CN117355521A - 血浆激肽释放酶的杂芳基抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作血浆激肽释放酶的抑制剂并且对所述血浆激肽释放酶表现出理想的特性的化合物及其组合物。

Description

血浆激肽释放酶的杂芳基抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月17日提交的美国临时申请号63/162,468的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
I.发明背景
血浆激肽释放酶(PKa)是血液中的丝氨酸蛋白酶酶原，其通过凝血因子XIIa转化为其催化活性形式，并有助于先天炎性反应和血液凝固的内在级联反应。导致此途径体内激活的机制包括与由激活的血小板释放的多磷酸盐的相互作用以及作为PKa的主要生理抑制剂的C1抑制剂(C1-INH)的缺乏。PKa介导的高分子量激肽原的切割产生强效的血管扩张剂和促炎性九肽缓激肽(BK)，后者激活缓激肽2受体。随后BK被羧肽酶切割产生激活B1受体的des-Arg9-BK。B1和B2受体均由血管、神经胶质和神经元细胞类型表达，其中在神经节细胞层以及内核层和外核层中检测到最高水平的视网膜表达。B1和B2受体的激活引起血管扩张并增加血管通透性。
PKa也与许多病症相关联，所述病症诸如有遗传性血管性水肿(HAE)，这是一种常染色体显性疾病，其特征是疼痛、不可预测、反复发作的炎症，影响手、脚、脸、腹部、泌尿生殖道和喉部。HAE的患病率尚不确定，但估计每50,000人中有大约1例，种族间没有已知差异。HAE由抑制血液中的PKa、缓激肽和其他丝氨酸蛋白酶的C1-INH的水平不足(I型)或功能失调(II型)引起。患有遗传性血管性水肿(HAE)的个体缺乏C1-INH，并因此产生过多的缓激肽，这继而引起疼痛、虚弱和可能致命性的肿胀发作。如果不进行治疗，则HAE可能会主要由于上气道阻塞而导致高达40％的死亡率。
II.发明内容
本公开至少部分地基于与血浆激肽释放酶结合并有效抑制其活性的多种化合物的开发。因此，本文提供了用于靶向血浆激肽释放酶和/或治疗血浆激肽释放酶介导的疾病和病症的化合物及其用途。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中CyA、CyB、L、L’、Rx、Rx’、RY、RY’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中。在某些实施方案中，本发明提供了如本文的类和子类中定义和描述的式(I)-式(VI-c)化合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于制备本文公开的化合物的新型中间体和工艺。本公开还延伸至包含所述化合物中任一者的药物组合物，以及本文的化合物或组合物用于治疗，特别是治疗自身免疫性疾病诸如HAE或糖尿病性黄斑水肿的用途。
在一些实施方案中，本发明还提供了使用式(I)-式(VI-c)化合物的方法。
有利地，本公开的化合物具有治疗活性和/或足够的生物利用度水平和/或足够的半衰期以用作治疗剂。
III.具体实施方式
A.定义
本发明的化合物包括上面一般描述的那些，并且通过本文公开的类、子类和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指出，否则将适用以下定义。出于本发明的目的，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版标识化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito:1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith,M.B.和March,J.，John Wiley&Sons，New York:2001中，它们的全部内容以引用的方式特此并入。
本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建本文中列出的化学结构和化学式。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环基”、“脂环族”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单个连接点。除非另外说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3-C7烃，其具有与分子的其余部分的单个连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合基，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于取代的脂族基团描述的那些。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”是指具有总共五至10个环成员的单环和双环环体系，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且其中该体系中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一些实施方案中，8-10元双环芳基是任选取代的萘基环。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所用也包括在术语“芳基”范围内的有其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子、优选5、6或9个环原子；在环阵列中共享有6、10或14个π电子；且除了碳原子之外还具有一至五个杂原子的基团。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合于一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环的基团，其中连接的基团或点在杂芳族环上(或者在二价熔合亚杂芳基环体系的情况下，至少一个连接的基团或点在杂芳族环上)。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，这些术语中的任一者包括任选取代的环。
如本文所用，术语“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除了碳原子之外还具有一个或多个、优选一至四个如上文所定义的杂原子。当在上下文中用于指环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子均可任选被取代。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢硫苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂基、氧氮杂/>基、硫氮杂/>基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接的基团或点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所用并且除非另外说明，否则词缀“亚”用于描述二价基团。因此，上述任何术语可以用词缀“亚”修饰以描述该部分的二价形式。例如，二价碳环为“亚碳环基”，二价芳基环为“亚芳基”，二价苯环为“亚苯基”，二价杂环为“亚杂环基”，二价杂芳基环为“亚杂芳基”，二价烷基链为“亚烷基”，二价烯基链为“亚烯基”，二价炔基链为“亚炔基”，等等。
如本文所述，本发明的化合物在有说明时可含有“任选取代的”部分。一般来说，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”均表示指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。“取代的”适用于结构中显式或隐式的一个或多个氢(例如，至少指代并且/>至少指代/>)。此外，在多环体系中，除非另外指出，否则取代基可置换任何单个环上的氢(例如，至少指代/>)。除非另外指出，否则“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，取代基可在每个位置处相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选为使得形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指当经受允许化合物制备、检测及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本未改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O(CH2)0-4C(O)ORo；-O(CH2)0-4ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可以被Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可以被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可以被Ro取代的-CH＝CHPh；可以被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下所定义地被取代，且独立地是氢，C1-6脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的Ro与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义被取代。
Ro(或两个独立出现的Ro与它们的居间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●是未取代的，或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。在Ro的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR# 2、＝NNHC(O)R#、＝NNHC(O)OR#、＝NNHS(O)2R#、＝NR#、＝NOR#、-O(C(R# 2))2-3O-或-S(C(R# 2))2-3S-，其中每个独立出现的R#选自氢，可如下所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：-O(CR# 2)2-3O-，其中每个独立出现的R#选自氢，可如下所定义被取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R#的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未取代的，或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0- 1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 或/>其中每个/>独立地是氢，可如下所定义被取代的C1-6脂族基，未取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有上述定义，但两个独立出现的与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适取代基独立地是卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未取代的，或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触地使用而没有不当毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.Berge等人在以引用的方式并入本文的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。在一些实施方案中，化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解度。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文描绘的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有包括氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集的碳置换的本发明结构的化合物在本发明的范围内。这类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。在一些实施方案中，本公开的化合物作为单一对映异构体或单一非对映异构体提供。单一对映异构体是指对映异构体过量为80％或更高，诸如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。单一非对映异构体过量是指过量为80％或更高，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
如本文所用，术语“氧代基”意指与碳原子双键键合从而形成羰基的氧。
除了当用作描绘未知或混合立体化学的键时以外，符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
冠词“一个(种)”在本文中用于指冠词的一个或一个以上(即，至少一个)语法对象。举例来说，“元素”意指一种元素或一种以上元素。
如本文所用的术语“给药方案”(或“治疗方案”)是通常以时间段间隔对受试者单独施用的一组单位剂量(通常一个以上)。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有可能涉及一个或多个剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，其中的各剂量彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和至少两个分隔单独剂量的不同时间段。
如将从上下文中理解的那样，“参考”化合物是与特定目标化合物充分相似以允许进行相关比较的化合物。在一些实施方案中，关于参考化合物的信息与关于特定化合物的信息同时获得。在一些实施方案中，关于参考化合物的信息是过往的。在一些实施方案中，关于参考化合物的信息被存储在例如计算机可读介质中。在一些实施方案中，特定目标化合物与参考化合物的比较确立了特定目标化合物相对于化合物的同一性、相似性或差异性。
如本文所用，短语“治疗剂”是指当对受试者施用时具有治疗效果和/或引起所需生物学和/或药理学效果的任何剂。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比对被治疗的受试者赋予治疗效果的治疗剂的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物测量)或主观的(即，受试者给出感觉到效果的指示)。特别地，“治疗有效量”是指诸如通过改善与疾病相关的症状、预防或延迟疾病的发作和/或还减轻疾病症状的严重程度或频率而有效治疗、改善或预防预期的疾病或疾患或表现出可检测的治疗或预防效果的治疗剂的量。通常按可包含多个单位剂量的给药方案施用治疗有效量。对于任何特定的治疗剂，治疗有效量(和/或有效给药方案内的适当单位剂量)可有所不同，例如取决于施用途径、与其他药剂的组合。另外，用于任何特定受试者的具体治疗有效量(和/或单位剂量)可取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；使用的具体治疗剂的活性；使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的具体治疗剂的施用时间、施用途径和/或排泄或代谢速率；治疗的持续时间；以及医学领域中熟知的类似因素。
如本文所用，术语“治疗”(treatment/treat/treating)是指任何部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的物质(例如，提供的组合物)的施用。这种治疗可以是针对没有表现出相关疾病、病症和/或疾患的迹象的受试者和/或针对仅表现出疾病、病症和/或疾患的早期迹象的受试者。或者或另外，这种治疗可以是针对表现出相关疾病、病症和/或疾患的一种或多种确定迹象的受试者。在一些实施方案中，治疗可以是针对已被诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可以是针对已知具有一种或多种易感因素的受试者，所述易感因素在统计学上与发生相关疾病、病症和/或疾患的风险增加相关。
B.化合物
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(I)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
CyA是亚苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代；
每个RA独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团；
每个RY和RY′独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-6脂族基团；
每个Rx和Rx'独立地选自氢、卤素或-CN；
CyB选自苯基，8至10元双环芳基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元杂芳基，其中CyB被0-5个-RB基团取代；或者
CyB和Rx与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6至12元螺环体系，其中由CyB和Rx形成的一个或多个环可被0-4个-RB基团取代；
每个RB独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基；
L是任选取代的C1-3烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-NRz-、-S-、-SO-或-SO2-置换；或者L是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5至6元饱和或部分不饱和亚杂环基(heterocyclene)；
每个Rz独立地选自氢、-(CH2)0-3OR、-(CH2)0-3C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基团；
L’是共价键或任选取代的C1-3烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-NRz-、-S-、-SO-或SO2-置换；
每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢或-LC-RC，其中
每个LC独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；
每个RC独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团；
每个CyC独立地选自3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和稠合双环杂环基，桥接双环，或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和双环螺杂环基，其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代；
每个LD独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；
每个RD独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；并且
R8选自氢、-OR或任选取代的C1-6脂族基团。
应当理解，“氧代基”是指碳“C＝O”上的双键氧取代，其中碳原子是被氧代基取代的结构或基团的一部分。例如，当CyC被-LD-RD取代，并且其中LD是共价键且RD是氧代基时，被氧代基取代的碳原子(即，C＝O中的碳)是CyC的一部分(例如，CyC的结构是在2位被-LD-RD取代的环戊基，其中LD是共价键且RD是对应于的氧代基。
在一些实施方案中，CyA是亚苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，其中CyA被0-4个RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。
在一些实施方案中，CyA是亚苯基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是亚苯基，其中CyA被0-2个-RA基团取代。
在一些实施方案中，CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。
在一些实施方案中，CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6元单环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是具有1-3个氮杂原子的6元单环亚杂芳基，其中CyA被0-4个RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是被0-1个RA基团取代的吡啶二基。在一些实施方案中，CyA是被0-1个RA基团取代的嘧啶二基。在一些实施方案中，CyA是被0-1个RA基团取代的哒嗪二基。在一些实施方案中，CyA是被0-1个RA基团取代的三嗪二基。
在一些实施方案中，CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基，其中CyA被0-2个-RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是未取代的噻二唑二基。在一些实施方案中，CyA是未取代的噁二唑二基。在一些实施方案中，CyA是未取代的三唑二基。
在一些实施方案中，CyA是具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是具有3-4个独立地选自氧和氮的杂原子的9元双环亚杂芳基，其中CyA被0-1个-RA基团取代。在一些实施方案中，CyA是具有3-4个独立地选自氧和氮的杂原子的10元双环亚杂芳基，其中CyA被0-1个-RA基团取代。
在一些实施方案中，CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，CyA选自由以下组成的组：
特别是：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，每个RA独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)2R、-N(R)2、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
在一些实施方案中，CyA是：
其中*代表与L的连接点。
在一些实施方案中，CyA是：
其中*代表与L的连接点。
在一个实施方案中，包含0个RA基团的CyA，即CyA是未取代的。
在一个实施方案中，CyA包含1个RA基团，例如如本文所述，特别是甲基。
在一个实施方案中，CyA包含2个RA基团，例如独立地选自本文所述的基团/原子。
在一些实施方案中，任选取代的RA基团上的取代基独立地是卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在一些实施方案中，RA的单个实例是氧代基。在一些实施方案中，RA的单个实例是卤素。在一些实施方案中，RA的单个实例是氟。在一些实施方案中，RA的单个实例是氯。在一些实施方案中，RA的单个实例是-CN。在一些实施方案中，RA的单个实例是-C(O)2R。在一些实施方案中，RA的单个实例是-N(R)2。在一些实施方案中，RA的单个实例是-OR。在一些实施方案中，RA的单个实例是-OMe。在一些实施方案中，RA的单个实例是-SR。在一些实施方案中，RA的单个实例是–SR，其中R是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RA的单个实例是-S(O)R。在一些实施方案中，RA的单个实例是-S(O)R，其中R是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RA的单个实例是-S(O)2R。在一些实施方案中，RA的单个实例是-S(O)2R，其中R是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RA的单个实例是-OR，其中R是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RA的单个实例是-OR，其中R是任选地被-(CH2)0-4Ro取代的C1-6脂族基，其中Ro是任选地被-OR●取代的苯基，其中R●独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。应当理解，本文对其中定义了取代基的“单个实例”的实施方案的引用不限于单取代的实施方案。例如，“在一些实施方案中，RA的单个实例是氧代基”包括其中RA的至少一个实例是氧代基并且可包括如本文所定义的一个或多个另外的RA基团的实施方案。
在一些实施方案中，RA的单个实例是被卤素取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RA的单个实例是CF3。在一些实施方案中，RA的单个实例是被-(CH2)0-4ORo取代的C1-6脂族基，其中Ro选自氢或C1-6脂族基。在一些实施方案中，RA的单个实例是被-(CH2)0-4N(Ro)2取代的C1-6脂族基，其中每个Ro独立地选自氢或C1-6脂族基。
在一些实施方案中，RA的单个实例是任选取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，RA的单个实例是任选取代的环丙基。
在一些实施方案中，RA的单个实例是具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，RA的单个实例是具有1-2个选自氧和氮的杂原子的任选取代的3至7元饱和单环杂环基。在一些实施方案中，RA的单个实例是任选取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，RA的单个实例是任选地被卤素或-(CH2)0-4ORo取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，RA的单个实例是吡咯烷基。
在一些实施方案中，CyB选自苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
在一些实施方案中，CyB选自苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
在一些实施方案中，CyB选自苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中CyB被例如0-4个-RB基团取代，例如是被0-4个-RB基团诸如0或1个基团(特别地其中1个基团是甲基)取代的嘧啶基。
在一些实施方案中，CyB是苯基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。在一些实施方案中，CyB是苯基，其中CyB被0-3个-RB基团取代。
在一些实施方案中，CyB是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。在一些实施方案中，CyB是具有1-3个氮的6元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。在一些实施方案中，CyB是被0-2个-RB基团取代的嘧啶基。在一些实施方案中，CyB是被0-2个-RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，CyB是被0-1个-RB基团取代的吡嗪基。在一些实施方案中，CyB是被0-1个-RB基团取代的哒嗪基。在一些实施方案中，CyB是被0-1个-RB基团取代的1,3,5-三嗪基。
在一些实施方案中，CyB是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。在一些实施方案中，CyB是具有1-2个独立地选自硫和氮的杂原子的5元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。在一些实施方案中，CyB是被0-2个-RB基团取代的噻吩基。在一些实施方案中，CyB是被0-1个-RB基团取代的噻唑基。在一些实施方案中，CyB是被0-1个-RB基团取代的噻二唑基。
在一些实施方案中，CyB选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，CyB选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，CyB选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，CyB选自由以下组成的组：
特别是
在一些实施方案中，CyB是：
在一些实施方案中，CyB和Rx与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6至12元螺环体系，其中由CyB和Rx形成的一个或多个环可被0-4个-RB基团取代。应当理解，本文提及螺环体系(例如，6至12元)中的原子数包括所描绘的环丙基环。
在一些实施方案中，CyB和Rx与它们的居间原子一起形成具有0-1个氮杂原子的6至12元螺环体系，其中由CyB和Rx形成的一个或多个环可被1-3个-RB基团取代。
在一些实施方案中，CyB和Rx与它们的居间原子一起形成选自以下的6至12元螺环体系：
在一些实施方案中，每个RB独立地选自氧代基、卤素、-CN、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)2R、-OR或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，任选取代的RB基团上的取代基独立地选自氧代基、卤素和-(CH2)0-4ORo，其中Ro如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在一些实施方案中，RB的单个实例是氧代基。在一些实施方案中，RB的单个实例是卤素。在一些实施方案中，RB的单个实例是氟。在一些实施方案中，RB的单个实例是氯。在一些实施方案中，RB的单个实例是-CN。在一些实施方案中，RB的单个实例是-NO2。在一些实施方案中，RB的单个实例是-N(R)2。在一些实施方案中，RB的单个实例是-NH2。在一些实施方案中，RB的单个实例是-N(R)C(O)2R。在一些实施方案中，RB的单个实例是-OR。在一些实施方案中，RB的单个实例是-OMe。
在一些实施方案中，RB的单个实例是任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RB的单个实例是被卤素取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，RB的单个实例是甲基。在一些实施方案中，RB的单个实例是CF3。在一些实施方案中，RB的单个实例是CF2。
在一些实施方案中，RB的单个实例是-N(R)C(O)2R，其中每个R独立地选自氢或任选地被-(CH2)0-4Ro取代的C1-6脂族基。
在一些实施方案中，RB的单个实例是-OR，其中每个R独立地选自氢或任选地被卤素、-(CH2)0-4ORo或(CH2)0-4C(O)ORo取代的C1-6脂族基。
在一些实施方案中，RB的单个实例是具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，RB的单个实例是四唑基。
在一些实施方案中，Rx和Rx’中的每一者独立地选自氢和卤素。在一些实施方案中，Rx是H。在一些实施方案中，Rx’是H。在一些实施方案中，Rx和Rx’中的每一者是氢。在一些实施方案中，Rx和Rx’中的一者是氢，并且另一者是卤素。
在一些实施方案中，RY和RY’中的每一者独立地选自氢和卤素。在一些实施方案中，RY是H。在一些实施方案中，RY’是H。
在一些实施方案中，RY和RY’中的每一者是氢。
在一些实施方案中，RY是任选取代的C1-6脂族基团。
在一些实施方案中，RY是任选取代的C1-6脂族基团并且RY’是氢。在一些实施方案中，RY被-(CH2)0-4ORo取代，其中Ro如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在一些实施方案中，L是任选取代的C1-3烃链，其中1-3个亚甲基单元任选地被-O-、-NRz-、-S-或-SO2-置换。在一些实施方案中，L是任选取代的C1-3烃链，其中1个亚甲基单元任选地被-O-、-NRz-、-S-或-SO2-置换。在一些实施方案中，L是任选取代的C1-3烃链，其中1个亚甲基单元任选地被-O-、-NRz-、-S-或-SO2-(特别是-NRz-)置换。
在一些实施方案中，L是任选取代的C1烃链。
在一些实施方案中，L是任选取代的C1烃链，其中1个亚甲基单元被具有1个氮杂原子的5元饱和或部分不饱和亚杂环基置换，任选地被-(CH2)0-4ORo取代，其中Ro如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是任选取代的其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是任选取代的/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是任选取代的/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是/>其中*代表与CyA的连接点。
在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中1个亚甲基单元任选地被-NRz-或-O-置换。在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中1个亚甲基单元任选地被-NRz-或-O-(特别是-NRz-)置换。在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-NRz-或-O-置换。在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-NRz-置换。在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-NRz-置换，并且其中Rz选自氢、-(CH2)0-3C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-NRz-置换，并且其中Rz选自氢、-(CH2)0-3C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基(诸如甲基)。
在一些实施方案中，Rz选自H和C1-6脂族基，诸如H或甲基，特别是甲基。
在一些实施方案中，L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-O-置换。
在一些实施方案中，L是*–NHCH(Me)-，其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是*–NHCH2-，其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是*–N(CH3)CH2-，其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是/>其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是*–OCH(Me)-，其中*代表与CyA的连接点。在一些实施方案中，L是*–OCH2-，其中*代表与CyA的连接点。
在一些实施方案中，L包含CyA与之间的双原子间隔基。
在一些实施方案中，L是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5至6元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施方案中，L是具有1个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施方案中，L是任选取代的吡咯烷二基。在一些实施方案中，L是任选取代的其中*代表与CyA的连接点。
在一些实施方案中，L上的任选的取代基独立地选自-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4OC(O)Ro和-(CH2)0-4N(Ro)2，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在一些实施方案中，L’是共价键或任选地被-(CH2)0-4Ro取代的亚甲基单元，其中Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。在一些实施方案中，Ro是氢或C1-6脂族基。
在一些实施方案中，L’是共价键。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自氢或LC-RC，其中每个LC独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；并且其中每个RC独立地选自卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团。
在一些实施方案中，R3选自氢或LC-RC，其中LC是共价键并且RC是卤素。在一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R3是氟。在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4选自氢或LC-RC，其中LC选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；并且其中RC选自卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团。在一些实施方案中，LC是共价键。
在一些实施方案中，R4选自氢或LC-RC，其中LC是共价键并且其中RC选自卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团。在一些实施方案中，R4是氯。在一些实施方案中，R4是氟。
在一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R4选自由以下组成的组：
特别是
在R4的一些实施方案中，C1-6脂族基团上的任选的取代基选自-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-CN、-(CH2)0-4N(Ro)2和-(CH2)0-4C(O)ORo，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在R4的一些实施方案中，CyC选自具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和稠合双环杂环基，桥接双环，或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和双环螺杂环基，其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代。在R4的一些实施方案中，CyC是具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5元饱和或部分不饱和单环杂环基。
在一些实施方案中，CyC被0个LD-RD基团取代。在一些实施方案中，CyC被1个LD-RD基团取代。在一些实施方案中，CyC被2个LD-RD基团取代。在一些实施方案中，CyC被3个LD-RD基团取代。在一些实施方案中，CyC被4个LD-RD基团取代。
在一些实施方案中，LD是共价键。在一些实施方案中，RD是任选取代的C1-6脂族基，诸如甲基。
在R4的一些实施方案中，CyC选自由以下组成的组：
在R4的一些实施方案中，RD选自氧代基、卤素、-C(O)2R、-N(R)2、-OR或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
在R4的RD基团的一些实施方案中，RD上的任选的取代基选自卤素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2、-(CH2)0-4C(O)ORo和-OP(O)(ORo)2，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
在R4的一些实施方案中，LD是共价键。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R5是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是CyC。在一些实施方案中，CyC是环丙基。
在一些实施方案中，R6选自氢或LC-RC，其中LC是共价键，并且其中RC选自卤素、-N(R)2、-OR、CyC或任选取代的C1-6脂族基团。
在R6的一些实施方案中，CyC是被0-4个LD-RD基团取代的环丙基。在R6的一些实施方案中，CyC是被甲基或卤素取代的环丙基。在一些实施方案中，LD是共价键并且RD选自卤素和任选取代的C1-6脂族基。
在一些实施方案中，R7选自氢或LC-RC，其中LC是共价键，并且其中RC是CyC。
在一些实施方案中，R7是氢。
在R7的一些实施方案中，CyC是：
在一些实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，R8选自-OR或任选取代的C1-6脂族基。
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐，
其中CyA、CyB、L、Rx、Rx’、RY、RY’、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中。
应当理解，除非由式(II)的前述定义另外说明或禁止，否则如上文所定义且如本文的类和子类中所述的变量CyA、CyB、L、Rx、Rx’、RY、RY’、R3、R4、R5、R6和R7的实施方案无论单独还是组合均适用于式(II)化合物。
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(III-a)、式(III-b)或式(III-c)：
或其药学上可接受的盐，
其中CyA、RB、L、Rx、Rx’、RY、RY’、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中，特别是式(III-a)。
应当理解，除非由式(III-a)、式(III-b)和式(III-c)的前述定义另外说明或禁止，否则如上文所定义且如本文的类和子类中所述的变量CyA、RA、L、Rx、Rx’、RY、RY’、R3、R4、R5、R6和R7的实施方案无论单独还是组合均适用于式(III-a)、式(III-b)和式(III-c)化合物。
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)、式(IV-d)、式(IV-e)或式(IV-e)：
或其药学上可接受的盐，特别是式(IV-a)。
应当理解，除非由式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)、式(IV-d)和式(IV-e)的前述定义另外说明或禁止，否则如上文所定义且如本文的类和子类中所述的变量CyB、RA、L、Rx、Rx’、RY、RY’、R3、R4、R5、R6和R7的实施方案无论单独还是组合均适用于式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)、式(IV-d)和式(IV-e)化合物。
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(V-a)、式(V-b)或式(V-c)：
或其药学上可接受的盐，
其中CyA、CyB、Rz、Ro、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中，特别是式(V-a)。
应当理解，除非由式(V-a)、式(V-b)和式(V-c)的前述定义另外说明或禁止，否则如上文所定义且如本文的类和子类中所述的变量CyA、CyB、Rz、Ro、R3、R4、R5、R6和R7的实施方案无论单独还是组合均适用于式(V-a)、式(V-b)和式(V-c)化合物。
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(V-a-1)、式(V-b-1)或式(V-c-1)：
或其药学上可接受的盐，
其中CyA、CyB、Rz、Ro、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中，特别是式(V-a-1)。
应当理解，除非由式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-a-1)、式(V-b-1)和式(V-c-1)的前述定义另外说明或禁止，否则如上文所定义且如本文的类和子类中所述的变量CyA、CyB、Rz、Ro、R3、R4、R5、R6和R7的实施方案无论单独还是组合均适用于式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-a-1)、式(V-b-1)和式(V-c-1)化合物。
在一些实施方案中，提供的化合物具有式(VI-a)、式(VI-b)或式(VI-c)：
或其药学上可接受的盐，
其中CyA、CyB、Rz和Ro中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中；
R4是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是CyC，其中CyC是具有1-2个选自氮的杂原子的5元饱和或部分不饱和单环杂环基，并且其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代；
R6是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是C1-6脂族基或CyC，其中CyC是任选地被卤素取代的环丙基，特别是(VI-a)。
应当理解，除非由式(VI-a)、式(VI-b)和式(VI-c)的前述定义另外说明或禁止，否则如上文所定义且如本文的类和子类中所述的变量CyA、CyB、Rz和Ro的实施方案无论单独还是组合均适用于式(VI-a)、式(VI-b)和式(VI-c)化合物。
在式(VI-a)、式(VI-b)和式(VI-c)的一些实施方案中，R4是选自以下的环：
在式(VI-a)、式(VI-b)和式(VI-c)的一些实施方案中，R4是选自以下的环：
在式(VI-a)、式(VI-b)和式(VI-c)的一些实施方案中，R4是选自以下的环：
特别是：
在式(VI-a)、式(VI-b)和式(VI-c)的一些实施方案中，R4是：
在提供的化合物(即，未另外定义的任何种类和式(I)-式(VI-c)中任一者的化合物)的某些实施方案中，以下部分：
(包括Rx、Rx’、RY、RY’或R8中的一者或多者是氢的情况)相对于连接至以*标记的两个立体中心的CyB和酰胺基团呈反式构型。换句话讲，应当理解，在以下部分：
的上下文中的“反式”意指包含以下的混合物的化合物：
在一些实施方案中，这种混合物是外消旋混合物。
在提供的化合物(即，未另外定义的任何种类和式(I)-式(VI-c)中任一者的化合物)的某些实施方案中，以下部分：
的绝对立体化学如下：
在提供的化合物(即，未另外定义的任何种类和式(I)-式(VI-c)中任一者的化合物)的某些实施方案中，以下部分：
的绝对立体化学如下：
在一些实施方案中，提供的化合物选自由表A中的那些组成的组：
表A
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-1)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-2)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-羟基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-3)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-4)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-5)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-6)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-7)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(I-8)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-9)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(1,1-二氧化硫代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-10)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-11)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(6-环丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-12)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-13)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-14)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-15)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-16)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-17)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-18)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(5-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-19)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-20)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-21)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-22)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-23)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(6-环丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-24)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-25)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(氧杂环丁烷-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-26)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(7-氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-27)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-28)；
(1R,2R)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-29)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-30)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-31)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-32)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-33)；
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-34)；
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)-6-甲基哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-35)；
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-36)；
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-37)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-38)；
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-39)；
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-40)；
(1S,2S)-N-(5-((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-41)；
(1S,2S)-N-(5-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-42)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-43)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-44)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-45)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-5-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-46)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-47)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-48)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-49)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-50)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-51)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-52)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-53)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-溴苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-54)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-55)；
(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-56)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-57)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-58)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-59)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-60)；
rac-3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(I-61)；
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-62)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-63)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-64)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-65)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-66)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-67)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-甲基-3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-68)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-甲基-3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((3-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-69)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-70)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-71)；
rac-3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(I-72)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-73)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-74)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-75)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-76)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-77)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-78)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-79)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-80)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-81)；
(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-82)；
(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-83)；
(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-84)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-85)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-86)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((8-(2-氰基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-87)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-88)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-89)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-90)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-91)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-92)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-93)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-94)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1R,4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1S,4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-95)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-96)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-97)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-98)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-99)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-100)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-101)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-102)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-103)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-104)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-105)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-106)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-107)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-108)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-109)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-110)；
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸乙酯(I-111)；
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸(I-112)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-113)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-114)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-115)；
(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-116)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-117)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-118)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-119)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-120)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-121)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-122)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-123)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-124)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-125)；(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-126)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-127)；(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(N-甲基甲基磺酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-128)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(N-甲基甲基磺酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-129)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-130)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-131)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-132)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-133)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-134)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-(-氮杂环丁烷-3-基(羟基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-135)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-137)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-138)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(N-甲基乙酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-139)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-140)；
((1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-141)；
((1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(((8-乙酰胺基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-142)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-乙酰胺基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-143)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-144)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-145)；
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(I-146)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-147)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-(苄氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-148)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-149)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-150)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(N,N-二甲基氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-151)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-152)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-153)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-154)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧硫基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-155)；
(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(I-156)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-157)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-158)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-159)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-160)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-161)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-162)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-163)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-164)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-165)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-166)；
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-167)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-168)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-169)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-170)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-171)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-172)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-173)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-174)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-N-羟基环丙烷-1-甲酰胺(I-175)；
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-176)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-177)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯哒嗪-3-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-178)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-179)；
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-180)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-181)；
rac-(4-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-182)；
rac-(1R*,2R*)-6'-氯-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺(I-183)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(I-184)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-185)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-186)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-187)；
rac-(2-氯-4-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(I-188)；
rac-(3-氯-5-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(I-189)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-190)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-191)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-192)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-193)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-194)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-195)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-196)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-197)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-198)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-199)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-200)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-201)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-202)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-203)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-204)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-205)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-206)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-乙酰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-207)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-208)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-209)；
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-210)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯哒嗪-3-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-211)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-212)；
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-213)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-214)；
rac-(4-((1S*,2S*)-2-((4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-216)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(I-217)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-218)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-219)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-220)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-221)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-222)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-223)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-224)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-225)；
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(I-226)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-227)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-228)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-229)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-230)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-231)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-232)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-233)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-乙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-234)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-235)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-236)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-乙酰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-237)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-238)；
