JP2021534240A - トランスグルタミナーゼ２（ｔｇ２）阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本明細書に記載されているのは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）を阻害する化合物および該化合物を含んでなる医薬組成物である。また、本明細書に記載されているのは、該ＴＧ２阻害剤を単独でまたはその他の化合物と組み合わせて、ＴＧ２の阻害によって利益を受ける疾患又は状態を処置するために使用する方法である

Description

トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）は、ヒトトランスグルタミナーゼファミリーの酵素のメンバーであり、様々な組織で豊富に発現し、細胞内および細胞外の両方に見られる。ＴＧ２は、基質ペプチドまたは基質タンパク質上のグルタミン側鎖を生体性小分子またはタンパク質結合アミンで架橋する触媒活性を有し、これは精巧な翻訳後調節の対象となる。ＴＧ２は、広範囲のヒト疾患、特に炎症性疾患の病因に関与している。
本明細書に記載されているのは、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の阻害剤である。また、本明細書に記載されているのは、該ＴＧ２阻害剤を合成する方法、ならびに、ＴＧ２の阻害が疾患を有する患者に治療上の利益を提供する疾患の処置において該ＴＧ２阻害剤を使用する方法である。さらに記載されているのは、ＴＧ２阻害剤を含む医薬調合物である。
別の態様において、本発明は、式（Ｑ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は、−ＯＲ９である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は、−ＯＲ９であり、かつ、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｎ−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙは＝Ｎ−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｈ）−、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）−、Ｚは＝Ｃ（Ｃｌ）−である。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（ＣＨ３）−である。
本明細書に記載の別の態様は、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物である。
別の態様は、それを必要とする患者のトランスグルタミナーゼ２媒介性疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤とを患者に投与することを含んでなる、方法である
本発明の別の態様は、それを必要とする患者のトランスグルタミナーゼ２媒介性の疾患または障害を処置する方法であって、疾患または障害は、セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌または線維症である、方法に関する。
別の態様は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量、あるいは、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
また、本明細書に記載されているのは、それを必要とする患者のセリアック病を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者における腎線維症を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
また、本明細書に記載されているのは、それを必要とする患者の神経変性疾患を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の神経変性疾患を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなり、かつ、神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病から選択される、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の眼疾患を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の眼疾患を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなり、眼疾患は、黄斑変性症、緑内障、白内障およびブドウ膜炎から選択される、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなり、癌は、黒色腫、神経膠芽腫、髄膜腫、膵臓癌、腎細胞癌および乳癌から選択される、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の線維症を処置する方法あって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の腎線維症を処置する方法あって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の特発性肺線維症を処置する方法あって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の肝線維症を処置する方法あって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
また、本明細書に記載されているのは、個体におけるトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）活性を低減する方法であって、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をＴＧ２活性の低下をもたらすのに有効な用量で個体に投与することを含んでなる、方法である。
別の態様は、治療に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌、または線維症の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、セリアック病の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、神経変性疾患の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、神経変性疾患の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病から選択される。
別の態様は、眼疾患の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、眼疾患の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、眼疾患は、黄斑変性症、緑内障、白内障およびブドウ膜炎である。
別の態様は、癌の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、癌の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、癌は黒色腫、神経膠芽腫、髄膜腫、膵臓癌、腎細胞癌および乳癌から選択される。
別の態様は、線維症の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、腎線維症の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、特発性肺線維症の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、肝線維症の処置に使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様は、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の活性を低減するのに使用するための、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様では、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって媒介される疾患または障害の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
いくつかの実施形態は、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって媒介される疾患または障害の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用であり、ここで、疾患または障害は、セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌または線維症である。
いくつかの実施形態は、セリアック病の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、神経変性疾患の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、眼疾患の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、癌の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、線維症の処置用の医薬の薬剤の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、腎線維症の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、特発性肺線維症の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。いくつかの実施形態は、肝線維症の処置用の医薬の製造における、式（Ｑ）、（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。
発明の詳細な説明
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」（“an agent”）への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」（“the cell”）への言及は、１個または２個以上の細胞（または複数の細胞）およびその同等物への言及を含む。物理的特性、例えば、分子量、または化学的特性、例えば、化学式に対する範囲が本明細書で使用される場合には、範囲のすべての組み合わせおよび副次的な組み合わせ（subcombination）、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語は、参照される数値または数値範囲が実験的変動内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値または数値範囲が記載されている数値または数値範囲の１〜１５％で変動することを意味する。「含む」（“comprising”）という用語（および関連用語、例えば、「含む」（“comprise”）または「含む」（“comprises”）または「有する」（“having”）または「含む」（“including”）は、その他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載の任意の物質の組成、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態において、その用語が説明されている特徴「からなる」（“consist of”）または「から本質的になる」（“consist essentially of”）可能性があることを除外することを意図しない。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、特に明記されていない限り、以下の用語は以下に示す意味を有する。
本明細書で使用される場合、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３・・・Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択の置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨ基を指す。
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子（例えば、Ｃ１アルキル）を含む。その他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキル）。その他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキル）。その他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）および１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは単結合により分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）で置換されていてもよく、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、アルキルは、上で定義されたアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。その他の実施形態において、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。その他の実施形態において、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含む。その他の実施形態において、アルケニルは２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記しない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ｎＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）のうちの１個または２個以上によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ、各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。その他の実施形態において、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記しない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）で置換されていてもよく、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルおよび各Ｒｆは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系に由来する基を指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系には、水素と６〜１８個の炭素原子の炭素とのみが含まれ、環系の環の少なくとも１個は完全に不飽和である。すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系が含まれる。アリール基が由来する環系には、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（例えば、「アラルキル（aralkyl）」にある）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）から独立して選択される１個または２個以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個または２個以上のハロ基で置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、アリールは上記で定義された通りである。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記で定義されたアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記のように置換されていてもよい。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記のように置換されていてもよい。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子を介して結合したラ基を指し、ここで、アラルキルは上記で定義された通りである。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記のように置換されていてもよい。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記で定義されたように置換されていてもよい。
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記で定義されたアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、上記のようにアリール基について置換されていてもよい。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記で定義されたように置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を指し、これには、３〜１５個の炭素原子を有する縮合または架橋環系が含まれる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。その他の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。シクロアルキルは、飽和している（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、部分的に不飽和である（すなわち、１個または２個以上の二重結合または三重結合を含む）。単環式シクロアルキルの例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）。その他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。その他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）。その他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）。その他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルはまた、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。多環式シクロアルキル基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいシクロアルキル基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個または２個以上のハロ基で置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義された１個または２個以上のハロ基によって置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
「フルオロアルキル」は、上記で定義された１個または２個以上のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記で定義されたように置換されていてもよい。
「ハロアルコキシ」は、上記で定義された１個または２個以上のハロ基によって置換された、上記で定義されたアルコキシ基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、安定な３〜１８員の非芳香族環基を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これには、縮合、スピロまたは架橋環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。存在する場合には、１個または２個以上の窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は部分的または完全に飽和している。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）から選択される１個または２個以上の置換基によって置換されていてもよい、上記で定義されるヘテロシクロアルキル基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む５〜１８員の芳香環基に由来する基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールには、縮合または架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、酸化されていてもよい。存在する場合には、１個または２個以上の窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合する。本発明において有用なヘテロアリールの例示的な例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。５員の「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。６員の「ヘテロアリール」基の例には、オキソ−ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニルが含まれる。６，６−縮合「ヘテロアリール」基の例には、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。６，５−縮合「ヘテロアリール」基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルおよびインダゾリルが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）から選択される１個または２個以上の置換基によって置換されていてもよい上記で定義されるヘテロアリール基を含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖およびＲｃは、直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。本明細書で使用する場合、「９員二環式ヘテロアリール環」は、少なくとも１つの炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子とを含む９環原子を含む芳香族二環式基を含む基または部分を表す。９員の二環式ヘテロアリール環の例示的な例には、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル（indoly）、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルおよびトリアゾロピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されたヘテロアリール基を指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリール基の結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介している。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記のように置換されていてもよい。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記で定義されたヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りの部分への結合点は、ヘテロアリール基の炭素原子を介している。Ｃ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記のように置換されていてもよい。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合した基を指し、ヘテロアリールは上記で定義された通りである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されたように置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合した基を指し、ここで、Ｒｃは上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されたように置換されていてもよい。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に提示される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、いくつかの要因、例えば、物理的状態、温度、溶媒およびｐＨによって異なる。互変異性平衡のいくつかの例は以下の通りである。
Figure 2021534240
「オプションの」または「オプションで」とは、後で説明するイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合とがあり、説明にはイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。「置換されていてもよい」または「置換された」という用語は、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキルおよびアミノ（例えば、一置換および二置換を含むアミノ基（例えば、ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）ならびにそれらの保護誘導体から別個に独立して選択される１個または２個以上の追加の基で置換され得ることを意味する。例として、オプションの置換基は、ＬｓＲｓであり得、各Ｌｓは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−または−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立に選択され、かつ、各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの中から独立して選択される。
「独立して」という用語は、いくつかの可能な置換基から複数の置換基が選択される場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書全体で提供される式（Ｉ）の様々な基および置換基の代替の定義は、本明細書に開示される各化合物種、ならびに１種または２種以上の化合物種の群を特に説明することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。
「薬学的に許容可能な塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載のピラゾール化合物のいずれか１種の薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、望ましくない毒物学的効果を最小限に示す塩を指す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離酸または遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別個に反応させることによって、調製することができる。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の望ましくないものではなく、かつ、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸などで形成される塩を指す。また、有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など、例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで形成される塩も含まれる。したがって、例示的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタホスフェート、ピロホスフェート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、イソブチレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また、アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図されている（例えば、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミン）の塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩、例として、イソプロピルアミンの塩、トリメチルアミンの塩、ジエチルアミンの塩、トリエチルアミンの塩、トリプロピルアミンの塩、エタノールアミンの塩、ジエタノールアミンの塩、２−ジメチルアミノエタノールの塩、２−ジエチルアミノエタノールの塩、ジシクロヘキシルアミンの塩、リジンの塩、アルギニンの塩、ヒスチジンの塩、カフェインの塩、プロカインの塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、ヒドラバミンの塩、コリンの塩、ベタインの塩、エチレンジアミンの塩、エチレンジアニリンの塩、Ｎ−メチルグルカミンの塩、グルコサミンの塩、メチルグルカミンの塩、テオブロミンの塩、プリンの塩、ピペラジンの塩、ピペリジンの塩、Ｎ−エチルピペリジンの塩、ポリアミン樹脂の塩などが含まれるが、これらに限定されない。上記のBerge et al.,を参照。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」または「軽減する」または「緩和する」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益および／または予防上の利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、処置されている根底にある障害の根絶または緩和を意味する。また、治療上の利益は、患者が依然として根底にある障害に苦しんでいるにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、根底にある障害に関連する１つまたは複数の生理学的症状の根絶または緩和によって達成される。予防的利益のための組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、またはこの疾患の診断がなされていなくても疾患の１つまたは複数の生理学的症状を訴える患者に投与される。
「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒もしくは緩和をもたらす任意の量、または疾患および障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。療法に使用するために、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、ならびにそれらの塩を、そのままの化学物質（raw chemical）として投与することができる。さらに、有効成分は、医薬組成物として提示され得る。
「患者」という用語は、ヒトまたは動物を意味する。
「個体」という用語は、ヒトまたは動物を意味する。
化合物
本明細書に記載の式（Ｑ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物は、ＴＧ２の阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｑ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物、およびこれらの化合物を含んでなる医薬組成物は、セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌または線維性疾患の処置に有用である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ＸおよびＹはそれぞれ＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（ＣＨ）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（Ｃｌ）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ＝Ｃ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｎ−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｎ−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙは＝Ｎ−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙは＝Ｎ−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚは＝Ｎ−である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の４員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７はメチルである。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは４である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルおよびトリアゾロピラジニルから選択される。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択される。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９であり、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択され、かつ、各Ｒ４は、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ブチルおよびイソブチルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、フルオロ、メチルおよびイソブチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択され、かつ、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは２である。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルまたはトリアゾロピラジニルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはピロロピリミジニルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され、
ｎは０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ＸおよびＹはそれぞれ＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（ＣＨ）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（Ｃｌ）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ＝Ｃ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ＸおよびＹはそれぞれ＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚはそれぞれ＝Ｃ（Ｃｌ）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ＸおよびＹはそれぞれ＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚはそれぞれ＝Ｃ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｎ−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｎ−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙは＝Ｎ−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｒ１１）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙは＝Ｎ−であり、かつ、Ｚは＝Ｃ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｘは＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｚは＝Ｎ−である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の４員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７はメチルである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは４である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルおよびトリアゾロピラジニルから選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９であり、かつ、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択され、かつ、各Ｒ４は、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ブチルおよびイソブチルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、フルオロ、メチルおよびイソブチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択され、かつ、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｐは２である。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルまたはトリアゾロピラジニルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、１、２または３であり、かつ、
ｐは、１である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはピロロピリジニルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、１、２または３であり、かつ、
ｐは、１である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
別の態様は、式（ＩＩａ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されていてもよく、かつ、
ｎは、０、１、２、３または４である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の４員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは４である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９であり、かつ、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択され、かつ、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
別の態様は、式（ＩＩｂ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されていてもよく、かつ、
ｎは、０、１、２、３または４である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の４員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは４である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９であり、かつ、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択され、かつ、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
別の態様は、式（ＩＩｃ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されていてもよく、かつ、
ｎは、０、１、２、３または４である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３、４、５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の４員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは４である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９であり、かつ、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択され、かつ、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
別の態様は、式（ＩＩｄ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で任意に置換されていてもよく、かつ、
ｎは、０、１、２、３または４である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３、４、５または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の４員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は、−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、かつ、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、ｎは４である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ４は−ＯＲ９であり、かつ、Ｒ９は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである。
別の態様は、式（ＩＩｅ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＣＨ３である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ、Ｒ５は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ−ＣＨ３である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択され、かつ、各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はＨである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はハロゲンである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はＨである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はハロゲンである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４はＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はＨである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はハロゲンである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はＣ１−６である。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はＨである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はハロゲンである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はＨである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はハロゲンである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、かつ、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はＨである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はハロゲンである。
本明細書に記載されているのは、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
以下の基：
Figure 2021534240
 は、
Figure 2021534240
 であり、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７はＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態は、以下の化合物：
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−イソブチル−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−６−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｎ７−（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｒ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−６−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（３−（２−メトキシエチル）−３−メチルウレイド）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−（２−メトキシエチル）−３−メチルウレイド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブチル−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−８−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−イソブチル−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２−シクロプロピルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−ペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（（Ｅ）−スチリル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−メチル−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−フェネチル−７Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−フェネチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−（（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−５−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（ピリミジン−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（ピコリンアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシプロパンアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（６Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−アミノ−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−２−メトキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｒ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−２−（（（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｅ，６Ｓ）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−６−（３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−ヒドロキシブタンアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−メトキシ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，７−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−１−メチル−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［２−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−オキソ−ピリダジン−４−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートＴＦＡ塩；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−６−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４，６−ジフルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４，６−ジフルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−６−フルオロ−２−（（５−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチル−アミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−フルオロピコリンアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−フルオロピコリンアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（イソプロポキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（６Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−ピバロイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルアリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルアリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２−（（ジフルオロ−１３−メチル）−１２−フルオラネイル）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
エチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（１−ベンジル−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル）オキシ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルビス（２−メトキシエチル）カルバメート；
ベンジル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（（ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−イソブチル−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−２−（（（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン）−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（（ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−７−イソブチル−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（５−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（５−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（５−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
２，４−ジフルオロベンジル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（４−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（４−（（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（４−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］−Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ）−１−［［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］メチル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（ベンジルオキシ）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１−［［２−オキソ−１−［（６−フェノキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−３−ピリジル］カルバモイル］ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブトキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−ネオペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２−シクロヘキシルエチル）−７Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−ネオペンチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−ネオペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−ネオペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
２−メトキシエチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−６−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｎ７−（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（シクロブチルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（シクロブチルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル−Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−６−（メチルスルホニル）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（５−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（５−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−エチル−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−エチル−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）エチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；および、
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態は、以下の化合物：
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
メチル−Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；もしくは、
［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
様々な変形について上記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。
本明細書全体を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
化合物の調製
本明細書に記載の反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載されている化合物から出発して、既知の有機合成技術に従って生成される。「市販の化学物質」は、標準的な商業的供給元、例えば、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ベルギー、ヘール）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（英国、ミルトンパーク）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（イリノイ州リバティビル）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国、ランカシャー）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（カナダ、トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国、コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ウエストチェスター）、コンビブロック（カリフォルニア州サンディエゴ）、クレセントケミカル社（ニューヨーク州ホーポージ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（カリフォルニア州サンディエゴ）、フィッシャーサイエンティフィック社（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、フィソンズケミカルズ（英国、レスターシャー）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州ローガン）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国、コーンウォール）、ランカスターシンセシス（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サウスカロライナ州コロンビア）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（英国、コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ユタ州オレム）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州ウォーターベリー）、ポリオルガニックス（テキサス州ヒューストン）、ピアスケミカル社（イリノイ州ロックフォード）、リーデルデハーンＡＧ（ドイツ、ハノーバー）、ライアンサイエンティフィック社（サウスカロライナ州マウントプレザント）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフォルニア州ガーデナ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（中国、上海）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックビル）および無錫（中国、上海）から得られる。
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する適切な参考書および教科書、または調製を説明する論文への参照を提供する適切な参考書および教科書には、例えば、"Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992が含まれる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する追加の適切な参考書および教科書、または調製を説明する論文への参照を提供する追加の適切な参考書および教科書には、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Funct
ional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumesが含まれる。
特定の類似の反応物はまた、ほとんどの公共の図書館および大学の図書館で利用可能である、Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって作成された既知の化学物質のインデックスを通じて、ならびにオンラインデータベース（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、さらなる詳細についてはお問い合わせください）を通じても特定される。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成企業によって調製されてもよく、標準的な化学供給企業の多く（例えば、上記されているもの）がカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載の化合物の医薬塩の調製および選択に関する参考文献は、P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002である。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１個または２個以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、同じ側の（Ｅ：entgegen）、および反対側の（Ｚ：zusammen）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内のすべての可能な互変異性体を含む。いくつかの状況において、本明細書に記載の化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載の化合物には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物が含まれる。本明細書で提供される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の調製工程、組み合わせまたは相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分割によって、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの別個の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用することによって分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、次いで、ラセミ化をもたらさない任意の実務上の手段によって、分割剤と共に回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、通常に本来見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって１個または２個以上の原子が置き換えられているという事実を除いて本明細書に記載される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に組み込まれる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩化物の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含有する、本明細書に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）が組み込まれている特定の同位体標識化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加）から生じる特定の治療上の利点または必要な投与量の減少を提供する。いくつかの実施形態において、同位体標識化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくは誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されないその他の手段によって標識される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を治処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてそのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載の化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製され、あるいは、遊離形態の精製化合物を適切な酸または塩基と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製される。
絶対的ではないが、典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。塩基性アミンまたはその他の塩基性官能基を含有する、開示された化合物の塩は、遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）など）で処理することを含む、当技術分野で既知の任意の適切な方法によって、調製可能である。薬学的に許容可能な塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソブチレート、カプロエート、ヘプタネート、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブトレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホネート（例えば、キシレンスルホネート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネートおよびナフタレン−２−スルホネート）が含まれる。
カルボン酸またはその他の酸性官能基を含有する、開示された化合物の塩は、適切な塩基と反応することによって調製可能である。そのような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能なカチオンを提供する塩基によって調製可能である。そのような薬学的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩に加えて、生理学的に許容可能な有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニン、キノリンおよび塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン））から調製された塩が含まれる。
薬学的に許容されないその他の塩は、本発明の化合物の調製に有用である場合があり、これらは、本発明のさらなる態様を形成すると見なされる必要がある。これらの塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法である。本明細書でさらに記載されるのは、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法である。
溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含み、いくつかの実施形態において、結晶化プロセス中に薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどと形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって都合よく調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態で存在する。一般に、溶媒和された形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的に対して、溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で存在する。本明細書でさらに記載されるのは、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法である。本明細書に記載されるのはまた、医薬組成物としてそのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法である。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個もしくは３個以上（例えば、２個、３個もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本明細書に記載の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に対して共有結合された化合物を含む。アミノ酸残基には、２０の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。その他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、または２個もしくは３個以上（例えば、２個、３個もしくは４個）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本明細書に記載の化合物と共有結合している化合物を含む。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグには、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルも含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグに変換される。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。特定の例において、これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込む。
Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115に概説されているように、ヒドロキシプロドラッグには、エステル、例えば、限定されないが、アシルオキシアルキルエステル（例えば、アシルオキシメチルエステル、アシルオキシエチルエステル）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステルおよびジスルフィド含有エステル；エーテル；アミド；カルバメート；ヘミコハク酸；ジメチルアミノアセテート；およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる。
アミン由来のプロドラッグには、以下の基および基の組み合わせ：
Figure 2021534240
 ならびにスルホンアミドおよびホスホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
特定の例において、芳香環部分の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすいため、芳香環構造への適切な置換基の組み込みによって、この代謝経路を減少させ、最小化させ、あるいは排除する。
医薬組成物および投与方法
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))に記載されるように、選択された投与経路と標準的な薬学的慣行とに基づいて選択された薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書において、薬学的に適切な（もしくは許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（もしくは許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（もしくは許容される）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書で提供されるのは、少なくとも１種の本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。１種もしくは２種以上の担体（または１種もしくは２種以上の賦形剤）は、担体が組成物のその他の成分と適合性があり、組成物の受容者（すなわち、対象）に有害ではない場合、許容可能または適切である。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に調合される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を容易にする１種または２種以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で調合される。適切な調合物は、選択された投与経路によって異なる。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出され、そのような開示は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単独で、または医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって実施することができる。これらの方法には、経腸経路（例えば、経口、胃または十二指腸栄養チューブ、直腸坐剤および直腸浣腸）、非経口経路（例えば、注射または注入（例えば、動脈内、心臓内、皮膚内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下））、吸入投与、経皮投与、経粘膜投与、舌下投与、頬側および局所投与（例えば、経皮、皮膚、浣腸、点眼薬、点耳薬、鼻腔内、膣内）を介した送達が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、最も適切な経路は、例えば、受容者の状態および障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物は、例えば、手術中の局所注入、局所適用（例えば、クリームまたは軟膏）、注射、カテーテルまたはインプラントによって、処置を必要とする領域に局所的に投与可能である。投与はまた、罹患した組織または器官の部位への直接注射によるものであり得る。
いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含む別個の単位（例えば、カプセル、カシェもしくは錠剤）として；粉末もしくは顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示される。
経口的に使用可能な医薬組成物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み式のカプセル（push fit capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた密封されたソフトカプセルが含まれる。錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択で１種または２種以上の副成分を使用して製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、自由流動性の形態、例えば、粉末または顆粒の有効成分を、任意選択で結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製可能である。いくつかの実施形態において、錠剤は、コーティングされるかまたは刻み目をつけられ、かつ、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように調合される。経口投与用のすべての調合物は、そのような投与に適した投与量である必要がある。押し込み式のカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）および任意選択で安定剤と混合して有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤を添加する。糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
いくつかの実施形態では、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に医薬組成物を調合する。防腐剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル）または複数容量容器で、注射用調合物を提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。医薬組成物は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、生理食塩水または無菌のパイロジェンフリー水）の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存可能である。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製可能である。
非経口投与用の医薬組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および調合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、有効成分の水性および非水性（油性）無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤も含み得る。
デポー調製物として医薬組成物を調合することもできる。そのような長時間作用型調合物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与可能である。したがって、例えば、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として、化合物を調合してもよい。
頬側または舌下投与の場合には、医薬組成物は、従来の方法で調合された錠剤、ロゼンジ、トローチまたはゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、フレーバーベース、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに有効成分を含み得る。
医薬組成物は、局所投与、すなわち非全身投与によって投与可能である。これには、表皮または頬腔の外部への本発明の化合物の適用、および化合物が血流に有意に侵入しないように、耳、眼および鼻へのそのような化合物の点滴注入が含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
局所投与に適した医薬組成物には、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物、例えば、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。局所投与用の有効成分は、例えば、調合物の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、調合物の１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗであってもよい。
吸入による投与のための医薬組成物は、吹送器（insufflator）、ネブライザー加圧パックまたはエアロゾルスプレーを送達するその他の便利な手段から便利に送達される。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。あるいは、吸入または吹送による投与のために、医薬組成物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形の形態、例えば、カプセルの形態、カートリッジの形態、ゼラチンの形態、または吸入器もしくは吹送器によって粉末を投与することができるブリスターパックの形態で提供することができる。
特に上記の成分に加えて、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の調合物のタイプに関して従来の当技術分野のその他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香味料を含み得ることを理解されたい。
一般に、薬剤、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物は、疾患または障害の症状の進行の緩和または予防に有効な量（すなわち、治療有効量）で投与される。したがって、治療有効量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防することができる量または反転させることができる量であり得る。有効量を得るために必要な用量は、薬剤、調合物、疾患または障害、および薬剤が投与される個体によって異なり得る。
有効量の決定はまた、培養中の細胞に様々な用量の薬剤を投与するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含み得、ｉｎ ｖｉｖｏで必要な濃度を計算するためにいくつかまたはすべての症状を緩和するのに有効な薬剤の濃度を決定する。有効量は、ｉｎ ｖｉｖｏ動物実験にも基づいている場合もある。
薬剤は、疾患または障害の症状の出現前、出現と同時および出現後に投与可能である。いくつかの実施形態において、薬剤は、疾患または障害の家族歴を有する対象、または疾患または障害の素因を示し得る表現型を有する対象、または対象を疾患または障害になりやすくする遺伝子型を有する対象に投与される。
経口投与量は、通常、１日当たり約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまたはそれ以上、１回から４回またはそれ以上の範囲である。
方法
異常なレベルのＴＧ２および／または活性は、セリアック病、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）、線維症、白内障および癌転移を含むがこれらに限定されない多くの病状で観察されている。本明細書に開示されるのは、ＴＧ２の活性を阻害する方法である。企図される方法は、例えば、該酵素を本明細書に記載の化合物に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、上記の方法の１つまたは複数によって利用される化合物は、本明細書に記載の一般的な（generic）、やや一般的な（subgeneric）または特定の化合物の１種、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。ＴＧ２を阻害する、本明細書に記載の化合物の能力は、当技術分野で知られている手順および／または本明細書に記載の手順によって評価される。
セリアック病において、小腸に存在し、食事からグルテンペプチドを認識する疾患特異的Ｔ細胞によって、炎症は引き起こされる。この認識プロセスは、ＴＧ２によるグルテンペプチドの修飾によって促進される。このように、ＴＧ２の腸管における阻害は、セリアック病の非食事療法の標的である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の腸管炎症性障害を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の腸管炎症性障害を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなり、腸管炎症性障害は、セリアック病、過敏性腸症候群、クローン病および疱疹状皮膚炎から選択される。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のセリアック病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の腸過敏性腸症候群を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のクローン病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の疱疹状皮膚炎を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の線維症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の腎線維症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の特発性肺線維症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の嚢胞性線維症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の肝線維症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の再灌流傷害／虚血を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の心筋虚血を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の肺虚血を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の網膜虚血再灌流を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の脳への再灌流傷害を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の皮膚炎症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の炎症性の皮膚状態を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の皮膚炎を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の神経変性疾患を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のハンチントン病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のアルツハイマー病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のパーキンソン病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のシェーグレン症候群を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の糖尿病性腎症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の心血管疾患を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の高血圧を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の心肥大を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の黒色腫を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の神経膠芽腫を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の髄膜腫を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の膵臓癌を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の腎細胞癌を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の乳癌を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の膵炎を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の多発性硬化症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の眼疾患を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の黄斑変性症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の白内障を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の緑内障を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のブドウ膜炎を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の脈絡膜血管新生を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の角膜血管新生を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の網膜炎症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の過敏性腸疾患を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のクローン病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者のシャルコット病を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の運動ニューロン疾患を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の強皮症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の筋ジストロフィーを処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の炎症性ブドウ膜炎を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の慢性同種移植片損傷を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の妊娠高血圧腎症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者の敗血症を処置する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法である。
いくつかの実施形態は、個体におけるトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）活性化を低減する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をＴＧ２活性の低下をもたらすのに有効な用量で、個体に投与することを含んでなる、方法である。
特定の実施形態において、上記の方法の１つまたは複数によって利用される、開示された化合物は、本明細書に記載の一般的な、やや一般的なまたは特定の化合物の１種、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物である。
開示された化合物は、最適な薬効を提供する用量でそのような処置を必要とする患者（動物およびヒト）に投与される。特定の用途における使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、その後の患者の併用投薬または特別な食事、ならびにその他の要因によっても患者ごとに異なり、適切な用量は最終的に主治医の裁量に委ねられることが理解されよう。上記の臨床状態および疾患を処置するために、本明細書に開示の企図される化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位の調合物で、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーによって、または直腸に投与される。非経口投与には、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入技術が含まれる。
また、本明細書に企図されるのは、併用療法、例えば、特定の処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の有効薬剤とを同時投与することである。該処置レジメンは、これらの治療薬の共作用から有益な効果を提供することを目的としている。併用の有益な効果には、治療薬の併用から生じる薬物動態学的または薬力学的共作用が含まれるが、これらに限定されない。これらの治療薬の併用投与は、通常、規定の期間（通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数ヶ月または数年）にわたって実施される。併用療法には、複数の治療薬の連続的な投与、すなわち、各治療薬が異なる時間に投与されること、ならびに、実質的に同時の方法におけるこれらの治療薬または少なくとも２種の治療薬の投与を含むことが意図されている。
実質的に同時の投与は、例えば、各治療薬の固定比率を有する単一の調合物もしくは組成物（例えば、錠剤またはカプセル）、または複数の、治療薬のそれぞれに対する単一の調合物（例えば、カプセル）を、対象に投与することによって達成される。各治療薬の連続的な投与または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織を介した直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療薬は、同じ経路または異なる経路で投与される。例えば、選択された組み合わせの第１の治療薬は静脈内注射によって投与され、その組み合わせの他の治療薬は経口投与される。あるいは、例えば、すべての治療薬は経口投与されるか、またはすべての治療薬は静脈内注射によって投与される。
併用療法はまた、その他の生物学的に活性な成分および非薬物療法とさらに組み合わせて、上記の治療薬を投与することをも包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、非薬物処置は、治療薬と非薬物処置の組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間で実施される。例えば、適切な場合において、非薬物処置が治療薬の投与から、おそらく数日または数週間までに一時的に除去された場合でも、有益な効果が依然として達成される。
組み合わせの成分は、同時にまたは連続して患者に投与される。成分が同じ薬学的に許容可能な担体中に存在し、したがって、同時に投与されることが理解されよう。あるいは、有効成分は、同時にまたは連続して投与される、別個の医薬担体、例えば、従来の経口剤形中に存在する。
キット／製造品
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キットおよび製造品も本明細書に記載されている。そのようなキットは、１種または２種以上の容器（例えば、バイアル、チューブなど）を中に入れるように区画化された運搬手段、パッケージまたは容器を含むことができ、該１種または２種以上の容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器および試験管が含まれる。容器は、様々な材料、例えば、ガラスまたはプラスチックで形成され得る。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、米国特許第５，０５２，５５８号および米国特許第５，０３３，２５２号が含まれる。医薬品包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、ならびに選択された調合物および意図された投与および処置のモードに適した任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物および組成物の多種多様な調合物が、ＴＧ２阻害によって利益を得るであろう任意の疾患、障害または状態に対する様々な処置と同様に企図されている。
例えば、１種または２種以上の容器は、本明細書に記載の１種または２種以上の化合物を、場合により、組成物として、または本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて含むことができる。１種または２種以上の容器は、滅菌されたアクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。そのようなキットは、本明細書に記載の方法におけるその使用に関連する特定用の記載またはラベルまたは指示とともに化合物を含んでいてもよい。
キットは、典型的には、１種または２種以上の追加の容器を含み得、それぞれが、本明細書に記載の化合物の使用のために商業的およびユーザの観点から望ましい様々な材料（例えば、試薬（場合により濃縮形態）および／またはデバイス）の１種または２種以上を有する。そのような材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器；内容物および／または使用説明書を記載した、運搬手段、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブのラベル、および使用説明書付きの添付文書が含まれるが、これらに限定されない。通常、一連の説明書も含まれる。
ラベルは、容器上に配置することも、容器に関連付けることもできる。ラベルを形成する文字、数字またはその他の文字がコンテナ自体に取り付けられたり、成形されたり、エッチングされたりすると、ラベルを容器上に配置することができる。ラベルは、例えば、添付文書として、容器を保持する入れ物または運搬手段内に存在する場合、ラベルを容器に関連付けることができる。ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用可能である。ラベルは、内容物の使用方法、例えば、本明細書に記載の方法を示すこともできる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１個または２個以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイスで提示することができる。パックには、例えば、金属またはプラスチックのホイル、例えば、ブリスターパックを含めることができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与の説明書を添付してもよい。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連付けられた通知（notice）を添付することもできます。この通知は、ヒトへのまたは獣医学的な投与のための薬剤様式の機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬について承認されたラベル、または承認された添付文書である場合がある。適合性のある医薬担体に調合された、本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の処置のためにラベルされ得る。
本発明は、以下の事項を含む。
事項１
式（Ｉ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
各Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
事項２
式（ＩＩ）：
Figure 2021534240
 ［式中、
以下の基
Figure 2021534240
 は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｐは、０、１または２である。］
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
事項３
Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、事項１もしくは２の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨである、事項３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣ１−６アルキルである、事項３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項６
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ３である、事項５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項７
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、事項１もしくは２の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、非置換の３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、事項１もしくは２の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項９
Ｒ３が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、事項１〜８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１０
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択される、事項１〜９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１１
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから選択される、事項１〜１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１２
Ｒ５がＣ１−６アルキルである、事項１１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１３
Ｒ５が−ＣＨ３である、事項１２の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１４
Ｒ５が−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである、事項１１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１５
Ｒ５が−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである、事項１１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１６
Ｒ５が−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルである、事項１１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１７
Ｒ５が−Ｃ１−６アルキル−フェニルである、事項１１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１８
Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルである、事項１７の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項１９
