민(3.0 g, 11.9 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(1.6 g, 11.9 mmol) 및 Cs2CO3(11.6 g, 35.7 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(417 mg, 0.60 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 9시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 2-브로모-6-비닐피리딘-4-아민(584 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 199.1.
2-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)피리딘-4-아민의 합성
EtOH(4 mL) 중 2-브로모-6-비닐피리딘-4-아민(580 mg, 2.9 mmol)의 용액에 모르폴린(5.0 g, 58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로파 반응기에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 10%)로 정제하여 800 mg 황색 고체를 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM: MeOH = 7: 1)로 다시 정제하여 2-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)피리딘-4-아민(419 mg, 51%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 286.1.
4-클로로-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘의 합성
DMF(50 mL) 중 4-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(3.5 g, 22.6 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(5.6 g, 27.1 mmol) 및 Cs2CO3(14.7 g, 45.2 mmol)의 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(500 mL)로 급랭시키고 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 4-클로로-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(100 mg, 1.4%), 4-클로로-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(250 mg, 3.4%) 및 4-클로로-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(1.5 g, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 325.1
메틸 (E)-3-(5-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트의 합성
NH3/MeOH(9 mL, 7M) 및 톨루엔(10 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진(700 mg, 4.29mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민(300 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 145.2.
4-클로로-6-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
(2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올의 합성
THF(30 mL) 중 에틸 2,4-디클로로-6-메틸니코티네이트(2.0 g, 8.54 mmol)의 용액에 LiAlH4(42 mL, 42 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 -30℃에서 추가 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시킨 후, 포화 aq. NH4Cl(100 mL) 용액의 용액을 첨가하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc /PE 0 내지 10%)로 정제하여 (2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(1.2 g, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 192.0.
2,4-디클로로-6-메틸니코틴알데하이드의 합성
DCM(30 mL) 중 (2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(1.2 g, 6.25 mmol)의 혼합물을 데스 마틴 페리오디난(3.18 g, 7.5 mmol)에 0℃에서 첨가하고 실온으로 1시간 동안 N2 하에 가온시켰다. 혼합물을 포화 aq. Na2S2O3(50 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 2,4-디클로로-6-메틸니코틴알데하이드(1 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 190.0.
4-클로로-6-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
i-PrOH(15 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸니코틴알데하이드(1 g, 5.26 mmol)의 혼합물에 하이드라진 수화물(1.5 mL, 45.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 4-클로로-6-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(370 mg, 42%)을 백색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 168.0.
2,4-디클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진의 합성
DCM(10 mL) 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(550 mg, 3.0 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올(414 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 DIPEA(774 mg, 6.0 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시켜 조질 2,4-디클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진(1.2 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 286.0
4,6-디클로로-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘의 합성
THF(15 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘(800 mg, 3.54 mmol)의 혼합물에 NaH(254 mg, 11 mmol)를 -60℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올(586 mg, 4.24 mmol)의 용액을 -60℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/50)로 정제하여 4,6-디클로로-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘(400 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 285.1
4,6-디클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘의 합성
MeOH(7.0 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘(1.0 g, 5.5 mmol) 및 NaHCO3(1.4 g, 16 mmol)의 현탁액을 0℃에서 교반하였다. MeOH(3 mL) 중 피롤리딘(0.46 mL, 5.5 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-10% EtOA의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.51(s, 1H), 3.60 - 3.55(m, 4H), 2.01 - 1.96(m, 4H).
에틸 4,6-디클로로피리미딘-2-카르복실레이트의 합성
EtOH(8.0 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-카르복실산(300 mg, 1.6 mmol) 및 H2SO4(8.3 μL, 0.16 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(15 mL)에 용해하고 NaHCO3(sat. aq., 10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(270 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS(M+H): 221.0, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 4.54(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46(t, J=7.3 Hz, 3H).
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘의 합성
2-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)에탄-1-올의 합성
THF(5 mL) 중 에틸 2-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)아세테이트(117.5 mg, 0.5 mmol)의 용액에 DIBALH(헥산 중 1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 Na2SO4 .10 H2O로 급랭시켰다. 생성된 용액을 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물 2-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)에탄-1-올(109 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS [M +H]+: 193.1
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘의 합성
DMF(5 mL) 중 2-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)에탄-1-올(96 mg, 0.5 mmol)의 용액에 이미다졸(51 mg, 0.75 mmol) 및 TBSCl(83 mg, 0.55 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 생성물 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘(75 mg, 49%, 2 단계)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 307.1
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4,6-디클로로피리미딘의 합성
DCM(50 mL) 중 (4,6-디클로로피리미딘-2-일)메탄올(1.48 g 조질) 및 이미다졸(1.135 g, 16.686 mmol)의 혼합물에 TBSCl(1.89 g, 12.515 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(40 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 생성물(1.72 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 293.1.
4,6-디클로로-N,N-디메틸피리미딘-2-아민의 합성
THF(40 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(1.0 g, 6.1 mmol)의 용액에 NaH(1 g, 25 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH3I(1.7 g, 12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(40 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 4,6-디클로로-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(640 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 192.0
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
4-클로로-1-니트로-2-비닐벤젠의 합성
DBU(2.9 mL, 19.4 mmol)를 건조 톨루엔(50 mL) 중 5-클로로-2-니트로벤즈알데하이드(3.0 g, 16.17 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(6.93 g, 19.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, (NH4)2CO3(sat. aq.)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하고 유기 추출물을 건조시키고(소수성 프릿) 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(450 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.90(m, 1H), 7.61 - 7.57(m, 1H), 7.38(dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.12(m, 1H), 5.76(d, J=17.2 Hz, 1H), 5.54(d, J=10.9 Hz, 1H).
에틸 2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(5 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(0.60 mL, 5.72 mmol)의 용액을 톨루엔(5 mL) 중 4-클로로-1-니트로-2-비닐벤젠(350 mg, 1.91 mmol) 및 Rh2(OAc)4(17 mg, 0.038 mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 80℃에서 16시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc의 구배로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(255 mg, 50%)을 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 4.30 - 4.19(m, 2H), 3.02 - 2.95(m, 1H), 1.90 - 1.83(m, 1H), 1.72 - 1.67(m, 1H), 1.35 - 1.28(m, 4H).
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
LiOH(222 mg, 9.27 mmol)를 THF/물(1:1; 10 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(500 mg, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M, aq.)을 사용하여 pH1로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(소수성 프릿) 진공에서 농축하여 원하는 생성물(356 mg, 79%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.06(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.60(m, 2H), 7.52(d, J=1.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.73(m, 1H), 1.98 - 1.91(m, 1H), 1.65 - 1.60(m, 1H), 1.51 - 1.46(m, 1H). ESI-MS(M+H)+: 240
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
THF(10 mL) 및 DMF(10 mL) 중 2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(150 mg, 0.62 mmol), EDC·HCl(116 mg, 0.745 mmol), HOBt(101 mg, 0.745 mmol), (NH4)2CO3(581 mg, 3.10 mmol) 및 DIPEA(0.65 mL, 3.72 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(소수성 프릿) 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOA의 구배로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(56 mg, 37%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 5.66(d, J=54.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.87(m, 1H), 1.76 - 1.64(m, 2H), 1.34 - 1.22(m, 1H).
2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
1-브로모-3-플루오로-4-메톡시-2-비닐벤젠의 합성
NaH(미네랄 오일 중 60%; 0.15 g, 6.44 mmol)를 0℃에서 DMF(50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.30 g, 6.44 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드(5.78 g, 16.17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, NH4Cl(sat. aq.)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하고 유기 추출물 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 이소헥산 중 0-15% EtOA의 구배로 용리하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(790 mg, 64%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29(dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.65(m, 2H), 5.92(d, J=17.9 Hz, 1H), 5.65(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H).
에틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(3 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(1.1 mL, 10.3 mmol)의 용액을 톨루엔(7 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-4-메톡시-2-비닐벤젠(790 mg, 3.43 mmol) 및 Rh2(OAc)4(30 mg, 0.069 mmol)의 용액에 3시간에 걸쳐 80℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 이소헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 원하는 생성물 및 출발 알켄의 ~1:1 혼합물(724 mg)을 수득하였다. 불순한 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계로 넘어갔다.
에틸 2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMF(11 mL) 중 에틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(~50% 순도; 724 mg, 1.14 mmol), 및 CuCN(204 mg, 2.28 mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 및 NH4Cl(sat. aq.) 중 1:4 NH4OH(sat. aq.)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(x2)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 이소헥산 중 0-40% EtOA로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(175 mg, 58%)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다
2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(67 mg)를 에틸 2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(175 mg, 0.66 mmol)로부터 합성하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-1-(2-브로모-1-플루오로에틸)-3-클로로벤젠의 합성
NEt3·3HF(7.1 mL, 43.29 mmol)를 DCM(15 mL) 중 3-클로로스티렌(1.8 g, 14.43 mmol) 및 NBS(3.08 g, 17.32 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고 0℃에서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 NBS(1.50 g, 8.43 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용액을 NH4OH(sat. aq.)에 부은 다음, EtOAc(x5)로 추출하였다. 추출물을 HCl(1 M aq.)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 펜탄으로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(1.61 g, 47%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33(m, 3H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 5.68 - 5.52(m, 1H), 3.71 - 3.55(m, 2H).
1-클로로-3-(1-플루오로비닐)벤젠의 합성
KOtBu(1.52 g, 13.56 mmol)를 0℃에서 펜탄(40 mL) 중 rac-1-(2-브로모-1-플루오로에틸)-3-클로로벤젠(1.61 g, 6.78 mmol)의 빙냉 용액에 조금씩 첨가하고 혼합물을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙수에 부은 다음, 혼합물을 펜탄(x2)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 원하는 생성물(0.93 g, 88%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53(dd, J=1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.34 - 7.30(m, 2H), 5.06(dd, J=3.6, 49.2 Hz, 1H), 4.90(dd, J=3.8, 17.7 Hz, 1H).
에틸 2-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
표제 화합물을 1-클로로-3-(1-플루오로비닐)벤젠(200 mg, 1.28 mmol)으로부터 출발하여 에틸 2-(6-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트와 유사한 절차를 사용하여 합성하여 원하는 생성물(279 mg, 90%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.47(m, 0.5H, 이성질체 A), 7.37 - 7.29(m, 2.5H, 이성질체 A+B), 7.18 - 7.14(m, 0.5H, 이성질체 B), 4.29 - 4.18(m, 2H), 2.61 - 2.51(m, 0.5H, 이성질체 A), 2.36 - 2.27(m, 0.5H, 이성질체 B), 2.21 - 2.15(m, 0.5H, 이성질체 A), 2.01 - 1.93(m, 0.5H, 이성질체 B), 1.89 - 1.78(m, 0.5H, 이성질체 B), 1.65 - 1.58(m, 0.5H, 이성질체 A), 1.35 - 1.28(m, 3H).
2-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
표제 화합물을 에틸 2-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트(279 mg, 1.15 mmol)로부터 출발하여 2-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 절차를 사용하여 합성하여 원하는 생성물(황색 고체, 179 mg, 99%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
tert-부틸 (E)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴레이트의 합성
KOtBu(505 mg, 4.50 mmol)를 THF(30 mL) 중 2,5-디클로로벤즈알데하이드(525 mg, 3.00 mmol) 및 tert-부틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(673 mg, 3.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 용액을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(소수성 프릿) 진공에서 농축하여 표제 화합물(840 mg, ~90% 순도, 96%)을 투명한 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91(d, J=17.1 Hz, 1H), 7.58(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.36(d, J=15.0 Hz, 1H), 1.48(s, 9H).
rac-(1S*,2S*)-tert-부틸 2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
NaH(미네랄 오일 중 60%, 137 mg, 3.43 mmol)를 DMSO(5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(754 mg, 3.43 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후 가용화를 돕기 위한 정기적인 초음파처리하면서 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서 DMSO(1 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-(2,5-디클로로페닐)아크릴레이트(780 mg, 2.86 mmol)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출한 다음, 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(소수성 프릿) 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 사이클로헥산 중 5-50% Et2O의 구배로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(466 mg, 56%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.97(d, J=2.5 Hz, 1H), 2.63(ddd, J=4.5, 6.7, 9.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.70(m, 1H), 1.59 - 1.54(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.27 - 1.22(m, 1H).
rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
TFA(1.2 mL)를 DCM(20 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-tert-부틸 2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(450 mg, 1.57 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물(354 mg, 97%)을 회색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
표 A1의 화합물을 적절한 벤즈알데하이드 유도체로부터 출발하여 rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
표 A1
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
THF(4 mL) 및 DMF(4 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(100 mg, 0.47 mmol), EDC(108 mg, 0.56 mmol), HOAt(70 mg, 0.52 mmol), (NH4)2CO3(452 mg, 4.70 mmol) 및 DIPEA(0.37 mL, 2.12 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 사이클로헥산 중 5-100% EtOA의 구배로 용리하는 건조 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(73 mg, 73%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
ESI-MS(M+H)-: 210, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ, 6.99(dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.36(m, 1H), 6.00 - 5.89(m, 1H), 2.60 - 2.51(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 0H), 1.57 - 1.48(m, 1H), 1.29 - 1.18(m, 1H).
표 A2의 화합물을 적절한 카르복실산으로부터 출발하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
표 A2
(1S*,2S*)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
2-클로로-1-플루오로-4-비닐벤젠의 합성
5-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(5.0 g, 30 mmol)를 질소 하에 무수 THF(150mL) 중 탄산칼륨(8.0 g, 60 mmol) 및 메틸트리페닐포늄 브로마이드(17.0 g, 50 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 밤새 환류에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 2-클로로-1-플루오로-4-비닐벤젠(3.5 g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3,) δ 7.43(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.08(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44-6.57(m, 1H), 5.68(d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.27(d, J = 10.8 Hz, 1H).
rac (1S*,2S*)-에틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실레이트의 합성
디클로로메탄(40mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-비닐벤젠(1.0 g, 6.4 mmol) 및 디아세톡시로듐(0.57 g, 1.3 mmol)의 현탁액에 DCM(20mL) 중 에틸 디아조아세테이트(4.4 g, 38.4 mmol)를 8시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-에틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐) 사이클로프로판카르복실레이트(0.75 g, 48%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl 3 ,) δ 7.13(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.04(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99-6.95(m, 1H), 4.18(q, J = 7.2 Hz, 2H),2.50-2.45(m, 1H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.62-1.57(m, 1H), 1.34-1.23(m, 4H).
rac (1S*,2S*)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
에탄올(40 mL) 및 물(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-에틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.5 g, 2.1 mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.3 g, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH = 1-2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 필터 케익을 진공에서 건조시켜 (1S*,2S*)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산(0.3 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 214.9, 1H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.15(dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.05(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.97(m, 1H), 2.58-2.53(m, 1H), 1.88-1.84(m, 1H), 1.68-1.64(m, 1H), 1.38-1.33(m, 1H).
표 A3의 화합물을 적절한 벤즈알데하이드 유도체로부터 출발하여 rac (1S*,2S*)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
표 A3
(1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
4-메틸-2-비닐피리미딘의 합성
디옥산(100 mL) 및 H2O(5 ml) 중 2-클로로-4-메틸피리미딘(6.4 g, 50 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(10 g, 65 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM(2 g, 2.5 mmol) 및 K2CO3(17.25 g, 125 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 처리하고 EA(50 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 (30℃에서) 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 4-메틸-2-비닐피리미딘(4.8 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 121.2.
rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(70 mL) 중 4-메틸-2-비닐피리미딘(4.8 g, 40 mmol) 및 에틸 2-디아조아세테이트(9.12 g, 80 mmol)의 용액을 110℃에서 8시간 동안 환류하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 5/1)으로 정제하여 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(3.6 g, 43.7%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 207.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF/H2O(20 mL/10 mL) 중 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(3.6 g, 17.5 mmol) 및 LiOH-OH(1.4 g, 35 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하고 잔류물의 pH를 HCl(2N)에 의해 3으로 조정하였다. 백색 고체가 침전되었고, 혼합물을 여과하고, 건조시켜 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(2.4 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 179.2. 순도: 95%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.45(s, 1H), 8.51(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.52(m, 1H), 2.41(S, 3H), 2.07 - 2.03(m, 1H), 1.54 - 1.45(m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 분리
혼합물을 키랄 컬럼 분리(Daicel CHIRALPAK AY, 250mm L x 50 mm I.D., 10 μm, EtOH/HOAc) = 100/0.1(V/V), 65 mL/분, 38℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산 및 (1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(첫번째 용리 이성질체): ESI-MS [M + H]+: 179.1. 순도: 95%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.45(s, 1H), 8.51(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.52(m, 1H), 2.41(S, 3H), 2.07 - 2.03(m, 1H), 1.53 - 1.46(m, 2H). RT = 4.6분, 99% e.e.
(1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(두번째 용리 이성질체): ESI-MS [M + H]+: 179.1. 순도: 95%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.44(s, 1H), 8.51(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.51(m, 1H), 2.41(S, 3H), 2.07 - 2.03(m, 1H), 1.53 - 1.46(m, 2H). RT = 5.9분, 99% e.e.
(1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
건조 DCM(20 mL) 중 (1S, 2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(1.1 g, 6.1 mmol)의 용액에 (COCl)2(1.56 g, 12.3 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 산 염화물을 건조 THF(20 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각시킨 다음 NH3(20 mL, iPrOH 중 2 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(900 mg, 81.2%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS [M +H]+: 178.1.
rac-에틸 (1R*,2R*)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘의 합성
TEA(29.4 g, 290 mmol) 중 2-브로모-4-메틸피리미딘(10 g, 58 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란(17.1g, 174.4 mmol), Pd2(PPh3)2Cl2(2.04 g, 2.9 mmol) 및 CuI(2.21 g, 11.6 mmol)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/3)로 정제하여 4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘(9 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 191.1.
2-에티닐-4-메틸피리미딘의 합성
THF(36 mL) 중 4-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘(9 g, 47.4 mmol)의 용액에 물(140 mL) 중 KOH(8 g, 142 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc/MeOH(10/1, 3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(200 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE = 1/1)로 정제하여 2-에티닐-4-메틸피리미딘(1.5 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 119.1.
에틸 3-(4-메틸피리미딘-2-일)프로피올레이트의 합성
THF(15 mL) 중 2-에티닐-4-메틸피리미딘(1 g, 8.4 mmol)의 용액에 n-BuLi(3.87 mL, 헥산 9.3 mmol 중 2.4M 용액)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 카르보노클로리데이트(3.8 g, 39.3 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 7로 조정하고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/4)로 정제하여 에틸 3-(4-메틸피리미딘-2-일)프로피올레이트(780 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]+: 191.1
에틸 (Z)-3-플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)아크릴레이트의 합성
DMF/H2O(15 mL/0.3 mL) 중 에틸 3-(4-메틸피리미딘-2-일)프로피올레이트(780 mg, 4.1 mmol)의 용액에 KF-HF(350 mg, 4.5 mmol) 및 CsF(3.12 g, 20.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(60 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc(3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/5)로 정제하여 에틸 (Z)-3-플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)아크릴레이트(370 mg, 43%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 211.1
rac-에틸 (1R*,2R*)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 화염 건조된 10 mL 환저 플라스크를 에틸 (Z)-3-플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)아크릴레이트(370 mg, 1.76 mmol), 4CzIPN(2,4,5,6-테트라(9H-카르바졸-9-일)이소프탈로니트릴, 69 mg, 0.088 mmol), 트리에틸암모늄 비스(카테콜라토)요오도메틸실리케이트(1.284 g, 2.647 mmol) 및 무수 DMSO(5 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 탈기하고(Vac/N2, 3 사이클) 2개의 청색 LED(Kessil, H150, 32W) 앞에 두었다. 램프를 가능한 한 표면에 가깝게 플라스크의 양쪽 측면에 배열하였다. 냉각용 팬을 장치 위에 장착하였다. 반응물을 조사 하에 48시간 동안 방치하였다. 생성된 반응물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc:MeOH(10:1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/4)로 정제하여 rac-에틸 (1R*,2R*)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(140 mg, 35%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 225.2.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘의 합성
THF(80 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(5 g, 30.1 mmol)의 혼합물에 Fe(acac)3(1.17 g, 3.31 mmol)을 첨가하였다. -78℃로 냉각시킨 후, CH3MgBr(Et2O 중 3M 용액, 17 mL, 51.5 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 15/1)로 정제하여 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘(3.8 g, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: MS 없음.
5-플루오로-4-메틸-2-비닐피리미딘의 합성
디옥산/H2O(80/20 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘(3.8 g, 26 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(4.8 g, 31.2 mmol) 및 K2CO3(10.8 g, 78 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(952 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 15/1)로 정제하여 5-플루오로-4-메틸-2-비닐피리미딘(2 g, 56%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: No MS.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(5 mL) 중 5-플루오로-4-메틸-2-비닐피리미딘(500 mg, 3.62 mmol)의 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(1.24 g, 10.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(200 mg, 25%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 225.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 (E)-3-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트의 합성
건조 DCM(20.0 mL) 중 4-메틸티아졸-2-카르발데하이드(500 mg, 3.94 mmol)의 혼합물에 메틸 2-(트리페닐-l5-포스판일리덴)아세테이트(1.32 g, 3.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 메틸 (E)-3-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트(300 mg, 41.6%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 184.2.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
THF(25 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(0.726 g, 3.3 mmol) 및 NaH(132 mg, 60%, 3.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 DMSO(5 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)아크릴레이트(200 mg, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(50 mg, 23%)를 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF/H2O(2 mL/2 mL) 중 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 0.5 mmol) 및 LiOH-H2O(63 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 HCl 용액(4M, aq.)을 사용하여 6으로 조정한 다음 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(150 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 184.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드의 합성
DCM(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(150 mg, 조질)의 혼합물에 (COCl)2(192 mg, 1.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)- 2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(150 mg, 조질)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
IPA 중 NH3(3 mL)의 용액에 THF(1 mL) 중 rac-(1S*,2S*)- 2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(150 mg, 이전 단계로부터의 조질)의 용액에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 183.0.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-메틸티아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
에틸 (E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)아크릴레이트의 합성
THF(20 mL) 중 NaH(202 mg, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 5.06 mmol)의 혼합물에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.1 g, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(5 mL) 중 2-메틸티아졸-4-카르발데하이드(586 mg, 4.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 급랭시켰다. 수성 상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 생성물 에틸 (E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 수득하였다. (700 mg, 77%)
ESI-MS [M +H]+: 198.1
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-메틸티아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
THF(24 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(1.1 g, 2.25 mmol) 및 NaH(182 mg, 4.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 DMSO(6 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-메틸티아졸-4-일)아크릴레이트(690 mg, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 급랭시키고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-메틸티아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. (360 mg, 48%)
ESI-MS [M +H]+: 212.2
(1R*,3R*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
에틸 (E)-4-((4-메톡시벤질)옥시)부트-2-에노에이트의 합성
톨루엔(65 ml) 중 에틸 테트롤레이트(7.22 g, 64.4 mmol), 4-메톡시벤질 알코올(9.34 g, 67.6 mmol), 트리페닐포스핀(844 mg, 3.22 mmol) 및 아세트산(736 μL, 12.9 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 오일을 헵탄:에틸 아세테이트 = 85:15로 평형시킨 실리카 겔 컬럼(350 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 이 혼합물(3L)로 용리하여 에틸 (E)-4-((4-메톡시벤질)옥시)부트-2-에노에이트(11.92 g)를 무색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS [M + Na] 273, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.27(d, J 7 Hz, 2H), 6.97(dt, J 16, 4 Hz, 1H), 6.89(d, J 7 Hz, 2H), 6.11(dt, J 16, 2 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.20(q, J 7 Hz, 2H), 4.15(dd, J 4, 2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 1.29(t, J 7 Hz, 3H).
에틸 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
에틸 (E)-4-((4-메톡시벤질)옥시)부트-2-에노에이트(11.92 g, 47.6 mmol)를 150℃로 질소 하에 가열하였다. 무수 디글림(48 mL) 중 나트륨 브로모디플루오로아세테이트(28.1 g, 143 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 4시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 헵탄(300 mL) 및 물(250 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 소결 깔때기를 통해 통과시켜 소량의 침전물을 제거하였다. 수성 층을 헵탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물(3 x 250 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 조질 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.25(d, J 9 Hz, 2H), 6.89(d, J 9 Hz, 2H), 4.49(d, J 12 Hz, 1H), 4.44(d, J 12 Hz, 1H), 4.20(q, J 7 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.58(d, J 7Hz, 2H), 2.66-2.56(m, 1H), 2.27(dd, J 12, 8 Hz, 1H), 1.28(t, J 7 Hz, 3H). 19F NMR(373 MHz, CDCl3, ppm) δ -134.9(ddd, J 155, 13, 1 Hz, 1F), -135.6(dd, J 155, 13 Hz, 1F).
(1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복스이미드아미드의 합성
교반 막대, 환류 응축기 및 질소 주입구가 장착된 오븐 건조된 3-목 플라스크(250 mL)를 염화암모늄(6.29 g, 118 mmol) 및 건조 톨루엔(50 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DABAL-Me3(30.2 g, 118 mmol)을 일부에 첨가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고 건조 톨루엔(66 mL) 중 에틸 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(7.07 g, 23.5 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 90℃(DrySyn)로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올:물 = 9:1(400 mL) 및 디칼리트(Dicalite)(100 g)의 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 추가 20분 동안 교반한 후(모든 거품이 멈출 때까지), 고체를 여과하였다. 생성된 필터 케익을 메탄올(4 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴(3 x 200 mL)로 공동 증발시킨 다음 추가 아세토니트릴(100 mL)에 담갔다. 고체를 여과하여 제거하고 아세토니트릴(3 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 조질 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시) 메틸)사이클로프로판-1-카르복스이미드아미드(ca 10 g)를 갈색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI-MS [M + H]+ 271.
2-((1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로필)-4-메틸피리미딘의 합성
1,1-디메톡시프로판-2-온(3.42 mL, 28.2 mmol) 및 메톡사이드나트륨의 용액(메탄올 중 1 M, 새로 제조됨, 47 mL, 47 mmol)을 무수 메탄올(60 mL) 중 조질 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복스이미드아미드(~ 10 g; 23.5 mmol 아미딘으로 추정됨)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(200 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(150 ml)에 담갔다. 층을 분리하고, 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용액을 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3-55:45(12 칼럼 부피에 걸쳐)의 구배를 사용하여 실리카 카트리지(Silicycle, Silaprep 220 g, 120 ml/분) 상에서 정제하여 2-((1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로필)-4-메틸피리미딘(4.44 g, 2 단계에 걸쳐 59%)을, 연황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M + H]+ 321, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.50(d, J 5 Hz, 1H), 7.27(d, J 8 Hz, 2H), 7.02(d, J 5 Hz, 1H), 6.88(d, J 8 Hz, 2H), 4.54(d, J 12 Hz, 1H), 4.47(d, J 12 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76-3.67(m, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.86(dd, J 14, 7 Hz, 1H), 2.50(s, 3H).
19F NMR(373 MHz, CDCl3, ppm) δ -133.0(dd, J 155, 14 Hz, 1F), -139.2(ddd, J 155, 14, 3 Hz, 1F).
((1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로필)메탄올의 합성
2-((1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)사이클로프로필)-4-메틸피리미딘(710 mg, 2.22 mmol)을 DCM(40.5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(4.0 mL, 52.2 mmol)을 첨가한 후 물(500 μL, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체 중탄산나트륨 및 물(45 mL)을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다(pH 7까지). 수성 층을 분리하고 DCM(3 x 45 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 물(45 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 적색 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(샘플을 에틸 아세테이트의 용액에 로딩, Silicycle, Silaprep 25 g 카트리지), 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10-0:100, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0-80:20의 구배로 용리)로 정제하여 ((1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로필)메탄올(353 mg, 수율 80%)을, 무색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M + H]+ 201, 1H NMR(396 MHz, CDCl3) δ 8.51(d, J 5.4 Hz, 1H), 7.04(d, J 5.4 Hz, 1H), 3.98-3.87(m, 2H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.51(s, 3H).
19F NMR(373 MHz, CDCl3) δ -133.8 - -134.3(m, 1F), -138.7(ddd, J 157, 13, 2 Hz, 1F).
(1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
((1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로필)메탄올(590 mg, 2.95 mmol)을 아세톤(30 mL)에 용해하고 포화 수성 중탄산나트륨(8.7 mL)을 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 칼륨 브로마이드(71 mg, 0.60 mmol) 및 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO, 9 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 트리클로로이소시아누르산(1.378 g, 5.93 mmol)을 10분에 걸쳐 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 이소프로파놀(2 mL) 및 아세톤(30 mL)을 첨가하급랭시키고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 아세톤 및 이소프로파놀을 제거하였다. 생성된 수용액을 물로 희석하고, 다시 여과하고, 고체를 DCM(30 mL)으로 세척하였다. 2상 여액을 진공에서 농축하여 DCM을 제거하였다. 수성 수산화나트륨(4M)을 첨가하여 수용액(pH 7)을 염기성(pH 11)으로 만들었다. 수용액을 DCM(3 x 15 mL)으로 세척하고, 염산(2M)을 첨가하여 중화시킨 다음, DCM(3 x 15 mL)으로 다시 세척하였다. 마지막으로, 염산(2M)을 첨가하여 수용액을 산성화시키고(pH 1) 생성물을 DCM(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 수성 층의 pH가 ~2.5인 것으로 밝혀졌으므로, 더 많은 염산(2M)을 첨가하고 DCM(4 x 15 mL)을 사용한 추가 추출을 수행하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하여 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(447 mg, 71%)을, 담분홍색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M + H]+ 215, 1H NMR(396 MHz, CDCl3): δ 8.59(d, J 5.4 Hz, 1H, H-2'), 7.13(d, J 5.4 Hz, 1H, H-3'), 3.79(ddd, J 13, 7.7, 1.4 Hz, 1H, H-2), 3.51(dd, J 13, 7.7 Hz, 1H, H-3), 2.55(s, 3H, H-5').
19F NMR(373 MHz, CDCl3) δ -130.8(dd, J 150, 13 Hz, 1F), -135.3 - -135.7(m, 1F).
rac-메틸 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
CH3OH(10 mL) 중 rac-(1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산((150 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 SOCl2(167 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 부은 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,3S*)-2,2-디플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(120 mg, 수율 75%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 229
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
2-클로로-4-메틸-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진의 합성
톨루엔(20 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진(2 g, 12.2 mmol)의 용액에 CH3SNa(769 mg, 10.9 mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EtAOc = 3:1)로 정제하여 2-클로로-4-메틸-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진(1 g, 47.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 176.0.
2-메틸-4-(메틸티오)-6-비닐-1,3,5-트리아진의 합성
디옥산(15 mL) 및 물(1.5 mL) 중 벤질 2-클로로-4-메틸-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진(495 mg, 2.81 mmol)의 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.2 g, 3.15 mmol), PdCl2(dppf)(206 mg, 0.28 mmol) 및 K2CO3(1.16 g, 8.43 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite ®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtAOc=20/1 ~ 10/1)로 정제하여 2-메틸-4-(메틸티오)-6-비닐-1,3,5-트리아진(250 mg, 53.2%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 168.0.
rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-메틸-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(15 mL) 중 2-메틸-4-(메틸티오)-6-비닐-1,3,5-트리아진(250 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 에틸 2-디아조아세테이트(512 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtAOc = 3/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-메틸-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 26.3%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 254.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
EtOH(3 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸-6-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 0.4 mmol) 및 RaneyNi(100 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(60 mg, 72.4%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 208.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
4,6-디메틸-2-비닐피리미딘의 합성
디옥산(30 mL) 및 물(3 ml) 중 2-브로모-4,6-디메틸피리미딘(900 mg, 4.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(875 mg, 5.7 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM(192 mg, 0.23 mmol) 및 K2CO3(1.9 g, 14.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 반응물에 첨가하고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 5-(프로프-1-엔-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-아민(500 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 135.2.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(30 mL) 중 4,6-디메틸-2-비닐피리미딘(500 mg, 3.7 mmol) 및 에틸 2-디아조아세테이트(843 mg, 7.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(250 mg, 31%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 221.2.
표 A4의 화합물을 적절한 헤테로아릴 브로마이드 또는 염화물 유도체로부터 출발하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트와 유사한 방법으로 합성하였다:
표 A4
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 2-비닐피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
디옥산/H2O(20/5 mL) 중 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.2 g, 6.97 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.61 g, 10.4 mmol) 및 Cs2CO3(6.8 g, 20.9 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(254.9 mg, 0.35mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 15/1)로 정제하여 메틸 2-비닐피리미딘-4-카르복실레이트(700mg, 63.6%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 165.2.
(2-비닐피리미딘-4-일)메탄올의 합성
THF(6 mL) 중 메틸 2-비닐피리미딘-4-카르복실레이트(300 mg, 1.8 mmol)의 용액에 DIBAL-H(4.57 ml, 헥산 중 1.0M)를 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(PE/EA = 5/1)로 정제하여 (2-비닐피리미딘-4-일)메탄올(180 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 137.2.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(5 mL) 중 (2-비닐피리미딘-4-일)메탄올(180 mg, 1.3 mmol)의 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(444.7 mg, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 34.6%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 223.2.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DCM(3 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 0.45 mmol)의 용액에 DAST(93.3 mg, 0.58 mmol)를 0℃에서 첨가하였다, 교반 후 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하고, 물(20 mL)을 첨가하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(PE/EtOAc= 5/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(60 mg, 60%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 225.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 60%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(60 mg, 0.26 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 196.2.
rac-(1S*, 2S*)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-포름일피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DCM(5 mL) 중 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(200 mg, 0.9 mmol)의 용액에 데스 마틴 페리오디난(457.9 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-포름일피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(170 mg, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 221.2.
rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DCM(3 mL) 중 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-포름일피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(170 mg, 0.77 mmol)의 용액에 DAST(149.5 mg, 0.93 mmol)를 0℃에서 첨가하였다, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, 물(20 mL)을 반응물에 첨가하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 53.4%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 243.2.
rac-(1S*, 2S*)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*, 2S*)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(13 mg, 50%)를 rac-에틸 (1S*, 2S*)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 0.41 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 196.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
tert-부틸 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아크릴레이트의 합성
CH3CN(10 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘(2 g, 11 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트(4.21 g, 32.9 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(490 mg, 2.19 mmol), P(o-MePh)3(1 g, 3.29 mmol) 및 DIEA(5.66 g, 43.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 145℃에서 10분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 25℃에서 냉각시킨 후, 반응물을 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/100 ~ 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아크릴레이트(615 mg, 19%)를 담황색 끈적한 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 275.1
rac-tert-부틸 (1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(672 mg, 3.05 mmol)의 혼합물에 NaH(122 mg, 미네랄 오일 중 60% 순도, 3.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 N2 하에 교반한 다음 DMSO(2 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아크릴레이트(465 mg, 1.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(40 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(5 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/100 ~ 10/1)로 정제하여 rac-tert-부틸 (1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(235 mg, 48%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 289.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
DCM(1 mL) 중 rac-tert-부틸 (1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(235 mg, 0.815 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석한 다음, 1 N NaOH 용액(3 mL)을 사용하여 pH = 9까지 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 세척하였다. 분리된 수성 상을 1 N HCl(2 mL)을 사용하여 pH = 5까지 산성화한 다음, DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(140 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI-MS [M +H]+: 233.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(2 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(120 mg, 0.517 mmol), 및 (NH4)2CO3(199 mg, 2.067 mmol)의 혼합물에 HOBt(105 mg, 0.775 mmol), DIPEA(149 mg, 0.775 mmol) 및 EDCI(333 mg, 2.585 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석한 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/100 - 100/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(80 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 232.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 (E)-3-(4-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트의 합성
DCM(30 mL) 중 4-클로로피콜린알데하이드(2 g, 14.2 mmol) 및 메틸 2-(트리페닐-l5-포스판일리덴)아세테이트(2.4 g, 14.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 20%)로 정제하여 메틸 (E)-3-(4-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트(2.5 g, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.1
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(50 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(8.4 g, 38.1 mmol)의 혼합물에 NaH(1.5 g, 38.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMSO(10 mL) 중 메틸 (E)-3-(4-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트(2.5 g, 12.7 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(100 mL)으로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 20%)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(0.7 g, 26% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 212.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF/H2O(5 mL/5 mL) 중 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(340 mg, 1.6 mmol) 및 LiOH-H2O(135 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH ~3으로 조정하고 혼합물을 IPA/CHCl3(3/1, 5 x 30 mL)으로 추출하였다 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(300 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(300 mg, 1.52 mmol), (NH4)2CO3(670 mg, 7.6 mmol), HOBt(410 mg, 3.04 mmol), EDCI(578 mg, 3.04 mmol) 및 DIEA(588 mg, 4.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 급랭시키고 EtOAc(5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 회백색 고체로서 rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(220 mg, 73%)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE 0 내지 50%)에 의해 정제하였다. ESI-MS [M +H]+: 197.2
혼합물을 SFC(SFC80, Daicel CHIRALPAK AD-H, 250mm x 20 mm I.D., 5μm, CO2/MEOH = 74/26, 50 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.1 g, 첫번째 용리 이성질체, Rt = 2.6분, 99.9% e.e) 및 (1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.1 g, 두번째 용리 이성질체, Rt = 5.5분, 99.9% e.e)
rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF(10 mL) 및 물(10 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(690 mg, 3 mmol)의 혼합물에 LiOH-H2O(370 mg, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 6으로 조정하고, DCM/MeOH(10/1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH/HCOOH = 100/10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(330 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 203.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DCM(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(202 mg, 1mmol) 및 NH4Cl(106 mg, 2 mol), PyBROP(699 mg, 1.5 mmol), DIEA(516 mg, 4 mmol)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 후, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3(30 mL), 물(20 mL) 이어서 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(160 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 202.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(245 mg, 1.1 mmol), NH4Cl(350 mg, 6.6 mol), HOBt(297 mg, 12.2 mmol), EDCI(420 mg, 2.2 mmol) 및 DIPEA(851 mg, 6.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(215 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 221.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(첫번째 용리 이성질체)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(10 g)을 SFC(SFC80, Daicel CHIRALPAK AD-H 250mm x 20 mm I.D., 5μm, CO2/EtOH = 86/14, 50 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(4.5 g, 첫번째 용리 이성질체, Rt = 3.0분, 99.9% e.e.) 및 (1R,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(4.3 g, 두번째 용리 이성질체, Rt = 4.0분, 99.9% e.e.)을 수득하였다
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(4 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(250 mg, 1.28 mmol)의 용액에 (NH4)2CO3(247 mg, 2.56 mmol), HOBt(260 mg, 1.92 mmol), EDCI(372 mg, 1.92 mmol) 및 DIPEA(498 mg, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)을 첨가한 다음 반응물을 EtOAc(5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(210 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 196.1
rac-메틸 (1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
메틸 (E)-3-(3-클로로페닐)아크릴레이트의 합성
DCM(200 mL) 중 3-클로로벤즈알데하이드(10 g, 71.4 mmol) 및 메틸 2-(트리페닐-l5-포스판일리덴)아세테이트(23.9 g, 71.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(300 mL)로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 10%)로 정제하여 메틸 (E)-3-(3-클로로페닐)아크릴레이트(13.5 g, 96% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
rac-메틸 (1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-클로로페닐)아크릴레이트(1.0 g, 5.1 mmol), 건조 KI(2.5 g, 15.3 mmol), TMSCl(1.7 g, 15.3 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(2.9 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(40 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 10%)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트(200 mg, 16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
4-클로로-2-비닐피리미딘의 합성
THF(10 mL) 중 4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘(200 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 2.0M 용액, 0.52 mL, 1.04 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 4-클로로-2-비닐피리미딘(150 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 141.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(5 mL) 중 4-클로로-2-비닐피리미딘(150 mg, 1.07 mmol)의 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(360 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(50 mg, 21%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 227.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(15 mg, 76%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(25 mg, 0.11 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
4-클로로-6-비닐피리미딘의 합성
톨루엔(120 mL) 및 물(12 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(6 g, 40.2 mmol), 칼륨 에테닐트리플루오로보레이트(5.4 g, 44.2 mol), Pd(OAc)2(900 mg, 4 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀(2 g, 6 mmol) 및 Cs2CO3(26 g, 80.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석한 다음 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 4-클로로-6-비닐피리미딘(1.7 g, 30.0% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(40 mL) 중 4-클로로-6-비닐피리미딘(1.7 g, 12.1 mmol)의 용액에 톨루엔(20 mL) 중 에틸 2-디아조아세테이트(4.14 g, 36.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 에틸 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(810 mg, 29.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 227.1
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF(10 mL) 및 물(2 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(400 mg, 1.66 mmol) 및 LiOH(120 mg, 5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 제거한 후, 혼합물을 HCl(1M)을 사용하여 pH ~ 3으로 산성화한 다음 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. (400 mg, 조질). ESI-MS [M +H]+: 199.1
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(20 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(400 mg, 2 mmol), HATU(384 mg, 4 mmol) 및 DIPEA(755 mg, 6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. (NH4)2CO3(384 mg, 4 mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 PE:DCM = 1:1로 마쇄하여 rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 회백색 고체로서 수득하였다. (300 mg, 75% 수율). ESI-MS [M +H]+: 198.1
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
(E)-tert-부틸 ((3-(3-클로로페닐)알릴)옥시)디메틸실란의 합성
DCM(10 mL) 중 (E)-3-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올(300 mg, 1.78 mmol) 및 DIPEA(807 mg, 6.23 mmol)의 용액에 TBSCl(538 mg, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 반응물에 첨가하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (E)-tert-부틸 ((3-(3-클로로페닐)알릴)옥시)디메틸실란(300 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 283.1.
rac-(((1S*,3S*)-2-브로모-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란의 합성
DCM(1 mL)/50% NaOH 수성(1 mL) 중 (E)-tert-부틸 ((3-(3-클로로페닐)알릴)옥시)디메틸실란(300 mg, 1.06 mmol), 디브로모플루오로메탄(305 mg, 1.59 mmol) 및 Bu4NI(39 mg, 0.106 mmol)의 혼합물. 혼합물을 N2로 1분 동안 탈기한 다음, 25℃에서 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 100/0)로 정제하여 rac-(((1S*,3S*)-2-브로모-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(160 mg, 38.3%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 393.1.
rac-tert-부틸 (((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로필)메톡시)디메틸실란의 합성
EtOH(5 mL) 중 rac-(((1S*,3S*)-2-브로모-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(160 mg, 0.4 mmol), Zn(240 mg, 3.6 mmol) 및 NH4Cl(196 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 N2로 1분 동안 탈기한 다음 밀봉된 튜브에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 40 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 rac-tert-부틸 (((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로필)메톡시)디메틸실란(120 mg, 93.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 315.1.
rac-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로필)메탄올의 합성
THF(10 mL) 중 rac-tert-부틸 (((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로필)메톡시)디메틸실란(120 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 TBAF(250 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 rac-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로필)메탄올(90 mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 201.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
t-BuOH(2 mL) 중 rac-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로필)메탄올(90 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 물(1.5 ml) 중 NaOH(144 mg, 3.6 mmol) 및 KMnO4(213 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(70 mg, 72.6%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 215.1.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
MeOH(4 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(70 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 SOCl2(0.4 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-3-플루오로사이클로프로판-1-카르복실레이트(40 mg, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 229.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(5 mg, 12%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(210 mg, 0.93 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2.
rac- (1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
에틸 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트의 합성
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 2.76 g, 69.0 mmol)을 무수 THF(500 mL)에 질소 하에 0℃에서 현탁하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트(14.7 g, 65.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-브로모-2-티오펜카르복스알데하이드(10.0 g, 52.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(100 mL)에 붓고 메틸 tert-부틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(200 g 실리카 겔, 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 에틸 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트(10.9 g, 79%)를, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 263, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(dd, J 15.7, 1.2 Hz, 1H), 7.33(d, J 5.4 Hz, 1H), 7.03(d, J 5.4 Hz, 1H), 6.30(d, J 15.7 Hz, 1H), 4.27(q, J 7.3 Hz, 2H), 1.33(t, J 7.3 Hz, 3H).
(E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴산의 합성
수성 수산화나트륨(2 M, 85.7 mL, 171 mmol)을 THF(120 mL) 및 에탄올(60 mL)의 혼합물 중 에틸 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트(10.9 g, 41.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염산(2M, 100 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 x 100 mL), 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴산(9.26 g, 96%)을, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 231/233, 1H NMR(400 MHz, CD3SOCD3) δ 12.63(s, 1H), 7.85(d, J 5.4 Hz, 1H), 7.63(d, J 16.3 Hz, 1H), 7.25(d, J 5.4 Hz, 1H), 6.30(d, J 16.3 Hz, 1H).
(E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드의 합성
질소 하에 DCM(150 mL) 중 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴산(9.26 g, 39.7 mmol) 및 N-에틸-N'N'-디엠틸아미노프로필카르보디이미드 하이드로클로라이드(10.66 g, 55.63 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸아미노피리딘(5.29 g, 43.3 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.88 g, 50.1 mmol) 및 트리에틸아민(11.6 mL, 83.4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 N-에틸-N'N'-디엠틸아미노프로필카르보디이미드 하이드로클로라이드(2.13 g, 11.1 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.976 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.3 mL, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고 용액을 물(2 x 100 mL), 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드(8.39 g, 76%)를, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 276/2781H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88(d, J 15.7 Hz, 1H), 7.30(d, J 5.4 Hz, 1H), 7.02(d, J 5.4 Hz, 1H), 6.90(d, J 15.7 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.30(s, 3H).
(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 2.57 g, 107 mmol)을 헵탄(2 x 50 mL)으로 세척하고 무수 DMSO(30 mL)에 질소 하에 실온에서 현탁하였다. 무수 DMSO(90 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(21.8 g, 99.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하여 탁한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 담황색 용액이 되었다. 이어서 무수 DMSO(30 mL) 중 (E)-3-(3-브로모티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드(8.39 g, 30.4 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고 용액을 물(3 x 70 mL), 염수(3 x 80 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(7.46 g, 85%)를, 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 290/292, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.06(d, J 5.2 Hz, 1H), 6.91(d, J 5.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.65(ddd, J 9.6, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.45(br s, 1H), 1.70(ddd, J 9.6, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.30(ddd, J 8.5, 6.0, 4.0 Hz, 1H).
(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
N-클로로숙신이미드(2.02 g, 15.2 mmol)를 DMF(103 mL) 중 (rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(4.0 g, 13.78 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 티오황산나트륨(10%, 3 x 40 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 물(4 x 50 mL), 염수(4 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. LCMS에 의한 분석은 반응물이 불완전하였음을 보여주었다. 결과적으로, 오일을 실온에서 DMF(20 mL)에 용해하고 더 많은 N-클로로숙신이미드(707 mg, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 수성 티오황산나트륨(10%, 3 x 60 mL), 물(4 x 80 mL), 염수(4 x 80 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 (rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(3.80 g, 85%)를, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 326/328, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.75(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.42(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.26-1.22(m, 1H).
(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)-사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
수산화나트륨(물 중 2 M, 11.72 mL, 23.45 mmol)의 용액을 EtOH(46.0 mL) 중 (rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(3.8 g, 11.72 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산(2M, 15 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 60 mL), 염수(2 x 60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)-사이클로프로판-1-카르복실산(3.18 g, 96%)을, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 281/283, 1H NMR(400 MHz, CD3SOCD3) δ 12.52(s, 1H), 7.15(s, 1H), 2.38(ddd, J 9.7, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.80-1.76(m, 1H), 1.48-1.43(m, 1H), 1.29-1.24(m, 1H).
(rac)-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)-사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
무수 DMF(4 mL) 중 (rac)-(1S*,2S*)-2-(3-브로모-5-클로로티오펜-2-일)-사이클로프로판-1-카르복실산(1.00 g, 3.55 mmol), 구리 시안화물(956 mg, 10.6 mmol) 및 요오드화칼륨(59 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 150℃에서 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 디칼리트(2 g)의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 염산(2M, 6 mL)으로 산성화하여 pH 2를 제공하였다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 10 컬럼 부피에 걸쳐 아세토니트릴 및 0.1% 수성 포름산 = 10:90 내지 90:10의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 진공에서 농축하고 동결 건조시켜 (rac)-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)-사이클로프로판-1-카르복실산(545 mg, 69%)을, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 226/228, 1H NMR(400 MHz, CD3SOCD3) δ 12.67(s, 1H), 7.47(s, 1H), 2.65(ddd, J 10, 6, 4.4 Hz, 1H), 2.00(ddd, J 9.2, 4.8, 4.4 Hz, 1H), 1.56(dt, J 10, 4.8 Hz, 1H), 1.41(ddd, J 9.2, 6, 4.8 Hz, 1H).
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(12 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(270 mg, 1.19 mmol), NH4Cl(378 mg, 7.14 mol), HOBt(321 mg, 2.38 mmol), EDCI(455 mg, 2.38 mmol) 및 DIPEA(921 mg, 7.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 ml)에 부은 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 황색 고체로서 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-3-시아노티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(210 mg, 78%)로 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30:1)의해 정제하였다. ESI-MS [M +H]+: 227.1.
메틸 rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트의 합성
(Z)-N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-4-메틸벤젠술포노하이드라지드의 합성
5-클로로이사틴(20.0 g, 110 mmol)을 THF(400 mL)에 현탁하였다. 토실하이드라진(21.5 g, 115 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과로 수집하고, 차가운 메탄올로 세척하고 진공에서 건조시켰다. (Z)-N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-4-메틸벤젠술포노하이드라지드(34.6 g, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 350. 1H-NMR(400 MHz, DMSO): δ 12.46(s, 1H), 11.30(s, 1H), 7.88(d, J 7.9 Hz, 2H), 7.45(d, J 7.9 Hz, 2H and d, J 2.4 Hz, 1H), 7.39(dd, J 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91(d, J 8.8 Hz, 1H), 2.39(s, 3H).
5-클로로-3-디아조인돌린-2-온의 합성
(Z)-N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-4-메틸벤젠술포노하이드라지드(12.0 g, 38.1 mmol)를 물(375 mL) 중 수산화나트륨(3.04 g, 76.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키면서 고체 이산화탄소의 점진적 첨가에 의해 중화시켰다(pH 11에서 pH7로). 혼합물을 여과하고 고체를 진공에서 건조시켜 5-클로로-3-디아조인돌린-2-온(7.01 g, 99%)을, 주황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 10.78(s, 1H), 7.58(d, J 1.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.89(d, J 8.5 Hz, 1H).
메틸 rac- (1R*, 2S*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트 및 메틸 rac- (1R*, 2R*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트의 합성
무수 톨루엔(100 mL) 중 5-클로로-3-디아조인돌린-2-온(3.40 g, 17.6 mmol), 메틸 아크릴레이트(3.40 mL, 37.5 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(478 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 실리카 겔(35 g) 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(Biotage Isolera, 330 g 실리카 카트리지, 2 컬럼 부피 동안 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트로 용리, 이어서 12 컬럼 부피에 걸쳐 헵탄 중 25-75% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하였다. 분획을 함께 수집하여 불순한 원하는 생성물 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 이미 기재된 동일한 방식으로 동일한 규모로 제조된 또 다른 배치와 합하여, 적색 고체(2.128 g)를 수득하였다. 이전에 제조된 2개의 다른 불순한 배치(각각 0.150 g 및 0.317 g)를 또한 첨가하였다. 합한 조질 물질(2.595 g)을 아세톤(40 mL)을 사용하여 실리카 겔(10 g) 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피(1 컬럼 부피 동안 톨루엔 중 10% 메틸 tert-부틸 에테르로 용리한 후, 8 컬럼 부피에 걸쳐 톨루엔 중 10-33% 메틸 tert-부틸 에테르 및 3 컬럼 부피에 걸쳐 톨루엔 중 33-50% 메틸 tert-부틸 에테르로 용리)로 재정제하였다.
첫번째 용리된 것은 (1R*,2R*)-이성질체(NMR에 의해 지정된 구조)였다
ESI-MS [M + H]+: 252. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.44(s, 1H), 7.37(d, J 2.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87(d, J 8.5 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.73(dd, J 8.5, 7.5 Hz, 1H), 2.15(dd, J 7.5, 4.5 Hz, 1H), 2.06(dd, J 8.5, 4.5 Hz, 1H).
두번째 용리된 것은 주황색 고체로서 메틸 (1R*,2S*)-이성질체(NMR에 의해 지정된 구조)(1.230 g, 12%)였다.
ESI-MS [M + H]+: 252, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.20(dd, J 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.87(d, J 8.5 Hz, 1H), 6.81(d, J 1.8 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.67(t, J 8.5 Hz, 1H), 2.41(dd, J 8.5, 5 Hz, 1H), 1.84(dd, J 8.5, 5 Hz, 1H).
rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드의 합성
무수 THF(100 mL) 중 메틸 rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트(630 mg, 2.50 mmol)의 용액을 무수 THF(25 mL) 중 수소화나트륨(120 mg, 60% 오일 분산액, 5.00 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 0℃로 재냉각시켰다. 요도오메탄(0.32 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 시트르산(10% w/v, 18 mL)으로 처리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL) 및 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 14 컬럼 부피에 걸쳐 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 5-70% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 진공에서 농축하여 (1R*,2S*)-5'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실산(304 mg, 48%)을, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 252, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34(dd, J 8, 2 Hz, 1H), 6.95(d, J 8 Hz, 1H), 6.86(d, J 2 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 2.89(dd, J 9.7, 8.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J 8.5, 5.3 Hz, 1H), 2.16(dd, J 9.7, 5.3 Hz, 1H).
rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드의 합성
DMF(12 mL) 중 rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실산(300 mg, 1.19 mmol), NH4Cl(378 mg, 7.14 mol), HOBt(321 mg, 2.38 mmol), EDCI(455 mg, 2.38 mmol) 및 DIPEA(921 mg, 7.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 ml)에 붓고 EtOAc(30 ml x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30:1)로 정제하여 rac-(1R*,2S*)-5'-클로로-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복사미드(250 mg, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 251.1.
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
에틸 (Z)-3-(3-클로로페닐)아크릴레이트의 합성
무수 THF(100 mL) 중 에틸 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포노아세테이트(2.51 g, 7.56 mmol) 및 18-크라운-6(9.51 g, 36.0 mmol)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 11% w/v, 15.6 mL, 7.56 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 무수 THF(5 mL) 중 3-클로로벤즈알데하이드(816 μL, 7.20 mmol)의 용액을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후 반응물을 포화 수성 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 급랭시키고 생성된 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 3 회, 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 97:3의 구배로 용리하는 실리카 겔(40 g) 상에서 정제하여 에틸 (Z)-3-(3-클로로페닐)아크릴레이트(1.43 g, 86%)를, 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.58-7.56(m, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.88(d, J 13 Hz, 1H), 5.99(d, J 13 Hz, 1H), 4.18(q, J 7 Hz, 2H), 1.25(t, J 7 Hz, 3H).
(Z)-3-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올의 합성
질소 하에 무수 DCM(47 mL) 중 에틸 (Z)-3-(3-클로로페닐)아크릴레이트(1.43 g, 6.80 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 디이소부틸알루미늄 하이드리드(톨루엔 중 25%, 10.0 mL, 15.0 mmol)의 용액을 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 20분 동안 교반한 후 5% 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트(200 mL)에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고 디칼리트의 플러그를 통해 여과하여 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 1 회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 (Z)-3-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올(1.20 g, 105% 질량 회수)을, 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS 및 NMR에 의해 물질이 순수한 것으로 판단하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.31-7.18(m, 3H, CDCl3과 중첩), 7.11-7.07(m, 1H), 6.51(d, J 12 Hz, 1H), 5.93(dt, J 12, 6 Hz, 1H), 4.42(dd, J 6, 2 Hz, 2H).
(Z)-tert-부틸 ((3-(3-클로로페닐)알릴)옥시)디메틸실란의 합성
DCM(4 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.29 g, 8.54 mmol)의 용액을 DCM(35 mL) 중 (Z)-3-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올(1.20 g, 6.80 mmol) 및 이미다졸(581 mg, 8.54 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 욕을 제거하고, 현탁액을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 물(100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(10 mL)으로 1 회 추출하고 합한 유기 용액을 밤새 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 95:5의 구배로 용리하는 실리카 겔(40 g) 상에서 정제하여 (Z)-tert-부틸 ((3-(3-클로로페닐)알릴)옥시)디메틸실란(1.93 g, 96%)을, 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 281. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.32-7.18(m, 4H, CDCl3과 중첩), 7.09-7.05(m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 5.88(dt, J 12, 6 Hz, 1H), 4.39(dd, J 6, 2 Hz, 2H), 0.90(s, 9H), 0.06(s, 6H).
에틸 (1R*,2R*,3S*) 및 (1R*,2S*,3R*)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(3-클로로페닐) 사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
무수 DCM(12 mL) 중 (Z)-tert-부틸 ((3-(3-클로로페닐)알릴)옥시)디메틸실란(1.21 g, 4.27 mmol) 및 Rh2(OAc)4(37 mg, 0.085 mmol)의 용액을 환류 가열하였다. 일단 꾸준한 환류가 확립되면, 무수 DCM(6.8 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(DCM 중 85%, 2.11 mL, 17.1 mmol)의 용액을 5시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가 종료 시 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단하고, 용매를 증발시켜 주황색 오일을 수득하고, 이를 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10의 구배로 용리하는 실리카 겔(50 g) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (1R*,2R*,3S*) 및 (1R*,2S*,3R*)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(이성질체의 1:1 혼합물, 1.28 g, 약 6% w/w 디에틸 푸마레이트 함유, 77%)를, 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 369/371; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.34(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.21-7.14(m, 6H), 4.21-4.15(m, 2H), 4.09-3.99(m, 2H), 3.97(dd, J 11, 8.5 Hz, 1H), 3.90(dd, J 11, 5 Hz, 1H), 3.59(dd, J 11, 6 Hz, 1H), 3.26(dd, J 11, 8 Hz, 1H), 2.83(dd, J 10, 5 Hz, 1H), 2.72(t, J 9 Hz, 1H), 2.15(t, J 9 Hz, 1H), 2.07-2.00(m, 1H), 1.98(t, J 5 Hz, 1H), 1.85(ddd, J 14, 9, 5.4 Hz, 1H), 1.32(s, J 7 Hz, 3H), 1.18(t, J 7 Hz, 3H), 0.93(s, 9H), 0.83(s, 9H), 0.07(s, 6 H), 0.05(s, 6 H), -0.08(s, 6H), -0.11(s, 6H).
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 및 rac-(1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF(8 mL) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(2.07 g, 6.56 mmol)의 새로 제조된 용액을 THF(8 mL) 중 에틸 (1R*,2R*,3S*) 및 (1R*,2S*,3R*)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(이성질체의 1:1 혼합물, 1.21 g, 3.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하고 이를 추가 치료 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하이드록시에스테르의 혼합물을 THF(6.4 mL) 및 메탄올(3.2 mL)의 혼합물에 용해하고 수성 수산화리튬(2 M, 6.4 mL, 12.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후 반응물을 염산(2 M, 10 mL)으로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일(약 950 mg)을 수득하였다. MeCN:H2O(50 mL/분, 각각 0.1% 포름산 v/v 함유; 12 컬럼 부피에 걸쳐 10:90 내지 35:65)의 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물 이성질체를 함유하는 혼합된 분획을 모으고 역상 크로마토그래피(Biotage C18 SNAP Ultra 카트리지, 60 g; 50 mL/분, 각각 0.1% 포름산 v/v를 함유하는 MeCN:H2O, 12 CV에 걸쳐 10:90 내지 55:45)로 다시 정제하였다. 분리된 이성질체를 함유하는 분획을 모아 (1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(268 mg, 36%)을 무색 고체로서 그리고 (1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(213 mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 2D NOESY NMR에 의해 상대 입체화학의 지정을 확립하였다.