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸甲酯(I-239)；
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(I-240)；
2-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(I-241)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-242)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-243)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-244)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(2,5-二甲基-6-氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-245)；
(1S,2S)-N-(2-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-246)；
(1S,2S)-N-(6-氯-5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-247)；
(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，异构体1(I-248)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，异构体2(I-249)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-250)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-251)；
(1S,2S)-N-(4-(((6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-252)；
(1S,2S)-N-(4-(((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-253)；
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-254)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-255)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-256)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-257)，第一洗脱异构体；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-258)；
(1S,2S)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-259)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-260)；
(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-261)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-262)；
(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-263)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-264)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-265)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-266)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-267)；
(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例I-268)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(实施例I-269)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(实施例I-270)；
(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺(I-271)；
rac-(1S*,2S*)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-272)；
rac-(1S*,2S*)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-273)；
(1R,2R)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺；
(1S,2S)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(N-甲基乙酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-274)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-乙酰胺基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-275)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-276)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-277)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氨基-3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-278)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-279)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-280)：
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-281)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-282)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-283)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-284)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-羟基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-285)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-286)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-287)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-288)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-289)；
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(I-290)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-291)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-292)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-293)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-294)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-295)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-296)；
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-氨基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-297)；
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(I-298)；
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(I-299)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-300)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-301)；
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(I-302)；
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(I-303)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-304)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-305)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-306)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-307)；
(1S,2S)-N-(6-(((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-308)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-309)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-310)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-311)；
rac-3-(4-氯-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)丙酸乙酯(I-312)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-313)；
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(I-314)；
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-3-(4-氯-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸(I-315)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-316)；
(rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-317)；
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-318)；
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-319)；
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第三洗脱异构体(I-320)；
(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第四洗脱异构体(I-321)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-322)；
(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-323)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-324)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-325)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(1,1-二氧化硫代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-326)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-327)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-328)；
rac-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(I-329)；
rac-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱对映异构体混合物(I-330)；
rac-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱对映异构体混合物(I-331)；
2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱对映异构体(I-332)；
2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱对映异构体(I-333)；
(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(I-334)；
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮，第一洗脱异构体(I-335)；
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮，第二洗脱异构体(I-336)；
(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(rac-(1S*,2S*))-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-337)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-338)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-339)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-340)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-341)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-342)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-343)；
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-344)；
((rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-345)；
(rac-(1S*,2S*))--2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-346)；
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-347)；
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-348)；
2-(3-氯苯基)-2-氰基-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-349)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(I-350)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-351)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)(羟基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-352)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-353)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-354)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-355)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-氯-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-356)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(6-甲基-5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-357)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-358)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-359)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-360)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-361)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-362)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-363)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-364)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-365)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-366)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-367)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-368)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-369)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-370)；
N-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)甘氨酸苄酯(I-371)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-372)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-373)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-374)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-375)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-376)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-377)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-378)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-3-氟-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-379)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-氯-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-380)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-381)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-382)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-乙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-383)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-环丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-384)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-乙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-385)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-386)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-387)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-388)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-389)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-390)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基-d2)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-391)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-392)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-393)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-394)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-395)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-396)；(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(4-甲氧基苄基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-397)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-398)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-环丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-399)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-400)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-401)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-402)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-403)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-404)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-405)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-406)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-407)；
(1S,2S)-N-(2-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-408)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-环丙基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-409)；
(1S,2S)-N-(2-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-410)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-411)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-412)；
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺(I-413)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-414)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-甲氧基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-415)；
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-416)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-417)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-418)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-419)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(7-甲基-6,8-二氧代-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-420)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-氯-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-421)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((二甲基(氧代)-l6-亚硫烷基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-422)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-423)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-424)；
丙酸(3S,5R)-5-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基酯(I-425)；
(1S,2S)-N-(6-((2R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-426)；
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-427)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-428)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-429)；
(1S,2S)-N-(2-甲基-6-(((1R)-1-(6-甲基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-430)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((二甲基(氧代)-l6-亚硫烷基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-431)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3,5,5-三甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-432)；
(1S,2S)-N-(6-(((1R)-1-(6-环丙基-8-(2-(氧代)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-433)；
(1S,2S)-N-(2-甲基-6-(((R)-1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-434)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(5-甲基-6-(氧代)-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-435)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-436)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(6-(氧代)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-437)；
(1S,2S)-N-(2-(甲氧基甲基)-6-(((R)-1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-438)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-439)；
(1S,2S)-N-(2-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-440)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-441)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-442)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1R*,5S*)-2-(氧代)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-443)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1R*,5S*)-2-(氧代)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-444)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1R*,5S*)-2-(氧代)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-445)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1S,5R)-2-(氧代)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-446)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-447)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-448)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-449)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-450)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-451)；
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-452)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第四洗脱异构体(I-453)；
(1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-454)；
(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-455)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-456)；
rac-(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R*,5S*)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-457)；
rac-(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-458)；
rac-(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-459)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(2-环丙基-6-((1-(6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-460)；
N-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)甘氨酸(I-461)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-462)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-463)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-464)；
2-(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸.(I-465)；
磷酸二氢(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲酯(I-466)；
异丁酸1-((((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(I-467)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-468)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(羟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-469)；
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-羟基-2-(6-((1S*,2S*)-2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-470)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-471)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-472)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-473)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-474)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-475)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-476)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-477)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-478)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-479)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-480)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-481)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-482)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2S,3S,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-483)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,3S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-484)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2S,3R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-485)；
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-乙炔基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-486)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-羟基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-487)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-488)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-489)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-490)；
rac-(-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-491)；
rac-(-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-492)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-493)；
rac-(1S*,3S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-494)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-495)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-496)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-497)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(6-甲基吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-498)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-499)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-500)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-501)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-502)；
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(I-503)；
rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-504)；
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺，异构体2(I-505)；
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺，异构体3(I-506)；
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺，异构体1(I-507)；
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺，异构体4(I-508)；
(1R,2R,3S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R,3R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,3S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,3R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺(I-509)；
rac-(1R*,2R*)-5'-氯-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺(I-510)；
rac-(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-3-氟环丙烷-1-甲酰胺(I-511)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-512)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-环丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-513)；
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺(I-514)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-515)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-516)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-517)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-518)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-519)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-520)；
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-521)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-522)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-523)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-524)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-525)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-526)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-527)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-528)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-529)；
(1S,2S)-N-(6-(((1R)-1-(6-(1-氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-530)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(1,1-二氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-531)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-532)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-533)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-534)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-(2,2-二氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-535)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-536)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-537)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-538)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-539)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-540)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-541)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-542)；
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(I-543)；
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-544)；
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-545)；
(1R,3R)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,3S)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-546)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-547)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-548)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(6-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-549)；
2-(3-(6-环丙基-2-(((2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(I-550)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-551)；
(1S,2S)-N-(6-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-552)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-553)；
(1S,2S)-N-(6-((7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-554)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-555)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-556)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-557)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-558)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-559)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-560)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-561)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-562)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-563)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-564)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-565)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((8-(2-氰基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-566)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-567)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-568)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(3-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-569)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(3-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-570)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-571)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-572)；
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-573)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-574)；
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-575)；
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-576)；
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-577)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-578)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-579)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-580)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-581)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-582)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-583)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-584)；
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-585)；
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-586)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-587)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-588)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((S*)1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺(I-589)，异构体1；
rac-(1R*,2R*)-2-(3-氯苯基)-N-((S*)1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺(I-590)，异构体2；
(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((R)-1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-((R)-1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-((R)-1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-591)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-592)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-593)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-594)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-595)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-596)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-597)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-598)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-599)；
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(I-600)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-601)；
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸(I-602)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-603)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-604)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-605)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-606)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-607)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-608)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-609)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-610)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-611)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-612)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-613)；
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯吡啶基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-614)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-615)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-616)；
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-617)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-618)；
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-619)；
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-620)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-621)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-622)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-623)；
rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-624)；
N-(6-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-625)；
rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-626)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-627)；
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-628)；
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-629)；
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-630)；
(1S,2S)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(8-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-631)；
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-632)；
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第一洗脱异构体(I-633)；
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，第二洗脱异构体(I-634)；
(1R,2R)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；
(1S,2S)-N-(1-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-635)；
(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-636)；
(1S,2S)-N-(6-环丙基-4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-637)；
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-638)；
(1S,2S)-N-(2-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-639)；
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-640)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-641)；
(1S,2S)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-642)；
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-643)；
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-644)；
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-645)；
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-646)；
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-647)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-648)；
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-649)；
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-650)；
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-651)；
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-652)；
(1S,2S)-N-(4-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-653)；
4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-654)；
(1S,2S)-N-(3-氰基-5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-655)；
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-656)；
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-657)；
(1S,2S)-N-(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-658)；
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-659)；
(1S,2S)-N-(4-(苄氧基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-660)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-661)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-662)；
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-663)；
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-664)；
(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-665)；
N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-666)；
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-667)；
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-668)；
(1S,2S)-N-(4-氰基-3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-669)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-670)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-671)；
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-672)；
乙酸2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(I-673)；
N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-674)；
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-675)；
(1S,2S)-N-(5-((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-676)；
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(羟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-677)；
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-678)；和
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-679)；
以及它们的药学上可接受的盐。
本文明确公开的化合物可作为单独的化合物要求保护，包括没有提及立体化学的情况。
下文描述了用于制备本公开的化合物的工艺。
C.药物组合物
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物(包括式(I)-式(VI-c)化合物)或式(I)-式(VI-c)化合物和实施例与药学上可接受的赋形剂(例如，载体)的组合。
药物组合物包括本文公开的抑制剂的光学异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。如上文所述，包括在药物组合物中的式(I)-式(VI-c)化合物可与载体部分共价连接。或者，包括在药物组合物中的式(I)-式(VI-c)化合物不与载体部分共价连接。
如本文所用，“药学上可接受的载体”是指药物赋形剂，例如适于肠内或肠胃外施用的药学上、生理学上可接受的有机或无机载体物质，其不与活性剂发生不利的反应。合适的药学上可接受的载体包括水、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶以及碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。可将此类制品杀菌并在需要时与助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物质和/或芳香物质等，这些助剂与本发明的化合物不发生有害反应。
本发明的化合物可单独施用或可共同施用于受试者。共同施用意在包括单独或组合地(超过一种化合物)同时或顺序地施用化合物。当需要时，也可以将制品与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物掺入到药物组合物中，用于通过本领域技术人员已知和本文针对所提供的化合物描述的方法施用。
D.制剂
本发明的化合物可以广泛多种的口服、肠胃外和局部剂型制备和施用。因此，本发明的化合物可通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。在一些实施方案中，本公开的化合物口服施用。另外，本文所述的化合物可通过吸入施用，例如鼻内施用。另外，本发明的化合物可经皮施用。还设想可使用多种施用途径(例如，肌内、口服、经皮)来施用本发明的化合物。因此，本发明还提供了包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种或多种本发明的化合物的药物组合物。
关于由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是也可用作稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封物的一种或多种物质。
在粉剂中，载体是与细碎活性组分混合的细碎固体。在片剂中，活性组分与具有必要的粘结特性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
散剂和片剂优选地含有5％至70％的活性化合物。合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制品”旨在包含活性化合物与作为提供胶囊的载体的包封材料的制剂，其中具有或没有其他载体的活性组分被载体包围，所述载体因此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。接着将熔化的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却并且从而固化。
液体形式制品包括溶液、混悬液以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。针对肠胃外注射，可以在水性聚乙二醇溶液中以溶液形式配制液体制品。
当需要或期望肠胃外应用时，本发明的化合物的特别合适的混合物是可注射的无菌溶液，优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入物，包括栓剂。特别地，用于肠胃外施用的载体包括葡萄糖的水性溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿是适宜的单位剂量。本发明的化合物还可掺入脂质体中或者经由经皮泵或贴剂施用。适用于本发明的药物混合物包括例如在Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，Easton，PA)和WO 96/05309中描述的那些，这两篇文献的教导以引用的方式特此并入。
可通过将活性组分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合口服使用的水溶液。可通过将细碎的活性组分与粘性物质诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂一起分散在水中制成适合口服使用的水性混悬液。
还包括固体形式制品，其意欲在即将使用前转化成用于口服施用的液体形式制品。这类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制品除了活性组分以外可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制品优选地呈单位剂型。在此种形式中，制品被再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制品，所述包装含有离散量的制品，诸如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊剂和散剂。此外，单位剂型可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。
单位剂量制品中活性组分的量可根据活性组分的具体应用和效力而变化或调节。如果需要的话，组合物还可以含有其他相容的治疗剂。
一些化合物在水中的溶解度可能有限，因此在组合物中可能需要有表面活性剂或其他适当的共溶剂。这类共溶剂包括：聚山梨醇酯20、60和80；普朗尼克F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)。这类共溶剂通常以按重量计约0.01％与约2％之间的水平使用。
可能期望粘度比简单水溶液的粘度更大，以降低分配制剂的可变性，减少制剂的混悬液或乳液的组分的物理分离，和/或以其他方式改善制剂。这类粘度增强(viscositybuilding)剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，以及前述物质的组合。这类剂通常以按重量计约0.01％与约2％之间的水平使用。
本发明的组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。美国专利第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212,162号和第4,861,760号中更详细地讨论了这些组分。这些专利的全部内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
E.有效剂量
本发明提供的药物组合物包括其中含有治疗有效量(即，可有效实现其预期目的的量)的活性成分的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的疾患。例如，当在治疗HAE的方法中施用时，这类组合物将含有可有效实现所需结果(例如在受试者中抑制PKa和/或减少缓激肽的量)的量的活性成分。
施用的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可根据多种因素而变化，包括施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病(例如，对PKa抑制有反应的疾病)的症状的性质和程度；其他疾病或其他与健康相关的问题的存在；并行治疗的种类；以及任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或药剂可与本发明的方法和化合物结合使用。
对于任何所提供的化合物或测试剂，最初可由细胞培养测定确定治疗有效量。目标浓度将是能够降低例如采用所描述的方法测量的PKa酶活性的活性化合物的浓度。
可由动物模型确定用于人的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以达到已发现在动物中有效的浓度。如上文所述，可通过监测PKa抑制以及向上或向下调节剂量来调节人体中的剂量。
剂量可根据患者的需要和所使用的化合物而变化。在本发明的上下文中，对患者施用的剂量应足以随时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。
在一方面，与参考化合物相比，本文提供的化合物展示一种或多种改善的药代动力学(PK)特性(例如，Cmax、tmax、Cmin、t1/2、AUC、CL、生物利用度等)。在一些实施方案中，参考化合物是本领域已知的PKa抑制剂。在一些实施方案中，参考化合物是选自PCT公布号WO2019/178129中公开的那些的PKa抑制剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物或包含所述化合物的药物组合物作为单位剂量提供。
F.治疗方法
本公开提供了用于医学即用于治疗中的化合物和包含所述化合物的药物组合物。本公开进一步提供了本文所述的任何化合物用于抑制PKa的活性的用途，这将有益于治疗PKa介导的疾病和疾患。示例性的PKa介导的病症包括水肿，其是指当小血管变得渗漏并将流体释放到附近组织中时由于炎症或损伤而引起受试者的整个身体或其一部分的肿胀。在一些实例中，水肿是HAE。在其他实例中，水肿发生在眼睛中，例如糖尿病性黄斑水肿(DME)。本公开提供了抑制PKa的活性的方法。在某些实施方案中，本申请提供了经由使本文所述的任何化合物与样品(诸如生物样品)中的PKa分子接触来体外抑制PKa的活性的方法。在某些实施方案中，本申请提供了经由通过合适的途径向需要治疗的受试者递送有效量的本文所述的任何化合物来体内抑制PKa的活性的方法。
在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者(例如，诸如患有例如水肿的人患者的受试者)施用本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用式(I)-式(VI-c)化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用包含式(I)-式(VI-c)化合物或药学上可接受的盐的药物组合物。
在某些实施方案中，要通过本文所述的任何方法治疗的受试者是患有、疑似患有或有患水肿(例如，HAE或糖尿病性黄斑水肿(DME))的风险的人患者。可通过例行的医学检查(例如，实验室测试)来鉴定患有水肿的受试者。疑似患有水肿的受试者可能会显示出该疾病/病症的一种或多种症状。有患水肿风险的受试者可以是具有与该疾病相关的一种或多种风险因素的受试者，例如对于HAE，缺乏C1-INH。
在某些实施方案中，本文提供了减轻罹患HAE发作的人患者的HAE的一种或多种症状的方法。这种患者可通过例行的医学程序来鉴定。可经由合适的途径(例如本文所述的那些)给予人患者有效量的一种或多种所提供的化合物。本文所述的化合物可单独使用，或者可与其他抗HAE剂组合使用，所述抗HAE剂例如C1酯酶抑制剂(例如，或/>)、PKa抑制剂(例如，艾卡拉肽或拉那芦人单抗(lanadelumab))或缓激肽B2受体拮抗剂(例如，/>)。
在其他实施方案中，本文提供了降低处于静止期的人HAE患者的HAE发作的风险的方法。此种患者可基于各种因素(包括HAE发作史)来鉴定。可经由合适的途径(例如本文所述的那些)给予人患者有效量的一种或多种所述化合物。本文所述的化合物可单独使用，或者可与其他抗HAE剂组合使用，所述抗HAE剂例如C1酯酶抑制剂(例如，或)、PKa抑制剂(例如，艾卡拉肽或拉那芦人单抗(lanadelumab))或缓激肽B2受体拮抗剂(例如，/>)。
在一些实施方案中，本文提供了用本文所述的一种或多种化合物对有HAE发作风险的人患者进行HAE的预防性治疗。在一些实施方案中，适合HAE的预防性治疗的患者是罹患HAE的人受试者(例如，具有HAE发作史)。在一些实施方案中，适合这种预防性治疗的患者是人受试者，其中医师确定HAE发作史需要采取预防性方法(例如，人受试者在一段时间内经历超过特定平均次数的发作，包括(作为非限制性实例)每月一次、两次或更多次发作)。或者，适合预防性治疗的患者可以是没有HAE发作史但具有一种或多种HAE风险因素(例如，家族史、C1-INH基因中的遗传缺陷等)的人受试者。这种预防性治疗可涉及作为仅有的活性剂的本文所述的化合物，或涉及另外的抗HAE剂，诸如本文所述的那些。
在某些实施方案中，本文提供了预防或减轻受试者(例如，人患者)的眼睛中的水肿的方法。在一些实例中，人患者是患有、疑似患有或有患糖尿病性黄斑水肿(DME)风险的糖尿病患者。DME为糖尿病性视网膜病变的增殖形式，其特征在于由于黄斑内血管中的流体渗漏而导致的糖尿病中的视网膜层肿胀、新生血管化、血管渗漏和视网膜增厚。为了实施这种方法，可以将有效量的本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐递送到需要治疗的受试者的眼睛中。例如，可以通过眼内注射或玻璃体内注射来局部递送化合物。可以用如本文所述的化合物作为仅有的活性剂或与别的DME治疗组合来治疗受试者。DME治疗的非限制性实例包括激光光凝、类固醇、VEGF途径靶向剂(例如，(兰尼单抗)或(阿柏西普))和/或抗PDGF剂。
在某些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者施用有效量的式(I)-式(VI-c)化合物或其药学上可接受的盐或组合物。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防有效量。