Ｒ３が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、事項１〜８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２０
Ｒ３が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、事項１〜８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２１
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される、事項１９または２０の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２２
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される、事項２１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２３
Ｒ６およびＲ７がＣ１−６アルキルから独立して選択される、事項２２の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２４
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ−ＣＨ３である、事項２３の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２５
Ｒ３が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である、事項１〜８のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２６
Ｒ８が−Ｃ１−６アルキル−ＯＨである、事項２５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２７
Ｒ８が−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである、事項２５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２８
Ｒ８が、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいフェニルである、事項２５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項２９
Ｒ８が、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである、事項２５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３０
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよい、事項１〜２９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３１
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい、事項１〜３０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３２
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい、事項１〜３０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３３
各Ｒ９が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルから独立して選択され、かつ、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル−フェニルは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい、事項１〜３２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３４
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 から選択される、事項１〜３３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３５
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 から選択される、事項１〜３４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３６
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３７
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３８
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項３９
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４０
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４１
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４２
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４３
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項３５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４４
Ｒ４がＣ１−１０アルキルである、事項３５〜４３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４５
Ｒ４がＣ１−１０ハロアルキルである、事項３５〜４３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４６
Ｒ４が−ＯＲ９である、事項３５〜４３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４７
Ｒ９が、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル−フェニルである、事項４６の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４８
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 から選択される、事項１〜３３のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項４９
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項４８の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５０
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項４８の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５１
以下の基：
Figure 2021534240
 が、
Figure 2021534240
 である、事項４８の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５２
各Ｒ４が、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択される、事項４８〜５１のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５３
ｐが０である、事項１〜５２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５４
ｐが１である、事項１〜５２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５５
ｐが２である、事項１〜５２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５６
Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ＝Ｃ（Ｒ１１）−である、事項１〜５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５７
Ｘが＝Ｎ−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚが＝Ｃ（Ｒ１１）−である、事項１〜５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５８
Ｘが＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、かつ、Ｚが＝Ｎ−である、事項１〜５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項５９
Ｘが＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｙが＝Ｎ−であり、かつ、Ｚが＝Ｃ（Ｒ１１）−である、事項１〜５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項６０
各Ｒ１１がＨである、事項１〜５９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項６１
Ｘが＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚが＝Ｃ（Ｃｌ）−である、事項１〜５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項６２
Ｘが＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚが＝Ｃ（ＣＨ３）−である、事項１〜５５のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項６３
事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
事項６４
それを必要とする患者のセリアック病を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項６５
それを必要とする患者の神経変性疾患を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項６６
神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病から選択される、事項６５の方法。
事項６７
それを必要とする患者の眼疾患を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項６８
眼疾患が、黄斑変性症、緑内障、白内障およびブドウ膜炎から選択される、事項６７の方法。
事項６９
それを必要とする患者の癌を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項７０
癌が黒色腫、膠芽腫、髄膜腫、膵臓癌、腎細胞癌および乳癌から選択される、事項６９の方法。
事項７１
それを必要とする患者の線維症を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項７２
それを必要とする患者の腎線維症を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項７３
それを必要とする患者の特発性肺線維症を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項７４
それを必要とする患者の肝線維症を処置する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
事項７５
個体におけるトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）活性化を低減する方法であって、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量をＴＧ２活性の低下をもたらすのに有効な用量で、個体に投与することを含んでなる、方法。
事項７６
セリアック病の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項７７
神経変性疾患の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項７８
神経変性疾患がパーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病から選択される、事項７７の使用のための化合物。
事項７９
眼疾患の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８０
眼疾患が黄斑変性症、緑内障、白内障およびブドウ膜炎から選択される、事項７９の使用のための化合物。
事項８１
癌の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８２
癌が黒色腫、膠芽腫、髄膜腫、膵臓癌、腎細胞癌および乳癌から選択される、事項８１の使用のための化合物。
事項８３
線維症の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８４
腎線維症の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８５
特発性肺線維症の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８６
肝線維症の処置に使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
事項８７
トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の活性化を低下させるのに使用するための、事項１〜６２のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
略語
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｐｙ：ピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＰＡ：イソプロピル
ＩＰＡｍ：イソプロパミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＡＮ：アセトニトリル
ＴＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドトリエチルアミン
Ｍｅ：メチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＰ：デスマーチンペルヨージナン
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＤＩＢＡＬＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） ＣＡＳ：５１３６４−５１−３
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＭｓＣｌ：メシル（メタンスルホニル）クロリド
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ｍ／ｚ：質量電荷比
ｅｑ：同等の
中間体カルバメート酸（carbamate acid）（Ｉ−９）の合成
Figure 2021534240
 ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（１００ｇ、４９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９９．６ｇ、９８４ｍｍｏｌ、１３７ｍＬ）の溶液に、メチルカルボノクロリデート（５５．８ｇ、５９０ｍｍｏｌ、４５．７ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えてｐＨ約９に調整した。次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、ＨＣｌ（６Ｎ）を加えてｐＨ約３に調整し、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油を得た。粗生成物（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（メトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（Ｉ−２）（３２０ｇ）をさらに精製することなく、淡黄色油として次のステップで使用した。
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中の（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（メトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（１５０ｇ、５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、３４４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（Ｉ−３）（２５０ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.30-5.28(m, 1H), 4.27-4.24(m, 1H), 3.68(s, 6H), 2.46-2.29(m, 2H), 2.25-2.12(m, 1H), 2.02-1.85(m, 1H), 1.46(s, 9H)
ＭｅＣＮ（１３００ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（１２５ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５５．５ｇ、４５４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２４８ｇ、１．１４ｍｏｌ、２６１ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（Ｉ−４）（２６４ｇ、収率７７％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.87(dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.50-2.31(m, 3H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.44(s, 9H)
ＴＨＦ（１Ｌ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（１００ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、５３２．７ｍＬ）を−６５℃で加えた。混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（Ｉ−５）（３７ｇ、収率２０％）を黄色油として、かつｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−６）（１０７ｇ、収率５８％）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.77 - 9.73(m, 1H), 4.81(dd, J=5.2, 9.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.06(m, 1H), 4.10(q, J=7.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.79(m, 3H), 3.70 - 3.62(m, 2H), 2.50 - 2.41(m, 2H), 2.29(br dd, J=5.6, 13.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.06(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 2H), 0.23 - 0.15(m, 1H)
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ジイソプロポキシホスホリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｉ−７）（２０．７ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．４１ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−６）（１９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、得られた反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を用いて、０℃で反応混合物をクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−８）（４４ｇ、収率５５％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.87 - 6.76(m, 1H), 6.25(d, J=14.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.77(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.29 - 2.18(m, 3H), 2.07 - 1.97(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.42(s, 9H)
ＴＦＡ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（２０．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−９）（４８ｇ）をさらに精製することなく、黄色油として次のステップで使用した。
イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）ホスフェート（Ｉ−７）の合成
Figure 2021534240
 亜リン酸トリイソプロピル（４４．５ｇ、２１３．７０ｍｍｏｌ、４９．１７ｍＬ）およびメチル２−ブロモアセテート（３５．９６ｇ、２３５．０７ｍｍｏｌ、２２．２０ｍＬ）を反応器に投入し、反応物を１４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、メチル２−ジイソプロポキシホスホリルアセテート（Ｉ−１１）（２２０ｇ）を得て無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）中のメチル２−ジイソプロポキシホスホリルアセテート（５５ｇ、２３０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２５．９１ｇ、４６１．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、水相を分離し、それをＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ約１に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、２−ジイソプロポキシホスフ−オリル酢酸（diisopropoxyphosph-orylacetic acid）（Ｉ−１２）（１５０ｇ）を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.50(br s, 2H), 4.78(quind, J=6.2, 7.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.84(m, 2H), 1.33(d, J=6.2 Hz, 12H)
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−ジイソプロポキシホスホリル酢酸（２５ｇ、１１１．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、次いでオキサリルジクロリド（２８．３１ｇ、２２３．０２ｍｍｏｌ、１９．５２ｍＬ）およびＤＭＦ（８１５．０９ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、８５７．９８μＬ）をＮ２下において０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物２−ジイソプロポキシホスホリルアセチルクロリド（Ｉ−１３）（１０４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＮ−メチルメタンアミンＨＣｌ（１３．１１ｇ、１６０．７３ｍｍｏｌ、１４．７３ｍＬ）およびＴＥＡ（３２．５３ｇ、３２１．４７ｍｍｏｌ、４４．７４ｍＬ）の混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２−ジイソプロポキシホスホリルアセチルクロリド（２６ｇ、１０７．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下で加えた。混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２００ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ×５）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ジイソプロポキシホスホリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｉ−７）（１００ｇ）を赤色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.25(s, 1H), 4.80 - 4.67(m, 2H), 3.11(s, 1H), 3.13 - 3.07(m, 1H), 3.15 - 3.07(m, 1H), 3.02(s, 1H), 3.04 - 3.00(m, 1H), 2.98 - 2.96(m, 1H), 2.95(d, J=1.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.93(m, 1H), 1.39 - 1.21(m, 12H)
以下の中間体の酸を、Ｉ−９の合成のために記載された前述の手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体リバースカルバメート酸（reverse carbamate acid）（Ｉ−３７）の合成
Figure 2021534240
 ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．３５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（Ｉ−２８）（３．９ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.87-4.78(m, 1H), 2.70-2.43(m, 3H), 2.35-2.19(m, 1H), 1.50(s, 9H)
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（１０．１ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、氷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（８．２１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＮａＢＨ４（４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロキシペンタノエート（Ｉ−２９）（４．８ｇ）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.17-4.03(m, 1H), 3.75-3.60(m, 2H), 2.02-1.85(m, 1H), 1.78-1.61(m, 3H), 1.57-1.44(m, 9H)
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロキシペンタノエート（４．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８．３２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、７．７８ｍＬ）およびイミダゾール（５．１５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタノエート（Ｉ−３０）（８．８ｇ）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.71-7.63(m, 4H), 7.47-7.35(m, 6H), 4.15-4.04(m, 1H), 3.75-3.64(m, 2H), 2.91(s, 1H), 1.80-1.61(m, 1H), 1.80-1.55(m, 3H), 1.50(s, 9H), 1.06(s, 9H)
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタノエート（０．８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（３３３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−オキソペンタン−２−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−３１）（９７６ｍｇ）を無色油として得た。
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−オキソペンタン−２−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（９７６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（１６７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、０．５２０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ペンタノエート（Ｉ−３２）（８００ｍｇ）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.70-7.61(m, 4H), 7.48-7.33(m, 6H), 4.95-4.75(m, 1H), 3.78-3.62(m, 2H), 2.93(s, 6H), 2.04-1.82(m, 2H), 1.75-1.61(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.06(s, 9H)
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）ペンタノエート（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．６ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−５−ヒドロキシペンタノエート（Ｉ−３３）（０．３６ｇ）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.94-4.84(m, 1H), 3.70(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03-2.87(m, 6H), 2.00-1.82(m, 2H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.47(s, 9H)
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−５−ヒドロキシペンタノエート（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（７５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、０．５５１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−５−オキソペンタノエート（Ｉ−３４）（０．３ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.83-9.76(m, 1H), 4.96-4.82(m, 1H), 3.00-2.83(m, 6H), 2.67-2.49(m, 2H), 2.28-2.11(m, 2H), 1.48(s, 9H)
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（Ｉ−３５）（３１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−５−オキソペンタノエート（Ｉ−３４）（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプタ−５−エノエート（Ｉ−３６）（０．３ｇ、収率７８％）を無色油として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプタ−５−エノエート（０．３ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で３．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、凍結乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（Ｉ−３７）（２５０ｍｇ）をピンク色の油として得た。
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（６．８３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下において１６０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ジエチル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（Ｉ−３５）（４．５ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 224.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.20-4.12(m, 4H), 3.11(s, 3H), 3.07-3.01(d, J = 22 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 1.35-1.31(t, J = 7.2 Hz, 6H)
以下の中間体リバースカルバメート酸を、Ｉ−３７の合成のために記載された前述の手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
重水素化リバースカルバメート酸（Ｉ−５４）の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシペンタノエート（２０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２７．８ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を小分けして０℃で加えた。１５℃で１８時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層（ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソペンタノエート（Ｉ−４６）（１４ｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 449.2(M+23)+
ピリジン（３２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−オキソ−ペンタノエート（１５．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ２Ｏ（１０．８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２４時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣をピリジン（３２．０ｍＬ）に溶かし、Ｄ２Ｏ（１０．８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で７２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を再び得て、残渣をピリジン（３２．０ｍＬ）に溶かし、Ｄ２Ｏ（１０．８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５℃でさらに２４時間撹拌した。反応物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３，３−ジジュウテリオ−２−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−４７）（１６ｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 451.2(M+23)+
ＣＤ３ＯＤ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３，３−ジジュウテリオ−２−オキソ−ペンタノエート（１０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２６５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で０．２５時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整した。得られたものをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３，３−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−ペンタノエート（Ｉ−４８）（７．５ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.71-7.64(m, 4H), 7.46-7.35(m, 6H), 4.09(s, 1H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90(br s, 1H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.06(s, 9H)
トリクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３，３−ジジュウテリオ−２−ヒドロキシ−ペンタノエート（７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（３．１６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。所望の化合物（Ｉ−４９）［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジジュウテリオ−ブチル］イミダゾール−１−カルボキシレートをＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中の無色溶液として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 524.3(M+23)+
ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中の［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジジュウテリオ−ブチル］イミダゾール−１−カルボキシレート（８．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルメタンアミンＨＣｌ（２．１０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５℃で８８時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。得られたものを分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層（ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３，３−ジジュウテリオ−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（Ｉ−５０）（８．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 524.3(M+23)+
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３，３−ジジュウテリオ−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（８．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリヒドロフルオリド（３．７３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジジュウテリオ−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（Ｉ−５１）（３．５ｇ）を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.88(s, 1H), 3.69(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.69(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47(s, 9H)
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジジュウテリオ−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（８．４６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５℃で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。白色固体が生成し、混合物を濾過した。濾液を分離し、有機層を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジジュウテリオ−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−５２）（２．７ｇ）を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.80(t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 2.95(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.51-2.64(m, 2H), 1.47(s, 9H)
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（Ｉ−３５）（２．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４９６ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、純度６０％）を−１０℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジジュウテリオ−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−５２）（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で反応物に滴下した。−１０℃で１時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。得られたものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３，３−ジジュウテリオ−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−５３）（３．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 331.1(M+1)+
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３，３−ジジュウテリオ−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。１５℃で１６時間撹拌した後、混合物を３０℃で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｅ）−３，３−ジジュウテリオ−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−５４）（１．７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 275.1(M+1)+
中間体（Ｉ−６３）の合成
Figure 2021534240
 ＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０．００ｇ、３５６．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（８３．５４ｇ、４２８．２８ｍｍｏｌ、６３．２９ｍＬ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（９２．２５ｇ、７１３．７９ｍｍｏｌ、１２４．３３ｍＬ、２当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＣＨ３ＣＮの大部分を除去し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（Ｉ−５６）（２３０ｇ）を赤色固体として得た。
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（１１０ｇ、４３２．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（Ｉ−５７）（１６０ｇ）を緑色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.48(dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J=7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.50(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.79(s, 2H)
ジオキサン（４５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ニトロ−アニリン（４４ｇ、２０２．７５ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０．６０ｇ、２２３．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３２．１２ｇ、４０５．４９ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してジオキサンおよび水の大部分を除去し、次いで水（４５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−ニトロ−アニリン（Ｉ−５９）（４５ｇ）を褐色液体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.60(s, 3 H)1.80(s, 3 H)5.03(br. s, 2 H)6.25(s, 1 H)6.47(d, J=7.21 Hz, 1 H)6.61(d, J=8.43 Hz, 1 H)7.12(t, J=8.02 Hz, 1 H)
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−ニトロ−アニリン（３８ｇ、１９７．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．１４ｇ、６０．６７ｍｍｏｌ、８．４４ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−６０）（３０ｇ）を赤色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(d, J=6.60 Hz, 6 H)1.85(dquin, J=13.46, 6.75, 6.75, 6.75, 6.75 Hz, 1 H)2.29(d, J=7.09 Hz, 2 H)4.09(s, 2 H)4.37(s, 2 H)6.22 - 6.27(m, 1 H)6.32(t, J=7.52 Hz, 1 H)6.40(dd, J=7.58, 1.47 Hz, 1 H)
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ、１８２．６５ｍｍｏｌ、１当量）、２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（３８．００ｇ、１９１．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（４７．２１ｇ、３６５．３０ｍｍｏｌ、６３．６３ｍＬ、２当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１２７．８６ｇ、２００．９２ｍｍｏｌ、１１９．４９ｍＬ、純度５０％、１．１当量）を２０℃で１６時間加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６１）（２３．９ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.47(dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.36(dd, J=6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.93(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.54(t, J=6.8 Hz, 1H), 2.69(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.02-1.96(m, 1H), 0.85(d, J=6.8 Hz, 6H)
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（５ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（４．０１ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．９７ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（９３．５９ｍｇ、７６６．０５μｍｏｌ、０．０５当量）を０℃で加え、次いで反応物を２５℃で１時間撹拌した。有機相を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−イソブチル−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−６２）（２３．４ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.54(dd, J=7.67, 1.97 Hz, 1 H)8.29(dd, J=6.80, 1.97 Hz, 1 H)7.76(d, J=7.89 Hz, 1 H)7.29(t, J=7.89 Hz, 1 H)7.09(d, J=7.45 Hz, 1 H)6.55(dd, J=7.45, 6.58 Hz, 1 H)5.72(s, 2 H)2.62(d, J=6.58 Hz, 2 H)1.87(dquin, J=13.43, 6.62, 6.62, 6.62, 6.62 Hz, 1 H)1.70(s, 9 H)0.72(d, J=6.58 Hz, 6 H)
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−イソブチル−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２５．１ｇ、５８．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、５８．８６ｍｍｏｌ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２３．９ｇ）を褐色油として得た。1H NMR(I-63)(400MHz, DMSO-d6)δ 7.71 - 7.79(m, 1 H)7.21 - 7.32(m, 1 H)7.09(d, J=7.02 Hz, 1 H)6.94(dd, J=6.80, 1.53 Hz, 1 H)6.50(dd, J=7.24, 1.53 Hz, 1 H)6.08(t, J=6.80 Hz, 1 H)5.55(s, 2 H)5.05(s, 2 H)2.65(d, J=7.02 Hz, 2 H)1.87 - 2.00(m, 1 H)1.63 - 1.72(m, 9 H)0.76(d, J=6.58 Hz, 6 H)
以下の中間体を、Ｉ−６３の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
３−アミノ−１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６５）の合成
Figure 2021534240
 Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、３０６．４６μｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（８５．５７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６３．９３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１０７．１４μＬ）を１５℃で加え、次いで混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ １６ｍＬ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン８ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６５）（１００ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 297.2(M+H)+
以下の中間体を、Ｉ−６５の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例１
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−６３）（１１．６ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−９）（２３ｇ、８９．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．２５ｇ、２３４．０６ｍｍｏｌ、４０．７７ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１８．９１ｇ、４９．７４ｍｍｏｌ、１．７当量）をその混合物に０℃で滴下した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１）（２５ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡緑色フォームとして得た。LCMS m/z 637.3(M+1)+
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１）（１２．５ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ、１３．７６当量）を２５℃で一度に加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応と並行して２つのバッチを設定した。２つの並行の反応混合物を合わせ、その反応混合物を、Ｎ２を流すことによって乾燥させ、次いで、氷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを約８に調整した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡緑色固体を得た。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。一部の固体は溶解しなかった、混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物２）（１２．１ｇ、収率５７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z 537.3(M+1)1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.17 - 12.60(m, 1 H)9.27(br d, J=11.62 Hz, 1 H)8.26(br d, J=7.09 Hz, 1 H)7.68 - 7.81(m, 1 H)7.74(br s, 1 H)7.56(br t, J=5.93 Hz, 1 H)7.21 - 7.39(m, 1 H)7.05(dt, J=11.92, 7.61 Hz, 1 H)6.87 - 6.97(m, 1 H)6.53 - 6.68(m, 1 H)6.29 - 6.43(m, 2 H)5.41(s, 2 H)4.18(br s, 1 H)3.55(br s, 3 H)2.98(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.65 - 2.78(m, 2 H)2.19 - 2.31(m, 2 H)1.94 - 2.17(m, 1 H)1.65 - 1.94(m, 2 H)0.88(br dd, J=18.95, 6.48 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例１に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例２
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］ピリジン−２−オン（２２０ｍｇ、７４２．４２μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１５３．４０ｍｇ、５９３．９４μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０８．１３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４３．９３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物２７）（９１．８ｍｇ、収率２１％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 537.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.43(br s, 1 H)9.27(s, 1 H)8.76(s, 1 H)8.27(dd, J=7.46, 1.59 Hz, 1 H)7.72(br d, J=7.95 Hz, 1 H)7.56-7.64(m, 1 H)6.73(br s, 1 H)6.54-6.65(m, 1 H)6.32-6.43(m, 2 H)5.44(s, 2 H)4.14-4.21(m, 1 H)3.54(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.78-2.87(m, 3 H)2.34(d, J=0.73 Hz, 3 H)2.17-2.27(m, 2 H)2.02(s, 3 H)1.68-1.92(m, 1 H)1.66-1.94(m, 1 H)
以下の化合物を、実施例２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−７９の合成
Figure 2021534240
 ＮＩＳ（５６．８９ｇ、２５２．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１７７．９９ｇ、１．１９ｍｏｌ、１０４．７０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（３５．６ｇ、２２３．７７ｍｍｏｌ、２４．５５ｍＬ）のよく撹拌された溶液に０℃で少しずつ加え、次いで反応混合物を２５℃に加温し、１２時間撹拌した。混合物を氷水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１，５−ジフルオロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（Ｉ−６９）（７０ｇ）を黄色油として得た。
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１，５−ジフルオロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．６２ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．２９ｇ、５６．１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を９０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１，５−ジフルオロ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−４−ニトロ−ベンゼン（Ｉ−７０）（３．３ｇ、収率５５％）を黄色油として得た。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１，５−ジフルオロ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−４−ニトロ−ベンゼン（３．３ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２，４−ジフルオロ−５−イソブチル−アニリン（Ｉ−７１）（２．７ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 186.1(M+1)+
Ａｃ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−イソブチル−アニリン（２．７ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水４０ｍＬに注ぎ、Ａｃ２Ｏをクエンチし、次いで一部の固体を分離し、混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−イソブチル−フェニル）アセトアミド（Ｉ−７２）（２．４ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。LCMS m/z 228.2(M+1)+
Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−５−イソブチル−フェニル）アセトアミド（１．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中のＨＮＯ３（９９８．１８ｍｇ、１５．８４ｍｍｏｌ、７１２．９９μＬ）の混合物を０℃で滴下し、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水５０ｍＬに注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン３０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−３−イソブチル−２−ニトロ−フェニル）アセトアミド（Ｉ−７３）（３ｇ）をオレンジ色の油として得た。
ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２Ｍ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４，６−ジフルオロ−３−イソブチル−２−ニトロ−フェニル）アセトアミド（３ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水５０ｍＬに注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４，６−ジフルオロ−３−イソブチル−２−ニトロ−アニリン（Ｉ−７４）（０．８３ｇ、収率３３％）をオレンジ色の油として得た。LCMS m/z 231.2(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の４，６−ジフルオロ−３−イソブチル−２−ニトロ−アニリン（１．３６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４，６−ジフルオロ−３−イソブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−７５）（１．２ｇ）を褐色油として得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４，６−ジフルオロ−３−イソブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（１．１９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（５．７２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−イソブチル−フェニル）−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−７６）（２．８ｇ）を褐色固体として得た。
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−イソブチル−フェニル）−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（２．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＰＥ（４０ｍＬ）の混合物で希釈し、２０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過して、１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７７）（１．８ｇ）を褐色固体として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１．７５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（５９．０１ｍｇ、４８２．９８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３３．１０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）を０℃で加え、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−７８）（０．８８ｇ、収率３９％）を褐色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、３２４．３６μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−７９）（０．１５ｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 433.2(M+1)+
実施例３
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１２５．４１ｍｇ、４８５．５９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、３２３．７３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８３．６８ｍｇ、６４７．４５μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１８４．６４ｍｇ、４８５．５９μｍｏｌ）を４０℃で加え、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物２９）０．１ｇ、収率４５％）を褐色ゴムとして得た。LCMS m/z 673.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1 H)8.34(dd, J=7.40, 1.65 Hz, 1 H)7.79(br d, J=7.70 Hz, 1 H)7.56(dd, J=6.85, 1.71 Hz, 1 H)7.29(t, J=11.13 Hz, 1 H)6.60 - 6.73(m, 1 H)6.37 - 6.48(m, 2 H)5.65(s, 2 H)4.17 - 4.28(m, 1 H)3.59(s, 3 H)3.05(s, 3 H)2.90(s, 3 H)2.63(br d, J=6.85 Hz, 2 H)2.22 - 2.35(m, 2 H)1.83 - 1.98(m, 2 H)1.66 - 1.81(m, 10 H)0.77(d, J=6.60 Hz, 6 H)
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物２９）（０．１ｇ、１４４．１９μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬに注ぎ、次いでＤＣＭ（８ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物３０）（７７．９ｍｇ、収率９２％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 573.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.00(br s, 1 H)9.26(s, 1 H)8.21 - 8.31(m, 1 H)7.72(br d, J=7.34 Hz, 1 H)7.51 - 7.62(m, 1 H)6.95(t, J=10.76 Hz, 1 H)6.55 - 6.65(m, 1 H)6.32 - 6.42(m, 2 H)5.40(s, 2 H)4.11 - 4.23(m, 1 H)3.54(s, 3 H)2.98(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.69(br d, J=7.34 Hz, 2 H)2.17 - 2.30(m, 2 H)1.82 - 1.98(m, 2 H)1.64 - 1.78(m, 1 H)0.82 - 0.92(m, 6 H)
中間体Ｉ−８６およびＩ−８７の合成
Figure 2021534240
 ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（５０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４９．７ｇ、４９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５９．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｍ、８００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＮａＯＨ溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ）を上記の得られた水層に加えて、Ｐｈ約５に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｉ−８０）（５５ｇ、収率７３％）をオレンジ色の油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.16(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29-4.15(m, J = 5.0 Hz, 1H), 2.53-2.33(m, 2H), 2.21-2.11(m, 1H), 1.99-1.84(m, 1H), 1.50-1.39(m, 18H)
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（２７．５ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、９０．６ｍＬ）を氷浴下で、ガスが放出されなくなり、溶液が黄色になるまで加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（Ｉ−８１）（４６ｇ、収率８０％、２バッチ）を黄色油として得た。
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（２８ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．３９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（４０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で１．５時間、色が黒色になるまで撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（Ｉ−８２）（５３ｇ、収率７２％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.81-4.72(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.43-2.34(m, 3H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.49(s, 18H), 1.43(s, 9H)
スタンドアップフラスコ（stand-up flask）内で、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（２６．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９５．２ｍＬ、１Ｍ）を−６５℃で加えた。混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（Ｉ−８４）（７．５ｇ、収率１５％）を黄色油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（Ｉ−８３）（３３ｇ、収率６６％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.70(dd, J = 5.4, 9.2 Hz, 1H), 3.62(br. S., 2H), 2.20-2.06(m, 1H), 1.93-1.80(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 1.47(s, 18H), 1.41(s, 9H)
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（Ｉ−８３）（１８．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチン試薬（２６．４ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（Ｉ−８４）（１３．５ｇ、収率７２％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.75(s, 1H), 4.72(dd, J = 5.1, 9.4 Hz, 1H), 2.64-2.36(m, 3H), 2.19-2.07(m, 1H), 1.49(s, 18H), 1.44(s, 9H)
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−ジエトキシホスホリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（６３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．８４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ，２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−８５）（１．１ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.93-6.78(m, 1H), 6.27(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.80-4.64(m, 1H), 3.09-2.94(m, 6H), 2.30-2.16(m, 3H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.49(s, 18H), 1.43(s, 9H)
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（１．１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．３９ｇ、４７．２８ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（Ｉ−８６）（４８２ｍｇ）を黄色油として得た。
ステップ８：（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（Ｉ−８７）の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（９２０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でＰｈ約２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（Ｉ−８７）（１．５ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.85-6.71(m, 1H), 6.27(d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.22(d, J = 7.6 Hz, 1H),4.40-4.21(m, 1H), 3.09-2.99(m, 6H), 2.37-2.17(m, 2H), 2.06-1.91(m, 1H), 1.81-1.67(m, 1H), 1.43(s, 9H)
以下の中間体を、Ｉ−８７に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（４８５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（化合物３１）（４７５ｍｇ、収率８３％）を黄色油として得た。LCMS m/z 679.5(M+1)+
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−９０）（１．４８ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。LCMS m/z 479.2(M+1)+
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（２００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）およびオキサゾール−５−カルボン酸（５７．２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−５−カルボキサミド）ヘプタ−２−エンジアミド（化合物３２）（７８．５ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 574.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.71(s, 1H), 9.39(s, 1H), 9.00(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.25(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.57(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69-6.56(m, 1H), 6.41-6.31(m, 2H), 5.50-5.34(m, 2H), 4.71-4.58(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.36-2.19(m, 2H), 2.08-1.77(m, 3H), 0.88(d, J = 6.4 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例４に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−９５の合成
Figure 2021534240
 ２−クロロ酢酸（１．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かした。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２５％〜２８％）を加えてｐＨ約８に調整した。得られた懸濁液を濾過した。固体残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ−９２）（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.58-7.51(m, 2H), 7.25-7.19(m, 2H), 4.92(s, 2H)
２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。Ｂｏｃ２Ｏ（７２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−９３）（６９０ｍｇ）を淡黄色油として得た。
３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−９４）（８５０ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 271.0(M+1)+
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）（１０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１時間撹拌した。濾過した後に、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−９５）（３５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例５
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（０．１７ｇ、６２０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２１１ｍｇ、６２０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、９３０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣおよび分取ＳＦＣで精製して、所望の生成物（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−アミノ−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（化合物４２）（０．１ｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 597.1(M+1)+
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−アミノ−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、１３４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（Ｓ，Ｅ）−２−メトキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物４３）（０．０５ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 497.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.10-11.80(m, 1H), 9.28(s, 1H), 8.28-8.23(m, 1H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.18-7.11(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.62-6.50(m, 1H), 6.36(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.21-4.14(m, 1H), 4.11-4.01(m, 2H), 3.54-3.44(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.26-2.09(m, 2H), 1.89-1.78(m, 1H), 1.74-1.62(m, 1H)
以下の化合物を、実施例６に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１０６およびＩ−１１１の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２Ｌ）中のエチレングリコール（１００ｇ、１．６１ｍｏｌ）およびイミダゾール（２１９ｇ、３．２２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（３５４ｇ、１．２９ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をＮ２雰囲気下において３０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール（Ｉ−９７）（１１７ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.73-7.68(m, 4H), 7.49-7.39(m, 6H), 3.82-3.77(m, 2H), 3.74-3.68(m, 2H), 1.10(s, 9H)
乾燥ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール（１１７ｇ、３８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９．８ｍＬ）の溶液に、トリホスゲン（５７．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を小分けして０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルカルボノクロリダート（Ｉ−９８）を無色溶液として、さらなる処理をすることなく次のステップで使用した。
乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（８７．１ｇ、４２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３．３ｍＬ）の混合物に、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルカルボノクロリダート（約３８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を氷水（１Ｌ）に注いだ。得られたものをＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約３に調整し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラトリデカン−１３−酸（silatridecan-13-oic acid）（Ｉ−９９）（１１０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。LCMS m/z 552.1(M+23)+
ＤＣＭ（５００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラトリデカン−１３−酸（１１０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、２４３ｍＬ）を０℃で０．５時間かけて加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（Ｉ−１００）（１００ｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 566.4(M+23)+
ＭｅＣＮ（１Ｌ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（１００ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１２ｇ、９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６９ｍＬ、７３６ｍｍｏｌ）を８０℃で０．５時間かけて滴下した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。得られたものをＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｓ）−Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ５−メチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］ペンタンジオエート（Ｉ−１０１）（５１ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 666.3(M+23)+
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ５−メチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］ペンタンジオエート（４１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３８２ｍＬ）を−６５℃で０．５時間かけて滴下した。混合物をＮ２雰囲気下において−６５℃で１時間撹拌した。−６５℃でＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。混合物を０℃で飽和酒石酸ナトリウムカリウム（１Ｌ）に注ぎ、同じ温度で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（Ｉ−１０２）（１５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 638.1(M+23)+
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（１５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１２．４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−１０３）（９．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 636.3(M+23)+
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のジエチル（２−アミノ−２−オキソエチル）ホスホネート（Ｉ−１０４）（４．７７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．７４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−１０３）（１５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−１０℃で１時間かけて滴下した。得られたものを−１０℃でさらに１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ，２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アミノ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−１０５）（５．６０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 677.4(M+23)+
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アミノ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（９．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４０５ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約３に調整した。得られたものをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ，Ｅ）−１０−（５−アミノ−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカン−１１−酸（silaundecan-11-oic acid）（Ｉ−１０６）（１．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 499.2(M+1)+
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（Ｉ−１０７）（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（４．４８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、７．２３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、フェニルメタノール（２．２４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を上記反応物に加えた。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（Ｉ−１０８）（３．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 330.1(M+23)+
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（３．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整した。得られたものをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−メチルブタノエート（Ｉ−１０９）（３．００ｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 208.1(M+1)+
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（３．７７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１８．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１７．２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５．６１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、７．５８ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−メチルブタノエート（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃でさらに１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート（Ｉ−１１０）（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 407.2(M+1)+
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート（１．５０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５１８ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸（Ｉ−１１１）（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14(dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.85(dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.38(s, 9H), 0.95-0.78(m, 12H)
実施例６
Figure 2021534240
 ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−１０−（５−アミノ−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカン−１１−酸（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（１０−（５−アミノ−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１１２）（１ｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 821.1(M+1)+
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（１０−（５−アミノ−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１８ｍＬ）に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整した。得られたものを凍結乾燥して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物５７）（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 483.2(M+1)+
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタン酸（Ｉ−１１１）（１９７ｍｇ、６２２μｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１０１ｍｇ、６２２μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５．９ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物５７）（１５０ｍｇ、３１１μｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、得られたものを６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ）−２−（（（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート（Ｉ−１１３）（５０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 781.4(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート（８０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残渣を得て、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−（（（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート（化合物５８）（３３．８ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 681.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.29(s, 1H), 8.31-8.22(m, 2H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.32(br s, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.87(br s, 1H), 6.63-6.52(m, 1H), 6.35(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.33-4.09(m, 6H), 3.19-3.13(m, 1H), 2.23-2.10(m, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.94-1.76(m, 2H), 1.75-1.61(m, 1H), 0.73-0.93(m, 12H)
実施例７
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．３ｇ、４８２μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を室温下で濃縮して、（Ｅ，６Ｓ）−６−アミノ−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−１１４）（０．２５ｇ、ＴＦＡ塩）を薄褐色油として得た。LCMS m/z 423.3(M+1)+
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸（３２．４ｍｇ、４２６μｍｏｌ、２５．９μＬ）および（Ｅ，６Ｓ）−６−アミノ−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプタ−２−エンジアミド（０．１２ｇ、２８４μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３．４ｍｇ、５６８μｍｏｌ、９９．０μＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を（より小さいスケールで合わせて（combined with a smaller scale））ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（化合物５９）（２８ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。LCMS m/z 481.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.40(s, 1H), 8.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.62(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 6.63-6.54(m, 1H), 6.44(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.37-6.34(m, 1H), 6.39-6.31(m, 1H), 5.58(s, 2H), 4.53(m, 1H), 3.96-3.80(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.19(m, 2H), 1.92-1.79(m, 2H), 1.25(t, J = 5.9 Hz, 1H)
実施例８：
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシプロパン酸（１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（３．６６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）の混合物に、イミダゾール（１．５１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパン酸（Ｉ−１１６）（１．５ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.72-7.65(m, 4H), 7.46-7.37(m, 6H), 4.00-3.92(m, 2H), 2.62(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.13-1.04(m, 9H)