(1R*,2S*,3R*)-이성질체
ESI-MS [M - H]- 225/227, 1H NMR(400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.33-7.20(m, 4H), 3.40(dd, J 12, 7 Hz, 1H), 3.23(dd, J 12, 7 Hz, 1H), 2.80(dd, J 10, 5 Hz, 1H), 2.09(t, J 5 Hz, 1H), 2.03-1.95(m, 1H).
(1R*,2R*,3S*)-이성질체
ESI-MS [M - H]- 225/227 1H NMR(400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.31-7.17(m, 4H), 3.96(dd, J 11, 8 Hz, 1H), 3.85(dd, J 11, 8 Hz, 1H), 2.78(t, J 9 Hz, 1H), 2.19(t, J 9 Hz, 1H), 1.88(pentet, J 8 Hz, 1H).
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(5 mL) 중 rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(100 mg, 0.44 mmol), (NH4)2CO3(84.5 mg, 0.88 mmol), HOBt(90.4 mg, 0.66mmol), EDCI(126.5 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(170.3 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가한 다음 반응물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(38 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 226.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-((1S*,2S*)-2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)보론산의 합성
THF(30 ml) 중 트리플루오로(비닐)보레이트(3.0 g, 22.5 mmol), 에틸 2-디아조아세테이트(5.1 g, 45 mmol) 및 Pd(OAc)2(505 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케익을 DCM(400 ml)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 rac-((1S*,2S*)-2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)보론산(9.0 g 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS: [M + H]+, 159.2
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(10 ml) 중 rac-((1S*,2S*)-2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)보론산(312 mg, 2.5 mmol), 5-메톡시피리딘-2(1H)-온(1.18 g, 7.5 mmol), 피리딘(987 mg, 12.5 mmol), NaHMDS(1.25 ml, 2.5 mmol) 및 Cu(OAc)2(452 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 필터 케익을 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 4/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(125 mg, 20%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 238.2
rac-(1S*,2S*)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 0.1 mmol) 및 MeOH 중 NH3(7M, 10 ml, 70 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고 이를 분취용 TLC(용리액: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(65 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 209.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 (E)-3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트의 합성
DCM(30 mL) 중 4-메톡시피콜린알데하이드(3 g, 21.9 mmol) 및 메틸 2-(트리페닐-l5-포스판일리덴)아세테이트(7.3 g, 21.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 20%)로 정제하여 메틸 (E)-3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트(3.3 g, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 194.2
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(50 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(6.9 g, 31.2 mmol)의 혼합물에 NaH(1.2 g, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 31.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMSO(10 mL) 중 메틸 (E)-3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트(2.0 g, 10.4 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(60 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 20%)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.3 g, 60% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 208.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.65 g, 50%)를 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.3 g, 6.3 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS: [M + H]+, 193.2.
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트의 합성
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(300 mg, 1.17 mmol), tert-부틸 카르바메이트(1.1 g, 9.36 mmol), Pd(OAc)2(26 mg, 0.117 mmol), X-phos(112 mg, 0.234 mmol) 및 Cs2CO3(1.14 g, 3.51 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과한 다음, 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/30)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(320 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 337.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF(5 mL)/MeOH(5 mL)/H2O(4 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(320 mg, 0.951 mmol) 및 LiOH·H2O(160 mg, 3.81mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)에 부은 다음 이의 pH를 HCl(2 N)을 사용하여 4~5로 산성화하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH(10/1, 3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(293 mg 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 309.1.
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트의 합성
DMF(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(293 mg, 0.951 mmol), NH4Cl(509 mg, 9.51 mmol), EDCI(365 mg, 1.90 mmol), HOBt(257 mg, 1.90 mmol) 및 DIPEA(737 mg, 5.71 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 부은 다음 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트(240 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 308.1.
rac-(1R*,2R*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드의 합성
6-클로로-1-메틸렌-2,3-디하이드로-1H-인덴의 합성.
칼륨 tert-부톡사이드(97.0 mL, THF 중 1.0 M, 97.0 mmol)의 용액을 무수 THF(150 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(34.7 g, 97.1 mmol)의 현탁액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 밝은 황색 현탁액을 1시간 동안 교반하고 무수 THF(75 mL) 중 6-클로로인단-1-온(8.09 g, 48.6 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면 냉각 욕을 제거하였다. 1시간 후, 포화 수성 염화암모늄(100 mL)을 천천히 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 실리카 겔(50 g) 상에 농축시켰다. 이 물질을 헵탄으로 용리된 크로마토그래피 컬럼(200 g 실리카 겔)의 상단에 적용하여 6-클로로-1-메틸렌-2,3-디하이드로-1H-인덴(7.24 g, 90%)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.44(s, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 5.44(t, J 2 Hz, 1H), 5.07(t, J 2 Hz, 1H), 2.95-2.92(m, 2H), 2.84-2.80(m, 2H).
에틸 (1R*,2R*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실레이트 및 에틸 (1R*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실레이트의 합성.
무수 DCM(20 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(85%, 10.0 g, 104 mmol)의 용액을 무수 DCM(80 mL) 중 6-클로로-1-메틸렌-2,3-디하이드로-1H-인덴(5.69 g, 34.6 mmol) 및 로듐 아세테이트(153 mg, 0.346 mmol)의 교반된 용액에 5시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 질소 하에 환류에서 첨가하였다. 짙은 청록색 혼합물을 진공에서 농축하고, 톨루엔에 용해하고 1% 증분으로 헵탄 중 1-4% 메틸 tert-부틸 에테르로 용리된 실리카 겔 컬럼(500 g)의 상단에 적용하여 에틸 (1R*,2R*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실레이트 및 에틸 (1R*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실레이트의 혼합물(비율 6:5, 3.932 g, 45%)을 수득하였다. 분취용 HPLC에 의해 이성질체 혼합물의 여러 분취액(10 x 7 mg)의 정제를 수행하였다:
첫번째 용리된 것은 무색 오일(10 mg, RT = 5.6분, 소수 이성질체)이었다. 이것은 n.O.e 실험에 의해 (1R*,2S*)로 지정되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.18(s, 1H), 7.10(m, 2H), 4.06(dq, J 11, 7 Hz, 1H), 3.99(dq, J 11, 7 Hz, 1H), 3.05(ddd, J 8.2, 10, 16 Hz, 1H), 2.86(ddd, J 1.5, 8.9, 16 Hz, 1H), 2.39(ddd, J 8.9, 10, 13 Hz, 1H), 2.10(dd, J 6.4, 8 Hz, 1H), 1.92(ddd, J 1.5, 8.2, 13 Hz, 1H), 1.84(dd, J 5.6, 6.4 Hz, 1H), 1.41(dd, J 5.6, 8 Hz, 1H), 1.16(t, J 7 Hz, 3H).
두번째 용리된 것은 무색 오일(16 mg, RT = 6.0분, 주요 이성질체)이었다. 이것은 n.O.e 실험에 의해 (1R*,2R*)로 지정되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.10(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.15(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.00(dd, J 6, 8.5 Hz, 1H), 1.65(dd, J 5, 6 Hz, 1H), 1.39(dd, J 5, 8.5 Hz, 1H), 1.25(t, J 7.2 Hz, 3H).
(1R*,2R*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실산 및 (1R*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실산의 합성.
물(23 mL) 중 수산화나트륨(1.88 g, 46.9 mmol)의 용액을 에탄올(75 mL) 중 에틸 (1R*,2R*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실레이트 및 에틸 (1R*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실레이트의 혼합물(비율 6:5, 3.92 g, 15.6 mmol)의 용액으로 질소 하에 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(70 mL)로 희석하였다. 염산(2M)을 첨가하여 pH 1로 만들고 이를 진득한 고체로 침전시켰다. 검을 에틸 아세테이트(3 x 70 mL)로 추출하고, 이를 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 담갈색 고체를 수득하였다. 비등 헵탄(70 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)의 혼합물로부터 재결정화하여 (1S*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실산(1169 mg, 30%)을, 무색 바늘로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 221/223, 1H NMR(400 MHz, DMSO, ppm): δ 12.28(br s, 1H), 7.22(d, J 8 Hz, 1H), 7.17(dd, J 8, 1.7 Hz, 1H), 6.98(d, J 1.7 Hz, 1H), 2.99-2.86(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 2.00(dd, J 6, 8.5 Hz, 1H), 1.48(dd, J 5, 8.5 Hz, 1H), 1.44(dd, J 5, 6 Hz, 1H).
rac-(1S*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드의 합성
DMF(15 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복실산(230 mg, 1.04 mmol), NH4Cl(220 mg, 4.14 mmol), HOBt(351 mg, 2.6 mmol), EDCI(500 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA(671 mg, 5.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(30mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 DCM(10 mL)으로 마쇄하여 rac-(1S*,2S*)-6'-클로로-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드(180 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 222.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
에틸 Z-(3-클로로페닐)-2-플루오로프로파노에이트의 합성.
무수 THF(25 mL) 중 트리에틸 2-플루오로포스포노아세테이트(12.1 g, 50 mmol)의 용액을 무수 THF(50 mL) 중 수소화나트륨(2.00 g, 60% 오일 분산액, 50 mmol)의 교반된 현탁액에 주사기를 통해 40분에 걸쳐 질소 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 주황색 혼합물을 55분 동안 교반하고, 무수 THF(15 mL) 중 3-클로로벤즈알데하이드(2.81 g, 20.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄(10% w/v, 75 mL)으로 처리하였다. 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL 및 50 mL)로 추출하고 유기 용액을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 (가온하면서) 약간의 헵탄에 용해하고 헵탄 이어서 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:1로 용리하는 실리카 겔(150 g) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공에서 농축하여 무색 고체(3.371 g, 74%)를 수득하였고, 이는 E 및 Z 이성질체의 5:1 혼합물로 이루어졌다.
원하는 Z-이성질체가 고체이고 원하지 않는 E-이성질체가 액체라는 것을 발견한 후, 이성질체의 5:1 혼합물(2.79 g)을 7 mL 헵탄에 현탁하고 24시간 동안 -20℃에서 저장하였다. 결정을 여과로 수집하고 차가운 헵탄으로 세척하여 에틸 Z-(3-클로로페닐)-2-플루오로프로파노에이트(2.017 g)를, 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) Z-이성질체: δ 7.64(s, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 6.85(d, J 34 Hz, 1H), 4.36(q, J 7.2 Hz, 2H), 1.39(t, J 7.2 Hz, 3H).
1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) E-이성질체: δ 7.47(s, 1H), 7.32-7.28(m, 3H), 6.84(d, J 22 Hz, 1H), 4.25(q, J 7.2 Hz, 2H), 1.25(t, J 7.2 Hz, 3H).
19F NMR(373 MHz, CDCl3, ppm, 참조 없음) δ -115.3(d, J 21 Hz, 소수 이성질체), -122.9(d, J 34 Hz, 주요 이성질체).
(Z)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로프로프-2-엔-1-올의 합성.
수소화붕소리튬(789 mg, 37.6 mmol)을 빙수욕에서 냉각시키면서 무수 THF(50 mL) 중 Z-(3-클로로페닐)-2-플루오로프로파노에이트(2.147 g, 9.40 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 부분적으로 첨가하였다. 10분 후, 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(25 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 합한 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 디칼리트에 흡착시켰다. 헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1로 용리하는 플래시 크로마토그래피(100 g 실리카 겔)로 정제하여 (Z)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로프로프-2-엔-1-올(1.840 g, 10% w/w 에틸 아세테이트 함유, 95%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 방치 시 결정화되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.52(s, 1H), 7.36(d, J 7.6 Hz, 1H), 7.25(t, J 8 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 5.75(d, J 38 Hz, 1H), 4.30(dd, J 7, 13.5 Hz, 2H), 1.85(t, J 7 Hz, 1H). 19F NMR(373 MHz, CDCl3, ppm, 참조 없음) δ -111.1(dt, J 38, 13.5 Hz).
(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로필)메탄올의 합성.
무수 DCM(5 mL) 중 트리플루오로아세트산(2.58 mL, 33.5 mmol)의 용액을 내부 온도를 빙수 욕에 의해 5℃ 내지 7℃로 유지하면서 무수 DCM(66 mL) 중 디에틸 아연(33.5 mL, 헥산 중 1.0 M, 33.5 mmol)의 용액에 17분에 걸쳐 질소 하에 적가하였다. 20분 후, 무수 DCM(5 mL) 중 디요오도메탄(2.70 mL, 33.5 mmol)의 용액을 12분에 걸쳐 적가하였다(내부 온도 5℃). 혼합물을 26분 동안 교반한 다음 무수 DCM(10 mL) 중 (Z)-3-(3-클로로페닐)-2-플루오로프로프-2-엔-1-올(1.561 g, 8.37 mmol)의 용액을 12분에 걸쳐 적가하였다(내부 온도 3-5℃). 추가 12분 후 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 2.8시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄(25 mL)으로 초기에 적가하여 처리하여 처리하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1로 용리하는 플래시 크로마토그래피(100 g 실리카 겔)로 정제하여 ((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로필)메탄올(1.169 g, 70%)을, 거의 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.26-7.20(m, 3H), 7.15-7.13(m, 1H), 4.01(ddd, J 5.6, 13, 20 Hz, 1H), 3.86(ddd, J 6.4, 13, 20 Hz, 1H), 2.21(ddd, J 4.4, 8, 10.4 Hz, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.49(dt, J 20, 8 Hz, 1H), 1.32(dt, J 20, 8 Hz, 1H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3, ppm, 참조 없음) δ -200.2(dddt, J 4, 11, 13, 20 Hz).
(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산의 합성.
((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로필)메탄올(1.160 g, 5.79 mmol)을 DCM(40 mL) 및 아세토니트릴(40 mL)의 혼합물에 용해하였다. 물(60 mL)을 첨가한 후 중탄산나트륨(3.205 g, 38.2 mmol) 및 나트륨 메타-페리오데이트(6.946 g, 32.5 mmol)를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 마지막으로, 루테늄(III) 클로라이드(240 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 DCM(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하고 2M 염산을 사용하여 pH1로 산성화하였다. 혼합물을 디칼리트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케익을 DCM(100 mL)으로 세척하였다. 여액 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 생성된 흑색 유성 잔류물을 DCM을 사용하여 실리카 겔(10 g) 상에 흡착시키고 헵탄:에틸 아세테이트:아세트산 = 50:50:1로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1R*,2R*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(912 mg, 73%)을 담회색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 유사한 양(96 mg)의 또 다른 배치와 합하고 헵탄:에틸 아세테이트:아세트산 = 50:50:1로 용리하는 실리카 겔(100 g) 상 플래시 크로마토그래피로 재정제하여 (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(1043 mg, 68%, 다음 잔류 용매 함유: 아세트산(6.1% w/w), DCM(2.7% w/w) 및 에틸 아세테이트(1.3% w/w))을 담회색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 213/215, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.28-7.26(m, 3H), 7.16-7.14(m, 1H), 2.91(ddd, J 2.4, 9.2, 11.2 Hz, 1H), 2.00(ddd, J 2.4, 7.2, 10 Hz, 1H), 1.87(ddd, J 7.2, 9.2, 16 Hz, 1H). 19F NMR(373 MHz, CDCl3, ppm, 참조 없음) δ -207.0(겉보기 dd, J 10, 17 Hz).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(370 mg, 1.72 mmol), (NH4)2CO3(331 mg, 3.45 mmol), HOBt(348.3 mg, 2.58 mmol), EDCI(497.9 mg, 2.58 mmol) 및 DIPEA(665.6 mg, 5.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-1-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(180 mg, 49.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 214.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
에틸 (E)-3-(5-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트의 합성.
수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 1.074 g, 26.9 mmol)을 무수 THF(150 mL)에 0℃에서 질소 하에 현탁하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트(4.80 mL, 24.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 5-클로로-2-티오펜카르복스알데하이드(2.20 mL, 20.7 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(300 mL)에 붓고 메틸 tert-부틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 연갈색 오일(5.055 g)을 수득하였다. 1 컬럼 부피 동안 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리한 후 10 컬럼 부피에 걸쳐 헵탄 중 5-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiliCycle SiliaSep 카트리지, 120 g)로 정제하여 에틸 (E)-3-(5-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트(3.585 g, 80%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.63(d, J 15.7 Hz, 1H), 7.02(d, J 4.2 Hz, 1H), 6.87(d, J 4.2 Hz, 1H), 6.10(d, J 15.7 Hz, 1H), 4.24(q, J 7.0 Hz, 2H), 1.32(t, J 7.0 Hz, 3H).
에틸 (1R*,2R*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성.
수소화나트륨(오일 중 60% 현탁액, 0.381 g, 9.53 mmol)을 사용 전에 헵탄(2 x 10 mL)으로 질소 하에 세척한 다음 무수 DMSO(12 mL)를 첨가하였다. 여기에 무수 DMSO(14 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(2.058 g, 9.35 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하여 탁한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 혼합물은 담황색 용액이 되었다. 여기에 무수 DMSO(4 mL) 중 (E)-3-(5-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트(1.350 g, 6.23 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 오일을 수득하였다. 1 컬럼 부피 동안 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리한 후 15 컬럼 부피에 걸쳐 헵탄 중 5-30% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiliCycle SiliaSep 카트리지, 40 g)로 정제하여 에틸 (1R*,2R*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(0.496 g, 35%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6.69(d, J 4.2 Hz, 1H), 6.58(d, J 4.4 Hz, 1H), 4.17(q, J 7.1 Hz, 2H), 2.58(ddd, J 9, 5, 4 Hz, 1H), 1.88(ddd, J 8, 5, 4 Hz, 1H), 1.58(ddd, J 9, 6, 5 Hz, 1H), 1.28(t, J 7.1 Hz, 3H), 1.25(ddd, J 8, 6, 4 Hz, 1H).
(1R*,2R*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성.
에틸 (1R*,2R*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(0.643 g, 2.79 mmol)를 수성 수산화나트륨(2 M, 3.5 mL, 7.00 mmol), THF(3 mL) 및 산업용 메틸화 스피릿(3 mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 15분 동안 교반한 다음 수성 염산(2 M)을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 수성 상은 생성물을 함유하는 것으로 밝혀졌으므로 pH를 염산을 사용하여 pH 3으로 감소시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추가로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 2개의 오일(약 0.7 g)을 합하고 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트 + 1% 아세트산으로 용리하는 실리카 겔(21 g) 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R*,2R*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(0.549 g, 84%)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 방치 시 고체화되었다. ESI-MS [M - H]- 201, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6.71(d, J 3.6 Hz, 1H), 6.60(d, J 3.0 Hz, 1H), 2.67(ddd, J 10, 7, 4 Hz, 1H), 1.90(ddd, J 9, 5, 4 Hz, 1H), 1.65(ddd, J 10, 5, 5 Hz, 1H), 1.36(ddd, J 9, 7, 5 Hz, 1H).
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(4 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(260 mg, 1.28 mmol), (NH4)2CO3(247 mg, 2.56 mmol), HOBt(260 mg, 1.92 mmol), EDCI(372 mg, 1.92 mmol), 및 DIPEA(498 mg, 3.84 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응물에 첨가한 다음 EtOAc(5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(180 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 202.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
에틸 (E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트의 합성
수소화나트륨(오일 중 60% 현탁액, 1.074 g, 26.9 mmol)을 무수 THF(150 mL)에 질소 하에 0℃에서 현탁하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트(4.80 mL, 24.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-클로로-2-티오펜카르복스알데하이드(2.20 mL, 20.7 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(300 mL)에 붓고 메틸 tert-부틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 짙은 적색 고체(5.156 g)를 수득하였다. 고체를 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 g)로 정제하여 에틸 (E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트(3.355 g, 75%)를, 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - OEt]+ 171, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.65(d, J 15.7 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.24(d, J 15.7 Hz, 1H), 4.25(q, J 7.1 Hz, 2H), 1.32(t, J 7.1 Hz, 3H).
(E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)아크릴산의 합성
에틸 (E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)아크릴레이트(2.703 g, 12.5 mmol)를 THF(15 mL) 및 산업용 메틸화 스피릿(15 mL)의 혼합물에 용해하였다. 수성 수산화나트륨(2M, 17 mL, 34 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 염산(2M)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 (E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)아크릴산(2.325 g, 99%)을, 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - CO2H]- 143, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.75(d, J 15.7 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.25(d, J 15.7 Hz, 1H).
(E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드의 합성.
(E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)아크릴산(2.325 g, 12.3 mmol), 1-에틸-3-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)카르보디이미드(3.287 g, 17.2 mmol), 트리에틸아민(1.90 mL, 25.9 mmol), (4-디메틸아미노)피리딘(1.637 g, 13.4 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.516 g, 15.5 mmol)를 DCM(40 mL)에 함께 혼합하고 실온에서 질소 하에 15.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(2 x 75 mL) 이어서 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 적색 오일(4.074 g)을 수득하였다. 2 컬럼 부피 동안 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리한 다음 15 컬럼 부피에 걸쳐 헵탄 중 5-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiliCycle SiliaSep 카트리지, 120 g)로 정제하여 (E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드(2.143 g, 75%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 232, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.70(d, J 15.7 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.83(d, J 15.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.29(s, 3H).
(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성.
수소화나트륨(오일 중 60% 현탁액, 0.660 g, 16.3 mmol)을 헵탄(2 x 15 mL)으로 세척하고 무수 DMSO(10 mL)에 현탁하였다. 이 현탁액에 무수 DMSO(30 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(3.310 g, 15.0 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하여 탁한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 담황색 반투명한 용액이 되었다. 여기에 무수 DMSO(5 mL) 중 (E)-3-(4-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드(2.143 g, 9.3 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 2 컬럼 부피 동안 헵탄으로 용리한 후 15 컬럼 부피에 걸쳐 헵탄 중 5-20% 에틸 아세테이트로 용리한 다음 5 컬럼 부피 동안 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiliCycle SiliaSep 카트리지, 40 g)로 정제하여 (1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(1.748 g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 246. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6.87(d, J 1.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.43(br s, 1H), 1.67-1.63(m, 1H), 1.31-1.27(m, 1H).
(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성.
(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(1.748 g, 7.10 mmol)를 메탄올(14 mL)에 용해하고 수성 수산화나트륨(2M, 8.0 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃(오일 욕)에서 질소 하에 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 2M 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 오일(1.851 g)을 수득하였다. 2 컬럼 부피 동안 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트 + 1% 아세트산으로 용리한 후 15 컬럼 부피 동안 헵탄 중 5-60% 에틸 아세테이트 + 1% 아세트산)으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiliCycle SiliaSep 카트리지, 120 g)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였으며, 이는 방치 시 고체화되었다(1.338 g). 뜨거운 헵탄으로 재결정화하여 (1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(0.601 g, 42%)을, 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - H]- 201, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6.90(d, J 1.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.70(ddd, J 10, 6, 4 Hz, 1H), 1.93(ddd, J 9, 6, 5 Hz, 1H), 1.68(ddd, J 10, 7, 5 Hz, 1H), 1.38(ddd, J 9, 7, 4 Hz, 1H).
rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(300 mg, 1.49 mmol), (NH4)2CO3(713 mg, 7.43 mmol), HOBt(402 mg, 2.98 mmol), EDCI(566 mg, 2.98 mmol) 및 DIPEA(577 mg, 4.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 30%)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-클로로티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(250 mg, 83%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 202.1.
rac-tert-부틸 (3-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-5-클로로페닐)카르바메이트의 합성
메틸 (E)-3-(3-클로로-5-니트로페닐)아크릴레이트의 합성
DCM(50 mL) 중 3-클로로-5-니트로벤즈알데하이드(1.75 g, 9.5 mmol)의 용액에 메틸 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세테이트(3.8 g, 11.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 15%)로 정제하여 메틸 (E)-3-(3-클로로-5-니트로페닐)아크릴레이트(2 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 242.1.
메틸 (E)-3-(3-아미노-5-클로로페닐)아크릴레이트의 합성
EtOH/H2O(60 mL/20mL) 중 메틸 (E)-3-(3-클로로-5-니트로페닐)아크릴레이트(2 g, 8.3 mmol), Fe(4.6 g, 83 mmol) 및 NH4Cl(4.4 g, 83 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 여과하였다. 여액을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 15%)로 정제하여 메틸 (E)-3-(3-아미노-5-클로로페닐)아크릴레이트(1.75 g, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 212.1.
메틸 (E)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로페닐)아크릴레이트의 합성
THF(50 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-아미노-5-클로로페닐)아크릴레이트(1.9 g, 9 mmol), Et3N(2.73 g, 27 mmol) 및 DMAP(1.65 g, 13.5 mmol)의 혼합물에 Boc2O(3.93 g, 18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석한 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 15%)로 정제하여 메틸 (E)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로페닐)아크릴레이트(2.3 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M -55]+: 256.1.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
건조 DMSO(20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(960 mg, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 NaH(180 mg, 4.4 mmol)를 25℃에서 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMSO(10 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로페닐)아크릴레이트(1 g, 3.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 15%)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(240 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]+: 348.2.
rac-tert-부틸 (3-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-5-클로로페닐)카르바메이트의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-tert-부틸 (3-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-5-클로로페닐)카르바메이트(220 mg, 76%)를 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(240 mg, 0.74 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M + Na]+: 333.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트의 합성
Na(2.23 g, 97.0 mmol)를 0℃에서 교반하면서 MeOH(100 mL)에 부분적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 2,6-디클로로이소니코티네이트(10 g, 48.54 mmol)를 부분적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수성(100 mL)에 의해 pH 9~10으로 조정하고 MeOH를 진공에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/5)로 정제하여 메틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트(7.5 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 202.2.
(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메탄올의 합성
THF(60 mL) 및 EtOH(20 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트(4.5 g, 22.32 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(972 mg, 44.64 mmol)를 부분적으로 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수성(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메탄올(3.8 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 174.1.
2-클로로-6-메톡시이소니코틴알데하이드의 합성
DCM(80 mL) 중 (2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메탄올(2.15 g, 12.38 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난(7.88 g, 18.58 mmol)을 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고 DCM(50 mL)으로 헹궜다. 여액을 포화 NaHCO3 수성(80 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 2-클로로-6-메톡시이소니코틴알데하이드(2.0 g, 94%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 172.1.
2-클로로-6-메톡시-4-비닐피리딘의 합성
THF(50 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코틴알데하이드(3.2 g, 18.65 mmol)의 용액에 브로모(메틸)트리페닐-λ5-포스판(9.99 g, 27.98 mmol) 및 K2CO3(7.73 g, 55.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/5)로 정제하여 2-클로로-6-메톡시-4-비닐피리딘(2.2 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 170.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(40 mL) 중 2-클로로-6-메톡시-4-비닐피리딘(2.2 g, 12.97 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(4.43 g, 38.91 mmol)를 100℃에서 2시간에 걸쳐 세부분으로 첨가하고 혼합물을 100℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc /PE 0 내지 50%)로 정제하고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/5)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.06 g, 32%, 트랜스-라세믹)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 256.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(75 mg, 77%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(110 mg, 0.43 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M + H]+: 227.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
6-클로로-2-요오도니코티노니트릴의 합성
THF(30 mL) 중 2-아미노-6-클로로니코티노니트릴(857 mg, 5.6 mmol), t-BuONO(2.3 g, 22.4 mmol), CH2I2(12 g, 44.8 mmol) 및 CuI(1.6 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축한 다음 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해하였다. 유기물을 포화 Na2S2O3 용액(40 mL), 포화 NaHCO3 용액(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 10%)로 정제하여 6-클로로-2-요오도니코티노니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. (900 mg, 61%). ESI-MS [M +H]+: 264.9.
6-클로로-2-비닐니코티노니트릴의 합성
1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 6-클로로-2-요오도니코티노니트릴(530 mg, 2 mmol)의 용액에 K2CO3(828 mg, 6 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(308 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(용리액: EtOAc /PE 0 내지 10%)으로 정제하여 6-클로로-2-비닐니코티노니트릴(250 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 165.0.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(10 mL) 중 6-클로로-2-비닐니코티노니트릴(250 mg, 1.5 mol)의 반응 혼합물에 에틸 2-디아조아세테이트(513 mg, 4.5 mol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE 0 내지 10%)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(230 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 251.0.
rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(3-시아노-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(120 mg, 69%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(230 mg, 0.92 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 222.1.
rac-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-2-클로로페닐)카르바메이트의 합성
에틸 (E)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)아크릴레이트의 합성
THF(40 mL) 중 3-클로로-4-니트로벤즈알데하이드(1.5 g, 8.08 mmol)의 용액에 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.66 g, 10.51 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 에틸 (E)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)아크릴레이트(1.8 g, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 256.1.
에틸 (E)-3-(4-아미노-3-클로로페닐)아크릴레이트의 합성
AcOH(10 mL) 중 에틸 (E)-3-(3-클로로-4-니트로페닐)아크릴레이트(490 mg, 1.92 mmol) 및 Zn(1.26 g, 19.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, NaHCO3 용액을 사용하여 pH 9~10으로 조정하고 여과하였다. 여액을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 에틸 (E)-3-(4-아미노-3-클로로페닐)아크릴레이트(390 mg, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 226.1.
에틸 (E)-3-(4-(디-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로페닐)아크릴레이트의 합성
DCM(10 mL) 중 에틸 (E)-3-(4-아미노-3-클로로페닐)아크릴레이트(390 mg, 1.73 mmol), Et3N(875 mg, 8.65 mmol) 및 DMAP(106 mg, 0.865 mmol)의 혼합물에 Boc2O(943 mg, 4.32 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 에틸 (E)-3-(4-(디-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로페닐)아크릴레이트(260 mg, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]+: 448.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
건조 DMSO(5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(242 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 NaH(44 mg, 1.1 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, DMSO(1 mL) 중 에틸 (E)-3-(4-(디-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로페닐)아크릴레이트(260 mg, 0.61 mmol)의 용액을 적가하고 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(80 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]+: 462.1.
rac-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-2-클로로페닐)카르바메이트의 합성
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-2-클로로페닐)카르바메이트(40 mg, 77%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(95 mg, 0.216 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M + Na]+: 333.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
4-클로로-1-니트로-2-비닐벤젠의 합성
THF(100 mL) 중 5-클로로-2-니트로벤즈알데하이드(5.0 g, 27 mmol)의 용액에 Ph3PCH3Br(11.0 g, 32 mmol) 및 K2CO3(7.4 g, 54 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(200 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc:PE = 1:50)로 정제하여 4-클로로-1-니트로-2-비닐벤젠(2.3 g, 46.5%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.02(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.61(m, 1H), 7.02 - 6.95(m, 1H), 6.03(d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58(d, J = 11.1 Hz, 1H).
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
에틸 2-디아조아세테이트(2.8 g, 24.6 mmol)를 톨루엔(30 ml) 중 4-클로로-1-니트로-2-비닐벤젠(1.5 g, 8.2 mmol 및 [Rh(OAc)2]2(73 mg, 0.164 mmol)의 혼합물에 85℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc:PE = 1:40)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(700 mg, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: [M + H]+, 270.1
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(400 mg, 2 단계에서 64%)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(700 mg, 2.6 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS: [M + H]+, 241.1
rac-메틸 (1S*,2R*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트 및 rac-메틸 (1S*,2S*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트의 합성
5-클로로인돌린-2,3-디온의 합성
물(50 mL) 중 인돌린-2,3-디온(3.5 g, 24 mmol), p-MeC6H4SO3H(6.8 g, 36 mmol), NaCl(2.8 g, 48 mmol) 및 NCS(4.8 g, 36 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 오븐에서 건조시켜 5-클로로인돌린-2,3-디온(4 g, 93%)을 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 182.1.
메틸 (E)-2-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세테이트의 합성
THF(20 mL) 중 5-클로로인돌린-2,3-디온(4 g, 22 mmol)의 용액에 메틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세테이트(8 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 메틸 (E)-2-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세테이트(1.7 g, 33%)를 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M+H]+: 238.1.
rac-메틸 (1S*,2R*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트 및 rac-메틸 (1S*,2S*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트의 합성
DMSO(5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(2.3 g, 10.5 mmol) 및 t-BuOK(10.5 mL, 10.5 mmol, THF 중 1M)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 DMSO/THF(5 mL/10 mL) 중 메틸 (E)-2-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세테이트(1.7 g, 7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 HCl(1 M, aq.)을 사용하여 pH 7로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2R*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트(이성질체 1: 250 mg, 14%) 및 rac-메틸 (1S*,2S*)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-카르복실레이트(이성질체 2: 300 mg, 17%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 252.0.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
에틸 (E)-3-(3-클로로-2-니트로페닐)아크릴레이트의 합성
DCM(80 mL) 중 3-클로로-2-니트로벤즈알데하이드(2 g, 10.7 mmol) 및 에틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세테이트(4.5 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE:EtOAc = 0 내지 100%)로 정제하여 에틸 (E)-3-(3-클로로-2-니트로페닐)아크릴레이트(1.5 g, 55% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 256.0
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(10 mL) 중 NaH(410 mg, 10 mmol)의 혼합물에 트리메틸술폭소늄 요오다이드(2.01 g, 9 mmol)를 25℃에서 N2 하에 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMSO(5 mL) 중 에틸 (E)-3-(3-클로로-2-니트로페닐)아크릴레이트(1.3 g, 5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(150 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH /DCM 0 내지 10%)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(300 mg, 22% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 270.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(225 mg, 85% 수율)를 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(300 mg, 1.11 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 241.1
rac-(1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 (E)-3-(2-브로모-5-메톡시페닐)아크릴레이트의 합성
THF(10 mL) 중 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.1 mL, 5.75 mmol)의 용액에 NaH(220 mg, 5.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 THF(10 mL) 중 2-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드(1.07 g, 5.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc= 10/1)로 정제하여 메틸 (E)-3-(2-브로모-5-메톡시페닐)아크릴레이트(1.2 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 271.1.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-브로모-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
NaH(320 mg, 13.3 mmol)를 DMSO(50 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(2.93 g, 13.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMSO(30mL) 중 메틸 (E)-3-(2-브로모-5-메톡시페닐)아크릴레이트(2.0 g, 7.4 mmol)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 30/1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-브로모-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.1 g, 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 285.2.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMF(5 mL) 중 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-브로모-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(330 mg, 1.11 mmol), Zn(CN)2(129.8 mg, 1.11 mmol) 및 Zn(7.2 mg, 0.111 mmol)의 혼합물에 Pd(t-BuP)2(56.7 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물(60 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(125 mg, 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 232.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-카르바모일사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(300mg, 85.7%)를 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-시아노-5-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(500 mg, 2.16 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 217.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
5-클로로-3-요오도-1H-인다졸의 합성
건조 DMF(50 mL) 중 5-클로로-1H-인다졸(5.2 g, 34 mmol)의 혼합물에 KOH(7.6 g, 136 mmol) 및 I 2(17.2 g, 68 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(500 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(200 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸(9.0 g, 조질)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 279.9.
6-(클로로메틸)이소퀴놀린-1-아민의 합성
건조 MeCN(80 mL) 중 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸(6.4 g, 조질)의 혼합물에 TEA(4.6 g, 46 mmol), DMAP(280 mg, 2.3 mmol) 및 Boc2O(5.9 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 다음 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용리액: EtOAc/PE = 10%)으로 정제하여 tert-부틸 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트(8.2 g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M - 55]+: 322.9.
tert-부틸 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트의 합성
건조 1,4-디옥산(250 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트(5 g, 13.2 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트(26 g, 264 mmol), Pd/C(2.75 g, 2.6 mmol) 및 TEA(26 g, 264 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하고 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 15%)로 정제하여 에틸 (E)-3-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)아크릴레이트(2 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 251.1.
6-(아미노메틸)이소퀴놀린-1-아민의 합성
건조 DCM(100 mL) 중 에틸 (E)-3-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)아크릴레이트(2.2 g, 8.8 mmol)의 용액에 TsCl(2.5 g, 13.2 mmol), DMAP(322 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA(3.4 g, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE= 10%)로 정제하여 에틸 (E)-3-(5-클로로-1-토실-1H-인다졸-3-일)아크릴레이트(1.7 g, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 405.0.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
건조 DMSO(20 mL) 중 NaH(504 mg, 12.6 mmol)의 용액에 DMSO(20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(2.7 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 건조 DMSO(10 mL) 중 에틸 (E)-3-(5-클로로-1-토실-1H-인다졸-3-일)아크릴레이트(1.7 g, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 수층을 HCl(5 ml, 1M, aq.)을 사용하여 pH 5로 조정한 다음, EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 컬럼(DCM/MeOH = 10/1)으로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산(500 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 237.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
건조 DMF(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산(500 mg, 2.1 mmol)의 용액에 NH4Cl(1.1 g, 21 mmol), HOBt(368 mg, 2.7 mmol), EDCI(515 mg, 2.7 mmol) 및 DIPEA(812 mg, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(200 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 236.1.
에틸 (1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DCM(30 mL) 중 (Z)-1-클로로-3-(프로프-1-엔-1-일)벤젠(1.52 g, 10.0 mmol) 및 Rh(OAc)4(221 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 에틸 2-디아조아세테이트(2.28 g, 20.0 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/PE 0 내지 100%)로 정제하여 에틸 (1R*,2R*,3S*)-2-(3-클로로페닐)-3-메틸사이클로프로판-1-카르복실레이트(이성질체 1, 650 mg, 25%; 이성질체 2, 500 mg, 21%; 이성질체 3, 400 mg, 17%; 이성질체 4, 80 mg, 3.4%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 (E)-3-(5-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트의 합성
3-브로모-5-클로로피리딘(2 g, 10.4 mmol), 메틸 아크릴레이트(4.7 g, 52.0 mmol), PPh3(545mg, 2.08mmol), Pd(OAc)2(466 mg, 2.08 mmol), TEA(5.25 g, 52.0 mmol) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 혼합물을 120℃에서 또는 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석한 다음 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM＼MeOH = 100＼1)로 정제하여 메틸 (E)-3-(5-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트(500 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(600 mg, 91.3 mmol)의 용액에 NaH(220 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 91.3 mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 DMSO(30 mL) 중 메틸 (E)-3-(5-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트(600 mg, 30.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE＼EA= 4＼1)로 정제하여 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(220 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 212.1
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(130 mg, 65%)를 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(5-클로로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(220 mg, 1.11 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 197.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
메틸 (E)-3-(2-클로로피리딘-4-일)아크릴레이트의 합성
2-클로로이소니코틴알데하이드(2 g, 14.0 mmol), 메틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)아세테이트(5.67 g, 16.96 mmol) 및 DCM(40 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE ＼ EtOAc = 10＼1)로 정제하여 메틸 (E)-3-(2-클로로피리딘-4-일)아크릴레이트(1.8 g, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2.
rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(600 mg, 91.3 mmol)의 용액에 NaH(220mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 91.3mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DMSO(30 mL) 중 메틸 (E)-3-(5-클로로피리딘-3-일)아크릴레이트(600 mg, 30.3 mmol)의 용액을 첨가한 다음 실온에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 백색 고체로서 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(220 mg, 34.3%)에 의해 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc= 5/1)로 정제하였다. ESI-MS [M +H]+: 212.1
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
THF/H2O(2 mL/5mL) 중 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(220 mg, 1.11 mmol), LiOH-H2O(137 mg, 3.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 다음, 잔류물의 pH를 HCl(1.0 N, aq.)을 사용하여 ~ 4로 조정하고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(200mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 198.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(200 mg, 조질), (NH4)2CO3(195 mg, 2.03 mmol), HOBt(205.5 mg, 1.52 mmol), EDCI(293.3 mg, 1.52 mmol), DIPEA(134.8 mg, 1.045 mmol) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 세척하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(130 mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 197.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
3-브로모-5-메틸-1,2,4-티아디아졸의 합성
THF(60 mL) 중 ZnBr2(3.26 g, 14mmoL)의 혼합물에 CH3MgBr(4.7 mL, THF 중 3M 용액, 14 mmol)을 -78℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸(2 g, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.1 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(50 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 3-브로모-5-메틸-1,2,4-티아디아졸(550 mg, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 199.0.
5-메틸-3-비닐-1,2,4-티아디아졸의 합성
THF(30 mL) 중 ZnBr2(250 mg, 1.96 mmol)의 혼합물에 CH3MgBr(0.65 mL, 1.96 mmol, THF 중 3M 용액)을 -78℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 3-브로모-5-메틸-1,2,4-티아디아졸(250 mg, 1.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(185 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 세척하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 5-메틸-3-비닐-1,2,4-티아디아졸(120 mg, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 127.1.
rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(5 mL) 중 5-메틸-3-비닐-1,2,4-티아디아졸(120 mg, 0.95 mmol)의 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(760 mg, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(60 mg, 30%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 213.2.
rac-에틸 (1S*,2S*)-1-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
4-메틸피리미딘-2-카르발데하이드의 합성
THF(80 mL) 및 물(20 mL) 중 4-메틸-2-비닐피리미딘(2 g, 16.7 mmol), NaIO4(14.2 g, 66.8 mmol) 및 K2OsO4(564.4 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 20/1-10/1)로 정제하여 4-메틸피리미딘-2-카르발데하이드(300 mg, 15%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:123.2.
에틸 (Z)-2-플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)아크릴레이트의 합성
THF(30 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트(895 mg, 3.7 mmol)의 용액에 NaH(180 mg, 4.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 THF(5 mL) 중 4-메틸피리미딘-2-카르발데하이드(300 mg, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 10/1-5/1)로 정제하여 에틸 (Z)-2-플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)아크릴레이트(315 mg, 59%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:211.2.
rac-에틸 (1S*,2S*)-1-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(5 mL) 중 에틸 (Z)-2-플루오로-3-(4-메틸피리미딘-2-일)아크릴레이트(300 mg, 1.43 mmol)의 혼합물에 트리에틸암모늄 비스(카테콜라토)요오도메틸실리케이트(1 g, 2.14 mmol) 및 4CzIPN(54 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2로 탈기하고 2개의 청색 LED(Kessil, H150, 32W) 앞에 두었다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(PE/EA=2/1)로 정제하여 rac-에틸 (1S*,2S*)-1-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 224.2.
(1S,2S)-2-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(255 mg, 1.30 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란(384 mg, 3.9 mmol), X-PHOS(31 mg, 0.06 mmol), Cs2CO3(937 mg, 2.86 mmol) 및 PdCl2(CH3CN)2(17 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석한 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(180 mg, 53.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 258.1.
rac-(1S*, 2S*)-2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)사이클로프로판카르복실산의 합성
에틸 3-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)아크릴레이트의 합성
0℃에서 N2 하에 냉각된 건조 DMF(100 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(6.8 g, 30.3 mmol)의 용액에 NaH(60%, 910 mg, 37.88 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르발데하이드(5 g, 25.25 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 일단 반응이 TLC에 의해 완료되면, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 에틸 3-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)아크릴레이트(3.2 g, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ 269.1
rac-(1S*, 2S*)-에틸 2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)사이클로프로판카르복실레이트의 합성
건조 DMSO(100 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드(5.25 g, 23.88 mmol)의 용액에 NaH(60%, 860 mg, 35.82 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 에틸 3-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)아크릴레이트(3.2 g, 11.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 크로마토그래피(석유 에테르：에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 rac-(1S*, 2S*)-에틸 2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)사이클로프로판카르복실레이트(440 mg, 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ 283.1
rac-(1S*, 2S*)-2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)사이클로프로판카르복실산의 합성
THF(10 mL), iPrOH(10 mL) 및 물(5 mL) 중 rac-(1S*, 2S*)-에틸 2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)사이클로프로판카르복실레이트(440 mg, 1.56 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물(197 mg, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 물(5 mL)로 희석하고 1 N HCl을 사용하여 pH~5로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 rac-(1S*, 2S*)-2-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)사이클로프로판카르복실산(280 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS 255.0 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.37(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.64(m, 1H), 1.97-1.93(m, 1H), 1.51-1.43(m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
rac-(1S*,2S*)-에틸 2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트의 합성
DCM(50 mL) 중 1-브로모-3-비닐벤젠(5 g, 27.32 mmol)의 용액에 Rh(OAc)2(765 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 DCM(300 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(15.7 g, 136.66 mmol)의 용액을 6시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-에틸 2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(3.9 g, 53%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ 269.0
rac-(1S*,2S*)-2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
EtOH(30 mL) 중 트랜스-에틸 2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(1.8 g, 6.7 mmol)의 용액에 수산화나트륨(550 mg, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl(1M, 10 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케익을 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 rac-(1S*,2S*)-2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실산(1.4 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+242.8, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.42-1.36(m,1H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
rac-(1S*,2S*)-에틸 2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실레이트의 합성
tol/H2O(40 mL/8 mL) 중 트랜스-에틸 2-(3-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(2.0 g, 7.5 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산(9.7 g, 113 mmol), Pd(OAc)2(840 mg, 3.75 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(PCy3, 2.1 g, 7.5 mmol 및 K3PO4(4.8 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 일단 반응이 TLC에 의해 완료되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급랭시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-에틸 2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실레이트(1.3 g, 87%)를 황색 오일로서 수득하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
에탄올(10 mL) 및 물(4 mL) 중 트랜스-에틸 2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실레이트(1.3 g, 5.65 mmol)의 용액에 수산화나트륨(452 mg, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응을 TLC에 의해 완료하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석한 다음 1M HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실산(1.05 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-H]-201.0, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.27(s, 1H), 7.13(t, J =7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87(m, 3H), 2.36-2.32(m, 1H), 1.89-1.77(m, 2H), 1.42-1.38(m, 1H), 1.34-1.30(m, 1H), 0.93-0.88(m, 2H), 0.68-0.64(m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판카르복실산의 합성
1-메톡시-3-비닐벤젠의 합성
3-메톡시벤즈알데하이드(20 g, 147 mmol)를 무수 THF(300mL) 중 탄산칼륨(36.5 g, 264.6 mmol) 및 메틸트리페닐포늄 브로마이드(78.7 g, 220.5 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 1-메톡시-3-비닐벤젠(15.6 g, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+135.1
rac-(1S*,2S*)--에틸 2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트의 합성
DCM(100mL) 중 1-메톡시-3-비닐벤젠(9.6 g, 71.6 mmol) 및 디아세톡시로듐(2.5 g, 5.72 mmol)의 현탁액에 DCM(150 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(20 g, 173.9 mmol)를 8시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)--에틸 2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(5.8 g, 37%)를 무색 오일로서 수득하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복실 카시드의 합성
에탄올(40 mL) 및 물(10 mL) 중 트랜스-에틸 2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(5.8 g, 26.3 mmol)의 용액에 수산화나트륨(3.1 g, 71.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 일단 반응이 LCMS에 의해 완료되면, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석한 다음 1M HCl을 사용하여 pH = 1-2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켜 rac-(1S*,2S*)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(4.26 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [2M-H]- 382.9, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 3.80(s, 3H), 2.60 - 2.55(m, 1H), 1.94 - 1.86(m, 1H), 1.68 - 1.62(m, 1H), 1.45 - 1.35(m, 1H).
(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DME(20.0 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민(670 mg, 5.0 mmol) 및 1,3-디브로모프로판-2-온(1.61 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, sat. NaHCO3 용액(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 30/1)로 정제하여 생성물 2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(880 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 252.2.
2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMF(10.0 mL) 중 2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(753 mg, 3 mmol) 및 NaN3(244 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 염수(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(730 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 214.2.
(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
MeOH(25 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(730 mg, 조질) 및 PPh3(983 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(450 mg, 2 단계에 걸쳐 81%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 188.2
2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)에탄-1-아민의 합성
(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(50 mg, 0.28 mmol) 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데하이드(76 μL, 0.40 mmol)를 MeOH(1.0 mL)에 용해하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4(30 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(5 mL)로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중 0-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(47 mg, 51%)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 합성
1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 합성
DMSO(2.0 mL) 중 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(100 mg, 0.54 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(99 mg, 0.70 mmol)의 용액에 K2CO3(7.4 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg, 73%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 257.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.7, 9.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.17(m, 1H), 1.94 - 1.86(m, 1H), 1.02 - 0.96(m, 2H), 0.71 - 0.66(m, 2H). OH는 관찰되지 않음
1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 합성
클로로포름(15 mL) 중 1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(400 mg, 1.6 mmol), 망간(IV) 옥사이드(1.4 g, 16 mmol)의 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, DCM(30 mL)으로 세척하여 진공에서 농축하여 표제 화합물(350 mg, 88%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 273.2
(6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(37 mL) 중 5-이소프로필피리딘-2-아민(500 mg, 3.7 mmol), 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(1100 mg, 4.0 mmol) 및 DIPEA(0.96 mL, 5.5 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 50-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 41%)을 적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 320.1, 1H NMR(400 MHz, DMSO) 8.38(1H, s), 8.03 - 7.94(4H, m), 7.88(1H, s), 7.48(1H, d, J=9.3 Hz), 7.27(1H, dd, J=1.8, 9.3 Hz), 4.97(2H, s), 3.01 - 2.93(1H, m), 1.30(6H, d, J=6.8 Hz);
(6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, (6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(272 mg, 97%)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(480 mg, 1.50 mmol)으로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 190.1, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.33 - 8.33(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.41 - 7.38(m, 1H), 7.18 - 7.15(m, 1H), 3.80 - 3.79(m, 2H), 2.95 - 2.86(m, 1H), 1.26 - 1.23(m, 6H).
2-(아지도메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민의 합성
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4,6-디클로로피리미딘의 합성
1,3-디클로로프로판-2-온(2.9 g, 21.9 mmol) 중 N5,N5-디메틸피리딘-2,5-디아민(1 g, 7.3 mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 210.1.
2-(아지도메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민의 합성
이전 단계로부터의 용액에 DMF(30 mL)를 첨가한 후, NaN3(4.7 g, 73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(300 mg, 19%(2 단계))을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 217.2.
2-(아미노메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민의 합성
MeOH(10 mL) 중 2-(아지도메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(300 mg, 1.39 mmol) 및 Pd/C(30 mg)의 용액을 실온에서 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 2-(아미노메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(210 mg, 79.5%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 191.2.
(3-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM(55 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(1.0 g, 5.3 mmol), 디-tert-부틸 데카르보네이트(1.4 g, 6.4 mmol) 및 NEt3(1.1 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3(sat. aq., 50 mL)의 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO-4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(930 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 288.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.38(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.40(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.32(dd, J=5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.9, 9.2 Hz, 1H), 4.25(d, J=6.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.93(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.00 - 0.94(m, 2H), 0.75 - 0.70(m, 2H).
tert-부틸 ((3-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
NCS(0.10 g, 0.76 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(0.20 g, 0.70 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음 물로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.11 g, 49%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 322.3, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.14(s, 1H), 7.55(dd, J=0.6, 9.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 7.11(dd, J=1.7, 9.1 Hz, 1H), 4.30(d, J=5.7 Hz, 2H), 2.18 - 2.10(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.05 - 0.99(m, 2H), 0.84 - 0.78(m, 2H).
(3-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
TFA(0.26 mL) 및 DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(0.11 g, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중 7 N NH3으로 용리하여 표제 화합물(0.060 g, 79%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 222.2
2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성
2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성
2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴(630 mg, 2.70 mmol) 및 NaN3(230 mg, 3.5 mmol)을 DMF(5.0 mL)에서 합하고 실온에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(580 mg, 89%)을 보라색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 239.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.72(dd, J=0.5, 1.7 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.80(d, J=1.8 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 2.03 - 1.96(m, 1H), 0.99 - 0.94(m, 2H), 0.80 - 0.75(m, 2H).
2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성
2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴(580 mg, 2.4 mmol) 및 트리페닐 포스핀(1.3 g, 4.8 mmol)을 THF(11 mL) 및 물(1.0 mL)에서 합하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 용해하고 디옥산 중 HCl(4.0 M)로 처리하였다. 침전물을 여과로 수집하고 DCM으로 세척하여 표제 화합물(630 mg, 90%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 213.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.81(s, 1H), 8.38(br s, 3H), 8.06(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.19(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.97(m, 1H), 1.02 - 0.95(m, 2H), 0.82 - 0.76(m, 2H).
6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성
THF/H2O(V/V =1/1, 20 mL)의 혼합된 용매 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴(0.55 g, 2.0 mmol) 및 Na2CO3(1.3 g, 12 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH(10/1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고 prep-TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴(0.17 g, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 214.2
(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 하이드로클로라이드의 합성
THF(10 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(0.80 g, 2.0 mmol), PPh3(1.2 g, 4.5 mmol) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물질을 나누고, 잔류물 2.0 g 중 0.95 g을 DCM에 용해하고 HCl 용액(2.0 M aq.) 및 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해하고 MP-카르보네이트 수지(0.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 부드럽게 교반한 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.15 g, 20%)을 황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 218.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.98 - 8.85(m, 3H), 8.80(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.66(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.43 - 4.35(m, 2H), 3.22(s, 1H), 2.19 - 2.10(m, 1H), 1.15 - 1.07(m, 2H), 0.88 - 0.84(m, 2H).
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온의 합성
1-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온의 합성
THF(15 mL) 중 2-아미노-5-사이클로프로필니코티노니트릴(400 mg, 2.52 mmol)의 용액에 CH3MgBr(6.72 ml, 3M in THF, 20.16 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하고, sat. NH4Cl 용액(30 mL)으로 급랭시키고 EtOAc/MeOH(10/1)(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 5%)로 정제하여 1-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온(300 mg, 67%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 177.2.
1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온의 합성
DME(20 mL) 중 1-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온(600 mg, 3.41 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(859 mg, 6.82 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 20%)로 정제하여 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온(550 mg, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 249.1.
1-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온의 합성
DMF(10 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온(550 mg, 2.02 mmol) 및 NaN3(180 mg, 2.77 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 H2O(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 1-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온(450 mg, 조질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 256.2.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온의 합성
MeOH(20 mL) 중 1-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온(450 mg, 조질) 및 PPh3(692 mg, 2.64 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 20%)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-온(320 mg, 79%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 230.1
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 ((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(300 mg, 0.91 mmol)의 용액에 NaBH4(17.1 mg, 0.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(180 mg, 60%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 332.1
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올의 합성
HCl(1,4-디옥산 중 4 M 용액, 6 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(180 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 염산 염으로서 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(180 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 232.1
에틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트의 합성
MeOH(7 mL) 중 에틸 3-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(240 mg, 0.77 mmol)의 용액에 PPh3(301 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/9)로 정제하여 에틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘- 8-일)프로파노에이트(130 mg, 59%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 288.2.
(6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DME(20 mL) 중 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(1 g, 4.1 mmol)의 혼합물에 NaH(0.39 g, 16.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(0.8 g, 4.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(780 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 360.2.
(6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
THF(20 mL) 및 물(5 mL)의 용액 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(780 mg, 2.17 mmol) 및 PPh3(1.1 g, 4.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(450 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 334.2.
에틸 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트의 합성
에틸 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트의 합성
EtOH(10 mL) 중 tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(0.35 g, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.11 mmol) 및 Et3N(2.0 mL)의 혼합물을 85℃에서 CO 하에 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 10%)로 정제하여 에틸 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트(0.20 g, 54%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 374.2.
에틸 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트의 합성
HCl(5 mL, 디옥산 중 4 N) 중 에틸 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트(0.20 g, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트(0.15 g, quant)를 황색 고체(염산 염)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 274.2.
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올의 합성
3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올의 합성
헥산 중 nBuLi(9.2 mL, 22 mmol)를 무수 THF(40 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(1.1 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 -70℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 THF(10 mL) 중 옥세탄-3-온(1.8 mL, 22 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl(sat. aq., 15 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 42%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 201.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.04 - 5.00(m, 4H), 4.90 - 4.87(m, 2H), 2.76(br s, 1H).
3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥세탄-3-올의 합성
톨루엔(30 mL) 및 물(3.0 mL) 중 3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올(550 mg, 2.8 mmol), 사이클로프로필보론산(350 mg, 4.1 mmol), SPhos(110 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2(62 mg, 0.28 mmol) 및 K3PO4(2.1 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음 100℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 EtOAc(75 mL)와 함께 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 70%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 207.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.07(dd, J=0.8, 7.3 Hz, 2H), 4.89(dd, J=0.8, 7.3 Hz, 2H), 4.75(br s, 2H), 2.95(br s, 1H), 1.85 - 1.78(m, 1H), 0.94 - 0.88(m, 2H), 0.62 - 0.57(m, 2H).
2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥세탄-3-올(210 mg, 1.0 mmol) 및 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(280 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 K2CO3(10% aq.)으로 희석하였다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(sat. aq.)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1-6% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 54%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 390.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.85(m, 2H), 7.76 - 7.75(m, 1H), 7.74 - 7.71(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.24(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.99(m, 4H), 4.77(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.88(m, 1H), 1.01 - 0.95(m, 2H), 0.70 - 0.65(m, 2H).
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올의 합성
EtOH(3.0 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(120 mg, 0.31 mmol) 및 하이드라진 수화물(87 μL, 1.8 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 중 30% MeCN(0.1% NH5CO3)으로 용리하는 역상 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.029 g, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ, 8.19(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.21(s, 1H), 5.37(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 3.35(s, 2H), 2.04 - 1.94(m, 1H), 1.03 - 0.96(m, 2H), 0.76 - 0.71(m, 2H), 교환가능한 OH 및 NH는 관찰되지 않음.
(6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Deoxofluor®(THF 중 50%, 0.6 mL, 1.6 mmol)를 DCM(20 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(420 mg, 1.1 mmol)의 용액에 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 추가의 Deoxofluor®(THF 중 50%, 0.3 mL, 0.82 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaHCO3(sat. aq., 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-60% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 44%)을 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 392.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.86(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.75 - 7.70(m, 2H), 7.43(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.53 - 5.41(m, 2H), 5.08(s, 2H), 5.06 - 4.95(m, 2H), 1.90 - 1.82(m, 1H), 0.98 - 0.90(m, 2H), 0.66 - 0.60(m, 2H).
(6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(5 mL) 및 하이드라진 일수화물(67 μL, 1.4 mmol) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(180 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH의 혼합물(9:1, 8 mL)에 용해하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(110 mg, 95%)을 점성 담갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 262.0, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.56 - 5.46(m, 2H), 5.14 - 5.04(m, 2H), 4.02(s, 2H), 1.01 - 0.93(m, 2H), 0.70 - 0.64(m, 2H), 사이클로프로필 CH 신호가 물 신호에 의해 가려짐.
tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(512 mg)를 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(2.0 g, 9.64 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(6.6 g, 38.56 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 489.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.86(m, 2H), 7.74 - 7.71(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.99(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 4.26 - 4.22(m, 2H), 4.19 - 4.12(m, 2H), 1.92 - 1.85(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.00 - 0.94(m, 2H), 0.68 - 0.63(m, 2H).
tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
DAST(0.20 mL, 1.54 mmol)를 DCM(20 mL) 중 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘 -1-카르복실레이트(250 mg, 0.512 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액(sat. aq., 20 mL)으로 급랭시키고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 64%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 491.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.87(m, 2H), 7.76 - 7.72(m, 3H), 7.38(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.89 - 4.78(m, 2H), 4.30(dd, J=10.2, 22.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.81(m, 1H), 1.52(s, 9H), 0.97 - 0.91(m, 2H), 0.65 - 0.60(m, 2H).
tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트(110 mg, 93%)를 하이드라지 수화물을 사용하여 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.326 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 361.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.98(d, J=1.4 Hz, 1H), 4.87(dd, J=10.4, 22.8 Hz, 2H), 4.33(dd, J=10.2, 22.6 Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 1.93 - 1.85(m, 1H), 1.50(s, 9H), 0.99 - 0.93(m, 2H), 0.70 - 0.65(m, 2H). 2개의 교환가능한 양성자(NH2)는 보이지 않음
(6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.22 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 염산 염으로서 2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(90 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 391.1.