在某些实施方案中，所治疗的受试者是动物。所述动物可以是任一种性别的，并且可处于任何发育阶段。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，所治疗的受试者是人。在某些实施方案中，受试者是家养动物，诸如狗、猫、母牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，诸如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜动物，诸如母牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一实施方案中，受试者是研究动物，诸如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施方案中，所述动物是基因工程动物。在某些实施方案中，所述动物是转基因动物。
本文所述的某些方法可包括与本文所述的化合物组合施用一种或多种另外的药剂。所述一种或多种另外的药剂可与式(I)-式(VI-c)化合物同时施用或在与式(I)-式(VI-c)化合物不同的时间施用。例如，式(I)-式(VI-c)化合物和任何另外的药剂可以按相同的时间安排给药或不同的时间安排给药。可以在另外的药剂的所有或一些剂量之前、在另外的药剂的所有或一些剂量之后、在另外的药剂的给药时间安排之内或以其组合施用式(I)-式(VI-c)化合物的所有或一些剂量。对于不同的另外的药剂来说，式(I)-式(VI-c)化合物和另外的药剂的施用时机可以是不同的。
还提供了本公开的化合物用于制造用于本文公开的疾患/疾病的药物的用途。
在某些实施方案中，另外的药剂包括可用于治疗水肿诸如HAE或DME的剂。本文提供了这类剂的实例。
虽然我们已经描述了本发明的许多实施方案，但显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由所附权利要求而不是由借助于实施例表示的具体实施方案来限定。
在本说明书的上下文中，“包含”被解释为“包括”。包含某些特征/要素的本发明的实施方案也旨在扩展到“由相关要素/特征组成”或“大体上由相关要素/特征组成”的替代实施方案。在技术上适当的情况下，可以组合本发明的实施方案。
诸如专利和申请的技术参考文献以引用的方式并入本文。
本说明书的背景部分包含相关技术信息，并且可作为修改的依据。本文的主题标题用于将文件分成多个部分，并不旨在用于解释本文提供的公开内容的含义。
本说明书要求美国临时申请第63/162,468号(2021年3月17日提交)的优先权，所述临时申请以引用的方式并入本文。本申请可以用作对本说明书进行修正的基础，尤其是在其中公开的化学结构方面。
IV.实施例
在某些实施方案中，实施例描述了包含一个或多个立构中心的化合物，其中特定的立构中心被指定为“S*”或“R*”。在这两种情况下，“*”的描绘通常表示确切的构型是未知的(例如，对于具有单一立体中心的化合物，R*-或S*-的描绘表示R-或S-异构体是分离的，但分离的特定异构体的立体中心处的构型未确定)。
应当理解，实施例中描述的化合物可以包含超过一个立体中心。如上文所述，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。在一个特定的化合物名称中，如果在一对括号内出现超过一个“S*”或“R*”(例如，“(1S*,2S*)”)，应理解为S*和/或R*构型彼此相对的。例如，表示为“(1S*,2S*)-”或“(1R*,2R*)-”的化合物应理解为具体指代“(1S,2S)-”或“(1R,2R)-”异构体，而不是“(1S,2R)-”或“(1R,2S)-”异构体。此外，表示为“rac-(1S*,2S*)-”或“rac-(1R*,2R*)-”的化合物应理解为包括“(1S,2S)-”和“(1R,2R)-”异构体的外消旋混合物。类似地，表示为“(1S*,2R*)-”或“(1R*,2S*)-”的化合物应理解为具体指代“(1R,2S)-”或“(1S,2R)-”异构体，而不是“(1S,2S)-”或“(1R,2R)-”异构体。另外，表示为“rac-(1R*,2S*)-”或“rac-(1S*,2R*)-”的化合物应理解为包括“(1R,2S)-”和“(1S,2R)-”异构体的外消旋混合物。
在某些实施方案中，实施例包括描绘具有一个或多个立体中心的化合物的方案。在一些实施方案中，后接数字的符号“&”出现在与立体中心相邻的位置。在这种情况下，应理解为在该位置包括两种构型(例如，R-和S-)的混合物。
在一些实施方案中，后接数字的术语“或”出现在与立体中心相邻的位置。在这种情况下，应理解为表示“R-”或“S-”异构体，但未确定特定的异构体。
在一些实施方案中，符号“&”或术语“或”后面的数字是指该化合物中一个立体中心与另一个立体中心的关系。例如，如果化合物中的两个立构中心各自用相同的数字表示(例如，两个实例为“&1”)，应理解为这些构型是彼此相对的(例如，如果结构绘制为(S,S)并且两个立构中心表示为“&1”，应理解为包括(S,S)和(R,R)异构体而不是(S,R)或(R,S)异构体的混合物)。然而，如果每个立体中心用不同的数字表示(例如，一个实例为“&1”且一个实例为“&2”)，应理解为这些构型可以彼此独立(例如，如果结构绘制为(S,S)并且一个立体中心表示为“&1”且一个立体中心表示为“&2”，应理解为包括(S,S)、(S,R)、(R,S)和(R,R)异构体的混合物)。
在一个实施方案中，实施例449至453可如下制备：
中间体的合成
4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶的合成
2-(甲氧基甲基)嘧啶-4,6-二醇的合成
在室温下向2-甲氧基乙酰亚胺盐酸盐(5g，40.32mmol)和丙二酸二乙酯(9g，56.82mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中分小份添加NaH(5.6g，于石蜡油中的60％悬浮液，142.05mmol)，并将所得混合物加热至85℃保持18h。将反应物冷却，用4N HCl溶液将pH调节至约3，并将混合物用CHCl3/IPA(3/1；100mL x 8)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈灰白色固体的2-(甲氧基甲基)嘧啶-4,6-二醇(4.8g，76％)，其不经进一步纯化即使用。
ESI-MS[M+H]+：157.1。
4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶的合成
将2-(甲氧基甲基)嘧啶-4,6-二醇(2.5g，16mmol)和TEA(2.4g，24mmol)在POCl3(15.7g，103mmol)中的混合物在110℃下搅拌1.5h。将反应物冷却至室温并浓缩。添加冰水(50mL)，并将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈黄色固体的4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶(950mg，30.6％收率)。
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氯嘧啶的合成
在0℃下向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(1.76g，10mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢添加NaH(480mg，于石蜡油中的60％悬浮液，12mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌10min，随后添加4,6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2.27g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌3h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氯嘧啶(1.3g，40％)。ESI-MS[M+H]+：323.1。
4,6-二氯-2-(二氟甲基)嘧啶的合成
在N2和0℃下向4,6-二氯嘧啶-2-甲醛(150mg，0.86mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加DAST(694mg，4.3mmol)。将反应物在N2和室温下搅拌2小时。将反应物用H2O(0.5mL)淬灭，接着真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝6/1)纯化，得到呈白色固体的4,6-二氯-2-(二氟甲基)嘧啶(80mg，47％)。
4,6-二氯-2-(氟甲基)嘧啶的合成
(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲醇的合成
在N2和-40℃下向4,6-二氯嘧啶-2-甲醛(200mg，1.14mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加NaBH4(86mg，2.28mmol)。将反应混合物在N2和-40℃下搅拌1h。将反应物用H2O(3mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到呈白色固体的(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲醇(140mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：179.1
4,6-二氯-2-(氟甲基)嘧啶的合成
在N2和0℃下向(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲醇(100mg，0.56mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加DAST(451mg，2.8mmol)。将混合物在N2和室温下搅拌2h。将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(10mL x3)萃取。将有机层真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝6/1)纯化，得到呈白色固体的产物4,6-二氯-2-(氟甲基)嘧啶(50mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：181.2
2-溴-6-(2-吗啉代乙基)吡啶-4-胺的合成
2,6-二溴吡啶-4-胺的合成
在室温下向2,6-二溴-4-硝基吡啶(2.3g，8.2mmol)在AcOH(15ml)中的混合物中添加铁粉(2.3mg，41mmol)。将混合物在90℃下搅拌1h。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的2,6-二溴吡啶-4-胺(3.15g，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：281.1。
2-溴-6-乙烯基吡啶-4-胺的合成
在室温下向2,6-二溴吡啶-4-胺(3.0g，11.9mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1.6g，11.9mmol)和Cs2CO3(11.6g，35.7mmol)在THF(27ml)和水(3mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(417mg，0.60mmol)。将混合物在60℃下搅拌9h，并冷却至室温。向混合物中添加水(50mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈白色固体的2-溴-6-乙烯基吡啶-4-胺(584mg，25％)。ESI-MS[M+H]+：199.1。
2-溴-6-(2-吗啉代乙基)吡啶-4-胺的合成
向2-溴-6-乙烯基吡啶-4-胺(580mg，2.9mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加吗啉(5.0g，58mmol)。将混合物在微波反应器中于100℃下搅拌2.5h。将反应物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，得到800mg黄色固体，再次将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM:MeOH＝7:1)纯化，得到呈淡黄色固体的2-溴-6-(2-吗啉代乙基)吡啶-4-胺(419mg，51％)。ESI-MS[M+H]+：286.1。
4-氯-2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶的合成
将4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(3.5g，22.6mmol)、2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.6g，27.1mmol)和Cs2CO3(14.7g，45.2mmol)在DMF(50mL)中的混合物在55℃下搅拌6h。在冷却至室温后，将反应物用水(500mL)淬灭并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的4-氯-2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(100mg，1.4％)、4-氯-3-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(250mg，3.4％)和4-氯-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(1.5g，21％)。ESI-MS[M+H]+：325.1
(E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的合成
将2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(700mg，4.29mmol)在NH3/MeOH(9mL，7M)和甲苯(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液:DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的4-氯-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(300mg，49％)。ESI-MS[M+H]+：145.2。
4-氯-6-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
(2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的合成
在-78℃下向2,4-二氯-6-甲基烟酸乙酯(2.0g，8.54mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(42mL，42mmol)。将所得混合物在N2和-78℃下搅拌3h并且再在-30℃下搅拌1h。在将混合物冷却回到-78℃后，添加饱和NH4Cl(100mL)水溶液并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈无色油状物的(2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.2g，73％)。ESI-MS[M+H]+：192.0。
2,4-二氯-6-甲基烟醛的合成
在0℃下向(2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.2g，6.25mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(3.18g，7.5mmol)并在N2下升温至室温保持1h。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色固体的2,4-二氯-6-甲基烟醛(1g，84％)。ESI-MS[M+H]+：190.0。
4-氯-6-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
向2,4-二氯-6-甲基烟醛(1g，5.26mmol)在i-PrOH(15mL)中的混合物中添加水合肼(1.5mL，45.6mmol)，并将混合物在N2和80℃下搅拌5h。将反应物用水(30mL)淬灭，并将混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色油状物的4-氯-6-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(370mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：168.0。
2,4-二氯-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪的合成
在0℃下向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(550mg，3.0mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(414mg，3.0mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加DIPEA(774mg，6.0mmol)，接着在N2和室温下搅拌1h。将所得混合物蒸发，得到呈黄色油状物的粗物质2,4-二氯-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪(1.2g，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：286.0。
4,6-二氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶的合成
在N2和-60℃下向4,6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(800mg，3.54mmol)在THF(15mL)中的混合物中添加NaH(254mg，11mmol)。在将混合物在-60℃下搅拌1h后，在-60℃下逐滴添加(4-甲氧基苯基)甲醇(586mg，4.24mmol)在THF(5mL)中的溶液。接着将混合物升温至室温并搅拌1h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/50)纯化，得到呈黄色固体的4,6-二氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(400mg，40％)。ESI-MS[M+H]+：285.1
4,6-二氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶的合成
将2,4,6-三氯嘧啶(1.0g，5.5mmol)和NaHCO3(1.4g，16mmol)在MeOH(7.0mL)中的悬浮液在0℃下搅拌。逐滴添加吡咯烷(0.46mL，5.5mmol)在MeOH(3mL)中的溶液并将混合物在0℃下搅拌3h。使反应混合物升温至室温，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(420mg，35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),3.60-3.55(m,4H),2.01-1.96(m,4H)。
4,6-二氯嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
将4,6-二氯嘧啶-2-甲酸(300mg，1.6mmol)和H2SO4(8.3μL，0.16mmol)在EtOH(8.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(15mL)中并用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(270mg，78％)。
ESI-MS(M+H)：221.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)。
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶的合成
2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙-1-醇的合成
在0℃下向2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙酸乙酯(117.5mg，0.5mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加DIBALH(1.0M于己烷中，1.0mL，1.0mmol)。在将混合物在室温下搅拌2h后，将反应物用Na2SO4·10H2O淬灭。将所得溶液过滤并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙-1-醇(109mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。
ESI-MS[M+H]+：193.1
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶的合成
在0℃下向2-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙-1-醇(96mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加咪唑(51mg，0.75mmol)和TBSCl(83mg，0.55mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应物用水(20mL)淬灭，接着用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)纯化，得到呈无色油状物的产物2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶(75mg，49％，两步)。
ESI-MS[M+H]+：307.1
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4,6-二氯嘧啶的合成
在0℃下向(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲醇(1.48g粗物质)和咪唑(1.135g，16.686mmol)在DCM(50mL)中的混合物中添加TBSCl(1.89g，12.515mmol)。在室温下搅拌3h之后，将反应混合物用水(40mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(1.72g，70％)。
ESI-MS[M+H]+：293.1。
4,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-2-胺的合成
在0℃下向4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.0g，6.1mmol)在THF(40mL)中的溶液中缓慢添加NaH(1g，25mmol，于矿物油中的60％分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着在0℃下添加CH3I(1.7g，12mmol)。在再于室温下搅拌3h后，将反应物用水(40mL)淬灭接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的4,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(640mg，55％)。ESI-MS：[M+H]+,192.0
2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
4-氯-1-硝基-2-乙烯基苯的合成
将DBU(2.9mL，19.4mmol)添加到5-氯-2-硝基苯甲醛(3.0g，16.17mmol)和甲基三苯基溴化鏻(6.93g，19.4mmol)在无水甲苯(50mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h，接着添加(NH4)2CO3(饱和水溶液)。将混合物用EtOAc(×3)萃取，并将有机萃取物干燥(疏水玻璃料(frit))并真空浓缩。将所得油状物通过干燥快速硅胶色谱法以0％-50％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到所需产物(450mg，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.90(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.38(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.23-7.12(m,1H),5.76(d,J＝17.2Hz,1H),5.54(d,J＝10.9Hz,1H)。
2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在80℃下经2h将重氮基乙酸乙酯(0.60mL，5.72mmol)在甲苯(5mL)中的溶液逐滴添加到4-氯-1-硝基-2-乙烯基苯(350mg，1.91mmol)和Rh2(OAc)4(17mg，0.038mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，保持16h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗产物通过干燥快速硅胶色谱法以0％-20％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到所需产物，为非对映异构体的2:1混合物(255mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(s,1H),4.30-4.19(m,2H),3.02-2.95(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.35-1.28(m,4H)。
2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸的合成
将LiOH(222mg，9.27mmol)添加到2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(500mg，1.85mmol)在THF/水(1:1；10mL)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用HCl(1M，水溶液)酸化至pH1并用DCM萃取。将有机萃取物干燥(疏水玻璃料)并真空浓缩，得到所需产物，为非对映异构体的混合物(356mg，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.51-1.46(m,1H)。ESI-MS(M+H)+：240
2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸(150mg，0.62mmol)、EDC·HCl(116mg，0.745mmol)、HOBt(101mg，0.745mmol)、(NH4)2CO3(581mg，3.10mmol)和DIPEA(0.65mL，3.72mmol)在THF(10mL)和DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16h。添加盐水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(疏水玻璃料)并真空浓缩。将粗产物通过干燥快速硅胶色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到所需产物，为非对映异构体的混合物(56mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.66(d,J＝54.9Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),1.76-1.64(m,2H),1.34-1.22(m,1H)。
2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
1-溴-3-氟-4-甲氧基-2-乙烯基苯的合成
在0℃下将NaH(60％于矿物油中；0.15g，6.44mmol)添加到甲基三苯基溴化鏻(2.30g，6.44mmol)在DMF(50mL)中的冰冷却溶液中。使溶液升温至室温，搅拌30min，接着冷却至0℃。逐份添加6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(5.78g，16.17mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，接着添加NH4Cl(饱和水溶液)。将混合物用EtOAc(×3)萃取，并将有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得油状物通过快速硅胶色谱法以0％-15％ EtOAc/异己烷梯度洗脱来纯化，得到呈澄清油状物的所需产物(790mg，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.79-6.65(m,2H),5.92(d,J＝17.9Hz,1H),5.65(d,J＝11.6Hz,1H),3.88(s,3H)。
2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在80℃下经3h将重氮基乙酸乙酯(1.1mL，10.3mmol)在甲苯(3mL)中的溶液逐滴添加到1-溴-3-氟-4-甲氧基-2-乙烯基苯(790mg，3.43mmol)和Rh2(OAc)4(30mg，0.069mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌16h，冷却至室温并真空浓缩。将粗产物通过干燥快速硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱来部分纯化，得到所需产物和起始烯烃(724mg)的约1:1混合物。不纯的产物不经进一步纯化即继续用于下一步骤中。
2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(约50％纯度；724mg，1.14mmol)和CuCN(204mg，2.28mmol)在DMF(11mL)中的混合物在150℃下加热16h。将混合物冷却至室温，接着用EtOAc和NH4Cl(饱和水溶液)中的1:4NH4OH(饱和水溶液)稀释。分离有机相，并将水相进一步用EtOAc(×2)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过干燥快速硅胶色谱法以0％-40％ EtOAc/异己烷洗脱来纯化，得到所需产物，为异构体的混合物(175mg，58％)。其不经进一步纯化即使用。
2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(175mg，0.66mmol)合成2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(67mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
2-(3-氯苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺的合成
rac-1-(2-溴-1-氟乙基)-3-氯苯的合成
在0℃下将NEt3·3HF(7.1mL，43.29mmol)逐滴添加到3-氯苯乙烯(1.8g，14.43mmol)和NBS(3.08g，17.32mmol)在DCM(15mL)中的冰冷却溶液中并将混合物在室温下搅拌16h。再添加NBS(1.50g，8.43mmol)，并将混合物在室温下搅拌7h。将溶液倒入NH4OH(饱和水溶液)中，接着用EtOAc萃取(×5)。将萃取物用HCl(1M水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过干燥快速硅胶色谱法以戊烷洗脱来纯化，得到呈澄清油状物的所需产物(1.61g，47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,3H),7.26-7.21(m,1H),5.68-5.52(m,1H),3.71-3.55(m,2H)。
1-氯-3-(1-氟乙烯基)苯的合成
在0℃下将KOtBu(1.52g，13.56mmol)逐份添加到rac-1-(2-溴-1-氟乙基)-3-氯苯(1.61g，6.78mmol)在戊烷(40mL)中的冰冷却溶液中并将混合物在35℃下搅拌1.5h。将悬浮液倒入冰水中，接着将混合物用戊烷(×2)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈澄清油状物的所需产物(0.93g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝1.9,1.9Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.34-7.30(m,2H),5.06(dd,J＝3.6,49.2Hz,1H),4.90(dd,J＝3.8,17.7Hz,1H)。
2-(3-氯苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
使用与2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯类似的程序，以1-氯-3-(1-氟乙烯基)苯(200mg，1.28mmol)为起始合成标题化合物，得到所需产物，为非对映异构体的混合物(279mg，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,0.5H,异构体A),7.37-7.29(m,2.5H,异构体A+B),7.18-7.14(m,0.5H,异构体B),4.29-4.18(m,2H),2.61-2.51(m,0.5H,异构体A),2.36-2.27(m,0.5H,异构体B),2.21-2.15(m,0.5H,异构体A),2.01-1.93(m,0.5H,异构体B),1.89-1.78(m,0.5H,异构体B),1.65-1.58(m,0.5H,异构体A),1.35-1.28(m,3H)。
2-(3-氯苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，以2-(3-氯苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酸乙酯(279mg，1.15mmol)为起始合成标题化合物，得到所需产物，为非对映异构体的混合物(黄色固体，179mg，99％)，其不经进一步纯化即使用。
rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸的合成
(E)-3-(2,5-二氯苯基)丙烯酸叔丁酯的合成
将KOtBu(505mg，4.50mmol)添加到2,5-二氯苯甲醛(525mg，3.00mmol)和2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(673mg，3.00mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h，接着用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，接着干燥(疏水玻璃料)并真空浓缩，得到呈澄清油状物的标题化合物(840mg，约90％纯度，96％)，其不经进一步纯化即用于下一反应中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝17.1Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),6.36(d,J＝15.0Hz,1H),1.48(s,9H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将NaH(60％于矿物油中，137mg，3.43mmol)逐份添加到三甲基碘化亚砜(754mg，3.43mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30min，随后在40℃下搅拌1h，定期进行超声处理以帮助溶解。接着逐滴添加(E)-3-(2,5-二氯苯基)丙烯酸叔丁酯(780mg，2.86mmol)在DMSO(1mL)中的溶液，并将所得混合物在60℃下搅拌16h。将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取，接着将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(疏水玻璃料)并真空浓缩。将所得油状物通过干燥快速硅胶色谱法以5％-50％ Et2O/环己烷梯度洗脱来纯化，得到呈油状物的所需产物(466mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),2.63(ddd,J＝4.5,6.7,9.0Hz,1H),1.75-1.70(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.48(s,9H),1.27-1.22(m,1H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸的合成
将TFA(1.2mL)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.57mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16h。将溶剂真空去除，得到呈灰色固体的所需产物(354mg，97％)，其不经进一步纯化即使用。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(2,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸类似的方法，以适当的苯甲醛衍生物为起始合成表A1中的化合物：
表A1
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rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-羟基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-羟基苯基)环丙烷-1-甲酸(100mg，0.47mmol)、EDC(108mg，0.56mmol)、HOAt(70mg，0.52mmol)、(NH4)2CO3(452mg，4.70mmol)和DIPEA(0.37mL，2.12mmol)在THF(4mL)和DMF(4mL)中的溶液在50℃下搅拌16h。添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并真空浓缩。将粗产物通过干燥快速硅胶色谱法以5％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到所需产物，为非对映异构体的混合物(73mg，73％)。
ESI-MS(M+H)-：210,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,6.99(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.45-6.36(m,1H),6.00-5.89(m,1H),2.60-2.51(m,1H),1.70-1.61(m,0H),1.57-1.48(m,1H),1.29-1.18(m,1H)。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-羟基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方法，以适当的甲酸为起始合成表A2中的化合物：
表A2
(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸的合成
2-氯-1-氟-4-乙烯基苯的合成
在氮气下将5-氯-2-氟苯甲醛(5.0g，30mmol)添加到碳酸钾(8.0g，60mmol)和甲基三苯基溴化磷(17.0g，50mmol)在无水THF(150mL)中的搅拌悬浮液中。在回流下搅拌过夜后，将反应混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-氯-1-氟-4-乙烯基苯(3.5g，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ7.43(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.08(t,J＝9.6Hz,1H),6.44-6.57(m,1H),5.68(d,J＝17.6Hz,1H),5.27(d,J＝10.8Hz,1H)。
rac(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
经8小时向2-氯-1-氟-4-乙烯基苯(1.0g，6.4mmol)和二乙酰氧基铑(0.57g，1.3mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中添加在DCM(20mL)中的重氮基乙酸乙酯(4.4g，38.4mmol)。在添加后，将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈无色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸乙酯(0.75g，48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ7.13(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.45(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.34-1.23(m,4H)。
rac(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸乙酯(0.5g，2.1mmol)在乙醇(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.3g，8.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并用1N HCl酸化至pH＝1-2。通过过滤收集所得沉淀物。将滤饼真空干燥，得到呈白色固体的(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸(0.3g，68％)。
ESI-MS[M+H]+：214.9,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.15(dd,J＝6.8Hz,2.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),2.58-2.53(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.38-1.33(m,1H)。
使用与rac(1S*,2S*)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷甲酸类似的方法，以适当的苯甲醛衍生物为起始合成表A3中的化合物：
表A3
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(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
4-甲基-2-乙烯基嘧啶的合成
将2-氯-4-甲基嘧啶(6.4g，50mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10g，65mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(2g，2.5mmol)和K2CO3(17.25g，125mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(5ml)中的混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(50mL)处理并用EA(50ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩(在30℃下)。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的4-甲基-2-乙烯基嘧啶(4.8g，80％)。ESI-MS[M+H]+：121.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将4-甲基-2-乙烯基嘧啶(4.8g，40mmol)和2-重氮基乙酸乙酯(9.12g，80mmol)在甲苯(70mL)中的溶液在110℃下回流8h。将反应物真空浓缩，并将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(3.6g，43.7％)。ESI-MS[M+H]+：207.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(3.6g，17.5mmol)和LiOH-OH(1.4g，35mmol)在THF/H2O(20mL/10mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应物真空浓缩以去除THF并通过HCl(2N)将残余物的pH调节至3。将白色固体沉淀出，并将混合物过滤，干燥，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(2.4g，77％)。ESI-MS[M+H]+：179.2。纯度：95％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.41(S,3H),2.07–2.03(m,1H),1.54–1.45(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的分离
使用手性柱(Daicel CHIRALPAK AY，250mm L×50mm I.D.，10μm，EtOH/HOAc)＝100/0.1(V/V)，65mL/min，38℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸和(1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸。
(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(第一洗脱异构体)：ESI-MS[M+H]+：179.1。纯度：95％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.41(S,3H),2.07–2.03(m,1H),1.53–1.46(m,2H)。RT＝4.6min，99％e.e。
(1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(第二洗脱异构体)：ESI-MS[M+H]+：179.1。纯度：95％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.41(S,3H),2.07–2.03(m,1H),1.53–1.46(m,2H)。RT＝5.9min，99％e.e。
(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在0℃下向(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(1.1g，6.1mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中缓慢添加(COCl)2(1.56g，12.3mmol)并且再在0℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并将所得酰氯溶解于无水THF(20mL)中，冷却至0℃，接着添加NH3(20mL，于iPrOH中的2M溶液)。再将所得溶液在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，提供呈黄色固体的(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(900mg，81.2％)。ESI-MS[M+H]+：178.1。
rac-(1R*,2R*)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶的合成
在N2保护下向2-溴-4-甲基嘧啶(10g，58mmol)在TEA(29.4g，290mmol)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(17.1g，174.4mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(2.04g，2.9mmol)和CuI(2.21g，11.6mmol)。将所得反应物在50℃下搅拌16h，冷却至室温并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/3)纯化，得到呈黄色固体的4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(9g，82％)。ESI-MS[M+H]+：191.1。
2-乙炔基-4-甲基嘧啶的合成
向4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(9g，47.4mmol)在THF(36mL)中的溶液中添加在水(140mL)中的KOH(8g，142mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应物用EtOAc/MeOH(10/1，3x200mL)萃取。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(EA/PE＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-乙炔基-4-甲基嘧啶(1.5g，81％)。ESI-MS[M+H]+：119.1。
3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙炔酸乙酯的合成
在N2和-78℃下向2-乙炔基-4-甲基嘧啶(1g，8.4mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加n-BuLi(3.87mL，于己烷中的2.4M溶液，9.3mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌2h。添加氯甲酸乙酯(3.8g，39.3mmol)，并且再将所得混合物在-78℃下搅拌1h。用HCl(1N)将反应物的pH调节至7，并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/4)纯化，得到呈白色固体的3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙炔酸乙酯(780mg，49％)。ESI-MS[M+Na]+：191.1
(Z)-3-氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成
向3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙炔酸乙酯(780mg，4.1mmol)在DMF/H2O(15mL/0.3mL)中的溶液中添加KF-HF(350mg，4.5mmol)和CsF(3.12g，20.5mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将水(60mL)添加到反应物中并用EtOAc(3x800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/5)纯化，得到呈无色油状物的(Z)-3-氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯(370mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：211.1
rac-(1R*,2R*)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向配备磁力搅拌棒的火焰干燥的10mL圆底烧瓶中装入(Z)-3-氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯(370mg，1.76mmol)、4CzIPN(2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈(69mg，0.088mmol)、双(邻苯二酚)碘甲基硅酸三乙铵(1.284g，2.647mmol)和无水DMSO(5mL)。将所得溶液脱气(Vac/N2，3个循环)并放置在两个蓝色LED(Kessil，H150，32W)前面。将灯布置在烧瓶的两侧，尽可能靠近表面。用于冷却的风扇安装在装置上方。将反应物置于辐照下保持48h。将所得反应物倒入水(50mL)中并用EtOAc:MeOH(10:1，3x50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/4)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1R*,2R*)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(140mg，35％)。ESI-MS[M+H]+：225.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶的合成
向2,4-二氯-5-氟嘧啶(5g，30.1mmol)在THF(80mL)中的混合物中添加Fe(acac)3(1.17g，3.31mmol)。在冷却至-78℃后，逐滴添加CH3MgBr(于Et2O中的3M溶液，17mL，51.5mmol)。在N2和-78℃下搅拌2h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(3.8g，86％)。ESI-MS[M+H]+：无MS。
5-氟-4-甲基-2-乙烯基嘧啶的合成
向2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(3.8g，26mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.8g，31.2mmol)和K2CO3(10.8g，78mmol)在二噁烷/H2O(80/20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(952mg，1.3mmol)。将所得反应混合物在N2和90℃下搅拌16h。在冷却至25℃后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-氟-4-甲基-2-乙烯基嘧啶(2g，56％)。ESI-MS[M+H]+：无MS。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向5-氟-4-甲基-2-乙烯基嘧啶(500mg，3.62mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加2-重氮基乙酸乙酯(1.24g，10.87mmol)。将所得反应混合物在N2和100℃下搅拌6h，冷却至室温，接着真空浓缩得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(200mg，25％)。ESI-MS[M+H]+：225.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成
在0℃下向4-甲基噻唑-2-甲醛(500mg，3.94mmol)在无水DCM(20.0mL)中的混合物中添加2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸甲酯(1.32g，3.94mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌2h。添加水(50mL)，并将混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的(E)-3-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酸甲酯(300mg，41.6％)。ESI-MS[M+H]+：184.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
将三甲基碘化亚砜(0.726g，3.3mmol)和NaH(132mg，60％，3.3mmol)在THF(25mL)中的混合物在室温下搅拌40min。接着添加(E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(200mg，1.1mmol)在DMSO(5mL)中的溶液并在50℃下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，接着用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(50mg，23％)。ESI-MS[M+H]+：198.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(100mg，0.5mmol)和LiOH-H2O(63mg，1.5mmol)在THF/H2O(2mL/2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。用HCl溶液(4M，水溶液)将混合物的pH调节至6，接着真空浓缩，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酸(150mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：184.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-碳酰氯的合成
在0℃下向rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酸(150mg，粗物质)在DCM(5mL)中的混合物中添加(COCl)2(192mg，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，接着真空浓缩，得到rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-碳酰氯(150mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：198.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在N2和0℃下向NH3在IPA(3mL)中的溶液中添加rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-碳酰氯(150mg，来自上一步骤的粗物质)在THF(1mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温并搅拌1h，接着真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，66％)。ESI-MS[M+H]+：183.0。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-甲基噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
(E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸乙酯的合成
向NaH(202mg，于石蜡油中的60％悬浮液，5.06mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.1g，5.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。接着添加2-甲基噻唑-4-甲醛(586mg，4.6mmol)在THF(5mL)中的溶液。再将反应物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将水相用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用快速色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体的产物(E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸乙酯。(700mg，77％)
ESI-MS[M+H]+：198.1
rac-(1S*,2S*)-2-(2-甲基噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将三甲基碘化亚砜(1.1g，2.25mmol)和NaH(182mg，4.55mmol)在THF(24mL)中的混合物在室温下搅拌40min。接着添加(E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(690mg，3.5mmol)在DMSO(6mL)中的溶液并在50℃下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈无色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(2-甲基噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(360mg，48％)。
ESI-MS[M+H]+：212.2
(1R*,3R*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
(E)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-烯酸乙酯的合成
将丁炔酸乙酯(ethyl tetrolate)(7.22g，64.4mmol)、4-甲氧基苄醇(9.34g，67.6mmol)、三苯基膦(844mg，3.22mmol)和乙酸(736μL，12.9mmol)在甲苯(65ml)中的溶液在100℃下加热16h。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，并将所得油状物加载到用庚烷:乙酸乙酯＝85:15平衡的硅胶柱(350g)上。用该混合物(3L)洗脱柱，获得呈无色油状物的(E)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-烯酸乙酯(11.92g)，其不经进一步纯化即使用。
ESI-MS[M+Na]273,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.27(d,J 7Hz,2H),6.97(dt,J16,4Hz,1H),6.89(d,J 7Hz,2H),6.11(dt,J 16,2Hz,1H),4.49(s,2H),4.20(q,J 7Hz,2H),4.15(dd,J 4,2Hz,2H),3.81(s,3H),1.29(t,J 7Hz,3H)。
(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在氮气下将(E)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-2-烯酸乙酯(11.92g，47.6mmol)加热至150℃。在剧烈搅拌下经由注射泵经4h添加溴二氟乙酸钠(28.1g，143mmol)在无水二甘醇二甲醚(48mL)中的溶液。在添加完成后，再将混合物搅拌10min并使之冷却至室温。添加庚烷(300mL)和水(250mL)，分离各层，并使有机层通过烧结漏斗以去除少量沉淀物。将水层用庚烷(2×50mL)萃取。将合并的有机溶液用水(3×250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状物的粗物质(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.25(d,J 9Hz,2H),6.89(d,J 9Hz,2H),4.49(d,J12Hz,1H),4.44(d,J 12Hz,1H),4.20(q,J 7Hz,2H),3.81(s,3H),3.58(d,J 7Hz,2H),2.66-2.56(m,1H),2.27(dd,J 12,8Hz,1H),1.28(t,J 7Hz,3H).19F NMR(373MHz,CDCl3,ppm)δ-134.9(ddd,J 155,13,1Hz,1F),-135.6(dd,J 155,13Hz,1F)。
(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酰亚胺的合成
向配备有搅拌棒、回流冷凝器和氮气入口的烘箱干燥的三颈烧瓶(250mL)装入氯化铵(6.29g，118mmol)和无水甲苯(50mL)。将混合物冷却至0℃并一次性添加DABAL-Me3(30.2g，118mmol)。再将混合物搅拌10min，经由注射器添加(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(7.07g，23.5mmol)在无水甲苯(66mL)中的溶液。移除冷却浴，并将混合物加热至90℃(DrySyn)并保持18h。将混合物冷却至室温并缓慢倒入甲醇:水＝9:1(400mL)和Dicalite(100g)的搅拌混合物中。在再搅拌20min(直至所有泡腾停止为止)后，过滤固体。将所得滤饼用甲醇(4×100mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并将所得残余物与乙腈(3×200mL)共蒸发，接着再溶解于乙腈(100mL)中。通过过滤去除固体并用乙腈(3×25mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，获得呈棕色胶状物的粗物质(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酰亚胺(约10g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
ESI-MS[M+H]+271。
2-((1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙基)-4-甲基嘧啶的合成
将1,1-二甲氧基丙-2-酮(3.42mL，28.2mmol)和甲醇钠溶液(1M于甲醇中，新鲜制备，47mL，47mmol)添加到粗物质(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酰亚胺(约10g；假设23.5mmol脒)在无水甲醇(60mL)中的溶液中。将所得溶液在50℃下加热8h。将混合物真空浓缩，并将残余物溶解于叔丁基甲基醚(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中。分离各层，并将水层用叔丁基甲基醚(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将溶液过滤并真空浓缩，获得棕色油状物，将其在硅胶管柱(Silicycle，Silaprep 220g，120ml/min)上使用庚烷:乙酸乙酯＝7:3-55:45(经12倍柱体积)梯度进行纯化，得到呈浅黄色油状物的2-((1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙基)-4-甲基嘧啶(4.44g，59％，经2步)。
ESI-MS[M+H]+321,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.50(d,J 5Hz,1H),7.27(d,J8Hz,2H),7.02(d,J 5Hz,1H),6.88(d,J 8Hz,2H),4.54(d,J 12Hz,1H),4.47(d,J 12Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.67(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.86(dd,J 14,7Hz,1H),2.50(s,3H)。
19F NMR(373MHz,CDCl3,ppm)δ-133.0(dd,J 155,14Hz,1F),139.2(ddd,-J 155,14,3Hz,1F)。
((1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基)甲醇的合成
将2-((1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环丙基)-4-甲基嘧啶(710mg，2.22mmol)溶解于DCM(40.5mL)，并添加三氟乙酸(4.0mL，52.2mmol)，随后添加水(500μL，27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。通过添加固体碳酸氢钠和水(45mL)来中和混合物(至pH7)。将水层分离并用DCM(3×45mL)萃取。将有机溶液合并，用水(45mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到红色固体。通过快速色谱法(将样品加载于乙酸乙酯溶液，Silicycle，Silaprep25g管柱)，以庚烷:乙酸乙酯＝90:10-0:100接着是乙酸乙酯:甲醇＝100:0-80:20)梯度洗脱来纯化，得到呈无色固体的((1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基)甲醇(353mg，收率80％)。
ESI-MS[M+H]+201,1H NMR(396MHz,CDCl3)δ8.51(d,J 5.4Hz,1H),7.04(d,J5.4Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.04-2.90(m,2H),2.51(s,3H)。
19F NMR(373MHz,CDCl3)δ-133.8--134.3(m,1F),-138.7(ddd,J 157,13,2Hz,1F)。
(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将((1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基)甲醇(590mg，2.95mmol)溶解于丙酮(30mL)中并添加饱和碳酸氢钠水溶液(8.7mL)，获得混浊溶液。将溶液在冰浴中冷却至0℃，并添加溴化钾(71mg，0.60mmol)和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO，9mg，0.058mmol)。经10分钟分小份添加三氯异氰脲酸(1.378g，5.93mmol)。使反应混合物达到室温并在室温下搅拌18h。通过添加异丙醇(2mL)和丙酮(30mL)将反应物淬灭，并将混合物过滤。将滤液真空浓缩以去除丙酮和异丙醇。用水稀释所得水溶液，再次过滤，并用DCM(30mL)洗涤固体。将双相滤液真空浓缩以去除DCM。通过添加氢氧化钠水溶液(4M)使水溶液(pH 7)呈碱性(pH 11)。将水溶液用DCM(3×15mL)洗涤，通过添加盐酸(2M)中和(pH 7)，接着再次用DCM(3×15mL)洗涤。最后，通过添加盐酸(2M)将水溶液酸化(pH 1)，并将产物萃取到DCM(4×15mL)中。发现水层的pH为约2.5，因此添加更多盐酸(2M)并用DCM(4×15mL)进一步萃取。将合并的有机物真空浓缩，得到呈淡粉色固体的(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(447mg，71％)。
ESI-MS[M+H]+215,1H NMR(396MHz,CDCl3)：δ8.59(d,J 5.4Hz,1H,H-2’),7.13(d,J5.4Hz,1H,H-3’),3.79(ddd,J 13,7.7,1.4Hz,1H,H-2),3.51(dd,J 13,7.7Hz,1H,H-3),2.55(s,3H,H-5’)。
19F NMR(373MHz,CDCl3)δ-130.8(dd,J 150,13Hz,1F),-135.3--135.7(m,1F)。
rac-(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向rac-(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸((150mg，0.7mmol)在CH3OH(10mL)中的混合物中添加SOCl2(167mg，1.7mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3h。将反应混合物倒入水(50mL)中，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过快速色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈无色油状物的rac-(1S*,3S*)-2,2-二氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(120mg，收率75％)。ESI-MS[M+H]+：229
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪的合成
在-10℃下向2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(2g，12.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中缓慢添加CH3SNa(769mg，10.9mmol)。将混合物在-10℃下搅拌1h，接着添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(PE:EtAOc＝3:1)纯化，得到呈白色固体的2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪(1g，47.6％)。ESI-MS[M+H]+：176.0。
2-甲基-4-(甲硫基)-6-乙烯基-1,3,5-三嗪的合成
在25℃下向苄基2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪(495mg，2.81mmol)在二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2g，3.15mmol)、PdCl2(dppf)(206mg，0.28mmol)和K2CO3(1.16g，8.43mmol)。接着将所得反应混合物在90℃下搅拌16h，接着冷却至室温。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtAOc＝20/1-10/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-甲基-4-(甲硫基)-6-乙烯基-1,3,5-三嗪(250mg，53.2％)。ESI-MS[M+H]+：168.0。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向2-甲基-4-(甲硫基)-6-乙烯基-1,3,5-三嗪(250mg，1.5mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中添加2-重氮基乙酸乙酯(512mg，4.5mmol)。将所得反应混合物在100℃和N2气氛下搅拌5h。将反应物冷却至室温，接着过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtAOc＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，26.3％)。ESI-MS[M+H]+：254.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，0.4mmol)和RaneyNi(100mg)在EtOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到呈无色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(60mg，72.4％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：208.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
4,6-二甲基-2-乙烯基嘧啶的合成
将2-溴-4,6-二甲基嘧啶(900mg，4.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(875mg，5.7mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(192mg，0.23mmol)和K2CO3(1.9g，14.1mmol)在二噁烷(30mL)和水(3ml)中的混合物在90℃下搅拌12h。将水(30mL)添加到反应物中，用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(500mg，78％)。ESI-MS[M+H]+：135.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将4,6-二甲基-2-乙烯基嘧啶(500mg，3.7mmol)和2-重氮基乙酸乙酯(843mg，7.4mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在110℃下加热8h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(250mg，31％)。ESI-MS[M+H]+：221.2。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯类似的方法，以适当的杂芳基溴化物或杂芳基氯化物衍生物为起始合成表A4中的化合物：
表A4
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rac-(1S*,2S*)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
2-乙烯基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
向2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.2g，6.97mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.61g，10.4mmol)和Cs2CO3(6.8g，20.9mmol)在二噁烷/H2O(20/5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(254.9mg，0.35mmol)。将所得反应混合物在N2和120℃下搅拌5h。在冷却至室温后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-乙烯基嘧啶-4-甲酸甲酯(700mg，63.6％)。ESI-MS[M+H]+：165.2。
(2-乙烯基嘧啶-4-基)甲醇的合成
在-50℃下向2-乙烯基嘧啶-4-甲酸甲酯(300mg，1.8mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加DIBAL-H(4.57ml，1.0M于己烷中)。将混合物在0℃下搅拌2h，添加水(10mL)，并将所得混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的(2-乙烯基嘧啶-4-基)甲醇(180mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：137.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向(2-乙烯基嘧啶-4-基)甲醇(180mg，1.3mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加2-重氮基乙酸乙酯(444.7mg，3.97mmol)。将所得反应混合物在N2和95℃下搅拌1h。接着将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，34.6％)。ESI-MS[M+H]+：223.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在0℃下向rac-(1S*,2S*)-2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，0.45mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加DAST(93.3mg，0.58mmol)，在将所得反应混合物在N2和0℃下搅拌1h后，添加水(20mL)并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(60mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：225.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(60mg，0.26mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(4-(氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：196.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲酰基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(200mg，0.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(457.9mg，1.08mmol)。将所得反应混合物在N2和室温下搅拌1h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲酰基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(170mg，85％)。ESI-MS[M+H]+：221.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在0℃下向rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲酰基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(170mg，0.77mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加DAST(149.5mg，0.93mmol)，在将所得反应混合物在N2和0℃下搅拌1h后，向反应物中添加水(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，53.4％)。ESI-MS[M+H]+：243.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，0.41mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(13mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：196.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙烯酸叔丁酯的合成