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ，６Ｓ）−６−アミノ−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプタ−２−エンジアミド（０．１５ｇ、２７９．５９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパン酸（１８４ｍｇ、５５９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２７．５７ｍｇ、３３６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７２．３ｍｇ、５５９μｍｏｌ、９７．４μＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｅ，６Ｓ）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパノイルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−１１７）（０．０７ｇ）を白色固体として得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ，６Ｓ）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロパノイルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプタ−２−エンジアミド（０．０７ｇ、９５．５μｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（９２．３ｍｇ、５７３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９．０ｍｇ、２８７μｍｏｌ、３９μＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を（より小さいスケールで合わせて）濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｅ，６Ｓ）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−６−（３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプタ−２−エンジアミド（化合物６０）（１３．５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 495.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.47(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.34(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49(s, 2H), 7.15(s, 2H), 6.65-6.55(m, 1H), 6.41-6.32(m, 2H), 5.39(s, 2H), 4.60(s, 1H), 4.45-4.34(m, 1H), 3.62(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.40-2.15(m, 4H), 1.97-1.84(m, 1H), 1.79-1.64(m, 1H)
以下の中間体を、実施例８に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１２２の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（５．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（２．９１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエチル（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（Ｉ−１１９）（４．２ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 240.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.22(br.s, 1H), 4.19-4.12(m, 4H), 3.71-3.70(m, 3H), 3.44-3.41(m, 2H), 2.89(d, J = 20.8Hz, 2H), 1.36-1.33(m, 6H)
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジエチル（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（２．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（３．７２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で１時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（Ｉ−１２０）（４．２ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.79-7.58(m, 4H), 7.57-7.34(m, 6H), 6.89(s, 1H), 4.28-4.04(m, 4H), 3.85-3.64(m, 2H), 3.56-3.34(m 2H), 2.92-2.72(m, 2H), 1.33(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08(s, 9H)
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のジエチル（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（３．１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８７４ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（２．２４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に滴下した。−１０℃で２時間撹拌した後、Ｎ２雰囲気下で混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。得られたものをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルアミノ］−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−１２１）（１．７ｇ）を無色油として得た。LCMS m/z 569.3(M-99)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.69-7.61(m, 4H), 7.47-7.35(m, 6H), 6.82-6.72(m, 1H), 5.79-5.69(m, 2H), 5.11-5.01(m, 1H), 4.87-4.79(m, 1H), 4.28-4.17(m, 1H), 3.75-3.85(m, 3H), 3.47(q, J = 5.44 Hz, 2H), 2.31-2.16(m, 2H), 2.02-1.86(m, 1H), 1.80-1.67(m, 1H), 1.41-1.55(m, 18H), 1.08(s, 9H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ］−７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチルアミノ］−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（１．７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１８．８ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を加えた。１０℃で１６時間撹拌した後、１０℃で混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をリバースフラッシュ（reverse-flash）および分取ＨＰＬＣの順で精製して、（Ｓ，Ｅ）−７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（Ｉ−１２２）（１３０ｍｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 275.0(M+1)+
実施例９
Figure 2021534240
 ＭｅＣＮ（３ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１３０ｍｇ、４６９μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７６ｍｇ、５１６μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、９３８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０℃で４０時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、得られたものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（（メトキシ−カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１２３）（５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 597.3(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、４５．９μｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＢｒ２（５１．６ｍｇ、２２９μｍｏｌ）を加えた。３０℃で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物６２）（１０．３ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 497.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.51(br s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.25(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49(s, 2H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.62-6.51(m, 1H), 6.36(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.69(br. s, 1H), 4.22-4.12(m, 1H), 3.54(s, 3H), 3.15(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24-2.10(m, 2H), 1.90-1.78(m, 1H), 1.73-1.62(m, 1H)
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021534240
 Ａｃ２Ｏ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヨード−アニリン（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉ−１２５）（１２ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.12-8.08(m, 1H), 7.50(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.13-7.02(m, 1H), 2.23(s, 3H)
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタン酸（３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（４．２１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６３１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．４５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル３，３−ジメチルブタノエート（Ｉ−１２８）（５．３ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.94-7.87(m, 2H), 7.84-7.77(m, 2H), 2.55(s, 2H), 1.24-1.13(m, 9H)
ＤＭＡ（１７ｍＬ）中の１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル３，３−ジメチルブタノエート（７．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）アセトアミド（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（２．３４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（ｄｔｂｂｐｙ）ＮｉＢｒ２（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を集めた。濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−フルオロ−２−ネオペンチルフェニル）アセトアミド（Ｉ−１２９）（４．２５ｇ）を白色固体として得た。
Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−ネオペンチルフェニル）アセトアミド（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＯ３（９４１ｍｇ）およびＡｃ２Ｏ（９１４ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の混合溶液を０℃で加えた。混合物を１５℃で７時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−フルオロ−２−ネオペンチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（Ｉ−１３０）（４４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−ネオペンチル−６−ニトロフェニル）アセトアミド（４４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）を０℃で加えることによって、混合物のｐＨを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−フルオロ−２−ネオペンチル−６−ニトロアニリン（Ｉ−１３１）（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.77(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.19(s, 2H), 2.50(s, 2H), 1.00(m, 9H)
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ネオペンチル−６−ニトロアニリン（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、５−フルオロ−３−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１３２）（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 197.1(M+1)+
ＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ネオペンチルベンゼン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−クロロ酢酸（１９３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ約９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２−（クロロメチル）−５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１３３）（２６０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 355.1(M+1)+
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１３４）（１４０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 355.1(M+1)+
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８２．９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−４−ネオペンチル−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１３５）（１００ｍｇ）を得た。LCMS m/z 459.3(M+1)+
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−４−ネオペンチル−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で０．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１３６）（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 429.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−１３６に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（８１．４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８１．４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１４０）（１３０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 569.2(M+1)+
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物６３）（４７．２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 569.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.26(s, 1H), 8.25(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.6, 1H), 7.55(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 6.66-6.53(m, 1H), 6.42-6.30(m, 2H), 5.40(s, 1H), 4.24 - 4.09(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.78(s, 2H), 2.29-2.14(m, 2H), 1.93-1.64(m, 2H), 0.91(s, 9H)
以下の化合物を、実施例１０に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例１１
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（７７．２３ｍｇ、３８９．７８μｍｏｌ）、３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、４３３．０９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１１．９５ｍｇ、８６６．１８μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４１３．４０ｍｇ）を２０℃で加え、反応物をこの温度で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ−［２−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−１４１）（１４０ｍｇ）を褐色ゴムとして得た。
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（１４０ｍｇ、３７１．９６μｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに希釈し（２ｍＬ）、濾過した。ケークは、白色固体としての１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１４２）（９４ｍｇ、２６２．３０μｍｏｌ、収率７０．５２％）であった。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（８４ｍｇ、２３４．４０μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５２．７４ｍｇ、４６８．７９μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（６６．５４ｍｇ、４６８．７９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１４３）（４０ｍｇ、収率４６％）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.26(dd, J=2.1, 7.6 Hz, 1H), 8.13(dd, J=2.1, 6.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.71(m, 2H), 6.28(dd, J=6.8, 7.6 Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.84(s, 2H), 0.87(s, 9H)
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（６５ｍｇ、１７４．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）（５０％湿潤）上でＨ２雰囲気下（約１５ｐｓｉ）において２５℃で１５分間水素添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させて、３−アミノ−１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−１４４）（６０ｍｇ）を褐色ゴムとして得て、これをそのまま使用した。
ピリジン（２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（６５ｍｇ、２３８．７１μｍｏｌ、１．４９当量）および３−アミノ−１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（５５ｍｇ、１６０．６３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（３０ｍｇ、１９５．６６μｍｏｌ、１８．１８μＬ、１．２２当量）を−３０℃で加えた。混合物をその温度で３０分間撹拌した。所望のＭＳがＬＣＭＳで見られた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物８２）（１５．２ｍｇ、収率１５％）をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z 597.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.32(s, 1H), 8.21(dd, J=1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.51(dd, J=1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.78(dd, J=2.2, 10.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.57(m, 1H), 6.41 - 6.30(m, 2H), 5.45(s, 2H), 5.08(dd, J=4.6, 7.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.99 - 2.92(m, 6H), 2.85 - 2.78(m, 6H), 2.31 - 2.20(m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 2H), 0.83(s, 10H)
以下の化合物を、実施例１１に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１４８の合成
Figure 2021534240
 ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、４％水溶液）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（６ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ｐＨ約５〜６までＨＣｌ １Ｎを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（Ｉ−１４５）（４．１ｇ）を褐色固体として得て、これを精製することなく使用して次のステップを行った。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（９８．４４ｍｇ、６７６．３５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＮａＨ（３３．８１ｍｇ、８４５．４４μｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を−１０℃で加え、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５６３．６３μｍｏｌ、１当量）を−１０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１４７）（０．１１ｇ）を黄色油として得た。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−３−クロロ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１４７）（１１０．００ｍｇ、２３７．１０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、２３７．１０μｍｏｌ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによりＩ−１４７が残っていることが示されたので、混合物をＨ２ １５ｐｓｉ下において２５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１４８）（１００ｍｇ）を黄色油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
実施例１２
Figure 2021534240
 ｐｙ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、２０９．５５μｍｏｌ、１当量）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（５７．０６ｍｇ、２０９．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（６４．２６ｍｇ、４１９．１０μｍｏｌ、３８．９５μＬ、２当量）を−３０℃で加えた。混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。０．５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを用いて混合物をクエンチし、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物８４）（５２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（４８．００ｍｇ、７０．２０μｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（３２０．１７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２０７．９０μＬ、４０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［２−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−オキソ−ピリダジン−４−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートＴＦＡ塩（化合物８５）（２９．３ｍｇ、収率５９％）を淡緑色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.89(s, 8 H)1.82 - 2.00(m, 2 H)2.23 - 2.34(m, 2 H)2.51(br s, 2 H)2.80(br d, J=11.03 Hz, 7 H)2.85 - 3.00(m, 6 H)5.16(dd, J=8.38, 4.19 Hz, 1 H)5.61(s, 2 H)6.38(d, J=15.21 Hz, 1 H)6.59 - 6.68(m, 1 H)6.91(br d, J=10.36 Hz, 1 H)7.25(br d, J=7.28 Hz, 1 H)7.93(d, J=4.63 Hz, 1 H)8.02(d, J=4.85 Hz, 1 H)10.12(s, 1 H)
以下の化合物を、実施例１２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１５７の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）アセトアミド（２０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（４８．２ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２５．２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において１１０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１，１００ｍＬ）と粉砕して、Ｎ−［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エニル］フェニル］アセトアミド（Ｉ−１４９）（１３．５ｇ、収率５７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.53(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 7.14-7.07(m, 2H), 6.16(m, 1H), 2.23(s, 3H)
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＮ−［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エニル］フェニル］アセトアミド（１３．５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］アセトアミド（Ｉ−１５０）（１２ｇ）を淡黄色固体として得た。
Ａｃ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮ−［４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］アセトアミド（５．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ３（４．２８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ、純度６５％）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を１２℃で６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ×２）で洗浄し、次にブライン（６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［４−フルオロ−２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］アセトアミド（Ｉ−１５１）（３．４ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.02(s, 1H), 7.66(dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 2.97-2.88(m, 2H), 2.54-2.41(m, 2H), 2.25(s, 3H)
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）／ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−［４−フルオロ−２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］アセトアミド（２．９０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１８．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×２）および飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−フルオロ−２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（Ｉ−１５２）（２．５ｇ）を褐色固体として得た。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.83(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.23-5.90(m, 2H), 2.91-2.78(m, 2H), 2.56-2.38(m, 2H)
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（２．５０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、５−フルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１５３）（２．２ｇ）を褐色油として得た。残渣を精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.51-6.23(m, 2H), 3.24(br. s., 4H), 2.82-2.68(m, 2H), 2.50-2.26(m, 2H)
ＨＣｌ（６Ｍ、１２ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および２−クロロ酢酸（６１２ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、７２９μＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ−１５４）（１．５ｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。残渣を精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 281.0(M+1)+
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９３３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、９８２μＬ）を小分けして加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１５５）（１．２ｇ、収率６３％）を淡黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.61(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 3.30-3.22(m, 2H), 2.69-2.54(m, 2H), 1.74(s, 9H)
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６９２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、９３３μＬ）を加えた。混合物を３０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残渣を得た。残渣を（Ｈ２Ｏ／酢酸エチル＝５／１．２４ｍＬ）を用いて粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１５６）（０．７ｇ、収率５１％）を薄紫色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.54(dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58-6.54(m, 1H), 5.72(s, 2H), 3.04-2.94(m, 2H), 2.65-2.54(m, 2H), 1.70(s, 9H)
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１５７）（０．６５ｇ、収率９９％）を薄褐色固体として得た。LCMS m/z 455.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.50(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.14(t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.14-3.01(m, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 1.72(s, 9H)
以下の中間体を、Ｉ−１５７の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１３
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、６２．７μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１９．４ｍｇ、７５．３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．６ｍｇ、７５．３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６．２ｍｇ、１２５μｍｏｌ、２１．９μＬ）を順に加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物８８）（２４．９ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 695.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.43(s, 1H), 7.45(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00-6.85(m, 1H), 6.90(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74-6.61(m, 2H), 6.37(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.84-5.69(m, 1H), 5.58-5.46(m, 2H), 4.81(s, 2H), 3.34(br. s., 1H), 2.70(s, 3H), 2.21-2.09(m, 5H), 2.00(s, 3H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.45-1.31(m, 2H), 1.03(d, J=5.3 Hz, 2H), 0.88-0.83(m, 1H), 0.86(s, 7H), 0.88-0.81(m, 1H)
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、１７３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣおよび分取ＳＦＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物８９）（４１．２ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 595.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1H), 8.25(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.00(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68-6.53(m, 1H), 6.43-6.29(m, 2H), 5.40(s, 2H), 4.28-4.07(m, 1H), 3.54(s, 3H), 3.16-3.06(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.77-2.63(m, 2H), 2.30-2.16(m, 2H), 1.94-1.65(m, 2H)
以下の化合物を、実施例１３の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１６４の合成
Figure 2021534240
 ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（１．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、５−フルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１６０）（１．３５ｇ）を黄色油として得た。
５−ＤＣＭ（５ｍＬ）中のフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（３００．９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２３．５３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１．９３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、純度５０％）を３０℃で加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ−［２−アミノ−５−フルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−１６１）（０．６７ｇ）を褐色固体として得た。
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−５−フルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（０．６７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の反応混合物を１２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して褐色固体を得た。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１６２）（０．６ｇ）を褐色固体として得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、５２０．４５μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３９．１４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（１４７．７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１６３）（０．１５ｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．１５ｇ、３７６．５９μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−１６４）（１５０ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 369.3(M+1)+
実施例１４
Figure 2021534240
 ピリジン（Ｐｙ）（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（６５ｍｇ、１７６．４７μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（５２．８６ｍｇ、１９４．１２μｍｏｌ）の混合物を−３０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（５４．１２ｍｇ、３５２．９５μｍｏｌ）を−３０℃で滴下した。反応混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応は大部分反応したことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物１００）（２３．６ｍｇ、収率２０％）を褐色ゴムとして得た。LCMS m/z 623.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.33(d, J=16.75 Hz, 1 H)8.22(dd, J=7.34, 1.71 Hz, 1 H)7.57(d, J=6.36 Hz, 1 H)7.36(dd, J=9.17, 2.20 Hz, 1 H)7.01(dd, J=10.70, 2.14 Hz, 1 H)6.58 - 6.69(m, 1 H)6.31 - 6.43(m, 2 H)5.46(s, 2 H)5.05 - 5.12(m, 1 H)3.87(s, 3 H)3.05 - 3.13(m, 2 H)3.01(br d, J=6.48 Hz, 1 H)2.91 - 2.98(m, 4 H)2.78 - 2.86(m, 6 H)2.65 - 2.73(m, 3 H)2.21 - 2.35(m, 2 H)1.82 - 2.02(m, 2 H)
以下の化合物を、実施例１４の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１５：
Figure 2021534240
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリミジン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１６５）の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＡ（３ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（８７．５４ｍｇ、７８７．８９μｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（５２．５３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、６５６．５７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリミジン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１６５）（７０ｍｇ、収率２０％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 456.3(M+1)+
ピリジン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリミジン−１−イル）メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５５．００ｍｇ、１２０．７７μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（３７．４３ｍｇ、１４４．９３μｍｏｌ）の混合物を−３０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（５５．５５ｍｇ、３６２．３１μｍｏｌ、３３．６７μＬ）を−３０℃で滴下した。反応混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｎ）（１０ｍＬ×１）およびブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１０２）（３０．０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 696.2(M+1)+
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２７．０ｍｇ、３６．３０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３０８．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で０．５時間撹拌した。Ｎ２を流すことによって反応混合物を乾燥させた。冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、混合物のｐＨを約８に調整した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物１０３）（１９．５ｍｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 596.2(M+1)+
以下の化合物を、実施例１５の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１７４の合成
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモブタ−１−エン（５０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６ｇ、４１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣｌ（１．８３ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０．７２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｔ−ＢｕＯＫ（４９．９ｇ、４４４．４ｍｍｏｌ）を混合物に０〜３０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（シクロプロピルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｉ−１６７）（７０．０ｇ）を無色油として得た。
ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２−（シクロプロピルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２０ｇ、６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＦ２（１０３ｇ、１．３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を約３００ｍＬに濃縮した。混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いで濾過して白色固体を得て、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ×２）で洗浄して、シクロプロピルメチル（トリフルオロ）ホウ素；水素化カリウム（Ｉ−１６８）（２６ｇ、収率２４％）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6+D2O)δ 0.5-0.49(m, 1H), 0.17-0.14(m, 2H), 0.05-0.04(m, 2H), 0.22-0.21(m, 2H)
トルエン（Tol.）（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−アニリン（５ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチル（トリフルオロ）ホウ素；水素化カリウム（８．６２ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム；トリｔｅｒｔ−ブチルホスファン（５４５．０９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．８６ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−６−ニトロ−アニリン（Ｉ−１７０）（１．６ｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−６−ニトロ−アニリン（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１７１）（８９０ｍｇ）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８９０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（１．１７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４．０９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３．８２ｍＬ、純度５０％）およびＤＩＥＡ（１．２８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、濃縮して、１−［［４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１７２）（１．６ｇ）を紫色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−［［４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１．６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２８．５５ｍｇ、２３３．７０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１７３）（４００ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、８３６．２７μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２３３．５１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４４７．３３ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、２９２．３８μＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１７４）（８０ｍｇ、収率２３％）を緑色油として得た。LCMS m/z 312.9(M-100+1)+
以下のアニリンを、Ｉ−１７４の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１６
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、１６９．７１μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（４８．２２ｍｇ、１８６．６９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９６．８０ｍｇ、２５４．５７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３．８７ｍｇ、３３９．４３μｍｏｌ、５９．１２μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１０４）（８７．３ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。LCMS m/z 653.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.26(s, 1 H)8.28(dd, J=7.45, 1.32 Hz, 1 H)7.74(br d, J=7.89 Hz, 1 H)7.45 - 7.51(m, 2 H)7.14(dd, J=10.52, 2.63 Hz, 1 H)6.55 - 6.65(m, 1 H)6.31 - 6.40(m, 2 H)5.62(s, 2 H)4.12 - 4.21(m, 1 H)3.53(s, 3 H)2.98(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.63(d, J=7.02 Hz, 2 H)2.16 - 2.30(m, 2 H)1.86(br d, J=7.89 Hz, 1 H)1.69(s, 9 H)0.89(br t, J=7.24 Hz, 1 H)0.29 - 0.36(m, 2 H)0.09 - 0.16(m, 2 H)
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１０２．８７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６４６．２７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ、４１９．６６μＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶液を除去した。次いで残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液５ｍＬを加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物１０５）（３０．７ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 553.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.37 - 12.78(m, 1 H)9.27(br d, J=7.89 Hz, 1 H)8.25(d, J=7.45 Hz, 1 H)7.75(br s, 1 H)7.57(d, J=5.26 Hz, 1 H)7.04 - 7.20(m, 1 H)6.96(br dd, J=16.22, 10.96 Hz, 1 H)6.56 - 6.65(m, 1 H)6.31 - 6.42(m, 2 H)5.38(br s, 2 H)4.17(br s, 1 H)3.54(br s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.84(s, 3 H)2.73 - 2.80(m, 2 H)2.15 - 2.30(m, 2 H)1.87(br s, 1 H)1.72(br s, 1 H)1.11(br s, 1 H)0.40 - 0.53(m, 2 H)0.24(br d, J=11.40 Hz, 2 H)
以下の化合物を、実施例１６の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１８４の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（５．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．８４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（６．１１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｉ−１７８）（９．４０ｇ）を黄色油として得た。
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９．４０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（４．１２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．６５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロアニリン（Ｉ−１７９）（１０．０ｇ）を赤色油として得た。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロアニリン（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、純度１５％）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１８０）（２．５０ｇ、収率７０％）を赤色油として得た。LCMS m/z 237.0(M+1)+
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ酢酸（４．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。飽和水酸化アンモニウムを０℃で加えることによって、混合物のｐＨを７に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（クロロメチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−１８１）（６．３５ｇ）を褐色固体として得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．１７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．９０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１８２）（２．０ｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 338.9(M+1)+
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８７ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物（２つのバッチと合わせて）を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１８３）（１．１５ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 399.0(M+1)+
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１８４）（９００ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 469.0(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−１８４に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１７
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１８５ｍｇ、７１８μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、５７４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−１８６）（１００ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 709.1(M+1)+
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、１３４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１１０）（６８．４ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 609.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1H), 8.26(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.43(m, 1H), 7.29-7.16(m, 2H), 7.08(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65-6.57(m, 1H), 6.51(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41-6.34(m, 2H), 5.40(s, 2H), 4.21-4.14(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.28-2.19(m, 2H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.78-1.69(m, 1H)
以下の化合物を、実施例１７に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−１９５の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−２、４−ジフルオロベンゼン（６．７２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−ニトロアニリン（Ｉ−１８９）（９．００ｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 281.0(M+1)+
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−ニトロアニリン（７．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（６．９８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ、８．７３ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１９０）（５．６０ｇ）を黒色油として得た。
ｏ−キシレン（５０ｍＬ）中の３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．６０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（１．７０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５０℃で７時間撹拌した。得られた溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−１９１）（５．７０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 291.0(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.50-7.52(m, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 6.80-6.90(m, 3H), 5.47(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.27-5.32(m, 2H), 4.27(s, 1H)
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（５．７０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（２．９５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ）を上記反応混合物に加えた。得られた懸濁液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−１９２）（６．００ｇ）を褐色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.75-7.55(m, 1H), 7.48(dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.07-6.91(m, 3H), 5.89(s, 1H), 5.67(s, 1H), 5.49-5.40(m, 1H), 5.32(s, 1H), 5.08-5.00(m, 2H), 3.67-3.54(m, 2H), 1.02-0.83(m, 2H), 0.05-0.03(m, 3H), 0.00(s, 6H)
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（６．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．８９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．６３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０〜２３℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−１９３）（６．６０ｇ）を褐色油として得た。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（６．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．８８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、３．９５ｍＬ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１９４）（５．００ｇ）を褐色油として得た。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２．５７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．９３ｇ、９２．１ｍｍｏｌ、３．２２ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−１９５）（４．００ｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 513.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−１９５に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例１８
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１５１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０〜２０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（Ｉ−２０５）（２８０ｍｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 753.4(M+1)+
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０〜２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチル（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１１５）（６１．１ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 623.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.25(s, 1H), 8.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.50(m, 3H), 7.46-7.32(m, 4H), 7.28-7.17(m, 2H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.52-6.63(m, 1H), 6.39(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.47-3.95(m, 1H), 3.62-3.59(m, 3H), 2.29-2.08(m, 3H), 1.90-1.76(m, 1H), 1.73-1.62(m, 1H)
以下の化合物を、実施例１８に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−２１８の合成
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢｎＯＨ（２４．４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０．８ｇ、２７１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（４０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を０℃で氷水（８００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｉ−２０７）（２１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.47-7.34(m, 5H), 6.65-6.55(m, 2H), 5.20(s, 2H)
スタフィータンク（Stuffy tank）内で、ＮＨ３・ＭｅＯＨ（５Ｍ、２１．１ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（５．６ｇ×３、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（Ｉ−２０８）（１５．５ｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.45-7.32(m, 5H), 6.47(s, 2H), 6.36(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 5.17(s, 2H)
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１５．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１６．５ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３１．６ｇ、５９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−２０９）（１４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１０．０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５７．５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸（５％、３００ｍＬ×２）で洗浄し、水（３００ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド（Ｉ−２１０）（２０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 381.0(M+1)+
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−ベンジルオキシ−アセトアミド（２０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２１１）（５．１ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を赤色油として得た。LCMS m/z 363.2(M+1)+
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール（１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．３２ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（５．５２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で加えた。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で氷水（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２１２）（７ｇ、収率４６％）を黄色油として得た。LCMS m/z 493.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、純度１５％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（４５ｐｓｉ）において５０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール（Ｉ−２１３）（３．５ｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 313.1(M+1)+
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール（１．２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（６３．７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加えた。混合物を９０℃でさらに６時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（４−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−２１４）（５００ｍｇ、収率２４％）を黄色油として得た。LCMS m/z 493.0(M+1)+
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（４−（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（５１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（３３９ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×３）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ×２）および無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２１５）（０．４１ｇ）を褐色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.67-6.75(m, 3H), 5.82-5.74(m, 1H), 5.73-5.61(m, 2H), 4.75(s, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 0.85-0.72(m, 2H), -0.06--0.16(m, 9H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（０．４１ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において１５℃で濃縮して、（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２１６）（５５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 513.0(M+1)+
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（５５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２１７）（０．２９ｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 535.0(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の１−（（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、純度１５％）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−（（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２１８）（２５０ｍｇ）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 505.1(M+1)+
実施例１９
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（７６．８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６．９ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（Ｉ−２１９）（７５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色油として得た。LCMS m/z 745.3(M+1)+
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．０９５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下において３０℃で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチル−アミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１３４）（２８．７ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 615.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1H), 8.26(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03-6.74(m, 1H), 6.67-6.55(m, 1H), 6.42-6.33(m, 2H), 5.41(s, 2H), 4.20-4.13(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.26-2.21(m, 2H), 1.90-1.86(m, 1H), 1.82-1.73(m, 1H)
実施例２０
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（２５６ｍｇ、８５４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、５１２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−２２０）（１９０ｍｇ、収率５３％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 751.1(M+1)+
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−２２１）（１４０ｍｇ）を灰色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS m/z 551.3(M+1)+
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（１４０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）およびオキサゾール−２−カルボン酸（５１．９ｍｇ、３８１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、３０５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９８．６ｍｇ、７６３μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプタ−２−エンジアミド（化合物１３５）（１１８ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 646.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.43(s, 1H), 9.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.25(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 6.8, 1.2 Hz , 1H), 7.52-7.40(m, 2H), 7.28-7.15(m, 2H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66-6.56(m, 1H), 6.50(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40-6.33(m, 2H), 5.38(s, 2H), 4.68-4.60(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.30-2.20(m, 2H), 2.04-1.95(m, 2H)
以下の化合物を、実施例２０に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−２３３の合成
Figure 2021534240
 酢酸エチル（２５０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−ニトロ−ベンゾエート（４５．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）において２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をＭＰＬＣで精製して、メチル２，３−ジアミノベンゾエート（Ｉ−２２３）（３６．９ｇ）を黄色固体として得た。
ｏ−キシレン（２０ｍＬ）中のメチル２，３−ジアミノベンゾエート（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ヒドロキシ酢酸（３．４３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を１３０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１、２０／１）で精製して、メチル２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−２２４）（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.08(s, 1H), 7.88(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.98(s, 3H)
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（５５９ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ、純度６０％）をＮ２雰囲気下において０℃で小分けして加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１．９４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃に加熱し、同じ温度で２．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−２２５）（２．３０ｇ）を黄色固体として得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（２７４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ（５６．１ｍｇ、３２６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぐ。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−２２６）（５６０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＢＨ４（５８．５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を２５℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（Ｉ−２２７）（５００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（５４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ３（４３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を２５℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［［４−（ブロモメチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−２２８）（２４０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 5.76-5.73(m, 2H), 5.35(s, 1H), 5.14(s, 2H),4.94(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.18-4.16(m, 1H), 3.97-3.58(m, 3H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.67-1.60(m, 6H), 1.31-1.26(m, 1H), 1.67-1.60(m, 6H), 0.97-0.93(m, 2H), 0.02(s, 9H)
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［［４−（ブロモメチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２４０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（８２．３ｍｇ、６３２μｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、７９０μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−２２９）（３００ｍｇ、４８２μｍｏｌ、収率９１％）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンズイミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２４０ｍｇ、３８５μｍｏｌ）の混合物に、ＣＢｒ４（３８３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（Ｉ−２３０）（１７０ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.47-7.43(m, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.06-7.05(m, 1H), 6.87-6.86(m, 1H), 6.73-6.72(m, 1H), 5.60(s, 2H), 5.59(s, 2H), 4.98(s, 2H), 3.69-3.55(m, 2H), 0.94-0.90(m, 2H), -0.03(s, 9H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（１７０ｍｇ、４０４μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６１．４ｍｇ、６０６μｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（６０．２ｍｇ、５２６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を２５℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチルメタンスルホネート（Ｉ−２３１）（２００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、４０１μｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（８４．３ｍｇ、６０２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、８０２μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２３２）（２１０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 543.2(M+1)+
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（２１０ｍｇ、３８７μｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（６４．９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、３−アミノ−１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−２３３）（１４０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 513(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−２３３に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例２１
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１４０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１４１ｍｇ、５４６μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、４１０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０．６ｍｇ、５４６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−２３５）（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 753.3(M+1)+
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（１１０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物１４６）（６２．２ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 623.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1H), 8.29(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.39-7.31(m, 4H), 7.32-7.31(m, 1H), 6.62-6.58(m, 1H), 6.43-6.35(m, 2H), 5.52(s, 2H), 5.43(s, 2H), 4.21-4.14(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.77-2.73(m, 2H), 2.23-2.21(m, 2H),1.88-1.86(m, 1H), 1.73-1.71(m, 1H)
以下の化合物を、実施例２１に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−２４６の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（１Ｌ）中の２−ニトロベンズアルデヒド（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＢｒ４（１４９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２３６ｇ、９００ｍｍｏｌ）をＮ２下において０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（２，２−ジブロモビニル）−２−ニトロベンゼン（Ｉ−２３７）（４６ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.16-8.10(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72-7.49(m, 3H)
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１−（２，２−ジブロモビニル）−２−ニトロベンゼン（２３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（４０．８ｇ、２２８ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）の混合物に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（７２ｇ、３７５ｍｍｏｌ、４７．７ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で６０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（４００ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゼン（Ｉ−２３８）および１−（２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−２−ニトロベンゼン（Ｉ−２３８Ａ）の混合物（２０ｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロプ−１−エン−１−イル）ベンゼンおよび１−（２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−２−ニトロベンゼン（５ｇ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロプ−１−エン−１−イル）アニリン（Ｉ−２３９）（２．５ｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロプ−１−エン−１−イル）アニリン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（４５ｐｓｉ）において４５℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）アニリン（Ｉ−２４０）（７００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.16-7.11(m, 1H), 7.11-7.06(m, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 3.59-3.43(m, 1H), 3.05-3.00(m, 2H)
Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）アニリン（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−２４１）（２．６ｇ）を白色固体として得た。
Ａｃ２Ｏ（９ｍＬ）中のＮ−（２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）アセトアミド（２．６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中のＨＮＯ３（１．８３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、純度６０％）の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−２４２）（１．１ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.37(s, 1H), 8.00(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 7.48-7.37(m, 1H), 3.45-3.21(m, 3H), 2.25(s, 3H)
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）アセトアミド（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４．３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）を０℃で加えることによって、混合物のｐＨを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）アニリン（Ｉ−２４３）（９００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.16(dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.41-734(m, 1H), 6.76(dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 3.43-3.29(m, 1H), 3.16-3.08(m, 2H)
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−ニトロ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）アニリン（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、純度１０％）をＨ２下（１５ｐｓｉ）で加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−２４４）（８００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.75-6.65(m, 3H), 3.43(s, 2H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.08-3.00(m, 2H)
ＨＣｌ（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３６ｍＬ）中の３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ酢酸（５５５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、０．６６１ｍＬ）をＮ２雰囲気下において０℃で加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。水酸化アンモニウムを０℃で加えることによって、混合物のｐＨを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（クロロメチル）−７−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２４５）（９００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−７−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（３６６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６５３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、０．６８８ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−２４６）（８００ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。LCMS m/z 431.0(M+1)+
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．２０７ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−２４７）（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−２４８）（１９０ｍｇ）を無色油として得た。LCMS m/z 505.3(M+1)+