2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(89.5 mg, 0.21 mmol), 파라포름알데하이드(63 mg, 2.1 mmol) 및 NaBH3CN((93 mg, 1.47 mmol)의 용액에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH= 20/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(51 mg, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 405.2
(6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(10 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 N2H4 - H2O(1 mL)를 첨가하였다. 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 (6-사이클로프로필-8-(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(30 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 275.1.
tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(180 mg, 99%)를 하이드라진 수화물을 사용하여 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.51 mmol)로부터 합성하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.01 - 6.99(m, 1H), 4.29(d, J=9.3 Hz, 2H), 4.24 - 4.19(m, 2H), 3.97(d, J=0.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.88(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.02 - 0.96(m, 2H), 0.71 - 0.66(m, 2H). NH2 및 OH는 관찰되지 않음
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸아제티딘-3-올의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(3.1 g, 6.35 mmol)의 용액에 HCl(8 mL, 디옥산 중 4 M 용액, 32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 포화 수성 NaHCO3(50 mL)으로 세척하고, EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DMC/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.5 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 389.1.
2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(30 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.5 g, 3.86 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(232 mg, 7.72 mmol) 및 NaBH3(CN)(487 mg, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 403.2.
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸아제티딘-3-올의 합성
EtOH(20 mL) 중 NH2NH2-H2O(2 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 2.74 mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체를 침전시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸아제티딘-3-올(700 mg 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 273.2.
tert-부틸 3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(80 mg)를 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(633 mg, 2.97 mmol) 및 tert-부틸 3-포름일아제티딘-1-카르복실레이트(1.10 g, 5.94 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 373.2
4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸피페리딘-4-올의 합성
tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(937 mg, 76%)를 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(500 mg, 2.35 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 9.54 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+ 517.2
2-((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드의 합성
디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(937 mg, 1.82 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 3 mL)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(866 mg, 조질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 417.2.
2-((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(20 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(866 mg, 2.08 mmol) 및 HCHO(779 mg, 9.60 mmol)의 혼합물을 NaBH3CN(302 mg, 4.80 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. H2O(30 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=9/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(822 mg, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 431.2.
4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸피페리딘-4-올의 합성
EtOH(15 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(400 mg, 0.93 mmol)의 용액을 NH2NH2-H2O(0.5 mL)에 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸피페리딘-4-올(407 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 301.2.
(6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-하이드록시 피페리딘-1-카르복실레이트(517 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중 DAST(177 mg, 1.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(447 mg, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 519.2.
2-((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드의 합성
디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a] 피리딘-8-일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(347 mg, 0.67 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 2 mL)을 실온에서 첨가하고 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 염산 염으로서 2-((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 419.2.
2-((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(5 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 하이드로클로라이드(200 mg, 0.44 mmol) 및 파라포름알데하이드(66 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(70 mg, 1.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(160 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 433.2.
(6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(20 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸)이소인돌린-1,3-디온(312 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 NH2NH2-H2O(225 mg, 3.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 (6-사이클로프로필-8-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(200 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 303.2.
tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 4-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(1.00 g, 4.69 mmol), 1-Boc-피페라진(1.31 g, 7.04 mmol), Pd2(dba)3(0.43 g, 0.47 mmol), 및 RuPhos(0.44 g, 0.94 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. THF(40 mL) 및 LiHMDS(THF 중 1M, 11.7 mL, 11.7 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 65℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl(sat. aq., 100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.940 g, 63%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 319.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm, 7.67(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.86(1H, d, J = 2.0 Hz), 4.55(2H, br s), 3.56(4H, br s), 2.84(4H, t, J = 4.7 Hz), 1.82 - 1.74(1H, m), 1.49(9H, s), 0.91 - 0.85(2H, m), 0.60 - 0.55(2H, m).
tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 4-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(940 mg, 2.95 mmol) 및 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(1.02 g, 3.25 mmol)을 1,4-디옥산(90 mL)에 용해하고 DIPEA(0.77 mL, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.38 g, 93%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 502.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm, 7.87(2H, dd, J = 3.1, 5.5 Hz), 7.72(2H, dd, J = 3.1, 5.5 Hz), 7.44(1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 7.35(1H, d, J = 1.0 Hz), 6.14(1H, d, J = 1.0 Hz), 5.03(2H, s), 3.62(4H, t, J = 5.1 Hz), 3.41(4H, br s), 1.84 - 1.76(1H, m), 1.49(9H, s), 0.91 - 0.85(2H, m), 0.62 - 0.57(2H, m).
tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.14 g, 85%)를 하이드라진 수화물을 사용하여 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.38 g, 2.75 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 372.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm, 7.52(1H, s), 7.31(1H, s), 6.19(1H, d, J = 1.6 Hz), 3.98(2H, s), 3.69(4H, t, J = 4.9 Hz), 3.43(4H, t, J = 4.9 Hz), 1.86 - 1.79(1H, m), 1.49(9H, s), 0.94 - 0.89(2H, m), 0.66 - 0.61(2H, m).
tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 A5의 화합물을 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 및 적절한 커플링 파트너로부터 출발하여 제조하였다.
표 A5
(6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(7 g, 13.97 mmol)의 용액에 HCl(13.75 mL, 디옥산 중 4 M 용액, 55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 포화 수성 NaHCO3(150 mL)으로 세척하고 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DMC/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(4.5 g, 81.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 402.1.
2-((6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
DCE(10 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(750 mg, 1.87 mmol), 사이클로프로필보론산(322 mg, 3.74 mmol) 및 Na2CO3(396 mg, 3.74 mmol)의 혼합물에 DCE(10 mL) 중 Cu(OAc)2(338 mg, 1.87 mmol) 및 2,2'-비피리딘(292 mg, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 여액을 물(30 mL)로 세척하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH= 20/1)로 정제하여 생성물 2-((6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(250 mg, 30%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 442.2
(6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(20 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(150 mg, 0.34 mmol) 및 NH2NH2-H2O(170 mg, 3.40 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물 (6-사이클로프로필-8-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(120 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 312.2
3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성
CH3CN(200 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민(10 g, 74 mmol)의 교반된 용액에 NBS(20 g, 111.9 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)에 붓고 EtOAc(250 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE: EA=10:1)로 정제하여 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(10 g, 수율 62%)을 수득하였다 ESI-MS [M +H]+: 213.0
2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
AcOH(80 mL) 중 브롬의 용액(7.6 mL, 150 mmol) 몇 방울을 2-(2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(20 g, 98 mmol)의 교반된 용액에 70℃에서 첨가하였다. 반응물을 용액이 무색이 될 때까지 교반하였다. 나머지 브롬/AcOH 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(300 mL)에 용해하고 Na2S2O3 용액(1.0 M, 75 mL) 및 Na2CO3 용액(10% aq., 2 x 150 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 디에틸 에테르로 마쇄하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물(22.6 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.87(m, 2H), 7.79 - 7.73(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.01(s, 2H).
2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(350 mL) 중 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(12 g, 39 mmol), 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(7.5 g, 35 mmol) 및 DIPEA(9.2 mL, 53 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 부피를 절반까지 감소시켰다. 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 NaHCO3 용액(sat. aq., 150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.2 g, 52%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 396.1, 398.1 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.35(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.94(m, 2H), 7.94 - 7.91(m, 3H), 7.39(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 2.02 - 1.94(m, 1H), 0.96(m, 2H), 0.76 - 0.71(m, 2H).
2-((8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-((8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 5-브로모-3-클로로피리딘-2-아민으로부터 출발하여, 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 352.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.85(m, 2H), 7.76 - 7.70(m, 3H), 7.46(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.10(s, 2H), 1.87 - 1.80(m, 1H), 0.99 - 0.89(m, 2H), 0.67 - 0.60(m, 2H).
(8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, (8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(75 mg, 78%)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-((8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(152 mg, 0.432 mmol)으로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 222.2, 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.18 - 8.15(m, 1H), 7.76 - 7.73(m, 1H), 7.20 - 7.17(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.04 - 0.96(m, 2H), 0.77 - 0.69(m, 2H), 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a] 피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 피롤리딘-2-온(0.65 mL, 8.5 mmol), 2-((8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2000 mg, 5.7 mmol), Xantphos(660 mg, 1.1 mmol) 및 K2CO3(1600 mg, 11 mmol)을 N2로 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(130 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파에서 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 44%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 401.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(dd, J=3.0, 5.5 Hz, 2H), 7.72(dd, J=3.1, 5.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.68(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.24(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.27(dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.58(t, J=8.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.13(m, 2H), 1.90 - 1.82(m, 1H), 0.95 - 0.89(m, 2H), 0.68 - 0.62(m, 2H).
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(600 mg, 89%)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.0 g, 2.50 mmol)으로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 271.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.19(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.28(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.99(d, J=0.6 Hz, 2H), 2.62(t, J=8.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.20(m, 2H), 1.93 - 1.85(m, 1H), 0.97 - 0.91(m, 2H), 0.72 - 0.66(m, 2H). NH2는 관찰되지 않음.
표 A6의 화합물을 2-((8-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 적절한 커플링 파트너로부터 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온과 유사한 방법을 사용하여 합성한 후, 하이드라진 수화물로 처리하였다:
표 A6
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(20 ml) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(350 mg, 0.886 mmol), 이미다졸리딘-2,4-디온(354 mg, 3.544 mmol), Pd2(dba)3(162 mg, 0.177 mmol), Xantphos(154 mg, 0.266 mmol) 및 Cs2CO3(866 mg, 2.658 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(70 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: [M + H]+, 416.1
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
EtOH(1 ml) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 이소인돌린-1,3-디온(70 mg, 0.17 mmol) 및 NH2NH2-H2O(0.2 mL)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 고체를 여과하고 여액을 농축하여 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온(40 mg, 조질)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI-MS: [M + H]+, 286.2
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 A7의 화합물을 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조한 후, 하이드라진 수화물로 처리하였다.
표 A7
2-(메톡시메틸)-1-메틸피페라진의 합성
tert-부틸 3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
NaH(미네랄 오일 중 60%, 0.041 g, 1.0 mmol)를 THF(5.0 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.20 g, 0.93 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 MeI(0.063 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물로 급랭시키고 DCM(3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.060 g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.97 - 3.77(m, 2H), 3.52 - 3.37(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.07 - 2.92(m, 2H), 2.77 - 2.70(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.24 - 2.14(m, 1H), 2.14 - 2.06(m, 1H), 1.46(s, 9H).
2-(메톡시메틸)-1-메틸피페라진의 합성
MeOH(1.0 mL) 중 tert-부틸 3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.060 g, 0.25 mmol) 및 HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M, 0.61 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.035 g, quant.)을 회백색 폼으로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3-메틸이미다졸리딘-4-온의 합성
tert-부틸 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트의 합성
NaH(미네랄 오일 중 60%, 0.20 g, 4.9 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(0.76 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 20분 후 MeI(0.36 mL, 5.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3(sat. aq.)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(sat. aq.)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.54 g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 201.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.71(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.87(m, 2H), 2.96(s, 3H), 1.48(s, 9H).
3-메틸이미다졸리딘-4-온의 합성
MeOH(5.0 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(0.54 g, 2.7 mmol) 및 HCl 용액(1,4-디옥산 중 4.0 M, 6.7 mL, 27 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고 MeOH 및 DCM의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 DCM 중 (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하여 표제 화합물(0.23 g, 85%)을 투명한 오일로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 101.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.39(s, 2H), 3.47(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.86(s, 3H).
3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
건조 톨루엔(25 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(1 g, 10 mmol)의 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민(4 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반한 다음 0℃로 15분 동안 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(400 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 115.1.
4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-2-온의 합성
2-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바모일)벤조산의 합성
1,4-디옥산(13 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.50 g, 1.3 mmol), 피페라진-2-온(0.19 g, 1.9 mmol), Pd2(dba)3(0.12 g, 0.13 mmol), XantPhos(0.15 g, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(0.82 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH 중 7 N NH3 및 DCM의 혼합물을 사용하여 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1-100% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하는 실리카 겔(40 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.68 g, quant.)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 434.4.
4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-2-온의 합성
에탄올(16 mL) 중 2-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바모일)벤조산(0.68 g, 1.6 mmol) 및 하이드라진 수화물(0.98 mL, 16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고 MeOH 및 DCM의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 DCM 중 MeOH 중 7 N NH3으로 용리하여 표제 화합물(0.18 g, 39%)을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 286.3.
2-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(270 mg, 2.8 mmol), 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(730 mg, 1.9 mmol), XantPhos(210 mg, 0.37 mmol), 및 Cs2CO3(1.2 g, 3.7 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3(170 mg, 0.185 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(580 mg, 76%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 413.2 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.88(dd, J=3.0, 5.4 Hz, 2H), 7.73(dd, J=3.0, 5.4 Hz, 2H), 7.66(dd, J=0.7, 1.5 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.14(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 4.45(dd, J=5.9, 10.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.14(m, 1H), 2.08 - 2.03(m, 1H), 2.01 - 1.95(m, 1H), 1.87 - 1.80(m, 1H), 1.20 - 1.14(m, 1H), 0.93 - 0.86(m, 3H), 0.66 - 0.61(m, 2H).
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-트리틸이미다졸리딘-2-온의 합성
1-트리틸이미다졸리딘-2-온의 합성
트리에틸아민(1.6 mL, 11.62 mmol)을 DCM(15 mL) 중 이미다졸리딘-2-온(500 mg, 5.81 mmol) 및 트리틸 클로라이드(2.43 g, 8.71 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.44 g, 75%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 327.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.39(d, J=7.5 Hz, 6H), 7.29(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 6H), 7.19(dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H), 6.40(s, 1H), 3.31 - 3.19(m, 4H).
2-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바모일)벤조산의 합성
2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.76 mmol), 1-트리틸이미다졸리딘-2-온(370 mg, 1.14 mmol), Xantphos(88 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3(490 mg, 1.51 mmol)을 디옥산에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3(69 mg, 0.0757 mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃로 N2 환경 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. Celite®를 DCM:MeOH(20 mL 1:1)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 64%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 662.4, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.10(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.62(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.46(d, J=7.6 Hz, 6H), 7.34(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 7H), 7.23(dd, J=7.3, 7.3 Hz, 4H), 7.14(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.5 Hz, 2H), 4.34(dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 3.48(dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.83(m, 1H), 0.91 - 0.85(m, 2H), 0.62 - 0.57(m, 2H), 교환가능한 양성자는 보이지 않음.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-트리틸이미다졸리딘-2-온의 합성
하이드라진 수화물(0.13 mL, 2.42 mmol)을 에탄올(5.0 mL) 중 2-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바모일)벤조산(320 mg, 0.484 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음 반응물을 78℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeOH 중 5.0 g SCX 카트리지 위에 로딩하고, 3:1 DCM:MeOH로 세척하고 MeOH 중 3:1 DCM:7N NH3으로 용리하였다. 용리액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(140 mg, 57%)을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 514.3, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.12(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.46(d, J=7.5 Hz, 6H), 7.33(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 6H), 7.23(dd, J=7.3, 7.3 Hz, 3H), 7.11(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.31(dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.29 - 3.21(m, 2H), 3.18(s, 1H), 1.91 - 1.83(m, 1H), 0.91 - 0.85(m, 2H), 0.61 - 0.56(m, 2H).
tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(3.0 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.30 g, 0.76 mmol), tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(0.20 g, 0.98 mmol), CuI(0.029 g, 0.15 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.033 mL, 0.30 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 115℃에서 18시간 동안 교반하였다. K3PO4(0.21 g, 0.98 mmol) 및 추가 CuI(0.029 g, 0.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 115℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NH4OH(dil. aq.) 및 염수(sat. aq.)로 세척하였다. 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 32%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 516, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.27(d, J=10.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.87(m, 4H), 7.77(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 4.12(s, 1H), 3.84 - 3.64(m, 3H), 3.48 - 3.39(m, 2H), 1.96 - 1.89(m, 1H), 1.45(d, J=18.2 Hz, 9H), 0.96 - 0.89(m, 2H), 0.69 - 0.64(m, 2H).
tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
하이드라진 일수화물(0.27 mL, 5.5 mmol)을 EtOH(1.7 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(0.28 g, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOH로 희석하고 추가 EtOH로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고 MeOH로 세척하였다. 생성물을 DCM 중 20% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.13 g, 59%)을 황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 386.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-메틸피페라진-2-온의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
톨루엔(10 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(500 mg, 1.26 mmol), 4-메틸피페라진-2-온(287.3 mg, 2.52 mmol) 및 K3PO4(801.3 mg, 3.78 mmol)의 혼합물에 CuI(47.9 mg, 0.25 mmol) 및 DMEDA(221.7 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(120 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 430.2.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-메틸피페라진-2-온의 합성
EtOH(5 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(77 mg, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(30/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-메틸피페라진-2-온(60 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 300.2.
(6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
1,2-디브로모에탄(95 mg, 0.51 mmol)을 건조 DMF(50 mL) 중 아연 분진(3.28 g, 50.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 트리메틸실릴 클로라이드(55 mg, 0.51 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(15 mL) 중 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(2.86 g, 10.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2 g, 5.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(467 mg, 0.51 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(310 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축한 다음, EtOAc(3 x 50 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트(320 mg, 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 473.2.
2-((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트(320 mg, 0.68 mmol)의 용액에 HCl(2 mL, 디옥산 중 4 M 용액, 4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 세척하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DMC/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(190 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 373.1.
2-((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 2-((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(190 mg, 0.51 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(46 mg, 1.53 mmol) 및 NaBH3(CN)(97 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(140 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 387.2.
(6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(10 mL) 중 NH2NH2-H2O(0.5 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(140 mg, 0.36 mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체를 침전시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 (6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(80 mg 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 257.2.
tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
EtOH(10 mL) 중 NH2NH2-H2O(0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체를 침전시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 343.2.
(6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
DCE(10 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(50 mg, 0.12 mmol) 및 옥세탄-3-온(17 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(23 mg, 0.37 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Pre-TLC(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(30 mg, 54%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 458.2
(6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(2 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(30 mg, 0.066 mmol))의 용액에 NH2NH2-H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 (6-사이클로프로필-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(200 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 328.2
tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트의 합성
tert-부틸 카르바메이트(330 mg, 2.8 mmol), 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1000 mg, 2.5 mmol), XantPhos(29 mg, 0.500 mmol), 및 Cs2CO3(1600 mg, 5.1 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)에 용해하고 질소로 10분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(57 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 30-60% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(704 mg, 65%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 433.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.86(m, 2H), 7.73 - 7.70(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.47 - 7.45(m, 2H), 4.99(s, 2H), 1.53(s, 9H), 0.91 - 0.86(m, 2H), 0.68 - 0.63(m, 2H).
N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-I]피리딘-8-일)메탄술폰아미드의 합성
2-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
트리플루오로아세트산(0.64 mL, 8.3 mmol)을 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(900 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3(sat. aq., 20 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(700 mg, quant.)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS(M+H)+: 333.2
N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄술폰아미드의 합성
메탄술포닐 클로라이드(0.16 mL, 2.1 mmol)를 2-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(700 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고 DCM(0.3 mL) 중 피리딘(0.51 mL, 6.3 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 급랭시키고 DCM(3x25 mL)으로 추출하였다. 유기물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(820 mg, 95%)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄술폰아미드의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄술폰아미드(260 mg, 95%)를 하이드라진 수화물을 사용하여 N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄술폰아미드(400 mg, 0.975 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 281.1
N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성
NaH(미네랄 오일 중 60%, 55.5 mg, 1.39 mmol)를 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(500 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MeI(86 μL, 1.39 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88(dd, J=3.0, 5.3 Hz, 2H), 7.73(dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.83 - 6.78(m, 1H), 5.06(s, 2H), 3.34(s, 3H), 1.88 - 1.80(m, 1H), 1.37(s, 9H), 0.95 - 0.89(m, 2H), 0.64 - 0.59(m, 2H).
tert-부틸 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트(260 mg)를 하이드라진 수화물을 사용하여 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트(350 mg, 0.79 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 317.4
tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성
DIPEA(0.44 mL, 2.56 mmol)를 이소프로파놀(10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(150 mg, 0.85 mmol) tert-부틸 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트(260 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(160 mg, 40%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 429.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.41(s, 1H), 4.70 - 4.60(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.92 - 1.83(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.00 - 0.92(m, 2H), 0.69 - 0.62(m, 2H). 하나의 교환가능한 (NH)는 보이지 않음.
2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 합성
TFA(0.114 mL, 1.49 mmol)를 DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트(160 mg, 0.373 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액(sat. aq., 20 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(120 mg, 98%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 329.3
N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
아세틸 클로라이드(26 μL, 0.36 mmol)를 DCM(1.0 mL) 중 2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(120 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(88 μL, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 74%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 371.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75 - 4.63(m, 2H), 3.33(s, 3H), 1.97 - 1.81(m, 4H), 1.01(d, J=8.1 Hz, 2H), 0.72 - 0.64(m, 2H).
N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
NaH(미네랄 오일 중 60%, 23.4 mg, 0.59 mmol)를 DMF(5 mL) 중 N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄술폰아미드(200 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MeI(36 μL, 0.59 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(177 mg, 86%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 425.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.86(dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.79(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J=3.2, 5.4 Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.89 - 1.80(m, 1H), 0.97 - 0.91(m, 2H), 0.67 - 0.63(m, 2H).
N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸메탄술폰아미드(100 mg, 81%)를 하이드라진 수화물을 사용하여 N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸메탄술폰아미드(177 mg, 0.42 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 295.1
(6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
디옥산(20 mL) 중 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 4.22 mmol), tert-부틸 카르바메이트(740.7 mg, 6.33 mmol) 및 Cs2CO3(3.4 g, 10.55 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(94.5 mg, 0.42 mmol) 및 Xantphos(159.5 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=40/1)로 정제하여 에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 346.2.
에틸 8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
HCl(디옥산 중 4M, 30 mL) 중 에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.77 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(924 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 246.1.
에틸 6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
피리딘(20 mL) 중 에틸 8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(924 mg, 조질), N'-포름일포르모하이드라지드(995.3 mg, 11.31 mmol) 및 Et3N(2.66 g, 26.39 mmol)의 용액에 TMSCl(2.85 g, 26.39 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 40/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 298.2.
(6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(20.0 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.68 mmol)의 용액에 LiAlH4(8.4 mL, 8.4 mmol)를 - 70℃에서 N2 하에 교반하였다. -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -70℃에서 물(20 mL)로 급랭시키고, 실온으로 가온시키고 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 40/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(120 mg, 28%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 256.1.
2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DCM(10.0 mL) 중 (6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(120 mg, 0.47 mmol)의 용액에 SOCl2(1.0 mL)를 0℃에서 첨가하고 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘(120 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 274.1.
(6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
CH3CN(2.0 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘(120 mg, 0.44 mmol)의 용액에 NH3(물 중 25 wt%, 2.0 mL)을 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축하여 (6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(100 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 255.1.
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
8-브로모-2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DME(20.0 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(1.06 g, 5.0 mmol) 및 1,3-디브로모프로판-2-온(1.62 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, sat. NaHCO3 용액(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 30/1)로 정제하여 생성물 8-브로모-2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.2 g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 330.2.
2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMF(10.0 mL) 중 8-브로모-2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.0 g, 3.0 mmol) 및 NaN3(244 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 염수(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(900 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 292.2.
(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
MeOH(25 mL) 중 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(870 mg, 3.0 mmol) 및 PPh3(983 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(550 mg, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 266.2.
tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM(20 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(550 mg, 2.08 mmol), (Boc)2O(679 mg, 3.11 mmol) 및 Et3N(630 mg, 6.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(520 mg, 69%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 366.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(100 mg, 0.27 mmol), 옥사졸리딘-2-온(47.7 mg, 0.55 mmol), (1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디아민(30.8 mg, 0.27 mmol), CuI(51.3 mg, 0.27 mmol) 및 Cs2CO3(179.3 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 물(50 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 50%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 373.2.
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
HCl/디옥산(4M, 5.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축하여 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온(35 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 273.2.
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 A8의 화합물을 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조한 후, 디옥산 중 HCl로 처리하였다.
표 A8
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-메틸피페라진-2,5-디온 하이드로클로라이드의 합성
1-메틸피페라진-2,5-디온의 합성
(CH2OH)2(10 mL) 중 N-글리실-N-메틸글리신(1.1 g, 7.53 mmol)의 용액을 155℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 1-메틸피페라진-2,5-디온(800 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 129.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2,5-디옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(10 ml) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.55 mmol), 1-메틸피페라진-2,5-디온(210 mg, 1.64 mmol), 사이클로헥산-1,2-디아민(31 mg, 0.27 mmol), K3PO4(232 mg, 1.09 mmol) 및 CuI(21 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM(60 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 100/7)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2,5-디옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(60 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 314.2
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-메틸피페라진-2,5-디온 하이드로클로라이드의 합성
1,4-디옥산(1 ml) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸-2,5-디옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 1.5 ml, 6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 11-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-메틸피페라진-2,5-디온 하이드로클로라이드(60 mg, 100%)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS: [M + H]+, 314.2
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
건조 1,4-디옥산(10 mL) 중 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(224 mg, 2 mmol), tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(365 mg, 1 mmol) 및 Cs2CO3(975 mg, 3 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol) 및 XantPhos(116 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하고, 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(150 mg, 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 400.0.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
건조 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(500 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 TFA(2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 다음 메탄올성 암모니아 용액(7M)으로 중화시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 300.1.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 A9의 화합물을 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조한 후, 디클로로메탄 중 TFA 또는 디옥산 중 HCl로 처리하였다.
표 A9
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-3-플루오로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM/MeOH(3.0 mL/1.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.5 mmol), Selectfluor(354 mg, 1.0 mmol) 및 DMAP(61 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=30/1 ~ 10/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-3-플루오로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(120 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 418.2.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
HCl(디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-3-플루오로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(84 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 염산 염으로서 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 318.2.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(10 mL) 중 2-((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 N2H4 - H2O(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에 도달하게 하였다. 용액을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 (8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(100 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 284.1.
tert-부틸 ((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
건조 THF(10 mL) 중 (8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(100 mg, 조질)의 용액에 Boc2O(152 mg, 0.70 mmol) 및 트리메틸아민(106 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 tert-부틸 ((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(120 mg, 2 단계에서 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 384.2.
tert-부틸 ((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(120 mg, 0.31 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(71 mg, 0.62 mmol), 및 Cs2CO3(303 mg, 0.93 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(28 mg, 0.031mmol) 및 Xantphos(18 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(100 mg, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 418.2.
1-(2-(아미노메틸)-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 ((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 염산 염으로서 1-(2-(아미노메틸)-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 85%)을 황색 오일로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 318.1.
3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(10 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(500 mg, 5 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(1.18 g, 5.5 mmol) 및 K2CO3(1.38 g, 10 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(720 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 235.1.
3-(옥세탄-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
THF(50 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(3 g, 30 mmol), 옥세탄-3-올(6.66 g, 90 mmol) 및 PPh3(15.78 g, 60 mmol)의 용액에 DEAD(10.44 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 3-(옥세탄-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온(1 g, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:157.2.
에틸 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
건조 THF(50 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(2.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 NaH(1.2 g, 30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트(3.3 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, sat. NH4Cl 용액(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(500 mg, 13%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 187.2.
3-사이클로프로필이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCE(100 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(1 g, 10 mmol), 사이클로프로필보론산(903 mg, 10.5 mmol), Cu(OAc)2(3.73 g, 20.5 mmol), 및 Na2CO3(2.17 g, 20.5 mmol)의 혼합물에 피리딘(3.95 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 16시간 동안 O2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM=1/100 ~ 1/5)로 정제하여 3-사이클로프로필이미다졸리딘-2,4-디온(190 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 141.2.
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(30 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(1 g, 10 mmol)의 혼합물에 K2CO3(2.76 g, 20 mmol) 및 CF3CH2OTf(2.55 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(1 g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 183.0.
3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(40 ml) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(1.0 g, 10 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.56 g, 10 mmol), K2CO3(2.07 g, 15 mmol) 및 KI(166 mg, 1 mmol)의 혼합물을 rt에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온(1.0 g, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 221.2.
3-메틸디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
아세톤(5 mL) 중 디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(500 mg, 4.38 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.09 g, 7.89 mmol) 및 요오도메탄(1.12 g, 7.89 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 15 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/100 ~ 20/1)로 정제하여 정제하여 3-메틸디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(44 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 129.1.
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(50 mL) 중 tert-부틸 ((7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2 g, 5.5 mmol), 1-메틸피페라진(1.64 g, 16.4 mmol) 및 t-BuONa(1.58 g, 16.4 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(504 mg, 0.55 mmol) 및 Xantphos(636 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(900 mg, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 386.2.
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(900 mg, 2.3 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 염산 염으로서 (6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(920 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 286.2.
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 A10의 화합물을 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조한 후, 디옥산 중 HCl로 처리하였다.
표 A10
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
THF(10 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(145 mg, 0.38 mmol) 및 PPh3(199 mg, 0.76 mol)의 혼합물에 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-올(91 mg, 0.76 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 디에틸아조디카르복실레이트(198 mg, 1.14 mmol)를 반응물에 적가하고 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH: 15/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 27%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 488.2.
1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(50 mg, 0.1 mol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 sat. 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화한 다음(pH 8) DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(38 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 388.2.
1-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드의 합성
메틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트의 합성
MeOH(15 ml) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(500 mg, 1.37 mmol) 및 Et3N(693 mg, 6.85 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(102 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 CO 하에 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc=1/2)로 정제하여 메틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(410 mg, 87%)를 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 346.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
THF/EtOH(5/1, 24 mL) 중 메틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-8-카복실래트(420 mg, 1.22 mmol)의 용액에 LiBH4(80 mg, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(397 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 318.2.
tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM(3.5 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 카르바메이트(350 mg, 1.10 mmol)의 용액에 SOCl2(131 mg, 1.10 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(413 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 336.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-((3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF(10.0 ml) 중 tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 카르바메이트(413 mg, 조질), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(146 mg, 1.28 mmol), 및 Cs2CO3(1.251 g, 3.84 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-((3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(82 mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 414.2.
1-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드의 합성
디옥산(2 ml) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-((3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(82 mg, 0.20 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 2 mL, 0.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 1-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드(83 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 350.1.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
THF(6 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 NaH(32.9 mg, 오일 중 60%, 0.82 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반한 다음 THF(1 mL) 중 MeI(116.4 mg, 0.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액(30 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조질 잔류물을 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(170 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 380.2.
(tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(170 mg, 0.45 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(154 mg, 1.35 mmol), 및 Cs2CO3(440 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(41 mg, 0.045 mmol) 및 XantPhos(52 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(80 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 414.2.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(1.14 g, 3 mmol)의 용액에 이미다졸리딘-2,4-디온(1.2 g, 12 mmol), Cs2CO3(2.93 g, 9 mmol), Xantphos(520 mg, 0.9 mmol) 및 Pd2(dba)3(411 mg, 0.45 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 이어서 생성된 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE = 4/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(650 mg, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 400.2.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(650 mg, 1.63 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(10 ml, 디옥산 중 6 mol/L)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온(650 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 300.2.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 A11의 화합물을 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조한 후, 디옥산 중 HCl로 처리하였다.
표 A11
1-(6-사이클로프로필-2-((에틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg)을 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 에틸 요오다이드로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 328.2.
벤질 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)글리시네이트의 합성
THF(20 mL) 중 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(299 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA(645 mg, 5.0 mmol)의 용액에 1-(벤질옥시)-3-브로모프로판-2-온(242 mg, 1.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하고 정제하여 생성물 벤질 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)글리시네이트(190 mg, 42%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 448.1.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
벤질 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
DMF(20 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(2 g, 20.0 mmol)의 용액에 벤질 2-브로모아세테이트(3.2 g, 14.0 mmol) 및 K2CO3(5.5 g, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 벤질 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(2.5 g, 50.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]+: 271.1.
벤질 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
디옥산(20 mL) 중 벤질 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(2.35 g, 9.5 mmol), tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(900 mg, 2.4 mmol), Pd2(dba)3(433 mg, 0.2 mmol), Xantphos(548 mg, 0.95 mmol) 및 Cs2CO3(2.3 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(50 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE:EtAOc = 1:1)로 정제하여 벤질 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(600 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 548.2.
메틸 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 벤질 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(600 mg, 1.09 mmol)의 용액에 t-BuN3(1.6 g, 21.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 메틸 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(450 mg, 87.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 472.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
THF(10 mL) 중 메틸 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(300 mg, 0.63 mmol)의 용액에 CH3MgBr(2.1 mL, THF 중 3 M, 6.3 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl 용액(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 16/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(30 mg, 10%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 472.2.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(30 mg, 0.063 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다졸리딘-2,4-디온(30 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 372.2.
1-(2-(1-아미노에틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
CHCl3(3.0 ml) 및 MeCN(3.0 mL) 중 1-(7-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 1.0 mmol) 및 MnO2(1.3 g, 15 mmol)의 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 1/2)로 정제하여 7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(200 mg, 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+,299.1
(E)-N-((7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(6 mL) 중 7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(180 mg, 0.6 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드(218 mg, 1.8 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(1.02 g, 3.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액, DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 (E)-N-((7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(100 mg, 41%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 402.1
N-(1-(7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(4 mL) 중 (E)-N-((7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(100 mg, 0.25 mmol)의 용액을 -65℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3M 용액, 0.292 ml, 0.875 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 20 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 N-(1-(7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(18 mg, 17%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M +H]+, 418.1
1-(2-(1-아미노에틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
MeOH(1 mL) 중 N-(1-(7-사이클로프로필-5-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(50 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액, DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 1-(2-(1-아미노에틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(20 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M +H]+,314.1
1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
N-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 N-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 0.52 mmol), 1-메틸이미다졸리딘-2-온(156 mg, 1.56 mmol) 및 Cs2CO3(509 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(48 mg, 0.052 mmol) 및 Xantphos(60 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 N-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(180 mg, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 404.2.
1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
MeOH(5 mL) 중 N-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(215 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4 M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 NH3의 용액(MeOH 중 7 M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(110 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 300.2.
1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
N-(1-(8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
디옥산(10 mL) 중 N-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 0.78 mmol)의 용액에 3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(548 mg, 2.34 mmol), Pd2(dba)3(143 mg, 0.16 mmol), Xantphos(181 mg, 0.31 mmol) 및 Cs2CO3(1019 mg, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔(용리액: DCM: MeOH=50: 1)로 정제하여 N-(1-(8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체로서 수득하였다. (300 mg, 72% 수율). ESI-MS [M +H]+: 538.2
1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(10 mL) 중 N-(1-(8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 0.55 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 1 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고 NH3/MeOH(30 mL)에 의해 염기성화하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM: NH3/MeOH = 12:1)로 정제하여 1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온을 황색 고체로서 수득하였다. (170 mg, 71% 수율). ESI-MS [M +H]+: 434.2
(R)-((2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미노)디메틸-λ 6 -술파논의 합성
(R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((디메틸(옥소)-λ 6 -술판일리덴)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(350 mg, 0.91 mmol), 이미노디메틸-λ6-술파논(213.9 mg, 2.3 mmol) 및 Cs2CO3(743 mg, 2.28 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.091 mmol) 및 Xantphos(104 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((디메틸(옥소)-λ6-술판일리덴)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(210 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 397.2
(R)-((2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미노)디메틸-λ 6 -술파논의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((디메틸(옥소)-λ6-술판일리덴)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(210 mg, 0.53 mmol)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4M 용액, 1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.1)로 정제하여 (R)-((2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미노)디메틸-λ6-술파논(140 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 293.1
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(4.0 g, 0.031 mol) 및 KOH(1.9 g, 0.034 mol)의 혼합물을 95℃에서 10분 동안 교반함으로써 EtOH(60 mL)에 용해하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 생성된 히단토인 칼륨 염을 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 잔류물을 DMF(60 mL)에 용해한 다음 MeI(4.4 g, 0.031 mol)를 첨가하였다. 25℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.50 g, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 143.0.
N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
톨루엔(10 mL) 중 3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.44 g, 3.1 mmol), N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.30 g, 0.78 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), Xantphos(0.18 g, 0.31 mmol) 및 Cs2CO3(0.75 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파에서 130℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH(50 mL, 10/1)에 희석하고, 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.13 g, 37%)를 황색을 띤 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 446.2.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
MeOH(2.0 mL) 중 N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.13 g, 0.29 mmol)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M 용액, 3.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 이어서 NH3의 용액(MeOH 5.0 mL 중 7 M)을 잔류물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/NH3(MeOH 중 7 M) = 10/1)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 342.2.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(500 mg, 1.3 mmol), 3-트리틸이미다졸리딘-2,4-디온(889 mg, 2.6 mmol) 및 Cs2CO3(1.27 g, 3.9 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(174 mg, 0.19 mmol) 및 xantPhos(150 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(300 mg, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 642.2.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
TFA(2 mL) 및 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(300 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0-10%)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 300.2
(R)-3-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(15 mL) 중 N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(295 mg, 0.78 mmol), 옥사졸리딘-2-온(205 mg, 2.34 mmol) 및 Cs2CO3(750 mg, 2.3 mmol) 및 Xantphos(93 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(73 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 100%)로 정제하여 N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(240 mg, 79%)를 회황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 391.2
(R)-3-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온의 합성
MeOH(3 mL) 중 N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(240 mg, 0.62 mmol)의 혼합물에 HCl/1,4-디옥산(5 mL, 1,4-디옥산 중 4.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0-10%)로 정제하여 (R)-3-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥사졸리딘-2-온(140 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 287.1
1-(6-사이클로프로필-2-(1-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
N-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(25 mL) 중 (E)-N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1 g, 2.7 mmol)의 혼합물에 CH3MgBr(2.7 mL, THF 중 3 M, 8.1 mmol)을 - 65℃에서 첨가한 다음 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 sat. NH4Cl 용액(20 mL)으로 -65℃에서 급랭시키고, 실온으로 가온시키고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 N-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(860 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 384.2.
N-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(20 mL) 중 N-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(500 mg, 조질)의 용액에 NaH(76 mg, 1.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(2 mL) 중 MeI(269.8 mg, 1.9 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(370 mg, 2 단계에서 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 400.1.
N-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
디옥산(10 mL) 중 메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(370 mg, 0.93 mmol)의 용액에 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(424 mg, 3.72 mmol), Pd2(dba)3(164.9 mg, 0.18 mmol), Xantphos(208.1 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3(909.5 mg, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 N-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 75%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 432.2.
1-(6-사이클로프로필-2-(1-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
MeOH(5 mL) 중 N-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 0.70 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 염산 염으로서 1-(6-사이클로프로필-2-(1-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 328.1.
1-(2-(아미노메틸-d2)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드의 합성
DCM(30 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(1.12 g, 조질), NH4Cl(424 mg, 8 mmol), PyBOP(2796 mg, 6 mmol) 및 DIPEA(2064 mg, 16 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, sat. NaHCO3 용액(50 mL) 및 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드(840 mg, 75%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 280.0.
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴의 합성
TEA(2 ml) 및 THF(10 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드(560 mg, 2 mmol)의 용액에 TFAA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴(290 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 262.0.
6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴의 합성
디옥산(20 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴(290 mg, 1.1 mmol) 및 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(376 mg, 3.3 mmol) 및 Cs2CO3(1076 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(100 mg, 0.11 mmol) 및 Xantphos(127 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 N2 하에 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴(180 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 296.1.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸-d2)카르바메이트의 합성
MeOD(10 mL) 중 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보니트릴(180 mg, 0.61 mmol) 및 NiCl2 6D2O(7 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 Boc2O(266 mg, 1.22mmol)를 첨가하였다. 실온에서 N2 하에 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 소량의 NaBD4(154 mg, 3.66 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 sat. 수성 NH4Cl 용액(30 mL)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸-d2)카르바메이트(100 mg, 41%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 402.2.
1-(2-(아미노메틸-d2)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸-d2)카르바메이트(100 mg, 0.25 mol)의 용액에. HCl(디옥산 중 4M 용액, 2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 sat. 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화하고(pH 8) 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸-d2)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(55 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 302.1.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(R)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(80 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(4.2 g, 15.8 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.5 g, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3(10.33 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE: EtOAc =5:1)로 정제하여 (R)-N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(4.2 g, 수율 72%)를 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 368.0
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(5 mL) 중 (R,E)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.72 mL, 2.16 mmol)를 -65℃에서 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(sat. aq., 50 mL)으로 -65℃에서 급랭시키고, 10분 동안 교반한 다음 EtOAc(50 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE: EtOAc =5:1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(160 mg, 수율 77%)를 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 384.1
(R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(40 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(400 mg, 1.05 mmol)의 용액에 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(190 mg, 1.56 mmol), Pd2(dba)3(100 mg, 0.105 mmol), XantPhos(120 mg, 0.21 mmol), 및 Cs2CO3(1.15g, 3.09 mmol)을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(400 mg, 91%)를 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 418. 2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
HCl/디옥산(4M, 2 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(70 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 암모니아(7M, 2 mL)에 붓고 진공에서 농축하여 조질 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 314.
(R)-1-(2-(1-아미노프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
((R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, (R)-1-(2-(1-아미노프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(243 mg)을 (R,E)-N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 328.1
3-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0] 헥산-2-온의 합성
N-((1R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.75 g, 1.9 mmol), 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(0.19 g, 1.9 mmol) 및 Cs2CO3(1.9 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.36 g, 0.38 mmol) 및 Xantphos(0.45 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH =0 ~ 5%)로 정제하여 N-((1R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.76 g, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 401.2
3-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 합성
MeOH(10 mL) 중 N-((1R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.76 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 HCl(5 mL, 20 mmol, 1,4-디옥산 중 4M,)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH3/MeOH(5 mL, 35 mmol, MeOH 중 7M)를 사용하여 0℃에서 염기성화하였다(pH = 8). 혼합물을 DCM(90 mL)으로 희석하고, 여과하고 필터 케익을 DCM(3 x 40 ml)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/8)로 정제하여 3-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(0.54 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 297.1
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
디옥산(15 mL) 중 N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 0.78 mmol), 피롤리딘-2-온(266 mg, 3.12 mmol), Pd2(dba)3(143 mg, 0.156 mmol), XantPhos(180 mg, 0.312 mmol) 및 Cs2CO3(763 mg, 2.34 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=0 ~ 10/1)로 정제하여 N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(250 mg, 83%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 389.2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
MeOH(3 mL) 중 N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(250 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 HCl(5 mL, 디옥산 중 4M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 염산 염으로서 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(250 mg, quant)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 285.1.
1-(2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 합성
DMF(30 ml) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.5 g, 5.68 mmol)의 용액에 K2CO3(78 mg, 0.568 mmol) 및 TMSCF3(1.2 g, 8.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, TBAF(8.52 mL, 8.52 mmol)를 적가하였다. 추가 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(200 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1.2 g, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 335.2.
1-(6-사이클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1.0 g, 2.99 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.0 g, 8.97 mmol) 및 Cs2CO3(2.4 g, 7.48 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(274 mg, 0.299 mmol) 및 Xantphos(346 mg, 0.598 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH= 20/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(800 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+,369.1.
1-(6-사이클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(800 mg, 2.17 mmol)의 용액에 DMP(2.76 g, 6.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 포화 수성 Na2S2O3 용액(30 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(550 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 367.2.
1-(2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
EtOH(20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(350 mg, 0.96 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.74 g, 14.40 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(2.73 g, 9.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN(363 mg, 5.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M +H]+,368.1.
1-(2-(1-아미노-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산의 합성
THF(20 mL), 물(20 mL), 및 EtOH(4 mL) 중 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(3.25 g, 10.51 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(882 mg, 21.02 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 물(10 mL)로 희석한 다음 HCl(1M aq.)을 첨가하여 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 281.0.
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드의 합성
DCM(50 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2 g, 7.11 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.8 g, 14.18 mmol) 및 촉매량의 DMF를 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축하여 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드(2 g)를 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온의 합성
THF(15 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드(2 g, 조질)의 용액에 TMSCHN2(10 mL, 헥산 중 2 M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온(2 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 305.1.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에탄-1-온의 합성
MeOH 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온(2 g, 조질)의 용액에 붕소 트리플루오라이드 에터레이트(0.6 mL, 48% BF3)를 0℃에서 첨가하였다. 35℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 100/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에탄-1-온(900 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 309.0.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에탄-1-올의 합성
MeOH(110 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에탄-1-온(450 mg, 1.46 mmol)의 용액에 NaBH4(110 mg, 2.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 100/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에탄-1-올(200 mg, 44%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 311.0.
1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(5 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-메톡시에탄-1-올(150 mg, 0.48 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(82 mg, 0.72 mmol), 및 Cs2CO3(470 mg, 1.44 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(82 mg, 0.090 mmol) 및 Xantphos(110 mg, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 100/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(120 mg, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 345.2.
1-(2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(5 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 SOCl2(1.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축하여 1-(2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg)을 수득하였다. 조질 무색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-(2-(1-아지도-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(5 mL) 중 1-(2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 조질)의 용액에 NaN3(63 mg, 0.99 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 1-(2-(1-아지도-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 370.1.
1-(2-(1-아미노-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
MeOH(5 mL) 중 1-(2-(1-아지도-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 조질)의 용액에 Pd/C(10 mg)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 1-(2-(1-아미노-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 344.1.
1-(2-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-클로로에탄-1-온의 합성
THF(50 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온(2.1 g, 7.1 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 0℃에서 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-클로로에탄-1-온(1.0 g, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:313.0.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에탄-1-온의 합성
EtOH(28 mL), DMF(10 mL) 및 물(8 mL)의 용액 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-클로로에탄-1-온(1.1 g, 3.5 mmol), HCOONa(0.72 g, 11 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물(40 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에탄-1-온(0.54 g, 52%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:295.1.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄-1-온의 합성
DCM(30 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에탄-1-온(0.54 g, 1.8 mmol) 및 이미다졸(0.87 g, 13 mmol)의 혼합물에 TIPSCl(1.8 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄-1-온(0.65 g, 80%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:451.1.
1-(2-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1-(2-(1-아미노-2-메톡시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(170 mg, 조질)을 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄-1-온으로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+:330.1
1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(100 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(4.9 g, 23 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(5.4 g, 28 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 aq. Na2CO3(20 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(4.0 g, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 309.1
(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(60 mL) 중 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(4.0 g, 13 mmol)의 혼합물을 DIBAL-H(헥산 중 1M, 40 mL, 40 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음 25℃로 가온시키고 추가 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 NaOH(수성 10%, 30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(2.0 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 267.1
1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(12 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(0.86 g, 3.2 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.74 g, 6.5 mmol) 및 Cs2CO3(2.6 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.30 g, 0.33 mmol) 및 Xantphos(0.37 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.44 g, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 300.1.
1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.40 g, 1.3 mmol)의 용액에 SOCl2(3.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.42 g, quant)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 319.1.
6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
DCM(10.0 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.30 g, 1.0 mmol) 및 MnO2(0.87 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(50/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1 ~ 20/1)로 정제하여 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조-[1,2-a]피리딘-2- 카르발데하이드(0.22 g, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 299.2.
1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(10 g, 37.45 mmol) 및 MnO2(9.8 g, 112 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MnO2(9.8 g, 112 mmol)의 두번째 배치를 첨가하고 실온에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고 EtOAc(500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(8 g, 80.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 266.2.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올의 합성
건조 THF(100 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(8 g, 30 mmol)의 용액에 MeMgBr(30 mL, Et2O 중 3M 용액, 90 mmol)을 -65℃에서 천천히 첨가하고 생성된 용액을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(70 mL)로 -65℃에서 급랭시키고, 교반하고 실온으로 가온시킨 다음 EtOAc(4 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상으로 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올(7.3 g, 86.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 281.2.
1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(75 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올(7.3 g, 25.98 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(8.9 g, 77.9 mmol), Pd2(dba)3(2.38 g, 2.6 mmol), Xantphos(3 g, 5.2 mmol) 및 Cs2CO3(25 g, 77 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtoAc(3 x 75 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(6.1 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 315.2.
3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리 딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(40 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(5 g, 59 mmol), K2CO3(20.7 g, 150 mmol)의 혼합물에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(9.57 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 1/10)로 정제하여 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(710 mg, 5.5%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 259.2.
3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리 딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(35 mL) 중 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(720 mg, 2.79 mmol), (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(250 mg, 0.93 mmol), 및 Cs2CO3(909 mg, 2.79 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(170 mg, 0.186 mmol) 및 Xantphos(215 mg, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE=1/100~100/1)로 정제하여 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 445.3.
메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMF(20 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(2 g, 7.5 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란(1.69 g, 11.2 mmol) 및 이미다졸(1.53 g, 22.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE:EtAOc = 1:1)로 정제하여 8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(2.6 g, 91%)을 보라색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 381.1.
벤질 2-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
디옥산(20 mL) 중 벤질 2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(3.1 g, 12.6 mmol)의 용액에 8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.2 g, 3.15 mmol), Pd2(dba)3(577 mg, 0.63 mmol), Xantphos(729 mg, 1.26 mmol) 및 Cs2CO3(3.0 g, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조질 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE:EtAOc = 1:1)로 정제하여 벤질 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(1 g, 58%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 549.2.
메틸 2-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
MeOH(15 mL) 중 벤질 2-(3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(1 g, 1.82 mmol)의 혼합물에 t-BuN3(2.7 g, 36.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 메틸 2-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(800 mg, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 473.2.
메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
MeOH(3 mL) 중 메틸 2-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(5.0 mL, 20 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(370 mg, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 359.1.
3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(300 mg, 1.12 mmol), 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(217.3 mg, 2.24 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.36 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(102.5 mg, 0.112 mmol) 및 Xantphos(129.6 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(250 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 284.2.
1-(7-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
6-클로로-4-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성
i-PrOH(100 mL) 중 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(5.0 g, 18.26 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(12.5 g, 91.12 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 20/1)로 정제하여 6-클로로-4-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(2.2 g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+: 374.9.
6-클로로-4-사이클로프로필-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성
H2O(6 mL) 및 톨루엔(60 mL) 중 6-클로로-4-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(2.5 g, 6.67 mmol), 사이클로프로필보론산(575 mg, 6.69 mmol), 및 K3PO4(4.25 g, 20.02 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(299 mg, 1.33 mmol) 및 S-Phos(1.1 g, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 6-클로로-4-사이클로프로필-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(1.4 g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+: 289.1.
6-클로로-4-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성
DCM(10 mL) 중 6-클로로-4-사이클로프로필-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(2.5 g, 8.66 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 이어서 생성된 혼합물을 DCM(300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 2/1)로 정제하여 6-클로로-4-사이클로프로필피리딘-2-아민(1.4 g, 95.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 289.1.
에틸 5-클로로-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(30 mL) 중 6-클로로-4-사이클로프로필피리딘-2-아민(1.4 g, 8.30 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(1.9 g, 9.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 ml)을 첨가한 다음 DCM(400 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 3/2)로 정제하여 5-클로로-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(740 mg, 34%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 265.1.
(5-클로로-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(50 mL) 중 에틸 5-클로로-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.5 g, 9.47 mmol)의 용액에 DIBAL-H(헥산 중 1M 용액, 18.94 mL, 18.94 mmol)를 -65℃에서 적가하였다. 생성된 반응물을 -65℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 다음, 실온으로 추가 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 H2O(5 mL)로 0℃에서 급랭시킨 후, NaOH(5 mL, 15% 수용액) 및 H2O(20 mL)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 15분 동안 교반한 다음 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 (5-클로로-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.48 g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 223.0
1-(7-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 (5-클로로-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(230 mg, 1.04 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(948 mg, 8.32 mmol) 및 Cs2CO3(1.02 g, 3.12 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(192 mg, 0.21 mmol) 및 XantPhos(243 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 마이크로파 하에 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 1-(7-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+,301.1
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
2-(((2-브로모피리딘-4-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.6 mmol), 1-메틸피페라진(320 mg, 3.2 mmol) 및 Cs2CO3(1.56 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(146.5 mg, 0.16 mmol) 및 Xantphos(185.2 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 14시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 329.2.
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(10 mL) 중 6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 LiAlH4(103.4 mg, 2.73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NH4Cl(25 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 60/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(180 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 287.2.
(8-(벤질옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민의 합성
2-아미노-5-브로모피리딘-3-올(13 g, 67 mmol)을 물(24 mL) 및 DCM(40 mL) 중 NaOH(15 g, 380 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 조금씩 첨가하였다. TBAB(0.36 g, 1.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM(40 mL) 중 벤질 브로마이드(13 g, 74 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-80% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 281.1, 279.1 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.60 - 7.59(m, 1H), 7.53 - 7.50(m, 2H), 7.44 - 7.34(m, 3H), 7.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 5.17(s, 2H).
3-(벤질옥시)-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성
톨루엔(130 mL) 및 물(13 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민(13 g, 45 mmol), 사이클로프로필보론산(5.8 g, 67 mmol), Pd(OAc)2(0.50 g, 2.2 mmol), SPhos(1.8 g, 4.5 mmol) 및 K3PO4(33 g, 160 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기한 다음 100℃에서 N2 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 유기 층을 따라내고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고 유리 층을 추가로 따라내고 Celite®를 통해 반복적으로 여과하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.7 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 241.3, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.51 - 7.49(m, 2H), 7.42 - 7.31(m, 4H), 6.77(d, J=1.9 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.12(s, 2H), 1.80 - 1.73(m, 1H), 0.85 - 0.79(m, 2H), 0.58 - 0.53(m, 2H).
2-((8-(벤질옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(340 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(4.1 g, 17 mmol), 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(5.2 g, 18.6 mmol) 및 DIPEA(3.2 mL, 19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(250 mL)에 용해하고 물(150 mL)로 세척한 다음, NaHCO3(sat. aq., 150 mL)의 용액, 이어서 염수(sat. aq., 150 mL)로 세척하고 상 분리기를 통해 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 34%)을 녹색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 424.4 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.94 - 7.86(m, 5H), 7.71(s, 1H), 7.49 - 7.46(m, 2H), 7.43 - 7.35(m, 3H), 6.44(d, J=1.1 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.84(s, 2H), 1.91 - 1.83(m, 1H), 0.92 - 0.86(m, 2H), 0.68 - 0.63(m, 2H).
(8-(벤질옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(12 mL) 중 2-((8-(벤질옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.50 g, 1.2 mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.74 mL, 12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SCX 카트리지 위에 로딩하고 DCM 및 MeOH의 혼합물(1:1)로 세척하였다. 생성물을 DCM 및 MEOH 중 7 N NH3의 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(450 mg, 정량적)을 황색 검으로서 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 294.2 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.95(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.51(d, J=6.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.37(m, 3H), 6.44(s, 1H), 5.26(s, 2H), 3.77(s, 2H), 1.94 - 1.86(m, 1H), 0.93 - 0.87(m, 2H), 0.71 - 0.66(m, 2H). NH2는 관찰되지 않음
3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-((8-(벤질옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.90 g, 4.49 mmol) 및 팔라듐 하이드록사이드(탄소 상 10 mol%, 1.9 g, 1.35 mmol)를 에탄올(90 mL)에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 반응물을 H2(200 psi) 하에 넣고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite®를 통해 여과한 다음 이를 MeOH(50 mL)로 세척하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(790 mg, 53%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 334.1, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.98 - 7.90(m, 4H), 7.84(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 6.26 - 6.23(m, 1H), 4.90(s, 2H), 1.91 - 1.76(m, 1H), 0.94 - 0.88(m, 2H), 0.65 - 0.60(m, 2H).
2-((6-사이클로프로필-8-((1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-((6-사이클로프로필-8-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.60 mmol), 3-브로모-1-메틸피롤리딘-2-온(117 mg, 0.66 mmol) 및 Cs2CO3(215 mg, 0.66 mmol)을 DMF(3.0 mL)에 현탁하고 반응물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(10 mL) 및 NaHCO3(sat. aq., 15 mL)으로 희석하고, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 78%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 431.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.85(m, 2H), 7.71(dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.76 - 6.73(m, 1H), 5.30(s, 2H), 5.26(dd, J=5.4, 8.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.55(m, 1H), 3.40 - 3.32(m, 1H), 2.61 - 2.38(m, 2H), 1.87 - 1.78(m, 2H), 1.47 - 1.43(m, 1H), 0.92 - 0.86(m, 2H), 0.66 - 0.61(m, 2H).
3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-1-메틸피롤리딘-2-온(125 mg, 89%)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-((6-사이클로프로필-8-((1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.46 mmol)으로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 301.2, 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.30(dd, J=6.2, 7.8 Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 3.66 - 3.59(m, 1H), 3.56 - 3.47(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.72 - 2.60(m, 1H), 2.32 - 2.23(m, 1H), 1.99 - 1.92(m, 1H), 1.01 - 0.92(m, 2H), 0.79 - 0.74(m, 2H).
표 A12의 화합물을 2-((6-사이클로프로필-8-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 및 적절한 알킬 할라이드로부터 출발하여, 3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-1-메틸피롤리딘-2-온과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
표 A12
(6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
2-(((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바모일)벤조산의 합성
2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(500 mg, 1.26 mmol), 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(326 mg, 1.39 mmol) 및 Na2CO3(1M aq., 3.8 mL, 3.8 mmol)을 1,4-디옥산(5.0 mL)에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 Pd(PPh3)Cl2(89 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃로 N2 환경 하에 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과한 다음, 이를 DCM:MeOH 2:1(10 mL)로 세척하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-100% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(550 mg, 98%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 443.4, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.26(1H, m), 8.06 - 8.06(2H, m), 7.74 - 7.73(2H, m), 7.56 - 7.54(2H, m), 7.17 - 7.17(2H, m), 6.98(1H, s), 6.82 - 6.82(1H, m), 3.81(2H, s), 3.47(3H, s), 1.85 - 1.76(1H, m), 0.94 - 0.87(2H, m), 0.62 - 0.58(2H, m)
(6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, (6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(370 mg, 99%)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-(((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바모일)벤조산(550 mg, 1.26 mmol)으로부터 합성하였다.
ESI-MS(M+H)+: 295.3, 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.14 - 8.11(m, 2H), 7.76(dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.01 - 6.97(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.79(s, 3H), 1.93 - 1.85(m, 1H), 0.93 - 0.87(m, 2H), 0.67 - 0.62(m, 2H).
에틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트의 합성
메틸 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트의 합성
아지드화나트륨(1.1 g, 17 mmol)을 DMF(25 mL) 중 메틸 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 하이드로클로라이드(3.4 g, 11 mmol) 및 NEt3(2.6 g, 26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(330 mL)에 붓고 물(330 mL), 염수(sat. aq., 330 mL), 물(330 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.7 g, 77%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 272.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.62(dd, J=0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 7.64(d, J=1.9 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.06 - 1.99(m, 1H), 0.99 - 0.93(m, 2H), 0.75 - 0.70(m, 2H).
메틸 2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2- a ]피리딘-8-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 합성
THF(45 mL) 및 물(5.0 mL) 중 메틸 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(2.7 g, 10 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.3, 20 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음 DCM에 용해하고 HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M)로 처리하였다. 침전물을 여과로 수집하고 Et2O로 세척하여 표제 화합물(2.4 g, 76%)을 크림색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 246.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.98(s, 1H), 8.62(br s, 3H), 8.25(s, 1H), 8.12(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.18 - 2.14(m, 1H), 1.10 - 1.04(m, 2H), 0.86 - 0.82(m, 2H).
메틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트의 합성
디-tert-부틸 디카르보네이트(1.7 g, 7.6 mmol)를 MeCN(25 mL) 중 메틸 2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 디하이드로클로라이드(2.4 g, 7.6 mmol) 및 NEt3(5.3 mL, 38 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL) 및 물(50 mL)로 희석한 다음 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.2 g, 82%)을 황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 346.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.59(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.36 - 7.34(m, 1H), 4.23(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.04 - 1.95(m, 1H), 1.40(s, 9H), 0.98 - 0.91(m, 2H), 0.73 - 0.67(m, 2H), 교환가능한 NH는 관찰되지 않음.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
LiAlH4(THF 중 1.0 M, 6.3 mL, 6.3 mmol)를 THF(41 mL) 중 메틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(2.2 g, 6.3 mmol)의 용액에 -40℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 다음 0℃로 가온시키고 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 추가 LiAlH4(THF 중 1.0 M, 3.2 mL, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(1.5 mL) 및 NaOH(20% aq., 0.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 15분 동안 교반하였다. Et2O(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 THF와 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF(21 mL)에 재용해하고 -40℃로 질소 분위기 하에 냉각시켰다. LiAlH4(THF 중 1.0 M, 2.8 mL, 2.8 mmol)를 적가하고 혼합물을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가 LiAlH4(THF 중 1.0 M, 2.8 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -40℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(0.21 mL), NaOH(20% aq, 0.16 mL) 및 물(0.66 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 15분 동안 교반하였다. MgSO4를 첨가하고 혼합물을 THF와 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.5 g, 75%)을 황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 318.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.22(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.29 - 7.26(m, 1H), 6.97 - 6.95(m, 1H), 5.30(t, J=5.7 Hz, 1H), 4.75(d, J=5.3 Hz, 2H), 4.19(d, J=5.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.89(m, 1H), 1.40(s, 9H), 0.95 - 0.89(m, 2H), 0.68 - 0.63(m, 2H).
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-포름일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
DCM(15 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(400 mg, 1.3 mmol)의 용액에 MnO2(1.1 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM 이어서 THF(x 3)와 함께 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(210 mg, 32%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 316.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.48(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.42 - 7.36(m, 1H), 6.87(s, 1H), 4.27(d, J=5.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.99(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.01 - 0.94(m, 2H), 0.77 - 0.71(m, 2H).
에틸 (E)-3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아크릴레이트의 합성
DBU(85 μl, 0.57 mmol)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-포름일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(180 mg, 0.57 mmol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트(140 mg, 0.628 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)및 염수(sat. aq., 30 mL)로 희석하고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1-5% MeOH 중 NH3으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(270 mg, quant.)을 황색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]+: 386.3.
에틸 3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트의 합성
NaBH4(240 mg, 6.2 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아크릴레이트(240 mg, 0.62 mmol) 및 CuCl(62 mg, 0.62 mmol)의 혼합물에 3 부분으로 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 5.0 mL), 물(50 mL) 및 NaHCO3(sat. aq., 45 mL)으로 희석하고 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(280 mg, quant.)을 황색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]+: 388.3.
에틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트의 합성
HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M, 0.9 mL, 3.6 mmol)을 DCM(2 mL) 중 에틸 3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(280 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 표제 화합물(250 mg, quant.)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
ESI-MS [M+H]+: 288.3.
(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMF(10 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(0.20 g, 0.75 mmol), 이미다졸(0.77 g, 11 mmol)의 혼합물에 TBSCl(0.85 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 20/1 ~ 5/1)로 정제하여 8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(0.15 g, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 383.1
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMSO(25 mL) 중 8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(0.96 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 나트륨 메탄술피네이트(2.6 g, 25 mmol), NaOH(0.10 g, 2.5 mmol), L-프롤린(0.29 g, 2.5 mmol) 및 CuI(0.49 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(60 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1 ~ 3/1)로 정제하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)-이미다조[1,2-a]피리딘(0.59 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 381.1
(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(10 mL) 중 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘(0.30 g, 0.79 mmol)의 용액에 TBAF(1.6 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 (6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(0.10 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 267.2
(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
5-사이클로프로필-3-(메틸술포닐)피리딘-2-아민의 합성
3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(250 mg, 1.17 mmol), 나트륨 메탄술피네이트(299 mg, 2.93 mmol), L-프롤린(135 mg, 1.17 mmol), NaOH(47 mg, 1.17 mmol) 및 CuI(223 mg, 1.17 mmol)를 DMSO(1.5 mL)에 현탁하고, 반응물을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 반응물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 Celite®를 통해 여과하였다. 이어서 Celite®를 DCM 중 10% MeOH(20 mL)로 세척하였다. 세척액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 사이클로헥산 중 25-100% EtOA의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(145 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.18(m, 1H), 7.67(dd, J=4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 3.07 - 3.06(m, 3H), 1.88 - 1.79(m, 1H), 1.00 - 0.83(m, 2H), 0.68 - 0.53(m, 2H).
2-((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
DIPEA(0.24 mL, 1.37 mmol)를 1,4-디옥산(7.0 mL) 중 5-사이클로프로필-3-(메틸술포닐)피리딘-2-아민(145 mg, 0.686 mmol) 및 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(194 mg, 0.686 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해하고 NaHCO3(sat. aq., 2 x 40 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.86(m, 2H), 7.74(dd, J=2.9, 5.4 Hz, 2H), 7.68 - 7.65(m, 1H), 7.55(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.51(s, 2H), 1.96 - 1.84(m, 1H), 1.04 - 0.94(m, 2H), 0.72 - 0.63(m, 2H).
(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, (6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(67 mg)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(100 mg, 0.253 mmol)으로부터 합성하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
(R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민의 합성
(R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DMSO(6 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 0.52 mmol), 나트륨 메탄술피네이트(530 mg, 5.2 mmol), L-프롤린(60 mg, 0.52 mmol) 및 NaOH(21 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 CuI(99 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 20/1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(150 mg, 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 384.2.
(R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민의 합성
디옥산(5 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고. 진공에서 농축하여 염산 염으로서 (R)-1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민(100 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 280.1.
1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-메틸메탄아민의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
DMSO(6 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(200 mg, 0.53 mmol), 나트륨 메탄술피네이트(540 mg, 5.3 mmol), L-프롤린(61 mg, 0.53 mmol) 및 NaOH(21 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 CuI(101 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(160 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 380.2.
1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-메틸메탄아민의 합성
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(160 mg, 0.42 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 염산 염으로서 1-(6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-메틸메탄아민(110 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 280.1.
1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올의 합성
에틸 8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(60 mL) 중 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민(5.0 g, 27 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(6.3 g, 32 mmol)의 혼합물에 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)로 급랭시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 100%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(3.5 g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:283.0.
8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
THF(50 mL) 중 에틸 8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(3.5 g, 12.4 mmol)의 용액에 DIBAL-H(37 mL, 37 mmol, 헥산 중 1M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(30 mL) 및 15% NaOH(aq., 30 mL)에 의해 - 65℃에서 급랭시켰다. 이어서 혼합물을 실온으로 허용하고, 물(40 mL)을 첨가하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 80%)로 정제하여 8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(2.4 g, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:239.0.
1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올의 합성
THF(25 mL) 중 8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.2 g, 5.0 mmol)의 용액에 CH3MgBr(5.0 mL, 15 mmol, 에테르 중 3M)을 -10℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(sat, a.q., 50 mL)로 -10℃에서 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 80%)로 정제하여 1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올(1.0 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:255.0.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(R,E)-N-((8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(200 mL) 중 8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(12.0 g, 50 mmol)의 혼합물에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(9.1 g, 75 mmol) 및 Cs2CO3(32.7 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 50%)로 정제하여 (R,E)-N-((8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(10 g, 수율 58%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 342.0
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(10 mL) 중 (R,E)-N-((8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(400 mg, 1.17 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드(1.17 mL, THF 중 3 M, 3.50 mmol)를 - 10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 40%)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(260 mg, 수율 62%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 358.0
(R)-2-메틸-N-((R)-1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(6 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(260 mg, 0.73 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(400 mg, 3.51 mmol), Pd2(dba)3(134 mg, 0.15 mmol), XantPhos(169 mg, 0.29 mmol) 및 Cs2CO3(713 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH= 0~ 5%)로 정제하여 (R)-2-메틸-N-((R)-1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드(230 mg, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 392. 2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
HCl/디옥산(2 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((R)-1-(6-메틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드(230 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 NH3(10 mL)에 붓고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH= 0~ 10%)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 수율 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 288. 1
3-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 합성
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 염산 염(140 mg)을 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(250 mg, 0.7 mmol) 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(135.8 mg, 1.4 mmol)으로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 271.2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.50 g(0.50 g)을 3-브로모-5-에틸피리딘-2-아민으로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 302.1
1-(2-(아미노메틸)-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(R)-N-((8-브로모-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
NaBH4(88 mg, 2.3 mmol)를 THF(8 mL) 중(R,E)-N-((8-브로모-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 100%)로 정제하여 (R)-N-((8-브로모-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 수율 99%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 358.1
(R)-N-((6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 (R)-N-((8-브로모-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(380 mg, 1.1 mmol) 및 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(480 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(150 mg, 0.16 mmol), Xantphos(180 mg, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 4%)로 정제하여 (R)-N-((6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(270 mg, 수율 64%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 392.1
1-(2-(아미노메틸)-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(5 mL) 중 (R)-N-((6-에틸-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(270 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M, 1.7 mL, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NH3(MeOH 중 7M, 5 mL)으로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 20%)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(180 mg, 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 288.1
1-(2-(1-아미노에틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-(2-(1-아미노에틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.71 mg)을 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민으로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 308.1
1-(2-(아미노메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민의 합성
CH3CN(30 mL) 중 5-클로로피리딘-2-아민(3.0 g, 23.44 mmol)의 혼합물에 CH3CN(20 mL) 중 NBS(4.2 g, 23.44 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(3.5 g, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 207.2.
2-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
디옥산(50 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(1.0 g, 4.85 mmol)의 용액에 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(2.7 g, 9.71 mmol) 및 DIPEA(3.1 g, 24.30 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 2-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 390.1.
2-((6-클로로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
디옥산(20 mL) 중 2-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.51 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(116 mg, 1.02 mmol) 및 Cs2CO3(499 mg, 1.53 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol) 및 Xantphos(58 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/2)로 정제하여 2-((6-클로로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(150 mg, 69%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 424.0.
1-(2-(아미노메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
EtOH(15 mL) 중 2-((6-클로로-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 NH2NH2-H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+:294.1.
(6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
디옥산(20 mL) 중 2-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.51 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(190 mg, 1.02 mmol) 및 Cs2CO3(499 mg, 1.53 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol) 및 Xantphos(58 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(151 mg, 60%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 496.0
2-((6-클로로-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.40 g, 0.81 mmol)의 용액에 HCl(1.0 mL, 4.0 mmol, 1,4-디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고 증발시켜 2-((6-클로로-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.30 g, quant)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 396.2
2-((6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 2-((6-클로로-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.3 g, 조질), 포름알데하이드(0.19 g, 6.2 mmol, H2O 중 37wt.%) 및 NaBH(OAc)3(0.92 g, 4.3 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-((6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.15 g, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 410.2
(6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성
EtOH(10 mL) 중 2-((6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.15 g, 0.37 mmol))의 용액에 N2H4ㆍH2O(92 mg, 1.9 mmol, 80% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 (6-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.12 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI-MS [M +H]+: 280.2.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
3-브로모-5-메톡시피리딘-2-아민의 합성
AcOH(35 mL) 중 5-메톡시피리딘-2-아민(5 g, 40 mmol)의 용액에 0℃에서 Br2(2.2 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 물(20 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 중화시키고 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 3-브로모-5-메톡시피리딘-2-아민(2.2 g, 수율 27%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 203.1
에틸 8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(50 mL) 중 3-브로모-5-메톡시피리딘-2-아민(2.4 g, 12 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(3.5 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 40%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.1 g, 수율 59%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 299.1
8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
THF(40 mL) 중 에틸 8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.1 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(헥산 중 1M, 22 mL, 22 mmol)를 - 65℃에서 적가하였다. -65℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaOH(15%, aq. 40 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 50%)로 정제하여 8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.1 g, 수율 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 255.1
(R,E)-N-((8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(25 mL) 중 8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.1 g, 4.3 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.63 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(2.8 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 50%)로 정제하여 (R,E)-N-((8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.56 g, 수율 36%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 358.1
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(20 mL) 중 (R,E)-N-((8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.56 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드(1.7 mL, 5.1 mmol, 에테르 중 3M)를 - 65℃에서 첨가하였다. 30분 내에 -20℃로 가온시킨 후, 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 5%)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.54 g, 수율 85%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 374.1
(R)-N-((R)-1-(6-메톡시-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.54 g, 1.5 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.83 g, 7.3 mmol), Pd2(dba)3(0.20 g, 0.22 mmol), Xantphos(0.25 g, 0.44 mmol) 및 Cs2CO3(1.2 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM= 0~4%)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-메톡시-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.55 g, 수율 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 408.2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(5.0 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-메톡시-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.55 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 HCl(3.3 mL, 14 mmol, 1,4-디옥산 중 4M,)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. NH3/MeOH(10 mL, MeOH 중 7M)를 생성된 잔류물에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM= 0~18%)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.28 g, 수율 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 304.1
(S*)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
tert-부틸 (5-포름일피리딘-2-일)카르바메이트의 합성
DCM(80 mL) 중 6-아미노니코틴알데하이드(5.0 g, 41 mmol)의 혼합물에 Boc2O(9.4 g, 43 mmol), DMAP(0.25 g, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 20%)로 정제하여 tert-부틸 (5-포름일피리딘-2-일) 카르바메이트(7.2 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 223.1
tert-부틸 (5-(디플루오로메틸) 피리딘-2-일) 카르바메이트의 합성
DCM(100 mL) 중 tert-부틸 (5-포름일피리딘-2-일) 카르바메이트(7.2 g, 32 mmol)의 혼합물에 DAST(17 mL, 96 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 20%)로 정제하여 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸) 피리딘-2-일) 카르바메이트(5.8 g, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 245.1
5-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
DCM(100 mL) 중 tert-부틸 (5-(디플루오로메틸) 피리딘-2-일) 카르바메이트(5.8 g, 24 mmol)의 혼합물에 TFA(17 mL, 240 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH>7까지 NH3/MeOH(MeOH 중 7 M, 20 mL)로 급랭시킨 다음 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 30%)로 정제하여 5-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.5 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 145.0
3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성
NBS(4.8 g, 27 mmol)를 DCM(30 mL) 중 5-(디플루오로메틸) 피리딘-2-아민(3.5 g, 24 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시킨 다음, 포화 aq. NH4Cl(100 mL)로 중화시켰다. 수성 상을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 20%)로 정제하여 3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.2 g, 수율 58%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 223.1
에틸 8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(50 mL) 중 3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.2 g, 14.4mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(4.5 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 24시간 동안 N2 하에 교반 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 40%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 수율 41%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 319.1
(8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
DIBAL-H(19 mL, 19 mmol)를 THF(40 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 -65℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(aq., 15%, 40 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 (8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.6 g, 수율 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 277.1
8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
데스 마틴 페리오디난(6.1 g, 15 mmol)을 (8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.6 g, 5.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. Na2S2O3(40 mL)으로 급랭시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 aq. NaHCO3(40 mL)을 사용하여 pH > 7까지 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.4 g, 수율 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 275.1
(R,E)-N-((8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(30 mL) 중 8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.4 g, 5.0 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.72 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(3.2 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 (R,E)-N-((8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.4 g, 수율 74%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 378.1
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 (S)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
메틸마그네슘 브로마이드((2.5 mL, 7.4 mmol, 에테르 중 3 M)를 THF(40 mL) 중 (R,E)-N-((8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.4 g, 3.7 mmol)의 혼합물에 -65℃에서 적가하였다. -20℃로 30분 동안 가온시킨 후, 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM 0 내지 8%)로 정제하여 이성질체 1(0.5 g, 수율 34%) 및 이성질체 2(0.5g, 수율 34%)를 담황색 고체로서 수득하였다(입체화학은 지정되지 않음). ESI-MS [M +H]+: 394.1
1-(8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 이성질체 1 및 이성질체 2에 대해 다음 2 단계를 수행하였다 - 이성질체 1이 전체적으로 제시되어 있으며, 이성질체 2에 대한 수율(단계 2 후)이 또한 주어진다.
(S*)-N-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드, 이성질체 1의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 (S*)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.20 g, 0.5 mmol, 이성질체 1), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.23 g, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(0.069 g, 0.075 mmol), Xantphos(0.087 g, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3(0.49 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=0 ~ 5%)로 정제하여 (S*)-N-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드, 이성질체 1(40 mg, 수율 18%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 428.1
(S*)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(5.0 mL) 중 (S*)-N-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(40 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 HCl(3.3 mL, 14 mmol, 1,4-디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. NH3/MeOH(MeOH 중 7M, 10 mL)를 생성된 잔류물에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 (S*)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(30 mg, 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 324.1.1
1-(8-브로모-6-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 이성질체 2를 또한 이들 단계를 통해 수행하여 원하는 생성물을 30% 수율로 수득하였다.
4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-메틸-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온의 합성
메틸 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(40 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2 g, 5.05 mmol), 메틸 1-아미노사이클로프로판-1-카르복실레이트(2.91 g, 25.3 mmol) 및 Cs2CO3(4.94 g, 15.2 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(460 mg, 0.505 mmol) 및 Xantphos(580 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복실레이트(730 mg, 34%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 431.1.
1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
CH3CN(6 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복실레이트(730 mg, 1.70 mmol) 및 H2SO4(3 mL, 30%)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부었다. pH를 NaHCO3 수성(40 mL)에 의해 4~5로 조정하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 진공에서 건조시켜 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복실산(390 mg, 55%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 417.2.
1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복실산(370 mg, 0.888 mmol) 및 NH4Cl(475 mg, 8.88 mmol)의 교반된 용액에 HATU(439 mg, 1.15 mmol) 및 DIPEA(344 mg, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복사미드(330 mg, 89%)를 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 416.1.
2-((6-사이클로프로필-8-(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
CH3CN(8 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)사이클로프로판-1-카르복사미드(330 mg, 0.794 mmol), CDI(644 mg, 3.97 mmol) 및 Et3N(402 mg, 3.97 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(40 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc(40 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(350 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 442.1.
2-((6-사이클로프로필-8-(6-메틸-5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
DMF(10 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(350 mg, 0.793 mmol) 및 Cs2CO3(517 mg, 1.586 mmol)의 교반된 용액에 MeI(225 mg, 1.586 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필-8-(6-메틸-5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(250 mg, 69%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 456.1.
4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-메틸-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온의 합성
EtOH(5 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(6-메틸-5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(250 mg, 0.549 mmol)의 교반된 용액에 N2H4(2 mL, 물 중 80%)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH/NH3 = 10/1/1)로 정제하여 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-메틸-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온(110 mg, 61%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 326.1.
7-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
톨루엔(20 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(730 mg, 2.0 mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(206 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(275 mg, 0.3 mmol), BINAP(373 mg, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(220 mg, 28%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 389.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성
MeCN(20 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(220 mg, 0.57 mmol) 및 CDI(367 mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(180 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 415.2.
7-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
TFA/DCM(0.5 mL/5.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(120 mg, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3 용액(30 mL)으로 급랭시킨 다음 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/8)로 정제하여 7-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(60 mg, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 315.2.
(R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디메틸-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
tert-부틸 3-(벤질(메틸)아미노)-3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Et2O(100 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(3 g, 17.5 mmol), N-메틸-1-페닐메탄아민(2.1 g, 17.5 mmol) 및 아세트산(2.1 g, 35 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 NaCN(857.5 mg, 17.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 0 - 10%)로 정제하여 tert-부틸 3-(벤질(메틸)아미노)-3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트(3.8 g, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 557.2
3-(아미노메틸)-N-벤질-N,1-디메틸아제티딘-3-아민의 합성
THF(40 mL) 중 tert-부틸 3-(벤질(메틸)아미노)-3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 2.0 mmol)의 용액에 LiAlH4(10 mL, 10 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 Na2SO4-10H2O로 0℃에서 급랭시켰다. 혼합물을 여과하고 MeOH(100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DMC/MeOH = 0~ 12%)로 정제하여 3-(아미노메틸)-N-벤질-N,1-디메틸아제티딘-3-아민(300 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 220.2
tert-부틸 (R)-(1-(8-(((3-(벤질(메틸)아미노)-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
톨루엔(25 mL) 중 3-(아미노메틸)-N-벤질-N,1-디메틸아제티딘-3-아민(290 mg, 1.32 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(501 mg, 1.32 mmol), Pd2(dba)3(120 mg, 0.13 mmol), Xantphos(117 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 - 5%)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(8-(((3-(벤질(메틸)아미노)-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(180 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 519.2
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((1-메틸-3-(메틸아미노)아제티딘-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(8-(((3-(벤질(메틸)아미노)-1-메틸아제티딘-3-일)메틸)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(180 mg, 0.35 mmol) 및 Pd/C(30 mg)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 MeOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((1-메틸-3-(메틸아미노)아제티딘-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(60 mg, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 429.2
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,5-디메틸-6-옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
MeCN(4 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((1-메틸-3-(메틸아미노)아제티딘-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(60 mg, 0.14 mmol), CDI(180 mg, 1.12 mmol) 및 TEA(170 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 가열 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,5-디메틸-6-옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(40 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 455.2
(R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디메틸-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,5-디메틸-6-옥소-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하였다. 잔류물을 NH3(MeOH 중 7M 용액)으로 중화시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH/NH4OH = 10/1/0.1)로 정제하여 (R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디메틸-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온(20 mg, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 355.2
5-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온의 합성
2-(1-(벤질옥시)에틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
THF(60 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올(2.0 g, 7.1 mmol)의 용액에 NaH(430 mg, 17.9 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 교반한 후, BnCl(1.8 g, 10.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 20%)로 정제하여 2-(1-(벤질옥시)에틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.8 g, 68%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 371.1.
메틸 3-((2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)옥세탄-3-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(50 mL) 중 2-(1-(벤질옥시)에틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.8 g, 4.86 mmol), 메틸 3-아미노옥세탄-3-카르복실레이트(764 mg, 5.83 mmol), Pd2(dba)3(889 mg, 0.97 mmol), xantphos(1.12 g, 1.94 mmol) 및 Cs2CO3(3.96 g, 12.1 mmol)의 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 - 5%)로 정제하여 메틸 3-((2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)옥세탄-3-카르복실레이트(900 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 422.2.
3-((2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)옥세탄-3-카르복사미드의 합성
EtOH/H2O(12 mL/4 mL) 중 메틸 3-((2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)옥세탄-3-카르복실레이트(900mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 LiOH-H2O(101 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 aq. HCl(1N)을 사용하여 pH=3-4로 산성화하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 DMF(10 mL)에 용해하고 NH4Cl(597 mg, 11.1 mmol), HOBt(597 mg, 4.4 mmol), EDCI(1.7 g, 8.8 mmol) 및 DIPEA(1.4 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 - 7%)로 정제하여 3-((2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)옥세탄-3-카르복사미드(780 mg, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 407.2.
5-(2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온의 합성
MeCN(10 mL) 중 3-((2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)옥세탄-3-카르복사미드(780 mg, 1.92 mmol)의 혼합물에 CDI(1.56 g, 9.6 mmol) 및 TEA(2.67 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 4시간 동안 마이크로파에서 가열한 후, 혼합물을 물(50 mL,)로 세척하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 - 5%)로 정제하여 5-(2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(610 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 433.2.
5-(2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온의 합성
아세톤(15 mL) 중 5-(2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(610 mg, 1.41 mmol)의 혼합물에 K2CO3(585 mg, 4.24 mmol) 및 MeI(602 mg, 4.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(30 mL,)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 - 5%)로 정제하여 5-(2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(570 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 447.2.
5-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 5-(2-(1-(벤질옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(570 mg, 1.28 mmol) 및 Pd/C(122 mg)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 5-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(210 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 357.2.
5-(2-(1-아지도에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 5-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(160 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 DPPA(1.24 g, 4.51 mmol) 및 DBU(684 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 30/1)로 정제하여 5-(2-(1-아지도에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(120 mg, 70%)을 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 382.2.
5-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온의 합성
MeOH(10 mL) 중 5-(2-(1-아지도에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(120 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 Pd/C(24 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 H2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/NH3 .MeOH = 20/1)로 정제하여 5-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-7-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온(100 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 356.1.
7-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
3-(((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)메틸)옥세탄-3-올의 합성
톨루엔(50 mL) 중 8-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 1.31 mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(271 mg, 2.63 mmol), Cs2CO3(1.28 g, 3.93 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(240 mg, 0.262 mmol) 및 BINAP(326 mg, 0.524 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케익을 DCM(100 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE:EA= 0 내지 1:1)로 정제하여 3-(((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)메틸)옥세탄-3-올(210 mg, 39.8%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 404.2.
7-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
ACN(20 mL) 중 3-(((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)메틸)옥세탄-3-올(160 mg, 0.39 mmol)의 용액에 CDI(250 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가져온 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(76 mg, 44.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 430.2.
7-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
THF(2 mL) 중 7-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(76 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TBAF(0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc:PE 0 내지 50%)로 정제하여 7-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(50 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 316.1
(R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
3-(벤질아미노)옥세탄-3-카르보니트릴의 합성
AcOH(50 mL) 중 NH2Bn(13 g, 0.12 mol)의 혼합물에 옥세탄-3-온(2.0 g, 28 mmol) 및 TMSCN(6.3 g, 64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 AcOH를 진공에서 제거한 다음, 포화 Na2CO3(sat., aq., 100 mL)으로 희석하고 EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다.합한 유기 층을 진공에서 농축하고 잔류물을 0-20% EA/PE로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질아미노)옥세탄-3-카르보니트릴(3.7 g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 189.1.
3-(벤질(메틸)아미노)옥세탄-3-카르보니트릴의 합성
MeOH(60 mL) 중 3-(벤질아미노)옥세탄-3-카르보니트릴(3.6 g, 19 mmol)의 혼합물에 CH2O(7.8 g, 0.26 mol) 및 CH3COOH(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 NaBH3CN(6.1 g, 96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM(100 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 잔류물을 0-20% MeOH/DCM으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질(메틸)아미노)옥세탄-3-카르보니트릴(0.50 g, 13%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:203.2.
3-(아미노메틸)-N-벤질-N-메틸옥세탄-3-아민의 합성
MeOH(10 mL) 중 3-(벤질(메틸)아미노)옥세탄-3-카르보니트릴(0.50 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 Raney-Ni을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 MeOH(30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 0-20% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(아미노메틸)-N-벤질-N-메틸옥세탄-3-아민(0.24 g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:207.2.
tert-부틸 (R)-(1-(8-(((3-(벤질(메틸)아미노)옥세탄-3-일)메틸)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
톨루엔(15 mL) 중 3-(아미노메틸)-N-벤질-N-메틸옥세탄-3-아민(0.14 g, 0.66 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.15 g, 0.39 mmol), 및 Cs2CO3(0.38 g, 1. 2 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(71 mg, 0.078 mmol) 및 BINAP(97 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 40 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: EA/PE=2/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(8-(((3-(벤질(메틸)아미노)옥세탄-3-일)메틸)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.16 g, 82%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 506.3
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((3-(메틸아미노)옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(8-(((3-(벤질(메틸)아미노)옥세탄-3-일)메틸)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(316 mg, 0.62 mmol) 및 Pd/C(316 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2 하에 교반하였다. 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((3-(메틸아미노)옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(170 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 416.2
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(5-메틸-6-옥소-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
MeCN(6 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((3-(메틸아미노)옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(222 mg, 0.53 mmol), TEA(800 mg, 7.9 mmol) 및 CDI(700 mg, 4.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(5-메틸-6-옥소-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(80 mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 442.2.
(R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(5-메틸-6-옥소-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH3의 용액(MeOH 중 7M, 2 mL)으로 급랭시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-메틸-2-옥사-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온(20 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 342.1.
(R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
(R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
MeOH(10 mL) 중 N-((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4M 용액, 10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 (R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.3 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 280.0
tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
DCM(10 mL) 중 (R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.70 g, 2.5 mmol), DMAP(31 mg, 0.25 mmol), TEA(1.3 g, 13 mmol) 및 (Boc)2O(0.83 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 급랭시키고, DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/2)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.60 g, 63%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 380.1
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
톨루엔(50 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.50 g, 1.3 mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(0.27 g, 2.6 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 3.9 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(0.24 g, 0.26 mmol) 및 BINAP(0.33 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM(50 mL x 3)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.31 g, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 403.2
tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
아세토니트릴(40 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.31 g, 0.77 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.50 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.30 g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 429.2
(R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온의 합성
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(6-사이클로프로필-8-(6-옥소-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)카르바메이트(0.30 g, 0.70 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 NH3(MeOH 중 7M 용액, 5 mL, 35 mmol)을 사용하여 0℃에서 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 DCM(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하여 (R)-7-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온(0.20 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M + H]+, 329.2
2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드의 합성
2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰산의 합성
5-브로모피리딘-2-아민(1.29 g, 7.45 mmol)을 교반된 술푸로크로리드산(5.0 mL)에 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응물을 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 얼음(250 g) 위에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(1.18 g, 58%)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.15 - 8.11(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.21(d, J=9.3 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.3 Hz, 1H).
5-브로모-2-((테트라클로로-λ 5 -포스파닐)아미노)피리딘-3-술포닐 클로라이드의 합성
2-아미노-5-브로모피리딘-3-술폰산(1.0 g, 3.95 mmol) 및 PCl5(1.23 g, 5.93 mmol)를 톨루엔(10.0 mL)에 현탁하고 반응물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-((비스(디메틸아미노)포스포릴)아미노)-5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드의 합성
DIPEA(6.9 mL, 39.50 mmol)를 DCM(40 mL) 중 5-브로모-2-((테트라클로로-λ5-포스파닐)아미노)피리딘-3-술포닐 클로라이드(1.75 g, 3.95 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(3.22 g, 39.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(60 mL)으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-((비스(디메틸아미노)포스포릴)아미노)-5-사이클로프로필-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드의 합성
2-((비스(디메틸아미노)포스포릴)아미노)-5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드(1.64 g, 3.95 mmol), 사이클로프로필보론산(0.51 g, 5.93 mmol), Pd(OAc)2(44 mg, 0.20 mmol), SPhos(160 mg, 0.40 mmol) 및 K3PO4(2.93 g, 13.83 mmol)를 톨루엔(20 mL) 및 물(2.0 mL)에 현탁하고, 반응물을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 반응물을 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(60 mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-6% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(805 mg, 54%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-아미노-5-사이클로프로필-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드 하이드로클로라이드의 합성
2-((비스(디메틸아미노)포스포릴)아미노)-5-사이클로프로필-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드(805 mg, 2.14 mmol)를 HCl(2M aq., 4.3 mL, 8.58 mmol) 및 1,4-디옥산(15.0 mL)에 현탁하고 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해하고 NaHCO3(sat. aq., 2 x 40 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(430 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.13(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.47(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 2.72(s, 6H), 1.98 - 1.90(m, 1H), 0.94(ddd, J=4.4, 6.3, 8.5 Hz, 2H), 0.69 - 0.64(m, 2H).
6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드의 합성
DIPEA(0.23 mL, 1.30 mmol)를 디옥산(10.0 mL) 중 2-아미노-5-사이클로프로필-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드 하이드로클로라이드(360 mg, 0.648 mmol) 및 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.713 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해하고 NaHCO3(sat. aq., 2 x 40 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중 0-100% DCM의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(270 mg, 95%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)+: 425, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.91(m, 5H), 7.53(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 2.74(s, 6H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.01(ddd, J=4.4, 6.4, 8.3 Hz, 2H), 0.78 - 0.72(m, 2H).
2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드(79% 순도에서 220 mg)를 하이드라진 수화물을 사용하여 6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드(285 mg, 0.671 mmol)로부터 합성하였다. ESI-MS(M+H)+: 295.3, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.63(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.51(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 2.91(s, 6H), 2.14 - 2.06(m, 1H), 1.05 - 1.00(m, 2H), 0.80 - 0.74(m, 2H).
2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판-2-올의 합성
메틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트의 합성
메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트(2.0 g, 8.7 mmol), 사이클로프로필보론산(1900 mg, 22 mmol), SPhos(360 mg, 0.87 mmol) 및 K3PO4(6.4 g, 30 mmol)를 1,4-디옥산(40 mL) 및 물(4.0 mL)에 현탁하고 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(97 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(70 mL) 및 염수(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 이소헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 72%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 193.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.81(m, 1H), 6.32 - 6.32(m, 2H), 3.88(s, 3H), 1.83 - 1.77(m, 1H), 0.93 - 0.88(m, 2H), 0.64 - 0.56(m, 2H).
2-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성
THF(30 mL) 중 메틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트(1200 mg, 6.2 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3M, 13 mL, 38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨(sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고, EtOAc(70 mL)로 희석하고, 여과하고 분리하였다. 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOA의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 63%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 193.2, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.65(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.00(d, J=2.1 Hz, 1H), 5.84(s, 2H), 5.32(s, 1H), 1.81 - 1.73(m, 1H), 1.48(s, 6H), 0.85 - 0.80(m, 2H), 0.57 - 0.52(m, 2H).
2-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
1,4-디옥산(80 mL) 중 2-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판-2-올(700 mg, 3.6 mmol), 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(1300 mg, 4.0 mmol) 및 DIPEA(0.95 mL, 5.5 mmol)의 용액에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150 mL)로 희석하고 중탄산나트륨(2 x 70 mL)으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 59%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 376.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.85(m, 2H), 7.73 - 7.70(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.78(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 5.02(s, 2H), 1.89 - 1.81(m, 1H), 1.64(s, 6H), 0.96 - 0.90(m, 2H), 0.64 - 0.59(m, 2H).
2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판-2-올의 합성
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판-2-올(500 mg, 96%)을 하이드라진 수화물을 사용하여 2-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(800 mg, 2.13 mmol)으로부터 합성하였다.
ESI-MS(M+H)+: 246.2, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.73(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.79(d, J=1.6 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 1.92 - 1.83(m, 1H), 1.69(s, 6H), 0.98 - 0.92(m, 2H), 0.68 - 0.63(m, 2H). OH 및 NH2는 관찰되지 않음
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
2-클로로-5-비닐피리딘의 합성
5-브로모-2-클로로피리딘(10.0 g, 52.0 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스테르(10.4 g, 67.6 mmol), 1,2-디메톡시에탄(250 mL) 및 Na2CO3(2 M aq., 78 mL)의 혼합물을 탈기하였다(진공/질소 보충 주기에 의해). Pd(PPh3)4(3.00 g, 2.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(250 mL) 및 Na2CO3(10% aq.,150 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 금색 오일을 수득하고, 이를 헵탄으로 평형시킨 실리카 겔 컬럼(250 g) 위에 로딩하였다. 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 - 96:4)로 용리하여 2-클로로-5-비닐피리딘(4.71 g, 65%)을 무색 액체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 140/142. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.37(d, J 3 Hz, 1H), 7.70(dd, J 9, 3 Hz, 1H), 7.29(d, J 9 Hz, 1H), 6.67(dd, J 18, 11 Hz, 1H), 5.81(d, J 18 Hz, 1H), 5.42(d, J 11 Hz, 1H).
5-(2-브로모-1-플루오로에틸)-2-클로로피리딘의 용액
디클로로메탄(45 mL) 중 2-클로로-5-비닐피리딘(4.71 g, 33.7 mmol)의 용액을 디클로로메탄(40 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(14.5 g, 50.6 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 혼합물을 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(8.24 mL, 50.6 mmol)로 처리하였다. 추가 30분 후 반응물을 NaHCO3(sat. aq., 250 mL)에 부어 급랭시켰다. 30분 동안 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaHSO3(5%, aq.,100 mL)으로 세척한 후, NaHCO3(sat. aq., 100 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 주황색 오일을 수득하고, 이를 헵탄:에틸 아세테이트(95:5 내지 8:2)의 구배를 사용하여 실리카 겔(200 g) 컬럼 정제로 정제하여 5-(2-브로모-1-플루오로에틸)-2-클로로피리딘(4.38 g, 54%)을, 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 238/240/242. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.41(s, 1H), 7.70(dd, J 8, 2 Hz, 1H), 7.40(d, J 8 Hz, 1H), 5.68(dt, J 46, 6 Hz, 1H), 3.75-3.59(m, 2H).
19F NMR(373 MHz, CDCl3, ppm) δ -175.1(dt, J 46, 18 Hz, 1F).
2-클로로-5-(1-플루오로비닐)피리딘의 합성
칼륨 tert-부톡사이드(테트라하이드로푸란 중 1 M, 29.4 ml, 29.4 mmol)의 용액을 주사기 펌프를 통해 60분에 걸쳐 무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 5-(2-브로모-1-플루오로에틸)-2-클로로피리딘의 신속하게 교반된 용액에 -25℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 시트르산(1 M aq., 50 mL)에 부었다. pH를 NaHCO3(sat. aq., 150 mL)을 첨가하여 ~7까지 올렸다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(300 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 연갈색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 - 9:1)의 구배를 사용하여 실리카 겔(100 g) 상에서 정제하여 2-클로로-5-(1-플루오로비닐)피리딘(2.46 g, 85%)을, 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+ 158/160., 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.59(d, J 2 Hz, 1H), 7.78(dd, J 9, 2 Hz, 1H), 7.36(d, J 9 Hz, 1H), 5.11(dd, J 49, 4 Hz, 1H), 5.02(dd, J 18, 4 Hz, 1H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3, ppm) δ -108.7(dd, J 49, 18 Hz, 1F).
2-클로로-5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘의 합성
자기 교반 막대가 장착된 오븐 건조된 250 mL 환저 플라스크를 2-클로로-5-(1-플루오로비닐)피리딘(1.53 g, 9.74 mmol), 4CzIPN(384 mg, 0.49 mmol), 트리에틸암모늄 비스(카테콜라토)요오도메틸실리케이트(7.12 g, 14.6 mmol) 및 무수 DMSO(100 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 탈기하고(진공/질소 보충 x 3) 2개의 청색 LED 램프(Kessil, H150 Growlights, 32W, 420-500 nm) 앞에 두었다. 램프를 가능한 한 표면에 가깝게 플라스크의 양쪽 측면에 배열하였다. 냉각용 팬을 반응 플라스크 위에 장착하였다. 반응물을 18시간 동안 방치하였다. 샘플의 양전자 NMR은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 이질적 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(250 mL)에 부었다. NaHCO3(Sat., aq., 150 mL) 및 물(300 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 10분 후 디칼리트(30 g)를 첨가하고 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 침전물을 추가의 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 200 mL)로 세척하였다. 투명한 2상 여액을 분별 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기 층을 더 많은 포화 수성 중탄산나트륨(250 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하여 짙은 황색 검을 수득하였다. 펜탄:메틸 tert-부틸 에테르 = 96:4(500 mL), 94:6(500 mL) 및 92:8(1L)로 용리하는 실리카 겔(150 g) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘(673 mg, 40%)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 방치 시 결정화되었다. ESI-MS [M + H]+ 172/174, 1H NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.28(d, J 2 Hz, 1H), 7.56(dd, J 8, 2 Hz, 1H), 7.33(d, J 8 Hz, 1H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.12-1.05(m, 2H).
5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민의 합성
THF(50 mL) 중 2-클로로-5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘(860 mg, 5 mmol), Pd2(dba)3(458 mg, 0.5 mmol) 및 CyJohnPhos(350 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(25 ml, 25 mmol를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민(450 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 153.1.
3-브로모-5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민의 합성
MeCN(20 mL) 중 5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민(450 mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 MeCN(5 mL) 중 NBS(587 mg, 3.3 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 1/5)로 정제하여 3-브로모-5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민(290 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 231.0.
에틸 8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(20mL) 중 3-브로모-5-(1-플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민(290 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(761 mg, 3.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(260 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 327.0.
(8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(10 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(260 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(2.4 mmol, 2.4 mL)를 -65℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 반응물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 1/3)로 정제하여 (8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(160 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 285.1.
8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
DCM(20 mL) 중 (8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(158 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 MnO2(479 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 1/3)로 정제하여 8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(142 mg, 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 283.0.
(R, E)-N-((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(15 mL) 중 8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(142 mg, 0.5 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(91 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(326 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 1:1)로 정제하여 (R, E)-N-((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(160 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 386.0.
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(10 mL) 중 (R, E)-N-((8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(160 mg, 0.41 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1.2 mmol, THF 중 1M, 1.2 mL)를 -65℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 반응물을 -65℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 1/1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(120 mg, 72%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 402.1.
(R)-N-((R)-1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(100 mg, 0.25 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(86 mg, 0.75 mmol) 및 Cs2CO3(245 mg, 0.75 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol) 및 Xantphos(29 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM= 1/30)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(90 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 436.2.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(90 mg, 0.21 mol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 용액을 포화 aq. NaHCO3 용액으로 중화시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(42 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 332.2.
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴의 합성
에틸 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴레이트의 합성
DMF(30 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(1.5 g, 7.0 mmol), Pd(OAc)2(0.16 g, 0.71 mmol), PPh3(0.93 g, 3.5 mmol), 에틸 아크릴레이트(1.4 g, 14 mmol) 및 Et3N(2.1 g, 21 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(40 mL)로 급랭시키고 EtOAc(6 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴레이트(0.70 g, 43%)를. 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 233.1
(E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴산의 합성
THF(30 mL) 및 H2O(10mL) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴레이트(0.70 g, 3.0 mmol) 및 LiOH.H2O(0.51 g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하고 pH를 HCl(디옥산 중 4 N)을 사용하여 3~4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴산(0.75 g, quant)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 205.2
(E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
DMF(25 mL) 중 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴산(0.75 g, 3.7 mmol), (NH4)2CO3(1.8 g, 19 mmol), HOBt(0.99 g, 7.3 mmol), EDCI(1.4 g, 7.3 mmol), DIPEA(2.4 g, 19 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(8 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/CH3OH= 10/1)로 정제하여 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴아미드(0.51 g, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 204.2
3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판아미드의 합성
MeOH(30 mL) 및 Pd /C(80 mg) 중 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴아미드(0.51 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/CH3OH = 10/1)로 정제하여 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판아미드(0.31 g, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 205.1
3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판니트릴의 합성
POCl3(15 mL) 중 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판아미드(0.31 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 진공에서 농축하고 pH를 포화 aq. NaHCO3을 사용하여 7~8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/CH3OH = 10/1)로 정제하여 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판니트릴(0.12 g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 187.2
3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴의 합성
DMF(15 mL) 중 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로판니트릴(0.12 g, 0.64 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온(0.24 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 N2 하에 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EA= 1/1)로 정제하여 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴(70 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 260.1
3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴의 합성
NH3(iPrOH 중 2N NH3, 20 mL, 40 mmol) 중 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴(70 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밀봉된 튜브에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴(80 mg, quant)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 241.1
3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴의 합성
THF(10mL) 및 물(10 mL) 중 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴(0.13 g, 0.50 mmol) 및 Na2CO3(0.16 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc/MeOH(10/1, 3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 3-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판니트릴을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (90 mg, 75%) ESI-MS [M +H]+: 241.2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
2-클로로-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘의 합성
톨루엔(80 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온(6.0 g, 39 mmol)의 용액에 DeoxoFluor®(21 mL, 0.11 mol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(Sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 20%)로 정제하여 2-클로로-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘(4.3 g, 수율 62%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 178.1
tert-부틸 (5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(100 mL) 중 2-클로로-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘(4.3 g, 24 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(5.7 g, 48 mmol), Xantphos(2.8 g, 4.8 mmol) 및 Cs2CO3(20 g, 61 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(2.2 g, 2.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 20%)로 정제하여 tert-부틸 (5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)카르바메이트(6 g, 수율 97%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 259.1
5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-아민의 합성
DCM(30 mL) 중 tert-부틸 (5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)카르바메이트(6 g, 23 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축한 다음 NH3(10 mL, MeOH 중 7M)으로 중화시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-아민(2.6 g, 수율 72%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 159.1
3-브로모-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-아민의 합성
DCM(35 mL) 중 5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-아민(2.6 g, 16.5 mmol)의 혼합물에 NBS(3.2 g, 18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 NaHCO3(Sat. aq., 50 mL)으로 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 40%)로 정제하여 3-브로모-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-아민(2.9 g, 수율 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 237.1
에틸 8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(50 mL) 중 3-브로모-5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-아민(2.9 g, 12 mmol)의 혼합물에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(2.6 mL, 18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(3 g, 수율 75%)를 끈적한 녹색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 333.1
8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드 카르복실레이트의 합성
THF(40 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(14 mL, 14 mmol, 헥산 중 1 M)를 -65℃에서 첨가하고 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -65℃에서 MeOH(5 mL) 및 15% NaOH(aq., 20 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 35%)로 정제하여 8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드 카르복실레이트(560 mg, 수율 43%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 289.1
(R,E)-N-((8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(10 mL) 중 8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드 카르복실레이트(560 mg, 1.94 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(280 mg, 2.33 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(1.3 g, 3.88 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 DCM(50 mL)으로 세척한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 40%)로 정제하여 (R,E)-N-((8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(750 mg, 수율 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 392.1
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(20 mL) 중 (R,E)-N-((8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(750 mg, 1.92 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(2 mL, 6 mmol, 에테르 중 3M)를 -65℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃로 가온시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(Sat. aq., 50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(550 mg, 수율 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 408.1
(R)-N-((R)-1-(6-(1,1-디플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(25 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(550 mg, 1.35 mmol) 및 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(610 mg, 5.35 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(180 mg, 0.21 mmol), xantPhos(0.23 g, 0.40 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-(1,1-디플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(500 mg, 수율 84%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 442.2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DCM(4 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-(1,1-디플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(500 mg, 1.13 mmol)의 혼합물에 HCl(4 mL, 16 mmol, 1,4-디옥산 중 4M)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NH3(10 mL, MeOH 중 7 M)으로 중화시켰다. 반응물을 5분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 9%)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(340 mg, 수율 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 338.2
1-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)에탄-1-온의 합성
NH3/H2O(60 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온(4.96 g, 32 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 5%)로 정제하여 1-(6-아미노피리딘-3-일)에탄-1-온(3.4 g, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 137.1.
1-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-온의 합성
MeCN(120 mL) 중 1-(6-아미노피리딘-3-일)에탄-1-온(3.4 g, 25 mmol)의 교반된 용액에 NBS(30 mL MeCN 중 4.9 g, 27.5 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO3(sat. aq., 100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 1-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-온(4.3 g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 215.0.
1-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-올의 합성
MeOH(100 mL) 중 1-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-온(4.3 g, 20 mmol)의 용액에 NaBH4(2.28 g, 60 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(sat. aq., 100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 5%)로 정제하여 1-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-올(2.9 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 217.0.
에틸 8-브로모-6-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(100 mL) 중 1-(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-올(2.5 g, 11.5 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(6.7 g, 34.5 mmol) 및 TEA(3.5 g, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 30%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 36%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 313.0.
에틸 8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DCM(80 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 4.2 mmol)의 용액에 DeoxoFluor®(2.8 g, 12.6 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(sat. aq., 80 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(800 mg, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 314.9.
8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성
THF(50 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(800 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(7.5 mL, 7.5 mmol, 1 mol/L)를 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 반응물을 -65℃에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 mL) 및 Na2SO4 .10H2O를 -65℃에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 실온에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 추가 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(440 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 271.0.
((R)-N-((E)-(8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM(15 mL) 중 8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(432 mg, 1.6 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(290 mg, 2.4 mmol)의 반응 혼합물에 Cs2CO3(1.04 g, 3.2 mol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 50%)로 정제하여 ((R)-N-((E)-(8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(320 mg, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 374.0.
(R)-N-((1R)-1-(8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF(10 mL) 중 ((R)-N-((E)-(8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(320 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1.2 mL, 3.6 mmol, 3 mol/L)를 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 반응물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(sat. aq., 30 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 5%)로 정제하여 (R)-N-((1R)-1-(8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 390.1.
(R)-N-((1R)-1-(6-(1-플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
1,4-디옥산(15 mL) 중 (R)-N-((1R)-1-(8-브로모-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(200 mg, 0.5 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(171 mg, 1.5 mmol), xantPhos(58 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3(489 mg, 1.5 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 3%)로 정제하여 (R)-N-((1R)-1-(6-(1-플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(195 mg, 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 424.1.
1-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1,4-디옥산(8 mL) 중 (R)-N-((1R)-1-(6-(1-플루오로에틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(195 mg, 0.46 mol)의 용액에 HCl(2 mL, 8 mmol, 1,4-디옥산 중 4M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 NH3(5 mL, MeOH 중 7 M)으로 중화시켰다. 반응물을 5분 동안 교반하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 10%)로 정제하여 1-(2-((R)-1-아미노에틸)-6-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 320.1.
1-(2-(아미노메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성
DMF(80 ml) 중 5-브로모피리딘-2-아민(5 g, 28.9 mmol)의 혼합물에 NaH(4.62 g, 미네랄 오일 중 60%, 115.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. PMBCl(18 g, 115.6 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(sat. aq., 10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(10 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 413.2.
N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-비닐피리딘-2-아민의 합성
1,4-디옥산/H2O(40/10 mL) 중 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(2 g, 4.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.1 g, 7.3 mmol) 및 K3PO4(2.1 g, 9.6 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(350.8 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(40 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-비닐피리딘-2-아민(1.1 g, 64%)은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 361.2.
5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성
밀봉된 튜브에서 THF(3 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-비닐피리딘-2-아민(800 mg, 2.2 mmol), TMSCF3(1.25 g, 8.8 mmol), NaI(1.32 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 30%)로 정제하여 5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(480 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 411.2.
5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민의 합성
TFA(20 mL) 및 DCM(20 mL) 중 5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(6 g, 14.6 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3(sat. aq., 100 mL)으로 희석하고 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 10%)로 정제하여 5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)309이리딘-2-아민(2 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 171.2
3-브로모-5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)309이리딘-2-아민의 합성
MeCN(40 mL) 중 5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)309이리딘-2-아민(2 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 NBS(2.3 g, 13.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3(sat. aq., 100 mL)으로 급랭시키고 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 10%)로 정제하여 3-브로모-5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)309이리딘-2-아민(1.4 g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 249.2.
에틸 8-브로모-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
DME(16 mL) 중 3-브로모-5-(2,2-디플루오로사이클로프로필)피리딘-2-아민(800 mg, 3.2 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(1.86 g, 9.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 345.2
(8-브로모-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성
THF(3 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 DIBALH(헥산 중 1.0 M 용액, 0.87 mL, 0.87 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Na2SO4.10H2O를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 (8-브로모-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(50 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 303.1.
1-(6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 (8-브로모-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(300 mg, 0.99 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(340 mg, 2.97 mmol), Cs2CO3(968 mg, 2.97 mmol), 및 xantPhos(115 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(137 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 1-(6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(180 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 337.2.
1-(2-(클로로메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3l2-이미다졸리딘-2-온의 합성
DCM(5 mL) 중 1-(6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 0.45 mmol)의 용액에 (108 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반하고 진공에서 농축하여 1-(2-(클로로메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3l2-이미다졸리딘-2-온(160 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 326.2.
1-(2-(클로로메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3l2-이미다졸리딘-2-온의 합성
DMF(3 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3l2-이미다졸리딘-2-온(160 mg, 조질) 및 NaN3(64 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 메틸 1-(2-(아지도메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(165 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 362.1.
1-(2-(아미노메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
THF/H2O(10 ml/1 mL) 중 메틸 1-(2-(아지도메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(160 mg, 조질)의 혼합물에 PPh3(254 mg, 0.97 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20 mL X 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-(아미노메틸)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(90 mg, 3 단계에 걸쳐 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 336.2.
N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드의 합성
tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트의 합성
DIPEA(0.19 mL, 1.91 mmol)를 이소프로파놀(5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(95 mg, 0.64 mmol) 및 tert-부틸 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(193 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(175 mg, 66%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 415.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.52(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.45(d, J=0.8 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 1.90 - 1.86(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.21(d, J=7.5 Hz, 1H), 0.96 - 0.90(m, 2H), 0.73 - 0.68(m, 2H).
2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 합성
디옥산 중 4M HCl(0.16 mL, 0.63 mmol)을 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(175 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액(sat. aq., 30 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH(MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(61 mg, 46%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 315.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(s, 1H), 7.36(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 6.11(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 4.62 - 4.62(m, 2H), 4.39(s, 2H), 1.84 - 1.76(m, 1H), 0.92 - 0.87(m, 2H), 0.65 - 0.60(m, 2H).
N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드의 합성
아세틸 클로라이드(11.2 μL, 0.16 mmol)를 DCM(0.5 mL) 중 2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(50 mg, 0.16 mmol) 및 피리딘(38 μL, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH(MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 56%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 397.1, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.43(s, 1H), 5.97 - 5.97(m, 1H), 4.63 - 4.63(m, 2H), 2.27 - 2.26(m, 3H), 1.88(s, 1H), 0.98 - 0.91(m, 2H), 0.73 - 0.66(m, 2H).
6-클로로-N-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민의 합성
6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민의 합성
iPrOH(25 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(1.8 g, 12 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(2.5 g, 13 mmol) 및 DIPEA(6.3 mL, 36 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(3.2 g, 89%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 300, 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.33 - 8.17(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.40(d, J=9.4 Hz, 1H), 6.99(dd, J=1.8, 9.2 Hz, 1H), 6.64(d, J=0.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.48(m, 2H), 1.97 - 1.89(m, 1H), 0.96 - 0.90(m, 2H), 0.70 - 0.65(m, 2H).
6-클로로-N-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민의 합성
CHCl3(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민(0.20 g, 0.67 mmol), SelectfluorTM(0.47 g, 1.3 mmol) 및 DMAP(0.082 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH 중 7 N NH3으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.042 g, 20%)을 수득하였다.
ESI-MS(M+H)+: 318.3, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 7.65(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33(m, 1H), 6.93(dd, J=1.8, 9.4 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.84(s, 1H), 4.68(s, 2H), 1.96 - 1.88(m, 1H), 1.03 - 0.97(m, 2H), 0.73 - 0.68(m, 2H).
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메틸 (2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH(50 mL) 중 (2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드(5 g, 29.8 mmol)의 용액에 SOCl2(10.6 g, 89.4 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 메틸 (2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트(4 g, 조질)를 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 146.2.
1-벤질 2-메틸 (2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
THF(80 mL) 중 메틸 (2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트(4 g, 27.5 mmol)의 용액에 포화 수성 NaHCO3(60 ml)을 첨가한 후, CbzCl(5.6 g, 33.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/5)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R,4s)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(5.8 g, 75%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 280.1.
1-벤질 2-메틸 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
DCM(40 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4 g, 14.3 mmol), TMSCl(2.3 g, 21.5 mmol), 이미다졸(1.9 g, 28.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 세척한 다음 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/3)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4 g, 71%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 394.1.
(2R,4S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
THF(40 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4 g, 10.2 mmol)의 용액에 LiOH(1.25 g, 30.6 mmol) 및 물(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물의 pH를 HCl(1.0 M)을 사용하여 3-4로 조정한 다음 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 (2R,4S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실산(3.3 g, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 394.1.
벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(클로로카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 (2R,4S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실산(2 g, 이전 단계로부터의 조질)의 용액에 DMF(2 방울) 및 (COCl)2(1.0 g, 7.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(클로로카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.1 g 조질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 394.1.
벤질 (2R,4S)-2-(2-클로로아세틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(클로로카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 1 mmol)의 용액에 TMSCH2N2(1.0 mL, 헥산 중 2M)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 DCM(10 mL)에 재용해한 다음 HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 추가 10분 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/5)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-2-(2-클로로아세틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 36%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 298.2.
벤질 (2R, 4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
1.4-디옥산(10 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(2-클로로아세틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.51 mmol), 5-사이클로프로필피리딘-2-아민(134 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA(329 mg, 2.55 mmol)의 용액을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 492.1.
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
MeOH(10 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.31 mmol) 및 Pd/C(20 mg)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 여과하고, MeOH(30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(120 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 358.2.
2-((2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-((2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(30 mg)을 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 염산 염으로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 358.2
(R)-6-사이클로프로필-2-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 (R)-6-사이클로프로필-2-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(65 mg)을 D-프롤린으로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 228.2
1-(2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
벤질 (2R,4S)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
디옥산(5.0 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-클로로아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.55 g, 1.3 mmol), 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(0.51 g, 2.4 mmol) 및 DIPEA(0.52 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.20 g, 27%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 572.1.
벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
디옥산(50 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.30 g, 0.53 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.12 g, 1.1 mmol), 및 Cs2CO3(0.52 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(48 mg, 0.052 mmol) 및 Xantphos(61 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1 ~ 20/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.31 g, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 604.1.
1-(2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
THF(3.0 mL) 및 MeOH(3.0 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.31 g, 0.51 mmol)의 혼합물에 Pd/C(0.31 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 1-(2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.23 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제하지 않았다.
ESI-MS [M +H]+: 470.1.
표 A13의 화합물을 벤질 (2R,4S)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 적절한 커플링 파트너로부터 출발하여 1-(2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
표 A13
(3S,5R)-5-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 프로피오네이트의 합성
벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
MeOH(2 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(210 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 490.2.
벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(프로피오닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(1 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 프로피오닐 클로라이드(1 mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3 용액으로 pH 8까지 염기성화한 다음 (DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(프로피오닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 546.2.
(3S,5R)-5-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 프로피오네이트의 합성
NH3(MeOH 중 7M, 2 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(프로피오닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 5분 동안 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 (3S,5R)-5-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 프로피오네이트(60 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 412.2
(5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올의 합성
벤질 (R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(6 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.55 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.73 mL, 4.4 mmol)를 0℃에서 적가한 후 DMSO(3.0 mL) 중 삼산화황 피리딘(1.2 g, 7.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 벤질 (R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(0.52 mg, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 376.2.
벤질 (2R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF(12 mL) 중 CeCl3(0.80 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 CH3MgBr(3.4 mL, 10 mmol, 디에틸 에테르 중 3 mol/L)에 -78℃에서 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물에 THF(3.0 mL) 중 벤질 (R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(0.48 g, 1.3 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 aq. NH4Cl 용액(10 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(10 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 벤질 (2R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 98%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 392.2.
(5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올의 합성
THF(2.5 mL) 및 MeOH(2.5 mL) 중 벤질 (2R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 탄소 상 10%Pd(0.50 g)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 (5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올(0.14 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 258.2.
(3S,5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올의 합성
벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 벤질 (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.1 g)는 1-벤질 2-메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(5.0 g, 18 mmol)를 합성하였다.
벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 벤질 (2R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 HCl(10 mL, 40 mmol, 1,4-디옥산 중 4 mol/L)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 aq. NaHCO3(30 mL)으로 pH = 8까지 염기성화하였다. 혼합물을 DCM(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고 진공에서 농축하여 벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.91 g, 조질)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 378.2.
벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(10 mL) 중 벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.91 g, 2.4 mmol), TsCl(1.4 g, 7.2 mmol) 및 Et3N(1.0 mL, 7.2 mmol)의 혼합물에 DMAP(0.15 g, 1.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.78 g, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 532.2.
벤질 (2R,4S)-4-시아노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMSO(10 mL) 중 벤질 (2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.78 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 NaCN(0.29 g, 5.9 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 55℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-시아노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.52 g, 91%)를 주황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 387.2.
1-벤질 3-메틸 (3S,5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
MeOH(4.0 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-시아노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.35 g, 0.90 mmol)의 혼합물을 HCl(7.0 mL, 28 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M)에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음 잔류물을 포화 aq. NaHCO3(10 mL)으로 희석하였다. 수성물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 1-벤질 3-메틸 (3S,5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(0.21 g, 55%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 420.2.
벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF(3.0 mL) 중 1-벤질 3-메틸 (3S,5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(0.13 g, 0.31 mmol)의 혼합물에 LiBH4(14 mg, 0.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 진공에서 농축하여 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 조질)를 백색 고체로서, 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 392.2.
((3S,5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올의 합성
MeOH(2.0 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 탄소 상 10% Pd(70 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 ((3S,5R)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올(37 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M + H]+: 258.2.