向2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2g，11mmol)和丙烯酸叔丁酯(4.21g，32.9mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(490mg，2.19mmol)、P(o-MePh)3(1g，3.29mmol)和DIEA(5.66g，43.83mmol)。将混合物在微波辐照下于145℃下搅拌10min。在冷却至25℃后，将反应物通过过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/100约20/1)纯化，得到呈淡黄色粘稠油状物的(E)-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(615mg，19％)。ESI-MS[M+H]+：275.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向三甲基碘化亚砜(672mg，3.05mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加NaH(122mg，60％纯度，于矿物油中，3.05mmol)。将所得混合物在N2下搅拌1h，接着添加(E)-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙烯酸叔丁酯(465mg，1.7mmol)在DMSO(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，接着用EtOAc(5x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/100-10/1)纯化，得到呈淡黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(235mg，48％)。ESI-MS[M+H]+：289.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(235mg，0.815mmol)和TFA(2mL)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，接着用1N NaOH溶液(3mL)碱化至pH＝9，并用EtOAc(2x30mL)洗涤。将分离的水相用1N HCl(2mL)酸化至pH＝5，接着用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(140mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。
ESI-MS[M+H]+：233.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(120mg，0.517mmol)和(NH4)2CO3(199mg，2.067mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HOBt(105mg，0.775mmol)、DIPEA(149mg，0.775mmol)和EDCI(333mg，2.585mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释，接着用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/100-100/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(80mg，67％)。
ESI-MS[M+H]+：232.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(4-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯的合成
将4-氯吡啶甲醛(2g，14.2mmol)和2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸甲酯(2.4g，14.2mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应物用水(100mL)淬灭，接着用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(4-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(2.5g，89％收率)。ESI-MS[M+H]+：198.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向三甲基碘化亚砜(8.4g，38.1mmol)在DMSO(50mL)中的混合物中添加NaH(1.5g，38.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。添加(E)-3-(4-氯吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(2.5g，12.7mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，接着用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(0.7g，26％收率)。ESI-MS[M+H]+：212.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(340mg，1.6mmol)和LiOH-H2O(135mg，3.2mmol)在THF/H2O(5mL/5mL)中的混合物在室温下搅拌18h。用1N HCl将反应混合物的pH调节至pH为约3，并将混合物用IPA/CHCl3(3/1，5x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈灰白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(300mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：198.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(300mg，1.52mmol)、(NH4)2CO3(670mg，7.6mmol)、HOBt(410mg，3.04mmol)、EDCI(578mg，3.04mmol)和DIEA(588mg，4.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将混合物用水(150mL)淬灭并用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈灰白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(220mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：197.2
使用SFC(SFC80，Daicel CHIRALPAK AD-H，250mm×20mm I.D.，5μm，CO2/MEOH＝74/26，50g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.1g，第一洗脱异构体，Rt＝2.6min，99.9％e.e)和(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.1g，第二洗脱异构体，Rt＝5.5min，99.9％e.e)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(690mg，3mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的混合物中添加LiOH-H2O(370mg，9mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。用HCl(1N)将反应物的pH调节至6，并用DCM/MeOH(10/1，3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH/HCOOH＝100/10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(330mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：203.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(202mg，1mmol)和NH4Cl(106mg，2mol)、PyBROP(699mg，1.5mmol)、DIEA(516mg，4mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。在用DCM(20mL)稀释混合物后，将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(20mL)、接着是盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(160mg，80％)。ESI-MS[M+H]+：202.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
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将rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酸(245mg，1.1mmol)、NH4Cl(350mg，6.6mol)、HOBt(297mg，12.2mmol)、EDCI(420mg，2.2mmol)和DIPEA(851mg，6.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2和室温下搅拌16h。将反应物倾倒在水(20ml)上并用EtOAc(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(215mg，88％)ESI-MS[M+H]+：221.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(第一洗脱异构体)的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(10g)使用SFC(SFC80，DaicelCHIRALPAK AD-H 250mm×20mm I.D.，5μm，CO2/EtOH＝86/14，50g/min，35℃)进行分离，得到(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(4.5g，第一洗脱异构体，Rt＝3.0min，99.9％e.e.)和(1R,2R)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(4.3g，第二洗脱异构体，Rt＝4.0min，99.9％e.e.)。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
向(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(250mg，1.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(NH4)2CO3(247mg，2.56mmol)、HOBt(260mg，1.92mmol)、EDCI(372mg，1.92mmol)和DIPEA(498mg，3.84mmol)。在室温下搅拌12h后，添加水(20mL)，接着用EtOAc(5x50mL)萃取反应物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(210mg，84％)。ESI-MS[M+H]+：196.1
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯的合成
将3-氯苯甲醛(10g，71.4mmol)和2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸甲酯(23.9g，71.4mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应物用水(300mL)淬灭，接着用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(13.5g，96％收率)。
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
将(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸甲酯(1.0g，5.1mmol)、无水KI(2.5g，15.3mmol)、TMSCl(1.7g，15.3mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.9g，15.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在密封管中于120℃下搅拌48h。在冷却至室温后，将反应物用水(40mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酸甲酯(200mg，16％收率)。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
4-氯-2-乙烯基嘧啶的合成
在N2和0℃下向4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(200mg，1.04mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加乙烯基溴化镁(于THF中的2.0M溶液，0.52mL，1.04mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的4-氯-2-乙烯基嘧啶(150mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：141.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向4-氯-2-乙烯基嘧啶(150mg，1.07mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加2-重氮基乙酸乙酯(360mg，3.21mmol)。将所得反应混合物在N2和100℃下搅拌3h。在冷却至室温后，将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(50mg，21％)。ESI-MS[M+H]+：227.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(25mg，0.11mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(15mg，76％)。ESI-MS[M+H]+：198.2
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
4-氯-6-乙烯基嘧啶的合成
将4,6-二氯嘧啶(6g，40.2mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(5.4g，44.2mol)、Pd(OAc)2(900mg，4mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(2g，6mmol)和Cs2CO3(26g，80.4mmol)在甲苯(120mL)和水(12mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物用水(300mL)稀释，接着用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到呈无色油状物的4-氯-6-乙烯基嘧啶(1.7g，30.0％收率)。
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向4-氯-6-乙烯基嘧啶(1.7g，12.1mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮基乙酸乙酯(4.14g，36.3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。将所得溶液在N2和100℃下搅拌2h，冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈无色油状物的rac-乙基(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(810mg，29.5％收率)。ESI-MS[M+H]+：227.1
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(400mg，1.66mmol)和LiOH(120mg，5mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。在去除THF后，用HCl(1M)将混合物酸化至pH为约3，接着用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物(400mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：199.1
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(400mg，2mmol)、HATU(384mg，4mmol)和DIPEA(755mg，6mmol)在DMF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌10min。添加(NH4)2CO3(384mg，4mmol)，接着将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用水(200mL)稀释，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用PE:DCM＝1:1研磨，得到呈灰白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(300mg，75％收率)。ESI-MS[M+H]+：198.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
(E)-叔丁基((3-(3-氯苯基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷的合成
向(E)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(300mg，1.78mmol)和DIPEA(807mg，6.23mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TBSCl(538mg，3.56mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。将水(30mL)添加到反应物中，用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状物的(E)-叔丁基((3-(3-氯苯基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(300mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：283.1。
rac-(((1S*,3S*)-2-溴-3-(3-氯苯基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成
(E)-叔丁基((3-(3-氯苯基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(300mg，1.06mmol)、二溴氟甲烷(305mg，1.59mmol)和Bu4NI(39mg，0.106mmol)在DCM(1mL)/50％ NaOH水溶液(1mL)中的混合物。将混合物用N2脱气1min，接着在密封管中于25℃下搅拌18h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝100/0)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(((1S*,3S*)-2-溴-3-(3-氯苯基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(160mg，38.3％)。ESI-MS[M+H]+：393.1。
rac-叔丁基(((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙基)甲氧基)二甲基硅烷的合成
将rac-(((1S*,3S*)-2-溴-3-(3-氯苯基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(160mg，0.4mmol)、Zn(240mg，3.6mmol)和NH4Cl(196mg，3.6mmol)在EtOH(5mL)中的混合物用N2脱气1min，接着在密封管中于70℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，40mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-叔丁基(((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙基)甲氧基)二甲基硅烷(120mg，93.7％)。ESI-MS[M+H]+：315.1。
rac-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙基)甲醇的合成
向rac-叔丁基(((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙基)甲氧基)二甲基硅烷(120mg，0.38mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加TBAF(250mg，0.95mmol)。将反应混合物在N2和25℃下搅拌3h。添加水(10mL)，并将反应混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙基)甲醇(90mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：201.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙烷-1-甲酸的合成
向rac-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙基)甲醇(90mg，0.45mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物中添加NaOH(144mg，3.6mmol)和KMnO4(213mg，1.35mmol)在水(1.5ml)中的混合物。在N2和25℃下搅拌2h后，添加水(20mL)，将混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙烷-1-甲酸(70mg，72.6％)。ESI-MS[M+H]+：215.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙烷-1-甲酸(70mg，0.32mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中添加SOCl2(0.4ml)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌2h，冷却至室温，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-3-氟环丙烷-1-甲酸甲酯(40mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：229.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺与类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(210mg，0.93mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(5mg，12％)。ESI-MS[M+H]+：198.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的合成
将氢化钠(60％油分散液，2.76g，69.0mmol)在0℃和氮气下悬浮于无水THF(500mL)中。经5min逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(14.7g，65.5mmol)，并将混合物搅拌30min。经5min逐滴添加3-溴-2-噻吩甲醛(10.0g，52.4mmol)。使混合物升温至室温并且再搅拌18h。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中并用甲基叔丁基醚(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到淡黄色固体。将固体通过柱色谱法(200g硅胶，以0％-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色固体的(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(10.9g，79％)。ESI-MS[M+H]+263,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J 15.7,1.2Hz,1H),7.33(d,J 5.4Hz,1H),7.03(d,J 5.4Hz,1H),6.30(d,J 15.7Hz,1H),4.27(q,J 7.3Hz,2H),1.33(t,J 7.3Hz,3H)。
(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酸的合成
将氢氧化钠水溶液(2M，85.7mL，171mmol)添加到(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(10.9g，41.6mmol)在THF(120mL)和乙醇(60mL)混合物中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18h。使用盐酸(2M，100mL)将混合物酸化至pH 2并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到呈无色固体的(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酸(9.26g，96％)。ESI-MS[M–H]-231/233,1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ12.63(s,1H),7.85(d,J 5.4Hz,1H),7.63(d,J 16.3Hz,1H),7.25(d,J5.4Hz,1H),6.30(d,J 16.3Hz,1H)。
(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺的合成
将(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酸(9.26g，39.7mmol)和N-乙基-N’N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(10.66g，55.63mmol)在DCM(150mL)中的溶液在氮气下冷却至0℃。添加N,N-二甲基氨基吡啶(5.29g，43.3mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.88g，50.1mmol)和三乙胺(11.6mL，83.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。再添加N-乙基-N’N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(2.13g，11.1mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.976g，10.0mmol)和三乙胺(2.3mL，17mmol)。再将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并将溶液用水(2x100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过快速色谱法(硅胶，以0％-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色固体的(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(8.39g，76％)。ESI-MS[M+H]+276/2781H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J 15.7Hz,1H),7.30(d,J 5.4Hz,1H),7.02(d,J5.4Hz,1H),6.90(d,J 15.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.30(s,3H)。
(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺的合成
将氢化钠(60％油分散液，2.57g，107mmol)用庚烷(2×50mL)洗涤并在氮气和室温下悬浮于无水DMSO(30mL)中。经10min逐滴添加三甲基碘化亚砜(21.8g，99.0mmol)在无水DMSO(90mL)中的溶液，得到浑浊悬浮液。将混合物在室温下搅拌1h，在此期间其变成淡黄色溶液。接着经5min逐滴添加(E)-3-(3-溴噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(8.39g，30.4mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(250mL)稀释，并将溶液用水(3×70mL)、盐水(3×80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱法(硅胶，以0％-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色油状物的(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(7.46g，85％)。ESI-MS[M+H]+290/292,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J 5.2Hz,1H),6.91(d,J5.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.25(s,3H),2.65(ddd,J 9.6,6.0,4.0Hz,1H),2.45(br s,1H),1.70(ddd,J 9.6,5.4,4.0Hz,1H),1.30(ddd,J 8.5,6.0,4.0Hz,1H)。
(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温和氮气下将N-氯代琥珀酰亚胺(2.02g，15.2mmol)添加到(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(4.0g，13.78mmol)在DMF(103mL)中的溶液中。将混合物搅拌24h，用乙酸乙酯稀释并用硫代硫酸钠水溶液(10％，3×40mL)洗涤。将有机溶液用水(4×50mL)、盐水(4×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。LCMS分析显示反应不完全。因此，在室温下将油状物溶解于DMF(20mL)中并添加更多的N-氯代琥珀酰亚胺(707mg，5.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用硫代硫酸钠水溶液(10％，3×60mL)、水(4×80mL)、盐水(4×80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱法(硅胶，以0％-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色固体的(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(3.80g，85％)。ESI-MS[M+H]+326/328,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),3.77(s,3H),3.25(s,3H),2.60-2.55(m,1H),2.42(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.26-1.22(m,1H)。
(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-环丙烷-1-甲酸的合成
在室温和氮气下将氢氧化钠溶液(2M于水中，11.72mL，23.45mmol)添加到(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(3.8g，11.72mmol)在EtOH(46.0mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌5h。使用盐酸(2M，15mL)将混合物酸化至pH 2并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将萃取物用水(2×60mL)、盐水(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物从庚烷中的乙酸乙酯中重结晶，得到呈无色固体的(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-环丙烷-1-甲酸(3.18g，96％)。ESI-MS[M-H]-281/283,1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ12.52(s,1H),7.15(s,1H),2.38(ddd,J9.7,5.4,3.6Hz,1H),1.80-1.76(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.29-1.24(m,1H)。
(rac)-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)-环丙烷-1-甲酸的合成
将(rac)-(1S*,2S*)-2-(3-溴-5-氯噻吩-2-基)-环丙烷-1-甲酸(1.00g，3.55mmol)、氰化铜(956mg，10.6mmol)和碘化钾(59mg，0.35mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在150℃和氮气下加热3h。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并通过Dicalite短垫(2g)过滤。将滤液用盐酸(2M，6mL)酸化，得到pH 2。分离水层并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法以乙腈和0.1％甲酸水溶液＝10:90至90:10(经10倍柱体积)梯度洗脱来纯化。将含有产物的级分合并，真空浓缩并冷冻干燥，得到呈无色固体的(rac)-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)-环丙烷-1-甲酸(545mg，69％)。ESI-MS[M-H]-226/228,1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ12.67(s,1H),7.47(s,1H),2.65(ddd,J 10,6,4.4Hz,1H),2.00(ddd,J 9.2,4.8,4.4Hz,1H),1.56(dt,J 10,4.8Hz,1H),1.41(ddd,J 9.2,6,4.8Hz,1H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(270mg，1.19mmol)、NH4Cl(378mg，7.14mol)、HOBt(321mg，2.38mmol)、EDCI(455mg，2.38mmol)和DIPEA(921mg，7.14mmol)在DMF(12mL)中的混合物在N2和室温下搅拌24h。将反应物倒入水(20ml)中，接着用EtOAc(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-3-氰基噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(210mg，78％)。ESI-MS[M+H]+：227.1。
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯的合成
(Z)-N'-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)-4-甲基苯磺酰肼的合成
将5-氯靛红(20.0g，110mmol)悬浮于THF(400mL)中。添加甲苯磺酰肼(21.5g，115mmol)，并将悬浮液在回流下加热2h。使反应混合物冷却至室温，并将产物通过过滤收集，用冷甲醇洗涤并真空干燥。获得呈黄色固体的(Z)-N'-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(34.6g，90％)。ESI-MS[M+H]+350。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ12.46(s,1H),11.30(s,1H),7.88(d,J 7.9Hz,2H),7.45(d,J 7.9Hz,2H和d,J 2.4Hz,1H),7.39(dd,J8.8,2.4Hz,1H),6.91(d,J 8.8Hz,1H),2.39(s,3H)。
5-氯-3-重氮基吲哚啉-2-酮的合成
将(Z)-N'-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(12.0g，38.1mmol)用氢氧化钠(3.04g，76.1mmol)在水(375mL)中的溶液处理。将反应混合物在65℃下搅拌2h，接着使之冷却至室温。通过逐渐添加固体二氧化碳并在冰水浴中冷却，将反应混合物中和(从pH 11至pH 7)。过滤混合物并真空干燥固体，得到呈橙色固体的5-氯-3-重氮基吲哚啉-2-酮(7.01g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.78(s,1H),7.58(d,J 1.8Hz,1H),7.12(dd,J8.5,1.8Hz,1H),6.89(d,J 8.5Hz,1H)。
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯和rac-(1R*,2R*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯
将5-氯-3-重氮基吲哚啉-2-酮(3.40g，17.6mmol)、丙烯酸甲酯(3.40mL，37.5mmol)和乙酸钯(478mg，2.13mmol)在无水甲苯(100mL)中的混合物在氮气和80℃下加热5h。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中，吸附到硅胶(35g)上，并通过快速色谱法(Biotage Isolera，330g硅胶管柱，以25％乙酸乙酯/庚烷(2倍柱体积)、接着是25％-75％乙酸乙酯/庚烷(经12倍柱体积)洗脱)纯化。将级分收集在一起，得到不纯的所需产物异构体的混合物。将该物质与另一批以相同规模以已描述的相同方式制备的物质合并，得到红色固体(2.128g)。还添加了先前制备的另两个不纯批次(分别为0.150g和0.317g)。将合并的粗物质(2.595g)用丙酮(40mL)吸附到硅胶(10g)上，并通过快速色谱法(以10％甲基叔丁基醚/甲苯(1倍柱体积)、随后是10％-33％甲基叔丁基醚/甲苯(经8倍柱体积)和33％-50％甲基叔丁基醚/甲苯(经3倍柱体积)洗脱)再纯化。
首先洗脱的是(1R*,2R*)-异构体(结构通过NMR指定)
ESI-MS[M+H]+：252。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.37(d,J 2.4Hz,1H),7.21(dd,J 8.5,2.4Hz,1H),6.87(d,J 8.5Hz,1H),3.72(s,3H),2.73(dd,J 8.5,7.5Hz,1H),2.15(dd,J 7.5,4.5Hz,1H),2.06(dd,J 8.5,4.5Hz,1H)。
其次洗脱的是呈橙色固体的甲基(1R*,2S*)-异构体(结构通过NMR指定)(1.230g，12％)。
ESI-MS[M+H]+：252,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.20(dd,J 8.5,1.8Hz,1H),6.87(d,J 8.5Hz,1H),6.81(d,J 1.8Hz,1H),3.74(s,3H),2.67(t,J 8.5Hz,1H),2.41(dd,J 8.5,5Hz,1H),1.84(dd,J8.5,5Hz,1H)。
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺的合成
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在氮气和0℃下将rac-将(1R*,2S*)-5’-氯-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-甲酸甲酯(630mg，2.50mmol)在无水THF(100mL)中的溶液添加到氢化钠(120mg，60％油分散液，5.00mmol)在无水THF(25mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1.5h，接着再次冷却至0℃。添加碘甲烷(0.32mL，5.00mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2h，接着在室温下搅拌18h。将混合物用柠檬酸水溶液(10％w/v，18mL)处理，并将水层用乙酸乙酯(3×50mL)和二氯甲烷(30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物通过反相柱色谱法以5％-70％乙腈/水(含有0.1％甲酸，经14倍柱体积)梯度洗脱来纯化。将含有产物的级分合并并真空浓缩，得到呈无色固体的(1R*,2S*)-5'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸(304mg，48％)。ESI-MS[M+H]+252,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J 8,2Hz,1H),6.95(d,J 8Hz,1H),6.86(d,J 2Hz,1H),3.38(s,3H),2.89(dd,J 9.7,8.5Hz,1H),2.32(dd,J 8.5,5.3Hz,1H),2.16(dd,J 9.7,5.3Hz,1H)。
rac-(1R*,2S*)-5'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺的合成
将rac-(1R*,2S*)-5'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸(300mg，1.19mmol)、NH4Cl(378mg，7.14mol)、HOBt(321mg，2.38mmol)、EDCI(455mg，2.38mmol)和DIPEA(921mg，7.14mmol)在DMF(12mL)中的混合物在N2和室温下搅拌24h。将反应物倒入水(20ml)中并用EtOAc(30ml x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1R*,2S*)-5'-氯-1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酰胺(250mg，84％)。ESI-MS[M+H]+：251.1。
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(Z)-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯的合成
经5min向双(2,2,2-三氟乙基)膦酰基乙酸乙酯(2.51g，7.56mmol)和18-crown-6(9.51g，36.0mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(11％w/v于甲苯中，15.6mL，7.56mmol)。在搅拌10min后，经约5min添加3-氯苯甲醛(816μL，7.20mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。在搅拌40min后，通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)将反应物淬灭，并使所得悬浮液升温至室温。减压去除大部分溶剂并将双相混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离各层，并将有机层用水洗涤3次，并用盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状物。在硅胶(40g)上以庚烷:乙酸乙酯＝100:0至97:3梯度洗脱来纯化，得到呈无色液体的(Z)-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(1.43g，86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.58-7.56(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.32-7.27(m,2H),6.88(d,J 13Hz,1H),5.99(d,J 13Hz,1H),4.18(q,J 7Hz,2H),1.25(t,J 7Hz,3H)。
(Z)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的合成
将(Z)-3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(1.43g，6.80mmol)在无水DCM(47mL)中的溶液在氮气下在冰浴中冷却，并经约10min逐滴添加氢化二异丁基铝溶液(25％于甲苯中，10.0mL，15.0mmol)。在添加完成后，再将混合物搅拌20min，之后倒入5％酒石酸钠钾水溶液(200mL)中。将混合物剧烈搅拌1h并通过Dicalite塞过滤，用DCM洗涤固体。分离滤液层，并将水层用DCM萃取一次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到呈浅黄色油状物的(Z)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(1.20g，105％质量回收率)。该物质经LCMS和NMR判断为纯的，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.31-7.18(m,3H,与CDCl3重叠),7.11-7.07(m,1H),6.51(d,J 12Hz,1H),5.93(dt,J 12,6Hz,1H),4.42(dd,J6,2Hz,2H)。
(Z)-叔丁基((3-(3-氯苯基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷的合成
在0℃下将叔丁基二甲基氯硅烷(1.29g，8.54mmol)在DCM(4mL)中的溶液逐滴添加到(Z)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(1.20g，6.80mmol)和咪唑(581mg，8.54mmol)在DCM(35mL)中的搅拌溶液中。在添加完成后，移除冷却浴，并且再将悬浮液搅拌30min。将混合物转移至分液漏斗并用水(100mL)洗涤。将水层用DCM(10mL)萃取一次，并将合并的有机溶液干燥过夜(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(40g)上以庚烷:乙酸乙酯＝100:0至95:5梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状物的(Z)-叔丁基((3-(3-氯苯基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(1.93g，96％)。ESI-MS[M-H]-281。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.32-7.18(m,4H,与CDCl3重叠),7.09-7.05(m,1H),6.46-6.40(m,1H),5.88(dt,J 12,6Hz,1H),4.39(dd,J 6,2Hz,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
(1R*,2R*,3S*)和(1R*,2S*,3R*)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将(Z)-叔丁基((3-(3-氯苯基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷(1.21g，4.27mmol)和Rh2(OAc)4(37mg，0.085mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液加热至回流。一旦建立稳定回流，经由注射泵经5h添加重氮基乙酸乙酯(85％于DCM中，2.11mL，17.1mmol)在无水DCM(6.8mL)中的溶液。添加结束时，通过LCMS判断反应完成，蒸发溶剂，得到橙色油状物，将其通过硅胶(50g)快速色谱法以庚烷:乙酸乙酯＝100:0至90:10梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状物的(1R*,2R*,3S*)和(1R*,2S*,3R*)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(异构体的1:1混合物，1.28g，含有约6％w/w富马酸二乙酯，77％)。ESI-MS[M+H]+369/371；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.34(s,1H),7.28(s,1H),7.21-7.14(m,6H),4.21-4.15(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.97(dd,J 11,8.5Hz,1H),3.90(dd,J 11,5Hz,1H),3.59(dd,J 11,6Hz,1H),3.26(dd,J 11,8Hz,1H),2.83(dd,J 10,5Hz,1H),2.72(t,J 9Hz,1H),2.15(t,J 9Hz,1H),2.07-2.00(m,1H),1.98(t,J 5Hz,1H),1.85(ddd,J 14,9,5.4Hz,1H),1.32(s,J 7Hz,3H),1.18(t,J 7Hz,3H),0.93(s,9H),0.83(s,9H),0.07(s,6H),0.05(s,6H),-0.08(s,6H),-0.11(s,6H)。
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸和rac-(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸的合成
将新鲜制备的四丁基氟化铵三水合物(2.07g，6.56mmol)在THF(8mL)中的溶液添加到(1R*,2R*,3S*)和(1R*,2S*,3R*)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(异构体的1:1混合物，1.21g，3.28mmol)在THF(8mL)中的溶液中。在1h后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到深棕色油状物，其不经进一步处理即用于下一步骤中。
将羟基酯的混合物溶解于THF(6.4mL)和甲醇(3.2mL)的混合物中，并在室温下添加氢氧化锂水溶液(2M，6.4mL，12.8mmol)。在2h后，将反应物用盐酸(2M，10mL)淬灭。添加乙酸乙酯(100mL)，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到棕色油状物(约950mg)。通过反相柱色谱法以MeCN:H2O(50mL/min，各含有0.1％甲酸v/v；10:90至35:65，经12倍柱体积)梯度洗脱来纯化。将含有所需产物异构体的混合级分合并，并且再次通过反相色谱法纯化(Biotage C18SNAP Ultra管柱，60g；50mL/min，MeCN:H2O，各含有0.1％甲酸v/v，10:90至55:45，经12倍CV)。将含有分离异构体的级分合并，得到呈无色固体的(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸(268mg，36％)和呈灰白色固体的(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸(213mg，29％)。相对立体化学的指定通过2DNOESY NMR来完成。
(1R*,2S*,3R*)-异构体
ESI-MS[M-H]-225/227,1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ7.33-7.20(m,4H),3.40(dd,J12,7Hz,1H),3.23(dd,J 12,7Hz,1H),2.80(dd,J 10,5Hz,1H),2.09(t,J 5Hz,1H),2.03-1.95(m,1H)。
(1R*,2R*,3S*)-异构体
ESI-MS[M-H]-225/227 1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ7.31-7.17(m,4H),3.96(dd,J11,8Hz,1H),3.85(dd,J 11,8Hz,1H),2.78(t,J 9Hz,1H),2.19(t,J 9Hz,1H),1.88(pentet,J 8Hz,1H)。
rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸(100mg，0.44mmol)、(NH4)2CO3(84.5mg，0.88mmol)、HOBt(90.4mg，0.66mmol)、EDCI(126.5mg，0.66mmol)和DIPEA(170.3mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(20mL)，接着将反应物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1R*,2S*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(38mg，38％)。ESI-MS[M+H]+：226.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
rac-((1S*,2S*)-2-(乙氧基羰基)环丙基)硼酸的合成
将三氟(乙烯基)硼酸酯(3.0g，22.5mmol)、2-重氮基乙酸乙酯(5.1g，45mmol)和Pd(OAc)2(505mg，2.25mmol)在THF(30ml)中的混合物在35℃下搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤饼用DCM(400ml)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质rac-((1S*,2S*)-2-(乙氧基羰基)环丙基)硼酸(9.0g粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS：[M+H]+,159.2
rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将rac-((1S*,2S*)-2-(乙氧基羰基)环丙基)硼酸(312mg，2.5mmol)、5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(1.18g，7.5mmol)、吡啶(987mg，12.5mmol)、NaHMDS(1.25ml，2.5mmol)和Cu(OAc)2(452mg，2.5mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在100℃下搅拌20h。将混合物冷却至室温，过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/PE＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(125mg，20％)。ESI-MS：[M+H]+,238.2
rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，0.1mmol)和NH3在MeOH(7M，10ml，70mmol)中的混合物在密封管中于100℃下搅拌12h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)环丙烷-1-甲酰胺(65mg，75％)。ESI-MS：[M+H]+,209.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯的合成
将4-甲氧基吡啶甲醛(3g，21.9mmol)和2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸甲酯(7.3g，21.9mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应物用水(100mL)淬灭，接着用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(3.3g，79％收率)。ESI-MS：[M+H]+,194.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向三甲基碘化亚砜(6.9g，31.2mmol)在DMSO(50mL)中的混合物中添加NaH(1.2g，于石蜡油中的60％悬浮液，31.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加(E)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(2.0g，10.4mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl(60mL)淬灭，接着用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.3g，60％收率)。ESI-MS：[M+H]+,208.2
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.3g，6.3mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.65g，50％)。ESI-MS：[M+H]+,193.2。
rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(300mg，1.17mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.1g，9.36mmol)、Pd(OAc)2(26mg，0.117mmol)、X-phos(112mg，0.234mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.51mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，接着将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/30)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(320mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：337.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(320mg，0.951mmol)和LiOH·H2O(160mg，3.81mmol)在THF(5mL)/MeOH(5mL)/H2O(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(40mL)中，接着用HCl(2N)将pH酸化至4-5。将反应混合物用DCM/MeOH(10/1，3x40ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(293mg粗物质)。ESI-MS[M+H]+：309.1。
rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(293mg，0.951mmol)、NH4Cl(509mg，9.51mmol)、EDCI(365mg，1.90mmol)、HOBt(257mg，1.90mmol)和DIPEA(737mg，5.71mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水(30mL)中，接着用EtOAc(3x40ml)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：308.1。
rac-(1R*,2R*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺的合成
6-氯-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚的合成.
在氮气和0℃下将叔丁醇钾溶液(97.0mL，1.0M于THF中，97.0mmol)添加到甲基三苯基溴化鏻(34.7g，97.1mmol)在无水THF(150mL)中的悬浮液中。将亮黄色悬浮液搅拌1h并经5min添加6-氯茚满-1-酮(8.09g，48.6mmol)在无水THF(75mL)中的溶液。添加完成后，移除冷却浴。在1h后，缓慢添加饱和氯化铵水溶液(100mL)。在搅拌10min后，真空去除THF，并将残余物用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩到硅胶(50g)上。将该物质施加到色谱柱(200g硅胶)的顶部，用庚烷洗脱，得到呈浅黄色油状物的6-氯-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚(7.24g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ7.44(s,1H),7.18-7.16(m,2H),5.44(t,J 2Hz,1H),5.07(t,J 2Hz,1H),2.95-2.92(m,2H),2.84-2.80(m,2H)。
(1R*,2R*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯和(1R*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯的合成.
在氮气和回流下经由注射泵经5h将重氮基乙酸乙酯(85％，10.0g，104mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液添加到6-氯-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚(5.69g，34.6mmol)和乙酸铑(153mg，0.346mmol)在无水DCM(80mL)中的搅拌溶液中。将深绿-蓝色混合物真空浓缩，溶解于甲苯中并施加到硅胶柱(500g)的顶部，用1％-4％甲基叔丁基醚/庚烷(增量为1％)洗脱，得到(1R*,2R*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯和(1R*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯(比例6:5，3.932g，45％)的混合物。通过制备型HPLC对异构体混合物的几个等分试样(10×7mg)进行纯化：
首先洗脱的是无色油状物(10mg，RT＝5.6min，次要异构体)。通过n.O.e实验将其指定为(1R*,2S*)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ7.18(s,1H),7.10(m,2H),4.06(dq,J 11,7Hz,1H),3.99(dq,J 11,7Hz,1H),3.05(ddd,J 8.2,10,16Hz,1H),2.86(ddd,J 1.5,8.9,16Hz,1H),2.39(ddd,J 8.9,10,13Hz,1H),2.10(dd,J 6.4,8Hz,1H),1.92(ddd,J1.5,8.2,13Hz,1H),1.84(dd,J 5.6,6.4Hz,1H),1.41(dd,J 5.6,8Hz,1H),1.16(t,J 7Hz,3H)。
其次洗脱的是无色油状物(16mg，RT＝6.0min，主要异构体)。通过n.O.e实验将其指定为(1R*,2R*)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ7.10(m,2H),6.65(s,1H),4.15(m,2H),2.96(m,2H),2.27(m,2H),2.00(dd,J 6,8.5Hz,1H),1.65(dd,J 5,6Hz,1H),1.39(dd,J 5,8.5Hz,1H),1.25(t,J 7.2Hz,3H)。
(1R*,2R*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸和(1R*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸的合成.
在氮气下将氢氧化钠(1.88g，46.9mmol)在水(23mL)中的溶液用(1R*,2R*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯和(1R*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸乙酯的混合物(比例6:5，3.92g，15.6mmol)在乙醇(75mL)中的溶液处理。将混合物在60℃下加热90min，接着冷却至室温，真空浓缩，并将残余物用水(70mL)稀释。添加盐酸(2M)，得到pH 1，沉淀出胶状固体。将胶状物萃取到乙酸乙酯(3×70mL)中，将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到淡棕色固体。从沸腾的庚烷(70mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中重结晶，得到呈无色针状物的(1S*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(1169mg，30％)。ESI-MS[M-H]-221/223,1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)：δ12.28(br s,1H),7.22(d,J 8Hz,1H),7.17(dd,J 8,1.7Hz,1H),6.98(d,J 1.7Hz,1H),2.99-2.86(m,2H),2.24-2.11(m,2H),2.00(dd,J 6,8.5Hz,1H),1.48(dd,J 5,8.5Hz,1H),1.44(dd,J 5,6Hz,1H)。
rac-(1S*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酸(230mg，1.04mmol)、NH4Cl(220mg，4.14mmol)、HOBt(351mg，2.6mmol)、EDCI(500mg，2.6mmol)和DIPEA(671mg，5.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在N2和室温下搅拌12h。将反应物用水(30mL)淬灭，接着用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其用DCM(10mL)研磨，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-6'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺(180mg，78％)。ESI-MS[M+H]+：222.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺的合成
Z-(3-氯苯基)-2-氟丙酸乙酯的合成.
在氮气和室温下经由注射器经40min将2-氟膦酰基乙酸三乙酯(12.1g，50mmol)在无水THF(25mL)中的溶液逐滴添加到氢化钠(2.00g，60％油分散液，50mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌悬浮液中。将所得橙色混合物搅拌55min，并经30min逐滴添加3-氯苯甲醛(2.81g，20.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将所得混合物搅拌4h，接着用氯化铵水溶液(10％w/v，75mL)处理。将产物萃取到甲基叔丁基醚(100mL和50mL)中，并将有机溶液用水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物溶解于少量庚烷中(伴有加热)并通过硅胶(150g)快速色谱法以庚烷、随后是庚烷:乙酸乙酯＝50:1洗脱来纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到无色固体(3.371g，74％)，其由E和Z异构体的5:1混合物组成。
在发现所需的Z异构体是固体而不需要的E异构体是液体后，将异构体的5:1混合物(2.79g)悬浮于7mL庚烷中，并在-20℃下储存24h。将晶体通过过滤收集并用冷庚烷洗涤，得到呈无色固体的Z-(3-氯苯基)-2-氟丙酸乙酯(2.017g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)Z-异构体：δ7.64(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.36-7.31(m,2H),6.85(d,J 34Hz,1H),4.36(q,J 7.2Hz,2H),1.39(t,J 7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)E-异构体：δ7.47(s,1H),7.32-7.28(m,3H),6.84(d,J22Hz,1H),4.25(q,J 7.2Hz,2H),1.25(t,J 7.2Hz,3H)。
19F NMR(373MHz,CDCl3,ppm,无参考)δ-115.3(d,J 21Hz,次要异构体),-122.9(d,J 34Hz,主要异构体)。
(Z)-3-(3-氯苯基)-2-氟丙-2-烯-1-醇的合成.
在氮气下并在冰水浴中冷却下，将硼氢化锂(789mg，37.6mmol)分份添加到Z-(3-氯苯基)-2-氟丙酸酯(2.147g，9.40mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中。在10min后，移除浴，并将混合物在室温下搅拌17.5h。将混合物在冰水浴中冷却并用饱和氯化铵水溶液(25mL)处理。添加乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)并分离各层。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并吸附到Dicalite上。通过快速色谱法(100g硅胶)以庚烷:乙酸乙酯＝3:1洗脱来纯化，得到呈无色油状物的(Z)-3-(3-氯苯基)-2-氟丙-2-烯-1-醇(1.840g，含有10％w/w乙酸乙酯，95％)，其静置时结晶。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.52(s,1H),7.36(d,J 7.6Hz,1H),7.25(t,J 8Hz,1H),7.21(m,1H),5.75(d,J 38Hz,1H),4.30(dd,J 7,13.5Hz,2H),1.85(t,J 7Hz,1H).19F NMR(373MHz,CDCl3,ppm,无参考)δ-111.1(dt,J 38,13.5Hz)。
((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙基)甲醇的合成.
在氮气下经17min将三氟乙酸(2.58mL，33.5mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液逐滴添加到二乙基锌(33.5mL，1.0M于己烷中，33.5mmol)在无水DCM(66mL)中的溶液中，通过冰水浴将内部温度保持在5℃与7℃之间。在20min后，经12min逐滴添加二碘甲烷(2.70mL，33.5mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液(内部温度5℃)。将混合物搅拌26min，接着经12min逐滴添加(Z)-3-(3-氯苯基)-2-氟丙-2-烯-1-醇(1.561g，8.37mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液(内部温度3℃-5℃)。再过12min后，撤去冷却浴，并使混合物升温至室温。将混合物搅拌2.8h，首先逐滴用饱和氯化铵水溶液(25mL)处理。添加水(50mL)并分离各层。将水层用DCM(3×40mL)萃取，并将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法(100g硅胶)以庚烷:乙酸乙酯＝4:1洗脱来纯化，得到呈几乎无色的油状物的((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙基)甲醇(1.169g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.26-7.20(m,3H),7.15-7.13(m,1H),4.01(ddd,J 5.6,13,20Hz,1H),3.86(ddd,J 6.4,13,20Hz,1H),2.21(ddd,J 4.4,8,10.4Hz,1H),1.94-1.90(m,1H),1.49(dt,J 20,8Hz,1H),1.32(dt,J 20,8Hz,1H).19FNMR(376MHz,CDCl3,ppm,无参考)δ-200.2(dddt,J 4,11,13,20Hz)。
(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酸的合成.
在氮气和室温下将((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙基)甲醇(1.160g，5.79mmol)溶解于DCM(40mL)和乙腈(40mL)的混合物中。添加水(60mL)，随后添加碳酸氢钠(3.205g，38.2mmol)和偏高碘酸钠(6.946g，32.5mmol)。最后，添加氯化钌(III)(240mg，1.16mmol)，并将混合物剧烈搅拌100min。将混合物用DCM(30mL)和水(30mL)稀释并用2M盐酸酸化至pH1。将混合物通过Dicalite垫过滤，并将滤饼用DCM(100mL)洗涤。分离滤液层，将水层用DCM(2×50mL)萃取，并将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得黑色油状残余物用DCM吸附到硅胶(10g)上并通过快速色谱法以庚烷:乙酸乙酯:乙酸＝50:50:1洗脱来纯化，得到呈淡灰色油状物的(1R*,2R*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酸(912mg，73％)。将该物质与另一批质量(96mg)相似的物质合并，并通过硅胶(100g)快速色谱法以庚烷:乙酸乙酯:乙酸洗脱＝50:50:1洗脱来再纯化，得到呈淡灰色油状物的(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酸(1043mg，68％，含有以下残余溶剂：乙酸(6.1％w/w)、DCM(2.7％w/w)和乙酸乙酯(1.3％w/w))。ESI-MS[M-H]-213/215,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.28-7.26(m,3H),7.16-7.14(m,1H),2.91(ddd,J 2.4,9.2,11.2Hz,1H),2.00(ddd,J 2.4,7.2,10Hz,1H),1.87(ddd,J 7.2,9.2,16Hz,1H).19F NMR(373MHz,CDCl3,ppm,无参考)δ-207.0(表观dd,J 10,17Hz)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酸(370mg，1.72mmol)、(NH4)2CO3(331mg，3.45mmol)、HOBt(348.3mg，2.58mmol)、EDCI(497.9mg，2.58mmol)和DIPEA(665.6mg，5.16mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(20mL)，接着将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(180mg，49.2％)。ESI-MS[M+H]+：214.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的合成.
在0℃和氮气下将氢化钠(于油中的60％分散液，1.074g，26.9mmol)悬浮于无水THF(150mL)中。经5min逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(4.80mL，24.2mmol)。将混合物搅拌45min。经5min逐滴添加5-氯-2-噻吩甲醛(2.20mL，20.7mmol)。使混合物升温至室温并且再搅拌16h。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(300mL)中并用甲基叔丁基醚(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到浅棕色油状物(5.055g)。通过快速柱色谱法(SiliCycle SiliaSep管柱，120g)以5％乙酸乙酯/庚烷(1倍柱体积)、随后是5％-25％乙酸乙酯/庚烷(经10倍柱体积)洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状物的(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(3.585g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.63(d,J 15.7Hz,1H),7.02(d,J 4.2Hz,1H),6.87(d,J 4.2Hz,1H),6.10(d,J 15.7Hz,1H),4.24(q,J 7.0Hz,2H),1.32(t,J 7.0Hz,3H)。
(1R*,2R*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成.