実施例２２
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（３８．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６７．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８．４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．０５１９ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１４８）（５．４ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 745.1(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１４９）（７８．４ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 645.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.69(m, 1H), 7.60(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.5-7.44(m, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 6.65-6.54(m, 1H), 6.43-6.32(m, 2H), 5.51(s, 2H), 4.75-4.62(m, 1H), 4.22-4.12(m, 1H), 3.53(s, 3H), 3.48(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.92-1.80(m, 1H), 1.78-1.62(m, 1H)
以下の化合物を、実施例２２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−２６１の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）酢酸（２６．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１０２ｇ、１６０ｍｍｏｌ、純度５０％）およびＤＩＰＥＡ（２７．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２−アミノ−６−ブロモフェニル）−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド（Ｉ−２５０）（２６．０ｇ、収率７３％）を黄色油として得た。
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−６−ブロモフェニル）−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド（２６．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下において２５℃で撹拌した。混合物を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。得られた溶液を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２５１）（１９．０ｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１９．０ｇ）の混合物に、ＮａＨ（２．１６ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、純度６０％）をＮ２雰囲気下において２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１２．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２５２）（２６．０ｇ、収率９７％）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．５２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（２．４８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ下（５０ｐｓｉ）において８０℃で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−２５３）（４．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（３．３０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（３５２ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で小分けして加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（Ｉ−２５４）（１．２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色油として得た。LCMS m/z 399.1(M+1)+
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１．２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（１．９１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルバルデヒド（Ｉ−２５５）（８６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色油として得た。LCMS m/z 397.1(M+1)+
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、８．０４ｍＬ）の混合物に、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルバルデヒド（８３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において−２０℃で一度に加えた。混合物を２５℃に加温し、０．５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｉ−２５６）（７３０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 441.1(M+1)+
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３９０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（２６４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２５７）（６８０ｍｇ、収率９２％）を黄色油として得た。LCMS m/z 555.2(M+1)+
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７６ｍｇ、３１７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（純度１５％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−２５８）（１２０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 465.1(M+1)+
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、８６１μｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２５９）（４６７ｍｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（４６７ｍｇ、８６０μｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２６０）（４６０ｍｇ、収率９１％）を黄色油として得た。LCMS m/z 587.1(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、純度１５％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２６１）（４２０ｍｇ、収率９６％）を黄色油として得た。LCMS m/z 557.2(M+1)+
実施例２３
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（９２．８ｍｇ、３５９μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６．４ｍｇ、３５９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、２６９μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して、メチル（（２Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（Ｉ−２６２）（９９．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、収率６６％）を黄色油として得た。LCMS m/z 797.2(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル（（２Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（１６３ｍｇ、２０４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１５１）（４３．２ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 553.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1H), 8.30(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 6.57-6.46(m, 1H), 6.44-6.42(m, 1H), 6.38-6.34(m, 1H), 5.61(s, 2H), 4.73-4.72(m, 1H), 4.19-4.17(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.98-2.91(m, 3H), 2.91-2.83(m, 3H), 2.26-2.24(m, 2H), 2.02-2.01(m, 1H), 1.99-1.84(m, 1H), 1.84-1.71(m, 1H), 0.93-0.91(m, 3H), 0.80-0.79(m, 3H)
以下の化合物を、実施例２３で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例２４
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２６３）（４００ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 343(M+1)+
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、９２３μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して、３−アミノ−１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２６４）（２２０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 313(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１０７ｍｇ、６６６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、３−アミノ−１−（（４−（１−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２６５）（８６．０ｍｇ、収率５０％）を黄色油として得た。LCMS m/z 315(M+1)+
ＤＭＦ（５００μＬ）中の３−アミノ−１−（（４−（１−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１４１ｍｇ、５４７μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、４１０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０．７ｍｇ、５４７μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１５５）（６７．１ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 555.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1H), 8.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55(m, 2H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.61-6.57(m, 1H), 6.42-6.34(m, 2H), 5.71(dd, J1 = 46.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 4.18-4.17(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.33-2.21(m, 3H), 1.86-1.76(m, 1H), 1.72-1.70(m, 1H), 1.03-1.01(m, 3H), 0.83-0.81(m, 3H)
中間体Ｉ−２７１の合成
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（１５１ｍＬ）中のＭｇ（４．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉ２（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した。上記反応混合物に、２−ブロモ−２−メチルプロパン（１５．３ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）を０．５時間かけてゆっくりと加えた。それを７０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒド（６．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（ｔｅｒｔ−ブチル）マグネシウム（１Ｍ、１５ｍＬ、上記による）を０℃で加えた。混合物を０〜３０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（Ｉ−２６６）（３．０ｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．０ｇ、１０％湿潤）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。それをＨ２下（５０ｐｓｉ）において３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．００ｇ）を黄色油として得て、１−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（Ｉ−２６７）（３．４ｇ）を黄色油として回収した。
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１−（２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（３１４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を０〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２６８）（１．２ｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２６９）（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.40(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51-7.37(m, 2H), 7.29-7.25(m, 1H), 6.45(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05-5.88(m, 2H), 5.81-5.64(m, 2H), 4.81(s, 1H), 3.64-3.58(m, 3H), 0.93(s, 9H), 0.01(s, 9H)
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、８２２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を０〜３０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、１−（（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２７０）（２２０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、６１７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−（（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２７１）（２００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 327.1(M+1)+
実施例２５
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（２０５ｍｇ、７９６μｍｏｌ）および３−アミノ−１−［［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、６１２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、７３５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜２０℃で１０時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣで２回精製し、メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１５６）（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 658.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.25(s, 1H), 8.30-8.25(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 6.63-6.54(m, 1H), 6.43(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36(d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.63-5.51(m, 2H), 4.69(s, 1H), 4.23-4.11(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.91-1.80(m, 1H), 1.75-1.63(m, 1H), 0.88(s, 9H)
以下の化合物を、実施例２５で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例２６
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（６９ｍｇ、２２９μｍｏｌ）および３−アミノ−１−［［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、２２９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９ｍｇ、４５９μｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜２０℃で１０時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１６０）（２３．９ｍｇ、３８μｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 609.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.21(s, 1H), 8.25(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.43-7.33(m, 1H), 7.15-7.01(m, 2H), 6.63-6.51(m, 1H), 6.41-6.33(m, 2H), 5.58-5.36(m, 3H), 4.65-4.56(m, 1H), 4.11-4.01(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.27-2.15(m, 2H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.74-1.61(m, 1H), 1.35(s, 9H), 0.88(s, 9H)
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、９８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（６Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−２７２）（５０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（６Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（５０ｍｇ、９８μｍｏｌ）およびオキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム（２０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、１４７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、２９４μｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜２０℃で１０時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、（６Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプタ−２−エンジアミド（化合物１６２）（２５ｍｇ、４１μｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 604.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.45-9.41(m, 1H), 9.35-9.26(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26-8.21(m, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40-7.28(m, 1H), 7.13-7.02(m, 2H), 6.66-6.56(m, 1H), 6.40-6.30(m, 2H), 5.54-5.35(m, 3H), 4.66-4.56(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.31-2.21(m, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 0.95-0.77(m, 9H)
実施例２７
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−［［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、８４１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（５３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−ニトロ−１−（（４−ピバロイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２７３）（２００ｍｇ、４９６μｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−１−（（４−ピバロイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１５７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０１ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、３−アミノ−１−［［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−２７４）（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 325.1(M+1)+
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１１４ｍｇ、４４３μｍｏｌ）および３−アミノ−１−［［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１２０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、５５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜２０℃で１０時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−ピバロイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１６３）（１８２ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 565.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1H), 8.27(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98-7.90(m, 1H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.59(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64-6.54(m, 1H), 6.43-6.34(m, 2H), 5.62(s, 2H), 4.21-4.10(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.30-2.15(m, 2H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.76-1.63(m, 1H), 1.37(s, 9H)
実施例２８
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、９１９μｍｏｌ）の混合物に、ＢＡＳＴ（３０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣで精製して、３−アミノ−１−（（４−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２７５）（６０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 329.1(M+1)+
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（６６ｍｇ、２５５μｍｏｌ）および３−アミノ−１−（（４−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、３１９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、６３９μｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜２０℃で１０時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１６４）（３３．１ｍｇ、５５μｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 569.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1H), 8.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.56(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.25-7.19(m, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.65-6.56(m, 1H), 6.41-6.34(m, 2H), 5.85-5.68(m, 1H), 5.51-5.45(m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.27-2.16(m, 2H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.77-1.64(m, 1H), 0.95(s, 9H)
以下の化合物を、実施例２８で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−２８４の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒド（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（３．７５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（Ｉ−２７６）（１２ｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（１２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、氷飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｉ−２７７）（１１ｇ）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル２−［２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−アセテート（１１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（２０．４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル２−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−オキソアセテート（Ｉ−２７８）（１０ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 455.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.04(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.34(m, 5H), 5.73(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.67(s, 3H), 4.09(s, 3H), 2.55(t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.93(t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00(s, 9H)
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル２−［２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］−２−オキソ−アセテート（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１７．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（Ｉ−２７９）（１０ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 477.3(M+1)+
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−［２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−アセテート（８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３３．６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（Ｉ−２８０）（５ｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−［２−（ベンジルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］−１，１−ジフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（２．５０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１，１−ジフルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｉ−２８１）（４ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 387.2(M+1)+
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル２，２−ジフルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−４−イル］アセテート（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．８１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０１ｇ、３１．０１ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２８２）（４．５０ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 465.0(M+1)+
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．７２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチルメタンスルホネート（４．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．７６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、５．０８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２８３）（４ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 509.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.40(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.48(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.88(s, 2H), 5.58(s, 2H), 3.63(t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.31(s, 6H), 0.92(t, J = 8.4 Hz, 1H), 0.00(s, 9H)
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％）を加えた。反応混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２８４）（１．６０ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 479.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.68-7.66(m, 2H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 6.57-6.55(m, 1H), 6.19(t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.54(t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.35(s, 6H), 0.93(t, J = 8.4 Hz, 1H), 0.00(s, 9H)
実施例２９
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−［［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１８３ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．３４３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（Ｉ−２８５）（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 723.6(M+1)+
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１６６）（８２．８ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 589.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.20(br s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.26(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.73(m, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.64-6.56(m, 1 H), 6.39-6.33(m, 2H), 5.44-5.35(m, 3H), 4.19-4.14(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.27-2.19(m, 2H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.74-1.69(m, 1H), 1.25(s, 6H)
中間体Ｉ−２８９の合成
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．８２ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）を−３０℃で滴下した。反応混合物をＮ２雰囲気下において−３０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を石油エーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体残渣を真空下で乾燥させ、２−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド（Ｉ−２８７）（５．３０ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.24-8.21(m, 1H), 7.92-7.90(m, 1H), 7.84-7.81(m, 2H), 6.57(s, 1H)
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１．８０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．８２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）を−７０℃で加えた。反応液をＮ２雰囲気下において−７０℃で０．５時間撹拌し、０℃でさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−［［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチル−アリル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−２８８）（１．１０ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 461.3(M+1)+
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド（６６０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３２３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド（６６０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。次いで、別のバッチの２−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド（３７７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２８℃でさらに３時間撹拌した。得られた溶液をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、３−アミノ−１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２８９）（２００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 455.3(M+1)+
実施例３０
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−（１，１−ジフルオロ−２−メチル−プロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ、Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（２０１ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（Ｉ−２９０）（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 703.6(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１６７）（６４．３０ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 573.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.57(br. s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.28-8.26(m, 1H), 7.75-7.57(m, 3H), 7.31-7.24(m, 2H), 6.64-6.56(m, 1H), 6.39-6.35(m, 2 H), 5.44(s, 2H), 4.19-4.15(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.27-2.22(m, 2H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.06-0.86(m, 6H)。LCMS [M+1]+ = 573.2
以下の化合物を、実施例３０で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３００の合成
Figure 2021534240
 トルエン（１２０ｍＬ）中の１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｉ−２９１）（８．０ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 6.75-6.72(m, 1H), 6.65-6.64(m, 1H), 1.47(s, 9H)
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンアミン（３．８９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．５６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（Ｉ−２９２）（５．５ｇ）を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.40-7.32(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.21-6.18(m, 1H), 6.14-6.11(m, 1H), 4.37(d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.45(s, 9H)
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（５．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−２９３）（３．５ｇ）を褐色油として得た。
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５．７５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシアセトアルデヒド（４．５５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２９４）（２．６ｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 329.0(M+1)+
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２３７ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（７２６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を上記混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ−２９５）（２．７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色油として得た。LCMS m/z 459.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、２ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（４５ｐｓｉ）において２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−２９６）（１．５ｇ、収率６８％）を黄色油として得た。LCMS m/z 369.1(M+1)+
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６９９ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−２９７）（１．９ｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（８９３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２９８）（１．５ｇ、収率６７％）を黄色油として得た。LCMS m/z 491.3(M+1)+
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２９９）（１．２ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 461.1(M+1)+
ＴＢＡＦ（１Ｍ、１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（４７０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−３００）（２２０ｍｇ、収率２４％）を褐色油として得た。LCMS m/z 331.1(M+1)+
実施例３１
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（７０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、３０９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１７ｍｇ、９０８μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物１７１）（１９ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 571.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.26-9.25(m, 1H), 8.25-8.24(m, 1H), 7.73-7.72(m, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.05(dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.56(m, 2H), 6.39-6.33(m, 2H), 5.38-5.35(m, 1H), 4.17-4.16(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(m, 3H), 2.83(s, 3H), 2.24-2.21(m, 2H), 1.41-1.35(m, 9H)
以下の化合物を、実施例３１で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３０６の合成
Figure 2021534240
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３４０．１４μＬ、１当量）およびメタンアミン（２Ｍ、６．２９ｍＬ、４当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（Ｉ−３０２）（１．３３ｇ）をオレンジ色の固体として得て、これをそのまま使用した。
ＥＡ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（１．２８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過しし、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１、２−ジアミン（Ｉ−３０３）（７５０ｍｇ）を褐色油として得て、これをそのまま使用した。
ＨＣｌ（５．５ｍＬ）（６Ｍ）およびＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ酢酸（７０７．９３ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、８４２．７７μＬ、１．５当量）の混合物に、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。水３０ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール（Ｉ−３０４）（１ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.42(dd, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.27(m, 1H), 7.10(dt, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 3.87(s, 3H)
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９３．９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３２５．３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４３８．４７μＬ、２当量）を０℃で加えた。次いで、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をその溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えることによって２５℃で反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−３０５）（１８７ｍｇ）を黄色固体として得て、これをそのまま使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.30(dd, J=2.1, 7.6 Hz, 1H), 8.14(dd, J=2.1, 6.7 Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.23(dd, J=4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.19(s, 2H), 7.03(dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.35(t, J=7.3 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 3.94(s, 3H), 1.53(br s, 9H)
ＥＡ（５ｍＬ）中の１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１６７ｍｇ、５５２．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濾過しし、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−３０６）（１２０ｍｇ）を黄色油として得て、これをそのまま使用した。
以下の中間体を、Ｉ−３０６に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３１４の合成
Figure 2021534240
 次いで、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２３４．９３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１７６．１９ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を４０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ ３ｍＬで希釈し、濾過して、５−アミノ−３−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（Ｉ−３１４）（３２０ｍｇ）を灰色の固体として得た。
以下の中間体を、Ｉ−３１４に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例３２
方法１
Figure 2021534240
 ピリジン（１ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１８０．０１ｍｇ、６６１．１０μｍｏｌ、１．５当量）および３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（１２０ｍｇ、４４０．７３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１３５．１５ｍｇ、８８１．４６μｍｏｌ、８１．９１μＬ、２当量）を−３０℃で一度に加えた。混合物を−３０℃で１５分間撹拌した。０℃で水５ｍＬを用いて反応混合物をクエンチし、次いで水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物１７３）（１１．８ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 527.2(M+1)+
方法２
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１２９．０１ｍｇ、４９９．５１μｍｏｌ）、５−アミノ−３−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−オン（１３０ｍｇ、４７５．７３μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３２５．６０ｍｇ、８５６．３１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９２．２２ｍｇ、７１３．５９μｍｏｌ、１２４．２９μＬ）を２５℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物１７４）（３７．９ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 514.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.43(s, 1 H)8.76(s, 1 H)8.42(s, 1 H)7.63(br d, J=7.58 Hz, 1 H)7.53(dd, J=8.93, 4.65 Hz, 1 H)7.43(dd, J=9.66, 2.32 Hz, 1 H)7.28 - 7.35(m, 2 H)7.15 - 7.22(m, 2 H)7.10(td, J=9.26, 2.26 Hz, 1 H)6.57 - 6.67(m, 1 H)6.37(d, J=15.04 Hz, 1 H)5.65(s, 2 H)5.53(s, 2 H)4.29(br d, J=3.67 Hz, 1 H)3.54(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.84(s, 3 H)2.20 - 2.29(m, 2 H)1.66 - 1.89(m, 2 H)
以下の化合物を、実施例３２の方法１のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
以下の標的を、実施例３２の方法２のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例３３
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．２５ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ、１３．８１ｍＬ、２当量）および２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（７．８５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（３７．８４ｇ、５９．４６ｍｍｏｌ、３５．３６ｍＬ、純度５０％、１．５当量）をＮ２下において２５℃で滴下した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、そのケーキを減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−３２１）（１２．９ｇ）を紫色の固体として得た。LCMS m/z 307.0(M+1)+
ＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（１２．９ｇ、４２．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。混合物を濾過し、ケーキを減圧下で濃縮して、１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−３２２）（８．１８ｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 289.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（９６８．８３ｍｇ、１７．３５ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．８６ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、１０当量）の混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでＨ２Ｏ １０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−３２３）（０．７３５ｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 259.3(M+1)+
ピリジン（６ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（０．３５５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（４１１．７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２１０．７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１２７．７４μＬ、１当量）をＮ２下において−３０℃で滴下した。混合物を−３０℃で１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ ０．５ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチした。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（Ｉ−３２４）（２７０ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（０．０９ｇ、１７５．６０μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３４．０４ｍｇ、２６３．４０μｍｏｌ、４５．８８μＬ、１．５当量）、およびエチルカルボノクロリデート（２２．８７ｍｇ、２１０．７２μｍｏｌ、２０．０６μＬ、１．２当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（２１４．５３μｇ、１．７６μｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下において０℃で一度に加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製し、エチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１９３）（６．４ｍｇ、収率５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.35 - 9.26(m, 1H), 8.32 - 8.22(m, 1H), 7.78 - 7.63(m, 1H), 7.61 - 7.48(m, 2H), 7.35 - 7.17(m, 1H), 6.71 - 6.59(m, 1H), 6.45 - 6.34(m, 2H), 5.67(br s, 2H), 5.10(br s, 1H), 4.64 - 4.50(m, 2H), 2.97(br d, J=16.8 Hz, 6H), 2.83(br d, J=10.1 Hz, 6H), 2.30(br d, J=6.7 Hz, 2H), 1.96(br d, J=6.7 Hz, 2H), 1.48(br t, J=7.0 Hz, 3H)。LCMS m/z 585.3(M+1)+
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（２０．１０ｍｇ、２７８．７３μｍｏｌ、２２．０４μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１８０．１１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４２．７４μＬ、５当量）の混合物に、トリホスゲン（４１．３６ｍｇ、１３９．３６μｍｏｌ、０．５当量）をＮ２下において０℃で一度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（３．４１ｍｇ、２７．８７μｍｏｌ、０．１当量）および［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（０．１ｇ、１９５．１１μｍｏｌ、０．７当量）を混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによって０℃で反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、シクロプロピルメチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物１９４）（１６．１ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 611.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.45 - 9.31(m, 1H), 8.34(dd, J=1.5, 7.4 Hz, 1H), 8.11 - 7.94(m, 1H), 7.87 - 7.69(m, 1H), 7.63 - 7.54(m, 1H), 7.41 - 7.23(m, 1H), 6.78 - 6.65(m, 1H), 6.54 - 6.38(m, 2H), 5.79 - 5.68(m, 2H), 5.16(dd, J=4.8, 7.3 Hz, 1H), 4.45(br d, J=7.6 Hz, 2H), 3.06 - 3.00(m, 6H), 2.88(br d, J=10.8 Hz, 6H), 2.79 - 2.66(m, 1H), 2.42 - 2.33(m, 2H), 1.46(dt, J=4.5, 7.8 Hz, 1H), 0.81 - 0.67(m, 2H), 0.62 - 0.45(m, 2H)
以下の化合物を、実施例３３に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例３４
Figure 2021534240
 ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ酢酸（１．１２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、１．５当量）の混合物（６Ｎ）を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７まで加えることによって反応混合物をクエンチした。混合物を濾過しし、減圧下で濃縮して、２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ−３２５）（１．４６ｇ）を褐色固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（４２０．０７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６６．１３μＬ、１．２当量）およびＢｏｃ２Ｏ（５９１．１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、６２２．２５μＬ、１当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（３．３１ｍｇ、２７．０９μｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下において０℃で一度に加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−３２６）（４６６ｍｇ、収率５３％）を黄色油として得た。LCMS m/z 229.2(M+1- tert-ブチル)
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２１８．２１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＮａＨ（１３０．９４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）をＮ２下において０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（４６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリミジン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−３２７）（３４２ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 360.0(M+1)+
ピリジン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−アミノ−６−オキソ−ピリミジン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、６５９．５２μｍｏｌ、１当量）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１７０．３３ｍｇ、６５９．５２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１０１．１２ｍｇ、６５９．５２μｍｏｌ、６１．２９μＬ、１当量）をＮ２下において−３０℃で滴下した。混合物を−３０℃で１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−３２８）（１００ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 600.2(M+1)+
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、１４１．７６μｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃に加熱し、３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝７まで加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１［１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−３２９）（６５ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（６０ｍｇ、１２０．１２μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２３．２９ｍｇ、１８０．１８μｍｏｌ、３１．３８μＬ、１．５当量）およびメチルカルボノクロリデート（１３．６２ｍｇ、１４４．１５μｍｏｌ、１１．１７μＬ、１．２当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（１４６．７５μｇ、１．２０μｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下において０℃で一度に加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ ５ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ ５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬ（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、メチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物２０１）（８．３ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＳＦＣにより、これが約３９：６１の混合物であることが示された。LCMS m/z 558.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.45(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95(dd, J=4.9, 9.0 Hz, 1H), 7.75(dd, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.66(m, 1H), 7.64(br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.16(m, 1H), 6.69 - 6.54(m, 1H), 6.36(d, J=15.0 Hz, 1H), 5.66(d, J=4.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.21(m, 1H), 4.11(d, J=1.1 Hz, 3H), 3.52(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.28 - 2.16(m, 2H), 1.88 - 1.65(m, 2H)
中間体Ｉ−３３１の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．２ｇ、６９３．８８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（３３．３０ｍｇ、８３２．６６μｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）をＮ２下において０℃で一度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでブロモメチルベンゼン（１３０．５５ｍｇ、７６３．２７μｍｏｌ、９０．６６μＬ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−３３０）（０．１３５ｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 379.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．１１５ｇ、３０３．９５μｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（８４．８８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１６２．５８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１０６．２６μＬ、１０当量）の混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−３３１）（０．１２ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 349.0(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−３３１に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例３５
Figure 2021534240
 ピリジン（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（０．０７０ｇ、２００．９３μｍｏｌ、１．１当量）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（４９．７４ｍｇ、１８２．６７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２８．０１ｍｇ、１８２．６７μｍｏｌ、１６．９８μＬ、１当量）をＮ２下において−３０℃で一度に加えた。混合物を−３０℃で４０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、３２．２ｍｇの化合物２０２を白色固体として得た。２６ｍｇの化合物２０２をさらにＳＦＣで分離して、［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（１−ベンジル−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（５．４ｍｇ）および［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（５．６ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 603.3(M+1)+
化合物２０２：1H NMR(400MHz, DMSO-d6 δ 9.27(s, 1H), 8.15(dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.57(dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50(dd, J=1.8, 6.6 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.21(m, 3H), 7.16(d, J=6.6 Hz, 2H), 7.01(dt, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.57(m, 1H), 6.41 - 6.26(m, 2H), 5.60(s, 2H), 5.46(s, 2H), 5.05(dd, J=4.6, 7.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.85(m, 6H), 2.84 - 2.73(m, 6H), 2.31 - 2.21(m, 2H), 1.99 - 1.87(m, 2H)
化合物２０３：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1H), 8.17(dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.53(dd, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J=4.6, 9.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 3H), 7.17(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.05(dt, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.54(m, 1H), 6.43 - 6.25(m, 2H), 5.62(s, 2H), 5.48(s, 2H), 5.05(dd, J=4.8, 7.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.86(m, 6H), 2.85 - 2.74(m, 6H), 2.34 - 2.19(m, 2H), 1.96 - 1.87(m, 2H)
化合物２０４：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.30(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17(ddd, J=1.8, 4.4, 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.45(m, 2H), 7.40(td, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.23(m, 3H), 7.21 - 7.15(m, 2H), 7.04(dtd, J=2.2, 9.4, 16.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.58(m, 1H), 6.42 - 6.29(m, 2H), 5.62(d, J=9.6 Hz, 2H), 5.48(d, J=9.2 Hz, 2H), 5.06(dd, J=4.6, 7.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.91(m, 6H), 2.82 - 2.78(m, 6H), 2.33 - 2.23(m, 2H), 1.96 - 1.86(m, 2H)
以下の化合物を、実施例３５で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３３９の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．９０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．８０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−３３５）（６ｇ）を黄色油として得た。
トルエン（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、４８．８ｍＬ）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３３６）（４ｇ）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．８５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．０７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３３７）（５．１８ｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．１８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．２３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．８５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３３８）（２ｇ）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、５１６μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１４４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２２１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３３９）（０．１ｇ）を緑色油として得た。
実施例３６
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１０８ｍｇ、４２０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．１ｇ、２８０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、５６０μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、８３９μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３４０）（０．０８ｇ）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、１３４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物２０９）（５７ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 498.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.21(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.22(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.95-6.83(m, 1H), 6.66-6.56(m, 1H), 6.42-6.28(m, 3H), 5.29(s, 2H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.30-2.17(m, 2H), 1.98-1.80(m, 1H), 1.78-1.66(m, 1H)
以下の化合物を、実施例３６で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３４１の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０８．９９ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、８２０．７５μＬ、２．５当量）およびＭｓＣｌ（２５９．０９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１７５．０６μＬ、１．２０当量）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＤＣＭ５０ｍＬ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン５０ｍＬ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３３７）（６４７ｍｇ）をオレンジ色の油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
溶液１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノピラジン−２−オール（２０９．３５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（８２．９０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を０℃で加え、次いで反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いでそれに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（６４７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し（dropwised）、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３４１）（３５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.67(s, 9 H)5.42(s, 2 H)5.48( s, 2 H)6.25(s, 1 H)6.58(d, J=4.63 Hz, 1 H)6.83(d, J=4.63 Hz, 1 H)7.01(td, J=9.15, 2.65 Hz, 1 H)7.11(dd, J=8.60, 2.43 Hz, 1 H)8.03(dd, J=9.04, 4.63 Hz, 1 H)
以下のアニリンを、Ｉ−３４１の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例３７
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（６６．８６ｍｇ、２４５．５６μｍｏｌ、１．１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、２２３．２４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１０１．８６ｍｇ、２６７．８８μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３４．６２ｍｇ、２６７．８８μｍｏｌ、４６．６６μＬ、１．２当量）を０℃で加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（化合物２２７）（５０ｍｇ）を褐色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.65(s, 9 H)1.87 - 2.07(m, 2 H)2.34(q, J=7.21 Hz, 2 H)2.79 - 2.89(m, 6 H)2.93 - 3.06(m, 5 H)5.16 - 5.26(m, 1 H)5.45(s, 2 H)6.24(s, 1 H)6.43(d, J=15.04 Hz, 1 H)6.64 - 6.74(m, 1 H)7.11 - 7.22(m, 2 H)7.34(dd, J=8.93, 2.57 Hz, 1 H)7.43(d, J=4.40 Hz, 1 H)8.06(dd, J=9.17, 4.65 Hz, 1 H)9.98(s, 1 H)
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、８１．６１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍｇ、４３８．５１μｍｏｌ、３２．４７μＬ、５．３７当量）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して油を得て、これを分取ＴＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物２２８）（１３．６ｍｇ、収率３２％）を褐色ゴムとして得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.85 - 2.05(m, 2 H)2.34( s, 2 H)2.68( s, 1 H)2.80 - 2.90(m, 6 H)2.91 - 3.04(m, 6 H)5.19(d, J=4.89 Hz, 1 H)5.26(s, 2 H)6.34 - 6.50(m, 1 H)6.37 - 6.41(m, 1 H)6.44(s, 1 H)6.62 - 6.73(m, 1 H)6.92(td, J=9.20, 2.51 Hz, 1 H)7.11(d, J=4.52 Hz, 1 H)7.25(dd, J=9.96, 2.38 Hz, 1 H)7.34(dd, J=8.86, 4.59 Hz, 1 H)7.42(d, J=4.52 Hz, 1 H)9.93(s, 1 H)11.25(s, 1 H)
以下の化合物を、実施例３７の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
Ｉ−３５０の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、２０．８ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３４４）（５．３ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.10(s, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 3.98(s, 3H)
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３４５）（３．８ｇ）を褐色油として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．７１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、４．９６ｍＬ）、ＴＥＡ（２．９１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−３４６）（４．４ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.97-7.91(m, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.47(s, 1H), 3.92(s, 3H), 1.99-1.95(m, 3H), 1.83-1.78(m, 3H), 1.63(s, 9H)
トルエン（６０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（３．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、２９．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を黄色油として、かつｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３４７）（１．６ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.89-7.83(m, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.13-7.07(m, 1H), 6.6(s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.84-4.79(m, 2H), 3.74(t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.99-1.95(m, 3H), 1.82-1.78(m, 3H), 1.73(s, 9H)
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ）の混合物に、ＭｓＣｌ（１．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）をＮ２雰囲気下において０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３４８）（２．６ｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３４９）（１．４ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.37(dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.91(m, 1H), 7.78(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.28(dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 1.97(d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.80(d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.64(s, 9H)
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３５０）（２６０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、収率９２．８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 396.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−３５０の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例３８
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１２７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、収率３９％）を灰色の油として、かつ（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物２３０）（２７．４ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 636.3(M+1)+
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物２３１）（３１．９ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 536.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.0(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.21(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.69(m, 1H), 7.49(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.15(m, 1H), 6.98(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.70(m, 1H), 6.67-6.56(m, 1H), 6.42-6.35(m, 2H), 6.31(t, 7.2 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.23-4.14(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.66-2.58(m, 2H), 2.28-2.19(m, 2H), 2.02-1.85(m, 2H), 1.80-1.67(m, 1H), 0.87(d, J = 6.6 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例３８で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例３９
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホネート（２．１８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（stirring solution）に、ＮａＨ（３９１ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。得られた懸濁液を２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で０．５時間かけて滴下した。反応混合物（他の４つのバッチと合わせて）を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−３５２）（６．３ｇ、収率２３％）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.69-7.64(m, 4H), 7.45-7.36(m, 6H), 6.88-6.79(m, 1H), 6.24(d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.86-4.78(m, 1H), 4.39-4.21(m, 2H), 3.88(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.30-2.19(m, 3H), 2.14-1.97(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.05(s, 9H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエトキシカルボニル］アミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において２０℃で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２− ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（Ｉ−３５３）（１．３６ｇ、収率６２％）を無色油として、かつ（Ｓ，Ｅ）−１０−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカン−１１−酸（Ｉ−３５４）（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 527.1(M+1)+。中間体Ｉ−３５３：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.53(m, 1H), 6.40(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.02-3.85(m, 3H), 3.54(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.29-2.15(m, 2H), 1.87-1.64(m, 2H)。中間体Ｉ−３５４：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.65-7.61(m, 4H), 7.48-7.42(m, 6H), 6.65-6.54(m, 1H), 6.35(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.78(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.26-2.17(m, 2H), 1.89-1.78(m, 1H), 1.78-1.66(m, 1H), 0.99(s, 9H)
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−１０−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカン−１１−酸（１６０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、４２５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、６０７μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物（別の２０ｍｇと一緒に）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（１０−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３５５）（９０ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 904.5(M+1)+
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（１０−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、７７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、０．７ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１３時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−（（（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル（化合物２５０）（１９．４ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。LCMS m/z 608.3(M+1)+
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（１０−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、５１μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（４９ｍｇ、３０５μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物２５１）（１０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 666.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.32(s, 1H), 8.31(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.04-7.03(m, 1H), 6.65-6.58(m, 1H), 6.41-6.37(m, 2H), 5.98(s, 1H), 5.38(s, 2H), 4.19-4.03(m, 1H), 4.03-3.92(m, 2H), 3.55-3.46(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.84-2.81(m, 5H), 2.30-2.19(m, 2H), 1.90-1.67(m, 3H), 1.62(s, 9H), 0.74(s, 3H), 0.72(s, 3H)