2-((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH(0.25 L) 중 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산(25 g, 0.19 mol)의 혼합물에 SOCl2(25 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트(35 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 146.1
1-벤질 2-메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
THF/H2O(0.60 L/0.40 L) 중 메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트(35 g, 0.2 mol) 및 NaHCO3(48 g, 0.57 mol)의 혼합물에 CbzCl(49 g, 0.29 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3 x 0.30 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(0.30 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 100%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(50 g, 2 단계 동안 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 280.1
1-벤질 2-메틸 (2R)-4-(토실옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
DCM(0.20 L) 중 1-벤질 2-메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(15 g, 54 mmol), TsCl(46 g, 81 mmol) 및 DMAP(20 g, 0.16 mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.50 L)로 급랭시킨 다음, DCM(3 x 0.30 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(0.20 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 30%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R)-4-(토실옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(19 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 434.1
1-벤질 2-메틸 (2R)-4-(페닐셀라닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
t-BuOH(0.10 L) 중 1,2-디페닐디셀란(2.6 g, 8.3 mmol)의 혼합물에 NaBH4(0.63 g, 17 mmol) 및 1-벤질 2-메틸 (2R)-4-(토실옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(6.0 g, 14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.20 L)로 급랭시키고, 여과한 다음 DCM(3 x 0.10 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(0.10 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 30%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R)-4-(페닐셀라닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(4 g, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 420.1
1-벤질 2-메틸 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트의 합성
DCM(30 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2R)-4-(페닐셀라닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.1 g, 5.0 mmol) 및 피리딘(0.56 mL, 7.0 mmol)의 혼합물에 H2O2(1.4 mL, 13 mmol, 물 중 30%)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. Na2SO3(30 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 30%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트(1.0 g, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 262.1
1-벤질 2-메틸 (2R,3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
t-BuOH/H2O(80 mL/80 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (R)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트(6.5 g, 25 mmol), K3Fe(CN)6(25 g, 75 mmol), 1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(0.13 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3(10 g, 75 mmol)의 혼합물에 K2OsO2(OH)4(1.1 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음. 포화 aq. Na2SO3(30 mL)으로 급랭시키고 EA(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 5%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R,3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(5.5 g, 75%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 296.1.
1-벤질 2-메틸 (2R,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
DMF(50 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2R,3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(5.2 g, 18 mmol) 및 이미다졸(7.2 g, 0.11 mol)의 혼합물에 TBSCl(7.9 g, 53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 물(500 mL)로 급랭시킨 다음, EA(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 15%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(8.2 g, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 524.3
2-((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-((2S,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(0.10 g)을 1-벤질 2-메틸 (2R,3S,4R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 합성하였다. ESI-MS [M +H]+: 488.3
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
벤질 (2R,4S)-2-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DME(30 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-클로로아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.4 mmol), 5-브로모피리딘-2-아민(0.83 g, 4.8 mmol) 및 DIPEA(0.93 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축한 다음 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EA/PE = 1/2)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-2-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.20 g, 16%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 530.2.
벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-((E)-프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.0 mL)의 용액 중 벤질 (2R,4S)-2-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 0.94 mmol), PdCl2(dppf)(0.14 g, 0.19 mmol), (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.47 g, 2.8 mmol) 및 K2CO3(0.39 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(5 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-((E)-프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.33 g, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 492.2.
벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM(0.5 mL)의 용액에 Et2Zn(0.92 mL, 1.83 mmol, 헥산 중 2.0 M)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음 DCM(1.0 mL) 중 트리플루오로아세트산(209 mg, 1.83 mmol)의 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 매우 천천히 떨어뜨렸다. 10분 동안 교반 시, DCM(1.0 mL) 중 CH2l2(490 mg, 1.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가 20분 교반 후, DCM(1.0 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-((E)-프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 0.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(10 mL)로 급랭시키고 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 Prep-HPLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(10 mg, 11%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 506.2.
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 벤질 (2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(10 mg, 0.02 mmol)의 혼합물에 Pd/C(10 mg)를 첨가하고. 혼합물을 실온에서 H2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘(6 mg, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 372.2.
6-사이클로프로필-2-((2R,3S)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 6-사이클로프로필-2-((2R,3S)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(35 mg)을 (2R,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 염산 염으로부터 합성하였다. TIPSCl을 TBSCl 대신에 사용하였다. ESI-MS [M + H]+:400.3
6-사이클로프로필-2-((2S,3R)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
1-벤질 2-메틸 (2R,3R)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
DCM(40 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2R,3R)-3-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.0 g, 7.2 mmol)의 혼합물에 이미다졸(3.4 g, 50 mmol) 및 TIPSCl(6.9 g, 36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 진공에서 농축하여 조질을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0% - 50%)로 정제하여 1-벤질 2-메틸 (2R,3R)-3-((트리이소프로필실릴)옥시) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1.6 g, 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 436.2.
(2R,3R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
MeOH(10 mL), THF(10 mL) 및 물(5 mL) 중 1-벤질 2-메틸 (2R,3R)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1.6 g, 3.6 mmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O(1.1 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N aq. HCl로 산성화하고(pH = 4), H2O(40 mL)로 희석한 다음, DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하여 (2R,3R)-1-((벤질옥실)카르보닐)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실산(1.5 g, quant)을 황색 오일로서 수득하였다. MS [M + H]+: 444.2.
6-사이클로프로필-2-((2S,3R)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 6-사이클로프로필-2-((2S,3R)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(65 mg)을 ((2R,3R)-1-((벤질옥실)카르보닐)-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실산으로부터 합성하였다. ESI-MS [M + H]+:400.3
실시예 1
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-1)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 고세즈 시약(0.81 mL, 6.1 mmol)을 DCM(20 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 5.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 6-클로로피리미딘-4-아민(730 mg, 5.6 mmol) 및 피리딘(0.62 mL, 7.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(60 mL) 및 NaHCO3(sat. aq., 60 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(2 x 30 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 70%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 308.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 1H).
(1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(1.0 g, 3.3 mmol), (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(950 mg, 3.6 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.5 mmol)를 iPrOH(20 mL)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 75%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 537.3, 539.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.87 - 5.86 (m, 1H), 4.71 - 4.70 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=4.0, 6.5, 9.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.36 (ddd, J=4.7, 6.6, 8.2 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-1)의 합성. (1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.11 mmol), 1-아세틸피페라진(21 mg, 0.17 mmol), rac-BINAP(14 mg, 0.022 mmol), 및 Cs2CO3(73 mg, 0.22 mmol)을 톨루엔(4.0 mL)에 현탁하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 Pd(OAc)2(2.5 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고 반응물을 110℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, DCM:MeOH(2:1, 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.5 mg, 13%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 585.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 3.51 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 1의 화합물을 (1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 1
실시예 13-15
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-13)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 571.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 4H), 7.15-7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H).
혼합물을 키랄 컬럼 분리 [CHIRALPAK AD-H, 0.46 cm I.D x 5 cm L MEOH = 100, 1 mL/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-14): ESI-MS [M +H]+: 571.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H). RT = 6.447분, 99.82% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-15): ESI-MS [M +H]+: 571.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). RT = 8.348분, 99.53% e.e.
실시예 14
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-16)의 합성
tert-부틸 (1-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성. (1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(150 mg, 0.28 mmol), tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트(84 mg, 0.42 mmol), rac-BINAP(35 mg, 0.056 mmol), 및 Cs2CO3(180 mg, 0.56 mmol)을 톨루엔(5.0 mL)에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 Pd(OAc)2(6.3 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하고 DCM:MeOH(2:1, 10 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 중 NH3의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 66%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 657.6, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.08 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (dd, J=8.1, 10.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.46 (m, 10H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-16)의 합성. 트리플루오로아세트산(0.28 mL, 3.7 mmol)을 DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(120 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH 중 SCX 카트리지 상에 로딩하고, DCM:MeOH(3:1)로 세척하고 DCM:MeOH 중 7N NH3(3:1)으로 용리하였다. 생성물을 진공에서 농축하고 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20.3 mg, 20%)을 포름산 염으로서 수득하였다.
ESI-MS (M+H)+: 557.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.91 (dd, J=6.3, 10.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 6H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).
실시예 15
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-17)의 합성
(1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.19 mmol), 3-(디메틸아미노)피롤리딘-2-온(36 mg, 0.28 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(12 μL, 0.11 mmol), 및 K3PO4(79 mg, 0.37 mmol)를 1,4-디옥산(4.0 mL)에 현탁하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 CuI(11 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하고 DCM:MeOH(2:1, 10 mL)로 세척하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 21%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 585.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.16 (dd, J=2.7, 9.2 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.61 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 8H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 2의 화합물을 (1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 4-(디메틸아미노)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
표 2
실시예 16
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(5-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-19)의 합성
tert-부틸 3-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트의 합성. (1S,2S)-N-(6-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(80 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(42 mg, 0.22 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(3.2 μL, 0.030 mmol), 및 K3PO4(63 mg, 0.30 mmol)를 1,4-디옥산(4.0 mL)에 현탁하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 CuI(2.8 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하고 DCM:MeOH(2:1, 10 mL)로 세척하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 중 NH3의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 52%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 643.4
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(5-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-19)의 합성. 트리플루오로아세트산(0.1 mL, 1.2 mmol)을 DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.062 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH 중 SCX 카트리지 상에 로딩하고, DCM:MeOH(3:1)로 세척하고, DCM:MeOH 중 NH3(3:1)으로 용리하였다. 생성물을 진공에서 농축하고 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.1 mg, 24%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 543.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.60 - 4.60 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H).
실시예 20
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-20)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 2-브로모-4-플루오로피리딘(500 mg, 2.8 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(611 mg, 3.13 mmol), Xantphos(330 mg, 0.57 mmol), 및 Cs2CO3(1.9 g, 5.7 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 현탁하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 Pd(OAc)2(64 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 반응물을 110℃에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하고 DCM:MeOH(2:1, 30 mL)로 세척하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 사이클로헥산 중 0-60% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(630 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 8.20 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J=2.0, 11.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, J=2.7, 2.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 1H).
(1S,2S)-N-(4-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(400 mg, 1.4 mmol), (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(370 mg, 1.4 mmol), 및 DIPEA(0.72 mL, 4.1 mmol)를 iPrOH(20 mL)에 현탁하였다. 이어서 반응 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 중 NH3의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 - 9.68 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.18 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-20)의 합성. (1S,2S)-N-(4-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.15 mmol), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진(100 mg, 0.60 mmol), rac-BINAP(34 mg, 0.060 mmol), 및 Cs2CO3(190 mg, 0.60 mmol)을 톨루엔(11 mL)에 현탁하고 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 Pd(OAc)2(6.7 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고 반응물을 100℃에서 질소 분위기 하에 76시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하고 DCM:MeOH(2:1, 10 mL)로 세척하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 13%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 624.5, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.38 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 3.30 (q, J=10.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 3의 화합물을 (1S,2S)-N-(4-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 3
실시예 17
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(7-옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-27)의 합성
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. i-PrOH(2 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(200 mg, 0.66 mmol), (R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-아민(276 mg, 0.99 mmol) 및 DIPEA(255 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 8시간 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(200 mg, 55.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 547.2.
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(7-옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-27)의 합성. 톨루엔(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.18 mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-7-온(46 mg, 0.36 mmol), 및 Cs2CO3(117 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(33 mg, 0.036 mmol) 및 Xantphos(21 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(7-옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(33 mg, 30.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 594.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 4H), 4.44-4.43 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 5H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H).
3-트리틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(4 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 NaH(60 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.50 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 반응물을 rt에서 0.5시간 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중 트리틸 클로라이드(418 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE=1/100 ~100/1)로 정제하여 3-트리틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 44%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 343.2.
3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(30 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온(1.0 g, 10 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (2.14 g, 10 mmol), 및 K2CO3(2.76 g, 20 mmol)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(1.2 g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 235.2.
8-브로모-2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMF(6 ml) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(390 mg, 1.46 mmol), 4,6-디클로로피리미딘(434 mg, 2.91 mmol), 및 Cs2CO3(1.4 g, 4.30 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 8-브로모-2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(420 mg, 75.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 378.9
1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(6 mL) 중 8-브로모-2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(200 mg, 0.53 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(48.2 mg, 0.42 mmol), 및 Cs2CO3(431 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(73 mg, 0.080 mmol) 및 Xantphos(92 mg, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1 ~ 20/1)로 정제하여 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 34.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 413.1.
표 4의 화합물을 8-브로모-2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 및 적절한 커플링 파트너로부터 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 4
실시예 28-30
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-28)의 합성
디옥산(4 mL) 중 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.12 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(21 mg, 0.12 mmol), 및 Cs2CO3(79 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol) 및 Xantphos(28 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 80 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(7 mg, 10.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 554.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.1, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.3, 1H), 7.21 (d, J=5.1, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm X 20 mm I.D. CO2/MeOH(0.2% NH4ㆍOH) = 60/40, 50 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체, (1R,2R)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-29): ESI-MS (M+H)+: 554.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.20 (s, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.1, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96- 1.92 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H). RT = 1.76분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체, (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-30): ESI-MS (M+H)+: 554.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.20 (s, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.4, 1H), 7.22 (d, J=5.1, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H),2.59- 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H). RT = 2.33분, 100.0% e.e.
실시예 31
rac - (1S*,2S*)-N-(6-((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-31)의 합성
표제 화합물을 3-(2-(벤질옥시)에틸)-1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온 및 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 674.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.66-3.63 (2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.09 - 0.85 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H).
실시예 32
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-32)의 합성
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 표제 화합물을 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-트리틸이미다졸리딘-2,4-디온 디온 및 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 782.2
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-32)의 합성. MeOH(3 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 0.038 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 MeOH 중 NH3(7M, 1 mL)으로 중화시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM=1/10)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미드 아졸리딘-1-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 48%)를 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 540.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H).
실시예 33
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-33)의 합성
TFA(3 mL) 중 N-(6-((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(25 mg, 0.037 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH 중 NH3(7M, 1 mL)으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 584.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.90 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 3.56 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.06 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.60 (m, 2H).
8-브로모-2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
건조 THF(10.0 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(532 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 NaH(120 mg, 3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2,4-디클로로-6-메틸피리딘(483 mg, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 8-브로모-2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(160 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 394.1.
1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
디옥산(5 mL) 중 8-브로모-2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(50 mg, 0.13 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(17.4 mg, 0.15 mmol), 및 Cs2CO3(124 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(12 mg, 0.013 mmol) 및 Xantphos(15 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(30 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 426.2.
표 5의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 5
실시예 34
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-34)의 합성
디옥산(3 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(40 mg, 0.094 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 0.11 mmol), 및 Cs2CO3(92 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(8.6 mg, 0.0094 mmol) 및 Xantphos(11 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하고 여액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(13 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 567.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.89 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.60 - 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H).
표 6의 화합물을 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 6
실시예 39
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-39)의 합성
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 1-(2-(1-((6-클로로피리다진-4-일)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-트리틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-39)의 합성
DCM(2 mL) 중 (1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고 포화 aq. NaHCO3(10 mL), H2O(10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 554.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 - 11.27 (m, 2H), 8.75 - 8.54 (m, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.81-5.80 (m, 1H), 4.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.42 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 0.94-0.93 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H).
실시예 40-42
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-40)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. ESI-MS [M+H]+: 568.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.42 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H).
혼합물을 SFC 80(Daicel CHIRALPAK AS-H 20 x 250 mm, 5.0 μm, CO2/MeOH(0.2% NH3(MeOH 중 7M)) = 65/35, 50 g/분, 35℃)을 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(5-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-N-(5-((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드
첫번째 용리 이성질체, (1S,2S)-N-(5-((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-41): ESI-MS [M +H]+: 568.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H). RT = 2.21분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체, (1S,2S)-N-(5-((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-42): ESI-MS [M +H]+: 568.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H). RT = 3.33분, 100.0% e.e.
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
옥살릴 클로라이드(0.31 mL, 3.6 mmol) 및 DMF(2 방울)를 DCM(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(0.26 g, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류 옥살릴 클로라이드를 톨루엔과 공비혼합하여 제거하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 재용해하고 0℃로 냉각시켰다. DCM(15 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(0.16 g, 1.2 mmol) 및 DIPEA(0.63 mL, 3.6 mmol)의 현탁액을 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 K2CO3의 용액(sat. aq., 15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 40%)을 주황색-갈색 끈적한 잔류물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 326, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 7의 화합물을 6-클로로피리미딘-4-아민 및 적절한 산 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 7
실시예 43
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-43)의 합성
iPrOH(2.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.062 g, 0.19 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.036 g, 0.19 mmol), 및 DIPEA(0.099 mL, 0.57 mmol)의 혼합물을 140℃에서 마이크로파에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 재용해하고 Na2CO3의 용액(sat. aq.)으로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.035 g, 38%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 477.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 8의 화합물을 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 및 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 8
실시예 55-71
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-55)의 합성
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 옥살릴 클로라이드(0.53 mL, 6.10 mmol)를 DCM(8.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(0.40 g, 2.0 mmol) 및 DMF(2 방울)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(20 mL)에 재용해하고, 6-클로로피리미딘-4-아민(0.27 g, 2.1 mmol) 및 피리딘(0.25 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 표제 화합물(0.61 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 308.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1H는 용매 피크 하에 숨겨짐.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-55)의 합성. NEt3(0.063 mL, 0.13 mmol)을 iPrOH(1.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.040 g, 0.13 mmol) 및 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.029 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 재용해하고 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM(2 x)으로 추출하고 합한 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.036 g, 61%)을 베이지색 고체(거울상이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. ESI-MS (M+H): 459.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
혼합물을 SFC(LUX Cellulose-4 20x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 70 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다.
첫번째 용리 이성질체, (1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-56): ESI-MS (M+H): 459.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 3H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 4.56 - 4.55 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H). RT = 1.44분, 99.3% e.e.
두번째 용리 이성질체, (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-57): ESI-MS (M+H): 459.3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.7, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H). RT = 3.93분, 98.2% e.e.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 9의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 9
실시예 72
rac - 3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산 (I-72)의 합성
LiOH(1M, aq., 0.070 mL)를 MeOH(1.0 mL) 중 rac-에틸 3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(26 mg, 0.046 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, LiOH(1M, aq., 0.070 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(25 mL)을 첨가하였다. pH를 약 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(25 mL)으로 추출한 다음, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.6 mg, 18%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 531.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.20 - 8.19 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.79 - 6.78 (m, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.04 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).
실시예 73
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-73)의 합성
IBX(45%, 84 mg, 0.135 mmol)를 DMSO(1.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(55 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, Na2S2O3(sat. aq., 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, NaHCO3(sat. aq., 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 다음, NaHCO3(sat. aq., 25 mL)으로 희석한 다음, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(25 mL)로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 통해 통과시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물(55 mg)을 DCM(5.0 mL)에 용해한 다음, 모르폴린(0.020 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, NaCNBH3(14 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 추가의 모르폴린(0.020 mL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 추가 2시간 교반한 후, NaCNBH3(14 mg, 0.23 mmol) 이어서 MeOH(0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 모르폴린(0.020 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, NaHCO3(sat. aq., 15 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 DCM(25 mL) EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 상 분리기 컬럼을 통해 통과시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 558.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.19 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.48 - 2.31 (m, 6H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).
실시예 74-76
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-74)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(32 mg, 0.11 mmol) 및 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-3-온(30 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 39%)을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 558.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
혼합물을 SFC(YMC Amylose-C 10x250 mm, 5 μm 55/45 EtOH(0.1% DEA)/CO2, 15 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-75, 4.7 mg): ESI-MS (M+H): 558.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.58 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H). RT = 2.5분, 99.9% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-76, 3.8 mg): ESI-MS (M+H): 558.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.61 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H). RT = 5.1분, 99.9% e.e.
실시예 77
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-77)의 합성
(1S,2S)-N-(6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. iPrOH(1.5 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.040 g, 0.13 mmol), 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)에탄-1-아민(0.044 g, 0.13 mmol), 및 DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 중 7N NH3의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.070 g, 88%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-77)의 합성. (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-N-(6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 합성하였다. ESI-MS (M+H): 503.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (dd, J=1.5, 9.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.68 - 3.67 (m, 4H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
실시예 78
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-78)의 합성
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-클로로피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 .
4-클로로피리미딘-5-아민(66 mg, 0.511 mmol), DMAP(6.2 mg, 0.0511 mmol), 및 피리딘(0.041 mL, 0.511 mmol)의 혼합물을 DCM(2 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(110 mg, 0.511 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 NH4Cl(aq. sat. 15 mL), 물(10 mL), NaHCO3(aq. sat. 15 mL), 및 물(10 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하고 표제 화합물(131 mg, 83%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 310.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H). 1H 누락, DMSO 하에 추정됨.
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-78)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-클로로피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(65 mg, 0.211 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(71 mg, 0.316 mmol), TEA(0.15 mL, 1.05 mmol), 및 IPA(1 mL)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 넣고, 밀봉하고, 160℃로 마이크로파 조건 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 EtOAc(3x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.5 mg, 7%)을 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 459.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 6H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H).
N 4 -((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2,4-디아민의 합성
N-(4-플루오로피리딘-2-일)피발아미드의 합성 . 피발로일 클로라이드(1.6 mL, 13 mmol)를 피리딘(4.0 mL) 중 4-플루오로피리딘-2-아민(1.0 g, 8.9 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 75%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 197.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.28 (br s, 1H), 8.20 (dd, J=5.6, 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.5, 11.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
N-(4,5-디플루오로피리딘-2-일)피발아미드의 합성 . nBuLi(헥산 중 2.2 M, 2.8 mL, 6.1 mmol)를 THF(15 mL) 중 N-(4-플루오로피리딘-2-일)피발아미드(500 mg, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF(5.0 mL) 중 NFSI(1.6 g, 5.1 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl(sat. aq., 15 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 73%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 215.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
4,5-디플루오로피리딘-2-아민의 합성 . N-(4,5-디플루오로피리딘-2-일)피발아미드(400 mg, 1.9 mmol)를 농축된 HCl(33% aq., 5.0 mL)에 현탁하고 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음(25 g) 위에 부었다. 이어서 반응물을 NaOH(2.0 M aq.)를 사용하여 염기성 pH로 만들고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 62%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 131.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (br s, 2H).
N 4 -((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2,4-디아민의 합성 . iPrOH(5.0 mL) 중 4,5-디플루오로피리딘-2-아민(0.120 g, 0.92 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.31 g, 1.4 mmol) 및 DIPEA(0.56 mL, 3.2 mmol)의 용액을 130℃로 마이크로파에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.170 g, 62%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 298.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.01 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=5.9, 5.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H).
1-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
1-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성 . iPrOH(5.0 mL) 중 4-플루오로피리딘-2-아민(0.058 g, 0.52 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(0.12 g, 0.55 mmol), 및 DIPEA(0.33 mL, 1.9 mmol)의 용액을 140℃로 마이크로파에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.070 g, 34%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 377, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.93 (dd, J=2.1, 5.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.31 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
표 10의 화합물을 4-플루로피리딘-2-아민 또는 4-플루오로피리미딘-2-아민 및 적절한 커플링 파트너로부터 1-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
표 10
실시예 79-81
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-79)의 합성
DIPEA(0.32 mL, 1.8 mmol)를 DMF(4.0 mL) 중 1-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(140 mg, 0.39 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(82 mg, 0.39 mmol), 및 HATU(180 mg, 0.48 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(2 x 30 mL) 및 염수(sat. aq., 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 9%)을 포름산 염(거울상이성질체의 혼합물)으로서 수득하였다.
ESI-MS (M+H)+: 566.4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 4.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (ddd, J=4.8, 6.5, 8.4 Hz, 1H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H).
혼합물을 SFC(YMC Amylose-C 10x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 15 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-80): ESI-MS (M+H)+: 566.4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 4.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (ddd, J=4.8, 6.5, 8.4 Hz, 1H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H). RT = 6.43분, 99.9% e.e. 포름산 염.
두번째 용리 이성질체(I-81): ESI-MS (M+H)+: 566.4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 4.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (ddd, J=4.8, 6.5, 8.4 Hz, 1H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H). RT = 8.17분, 98.5% e.e.
실시예 82-84
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-82)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(57 mg, 0.26 mmol) 및 N 4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2,4-디아민(100 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 17%)을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H):+ 483.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.90 (tt, J=3.9, 9.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 2H), 0.90 (ddd, J=4.3, 6.3, 8.4 Hz, 2H), 0.66 (td, J=4.7, 6.3 Hz, 2H). 사이클로프로필 기의 하나의 CH는 DMSO 피크에 의해 모호하게 됨.
혼합물을 SFC(YMC Amylose-C 10x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 15 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체, (1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-83): ESI-MS (M+H)+: 483.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (dd, J=5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.9, 9.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 2H), 0.90 (ddd, J=4.3, 6.3, 8.3 Hz, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H). 사이클로프로필 기의 하나의 CH는 DMSO 피크에 의해 모호하게 됨. RT = 5.52분, 99% e.e.
두번째 용리 이성질체, (1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-84): ESI-MS (M+H)+: 483.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.54 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (ddd, J=4.4, 6.3, 8.4 Hz, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H). RT = 12.87분, 98.5% e.e.
실시예 85
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-85)의 합성
DMF(4.0 mL) 중 1-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(183 mg, 0.51 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(95 mg, 0.48 mmol), HATU(238 mg, 0.63 mmol), 및 DIPEA(0.42 mL, 2.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 mL) 및 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 46%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 541, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 6.37 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.97 (ddd, J=4.3, 6.3, 8.3 Hz, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 11의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 또는 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조하였다.
표 11
실시예 89-91
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-89)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (S,S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(35 mg, 0.18 mmol) 및 N 4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2,4-디아민(70 mg, 0.19 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 20%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 555.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=6.1, 12.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). 1개의 양성자가 DMSO 신호 하에 숨겨져 있음.
혼합물을 SFC(LUX Cellulose-4 10x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 15 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-90): ESI-MS (M+H)+: 555.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=6.1, 12.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). 1개의 양성자가 DMSO 하에 숨겨져 있음. RT = 14.42분, 97.71% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-91): ESI-MS (M+H)+: 555.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=6.1, 12.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). 1개의 양성자가 DMSO 하에 숨겨져 있음. RT = 18.25분, 96.6% e.e.
실시예 92-94
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1] 헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-92)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (S,S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(23 mg, 0.12 mmol) 및 2-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(50 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 32%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 567.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 - 10.52 (m, 1H), 8.17 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.40 (m, 4H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
혼합물을 SFC(YMC Amylose-C 4.6x250 mm, 5 μm 50/50 IPA(0.1% DEA)/CO2, 0.95 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1R,4S)-3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1S,4R)-3-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-93, 8.8 mg): ESI-MS (M+H)+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 - 10.52 (m, 1H), 8.17 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.40 (m, 4H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H). RT = 2.02분, 99.9% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-94, 7.9 mg): ESI-MS (M+H)+: 567.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 - 10.52 (m, 1H), 8.17 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.40 (m, 4H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H). RT = 2.8분, 99.6% e.e
실시예 95-97
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-95)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (S,S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(32 mg, 0.16 mmol) 및 3-(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(60 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 34%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 553, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ, ppm, 10.38 (1H, br s), 8.25 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.36 - 7.25 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, s), 6.41 (1H, br s), 4.41 - 4.32 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J = 5.4, 10.0 Hz), 2.42 (1H, br s), 2.32 (1H, br s), 2.10 (1H, br s), 2.01 (1H, br s), 1.95 - 1.87 (1H, m), 1.49 (1H, br s), 1.41 (1H, br s), 1.27 - 1.18 (2H, m), 0.92 (2H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 0.86 (1H, br s), 0.66 - 0.62 (2H, m).
혼합물을 SFC(YMC Amylose-C 10x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 15 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-96, 12.68 mg): ESI-MS (M+H)+: 553, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ, ppm, 10.35 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 0.5, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.35 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 1.3 Hz), 7.30 - 7.27 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 1.3, 1.3, 7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 2.2, 5.8 Hz), 4.41 - 4.37 (3H, m), 4.03 (1H, dd, J = 1.2, 10.3 Hz), 2.41 - 2.40 (2H, m), 2.14 - 2.14 (1H, m), 2.04 - 2.04 (1H, m), 1.97 - 1.89 (1H, m), 1.51 - 1.45 (1H, m), 1.41 - 1.35 (1H, m), 1.27 - 1.21 (1H, m), 0.96 - 0.92 (2H, m), 0.88 (1H, ddd, J = 4.2, 4.2, 3.3 Hz), 0.69 - 0.65 (2H, m). RT = 8.73분, 99.9% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-97, 17.75 mg): ESI-MS (M+H)+: 553, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ, ppm, 10.35 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 0.5, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.35 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 1.3 Hz), 7.30 - 7.27 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 1.3, 1.3, 7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 2.2, 5.8 Hz), 4.41 - 4.37 (3H, m), 4.03 (1H, dd, J = 1.2, 10.3 Hz), 2.41 - 2.40 (2H, m), 2.14 - 2.14 (1H, m), 2.04 - 2.04 (1H, m), 1.97 - 1.89 (1H, m), 1.51 - 1.45 (1H, m), 1.41 - 1.35 (1H, m), 1.27 - 1.21 (1H, m), 0.96 - 0.92 (2H, m), 0.88 (1H, ddd, J = 4.2, 4.2, 3.3 Hz), 0.69 - 0.65 (2H, m). RT = 12.64분, 98% e.e.
실시예 98
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-98)의 합성
(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올의 합성 . LiAlH4 용액(THF 중 1.0 M, 12.5 mL, 12.5 mmol)을 THF(60 mL) 중 메틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트(3.0 g, 16 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 LiAlH4(THF 중 1.0 M, 2.5 mL, 2.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 물(0.57 mL)을 첨가한 후, NaOH(20% aq., 0.57 mL) 및 물(1.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 Et2O(60 mL)로 희석하였다. 15분 후 MgSO4를 첨가하고 혼합물을 75분 동안 교반한 다음, Et2O와 함께 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.5 g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 311.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H).
2-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올(0.50 g, 3.0 mmol), 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온(1.3 g, 3.0 mmol), 및 DIPEA(0.53 mL, 3.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 18시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM 중 1-10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 47%)을 주황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 348.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 6.98 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.73 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).
(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성 . EtOH(14 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.50 g, 1.4 mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.18 mL, 2.9 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고 MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 7 N NH3으로 용리하여 표제 화합물(0.25 g, 80%)을 주황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 218.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 0.93 (ddd, J=4.3, 6.3, 8.3 Hz, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). NH2는 관찰되지 않음
(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. iPrOH(2.0 mL) 중 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(0.20 g, 0.92 mmol), 4-플루오로피리딘-2-아민(0.10 g, 0.92 mmol), 및 DIPEA(0.24 mL, 1.4 mmol)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM 중 1-50% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.14 g, 50%)을 주황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 310.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 5.96 (dd, J=2.1, 5.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 3H), 4.83 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.34 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
(2-(((2-((rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸 (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성. DMF(1.0 mL) 중 (2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(0.036 g, 0.12 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(0.023 g, 0.12 mmol), HATU(0.049 g, 0.13 mmol), 및 DIPEA(0.041 mL, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(10 mL) 및 염수(sat. aq., 15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하고 표제 화합물(0.070 g, 91%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.]
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-98)의 합성. THF(3.0 mL) 중 (2-(((2-((rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸 (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(0.045 g, 0.068 mmol) 및 LiOH(1.0 M aq., 0.034 mL, 0.034 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH(0.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 LiOH(1.0 M aq., 0.10 mL, 0.10 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 염수(sat. aq., 25 mL) 및 물(25 mL)에 용해하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.3 mg, 7%)을 백색 고체(포름산 염)로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 488.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.31 (dd, J=2.1, 5.8 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H).
N 4 -((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성
2-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성. TBDMS-Cl(0.65 g, 4.3 mmol) 및 이미다졸(0.49 g, 7.2 mmol)을 DCM(30 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.3 g, 3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-80% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.89 g, 54%)을 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 462.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 6.95 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.10 (s, 6H).
(8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민의 합성. CHCl3(20 mL) 중 2-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.89 g, 1.9 mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.24 mL, 3.9 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.82 g, 정량적)을 주황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 11H), 0.69 - 0.63 (m, 2H), 0.15 (s, 6H). NH2는 관찰되지 않음.
(2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. iPrOH(4.0 mL) 중 (8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.41 g, 1.2 mmol), 4-플루오로피리딘-2-아민(0.14 g, 1.2 mmol), 및 DIPEA(0.65 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 130℃에서 마이크로파에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM 중 0-100% MeOH 중 7 N NH3으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.11 g, 21%)을 황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 310, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.09 (dd, J=3.4, 5.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=3.3, 6.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.94 (dd, J=2.1, 6.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H).
N 4 -((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2,4-디아민의 합성. TBDMS-Cl(0.22 g, 1.5 mmol) 및 이미다졸(0.10 g, 1.5 mmol)을 DCM(10 mL) 및 DMF(5 mL) 중 (2-(((2-아미노피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(0.15 g, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 mL) 및 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% 메탄올성 암모니아로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.078 g, 37%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 5.93 (dd, J=2.1, 5.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 0.98 (s, 11H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.16 (s, 6H).
실시예 99
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-99)의 합성
(1S,2S)-N-(4-(((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. DMF(3.0 mL) 중 N4-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2,4-디아민(0.11 g, 0.26 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(0.050 g, 0.26 mmol), HATU(0.11 g, 0.28 mmol), 및 DIPEA(0.089 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 mL) 및 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH 중 7 N NH3으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.076 g, 51%)을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-99)의 합성. THF(3 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-(((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.076 g, 0.13 mmol), 및 TBAF(THF 중 1.0 M, 0.15 mL, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(20 mL) 및 염수(sat. aq., 5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH 중 7 N NH3으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.011g, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 488.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.21 - 8.20 (m, 1H), 7.75 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.31 (dd, J=2.1, 5.7 Hz, 1H), 5.31 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.35 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H).
실시예 100
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-100)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 rac-(1S*,2S*)-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 및 N 4-((8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2,4-디아민(3.3 mg, 6%)으로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 513.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 - 10.47 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 4.78 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.40 - 4.39 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.57 - 1.57 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.64 (m, 2H). 2개의 사이클로프로필 CH 신호가 DMSO 신호에 의해 모호하게 됨. 방향족 영역 내 3개의 신호가 누락되고/되거나 매우 광범위함.
N 5 -((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-3,5-디아민의 합성
6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-4-아민의 합성. 트리에틸아민(0.56 mL, 4.0 mmol)을 iPrOH(3.0 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(300 mg, 1.3 mmol) 및 3,5-디클로로피리다진(240 mg, 1.6 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 41%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 300.0, 302.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.34 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=1.8, 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H).
N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-(메톡시아미노)피리다진-4-아민의 합성. O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(690 mg, 8.2 mmol)를 에탄올(9.0 mL) 중 6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-4-아민(160 mg, 0.55 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3(sat. aq., 30 mL)에 현탁하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 표제 화합물(183 mg)을 조질 오일로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계로 진행되었다. ESI-MS (M+H)+: 311.2.
N 5 -((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-3,5-디아민의 합성. 철 분말(170 mg, 3.0 mmol) 및 아세트산(20% aq., 2.8 mL, 9.8 mmol)을 에탄올(19 mL) 중 N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-(메톡시아미노)피리다진-4-아민(180 mg, 0.59 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축한 다음, 잔류물을 DCM/MeOH(1:1, 10 mL)에 현탁하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.097 g, 59%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 281.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.3, 9.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 3H), 4.25 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 12의 화합물을 N 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-3,5-디아민 및 적절한 산을 사용하여 제조하고 분취용 LCMS에 의해 정제하였다.
표 12
실시예 103
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-103)의 합성
2-(((6-클로로피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF(1.0 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(150 mg, 0.80 mmol)을 DMF(1.0 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 54 mg, 1.4 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(1.0 mL) 중 3,5-디클로로피리다진(140 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.17 g, 70%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 301.0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.5, 9.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H).
N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-O-메틸하이드록실아민의 합성. O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(830 mg, 10 mmol)를 EtOH(25.0 mL) 중 2-(((6-클로로피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(200 mg, 0.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 NaHCO3(sat. aq., 30 mL)에 현탁하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.11 g, 53%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 312, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (dd, J=1.6, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H).
5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-아민의 합성. 철 분말(110 mg, 1.9 mmol) 및 아세트산(20% aq., 0.9 mL)을 EtOH(6.0 mL) 중 N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-O-메틸하이드록실아민(120 mg, 0.38 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM/MeOH(1:1, 10 mL)에 현탁하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.10 g, 95%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 통해 수행하였다. ESI-MS (M+H)+: 282.1.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-103)의 합성. 옥살릴 클로라이드(48 μL, 0.55 mmol)를 DCM(1.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(36 mg, 0.18 mmol) 및 DMF(3.5 μL, 0.046 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(2.0 mL)에 용해하고 DCM(1.0 mL) 중 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-아민(51 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 피리딘(30 μL, 0.37 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.1 mg, 5%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 460.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.6, 9.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H).
실시예 104
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-104)의 합성
6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-아민의 합성. THF(1.0 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(50 mg, 0.27 mmol)을 THF(1.0 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 21 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(2.0 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(41 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 급랭시키고, DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 87%)을 수득하였고 이는 추가 정제 없이 다음 단계로 진행되었다. ESI-MS (M+H)+: 282.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-104)의 합성. 옥살릴 클로라이드(60 μL, 0.69 mmol)를 DCM(1.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(45 mg, 0.23 mmol) 및 DMF(4.5 μL, 0.058 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(2.0 mL)에 용해하고 DCM(1.0 mL) 중 6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-아민(65 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서 피리딘(0.93 mL, 12 mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(39 mg, 37%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 460.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 8.61 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (dd, J=1.7, 9.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H).
6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민의 합성
iPrOH(2.0 mL) 중 4,6-디클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘(50 mg, 0.23 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(47 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol)를 150℃로 마이크로파에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 급랭시키고, EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 5-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 47%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H): 369, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (dd, J=1.7, 9.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 5H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H), -0.02 (s, 1H), -0.15 (s, 1H).
6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 13의 화합물을 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 13
실시예 105
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-105)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(21 mg, 0.11 mmol - (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조됨), Pd(OAc)2(4.9 mg, 0.02 mmol), Xantphos(25 mg, 0.04 mmol), 및 Cs2CO3(53 mg, 0.16 mmol)을 N2 분위기 하에 두었다. 1,4-디옥산(2.5 mL) 중 6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민(40 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 5-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 11%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H): 528.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 2H), 0.58 (q, J=5.2 Hz, 2H) 1 H는 DMSO 피크 하에 누락됨.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 14의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 14:
실시예 109-110
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-109) 및 rac -(1 S* ,2 S* )- 2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-110)의 합성
mCPBA(68 mg, 0.40 mmol)를 DCM(3.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(10 mL)로 급랭시키고, DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)--(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(11.2 mg, 11%) 및 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(4.2 mg, 4%)를 수득하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드:
ESI-MS (M+H): 521.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.62 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드:
ESI-MS (M+H): 537.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H).
실시예 111
rac - 에틸 4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트(I-111)의 합성
에틸 4-클로로-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트의 합성. iPrOH(10 mL) 중 에틸 4,6-디클로로피리미딘-2-카르복실레이트(200 mg, 0.91 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(140 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.33 mL, 1.9 mmol)의 용액을 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5% MeOH(60 mL)에 용해하고 물(15 mL)로 세척하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O(10 mL)로 마쇄하여 표제 화합물(190 mg, 68%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H): 372.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 6.97 (dd, J=1.7, 9.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.33 - 6.33 (m, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.44 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
rac-에틸 4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트(I-111)의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.19 mmol), 에틸 4-클로로-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트(37 mg, 0.19 mmol), Pd(OAc)2(8.5 mg, 0.04 mmol), Xantphos(44 mg, 0.08 mmol), 및 Cs2CO3(92 mg, 0.282 mmol)을 N2 분위기 하에 두고, 1,4-디옥산(5.0 mL) 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 중 5% MeOH(50 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% EtOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 iPr2O로 마쇄하여 표제 화합물(40 mg, 40%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H): 531.5, 1H NMR (400 MHz, DMSO) 11.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.7, 9.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
실시예 112
rac - 4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실산(I-112)의 합성
rac-메틸 4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.19 mmol), 에틸 4-클로로-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트(37 mg, 0.19 mmol), Pd(OAc)2(8.5 mg, 0.04 mmol), Xantphos(44 mg, 0.08 mmol), 및 Cs2CO3(92 mg, 0.282 mmol)을 N2 분위기 하에 두고, 1,4-디옥산(5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 중 10% MeOH(50 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 워크업 후 메틸 에스테르로의 에스테르 교환반응이 관찰되었다. 잔류물을 DCM 중 0 - 10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 40%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS (M+H): 531.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.39 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.93 (dd, J=1.7, 9.3 Hz, 1H), 6.11 - 6.11 (m, 1H), 4.69 - 4.69 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실산(I-112)의 합성. THF(2.0 mL) 및 물(0.4 mL) 중 rac-메틸 4-((1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)-6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-카르복실레이트(40 mg, 0.08 mmol) 및 LiOHㆍH2O(3.6 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 20 μL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 5분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 31%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H): 503.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.64 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 2H)
실시예 113-114
rac - (1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-요오도피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
디옥산(50 mL) 중 6-클로로-2-요오도피리미딘-4-아민(3 g, 11.74 mmol)의 혼합물에 AlMe3(4.35 mL, 13.05 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 디옥산(5 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(900 mg, 4.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-요오도피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(750 mg, 41.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 416
rac - (1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
THF(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-요오도피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 nBuLi(0.23 mL, 0.58 mmol)를 -78℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 이어서 옥세탄-3-온(173 mg, 2.40 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다 ESI-MS [M +H]+: 362
rac - (1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-113)의 합성
i-PrOH(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 0.055 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(24 mg, 0.080 mmol), 및 DIPEA(34.9 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파에서 140℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 58.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 625.2,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 4.66 - 4.58 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H).
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-114)의 합성
DCM(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(32 mg, 0.051 mmol)의 혼합물에 DAST(80 mg, 0.496 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(17 mg, 수율 53.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 627.3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.81 - 4.80 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 3H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H).
2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성
iPrOH(16 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.30 g, 1.6 mmol), 2-클로로-4-플루오로피리딘(0.14 mL, 1.6 mmol), 및 DIPEA(0.56 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 - 6% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.046 g, 20%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 0.97 (ddd, J=4.9, 6.3, 8.4 Hz, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
표 15의 화합물을 2-클로로-4-플루오로피리딘 및 적절한 커플링 파트너로부터 2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
표 15
실시예 115-117
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-115)의 합성
1,4-디옥산(2.5 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(0.070 g, 0.23 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.062 g, 0.28 mmol), Pd2(dba)3(0.032 g, 0.035 mmol), Xantphos(0.041 g, 0.070 mmol), 및 Cs2CO3(0.15 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 150℃에서 마이크로파에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 중 메탄올의 혼합물(1:9)로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.010 g, 9%, 베이지색 고체)을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 458.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 5H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=1.9, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
혼합물을 SFC(YMC Cellulose-C 10x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 15 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체, (1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-116):
ESI-MS (M+H)+: 458.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 6H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.38 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 거울상이성질체 RT = 3.00분, 99.9% e.e. 포름산 염
두번째 용리 이성질체, (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-117):
ESI-MS (M+H)+: 458.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 4.42 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). 거울상이성질체 RT = 3.91분, 99.9% e.e.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 16의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 표시된 커플링 파트너로부터 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하였다.
표 16
실시예 120
rac - (1S*,2S*)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-120)의 합성
MeOH(5.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.145 mmol)의 혼합물에 NiCl26H2O(34.6 mg, 0.145 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, NaBH4(15.7 mg, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(1.0 mL)로 급랭시키고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(6.1 mg, 8.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.72 - 7.97 (m, 4H), 7.88 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 6.95 (m, 6H), 6.32 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.80 - 0.55 (m, 2H).
2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드의 합성
iPrOH(5.0 mL) 중 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드(0.18 g, 0.59 mmol), 2-브로모-4-플루오로피리딘(0.098 mL, 0.56 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 4.45 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H).
표 17의 화합물을 2-브로모-4-플루오로피리딘 및 적절한 커플링 파트너로부터 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
표 17
실시예 121
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-121)의 합성
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드(0.090 g, 0.20 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.042 g, 0.21 mmol), Pd(OAc)2(0.009 g, 0.039 mmol), Xantphos(0.045 g, 0.078 mmol), 및 Cs2CO3(0.13 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.016 g, 14%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 - 10.38 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.34 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.37 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.47 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.94 (q, J=6.1 Hz, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 18의 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하였다.
표 18
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 19의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하였다.
표 19
tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
iPrOH(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.30 g, 0.80 mmol), 2-브로모-4-플루오로피리딘(0.15 g, 0.84 mmol), 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.17 g, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 6.24 - 6.23 (m, 1H), 5.03 - 5.00 (m, 1H), 4.44 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H).
표 20의 화합물을 2-브로모-4-플루오로피리딘 및 적절한 커플링 파트너로부터 tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
표 20
tert-부틸 4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.085 g, 0.16 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.035 g, 0.18 mmol), Pd(OAc)2(0.007 g, 0.032 mmol), Xantphos(0.037 g, 0.065 mmol), 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.32 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.071 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.29 (dd, J=2.3, 5.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.70 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 3.44 - 3.43 (m, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
tert-부틸 4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여,
표 21의 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하였다.
표 21
실시예 132
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-132)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.071 g, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 HCl 용액(1,4-디옥산 중 4.0 M, 0.28 mL, 1.1 mmol)에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 SCX 카트리지 위에 로딩하고 메탄올 및 DCM의 혼합물(1:4)로 세척하였다. 생성물을 DCM 중 MeOH 중 7 N NH3의 혼합물(1:4)로 용리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.036 g, 60%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 542.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=2.1, 5.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.38 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.97 - 2.96 (m, 4H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 22의 화합물을 제조하고 분취용 LCMS에 의해 정제하였다.
표 22
실시예 135
(1S,2S)-N-(4-(((8-(-아제티딘-3-일(하이드록시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-135)의 합성: tert-부틸 3-((2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
iPrOH(3.0 mL) 중 tert-부틸 3-((2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(0.082 g, 0.22 mmol), 2-브로모-4-플루오로피리딘(0.039 g, 0.22 mmol), 및 DIPEA(0.076 mL, 0.44 mmol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM 중 0-20% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.060 g, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.81 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.1, 5.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H).
tert-부틸 3-((2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 tert-부틸 3-((2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(0.060 g, 0.11 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.024 g, 0.13 mmol), Xantphos(0.013 g, 0.023 mmol), 및 Cs2CO3(0.074 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 Pd(OAc)2(0.003 g, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.025 g, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.79 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.18 - 3.18 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 1.87 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H), -0.03 (s, 1H).
(1S,2S)-N-(4-(((8-(-아제티딘-3-일(하이드록시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-135)의 합성
tert-부틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(0.025 g, 0.039 mmol)를 DCM(2.0 mL) 중 트리플루오로아세트산(0.10 mL, 1.3 mmol)과 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고 메탄올 및 DCM의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 DCM 중 MeOH 중 7 N NH3의 혼합물로 용리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.016 g, 76%)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 543.4 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (dd, J=3.6, 11.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J=6.6, 10.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=9.7, 9.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=4.6, 6.7, 8.2 Hz, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 0.78 (q, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 137
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-137)의 합성
2-브로모-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성. iPrOH(4.0 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘(150 mg, 0.85 mmol), 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)에탄-1-아민(290 mg, 0.85 mmol), 및 DIPEA(0.44 mL, 2.6 mmol)를 150℃로 마이크로파에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 23%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 501, 503, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (dd, J=1.7, 9.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=2.4, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.60 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.65 - 0.60 (m, 2H), 0.00 (s, 6H).
(1S,2S)-N-(4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(86 mg, 0.44 mmol), Pd(OAc)2(9.0 mg, 0.04 mmol), Xantphos(46 mg, 0.08 mmol), 및 Cs2CO3(260 mg, 0.80 mmol)을 N2 분위기 하에 두었다. 1,4-디옥산(0.5 mL) 중 2-브로모-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(200 mg, 0.40 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 37%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 617.4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.0, 5.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=2.5, 6.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.00 (s, 6H).
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-137)의 합성. (1S,2S)-N-(4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(90 mg, 0.15 mmol)를 DCM(1.0 mL) 중 TBAF(THF 중 1M, 0.29 mL, 0.29 mmol)의 용액으로 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결 건조시켜 표제 화합물(60 mg, 82%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 503.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.1, 5.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.4, 6.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, 2H), 3.57 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
2-브로모-N-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-아민의 합성
TiCl4(0.10 mL, 0.87 mmol)를 CHCl3(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(220 mg, 0.87 mmol) 및 2-브로모피리딘-4-아민(300 mg, 1.7 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH(3.0 mL) 중 NaCNBH3(110 mg, 1.7 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 20 mL)으로 급랭시키고 DCM(3x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 30-40% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 22%)을 ~50% 순도로 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 411, 413.
tert-부틸 6-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 6-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성. 1,4-디옥산(6.0 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.76 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 옥살레이트(330 mg, 1.1 mmol), Xantphos(88 mg, 0.15 mmol), 및 Cs2CO3(740 mg, 2.3 mmol)의 현탁액을 10분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3(69 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-10% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 49%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 514.2
tert-부틸 6-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성. 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 하이드라진 수화물을 사용하여 tert-부틸 6-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성하고 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS (M+H)+: 384.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
N-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성
tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성. DMF(10 mL) 중 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(500 mg, 1.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH(미네랄 오일 중 60%, 56 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI(86 μL, 1.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(10 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(195 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H).
2-((6-사이클로프로필-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성. 트리플루오로아세트산(0.14 mL, 1.8 mmol)을 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트(195 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 35 mL)으로 급랭시키고 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하고 표제 화합물(106 mg, 71%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 347.2
N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성. 아세틸 클로라이드(21 μL, 0.29 mmol)를 DCM(1.0 mL) 중 2-((6-사이클로프로필-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(100 mg, 0.29 mmol) 및 피리딘(0.07 mL, 0.87 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(5 mL)로 급랭시키고, DCM(3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(87 mg, 78%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 384.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (dd, J=3.0, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
N-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성. 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드(44 mg, 0.17 mmol)를 하이드라진 수화물을 사용하여 N-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드로부터 합성하였다. 추가 정제 없이. 이를 iPrOH(5.0 mL)에 용해한 다음, DIPEA(0.09 mL, 0.51 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로피리딘(30 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리한 후 EtOAc 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 63%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 416.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.94 (br s, 4H), 1.05 - 0.97 (m, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H).
N-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드의 합성
아세틸 클로라이드(12 μL, 0.17 mmol)를 DCM(0.3 mL) 중 2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(60 mg, 0.17 mmol) 및 피리딘(0.04 mL, 0.48 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(3 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 - 10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75 mg, quant)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 400.1, 402.1
tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
iPrOH(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(300 mg, 0.80 mmol), 2-브로모-4-플루오로피리딘(150 mg, 0.84 mmol), 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ, ppm, 7.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.2, 5.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.43 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H). ESI-MS (M+H)+: 527.1, 529.0.
tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 23의 화합물을 tert-부틸 6-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 2-브로모-4-플루오로피리딘으로부터 제조하였다.
표 23
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성
THF(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(85 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiAlH4(THF 중 1 M, 0.48 mL, 0.48 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl(sat. aq., 10 mL)로 급랭시키고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS (M+H)+: 441.1, 443.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm, 8.20 (ddd, J=1.3, 1.3, 6.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=0.8, 1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.53 (ddd, J=1.3, 1.3, 6.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=1.3, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=5.2, 13.3 Hz, 2H), 3.53 (br s, 4H), 2.70 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H), 방향족 CH는 CDCl3 피크에 의해 모호하게 됨.
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 tert-부틸 6-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 LiAlH4로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 441.1, 443.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.3, 5.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.11 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
실시예 138
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-138)의 합성
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(69 mg, 0.16 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(31 mg, 0.16 mmol), Xantphos(18 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3(100 mg, 0.31 mmol), 및 Pd(OAc)2(3.5 mg, 0.015 mmol)를 N2 분위기 하에 두었다. 1,4-디옥산(1.5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(30 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 - 20% MeOH 중 7 N NH3의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 DCM 중 4% MeOH 중 7 N NH3으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 11%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 556.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (ddd, J=7.4, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (ddd, J=1.3, 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.2, 5.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 24의 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 24
실시예 143
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸 피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-143)의 합성
1,4-디옥산(3.0 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(56 mg, 0.13 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(31 mg, 0.14 mmol), Xantphos(15 mg, 0.03 mmol), 및 Cs2CO3(83 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(2.8 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 DCM 중 2 - 2.5% (MeOH 중 7N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 14%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 581.5, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.1, 5.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.49 (m, 4H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.55 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온의 합성
2-프로파놀(5 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘(0.12 g, 0.84 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로 프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(0.25 g, 0.92 mmol) 및 DIPEA(0.44 mL, 2.52 mmol)의 용액을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, H2O(20 mL)로 희석한 다음, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 마쇄하여 조질 생성물(0.27g, 84%)을 수득하고 이를 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS (M+H)+: 383, 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.67 - 4.66 (m, 2H), 4.19 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.32 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 4H), 0.98 (ddd, J=4.4, 6.4, 8.4 Hz, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
표 25의 화합물을 적합한 디-할로-피리미딘 또는 피리딘 및 적절한 커플링 파트너로부터 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
표 25
실시예 144
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-144)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(0.16 g, 0.70 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.16 g, 0.83 mmol), Pd(OAc)2(0.037 g, 0.17 mmol), Xantphos(0.19 g, 0.34 mmol), 및 Cs2CO3(0.54 g, 1.66 mmol)의 현탁액을 N2로 10분 동안 탈기한 다음, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석한 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출한 다음, DCM 중 10% MeOH(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM - DCM 중 12% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이 조질 생성물을 디에틸 에테르로 마쇄하여 원하는 생성물(0.15 g, 38%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 542.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.62 - 4.61 (m, 2H), 4.20 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.56 (dd, J=1.6, 1.6 Hz, 9H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 26의 화합물을 사이클로프로필 카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하였다.
표 26
실시예 256-258
rac - (1S*,2S*)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-256)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 474.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 6.29 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OZ-H 20 x 250 mm, 5.0 μm, 50/50 MeOH(0.2% NH4OH)/CO2, 45 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(3-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-257): ESI-MS (M+H)+: 474.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 6.29 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H). RT = 3.138분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-258): ESI-MS (M+H)+: 474.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 6.29 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H). RT = 4.193분, 100.0% e.e.
실시예 259-261
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-259)의 합성
표제 화합물을 rac-(1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 553.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm x 20 mm I.D., 5μm. CO2/MeOH(0.1%DEA) = 50/50, 45 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체, (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-260):
ESI-MS [M +H]+: 553.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H). RT = 3.21분, 100% e.e.
두번째 용리 이성질체, (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-261):
ESI-MS [M +H]+: 553.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H). RT = 6.47분, 100% e.e.
실시예 262-264
rac - (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-262)의 합성
표제 화합물을 rac-(1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 572.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 2H), 1.94 (ddd, J = 13.4, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 0.95 (s, 2H), 0.64 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H 250mm x 20 mm I.D., 5μm, CO2/EtOH = 74/26, 50 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체 (1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-263): ESI-MS [M +H]+: 572.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). RT = 0.815분, 100% e.e.
두번째 용리 이성질체 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-264): ESI-MS [M +H]+: 572.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.68-0.60 (m, 2H). RT = 1.620분, 100% e.e.
실시예 265-267
rac - (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-265)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 460.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.64 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.4, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.7, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.63-2.55(m, 2H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm x 20 mm I.D., 5μm, CO2/MeOH(0.2% NH4ㆍOH) = 50/50, 45 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-266): ESI-MS [M +H]+: 460.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H). RT = 2.462분, 100% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-267): ESI-MS [M +H]+: 460.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H). RT = 3.034분, 100% e.e.
실시예 268-270
rac - (1S*,2S*)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(실시예 I-268)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 459.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm x 20 mm I.D. 5 um, CO2/MeOH(0.1% NH4OH) = 50/50. 45 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-269): ESI-MS [M +H]+: 459.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.3, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.8, 1H), 7.63 (d, J=1.9, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J=9.3, 1.7, 1H), 6.32 (dd, J=5.8, 2.1, 1H), 4.35 (d, J=5.7, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H). RT = 2.20분, 100.0% e.e
두번째 용리 이성질체(I-270): ESI-MS [M +H]+: 459.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.8, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J=5.3, 2.0, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, J=9.3, 1.7, 1H), 6.33 (d, J=3.9, 1H), 4.35 (d, J=5.5, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H). RT = 3.29분, 100.0% e.e
실시예 271-273
rac - (1S*,2S*)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드(I-271)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 484.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.75 - 0.59 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H, 250mm x 20 mm I.D. CO2/MeOH(0.1% NH4OH) = 50/50. 50 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드 및 (1R,2R)-6'-클로로-N-(4-(((6-사이클로 프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2',3'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르복사미드. RT = 2.15분, 100.0% e.e
첫번째 용리 이성질체(I-272): ESI-MS [M +H]+: 484.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H). RT = 2.15분, 100.0% e.e
두번째 용리 이성질체(I-273): ESI-MS [M +H]+: 484.1, NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s,1H), 7.45 (s,1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.75 - 0.60 (m, 2H). RT = 3.52분, 100.0% e.e
실시예 274
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(N-메틸아세트아미도)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-274)의 합성
tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성. DMF(10 mL) 중 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(500 mg, 1.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH(미네랄 오일 중 60%, 56 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI(86 μL, 1.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(10 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=3.0, 5.6 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H).
tert-부틸 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성. 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물(260 mg, quant.)을 하이드라진 수화물을 사용하여 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트로부터 합성하였다. ESI-MS (M+H)+: 317.4
tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트의 합성. 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물(160 mg, 40%)을 2,4-디클로로피리미딘 및 tert-부틸 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 429.3
2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 합성. 트리플루오로아세트산(0.11 mL, 1.49 mmol)을 DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(메틸)카르바메이트(160 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(sat. aq., 35 mL)으로 급랭시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(126 mg, quant%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 329.3.
N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성. 아세틸 클로라이드(26 μL, 0.36 mmol)를 DCM(1.0 mL) 중 2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(120 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘(0.088 mL, 1.09 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(5 mL)로 급랭시키고, DCM(3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. ESI-MS (M+H)+: 371.3.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(N-메틸아세트아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-274)의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드를 사용하여 제조한 다음 DCM(0.63 mg) 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ESI-MS (M+H)+:530.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.63 - 4.61 (m, 2H), 3.25 (br s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.73 (m, 2H).
실시예 275
(1S,2S)-N-(6-(((8-아세트아미도-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-275)의 합성
2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 합성. HCl(1,4-디옥산 중 4M, 0.16 mL)의 용액을 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 tert-부틸 (2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(175 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가한 후, 물을 몇 방울 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 HCl(1,4-디옥산 중 4M, 0.5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 2시간 동안 환류에서 교반하였다. NaHCO3(sat. aq., 10 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 소수성 프릿을 통해 통과시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(61 mg, 46%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 315.1
N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드의 합성. N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-메틸아세트아미드의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(35 mg, 55%)으로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 357.1.
(1S,2S)-N-(6-(((8-아세트아미도-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-275)의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 N-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 사용하여 제조하고 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리한 후 분취용 HPLC로 용리하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(7.1 mg, 14%). ESI-MS (M+H)+:516.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.23 - 8.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.63 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
실시예 276
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-276)의 합성
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. THF(10 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(170 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TBAF(0.7 mL, THF 중 1M 용액, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(80 mg, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 627.2.
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-옥소에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. DCM(10 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(80 mg, 0.128 mmol)의 용액에 데스 마틴 페리오디난(108 mg, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-옥소에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 37.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 625.2.