使用前，在氮气下用庚烷(2×10mL)洗涤氢化钠(于油中的60％分散液，0.381g，9.53mmol)，接着添加无水DMSO(12mL)。经15min向其中逐滴添加三甲基碘化亚砜(2.058g，9.35mmol)在无水DMSO(14mL)中的溶液，得到混浊悬浮液。将混合物在室温下搅拌1h，在此期间混合物变成淡黄色溶液。经5min向其中逐滴添加(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸酯(1.350g，6.23mmol)在无水DMSO(4mL)中的溶液。将混合物搅拌16h，接着倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的萃取物用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。通过快速柱色谱法(SiliCycle SiliaSep管柱，40g)以5％乙酸乙酯/庚烷(1倍柱体积)、随后是5％-30％乙酸乙酯/庚烷(经15倍柱体积)洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状物(1R*,2R*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(0.496g，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ6.69(d,J 4.2Hz,1H),6.58(d,J 4.4Hz,1H),4.17(q,J 7.1Hz,2H),2.58(ddd,J 9,5,4Hz,1H),1.88(ddd,J 8,5,4Hz,1H),1.58(ddd,J9,6,5Hz,1H),1.28(t,J 7.1Hz,3H),1.25(ddd,J 8,6,4Hz,1H)。
(1R*,2R*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成.
将(1R*,2R*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(0.643g，2.79mmol)溶解于氢氧化钠水溶液(2M，3.5mL，7.00mmol)、THF(3mL)和工业用甲醇变性酒精(3mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2h 15min，接着使用盐酸水溶液(2M)酸化至pH 5。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状物。发现水相含有产物，因此用盐酸将pH降至pH 3。将水相进一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，并将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状物。将两种油状物(约0.7g)合并，并通过硅胶(21g)柱色谱法以10％乙酸乙酯/庚烷+1％乙酸洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状物的(1R*,2R*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(0.549g，84％)，其静置时固化。ESI-MS[M–H]-201,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ6.71(d,J 3.6Hz,1H),6.60(d,J 3.0Hz,1H),2.67(ddd,J 10,7,4Hz,1H),1.90(ddd,J9,5,4Hz,1H),1.65(ddd,J 10,5,5Hz,1H),1.36(ddd,J 9,7,5Hz,1H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(260mg，1.28mmol)、(NH4)2CO3(247mg，2.56mmol)、HOBt(260mg，1.92mmol)、EDCI(372mg，1.92mmol)和DIPEA(498mg，3.84mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌12h。将水(20mL)添加到反应物中，接着将反应物用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(180mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：202.1
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的合成
在0℃和氮气下将氢化钠(于油中的60％分散液，1.074g，26.9mmol)悬浮于无水THF(150mL)中。经5min逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(4.80mL，24.2mmol)，并将混合物搅拌1h。经5min逐滴添加4-氯-2-噻吩甲醛(2.20mL，20.7mmol)。将混合物升温至室温并且再搅拌18h。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(300mL)中并用甲基叔丁基醚(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到深红色固体(5.156g)。将固体通过硅胶柱色谱法(100g)以10％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化，得到呈橙色固体的(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(3.355g，75％)。ESI-MS[M–OEt]+171,1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.65(d,J 15.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.11(s,1H),6.24(d,J15.7Hz,1H),4.25(q,J 7.1Hz,2H),1.32(t,J 7.1Hz,3H)。
(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酸的合成
将(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(2.703g，12.5mmol)溶解于THF(15mL)和工业用甲醇变性酒精(15mL)的混合物中。添加氢氧化钠水溶液(2M，17mL，34mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h 40min。使用盐酸(2M)将混合物酸化至pH 2。将混合物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到呈淡棕色固体的(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酸(2.325g，99％)。ESI-MS[M–CO2H]-143,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.75(d,J 15.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(s,1H),6.25(d,J 15.7Hz,1H)。
(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺的合成.
将(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酸(2.325g，12.3mmol)、1-乙基-3-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)碳二亚胺(3.287g，17.2mmol)、三乙胺(1.90mL，25.9mmol)、(4-二甲基氨基)吡啶(1.637g，13.4mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.516g，15.5mmol)在DCM(40mL)中混合在一起并在室温和氮气下搅拌15.5h。将混合物用DCM(50mL)稀释并用水(2×75mL)、接着是盐水(75mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到红色油状物(4.074g)。通过快速柱色谱法(SiliCycle SiliaSep管柱，120g)以5％乙酸乙酯/庚烷(2倍柱体积)、接着是5％-50％乙酸乙酯/庚烷(经15倍柱体积)洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状物的(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(2.143g，75％)。ESI-MS[M+H]+232,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.70(d,J 15.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.11(s,1H),6.83(d,J 15.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.29(s,3H)。
(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺的合成.
将氢化钠(于油中的60％分散液，0.660g，16.3mmol)用庚烷(2×15mL)洗涤并悬浮于无水DMSO(10mL)中。经15min向该悬浮液中逐滴添加三甲基碘化亚砜(3.310g，15.0mmol)在无水DMSO(30mL)中的溶液，得到混浊悬浮液。将混合物在氮气和室温下搅拌1h，在此期间其变成淡黄色半透明溶液。经5min向其中逐滴添加(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(2.143g，9.3mmol)在无水DMSO(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16h，倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(5x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过快速柱色谱法(SiliCycle SiliaSep管柱，40g)以庚烷(2倍柱体积)、随后是5％-20％乙酸乙酯/庚烷(经15倍柱体积)、接着是20％乙酸乙酯/庚烷(5倍柱体积)洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(1.748g，77％)。ESI-MS[M+H]+246。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ6.87(d,J 1.8Hz,1H),6.69(s,1H),3.74(s,3H),3.24(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.43(br s,1H),1.67-1.63(m,1H),1.31-1.27(m,1H)。
(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成.
将(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(1.748g，7.10mmol)溶解于甲醇(14mL)中并添加氢氧化钠水溶液(2M，8.0mL，16mmol)。将混合物在氮气和80℃(油浴)下搅拌3.5h。将混合物冷却至室温，接着使用2M盐酸水溶液酸化至pH 2。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状物(1.851g)。通过快速柱色谱法(SiliCycle SiliaSep管柱，120g)以5％乙酸乙酯/庚烷+1％乙酸(2倍柱体积)、随后是5％-60％乙酸乙酯/庚烷+1％乙酸(经15倍柱体积)洗脱来纯化，得到淡黄色油状物，其静置时结晶(1.338g)。从热庚烷中重结晶，得到呈无色固体的(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(0.601g，42％)。ESI-MS[M–H]-201,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ6.90(d,J 1.2Hz,1H),6.71(s,1H),2.70(ddd,J 10,6,4Hz,1H),1.93(ddd,J 9,6,5Hz,1H),1.68(ddd,J 10,7,5Hz,1H),1.38(ddd,J 9,7,4Hz,1H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(300mg，1.49mmol)、(NH4)2CO3(713mg，7.43mmol)、HOBt(402mg，2.98mmol)、EDCI(566mg，2.98mmol)和DIPEA(577mg，4.47mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将混合物用水(100mL)淬灭，接着用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/PE，0％至30％)纯化，得到呈灰白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(250mg，83％)。ESI-MS[M+H]+：202.1。
rac-(3-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-5-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
(E)-3-(3-氯-5-硝基苯基)丙烯酸甲酯的合成
向3-氯-5-硝基苯甲醛(1.75g，9.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加2-(三苯基-亚正膦基)乙酸甲酯(3.8g，11.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(100mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至15％)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(3-氯-5-硝基苯基)丙烯酸甲酯(2g，88％)。ESI-MS[M+H]+：242.1。
(E)-3-(3-氨基-5-氯苯基)丙烯酸甲酯的合成
将(E)-3-(3-氯-5-硝基苯基)丙烯酸甲酯(2g，8.3mmol)、Fe(4.6g，83mmol)和NH4Cl(4.4g，83mmol)在EtOH/H2O(60mL/20mL)中的混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水(100mL)中并过滤。将滤液用EtOAc(3x40ml)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至15％)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(3-氨基-5-氯苯基)丙烯酸甲酯(1.75g，98％)。ESI-MS[M+H]+：212.1。
(E)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)丙烯酸甲酯的合成
向(E)-3-(3-氨基-5-氯苯基)丙烯酸甲酯(1.9g，9mmol)、Et3N(2.73g，27mmol)和DMAP(1.65g，13.5mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加Boc2O(3.93g，18mmol)，并将混合物在70℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至15％)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)丙烯酸甲酯(2.3g，82％)。ESI-MS[M-55]+：256.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
在25℃下向三甲基碘化亚砜(960mg，4.4mmol)在无水DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(180mg，4.4mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1h。接着逐滴添加(E)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)丙烯酸甲酯(1g，3.2mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2h，用水(100mL)淬灭并用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并的有机物用水(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至15％)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(240mg，23％)。ESI-MS[M+Na]+：348.2。
rac-(3-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-5-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(240mg，0.74mmol)合成rac-(3-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-5-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，76％)。ESI-MS[M+Na]+：333.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
2-氯-6-甲氧基异烟酸甲酯的合成
在搅拌下，在0℃下将Na(2.23g，97.0mmol)分份添加到MeOH(100mL)中，并将混合物在室温下搅拌1h。分份添加2,6-二氯异烟酸甲酯(10g，48.54mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌4h。通过NaHCO3水溶液(100mL)将反应混合物调节至pH 9-10，并真空去除MeOH。将混合物用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/5)纯化，得到呈白色固体的2-氯-6-甲氧基异烟酸甲酯(7.5g，77％)。ESI-MS[M+H]+：202.2。
(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇的合成
在0℃下向2-氯-6-甲氧基异烟酸甲酯(4.5g，22.32mmol)在THF(60mL)和EtOH(20mL)中的搅拌溶液中分份添加LiBH4(972mg，44.64mmol)，并将混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈白色固体的(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(3.8g，98％)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：174.1。
2-氯-6-甲氧基异烟醛的合成
在0℃下向(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(2.15g，12.38mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中分份添加戴斯-马丁氧化剂(7.88g，18.58mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，过滤并用DCM(50mL)冲洗。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(80mL)和盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈无色浆料的2-氯-6-甲氧基异烟醛(2.0g，94％)。ESI-MS[M+H]+：172.1。
2-氯-6-甲氧基-4-乙烯基吡啶的合成
在室温下向2-氯-6-甲氧基异烟醛(3.2g，18.65mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加溴(甲基)三苯基-λ5-正膦(9.99g，27.98mmol)和K2CO3(7.73g，55.95mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x80ml)萃取。将合并的有机物用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/5)纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-6-甲氧基-4-乙烯基吡啶(2.2g，70％)。ESI-MS[M+H]+：170.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在100℃下经2h向2-氯-6-甲氧基-4-乙烯基吡啶(2.2g，12.97mmol)在甲苯(40mL)中的搅拌溶液中分三份添加2-重氮基乙酸乙酯(4.43g，38.91mmol)，并且再将混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却，用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/PE，0％至50％)纯化，浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/5)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(1.06g，32％，反式外消旋体)。ESI-MS[M+H]+：256.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(110mg，0.43mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(75mg，77％)。ESI-MS[M+H]+：227.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
6-氯-2-碘烟腈的合成
将2-氨基-6-氯烟腈(857mg，5.6mmol)、t-BuONO(2.3g，22.4mmol)、CH2I2(12g，44.8mmol)和CuI(1.6g，8.4mmol)在THF(30mL)中的混合物在85℃下搅拌2h。将反应物真空浓缩，接着将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将有机物用饱和Na2S2O3溶液(40mL)、饱和NaHCO3溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-2-碘烟腈(900mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：264.9。
6-氯-2-乙烯基烟腈的合成
向6-氯-2-碘烟腈(530mg，2mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加K2CO3(828mg，6mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(308mg，2mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法柱(洗脱液：EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-乙烯基烟腈(250mg，76％)。ESI-MS[M+H]+：165.0。
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向6-氯-2-乙烯基烟腈(250mg，1.5mol)在甲苯(10mL)中的反应混合物中添加2-重氮基乙酸乙酯(513mg，4.5mol)。将反应物在100℃下搅拌10h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(230mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：251.0。
rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氰基-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(230mg，0.92mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(120mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：222.1。
rac-(叔丁氧基羰基)(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
(E)-3-(3-氯-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯的合成
向3-氯-4-硝基苯甲醛(1.5g，8.08mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(3.66g，10.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(3-氯-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.8g，87％)。ESI-MS[M+H]+：256.1。
(E)-3-(4-氨基-3-氯苯基)丙烯酸乙酯的合成
将(E)-3-(3-氯-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(490mg，1.92mmol)和Zn(1.26g，19.3mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(30mL)中，用NaHCO3溶液调节至pH 9-10并过滤。将滤液用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(4-氨基-3-氯苯基)丙烯酸乙酯(390mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：226.1。
(E)-3-(4-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)丙烯酸乙酯的合成
向(E)-3-(4-氨基-3-氯苯基)丙烯酸乙酯(390mg，1.73mmol)、Et3N(875mg，8.65mmol)和DMAP(106mg，0.865mmol)在DCM(10mL)中的混合物逐滴添加Boc2O(943mg，4.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(4-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)丙烯酸乙酯(260mg，35％)。ESI-MS[M+Na]+：448.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在25℃下向三甲基碘化亚砜(242mg，1.1mmol)在无水DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(44mg，1.1mmol)。在将混合物搅拌1h后，逐滴添加(E)-3-(4-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)丙烯酸乙酯(260mg，0.61mmol)在DMSO(1mL)中的溶液并且再在25℃下搅拌2h。将反应物用水(80mL)淬灭，接着用EtOAc(3x30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100mg，37％)。ESI-MS[M+Na]+：462.1。
rac-(叔丁氧基羰基)(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
使用与rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(95mg，0.216mmol)合成rac-(叔丁氧基羰基)(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-2-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，77％)。ESI-MS[M+Na]+：333.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
4-氯-1-硝基-2-乙烯基苯的合成
在室温下向5-氯-2-硝基苯甲醛(5.0g，27mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加Ph3PCH3Br(11.0g，32mmol)和K2CO3(7.4g，54mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16h。添加水(200ml)，并将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc:PE＝1:50)纯化，得到呈黄色油状物的4-氯-1-硝基-2-乙烯基苯(2.3g，46.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.64–7.61(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.03(d,J＝17.3Hz,1H),5.58(d,J＝11.1Hz,1H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在85℃下将2-重氮基乙酸乙酯(2.8g，24.6mmol)缓慢添加到4-氯-1-硝基-2-乙烯基苯(1.5g，8.2mmol和[Rh(OAc)2]2(73mg，0.164mmol)在甲苯(30ml)中的混合物中。将反应混合物在相同温度下搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc:PE＝1:40)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(700mg，32％)。
ESI-MS：[M+H]+,270.1
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(700mg，2.6mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(400mg，64％，2步)。ESI-MS：[M+H]+,241.1
rac-(1S*,2R*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯和rac-(1S*,2S*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯的合成
5-氯吲哚啉-2,3-二酮的合成
将吲哚啉-2,3-二酮(3.5g，24mmol)、p-MeC6H4SO3H(6.8g，36mmol)、NaCl(2.8g，48mmol)和NCS(4.8g，36mmol)在水(50mL)的混合物在室温下搅拌2天。将沉淀物通过过滤收集并在烘箱中干燥，得到呈橙色固体的5-氯吲哚啉-2,3-二酮(4g，93％)。ESI-MS[M+H]+：182.1。
(E)-2-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)乙酸甲酯的合成
向5-氯吲哚啉-2,3-二酮(4g，22mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸甲酯(8g，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，接着真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈橙色固体的(E)-2-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)乙酸甲酯(1.7g，33％)。ESI-MS：[M+H]+：238.1。
rac-(1S*,2R*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯和rac-(1S*,2S*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯的合成
将三甲基碘化亚砜(2.3g，10.5mmol)和t-BuOK(10.5mL，10.5mmol，1M于THF中)在DMSO(5mL)中的混合物在N2和室温下搅拌1h。接着添加(E)-2-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)乙酸甲酯(1.7g，7mmol)在DMSO/THF(5mL/10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，接着用HCl(1M，水溶液)酸化至pH 7。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2R*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯(异构体1：250mg，14％)和rac-(1S*,2S*)-5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-甲酸甲酯(异构体2：300mg，17％)。ESI-MS[M+H]+：252.0。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(3-氯-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯的合成
将3-氯-2-硝基苯甲醛(2g，10.7mmol)和2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸乙酯(4.5g，12.9mmol)在DCM(80mL)中的混合物在N2和25℃下搅拌16h。将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝0％至100％)纯化，得到呈灰白色固体的(E)-3-(3-氯-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.5g，55％收率)。ESI-MS[M+H]+：256.0
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
在N2和25℃下向NaH(410mg，10mmol)在DMSO(10mL)中的混合物中缓慢添加三甲基碘化亚砜(2.01g，9mmol)。接着将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，直至获得澄清溶液为止。添加在DMSO(5mL)中的(E)-3-(3-氯-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.3g，5mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl溶液(150mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM，0％至10％)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(300mg，22％收率)。ESI-MS[M+H]+：270.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(300mg，1.11mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(225mg，85％收率)。ESI-MS[M+H]+：241.1
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的合成
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.1mL，5.75mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(220mg，5.5mmol)。将混合物搅拌5min，接着逐滴添加2-溴-5-甲氧基苯甲醛(1.07g，5.0mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌12h。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(1.2g，89％)。ESI-MS[M+H]+：271.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
将NaH(320mg，13.3mmol)添加到三甲基碘化亚砜(2.93g，13.3mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将(E)-3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(2.0g，7.4mmol)的DMSO(30mL)溶液添加到混合物中并在室温下继续搅拌2h。添加水(300mL)，并将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.1g，52％)。ESI-MS[M+H]+：285.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(330mg，1.11mmol)、Zn(CN)2(129.8mg，1.11mmol)和Zn(7.2mg，0.111mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加Pd(t-BuP)2(56.7mg，0.111mmol)。将所得反应混合物在N2和80℃下搅拌4h，接着冷却至室温。添加水(60mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(125mg，51％)。ESI-MS[M+H]+：232.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与rac-(4-((1S*,2S*)-2-氨基甲酰基环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(500mg，2.16mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(300mg，85.7％)。ESI-MS[M+H]+：217.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
5-氯-3-碘-1H-吲唑的合成
在N2和0℃下向5-氯-1H-吲唑(5.2g，34mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物中添加KOH(7.6g,136mmol)和I2(17.2g，68mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，接着再在室温下搅拌1h。将反应物用水(500mL)淬灭并用EtOAc(3x300mL)萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质5-氯-3-碘-1H-吲唑(9.0g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：279.9。
6-(氯甲基)异喹啉-1-胺的合成
向5-氯-3-碘-1H-吲唑(6.4g，粗物质)在无水MeCN(80mL)中的混合物中添加TEA(4.6g，46mmol)、DMAP(280mg，2.3mmol)和Boc2O(5.9g，27.6mmol)。将反应物在N2和室温下搅拌16h，接着倒入水(200mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(洗脱液：EtOAc/PE＝10％)纯化，得到呈白色固体的5-氯-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.2g，94％)。ESI-MS[M-55]+：322.9。
5-氯-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向5-氯-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5g，13.2mmol)在无水1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中添加丙烯酸乙酯(26g，264mmol)、Pd/C(2.75g，2.6mmol)和TEA(26g，264mmol)。将混合物在N2和100℃下搅拌48h，冷却至室温，通过过滤并用EtOAc(2x50mL)洗涤。将有机层浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝15％)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(5-氯-1H-吲唑-3-基)丙烯酸乙酯(2g，61％)。ESI-MS[M+H]+：251.1。
6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺的合成
向(E)-3-(5-氯-1H-吲唑-3-基)丙烯酸乙酯(2.2g，8.8mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中添加TsCl(2.5g，13.2mmol)、DMAP(322mg，2.6mmol)和DIPEA(3.4g，26.4mmol)。在N2下搅拌3h后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用DCM(3x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝10％)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸乙酯(1.7g，48％)。ESI-MS[M+H]+：405.0。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)环丙烷-1-甲酸的合成
向NaH(504mg，12.6mmol)在无水DMSO(20mL)中的溶液中添加三甲基碘化亚砜(2.7g，12.6mmol)的DMSO(20mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5h，接着添加(E)-3-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸乙酯(1.7g，4.2mmol)的无水DMSO(10mL)溶液。在N2和室温下搅拌2h后，将混合物倒入水(200mL)中并用EtOAc(2x100mL)萃取。用HCl(5ml，1M，水溶液)将水层的pH调节至5，接着用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩并通过柱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)环丙烷-1-甲酸(500mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：237.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)环丙烷-1-甲酸(500mg，2.1mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.1g，21mmol)、HOBt(368mg，2.7mmol)、EDCI(515mg，2.7mmol)和DIPEA(812mg，6.3mmol)。将反应物在N2和室温下搅拌16h。添加水(100ml)并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-1H-吲唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(200mg，40％)。ESI-MS[M+H]+：236.1。
(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-3-甲基环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向(Z)-1-氯-3-(丙-1-烯-1-基)苯(1.52g，10.0mmol)和Rh(OAc)4(221mg，0.5mmol)在DCM(30mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮基乙酸乙酯(2.28g，20.0mmol)。在室温下搅拌18h后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/PE，0％至100％)纯化，得到呈浅黄色油状物的(1R*,2R*,3S*)-2-(3-氯苯基)-3-甲基环丙烷-1-甲酸乙酯(异构体1，650mg，25％；异构体2，500mg，21％；异构体3，400mg，17％；异构体4，80mg，3.4％)。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的合成
将3-溴-5-氯吡啶(2g，10.4mmol)、丙烯酸甲酯(4.7g，52.0mmol)、PPh3(545mg，2.08mmol)、Pd(OAc)2(466mg，2.08mmol)、TEA(5.25g，52.0mmol)和1,4-二噁烷(20mL)的混合物在120℃下搅拌12h。将反应物用水(30mL)稀释，接着用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM\MeOH＝100\1)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(500mg，25％)。ESI-MS[M+H]+：198.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向三甲基碘化亚砜(600mg，91.3mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加NaH(220mg，于矿物油中的60％分散液，91.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着添加(E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(600mg，30.3mmol)在DMSO(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应物用水(60mL)淬灭并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE\EA＝4\1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(220mg，34％)。ESI-MS[M+H]+：212.1
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
使用与2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(220mg，1.11mmol)合成rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(130mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：197.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
(E)-3-(2-氯吡啶-4-基)丙烯酸甲酯的合成
将2-氯异烟醛(2g，14.0mmol)、2-(三苯基-l5-亚正膦基)乙酸甲酯(5.67g，16.96mmol)和DCM(40mL)的混合物在室温下搅拌16h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE\EtOAc＝10\1)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(2-氯吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(1.8g，64％)。ESI-MS[M+H]+：198.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向三甲基碘化亚砜(600mg，91.3mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加NaH(220mg，于矿物油中的60％分散液，91.3mmol)。在将所得混合物在室温下搅拌1h后，添加(E)-3-(5-氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(600mg，30.3mmol)在DMSO(30mL)中的溶液，接着再在室温下搅拌12h。将反应物用水(60mL)淬灭，用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(220mg，34.3％)。ESI-MS[M+H]+：212.1
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(220mg，1.11mmol)、LiOH-H2O(137mg，3.33mmol)在THF/H2O(2mL/5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，接着用HCl(1.0N，水溶液)将残余物的pH调节至约4并用EA(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(200mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：198.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸(200mg，粗物质)、(NH4)2CO3(195mg，2.03mmol)、HOBt(205.5mg，1.52mmol)、EDCI(293.3mg，1.52mmol)、DIPEA(134.8mg，1.045mmol)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌12h。将反应物用水(20mL)洗涤，用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(130mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：197.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
3-溴-5-甲基-1,2,4-噻二唑的合成
在-78℃下持续1h向ZnBr2(3.26g，14mmoL)在THF(60mL)中的混合物中添加CH3MgBr(4.7mL，于THF中的3M溶液，14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，接着添加3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(2g，10mmol)和Pd(PPh3)4(1.1g，1mmol)。在55℃下搅拌8h后，将反应物用水(50mL)洗涤并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈无色油状物的3-溴-5-甲基-1,2,4-噻二唑(550mg，31％)。ESI-MS[M+H]+：199.0。
5-甲基-3-乙烯基-1,2,4-噻二唑的合成
在-78℃下持续1h向ZnBr2(250mg，1.96mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加CH3MgBr(0.65mL，1.96mmol，于THF中的3M溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1h，接着添加3-溴-5-甲基-1,2,4-噻二唑(250mg，1.6mmol)和Pd(PPh3)4(185mg，0.16mmol)。在55℃下搅拌8h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)洗涤，用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲基-3-乙烯基-1,2,4-噻二唑(120mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：127.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向5-甲基-3-乙烯基-1,2,4-噻二唑(120mg，0.95mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加2-重氮基乙酸乙酯(760mg，6.66mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应物冷却至室温，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(60mg，30％)。ESI-MS[M+H]+：213.2。
rac-(1S*,2S*)-1-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
4-甲基嘧啶-2-甲醛的合成
将4-甲基-2-乙烯基嘧啶(2g，16.7mmol)、NaIO4(14.2g，66.8mmol)和K2OsO4(564.4mg，1.7mmol)在THF(80mL)和水(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应物用水(60mL)稀释，用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝20/1-10/1)纯化，得到呈黄色油状物的4-甲基嘧啶-2-甲醛(300mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：123.2。
(Z)-2-氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯的合成
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(895mg，3.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaH(180mg，4.5mmol，于矿物油中的60％分散液)。将反应混合物搅拌30min，接着添加4-甲基嘧啶-2-甲醛(300mg，2.5mmol)在THF(5mL)中的溶液。在再于室温下搅拌2h后，将反应物用饱和水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10/1-5/1)纯化，得到呈黄色油状物的(Z)-2-氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯(315mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：211.2。
rac-(1S*,2S*)-1-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯的合成
向(Z)-2-氟-3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸乙酯(300mg，1.43mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加双(邻苯二酚)碘甲基硅酸三乙铵(1g，2.14mmol)和4CzIPN(54mg，0.07mmol)。将所得溶液用N2脱气并放置在两个蓝色LED(Kessil，H150，32W)前面。将反应物搅拌18h。将反应物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-1-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯。ESI-MS[M+H]+：224.2。
(1S,2S)-2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
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向(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(255mg，1.30mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(384mg，3.9mmol)、X-PHOS(31mg，0.06mmol)、Cs2CO3(937mg，2.86mmol)和PdCl2(CH3CN)2(17mg，0.06mmol)。在100℃下搅拌16h后，将反应物冷却至室温，用水(50mL)稀释，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(180mg，53.4％)。ESI-MS[M+H]+：258.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)环丙烷甲酸的合成
3-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)丙烯酸乙酯的合成
向在N2下冷却至0℃的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(6.8g，30.3mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中分份添加NaH(60％，910mg，37.88mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，之后逐滴添加7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(5g，25.25mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。一旦通过TLC确定反应完成，将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈黄色固体的3-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)丙烯酸乙酯(3.2g，47％)。ESI-MS[M+H]+269.1
rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)环丙烷甲酸乙酯的合成
在0℃下向三甲基碘化亚砜(5.25g，23.88mmol)在无水DMSO(100mL)的溶液中分份添加NaH(60％，860mg，35.82mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30min，之后添加3-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)丙烯酸乙酯(3.2g，11.94mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，接着用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)环丙烷甲酸乙酯(440mg，13％)。ESI-MS[M+H]+283.1
rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)环丙烷甲酸的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)环丙烷甲酸乙酯(440mg，1.56mmol)在THF(10mL)、iPrOH(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(197mg，4.68mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。在蒸发后，将残余物用水(5mL)稀释并用1NHCl酸化至pH为约5。将沉淀物过滤并真空干燥，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)环丙烷甲酸(280mg，71％)。ESI-MS255.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(t,J＝6.8Hz,1H),2.66-2.64(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.51-1.43(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
向1-溴-3-乙烯基苯(5g，27.32mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加Rh(OAc)2(765mg，2.73mmol)。将混合物加热至40℃，并经6h逐滴添加重氮基乙酸乙酯(15.7g，136.66mmol)在DCM(300mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土短垫过滤。将滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到呈无色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯(3.9g，53％)。ESI-MS[M+H]+269.0
rac-(1S*,2S*)-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸的合成
向trans-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯(1.8g，6.7mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加氢氧化钠(550mg，13.8mmol)。在室温下搅拌1h后，将混合物冷却至0℃，并添加HCl(1M，10mL)。将悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤并真空干燥，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸(1.4g，88％)。ESI-MS[M+H]+242.8,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.42-1.36(m,1H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
向trans-2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯(2.0g，7.5mmol)在甲苯/H2O(40mL/8mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(9.7g，113mmol)、Pd(OAc)2(840mg，3.75mmol)、三环己基膦(PCy3，2.1g，7.5mmol)和K3PO4(4.8g，22.5mmol)。将混合物在N2和100℃下搅拌过夜。一旦通过TLC确定反应完成，将混合物冷却至室温并用水淬灭，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到呈黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸乙酯(1.3g，87％)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸的合成
向trans-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸乙酯(1.3g，5.65mmol)在乙醇(10mL)和水(4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(452mg，11.3mmol)。在将混合物在室温下搅拌1.5h后，通过TLC确定反应完成。将混合物真空浓缩。将残余物用水稀释，接着用1M HCl酸化至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸(1.05g，92％)。ESI-MS[M-H]-201.0,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.87(m,3H),2.36-2.32(m,1H),1.89-1.77(m,2H),1.42-1.38(m,1H),1.34-1.30(m,1H),0.93-0.88(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷甲酸的合成
1-甲氧基-3-乙烯基苯的合成
在氮气下将3-甲氧基苯甲醛(20g，147mmol)添加到碳酸钾(36.5g，264.6mmol)和甲基三苯基溴化膦(78.7g，220.5mmol)在无水THF(300mL)中的搅拌悬浮液中。将反应物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到呈无色油状物的1-甲氧基-3-乙烯基苯(15.6g，79％)。ESI-MS[M+H]+135.1
rac-(1S*,2S*)--2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
经8小时向1-甲氧基-3-乙烯基苯(9.6g，71.6mmol)和二乙酰氧基铑(2.5g，5.72mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液中逐滴添加重氮基乙酸乙酯(20g，173.9mmol)的DCM(150mL)溶液。在添加后，将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到呈无色油状物的rac-(1S*,2S*)--2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯(5.8g，37％)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸的合成
向trans-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯(5.8g，26.3mmol)在乙醇(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(3.1g，71.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。一旦通过LCMS确定反应完成，将混合物真空浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，接着用1M HCl酸化至pH＝1-2。过滤收集所得沉淀物并真空干燥，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸(4.26g，85％)。ESI-MS[2M-H]-382.9,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H),3.80(s,3H),2.60-2.55(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.45-1.35(m,1H)。
(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将5-环丙基吡啶-2-胺(670mg，5.0mmol)和1,3-二溴丙-2-酮(1.61g，7.5mmol)在DME(20.0mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(880mg，70％)。ESI-MS[M+H]+：252.2。
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(753mg，3mmol)和NaN3(244mg，3.75mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在N2和室温下搅拌16h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3x50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(730mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：214.2。
(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(730mg，粗物质)和PPh3(983mg，3.75mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(450mg，81％，经2步)。ESI-MS[M+H]+：188.2
2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺的合成
将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(50mg，0.28mmol)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(76μL，0.40mmol)溶解于MeOH(1.0mL)中并在室温下搅拌2h。接着添加NaBH4(30mg，0.80mmol)，并且再将反应物在室温下搅拌1h。接着将反应物用水(5mL)淬灭并萃取到DCM(3x10mL)中，将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(47mg，51％)。将该物质不经进一步纯化直接使用。
1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的合成
1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇的合成
向6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(100mg，0.54mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(99mg，0.70mmol)在DMSO(2.0mL)中的溶液中添加K2CO3(7.4mg，0.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机物经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(100mg，73％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：257.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.00(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。未观察到OH
1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的合成
将1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(400mg，1.6mmol)、氧化锰(IV)(1.4g，16mmol)在氯仿(15mL)中的悬浮液在50℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，通过过滤，用DCM(30mL)洗涤并真空浓缩，得到标题化合物(350mg，88％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：273.2
(6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-((6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将5-异丙基吡啶-2-胺(500mg，3.7mmol)、2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1100mg，4.0mmol)和DIPEA(0.96mL，5.5mmol)在1,4-二噁烷(37mL)中的溶液在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以50％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(480mg，41％)。ESI-MS(M+H)+：320.1,1H NMR(400MHz,DMSO)8.38(1H,s),8.03-7.94(4H,m),7.88(1H,s),7.48(1H,d,J＝9.3Hz),7.27(1H,dd,J＝1.8,9.3Hz),4.97(2H,s),3.01-2.93(1H,m),1.30(6H,d,J＝6.8Hz)；
(6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-((6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(480mg，1.50mmol)合成(6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(272mg，97％)。ESI-MS(M+H)+：190.1,1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.33-8.33(m,1H),7.69(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.18-7.15(m,1H),3.80-3.79(m,2H),2.95-2.86(m,1H),1.26-1.23(m,6H)。
2-(叠氮基甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺的合成
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氯嘧啶的合成
将N5,N5-二甲基吡啶-2,5-二胺(1g，7.3mmol)在1,3-二氯丙-2-酮(2.9g，21.9mmol)中的溶液在室温下搅拌48h。反应混合物不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：210.1。
2-(叠氮基甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺的合成
向来自上一步骤的溶液添加DMF(30mL)，随后添加NaN3(4.7g，73mmol)。将反应物在室温下搅拌12h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(叠氮基甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(300mg，19％(2步))。ESI-MS[M+H]+：217.2。
2-(氨基甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺的合成
将2-(叠氮基甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(300mg，1.39mmol)和Pd/C(30mg)在MeOH(10mL)中的溶液在H2气氛和室温下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(3x30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(氨基甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(210mg，79.5％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：191.2。
(3-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(1.0g，5.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.4g，6.4mmol)和NEt3(1.1mL，8.0mmol)在DCM(55mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加NaHCO3(饱和水溶液，50mL)溶液，并将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以20％-100％EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(930mg，60％)。ESI-MS(M+H)+：288.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.32(dd,J＝5.7,5.7Hz,1H),7.00(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),4.25(d,J＝6.1Hz,2H),2.01-1.93(m,1H),1.45(s,9H),1.00-0.94(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。
((3-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N2气氛和0℃下将NCS(0.10g，0.76mmol)添加到((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.70mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌4h，接着用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.11g，49％)。ESI-MS(M+H)+：322.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.55(dd,J＝0.6,9.4Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.11(dd,J＝1.7,9.1Hz,1H),4.30(d,J＝5.7Hz,2H),2.18-2.10(m,1H),1.44(s,9H),1.05-0.99(m,2H),0.84-0.78(m,2H)。
(3-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将((3-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.34mmol)在TFA(0.26mL)和DCM(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物加载到SCX管柱上，用MeOH洗涤并用7NNH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物(0.060g，79％)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：222.2
2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈的合成
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈的合成
将2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(630mg，2.70mmol)和NaN3(230mg，3.5mmol)合并于DMF(5.0mL)中并在氮气气氛和室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈紫色油状物的标题化合物(580mg，89％)。ESI-MS[M+H]+：239.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(dd,J＝0.5,1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),4.56(s,2H),2.03-1.96(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.80-0.75(m,2H)。
2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈的合成
将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(580mg，2.4mmol)和三苯基膦(1.3g，4.8mmol)合并于THF(11mL)和水(1.0mL)中并在室温下搅拌24h。接着将混合物真空浓缩，溶解于DCM中并用HCl的二噁烷溶液(4.0M)处理。通过过滤收集沉淀物并用DCM洗涤，得到呈淡黄色固体的标题化合物(630mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：213.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.38(br s,3H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),2.04-1.97(m,1H),1.02-0.95(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈的合成
将2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(0.55g，2.0mmol)和Na2CO3(1.3g，12mmol)在THF/H2O(V/V＝1/1，20mL)的混合溶剂中的混合物在70℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc/MeOH(10/1，3x30mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的6-环丙基-2-(羟甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(0.17g，40％)。ESI-MS[M+H]+：214.2
(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇盐酸盐的合成
将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.80g，2.0mmol)、PPh3(1.2g，4.5mmol)和水(1.0mL)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩。将该物质分开，并将2.0g残余物中的0.95g溶解于DCM中并用HCl溶液(2.0M水溶液)和水洗涤。将合并的水层真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中并添加MP-碳酸酯树脂(0.4g)。将混合物轻轻搅拌1h，接着过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(0.15g，20％)。ESI-MS(M+H)+：218.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98-8.85(m,3H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.66(s,1H),4.89(s,2H),4.43-4.35(m,2H),3.22(s,1H),2.19-2.10(m,1H),1.15-1.07(m,2H),0.88-0.84(m,2H)。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮的合成
1-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)乙-1-酮的合成
在0℃下向2-氨基-5-环丙基烟腈(400mg，2.52mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴添加CH3MgBr(6.72ml，3M于THF中，20.16mmol)。接着将混合物在60℃下搅拌2.5h，用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭并用EtOAc/MeOH(10/1)(3x30mL)萃取。将有机层真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈浅黄色固体的1-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)乙-1-酮(300mg，67％)。ESI-MS[M+H]+：177.2。
1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮的合成
将1-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)乙-1-酮(600mg，3.41mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(859mg，6.82mmol)在DME(20mL)中的溶液在N2和90℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-20％)纯化，得到呈棕色固体的1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(550mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：249.1。
1-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮的合成
将1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(550mg，2.02mmol)和NaN3(180mg，2.77mmol)在DMF(10mL)中的溶液在N2和室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用H2O(3x50mL)洗涤。将有机层真空浓缩，得到呈棕色固体的1-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(450mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：256.2。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮的合成
将1-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(450mg，粗物质)和PPh3(692mg，2.64mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在60℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-20％)纯化，得到呈浅黄色油状物的1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(320mg，79％)。ESI-MS[M+H]+：230.1