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８５．９ｍｇ、１２９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−２−（（（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｉ−３５６）（９０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−（（（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（９０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物２５２）（２２．３ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 566.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.02(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.26-8.22(m, 1H), 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.65-6.58(m, 1H), 6.40-6.30(m, 2H), 6.21(s, 1H), 5.30(s, 2H), 4.77(b.r., 1H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.04-3.95(m, 2H), 3.56(s, 2H), 2.99(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.68-2.67(m, 2H), 2.30-2.21(m, 1H), 2.01-1.71(m, 3H), 0.91(s, 3H), 0.89(s, 3H)
以下の化合物を、実施例３９で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３６５の合成
Figure 2021534240
 ジオキサン（７０ｍＬ）中のエチル７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．９５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（５．１２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３５８）（１０．４ｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３９．６ｇ、３４９ｍｍｏｌ、３３．５ｍＬ、純度３０％）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３５９）（６．５ｇ）を黄色固体として得た。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（３．３３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３６０）（３ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.04(s, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.24-7.19(m, 1H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-6.86(m, 2H), 6.85-6.77(m, 1H), 5.24(s, 2H), 4.46-4.37(m, 2H), 1.47-1.38(m, 3H)
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）、ＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（７０．１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−３６１）（１．７ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58-7.49(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.07(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.79(m, 3H), 5.27(s, 2H), 4.43-4.34(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)
トルエン（１５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（１．７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、９．８５ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下において−２０℃で１時間撹拌した。混合物を酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３６２）（９５０ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.54-7.44(m, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 6.95-6.81(m, 3H), 6.52(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.72(s, 2H), 3.34(s, 1H), 1.45(s, 9H)
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、０．８５２ｍＬ）の混合物に、ＭｓＣｌ（４１９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、０．２８３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３６３）（１．１４ｇ）を赤色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６３１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、０．８５２ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３６４）（７５０ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.35(dd, J = 7.6, 2.00 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.46(m, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.95-6.80(m, 3H), 6.74(s, 1H), 6.31-6.24(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.22(s, 2H), 1.36(s, 9H)
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において１５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３６５）（６００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 482.2(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−３６５の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４０
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（７５１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、０．８７３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３６７）（６００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 764.4(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−３６８）（１７７ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を緑色油として得て、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 564.3(M+1)+
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（１７７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（８５．８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．２７４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（化合物２５５）（８４ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 710.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.2(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.71(m, 1H), 7.48(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 1H), 7.21-7.13(m, 1H), 7.07(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68-6.56(m, 1H), 6.37(d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.29(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30-5.19(m, 4H), 4.45-4.30(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.46-2.36(m, 1H), 2.30-2.16(m, 2H), 2.12-2.00(m, 2H), 1.98-1.70(m, 6H), 1.70-1.56(m, 2H)
以下の化合物を、実施例４０で記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Ｉ−３８０の合成
Figure 2021534240
 ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−アニリン（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．３６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）の溶液を−５℃で加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１４．８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、５．４８ｍＬ）の溶液を−５℃で滴下した。混合物を−５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン（Ｉ−３７０）（１２．０ｇ、収率９２％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.44(s, 3H), 7.86(s, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.33-7.25(m, 1H), 7.22-7.14(m, 1H)
トルエン（５００ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン（３２．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびエチル２−オキソプロパノエイト（１５．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２２８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、ディーン・スタークトラップで水を除去した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−エチル２−（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノエイト（Ｉ−３７１）（２３．０ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 302.9(M+1)+
トルエン（１２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル２−（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノエイト（２３．０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１４．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、ディーン・スタークトラップで水を除去した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３７２）（１３．０ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 285.9(M+1)+
ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１３．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７．３ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．９９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８．９２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３７３）（１６．８ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 334.0(M+1)+
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（５７．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ、４８．５ｍＬ、純度３０％）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル５−フルオロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３７４）（１０ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 224.0(M+1)+
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（３．２５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（３７２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４．６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物（別のバッチとともに）を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３７５）（３．００ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.02(s, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01-6.86(m, 3H), 6.64(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.45-4.35(m, 2H), 1.41(t, J = 7.2 Hz, 3H)
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３．００ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、８５９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−３７６）（３．３０ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 472.0(M+23)+
トルエン（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（２．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１３．４ｍＬ）を−４０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液溶液（５０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３７７）（１．００ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 430.0(M+1)+
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（５．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３７８）（１．６０ｇ）を褐色油として得た。
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（６９３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物（別のバッチとともに）を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３７９）（７５０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.36(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.45(m, 1H), 6.94-6.83(m, 3H), 6.73-6.65(m, 2H), 6.30(dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.18(s, 2H), 1.35(s, 9H)
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物（別のバッチとともに）を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３８０）（７００ｍｇ）を褐色固体として得た。
以下の中間体を、Ｉ−３８０の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３８８の合成
Figure 2021534240
 ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５５５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１３２ｍｇ、２０３μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル５−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３８２）（０．４５ｇ、収率８５％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.76(s, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 4.46-4.41(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.44-1.42(m, 3H)
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．４２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３８３）（０．４ｇ）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４３１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（９２．８ｍｇ、７６０μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−３８４）（０．４２ｇ、収率７６％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.14(s, 1H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41-4.36(m, 2H), 2.84-2.83(m, 2H), 1.93-1.90(m, 1H), 1.62(s, 9H), 1.48-1.43(m, 3H), 0.92-0.91(m, 6H)
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、２．３１ｍＬ）をＮ２雰囲気下において−６５℃で少しずつ加えた。混合物を−６５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３８５）（９０ｍｇ、収率２４％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 4.78-4.77(m, 2H), 2.85-2.83(m, 2H), 1.89-1.86(m, 1H), 1.70(s, 9H), 0.83-0.82(m, 6H)
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−７−イソブチル−インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４２．８ｍｇ、３７３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４．３ｍｇ、４９８μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−７−イソブチル−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３８６）（１００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−７−イソブチル−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２．６ｍｇ、３７６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４．７ｍｇ、５０１μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−７−イソブチル−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３８７）（８０ｍｇ、収率７２％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.39-8.47(m, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.94-6.90(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.34-6.30(m, 1H), 5.43(s, 2H), 2.85-2.83(m, 2H), 1.87-1.84(m, 1H), 1.57(s, 9H), 0.84-0.82(m, 6H)
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−７−イソブチル−２−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５−フルオロ−７−イソブチル−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３８８）（１６０ｍｇ）を黄色油として得た。
実施例４１
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４００μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１５５ｍｇ、６０１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、４８１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２１０μＬ）を０℃で加えた。その溶液を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物２７２）（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 740.3(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物２７３）（７３．８ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 640.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.32(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.21(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81〜7.72(m, 2H), 7.49(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40〜7.32(m, 1H), 7.22〜7.15(m, 1H), 6.86(dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.66〜6.56(m, 1H), 6.38(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.30(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.30〜5.18(m, 4H), 4.25〜4.13(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.30〜2.17(m, 2H), 1.95〜1.80(m, 1H), 1.78〜1.65(m, 1H)
以下の化合物を、実施例４１に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−３９６の合成
Figure 2021534240
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−［４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］アセトアミド（２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｍ）溶液を加えてｐＨ約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（Ｉ−３８９）（１．８ｇ）を淡褐色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.86〜6.73(m, 2H), 6.65(dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 3.63〜3.30(m, 2H), 2.77〜2.67(m, 2H), 2.50(s, 1H), 2.50〜2.32(m, 1H)
ＨＣｌ（３ｍＬ、３７％）中の４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（１．８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７１９ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、５６６μＬ）の溶液を−５℃で１０分の間に滴下した。混合物を−５℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（３ｍＬ、３７％）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、９０４μＬ）の溶液を上記反応混合物に−５℃で１０分の間に滴下した。反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを集め、真空下で乾燥させて、［４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］ヒドラジン（Ｉ−３９０）（１．８ｇ、未精製（crude）、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
トルエン（４０ｍＬ）中のメチル２−オキソプロパノエイト（８５２ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、７５４μＬ）の混合物に、ＰＴＳＡ（２４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−３９１）（０．３ｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.98(s, 1H), 7.41〜7.27(m, 2H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.25〜3.08(m, 2H), 2.70〜2.52(m, 2H)
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２８０μＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（２４．８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８３μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２０ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−３９２）（０．３ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.19(dd, J = 2.5, 7.9 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.96(dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.26〜3.14(m, 2H), 2.61〜2.45(m, 2H), 1.63(s, 9H)
トルエン（１５ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−メチル５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１，２−ジカルボキシレート（０．３ｇ、７７１μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、２ｍＬ）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３９３）（０．２２ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.08(dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.86(dd, J = 2.5, 10.0 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.78(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.19〜3.08(m, 2H), 2.60(t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.52〜2.36(m, 2H), 1.68(s, 9H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、６０９μｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８３．７ｍｇ、７３１μｍｏｌ、５６．６μＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２１２μＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３９４）（０．２５ｇ）を淡褐色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１３８ｍｇ、９８７μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、６５８μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２２９μＬ）を加えた。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３９５）（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（０．１１５ｇ、２３８μｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ、２３８μｍｏｌ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において１５℃で５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３９６）（０．１ｇ）を淡黄色油として得た。
以下の中間体を、Ｉ−３９６に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４２
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（０．０８ｇ、２９１μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（０．１ｇ、２２１μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７．０ｍｇ、４４１μｍｏｌ、７６．８μＬ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−３９８）（１００ｍｇ、収率５８％）を淡黄色固体として得た。
０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）インドール−１−カルボキシレート（０．０９ｇ、１１４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を滴下した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物３０９）（２５ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 608.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.34(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.22(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19〜7.05(m, 1H), 6.89(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.72〜6.57(m, 1H), 6.46〜6.29(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.37〜5.26(m, 2H), 5.10(dd, J = 4.6, 7.3 Hz, 1H), 3.12〜3.04(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.83(s, 6H), 2.76〜2.63(m, 2H), 2.29(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05〜1.86(m, 2H)
以下の化合物を、実施例４２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４０８の合成
Figure 2021534240
 ＨＣｌ（３５ｍＬ、６Ｎ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中のＮ−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−フェニル］アセトアミド（７ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して黄色固体を得た。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−アニリン（Ｉ−３９９）（３．３８ｇ、収率５９％）をオレンジ色の油として得た。
ＨＣｌ（１０．９ｍＬ、１２Ｎ）および氷（５０ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−アニリン（６．２５ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．５２ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。溶媒中の粗生成物４−フルオロ−２−ネオペンチルベンゼンジアゾニウム（Ｉ−４００）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物５Ａ（６．０１ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ、５．８９ｍＬ）、ＴＥＡ（３．４９ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ、４．８０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（３．６６ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色溶媒中の４−フルオロ−２−ネオペンチルベンゼンジアゾニウム（７．８９ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−［（Ｅ）−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−フェニル］アゾ］−２−メチル−プロパンジオエート（Ｉ−４０１）（８．５ｇ、収率６７％）を褐色油として得た。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＥｔＯＮａ（１．５８ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のジエチル２−［（Ｅ）−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−フェニル］アゾ］−２−メチル−プロパンジオエート（８．５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で加え、次いで混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。０℃でクエン酸１００ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで濃縮した。次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル（２Ｅ）−２−［［２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−フェニル］ヒドラゾノ］プロパノエイト（Ｉ−４０２）（５．５ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−２−［［２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロ−フェニル］ヒドラゾノ］プロパノエイト（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６．８８ｇ、６７．９４ｍｍｏｌ、６．７５ｍＬ、純度３６％）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いで残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−４０３）（２．１１ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．１１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．１５ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ）およびＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２７８．８４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−エチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（Ｉ−４０４）（２．３ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
トルエン（８ｍＬ）中のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−エチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（１．０２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、５．４０ｍＬ）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで混合物を濾過して、濾過液（filter liquor）をＥｔＯＡｃ ３０ｍＬ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４０５）（８３０ｍｇ、収率９２％）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（０．８３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９２ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．４２ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、９５７．６５μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４０６）（１．０２ｇ）を黄色油として得た。
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の化合物１Ａ（２９８．１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５００．０９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、６７３．９８μＬ）の混合物に、ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（０．８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４０７）（０．５５ｇ、収率６２％）を黄色ゴムとして得た。
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］インドール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、４３７．１６μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４０８）を淡黄色ゴムとして得た。
実施例４３
Figure 2021534240
 ピリジン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、２５７．３０μｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−５−エン酸（６１．４１ｍｇ、２０５．８４μｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（７８．９１ｍｇ、５１４．６１μｍｏｌ、４７．８２μＬ）を−４０℃で加え、次いで混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（化合物３１８）（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 708.3(M+1)+
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４２．３８μｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３１９）（１４．２ｍｇ、収率５１％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 608.3(M+1)+
以下の化合物を、実施例４３の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４０９の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１１Ａ（６４．４８ｍｇ、５８０．４１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３８．６９ｍｇ、９６７．３５μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニルオキシメチル）インドール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、４８３．６７μｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＫＩ（４０．１５ｍｇ、２４１．８４μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に加えることによって反応混合物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４０９）（８０ｍｇ、収率３９％）を黄色ゴムとして得た。
以下の中間体を、Ｉ−４０９に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４４
Figure 2021534240
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（７１．４９ｍｇ、２６２．５４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−ピラジン−１−イル）メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、１７５．０３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５．２４ｍｇ、３５０．０６μｍｏｌ、６０．９７μＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１９．７９ｍｇ、３１５．０５μｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（化合物３２７）（８９．０ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 683.3(M+1)+
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、１２４．４９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２５℃で加え、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２０ｍＬに注ぎ、次いでＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物３２８）（３５．６ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 583.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.07(br s, 1 H), 9.96(br s, 1 H), 7.35(br d, J=4.16 Hz, 1 H), 7.10(br d, J=4.65 Hz, 2 H), 6.62 - 6.74(m, 2 H), 6.42(br d, J=14.43 Hz, 1 H), 6.31(s, 1 H), 5.25(br s, 2 H), 5.19(br s, 1 H), 2.98(br d, J=16.87 Hz, 6 H), 2.84(br d, J=10.76 Hz, 6 H), 2.74(br s, 2 H), 2.33(br s, 2 H), 1.86 - 2.01(m, 2 H), 0.92(br s, 9 H)
以下の化合物を、実施例４４の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４１６の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５７９．０９ｍｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。１−ヨード−２−メチル−プロパン（３．５５ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）を混合物に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−カルボキシレート（Ｉ−４１２）（１．１ｇ、収率４３％）を淡黄色油として得た。
トルエン（２５ｍＬ）中のエチル５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−カルボキシレート（２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（１Ｍ、１５．１９ｍＬ）を−４０℃で加えた。混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メタノール（Ｉ−４１３）（１．５ｇ、収率８９％）を褐色ゴムとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.10 - 7.17(m, 2 H)6.86(td, J=9.14, 2.51 Hz, 1 H)6.34(s, 1 H)4.66 - 4.77(m, 2 H)3.92(d, J=7.58 Hz, 2 H)2.08 - 2.27(m, 1 H)0.84(d, J=6.72 Hz, 6 H)
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メタノール（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）およびＭｓＣｌ（７７６．５５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、５２４．６９μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４１４）（０．４ｇ）を褐色油として得た。
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２４．６３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４１４．４６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、５５８．５７μＬ）および（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．３２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−４１５）（０．１２ｇ、収率３３％）を褐色ゴムとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.31(dd, J=7.45, 2.19 Hz, 1 H)7.59(dd, J=6.58, 1.75 Hz, 1 H)7.25(br s, 1 H)7.23(d, J=3.07 Hz, 1 H)7.00(td, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H)6.54(s, 1 H)6.28(t, J=7.24 Hz, 1 H)5.42(s, 2 H)3.87(d, J=7.89 Hz, 2 H)2.02 - 2.15(m, 1 H)0.89(d, J=6.58 Hz, 6 H)
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．１２ｇ、３４９．５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１９５．１４μｍｏｌ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−４１６）（９３ｍｇ、収率８５％）を無色油として得た。
以下の中間体を、Ｉ−４１６に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４５
Figure 2021534240
 ピリジン（２ｍＬ）中の化合物Ｉ−４１６（８５．５ｍｇ、２７２．８４μｍｏｌ）および化合物Ｉ−３７（１１１．４４ｍｇ、４０９．２６μｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（８３．６７ｍｇ、５４５．６８μｍｏｌ、５０．７１μＬ）をＮ２下において−３０℃で一度に加えた。混合物を−３０℃で１５分間撹拌した。−３０℃で水１０ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ ２ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水溶液ＨＣｌ（１Ｎ）１０ｍＬおよびブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製し、凍結乾燥下で濃縮して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物３３５）（３８．２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 568.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.48(s, 1H), 8.30(dd, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.49(m, 2H), 7.31(dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 7.02(dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.66(m, 1H), 6.53 - 6.37(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.47(s, 2H), 5.17(dd, J=4.6, 7.7 Hz, 1H), 4.12(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.08 - 3.00(m, 6H), 2.93 - 2.84(m, 6H), 2.42 - 2.30(m, 2H), 2.10(td, J=7.2, 14.2 Hz, 1H), 2.05 -1.94(m, 1H), 0.90(dd, J=3.7, 6.6 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例４５の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４６
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１９９．３１ｍｇ、６９３．８８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７９．３６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４１．７２μＬ、２当量）の混合物に、メチルカルボノクロリデート（９８．３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８０．６１μＬ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（８．４８ｍｇ、６９．３９μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下において０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル５−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４２４）（０．１７ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）の溶液に、メチル５−フルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４３４．４３μｍｏｌ、１当量）を３０℃で加え、反応物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において３０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、メチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４２５）（１５０ｍｇ）を黄色油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、３１７．１６μｍｏｌ、１当量）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１０３．６３ｍｇ、３８０．５９μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（２０４．９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７６．２１μＬ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４１．１９ｍｇ、６３４．３２μｍｏｌ、２当量）を３０℃で加え、反応物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。その油を分取ＴＬＣで精製して油を得て、これを凍結乾燥して、メチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート（化合物３４２）（３３．３ｍｇ、収率１７％）を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.84 - 2.02(m, 2 H)2.22 - 2.33(m, 2 H)2.75 - 2.84(m, 6 H)2.87 - 3.02(m, 6 H)4.01(s, 3 H)5.09(dd, J=7.61, 4.52 Hz, 1 H)5.50(s, 2 H)6.03(s, 1 H)6.32 - 6.44(m, 2 H)6.57 - 6.69(m, 1 H)7.12(td, J=9.26, 2.65 Hz, 1 H)7.33(dd, J=9.04, 2.65 Hz, 1 H)7.45(dd, J=6.95, 1.87 Hz, 1 H)8.04(dd, J=9.04, 4.63 Hz, 1 H)8.28(dd, J=7.50, 1.76 Hz, 1 H)9.37(s, 1 H)
以下の化合物を、実施例４６の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４２６の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２９８．３９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７９．０３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．６７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］ピラジン−２−オン（Ｉ−４２６）（０．２ｇ）を褐色ゴムとして得た。
以下の中間体を、Ｉ−４２６に記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例４７
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］ピラジン−２−オン（０．２ｇ、６３６．２２μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（２０７．８９ｍｇ、７６３．４６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６４．４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２２１．６３μＬ）およびＨＡＴＵ（４３５．４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎジメチルカルバメート（化合物３４４）（１９．９ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 569.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.99(s, 1 H)7.48(dd, J=9.04, 4.41 Hz, 1 H)7.41(d, J=4.63 Hz, 1 H)7.26(br d, J=12.35 Hz, 1 H)7.12(d, J=4.41 Hz, 1 H)6.93 - 7.00(m, 1 H)6.66(d, J=15.21 Hz, 1 H)6.41(d, J=15.21 Hz, 1 H)6.35(s, 1 H)5.34(s, 2 H)5.18(s, 1 H)4.03(d, J=7.50 Hz, 2 H)2.92 - 3.01(m, 6 H)2.79 - 2.85(m, 6 H)2.32(s, 2 H)1.83 - 2.09(m, 2 H)0.83(dd, J=6.39, 2.21 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例４７の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４３８の合成
Figure 2021534240
 ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−ブチル］イミダゾール−１−カルボキシレート（６．０５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２．６１ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、７２．５２μＬ）、ＤＭＡＰ（２８２．８１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５１ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応と並行して２つのバッチを設定した。反応混合物の２つの並行バッチを合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、分離し、有機層を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−ペンタノエート（Ｉ−４３３）（８．２ｇ）を無色油として得た。LCMS m/z 665.4(M+23)+
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−ペンタノエート（３．５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１０．８９ｍＬ、２当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、大部分のＴＨＦを除去し、ＮＨ４Ｃｌの溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（Ｉ−４３４）（３．４ｇ）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.75 - 5.03(m, 1 H), 3.68(br s, 2 H), 3.45 - 3.61(m, 1 H), 3.09 - 3.44(m, 2 H), 2.80 - 3.05(m, 5 H), 1.84 - 2.00(m, 2 H), 1.61 - 1.78(m, 3 H), 1.39 - 1.48(m, 18 H)
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２．９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１．８２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、さらなるＤＭＰ（１．８２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）の混合溶液で洗浄し、分離し、有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−４３５）（１．４ｇ、収率４９％）を無色油として得た。
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−ジイソプロポキシホスホリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７８６．５９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２９２．７４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−５−オキソ−ペンタノエート（０．７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を上記反応器に０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。並行して反応物の２つのバッチを準備した。反応混合物の２つの並行バッチを合わせ、ＮＨ４Ｃｌの氷水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、分離した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣および予備実験の粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−４３６）（１．４ｇ、収率８５％）を無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.77 - 6.91(m, 1 H), 6.29(br dd, J=15.10, 6.79 Hz, 1 H), 4.81 - 4.97(m, 1 H), 3.16 - 3.59(m, 4 H), 3.07(s, 3 H), 2.93 - 3.03(m, 6 H), 2.90(br s, 3 H), 2.33(q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.91 - 2.02(m, 2 H), 1.40 - 1.51(m, 18 H)
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１３．２０ｇ、１１５．７７ｍｍｏｌ、８．５７ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−［メチル−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］オキシ−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１．３７ｇ、未精製、ＴＦＡ塩）を淡紅色（light red）の油として得た。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−［メチル−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］オキシ−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（１．３７ｇ、ＴＦＡ）およびＨＣｌ／ジオキサン（８Ｍ、１５０．５５ｍＬ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−［メチル−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］オキシ−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−４３７）（１．１５ｇ、ＨＣｌ塩）を淡紅色の油として得た。LCMS m/z 316.0(M+1)+
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−［メチル−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル］オキシ−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１．１５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８４４．９０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｋ２ＣＯ３（２Ｎ、２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ，２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−４３８）（１．１７ｇ、収率８６％）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 414.1(M-1)+
実施例４８
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（１１０ｍｇ、４０５．４７μｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ，２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（３３６．９３ｍｇ、８１０．９４μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６２．０２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．１３μＬ）およびＨＡＴＵ（３０８．３４ｍｇ、８１０．９４μｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物３５１）（２７ｍｇ、収率９％）を灰色の固体として得た。LCMS m/z 669.2(M+1)+
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３０ｍｇ、４４．８６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．８９ｍｇ、２５．３２μｍｏｌ、１．８８μＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（Ｉ−４３９）（３５ｍｇ、ＴＦＡ塩）を淡褐色油として得た。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（３５ｍｇ、５１．２７μｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、ＴＥＡ（５．１９ｍｇ、５１．２７μｍｏｌ、７．１４μＬ）およびパラホルムアルデヒド（４ｍｇ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６．４４ｍｇ、１０２．５４μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、真空中で濃縮して、大部分のＭｅＯＨを除去した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物３５２）（６．６ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 583.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.40(br s, 1 H), 8.13〜8.26(m, 2 H), 7.45(br d, J=3.53 Hz, 2 H), 7.25(br d, J=8.82 Hz, 1 H), 6.93〜7.03(m, 1 H), 6.60〜6.70(m, 1 H), 6.31〜6.44(m, 2 H), 6.27(br d, J=7.72 Hz, 1 H), 5.40(br s, 2 H), 5.11(br s, 1 H), 3.76(s, 3 H), 2.98(br s, 4 H), 2.83(br s, 4 H), 2.38(br d, J=6.17 Hz, 1 H), 2.25〜2.34(m, 2 H), 2.18(br d, J=16.32 Hz, 6 H), 1.95(br s, 2 H)
実施例４９
Figure 2021534240
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の７−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９３１ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、１Ｍ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４４１）（１．７ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.52(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19〜7.08(m, 2H), 6.53(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 1.64(s, 9H)
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（８３．８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６１５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４４２）（１．１ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.60〜7.52(m, 2H), 7.31〜7.27(m, 1H), 7.23〜7.17(m, 1H), 6.59(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 1.68(s, 9H)
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４４３）（３００ｍｇ、収率７６％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.35(dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63〜7.58(m, 2H), 7.29(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64(d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.23(dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 1.60(s, 9H)
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．２５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−４４４）（３００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ、６５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物３５３）（６．６ｍｇ、収率２％）を白色固体として得た。LCMS m/z 552.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1H), 8.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78〜7.68(m, 2H), 7.55(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33(br. s., 1H), 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88(br. s., 1H), 6.74(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62〜6.53(m, 1H), 6.31(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.63〜5.51(m, 2H), 4.24〜4.13(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.23〜2.12(m, 2H), 1.91〜1.80(m, 1H), 1.73〜1.65(m, 1H), 1.59(s, 9H)
中間体Ｉ−４５３の合成
Figure 2021534240
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−フェノール（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（４．３２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を３０℃で滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｉ−４４６）（６．１０ｇ、収率９３％）を黄色油として得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２．０９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を真空中で濃縮して、（７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル（Ｉ−４４７）（３．７０ｇ、収率９６％）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル（４．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、（７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−４４８）（３．１０ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.66(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60〜3.50(s, 1H)
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の（７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール（２．９０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．６３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（８２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−４４９）（３．００ｇ）を赤色油として得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において３０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−４５０）（１．００ｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58(dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.31〜7.28(m, 1H), 7.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.27(s, 1H), 2.78(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16〜2.06(m, 1H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 6H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９８６ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６６０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌し、濃縮して、（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４５１）（９００ｍｇ、収率６５％）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（６６８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６４４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４５２）（３００ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、９１７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において３０℃で０．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４５３）（２２０ｍｇ、収率８１％）を黄色油として得た。
以下の中間体を、Ｉ−４５３の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例５０
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１９１ｍｇ、７４０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３５７）（１５．０ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 538.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.28(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64〜6.55(m, 1H), 6.43〜6.33(m, 2H), 5.51(s, 2H), 4.23〜4.13(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.70(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30〜2.14(m, 2H), 2.08〜1.94(m, 1H), 1.92〜1.80(m, 1H), 1.77〜1.64(m, 1H), 0.87(d, J = 6.4 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例５０に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４６５の合成
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ酢酸（２５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２１９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２８．６４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下において２０℃で濃縮して、２−ベンジルオキシアセチルクロリド（Ｉ−４５６）（６０．０ｇ、未精製、２つのバッチ）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−アニリン（１７．５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（２９．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を０℃で氷水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、クエン酸溶液（１０％、３００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトアミド（Ｉ−４５７）（８０．０ｇ、未精製、２つのバッチ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 353.9、355.9(M+1)+
トルエン（５００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトアミド（４０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４ジチアジホスフェタン（４１．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンチオアミド（Ｉ−４５８）（５２．０ｇ）を緑色固体として得た。LCMS m/z 371.8(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.48(s, 1H), 8.91(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42〜7.34(m, 5H), 7.23(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.52(s, 2H)
ＮＭＰ（４００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンチオアミド（４２．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．８９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−４５９）（２６．０ｇ、収率６９％）を褐色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45〜7.33(m, 6H), 4.94(s, 2H), 4.75(s, 2H)
ジオキサン（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（６．８０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．２６ｇ、５０．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１．３３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−４６０）（３．８０ｇ、収率６０％）を黄色油として得た。LCMS m/z 310.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２５℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（ベンジルオキシ）−メチル）−７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−４６１）（３．５０ｇ、収率９１％）を黄色油として得た。LCMS m/z 312.0(M+1)+
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール（３．５０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（５．６３ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下において−７８℃で１．５時間撹拌した。−７８℃で水を用いて反応混合物をクエンチし（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−メタノール（Ｉ−４６２）（２．００ｇ、収率８０％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.18〜3.12(m, 1H), 2.74(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17〜2.08(m, 1H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 6H)
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（２．００ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．５５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３．００ｇの（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４６３）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１．８３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．９０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（３．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４６４）（９００ｍｇ、収率２９％）を黄色油として得た。LCMS m/z 305.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４６５）（７８０ｍｇ、収率９５％）を黄色油として得た。LCMS m/z 314.0(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.13(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 4.32〜4.26(m, 2H), 2.69(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13〜2.06(m, 1H), 0.92(d, J = 6.4 Hz, 6H)
実施例５１
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１２４ｍｇ、４７９μｍｏｌ）および３−アミノ−１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３１９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、３８３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、９５７μｍｏｌ、１６７μＬ）を０℃で加えた。その溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３６３）（１６．６ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 554.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66〜6.56(m, 1H), 6.42〜6.34(m, 2H), 5.67〜5.55(m, 2H), 4.26〜4.16(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.67(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30〜2.16(m, 2H), 2.06〜1.96(m, 1H), 1.92〜1.80(m, 1H), 1.79〜1.63(m, 1H), 0.87(d, J = 6.8 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例５１の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４７２の合成
Figure 2021534240
 ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５６ｍｇ、８９７μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−４６６）（３．１ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 382(M+1)+
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（９．２ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、７．８ｍＬ、純度３０％）を０℃で滴下した。混合物を３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、３５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（Ｉ−４６７）（２．６ｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 272.1(M+1)+
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢＢｒ３（２．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。得られた溶液を−７８℃で水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣１を得た。水相を真空中で濃縮して残渣２を得た。残渣１および残渣２をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（Ｉ−４６８）（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 182(M+1)+
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（４４６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−４６９）（６００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 308(M+1)+
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１９４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。０℃で水（１０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４７０）（２６０ｍｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 386(M+1)+
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（２６０ｍｇ、６７４μｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、８７７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４７１）（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 430(M+1)+
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、６９８．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において３０℃で２０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４７２）（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 400(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−４７２の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例５２
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１７６ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、５８６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３６６）（１８ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 682.2(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（７３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（Ｉ−４７７）（６２ｍｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 582.2(M+1)+
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のオキサゾール−２−カルボン酸（１８ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、３２０μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−６−アミノ−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプタ−２−エンジアミド（６２ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプタ−２−エンジアミド（化合物３６７）（３９ｍｇ）を淡緑色固体として得た。LCMS m/z 677.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.51(s, 1H), 9.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68〜7.57(m, 3H), 7.52〜7.43(m, 2H), 7.37〜7.27(m, 1H), 7.30〜7.12(m, 2H), 6.66〜6.59(m, 1H), 6.39〜6.36(m, 2H), 5.59(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.72〜4.64(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.35〜2.16(m, 2H), 2.06〜1.91(m, 2H)
以下の化合物を、実施例５２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例５３
Figure 2021534240
 ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（９５８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣで精製して、２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−４７９）（０．２４ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.83〜7.79(m, 1H), 7.70(dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.23〜7.18(m, 1H), 4.79(s, 2H)
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（２４０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４８０）（２４０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.38(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83〜7.79(m, 1H), 7.67(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.24〜7.18(m, 1H), 6.40(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59(s, 2H)
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で０．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４８１）（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 276.0(M+1)+
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１１３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３８２）（１３３．８ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 516.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38〜7.33(m, 1H), 6.67〜6.52(m, 1H), 6.45〜6.30(m, 2H), 5.69〜5.54(m, 2H), 4.26〜4.15(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.30〜2.10(m, 2H), 1.94〜1.61(m, 2H)
以下の化合物を、実施例５３のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−４９５の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９．２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して残渣を得た。残渣をＭＰＬＣで精製して、メチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（Ｉ−４８３）（２５．０ｇ）を白色固体として得た。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２３．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２９．８ｇ、５３３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４５．７ｇ、８５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル３−アミノ−２−クロロベンゾエート（Ｉ−４８４）（１９．０ｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ酢酸（１８．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２−クロロベンゾエート（１９．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３２．４ｇ、４０９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１８．４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル３−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−２−クロロベンゾエート（Ｉ−４８５）（３０．０ｇ）を黄色油として得た。