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-276)의 합성. MeOH(3 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-옥소에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 0.048 mmol), NHMe2(22 mg, 0.48 mmol), 및 AcOH(1 방울)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(10 mg, 0.144 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(12 mg, 38.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 654.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 5H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).
실시예 277
rac - (1S*,2S*)-2-(2-아미노-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-277)의 합성
MeOH(2 mL) 중 rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트(78 mg, 0.137 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)에 희석하고, NaHCO3 수성(10 mL)으로 pH = 9~10으로 조정하고, DCM(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 471.3, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H).
실시예 278
rac - (1S*,2S*)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-278)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 474.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H).
실시예 279
rac - (1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-279)의 합성
물(0.5 ml) 및 EtOH(2 ml) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.14 mmol), NH4Cl(60 mg, 1.12 mmol), 및 Fe(39 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 10 ml)으로 추출하고, 염수(2 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+:474.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 3H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
실시예 280
rac - (1S*,2S*)-2-(2-아미노-3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-280)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 474.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 6.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).
실시예 281
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-281)의 합성
MeOH(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-(((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NaBH4(0.95 mg, 0.025 mmol)를 0℃에서 교반 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 추가로 교반한 다음, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(4 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 503.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 5H), 0.93 - 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H).
실시예 282
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-282)의 합성
THF(4mL) 중 (1S,2S)-N-(4-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 TBAF(1.0M, 0.03 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(4.7mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:514.2., 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.10 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H),2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.06 - 0.85 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H).
실시예 283
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-283)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M +H]+:515.2, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.12-7.00 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 2.53-2.34 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.33 (d, J = 32.6 Hz, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H).
실시예 284
(1S,2S)-N-(4-(((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-284)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아제티딘-1-카르복실레이트(30 mg, 0.049 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 메탄올 중 암모니아의 용액으로 중화시킨 다음, 진공에서 농축하고 Pre-TLC(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 생성물 (1S,2S)-N-(4-(((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(6 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 513.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.08 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.71-0.38 (m, 2H).
실시예 285
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-하이드록시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-285)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-N-(4-(((8-(아제티딘-3-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 573.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 10.63- 10.18 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.50 - 2.49 (m, 4H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H).
실시예 286
rac - (1S*,2S*)-2-(2-아미노-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-286)의 합성
MeOH(2 mL) 중 rac-tert-부틸 (4-((1S*,2S*)-2-((4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로프로필)-6-메톡시피리딘-2-일)카르바메이트(85 mg, 0.149 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 희석하고, 포화 aq. NaHCO3(10 mL)을 사용하여 pH = 9~10로 염기성화하고, DCM(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 진공에서 건조시켜 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-6-메톡시피리딘-4-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(33 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 470.1, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H).
실시예 287
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-287)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. EtOH(4 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Fe(50 mg, 0.90 mmol), NH4Cl(77 mg, 1.43 mmol), 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 잔류물을 MeOH/DCM(2/1, 5 x 6 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 Pre-TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 71%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 473.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-287)의 합성. 트리메톡시메탄(2 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaN3(21 mg, 0.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, AcOH(4 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(20 mL)을 첨가하여 급랭시키고 EtOAc(4 x 20mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 15/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(5.7 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 526.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H).
실시예 288
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-288)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.16 mmol), TFA(0.4 ml), 및 DCM(4 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물을 첨가한 다음, 이를 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 조질)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 530.2
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-288)의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 조질), NaBH4(21.3 mg, 0.57 mmol), 및 MeOH(5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:532.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.27 -7.21(m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.50-2.33(m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.48- 1.41 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 0.95 - 0.86(m, 2H), 0.67 - 064 (m, 2H).
실시예 289
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-289)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 557.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H).
실시예 290
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산(I-290)의 합성
MeOH/THF/물(1.0 mL/1.0 mL/1.0 mL) 중 메틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(40 mg, 0.074 mmol) 및 LiOH.H2O(15.5 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC(FA)로 정제하여 원하는 생성물 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산(21 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 530.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.87 - 1.86 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 0.90 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.64 (m, 2H).
실시예 291
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-291)의 합성
THF(5.0 mL) 중 메틸 3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트(70 mg, 0.129 mmol)의 혼합물에 LiAlH4(0.19 ml, 1M, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(1.0 mL)로 급랭시키고, 진공에서 농축하고, 분취용 HPLC(FA)로 정제하여 원하는 생성물 ((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(26 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 516.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.81 - 7.12 (m, 9H), 6.55 - 6.50 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 4H), 1.86 - 1.83 (m, 3H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H).
실시예 292
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-292)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 502.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.31 - 6.28 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.16 - 3.14 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 0.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
실시예 293
(1S,2S)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-293)의 합성
MeOH(5.0 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.145 mmol)의 혼합물에 NiCl2.6H2O(34.6 mg, 0.145 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, NaBH4(15.7 mg, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(1.0 mL)로 급랭시키고, 진공에서 농축하고, 분취용 HPLC(FA)로 정제하여 원하는 생성물 (1S,2S)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(6.1 mg, 8.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.65 - 8.05 (m, 4H), 7.82 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 0.93 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.67 (m, 2H).
실시예 294
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-294)의 합성
DCM(5 ml) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 0.038 mmol)의 혼합물에 DAST(30 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(10 mL)을 반응물에 첨가한 다음, 이를 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(7 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 532.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.77 - 0.63 (m, 2H).
실시예 295
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-295)의 합성
TFA/DCM(1 mL/3 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 pH~8로 중화시키고 DCM(5 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/8)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 476.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.12 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H)., 5.15 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H).
실시예 296
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-296)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M+H]+: 475.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.91 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m,1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m,1H), 6.98 (d, J=9.2, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.00 - 0.80 (m, 2H), 0.74 - 0.47 (m, 2H).
실시예 297
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-아미노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-297)의 합성
(3R,5R)-1-(6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트의 합성. DCM(5 ml) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4R)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 Et3N(36 mg, 0.36 mmol) 및 MsCl(41 mg, 0.36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 (3R,5R)-1-(6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트(60 mg, 조질)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 593.2.
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-아지도-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. DMF(10 mL) 중 (3R,5R)-1-(6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트(60 mg, 조질) 및 NaN3(10 mg, 0.15 mmol)의 용액을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고. 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-아지도-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 74%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 540.2.
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-아미노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-297)의 합성. MeOH(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-아지도-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.07 mmol) 및 PPh3(55 mg, 0.21 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((2R,4R)-4-아미노-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 514.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 5.36-5.15 (m, 1H), 4.15 - 3.72 (m, 3H), 2.96 - 2.77 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H).
실시예 298
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산(I-298)의 합성
메틸 2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(160 mg, 0.31 mmol)를 THF(10 mL) 및 MeOH(0.5 mL)에 용해하고, 수산화리튬(8.2 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(160 mg)을 리튬 염으로서 수득하였다. 140 mg을 추가 정제 없이 사용하였지만, 20 mg을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6 mg)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+:503.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.17 (ddd, J=1.4, 1.4, 7.7 Hz, 1H), 4.67 (br s, 2H), 2.41 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 2.05 (m, 1H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.42 (m, 1H), 0.98 - 0.98 (m, 2H), 0.74 - 0.74 (m, 2H).
실시예 299
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드(I-299)의 합성
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산(70 mg, 0.14 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, HATU(58 mg, 1.10 mmol) 및 DIPEA(0.048 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 디메틸아민 하이드로클로라이드(11 mg, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 염수 용액(20 mL)으로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 (용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 45%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 530.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.61 (s, 1H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.16 (ddd, J=1.3, 1.3, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 27의 화합물을 2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 및 적절한 커플링 파트너로부터 합성하였다.
표 27
실시예 304
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-304)의 합성
tert-부틸 4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-N,N-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산(0.23 mmol, 116 mg) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.23 mmol, 43 mg)로부터 합성하고 DCM 중 0-20% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(45 mg, 29%). ESI-MS (M+H)+: 671, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.73 - 5.72 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.60 (m, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-304)의 합성. DCM(3.4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.067 mmol, 45 mg) 및 트리플루오로아세트산(0.18 mL)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음, MeOH 이어서 DCM/MeOH 중 NH3(2M)으로 용리하는 SCX 컬럼에 적용하였다. 이어서 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.7 mg, 23%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 571.3, NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.35 - 8.34 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H). 교환가능한 NH 신호는 보이지 않음.
실시예 305
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-305)의 합성
((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드)(0.008 mmol, 0.065 g), 수성 HCl(2M, 2.30 mmol, 1.1 mL), 및 1,4-디옥산(3 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX 컬럼(DCM 중 25% MeOH 이어서 DCM 중 25% (MeOH 중 7N NH3)로 용리)에 적용하였다. 생성물 함유 분획을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.7 mg, 7%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 522.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 - 11.85 (m, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
실시예 306
(1S,2S)-N-(6-(((8-(아제티딘-3-일옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-306)의 합성
tert-부틸 3-((2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.23 mmol, 0.046 g) 및 tert-부틸 3-((2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(0.21 mmol; 0.1 g)를 사용하여 제조한 다음 DCM(0.012g, 9%) 중 1-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
(1S,2S)-N-(6-(((8-(아제티딘-3-일옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-306)의 합성. DCM(1 mL) 중 (0.019 mmol, 0.012 g) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)의 용액을 30분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.2 mg, 42%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 530.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.54 - 4.54 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.62 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H).
실시예 307
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-307)의 합성
(1S,2S)-N-(6-(((8-(아제티딘-3-일옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 합성한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다(22 mg, 37%)(포름산 염). ESI-MS (M+H)+: 543.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.27 (0.s, 5H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.14 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H). 교환가능한 피페라진 NH는 관찰되지 않음.
실시예 308
(1S,2S)-N-(6-(((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-308)의 합성
(1S,2S)-N-(6-(((8-(아제티딘-3-일옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert-부틸 (2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트로부터 합성하였다(12 mg, 60%). ESI-MS (M+H)+: 474.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 2H), 4.56 - 4.56 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H).
실시예 309
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-309)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-트리틸이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.19 mmol, 0.04 g) 및 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-트리틸이미다졸리딘-2-온(0.17 mmol; 0.11 g)을 사용하여 제조한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1-10% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리)로 정제하였다(0.117 g, 85%).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-309)의 합성. DCM(5 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.15 mmol; 0.12 g) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 용액을 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX 컬럼(1:1 MeOH:DCM 이어서 MeOH 중 7N NH3으로 용리)을 통해 통과시킨 다음, DCM 중 0-100% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다(0.026g, 32%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 543.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 28의 화합물을 6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 및 적절한 커플링 파트너로부터 제조하였다.
표 28
실시예 315
rac - 3-(4-클로로-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)페녹시)아세트산(I-315 ) 의 합성
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산의 합성을 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 rac-에틸 3-(4-클로로-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)카르바모일)사이클로프로필)페녹시)아세테이트(8.8 mg, 68%)(포름산 염)로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 533.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 - 7.91 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H). 2H 누락, DMSO 피크 하에 예측됨.
실시예 316
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-316)의 합성
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 및 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 제조한 다음, DCM 중 0-10% (MeOH 중 7N NH3)를 사용하여 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(35 mg, ~50% 순도). 추가 정제 없이 사용하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(~50% 순도, 35 mg), 철(9.7 mg, 0.17 mmol), 에탄올(2 mL), 및 아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(20 mg, (~50% 순도)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-316)의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(~50% 순도, 20 mg, 0.042 mmol)를 아세트산(0.24 mL)에 용해하였다. 나트륨 아지드(3.4 mg, 0.053 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(0.022 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.8 mg)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 527.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 4.59 - 4.59 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H). 2H 누락, 1H는 DMSO 하에 추정되고 1H는 교환가능함.
실시예 317-321
(rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-317)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(35 mg, 0.20 mmol) 및 3-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(71 mg, 0.18 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 42%)을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 536, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.05 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H).
혼합물을 SFC(YMC Cellulose-C 4.6x250 mm, 5 μm 40/60 IPA(0.1% DEA)/CO2, 5.0 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 용해하여 4개의 입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 및 (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-318, 4.94 mg): ESI-MS (M+H)+: 536, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (dd, J=5.9, 10.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 2.64 (ddd, J=3.7, 5.2, 8.7 Hz, 1H), 2.55 (q, J=2.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 3H), 0.66 - 0.63 (m, 2H). RT = 5.99분, 76.6% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-319, 4.59 mg): ESI-MS (M+H)+: 536, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.32 (dd, J=5.9, 10.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 3H), 0.64 - 0.64 (m, 2H). RT = 8.32분, 78.0% e.e.
세번째 및 네번째 용리 이성질체는 상기 조건 하에 용해되지 않았다. 추가의 SFC 용해(LUX Cellulose-4 4.6x250mm, 5um 55/45 IPA(0.1% DEA)/CO2, 5.0mL/분, 120bar, 40℃)는 다음을 제공하였다:
세번째 용리 이성질체(I-320, 2.97 mg): ESI-MS (M+H)+: 536, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (dd, J=5.8, 10.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J=3.6, 5.2, 8.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 3H), 0.66 - 0.63 (m, 2H). RT = 8.36분, 99.9% e.e.
네번째 용리 이성질체(I-321, 5.99 mg): ESI-MS (M+H)+: 536, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.21 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.33 (dd, J=5.8, 10.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=3.6, 5.1, 8.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 3H), 0.65 - 0.61 (m, 2H). RT = 11.82분, 94.4% e.e.
실시예 322-324
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-322)의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(35 mg, 0.198) 및 6-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민(68 mg, 0.180 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(26 mg, 28%)을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 519, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 2H).
혼합물을 SFC(YMC Cellulose-C 20x250 mm, 5 μm 35/65 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 100 mL/분, 120 bar, 40℃)를 사용하여 용해하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체, (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-323): ESI-MS (M+H)+: 519, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). RT = 2.37분, 98.2% e.e.
두번째 용리 이성질체, (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(메틸술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-324): ESI-MS (M+H)+: 519, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). RT = 3.45분, 99.2% e.e.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표 29의 화합물을 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하였다.
표 29
실시예 328
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-328)의 합성
(1S,2S)-N-(6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.14 mmol, 0.028 g) 및 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민(0.13 mmol; 0.060 g)을 사용하여 제조한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1-20% (MeOH 중 7N NH3)의 구배로 용리)로 정제하였다(0.030g, 37%). ESI-MS (M+H)+: 618.4
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-328)의 합성. (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (1S,2S)-N-(6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 합성하였다(8 mg, 33%). ESI-MS (M+H)+: 502.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 - 10.72 (m, 1H), 8.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.21 - 5.20 (m, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).
실시예 329-333
rac - 2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-329)의 합성
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로서 2-(3-클로로페닐)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(67 mg, 0.31 mmol) 및 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(118 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 분취용 LCMS로 추가로 정제하여 거울상이성질체의 2개의 혼합물을 수득하였다: (1R,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, (1R,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드, 및 (1S,2R)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 거울상이성질체의 혼합물, (I-330): ESI-MS (M+H)+: 589.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 2.99 - 2.98 (m, 4H), 2.09 - 1.85 (m, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
두번째 용리 거울상이성질체의 혼합물(I-331): ESI-MS (M+H)+: 589.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 2H), 3.00 - 2.98 (m, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H).
이어서 두번째 용리 혼합물을 SFC(YMC Cellulose-C 4.6x250 mm, 5 μm 50/50 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 5.0 mL/분, 120 bar, 40℃)로 추가로 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다:
첫번째 용리 거울상이성질체(I-332): ESI-MS (M+H)+: 589.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 4.98 - 4.96 (m, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), RT = 4.18분, 99.9% e.e.
두번째 용리 거울상이성질체(I-333): ESI-MS (M+H)+: 589.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 4.98 - 4.96 (m, 2H), 4.66 - 4.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), RT = 5.57분, 99.2% e.e.
실시예 334-336
(rac - (1S*,2S*))-1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(I-334)의 합성
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 다음 화합물을 (rac-(1S*,2S*))-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(89 mg, 0.40 mmol) 및 1-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온(140 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 분취용 LCMS로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 6%)을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 - 4.59 (m, 2H), 4.16 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
이어서 혼합물을 SFC(YMC Cellulose-C 10x250 mm, 5 μm 55/45 MeOH(0.1% DEA)/CO2, 15mL/분, 120bar, 40℃)로 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-335): ESI-MS (M+H)+: 567.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 - 4.59 (m, 2H), 4.16 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H). 1.65분, RT = 1.65분, 99.9% e.e
두번째 용리 이성질체(I-336): ESI-MS (M+H)+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 - 4.59 (m, 2H), 4.16 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H). 3.86분, RT = 3.86분, 99.9% e.e.
실시예 337
(rac - (1S*,2S*))-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-337)의 합성
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 (rac-(1S*,2S*))-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(92 mg, 0.41 mmol) 및 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판-2-올(135 mg, 0.38 mmol)을 사용하여 제조한 다음, 거울상이성질체의 혼합물(36 mg, 18%)로서 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. ESI-MS (M+H)+: 542.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.59 - 4.59 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H).
실시예 338
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-338)의 합성
2-브로모-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민의 합성 . DCM(5 mL) 중 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(200 mg, 1.07 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘-4-아민(187 mg, 1.0 mmol), 및 HOAc(10 방울)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(318 mg, 1.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음 물(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 Prep - TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민(140 mg, 36%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 357.1.
표 30의 화합물을 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드및 적절한 아미노피리딘으로부터 2-브로모-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 30
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-338)의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민(45 mg, 0.12 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(23.4 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(11 mg, 0.012 mmol), xantphos(7 mg, 0.012 mmol), 및 Cs2CO3(98 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(6 mg, 11%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 472.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H).
표 31의 화합물을 사이클로프로필 아미드 및 적절한 커플링 파트너로부터 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 31
실시예343
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-343)의 합성
DMF(15 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.14 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(800 mg, 6.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 분취용 TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(3.7 mg, 5.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 475.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 - 10.67 (m, 2H), 10.64 - 10.17 (m, 2H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).
실시예 344
(rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-344)의 합성
4-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민의 합성. DIPEA(0.52 mL, 3.0 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(150 mg, 1.0 mmol) 및 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(190 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 30%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 301.1, 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.11 (m, 1H), 8.49 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 회전이성질체의 1:1 혼합물.
rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-344)의 합성. 4-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민(85 mg, 0.283 mmol), (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(55 mg, 0.28 mmol), Xantphos(65 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3(140 mg, 0.42 mmol), 및 Pd(OAc)2(13 mg, 0.057 mmol)를 1,4-디옥산(2.0 mL)에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 반응물을 80℃로 N2 환경 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(13.7 mg, 11%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 460.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s 0.4H), 10.61 (s, 0.6H), 8.40 (t, J=6.1 Hz, 0.6H), 8.37 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 8.29 - 8.26 (m, 1.4H), 7.65 (s, 0.6H), 7.60 (s, 0.4H), 7.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.18 - 7.14 (m, 0.4H), 7.12 - 7.08 (m, 0.6H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Hz, 0.8H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 1.2H), 2.78 - 2.75 (m, 0.6H), 2.64 - 2.61 (m, 0.4H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 회전이성질체의 6:4 혼합물.
실시예 345
((rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-345)의 합성
6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라진-2-아민의 합성. DIPEA(0.26 mL, 1.51 mmol)를 이소프로파놀(1.0 mL) 중 2,6-디클로로피라진(75 mg, 0.50 mmol) 및 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(100 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(54 mg, 36%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 300.2
(rac-(1S*,2S*))--2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-345)의 합성. 6-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라진-2-아민(50 mg, 0.17 mmol), 2 (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(33 mg, 0.14 mmol), Xantphos(19 mg, 0.033 mmol), 및 Cs2CO3(82 mg, 0.25 mmol), 및 Pd(OAc)2(15 mg, 0.067 mmol)를 1,4-디옥산(2.0 mL)에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃로 N2 환경 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(30 mL) 및 포화 염수 용액(30 mL)으로 희석하였다. 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.7 mg, 5%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 459.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ, ppm 10.45 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.31 (1H, t, J=0.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.50 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.35 - 7.30 (1H, m), 7.29 - 7.25 (2H, m), 7.17 (1H, td, J=1.3, 7.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.8, 9.3 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.7 Hz), 2.48 - 2.39 (2H, m), 1.92 (1H, tdd, J=3.8, 9.3, 9.3 Hz), 1.50 (1H, ddd, J=4.1, 5.2, 9.2 Hz), 1.40 (1H, ddd, J=4.2, 6.4, 8.1 Hz), 0.92 (2H, ddd, J=4.3, 6.3, 8.4 Hz), 0.67 (2H, ddd, J=3.2, 4.6, 6.7 Hz).
실시예 346
(rac - (1S*,2S*))--2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-346)의 합성
(rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 옥살릴 클로라이드(0.33 mL, 3.81 mmol)를 DCM(4 mL) 중 (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(250 mg, 1.27 mmol) 및 DMF(0.02mL)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해하고 DCM(1 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(165 mg, 1.27 mmol) 및 DMAP(16 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 DIPEA(0.66 mL, 3.81 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H).
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-346)의 합성. (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(4-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 0.097 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(22 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(51 μL, 0.29 mmol)를 이소프로파놀(2.5 mL)에 용해하고 150℃에서 마이크로파에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.1 mg, 7%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 459.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=1.4, 9.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
실시예 347
(rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-347)의 합성
(rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(2-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 옥살릴 클로라이드(0.27 mL, 3.05 mmol)를 DCM(4 mL) 중 (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(200 mg, 1.02 mmol) 및 DMF(0.02mL)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(3.0 mL)에 용해하고 DCM(1.0 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-아민(130 mg, 1.02 mmol) 및 DMAP(25 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol)를 첨가하고 반응물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(145 mg, 46%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 308.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1개의 양성자는 DMSO 피크 하에 숨겨져 있음.
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-347)의 합성. (rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(2-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(75 mg, 0.24 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(46 mg, 0.24 mmol), 및 트리에틸아민(0.1 mL, 0.73 mmol)을 이소프로파놀(2.5 mL)에 용해하고 150℃에서 마이크로파에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 21%)을 포름산 염으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 459.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H).
실시예 348
(rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-348)의 합성
(rac - (1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(180 mg, 0.91 mmol)을 티오닐 클로라이드(0.33 mL, 4.57 mmol)에 용해하고 rt에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(5.0 mL)에 용해하고 DCM(5.0 mL) 중 6-클로로피리다진-4-아민(118 mg, 0.913 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 피리딘(0.11 mL, 1.37 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 36%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 309.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H).
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-348)의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리다진-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(69 mg, 0.22 mmol), (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(62 mg, 0.33 mmol), 및 KtOBu(75 mg, 0.67 mmol)를 1,4-디옥산(2.7 mL)에 현탁하고 N2로 5분 동안 탈기한 다음, BrettPhos Pd G3(20 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 N2 환경 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(40 mL) 및 물(40 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 다음 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.4 mg, 8%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 459.3, 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 6H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
실시예 349
2-(3-클로로페닐)-2-시아노-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-349)의 합성
2-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)아세토니트릴의 합성. 3-클로로벤즈알데하이드(2.0 g, 14.23 mmol)를 물(7 mL) 중 Na2S2O5(2.7 g, 14.23 mmol)의 용액에 적가한 후, 디메틸아민(40% aq., 1.8 mL, 14.23 mmol)을 실온에서 적가하였다. 30분 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(3 mL) 중 NaCN(0.7 g, 14.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다 유기 상을 합하고 상 분리기 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축하고 표제 화합물을 잔류물로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(3-클로로페닐)-1-시아노-N,N,N-트리메틸메트암모늄 퍼클로레이트의 합성. 디메틸 술페이트(1.60 mL, 14.23 mmol)를 DCM(10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)아세토니트릴 (2.77 g, 14.23 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물(10 mL)에 용해한 다음 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 HClO4(70%, aq. 0.9 mL)로 처리하였다. 형성된 침전물을 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(1.37 g, 퍼클로레이트 염으로서 31%)을 수득하였다.
에틸 2-(3-클로로페닐)-2-시아노사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성. 탄산칼륨(2.24 g, 16.17 mmol)을 1-(3-클로로페닐)-1-시아노-N,N,N-트리메틸메트암모늄 퍼클로레이트(0.50 g, 1.52 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가한 후 DCM(20 mL) 중 에틸 아크릴레이트(0.88 mL, 8.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 상 분리기 카트리지를 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.17 g, 43%)을 투명한 오일(E:Z 이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. ESI-MS: (M+H)+: 250.1, 이성질체 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 4H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.37 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 1.84 (dd, J=5.8, 8.3 Hz, 1H), 1.34 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H). 이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 4H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.73 (dd, J=6.9, 8.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.95 (dd, J=5.8, 8.6 Hz, 1H), 1.05 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
2-(3-클로로페닐)-2-시아노사이클로프로판-1-카르복실산의 합성. 수산화리튬(1M, aq, 0.99 mL, 0.99 mmol)을 0℃에서 THF(5 mL) 중 에틸 2-(3-클로로페닐)-2-시아노사이클로프로판-1-카르복실레이트(124 mg, 0.50 mmol)의 냉각된 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, HCl(1 M. aq, 2 mL)로 산성화하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(105 mg, 95%)을 투명한 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 이성질체 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 2.38 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H). 이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H).
2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. T3P(1.53 mL, 2.58 mmol)을 THF(5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-시아노사이클로프로판-1-카르복실산(228 mg, 1.03 mmol), 4-아미노-6-클로로-피리미딘(120 mg, 0.93 mmol) 및 트리에틸아민(0.50 mL, 3.61 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 60시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 NaHCO3 용액(sat. aq., 10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 26%)을 분홍색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3-클로로페닐)-2-시아노-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-349)의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물(5 mg, 7%)을 2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H): 484.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 - 10.94 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H). 1H 누락, 물 피크 하에 추정됨
실시예 350
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.081 mL, 0.61 mmol)을 DCM(2.0 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(100 mg, 0.509 mmol)의 N2 퍼지된 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 6-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민(80 mg, 0.559 mmol)을 첨가한 후, 피리딘(0.062 mL, 0.763 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5.0 mL)로 희석한 다음, DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기물을 진공에서 실리가 겔 위에 농축하고 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 45%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 322.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.62 (ddd, J=4.2, 6.4, 9.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J=4.2, 5.4, 8.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H).
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드(I-350)의 합성. rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물(25 mg, 23%)을 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민으로부터 제조하였다. ESI-MS (M+H): 473.5, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 - 8.34 (m, 2H), 7.93 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.01 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H). 3H 누락, DMSO 또는 물 피크 하에 추정됨.
실시예 351
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-351)의 합성
2-프로파놀(4.0 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(140 mg, 0.45 mmol) 및 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(130 mg, 0.58 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 해리될 때까지 80℃에서 교반한 다음, 마이크로파에서 160℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(25 mL)에 용해하고 물(2x25 mL)로 세척하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(47 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H): 465.4, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 - 7.89 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 4.62 - 4.61 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 4H), 0.74 - 0.67 (m, 4H).
실시예 352
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-352)의 합성
에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. 5-사이클로프로필피리딘-2-아민(1.5 g, 11 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(1.7 mL, 13 mmol)를 EtOH(164 mL)에 용해하고 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 NaHCO3(sat. aq., 3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.76 g, 68%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 231, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.8, 9.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H).
(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. LiAlH4(THF 중 1.0 M, 17 mL, 17 mmol)를 THF(25 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 8.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(sat. aq., 50 mL)에 부어 급랭시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM(2 x 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.3 g, 80%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 진행하였다. ESI-MS (M+H)+: 189, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=1.8, 9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성. MnO2(3.1 g, 36 mmol)를 MeCN(10 mL) 및 CHCl3(10 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(670 mg, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. Celite®를 DCM으로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(520 mg, 78%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 진행하였다. ESI-MS (M+H)+: 187, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.7, 9.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H).
(6-클로로피리미딘-4-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄온의 합성. 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트(0.17 mL, 0.91 mmol)를 DCM(50 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(320 mg, 2.1 mmol) 및 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(520 mg, 2.8 mmol)의 교반된 탈기된 용액에 첨가한 후, NaH(미네랄 오일 중 60%, 110 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 40℃에서 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 DCM(30 mL)으로 희석하고 물(2 x 30 mL) 및 염수(sat. aq., 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 50%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 299, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 9.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.76 - 0.71 (m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(2.0 mL) 중 (6-클로로피리미딘-4-일)(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄온(41 mg, 0.14 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(3 mg, 0.14 mmol), Xantphos(15 mg, 0.03 mmol), 및 Cs2CO3(66 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2(6.1 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질 표제 화합물(21 mg)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-352)의 합성. NaBH4(1.8 mg, 0.05 mmol)를 MeOH(2.0 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-시아노페닐)-N-(6-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(21 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하고 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(sat. aq., 10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 23%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 485.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=0.8, 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.3, 9.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J=1.8, 1.8, 9.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=3.5, 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H) (사이클로프로필의 1개의 CH는 DMSO에 의해 모호하게 됨).
rac - (1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
디옥산(3 mL) 중 4,6-디클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘(50 mg, 0.28 mmol)의 용액에 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.28 mmol), Pd2(dba)3(26 mg, 0.028 mmol), Xantphos(16 mg, 0.028 mmol), 및 Cs2CO3(274 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 N2 하에 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 322.1.
표 32의 화합물을 적절하게 치환된 사이클로프로필 아미드 및 디-할로-피리미딘으로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 32
실시예 353
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-353)의 합성
IPA(3 mL) 중 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(19 mg, 0.062 mmol)의 용액에 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 0.062 mmol) 및 DIPEA(24 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반한 다음, N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 585.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H).
표 33의 화합물을 적합한 아민 및 표시된 커플링 파트너로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 33
실시예 443-445
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1R*,5S*)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-443)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 550.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 5H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 3H), 0.66 - 0.58 (m, 2H).
혼합물을 키랄 컬럼 분리[CHIRALPAK IA, 0.46 cm I.D x 15 cm L MEOH/ACN=80/20, 1 mL/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-444): ESI-MS: [M + H]+, 550.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 3.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 5H), 1.22 - 1.18 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 3H), 0.65 - 0.60 (m, 2H). RT = 3.885분, 97.4% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-445): ESI-MS: [M + H]+, 550.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 5H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 3H), 0.66 - 0.57 (m, 2H). RT = 5.552분, 99.3% e.e.
실시예 446-448
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-446)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 558.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OZ-H 20 x 250 mm, 5.0 μm, 46/54 MeOH(0.2% NH4OH)/CO2, 45 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-447): ESI-MS (M+H)+: 558.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H). RT = 2.771분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-448): ESI-MS (M+H)+: 558.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H). RT = 5.332분, 100.0% e.e.
실시예 449-453
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-449)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 실시예 353에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하고 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M + H)+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 5H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H 250mm x 20 mm I.D. 5μm. CO2/MeOH(0.2% NH4OH) = 52/48, 45 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 분리된 이성질체 및 또 다른 2개의 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 나머지 혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm x 20 mm I.D., 5μm. CO2/MeOH(0.2% NH4·OH) = 66/34, 50 g/분, 35℃)를 사용하여 추가로 분리하였다: (1S*,2S*)-N-(6-(((R*)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 이성질체 1-4(즉, (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, (1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, (1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드, 및 (1R,2R)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드).
첫번째 용리 이성질체(I-450): ESI-MS [M +H]+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 5H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.65 - 0.62 (m, 2H). RT = 2.28분, 100% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-451): (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드. ESI-MS [M +H]+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.94 - 1.91(m, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 5H), 0.94 - 0.92 (m, 2H), 0.64 - 0.61 (m, 2H). RT = 3.18분, 100% e.e.
세번째 용리 이성질체(I-452): (1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 ESI-MS [M +H]+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 5H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H). RT = 3.8분, 100% e.e.
네번째 용리 이성질체(I-453): ESI-MS [M +H]+: 567.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 5H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H). RT = 5.16분, 100% e.e.
실시예 454-456
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-454)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드에 대해 실시예 353에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하고 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 581.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.50 - 1.48 (m, 5H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H).ESI-MS [M +H]+: 581.2.
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK IC-H 250mm x 20 mm I.D, 5μm, CO2 /EtOH((0.2% NH4ㆍOH) = 85/15, 40g/분, UV 214 nm, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-455): (1S,2S)-N-(6S-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드: ESI-MS (M+H)+:581.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.96 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 5H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H). RT=5.439분, 100%, e.e
두번째 용리 이성질체(I-456): (1S,2S)-N-(6R-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드. ESI-MS (M+H)+:581.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.96 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94 - 1.94 (m, 1H), 1.52 - 1.51 (m, 5H), 0.96 - 0.94 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H). RT=6.889분, 100% e.e.
실시예 457-459
rac - (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R*,5S*)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-457)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 554.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.22-1.08 (m, 1H), 0.93-0.82 (m, 3H), 0.65-0.57 (m, 2H).
혼합물을 키랄 컬럼 분리[CHIRALPAK IC, 2.5 cm I.D x 25 cm L MEOH = 100, 30 mL/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드
첫번째 용리 이성질체(I-458) ESI-MS (M+H)+: 554.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61(s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 3H), 0.64-0.62 (m, 2H). RT = 6.328분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-459): ESI-MS (M+H)+: 554.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.50-1.38(m, 2H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.93-0.82 (m, 3H), 0.65-0.57 (m, 2H). RT = 7.635분, 100.0% e.e.
실시예 460
(1S,2S)-N-(2-사이클로프로필-6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-460)의 합성
TFA(3 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-((1-(8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.06 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, NH3/MeOH(7M, 2 mL)로 희석하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM: MeOH=20:1로 용리)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-사이클로프로필-6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (22 mg, 58%). ESI-MS (M+H)+: 637.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, J = 9.5 Hz, 4H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 5H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
표 34의 화합물을 상응하는 벤질 에스테르 또는 에테르로부터 (1S,2S)-N-(2-사이클로프로필-6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고, 차례로 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 34
실시예 465
2-(3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산의 합성. (I-465)
THF(1 mL) 중 에틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 6 N HCl(0.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 제공하고 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(2 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 597.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.59 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.51 (s, 2H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 466
(3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트(I-466)의 합성
디-tert-부틸 ((3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸) 포스페이트의 합성. NMP(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(220 mg, 0.41 mmol), KI(136 mg, 0.82 mmol), 및 Cs2CO3(401 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트(159 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 디-tert-부틸 ((3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸) 포스페이트(50 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 761.3.
(3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트(I-466)의 합성. DCM(10 mL) 중 디-tert-부틸 ((3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일) 메틸) 포스페이트(50 mg, 0.066 mol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 sat. 수성 NaHCO3(10 mL)으로 중화시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 (3-(6-사이클로프로필-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트(21.8 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 649.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.54 - 8.51 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H).
실시예 467
1-((((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바모일)옥시)에틸 이소부티레이트(I-467)의 합성
1-클로로에틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바메이트의 합성. DCM(20 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(200 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(140 mg, 1.08 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트(102 mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하고 1-클로로에틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바메이트의 조질 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. (236 mg, 조질). ESI-MS [M +H]+: 659.2
1-((((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바모일)옥시)에틸 이소부티레이트(I-467)의 합성. DMF(6 mL) 중 1-클로로에틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바메이트(118 mg, 0.18 mmol), DIPEA(70 mg, 0.54 mmol), 및 이소부티르산(48 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물 1-((((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)카르바모일)옥시)에틸 이소부티레이트(26 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 711.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 5H), 0.67 - 0.54 (m, 2H).
실시예 468
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-468)의 합성
MeOH(3 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액:DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 611.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.36 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 5H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H).
표 35의 화합물을 상응하는 실릴 보호된 에테르로부터 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고, 차례로 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 35
실시예 482
rac - (1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-482)의 합성
THF(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조됨)(100 mg, 0.14 mmol) 및 TBAF(74 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(2-옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 592.3, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.13 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.46 (d, J = 3.7 Hz, 5H), 2.08 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.13 (d, J = 33.5 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.71 (s, 2H).
표 36의 화합물을 상응하는 실릴 보호된 에테르(또는 (1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2-(3-에티닐페닐)사이클로 프로판-1-카르복사미드의 경우 아세틸렌)로부터 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하고, 차례로 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 36
실시예 487
(1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-하이드록시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-487)의 합성
디옥산(2 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조됨)(27 mg, 0.046 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 4 M, 8.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올 중 암모니아 용액(5 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 14/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-하이드록시피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(14 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 574.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 3H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.3Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.62 - 0.58 (m, 2H).
실시예 488
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-488)의 합성
이소프로필마그네슘 클로라이드(0.33 mL, 0.66 mmol)를 THF(1.5 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-(((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 0.084 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 THF(0.5 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-온(95 mg, 0.84 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 50℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(5 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 571.3, 1H NMR (400 MHz, MeOD) ? 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.71 - 0.63 (m, 2H).
rac - (1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
디옥산(7 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(344 mg, 2.67 mmol)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 1.6 M 용액, 2.2 mL, 3.56 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 30℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 디옥산(3 mL) 중 rac-에틸 (1S*,2S*)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(200 mg, 0.89 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 추가 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 308.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.61 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 2H).
표 37의 화합물을 치환된 사이클로프로필 에스테르 및 적절한 헤테로사이클릭 아민으로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 37
실시예 489
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-489)의 합성
i-PrOH(2 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 0.098 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(29 mg, 0.098 mmol), 및 DIPEA(37 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 표제 화합물(20.1 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 571.3., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.92 (m, 1H), 1.50-1.49 (m, 2H), 0.94-0.93 (m, 2H), 0.64-0.63 (m, 2H). ESI-MS [M +H]+: 621.3.
표 38의 화합물을 적합한 아민 및 표시된 커플링 파트너로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 38
실시예 539
rac - (1S*,2S*)-N-(4-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-539)의 합성
디옥산(5 mL) 중 N-(4-클로로-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(120 mg, 0.2 mmol), 사이클로프로필보론산(51.6 mg, 0.6 mmol), 및 Cs2CO3(195.5 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(8.9 g, 0.04 mmol) 및 Xphos(28.5 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파에서 110℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-(4-사이클로프로필-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(3.3 mg, 2.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:593.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.01- 1.98 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.72 (m, 4H), 0.66-0.63 (m, 2H).
실시예 540
rac - (1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-540)의 합성
TFA(2 mL) 중 rac-(1S*, 2S*)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.072 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 aq. NaHCO3 용액(15 mL)으로 pH~8로 염기성화한 다음 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 rac-(1S*, 2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(27 mg, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 601.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.15 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 34.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 2.87-2.86 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 2H).
실시예 541
rac - (1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-541)의 합성
MeOH(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 0.06 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 중 암모니아(2 mL, 7M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(11.3 mg, 31%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 609.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.50 - 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.93 -4.87 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.65- 2.63 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 2H), 1.92 -1.88 (m, 1H), 1.55 -1.47 (m, 2H), 0.91 -0.89 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H).
표 39의 화합물을 상응하는 실릴 에테르로부터 rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 39
실시예 543-545
rac - (1S*,3S*)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소 이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드(I-543)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 거울상이성질체의 혼합물로서 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 607.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H).
혼합물을 SFC(Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm x 20 mm I.D., 5μm, CO2/EtOH = 54/46, 50 g/분, 35℃)를 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,3S)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,3R)-3-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-544): ESI-MS [M +H]+: 607.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H). RT = 4.314분, 100% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-545): ESI-MS [M +H]+: 607.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.60 (m, 2H). RT = 7.144분, 100% e.e.
실시예 546-548
rac - (1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-546)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. ESI-MS (M+H)+: 599.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 5.41- 5.32 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.72 - 0.57 (m, 2H).
혼합물을 SFC 80(Daicel CHIRALPAK OJ-H 20 x 250 mm, 5.0 μm, CO2/MeOH(0.2% NH3(MeOH 중 7M)) = 75/25, 60 g/분, 35℃)을 사용하여 분리하여 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드.
첫번째 용리 이성질체(I-547): ESI-MS [M +H]+: 599.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H). RT = 2.52분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-548): ESI-MS [M +H]+: 599.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 4H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H). RT = 4.12분, 100.0% e.e.
1-(2-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(3 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 4,6-디클로로피리미딘(284 mg, 1.92 mmol) 및 DBU(145 mg, 0.96 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE: EtOAc =3:1로 용리됨)로 정제하여 1-(2-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(30 mg, 수율 22%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 427.1
표 40의 화합물을 디-할로-피리미딘 및 및 적절한 알코올로부터 1-(2-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 40
실시예 549
(1S,2S)-N-(6-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-549)의 합성
디옥산(3 mL) 중 1-(2-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(12 mg, 0.07 mmol), Pd2(dba)3(9 mg, 0.01 mmol), Xantphos(6 mg, 0.01 mmol), 및 Cs2CO3(69 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM: MeOH=20:1로 용리됨)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(12 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 568.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.39 - 6.32 (m, 1H), 4.91 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).
표 41의 화합물을 적절한 사이클로프로필 아미드 및 표시된 커플링 파트너로부터 (1S,2S)-N-(6-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 41
실시예 562
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-562)의 합성
THF(3 mL) 중 메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(((2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(105 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 CH3MgBr(0.85 mL, 2.55 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 12/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(3.4 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 626.3, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.77 - 0.73 (m, 2H).
실시예 563
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-563)의 합성
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일)-2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 디옥산(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메 틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리 미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(90 mg, 0.13 mmol)(메틸 2-(3-(6-사이클로프로필-2-(((2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트와 유사한 방식으로 제조됨)의 혼합물에 HCl/디옥산(디옥산 중 4M 용액, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축한 다음, DCM/MeOH(30 mL, 10/1)에 희석하고 수성 NaHCO3(10 mL)에 의해 pH = 9~10로 조정하였다. 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일)-2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 614.2.
2-((4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메 톡시)-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-2-일)옥시)에틸메탄 술포네이트의 합성. THF(2 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로 판-1-카르복사미드(30 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 DIPEA(19 mg, 0.147 mmol) 및 MsCl(14 mg, 0.122 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 2-((4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다 졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-2-일)옥시)에틸 메탄술포네이트(30 mg, 87%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 692.2.
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-563)의 합성. 디메틸아민(1.5 mL) 중 2-((4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리 딘-2-일)메톡시)-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피라미딘-2-일)옥시)에틸 메탄술포네이트(30 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(8 mg, 30%)를 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 641.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H).
표 42의 화합물을 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 42
2-(((2-브로모피리딘-4-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(80 mg, 0.28 mmol), 2-브로모-4-플루오로피리딘(54 mg, 0.31 mmol), NaH(33.5 mg, 1.4 mmol) 및 DMF(4 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가한 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-(((2-브로모피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘(80 mg, 65%)을 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 442.2.
표 43의 화합물을 2-(((2-브로모피리딘-4-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 43
실시예 565
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-565)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 2-(((2-브로모피리딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘(60 mg, 0.135 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-카르복사미드(26.3 mg, 0.135 mmol), 및 Cs2CO3(131.9 mg, 0.405 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(18.3 mg, 0.02 mmol) 및 Xantphos(15.6 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 557.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.90-1.84 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H).
표 44의 화합물을 적절한 사이클로프로필 아미드 및 표시된 커플링 파트너로부터 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 44
실시예 572
rac - (1S*,2S*)-N-(4-((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-572)의 합성
표제 화합물을 (1S,2S)-N-(4-(((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 488.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.05 - 0.82 (m, 2H), 0.82 - 0.50 (m, 2H).
실시예 573
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-573)의 합성
1-(2-(((4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. CHCl3(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 0.66 mmol) 및 2,4-디클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진(538 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 DIPEA(256 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-(2-(((4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(176 mg, 수율 62%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 428.1.
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-573)의 합성. 표제 화합물을 1-(2-(((4-클로로-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 및 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M +H]+: 569.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.37 (m, 6H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H).
rac - (1S*,2S*)-N-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
DMF(2 mL) 중 피리딘-3,5-디아민(30 mg, 0.275 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(54 mg, 0.275 mmol), HATU(125 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA(178 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(3 x 60 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4, 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 288.1.
표 45의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-N-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 45
실시예 574
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-574)의 합성
MeOH(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.174 mmol), 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(32 mg, 0.174 mmol) 및 AcOH(0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH3CN(55 mg, 0.87 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 포화 aq. NaHCO3으로 pH = 9~10까지 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(27 mg, 34%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 458.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).
표 46의 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 46
1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
DMF(8 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(420 mg, 1.32 mmol), 4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(200 mg, 1.32 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 3.96 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(90 mg, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 436.1.
표 47의 화합물을 1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 47
실시예 576
rac - (1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-576)의 합성
디옥산(3 mL) 중 1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(25 mg, 0.05 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10.2 mg, 0.05 mmol), 및 Cs2CO3(56 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(15.7 mg, 0.015 mmol) 및 xantphos(20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(5 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 577.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.1, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.8, 1H), 7.39 (d, J=1.4, 1H), 7.25 (d, J=5.9, 1H), 7.22 (d, J=5.1, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H).
표 48의 화합물을 표시된 커플링 파트너를 사용하여 (1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 48
실시예 585-586
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
rac - (1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-585)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M+H]+: 498.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 2H).
rac - (1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-586)의 합성
표제 화합물을 rac-(1S*,2S*)-2-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드로부터 rac-(1S*,2S*)-2-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS [M+H]+: 551.3, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H).
실시예 587
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-587)의 합성
6-클로로피리미딘-4-아민의 합성 . i-PrOH(15 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(3.2 g, 21 mmol) 및 NH4OH(15 mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 6-클로로피리미딘-4-아민(2.8 g, quant.)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 130.1.
N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드의 합성 . 아세트산 무수물(20 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(2.8 g, 21 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc(150 mL)에 희석하고 포화 aq. NaHCO3(60 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드(2.9 g, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 172.0.
N-(6-(트리메틸스탄닐)피리미딘-4-일)아세트아미드의 합성 . 톨루엔(100 mL) 중 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드(2.0 g, 12 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥산메틸디스탄난(7.6 g, 23 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.4 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 중성 Al2O3 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 N-(6-(트리메틸스탄닐)피리미딘-4-일)아세트아미드(3.2 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 302.0.
N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)아세트아미드의 합성 . 톨루엔(100 mL) 중 N-(6-(트리메틸스탄닐)피리미딘-4-일)아세트아미드(2.4 g, 8.0 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.7 g, 8.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.92 g, 0.80 mmol)의 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)아세트아미드(0.20 g, 8%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 308.2.
6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민의 합성 . MeOH(6.0 mL) 중 N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)아세트아미드(0.20 g, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.18 g, 1.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 물(15 mL)에 희석하고, DCM/MeOH(10/1, 4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15 /1)로 정제하여 6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민(120 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 266.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-587)의 합성. THF(4.0 mL) 중 6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민(70 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 NaH(21 mg, 0.53 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 일부에 첨가하였다. 10분 후, THF(2 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(110 mg, 0.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(7.0 mg, 6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M + H]+: 444.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 2H).
실시예 588
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-588)의 합성
(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 합성 . THF(10 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(815 mg, 2.62 mmol)의 혼합물에 DIBALH(5.3 mL, 5.3 mmol, THF 중 1M)를 -60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(sat. aq., 20 mL)로 급랭시키고, Celite®를 통해 여과하고, 필터 케익을 EtOAc(30 mL x 3)로 세척하였다. 수성 여액을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 30%)로 정제하여 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(425 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 270.1
2-((4-(클로로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . DCM(20 mL) 중 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(300 mg, 1.1 mmol)의 용액에 SOCl2(2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하고 조질(320 mg 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 288.1.
(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민의 합성 . NH3/iPrOH(7M, 70 mL) 중 2-((4-(클로로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(이전 단계로부터의 320 mg 조질)의 용액을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민(130 mg, 2 단계에 걸쳐 44%)을 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 269.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-588)의 합성. DMF(5 mL) 중 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민(100 mg, 0.73 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(143 mg, 0.73 mmol), HOBt(148.5 mg, 1.1 mmol), EDCI(211 mg, 1.1 mmol), 및 DIPEA(282.5 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(25 mg, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 447.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.39-1.31(m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H).
실시예 589-590
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르발데하이드의 합성 . DCM(50 mL) 중 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(3.0 g, 11.1 mmol) 및 MnO2(9.7 g, 111 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 30%)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르발데하이드(2.2 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 268.2
1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄-1-올의 합성 . THF(100 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르발데하이드(2.0 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드(5.0 mL, 15.0 mmol, THF 중 3M)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(sat. aq., 100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄-1-올(1.5 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 284.1
2-((4-(1-클로로에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . DCM(10 mL) 중 1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄-1-올(500 mg, 1.77 mmol)의 혼합물에 SOCl2(1 mL)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 2-((4-(1-클로로에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 302.1
2-((4-(1-아지도에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . DMF(10 mL) 중 2-((4-(1-클로로에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 1.77 mmol), NaN3(230 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 10%)로 정제하여 2-((4-(1-아지도에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 92% 수율, 2 단계 동안)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 309.1
1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄-1-아민의 합성 . THF(10 mL) 중 2-((4-(1-아지도에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(250 mg, 0.81 mmol) 및 Pd/C(50 mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄-1-아민(150 mg, 조질)을 갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 283.2
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. DMF(5 mL) 중 1-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄-1-아민(60 mg, 0.21 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(42 mg, 0.21 mmol), DIPEA(54 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 HATU(96 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: EtOAc/PE= 25%)로 정제하여 이성질체 1(12 mg, 12% 수율) 및 이성질체 2(13 mg, 13% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 461.2
이성질체 1(I-589):ESI-MS [M +H]+: 461.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.6, 9.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 5.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.38-1.25 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.63 (m, 2H).
이성질체 2(I-590): ESI-MS [M +H]+: 461.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.06 (m, 5H), 5.79 - 5.75 (m, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 4H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H).
실시예 591
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-591)의 합성
8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . DCM(25 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(2 g, 7.5 mmol) 및 COCl2(2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(2.2 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 285.2
2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . DMF(20 mL) 중 8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(2.2 g, 조질)의 용액에 NaN3(975 mg, 15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 40%)로 정제하여 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.8 g, 2 단계에 걸쳐 82% 수율)을 수득하였다 ESI-MS [M +H]+: 292.2
에틸 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성 . t-BuOH/H2O(20 mL/20 mL)중 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.8 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 CuSO4(192 mg, 1.2 mmol) 및 나트륨 아스코르베이트(238 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(2.1 g, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 390.2
(1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 합성 . -60℃에서 건조 THF(20 mL) 중 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(828 mg, 2.13 mmol)의 용액에 DIBAL-H(6.39 mL, 6.39 mmol, THF 중 1M)를 N2 하에 첨가하였다, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 NH4Cl(sat. aq., 50 mL)로 급랭시키고, Celite®를 통해 여과하고, 필터 케익을 EtOAc(50 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 - 5%)로 정제하여 (1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(600 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 348.1.
tert-부틸 tert-부틸 tert-부틸 (6-사이클로프로필-2-((4-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트의 합성. 디옥산(10 mL) 중 (1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(450 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 카르바메이트(228 mg, 1.95 mmol), Pd(OAc)2(29 mg, 0.13 mmol), Xantphos(75 mg, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3(1.27 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0- 3%)로 정제하여 (6-사이클로프로필-2-((4-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(90 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 385.2.
(1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 합성 . HCl(5.0 mL, 디옥산 중 4M) 중 (6-사이클로프로필-2-((4-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트(90 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(66 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 285.1.
(1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 합성 . 피리딘(10 mL) 중 N'-포름일포르모하이드라지드(280 mg, 3.18 mmol) 및 TEA(749 mg, 7.42 mmol) 및 (1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(300 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 TMSCl(1.72 g, 15.9 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1 ~ 10/1)로 정제하여 (1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(150 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 337.1.
2-((4-(클로로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . SOCl2/CH2Cl2(0.5 mL/2.5 mL) 중 (1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(33 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 35℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 진공에서 농축하여 (1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민(30 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 355.1.
(1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민의 합성 . NH4OH/CH3CN(2.5 mL/0.5 mL) 중 2-((4-(클로로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘(36 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 (1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민(30 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 336.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-591)의 합성. DMF(2.0 mL) 중 (1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(20 mg. 0.1 mmol), HOBt(20 mg, 0.15 mmol), 및 DIPEA(39 mg, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-((1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(6 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 514.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 2H), 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H).
실시예 592
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-592)의 합성
7-브로모-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성 . DMF(15 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(380 mg, 1.84 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.79 g, 5.5 mmol) 및 7-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(302 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(EA:PE=1:1)로 정제하여 생성물 7-브로모-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(300 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 369.1.
2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민의 합성 . iPrOH(2 mL) 중 7-브로모-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(100 mg, 0.27 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(68 mg, 0.41 mmol), 및 DIPEA(104 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 1분 동안 탈기하고 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 5시간 동안 조사한 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(100 mg, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 455.3.
2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민의 합성 . DCM(2 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(100 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고 NaHCO3(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1, 첨가제로서 1%의 NH3)로 정제하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(70 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다 ESI-MS [M +H]+: 305.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-592)의 합성. DCM(2 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 피리딘(1 mL) 및 DMAP(2 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, DCM(1 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(39 mg, 0.18 mmol)의 용액을 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(11 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 483.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.51-1.50 (m, 1H), 1.38-1.37 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H).
실시예 593
rac - (1S*,2S*) -2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1 H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-593)의 합성
tert-부틸 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트의 합성. 톨루엔(10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(1 g, 3.53 mmol), TEA(400 mg, 3.88 mmol), 및 DPPA(1.04 g, 3.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 tBuOH(3 mL)를 첨가하고 생성된 반응물을 80℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 aq. NaCl(25 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/50)로 정제하여 tert-부틸(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트(140 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 355.2
1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민의 합성. 헥사플루오로이소프로파놀(6 mL) 중 tert-부틸 (1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트(140 mg, 0.395 mmol)의 혼합물을 N2로 1분 동안 탈기한 후, 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 마이크로파에서 100℃에서 8시간 동안 가열한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민(70 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 255.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-593)의 합성. DMF(5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민(70 mg, 0.27 mmol), rac-(1S*, 2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(63 mg, 0.22 mmol), HATU(132 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA(120 mg, 0.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(6.6 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 433.1., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.3, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.6, 1H), 7.02 (d, J=9.5, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.96 -1.88 (m,1H), 1.49-1.37 (m, 2H), 0.97-0.88 (m,2H), 0.72-0.64 (m, 2H).
실시예 594
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-594)의 합성
2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-니트로피리딘-4-아민의 합성 . THF(30 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(2.0 g, 8.9 mmol) 및 DIPEA(2.7 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 생성물(1.6 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (M+H)+ 344.0.
6-클로로-N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-3,4-디아민의 합성 . 에탄올(20 mL) 중 2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-니트로피리딘-4-아민(500 mg, 1.45 mmol)의 용액을 100℃에서 가열한 다음, 철(820 mg, 14.5 mmol) 및 물(6 ml) 중 NH4Cl(780 mg, 14.5 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해하고 물(30 mL)로 세척하였다. 수성 상을 i-PrOH:CHCl3(1:3, 3 x 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물(450 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (M+H)+ 314.0
6-클로로-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성 . CH(OMe)3(10 mL) 중 6-클로로-N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-3,4-디아민(450 mg, 1.44 mmol)의 용액에 p-MeC6H4SO3H(49.5 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM =1/10)로 정제하여 생성물(320 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (M+H)+ 324.0
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-594)의 합성. 1,4-디옥산(2 mL) 중 6-클로로-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조- [4,5-c]피리딘(50 mg, 0.155 mmol)의 용액에 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(30.2 mg, 0.155 mmol), Cs2CO3(150 mg, 0.465 mmol), xantphos(9 mg, 0.0155 mmol), 및 Pd2(dba)3(25.2 mg, 0.0155 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 3분 동안 탈기한 다음, 마이크로파 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(30 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 483.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)
실시예 595
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-595)의 합성
(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성 . HCl(디옥산 중 4M, 5.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-카르바메이트(317 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(220 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 218.2.
(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성 . i-PrOH(8 mL) 중 (2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(217 mg, 1.0 mmol), 2-브로모피리딘-4-아민(262.5 mg, 1.5 mmol), 및 DIPEA(387 mg, 3.0 mml)의 혼합물에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 (2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(400 mg, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 373.2.
2-브로모-N-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . DCM(5.0 mL) 중 (2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올(300 mg, 0.81 mmol)의 혼합물에 SOCl2(1.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 생성물 2-브로모-N-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(300 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 391.2.
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . MeNH2(THF 중 2.0 M, 10 mL) 중 2-브로모-N-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(200 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-((메틸아미노)메틸)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(30 mg, 15%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 387.2.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-595)의 합성. 1,4-디옥산(2.5 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)- 메틸)피리딘-4-아민(19.3 mg, 0.05 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(9.8 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(4.6 mg, 0.005 mmol), xantphos(2.9 mg, 0.005 mmol), 및 Cs2CO3(48.9 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 7/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8- ((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(5.2 mg, 21%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 501.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 -7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H).
실시예 596
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-596)의 합성
5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-아민의 합성 . DMF(10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(50 mg, 0.45 mmol), 4-아미노피리미딘-5-올(102 mg, 0.50 mmol), 및 Cs2CO3(293 mg, 0.9 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다. (50 mg, 40%), ESI-MS [M +H]+: 282.2
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-596)의 합성. DCM(5 mL 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(50 mg, 0.6 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(65 mg, 0.52 mmol) 및 DMF(3 방울)를 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 생성물(46 mg, 조질)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM(3 mL) 중 피리딘(1 mL) 중 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-아민(30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(46 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (15 mg, 29%). ESI-MS [M +H]+: 460.1., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H).
실시예 597
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-597)의 합성
메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아세테이트의 합성 . 아세톤(30 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올(1.74 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20 mmol)의 혼합물에 클로로아세트산 메틸 에스테르(1.08 g, 10 mmol)를 적가하였다. 60℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 메틸 2-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아세테이트(1.23 g, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 246.1.
2-브로모-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피리딘 1-옥사이드의 합성 . 디클로로메탄(20 mL) 중 메틸 2-(6-브로모피리딘-3-일옥시)아세테이트(1.2 g, 5 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산(1.72 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. 아황산나트륨 용액(50 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물(0.9 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 262.1.
2-브로모-5-(카르복시메톡시)-4-니트로피리딘 1-옥사이드의 합성 . 2-브로모-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피리딘 1-옥사이드(1 g, 3.8 mmol)를 황산(4 mL)에 0℃에서 용해한 다음, 질산(2 mL)을 몇 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 40℃로 가열된 오일욕에 둔 다음, 1시간에 걸쳐 75℃로 올렸다. 75℃에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 천천히 붓고 포화 aq. NaHCO3으로 염기성화하였다(pH=9). 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물(1.5 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 294.1.
2-브로모-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-4-니트로피리딘 1-옥사이드의 합성 . MeOH(100 mL) 중 2-브로모-5-(카르복시메톡시)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(1.5 g, 이전 단계로부터의 조질)의 혼합물에 H2SO4(3 mL)를 첨가하였다. 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이어서 혼합물을 여과하고 MeOH(100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc(100 mL)에 재용해하고 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 2-브로모-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(600 mg, 2 단계에 걸쳐 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 307.1.
7-브로모-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온의 합성 . MeOH(15 mL) 중 2-브로모-5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(307 mg, 1 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 Fe 힘(560 mg, 10 mmol) 및 NH4Cl(540 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 MeOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 포화 aq. NaHCO3(30 mL)으로 세척하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 7-브로모-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(140 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 229.1.
7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진의 합성 . THF(10 mL) 중 7-브로모-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-2(3H)-온(160 mg, 0.7 mmol)의 용액에 BH3-THF(1.68 mL, 1.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 메탄올(10 mL)로 급랭시키고, 포화 aq. NaHCO3(20 mL)으로 세척하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진(80 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 215.1.
7-브로모-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진의 합성 . DMF(5 mL) 중 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진(65 mg, 0.30mmol)의 용액에 NaH(60 mg, 1.51 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(74 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq.NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100%의 EtOAc)로 정제하여 생성물(90 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 385.1.