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇的合成
((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((8-乙酰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.91mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(17.1mg，0.45mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用水(20mL)淬灭并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈无色油状物的((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：332.1
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇的合成
将((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.54mmol)在HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，6mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(为盐酸盐)(180mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：232.1
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成
向3-(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(240mg，0.77mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中添加PPh3(301mg，1.15mmol)。将所得混合物加热至60℃并在N2下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/9)纯化，得到呈黄色油状物的3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(130mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：288.2。
(6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在0℃下向(2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(1g，4.1mmol)在DME(20mL)中的混合物中添加NaH(0.39g，16.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，缓慢添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.8g，4.1mmol)。将所得混合物在N2和60℃下搅拌16h。在冷却至25℃后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100/1)纯化，得到呈白色固体的2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(780mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：360.2。
(6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(780mg，2.17mmol)和PPh3(1.1g，4.34mmol)在THF(20mL)和水(5mL)的溶液中的混合物在N2和60℃下搅拌16h。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100/1)纯化，得到呈白色固体的(6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(450mg，62％)。ESI-MS[M+H]+：334.2。
2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯的合成
2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯的合成
将((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.11mmol)和Et3N(2.0mL)在EtOH(10mL)中的混合物在CO和85℃下搅拌15h。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-10％)纯化，得到呈棕色油状物的2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(0.20g，54％)。ESI-MS[M+H]+：374.2。
2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯的合成
将2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(0.20g，0.54mmol)在HCl(5mL，4N于二噁烷)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(0.15g，定量)(盐酸盐)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：274.2。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
3-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
在氮气气氛和-70℃下将nBuLi的己烷溶液(9.2mL，22mmol)逐滴添加到3-溴-5-氯吡啶-2-胺(1.1g，5.5mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物在-70℃下搅拌1h，接着经10min缓慢添加氧杂环丁烷-3-酮(1.8mL，22mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物升温至室温并搅拌1h。添加NH4Cl(饱和水溶液，15mL)，并将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(460mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：201.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),5.04-5.00(m,4H),4.90-4.87(m,2H),2.76(br s,1H)。
3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
将3-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(550mg，2.8mmol)、环丙基硼酸(350mg，4.1mmol)、SPhos(110mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(62mg，0.28mmol)和K3PO4(2.1g，9.6mmol)在甲苯(30mL)和水(3.0mL)中的混合物用氮气脱气，接着在氮气气氛和100℃下搅拌18h。将混合物冷却并用EtOAc(75mL)通过过滤。将滤液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(400mg，70％)。ESI-MS[M+H]+：207.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(dd,J＝0.8,7.3Hz,2H),4.89(dd,J＝0.8,7.3Hz,2H),4.75(br s,2H),2.95(br s,1H),1.85-1.78(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.62-0.57(m,2H)。
2-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(210mg，1.0mmol)和2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(280mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温并用EtOAc和K2CO3(10％水溶液)稀释。分离混合物，并将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机层用盐水(饱和水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以1％-6％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(210mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：390.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.85(m,2H),7.76-7.75(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.47(s,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),5.02-4.99(m,4H),4.77(d,J＝7.3Hz,2H),2.01-1.88(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
将2-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，0.31mmol)和水合肼(87μL，1.8mmol)在EtOH(3.0mL)中的混合物在回流下加热1h。将混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相硅胶柱色谱法以30％ MeCN/水(0.1％NH5CO3)洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.029g，36％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ,8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.21(s,1H),5.37(d,J＝6.8Hz,2H),4.25(s,2H),3.35(s,2H),2.04-1.94(m,1H),1.03-0.96(m,2H),0.76-0.71(m,2H)，未观察到可交换OH和NH。
(6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在-70℃下将(50％于THF中，0.6mL，1.6mmol)添加到2-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(420mg，1.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物升温至0℃并搅拌3h。再添加(50％于THF中，0.3mL，0.82mmol)，并且再将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物冷却至0℃并添加NaHCO3(饱和水溶液，15mL)。分离混合物，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以20％-60％EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到呈无色固体的标题化合物(190mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：392.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.86(m,2H),7.79(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.43(s,1H),6.95(s,1H),5.53-5.41(m,2H),5.08(s,2H),5.06-4.95(m,2H),1.90-1.82(m,1H),0.98-0.90(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
(6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(180mg，0.46mmol)在EtOH(5mL)和一水合肼(67μL，1.4mmol)中的混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/MeOH(9:1，8mL)的混合物中，过滤并真空浓缩，得到呈粘性淡棕色油状物的标题化合物(110mg，95％)。ESI-MS[M+H]+：262.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.44(s,1H),6.97(s,1H),5.56-5.46(m,2H),5.14-5.04(m,2H),4.02(s,2H),1.01-0.93(m,2H),0.70-0.64(m,2H)，环丙基CH信号被水信号遮蔽。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与2-((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮类似的程序，由3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2.0g，9.64mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.6g，38.56mmol)合成3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(512mg)。ESI-MS(M+H)+：489.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.86(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.46(s,1H),7.16(s,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.26-4.22(m,2H),4.19-4.12(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.46(s,9H),1.00-0.94(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将DAST(0.20mL，1.54mmol)逐滴添加到3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.512mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌30min。将反应物用NaHCO3溶液(饱和水溶液，20mL)淬灭并用DCM(2x20mL)萃取，将有机物合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(160mg，64％)。ESI-MS(M+H)+：491.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.87(m,2H),7.76-7.72(m,3H),7.38(s,1H),6.97(s,1H),5.05(s,2H),4.89-4.78(m,2H),4.30(dd,J＝10.2,22.9Hz,2H),1.89-1.81(m,1H),1.52(s,9H),0.97-0.91(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.326mmol)合成3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，93％)。ESI-MS(M+H)+：361.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.40(s,1H),6.98(d,J＝1.4Hz,1H),4.87(dd,J＝10.4,22.8Hz,2H),4.33(dd,J＝10.2,22.6Hz,2H),3.97(s,2H),1.93-1.85(m,1H),1.50(s,9H),0.99-0.93(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。两个可交换质子(NH2)不可见
(6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.22mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(为盐酸盐)(90mg，96％)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：391.1。
2-((6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-((6-环丙基-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(89.5mg，0.21mmol)、多聚甲醛(63mg，2.1mmol)和NaBH3CN(93mg，1.47mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌4h。接着将混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-((6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(51mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：405.2
(6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
向2-((6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.12mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加N2H4 -H2O(1mL)。在80℃下搅拌5h后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到呈白色固体的(6-环丙基-8-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(30mg，91％)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：275.1。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.51mmol)合成3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.38(s,1H),7.01-6.99(m,1H),4.29(d,J＝9.3Hz,2H),4.24-4.19(m,2H),3.97(d,J＝0.6Hz,2H),1.97-1.88(m,1H),1.47(s,9H),1.02-0.96(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。未观察到NH2和OH
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
2-((6-环丙基-8-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.1g，6.35mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加HCl(8mL，于二噁烷中的4M溶液，32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将溶液真空浓缩，得到残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用EtOAc(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DMC/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-环丙基-8-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g，61％)。ESI-MS[M+H]+：389.1。
2-((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向2-((6-环丙基-8-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g，3.86mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加多聚甲醛(232mg，7.72mmol)和NaBH3(CN)(487mg，7.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。接着添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，71％)。ESI-MS[M+H]+：403.2。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
将2-((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，2.74mmol)在NH2NH2-H2O(2mL)在EtOH(20mL)中的溶液在85℃下搅拌2h。在冷却至室温后，沉淀出白色固体并过滤。将滤液真空浓缩，得到3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-醇(700mg粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：273.2。
3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，由3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(633mg，2.97mmol)和3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，5.94mmol)合成3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg)。ESI-MS(M+H)+：373.2
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基哌啶-4-醇的合成
4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，由3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(500mg，2.35mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g，9.54mmol)合成4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(937mg，76％)。ESI-MS[M+H]+517.2
2-((6-环丙基-8-(4-羟基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐的合成
在室温下向4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(937mg，1.82mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，3mL)并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的2-((6-环丙基-8-(4-羟基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(866mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：417.2。
2-((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在室温下向2-((6-环丙基-8-(4-羟基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(866mg，2.08mmol)和HCHO(779mg，9.60mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中添加NaBH3CN(302mg，4.80mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。添加H2O(30mL)并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝9/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(822mg，92％)。ESI-MS[M+H]+：431.2。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基哌啶-4-醇的合成
在室温下向2-((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg，0.93mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加NH2NH2-H2O(0.5mL)。接着将混合物在80℃下搅拌3h，接着冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基哌啶-4-醇(407mg，粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：301.2。
(6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(517mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DAST(177mg，1.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液。在N2和0℃下搅拌2h后，将混合物用水(20mL)淬灭并通过DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(447mg，86％)。ESI-MS[M+H]+：519.2。
2-((6-环丙基-8-(4-氟哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐的合成
在室温下向4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(347mg，0.67mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，2mL)并在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的2-((6-环丙基-8-(4-氟哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(为盐酸盐)(300mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：419.2。
2-((6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在室温下向2-((6-环丙基-8-(4-氟哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(200mg，0.44mmol)和多聚甲醛(66mg，2.2mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加NaBH3CN(70mg，1.1mmol)。在搅拌4h后，添加水(30mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的2-((6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(160mg，84％)。ESI-MS[M+H]+：433.2。
(6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
在室温下向2-((6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(312mg，0.72mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中添加NH2NH2-H2O(225mg，3.6mmol)。在80℃下搅拌3h后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到呈黄色固体的(6-环丙基-8-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(200mg，粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：303.2。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
4-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(1.00g，4.69mmol)、1-Boc-哌嗪(1.31g，7.04mmol)、Pd2(dba)3(0.43g，0.47mmol)和RuPhos(0.44g，0.94mmol)的混合物用N2脱气10min。添加THF(40mL)和LiHMDS(1M于THF中，11.7mL，11.7mmol)，并将所得反应混合物加热至65℃保持90min。使反应混合物冷却至室温并用NH4Cl(饱和水溶液，100mL)淬灭并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.940g，63％)。ESI-MS(M+H)+：319.3,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm,7.67(1H,d,J＝2.0Hz),6.86(1H,d,J＝2.0Hz),4.55(2H,br s),3.56(4H,br s),2.84(4H,t,J＝4.7Hz),1.82-1.74(1H,m),1.49(9H,s),0.91-0.85(2H,m),0.60-0.55(2H,m)。
4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(940mg，2.95mmol)和2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.02g，3.25mmol)溶解于1,4-二噁烷(90mL)中并添加DIPEA(0.77mL，4.43mmol)。将反应混合物加热至100℃并在此温度下搅拌4.5h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.38g，93％)。ESI-MS(M+H)+：502.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm,7.87(2H,dd,J＝3.1,5.5Hz),7.72(2H,dd,J＝3.1,5.5Hz),7.44(1H,dd,J＝1.0,1.0Hz),7.35(1H,d,J＝1.0Hz),6.14(1H,d,J＝1.0Hz),5.03(2H,s),3.62(4H,t,J＝5.1Hz),3.41(4H,br s),1.84-1.76(1H,m),1.49(9H,s),0.91-0.85(2H,m),0.62-0.57(2H,m)。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.38g，2.75mmol)合成4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.14g，85％)。ESI-MS(M+H)+：372.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm,7.52(1H,s),7.31(1H,s),6.19(1H,d,J＝1.6Hz),3.98(2H,s),3.69(4H,t,J＝4.9Hz),3.43(4H,t,J＝4.9Hz),1.86-1.79(1H,m),1.49(9H,s),0.94-0.89(2H,m),0.66-0.61(2H,m)。
使用与4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯类似的程序，以3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺和适当的偶联配偶体为起始制备表A5中的化合物。
表A5
(6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7g，13.97mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加HCl(13.75mL，于二噁烷中的4M溶液，55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩，得到残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤并用EtOAc(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗残余物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DMC/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.5g，81.8％)。ESI-MS[M+H]+：402.1。
2-((6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向2-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(750mg，1.87mmol)、环丙基硼酸(322mg，3.74mmol)和Na2CO3(396mg，3.74mmol)在DCE(10mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(338mg，1.87mmol)和2,2'-联吡啶(292mg，1.87mmol)的DCE(10mL)溶液。在70℃下搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将所得滤液用水(30mL)洗涤并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物2-((6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，30％)。ESI-MS[M+H]+：442.2
(6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-((6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.34mmol)和NH2NH2-H2O(170mg，3.40mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在85℃下搅拌3h。将反应物冷却至室温并将混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(6-环丙基-8-(4-环丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(120mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：312.2
3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺的合成
在0℃下向5-环丙基吡啶-2-胺(10g，74mmol)在CH3CN(200mL)中的搅拌溶液中添加NBS(20g，111.9mmol)，接着将混合物在室温下搅拌20min。将反应混合物倒入水(250mL)中并用EtOAc(250mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将有机层真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：PE:EA＝10:1)纯化，得到3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(10g，收率62％)ESI-MS[M+H]+：213.0
2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在70℃下将几滴溴(7.6mL，150mmol)在AcOH(80mL)中的溶液添加到2-(2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(20g，98mmol)的搅拌溶液中。搅拌反应物，直至溶液变成无色为止。经2h逐滴添加剩余的溴/AcOH溶液。再将反应混合物在70℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(300mL)中并用Na2S2O3溶液(1.0M，75mL)和Na2CO3溶液(10％水溶液，2×150mL)洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物用热乙醚研磨，过滤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(22.6g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.87(m,2H),7.79-7.73(m,2H),4.78(s,2H),4.01(s,2H)。
2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(12g，39mmol)、3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(7.5g，35mmol)和DIPEA(9.2mL，53mmol)在1,4-二噁烷(350mL)中的溶液在100℃下加热16h。将混合物冷却至室温，并通过真空浓缩将体积减少一半。将混合物用DCM(200mL)稀释并用NaHCO3溶液(饱和水溶液，150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(7.2g，52％)。ESI-MS(M+H)+：396.1,398.1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.94-7.91(m,3H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),4.94(s,2H),2.02-1.94(m,1H),0.96(m,2H),0.76-0.71(m,2H)。
2-((8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
使用与2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮类似的方法，以5-溴-3-氯吡啶-2-胺为起始合成2-((8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。ESI-MS(M+H)+：352.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.76-7.70(m,3H),7.46(s,1H),6.99(s,1H),5.10(s,2H),1.87-1.80(m,1H),0.99-0.89(m,2H),0.67-0.60(m,2H)。
(8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-((8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(152mg，0.432mmol)合成(8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(75mg，78％)。ESI-MS(M+H)+：222.2,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18-8.15(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.20-7.17(m,1H),3.97(s,2H),2.00-1.89(m,1H),1.04-0.96(m,2H),0.77-0.69(m,2H)，未观察到可交换质子。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
2-((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将吡咯烷-2-酮(0.65mL，8.5mmol)、2-((8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2000mg，5.7mmol)、Xantphos(660mg，1.1mmol)和K2CO3(1600mg，11mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液用N2脱气5min。添加Pd(OAc)2(130mg，0.57mmol)，并将反应混合物在微波中于160℃下加热2h。将混合物冷却至室温，通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以20％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.0g，44％)。ESI-MS(M+H)+：401.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝3.0,5.5Hz,2H),7.72(dd,J＝3.1,5.5Hz,2H),7.69-7.68(m,1H),7.45(s,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.27(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),2.58(t,J＝8.2Hz,2H),2.22-2.13(m,2H),1.90-1.82(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.68-0.62(m,2H)。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，2.50mmol)合成1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(600mg，89％)。ESI-MS(M+H)+：271.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.40(s,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(d,J＝0.6Hz,2H),2.62(t,J＝8.2Hz,2H),2.28-2.20(m,2H),1.93-1.85(m,1H),0.97-0.91(m,2H),0.72-0.66(m,2H)。未观察到NH2。
使用与1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮类似的方法，由2-((8-氯-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和适当的偶联配偶体合成表A6中的化合物，随后用水合肼处理：
表A6
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1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
2-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg，0.886mmol)、咪唑烷-2,4-二酮(354mg，3.544mmol)、Pd2(dba)3(162mg，0.177mmol)、Xantphos(154mg，0.266mmol)和Cs2CO3(866mg，2.658mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合物在120℃下搅拌16h。使反应混合物达到室温，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，19％)。
ESI-MS：[M+H]+,416.1
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将2-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.17mmol)和NH2NH2-H2O(0.2mL)在EtOH(1ml)中的溶液在80℃下搅拌3h。使反应混合物达到室温，过滤固体并浓缩滤液，得到1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮(40mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
ESI-MS：[M+H]+,286.2
使用与1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和适当的偶联配偶体制备表A7中的化合物，随后用水合肼处理。
表A7
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2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪的合成
3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将NaH(60％于矿物油中，0.041g，1.0mmol)添加到3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.93mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌30min，接着添加MeI(0.063mL，1.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，接着用水淬灭并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来纯化，得到标题化合物(0.060g，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97-3.77(m,2H),3.52-3.37(m,2H),3.35(s,3H),3.07-2.92(m,2H),2.77-2.70(m,1H),2.34(s,3H),2.24-2.14(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.46(s,9H)。
2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪的合成
将3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.25mmol)和HCl(4.0M于1,4-二噁烷中，0.61mL，2.5mmol)在MeOH(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈灰白色泡沫的标题化合物(0.035g，定量)，其不经进一步纯化即使用。
3-甲基咪唑烷-4-酮的合成
3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将NaH(60％于矿物油中，0.20g，4.9mmol)添加到4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.76g，4.1mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中。在20min后，添加MeI(0.36mL，5.7mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌2h。添加NaHCO3(饱和水溶液)，并将混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(饱和水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％EtOAc/DCM洗脱来纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.54g，66％)。ESI-MS(M+H)+：201.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.71(d,J＝8.3Hz,2H),3.97-3.87(m,2H),2.96(s,3H),1.48(s,9H)。
3-甲基咪唑烷-4-酮的合成
将3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.54g，2.7mmol)和HCl溶液(4.0M于1,4-二噁烷中，6.7mL，27mmol)在MeOH(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，并将残余物加载到SCX管柱上并用MeOH和DCM的混合物洗涤。将产物用(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱，得到呈澄清油状物的标题化合物(0.23g，85％)。ESI-MS(M+H)+：101.3,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.39(s,2H),3.47(d,J＝7.3Hz,2H),2.86(s,3H)。
3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向咪唑烷-2,4-二酮(1g，10mmol)在无水甲苯(25mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙-1-胺(4g，30mmol)。将反应混合物在N2和110℃下搅拌3h，接着冷却至0℃保持15分钟并过滤。将滤液浓缩，并将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(400mg，34％)。ESI-MS[M+H]+：115.1。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-2-酮的合成
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2-(((6-环丙基-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸的合成
将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.50g，1.3mmol)、哌嗪-2-酮(0.19g，1.9mmol)、Pd2(dba)3(0.12g，0.13mmol)、XantPhos(0.15g，0.25mmol)和Cs2CO3(0.82g，2.5mmol)在1,4-二噁烷(13mL)中的混合物用氮气脱气，接着在100℃下搅拌2.5h。将混合物通过用7N NH3的MeOH溶液和DCM的混合物过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶(40g)柱色谱法以1％-100％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来纯化，得到标题化合物(0.68g，定量)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：434.4。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-2-酮的合成
将2-(((6-环丙基-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(0.68g，1.6mmol)和水合肼(0.98mL，16mmol)在乙醇(16mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。将混合物加载到SCX管柱上并用MeOH和DCM的混合物洗涤。将产物用7N NH3的MeOH溶液/DCM洗脱，得到呈黄色胶状物的标题化合物(0.18g，39％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：286.3。
2-((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(270mg，2.8mmol)、2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(730mg，1.9mmol)、XantPhos(210mg，0.37mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.7mmol)溶解于1,4-二噁烷(10mL)中并用氮气脱气5min。添加Pd2(dba)3(170mg，0.185mmol)，并将反应混合物加热至100℃并搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以20％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(580mg，76％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：413.2 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.88(dd,J＝3.0,5.4Hz,2H),7.73(dd,J＝3.0,5.4Hz,2H),7.66(dd,J＝0.7,1.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.45(dd,J＝5.9,10.5Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),2.08-2.03(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.20-1.14(m,1H),0.93-0.86(m,3H),0.66-0.61(m,2H)。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-三苯甲基咪唑烷-2-酮的合成
1-三苯甲基咪唑烷-2-酮的合成
将三乙胺(1.6mL，11.62mmol)添加到咪唑烷-2-酮(500mg，5.81mmol)和三苯甲基氯(2.43g，8.71mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌18h。将反应物用水(50mL)稀释并用DCM(3x30mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-10％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.44g，75％)。ESI-MS(M+H)+：327.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(d,J＝7.5Hz,6H),7.29(dd,J＝7.7,7.7Hz,6H),7.19(dd,J＝7.2,7.2Hz,3H),6.40(s,1H),3.31-3.19(m,4H)。
2-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸的合成
将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，0.76mmol)、1-三苯甲基咪唑烷-2-酮(370mg，1.14mmol)、Xantphos(88mg，0.15mmol)和Cs2CO3(490mg，1.51mmol)悬浮于二噁烷中并用N2脱气5min。添加Pd2(dba)3(69mg，0.0757mmol)，并将反应物在N2环境下加热至100℃保持4h。将反应物冷却至室温并通过过滤。将/>用DCM:MeOH(20mL 1:1)洗涤，将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(320mg，64％)。ESI-MS(M+H)+：662.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,6H),7.34(dd,J＝7.7,7.7Hz,7H),7.23(dd,J＝7.3,7.3Hz,4H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),4.51(d,J＝5.5Hz,2H),4.34(dd,J＝7.4,7.4Hz,2H),3.48(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),1.91-1.83(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.62-0.57(m,2H)，未看到可交换质子。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-三苯甲基咪唑烷-2-酮的合成
将水合肼(0.13mL，2.42mmol)添加到2-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(320mg，0.484mmol)在乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中，接着将反应物加热至78℃保持18h。将反应物冷却至室温并加载到MeOH中的5.0g SCX管柱上，用3:1DCM:MeOH洗涤并用3:1DCM:7N NH3的MeOH溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩，得到标题化合物(140mg，57％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：514.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,6H),7.33(dd,J＝7.7,7.7Hz,6H),7.23(dd,J＝7.3,7.3Hz,3H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),4.31(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),3.81(s,2H),3.29-3.21(m,2H),3.18(s,1H),1.91-1.83(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.61-0.56(m,2H)。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g，0.76mmol)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.98mmol)、CuI(0.029g，0.15mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.033mL，0.30mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物用氮气脱气并在115℃下搅拌18h。添加K3PO4(0.21g，0.98mmol)，再添加CuI(0.029g，0.15mmol)，并将混合物在115℃下搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释并用NH4OH(稀释水溶液)和盐水(饱和水溶液)洗涤。使有机层通过相分离器并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈米色固体的标题化合物(0.12g，32％)。ESI-MS(M+H)+：516,1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝10.7Hz,1H),7.96-7.87(m,4H),7.77(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.12(s,1H),3.84-3.64(m,3H),3.48-3.39(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.45(d,J＝18.2Hz,9H),0.96-0.89(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(0.27mL，5.5mmol)添加到4-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.28g，0.55mmol)在EtOH(1.7mL)中的搅拌溶液中。将混合物在70℃下搅拌1h。将混合物用EtOH稀释，并且再用EtOH过滤。将滤液真空浓缩。将残余物加载到SCX管柱上并用MeOH洗涤。将产物用20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱并真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(0.13g，59％)。ESI-MS(M+H)+：386。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲基哌嗪-2-酮的合成
2-((6-环丙基-8-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.26mmol)、4-甲基哌嗪-2-酮(287.3mg，2.52mmol)和K3PO4(801.3mg，3.78mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中添加CuI(47.9mg，0.25mmol)和DMEDA(221.7mg，2.52mmol)。将反应混合物在N2和100℃下搅拌12h并冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈白色固体的2-((6-环丙基-8-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，22％)。ESI-MS[M+H]+：430.2。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲基哌嗪-2-酮的合成
向2-((6-环丙基-8-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，0.28mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加水合肼(77mg，1.54mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h并冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(30/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(60mg，72％)。ESI-MS[M+H]+：300.2。
(6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将1,2-二溴乙烷(95mg，0.51mmol)添加到锌粉(3.28g，50.1mmol)在无水DMF(50mL)中的悬浮液中，并将反应混合物在回流下加热1h。在冷却至室温后，将反应混合物用三甲基氯硅烷(55mg，0.51mmol)处理并搅拌1h。接着逐滴添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.86g，10.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将反应物在60℃下搅拌1h并冷却至室温。向该混合物中添加2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g，5.05mmol)和Pd2(dba)3(467mg，0.51mmol)和三邻甲苯基膦(310mg，1.02mmol)，并将混合物在75℃下加热7h。在冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩，接着用EtOAc(3x50mL)和饱和碳酸钠水溶液处理。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(320mg，13％)。ESI-MS[M+H]+：473.2。
2-((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.68mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl(2mL，于二噁烷中的4M溶液，4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，接着真空浓缩，得到残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DMC/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(190mg，75％)。ESI-MS[M+H]+：373.1。
2-((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向2-((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(190mg，0.51mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加多聚甲醛(46mg，1.53mmol)和NaBH3(CN)(97mg，1.53mmol)。在将所得混合物在室温下搅拌12h后，添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(140mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：387.2。
(6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(140mg，0.36mmol)在NH2NH2-H2O(0.5mL)在EtOH(10mL)中的溶液在85℃下搅拌2h。在冷却至室温后，沉淀出白色固体并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的(6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(80mg粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：257.2。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)在NH2NH2-H2O(0.5mL)在EtOH(10mL)中的溶液在85℃下搅拌2h。在冷却至室温后，沉淀出白色固体并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：343.2。
(6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-((6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在0℃下向2-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.12mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(17mg，0.24mmol)在DCE(10mL)中的混合物中缓慢添加NaBH3CN(23mg，0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将所得混合物用水(20mL)淬灭，并将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-((6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，54％)。
ESI-MS[M+H]+：458.2
(6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
向2-((6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.066mmol))在EtOH(2mL)中的溶液中添加NH2NH2-H2O(0.2mL)。将反应混合物在85℃下搅拌14h。将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的(6-环丙基-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(200mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：328.2
(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将氨基甲酸叔丁酯(330mg，2.8mmol)、2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1000mg，2.5mmol)、XantPhos(29mg，0.500mmol)和Cs2CO3(1600mg，5.1mmol)溶解于1,4-二噁烷(15mL)中并用氮气脱气10min。添加Pd(OAc)2(57mg，0.25mmol)，并将反应混合物在微波中于130℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，用甲醇洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以30％-60％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(704mg，65％)。
ESI-MS(M+H)+：433.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.86(m,2H),7.73-7.70(m,3H),7.58(s,1H),7.47-7.45(m,2H),4.99(s,2H),1.53(s,9H),0.91-0.86(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-I]吡啶-8-基)甲烷磺酰胺的合成
2-((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将三氟乙酸(0.64mL，8.3mmol)添加到(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物用Na2CO3(饱和水溶液，20mL)淬灭并用DCM(3×75mL)萃取。将合并的有机物经疏水玻璃料干燥并真空浓缩，得到标题化合物(700mg，定量)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：333.2
N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲烷磺酰胺的合成
将甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)添加到2-((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(700mg，2.1mmol)和吡啶(0.51mL，6.3mmol)在DCM(0.3mL)中的溶液中，在室温下搅拌16h。将混合物用水(5mL)淬灭并用DCM(3×25mL)萃取。将有机物经疏水玻璃料干燥并真空浓缩，得到标题化合物(820mg，95％)。将其不经进一步纯化即使用。
N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲烷磺酰胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲烷磺酰胺(400mg，0.975mmol)合成N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲烷磺酰胺(260mg，95％)。ESI-MS(M+H)+：281.1
N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成
(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将NaH(60％于矿物油中，55.5mg，1.39mmol)添加到(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.16mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌30min。接着添加MeI(86μL，1.39mmol)，并将反应物在0℃下搅拌2h。将反应物用水(15mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(350mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝3.0,5.3Hz,2H),7.73(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.40(s,1H),6.83-6.78(m,1H),5.06(s,2H),3.34(s,3H),1.88-1.80(m,1H),1.37(s,9H),0.95-0.89(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.79mmol)合成(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg)。ESI-MS(M+H)+：317.4
(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将DIPEA(0.44mL，2.56mmol)添加到4,6-二氯嘧啶(150mg，0.85mmol)(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.85mmol)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中。接着将反应物在80℃下加热18h。将反应物冷却至室温并在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配，分离各层并将水层用EtOAc(2x20mL)进一步萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(160mg，40％)。ESI-MS(M+H)+：429.3,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.43(s,1H),6.86(s,1H),6.41(s,1H),4.70-4.60(m,2H),3.35(s,3H),1.92-1.83(m,1H),1.42(s,9H),1.00-0.92(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。一个可交换(NH)不可见。
2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺的合成
将TFA(0.114mL，1.49mmol)添加到(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.373mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌2h。将反应物用NaHCO3溶液(饱和水溶液，20mL)淬灭并用DCM(3x20mL)萃取，将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(120mg，98％)。ESI-MS(M+H)+：329.3
N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成
在0℃下将乙酰氯(26μL，0.36mmol)添加到2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(120mg，0.36mmol)和吡啶(88μL，1.09mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时。将反应物用水(10mL)稀释并用DCM(3x10mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(100mg，74％)。ESI-MS(M+H)+：371.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),6.86(s,1H),6.62(s,1H),6.44(s,1H),4.75-4.63(m,2H),3.33(s,3H),1.97-1.81(m,4H),1.01(d,J＝8.1Hz,2H),0.72-0.64(m,2H)。
N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基甲烷磺酰胺的合成
N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基甲烷磺酰胺的合成
在0℃下将NaH(60％于矿物油中，23.4mg，0.59mmol)添加到N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲烷磺酰胺(200mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌30min。接着添加MeI(36μL，0.59mmol)，并将反应物在0℃下搅拌4h。将反应物用水(15mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(177mg，86％)。ESI-MS(M+H)+：425.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(dd,J＝3.2,5.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.40(s,3H),3.01(s,3H),1.89-1.80(m,1H),0.97-0.91(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。
N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基甲烷磺酰胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(177mg，0.42mmol)合成N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(100mg，81％)。ESI-MS(M+H)+：295.1
(6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，4.22mmol)、氨基甲酸叔丁酯(740.7mg，6.33mmol)和Cs2CO3(3.4g，10.55mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(94.5mg，0.42mmol)和Xantphos(159.5g，0.42mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，接着通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈黄色固体的8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，89％)。ESI-MS[M+H]+：346.2。
8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
将8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，3.77mmol)在HCl(4M于二噁烷中，30mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(924mg，粗物质)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：246.1。
6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在0℃下向8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(924mg，粗物质)、N'-甲酰基甲酰肼(995.3mg，11.31mmol)和Et3N(2.66g，26.39mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加TMSCl(2.85g，26.39mmol)。接着将混合物在N2和100℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-40/1)纯化，得到呈黄色固体的6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：298.2。
(6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
在N2和-70℃下向6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.68mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中搅拌LiAlH4(8.4mL，8.4mmol)。在-70℃下搅拌3h后，将反应混合物在-70℃下用水(20mL)淬灭，升温至室温并搅拌10min。将悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-40/1)纯化，得到呈浅黄色固体的(6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(120mg，28％)。ESI-MS[M+H]+：256.1。
2-(氯甲基)-6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在0℃下向(6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(120mg，0.47mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加SOCl2(1.0mL)，并将其在室温下搅拌1h。接着将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-(氯甲基)-6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(120mg，粗物质)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：274.1。
(6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
在室温下向2-(氯甲基)-6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(120mg，0.44mmol)在CH3CN(2.0mL)中的溶液中添加NH3(25wt％于水中，2.0mL)并搅拌16h。接着将混合物浓缩，得到呈黄色油状物的(6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(100mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：255.1。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮的合成
8-溴-2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(1.06g，5.0mmol)和1,3-二溴丙-2-酮(1.62g，7.5mmol)在DME(20.0mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌16h。将反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物8-溴-2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.2g，73％)。ESI-MS[M+H]+：330.2。
2-(叠氮基甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将8-溴-2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0g，3.0mmol)和NaN3(244mg，3.75mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在N2和室温下搅拌16h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3x50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(叠氮基甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(900mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：292.2。
(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-(叠氮基甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(870mg，3.0mmol)和PPh3(983mg，3.75mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(550mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：266.2。
((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(550mg，2.08mmol)、(Boc)2O(679mg，3.11mmol)和Et3N(630mg，6.24mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(50mL)淬灭并用DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(520mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：366.2。