トルエン（２０ｍＬ）中のメチル３−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−２−クロロベンゾエート（２．００ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（２．４２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル３−（２−（ベンジルオキシ）エタンチオアミド）−２−クロロベンゾエート（Ｉ−４８６）を黄色固体として得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル３−［（２−ベンジルオキシエタンチオイル）アミノ］−２−クロロ−ベンゾエート（７．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（Ｉ−４８７）（２．５ｇ）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（５．６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）と、その後に続く飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（Ｉ−４８８）（２．０ｇ）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（７３１ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（１．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（Ｉ−４８９）（２．４ｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のメチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、５．９ｍＬ）を−７０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）および酒石酸カリウムナトリウム四水和物（８０ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（Ｉ−４９０）（５００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（２０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（４０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（３１３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０〜２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−４９１）（４００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−４９２）（３１９ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 308.0(M+1)+
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（２５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下において０℃で一度に加えた。混合物を０〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−４９３）（４２０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、３０６μｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を３０℃で一度に加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−（（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４９４）（１２０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を黄色油として得た。LCMS m/z 430.0(M+1)+
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１時間撹拌した。濾過した後、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［［７−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−４９５）（７０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 400.0(M+1)+
実施例５４
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（６８ｍｇ、２６３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、２６３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、５２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜２０℃で１０時間撹拌した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、メチル（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３８５）（３５ｍｇ、５３μｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS m/z 640.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.76〜7.71(m, 1H), 7.65(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.59〜7.51(m, 2H), 7.35〜7.25(m, 2H), 7.04〜6.96(m, 1H), 6.69〜6.56(m, 1H), 6.43〜6.31(m, 2H), 5.70〜5.57(m, 2H), 5.43(s, 2H), 4.26〜4.15(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.30〜2.16(m, 2H), 1.91〜1.83(m, 1H), 1.76〜1.65(m, 1H)
中間体Ｉ−５００の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で４〜５に調整し、得られたものをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメタノール（Ｉ−４９７）（２．０ｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 166.0(M+1)+
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメタノール（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．７７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチルメタンスルホネート（Ｉ−４９８）（３．０ｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 244(M+1)+
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチルメタンスルホネート（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−４９９）（２．０ｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 287.9(M+1)+
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５００）（３００ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 258.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−５００の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例５５
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５ｍｇ、２５３μｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−１０−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペント−３−エン−１−イル）−２，２−ジメチル−８−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ−９−アザ−３−シラウンデカン−１１−酸（１３３ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、３７９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７．９ｍｇ、７５９μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×４）で洗浄した。有機相を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル（１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（Ｉ−５０３）（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 766.3(M+1)+
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル（１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（８５ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（１０７ｍｇ、６６６μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物（別の５ｍｇバッチと一緒に）を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３８６）（２８．４ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 528.0(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.28(dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 8.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52〜7.48(m, 1H), 7.45〜7.42(m, 1H), 6.65〜6.58(m, 1H), 6.41〜6.36(m, 2H), 5.67〜5.58(m, 2H), 4.76〜4.74(m, 1H), 4.23〜4.18(m, 1H), 4.03〜3.93(m, 2H), 3.56〜3.54(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.83(m, 3H), 2.33〜2.19(m, 2H), 1.88〜1.68(m, 2H)
以下の化合物を、実施例５５に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−５１６の合成
Figure 2021534240
 トルエン（２００ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（２０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（１１．３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．１８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３．４６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−フルオロアニリン（Ｉ−５０６）（１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 389.9(M+1)+
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−５−フルオロアニリン（１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ約８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリン（Ｉ−５０７）（７．６ｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ酢酸（２．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）、３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリン（７．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．８８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、６ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を０〜１０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３０ｍＬ×２、１Ｍ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（Ｉ−５０８）（４．５ｇ、収率６６．４％）を無色固体として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（９７６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンチオアミド（Ｉ−５０９）（６７０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.63(br s, 1H), 9.10(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 7.44〜7.34(m, 5H), 7.31(dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.50(s, 2H)
ＮＭＰ（６０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンチオアミド（７．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（９６３ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において１３０℃で３時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（Ｉ−５１０）（２．９ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.63(dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45〜7.33(m, 6H), 4.92(s, 2H), 4.75(s, 2H)
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−７−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（２．３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１１１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（Ｉ−５１１）（７３０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.50〜7.26(m, 5H), 7.14(dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.69〜6.54(m, 1H), 4.90(s, 2H), 4.72(s, 2H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（７３０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（２．２１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、０．８５０ｍＬ）を−６５℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下において−６５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルおよびプロパノールの溶液（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（Ｉ−５１２）（３８０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.11(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)
アセトン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（３５６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において５５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（Ｉ−５１３）（４３０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.65〜7.52(m, 1H), 7.27(dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.11〜6.90(m, 3H), 5.32(s, 2H), 4.92(s, 2H)
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタノール（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．４６１ｍＬ）の混合物に、ＭｓＣｌ（３０２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．２０４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−５１４）（５３２ｍｇ）を黄色油として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（５３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．４６１ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で濃縮して、１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５１５）（３２０ｍｇ）を灰色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.51(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.42(dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.73〜7.62(m, 1H), 7.49(dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.39〜7.23(m, 2H), 7.21〜7.12(m, 1H), 6.61〜6.53(m, 1H), 5.68(s, 2H), 5.35(s, 2H)
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）において３０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５１６）（２９０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.70〜7.59(m, 1H), 7.48(dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.37〜7.28(m, 1H), 7.27〜7.20(m, 1H), 7.19〜7.11(m, 1H), 7.09〜7.03(m, 1H), 6.52〜6.45(m, 1H), 6.13(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.22〜5.12(m, 1H)
実施例５６
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプタ−５−エン酸（１９９ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．４５２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製した後、（Ｓ，Ｅ）−メチル（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物３５４）（５４．７ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。LCMS m/z 630.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.26(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80〜7.58(m, 3H), 7.49(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.42〜7.22(m, 3H), 7.19〜7.11(m, 1H), 6.89(s, 1H), 6.66〜6.51(m, 1H), 6.38(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.90〜5.78(m, 1H), 5.65〜5.51(m, 2H), 5.33(s, 2H), 4.28〜4.11(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.23〜2.09(m, 2H), 1.91〜1.76(m, 1H), 1.75〜1.58(m, 1H)
以下の化合物を、実施例５６に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−５２５の合成：
Figure 2021534240
 ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−テトラヒドロフラン−２−オン（２５ｇ、１９２．１０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３７．３８ｇ、２３０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いでＮ−メチルメタンアミン（２３．５０ｇ、２８８．１５ｍｍｏｌ、２６．４０ｍＬ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（５８．３２ｇ、５７６．３０ｍｍｏｌ、８０．２１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２．３５ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５００ｍＬで希釈した。有機相（ＣＨＣｌ３）を集め、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、一方では、水相をＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相（ＥｔＯＡｃ）をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（Ｉ−５１８）（８６．４ｇ）を白色固体として得た。
水（５００ｍＬ）中の（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（８６．４ｇ、４２９．３８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６．０４ｇ、８５８．７６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ ４００ｍＬ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水相を１２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約１に調整し、ＥｔＯＡｃ １０００ｍＬ（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン酸（Ｉ−５１９）（５０ｇ）を淡黄色油として得た。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン酸（２０ｇ、９１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピル−イソ尿素（４９．３４ｇ、２４６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノエート（Ｉ−５２０）（１０ｇ、収率４０％）を淡黄色液体として得た。
（ＣＯＣｌ）２（１０．６０ｇ、８３．５３ｍｍｏｌ、７．３１ｍＬ）の溶液を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１３．０５ｇ、１６７．０７ｍｍｏｌ、１３．０５ｍＬ）の溶液にアルゴンの雰囲気下において−６５℃で滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノエート（１０ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＥＡ（３２．３４ｇ、３１９．６０ｍｍｏｌ、４４．４９ｍＬ）を反応混合物に滴下し、続いて−６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ １００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタノエート（Ｉ−５２１）（６．８ｇ、収率６９％）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム；クロリド（１２．７９ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．４４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ブタノエート（３．４ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下において０℃で０．５時間撹拌した。反応物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に加え、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−ペント−４−エノエートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−ペント−４−エノエート（Ｉ−５２２）（４．５ｇ）を黄色油として得た。
（ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、６Ｍ）およびジオキサン（２ｍＬ））中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−ペント−４−エノエート（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−５−メトキシ−３，３−ジメチル−ペント−４−エノエート（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（４７８．２１ｍｇ、２６．５４ｍｍｏｌ、４７８．２１μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物に冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ １０ｍＬ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタノエート（Ｉ−５２３）（０．３５ｇ、収率３７％）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−ジエトキシホスホリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４６６．０６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２３４．３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−５−オキソ−ペンタノエート（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＳＦＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−５２４）（３８０ｍｇ）をオフホワイト色のゴムとして得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（０．３８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．６５ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−５２５）（０．１４ｇ、収率４４％）を無色油として得た。
実施例５８
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．１８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、３当量）およびメチルカルボノクロリデート（５４８．８３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、４４９．８６μＬ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メトキシカルボニル（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（Ｉ−５３３）（９１０ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメトキシカルボニル（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノエート（９１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（５４４．２１ｍｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−５３４）（２２０ｍｇ、収率３１％）を黄色油として得た。LCMS: [M+1]+ = 245.2
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（２００ｍｇ、８１８．７１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＰ（２０８．３５ｍｇ、４９１．２３μｍｏｌ、１５２．０８μＬ、０．６当量）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。更なるＤＭＰ（２０８．３５ｍｇ、４９１．２３μｍｏｌ、１５２．０８μＬ、０．６当量）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去して油を得た。粗生成物メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ホルミル−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−５３５）（２００ｍｇ）を得て、さらに精製することなく、黄色油として次のステップで使用した。LCMS: [M+1]+ = 243.2
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ホルミル−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（６７．２３ｍｇ、２７７．４８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、１８４．９９μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５．５５ｍｇ、９２．４９μｍｏｌ、５．２９μＬ）の混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２３．２５ｍｇ、３６９．９７μｍｏｌ）を２０℃で加え、次いで混合物を２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エニル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５３６）（３８ｍｇ、収率２７％）を褐色ゴムとして得た。LCMS m/z 659.4(M+1)+
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エニル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、４５．１６μｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ）−１−［［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］メチル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物３９４）（２３．６ｍｇ、収率９２％）を緑色固体として得た。LCMS m/z 559.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.96(br s, 1 H)7.16(br d, J=8.44 Hz, 1 H)7.04(br d, J=5.87 Hz, 1 H)6.95(t, J=10.82 Hz, 1 H)6.56 - 6.65(m, 1 H)6.31 - 6.40(m, 2 H)6.19(t, J=7.03 Hz, 1 H)5.49(br t, J=5.56 Hz, 1 H)5.27 - 5.36(m, 2 H)3.64(br d, J=3.67 Hz, 1 H)3.51(s, 3 H)3.00 - 3.12(m, 2 H)2.98(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.69(br d, J=7.21 Hz, 2 H)2.11 - 2.28(m, 2 H)1.92(dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1 H)1.49 - 1.69(m, 2 H)0.83 - 0.92(m, 6 H)
中間体Ｉ−５４４の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ、３．２５ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．４０ｇ、５６．４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェノール（３．６７ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（Ｉ−５３８）（８．０ｇ）を赤色油として得た。
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジフルオロ−アニリン（Ｉ−５３９）（７．１ｇ）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 258.1(M+1)+
ＴＦＡ（３５ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジフルオロ−アニリン（３．５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（１．６５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリン（Ｉ−５４０）（６ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.73 - 7.91(m, 1 H)6.81 - 6.96(m, 2 H)6.74(dddd, J=9.11, 7.61, 2.84, 1.71 Hz, 1 H)6.30(br s, 2 H)
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジフルオロ−６−ニトロ−アニリン（２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−５４１）（１．５ｇ）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（５４５．９３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、純度５０％）およびＤＩＥＡ（４７４．８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、６３９．８９μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−５４２）（３ｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 453.1(M+1)+
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（２．８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、白色固体として得られた１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−５４３）（８００ｍｇ、収率３０％）を濾過して集めた。
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、２３０．２６μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−５４４）（１００ｍｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 405.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−５４４の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例５９
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、２４７．３３μｍｏｌ）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（６３．８８ｍｇ、２４７．３３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４１．０６ｍｇ、３７１．００μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３．９３ｍｇ、４９４．６６μｍｏｌ、８６．１６μＬ）を加えた。混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４１１）（２３．９ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 645.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.87(br s, 1 H)9.24(s, 1 H)8.18 - 8.28(m, 1 H)7.73(br d, J=7.58 Hz, 1 H)7.49(br s, 3 H)6.87 - 7.01(m, 2 H)6.54 - 6.65(m, 1 H)6.28 - 6.41(m, 2 H)5.33(s, 2 H)4.13 - 4.22(m, 1 H)3.54(s, 3 H)2.98(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.14 - 2.31(m, 2 H)1.88(br d, J=6.85 Hz, 1 H)1.65 - 1.78(m, 1 H)
以下の化合物を、実施例５９の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
実施例６０
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、２３０．２６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（６０．３０ｍｇ、２７６．３１μｍｏｌ、６３．４８μＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５９．５２ｍｇ、４６０．５１μｍｏｌ、８０．２１μＬ）およびＤＭＡＰ（２．８１ｍｇ、２３．０３μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５４５）（７０ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 535.3(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、１３０．９８μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下において加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５４６）（５０ｍｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 527.0(M+23)+
以下の中間体を、Ｉ−５４６の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、９９．１２μｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（２５．６０ｍｇ、９９．１２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．５３ｍｇ、１４８．６８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．６２ｍｇ、１９８．２４μｍｏｌ、３４．５３μＬ）の混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物４１０）（１４．８ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 645.2(M+1)+.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.18(s, 1 H)8.24(br d, J=7.02 Hz, 1 H)7.80(br d, J=8.33 Hz, 1 H)7.66 - 7.75(m, 1 H)7.28(br d, J=6.58 Hz, 1 H)7.11(br d, J=9.65 Hz, 2 H)6.79(br s, 1 H)6.55 - 6.68(m, 1 H)6.39(br d, J=14.91 Hz, 1 H)6.22(t, J=7.02 Hz, 1 H)5.50(s, 2 H)4.18(br s, 1 H)3.55(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.84(s, 3 H)2.25(br d, J=7.02 Hz, 2 H)1.72 - 2.00(m, 2 H)1.69(s, 9 H)
以下の化合物を、実施例６０の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−５５６の合成
Figure 2021534240
 ４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−アニリン（５ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かしたＩ２（２１．８７ｇ、８６．１６ｍｍｏｌ、１７．３５ｍＬ、３当量）に一度に加え、続いてＡｇ２ＳＯ４（２２．３９ｇ、７１．８０ｍｍｏｌ、１２．１７ｍＬ、２．５当量）に加えた。混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ジフルオロ−２−ヨード−６−ニトロ−アニリン（Ｉ−５４８）（１５ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−２−ヨード−６−ニトロ−アニリン（７．４５ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（６．９３ｇ、１２４．１７ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１３．２８ｇ、２４８．３３ｍｍｏｌ、８．６８ｍＬ、１０当量）をＮ２下において２５℃で加えた。混合物を加温し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−５４９）（１４ｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 271.0(M+1)+
Ａｃ２Ｏ（３０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（１３．９ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−アセトアミド−４，５−ジフルオロ−３−ヨード−フェニル）アセトアミド（Ｉ−５５０）（１２．５ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 355.1(M+1)+
ＤＭＡ（４２ｍＬ）中のＮ−（２−アセトアミド−４，５−ジフルオロ−３−ヨード−フェニル）アセトアミド（７ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、１当量）、（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）３，３−ジメチルブタノエート（７．７５ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＺｎ（２．５９ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、（ｄｔｂｂｐｙ）ＮｉＢｒ（４．８１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、０．５当量）を２０℃で加え、次いで反応物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、Ｎ−［２−アセトアミド−３−（２，２−ジメチルプロピル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］アセトアミド（Ｉ−５５１）（３３０ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 0.94(d, J=0.98 Hz, 9 H)2.16(d, J=6.97 Hz, 6 H)2.64(d, J=2.69 Hz, 2 H)7.53(dd, J=11.74, 8.31 Hz, 1 H)
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［２−アセトアミド−３−（２，２−ジメチルプロピル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］アセトアミド（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ、２７．１２当量）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、固体を得た。その固体に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７まで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ−５５２）（３２０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 238.9(M+1)+
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３４７．１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４６７．８４μＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（１６．４１ｍｇ、１３４．３０μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３８１．０４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、４０１．０９μＬ、１．３当量）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５５３）（３６０ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 282.9(M+1)+
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−２−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡＩＢＮ（４０．１８ｍｇ、２４４．６９μｍｏｌ、０．２３当量）およびＮＢＳ（１８９．３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５５４）（７１０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（７１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２８６．０４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＥＡ（３２９．８５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４４４．５４μＬ、１．５当量）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５５５）（４６０ｍｇ、収率５７％）を黄色油として得た。LCMS m/z 376.9(M+1〜100)+
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、６２９．６３μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（２６０ｍｇ、純度１０％）の溶液を、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５５６）（２７０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 447.0(M+1)+
実施例６１
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、８９．５９μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（２３．１４ｍｇ、８９．５９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５７．８９ｍｇ、４４７．９５μｍｏｌ、７８．０２μＬ、５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８．１３ｍｇ、１７９．１８μｍｏｌ、２当量）を２０℃で加え、次いで反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ １０ｍＬ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物４６１）（３．１ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 687.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.68(s, 9 H)1.64(s, 10 H)1.80(br s, 1 H)2.09 - 2.22(m, 2 H)2.57 - 2.67(m, 2 H)2.78(s, 3 H)2.93(s, 3 H)3.47(s, 3 H)4.10(br s, 1 H)5.55(s, 2 H)6.23 - 6.36(m, 2 H)6.48 - 6.62(m, 1 H)7.41(dd, J=6.91, 1.65 Hz, 1 H)7.57 - 7.75(m, 2 H)8.22(dd, J=7.40, 1.65 Hz, 1 H)9.12(s, 1H)
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、４３６．８４μｍｏｌ、１当量）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、６００μＬ、１８．５５当量）の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得た。その油を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４６７）（７４．３ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 587.3(M+1)+
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.93(s, 9 H)1.64 - 1.78(m, 1 H)1.87(br d, J=6.72 Hz, 1 H)2.16 - 2.30(m, 2 H)2.84(s, 5 H)2.99(s, 3 H)3.54(s, 3 H)4.10 - 4.23(m, 1 H)5.40(s, 2 H)6.30 - 6.44(m, 2 H)6.53 - 6.68(m, 1 H)7.38 - 7.49(m, 1 H)7.52 - 7.60(m, 1 H)7.74(br d, J=7.58 Hz, 1 H)8.26(dd, J=7.34, 1.22 Hz, 1 H)9.26(s, 1 H)
以下の化合物を、実施例６１の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−５７５の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（２３ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２，４，５−トリフルオロアニリン（Ｉ−５６６）（１８ｇ、１２２ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロアニリン（１８ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１２ｍＬ、１当量）の溶液を１５℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過して白色固体を得た。粗生成物Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド（Ｉ−５６７）（２１ｇ）をさらに精製することなく、白色固体として次のステップで使用した。
Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中のＮ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＮＯ３（３．３３ｇ、５３ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、１当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。未精製Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−ニトロ−フェニル）アセトアミド（Ｉ−５６８）（７．２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、収率５８％）をさらに精製することなく、黄色固体として次のステップで使用した。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ−（３，４，６−トリフルオロ−２−ニトロ−フェニル）アセトアミド（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）、フェノール（４４２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、４１３μＬ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を５５℃で４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムで精製して、Ｎ−（４，６−ジフルオロ−２−ニトロ−３−フェノキシ−フェニル）アセトアミド（Ｉ−５６９）（０．９５ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。LCMS m/z 307.9(M+1)+
ＨＣｌ（１２Ｍ）（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４，６−ジフルオロ−２−ニトロ−３−フェノキシ−フェニル）アセトアミド（０．９５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を９０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４，６−ジフルオロ−２−ニトロ−３−フェノキシ−アニリン（Ｉ−５７０）（０．７１５ｇ、収率８７％）を得て、さらに精製することなく、黄色固体として次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.28 - 7.36(m, 2 H)7.06 - 7.19(m, 2 H)6.94(d, J=8.60 Hz, 2 H)5.12(s, 2 H)
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１）（１０ｍＬ）中の４，６−ジフルオロ−２−ニトロ−３−フェノキシ−アニリン（０．７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（７３４ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．４１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、９１９μＬ、１０当量）の混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４，６−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−５７１）（０．６１ｇ）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４，６−ジフルオロ−３−フェノキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．６１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（５６３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（６６７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、９００μＬ、２当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２．４６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、純度５０％、１．５当量）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−５７２）（１．０８ｇ）をさらに精製することなく、褐色固体として次のステップで使用した。LCMS m/z 417.0(M+1)+
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジフルオロ−３−フェノキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（１．０８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１００℃に１時間加熱した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。未精製残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−５７３）（４５０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 399.0(M+1)+
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．０８ｇ、２０１μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５１．９ｍｇ、４０２μｍｏｌ、７０μＬ、２当量）、ＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５２．６ｍｇ、２４１μｍｏｌ、５５μＬ、１．２当量）をＮ２下において２０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。減圧下において２０℃で、混合物を濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５，７−ジフルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５７４）（０．０８ｇ、１６１μｍｏｌ、収率７９．９％）を白色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５，７−ジフルオロ−２−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下において加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（Ｉ−５７５）（５３ｍｇ）を褐色固体として得た。
以下の中間体を、Ｉ−５７５の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６２
Figure 2021534240
 ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（３１ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２当量）の混合物に１５℃で加えた。次いで、混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（化合物４１３）（５．８ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 709.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.12 - 9.29(m, 1 H)8.14 - 8.32(m, 1 H)7.72(br s, 1 H)7.39 - 7.60(m, 2 H)7.17 - 7.35(m, 2 H)6.97 - 7.08(m, 1 H)6.79 - 6.90(m, 2 H)6.54 - 6.66(m, 1 H)6.21 - 6.42(m, 2 H)5.46 - 5.57(m, 1 H)5.28(s, 1 H)4.16(br s, 1 H)3.53(s, 3 H)2.97(s, 3 H)2.82(s, 3 H)2.15 - 2.30(m, 2 H)1.69 - 1.94(m, 2 H)1.65(s, 4 H)1.34 - 1.42(m, 5 H)
以下の化合物を、実施例６２の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６３
Figure 2021534240
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１）（２ｍＬ）中の１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．２ｇ、５０２．１１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（１４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２６９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１０当量）をＮ２下において加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−（（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−５７８）（１８５ｍｇ）を得て、褐色固体として、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 368.9(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−５７８の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、７５３μｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（１８５ｍｇ、５０２μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１４３ｍｇ、５５２μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に１５℃で加えた。混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４３４）（１０１．２ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 609.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.25(s, 1 H)8.25(br d, J=6.11 Hz, 1 H)7.72(br d, J=7.70 Hz, 1 H)7.56(br d, J=6.85 Hz, 1 H)7.20 - 7.41(m, 3 H)7.08(br t, J=7.27 Hz, 1 H)6.92(br d, J=8.07 Hz, 2 H)6.53 - 6.66(m, 1 H)6.30 - 6.43(m, 2 H)5.36(s, 2 H)4.17(br s, 1 H)3.54(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.84(s, 3 H)2.17 - 2.31(m, 2 H)1.64 - 1.93(m, 2 H)
以下の化合物を、実施例６３の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６０３の合成
Figure 2021534240
 ＤＨＰ（４．７９ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ、１．１当量）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（９８４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に０℃で滴下した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）中で２時間撹拌し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（Ｉ−５９６）（１１．３ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.75(s, 1 H)8.34(s, 1 H)5.79(dd, J=10.36, 2.43 Hz, 1 H)4.13 - 4.25(m, 1 H)3.73 - 3.84(m, 1 H)2.00 - 2.21(m, 3 H)1.65 - 1.87(m, 3 H)
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、８．８ｍＬ、１．４０当量）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（１７．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、７．８ｍＬ、１０当量）を混合物に加え、さらに２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−クロロ−８−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（Ｉ−５９７）（３．５ｇ）を得て、さらに精製することなく、赤色油として次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.68(s, 1 H)5.78(dd, J=10.36, 2.43 Hz, 1 H)4.20 - 4.24(m, 1 H)3.72 - 3.78(m, 1 H)2.82(s, 3 H)2.49 - 2.54(m, 1 H)2.12 - 2.14(m, 1 H)1.92〜1.95(m, 1 H)1.76〜1.81(m, 2 H)1.66 - 1.68(m, 1 H)
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−８−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）、フェノール（４４７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物８−メチル−６−フェノキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（Ｉ−５９８）（１．２ｇ）をさらに精製することなく、赤色油として次のステップで使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.39 - 7.47(m, 2 H)7.23 - 7.28(m, 3 H)5.77(dd, J=11.25, 2.43 Hz, 1 H)4.20(dd, J=10.47, 3.20 Hz, 1 H)3.69 - 3.78(m, 1 H)2.78(s, 3 H)2.44 - 2.57(m, 1 H)2.09〜2.11(m, 1 H)1.90〜1.93(m, 1 H)1.74 - 1.82(m, 2 H)1.63〜1.65(m, 1 H)
ＴＦＡ（８．０８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ、２０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８−メチル−６−フェノキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（１．１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で加え、０．５時間撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝７まで加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮して、８−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（Ｉ−５９９）（０．６１ｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−プリン（０．６１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６９７ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、２７０μｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（７０６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（Ｉ−６００）（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.34(s, 1 H)7.33〜7.41(m, 2 H)7.13〜7.24(m, 3 H)2.74(s, 3 H)1.62(s, 9 H)
ＡＩＢＮ（３４ｍｇ、２０７μｍｏｌ、０．２５当量）およびＮＢＳ（１６２ｍｇ、９１μｍｏｌ、１．１当量）を、ＣＣｌ４（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（２７０ｍｇ、８２７μｍｏｌ、１当量）の溶液にＮ２下において７０℃で加えた。反応物を７０℃でさらに３時間撹拌した。水（２ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（ブロモメチル）−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（Ｉ−６０１）（３３５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色固体として次のステップで使用した。
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（ブロモメチル）−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（３３５ｍｇ、８２７μｍｏｌ、１当量）、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１３９ｍｇ、９９２μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（Ｉ−６０２）（１６３ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３２３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（Ｉ−６０３）（１３０ｍｇ、収率７９％）を得て、これをさらに精製することなく黄色固体として次のステップで使用した。LCMS m/z 435.0(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−６０３の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６４
Figure 2021534240
 ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、３４５μｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（６２．４ｍｇ、２４２μｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（５９．５ｍｇ、４６０μｍｏｌ、２当量）の混合物に１５℃で加えた。混合物を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（Ｉ−６０７）（１５５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色固体として次のステップで使用した。LCMS m/z 675.3(M+1)+
ＴＦＡ（５２４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、２０当量）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フェノキシ−プリン−９−カルボキシレート（１５５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、１当量）の混合物に２０℃で加え、２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１−［［２−オキソ−１−［（６−フェノキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−３−ピリジル］カルバモイル］ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物６０７）（３５．１ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 575.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.27(s, 1 H)8.38(s, 1 H)8.27〜8.29(m, 1H)7.62〜7.74(m, 1H)7.61〜7.62(m, 1 H)7.44〜7.48(m, 2 H)7.26〜7.31(m, 3 H)6.59〜6.62(m, 1 H)6.36〜6.41(m, 2 H)5.46(s, 2 H)4.16〜4.21(m, 1 H)3.55(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.80(s, 3 H)2.20〜2.27(m, 2 H)1.71〜1.89(m, 2 H)
以下の化合物を、実施例６４の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６１５の合成
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、３．１４ｍＬ、１．５当量）を−７０℃で加え、反応混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（９１８．７５ｍｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、９６７．１１μＬ、３当量）を−７０℃で加え、混合物を−７０℃でさらに０．５時間撹拌した。０℃で水１０ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（Ｉ−６０８）（９００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 183.0(M-84+1)+
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（９００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５５．３５ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。０℃で水（５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（Ｉ−６０９）（８８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく淡黄色固体として次のステップで使用した。LCMS m/z 185.0(M-84+1)+
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（８３０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾール（４２０．５８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＢＳＣｌ（５５８．６９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４５４．２２μＬ、１．２当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［（６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（Ｉ−６１０）（３００ｍｇ、収率２５％）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 383.0(M+1)+
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のフェニルメタノール（２１１．７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２０３．６３μＬ、３当量）の溶液に、ＮａＨ（５２．２２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル−［（６−クロロ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（２５０ｍｇ、６５２．８１μｍｏｌ、１当量）を加え、生じた反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。０℃で水５ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル５ｍＬで希釈し、酢酸エチル５ｍＬ（５ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。その油を分取ＴＬＣで精製して、（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（Ｉ−６１１）（２４０ｍｇ、５２７．８９μｍｏｌ、収率８１％）を無色油として得た。LCMS m/z 455.1(M+1)+
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（２３０ｍｇ、５０５．９０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．０１ｍＬ、２当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去して黄色油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーで精製して、（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（Ｉ−６１２）（１３０ｍｇ、収率７６％）を無色油として得た。LCMS m/z 341.1(M+1)+
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（１３０ｍｇ、３８１．９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４８．０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１９９．５８μＬ、３当量）およびＭｓＣｌ（８７．５０ｍｇ、７６３．８６μｍｏｌ、５９．１２μＬ、２当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−６１３）（１８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなくオレンジ色の油として次のステップで使用した。
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０．２６ｍｇ、４３０．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１１．１９ｍｇ、８６０．２８μｍｏｌ、１４９．８５μＬ、２当量）および（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチルメタンスルホネート（１８０ｍｇ、４３０．１４μｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去して褐色油を得た。その油を分取ＴＬＣで精製して、１−［（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６１４）（７０ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 463.0(M+1)+
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１−［（６−ベンジルオキシ−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（６５ｍｇ、１４０．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（３９．２５ｍｇ、７０２．７７μｍｏｌ、５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（７５．１８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、４９．１４μＬ、１０当量）を１５℃で加えた。混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去して、３−アミノ−１−［（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６１５）（５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色固体として次のステップで使用した。LCMS m/z 349.0(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−６１５の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６５
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］ピリジン−２−オン（４５ｍｇ、１２９．１８μｍｏｌ、１当量）および（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（３３．３６ｍｇ、１２９．１８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５８．９４ｍｇ、１５５．０１μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３３．３９ｍｇ、２５８．３５μｍｏｌ、４５．００μＬ、２当量）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４６２）（１８．７ｍｇ、収率２２％）をオレンジ色の固体として得た。LCMS m/z 589.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.23(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.22(dd, J=1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.71(br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54(dd, J=1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.47(br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.26(m, 4H), 6.64 - 6.49(m, 1H), 6.40 - 6.28(m, 2H), 5.55(s, 2H), 5.37(s, 2H), 4.20 - 4.10(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.28 - 2.13(m, 2H), 1.91 - 1.61(m, 2H)
以下の化合物を、実施例６５の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６２１の合成
Figure 2021534240
 氷浴内のＨＩ（４７％）（１５０ｍＬ）に、６−クロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを１００ｍＬの冷水に懸濁し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えることによってｐＨ７に調整した。沈殿物を濾過し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、６−ヨード−９Ｈ−プリン（Ｉ−６１７）（２３ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.85(br s, 1 H)8.64(s, 1 H)8.59(s, 1 H)
ＤＨＰ（６．８４ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−ヨード−９Ｈ−プリン（１０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（７７３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に０℃で滴下した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（Ｉ−６１８）（１１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.62(s, 1 H)8.38(s, 1 H)5.75(dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1 H)4.16 - 4.19(m, 1 H)3.74 - 3.84(m, 1 H)2.03 - 2.21(m, 3 H)1.68 - 1.79(m, 3 H)
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３．６ｍＬ、１．２５当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．５９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、１．３当量）の溶液にＮ２下において−７０℃で滴下した。混合物を１０分間撹拌した。混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＮ２下において−７０℃で滴下し、２０分間撹拌した。ＤＭＦ（５．９８ｇ、８１．８ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に−７０℃で加え、２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（Ｉ−６１９）（８．７５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色固体として次のステップで使用した。
ＮａＢＨ４（１．３９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（８．７５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（Ｉ−６２０）（８．５４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色固体として次のステップで使用した。
ＴＢＳＣｌ（４．２９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（８．５４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（２．４２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［（６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（Ｉ−６２１）（４．５ｇ、収率３７％）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 475.0(M+1)+
中間体Ｉ−６２６の合成
Figure 2021534240
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７．１ｍｇ、１０５μｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチルシラン（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５９８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物にＮ２下で加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（Ｉ−６２２）（１７０ｍｇ、収率１６％）を黄色油として得た。LCMS m/z 439.1(M+1)+
ＴＢＡＦ（１Ｍ、７７５μＬ、２当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（１７０ｍｇ、３８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で加え、２０分間撹拌した。ブライン（５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（Ｉ−６２３）（９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色油として次のステップで使用した。
ＭｓＣｌ（３８．１ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（９０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（７１．７ｍｇ、５５５μｍｏｌ、２当量）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−６２４）（１１１ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく黄色油として次のステップで使用した。
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチルメタンスルホネート（１１１ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１当量）、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４６．４ｍｇ、３３１μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（７１．３ｍｇ、５５２μｍｏｌ、２当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−［（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６２５）（６０ｍｇ、収率４９％）を黄色油として得た。LCMS m/z 447.1(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−［（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２０℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６２６）（４０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 417.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−６２６の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６６
Figure 2021534240
 ＨＡＴＵ（５４．８ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］ピリジン−２−オン（４０ｍｇ、９６．０μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（２７．３ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２４．８ｍｇ、１９２μｍｏｌ、２当量）の混合物に加えた。混合物を３５℃で３時間撹拌した。水（３ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−６２９）（６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく褐色油として次のステップで使用した。LCMS m/z 657.3(M+1)+
ＴＦＡ（２０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２０当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（６０ｍｇ、９１．４μｍｏｌ、１当量）の溶液に２０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４６６）（１８．６ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。LCMS m/z 573.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.24(s, 1 H)8.73(s, 1 H)8.26(dd, J=7.39, 1.65 Hz, 1 H)8.11(s, 1 H)7.69(br d, J=7.94 Hz, 1 H)7.59(dd, J=6.95, 1.65 Hz, 1 H)7.27 - 7.31(m, 2 H)7.22(t, J=7.39 Hz, 2 H)7.12 - 7.18(m, 1 H)6.52 - 6.63(m, 1 H)6.29 - 6.41(m, 2 H)5.45(s, 2 H)4.31(s, 2 H)4.11 - 4.19(m, 1 H)3.50 - 3.54(m, 3 H)2.95(s, 3 H)2.78 - 2.84(m, 3 H)2.12 - 2.27(m, 2 H)1.84(br d, J=7.28 Hz, 1 H)1.62 - 1.75(m, 1 H)
以下の化合物を、実施例６６の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６３４の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）３，３−ジメチルブタノエート（６６０．８８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−［（６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（２７５．６７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、（ｄｔｂｂｐｙ）ＮｉＢｒ（１５３．９５ｍｇ、３１６．１８μｍｏｌ、０．１５当量）を２０℃で加えた。反応物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ネオペンチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（Ｉ−６３０）（０．５６ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ネオペンチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＢＡＦ（１Ｍ、６６８．８２μＬ、０．５当量）の溶液を、１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メタノール（Ｉ−６３１）（３６０ｍｇ）を無色油として得た。
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−［５−アミノ−６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］ピリミジン−４−イル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（７８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１−［［６−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６３２）（４４０ｍｇ、収率５９％）を褐色固体として得た。
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８３．５３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、およびＤＩＥＡ（２０３．１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２７３．８１μＬ、１．２当量）の溶液を、１８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６３３）（２１０ｍｇ、収率３８％）を黄色油として得た。LCMS m/z 427.2(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（２１０ｍｇ、４９２．４２μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、純度１０％）の溶液を、Ｈ２ １５ｐｓｉ下において１８℃で５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６３４）（０．２３ｇ）を緑色油として得て、これを次のステップで使用した。
実施例６７
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１１０ｍｇ、２７７．４４μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（８５．９８ｍｇ、３３２．９３μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（７１．７１ｍｇ、５５４．８８μｍｏｌ、９６．６５μＬ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．５９ｍｇ、３３２．９３μｍｏｌ、１．２当量）を１８℃で加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水５ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−６３５）（２５０ｍｇ）を黒色油として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（２５０ｍｇ、３９２．６２μｍｏｌ、１当量）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５２５ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、５００μＬ、２２．２７当量）の溶液を、１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４６８）（１０１．２ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 553.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88 - 1.04(m, 9 H)1.62 - 1.79(m, 1 H)1.87(br d, J=6.72 Hz, 1 H)2.15 - 2.31(m, 2 H)2.84(s, 3 H)2.90(s, 2 H)2.99(s, 3 H)3.54(s, 3 H)4.13 - 4.23(m, 1 H)5.46(br d, J=18.46 Hz, 2 H)6.29 - 6.43(m, 2 H)6.53 - 6.70(m, 1 H)7.51 - 7.66(m, 1 H)7.72(br s, 1 H)8.27(br t, J=7.34 Hz, 1 H)8.62 - 8.90(m, 1 H)9.26(s, 1 H)13.16 - 13.57(m, 1 H)
以下の化合物を、実施例６７の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６４１の合成
Figure 2021534240
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（６−ヨード−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチルシラン（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８０．２９ｍｇ、４２１．５８μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１１．９１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、７０４．１４μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１８．３６ｍｇ、１６８．６３μｍｏｌ）および３−メチルブタ−１−イン（２８７．１６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、４３１．１８μＬ）を加えた。混合物をＮ２下において２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［６−（３−メチルブタ−１−イニル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メトキシ］シラン（Ｉ−６３６）（８００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 415.0(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［［６−（３−メチルブタ−１−イニル）−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メトキシ］シラン（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチルシラン（Ｉ−６３７）（７００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 419.1(M+1)+