1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-아민의 합성 . 단계 1: 톨루엔(4 mL) 중 7-브로모-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진(115 mg, 0.3 mmol), 디페닐메탄이민(66 mg, 0.36 mmol), Pd2(dba)3(57 mg, 0.06 mmol), BINAP(75 mg, 0.12 mmol) 및 t-BuOK(45 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물(120 mg, 82%)을 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 486.1.
단계 2: THF(6 mL) 중 7 N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)-1,1-디페닐메탄이민(100 mg, 0.206 mmol)의 용액에 1 N HCl(3mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물의 pH를 포화 aq. NaHCO3에 의해 8로 조정하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물(50 mg, 75.7%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 322.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-597)의 합성. 피리딘/DCM(1 mL/3 mL) 중 7-브로모-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(49 mg, 0.23 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(10 mL)로 세척하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 500.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.95 -1.88 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H).
실시예 598
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(디메틸아미노)에틸)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-598)의 합성
tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성 . DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-카르바메이트(317 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 SOCl2(178.5 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(335 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 336.2.
메틸 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a-]피리딘-8-일)아세테이트의 합성 . TEA/MeOH(2.0 mL/10.0 mL) 중 tert-부틸 ((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-카르바메이트(335 mg, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(41 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 70℃에서 CO 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 메틸 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)-메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트(160 mg, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 360.2.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성 . THF(10.0 mL) 중 메틸 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트(160 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 LiAlH4(1.34 mL, 1.34 mmol, THF 중 1M 용액 THF)의 용액을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(0.2 mL), 15% NaOH 용액(0.2 mL), 및 물(0.6 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(130 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 332.2.
2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올의 합성 . HCl(1,4-디옥산 중 4M, 2.0 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-카르바메이트(130 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(100 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 232.2.
2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]-피리딘-8-일)에탄-1-올의 합성 . i-PrOH(5 mL) 중 2-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(100 mg, 이전 단계로부터의 조질), 2-브로모-4-플루오로피리딘(150.0 mg, 0.86 mmol), 및 DIPEA(166.4 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(80 mg, 2 단계에 걸쳐 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 387.2.
2-브로모-N-((8-(2-클로로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . DCM(10.0 mL) 중 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(600 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 SOCl2(1.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 2-브로모-N-((8-(2-클로로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(600 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 405.2.
(1S,2S)-N-(4-(((8-(2-클로로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)- 메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 2-브로모-N-((8-(2-클로로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸)피리딘-4-아민(100.0 mg, 0.25 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(48 mg, 0.25 mmol), Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol), Xantphos(14 mg, 0.025 mmol), 및 Cs2CO3(202 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-(((8-(2-클로로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(50.0 mg, 39%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(디메틸아미노)에틸)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-598)의 합성. MeNH2(THF 중 2.0 M, 3.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-(((8-(2-클로로에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)- 메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(52 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(디메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(6.0 mg, 11%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 529.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.98 - 0.79 (m, 2H), 0.76 - 0.52 (m, 2H).
실시예 599
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-599)의 합성
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . MeOH(10 ml) 중 tert-부틸 4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 0.95 mmol)의 용액에 HCl(MeOH 중 4 M 용액, 1.19 ml, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(300 mg, 조질)을 연황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 427.2
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . MeCN /DMF(10 mL/1 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(50 mg, 0.12 mmol) 및 Na2CO3(38 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄(13 mg, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(30 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 485.2
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-599)의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(30 mg, 0.062 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(18 mg, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0.0062 mmol), Xantphos(4 mg, 0.0062 mmol), 및 Cs2CO3(61 mg, 0.186 mmol)의 용액에 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(20 mL)로 급랭시킨 후, 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 600.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, J = 25.8 Hz, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, J = 13.4, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H).
실시예 600
에틸 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(I-600)의 합성
에틸 2-(4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트의 합성 . MeCN /DMF(10 mL/1 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(90 mg, 0.21 mmol) 및 Na2CO3(67 mg, 0.63 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(35 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 85℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 생성물 에틸 2-(4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(100 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 513.2
에틸 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(I-600)의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(100 mg, 0.19 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(57 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 0.019 mmol), Xantphos(11 mg, 0.019 mmol), 및 Cs2CO3(186 mg, 0.57 mmol)의 용액을 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 생성물 에틸 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(90 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 628.4., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 - 7.07 (m, 5H), 6.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H).
실시예 601
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-601)의 합성
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . MeCN /DMF(15 mL/1 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(80 mg, 0.19 mmol) 및 Na2CO3(60 mg, 0.56 mmol)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판(25 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액: DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(60 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 481.1
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-601)의 합성. 1,4-디옥산(15 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(60 mg, 0.13 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(27 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol), Xantphos(15 mg, 0.025 mmol), 및 Cs2CO3(122 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액: DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 596.3., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.15 - 0.08 (m, 2H).
실시예 602
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세트산(I-602)의 합성
THF(3 mL) 및 물(3 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(30 mg, 0.048 mmol)의 용액에 LiOH-H2O(4 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 층을 증발시키고, 수성 상을 1 N HCl로 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=7/1)로 정제하여 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세트산(12 mg, 42% 수율)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 600.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H).
실시예 603
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-603)의 합성
THF(5 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-일)아세테이트(15 mg, 0.024 mmol)의 용액에 LAH(2 mg, 0.048 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(15 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (10 mg, 69% 수율). ESI-MS [M+H]+: 586.3., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.33-6.31 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 6H), 2.68-2.62 (m, 6H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).
실시예 604
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-604)의 합성
2-((2-브로모피리딘-4-일)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 합성 . DMF(5 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(300 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 NaH(126 mg, 5.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(315 mg, 1.32 mmol)을 혼합물에 첨가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-((2-브로모피리딘-4-일)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올(100 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 387.2.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-604)의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 6-브로모-N-((5-사이클로프로필-7-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-아민(50 mg, 0.13 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-카르복사미드(25 mg, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3(126 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(17 mg, 0.019 mmol) 및 Xantphos(15.0 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 14시간 동안 N2 하에 교반한 다음 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 502.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.46 - 6.45 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 0.91-1.85 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H).
실시예 605
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-605)의 합성
tert-부틸 4-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 . DME(10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(800 mg, 2.52 mmol), 1,3-디클로로프로판-2-온(639 mg, 5.03 mmol), 및 DIPEA(649 mg, 5.03 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 tert-부틸 4-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(700 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 391.2.
tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 . THF/H2O(45 mL/45 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-피페라진-1-카르복실레이트(700 mg, 1.79 mmol, 조질) 및 Na2CO3(951 mg, 8.97 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 15%)로 정제하여 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(470 mg, 70%)를 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 373.2.
tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-포름일이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성. DCM(10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-피페라진-1-카르복실레이트(370 mg, 1.0 mmol) 및 MnO2(435 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 MnO2(435 mg, 5.0 mmol)를 혼합물에 첨가하고 8시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-포름일이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-피페라진-1-카르복실레이트(170 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 371.2
tert-부틸 4-(2-(((2-브로모-6-메틸피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성. DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-(6-사이클로프로필-2-포름일이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(370 mg, 1.0 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘-4-아민(186 mg, 1.0 mmol), 및 AcOH(2 방울)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(318 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(((2-브로모-6-메틸피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(75 mg, 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 541.3.
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민의 합성 . THF(2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((2-브로모-6-메틸피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(60 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 LiAlH4(0.33 mL, 0.33 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 포화 aq. KOH(5 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민(30 mg, 59%)을 황새 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 455.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-605)의 합성. 디옥산(3 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메틸피리딘-4-아민(30 mg, 0.066 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(13 mg, 0.066 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0.0066 mmol), Xantphos(4 mg, 0.0066 mmol), 및 Cs2CO3(65 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(16.6 mg, 45%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 570.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.66 - 2.65 (m, 3H), 2.33 - 2.31 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 1.23 - 1.20 (m, 1H), 0.85 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
실시예 606
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-606)의 합성
N 2 -((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민의 합성 . DCM(7 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(600 mg, 2.68 mmol)의 용액에 TEA(1.12 mL, 8.05 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민(724 mg, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 10%)로 정제하여 N2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민(206 mg, 수율 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 287.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-606)의 합성. DMF(0.7 mL) 및 CH3CN(0.7 mL) 중 N2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민(100 mg, 0.349 mmol)의 용액에 K2CO3(145 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 이어서 DCM(0.5 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(80 mg, 0.347 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM: MeOH = 7: 1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 수율 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 465.1., NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.67 - 0.65 (m, 2H).
실시예 607
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-607)의 합성
2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트의 합성 . DCM(5 mL) 중 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)에탄-1-올(38.6 mg, 0.1 mmol) 및 TEA(30.3 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 TsCl(28.5 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(35 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 541.2.
2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민의 합성 . MeNH2/THF(THF 중 2.0 M, 3.0 mL) 중 2-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(35 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(15.0 mg, 58%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 401.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-607)의 합성. 디옥산(2.0 mL) 중 2-브로모-N-((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리딘-4-아민(15.0 mg, 0.038 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(7.3 mg, 0.038 mmol), Pd2(dba)3(3.4 mg, 0.0038 mmol), Xantphos(2.2 mg, 0.0038 mmol), 및 Cs2CO3(36.8 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(4.2 mg, 22%)를 백황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 515.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 5H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H).
실시예 608-609
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-608) 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-609)의 합성
tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 합성 . EtOH(30 mL) 중 tert-부틸 3-(6-사이클로프로필-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.0 mmol))의 용액에 하이드라진 수화물(1 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(730 mg, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 359.2
tert-부틸 3-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 합성. IPA(30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 조질) 및 2-브로모-4-플루오로피리딘(704 mg, 4.0 mmol)의 용액에 DIPEA(1.29 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH= 15/1)로 정제하여 tert-부틸 3-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(530 mg, 52% 수율, 2 단계 동안)를 분홍색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 514.1
3-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸아제티딘-3-올의 합성 . THF(25 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(330 mg, 0.64 mmol)의 용액에 LiAlH4(3.84 mL, 3.84 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NH4Cl(50 mL)로 급랭시켰다. 수성 상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액: DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 생성물 3-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸아제티딘-3-올(130 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 428.1
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-608) 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-609)의 합성. 디옥산(15 mL) 중 3-(2-(((2-브로모피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-메틸아제티딘-3-올(130 mg, 0.30 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(66 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3(56 mg, 0.068 mmol), Xantphos(35 mg, 0.068 mmol), 및 Cs2CO3(298 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액: DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 생성물 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 543.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.65 (m, 2H).
또한 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 12%)를 백색 고체로서 단리하였다. ESI-MS [M +H]+: 527.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.33 - 6.31 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.34 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H).
실시예 610
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-610)의 합성
3-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 합성 . IPA(20 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.5 g, 2.67 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(494mg, 3.21mmol), 및 DIPEA(1.03 g, 8.01 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 3-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다. (400 mg, 49%), ESI-MS [M +H]+: 306.2
N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민의 합성 . DMSO(10 mL) 중 3-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(500 mg, 1.64 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(1.12 g, 8.20 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 N5-((6-사이클로 프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(350 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 407.2.
N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민의 합성 . TFA(5 mL) 중 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(400 mg, 0.99 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(200 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 287.2.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-610)의 합성. DCM(5 ml) 중 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(33 mg, 0.17mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(43 mg, 0.34 mmol) 및 DMF(3 방울)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 증발시켜 생성물(36 mg, 조질)을 연황색 오일로서 수득하였다. DCM(3 mL)을 첨가한 후, N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(50 mg, 0.17 mmol) 및 피리딘(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (20 mg, 25%). ESI-MS [M +H]+: 465.0., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.54 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
실시예 611
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-611)의 합성
2-클로로-6-메톡시피리딘-4-아민의 합성 . NMP(40 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-4-아민(1 g, 6.13 mmol) 및 NaOMe(1 g, 19.39 mmol)의 혼합물을 150℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후. 반응물을 물(80 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtAOc = 3/1)로 정제하여 2-클로로-6-메톡시피리딘-4-아민(400 mg, 40.8%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 159.2
2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-4-아민의 합성 . THF(20 mL) 중 2-클로로-6-메톡시피리딘-4-아민(400 mg, 2.51 mmol), 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(466.9 mg, 2.51 mmol) 및 Ti(OEt)4(1.14 g, 5.02 mmol)의 혼합물을 66℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH(10 mL)를 첨가한 후, NaBH4(286 mg, 7.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(30 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-4-아민(350 mg, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 329.2
N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-N2-(4-메톡시벤질)피리딘-2,4-디아민의 합성 . DME(25 mL) 중 2-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-4-아민(350 mg, 1.1 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민(370 mg, 2.7 mmol), Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-o-피콜린(92.4 mg, 0.11 mmol), 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM /MeOH = 15 /1)로 정제하여 N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-N2-(4-메톡시벤질)피리딘-2,4-디아민(265 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 430.2
N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2,4-디아민의 합성 . TFA(10 mL) 중 N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-N2-(4-메톡시벤질)피리딘-2,4-디아민(265 mg, 0.62 mmol)의 용액을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 포화 aq. NaHCO3(30 mL)으로 세척하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2,4-디아민(120 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 310.2
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 피리딘/DCM(2mL/10 mL) 중 N4-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2,4-디아민(120 mg, 0.39 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(167.7 mg, 0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(75 mg, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 488.2
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-611)의 합성. (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(75 mg, 0.15 mmol) 및 피리디늄 클로라이드(345 mg, 3 mmol)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(4-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-하이드록시피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(15 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 474.2., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).
실시예 612
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-612)의 합성
6-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-4-아민의 합성 . IPA(15 mL) 중 (6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(570 mg, 2 mmol), 3,5-디클로로피리다진(298 mg, 2 mmol), 및 DIPEA(1.42 mL, 18 mmol)의 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 6-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-4-아민(350 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 398.2
N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-(메톡시아미노)피리다진-4-아민의 합성 . EtOH(10 mL) 중 6-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-4-아민(200 mg, 0.5 mmol) 및 NH2OMe(236 mg, 5 mmol)의 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-(메톡시아미노)피리다진-4-아민(160 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 409.2
N5-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-3,5-디아민의 합성 . AcOH/EtOH(2 mL/10 mL) 중 N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-6-(메톡시아미노)피리다진-4-아민(160 mg, 0.39 mmol) 및 Fe(109 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 N5-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-3,5-디아민(100 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 379.2
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-612)의 합성. DMF(3 mL) 중 N5-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리다진-3,5-디아민(60 mg, 0.16 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(37 mg, 0.19 mmol), HOBt(33 mg, 0.24 mmol), EDCI (46 mg, 0.24 mmol), 및 DIPEA(83 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(4 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 557.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).
실시예 613
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-613)의 합성
(6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성 . HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL)을 MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메틸)카르바메이트(385 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 염산 염으로서 (6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(300 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 286.1.
4-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-)메틸)피리미딘-2-아민의 합성 . 건조 DCM(20 mL) 중 (6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.63 mmol), 4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘(121.0 mg, 0.63 mmol), 및 DIPEA(162.5 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 4-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-2-아민(30 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 398.2.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-613)의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 4-클로로-N-((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일)메틸)피리미딘-2-아민(30 mg, 0.076 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(14.7 mg, 0.076 mmol), 및 Cs2CO3(74.3 mg, 0.228 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(7.0 mg, 0.0076 mmol) 및 Xantphos(8.8 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(13.1 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 557.2., 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.71 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.30 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.65 (m, 2H).
실시예 614
rac - (1S*,2S*)-2-(3-클로로피리딘일)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-614)의 합성
3-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 합성 . i-PrOH(20 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(0.5 g, 2.67 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(494 mg, 3.21 mmol) 및 DIPEA(1.03 g, 8.01 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 3-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(400 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 306.2
N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민의 합성 . DMSO(10 mL) 중 3-클로로-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(500 mg, 1.64 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(1.12 g, 8.20 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(25 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(350 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 407.2.
N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민의 합성 . TFA(5 mL) 중 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N3-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(400 mg, 0.99 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(200 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 287.2.
rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로피리딘일)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-614)의 합성. DCM(5 ml) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(82 mg, 0.42 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(53 mg, 0.34 mmol) 및 DMF(3 방울)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(80 mg, 조질)을 연황색 오일로서 수득하였다. 이를 DCM(3 mL)에 용해한 다음 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3,5-디아민(80 mg, 0.28 mmol) 및 피리딘(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-2-(3-클로로피리딘일)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 466.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H).
실시예 615
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-615)의 합성
메틸 (Z)-N'-시아노-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르밤이미도티오에이트의 합성 . EtOH(20 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(450 mg, 2 mmol) 및 디메틸 시아노카르보이미도디티오에이트(438 mg, 3 mmol)의 혼합물에 DIPEA(774 mg, 6 mmol)를 실온에서 첨가한 다음 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸-d2)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(450 mg, 9%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 286.1.
N 5 -((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3,5-디아민의 합성 . CCl4(4 mL) 및 1,4-디옥산(4 mL) 중 메틸 (Z)-N'-시아노-N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르밤이미도티오에이트(250 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 N,O-비스(트리메틸실릴)하이드록실아민(779 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 20시간 동안 교반한 후, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3,5-디아민(150 mg, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 271.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-615)의 합성. DCM(6 mL) 중 N5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3,5-디아민(90 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(1 mL) 및 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(140 mg, 0.66 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(7.3 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 449.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H).
실시예 616
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-616)
(3S,5R)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-올의 합성 . HCl(디옥산 중 4M 용액, 5 mL) 중 2-((2R,4S)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(200 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (3S,5R)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-올(170 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 400.1.
2-((2R,4S)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . 건조 DMF(8.0 mL) 중 (3S,5R)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-5-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 (170 mg, 0.425 mmol)의 혼합물에 NaH(21 mg, 0.51 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 건조 THF(1.7 mL) 중 MeI(125 mg, 0.85 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-((2R,4S)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(100 mg, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 414.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-616)의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 2-((2R,4S)-1-(6-브로모피리미딘-4-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)-6-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피리딘(80 mg, 0.19 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(38 mg, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(186 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(18 mg, 0.019 mmol) 및 Xantphos(23 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(33 mg, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M +H]+, 529.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 - 10.59 (m, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 4H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
실시예 617
rac - (1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로 프로판-1-카르복사미드(I-617)의 합성
1-(2-(((6-아미노피리다진-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. EtOH(5 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(((6-(메톡시아미노)피리다진-4-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(800 mg, 1.92 mmol)의 혼합물에 Fe(528 mg, 9.6 mmol) 및 AcOH(4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 1-(2-(((6-아미노피리다진-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(600 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 393.1
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-617)의 합성. DMF(5mL) 중 1-(2-(((6-아미노피리다진-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(44 mg, 0.26 mmol), EDCI(146 mg, 0.52 mmol), HOBt(102mg, 0.52 mmol), 및 DIPEA(164.6 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(43.4 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 553.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64- 2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, J = 13.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.44 (m, J = 13.1 Hz, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), 0.64 -0.60 (m, J = 4.7 Hz, 2H).
실시예 618
rac - (1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-618)의 합성
1-(2-(((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 1,4-디옥산(20 mL) 중 2-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘(384 mg, 1.25 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(299.0 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3(978 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(45.8 mg, 0.05 mmol) 및 BINAP(62.3 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 479.2.
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-618)의 합성. 1,4-디옥산(6 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(65 mg, 0.14 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(24 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3(137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 Pd-PEPPSI-IpentCl-2-MePy(12 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 620.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.62 -2.60 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.60 - 1.39 (m, 2H), 1.04 - 0.83 (m, 2H), 0.74 - 0.52 (m, 2H).
실시예 619
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-619)의 합성
N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(메틸술포닐)-3-니트로아닐린의 합성 . DMSO(10 mL) 중 4-플루오로-1-(메틸술포닐)-2-니트로벤젠(430 mg, 1.96 mmol) 및 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민(366 mg, 2.16 mmol)의 혼합물에 K2CO3(676 mg, 4.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(메틸술포닐)-3-니트로아닐린(740 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 387.1.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(4-(메틸술포닐)-3-니트로페닐)카르바메이트의 합성 . DCM(30 mL) 중 N-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-(메틸술포닐)-3-니트로아닐린(740 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(828 mg, 3.8 mmol), DMAP(23 mg, 0.19 mmol), 및 TEA(576 mg, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 물(50 mL)을 혼합물에 첨가하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(4-(메틸술포닐)-3-니트로페닐)카르바메이트(900 mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 487.2.
tert-부틸 (3-아미노-4-(메틸술포닐)페닐)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성 . MeOH(10 mL) 및 THF(2 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(4-(메틸술포닐)-3-니트로페닐)카르바메이트(900 mg, 1.85 mmol)의 혼합물에 Pd/C(200 mg)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 생성된 잔류물을 EtOH(20 mL) 및 NH4Cl(1.08 g, 20 mmol)과 혼합하였다. 이어서 혼합물을 80℃로 가열하고 Fe 분말(311 mg, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20분 동안 N2 하에 교반한 다음, Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1)로 정제하여 tert-부틸 (3-아미노-4-(메틸술포닐)페닐)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(450 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 457.2.
rac-tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-((1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)-4-(메틸술포닐)페닐)카르바메이트의 합성. 피리딘(5 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노-4-(메틸술포닐)페닐)((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.44 mmol) 및 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(78 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 T3P(2.1 g, 6.6 mmol)를 25℃에서 N2 하에 3시간 동안 N2 하에 적가하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 rac-tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-((1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)-4-(메틸술포닐)페닐)카르바메이트(200 mg, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 617.3.
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-619)의 합성. 제공된 DCM(3 mL) 중 rac-tert-부틸 ((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(3-((1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)-4-(메틸술포닐)페닐)카르바메이트(50 mg, 0.081 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 NH3(5.0 mL, MeOH 중 4 N, 20 mmol)을 첨가하여 중화시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 Prep-TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-(메틸술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(25 mg, 59.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 517.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
실시예 620
rac - (1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-620)의 합성
에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성 . DME (50 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(2.5 g, 11.8 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(2.7 g, 14.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 포화 aq. NaHCO3(2 x 100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/10)로 정제하여 생성물(2.0 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+:309.0.
(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성 . THF(50 mL) 중 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(THF 중 1M 용액, 19.5 mL, 19.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(1.0 mL)을 첨가한 후, 15% aq. NaOH(1.0 mL)를 첨가하여 급랭시켰다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 농축하여 건조시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.3 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+:267.1
1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 디옥산(50 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.3 g, 4.9 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.12 g, 9.8 mmol), 및 Cs2CO3(4.8 g, 14.7 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(455 mg, 0.5 mmol) 및 Xantphos(286 mg, 1.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(530 mg, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:301.1.
1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(10 ml) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(350 mg, 1.82 mmol)의 용액에 SOCl2(0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 0 내지 50%)로 정제하여 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(280 mg, 75%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:319.1.
rac - (1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)-N-(6-(트리메틸스탄닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 톨루엔(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(200 mg, 0.69 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난(227 mg, 104 mmol), 및 Pd(PPh3)4(81 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)-N-(6-(트리메틸스탄닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(350 mg 조질)를 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +H]+:402.0
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-620)의 합성. 톨루엔(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)-N-(6-(트리메틸스탄닐)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(150 mg 조질), 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(114 mg, 0.36 mmol), 및 Pd (PPh3)4(46 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(17 mg, 9%)를 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:538.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (ddd, J = 13.4, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.66 (dt, J = 6.4, 4.5 Hz, 2H)
실시예 621
rac - (1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-621)의 합성
(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올의 합성 . THF(30 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(3 g, 13 mmol)의 용액에 DIBAL-H(39 mL, 39 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(1.5 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 191.1.
4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘의 합성 . DCM(15 mL) 중 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(500 mg, 2.63 mmol)의 용액에 Et3N(797 mg, 7.89 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(449 mg, 3.94 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트(500 mg, 조질)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MeOH(10 mL) 중 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트(500 mg, 0.26 mmol)의 용액에 K2CO3(258 mg, 1.87 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 생성물 4-클로로-5-(메톡시 메틸)-2-(메틸티오)피리미딘(300 mg, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 205.1.
4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘의 합성 . DCM(20 mL) 중 4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘(400 mg, 1.96 mmol)의 용액에 m-CPBA(1.01 g, 5.88 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. Na2S2O3(30 mL) 및 포화 aq. NaHCO3(30 mL)으로 급랭시킨 다음, DCM(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액:PE: EtOAc =1:1)로 정제하여 4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘(380 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 237.1.
4-클로로-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민의 합성 . 암모니아 용액(THF 중 2M, 40 mL) 중 4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘(320 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE=8/1)로 정제하여 4-클로로-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민(170 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 174.1.
rac - (1S*,2S*)-N-(4-하이드록시-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 피리딘(10 mL) 중 4-클로로-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민(50 mg, 0.289 mmol)의 용액에 rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(51 mg, 0.289 mmol) 및 T3P(1.84 g, 2.89 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하였다. 60℃에서 21시간 동안 N2 하에 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-하이드록시-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 316.1
rac - (1S*,2S*)-N-(4-클로로-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . MeCN(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4-하이드록시-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 POCl3(73 mg, 0.476 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가한 후, DIPEA(62 mg, 0.476 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 t rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 334.1
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-621)의 합성. i-PrOH(1 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(9 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(12 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg. 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 597.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.03 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H).
실시예 622-623
rac - (1S*,2S*)-N-(4-클로로-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-622) 및 rac - (1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-623)의 합성
2-클로로-4,6-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진의 합성 . CHCl3(50 mL) 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(2 g, 10.9 mol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올(3.0 g, 21.8 mol)의 혼합물에 DIPEA(4.2 g, 32.7 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3(150 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE=1/10)로 정제하여 2-클로로-4,6-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진(1.6 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 388.1.
rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 톨루엔(20 mL) 중 2-클로로-4,6-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진(400 mg, 1.03 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(182 mg, 1.03 mmol), 및 Cs2CO3(674 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(146 mg, 0.16 mmol) 및 Xantphos(179mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3시간 동안 탈기하고 6 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM=1/20)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-비스 ((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(180 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 529.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 4H), 5.34 - 5.21 (m, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
rac - (1S*,2S*)-N-(4,6-디하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . MeOH/DCM(30mL/30 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(280 mg, 0.53 mmol) 및 Pd/C(100 mg)의 혼합물을 탈기하고 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-디하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(140 mg, 조질)를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 289.1
rac - (1S*,2S*)-N-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . POCl3(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-디하이드록시-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(140 mg, 0.48 mmol) 및 PhNEt2(107 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(250 mg, 조질)를 갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 325.1
rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-622)의 합성. DCM(10 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(250 mg, 0.48 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(144 mg, 0.48 mmol), 및 DIPEA(186 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(75 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 588.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06-11.00 (m, 1H), 8.94-8.85 (m, 1H), 8.54-8.40 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.58-4.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42-2.33 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H).
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로 프로판-1-카르복사미드(I-623)의 합성. MeOH/DCM(5 mL/5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 0.077 mmol), 및 Pd/C(25 mg)의 혼합물을 탈기하고 H2 하에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미-다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸 피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 554.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75-10.66 (m, 1H), 8.54 - 8.29 (m,3H), 8.23 (s,1H), 7.76-7.66 (m,1H), 7.33 (s,1H), 7.22-7.08(m,1H), 4.92-4.86 (m,2H), 4.60-4.47 (m,2H), 2.98-2.96 (m,3H), 2.59-2.54 (m,2H), 2.42-2.33 (m,3H), 1.98 - 1.89 (m,1H), 1.58-1.48 (m,2H), 0.97 - 0.89 (m,2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H).
실시예 624
rac - (1S*,2S*)-N-(7-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-624)의 합성
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올의 합성 . DMF(25 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-5,7-디올(5 g, 59.5 mmol), 디메틸 말로네이트(11.5 g, 71.4 mmol), 및 NaH(2.8g, 119mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 [1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올(2.6 g, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 153.2.
5,7-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 합성 . [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올(1.5 g, 9.9 mmol) 및 POCl3(15 mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 포화 aq. NaHCO3(60 mL)으로 세척하고 EtOAc(4 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 5,7-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(400 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 188.9.
1-(2-(((5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)메틸)-6-사이클로 프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 5,7-디클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(400 mg, 2.1 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드(703 mg, 2.1 mmol), DIPEA(774 mg, 6 mmol), 및 DMF(20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-(2-(((5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 452.2.
tert-부틸 (5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트의 합성. DCM(20 ml) 중 1-(2-(((5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 0.66 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(216 mg, 0.99 mmol), TEA(200 mg, 1.98 mmol), 및 DMAP(80.5 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 세척하고 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (5-클로로-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(300 mg, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 552.2.
rac-tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미-다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(5-((1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복 사미도)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카르바메이트의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 (5-클로로-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(140 mg, 0.25 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸 피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드(49 mg, 0.26 mmol), 및 Cs2CO3(234.6 mg, 0.72mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(33 mg, 0.038 mmol) 및 Xantphos(27.8 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O(30mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소 이미다졸리딘-1-일)이미-다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(5-((1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복 사미도)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카르바메이트(60 mg, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 693.2.
rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸 피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-624)의 합성. HCl(3 mL, 1,4-디옥산 중 4M 용액) 중 rac-tert-부틸 ((6-사이클로 프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(5-((1S*,2S*)-2-(4-메틸 피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일) 카르바메이트(60mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-사이클로 프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소 이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:593.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H).
실시예 625
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-625)의 합성
1-(6-사이클로프로필-2-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(30 mL)중 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(700 mg, 2.35 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(2.25 g, 11.75 mmol) 및 K2CO3(1.62 g, 11.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(250 mg, 36%)을 연황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 295.2
1-(2-((6-브로모피리미딘-4-일)에티닐)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(250 mg, 0.85 mmol), 4,6-디브로모피리미딘(300 mg, 1.28 mmol) PdCl2(PPh3)2(60 mg, 0.085mmol), CuI(16 mg, 0.085mmol), 및 TEA(1 mL)의 용액에 70℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-((6-브로모피리미딘-4-일)에티닐)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 451.2.
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에티닐)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(2-((6-브로모피리미딘-4-일)에티닐)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.22 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(58 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol), Xantphos(13 mg, 0.022 mmol), 및 Cs2CO3(215 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 세척하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로 프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에티닐)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 33%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 548.2.
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-625)의 합성. MeOH(15 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에티닐)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.073 mmol) 및 Pd/C(10 mg)의 용액에 실온에서 1시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH= 15/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(6-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 555.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.16 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H).
실시예 626
rac - (1S*,2S*)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-626)의 합성
1-(2-(((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. i-PrOH(10 mL) 중 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(300 mg, 1.0 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(356 mg, 2.0 mmol), 및 DIPEA(645 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Prep- TLC(용리액: DCM/MeOH =10/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(260 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 442.0.
1-(2-(((2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. DCM(10 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(260 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 BBr3(731 mg, 2.95 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 N2 하에 36시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3(15 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 Prep- TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(110 mg, 44%)을. 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 428.1.
1-(2-((5-클로로-2-옥소옥사졸로[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. THF(5 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 0.19 mmol) 및 CDI(152 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 Prep- TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 1-(2-((5-클로로-2-옥소옥사졸로[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(70 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 454.1.
rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-626)의 합성. 1,4-디옥산(3 mL) 중 1-(2-((5-클로로-2-옥소옥사졸로[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(20 mg, 0.044 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(7.8 mg, 0.044 mmol), Pd2(dba)3(4 mg, 0.0044 mmol), Xantphos(3 mg, 0.0044 mmol), 및 Cs2CO3(43 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(4 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 595.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 2H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
실시예 627
rac - (1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-627)의 합성
DCM(8 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.167 mmol)의 용액에 BBr3(251 mg, 1.0 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 이를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(15 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 583.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.55 (m, 2H).
실시예 628
rac - (1S*,2S*)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-628)의 합성
4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성 . 암모니아 용액(i-PrOH 중 2M, 40 mL) 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(1 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/8)로 정제하여 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(350 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 198.0.
rac - (1S*,2S*)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(350 mg, 1.78 mmol)의 용액에 AlMe3(1,4-디옥산 중 2M, 1.2 mL, 2.4 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 생성된 혼합물에 1,4-디옥산(10 mL) 중 rac-메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(386 mg, 1.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 90℃에서 8시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(270 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 358.1.
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-628)의 합성. DMF(5 mL) 중 rac-(1S*,2S*)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.168 mmol), 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.168 mmol), 및 DBU(25.5 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(10 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 622.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).
실시예 629
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-629)의 합성
에틸 2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트의 합성 . EtOH(50 mL) 중 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(3.0 g, 18 mmol) 및 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(2.5 g, 12 mmol)의 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 에틸 2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트(3.0 g, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 323.2.
에틸 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트의 합성 . 1,4-디옥산(50 mL) 중 에틸 2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트(3.0 g, 9.3 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(3.2 g, 27.9 mmol), 및 Cs2CO3(9.1 g, 27.9 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(431 mg, 0.47 mmol) 및 Xantphos(538 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 에틸 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트(2.8 g, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 357.2.
2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산의 합성 . HCl(물 중 6M 용액, 50 mL) 중 에틸 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트(2.8 g, 7.9 mmol)의 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산(2.4 g, 93%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 329.2.
N-(2-클로로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드의 합성. 건조 DMF(10 mL) 중 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 아세트산(0.40 g, 1.2 mmol), 4-아미노-2-클로로피리딘-3-올(0.18 g, 1.3 mmol), EDCI(0.35 g, 1.8 mmol), HOBt(0.25 g, 1.9 mmol), 및 DIPEA(0.47 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(sat. aq., 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-(2-클로로-3-하이드록시피리딘-4-일) -2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드(0.22 g, 40%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 455.1.
1-(2-((4-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일) -3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 톨루엔(10 mL) 중 N-(2-클로로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4- 디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드(0.22 g, 0.48 mmol), 퍼클로로에탄(0.34 g, 1.4 mmol), TEA(0.51 mL, 3.7 mmol), 및 PPh3(0.30 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 1-(2-((4-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.11 g, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 437.2.
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-629)의 합성. 디옥산(6.0 mL) 중 1-(2-((4-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(44 mg, 0.10 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드(18 mg, 0.10 mmol), 및 Cs2CO3(98 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(9.0 mg, 0.0098 mmol) 및 Xant-phos(12 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 75℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(2.0 mg, 3%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 578.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.10 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H).
실시예 630
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-630)의 합성
2-브로모-5-하이드라진일피라진의 합성 . iPrOH(20 mL) 중 2,5-디브로모피라진(1.0 g, 4.2 mmol) 및 NH2NH2-H2O(4 g, 순도: 80%, 64 mmol)의 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 2-브로모-5-하이드라진일피라진(0.70 g, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 188.1
(E)-N'-(5-브로모피라진-2(1H)-일리덴)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토하이드라지드의 합성. 디옥산(8.0 mL) 중 2-브로모-5-하이드라진일피라진(0.20 g, 1.1 mmol), 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산(0.35 g, 1.1 mmol), EDCI(0.40 g, 2.1mmol), HOBt(0.29 g, 2.1 mmol), 및 DIPEA(0.19 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 희석하고 포화 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 (E)-N'-(5-브로모피라진-2(1H)-일리덴)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토하이드라지드(0.10 g, 수율 18%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+:499.1
1-(2-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 톨루엔(8 mL) 중 (E)-N'-(5-브로모피라진-2(1H)-일리덴)-2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토하이드라지드(25 mg, 0.050 mmol), C2Cl6(30 mg, 0.13 mmol), PPh3(33 mg, 0.13 mmol), 및 Et3N(0.050 mL, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 합한 유기 층을 염수(sat. aq., 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 15/1)로 정제하여 1-(2-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(10 mg, 42%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:481.1
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-630)의 합성. 디옥산(8.0 mL) 중 1-(2-((6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.10 g, 0.21 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(46 mg, 0.26 mmol), 및 Cs2CO3(0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol) 및 Xant-phos(1.6 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 0.10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=50/1 ~ 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 41%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 578.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.56 - 2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H).
실시예 631
(1S,2S)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(8-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-631)의 합성
1-(2-(((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. iPrOH(10 mL) 중 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(0.36 g, 2.0 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.30 g, 1.0 mmol), 및 DIPEA(0.39 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.35 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 442.2.
1-(2-(((2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 건조 DCM(10 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.22 g, 0.50 mmol)의 혼합물에 BBr3(1.3 g, 5.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.10 g, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 428.1.
1-(2-((2-클로로-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. DCM(10.0 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.10 g, 0.23 mmol), 1,2-디브로모에탄(65 mg, 0.35 mmol), 및 K2CO3(95 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-((2-클로로-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-일)메틸)-6- 사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(40 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 454.2.
(1S,2S)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(8-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-631)의 합성. 디옥산(5.0 mL) 중 1-(2-((2-클로로-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-일)메틸) -6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(40 mg, 0.088 mmol), 2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(16 mg, 0.090 mmol), 및 Cs2CO3(86 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(8.0 mg, 0.0087 mmol) 및 Xant-phos(9.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-2-(4-클로로피리미딘-2-일)-N-(8-((6-사이클로프로필-8- (3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(22 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 595.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 -1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 2H), 0.74 - 0.54 (m, 2H) ppm.
실시예 632-634
rac - (1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로 프로판-1-카르복사미드(I-632)의 합성
1-(2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리 딘-2,4-디온(0.50 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 PBr3(1.0 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(10 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 1-(2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.32 g, 52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 363.1.
1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. DMF(10 mL) 중 1-(2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미 다졸리딘-2,4-디온(0.32 g, 0.88 mmol), 4-클로로-3a,7a-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.14 g, 0.89 mmol), 및 K2CO3(0.37 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 437.2.
1-(2-((4-아미노-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. NH3-iPrOH(2 N, 10 mL) 중 1-(2-((4-클로로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.34 g, 0.78 mmol)의 용액을 40℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-((4-아미노-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(40 mg, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 418.2.
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-632)의 합성. DCM(0.5 mL) 중 1-(2-((4-아미노-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.12 mmol), rac-(1S*,2S*)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(26 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(13 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(16 mg, 23% 수율)를 담색 고체(거울상이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 578.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H).
혼합물을 SFC 80(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm x 20 mm I.D. CO2/[MeOH/ACN=1/1 (0.2% MA)]= 55/45. 50 g/분, 35℃)을 사용하여 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다: (1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 및 (1R,2R)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드
첫번째 용리 이성질체(I-633): ESI-MS [M +H]+: 578.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 - 8.47(m, 1H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.76 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H). RT = 1.74분, 100.0% e.e.
두번째 용리 이성질체(I-634): ESI-MS [M +H]+: 578.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 - 8.54 (m, 2H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H). RT = 2.87분, 100.0% e.e.
실시예 635
(1S,2S)-N-(1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-635)의 합성
1-(2-(((2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. EtOH(10 mL) 중 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.80 g, 2.7 mmol) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리딘(0.62 g, 3.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA(1.0 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 100%, 이어서, MeOH/DCM = 0 ~20%)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.0 g, 수율 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 456.2.
1-(2-(((5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. EtOH(18 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.0 g, 2.2 mmol) 및 Fe 분말(0.49 g, 8.8 mmol)의 혼합물에 물(2.0 mL) 중 NH4Cl(0.47 g, 8.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®로 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(v/v = 3/1, 10 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 1-(2-(((5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.80 g, 수율 85%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 426.2.
1-(2-((6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. THF(10 mL) 중 1-(2-(((5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.80 g, 1.9 mmol) 및 HCl(2.4 mL, 디옥산 중 4 N HCl, 9.6 mmol)의 혼합물에 물(5.0 mL) 중 NaNO2(0.39 g, 5.7 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4OH(5.0 mL)로 중화시킨 다음, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 75%)로 정제하여 1-(2-((6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.20 g, 수율 24%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 437.2.
(1S,2S)-N-(1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-635)의 합성. 디옥산(10 mL) 중 1-(2-((6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(90 mg, 0.21 mmol) 및 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 Pd-PEPPSI-IpentCl-2-MePy(69 mg, 0.082 mmol) 및 t-BuOK(92 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 4시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반한 후, 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(v/v = 3/1, 3 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 100%)로 정제하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE:EA = 1: 3)로 다시 정제하여 (1S,2S)-N-(1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드(33 mg, 수율 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 578.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
실시예 636-637
(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-636) 및 (1S,2S)-N-(6-사이클로프로필-4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-637)의 합성
N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-아민의 합성 . 디옥산(6.0 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(0.26 g, 0.98 mmol), 2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-아민(0.17 g, 1.0 mmol) 및 Ti(i-PrO)4(1.4 g, 4.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH(0.50 mL)로 희석하고 NaBH3CN(0.32 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 0 ~ 5%)로 정제하여 N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-아민(0.20 g, 49%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 416.9.
N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-클로로-6-사이클로프로필-N-메틸피리딘-4-아민의 합성 . THF(2.0 mL) 중 N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-아민(0.20 g, 0.48 mmol)의 용액에 NaH(20 mg, 0.50 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, CH3I(124 mg, 0.87 mmol)를 첨가하고 추가 10시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시킨 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-클로로-6-사이클로프로필-N-메틸피리딘-4-아민(0.10 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 431.0.
3-(2-(벤질옥시)에틸)-1-(2-(((2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 디옥산(3.0 mL) 중 N-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-클로로-6-사이클로프로필-N-메틸피리딘-4-아민(0.10 g, 0.23 mmol), 3-(2-(벤질옥시)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온(0.11 g, 0.47 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.023 mmol), Xant-phos(13 mg, 0.022 mmol), 및 Cs2CO3(0.12 g, 0.37 mmol)의 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 3-(2-(벤질옥시)에틸)-1-(2-(((2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 59%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 585.2.
(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-636)의 합성. 디옥산(3.0 mL) 중 3-(2-(벤질옥시)에틸)-1-(2-(((2-클로로-6-사이클로프로필피리딘-4-일)(메틸)아미노)-메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 0.14 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(29 mg, 0.16 mmol), Pd-PEPPSI-IPENTCl(13 mg, 0.015 mmol), 및 Cs2CO3(0.16 g, 0.49 mmol)의 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(43 mg, 42%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 726.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 7H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 4H), 0.62 - 0.58 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(6-사이클로프로필-4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-637)의 합성. TFA(3.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(벤질옥시)에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(43 mg, 0.059 mmol)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH= 10:1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-사이클로프로필-4-(((6-사이클로프로필-8-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 53%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 636.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 2H), 0.78 - 0.73 (m, 4H), 0.62 - 0.60 (m, 2H).
실시예 638
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-638)의 합성
S-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 에탄티오에이트의 합성 . MeOH(15 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.41 g, 1.3 mmol), 에탄티오 S-산(0.19 g, 2.5 mmol) 및 K2CO3(0.35 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물(40 mL)에 희석하고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 S-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 에탄티오에이트(250 mg, 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 359.1.
1-(6-사이클로프로필-2-(메르캅토메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(10 mL) 중 S-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸) 에탄티오에이트(230 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(0.42 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물(30 mL)에 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 진공에서 건조시켜 1-(6-사이클로프로필-2-(메르캅토메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(220 mg, quant.)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 317.1.
1-(2-(((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)티오)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. DMF(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(메르캅토메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(220 mg, 0.70 mmol), 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(230 mg, 1.4 mmol), 및 Cs2CO3(450 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 1-(2-(((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)티오)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(250 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 443.1.
(1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-638)의 합성. 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 1-(2-(((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)티오)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 0.14 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(29 mg, 0.16 mmol), Pd2(dba)3(12 mg, 0.014 mmol), Xantphos(16 mg, 0.027 mmol), 및 Cs2CO3(0.13 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH(20 mL, 10/1)에 희석하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(35 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 584.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H).
실시예 639
(1S,2S)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-639)의 합성
tert-부틸 (6-메틸-4-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-2-일)카르바메이트의 합성 . 디옥산(5.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.15 g, 0.50 mmol)의 용액에 NH2Boc(0.12 g, 1.0 mmol), Cs2CO3(0.49 g, 1.5 mmol), Xant-phos(48 mg, 0.083 mmol), 및 Pd(OAc)2(22 mg, 0.098 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 (6-메틸-4-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-2-일)카르바메이트(0.11 g, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 384.2.
(1S,2S)-N-(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 디옥산(3.0 mL) 중 tert-부틸 (6-메틸-4-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리딘-2-일)카르바메이트(0.11 g, 0.29 mmol)의 용액에 HCl(2.0 mL, 1, 4-디옥산 중 4 N HCl, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH 중 NH3(5.0 mL, 4 N, 20 mmol)을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 HPLC(용리액: MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 284.2.
(1S,2S)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-639)의 합성. THF(5.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.21 mmol)의 용액에 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(63 mg, 0.21 mmol) 및 Ti(OiPr)4(0.30 g, 1.1 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(40 mg, 0.64 mmol) 및 MeOH(1.0 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(5.0 mL)로 급랭시키고 EtOAc/MeOH(10/1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고 분취용 HPLC(용리액: MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 566.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).
실시예 640
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-640)의 합성
N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민의 합성 . 디옥산(30 mL) 중 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(2.0 g, 11 mmol), 비스(3,4-디메톡시벤질) 아민(5.2 g, 16 mmol), 및 DIPEA(4.3 g, 33 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(2.0 g, 39%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민의 합성 . THF(6 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.15 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 nBuLi(0.44 mL, 1.1 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF(5.0 mL) 중 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(0.40 g, 0.86 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(4 mL) 중 I2(0.26 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고 추가 1시간 동안 -78℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 ~ 20%)로 정제하여 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(0.35 g, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다.
5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민의 합성 . TFA(5.0 mL) 및 DCM(5.0 mL) 중 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(0.35 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 aq. NaHCO3(0.10 L)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE = 0 ~ 50%)로 정제하여 5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(93 mg, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
(1S,2S)-N-(5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(50 mg, 0.17 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(46 mg, 0.26 mmol), 및 피리딘(0.20 mL)의 혼합물에 T3P(1.1 g, EtOAc 중 50%, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-640)의 합성. iPrOH(0.50 mL) 중 (1S,2S)-N-(5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.089 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(40 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA(34 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 10%)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 621.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.53 (s, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H).
실시예 641
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-641)의 합성
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성. 디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(0.40 g, 1.1 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.36 g, 3.2 mmol), 및 Cs2CO3(1.0 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(91 mg, 0.099 mmol) 및 Xant-phos(58 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1 ~ 1/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(350 mg, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 414.2.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(0.35 g, 0.85 mmol)의 용액에 HCl(10 mL, 디옥산 중 4N HCl, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 염산 염으로서 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.27 g, quant)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 314.1.
1-(2-(((6-클로로피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. i-PrOH(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.27 g, 0.86 mmol) 및 3,5-디클로로피리다진(0.25 g, 1.7 mmol)의 용액에 DIPEA(0.55 mg, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 13시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 12/1)로 정제하여 1-(2-(((6-클로로피리다진-4-일)(메틸)아미노) 메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.25 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 426.2.
1-(6-사이클로프로필-2-(((6-(메톡시아미노)피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. EtOH(15 mL) 중 1-(2-(((6-클로로피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.22 g, 0.52 mmol)의 용액에 MeNH2.HCl(0.63 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 aq. NaHCO3(20 mL)으로 세척하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 1-(6-사이클로프로필-2-(((6-(메톡시아미노) 피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.22 g, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 437.2.
1-(2-(((6-아미노피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. EtOH(15 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(((6-(메톡시아미노)피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.22 g, 0.50 mmol)의 용액에 AcOH(2.0 mL, 20% H2O, v/v) 및 Fe 분말(0.14 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 aq. NaHCO3(10 mL)을 첨가하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(((6-아미노피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.12 g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 407.1.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-641)의 합성. 1-(2-(((6-아미노피리다진-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.12 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복실산(36 mg, 0.18 mg), 피리딘(0.25 mL), 및 T3P(0.53 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(10 mL)으로 급랭시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(48 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 585.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.54 (m, 2H)
실시예 642
( 1S,2S)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-642)의 합성
1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. 1,4-디옥산(6.0 mL) 중 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(149 mg, 0.5 mmol), 2-클로로-6-메틸피리딘-4-아민(78.0 mg, 0.55 mmol), 및 Ti(O-iPr)4(710 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 MeOH(3 mL)를 첨가한 후, NaBH3CN(94.5 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 48%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 425.2.
(1S,2S)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-642)의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(2-(((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 0.19 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(34 mg, 0.19 mmol), 및 Cs2CO3(185 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-o-피콜린(16 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(22 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 566.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 2H).
실시예 643
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-643)의 합성
1-(2-((3-아미노페녹시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(10 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.38 g, 1.2 mmol), 3-아미노페놀(0.14 g, 1.3 mmol), 및 Cs2CO3(0.78 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 60%)로 정제하여 1-(2-((3-아미노페녹시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.15 g, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 392.1.
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-643)의 합성. DMF(3.0 mL) 중 1-(2-((3-아미노페녹시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.13 mmol) 및 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(23 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 HATU(58 mg, 015 mmol) 및 DIPEA(50 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 60%)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(45 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 552.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H).
실시예 644
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-644)의 합성
(1S,2S)-N-(3-아미노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 건조 THF(10 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(200 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 벤젠-1,3-디아민(266.4 mg, 2.464 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음 건조 THF(2 mL) 중 CDI를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE= 0 ~ 40%)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-아미노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(216 mg, 81%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 179.1.
(1S,2S)-N-(3-아미노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(25 mL) 중(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(300 mg, 1.12 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(383.4 mg, 3.36 mmol), 및 Cs2CO3(912.8 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(207.4 mg, 0.22 mmol) 및 Xantphos(259 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:MeOH/DCM = 0 ~ 5%)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(142 mg, 65%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 301.1.
6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성 . DCM(3.6 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(140 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 데스 마틴 페리오디난(493 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 aq. NaHCO3(20 mL) 및 포화 aq. Na2S2O3(20 mL)으로 세척한 다음 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM= 0 ~ 5%)로 정제하여 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(67 mg, 47%)를 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 299.1.
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-644)의 합성. DCM(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 (1S,2S)-N-(3-아미노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(34.7 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(35 mg, 0.12 mol) 및 Ti (Oi-Pr)4(168 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN(62.84 mg, 0.413 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 pre-TLC(용리액: DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(27.2 mg, 77%)를 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 551.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 4H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
실시예 645-646
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-645) 및 (1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-646)의 합성
(1S,2S)-N-(3-메르캅토페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . DMF(4 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(200 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 3-아미노벤젠티올(421 mg, 3.36 mmol), EDCI(428 mg, 2.24 mmol), HOBt(303 mg, 2.24 mmol), 및 DIPEA(1.08 g, 8.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 10%)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-메르캅토페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(150 mg, 수율 47%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+:286.1
1-(2-(((3-아미노페닐)티오)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(3-메르캅토페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(112 mg, 0.35 mmol) 및 CsCO3(342 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0- 8%)로 정제하여 1-(2-(((3-아미노페닐)티오)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 408.1
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-645)의 합성. DMF(2 mL) 중 1-(2-(((3-아미노페닐)티오)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.1 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(45 mg, 0.2 mmol), HATU(114 mg, 0.3 mmol), 및 DIPEA(39 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0- 20%)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 수율 60%)를 무색 유성 액체로서 수득하였다 ESI-MS: [M +H]+,568.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.53 -1.43 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-646)의 합성. AcOH(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티오)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 H2O2(0.08 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)술포닐)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(27 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M +H]+,600.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H).
실시예 647
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-647)의 합성
tert-부틸 4-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성. iPrOH(1.8 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(0.13 g, 0.32 mmol), 4,6-디클로로피리미딘(0.048 g, 0.32 mmol), 및 DIPEA(0.56 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 4,6-디클로로피리미딘(0.048 g, 0.32 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.14 g, 85%)을 황색 검으로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 498.
tert-부틸 4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성. 1,4-디옥산(3.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(0.14 g, 0.28 mmol), (1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.075 g, 0.39 mmol), Pd(OAc)2(0.012 g, 0.055 mmol), Xantphos(0.064 g, 0.11 mmol), 및 Cs2CO3(0.27 g, 0.83 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd(OAc)2(0.012 g, 0.055 mmol), Xantphos(0.064 g, 0.11 mmol), 및 1,4-디옥산(1.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 질소로 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% (MeOH 중 7 N NH3)로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(25 g)로 정제하여 표제 화합물(0.057 g, 31%)을 갈색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS (M+H)+: 657.
(1S,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(6-(((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-647)의 합성. HCl(1,4-디옥산 중 4.0 M, 1.0 mL, 4.0 mmol)을 1,4-디옥산(3.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(0.054 g, 0.082 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX 카트리지 위에 로딩하고 메탄올 및 DCM의 혼합물로 세척한 후 MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 7 N NH3으로 용리하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.0094 g, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 557.7, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 - 4.58 (m, 2H), 3.79 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.19 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H). 1개의 NH 양성자는 보이지 않음.
실시예 648
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-648)의 합성
(1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드의 합성 . DCM(20 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 5.62 mol)의 용액에 (COCl)2(1 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(1.1 g, 99%, 조질)를 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H-35+31]+: 193.0.
(1S,2S)-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . THF(15 mL) 중 6-클로로피리다진-4-아민(1.1 g, 8.42 mmol)의 용액에 NaH(1.1 g, 28.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐 클로라이드(1.1 g, 5.61 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM: MeOH = 0 ~ 20:1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(560 mg, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 290.1
(1S,2S)-N-(6-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(20 mL) 중 t-BuOK(651 mg, 5.81 mmol)의 혼합물에 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(928 mg, 3.49 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (1S,2S)-N-(6-클로로피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(560 mg, 1.94 mmol)를 첨가한 다음 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(205 mg, 수율 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 520.1
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-648)의 합성. 톨루엔(20 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(110 mg, 0.96 mmol), Pd2(dba)3(35 mg, 0.039 mmol), Cs2CO3(188 mg, 0.58 mmol), 및 Xantphos(45 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(15 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 554.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
실시예 649
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-649)의 합성
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올의 합성 . THF(30.0 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(1.0 g, 3.78 mmol)의 혼합물에 에티닐마그네슘 브로마이드(22.8 mL, 11.4 mmol, THF 중 0.5 M)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 포화 aq.NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올(1.1 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 291.2.
에틸 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)- 1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성 . CH3CN(20 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올(1.0 g, 3.45 mmol) 및 에틸 2-디아조아세테이트(1.18 g, 10.34 mmol)의 혼합물을 85℃에서 72시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 에틸3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(700 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 405.2.
에틸 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성 . Et3SiH/TFA(5 mL/5 mL) 중 에틸 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)- 1H-피라졸-5-카르복실레이트(300 mg, 0.74)의 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(190 mg, 66%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 389.2.
3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산의 합성 . MeOH/THF/H2O(5 mL/5 mL/1 mL)의 용액 중 에틸 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(190 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1N)로 pH=3까지 산성화하고 진공에서 농축하여 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(200 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 361.2.
3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(2,2-디메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성 . DMF(10 mL) 중 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(200 mg, 0.5 mmol, 조질), 2,2-디메톡시에탄-1-아민(263 mg, 2.5 mmol), EDCI(384 mg, 2.0 mmol), HOBt(270 mg, 2.0 mmol), 및 DIPEA(387 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(2,2-디메톡시 에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(140 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 448.2.
2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-올의 합성 . TFA(5.0 mL) 중 3-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-(2,2-디메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(140 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-피라졸로[1,5-a]피라진-4-올(110 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 384.2.
2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진의 합성 . POCl3(5.0 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로-[1,5-a]피라진-4-올(110 mg, 0.29 mmol, 조질)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 EtOAc(50 mL)로 희석하고 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진(85 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 402.1.
(1S,2S)-N-(2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-클로로피라졸로-[1,5-a]피라진(85 mg, 0.21 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)-사이클로프로판-1-카르복사미드(41 mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3(205 mg, 0.63 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(19 mg, 0.021 mmol) 및 Xantphos(24 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(55 mg, 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 545.2.
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-649)의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(54 mg, 0.1 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(57 mg, 0.5 mmol), 및 Cs2CO3(98 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol) 및 Xantphos(23 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(5 mg, 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 577.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
실시예 650
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-650)의 합성
에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성 . DME(50 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민(6.0 g, 28 mmol)의 혼합물에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(6.6 g, 34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 36시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(5.8 g, 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 309.0.
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산의 합성 . THF /MeOH/H2O(40 mL/40 mL/16 mL) 중 에틸 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(4 g, 12.9 mmol) 및 LiOH-H2O(1.09 g, 25.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 HCl(1N)로 pH=4까지 조정하고 여과하였다. 고체를 건조시켜 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(3.0 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:281.0. pH~3
8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드의 합성 . DCM(50 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.0 g, 7.1 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(1.1 g, 8.5 mmol) 및 DMF(2 방울)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하여 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드(2.1 g, quant)를 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+:295.0.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온의 합성 . THF(50 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐 클로라이드(2.1 g, 7.1 mmol)의 혼합물에 TMSCHN2(7.1 mL, 14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온(2.2 g, quant)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+:305.0.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-클로로에탄-1-온의 합성 . THF(50 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-디아조에탄-1-온(2.1 g, 7.1 mmol)의 혼합물에 HCl(2.1 mL, 4.0 M)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE, 0-50%)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-클로로에탄-1-온(1.0 g, 47%, 3 단계 동안)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:313.0.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에탄-1-온의 합성 . EtOH/DMF/물(28 mL/10 mL/8 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-클로로에탄-1-온(1.1 g, 3.5 mmol) 및 HCOONa(0.72 g, 11 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc /PE = 0 - 50%)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에탄-1-온(0.54 g, 52%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:295.1.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필 실릴)옥시)에탄-1-온의 합성 . DCM(30 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)-2-하이드록시에탄-1-온(0.54 g, 1.8 mmol) 및 이미다졸(0.87 g, 13 mmol)의 혼합물에 TIPSCl(1.8 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄-1-온(0.69 g, 84%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:451.1.
1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시) 에탄-1-올의 합성 . MeOH(20 mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필 실릴) 옥시)에탄-1-온(0.69g, 1.5mmol)의 혼합물에 NaBH4(0.29mg, 7.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(30mL)로 급랭시키고 DCM(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4 상으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0-50%)로 정제하여 1-(8-브로모-6-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄-1-올(0.65g, 94%)을 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+:453.1.
1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(40mL) 중 1-(8-브로모-6-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에탄-1-올(0.65 g, 1.4 mmol), 3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온(0.49 g, 4.3 mmol), 및 Cs2CO3(1.4 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.26g, 0.29mmol) 및 Xantphos(0.55 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 1-(6-사이클로 프로필-2-(1-하이드록시-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온(0.82 g, quant)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:487.3.
1-(2-(1-클로로-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.82 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 SOCl2(0.40 g, 3.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 다음 진공에서 농축하여 1-(2-(1-클로로-2-((트리이소 프로필실릴)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.85 g, quant)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 505.2.
1-(2-(1-아지도-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(20 mL) 중 1-(2-(1-클로로-2-((트리이소프로필실릴)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.85 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 NaN3(0.55 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE 0 내지 50%)로 정제하여 1-(2-(1-아지도-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온(0.18 g, 2 단계 동안 24%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:356.2.
1-(2-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(10 mL) 중 1-(2-(1-아지도-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.21 g, 0.59 mmol) 및 Pd/C(0.21 g)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 MeOH(10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 1-(2-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(170 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+:330.1.
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸 피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-650)의 합성. 밀봉된 튜브에서 IPA(3 mL) 중 1-(2-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-6-사이클로 프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(88mg, 0.27mmol), (1S,2S)-N-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(81mg, 0.27mmol), 및 DIPEA(0.10g, 0.81mmol)의 혼합물을 N2로 1분 동안 탈기하였다. 마이크로파 반응기에서 140℃에서 3시간 동안 가열한 후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((1-(6-사이클로 프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸) 아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(21mg, 13%)를 담색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 597.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s,1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.61 (s,1H), 7.34 (s,1H), 7.21 - 7.16 (m,2H), 5.39 (s,1H), 4.96 - 4.93 (m,2H), 4.82 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 2.98 (d, J = 1.2 Hz,3H), 2.57 - 2.56 (m,2H), 2.41 (s,3H), 2.24 (s,3H), 1.95 - 1.92 (m,1H), 1.53 - 1.46 (m,2H), 0.94 - 0.91 (m,2H), 0.66 - 0.62 (m, H).