((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)、噁唑烷-2-酮(47.7mg，0.55mmol)、(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(30.8mg，0.27mmol)、CuI(51.3mg，0.27mmol)和Cs2CO3(179.3mg，0.55mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌16h。使反应混合物达到室温，用水(50mL)淬灭并用DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的产物((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：373.2。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮的合成
将((6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)在HCl/二噁烷(4M，5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将所得溶液浓缩，得到呈黄色固体的3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮(35mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：273.2。
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮类似的程序，由((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和适当的偶联配偶体制备表A8中的化合物，随后用HCl的二噁烷溶液处理。
表A8
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮盐酸盐的合成
1-甲基哌嗪-2,5-二酮的合成
将N-甘氨酰基-N-甲基甘氨酸(1.1g，7.53mmol)在(CH2OH)2(10mL)中的溶液在155℃下搅拌6h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到呈白色固体的1-甲基哌嗪-2,5-二酮(800mg，83％)。ESI-MS：[M+H]+,129.2。
((6-环丙基-8-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)、1-甲基哌嗪-2,5-二酮(210mg，1.64mmol)、环己烷-1,2-二胺(31mg，0.27mmol)、K3PO4(232mg，1.09mmol)和CuI(21mg，0.11mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在130℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM(60mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝100/7)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，26％)。ESI-MS：[M+H]+,314.2
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮盐酸盐的合成
向((6-环丙基-8-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，1.5ml，6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到11-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮盐酸盐(60mg，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS：[M+H]+,314.2
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(224mg，2mmol)、((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(365mg，1mmol)和Cs2CO3(975mg，3mmol)在无水1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)和XantPhos(116mg，0.2mmol)。将反应物在N2和100℃下搅拌16h，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，37％)。ESI-MS[M+H]+：400.0。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(2ml)。将反应混合物在N2和室温下搅拌16h，接着用甲醇氨溶液(7M)中和。将所得溶液真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg，40％)。ESI-MS[M+H]+：300.1。
使用与1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和适当的偶联配偶体制备表A9中的化合物，随后用TFA的二氯甲烷溶液或HCl的二噁烷溶液处理。
表A9
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1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
((6-环丙基-3-氟-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)、Selectfluor(354mg，1.0mmol)和DMAP(61mg，0.5mmol)在DCM/MeOH(3.0mL/1.0mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1-10/1)纯化，得到呈白色固体的((6-环丙基-3-氟-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，58％)。ESI-MS[M+H]+：418.2。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
将((6-环丙基-3-氟-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.2mmol)在HCl(4M于二噁烷中，5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(为盐酸盐)(80mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：318.2。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(4-甲氧基苄基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
向2-((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.48mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加N2H4 -H2O(1mL)。将反应混合物在65℃下搅拌2h，接着使其达到室温。将溶液过滤并将滤液真空浓缩，得到呈白色固体的(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(100mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：284.1。
((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(100mg，粗物质)在无水THF(10mL)中的溶液中添加Boc2O(152mg，0.70mmol)和三甲胺(106mg，1.05mmol)。在室温下搅拌3h后，添加水(10mL)，并将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈白色固体的((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，65％，2步)。ESI-MS[M+H]+：384.2。
((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(71mg，0.62mmol)和Cs2CO3(303mg，0.93mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol)和Xantphos(18mg，0.031mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌16h并冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，77％)。ESI-MS[M+H]+：418.2。
1-(2-(氨基甲基)-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)。将所得混合物在室温下搅拌4h，接着真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-(氨基甲基)-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(为盐酸盐)(80mg，85％)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：318.1。
3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将咪唑烷-2,4-二酮(500mg，5mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(1.18g，5.5mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)在DMF(10mL)中的溶液在60℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/1)纯化，得到呈白色固体的3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(720mg，62％)。ESI-MS[M+H]+：235.1。
3-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向咪唑烷-2,4-二酮(3g，30mmol)、氧杂环丁烷-3-醇(6.66g，90mmol)和PPh3(15.78g，60mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DEAD(10.44g，60mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌12h，接着添加水(100mL)。将混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(1g，21％)。ESI-MS[M+H]+：157.2。
2-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在0℃下向咪唑烷-2,4-二酮(2.0g，20.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.2g，30mmol)。将混合物搅拌0.5h，接着添加2-溴乙酸乙酯(3.3g，20.0mmol)。再将反应物在室温下搅拌1h，接着用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈棕色油状物的2-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(500mg，13％)。ESI-MS[M+H]+：187.2。
3-环丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向咪唑烷-2,4-二酮(1g，10mmol)、环丙基硼酸(903mg，10.5mmol)、Cu(OAc)2(3.73g，20.5mmol)和Na2CO3(2.17g，20.5mmol)在DCE(100mL)中的混合物中添加吡啶(3.95g，50mmol)。在O2和70℃下搅拌16h后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/100-1/5)纯化，得到呈白色固体的3-环丙基咪唑烷-2,4-二酮(190mg，14％)。ESI-MS[M+H]+：141.2。
3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向咪唑烷-2,4-二酮(1g，10mmol)在DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(2.76g，20mmol)和CF3CH2OTf(2.55g，11mmol)。将反应物在N2和室温下搅拌16h。将反应物倒入水(50ml)中并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2,4-二酮(1g，55％)。ESI-MS[M+H]+：183.0。
3-(4-甲氧基苄基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将咪唑烷-2,4-二酮(1.0g，10mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.56g，10mmol)、K2CO3(2.07g，15mmol)和KI(166mg，1mmol)在DMF(40ml)中的混合物在室温下搅拌10h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(4-甲氧基苄基)咪唑烷-2,4-二酮(1.0g，45％)。ESI-MS：[M+H]+,221.2。
3-甲基二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
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向二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg，4.38mmol)在丙酮(5mL)中的混合物中依次添加K2CO3(1.09g，7.89mmol)和碘甲烷(1.12g，7.89mmol)。在室温下搅拌过夜后，将所得混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，15mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/100-20/1)纯化，得到呈白色固体的3-甲基二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(44mg，8％)。ESI-MS[M+H]+：129.1。
(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((7-溴-5-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.5mmol)、1-甲基哌嗪(1.64g，16.4mmol)和t-BuONa(1.58g，16.4mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(504mg，0.55mmol)和Xantphos(636mg，1.1mmol)。在N2和90℃下搅拌16h后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：386.2。
(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
向((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.3mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，10mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(为盐酸盐)(920mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：286.2。
使用与(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺类似的程序，由((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和适当的偶联配偶体制备表A10中的化合物，随后用HCl的二噁烷溶液处理。
表A10
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
((6-环丙基-8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.38mmol)和PPh3(199mg，0.76mol)在THF(10mL)中的混合物中添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(91mg，0.76mol)。将偶氮二甲酸二乙酯(198mg，1.14mmol)逐滴添加到反应物中，并将混合物在N2和室温下搅拌16h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH：15/1)纯化，得到呈黄色油状物的((6-环丙基-8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，27％)。ESI-MS[M+H]+：488.2。
1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向((6-环丙基-8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，2mL)。在室温下搅拌2h后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH 8)，接着用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(38mg，98％)。ESI-MS[M+H]+：388.2。
1-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐的合成
2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯的合成
向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.37mmol)和Et3N(693mg，6.85mmol)在MeOH(15ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(102mg，0.14mmol)。将混合物在CO和70℃下搅拌过夜并冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/2)纯化，得到呈橙色固体的2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(410mg，87％)。ESI-MS[M+H]+：346.2。
((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(420mg，1.22mmol)在THF/EtOH(5/1，24mL)中的溶液中添加LiBH4(80mg，3.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h，接着用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(397mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：318.2。
((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下持续1h向((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.10mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中添加SOCl2(131mg，1.10mmol)。将所得混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(413mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：336.2。
((6-环丙基-8-((3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(413mg，粗物质)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(146mg，1.28mmol)和Cs2CO3(1.251g，3.84mmol)在DMF(10.0ml)中的混合物在密封管中于95℃下搅拌3h。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-((3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，18％)。ESI-MS[M+H]+：414.2。
1-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐的合成
在室温下向((6-环丙基-8-((3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.20mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，2mL，0.8mmol)。在将所得混合物搅拌1h后，将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的1-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐(83mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：350.1。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加NaH(32.9mg，60％于油中，0.82mmol)。将反应混合物在N2和0℃下搅拌0.5h，接着添加MeI(116.4mg，0.82mmol)在THF(1mL)中的溶液。在将混合物在室温下搅拌2h后，将混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体的((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：380.2。
(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.45mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(154mg，1.35mmol)和Cs2CO3(440mg，1.35mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(41mg，0.045mmol)和XantPhos(52mg，0.09mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗残余物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：414.2。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N2下向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.14g，3mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加咪唑烷-2,4-二酮(1.2g，12mmol)、Cs2CO3(2.93g，9mmol)、Xantphos(520mg，0.9mmol)和Pd2(dba)3(411mg，0.45mmol)。接着将所得反应物在120℃下搅拌16h并冷却至室温。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(650mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：400.2。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.63mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10ml，6mol/L于二噁烷中)。将所得反应物在室温下搅拌1h，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮(650mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：300.2。
使用与1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和适当的偶联配偶体制备表A11中的化合物，随后用HCl的二噁烷溶液处理。
表A11
1-(6-环丙基-2-((乙基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
使用与((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯类似的程序，由((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和碘乙烷合成1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg)。ESI-MS[M+H]+：328.2。
((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)甘氨酸苄酯的合成
在0℃下向1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(299mg，1.0mmol)和DIPEA(645mg，5.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加1-(苄氧基)-3-溴丙-2-酮(242mg，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)甘氨酸苄酯(190mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：448.1。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
2-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯的合成
向咪唑烷-2,4-二酮(2g，20.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加2-溴乙酸苄酯(3.2g，14.0mmol)和K2CO3(5.5g，40.0mmol)。在搅拌后，将混合物在60℃下搅拌1h，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的2-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(2.5g，50.4％)。ESI-MS[M+Na]+：271.1。
2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯的合成
将2-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(2.35g，9.5mmol)、((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.4mmol)、Pd2(dba)3(433mg，0.2mmol)、Xantphos(548mg，0.95mmol)和Cs2CO3(2.3g，7.0mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在N2和95℃下搅拌16h。将混合物升温至室温，用水(50mL)淬灭并用DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：PE:EtAOc＝1:1)纯化，得到呈黄色固体的2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(600mg，46％)。ESI-MS[M+H]+：548.2。
2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的合成
向2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(600mg，1.09mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加t-BuN3(1.6g，21.9mmol)，并将混合物在N2和65℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(450mg，87.5％)。ESI-MS[M+H]+：472.2。
((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(300mg，0.63mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加CH3MgBr(2.1mL，3M于THF中，6.3mmol)C，接着将混合物在室温下搅拌40min。将混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝16/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，10％)。ESI-MS[M+H]+：472.2。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
在室温下向((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL)，并将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：372.2。
1-(2-(1-氨基乙基)-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
将1-(7-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，1.0mmol)和MnO2(1.3g，15mmol)在CHCl3(3.0ml)和MeCN(3.0mL)中的混合物在45℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EA＝1/2)纯化，得到呈黄色固体的7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(200mg，67％)。ESI-MS：[M+H]+,299.1
(E)-N-((7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(180mg，0.6mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(218mg，1.8mmol)在THF(6mL)中的溶液中逐滴添加Ti(i-PrO)4(1.02g，3.6mmol)。再将所得混合物在70℃下搅拌24h。将反应物用水(50mL)淬灭，接着用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液，DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的(E)-N-((7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，41％)。ESI-MS：[M+H]+,402.1
N-(1-(7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(E)-N-((7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.25mmol)在THF(4mL)中的溶液冷却至-65℃。逐滴添加甲基溴化镁(于THF中的3M溶液，0.292ml，0.875mmol)。将所得混合物在N2和-65℃下搅拌4h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，接着用DCM(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-(7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18mg，17％)。ESI-MS：[M+H]+,418.1
1-(2-(1-氨基乙基)-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向N-(1-(7-环丙基-5-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg，0.12mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(20ml)稀释并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液，DCM/MeOH＝8/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(1-氨基乙基)-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(20mg，53％)。ESI-MS：[M+H]+,314.1
1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮的合成
N-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向N-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.52mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(156mg，1.56mmol)和Cs2CO3(509mg，1.56mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)和Xantphos(60mg，0.104mmol)。将混合物在N2和90℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(180mg，86％)。ESI-MS[M+H]+：404.2。
1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮的合成
向N-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(215mg，0.53mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，5mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩并添加NH3溶液(于MeOH中的7M溶液，5mL)。将所得混合物搅拌10min并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(110mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：300.2。
1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
N-(1-(8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向N-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.78mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(548mg，2.34mmol)、Pd2(dba)3(143mg，0.16mmol)、Xantphos(181mg，0.31mmol)和Cs2CO3(1019mg，3.13mmol)。在将混合物在N2和95℃下搅拌16h后，将其冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶(洗脱剂：DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-(8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。(300mg，72％收率)。ESI-MS[M+H]+：538.2
1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向N-(1-(8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.55mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，1mL)，接着将混合物在0℃下搅拌1h。将所得溶液浓缩并通过NH3/MeOH(30mL)碱化并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC(DCM:NH3/MeOH＝12:1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮。(170mg，71％收率)。ESI-MS[M+H]+：434.2
(R)-((2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜的合成
(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，0.91mmol)、亚氨基二甲基-λ6-砜(213.9mg，2.3mmol)和Cs2CO3(743mg，2.28mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(0.091mmol)和Xantphos(104mg，0.18mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h并冷却至室温。将所得溶液通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(210mg，58％)。
ESI-MS[M+H]+：397.2
(R)-((2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜的合成
在0℃下向(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(210mg，0.53mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，1mL)。将反应物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-((2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜(140mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：293.1
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
3,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
通过在95℃下搅拌10min，将5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(4.0g，0.031mol)和KOH(1.9g，0.034mol)的混合物溶解于EtOH(60mL)中。在通过蒸发去除溶剂后，将所得乙内酰脲钾盐在45℃下真空干燥。将残余物溶解于DMF(60mL)中，接着添加MeI(4.4g，0.031mol)。在25℃下搅拌5h后，将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的3,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.50g，11％)。ESI-MS[M+H]+：143.0。
N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3,5,5-三甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将3,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.44g，3.1mmol)、N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g，0.78mmol)、Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)、Xantphos(0.18g，0.31mmol)和Cs2CO3(0.75g，2.3mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应物在微波中于130℃下辐照2h。将反应混合物稀释于DCM/MeOH(50mL，10/1)中，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3,5,5-三甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.13g，37％)。ESI-MS[M+H]+：446.2。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3,5,5-三甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.13g，0.29mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中添加HCl(于1,4-二噁烷中的4.0M溶液，3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30min并真空浓缩。接着将NH3溶液(7M于MeOH中，5.0mL)添加到残余物中并搅拌10min。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/NH3(7M于MeOH中)＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，80％)。ESI-MS[M+H]+：342.2。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
(R)-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.3mmol)、3-三苯甲基咪唑烷-2,4-二酮(889mg，2.6mmol)和Cs2CO3(1.27g，3.9mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(174mg，0.19mmol)和xantPhos(150mg，0.26mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌12h。接着将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：642.2。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将(R)-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.47mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌12h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-10％)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮(100mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：300.2
(R)-3-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮的合成
N-((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(295mg，0.78mmol)、噁唑烷-2-酮(205mg，2.34mmol)和Cs2CO3(750mg，2.3mmol)和Xantphos(93mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(73mg，0.080mmol)，并将反应混合物在N2和95℃下搅拌24h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-100％)纯化，得到呈灰黄色固体的N-((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(240mg，79％)。ESI-MS[M+H]+：391.2
(R)-3-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮的合成
向N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(240mg，0.62mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(5mL，4.0M于1,4-二噁烷中)。将反应物在室温下搅拌0.5h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，得到呈黄色固体的(R)-3-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噁唑烷-2-酮(140mg，79％)。ESI-MS[M+H]+：287.1
1-(6-环丙基-2-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
N-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-65℃下向(E)-N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，2.7mmol)在THF(25mL)中的混合物中添加CH3MgBr(2.7mL，3M于THF中，8.1mmol)，接着在N2下搅拌4h。接着在-65℃下将混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，升温至室温并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的N-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(860mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：384.2。
N-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在0℃下向N-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，粗物质)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(76mg，1.9mmol)。将混合物搅拌0.5h。接着将MeI(269.8mg，1.9mmol)在THF(2mL)中的溶液添加到反应混合物中并将其在室温下搅拌16h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(370mg，58％，2步)。ESI-MS[M+H]+：400.1。
N-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向2-(3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(370mg，0.93mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(424mg，3.72mmol)、Pd2(dba)3(164.9mg，0.18mmol)、Xantphos(208.1mg，0.36mmol)和Cs2CO3(909.5mg，2.79mmol)。在将混合物在N2和95℃下搅拌16h后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1,50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，75％)。ESI-MS[M+H]+：432.2。
1-(6-环丙基-2-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向N-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.70mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)。在搅拌2h后，将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(为盐酸盐)(200mg，79％)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：328.1。
1-(2-(氨基甲基-d2)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的合成
将8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(1.12g，粗物质)、NH4Cl(424mg，8mmol)、PyBOP(2796mg，6mmol)和DIPEA(2064mg，16mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(840mg，75％)。ESI-MS[M+H]+：280.0。
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲腈的合成
在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(560mg，2mmol)在TEA(2ml)和THF(10mL)中的溶液中添加TFAA(1mL)。在搅拌2h后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲腈(290mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：262.0。
6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲腈的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲腈(290mg，1.1mmol)和3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(376mg，3.3mmol)和Cs2CO3(1076mg，3.3mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol)和Xantphos(127mg，0.22mmol)。将反应物在N2和95℃下搅拌15h，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲腈(180mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：296.1。
((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基-d2)氨基甲酸叔丁酯的合成
向6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲腈(180mg，0.61mmol)和NiCl2 6D2O(7mg，0.03mmol)在MeOD(10mL)中的混合物中添加Boc2O(266mg，1.22mmol)。在N2和室温下搅拌30min后，将反应混合物用NaBD4(154mg，3.66mmol)缓慢地分小份处理。将混合物在N2和0℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌12h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x0mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基-d2)氨基甲酸叔丁酯(100mg，41％)。ESI-MS[M+H]+：402.2。
1-(2-(氨基甲基-d2)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基-d2)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，2mL)。在室温下搅拌1h后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH 8)，并将混合物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(氨基甲基-d2)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(55mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：302.1。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
(R)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(4.2g，15.8mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，0.21mmol)和Cs2CO3(10.33g，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到(R)-N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.2g，收率72％)。ESI-MS[M+H]+：368.0
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-65℃下向(R,E)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(0.72mL，2.16mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌4h。将反应混合物在-65℃下用NH4Cl溶液(饱和水溶液，50mL)淬灭，搅拌10min，接着用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg，收率77％)。ESI-MS[M+H]+：384.1
(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在N2和90℃下持续16h向(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.05mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(190mg，1.56mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.105mmol)、XantPhos(120mg，0.21mmol)和Cs2CO3(1.15g，3.09mmol)。将反应混合物过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，91％)。ESI-MS[M+H]+：418.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
将(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，0.17mmol)在HCl/二噁烷(4M，2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入氨的甲醇溶液(7M，2mL)中并真空浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(白色固体)(50mg，收率95％)。ESI-MS[M+H]+：314。
(R)-1-(2-(1-氨基丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
使用与((R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由(R,E)-N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和乙基溴化镁合成(R)-1-(2-(1-氨基丙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(243mg)。ESI-MS[M+H]+：328.1
3-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮的合成
N-((1R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.75g，1.9mmol)、3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(0.19g，1.9mmol)和Cs2CO3(1.9g，5.7mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(0.36g，0.38mmol)和Xantphos(0.45g，0.76mmol)。将所得混合物在N2和100℃下搅拌4h并冷却至室温。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的N-((1R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.76g，97％)。ESI-MS：[M+H]+,401.2/>
3-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮的合成
在0℃下向N-((1R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.76g，1.9mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加HCl(5mL，20mmol，4M于1,4-二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩。在0℃下将所得残余物用NH3/MeOH(5mL，35mmol，7M于MeOH中)碱化(pH＝8)。将混合物用DCM(90mL)稀释，过滤，并将滤饼用DCM(3x40ml)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/8)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(0.54g，96％)。ESI-MS：[M+H]+,297.1
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
N-((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.78mmol)、吡咯烷-2-酮(266mg，3.12mmol)、Pd2(dba)3(143mg，0.156mmol)、XantPhos(180mg，0.312mmol)和Cs2CO3(763mg，2.34mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌4h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0-10/1)纯化，得到呈黄色油状物的N-((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250mg，83％)。ESI-MS[M+H]+：389.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
向N-((R)-1-(6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250mg，0.64mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加HCl(5mL，于二噁烷中的4M溶液)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(为盐酸盐)(250mg，定量)。ESI-MS[M+H]+：285.1。
1-(2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.5g，5.68mmol)在DMF(30ml)中的溶液中添加K2CO3(78mg，0.568mmol)和TMSCF3(1.2g，8.52mmol)。将所得反应物在室温下搅拌4h，接着逐滴添加TBAF(8.52mL，8.52mmol)。在再搅拌4h后，将混合物用水(200mL)淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(1.2g，63％)。ESI-MS：[M+H]+,335.2。
1-(6-环丙基-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(1.0g，2.99mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.0g，8.97mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.48mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(274mg，0.299mmol)和Xantphos(346mg，0.598mmol)。在N2和90℃下搅拌16h后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(800mg，73％)。ESI-MS：[M+H]+,369.1。
1-(6-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(6-环丙基-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(800mg，2.17mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(2.76g，6.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，接着用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(550mg，69％)。ESI-MS：[M+H]+,367.2。
1-(2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(6-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(350mg，0.96mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.74g，14.40mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中逐滴添加Ti(i-PrO)4(2.73g，9.6mmol)。将所得反应物在50℃下搅拌3h，接着添加NaBH3CN(363mg，5.76mmol)。再将所得混合物在50℃下搅拌16h。将反应物用水(30mL)淬灭，接着用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg，42％)。ESI-MS：[M+H]+,368.1。
1-(2-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.25g，10.51mmol)在THF(20mL)、水(20mL)和EtOH(4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(882mg，21.02mmol)。在25℃下搅拌16h后，将所得混合物浓缩，得到粗物质，将其用水(10mL)稀释，接着通过添加HCl(1M水溶液)酸化至pH 5。将水层用EtOAc(3x30mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2g，68％)。ESI-MS[M+H]+：281.0。
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-碳酰氯的合成
在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2g，7.11mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加草酰氯(1.8g，14.18mmol)和催化量的DMF。在25℃下搅拌2h后，将所得混合物浓缩，得到8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-碳酰氯(2g)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮的合成
在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-碳酰氯(2g，粗物质)在THF(15mL)中的溶液中添加TMSCHN2(10mL，于己烷中的2M溶液)。在25℃下搅拌16h后，将所得混合物浓缩，得到呈无色油状物的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮(2g)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：305.1。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙-1-酮的合成
在0℃下向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮(2g，粗物质)在MeOH中的溶液中添加三氟化硼合乙醚(0.6mL，48％ BF3)。在35℃下搅拌3h后，将所得混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0-100/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙-1-酮(900mg，41％)。ESI-MS[M+H]+：309.0。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙-1-醇的合成
在0℃下向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙-1-酮(450mg，1.46mmol)在MeOH(110mL)中的溶液中添加NaBH4(110mg，2.91mmol)。在25℃下搅拌1h后，将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0-100/1)纯化，得到呈无色油状物的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙-1-醇(200mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：311.0。
1-(6-环丙基-2-(1-羟基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-甲氧基乙-1-醇(150mg，0.48mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(82mg，0.72mmol)和Cs2CO3(470mg，1.44mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(82mg，0.090mmol)和Xantphos(110mg，0.190mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌16h，并在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0-100/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(1-羟基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(120mg，73％收率)。ESI-MS[M+H]+：345.2。
1-(2-(1-氯-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
在0℃下向1-(6-环丙基-2-(1-羟基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.29mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加SOCl2(1.0mL)。在25℃下搅拌2h后，将所得混合物浓缩，得到1-(2-(1-氯-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg)。该粗无色油状物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1-(2-(1-叠氮基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
在室温下向1-(2-(1-氯-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，粗物质)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaN3(63mg，0.99mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应物冷却至室温，用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-(1-叠氮基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：370.1。
1-(2-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
在室温下向1-(2-(1-叠氮基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，粗物质)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(10mg)，并将反应混合物搅拌1h。接着将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：344.1。
1-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮的合成
在0℃下向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮(2.1g，7.1mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)并搅拌0.5h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮(1.0g，45％)。ESI-MS[M+H]+：313.0。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮的合成
将1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮(1.1g，3.5mmol)、HCOONa(0.72g，11mmol)在EtOH(28mL)、DMF(10mL)和水(8mL)的溶液中的混合物在120℃下搅拌4h。在冷却至25℃后，添加水(40mL)，并将反应混合物通过DCM(3x40mL)萃取。将有机层真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈淡色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮(0.54g，52％)。ESI-MS[M+H]+：295.1。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-酮的合成
向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮(0.54g，1.8mmol)和咪唑(0.87g，13mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加TIPSCl(1.8g，9.2mmol)。将反应物在N2和55℃下搅拌16h。在冷却至25℃后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈淡色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-酮(0.65g，80％)。ESI-MS[M+H]+：451.1。
1-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
使用与1-(2-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-酮合成1-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(170mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：330.1
1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
将3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(4.9g，23mmol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(5.4g，28mmol)在DME(100mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌24h。在冷却至室温后，将反应物用饱和Na2CO3水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(4.0g，56％)。ESI-MS[M+H]+：309.1
(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(4.0g，13mmol)在THF(60mL)中的混合物中逐滴添加DIBAL-H(1M于己烷中，40mL，40mmol)。将所得混合物在-65℃下搅拌1h，接着升温至25℃并且再在N2下搅拌1h。将反应物用NaOH(10％水溶液，30mL)淬灭并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(2.0g，58％)。ESI-MS[M+H]+：267.1
1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.86g，3.2mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.74g，6.5mmol)和Cs2CO3(2.6g，8.0mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(0.30g，0.33mmol)和Xantphos(0.37g，0.64mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌20h。在冷却至室温后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.44g，46％)。ESI-MS[M+H]+：300.1。
1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.40g，1.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(3.0mL)。将所得混合物在N2和25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.42g，定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：319.1。
6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
将1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.30g，1.0mmol)和MnO2(0.87g，10mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(50/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.22g，74％)。ESI-MS[M+H]+：299.2。
1-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
将(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(10g，37.45mmol)和MnO2(9.8g，112mmol)的混合物在室温下搅拌12h。添加第二批MnO2(9.8g，112mmol)并且再在室温下搅拌12h。将反应混合物通过短硅胶垫过滤并用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(8g，80.8％)。ESI-MS[M+H]+：266.2。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇的合成
在-65℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(8g，30mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr(30mL，于Et2O中的3M溶液，90mmol)，并将所得溶液在-65℃下搅拌2h。在-65℃下将反应物用饱和NH4Cl水溶液(70mL)猝灭，搅拌并升温至室温，接着用EtOAc(4x75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(7.3g，86.9％)。ESI-MS[M+H]+：281.2。
1-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
将1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(7.3g，25.98mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(8.9g，77.9mmol)、Pd2(dba)3(2.38g，2.6mmol)、Xantphos(3g，5.2mmol)和Cs2CO3(25g，77mmol)在二噁烷(75mL)中的混合物在95℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtoAc(3x75mL)洗涤。将合并的滤液用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(6.1g，75％)。ESI-MS[M+H]+：315.2。
3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向咪唑烷-2,4-二酮(5g，59mmol)、K2CO3(20.7g，150mmol)在DMF(40mL)中的混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(9.57g，40mmol)。将所得反应混合物在N2和60℃下搅拌1h。在冷却至室温后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0-1/10)纯化，得到呈淡色固体的3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(710mg，5.5％)。ESI-MS[M+H]+：259.2。
3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(720mg，2.79mmol)、(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(250mg，0.93mmol)和Cs2CO3(909mg，2.79mmol)在二噁烷(35mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(170mg，0.186mmol)和Xantphos(215mg，0.372mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌16h，接着冷却至室温。将溶液通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/100-100/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮(300mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：445.3。
2-(3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的合成
8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(2g，7.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(1.69g，11.2mmol)和咪唑(1.53g，22.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，接着添加水(50mL)并将混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(洗脱液：PE:EtAOc＝1:1)纯化，得到呈紫色油状物的8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.6g，91％)。ESI-MS[M+H]+：381.1。
2-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯的合成
向2-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(3.1g，12.6mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.2g，3.15mmol)、Pd2(dba)3(577mg，0.63mmol)、Xantphos(729mg，1.26mmol)和Cs2CO3(3.0g，9.45mmol)。将混合物在N2和95℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(洗脱液：PE:EtAOc＝1:1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(1g，58％)。ESI-MS[M+H]+：549.2。
2-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的合成
向2-(3-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸苄酯(1g，1.82mmol)在MeOH(15mL)中的混合物中添加t-BuN3(2.7g，36.4mmol)。将混合物在N2和65℃下搅拌2h，接着冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(800mg，93％)。ESI-MS[M+H]+：473.2。
2-(3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的合成
在0℃下向2-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(500mg，1.05mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5.0mL，20mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。接着将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(370mg，98％)。ESI-MS[M+H]+：359.1。
3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮的合成
向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(300mg，1.12mmol)、3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(217.3mg，2.24mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.36mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(102.5mg，0.112mmol)和Xantphos(129.6mg，0.224mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌12h并冷却至室温。将溶液通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(250mg，79％)。ESI-MS[M+H]+：284.2。
1-(7-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
6-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成
将2,6-二氯-4-碘吡啶(5.0g，18.26mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(12.5g，91.12mmol)在i-PrOH(100mL)中的混合物在密封管中于140℃下搅拌8h。将所得混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝20/1)纯化，得到呈白色固体的6-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2.2g，32％)。ESI-MS：[M+H]+：374.9。
6-氯-4-环丙基-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成