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．０１ｍＬ）を加えた。混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（Ｉ−６３８）（６００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.74(s, 1H), 5.83(dd, J=2.6, 11.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.82(m, 2H), 4.20 - 4.08(m, 1H), 3.69(dt, J=2.6, 11.7 Hz, 1H), 3.11 - 3.04(m, 2H), 2.20 - 2.10(m, 1H), 1.99(br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.90(br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.62(m, 5H), 1.62 - 1.53(m, 2H), 0.89(d, J=6.5 Hz, 6H)
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（５５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７００．５９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、９４４．２０μＬ）を加えた。ＭｓＣｌ（３１０．４８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２０９．７８μＬ）を１８℃で滴下した。混合物を１８℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、有機相を真空中において２０℃で濃縮して、（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチルメタンスルホネート（Ｉ−６３９）（６８０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７３．９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５９．５５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６１９．３４μＬ）および（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチルメタンスルホネート（６８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１８℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６４０）（４００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 449.0(M+23)+
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、４６８．９７μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３４０．４６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３２６．１２ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、２１３．１５μＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６４１）（１５７ｍｇ）を黒褐色固体として得た。LCMS m/z 397.4(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−６４１の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６８
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］ピリジン−２−オン（１５７ｍｇ、３９５．９８μｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１２２．７２ｍｇ、４７５．１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０２．３６ｍｇ、７９１．９６μｍｏｌ、１３７．９５μＬ）およびＨＡＴＵ（２２５．８５ｍｇ、５９３．９７μｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（４ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−６４４）（１８０ｍｇ）を黒褐色油として得た。LCMS m/z 637.1(M+1)+
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−イソペンチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（１７３ｍｇ、２７１．７０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４６４．６９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、３０１．７５μＬ）を加えた。混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注いだ。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプタ−５−エン−２−イル）カルバメート（化合物４７１）（５１．１ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.50(br s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.28(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73(br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60(br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.54(m, 1H), 6.44 - 6.31(m, 2H), 5.45(s, 2H), 4.18(br s, 1H), 3.54(s, 3H), 3.03 - 2.95(m, 5H), 2.84(s, 3H), 2.30 - 2.13(m, 2H), 1.87(br d, J=7.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.63(m, 3H), 1.56(br s, 1H), 0.91(br d, J=6.1 Hz, 6H)。LCMS m/z 553.2(M+1)+
以下の化合物を、実施例６８の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６５５の合成
Figure 2021534240
 ４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（５ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）をＨＩ（４７％）（６０ｍＬ）に０℃で一度に加え、続いてＮａＩ（２２．８５ｇ、１５２．４５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４，６−ジヨードピリミジン−５−アミン（Ｉ−６４６）（５．８ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４，６−ジヨードピリミジン−５−アミン（３．８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（１．５４ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）、ＣｕＩ（５２１．５６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７６８．８８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５４ｇ、５４．７７ｍｍｏｌ、７．６２ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）−６−ヨード−ピリミジン−５−アミン（Ｉ−６４７）（１．８ｇ）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）−６−ヨード−ピリミジン−５−アミン（１．８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（７２７．２８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−（ジエトキシメチル）−４−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｉ−６４８）（１．７ｇ、収率９４％）を褐色固体として得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−（ジエトキシメチル）−４−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２５４．６４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（１．０６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［［６−（ジエトキシメチル）−４−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６４９）（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率５１．３３％）を黄色油として得た。
ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の２−［［６−（ジエトキシメチル）−４−ヨード−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（０．７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４００．４３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０５．２９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７．２９ｍｇ、１４６．６２μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［［６−（ジエトキシメチル）−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］メトキシ］エチル−トリメチルシラン（Ｉ−６５０）（０．２９ｇ、収率４９％）を黄色油として得た。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［［６−（ジエトキシメチル）−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（０．２９ｇ、７１４．９８μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（２ｍＬ、６Ｎ）を４５℃で加えた。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＮａＯＨ（固体）を０℃でｐＨ約８まで加えた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（Ｉ−６５１）（０．１６ｇ）を褐色油として得た。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（０．１６ｇ、４８２．６８μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３６．５２ｍｇ、９６５．３６μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加えてＮａＢＨ４をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣで精製して、［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（Ｉ−６５２）（０．０４ｇ、１１９．９４μｍｏｌ、収率２５％）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（０．０４ｇ、１１９．９４μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６．５０ｍｇ、３５９．８２μｍｏｌ、６２．６７μＬ）の混合物に、ＭｓＣｌ（２７．４８ｍｇ、２３９．８８μｍｏｌ、１８．５７μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（Ｉ−６５３）（０．０６５ｇ）を褐色油として得た。
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２．１２ｍｇ、１５７．９２μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０．８２ｍｇ、３１５．８５μｍｏｌ、５５．０２μＬ）の混合物に、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（０．０６５ｇ、１５７．９２μｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、次いで混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得て、これを分取ＴＬＣで精製して、１−［［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６５４）（０．０５ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 458.3(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−［［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．０５ｇ、１０９．７５μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下において２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［［４−イソブチル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６５５）（０．０４７ｇ）を緑色油として得た。LCMS m/z 428.4(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−６５５の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例６９
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−イソブチル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］ピリジン−２−オン（０．０４７ｇ、１０９．９１μｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（３４．０６ｍｇ、１３１．８９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８．４１ｍｇ、２１９．８２μｍｏｌ、３８．２９μＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０．１５ｍｇ、１３１．８９μｍｏｌ）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−イソブチル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−６５７）（４０ｍｇ、収率５４％）を黄色油として得た。LCMS m/z 668.5(M+1)+
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−イソブチル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（３５ｍｇ、５２．４１μｍｏｌ）の混合物を３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物４５９）（１３．９ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.08(br s, 1 H)9.32(s, 1 H)8.69(s, 1 H)8.26(dd, J=7.34, 1.34 Hz, 1 H)7.75(br d, J=7.70 Hz, 1 H)7.55(br d, J=5.50 Hz, 1 H)6.57 - 6.66(m, 1 H)6.34 - 6.43(m, 2 H)6.30(s, 1 H)5.41(s, 2 H)4.15 - 4.25(m, 1 H)3.56(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.88(d, J=7.34 Hz, 2 H)2.84(s, 3 H)2.17 - 2.33(m, 3 H)1.67 - 1.94(m, 2 H)0.93(d, J=6.60 Hz, 6 H)。LCMS m/z 538.3(M+1)+
以下の化合物を、実施例６９の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６７１の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（５．６ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ、１当量），プロプ−２−インオキシメチルベンゼン（６．４３ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ、５８．３９μＬ、１．５当量）、ＣｕＩ（１．４０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびＴＥＡ（１０．３８ｇ、１０２．６２ｍｍｏｌ、１４．２８ｍＬ、３．５当量）の溶液に、ジクロロパラジウムトリフェニルホスファン（２．０６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）を１８℃で加えた。反応物を１８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水６０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−（３−ベンジルオキシプロプ−１−イニル）−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（Ｉ−６６２）（４．２４ｇ、収率５６％）を褐色油として得た。LCMS m/z 257(M+1)+
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（３−ベンジルオキシプロプ−１−イニル）−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（４．２４ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．２３ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、次いで反応物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水６０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｉ−６６３）（３ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 256.8(M+1)+
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６６１．５７ｍｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（２．２１ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、１．２当量）を溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水６０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６４）（２．５ｇ、収率５９％）を黄色油として得た。LCMS m/z 387.4(M+1)+
ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２．５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、純度８０％、１．５当量）を０℃で加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−４−オキシド−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６５）（３ｇ）を黄色油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−４−オキシド−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（０．１ｇ、２４８．４３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４９５．００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、１２．９９当量）を８０℃で加えた。反応物を８０℃で０．５時間撹拌した。０℃で氷水（２０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６６）（０．７８ｇ、収率２５％）を緑色油として得た。
ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（７８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０４．８１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（７６８．２１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８１．５７ｍｇ、２２２．３４μｍｏｌ、０．１２当量）を加えた。混合物をＮ２下において１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６７）（５５０ｍｇ、収率６７％）を黄色油として得た。LCMS m/z 441.4(M+1)+
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（５５０ｍｇ、純度１０％）の溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下において５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、未精製［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（Ｉ−６６８）（４６０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 352.9(M+1)+
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（０．２５ｇ、７０９．１８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１８３．３１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４７．０５μＬ、２当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１２１．８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、８２．３３μＬ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水５ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（Ｉ−６６９）（７５０ｍｇ）を黒色油として得た。
ＡＣＮ（７ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２９２．８１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）、［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（７５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３３７．６６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４５５．０７μＬ、１．５当量）の溶液を、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６７０）（０．３６ｇ、収率４４％）を黒色油として得た。LCMS m/z 475.0(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（０．３６ｇ、７５８．５３μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）の溶液に、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下において２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６７１）（０．３６ｇ）を緑色油として得た。LCMS m/z 445.0(M+1)+
実施例７０
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシエトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１０９ｍｇ、３６０μｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（２３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＴ３Ｐ（５７３ｍｇ、９００μｍｏｌ、純度５０％、５当量）の溶液を、３０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、２−メトキシエチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−６７５）（１３１ｍｇ）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 729.4(M+1)+
ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メトキシエチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（１３１ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で加え、１２．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで塩基性にした。ＫＯＡｃ（３５．３ｍｇ、３５９μｍｏｌ、２当量）を混合物に加え、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２−メトキシエチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５２７）（３７．４ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 599.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.56(s, 1 H)9.31(s, 1 H)8.16 - 8.30(m, 2 H)7.85(br d, J=7.6 Hz, 1 H)7.48(br d, J=5.4 Hz, 1 H)6.55 - 6.68(m, 1 H)6.28 - 6.43(m, 3 H)5.33(s, 2 H)4.14 - 4.23(m, 1 H)4.08(br d, J=2.8 Hz, 2 H)3.50(br t, J=4.4 Hz, 2 H)3.25(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.77(br d, J=7.2 Hz, 2 H)2.17 - 2.30(m, 2 H)2.01(dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H)1.66 - 1.92(m, 2 H)0.91(d, J=6.4 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例７０の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６７６の合成
Figure 2021534240
 トルエン（１０ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３５２．１５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（５７３．９３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、６９９．９１μＬ）の混合物に、ＴＭＡＤ（４８８．４６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２下において１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−６７６）（０．１１ｇ、２３９．８４μｍｏｌ、収率１６．９１％）を黄色油として得た。
以下の中間体を、Ｉ−６７６の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例７１
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（４５ｍｇ、９８．１２μｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（３２．９４ｍｇ、１２７．５５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．３６ｍｇ、１９６．２３μｍｏｌ、３４．１８μＬ）の混合物に、（ＥｔＯＡｃ中の）Ｔ３Ｐ（１２４．８７ｍｇ、１９６．２３μｍｏｌ、１１６．７０μＬ、純度５０％）を加え、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−６７８）（８０ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（８０ｍｇ、１１４．４７μｍｏｌ）の混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。Ｎ２を流すことによって反応混合物を乾燥させ、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ約７に調整し、次いでＫＯＡｃ（２２．４７ｍｇ、２２８．９３μｍｏｌ）を混合物に加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５５３）（２９．０ｍｇ、収率４０％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 569.3(M+1) LCMS m/z 569.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.61(br s, 1 H)9.23(br s, 1 H)8.12 - 8.23(m, 2 H)7.75(br d, J=7.28 Hz, 1 H)6.55 - 6.66(m, 1 H)6.38(br d, J=15.21 Hz, 1 H)6.25(br d, J=7.50 Hz, 1 H)5.95(br s, 1 H)5.45(br s, 2 H)4.18(br s, 1 H)3.55(br s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.75 - 2.88(m, 5 H)2.37(br s, 3 H)2.23(br d, J=6.17 Hz, 2 H)1.98 - 2.09(m, 1 H)1.65 - 1.94(m, 2 H)0.93(br d, J=5.95 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例７１の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例７２
Figure 2021534240
 化合物５８５を、実施例７０および７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 567.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.61(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.28 - 8.14(m, 2H), 7.76(br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.44(m, 1H), 6.67 - 6.52(m, 1H), 6.41 - 6.27(m, 3H), 5.32(s, 2H), 4.24 - 4.13(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.98(s, 5H), 2.82(s, 3H), 2.70 - 2.58(m, 1H), 2.23(td, J=7.2, 14.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.68(m, 8H)
以下の化合物を、実施例７２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−６９２の合成
Figure 2021534240
 ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（０．１ｇ、２３７．５４μｍｏｌ、１当量）、ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１３．５９ｍｇ、２８．５０μｍｏｌ、０．１２当量）、ＫＯＨ（３９．９８ｍｇ、７１２．６２μｍｏｌ、３当量）の混合物をＮ２下で加え、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（６．５３ｍｇ、７．１３μｍｏｌ、０．０３当量）を加え、次いで混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（Ｉ−６８７）（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（０．８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）および２−ヨードプロパン（５０６．７６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２９８．１０μＬ、１．５当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１８０．２７μＬ、２当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−イソプロポキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６８８）（５７０ｍｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−イソプロポキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（５２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（Ｉ−６８９）（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、８４６．２８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２１８．７５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２９４．８１μＬ、２当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１４５．４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９８．２５μＬ、１．５当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で７時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬに注ぎ、次いでＤＣＭ２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、［６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（Ｉ−６９０）（４００ｍｇ）を黄色油として得た。
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２９．５４ｍｇ、９２４．６８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７９．２６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２４１．５９μＬ、１．５当量）およびＫＩ（１５．３５ｍｇ、９２．４７μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（４００ｍｇ、９２４．６８μｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ４０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、１−［［６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６９１）（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１−［［６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、３１４．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において３０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−６９２）（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下の中間体を、Ｉ−６９２の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例７３
Figure 2021534240
 化合物５４４を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 557.6(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.58(br s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.20(br d, J=5.7 Hz, 2H), 7.73(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48(br d, J=6.8 Hz, 1H), 6.58(td, J=7.0, 14.4 Hz, 1H), 6.38 - 6.26(m, 3H), 5.28(s, 2H), 4.85 - 4.79(m, 1H), 4.17(br s, 1H), 3.53(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.21(br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.66(m, 2H), 1.32(br d, J=6.0 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例７２および７３の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例７４
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（６−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（５４ｍｇ、１６３．２４μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（４２．１６ｍｇ、１６３．２４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６３．２９ｍｇ、４８９．７１μｍｏｌ、８５．３０μＬ、３当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３１１．６３ｍｇ、４８９．７１μｍｏｌ、２９１．２４μＬ、純度５０％、３当量）（ＥｔＯＡｃ中の５０％）を加え、混合物を４０℃で３時間加えた。混合物を真空中で濃縮して油を得た。その油を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（３１．５ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 571.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.93(d, J=6.60 Hz, 6 H)1.64 - 1.81(m, 1 H)1.89(br d, J=6.97 Hz, 1 H)2.09(dt, J=13.36, 6.83 Hz, 1 H)2.18 - 2.32(m, 2 H)2.79 - 2.94(m, 5 H)3.00(s, 3 H)3.56(s, 3 H)4.15 - 4.27(m, 1 H)5.36(br s, 2 H)6.26 - 6.46(m, 3 H)6.57 - 6.70(m, 1 H)7.52(br s, 1 H)7.76(br d, J=7.83 Hz, 1 H)8.19 - 8.29(m, 2 H)9.33(s, 1 H)11.64(br s, 1 H)
以下の化合物を、実施例７４に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例７５
Figure 2021534240
 化合物５８１を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 605.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(d, J=6.39 Hz, 6 H)1.71(br s, 1 H)1.86(br s, 1 H)2.05 - 2.14(m, 1 H)2.22(dt, J=14.55, 7.28 Hz, 2 H)2.81(s, 3 H)2.92(br d, J=7.06 Hz, 2 H)2.97(s, 3 H)3.53(s, 3 H)4.10 - 4.24(m, 1 H)5.39(s, 2 H)6.26 - 6.40(m, 3 H)6.50 - 6.67(m, 1 H)7.52(d, J=5.51 Hz, 1 H)7.74(br d, J=7.50 Hz, 1 H)8.18 - 8.30(m, 1 H)8.18 - 8.30(m, 1 H)8.18 - 8.30(m, 1 H)8.51(s, 1 H)9.31(s, 1 H)11.87(s, 1 H)
実施例７６
Figure 2021534240
 化合物５０６を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 537.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.49(br s, 1 H)9.32(s, 1 H)8.21 - 8.26(m, 2 H)8.17(d, J=4.63 Hz, 1 H)7.77(br d, J=7.50 Hz, 1 H)7.54(d, J=6.61 Hz, 1 H)6.87(d, J=4.85 Hz, 1 H)6.56 - 6.65(m, 1 H)6.27 - 6.41(m, 3 H)5.35(s, 2 H)4.15 - 4.23(m, 1 H)3.56(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.83(s, 3 H)2.71(d, J=7.28 Hz, 2 H)2.24(dt, J=14.55, 7.28 Hz, 2 H)2.02(dt, J=13.62, 6.75 Hz, 1 H)1.66 - 1.93(m, 1 H)1.64 - 1.91(m, 1 H)0.90(d, J=6.62 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例７６に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例７７
Figure 2021534240
 化合物５１３を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 535.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.39(br s, 1 H)9.32(s, 1 H)8.16 - 8.28(m, 3 H)7.77(br d, J=7.70 Hz, 1 H)7.51(br d, J=5.62 Hz, 1 H)6.94(d, J=4.89 Hz, 1 H)6.56 - 6.67(m, 1 H)6.52(s, 1 H)6.29 - 6.42(m, 3 H)5.33(s, 2 H)4.14 - 4.24(m, 1 H)3.52 - 3.59(m, 3 H)2.97 - 3.02(m, 3 H)2.82 - 2.86(m, 3 H)2.24(dt, J=14.00, 6.94 Hz, 2 H)1.99(s, 3 H)1.86(s, 3 H)1.57 - 1.81(m, 2 H)
以下の化合物を、実施例７７に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−７３９の合成
Figure 2021534240
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１当量）、プロプ−２−インオキシメチルベンゼン（５．７４ｇ、３９．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）ＣｕＩ（１．２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびＴＥＡ（９．２７ｇ、９１．６２ｍｍｏｌ、１２．７５ｍＬ、３．５当量）の溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を２０℃で加え、次いで混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下において７５℃で１２時間撹拌した。２つのバッチを一緒にワークアップした。混合物を濾過し、濾液を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ４００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン４００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（３−ベンジルオキシプロプ−１−ｙｎｙｌ）−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（Ｉ−６６２）（１０．８１ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 6H), 7.19(s, 1H), 6.65(dd, J=2.4, 9.8 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.28(br s, 1H), 4.32 - 4.21(m, 1H)
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（３−ベンジルオキシプロプ−１−イニル）−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（５．５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．６１ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で６時間撹拌した。２つのバッチを一緒にワークアップした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ３００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０℃で３０分間粉砕した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｉ−６６３）（８．５ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.47(br s, 1H), 7.33 - 7.24(m, 6H), 6.53(br s, 1H), 4.66(s, 2H), 4.51(s, 2H)
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１ｇ、４２．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２．５８ｇ、６４．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）をいくつかに分けて０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（８．５９ｇ、５１．５１ｍｍｏｌ、９．１２ｍＬ、１．２当量）を溶液に０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６４）（１１ｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 387.3（M+1）+
ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（５．２５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．３９ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、純度８０％、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。２つのバッチを一緒にワークアップした。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液２００ｍＬに注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ ３００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−４−オキシド−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６５）（８．７８ｇ）を褐色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.23(dd, J=1.8, 5.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.36(m, 5H), 7.35 - 7.29(m, 1H), 7.34 - 7.29(m, 1H), 6.98(s, 1H), 5.58(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.56 - 3.46(m, 2H), 0.97 - 0.87(m, 2H), 0.04 - -0.05(m, 9H)
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−４−オキシド−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イウム−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（９．９０ｇ、６４．５７ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、８．６６当量）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。２つのバッチを一緒にワークアップした。反応物を氷水１００ｍＬに注いでＰＯＣｌ３でクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６６）（２．５７ｇ）を黄色油として得た。
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−フルオロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２．９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８６ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０４．８６ｍｇ、８２６．６４μｍｏｌ、０．１２当量）を加え、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−６６７）（２ｇ）を黄色油として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（０．３ｇ、６８０．８５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１３３．３０ｍｇ、７４８．９４μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−３−ブロモ−６−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−７３４）（４００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 519.2(M+1)+
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−３−ブロモ−６−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（４００ｍｇ、７６９．９４μｍｏｌ、１当量）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２３１．９７ｍｇ、９２３．９３μｍｏｌ、２５８．３２μＬ、１．２当量）（純度５０％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０１．７２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．３４ｍｇ、７６．９９μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１２時間撹拌した。次いで、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２３１．９７ｍｇ、９２３．９３μｍｏｌ、２５８．３２μＬ、１．２当量）を加え、混合物を１００℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで水２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−３−メチル−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−７３５）（２００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 455.2(M+1)+
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−３−メチル−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２００ｍｇ、４３９．９０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（Ｉ−７３６）（２００ｍｇ）を無色油として得た。LCMS m/z 367.2(M+1)+
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（２００ｍｇ、５４５．６４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１４１．０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９０．０８μＬ、２当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（９３．７５ｍｇ、８１８．４５μｍｏｌ、６３．３５μＬ、１．５当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水２０ｍＬに注ぎ、次いでＤＣＭ ２５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（Ｉ−７３７）（２５０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 381.4(M+1)+
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７８．７７ｍｇ、５６２．２６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１０９．００ｍｇ、８４３．３９μｍｏｌ、１４６．９０μＬ、１．５当量）の溶液に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、５６２．２６μｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を４５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７３８）（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 489.3(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１３０ｍｇ、２６６．０５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−７３９）（１５０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 459.4(M+1)+
実施例７８
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−７３９）（７５ｍｇ、１６３．５３μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−９）（４２．２３ｍｇ、１６３．５３μｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（１３５．２８ｍｇ、２１２．５８μｍｏｌ、１２６．４３μＬ、純度５０％、１．３当量）およびＤＩＥＡ（３１．７０ｍｇ、２４５．２９μｍｏｌ、４２．７２μＬ、１．５当量）の混合物、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬに注ぎ、次いでＤＣＭ２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−７４０）（１００ｍｇ）を褐色油として得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（１００ｍｇ、１４３．０８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いでｐＨ約７に調整し、次いで水２０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５３１）（１５．５ｍｇ、収率１８％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 568.6(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.20(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.21 - 8.16(m, 2H), 7.74(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37(br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.55(m, 1H), 6.36(d, J=15.2 Hz, 1H), 6.28(t, J=7.2 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.17(br s, 1H), 3.55(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.74(d, J=7.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.18(m, 5H), 2.02 - 1.93(m, 1H), 1.91 - 1.64(m, 2H), 0.88(d, J=6.4 Hz, 6H)
実施例７９
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（７５ｍｇ、１６３．５３μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（４４．５３ｍｇ、１６３．５３μｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（１３５．２８ｍｇ、２１２．５９μｍｏｌ、１２６．４３μＬ、純度５０％、１．３当量）およびＤＩＥＡ（３１．７０ｍｇ、２４５．３０μｍｏｌ、４２．７２μＬ、１．５当量）の混合物、次いで混合物を４０℃で２０時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬに注ぎ、次いでＤＣＭ２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（Ｉ−７４１）（１００ｍｇ）を褐色油として得た。LCMS m/z 713.4(M+1)+
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（１００ｍｇ、１４０．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いでｐＨ約７に調整し、次いで水２０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ２５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物５３２）（１４．２ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。LCMS m/z 582.6(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.18(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.21 - 8.15(m, 2H), 7.36(dd, J=1.7, 6.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.59(m, 1H), 6.38(d, J=15.2 Hz, 1H), 6.28(t, J=7.2 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.09(dd, J=4.5, 7.6 Hz, 1H), 2.96(s, 6H), 2.81(s, 6H), 2.73(br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.23(m, 5H), 2.05(s, 1H), 2.00 - 1.88(m, 3H), 0.88(d, J=6.6 Hz, 5H)
実施例８０
Figure 2021534240
 化合物５９３を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 597.6(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.98(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.16(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.63(m, 1H), 6.41(d, J=15.2 Hz, 1H), 6.23(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 5.12(dd, J=4.5, 7.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.98(m, 6H), 2.84(s, 6H), 2.78(br d, J=7.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.30(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.03 - 1.97(m, 2H), 1.96(s, 4H), 0.90(d, J=6.6 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例８０に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例８１
Figure 2021534240
 化合物５４１を、実施例８０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 569.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.40(br s, 1 H)9.32(s, 1 H)8.23(d, J=6.39 Hz, 1 H)8.13(s, 1 H)7.76(br d, J=7.72 Hz, 1 H)7.46(br d, J=6.17 Hz, 1 H)6.57 - 6.65(m, 1 H)6.29 - 6.42(m, 2 H)6.25(s, 1 H)5.31(br s, 2 H)4.14 - 4.24(m, 1 H)3.56(s, 3 H)2.95 - 3.03(m, 3 H)2.83(s, 3 H)2.74(br d, J=7.28 Hz, 2 H)2.43(d, J=3.31 Hz, 3 H)2.24(dt, J=14.06, 6.75 Hz, 2 H)1.99(dt, J=13.51, 6.81 Hz, 1 H)1.66 - 1.93(m, 2 H)0.91(d, J=6.62 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例８１に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−７５９の合成
Figure 2021534240
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、５８．５μｍｏｌ、０．１当量）を、トルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１）（５ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−ヨード−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（０．３ｇ、５８５μｍｏｌ、１当量）、水素化カリウム；トリフルオロ（３，３，３−トリフルオロプロピル）ホウ素（１６７ｍｇ、８２０μｍｏｌ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｎ２下で加えた。次いで、混合物を１００℃に１２時間加熱した。３つの反応物を合わせ、一緒にワークアップした。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に抽出し、有機層を濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラム（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−７５５）（８２８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−［［２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下において加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、［６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロール［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（Ｉ−７５６）（６７６ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭｓＣｌ（５８７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、３当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（６７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（８８２ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に０℃で加え、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物２−［［２−（クロロメチル）−６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−７５７）（７０１ｍｇ）を、さらに精製することなく黄色油として次のステップに使用した。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＩ（２８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、２−［［２−（クロロメチル）−６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で加えた。次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、１−［［６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７５８）（５９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を黄色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.44 - 8.50(m, 1 H)8.36 - 8.41(m, 1 H)8.15 - 8.20(m, 1 H)6.67 - 6.72(m, 1 H)6.47 - 6.54(m, 1 H)5.49 - 5.60(m, 4 H)3.49(br t, J=8.05 Hz, 2 H)3.20 - 3.27(m, 2 H)2.64 - 2.75(m, 2 H)0.71 - 0.80(m, 2 H)-0.07(s, 9 H)
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−［［６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、５８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−７５９）（２８０ｍｇ）を黄色油として得た。
実施例８２
Figure 2021534240
 化合物５４０を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 595.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.78(br s, 1 H)9.33(s, 1 H)8.21 - 8.28(m, 2 H)7.77(br d, J=7.6 Hz, 1 H)7.51(dd, J=6.8, 1.54 Hz, 1 H)6.56 - 6.67(m, 1 H)6.31 - 6.42(m, 3 H)5.35(s, 2 H)4.13 - 4.25(m, 1 H)3.56(s, 3 H)3.10 - 3.21(m, 2 H)3.00(s, 3 H)2.84(s, 3 H)2.66(dt, J=10.8, 8.0 Hz, 2 H)2.25(dt, J=14.4, 7.2 Hz, 2 H)1.82 - 1.95(m, 1 H)1.65 - 1.79(m, 1 H)
以下の化合物を、実施例８２の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−７７０の合成
Figure 2021534240
 ２つの反応を並行して実施した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（５ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、９０．６３ｍＬ、３．２当量）を−７８℃で加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。２つのバッチをワークアップのために合わせた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに分割した。有機相を分離し、ブライン１００ｍＬ（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉ−７６２）（５．６ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 171.2(M+1)+
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５．６ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．９７ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（７．１２ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ、７．５５ｍＬ、１．３当量）を滴下し、生じた反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）５０ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［（７−クロロ−４−フルオロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−７６３）（３．６ｇ、収率３６％）を黄色油として得た。LCMS m/z 301.1(M+1)+
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２−［（７−クロロ−４−フルオロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（３．６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５４ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ、２当量）、４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（８４７．３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、８４７．３４μＬ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、黒色油を得た。その油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、２−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（Ｉ−７６４）（２．２ｇ、収率５７％）を黄色油として得た。LCMS m/z 321.1(M+1)+
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２．２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、５．１５ｍＬ、１．５当量）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．５１ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、３当量）を−７０℃で加え、生じた反応混合物を−７０℃でさらに０．５時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）２０ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｉ−７６５）（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率１４．５７％）を黄色油として得た。LCMS m/z 349.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（５７．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）５ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル５ｍＬで希釈し、酢酸エチル５ｍＬ（５ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（Ｉ−７６６）（１５０ｍｇ、収率４３％）を無色油として得た。LCMS m/z 350.9(M+1)+
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（３４０ｍｇ、９７０．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１６６．６８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１１２．６２μＬ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（２５０．７４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３３７．９３μＬ、２当量）を−１０℃で加えた。混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）５ｍＬを加えることによって反応混合物をクエンチし、次いでジクロロメタン５ｍＬで希釈し、ジクロロメタン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（Ｉ−７６７）（４２０ｍｇ）を、さらに精製することなく褐色油として次のステップに使用した。LCMS m/z 429.1(M+1)+
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１６４．７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８９．９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２５６．０３μＬ、１．５当量）および［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（４２０ｍｇ、９７９．９５μｍｏｌ、１当量）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。有機相を分離し、ブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、１−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７６８）（２８０ｍｇ、５９２．４９μｍｏｌ、収率６０．４６％）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 473.3(M+1)+
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（２５０ｍｇ、５２９．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、５２９．０１μｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、粗生成物３−アミノ−１−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−７６９）（２２０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく淡黄色油として次のステップに使用した。LCMS m/z 443.3(M+1)+
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１９０ｍｇ、４２９．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）Ｎ２下においてを加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、淡黄色油を得た。粗生成物３−アミノ−１−［［４−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−７７０）（１６０ｍｇ）を、さらに精製することなく淡黄色油として次のステップに使用した。LCMS m/z 445.2(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−７７０の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例８３
Figure 2021534240
 化合物５０７を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 569.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.94(br s, 1H), 9.33(br s, 1H), 8.21(br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.90(br s, 1H), 7.52(br d, J=6.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.56(m, 1H), 6.44 - 6.23(m, 3H), 5.35(br s, 2H), 5.08(br d, J=4.4 Hz, 1H), 2.95(br s, 6H), 2.86 - 2.73(m, 8H), 2.33 - 2.11(m, 3H), 1.92(br s, 2H), 0.91 - 0.86(m, 6H)
以下の化合物を、実施例８３に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例８４
Figure 2021534240
 化合物５３３を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 603.2(M+1)+. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.06(br s, 1 H)9.42(s, 1 H)8.25(d, J=8.07 Hz, 1 H)7.87 - 7.95(m, 1 H)6.58 - 6.71(m, 2 H)6.40(br d, J=15.16 Hz, 1 H)6.11(s, 1 H)5.62(s, 2 H)5.12(dd, J=7.52, 4.46 Hz, 1 H)2.92 - 3.01(m, 6 H)2.78 - 2.88(m, 8 H)2.29(q, J=6.85 Hz, 2 H)2.13 - 2.24(m, 1 H)1.85 - 2.03(m, 2 H)0.91(d, J=6.60 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例８４に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−７７８の合成：
Figure 2021534240
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７６８）（２５０ｍｇ、５２９．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、５２９．０１μｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、粗生成物３−アミノ−１−［［４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−７７８））（２２０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく淡黄色油として次のステップに使用した。LCMS m/z 443.3(M+1)+
実施例８５
Figure 2021534240
 化合物５０１を、実施例７１の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 553.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.97(br s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.22(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.97(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73(br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46(m, 1H), 6.67 - 6.51(m, 2H), 6.40 - 6.26(m, 3H), 5.34(s, 2H), 4.17(br s, 1H), 3.54(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.30 - 2.16(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.91 - 1.64(m, 2H)
以下の化合物を、実施例８５に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例８６
Figure 2021534240
 Ｔ３Ｐ（１７２ｍｇ、２７０μｍｏｌ、純度５０％、２当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（４０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（４１．８ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３４．９ｍｇ、２７０μｍｏｌ、２当量）の溶液に１８℃で加えた。次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５１２）（１７．１ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。LCMS m/z 537.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.58(br s, 1 H)9.31(s, 1 H)8.24(dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1 H)7.97(d, J=5.6 Hz, 1 H)7.75(br d, J=7.2 Hz, 1 H)7.52(dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1 H)7.26(d, J=5.6 Hz, 1 H)6.56 - 6.65(m, 1 H)6.31 - 6.42(m, 2 H)6.19(s, 1 H)5.35(s, 2 H)4.14 - 4.24(m, 1 H)3.56(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.78 - 2.89(m, 5 H)2.19〜2.28(m, 3 H)1.75〜1.89(m, 1 H)1.71〜1.75(m, 1 H)0.91(d, J=6.6 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例８６に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−８０１の合成
Figure 2021534240
 ＮＨ３（気体）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に−４０℃で０．５時間、泡として通気した（１５ｐｓｉ）。次いで、４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−アミン（５ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ、１当量）を１８℃で加え、生じた反応混合物を１２０℃で１３．５時間撹拌した（１５ｐｓｉ）。反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。化合物６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４、５−ジアミン（Ｉ−７９１）（５．８ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 158.8(M+1)+
６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４，５−ジアミン（４．８ｇ、３０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ジエトキシメトキシエタン（１３．４６ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ、１５．１０ｍＬ、３当量）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを得て、濾液を水５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、濾過ケーキと合わせて、化合物６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン（Ｉ−７９２）（５．３ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 168.8(M+1)+
ＨＩ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン（４．１ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液（純度４７％）混合物を１８℃で０．２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキ、６−ヨード−２−メチル−９Ｈ−プリン（Ｉ−７９３）（５．３ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 260.8(M+1)+
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ヨード−２−メチル−９Ｈ−プリン（２．４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７５．５６ｍｇ、９２２．９５μｍｏｌ、０．１当量）およびＤＨＰ（１．５５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、２当量）を１８℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、６−ヨード−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（Ｉ−７９４）（１．３ｇ、収率４１％）を黄色油として得た。LCMS m/z 345.0(M+1)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.19(s, 1H), 5.68(dd, J=2.2, 10.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 3.72(dt, J=2.6, 11.7 Hz, 1H), 2.73(s, 3H), 2.09 - 1.94(m, 3H), 1.77 - 1.60(m, 3H)
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ヨード−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン（１．２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．６２ｍＬ、１．５当量）をＮ２下において−７０℃で滴下した。添加後、混合物をその温度（−７０℃）で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（７６４．６０ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、８０４．８４μＬ、３当量）を反応混合物にＮ２下において−７０℃で加えた。得られた混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。０℃で水５ｍＬを用いて反応物をクエンチし、１５％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。１．７ｇの混合物、６−ヨード−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（未精製）および６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（Ｉ−７９５）（未精製）を黄色油として得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ヨード−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（４．５７ｍｍｏｌ、１当量）および６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−カルバルデヒド（４．５７ｍｍｏｌ、１当量）（１．７ｇ未精製）の溶液に、ＮａＢＨ４（２０７．３８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。０．９ｇの混合物（６−ヨード−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノールおよび［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メタノール（Ｉ−７９６）を黄色油として得た。LCMS m/z 291.9(M+1)+
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（６−ヨード−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル）メタノール（２．４１ｍｍｏｌ、１当量）および［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メタノール（２．４１ｍｍｏｌ、１当量）（０．９ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（５４４．８６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、４４２．９８μＬ、１．５当量）およびイミダゾール（４１０．１６ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１８℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、８−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−６−アミン（Ｉ−７９７）（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.72(dd, J=2.3, 11.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.89(m, 1H), 4.80 - 4.76(m, 1H), 3.73 - 3.56(m, 2H), 3.40(br s, 6H), 2.46(s, 3H), 1.77 - 1.68(m, 3H), 1.64 - 1.51(m, 3H), 0.82(s, 9H), 0.05 - 0.01(m, 6H)
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−６−アミン（０．３２ｇ、７８８．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、９４６．７３μＬ、１．２当量）を１８℃で加え、混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た。化合物［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メタノール（Ｉ−７９８）（２４０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 292.2(M+1)+
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メタノール（２２０ｍｇ、７５５．１１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９２．７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３９４．５７μＬ、３当量）およびＭｓＣｌ（１２９．７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８７．６７μＬ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を１８℃で１時間撹拌した。残渣を水（３ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた（filtrate evaporation solvent）。化合物８−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−６−アミン（Ｉ−７９９）（２９０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 310.1(M+1)+
ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の８−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−６−アミン（２９０ｍｇ、９３６．１１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４１．９７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２６．１１μＬ、２当量）および３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１４４．２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を１８℃で加えた。混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注いだ。反応混合物を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、１−［［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−８００）（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 414.0(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−［［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（８０ｍｇ、１９３．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、純度１０％）を１８℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において１８℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。化合物３−アミノ−１−［［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９−テトラヒドロピラン−２−イル−プリン−８−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−８０１）（４０ｍｇ）を無色油として得た。LCMS m/z 384.0(M+1)+
実施例８７
Figure 2021534240
 化合物５０４を、実施例６８の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 540.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.26(s, 1H), 8.24(br d, J=6.2 Hz, 1H), 7.74(br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.48(m, 1H), 6.65 - 6.56(m, 1H), 6.44 - 6.32(m, 2H), 5.36(br s, 2H), 4.18(br s, 1H), 3.55(s, 3H), 3.36 - 3.33(m, 6H), 2.99(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.43(br s, 3H), 2.30 - 2.17(m, 2H), 1.88(br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.62(m, 1H)
中間体Ｉ−８０６の合成
Figure 2021534240
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の６−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３．３５ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ、２当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（３．０４ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、１．２当量）を２０℃で加え、次いで反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（Ｉ−８０４）（２．５５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、収率７３．２５％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（２．５５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２３．１０ｇ、２０２．５９ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、２１．３１当量）を０℃で加えて、次いで反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（Ｉ−８０５）（１．９５ｇ）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（Ｉ−８０５）（４６５．０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、０．９当量）、３−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−６０）（０．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（６２９．４９ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、８４８．３７μＬ、２当量）、およびＴ３Ｐ（２．３２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、純度５０％、１．５当量）の溶液を３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−３−イソブチル−フェニル）−２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−９２３）（１ｇ）を褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 358.9(M+1)+