실시예 651
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-651)의 합성
1-(6-사이클로프로필-2-(((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성. DCM(6 mL) 중 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드(300 mg, 0.89 mmol), 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(197 mg, 1.07 mmol), 및 DIPEA(344 mg, 2.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 447.2.
1-(2-(((6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(5 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 0.67 mmol), DIPEA(258 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 PMBNH2(275.7 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 1-(2-(((6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 584.2
1-(6-사이클로프로필-2-(((3-((4-메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(5 mL) 중 1-(2-(((6-클로로-3-((4-메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 0.36 mmol) 및 Pd/C(100 mg)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(((3-((4-메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 514.2
1-(6-사이클로프로필-2-(((3-((4-메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . TFA(4 ml) 중 1-(2-(((6-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(140 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 394.2.
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-561)의 합성. DMF(4 mL) 중 1-(2-(((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(140 mg, 0.35 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(70 mg, 0.39 mmol), HATU(200 mg, 0.52 mmol), 및 DIPEA(135 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(95 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 554.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H).
실시예 652
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-652)의 합성
(1S,2S)-N-(2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(4.0 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(0.12 g, 0.44 mmol) 및 (1S,2S)-N-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.15 g, 0.51 mmol)의 혼합물에 t-BuOK(0.88 mL, 0.88 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM 0 내지 5%)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.12 mg, 수율 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 534.1
(1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-652)의 합성. 1,4-디옥산(4.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.11 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(64 mg, 0.56 mmol), Pd2(dba)3(31 mg, 0.034 mmol), Xantphos(39 mg, 0.067 mmol), 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: 100% EtOAc)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(21.2 mg, 수율 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 568.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H).
실시예 653
(1S,2S)-N-(4-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-653)의 합성
1-(2-((2-클로로피리딘-4-일)에티닐)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeCN(20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 4-브로모-2-클로로피리딘(98 mg, 0.45 mmol) 및 CuI(10 mg, 0.9 mmol)를 실온에서 5분 동안 첨가한 후, PdCl2(PPh3)2(40 mg, 0.06 mmol), TEA(1mL)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-((2-클로로피리딘-4-일)에티닐)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 406.2.
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(2-((2-클로로피리딘-4-일)에티닐)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 0.19 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(34 mg, 0.19 mmol), 및 Cs2CO3(185 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-o-피콜린(16 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(22 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 547.1.
(1S,2S)-N-(4-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-653)의 합성. MeOH(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(22 mg, 0.04 mmol) 및 Pd/C(20 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(18 mg, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M +H]+, 551.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.97 - 1.92(m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H).
실시예 654
에틸 4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-5-카르복실레이트(I-654)의 합성
에틸 2-아미노-4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성 . DMF(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(140 mg, 0.47 mmol) 및 에틸 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(95 mg, 0.47 mmol)의 용액에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.94 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 Pre-TLC(용리액: DCM /MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 에틸 2-아미노-4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-5-카르복실레이트(40 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 466.1
에틸 4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도) 피리미딘-5-카르복실레이트(I-654)의 합성. 피리딘(1.5 mL) 중 에틸 2-아미노-4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-5-카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmol) 및 (1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(12 mg, 0.066 mg)의 혼합물에 T3P(305 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 aq. NaHCO3 용액(10 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 Pre-TLC(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 생성물 에틸 4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-5-카르복실레이트(10 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 626.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.71 - 0.63 (m, 2H).
실시예 655
(1S,2S)-N-(3-시아노-5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-655)의 합성; 3,5-디아미노벤조니트릴의 합성
HCl(물 중 2M, 10 mL) 중 3,5-디니트로벤조니트릴(2 g, 10.4 mmol) 및 SnCl2(1.89 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 3,5-디아미노벤조니트릴(280 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 134.2.
(1S,2S)-N-(3-아미노-5-시아노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
THF(10 mL) 중 3,5-디아미노벤조니트릴(280 mg, 2.1 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(269 mg, 2.1 mmol) 및 CDI(340 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-아미노-5-시아노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(300 mg, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 294.2.
(1S,2S)-N-(3-시아노-5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-655)의 합성
MeOH/DCM(2.0 mL/10.0 mL)의 용액 중 (1S,2S)-N-(3-아미노-5-시아노페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 0.24 mmol), 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(72.0 mg, 0.24mmol), 및 Ti(O-iPr)4(710 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, MeOH(3.0 mL) 중 NaBH3CN(47 mg, 0.72 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-시아노-5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 29%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 576.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
실시예 656
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-656)의 합성
(1S,2S)-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . DMF(15 mL) 중 4-플루오로-3-니트로아닐린(262 mg, 1.68 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(300 mg, 1.68 mmol), HATU(958 mg, 2.52 mmol), 및 DIPEA(720 mg, 5.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 1/2)로 정제하여 생성물 (1S,2S)-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(500 mg, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 317.1
(1S,2S)-N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . EtOH/H2O(10 mL/1.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(316 mg, 1.0 mmol) 및 NH4Cl(64 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 Fe 분말(336 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH =15/1)로 정제하여 생성물 (1S,2S)-N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(125 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 287.1
(1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-656)의 합성. DCM/MeOH(4 mL/4mL) 중 (1S,2S)-N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(86 mg, 0.3 mmol) 및 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(90 mg, 0.3 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(426 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨 후, NaBH3CN(57 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 급랭시키고 수성 상을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물 (1S,2S)-N-(3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(66 mg, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 569.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.07 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H).
실시예 657
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-657)의 합성
1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸 이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(4 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 SOCl2를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물(42 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 319.1.
1-(6-사이클로프로필-2-((2-플루오로-5-니트로페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeCN(5 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(100 mg, 0.32 mmol), 2-플루오로-5-니트로페놀(101 mg, 0.64 mmol), 및 K2CO3(443 mg, 3.20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EA = 2/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-((2-플루오로-5-니트로페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(105 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 440.1.
1-(2-((5-아미노-2-플루오로페녹시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . EtOH(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-((2-플루오로-5-니트로페녹시) 메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(24 mg, 0.06 mmol), NH4Cl(3.5 mg, 0.07 mmol), 및 Fe 분말(18.4 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-((5-아미노-2-플루오로페녹시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(13 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 410.1.
(1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-657)의 합성. 피리딘(0.5 mL) 중 1-(2-((5-아미노-2-플루오로페녹시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(62 mg, 0.15 mmol) 및 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(62 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 T3P(734 mg, 15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(70 mg, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 570.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.37 (m,1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).
실시예 658
(1S,2S)-N-(4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-658)의 합성
1-(2-(((5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . i-PrOH(2 mL) 중 5-브로모-2-클로로-1,3-디플루오로벤젠(648 mg, 2.34 mmol), 1-(2-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA(260 mg, 0.21 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 1-(2-(((5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(170 mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 506.0
tert-부틸 (4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)카르바메이트의 합성 . 톨루엔(10 mL) 중 1-(2-(((5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(170 mg, 0.34 mmol), tert-부틸 카르바메이트(48 mg, 0.41 mmol), 및 Cs2CO3(222 mg, 0.68 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol) 및 Xantphos(59 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(20/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 (4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)카르바메이트(160 mg, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 543.2
1-(2-(((5-아미노-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(3 mL) 중 tert-부틸 (4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)카르바메이트(160 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 TFA(1 ml)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NaHCO3 용액(5 mL)으로 희석하고 DCM/MeOH(20/1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 1-(2-(((5-아미노-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(130 mg, quant)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 443.1.
(1S,2S)-N-(4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-658)의 합성. DMF(2 mL) 중 1-(2-(((5-아미노-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(130 mg, 0.29 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(52 mg, 0.29 mmol), HATU(165 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(187 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM/MeOH(20/1, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH= 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-클로로-3-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(35 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 603.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (m,1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H).
실시예 659
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-659)의 합성
(1S,2S)-N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(14 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로아닐린(141.2 mg, 0.68 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(60 mg, 0.68 mmol) 및 Cs2CO3(665 mg, 2.04 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(124.5 mg, 0.136 mmol) 및 Xantphos(157.4 mg, 0.272 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 95℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=30/1 ~ 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 10%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 305.1
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-659)의 합성. THF(3 mL) 중 (1S,2S)-N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 0.065 mmol) 및 6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(30 mg, 0.098 mmol)의 혼합물에 Ti(i-PrO)4(93 mg, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, NaBH3CN(14.5 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=30/1 ~ 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(20 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 587.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 5.93 - 5.91 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
실시예 660
(1S,2S)-N-(4-(벤질옥시)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-660)의 합성
2-(((4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . 건조 THF(10.0 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(100 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 NaH(60 mg, 1.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 건조 THF(2.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-2,6-디클로로피리딘(95 mg, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고 65℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 2-(((4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(110 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 486.2.
1-(2-(((4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(8 mL) 중 2-(((4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(110 mg, 0.23 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(78 mg, 0.25 mmol), 및 Cs2CO3(222 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3(21 mg, 0.023 mmol) 및 Xantphos(26 mg, 0.045 mmol)에 첨가하였다. 85℃에서 8시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 1-(2-(((4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 518.2.
(1S,2S)-N-(4-(벤질옥시)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-660)의 합성. 1,4-디옥산(5 mL) 중 1-(2-(((4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(60 mg, 0.12 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(23 mg, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3(113 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-o-피콜린(10 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-(벤질옥시)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(42 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 659.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 7H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H).
실시예 661
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-하이드록시피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-661)의 합성
MeOH(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-(벤질옥시)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 0.15 mmol) 및 Pd/C(10%, 20 mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조- [1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-하이드록시피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(75 mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 569.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H).
실시예 662
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-662)의 합성
4,6-디클로로-2-비닐피리미딘의 합성 . THF(300 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘(50 g, 221 mmol)의 혼합물에 THF 중 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M 용액, 332 mL, 332 mmol)를 -60℃에서 N2 하에 적가하였다. -60℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NH4Cl(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 15/1)로 정제하여 4,6-디클로로-2-비닐피리미딘(35 g, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: No MS.
4,6-디클로로피리미딘-2-카르발데하이드의 합성 . THF(200 mL) 및 물(100 mL) 중 4,6-디클로로-2-비닐피리미딘(15 g, 86.2 mmol)의 혼합물에 NaIO4(55.3 g, 258.6 mmol) 및 K2OsO4 .2H2O(1.59 g, 4.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 EtOAc(200 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 4,6-디클로로피리미딘-2-카르발데하이드(12 g, 79%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 177.0.
1-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)에탄-1-올의 합성 . THF(50 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-카르발데하이드(5 g, 28.4 mmol)의 용액에 THF 중 MeMgBr(THF 중 3M 용액, 19 mL, 56.8 mmol)을 -60℃에서 적가하였다. -60℃에서 30분 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 1-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)에탄-1-올(500 mg, 9%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 193.0.
2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘의 합성 . DCM(10 mL) 중 1-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)에탄-1-올(500 mg, 2.6 mmol) 및 이미다졸(265 mg, 3.9 mmol)의 혼합물에 TBSCl(465 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 50/1)로 정제하여 2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘(300 mg, 38%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 307.0.
8-브로모-2-(((2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . THF(5 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(230 mg, 0.88 mmol), 2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘(270 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 t-BuOK(THF 중 1M, 0.88 mL, 0.88 mmol)를 -60℃에서 적가하였다. -60℃에서 5분 동안 N2 하에 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NH4Cl(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 8-브로모-2-(((2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(230 mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 537.1.
1-(2-(((2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1, 4-디옥산(20 mL) 중 8-브로모-2-(((2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(230 mg, 0.43 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(49 mg, 0.43 mmol), 및 Cs2CO3(421 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(39 mg, 0.043 mmol) 및 Xantphos(50 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc=2/1)로 정제하여 1-(2-(((2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 571.2.
(1S,2S)-N-(2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(5 mL) 중 1-(2-(((2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(80 mg, 0.14 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(37 mg, 0.21 mmol), 및 Cs2CO3(137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(6 mg, 0.028 mmol) 및 Xantphos(32 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 712.3
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-662)의 합성. DCM(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HCl(MeOH 중 4M 용액, 1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(30 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 598.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
실시예 663
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-663)의 합성
(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올의 합성 . THF(100 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(10 g, 43 mmol)의 용액에 DIBAL-H(86 mL, 86 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 Na2SO4.10H2O으로 급랭시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(6 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 191.1
4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘의 합성 . DCM(10 mL) 중 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(6 g, 31.6 mmol) 및 TEA(9.6 g, 94.8 mmol)의 용액에 MsCl(5.4 g, 47.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 r.t에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 MeOH(50 mL)에 용해하고 K2CO3(4.3 g, 31.6 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 10/1)로 정제하여 4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘(3.1 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 205.2
8-브로모-6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 . THF(50 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(4.0 g, 15.2 mmol)의 용액에 NaH(1.2 g, 30.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF(1 mL) 중 4-클로로-5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘(3.1 g, 15.2 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 1/1)로 정제하여 8-브로모-6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(5.6 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 435.1
1-(6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(50 mL) 중 8-브로모-6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.5 g, 3.46 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.18 g, 10.38 mmol), 및 Cs2CO3(3.38 g, 10.38 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(316.6 mg, 0.346 mmol) 및 Xantphos(400 mg, 0.692 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA=10/1 ~ 1/2)로 정제하여 생성물(1.5 g, 92.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 469.2
1-(6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(40 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.5 g, 3.2 mmol)의 용액에 m-CPBA(2.2 g, 12.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 1-(6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 적색 고체로서 수득하였다. (430 mg, 27%) ESI-MS [M +H]+: 501.2
1-(2-(((2-아미노-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . NH3(IPA 중 2M, 30 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(((5-(메톡시메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(430 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA = 1/1)로 정제하여 생성물 1-(2-(((2-아미노-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 53%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 438.2
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-663)의 합성. 피리딘(1.0 mL) 중 1-(2-(((2-아미노-5-(메톡시메틸)피리미딘-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(200 mg, 0.46 mmol) 및 (1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(91 mg, 0.51 mg)의 혼합물에 T3P(2.3 g, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3 용액(10 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 생성물 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(100 mg, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 598.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H).
실시예 664
(1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-664)의 합성
DCM(5 mL) 중 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 BBr3(100 mg, 0.40 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH(1 mL)로 급랭시켰다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (7 mg, 15%). ESI-MS [M +H]+: 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H).ESI-MS [M +H]+: 584.3
실시예 665
(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-665)의 합성
(R)-1-(6-사이클로프로필-2-(1-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(12 mL) 중 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(600 mg, 1.91 mmol), 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(527 mg, 2.87 mmol) 및 DIPEA(740 mg, 5.73 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (R)-1-(6-사이클로프로필-2-(1-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(600 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 461.2.
(R)-1-(2-(1-((3-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-6-클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(10 mL) 중 (R)-1-(6-사이클로프로필-2-(1-((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(600 mg, 1.3 mmol), NH(DMB)2(658 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA(500 mg, 3.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-((3-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-6-클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(500 mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 678.2
(R)-1-(2-(1-((3-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(20 mL) 중 (R)-1-(2-(1-((3-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-6-클로로-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(500 mg, 0.73 mmol) 및 Pd/C(300 mg)의 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-1-(2-(1-((3-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(380 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 644.1.
(R)-1-(2-(1-((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . TFA(4 mL) 중 (R)-1-(2-(1-((3-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(380 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(120 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 408.2.
(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . DMF(4 mL) 중 (R)-1-(2-(1-((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)아미노)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(120 mg, 0.29 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(34 mg, 0.29 mmol), HATU(220 mg, 0.58 mmol), 및 DIPEA(112 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(95 mg, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 568.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 5H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.66 - 0.62 (m, 2H).
실시예 666
N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-666)의 합성
N,N-비스(3,4-디메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민의 합성 . 1,4-디옥산(50 mL) 중 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(5 g, 27.4 mmol)의 용액에 DMB2NH(9.5 g, 30.1 mmol) 및 DIEA(10.6 g, 82.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(200 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc=20/1 ~ 5/1)로 정제하여 N,N-비스(3,4-디메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(7 g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 464.2
N,N-비스(3,4-디메톡시벤질)-5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민의 합성 . THF(10 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(423 mg, 0.9 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.5 mL, 1.2 mmol)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 THF(1 mL) 중 N,N-비스(3,4-디메틸벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(463 mg, 1.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, THF(1 mL) 중 I2(379.5 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc= 5/1)로 정제하여 N,N-비스(3,4-디메톡시벤질)-5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(463 mg, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 590.2
1-(2-(((6-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(5 mL) 중 N,N-비스(3,4-디메톡시벤질)-5-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-아민(138 mg, 0.46 mmol), 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(270 mg, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3(449.6 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(24.1 mg, 0.09 mmol) 및 Xantphos(79.8 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 95℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 1-(2-(((6-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(160 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 762.2.
1-(2-(((6-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(4 mL) 중 1-(2-(((6-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(300 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 TFA(4 ml)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(((6-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(140 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 462.2.
N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-666)의 합성. 피리딘(1 mL) 중 1-(2-(((6-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.1 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(19 mg, 0.1mmol) 및 T3P(343.0 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH=201)로 정제하여 N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(38 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 622.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.62 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.96-4.94 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).
실시예 667
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-667)의 합성
1-(6-사이클로프로필-2-((6-하이드록시피리다진-4-일)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DMF(10 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.37 g, 0.50 mmol), Pd (PPh3)2Cl2(0.10 g, 0.13 mmol), CuI(0.12 g, 0.63 mmol), 및 TEA(0.64 g, 5.0 mmol)의 반응 혼합물에 5-요오도피리다진-3-올(0.56 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-((6-하이드록시피리다진-4-일)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.20 g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 389.1.
1-(6-사이클로프로필-2-(2-(6-하이드록시피리다진-4-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-((6-하이드록시피리다진-4-일)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.20 g, 0.52 mmol) 및 탄소 상 10% Pd(0.20 g)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 1-(6-사이클로프로필-2-(2-(6-하이드록시피리다진-4-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.18 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 393.2.
1-(2-(2-(6-브로모피리다진-4-일)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeCN(15 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(2-(6-하이드록시피리다진-4-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.16 g, 0.40 mmol)의 혼합물을 POBr3(1.1 g, 4.0 mmol)에 첨가하였다. 이어서 반응물을 8 0℃에서 10시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음/물에 급랭시키고 고체 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 1-(2-(2-(6-브로모피리다진-4-일)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(95 mg, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 455.1.
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-667)의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(2-(2-(6-브로모피리다진-4-일)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.14 g, 0.50 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(36 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(0.20 mg, 0.60 mmol), 및 X-Phos(19 mg, 0.040 mmol)의 반응 혼합물에 Pd(OAc)2(4.0 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 10시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(19 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 552.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.97 -1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
실시예 668
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-668)의 합성
tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성 . THF(35 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2.0 g, 5.5 mmol)의 혼합물에 NaH(0.40 g, 9.8 mmol, 미네랄 오일 중 60% 순도)를 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 이어서 THF(5 mL) 중 MeI(1.712 g, 12.054 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(1.3 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 380.1.
tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성. 1,4-디옥산(40 mL) 중 tert-부틸 ((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(1.2 g, 3.1 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.70 g, 6.2 mmol), Pd2(dba)3(0.57 g, 0.62 mmol), Xantphos(0.72 mg, 1.2 mmol), 및 Cs2CO3(3.0 mg, 9.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 6시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(0.78 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 414.2.
1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 ((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트(0.78 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(디옥산 중 4M, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.53 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 314.2.
1-(6-사이클로프로필-2-(((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(15 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-((메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.26 g, 0.84 mmol), 3,5,6-트리클로로-1,2,4-트리아진(0.23 g, 1.3 mmol), 및 DIPEA(0.54 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필-2-(((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.33 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 293.1.
1-(2-(((3-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-클로로-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(8.0 mL) 중 1-(6-사이클로프로필-2-(((3,6-디클로로-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.33 g, 0.72 mmol), NH(DMB)2(0.68 g, 2.2 mmol), 및 DIPEA(0.28 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 1-(2-(((3-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-클로로-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.48 g, 90%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 742.2.
1-(2-(((3-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . MeOH(20 mL) 중 1-(2-(((3-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-클로로-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.24 g, 0.32 mmol) 및 탄소 상 10% Pd(0.21 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-(2-(((3-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.15 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 708.3.
1-(2-(((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(10 mL) 중 1-(2-(((3-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.15 g, 0.21 mmol) 및 TFA(0.73 g, 6.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 1-(2-(((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(75 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 408.1.
(1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-668)의 합성. 피리딘(0.38 mL) 중 1-(2-(((3-아미노-1,2,4-트리아진-5-일)(메틸)아미노)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(75 mg, 0.18 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(49 mg, 0.28 mmol) 및 T3P(0.94 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(5.0 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(16 mg, 15%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 568.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.88-8.68 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.71 (m, 4H), 3.16 (d, J = 26.3 Hz, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H).
실시예 669
(1S,2S)-N-(4-시아노-3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-669)의 합성
4-브로모-2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 . ACN(5.0 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.11 g, 0.36 mmol)의 용액에 4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴(0.14 g, 0.72 mmol) 및 K2CO3(0.50 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)을 첨가하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 4-브로모-2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴(0.10 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 480.1.
(1S,2S)-N-(4-시아노-3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(8.0 mL) 중 4-브로모-2-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴(0.10 g, 0.21 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(39 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3(0.20 g, 0.63 mmol), Pd2(dba)3(19 mg, 0.021 mmol), 및 Xantphos(24 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(v/v = 10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(4-시아노-3-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)페닐)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(21 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+:577.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97- 1.94 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 0.96 - 0.94 (m, 2H), 0.68 - 0.66 (m, 2H).
실시예670
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-670)의 합성
4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-아민의 합성 . 건조 THF(40 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.1 g, 4.0 mmol) 및 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(1.3 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 t-BuOK(THF 중 1M, 12 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-아민(1.5 g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 396.2.
tert-부틸 (4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성 . DMF(30 mL) 중 4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3- 아민(1.5 g, 3.8 mmol), Boc2O(2.4 g, 11 mmol) 및 DMAP(0.46 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 tert-부틸 (4-((8-브로모-6-사이 클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트(1.5 g, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 596.2.
tert-부틸 (4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성 . 건조 THF(15 mL) 중 tert-부틸 (4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로 피리다진-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트(0.50 g, 0.84 mmol)의 혼합물에 NaH(0.10 g, 2.5 mmol)를 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이어서 건조 THF(5.0 mL) 중 MeI의 용액(0.36 g, 2.5 mmol)을 첨가하고 이를 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(20 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (4-((8-브로모-6- 사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트(0.25 g, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 510.1.
tert-부틸 (6-클로로-4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 (4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6- 클로로피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트(0.20 g, 0.40 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(46 mg, 0.40 mmol), 및 Cs2CO3(0.39 g, 1.2 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 mmol) 및 Xantphos(46 mg, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(v/v = 10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (6-클로로-4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트(80 mg, 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 542.2.
tert-부틸 (4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 (6-클로로-4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트(0.12 g, 0.22 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.22 mmol), 및 Cs2CO3(0.22 g, 0.66 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol) 및 Xantphos(25 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(v/v = 10/1, 30 mL)로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (4-((6-사이클로프로필-8-(3- 메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트(40 mg, 27%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 683.2.
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-670)의 합성. HCl(1,4-디옥산 중 4M 용액, 5.0 mL) 중 tert-부틸 (4-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메톡시)-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리다진-3-일)(메틸)카르바메이트(40 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4- 디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(12 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 583.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H).
실시예 671
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-671)의 합성
3-아미노-1,2,4-트리아진-5-올의 합성 . 아세트산(15 mL) 중 1,2,4-트리아진-3-아민(2.4 g, 25 mmol)의 혼합물에 H2O2(H2O 중 30% w/w, 2.5 mL, 50 mmol)를 실온에서 적가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 여과하였다. 필터 케익을 EtOAc(2 x 30 mL)로 세척한 다음 MeOH(40 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 3-아미노-1,2,4-트리아진-5-올(2 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 113.1.
(1S,2S)-N-(5-하이드록시-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 피리딘(9.0 mL) 중 3-아미노-1,2,4-트리아진-5-올(0.67 g, 6.0 mmol) 및 (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(0.59 g, 5.0 mmol)의 반응 혼합물에 T3P(4.7 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추축하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-하이드록시-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.70 g, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 273.1.
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-671)의 합성. 0℃에서 THF(10 mL) 중 (1S,2S)-N-(5-하이드록시-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(54 mg, 0.20 mmol) 및 PPh3(0.16 g, 0.60 mol)의 혼합물에 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(90 mg, 0.30 mmol)을 첨가한 후, DEAD(0.14 g, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 18/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(15 mg, 14%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 555., 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.90 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 0.97 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H).
실시예 672
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-672)의 합성
THF(10 mL) 중 (1S,2S)-N-(5-하이드록시-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)-사이클로프로판-1-카르복사미드(54 mg, 0.20 mmol) 및 PPh3(0.16 g, 0.60 mmol)의 반응 혼합물에 1-(6-사이클로프로필-2-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(94 mg, 0.30 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 DEAD(0.14 g, 0.80 mmol)를 적가하고 용액을 실온에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 18/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-(1-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에톡시)-1,2,4-트리아진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(24 mg, 21%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 569.1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.41 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H).
실시예 673-674
2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(I-673) 및 N-(4-(((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-674)의 합성
6-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-아민의 합성 . 1,4-디옥산(0.40 L) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(15 g, 93 mmol), 비스(2,4-디메톡시벤질)아민(35 g, 0.11 mol), 및 DIPEA(36 g, 0.28 mol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(500 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 30%)로 정제하여 6-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-아민(30 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 444.2
이소프로필 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실레이트의 합성 . IPA/DMF(10 mL/100 mL) 중 6-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-아민(10 g, 23 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.95 g, 2.3 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.95 g, 2.3 mmol), 및 Pd(OAc)2(0.52 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 CO 하에 교반하였다. 혼합물을 물(1.0 L)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 30%)로 정제하여 이소프로필 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(21 g, 52% 수율, 3개 배치 동안)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 496.2
6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실산의 합성 . THF/MeOH/H2O(100 mL/100 mL/100 mL) 중 이소프로필 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(10.0 g, 20.2 mmol) 및 LiOHㆍH2O(1.7 g, 40 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 3으로 조정하고 IPA/CHCl3(5 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실산(9.0 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 454.2
6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 합성 . DCM(20 mL) 중 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르복실산(2.3 g, 5.0 mmol 및 옥살릴 클로라이드(1.3 g, 10 mmol)의 혼합물에 DMF(1 방울)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(2.5 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 3-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성 . THF(30 mL) 중 에틸 2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트(1.6 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 t-BuOK(16 mL, 16 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(20 mL) 중 6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르보닐 클로라이드(2.5 g, 5.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 aq. NH4Cl(100 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 에틸 3-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(3.6 g, 조질)를 갈색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M +H]+: 758.2
6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 합성 . DMSO/물(1.5 mL/0.10 mL) 중 3-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(0.5 g, 0.66 mmol) 및 NaCl(46 mg, 0.79mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 반응기에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(7 x 200 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/PE = 0 - 50%)로 정제하여 1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-온(1.0 g, 32%, 7개 배치 동안)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 686.2
6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 합성 . DCM/MeOH(10 mL/1.0 mL) 중 1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-온(0.40 g, 0.58 mmol)의 혼합물에 NaBH4(44 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL,)에 붓고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 ~ 5%)로 정제하고 진공에서 농축하여 1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올 (0.36 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 688.2
1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 아세테이트의 합성 . DCM(10 mL) 중 1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올 (0.45 g, 0.66 mmol) 및 TEA(0.53 g, 5.3 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물(0.34 g, 3.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(50 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM = 0 - 3%)로 정제하여 1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 아세테이트(0.40 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 730.2
1-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 아세테이트의 합성 . TFA(5.0 mL) 중 1-(6-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 아세테이트(0.42 g, 0.58 mmol)의 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/12)로 정제하여 1-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 아세테이트(0.20 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 430.1
2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트의 합성 . 피리딘(1.0 mL) 중 1-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 아세테이트(0.20 g, 0.47 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산(0.12 g, 0.70 mmol)의 혼합물에 T3P(3.0 g, 4.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2로 탈기하였다. 30℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 2-(8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(0.18 g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 590.1
2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(I-673)의 합성. 톨루엔(10 mL) 중 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(0.18 mg, 0.31 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.11 mg, 0.92 mmol), Pd(OAc)2(14 mg, 0.062 mmol), Xantphos(53 mg, 0.092 mmol), 및 Cs2CO3(0.20 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(0.10 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 624.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.93-5.88 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
(1S,2S)-N-(6-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-하이드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-674)의 합성. MeOH(5.0 mL) 중 2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(2-메틸-6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미도)피리미딘-4-일)에틸 아세테이트(60 mg, 0.096 mmol) 및 K2CO3(27 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(2.0 mL)로 급랭시킨 다음, 포화 aq. NaHCO3(50 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(2-(6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-하이드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(25 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M +H]+: 582.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92-4.79 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H).
실시예 675
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-675)의 합성
(1S,2S)-N-(6-클로로-4-니트로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 2,6-디클로로-4-니트로피리딘(0.19 g, 1.0 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2 -일)사이클로프로판-1-카르복사미드(0.18 g, 1.0 mmol), 및 Cs2CO3(0.98 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3(46 mg, 0.050 mmol) 및 Xantphos(58 mg, 0.10 mmol)에 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-클로로-4-니트로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드(80 mg, 24%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 334.2.
(1S,2S)-N-(6-클로로-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . DMF(5.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-클로로-4-니트로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판 -1-카르복사미드(0.10 g, 0.3 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M, 0.75 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-클로로-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4- 메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(55 mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 307.2.
(1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-675)의 합성. 1,4-디옥산(8.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(6-클로로-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로 프로판-1-카르복사미드(40 mg, 0.13 mmol), 1-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a] 피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(20 mg, 0.11 mmol), 및 Cs2CO3(0.11 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 디-클로로비스[(1,2,3-)-1-페닐-2-프로페닐] 디팔라듐(II)(7.0 mg, 0.013 mmol) 및 RockPhos(12 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 1.5시간 동안 N2 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-4-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(15 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 571.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.72 - 0.69 (m, 2H).
실시예 676
(1S,2S)-N-(5-((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-676)의 합성
1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 (8-브로모-6-(1-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(86 mg, 0.30 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.10 g, 0.90 mmol), Xantphos(35 mg, 0.060 mmol), 및 Cs2CO3(0.29 g, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 95℃에서 6시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM= 1/20)로 정제하여 1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(70 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 319.1.
(1S,2S)-N-(5-((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-676)의 합성. 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-(6-(1-플루오로사이클로프로필)-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(64 mg, 0.20 mmol), (1S,2S)-N-(5-클로로피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(87 mg, 0.30 mmol), RockPhos(19 mg, 0.040 mmol), 및 Cs2CO3(0.20 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 디-클로로비스[(1,2,3-)-1-페닐-2-프로페닐]디팔라듐(II)(10 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: (MeOH: DCM= 1:20)로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-((6-(1-플루오로사이클로프로필)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(6 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 572. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.69 - 2.67(m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 4H), 1.16 (q, J = 7.8 Hz, 2H).
실시예 677
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-677)의 합성
메틸 4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-카르복실레이트의 합성 . 건조 THF(20.0 mL) 중 (8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 NaH(360 mg, 미네랄 오일 중 60%, 9.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 건조 THF(20.0 mL) 중 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트(1.38 g, 6.75 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 급랭시키고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 메틸 4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(1.7 g, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 438.1.
(4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)메탄올의 합성 . 건조 THF(40.0 mL) 중 메틸 4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(1.3 g, 3.0 mmol) 및 CaCl2(660 mg, 6.0 mmol)의 혼합물에 NaBH4(338 mg, 8.9 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(40 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)메탄올(900 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 410.2.
1-(2-(1-((6-클로로-3-메틸피리다진-4-일)옥시)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . 1,4-디옥산(20 mL) 중 (4-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-클로로피리다진-3-일)메탄올(410 mg, 1.0 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(228 mg, 2.0 mmol), 및 Cs2CO3(815 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol) 및 Xantphos(58 mg, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 1-(2-(((6-클로로-3-(하이드록시메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(70 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 443.2.
(1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-677)의 합성. 1,4-디옥산(8 mL) 중 1-(2-(((6-클로로-3-(하이드록시메틸)피리다진-4-일)옥시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(70 mg, 0.16 mmol), (1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(28 mg, 0.16 mmol), 및 Cs2CO3(129 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(14.6 mg, 0.016 mmol) 및 Xantphos(18.3 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(5-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(16 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 584.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 2H), 4.63 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H).
실시예 678
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-678)의 합성
(6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)메탄올의 합성 . THF(30 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트(3.0 g, 13 mmol)의 용액에 DIBAL-H(36 mL, 헥산 중 1.0 N, 36 mmol)를 -65℃에서 적가하였다. -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(1.0 M aq., 36 mL)로 급랭시킨 다음 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0~20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)메탄올(2.4 g, 수율: 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 203.0.
에틸 8-브로모-6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성 . DME(50 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(3.3 g, 17 mmol) 및 (6-아미노-5-브로모피리딘-3-일)메탄올(2.4 g, 12 mmol)의 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 희석한 후 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0~40% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.0 g, 수율: 28%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 299.0
에틸 8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성 . DME(20 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.0 g, 3.3 mmol)의 용액에 BAST(1.8 mL, 10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(Sat. aq., 50 mL)으로 급랭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 10~20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(0.55 g, 수율: 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 301.0
8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성 . THF(20 mL) 중 에틸 8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(0.55 g, 1.8 mmol)의 용액에 DIBAL-H(5.4 mL, 헥산 중 1.0 M, 5.4 mmol)를 - 65℃에서 첨가하였다. -65℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -65℃에서 황산나트륨 탈수화물을 첨가하여 급랭시키고, 0℃로 가온시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 PE 중 0~50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(0.30 g, 수율: 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 257.1.
(R,E)-N-((8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 . DCM(25 mL) 중 8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(0.30 g, 1.2 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.17 g, 1.4 mmol) 및 Cs2CO3(0.78 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0~50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R,E)-N-((8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.30 g, 수율: 69%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 360.1
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 . THF(10 mL) 중 (R,E)-N-((8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.30 g, 0.83 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.83 mL, 에테르 중 3 N, 2.5 mmol)를 -65℃에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(Sat. aq., 20 mL)로 -65℃에서 급랭시킨 다음 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0~50% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.20 g, 수율: 64%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + H]+: 376.1.
(R)-N-((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 . 1,4-디옥산(10 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(101 mg, 0.27 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(160 mg, 1.4 mmol), Pd2(dba)3(38 mg, 0.041 mmol), Xantphos(47 mg, 0.082 mmol) 및 Cs2CO3(222 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케익을 DCM/MeOH(5/1, 30 mL)로 세척하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0~4% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(100 mg, 수율: 90%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 410.2
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(5 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(100 mg, 0.24 mmol) 및 HCl(1,4-디옥산 중 4 N, 3 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH3(MeOH 중 7 N, 5 mL)으로 0℃에서 희석하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이어서 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10:1로 용리)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 수율: 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 306.1
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . iPrOH(2.0 mL) 중 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-(플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.16 mmol), DIPEA(0.21 g, 1.6 mmol) 및 (1S,2S)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(72 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O(15 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(플루오로메틸)-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노) 피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(13.8 mg, 수율: 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 559.1. 순도: 99.4% (214 nm), 99.5% (254 nm) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.36 (m, 3H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 5H).
실시예 679
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(I-679)의 합성
3-브로모-5-이소프로필피리딘-2-아민의 합성 . DCM(40 mL) 중 5-이소프로필피리딘-2-아민(2.0 g, 14.7 mmol) 및 NBS(3.1 g, 17.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 3-브로모-5-이소프로필피리딘-2-아민(3.0 g, 수율: 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 215.1.
에틸 8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성 . DME(50 mL) 중 3-브로모-5-이소프로필피리딘-2-아민(3.0 g, 14.0 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(8.1 g, 42.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3(sat. aq., 50 mL)으로 희석하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.6 g, 수율: 60%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 311.2.
8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드의 합성 . THF(15 mL) 중 에틸 8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(550 mg, 1.8 mmol)의 용액에 DIBAL-H(5.4 mL, 헥산 중 1.0 M, 5.4 mmol)를 -65℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaOH(1M aq., 10 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(350 mg, 수율: 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 267.1.
(R,E)-N-((8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 . DCM(30 mL) 중 8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르발데하이드(350 mg, 1.32 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(240 mg, 1.98 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 3.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 (R,E)-N-((8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(450 mg, 수율: 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 372.1.
(R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 . THF(10 mL) 중 (R,E)-N-((8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(450 mg, 1.2 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(2.0 mL, 에테르 중 3 M, 6.0 mmol)를 -10℃에서 N2 하에 첨가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(sat. aq., 30 mL)로 급랭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 수율: 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 388.1.
(R)-N-((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성 . 1,4-디옥산(15 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(8-브로모-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(300 mg, 0.78 mmol), 3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(133 mg, 1.17 mmol) 및 Cs2CO3(763 mg, 2.34 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(71 mg, 0.078 mmol) 및 Xantphos(90 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite®를 통해 여과하고, 필터 케익을 DCM/MeOH(10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (R)-N-((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(80 mg, 수율: 24%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 420.2.
(R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 합성 . DCM(5 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4M 용액, 2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NH3(MeOH 중 7M 용액, 5 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Prep-TLC(용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 수율: 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 316.2.
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성 . i-PrOH(5 mL) 중 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)-6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(50 mg, 0.16 mmol), (1S,2S)-N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(69 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(103 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하였다. N2로 1분 동안 탈기한 후, 반응물을 마이크로파에서 150℃에서 6시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 조질을 수득하고, 이를 Prep-TLC(용리액: DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 (1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-이소프로필-8-(3-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카르복사미드(36 mg, 수율: 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +H]+: 569.2. Purity: 99.16 (214 nm), 99.18 (254 nm). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 680
혈장 칼리크레인에 대한 예시적인 화합물의 억제 활성.
화합물을 플루오로제닉 펩티드 기질을 이용하는 2가지 검정 형식의 인간 활성화된 칼리크레인 효소의 억제에 대해 평가하였다. 하나의 검정 형식에서, 시약의 농도는 다음과 같았다: 20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 150 mM 염화나트륨, 0.1% PEG-400, 0.1% Triton X-100, 500 pM 활성화된 칼리크레인 효소, 300 uM Pro-Phe-Arg-7-아미도-4-메틸쿠마린(PFR-AMC) 기질. 기질과의 반응 개시 전에, 효소 및 억제제를 30분 동안 실온에서 미리 인큐베이션하였다. 기질로 개시한 후, 반응물을 10분 동안 실온에서 인큐베이션하고 380 nm 여기로부터 460 mm에서 형광 방출을 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다. 또 다른 검정 형식에서, 시약의 농도는 다음과 같았다: 20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 150 mM 염화나트륨, 0.1% PEG-400, 0.1% Triton X-100, 5 pM 활성화된 칼리크레인 효소, 300 uM PFR-AMC 기질. 기질과의 반응 개시 전에, 효소 및 억제제를 30분 동안 실온에서 미리 인큐베이션하였다. 기질로 개시한 후, 반응물을 18시간 동안 실온에서 인큐베이션하고 380 nm 여기로부터 460 nm에서 형광 방출을 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다.
표 49는 500 pM 활성화된 칼리크레인 검정 형식에서의 결과를 제공한다. 표 49에 나열된 화합물에 대해, EC50 값은 다음 범위에 따라 보고된다: A ≤1.0 nM; 1.0 nM < B ≤10 nM; 10 nM < C ≤ 100 nM; 100 nM < D ≤ 1000 nM; 1000 nM < E ≤ 6000 nM; 6000 nM < F.
표 49
실시예 681
순(Neat) 인간 및 래트 혈장 검정
생체외 설정에서 혈장 칼리크레인의 억제를 분석하기 위해, 화합물의 효능을 접촉 경로-활성화 혈장 검정에서 측정하였다. 플루오로제닉 펩티드 기질 검정에서, DMSO에 용해된 테스트 화합물을 96-웰 마이크로플레이트에서 나트륨 시트레이트 수집된 인간 또는 래트 혈장에 첨가하였다. 대안적으로, 화합물이 경구 또는 IV에 의해 투여된 래트로부터 시트레이트화 혈장을 수집하였다. pKal 완충액(20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% PEG-8000, 및 0.1% Triton X-100)에 희석된 10 nM의 인간 FXIIa(Enzyme Research Laboratories)를 혈장에 첨가한 후, 100 μM의 전구형광 합성 혈장 칼리크레인 기질 PFR-AMC(또한 pKal 완충액에 희석됨)를 첨가하였다. 반응물의 최종 혈장 농도는 78%였다. 형광을 마이크로플레이트 판독기에서 5분의 기간에 걸쳐 각각 360 nm/480 nm의 여기/방출 파장에 의해 즉시 모니터링하였다. 형광 방출의 생성된 선형 증가(PFR-AMC 기질의 pKal 단백질분해 반영)는 단백질 분해 속도(시간 경과에 따른 형광 단위)를 추출하는데 적합하였고, 이 속도는 후속적으로 화합물 억제제 농도에 대해 플롯팅하였다. 생성된 플롯을은 표준 4-매개변수 IC50/IC90 방정식에 맞춰 min/max 값, IC50/90, 및 기울기를 결정하였다. 모든 실험 단계는 실온에서 수행하였다. 표 50은 검정 결과를 제공한다.
표 50에 나열된 화합물에 대해, IC90 값은 다음 범위에 따라 보고된다: A ≤400 nM; 400 nM < B ≤1500 nM; 1500 nM < C ≤ 10000 nM; 10000 nM < D ≤ 48000 nM; 48000 nM < E.
표 50
실시예 683
혈장 칼리크레인에 대한 다양한 화합물의 비교 억제 활성. 표 51은 500 pM 활성화된 칼리크레인 검정(이전 실시예에 상세하게 기재됨)에 따른 검정 형식에서의 비교 혈장 칼리크레인 억제 효능을 제공한다. 표 51에 나열된 화합물에 대해, EC50 값은 다음 범위에 따라 보고된다: A ≤1.0 nM; 1.0 nM < B ≤10 nM; 10 nM < C ≤ 100 nM; 100 nM < D ≤ 1000 nM; 1000 nM < E ≤ 6000 nM; 6000 nM < F.
표 51
예시적으로 열거된 구현예
1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
여기서:
CyA는 페닐렌 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되고;
각각의 RA는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 3 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
RY 및 RY'은 각각 수소, 할로겐, 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Rx'은 각각 수소, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
CyB는 페닐, 8- 내지 10-원 비사이클릭 아릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-5개의 -RB 기로 치환되거나;
CyB 및 Rx는 이들의 개재 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하며, 여기서 CyB 및 Rx에 의해 형성된 고리 또는 고리들은 0-4개의 -RB 기로 치환될 수 있고;
각각의 RB는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
L은 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, -SO-, 또는 -SO2-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되거나; L은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5- 내지 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌이고;
각각의 Rz는 수소, -(CH2)0-3OR, -(CH2)0-3C(O)OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고;
L'은 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, -SO-, 또는 SO2-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 수소 또는 -LC-RC로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
각각의 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 RC는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 CyC는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릴, 가교된 비사이클, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 스피로헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되고;
각각의 LD는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 RD는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R8 은 수소, -OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된다.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 CyA가 페닐렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되는 것인, 화합물.
3. 구현예 1 내지 2 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyA가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되는 것인, 화합물.
4. 구현예 3에 있어서, 상기 CyA가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되는 것인, 화합물.
5. 구현예 3 또는 4에 있어서, 상기 CyA가 0-1개의 RA 기로 치환된 피리딘디일, 피리미딘디일, 피리다진디일, 또는 트리아진디일인, 화합물.
6. 구현예 3에 있어서, 상기 CyA가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-2개의 -RA 기로 치환되는 것인, 화합물.
7. 구현예 6에 있어서, 상기 CyA가 비치환된 티아디아졸디일, 비치환된 옥사디아졸디일, 또는 비치환된 트라아졸디일인, 화합물.
8. 구현예 1에 있어서, 상기 CyA가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되는 것인, 화합물.
9. 구현예 8에 있어서, 상기 CyA가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 3-4개의 헤테로원자를 갖는 9-원 비사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 3-4개의 헤테로원자를 갖는 10-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-1개의 -RA 기로 치환되는 것인, 화합물.
10. 구현예 4에 있어서, 상기 CyA가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
11. 구현예 10에 있어서, 상기 CyA가 인, 화합물.
12. 구현예 10에 있어서, 상기 CyA가 인, 화합물.
13. 구현예 10에 있어서, 상기 CyA가 인, 화합물.
14. 구현예 6에 있어서, 상기 CyA가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 각각의 RA가 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)2R, -N(R)2, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyA가 임의적으로 치환된 RA 기 상의 치환기가 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-4OR°, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2이며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 것인, 화합물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 페닐, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환되는 것인, 화합물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 페닐 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환되는 것인, 화합물.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB 가 페닐이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환되는 것인, 화합물.
20. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 1-3개의 질소를 갖는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환되는 것인, 화합물.
21. 구현예 20에 있어서, 상기 CyB 0-2개의 -RB 기로 치환된 피리미디닐 기, 0-2개의 -RB 기로 치환된 피리디닐 기, 0-1개의 -RB 기로 치환된 피라지닐 기, 0-1개의 -RB 기로 치환된 피리다지닐 기, 또는 0-1 -RB 기로 치환된 1,3,5-트리아지닐 기, 화합물.
22. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기로 치환되는 것인, 화합물.
23. 구현예 22에 있어서, 상기 CyB가 0-2개의 -RB 기로 치환된 티에닐 기, 0-1개의 -RB 기로 치환된 티아졸릴 기, 또는 0-1개의 -RB 기로 치환된 티아디아졸릴 기인, 화합물.
24. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
25. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 인, 화합물.
26. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 인, 화합물.
27. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB가 인, 화합물.
28. 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyB 및 Rx가 이들의 개재 원자와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하며, 여기서 CyB 및 Rx에 의해 형성된 고리 또는 고리들은 0-4개의 -RB 기로 치환될 수 있는 것인, 화합물.
29. 구현예 28에 있어서, 상기 CyB 및 Rx가 이들의 개재 원자와 함께 다음으로부터 선택된 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 각각의 RB가 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)2R, -OR, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 임의적으로 치환된 RB 기 상의 치환기가 옥소, 할로겐, 및 -(CH2)0-4OR°로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R°는 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 것인, 화합물.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 Rx 및 Rx'이 각각 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
33. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 Rx 및 Rx'이 각각 수소인, 화합물.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 Rx 및 Rx' 중 하나가 수소이고 다른 하나가 할로겐인, 화합물.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 RY 및 RY'이 각각 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 RY 및 RY'이 각각 수소인, 화합물.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1-3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 -SO2-로 임의적으로 대체되는 것인, 화합물.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 -SO2-로 임의적으로 대체되는 것인, 화합물.
39. 구현예 1 내지 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C1 탄화수소 쇄인, 화합물.
40. 구현예 39에 있어서, 상기 CyA가 비사이클릭인, 화합물.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 1개의 메틸렌 단위는 -NRz- 또는 -O-로 임의적으로 대체되는 것인, 화합물.
42. 구현예 1 내지 41 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -NRz- 또는 -O-로 대체되는 것인, 화합물.
43. 구현예 1 내지 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -NRz-로 대체되는 것인, 화합물.
44. 구현예 43에 있어서, 상기 L이 *-NHCH(Me)-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
45. 구현예 43에 있어서, 상기 L이 *-NHCH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
46. 구현예 1 내지 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C2 탄화수소 쇄이며, 여기서 CyA에 연결된 메틸렌 단위는 -O-로 대체되는 것인, 화합물.
47. 구현예 46에 있어서, 상기 L이 *-OCH(Me)-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
48. 구현예 46에 있어서, 상기 L이 *-OCH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 CyA와 사이의 2-원자 스페이서를 포함하는 것인, 화합물.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌인, 화합물.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
52. 구현예 41 내지 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyA가 모노사이클릭인, 화합물.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L 상의 임의적인 치환기가 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4OC(O)R°, 및 -(CH2)0-4N(R°)2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 것인, 화합물.
54. 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L'이 공유 결합 또는 -(CH2)0-4R°로 임의적으로 치환된 메틸렌 단위이며, 여기서 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 것인, 화합물.
55. 구현예 1 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L'이 공유 결합인, 화합물.
56. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R3 , R4, R5, R6, 및 R7이 각각 수소 또는 LC-RC로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고; 여기서 각각의 RC는 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물
57. 구현예 1 내지 56 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R3이 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 할로겐인, 화합물.
58. 구현예 1 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R3이 수소인, 화합물.
59. 구현예 1 내지 58 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R4가 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고; 여기서 RC는 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되는 것인, 화합물.
60. 구현예 1 내지 59 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 LC가 공유 결합이고, RC가 CyC이고 CyC가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
61. 구현예 1 내지 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R4가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R4의 C1-6 -지방족 기 상의 임의적인 치환기가 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -CN, -(CH2)0-4N(R°)2, 및 -(CH2)0-4C(O)OR°로부터 선택되며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 것인, 화합물.
63. 구현예 1 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyC가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릴, 가교된 비사이클, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 스피로헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되는 것인, 화합물.
64. 구현예 1 내지 63 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 RD가 옥소, 할로겐, -C(O)2R, -N(R)2, -OR, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 것인, 화합물.
65. 구현예 1 내지 64 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 RD　상의 임의적인 치환기가 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4N(R°)2-, -(CH2)0-4C(O)OR°, 및 -OP(O)(OR°)2로부터 선택되며, 여기서 각각의 R°는 독립적으로 상기 정의된 바와 같고 본원의 부류 및 하위부류에 기재된 것인, 화합물.
66. 구현예 1 내지 65 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 LD가 공유 결합인, 화합물.
67. 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R5가 수소인, 화합물.
68. 구현예 1 내지 66 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R5 가 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 CyC인, 화합물.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyC 가 사이클로프로필 기인, 화합물.
70. 구현예 1 내지 69 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R6이 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고, 여기서 RC는 할로겐, -N(R)2, -OR, CyC, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택되는 것인, 화합물.
71. 구현예 1 내지 70 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyC는 0-4개의 LD-RD 기로 치환된 사이클로프로필 기인, 화합물.
72. 구현예 1 내지 71 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 LC가 공유 결합이고, 상기 RC가 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기인, 화합물.
73. 구현예 1 내지 72 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CyC가 비치환된 사이클로프로필 기인, 화합물.
74. 구현예 1 내지 73 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 LD가 공유 결합이고 RD가 할로겐 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되는 것인, 화합물.
75. 구현예 1 내지 74 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R7이 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고, 여기서 RC는 CyC인, 화합물.
76. 구현예 1 내지 75 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R7가 수소인, 화합물.
77. 구현예 1 내지 76 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 Cyc가 인, 화합물.
78. 구현예 1 내지 77 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R8이 수소인, 화합물.
79. 구현예 1 내지 77 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R8이 -OR 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택되는 것인, 화합물.
80. 구현예 1 내지 79 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
81. 구현예 1 내지 80 중 어느 한 구현예에 있어서,상기 화합물이 화학식 (III-a), 화학식 (III-b), 또는 화학식 (III-c)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
82. 구현예 1 내지 81 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IV-a), 화학식 (IV-b), 화학식 (IV-c), 화학식 (IV-d), 화학식 (IV-e), 또는 화학식 (IV-e)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
83. 구현예 1 내지 82 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V-a), 화학식 (V-b), 또는 화학식 (V-c)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
84. 구현예 1 내지 83 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V-a-1), 화학식 (V-b-1), 또는 화학식 (V-c-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
85. 구현예 1 내지 84 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI-a), 화학식 (VI-b), 또는 화학식 (VI-c)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
여기서 CyA, CyB, Rz, 및 R°는 각각 단독으로 및 조합하여 본원의 부류 및 하위부류에 정의 및 기재되고;
R4는 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 CyC이며, 여기서 CyC는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되고;
R6은 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 C1-6 지방족 또는 CyC이며, 여기서 CyC는 할로겐으로 임의적으로 치환된 사이클로프로필이다.
86. 구현예 1 내지 85 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R4가 다음으로부터 선택된 고리인, 화합물:
87. 구현예 1 내지 86 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 R4가 다음으로부터 선택된 고리인, 화합물:
88. 구현예 1 내지 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 모이어티: (Rx, Rx', RY, 또는 RY' 중 하나 이상이 수소인 것을 포함)가 *로 표시된 2개의 입체중심에 부착된 CyB 및 아미드 기에 대해 상대적 트랜스 배열인, 화합물.
89. 구현예 88에 있어서, 상기 화합물이 *로 표시된 2개의 입체중심에 대해 라세믹 혼합물인, 화합물.
90. 구현예 1 내지 88 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 모이어티: (Rx, Rx', RY, 또는 RY' 중 하나 이상이 수소인 것을 포함)의 절대 입체화학이 다음과 같은 것인, 화합물:
91. 구현예 1 내지 88 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 모이어티: (Rx, Rx', RY, 또는 RY' 중 하나 이상이 수소인 것을 포함)의 절대 입체화학이 다음과 같은 것인, 화합물:
92. 구현예 1 내지 91 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 각각의 R°가 수소, C1-6 -지방족, 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
93. 구현예 1 내지 92 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 L의 R°가 메틸인, 화합물.
94. 구현예 1 내지 93 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물이 화합물 I-1 내지 I-679, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 화합물.
95. 구현예 1 내지 94 중 어느 한 구현예의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
96. 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 94 중 어느 한 구현예의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
97. 구현예 95 또는 96에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 적합한 것인, 조성물.
98. 구현예 1 내지 97 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 조성물을 사용하여 혈장 칼리크레인-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
99. 구현예 98에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 유전성 혈관부종인, 방법.
100. 구현예 98에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 당뇨병성 황반 부종인, 방법.
101. 구현예 1 내지 97 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유전성 혈관부종을 치료하는 방법.
102. 구현예 1 내지 97 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법.
103. 구현예 99 또는 101 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물의 투여가 유전성 혈관부종의 하나 이상의 증상, 특징, 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 억제하고/하거나, 발병을 지연시키고/시키거나, 중증도를 감소시키고/시키거나, 발생정도를 감소시키는 것인, 방법.
104. 구현예 103에 있어서, 상기 화합물이 경구로 투여되는 것인, 방법.

Claims (34)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서:
    Cy A 는 페닐렌 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴렌이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기로 치환되고;
    각각의 R A 는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
    R Y 및 R Y' 은 각각 수소, 할로겐, 및 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R x 및 R x' 은 각각 수소, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy B 는 페닐, 8- 내지 10-원 비사이클릭 아릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-5개의 -RB 기로 치환되거나;
    Cy B 및 R x 는 이들의 개재 원자와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 스피로사이클릭 고리 시스템을 형성하며, 여기서 CyB 및 Rx에 의해 형성된 고리 또는 고리들은 0-4개의 -RB 기로 치환될 수 있고;
    각각의 R B 는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, -SO-, 또는 -SO2-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되거나; L은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 5- 내지 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클렌이고;
    각각의 Rz는 수소, -(CH2)0-3OR, -(CH2)0-3C(O)OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고;
    L'은 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, -SO-, 또는 SO2-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
    R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , 및 R 7 은 각각 수소 또는 -LC-RC로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
    각각의 L C 는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
    각각의 R C 는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Cy C 는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릴, 가교된 비사이클, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 스피로헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되고;
    각각의 L D 는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로 임의적으로 및 독립적으로 대체되고;
    각각의 R D 는 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R 8 은 수소, -OR, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 L'이 공유 결합인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:

    여기서 R3, R4, R5, R6, R7, RX, RX', RY, RY', CyA, CyB 및 L은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의됨.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III-a), 화학식 (III-b), 또는 화학식 (III-c)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:

    여기서 R3, R4, R5, R6, R7, RB, RX, RX', RY, RY', CyA, 및 L은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의됨.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IV-a), 화학식 (IV-b), 화학식 (IV-c), 화학식 (IV-d), 화학식 (IV-e), 또는 화학식 (IV-e)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:

    여기서 R3, R4, R5, R6, R7, RX, RX', RY, RY', RA 및 CyB는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의됨.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V-a), 화학식 (V-b), 또는 화학식 (V-c)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:

    여기서 R3, R4, R5, R6, R7, RX, RX', RY, RY', CyA 및 CyB는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의됨.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V-a-1), 화학식 (V-b-1), 또는 화학식 (V-c-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:

    여기서 R3, R4, R5, R6, R7, CyA 및 CyB는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의되고, R°는 수소 또는 C1-6　지방족임.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI-a), 화학식 (VI-b), 또는 화학식 (VI-c)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:

    여기서 CyA, CyB, Rz, 및 R°는 각각 화학식 (V)의 화합물에 대해 정의되고;
    R4는 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 CyC이며, 여기서 CyC는 질소로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 CyC는 0-4개의 -LD-RD 기로 치환되고;
    R6은 LC-RC이며, 여기서 LC는 공유 결합이고 RC는 C1-6 지방족 또는 CyC이며, 여기서 CyC는 할로겐으로 임의적으로 치환된 사이클로프로필임.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 임의적으로 치환된 C1-3 탄화수소 쇄이며, 여기서 1-3개의 메틸렌 단위는 -O-, -NRz-, -S-, 또는 -SO2-로 임의적으로 대체되는 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 *-NHCH(Me)-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 *-NHCH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 *-OCH(Me)-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 *-OCH2-이며, 여기서 *는 CyA에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 CyA와 사이의 2-원자 스페이서를 포함하는 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CyA가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴렌(예를 들어 피리미딘디일 또는 피리딘디일, 예컨대 피리미딘디일)이며, 여기서 CyA는 0-4개의 -RA 기(예를 들어 0 또는 1개)로 치환되는 것인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CyA가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:

    여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타냄.
  17. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CyA가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:

    여기서 *는 L에 대한 부착점을 나타냄.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 RA가 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)2R, -N(R)2, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릴, 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 특히 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CyB가 페닐, 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 CyB는 0-4개의 -RB 기(예를 들어 0 또는 1개의 기) 0-4개의 -RB 기로 치환된 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴(예컨대 피리딘 또는 피리미딘, 특히 피리미딘)로 치환되는 것인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CyB가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 RB가 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R)2, -N(R)C(O)2R, -OR, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기 또는 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 예를 들여 여기서 임의적으로 치환된 기는 C1-6 지방족, 예컨대 메틸로부터 선택되는 것인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rx 및/또는 Rx'이 각각 수소인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RY 및/또는 RY'이 각각 수소인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 , R4, R5, R6, 및 R7이 각각 수소 또는 LC-RC로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 LC는 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-6 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O- 또는 -NR-로부터 임의적으로 및 독립적으로 대체되고; 여기서 각각의 RC는 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)2R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, CyC, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 수소인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 수소인, 화합물
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6이 수소 또는 LC-RC로부터 선택되며, 여기서 LC는 공유 결합이고, 여기서 RC는 할로겐, -N(R)2, -OR, CyC, 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택되는 것인, 화합물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 CyC가 비치환된 사이클로프로필 기인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7이 수소인, 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 A의 화합물로부터 선택되는 것인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 사용하여 혈장 칼리크레인-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 유전성 혈관부종 또는 당뇨병성 황반 부종인, 방법.
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