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−３−イソブチル−フェニル）−２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得た。その油を分取ＨＰＬＣで精製して、１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−９２４）（６００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 340.8(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、８８１．３８μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）の溶液をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３−アミノ−１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８０６）（２００ｍｇ）を白色固体として得て、そのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 310.9(M+1)+
実施例８８
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８０６）（１００ｍｇ、３２２．１７μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−９）（９１．５３ｍｇ、３５４．３９μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（６２．４６ｍｇ、４８３．２６μｍｏｌ、８４．１７μＬ、１．５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２４６．０２ｍｇ、３８６．６１μｍｏｌ、２２９．９３μＬ、純度５０％、１．２当量）（ＥｔＯＡｃ溶液）を加え、溶液を２０℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得た。その油を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５１０）（７９．５ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 550.8(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.78 - 0.99(m, 5 H)0.78 - 0.99(m, 1 H)1.64 - 1.94(m, 2 H)1.95 - 2.14(m, 1 H)2.15 - 2.31(m, 2 H)2.44(s, 3 H)2.67 - 2.78(m, 2 H)2.84(s, 3 H)2.89 - 3.05(m, 3 H)3.55(br d, J=6.97 Hz, 3 H)4.15(br s, 1 H)5.50(br d, J=6.60 Hz, 2 H)6.25(d, J=7.70 Hz, 1 H)6.37(br d, J=15.16 Hz, 1 H)6.55 - 6.68(m, 1 H)6.86 - 6.96(m, 1 H)7.00 - 7.12(m, 1 H)7.21 - 7.37(m, 1 H)7.65 - 7.83(m, 1 H)8.17(br d, J=7.46 Hz, 1 H)9.04 - 9.24(m, 1 H)12.13 - 12.57(m, 1 H)
実施例８９
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８０６）（１００ｍｇ、３２２．１７μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−３７）（９６．５０ｍｇ、３５４．３９μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（６２．４６ｍｇ、４８３．２６μｍｏｌ、８４．１７μＬ、１．５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２４６．０２ｍｇ、３８６．６０μｍｏｌ、２２９．９３μＬ、純度５０％、１．２当量）（ＥｔＯＡｃ溶液）を加え、溶液を２０℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得た。その油を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物５１４）（９７．５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 564.9(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83 - 0.95(m, 6 H)1.84 - 2.16(m, 3 H)2.22 - 2.36(m, 2 H)2.44(br d, J=3.18 Hz, 3 H)2.68 - 2.77(m, 2 H)2.78 - 3.07(m, 12 H)5.09(ddd, J=11.37, 7.09, 4.65 Hz, 1 H)5.51(br d, J=8.19 Hz, 2 H)6.26(d, J=7.70 Hz, 1 H)6.35 - 6.45(m, 1 H)6.57 - 6.71(m, 1 H)6.87 - 6.97(m, 1 H)6.99 - 7.11(m, 1 H)7.23 - 7.37(m, 1 H)8.11 - 8.21(m, 1 H)9.11 - 9.25(m, 1 H)12.15 - 12.55(m, 1 H)
実施例９０
Figure 2021534240
 化合物５２２を、実施例８８の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 571.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87 - 0.95(m, 6 H)1.68 - 1.79(m, 1 H)1.83 - 1.94(m, 1 H)2.02(br s, 1 H)2.19 - 2.32(m, 2 H)2.72(br d, J=7.28 Hz, 2 H)2.84(s, 3 H)3.00(s, 3 H)3.49 - 3.65(m, 3 H)4.17 - 4.31(m, 1 H)5.64(s, 2 H)6.38(d, J=15.21 Hz, 1 H)6.56 - 6.67(m, 2 H)6.90 - 7.09(m, 2 H)7.26 - 7.44(m, 2 H)7.73(br d, J=7.50 Hz, 1 H)8.27(d, J=8.16 Hz, 1 H)9.36(s, 1 H)
以下の化合物を、実施例９０に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−８２６の合成
Figure 2021534240
 ＴＦＡ（４００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（５０ｇ、３８０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（２３０．８９ｇ、１．９０ｍｏｌ、１９５．６７ｍＬ、純度２８％、５当量）を窒素下において７０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＦＡの大部分を除去し、次いで残渣を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでＮａＯＨ（固体）でｐＨ＝７まで塩基性にし、ＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。２−クロロ−５−フルオロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（Ｉ−８１６）（４６ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.99(ddd, J=9.17, 6.48, 2.57 Hz, 1 H)7.41(dd, J=9.17, 6.48 Hz, 1 H)8.24(dd, J=4.03, 2.69 Hz, 1 H)
Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（３６ｇ、２４４．０１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＫＮＯ３（９８．６８ｇ、９７６．０４ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で加えた。次いで、混合物をＮ２下で１００℃まで１２時間加熱した。混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ−１−オキシド−ピリジニウム（Ｉ−８１７）（８ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ、収率１７．０３％）を黄色固体として得て、それを１Ｈ−ＮＭＲで確認した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.86(d, J=5.07 Hz, 1 H)8.53(d, J=1.76 Hz, 1 H)
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ−ピリジン（Ｉ−８１８）（８．１ｇ、４５．８８ｍｍｏｌ、収率１８．８０％）を黄色油として得て、それを１Ｈ−ＮＭＲで確認した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.32(d, J=8.16 Hz, 1 H)8.43(d, J=5.51 Hz, 1 H)
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ−ピリジン（Ｉ−８１８）（８．１ｇ、４５．８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎｉ（５ｇ）を加え、次いで混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下において２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−アミン（Ｉ−８１９）（６．２ｇ）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 6.71(d, J=6.84 Hz, 1 H)7.80(d, J=3.53 Hz, 1 H)
代替的に、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム（Ｉ−８１７）（８ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎｉ（５ｇ）を加え、次いで混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下において２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−アミン（Ｉ−８１９）（５ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ、収率８２．１１％）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 6.71(d, J=6.84 Hz, 1 H)7.80(d, J=3.53 Hz, 1 H)
２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−４−アミン（６．５ｇ、４４．３５ｍｍｏｌ、１当量）を濃Ｈ２ＳＯ４（７０ｍＬ）に０〜５℃で加え、次いで内部温度を５℃未満に維持しながら、ＫＮＯ３（８．９７ｇ、８８．７１ｍｍｏｌ、２当量）を上記混合物に３０分間少しずつ加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間、２０℃で３０分間撹拌した。２つの並行混合物を合わせ、氷４００ｇに注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）ニトラミド（Ｉ−８２０）（１３ｇ）を黄色固体として得て、それを１Ｈ−ＮＭＲで確認した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.97(d, J=5.29 Hz, 1 H)8.26(d, J=1.54 Hz, 1 H)
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジル）ニトラミド（１３ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷（２０００ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液１００ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（Ｉ−８２１）（１０ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.80(br s, 2 H)8.00(d, J=1.32 Hz, 1 H)
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（７ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．７２ｇ、３６．９１ｍｍｏｌ、１．０１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０．１０ｇ、７３．０９ｍｍｏｌ、２当量）および４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン；ジクロロパラジウム（１．２９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、０．０５当量）を加えた。次いで、混合物をＮ２下において１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、５−フルオロ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（Ｉ−８２２）（７．２ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ、収率９３．２９％）を赤色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.85(s, 3 H)1.93(s, 3 H)5.85(br s, 2 H)6.39(br d, J=1.10 Hz, 1 H)8.24(d, J=1.54 Hz, 1 H)
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（７．２ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、純度１０％）を加え、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２０℃で３６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物５−フルオロ−２−イソブチル−ピリジン−３，４−ジアミン（Ｉ−８２３）（７ｇ）を黄色油として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−イソブチル−ピリジン−３，４−ジアミン（Ｉ−８２３）（９０ｍｇ、４９１．２０μｍｏｌ、１当量）および２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（Ｉ−８０５）（９３．７９ｍｇ、４４２．０８μｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１２６．９６ｍｇ、９８２．４０μｍｏｌ、１７１．１１μＬ、２当量）およびＴ３Ｐ（４０６．３５ｍｇ、６３８．５６μｍｏｌ、３７９．７７μＬ、純度５０％、１．３当量）を２０℃で加えた。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）−２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−８２４）（２００ｍｇ）を黒色油として得た。
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）−２−（６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（２００ｍｇ、５２９．９９μｍｏｌ、１当量）の混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で２１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−８２５）（１２０ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１２０ｍｇ、３３３．９３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を加え、次いで混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８２６）（１００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 315.9(M+1)+
実施例９１
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８２６）（１００ｍｇ、３０３．６１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１１７．７２ｍｇ、９１０．８３μｍｏｌ、１５８．６５μＬ、３当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−９）（７８．４１ｍｇ、３０３．６１μｍｏｌ、１当量）およびＴ３Ｐ（２８９．８１ｍｇ、４５５．４１μｍｏｌ、２７０．８５μＬ、純度５０％、１．５当量）を３０℃で加えた。次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、メチル−Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５１６）（５６．８ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88(br d, J=5.73 Hz, 6 H)1.63 - 1.75(m, 1 H)1.86(br d, J=7.06 Hz, 1 H)2.12 - 2.25(m, 3 H)2.41(s, 3 H)2.79 - 2.86(m, 5 H)2.96(s, 3 H)3.52(s, 3 H)4.09 - 4.18(m, 1 H)5.51(s, 2 H)6.25(d, J=7.72 Hz, 1 H)6.35(d, J=15.21 Hz, 1 H)6.52 - 6.63(m, 1 H)7.68(br d, J=7.50 Hz, 1 H)8.12(d, J=1.76 Hz, 1 H)8.15(d, J=7.50 Hz, 1 H)9.13(s, 1 H)13.35(br s, 1 H)として得た。LCMS m/z 570.2(M+1)+
実施例９２
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８２６）（７０ｍｇ、２１２．５３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（８２．４０ｍｇ、６３７．５８μｍｏｌ、１１１．０５μＬ、３当量）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−３７）（５７．８７ｍｇ、２１２．５３μｍｏｌ、１当量）およびＴ３Ｐ（２０２．８６ｍｇ、３１８．７９μｍｏｌ、１８９．５９μＬ、純度５０％、１．５当量）を２０℃で加えた。添加後、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物５１７）（４５．８ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 584.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88(br d, J=5.07 Hz, 6 H)1.84 - 1.99(m, 2 H)2.11 - 2.28(m, 3 H)2.41(s, 3 H)2.76 - 2.88(m, 8 H)2.89 - 3.01(m, 6 H)5.05(dd, J=7.39, 4.74 Hz, 1 H)5.52(s, 2 H)6.27(d, J=7.72 Hz, 1 H)6.36(d, J=15.21 Hz, 1 H)6.54 - 6.68(m, 1 H)8.07 - 8.18(m, 2 H)9.15(s, 1 H)13.37(br s, 1 H)
以下の化合物を、実施例９２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−８２９の合成
Figure 2021534240
 ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０ｇ、１５４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２７．４８ｇ、１５４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、３−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−８０８）（３．２５ｇ、収率１０％）を緑色固体として得た。LCMS m/z 210.0(M+1)+
ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．７５ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６．４３ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、４．８７ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＫ（２．２２ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２１９．０１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、残渣に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを加え、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン５０ｍＬで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（Ｉ−８０９）（３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、収率７０．４９％）を黄色油として得た。
ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（３．３２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（１．５６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７１ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５７．３１ｍｇ、６１７．５２μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８２．７４ｍｇ、３０８．７６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル］アセテート（Ｉ−８１０）（１．６ｇ、収率４０％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 415.2(M+23)+
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル］アセテート（０．９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸（Ｉ−８１１）（０．９ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 336.7(M+1)+
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸（Ｉ−８１１）（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−イソブチル−ピリジン−３，４−ジアミン（Ｉ−８２３）（２７２．０７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９２ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２．３６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、純度５０％）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に水０．１ｍＬを加え、次いで真空中で濃縮して、ベンジルＮ−［１−［２−［（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジル］カルバメート（Ｉ−８２７）（２ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 502.2(M+1)+
ＡｃＯＨ（２２ｍＬ）中のベンジルＮ−［１−［２−［（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−３−ピリジル］カルバメート（２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２９．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して油を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ベンジルＮ−［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバメート（Ｉ−８２８）（２５０ｍｇ、収率１３％）をオレンジ色の固体として得た。LCMS m/z 484.1(M+1)+
ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中のベンジルＮ−［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、５１６．６１μｍｏｌ）の混合物を２５℃で２３時間撹拌した。反応物を氷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬに注ぎ、次いで混合物にＮａＯＨ（固体）をｐＨ約８まで加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン１５ｍＬで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−８２９）（２４０ｍｇ）を緑色ゴムとして得た。LCMS m/z 350.1(M+1)+
実施例９３
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−８２９）（１２０ｍｇ、３４３．０６μｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−９）（８８．６０ｍｇ、３４３．０６μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８８．６８ｍｇ、６８６．１３μｍｏｌ、１１９．５１μＬ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（６５４．９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６１２．０９μＬ、純度５０％）を２５℃で加え、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５２３）（４８．６ｍｇ、収率２３．２９％）を白色固体として得た。LCMS m/z 590.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.35 - 13.60(m, 1 H)9.37(br s, 1 H)8.28(d, J=8.07 Hz, 1 H)8.16(br s, 1 H)7.71(br d, J=7.70 Hz, 1 H)6.57 - 6.67(m, 2 H)6.38(d, J=15.04 Hz, 1 H)5.70(s, 2 H)4.25(br s, 1 H)3.55(s, 3 H)3.00(s, 3 H)2.83 - 2.88(m, 5 H)2.23(dq, J=15.24, 7.51 Hz, 3 H)1.68 - 1.92(m, 2 H)0.91(br d, J=5.99 Hz, 6 H)
実施例９４
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−８２９）（１２０ｍｇ、３４３．０６μｍｏｌ）、（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（Ｉ−３７）（９３．４１ｍｇ、３４３．０６μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８８．６８ｍｇ、６８６．１２μｍｏｌ、１１９．５１μＬ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（６５４．９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６１２．０９μＬ、純度５０％）を２５℃で加え、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物５２４）（４５．６ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。LCMS m/z 604.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.36 - 13.56(m, 1 H)9.38 - 9.48(m, 1 H)8.26(d, J=8.19 Hz, 1 H)8.12 - 8.20(m, 1 H)6.61 - 6.71(m, 2 H)6.40(d, J=15.04 Hz, 1 H)5.70(s, 2 H)5.11(br dd, J=7.15, 4.58 Hz, 1 H)2.90 - 3.01(m, 6 H)2.78 - 2.89(m, 8 H)2.12 - 2.36(m, 3 H)1.88 - 2.01(m, 2 H)0.83 - 0.94(m, 6 H)
中間体Ｉ−８３４の合成
Figure 2021534240
 ２つの反応を並行して実施した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５９．７ｍｇ、７３．１μｍｏｌ、０．１当量）をトルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１）（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（１４０ｍｇ、７３１μｍｏｌ、１当量）、水素化カリウム；トリフルオロ（３，３，３−トリフルオロプロピル）ホウ素（２０９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物にＮ２下で加えた。次いで、混合物を１１０℃に１２時間加熱した。２つの反応物を合わせて、一緒にワークアップした。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間に抽出して、有機層を濃縮して粗生成物を得た。残渣をカラム（ＳｉＯ２）で精製して、５−フルオロ−３−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−アミン（Ｉ−８３０）（３４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率９１．９％）を黄色油として得た。
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−アミン（０．６３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）Ｎ２下において加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）において２５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３，４−ジアミン（Ｉ−８３１）（５６０ｍｇ）を、さらに精製することなく黄色固体として次のステップに使用した。
Ｔ３Ｐ（５５６ｍｇ、８７４μｍｏｌ、純度５０％、１．５当量）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３，４−ジアミン（１３０ｍｇ、５８３μｍｏｌ、１当量）および２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（１５０ｍｇ、７５７μｍｏｌ、１．３当量）の溶液に２５℃で加え、次いで混合物を４０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物Ｎ−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピリジル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−８３２）（２３５ｍｇ）を、さらに精製することなく黄色固体として次のステップに使用した。LCMS m/z 404.0(M+1)+
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピリジル］−２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（２３０ｍｇ、５７０μｍｏｌ、１当量）の溶液を１２０℃まで１２時間加熱した。混合物を濃縮してＨＯＡｃを除去した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１−［［７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−８３３）（１９１ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 386.0(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１−［［７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１９０ｍｇ、４９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−アミノ−１−［［７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（Ｉ−８３４）（１４４ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 356.0(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−８３４の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例９５
Figure 2021534240
 化合物５５２を、実施例７０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 610.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.30(s, 1 H)8.14 - 8.33(m, 2 H)7.62(dd, J=6.95, 1.65 Hz, 1 H)6.55 - 6.71(m, 1 H)6.32 - 6.45(m, 2 H)5.48(s, 2 H)5.07(dd, J=7.50, 4.63 Hz, 1 H)3.23 - 3.28(m, 2 H)2.89 - 3.01(m, 6 H)2.74 - 2.88(m, 8 H)2.27(q, J=6.76 Hz, 2 H)1.85 - 2.00(m, 2 H)
以下の化合物を、実施例９５の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例９６
Figure 2021534240
 化合物５５５を、実施例９５の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 630.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.37 - 13.75(m, 1 H)9.38(s, 1 H)8.27(d, J=7.94 Hz, 1 H)8.19(d, J=2.20 Hz, 1 H)7.72(br d, J=7.72 Hz, 1 H)6.55 - 6.69(m, 2 H)6.37(d, J=15.21 Hz, 1 H)5.70(s, 2 H)4.18 - 4.29(m, 1 H)3.54(s, 3 H)3.21 - 3.28(m, 2 H)2.99(s, 3 H)2.75 - 2.88(m, 5 H)2.14 - 2.30(m, 2 H)1.81 - 1.93(m, 1 H)1.64 - 1.79(m, 1 H)
以下の化合物を、実施例９６の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例９７
Figure 2021534240
 化合物５７８を、実施例８８の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 554.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.42(br s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.27(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73(br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(br d, J=6.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.55(m, 1H), 6.41 - 6.33(m, 2H), 5.45(s, 2H), 4.22 - 4.14(m, 1H), 3.53(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.89(d, J=7.1 Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 2.22(q, J=7.5, 14.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.81(m, 1H), 1.78 - 1.64(m, 1H), 1.26 - 1.12(m, 1H), 0.42(br d, J=7.5 Hz, 2H), 0.25(br d, J=4.4 Hz, 2H)
以下の化合物を、実施例９７に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
中間体Ｉ−８５３の合成
Figure 2021534240
 ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２．５３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（Ｉ−８４９）（１．５３ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 269.2(M+1)+
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセテート（１．６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残渣を（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）３０ｍＬで希釈し、次いで混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して黄色固体を得た。化合物２−（５−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（Ｉ−８５０）（１．３ｇ）を黄色固体として得た。LCMS m/z 213.1(M+1)+
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（５−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸（０．３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−イソブチル−ピリジン−３，４−ジアミン（２９７．９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６５．５１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９２．６０μＬ）およびＴ３Ｐ（１．３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ、純度５０％）を０℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、未精製Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）−２−（５−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（Ｉ−８５１）（２．１ｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 378.2(M+1)+
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶媒に、Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）−２−（５−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセトアミド（２．１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（Ｉ−８５２）（２００ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 360.2(M+1)+
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１８０ｍｇ、５００．９０μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。化合物３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−ピリジン−２−オン（Ｉ−８５３）（２００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 330.2(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−８５３の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例９８
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（８６．２５ｍｇ、３３３．９７μｍｏｌ）および３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、３０３．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５８．８６ｍｇ、４５５．４１μｍｏｌ、７９．３２μＬ）およびＴ３Ｐ（２８９．８１ｍｇ、４５５．４１μｍｏｌ、２７０．８５μＬ、純度５０％）を２５℃で加えた。次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（４２．３ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 570.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.30 - 13.44(m, 1 H)9.19(s, 1 H)8.17(d, J=2.19 Hz, 1 H)8.18(s, 1 H)7.66(s, 1 H)7.33 - 7.42(m, 1 H)6.53 - 6.62(m, 1 H)6.30 - 6.39(m, 1 H)5.41(s, 2 H)4.09 - 4.19(m, 1 H)3.45 - 3.55(m, 3 H)2.94 - 2.97(m, 3 H)2.83 - 2.87(m, 2 H)2.80 - 2.83(m, 3 H)2.14 - 2.25(m, 3 H)2.08(s, 3 H)1.66 - 1.87(m, 2 H)0.87(br d, J=5.70 Hz, 6 H)
以下の化合物を、実施例９８に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
以下の中間体を、Ｉ−６５の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例９９
Figure 2021534240
 化合物５６５を、実施例９８の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 612.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.33 - 13.54(m, 1 H)9.17(br s, 1 H)8.18(d, J=7.72 Hz, 1 H)8.09 - 8.15(m, 1 H)7.69(br d, J=7.50 Hz, 1 H)6.53 - 6.62(m, 1 H)6.34(d, J=14.99 Hz, 1 H)6.22(d, J=7.72 Hz, 1 H)5.46(br s, 2 H)4.09 - 4.17(m, 1 H)3.51(s, 3 H)2.96(s, 3 H)2.79 - 2.86(m, 5 H)2.58(br d, J=6.84 Hz, 2 H)2.10 - 2.27(m, 3 H)1.85(br dd, J=13.12, 6.73 Hz, 2 H)1.62 - 1.73(m, 1 H)0.79 - 0.91(m, 12 H)
以下の化合物を、実施例９９に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
中間体Ｉ−８７４の合成
Figure 2021534240
 Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−ベンズアミド酢酸（１０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オン（８．９１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、７．５５ｍＬ、０．９５当量）の溶液を６０℃まで１４時間加熱した。混合物を濃縮してＡｃ２Ｏを除去した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、Ｎ−［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピラン−３−イル］ベンズアミド（Ｉ−８６９）（４．７６ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
Ｎ−［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピラン−３−イル］ベンズアミド（４．７６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート（１１．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を１２５℃に１２時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を混合物に加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−ベンズアミド−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１−ピリジル］アセテート（Ｉ−８７０）（２．９ｇ、収率４４％）を白色固体として得た。LCMS m/z 397.1(M+1)+
ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２１．４当量）をＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−ベンズアミド−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１−ピリジル］アセテート（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で加えた。混合物を２．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＦＡおよびＤＣＭを除去して、固体を得た。その固体をＰＥ（１０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、その固体を乾燥させ、２−［３−ベンズアミド−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１−ピリジル］酢酸（Ｉ−８７１）（８１０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z 340.9(M+1)+
Ｔ３Ｐ（１．５６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、純度５０％、１．５当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−イソブチル−ピリジン−３，４−ジアミン（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）および２−［３−ベンズアミド−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１−ピリジル］酢酸（５５７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２５℃で加えた。次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を混合物に加えて、白色固体を沈殿させ、濾過して、濾過ケーキを乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物Ｎ−［１−［２−［（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンズアミド（Ｉ−８７２）（１ｇ）を、さらに精製することなく白色固体として次のステップに使用した。LCMS m/z 506.2(M+1)+
ＨＯＡｃ（７ｍＬ）中のＮ−［１−［２−［（３−アミノ−５−フルオロ−２−イソブチル−４−ピリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンズアミド（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１４０℃に３６時間加熱した。混合物を１４０℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を濃縮してＨＯＡｃを除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ−［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンズアミド（Ｉ−８７３）（５００ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 488.1(M+1)+
以下の中間体を、Ｉ−８７３の合成のために記載された手順に従って適切な試薬を用いて調製した。
Figure 2021534240
ＨＣｌ（１０Ｍ）（１０ｍＬ）中のＮ−［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンズアミド（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を９０℃に５時間加熱した。混合物を濃縮してＨＣｌを除去し、次いでＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン（Ｉ−８７４）（３８３ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS m/z 384.0(M+1)+
実施例１００
Figure 2021534240
 化合物５７６を、実施例７０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.24 - 13.43(m, 1 H)9.67(s, 1 H)8.35(d, J=7.95 Hz, 1 H)8.10 - 8.20(m, 1 H)7.66 - 7.77(m, 1 H)7.12(d, J=8.07 Hz, 1 H)6.53 - 6.67(m, 1 H)6.36(d, J=15.04 Hz, 1 H)5.50(br s, 2 H)4.23 - 4.35(m, 1 H)3.53(s, 3 H)2.98(s, 3 H)2.75 - 2.89(m, 5 H)2.13 - 2.30(m, 3 H)1.67 - 1.90(m, 2 H)1.32 - 1.32(m, 1 H)0.77 - 0.96(m, 6 H)。LCMS m/z 624.3(M+1)+
以下の化合物を、実施例１００に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０１
Figure 2021534240
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］ベンズアミド（２１５ｍｇ、４６３．８６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５５．６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物にＮａＯＨ（３７．１１ｍｇ）を加え、次いで混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、３−アミノ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−オン（Ｉ−８７６）（１７０ｍｇ）を緑色固体として得た。LCMS m/z 360.2(M+1)+
化合物５９９を、実施例７０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 600.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.26 - 13.44(m, 1 H)9.29(s, 1 H)8.24(d, J=7.46 Hz, 1 H)8.12(br s, 1 H)7.71(br d, J=6.11 Hz, 1 H)6.55 - 6.64(m, 1 H)6.48(br d, J=7.58 Hz, 1 H)6.36(d, J=15.04 Hz, 1 H)5.53(br s, 2 H)4.47(s, 2 H)4.15 - 4.22(m, 1 H)3.53(s, 3 H)3.24(br s, 3 H)2.98(s, 3 H)2.81 - 2.87(m, 5 H)2.22(dq, J=14.92, 7.38 Hz, 3 H)1.82 - 1.92(m, 1 H)1.66 - 1.76(m, 1 H)0.91(br d, J=5.62 Hz, 6 H)
実施例１０２
Figure 2021534240
 化合物５９１を、実施例１００の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 528.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.44(d, J=3.91 Hz, 1 H)8.22 - 8.31(m, 2 H)6.60 - 6.73(m, 2 H)6.40(d, J=15.04 Hz, 1 H)5.69(s, 1 H)5.61(s, 1 H)5.45(d, J=5.99 Hz, 2 H)5.10 - 5.17(m, 1 H)3.09(d, J=7.09 Hz, 1 H)2.95 - 3.03(m, 6 H)2.93(d, J=7.46 Hz, 1 H)2.78 - 2.87(m, 6 H)2.09 - 2.34(m, 3 H)1.88 - 2.01(m, 2 H)0.86 - 0.97(m, 6 H)
以下の化合物を、実施例１０２に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０３
Figure 2021534240
 化合物５８９を、実施例７０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 574.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.48(br s, 1 H)9.27(s, 1 H)8.32(t, J=8.25 Hz, 1 H)8.13 - 8.18(m, 1 H)7.68(br d, J=7.82 Hz, 1 H)6.56 - 6.66(m, 1 H)6.38(d, J=15.16 Hz, 1 H)6.29(dd, J=8.38, 5.32 Hz, 1 H)5.54(d, J=1.47 Hz, 2 H)4.22(br d, J=3.55 Hz, 1 H)3.55(s, 3 H)2.99(s, 3 H)2.81 - 2.89(m, 5 H)2.22(dt, J=15.34, 7.73 Hz, 3 H)1.87(br d, J=7.58 Hz, 1 H)1.67 - 1.77(m, 1 H)0.85 - 0.93(m, 1 H)0.85 - 0.93(m, 1 H)0.90(br d, J=5.87 Hz, 4 H)
以下の化合物を、実施例１０３に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０４
Figure 2021534240
 化合物５８３を、実施例７０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 588.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 13.42(br s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.31(d, J=10.6 Hz, 1H), 8.15(br d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72(br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.51(m, 1H), 6.37(br d, J=15.0 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 4.23(br s, 1H), 3.54(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.90 - 2.79(m, 5H), 2.38(br s, 3H), 2.23(br dd, J=6.8, 13.5 Hz, 3H), 1.94 - 1.65(m, 2H), 0.90(br d, J=6.4 Hz, 6H)
以下の化合物を、実施例１０４に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０５
Figure 2021534240
 化合物５２５を、実施例９８の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。LCMS m/z 556.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.90(br d, J=5.26 Hz, 6 H)1.65 - 1.79(m, 1 H)1.80 - 1.96(m, 1 H)1.99 - 2.13(m, 1 H)2.16 - 2.35(m, 2 H)2.73 - 2.88(m, 5 H)2.99(s, 3 H)3.54(s, 3 H)4.09 - 4.29(m, 1 H)5.42(br s, 2 H)6.32 - 6.45(m, 2 H)6.54 - 6.67(m, 1 H)7.59(br s, 1 H)7.73(br d, J=7.82 Hz, 1 H)8.19 - 8.33(m, 2 H)9.27(s, 1 H)
以下の化合物を、実施例１０５の合成のために記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０６
Figure 2021534240
 化合物５６０を、実施例７０の手順に従って適切な中間体を用いて調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85(br s, 6 H)1.83 - 2.10(m, 3 H)2.21 - 2.35(m, 2 H)2.71 - 2.84(m, 8 H)2.87 - 3.01(m, 6 H)5.09(dd, J=7.50, 4.63 Hz, 1 H)5.63(s, 2 H)6.37(d, J=14.99 Hz, 1 H)6.57 - 6.67(m, 2 H)8.22(br d, J=8.16 Hz, 2 H)9.41(br s, 1 H)12.89 - 13.33(m, 1 H)。LCMS m/z 604.2(M+1)+
以下の化合物を、実施例１０６に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
実施例１０７
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ，２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル−メチル−カルバモイル］オキシ−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１６８ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（３４９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、８当量）およびＴ３Ｐ（８５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、純度５０％、４当量）の溶液を、３０℃で３６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３２７ｍｇの粗生成物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（Ｉ−９１６）（１８０ｍｇ、収率６３％）を黄色油として得た。LCMS m/z 842.4(M+1)+
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１６０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＦＡを除去した。ＮａＨＣＯ３を加えることによってｐＨ７に調整したＭｅＯＨ（３ｍＬ）に残渣を溶かした。次いで、ＫＯＡｃ（３７．３ｍｇ、３８０μｍｏｌ、２当量）を混合物に加え、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（Ｉ−９１７）（１８０ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS m/z 612.1(M+1)+
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１００ｍｇ、１６３μｍｏｌ、１当量）およびパラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１６．３μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、真空中で濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物５４３）（１５．５ｍｇ、収率１４．１％）を淡黄色油として得た。LCMS m/z 626.4(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.58(br s, 1 H)9.36(br d, J=8.8 Hz, 1 H)8.21(br d, J=2.0 Hz, 2 H)7.51(dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H)6.59 - 6.70(m, 1 H)6.26 - 6.44(m, 3 H)5.34(s, 2 H)5.11(br s, 1 H)3.50(br s, 3 H)2.97(s, 5 H)2.71 - 2.87(m, 7 H)2.26 - 2.34(m, 2 H)2.17(br d, J=16.8 Hz, 6 H)1.88 - 2.04(m, 3 H)0.91(d, J=6.4 Hz, 6 H)
実施例１０８
Figure 2021534240
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｅ，２Ｓ）−２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシカルボニルアミノ］−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−ヘプタ−５−エン酸（１９８．６４ｍｇ、４９４．８１μｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−オン（２２０ｍｇ、４９４．８１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（６２９．７５ｍｇ、９８９．６２μｍｏｌ、５８８．５５μＬ、純度５０％、２当量）およびＤＩＥＡ（１９１．８５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５８．５５μＬ、３当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水５ｍＬと酢酸エチル５ｍＬの間に分割した。有機相を分離し、ブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバモイルオキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（Ｉ−９２１）（２４０ｍｇ、収率５９％）を褐色油として得た。LCMS m/z 828.5(M+1)+
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−７−イソブチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバモイルオキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１４０ｍｇ、１６９．０７μｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ＫＯＡｃ（１６．５９ｍｇ、１６９．０７μｍｏｌ、１当量）を加え、生じた反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、褐色の残渣を得た。粗生成物２−（メチルアミノ）エチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（Ｉ−９２２）（１００ｍｇ）を、さらに精製することなく褐色油として次のステップに使用した。LCMS m/z 598.4(M+1)+
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（１００ｍｇ、１６７．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（ＨＣＨＯ）ｎ（２０ｍｇ、２００．７８μｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５２．５７ｍｇ、８３６．５７μｍｏｌ、５当量）を２５℃で加え、生じた反応混合物を２５℃でさらに１１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（ジメチルアミノ）エチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート（化合物５４７）（３３．１ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 612.3(M+1)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.55(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.25 - 8.18(m, 2H), 7.79(br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49(br d, J=6.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.53(m, 1H), 6.41 - 6.25(m, 3H), 5.32(s, 2H), 4.22 - 4.13(m, 1H), 4.08 - 4.01(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.76(br d, J=7.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.07(m, 9H), 2.01(dt, J=6.8, 13.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.67(m, 2H), 0.91(d, J=6.5 Hz, 6H)
以下の化合物を、上記の実施例に記載された手順に従って適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
生物学的評価
実施例１Ａ：トランスグルタミナーゼ（ＴＧ）阻害剤アッセイ
このアッセイは、アミンドナー基（例えば、タンパク質もしくはペプチドに見られるリジン、または小分子基質に存在するその他の遊離アミン）を特定のタンパク質のグルタミン部位（アミンアクセプター）に架橋する活性のあるＴＧの能力に依存する。蛍光アミンドナーであるダンシルカダベリン（ＤＳＣ）および複数のグルタミンを含有するアミンアクセプターであるＮ，Ｎ−ジメチル化カゼイン（ＮＭＣ）を使用して、架橋ＤＳＣからＮＭＣへの蛍光の経時的な変化を介してＴＧ活性を測定した。様々な化合物濃度でこれらの架橋の形成をブロックする試験化合物の能力によって、ＴＧ阻害剤の性能の測定が提供される。
５μＬ／ウェルおよび所望の最終濃度の２０倍で、８点滴定（8 point titration）で９６ウェルプレート全体に試験化合物を分配する。
タイマー＝０分で、１．１２倍濃度の反応バッファー中のＴＧから出発し、９０μＬ／ウェルでプレートにＴＧを添加する（ＴＧなしのコントロール（１．１２倍バッファーのみ）を含む）。
タイマー＝１０分または３０分で、ＴＧ基質ＮＭＣおよびＤＳＣの最終濃度の２０倍から出発し、５μＬ／ウェルで基質を添加する。
タイマー＝９０分で、プレートリーダーですべてのウェルの蛍光を測定する。
生データをエクスポートし、分析して、試験した各化合物のＩＣ５０を決定する。
試験化合物のＩＣ５０データを表１に示す。
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240
Figure 2021534240

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021534240
     ［式中、
    以下の基：
    Figure 2021534240
     は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
    Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、
    各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
    Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
    Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
    各Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
    各Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択され、
    各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択され、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
    ｐは、０、１または２である。］
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021534240
     ［式中、
    以下の基：
    Figure 2021534240
     は、９員の二環式ヘテロアリール環であり、
    Ｘ、ＹおよびＺは、＝Ｃ（Ｒ１１）−および＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２個は＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−ＯＨから独立して選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、
    各Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル−ＯＲ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル−ＯＨ、Ｃ２−１０ハロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｃ２−６アルケニル−フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択され、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルおよびＣ２−９ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、かつ、
    ｐは、０、１または２である。］
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ＝Ｃ（Ｒ１１）−である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. ＸおよびＹがそれぞれ＝Ｃ（Ｈ）−であり、かつ、Ｚが＝Ｃ（ＣＨ）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（Ｃｌ）−である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 以下の基：
    Figure 2021534240
     が、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルおよびトリアゾロピラジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 以下の基：
    Figure 2021534240
     が、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 以下の基：
    Figure 2021534240
     が、
    Figure 2021534240
     から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ４が、ハロゲンおよび置換されていてもよいアルキルから独立して選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ４が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ブチルおよびイソブチルから独立して選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ１およびＲ２が、それぞれＣ１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ３が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ６およびＲ７が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 以下の基：
    Figure 2021534240
     が、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、ベンゾフラニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、インドリジニル、ピロロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニルまたはトリアゾロピラジニルであり、
    Ｘ、ＹおよびＺが、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
    Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ３が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
    各Ｒ４が、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
    各Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
    ｎが、０、１、２、３または４であり、かつ、
    ｐが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 以下の基：
    Figure 2021534240
     が、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、
    Ｘ、ＹおよびＺが、＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、
    Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ３が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、
    各Ｒ４が、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから独立して選択され、
    Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
    各Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
    ｎが、１、２または３であり、かつ、
    ｐが、１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−イソブチル−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−６−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｎ７−（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｒ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−６−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（３−（２−メトキシエチル）−３−メチルウレイド）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−（２−メトキシエチル）−３−メチルウレイド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブチル−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−８−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−イソブチル−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２−シクロプロピルエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−ペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（（Ｅ）−スチリル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−メチル−４−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−フェネチル−７Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−フェネチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−（（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−５−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（ピリミジン−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（ピコリンアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシプロパンアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （６Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−アミノ−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−２−メトキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｒ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ）−２−（（（（Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）エチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−３−メチルブタノエート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｅ，６Ｓ）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］−６−（３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−ヒドロキシブタンアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−メトキシ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−メトキシ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−７−オキソ−２−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，７−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    ２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−１−メチル−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［２−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−３−オキソ−ピリダジン−４−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートＴＦＡ塩；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６−フルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−６−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４，６−ジフルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４，６−ジフルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    ２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−６−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−６−フルオロ−２−（（５−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ベンジル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチル−アミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−フルオロピコリンアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（５−フルオロピコリンアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（イソプロポキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （６Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−ピバロイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（４−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルアリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−（１，１−ジフルオロ−２−メチルアリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    エチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    シクロプロピルメチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    シクロプロピルメチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    シクロプロピルメチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル２−［［５−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−６−オキソ−ピリミジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（１−ベンジル−６−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（１−ベンジル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル）オキシ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルビス（２−メトキシエチル）カルバメート；
    ベンジル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（（ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−イソブチル−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−２−（（（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバモイル）オキシ）酢酸エチル；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−メトキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン）−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（（ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
    ２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−７−イソブチル−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド−３，３−ｄ２）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル−３，３−ｄ２ジメチルカルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−５−フルオロ−２−（（３−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−７−オキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ２−メトキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル（２−メトキシエチル）（メチル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イルピロリジン−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−ピラジン−１−イル］メチル］−７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［［７−（２，２−ジメチルプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（５−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−ネオペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（５−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（５−（２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−（メチルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（ジメチルカルバモイルオキシ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボキシレート；
    ２，４−ジフルオロベンジル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［４−［（５−フルオロ−１−イソブチル−インドール−２−イル）メチル］−３−オキソ−ピラジン−２−イル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（４−（（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（４−（（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（４−（（５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］−Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（５−フルオロ−１−メチル−インドール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−（７−アミノ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（４−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−（オキサゾール−２−カルボキサミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メトキシアセトアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−Ｎ７−（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロベンズアミド）ヘプト−２−エンジアミド；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−メチル（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−２−ヒドロキシエチル（１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（７−アミノ−１−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ２−ヒドロキシエチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−アミノ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−アミノ−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−メチル（７−アミノ−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（メチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ）−１−［［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］メチル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルカルバモイル）オキシ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，６−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（５，６−ジフルオロ−４−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［［（Ｅ，２Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−ヘプト−５−エノイル］アミノ］−２−オキソ−１−ピリジル］メチル］−５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（５，７−ジフルオロ−４−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−５，７−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（ベンジルオキシ）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１−［［２−オキソ−１−［（６−フェノキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−３−ピリジル］カルバモイル］ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−（（３−（７−（ジメチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソヘプト−５−エナミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソブトキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−ベンジル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［［６−（２，２−ジメチルプロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−ネオペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（２−シクロヘキシルエチル）−７Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（３，３−ジメチルブチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−イソペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（（２Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−ネオペンチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−ネオペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（２−メチル−６−ネオペンチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（６−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−イソブチル−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソ−１−（（２−オキソ−１−（（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    ２−メトキシエチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−６−（３，３−ジメチルウレイド）−Ｎ７−（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルヘプト−２−エンジアミド；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（シクロブチルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（シクロブチルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（７−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［１−［（６−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（６−クロロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（４−フルオロ−７−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル−Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−６−（メチルスルホニル）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（５−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（５−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−エチル−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−エチル−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（５−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
    ２−（ジメチルアミノ）エチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（６−フルオロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−１−（（６−クロロ−１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（６−フルオロ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（１−（（６−クロロ−１−（（４−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−７−（ジメチルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    （Ｓ，Ｅ）−７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルジメチルカルバメート；
    メチル（Ｓ，Ｅ）−（７−（ジメチルアミノ）−１−（（１−（（７−フルオロ−４−イソブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；もしくは、
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート
    またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 以下の化合物：
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（４−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−１−［［６−クロロ−１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    メチル−Ｎ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（７−フルオロ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    メチルＮ−［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］カルバメート；もしくは、
    ［（Ｅ，１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−［［１−［（６−フルオロ−７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］カルバモイル］−６−オキソ−ヘキサ−４−エニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート
    またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. 以下の化合物：
    Figure 2021534240
     またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  28. それを必要とする患者のトランスグルタミナーゼ２媒介性の疾患または障害を処置する方法であって、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項２７に記載の医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含んでなる、前記方法。
  29. 前記トランスグルタミナーゼ２媒介性疾患または障害が、セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌および線維症からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記眼疾患が、黄斑変性、緑内障、白内障およびブドウ膜炎から選択される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記癌が、黒色腫、膠芽腫、髄膜腫、膵臓癌、腎細胞癌および乳癌から選択される、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記線維症が、腎線維症、特発性肺線維症および肝線維症から選択される、請求項２９に記載の方法。
  34. 療法に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌または線維症の処置に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  36. トランスグルタミナーゼ２によって媒介される疾患または障害の処置用の医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  37. 前記疾患または障害が、セリアック病、神経変性疾患、眼疾患、癌または線維症である、請求項３６に記載の使用。
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