向6-氯-4-碘-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2.5g，6.67mmol)、环丙基硼酸(575mg，6.69mmol)和K3PO4(4.25g，20.02mmol)在H2O(6mL)和甲苯(60mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(299mg，1.33mmol)和S-Phos(1.1g，2.68mmol)。将反应混合物在N2和95℃下搅拌5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-4-环丙基-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.4g，73％)。ESI-MS：[M+H]+：289.1。
6-氯-4-环丙基吡啶-2-胺的合成
向6-氯-4-环丙基-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2.5g，8.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌6h。在冷却至0℃后，通过添加饱和NaHCO3溶液将混合物调节至pH 8。接着将所得混合物用DCM(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-4-环丙基吡啶-2-胺(1.4g，95.9％)。ESI-MS：[M+H]+,289.1。
5-氯-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向6-氯-4-环丙基吡啶-2-胺(1.4g，8.30mmol)在DME(30mL)中的溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.9g，9.74mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌24h。在冷却至室温后，添加水(100mL)，接着用DCM(400mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EA/PE＝3/2)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯(740mg，34％)。ESI-MS：[M+H]+,265.1。
(5-氯-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
在-65℃下向5-氯-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.5g，9.47mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(于己烷中的1M溶液，18.94mL，18.94mmol)。将所得反应物在N2和-65℃下搅拌1h，接着升温至室温再搅拌1h。在0℃下将反应物用H2O(5mL)淬灭，随后用NaOH(5mL，15％水溶液)和H2O(20mL)淬灭。将反应混合物升温至室温并且再搅拌15min，接着用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到呈黄色固体的(5-氯-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.48g，70％)。ESI-MS：[M+H]+,223.0
1-(7-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(5-氯-7-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(230mg，1.04mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(948mg，8.32mmol)和Cs2CO3(1.02g，3.12mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(192mg，0.21mmol)和XantPhos(243mg，0.42mmol)。将反应混合物在密封管中在微波下于130℃下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(7-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，96％)。ESI-MS：[M+H]+,301.1
(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
2-(((2-溴吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶的合成
向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.6mmol)、1-甲基哌嗪(320mg，3.2mmol)和Cs2CO3(1.56g，4.8mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(146.5mg，0.16mmol)和Xantphos(185.2mg，0.32mmol)。将所得混合物在N2和95℃下搅拌14h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(300mg，57％)。ESI-MS[M+H]+：329.2。
(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
在0℃下向6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯(300mg，0.91mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加LiAlH4(103.4mg，2.73mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭，接着用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝60/1)纯化，得到呈白色固体的(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(180mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：287.2。
(8-(苄氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺的合成
将2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(13g，67mmol)逐份添加到NaOH(15g，380mmol)在水(24mL)和DCM(40mL)中的剧烈搅拌的混合物中。添加TBAB(0.36g，1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌15min。添加苄基溴(13g，74mmol)在DCM(40mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌18h。添加水(100mL)，并将混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以20％-80％ EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(13g，67％)。
ESI-MS(M+H)+：281.1,279.1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60-7.59(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.34(m,3H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.17(s,2H)。
3-(苄氧基)-5-环丙基吡啶-2-胺的合成
将3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺(13g，45mmol)、环丙基硼酸(5.8g，67mmol)、Pd(OAc)2(0.50g，2.2mmol)、SPhos(1.8g，4.5mmol)和K3PO4(33g，160mmol)在甲苯(130mL)和水(13mL)中的混合物用N2脱气，接着在N2气氛和100℃下搅拌18h。将混合物冷却，将有机层倾析出并通过过滤。将滤液用EtOAc稀释，并将有机层进一步倾析出并通过/>反复过滤。将合并的滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以20％-100％ EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(8.7g，89％)。
ESI-MS(M+H)+：241.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51-7.49(m,2H),7.42-7.31(m,4H),6.77(d,J＝1.9Hz,1H),5.41(s,2H),5.12(s,2H),1.80-1.73(m,1H),0.85-0.79(m,2H),0.58-0.53(m,2H)。
2-((8-(苄氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将3-(苄氧基)-5-环丙基吡啶-2-胺(4.1g，17mmol)、2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.2g，18.6mmol)和DIPEA(3.2mL，19mmol)在1,4-二噁烷(340mL)中的混合物在100℃下搅拌18h，接着真空浓缩。将残余物溶解于DCM(250mL)中并用水(150mL)洗涤，接着用NaHCO3溶液(饱和水溶液，150mL)洗涤，接着用盐水(饱和水溶液，150mL)洗涤，并通过相分离器过滤，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到呈绿色固体的标题化合物(2.4g，34％)。
ESI-MS(M+H)+：424.4 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94-7.86(m,5H),7.71(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.43-7.35(m,3H),6.44(d,J＝1.1Hz,1H),5.25(s,2H),4.84(s,2H),1.91-1.83(m,1H),0.92-0.86(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
(8-(苄氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
将2-((8-(苄氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.50g，1.2mmol)和一水合肼(0.74mL，12mmol)在EtOH(12mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，加载到SCX管柱上并用DCM和MeOH(1:1)的混合物洗涤。将产物用DCM和7N NH3的MeOH溶液(1:1)的混合物洗脱，得到呈黄色胶状物的标题化合物(450mg，定量)。
ESI-MS(M+H)+：294.2 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.46-7.37(m,3H),6.44(s,1H),5.26(s,2H),3.77(s,2H),1.94-1.86(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。未观察到NH2
3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的合成
2-((6-环丙基-8-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-((8-(苄氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.90g，4.49mmol)和氢氧化钯(10mol％于碳上，1.9g，1.35mmol)悬浮于乙醇(90mL)中并用N2脱气5min。接着将反应物置于H2(200psi)下并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物通过过滤，接着用MeOH(50mL)洗涤。将反应物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-20％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(790mg，53％)。ESI-MS(M+H)+：334.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98-7.90(m,4H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.74(s,1H),6.26-6.23(m,1H),4.90(s,2H),1.91-1.76(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
2-((6-环丙基-8-((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-((6-环丙基-8-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.60mmol)、3-溴-1-甲基吡咯烷-2-酮(117mg，0.66mmol)和Cs2CO3(215mg，0.66mmol)悬浮于DMF(3.0mL)中，并将反应物加热至100℃保持30min。将反应物冷却至室温并用EtOAc(10mL)和NaHCO3(饱和水溶液，15mL)稀释，分离各层并将水层进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(200mg，78％)。ESI-MS(M+H)+：431.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.85(m,2H),7.71(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.39(s,1H),6.76-6.73(m,1H),5.30(s,2H),5.26(dd,J＝5.4,8.0Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.61-2.38(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.47-1.43(m,1H),0.92-0.86(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-((6-环丙基-8-((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.46mmol)合成3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(125mg，89％)。ESI-MS(M+H)+：301.2,1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.65(s,1H),6.76(s,1H),5.30(dd,J＝6.2,7.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.66-3.59(m,1H),3.56-3.47(m,1H),2.96(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.01-0.92(m,2H),0.79-0.74(m,2H)。
使用与3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-酮类似的方法，以2-((6-环丙基-8-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和适当的烷基卤化物为起始合成表A12中的化合物：
表A12
(6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
2-(((6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸的合成
将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.26mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(326mg，1.39mmol)和Na2CO3(1M水溶液，3.8mL，3.8mmol)悬浮于1,4-二噁烷(5.0mL)中并用N2脱气5min。接着添加Pd(PPh3)Cl2(89mg，0.126mmol)，并将反应物在N2环境下加热至100℃保持30min。将反应物冷却至室温并通过过滤，接着用DCM:MeOH 2:1(10mL)洗涤。将反应物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(550mg，98％)。
ESI-MS(M+H)+：443.4,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.26(1H,m),8.06-8.06(2H,m),7.74-7.73(2H,m),7.56-7.54(2H,m),7.17-7.17(2H,m),6.98(1H,s),6.82-6.82(1H,m),3.81(2H,s),3.47(3H,s),1.85-1.76(1H,m),0.94-0.87(2H,m),0.62-0.58(2H,m)
(6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-(((6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(550mg，1.26mmol)合成(6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(370mg，99％)。
ESI-MS(M+H)+：295.3,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14-8.11(m,2H),7.76(dd,J＝2.0,7.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.01-6.97(m,2H),3.88(s,2H),3.79(s,3H),1.93-1.85(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成
2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯的合成
将叠氮化钠(1.1g，17mmol)添加到2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯盐酸盐(3.4g，11mmol)和NEt3(2.6g，26mmol)在DMF(25mL)中的混合物中。将混合物在氮气气氛和室温下搅拌72h。将混合物倒入EtOAc(330mL)中并用水(330mL)、盐水(饱和水溶液，330mL)、水(330mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.7g，77％)。ESI-MS[M+H]+：272.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(dd,J＝0.6,1.8Hz,1H),7.96(m,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),2.06-1.99(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。
2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯二盐酸盐的合成
将2-(叠氮基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(2.7g，10mmol)和三苯基膦(5.3，20mmol)在THF(45mL)和水(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩，接着溶解于DCM中并用HCl(4.0M于1,4-二噁烷中)处理。将沉淀物通过过滤收集并用Et2O洗涤，得到呈奶油色固体的标题化合物(2.4g，76％)。ESI-MS[M+H]+：246.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.62(br s,3H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),4.36(s,2H),4.00(s,3H),2.18-2.14(m,1H),1.10-1.04(m,2H),0.86-0.82(m,2H)。
2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯的合成
在0℃下将二碳酸二叔丁酯(1.7g，7.6mmol)添加到2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯二盐酸盐(2.4g，7.6mmol)和NEt3(5.3mL，38mmol)在MeCN(25mL)中的混合物中。使混合物升温至室温并在氮气气氛下搅拌18h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)和水(50mL)稀释，接着用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(2.2g，82％)。ESI-MS[M+H]+：346.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.70(s,1H),7.36-7.34(m,1H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.40(s,9H),0.98-0.91(m,2H),0.73-0.67(m,2H)，未观察到可交换NH。
((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在氮气气氛和-40℃下将LiAlH4(1.0M于THF中，6.3mL，6.3mmol)逐滴添加到2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(2.2g，6.3mmol)在THF(41mL)中的溶液中。将混合物在-40℃下搅拌30min，接着升温至0℃并搅拌30min，接着升温至室温并搅拌30min。将混合物冷却至0℃，并且再添加LiAlH4(1.0M于THF中，3.2mL，3.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌45min。将混合物冷却至0℃并添加水(1.5mL)和NaOH(20％水溶液，0.35mL)。将混合物升温至室温并搅拌15min。添加Et2O(10mL)，并将混合物通过用THF过滤并真空浓缩。将残余物再溶解于THF(21mL)中并在氮气气氛下冷却至-40℃。逐滴添加LiAlH4(1.0M于THF中，2.8mL，2.8mmol)，并将混合物在-40℃下搅拌1.5h。再添加LiAlH4(1.0M于THF中，2.8mL，2.8mmol)，并且再将混合物在-40℃下搅拌30min。将混合物升温至室温并搅拌2h。将混合物冷却至0℃并缓慢添加水(0.21mL)、NaOH(20％水溶液，0.16mL)和水(0.66mL)。将混合物升温至室温并搅拌15min。添加MgSO4，并将混合物通过/>用THF过滤，并真空浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(1.5g，75％)。ESI-MS[M+H]+：318.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.58(s,1H),7.29-7.26(m,1H),6.97-6.95(m,1H),5.30(t,J＝5.7Hz,1H),4.75(d,J＝5.3Hz,2H),4.19(d,J＝5.9Hz,2H),1.97-1.89(m,1H),1.40(s,9H),0.95-0.89(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
((6-环丙基-8-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加MnO2(1.1g，13mmol)。将混合物在氮气气氛和室温下搅拌2h。将混合物通过用DCM、接着是THF(x3)过滤，并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(210mg，32％)。ESI-MS[M+H]+：316.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),8.70(s,1H),7.75(s,1H),7.42-7.36(m,1H),6.87(s,1H),4.27(d,J＝5.9Hz,2H),2.08-1.99(m,1H),1.41(s,9H),1.01-0.94(m,2H),0.77-0.71(m,2H)。
(E)-3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯的合成
在氮气气氛和0℃下将DBU(85μl，0.57mmol)缓慢添加到((6-环丙基-8-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.57mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(140mg，0.628mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌72h。将混合物用水(20mL)和盐水(饱和水溶液，30mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以1％-5％NH3的MeOH溶液/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(270mg，定量)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：386.3。
3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成
在氮气气氛和0℃下分三份将NaBH4(240mg，6.2mmol)添加到(E)-3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯(240mg，0.62mmol)和CuCl(62mg，0.62mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌3h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，5.0mL)、水(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，45mL)稀释并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(280mg，定量)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：388.3。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯的合成
将HCl(4.0M于1,4-二噁烷中，0.9mL，3.6mmol)添加到3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(280mg，0.72mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌90min，接着真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(250mg，定量)，其直接用于下一步骤中。
ESI-MS[M+H]+：288.3。
(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.20g，0.75mmol)、咪唑(0.77g，11mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加TBSCl(0.85g，5.6mmol)。将混合物在N2和室温下搅拌3h。将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝20/1-5/1)纯化，得到呈黄色油状物的8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.15g，52％)。
ESI-MS[M+H]+：383.1
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
向8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.96g，2.5mmol)在DMSO(25mL)中的混合物中添加甲烷亚磺酸钠(2.6g，25mmol)、NaOH(0.10g，2.5mmol)、L-脯氨酸(0.29g，2.5mmol)和CuI(0.49g，2.6mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1-3/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基-8-(甲基磺酰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(0.59g，62％)。ESI-MS[M+H]+：381.1
(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.30g，0.79mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加TBAF(1.6mL，1.6mmol)。在室温下搅拌2h后，将混合物真空浓缩，得到呈白色固体的粗物质(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.10g，48％)。
ESI-MS[M+H]+：267.2
(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
5-环丙基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺的合成
将3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(250mg，1.17mmol)、甲烷亚磺酸钠(299mg，2.93mmol)、L-脯氨酸(135mg，1.17mmol)、NaOH(47mg，1.17mmol)和CuI(223mg，1.17mmol)悬浮于DMSO(1.5mL)中，将反应物用N2脱气5min。接着将反应物在120℃下加热18h。将反应物冷却至室温，接着通过过滤。接着将/>用10％MeOH/DCM(20mL)洗涤。将洗涤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法以25％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(145mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.18(m,1H),7.67(dd,J＝4.0,4.0Hz,1H),5.76(s,2H),3.07-3.06(m,3H),1.88-1.79(m,1H),1.00-0.83(m,2H),0.68-0.53(m,2H)。
2-((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将DIPEA(0.24mL，1.37mmol)添加到5-环丙基-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(145mg，0.686mmol)和2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(194mg，0.686mmol)在1,4-二噁烷(7.0mL)中的搅拌溶液中。将反应物在100℃下加热18h。将反应物冷却至室温并将反应物真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用NaHCO3(饱和水溶液，2x40mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以20％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(100mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝1.0Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.74(dd,J＝2.9,5.4Hz,2H),7.68-7.65(m,1H),7.55(s,1H),5.11(s,2H),3.51(s,2H),1.96-1.84(m,1H),1.04-0.94(m,2H),0.72-0.63(m,2H)。
(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.253mmol)合成(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(67mg)。将该产物不经进一步纯化即使用。
(R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺的合成
(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.52mmol)、甲烷亚磺酸钠(530mg，5.2mmol)、L-脯氨酸(60mg，0.52mmol)和NaOH(21mg，0.52mmol)在DMSO(6mL)中的混合物中添加CuI(99mg，0.52mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌2h并冷却至室温。将溶液通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：384.2。
(R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺的合成
向(R)-N-((R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.39mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺(为盐酸盐)(100mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：280.1。
1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺的合成
((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)、甲烷亚磺酸钠(540mg，5.3mmol)、L-脯氨酸(61mg，0.53mmol)和NaOH(21mg，0.53mmol)在DMSO(6mL)中的混合物中添加CuI(101mg，0.53mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌16h，接着冷却至室温。将溶液通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，80％)。ESI-MS[M+H]+：380.2。
1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺的合成
向((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.42mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺(为盐酸盐)(110mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：280.1。
1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇的合成
8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
将3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(5.0g，27mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(6.3g，32mmol)在DME(60mL)中的混合物在90℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-100％)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.5g，46％)。ESI-MS[M+H]+：283.0。
8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
在-78℃下向8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.5g，12.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DIBAL-H(37mL，37mmol，1M于己烷中)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。在-65℃下将反应物用MeOH(30mL)和15％ NaOH(水溶液，30mL)淬灭。接着使混合物达到室温，添加水(40mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-80％)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(2.4g，81％)。ESI-MS[M+H]+：239.0。
1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇的合成
在-10℃下向8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.2g，5.0mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加CH3MgBr(5.0mL，15mmol，3M于乙醚中)，并将反应混合物在该温度下搅拌2h。在-10℃下将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-80％)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(1.0g，79％)。ESI-MS[M+H]+：255.0。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
(R,E)-N-((8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(12.0g，50mmol)在DCM(200mL)中的混合物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.1g，75mmol)和Cs2CO3(32.7g，100mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水(200mL)中并用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈黄色油状物的(R,E)-N-((8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g，收率58％)。ESI-MS[M+H]+：342.0
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-10℃下向(R,E)-N-((8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.17mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(1.17mL，3M于THF中，3.50mmol)。将所得混合物在-10℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-40％)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg，收率62％)。ESI-MS[M+H]+：358.0
(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg，0.73mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(400mg，3.51mmol)、Pd2(dba)3(134mg，0.15mmol)、XantPhos(169mg，0.29mmol)和Cs2CO3(713mg，2.19mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，接着通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：392.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
将(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，0.59mmol)在HCl/二噁烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌20min。将反应混合物倒入NH3的甲醇(10mL)溶液中并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-10％)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg，收率88％)。ESI-MS[M+H]+：288.1
3-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮的合成
使用与(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250mg，0.7mmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(135.8mg，1.4mmol)合成3-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮盐酸盐(140mg)。ESI-MS[M+H]+：271.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
使用与(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由3-溴-5-乙基吡啶-2-胺合成(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.50g(0.50g)。ESI-MS[M+H]+：302.1
1-(2-(氨基甲基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
(R)-N-((8-溴-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在0℃下将NaBH4(88mg，2.3mmol)添加到(R,E)-N-((8-溴-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.56mmol)在THF(8mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌0.5h。将反应物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱：EtOAc/PE＝0％-100％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((8-溴-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，收率99％)。ESI-MS[M+H]+：358.1
(R)-N-((6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(R)-N-((8-溴-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(380mg，1.1mmol)和3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(480mg，4.2mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(150mg，0.16mmol)、Xantphos(180mg，0.32mmol)和Cs2CO3(1.1mg，3.2mmol)。将混合物在N2和95℃下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱：MeOH/DCM＝0％-4％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(270mg，收率64％)。ESI-MS[M+H]+：392.1
1-(2-(氨基甲基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(R)-N-((6-乙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(270mg，0.69mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加HCl(4M于二噁烷中，1.7mL，6.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用NH3(7M于MeOH中，5mL)处理，并将所得溶液在室温下搅拌5min，接着真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱：MeOH/DCM＝0％-20％)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(180mg，收率91％)。
ESI-MS[M+H]+：288.1
1-(2-(1-氨基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
使用与(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的程序，由3-溴-5-氯吡啶-2-胺合成1-(2-(1-氨基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.71mg)。ESI-MS[M+H]+：308.1
1-(2-(氨基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
3-溴-5-氯吡啶-2-胺的合成
在0℃下向5-氯吡啶-2-胺(3.0g，23.44mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物中添加NBS(4.2g，23.44mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液并搅拌20min。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈棕色固体的3-溴-5-氯吡啶-2-胺(3.5g，72％)。ESI-MS[M+H]+：207.2。
2-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向3-溴-5-氯吡啶-2-胺(1.0g，4.85mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中添加2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.7g，9.71mmol)和DIPEA(3.1g，24.30mol)。将反应混合物在80℃下搅拌8h。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，16％)。ESI-MS[M+H]+：390.1。
2-((6-氯-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向2-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.51mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(116mg，1.02mmol)和Cs2CO3(499mg，1.53mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)和Xantphos(58mg，0.10mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16h，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱：PE/EtOAc＝1/2)纯化，得到呈棕色油状物的2-((6-氯-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：424.0。
1-(2-(氨基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向2-((6-氯-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.35mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加NH2NH2-H2O(0.2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌3h，接着冷却至室温。将所得溶液过滤并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过通过制备型TLC(洗脱：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg，58％)。ESI-MS[M+H]+：294.1。
(6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
4-(6-氯-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向2-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.51mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，1.02mmol)和Cs2CO3(499mg，1.53mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)和Xantphos(58mg，0.10mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16h，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱：PE/EtOAc＝1/2)纯化，得到呈棕色油状物的4-(6-氯-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(151mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：496.0
2-((6-氯-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向4-(6-氯-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.40g，0.81mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(1.0mL，4.0mmol，4M于1,4-二噁烷中)。将混合物在0℃下搅拌5h并蒸发，得到呈浅黄色油状物的2-((6-氯-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g，定量)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：396.2
2-((6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-((6-氯-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.3g，粗物质)、甲醛(0.19g，6.2mmol，37wt.％于H2O中)和NaBH(OAc)3(0.92g，4.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌4h。添加水(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-((6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.15g，45％)。ESI-MS[M+H]+：410.2
(6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成
向2-((6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.15g，0.37mmol))在EtOH(10mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(92mg，1.9mmol，80％纯度)。将混合物在85℃下搅拌3h并冷却至室温。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的(6-氯-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.12g，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。
ESI-MS[M+H]+：280.2。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
/>
3-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺的合成
在0℃下向5-甲氧基吡啶-2-胺(5g，40mmol)在AcOH(35mL)中的溶液中添加Br2(2.2mL，40mmol)。将混合物在0℃下搅拌5min并用水(20mL)淬灭。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和并用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈棕色固体的3-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(2.2g，收率27％)。ESI-MS[M+H]+：203.1
8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向3-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(2.4g，12mmol)在DME(50mL)中的混合物中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.5g，18mmol)。将混合物在N2和95℃下搅拌24h并冷却至室温。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-40％)纯化，得到呈棕色固体的8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.1g，收率59％)。ESI-MS[M+H]+：299.1
8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
在-65℃下向8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.1g，7.0mmol)在THF(40mL)中的混合物中逐滴添加DIBAL-H(1M于己烷中，22mL，22mmol)。在-65℃下搅拌1.5h后，将混合物用NaOH(15％，40mL水溶液)淬灭并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈白色固体的8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.1g，收率62％)。ESI-MS[M+H]+：255.1
(R,E)-N-((8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.1g，4.3mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.63g，5.2mmol)在DCM(25mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.8g，8.6mmol)。在室温下搅拌18h后，将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R,E)-N-((8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.56g，收率36％)。ESI-MS[M+H]+：358.1
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-65℃下向(R,E)-N-((8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.56g，1.7mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(1.7mL，5.1mmol，3M于乙醚中)。在经30min升温至-20℃后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.54g，收率85％)。ESI-MS[M+H]+：374.1
(R)-N-((R)-1-(6-甲氧基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.54g，1.5mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.83g，7.3mmol)、Pd2(dba)3(0.20g，0.22mmol)、Xantphos(0.25g，0.44mmol)和Cs2CO3(1.2mg，3.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在N2和95℃下搅拌16h。将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-4％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((R)-1-(6-甲氧基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.55g，收率92％)。ESI-MS[M+H]+：408.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(R)-N-((R)-1-(6-甲氧基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.55g，1.4mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加HCl(3.3mL，14mmol，4M于1,4-二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩。将NH3/MeOH(10mL，7M于MeOH中)添加到所得残余物中，并将混合物搅拌15min。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-18％)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.28g，收率69％)。ESI-MS[M+H]+：304.1
(S*)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
/>
(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向6-氨基烟醛(5.0g，41mmol)在DCM(80mL)中的混合物中添加Boc2O(9.4g，43mmol)、DMAP(0.25g，2.0mmol)并将混合物搅拌12h。将混合物用水(100mL)淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈白色固体的(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g，79％)。ESI-MS[M+H]+：223.1
(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g，32mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加DAST(17mL，96mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，接着用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈白色固体的(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g，76％)。ESI-MS[M+H]+：245.1
5-(二氟甲基)吡啶-2-胺的合成
在室温下向(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g，24mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加TFA(17mL，240mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应物用NH3/MeOH(7M于MeOH中，20mL)淬灭直至pH>7为止，接着添加水(100mL)。将混合物用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至30％)纯化，得到呈白色固体的5-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3.5g，95％)。ESI-MS[M+H]+：145.0
3-溴-5-(二氟甲基)吡啶-2-胺的合成
在0℃下将NBS(4.8g，27mmol)添加到5-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3.5g，24mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。在0℃下搅拌10min后，将混合物用水(100mL)淬灭，接着用饱和NH4Cl水溶液(100mL)中和。将水相用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈棕色固体的3-溴-5-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3.2g，收率58％)。ESI-MS[M+H]+：223.1
8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向3-溴-5-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3.2g，14.4mmol)在DME(50mL)中的溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(4.5g，24mmol)。在N2和95℃下搅拌24h后，将反应混合物冷却至室温。接着将混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至40％)纯化，得到呈棕色固体的8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g，收率41％)。ESI-MS[M+H]+：319.1
(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
在-65℃下将DIBAL-H(19mL，19mmol)逐滴添加到8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g，6.3mmol)在THF(40mL)中的溶液中。再将反应混合物在-65℃下搅拌1h，接着再在室温下搅拌1h。将混合物用NaOH(水溶液，15％，40mL)淬灭并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈白色固体的(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.6g，收率92％)。ESI-MS[M+H]+：277.1
8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
在0℃下将戴斯马丁氧化剂(6.1g，15mmol)添加到(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.6g，5.8mmol)溶液中。在0℃下搅拌1h后，将反应物用饱和Na2S2O3水溶液(40mL)淬灭。将混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)碱化直至pH>7为止。将所得混合物用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈白色固体的8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.4g，收率92％)。ESI-MS[M+H]+：275.1
(R,E)-N-((8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.4g，5.0mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.72g，6.0mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.2g，10mmol)。在室温下搅拌18h后，将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R,E)-N-((8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g，收率74％)。ESI-MS[M+H]+：378.1
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-65℃下将甲基溴化镁((2.5mL，7.4mmol，3M于乙醚中)逐滴添加到(R,E)-N-((8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g，3.7mmol)在THF(40mL)中的混合物中。在升温至-20℃保持30min后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM，0％至8％)纯化，得到呈淡黄色固体的异构体1(0.5g，收率34％)和异构体2(0.5g，收率34％)(立体化学未指定)。ESI-MS[M+H]+：394.1
对1-(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的异构体1和异构体2进行了以下2个步骤–完整显示了异构体1，还给出了异构体2(在步骤2之后)的收率。
(S*)-N-((R)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体1的合成
将(S*)-N-((R)-1-(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.20g，0.5mmol，异构体1)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.23g，2.0mmol)、Pd2(dba)3(0.069g，0.075mmol)、Xantphos(0.087g，0.15mmol)和Cs2CO3(0.49g，1.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2和95℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈淡黄色固体的(S*)-N-((R)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体1(40mg，收率18％)。ESI-MS[M+H]+：428.1
(S*)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(S*)-N-((R)-1-(6-(二氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40mg，0.09mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加HCl(3.3mL，14mmol，4M于1,4-二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩。将NH3/MeOH(7M于MeOH中，10mL)添加到所得残余物中，并将混合物搅拌15min。将溶液真空浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈白色固体的(S*)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(30mg，收率91％)。ESI-MS[M+H]+：324.1.1
对1-(8-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的异构体2也进行了这些步骤，得到30％收率的所需产物。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-6-甲基-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮的合成
1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
向2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g，5.05mmol)、1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯(2.91g，25.3mmol)和Cs2CO3(4.94g，15.2mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(460mg，0.505mmol)和Xantphos(580mg，1.01mmol)。将混合物在N2和100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈黄色固体的1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(730mg，34％)。ESI-MS[M+H]+：431.1。
1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酸的合成
将1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(730mg，1.70mmol)和H2SO4(3mL，30％)在CH3CN(6mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并倒入水(50mL)中。通过NaHCO3水溶液(40mL)将pH调节至4-5并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到呈黄色浆料的1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酸(390mg，55％)。ESI-MS[M+H]+：417.2。
1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
向1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酸(370mg，0.888mmol)和NH4Cl(475mg，8.88mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(439mg，1.15mmol)和DIPEA(344mg，2.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈淡色固体的1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺(330mg，89％)。ESI-MS[M+H]+：416.1。
2-((6-环丙基-8-(5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将1-((6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺(330mg，0.794mmol)、CDI(644mg，3.97mmol)和Et3N(402mg，3.97mmol)在CH3CN(8mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应物在微波中于120℃下辐照2h。在将反应混合物冷却至室温后，添加水(40mL)，接着将混合物用EtOAc(40ml x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-环丙基-8-(5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg，100％)。ESI-MS[M+H]+：442.1。
2-((6-环丙基-8-(6-甲基-5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向2-((6-环丙基-8-(5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg，0.793mmol)和Cs2CO3(517mg，1.586mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加MeI(225mg，1.586mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/2)纯化，得到呈淡色固体的2-((6-环丙基-8-(6-甲基-5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：456.1。
4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-6-甲基-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮的合成
向2-((6-环丙基-8-(6-甲基-5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.549mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中添加N2H4(2mL，80％于水中)。将混合物在80℃下搅拌2h，冷却至室温，过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH/NH3＝10/1/1)纯化，得到呈淡色固体的4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-6-甲基-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(110mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：326.1。
7-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
((6-环丙基-8-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，2.0mmol)、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(206mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(275mg，0.3mmol)、BINAP(373mg，0.6mmol)和Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌18h。将反应物冷却至室温，用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色油状物的((6-环丙基-8-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，28％)。ESI-MS[M+H]+：389.2。
((6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将((6-环丙基-8-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.57mmol)和CDI(367mg，2.27mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在80℃下搅拌5h。将反应物冷却至室温，用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/15)纯化，得到呈白色固体的((6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，76％)。ESI-MS[M+H]+：415.2。
7-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
将((6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)在TFA/DCM(0.5mL/5.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭，接着用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/8)纯化，得到呈黄色油状物的7-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(60mg，66％)。ESI-MS[M+H]+：315.2。
(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二甲基-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
3-(苄基(甲基)氨基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3g，17.5mmol)、N-甲基-1-苯基甲胺(2.1g，17.5mmol)和乙酸(2.1g，35mmol)在Et2O(100mL)中的混合物在室温下搅拌5min。接着添加NaCN(857.5mg，17.5mmol)，并将混合物在60℃下搅拌15h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝0％-10％)纯化，得到呈黄色固体的3-(苄基(甲基)氨基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.8g，73％)。ESI-MS[M+H]+：557.2
3-(氨基甲基)-N-苄基-N,1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
向3-(苄基(甲基)氨基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.0mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH4(10mL，10mmol，1M于THF中)。在70℃下搅拌1h后，在0℃下将反应物用Na2SO4-10H2O淬灭。将混合物过滤并用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DMC/MeOH＝0％-12％)纯化，得到呈黄色固体的3-(氨基甲基)-N-苄基-N,1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(300mg，69％)。ESI-MS[M+H]+：220.2
(R)-(1-(8-(((3-(苄基(甲基)氨基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-(氨基甲基)-N-苄基-N,1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(290mg，1.32mmol)、(R)-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(501mg，1.32mmol)、Pd2(dba)3(120mg，0.13mmol)、Xantphos(117mg，0.2mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.3mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在120℃下搅拌3h。将反应物用盐水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(8-(((3-(苄基(甲基)氨基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，26％)。ESI-MS[M+H]+：519.2
(R)-(1-(6-环丙基-8-(((1-甲基-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(8-(((3-(苄基(甲基)氨基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.35mmol)和Pd/C(30mg)在MeOH(20mL)中的混合物在H2和室温下搅拌24h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用MeOH(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(((1-甲基-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，40％)。ESI-MS[M+H]+：429.2
(R)-(1-(6-环丙基-8-(2,5-二甲基-6-氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(6-环丙基-8-(((1-甲基-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.14mmol)、CDI(180mg，1.12mmol)和TEA(170mg，1.68mmol)在MeCN(4mL)中的混合物在微波加热下于120℃下搅拌3h。将反应物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(2,5-二甲基-6-氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：455.2
(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二甲基-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
向(R)-(1-(6-环丙基-8-(2,5-二甲基-6-氧代-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将反应物在室温下搅拌5h并真空浓缩，得到粗物质。将残余物用NH3(于MeOH中的7M溶液)中和并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH＝10/1/0.1)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二甲基-2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-6-酮(20mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：355.2
5-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮的合成
2-(1-(苄氧基)乙基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在0℃下向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(2.0g，7.1mmol)在THF(60mL)中的溶液中缓慢添加NaH(430mg，17.9mmol)。在搅拌30min后，添加BnCl(1.8g，10.5mmol)并将混合物在室温下搅拌12h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至20％)纯化，得到呈无色油状物的2-(1-(苄氧基)乙基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，68％)。ESI-MS[M+H]+：371.1。
3-((2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成
将2-(1-(苄氧基)乙基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，4.86mmol)、3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(764mg，5.83mmol)、Pd2(dba)3(889mg，0.97mmol)、xantphos(1.12g，1.94mmol)和Cs2CO3(3.96g，12.1mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在N2和95℃下搅拌12h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈白色固体的3-((2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(900mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：422.2。
3-((2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向3-((2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(900mg，2.1mmol)在EtOH/H2O(12mL/4mL)中的混合物中添加LiOH-H2O(101mg，4.2mmol)。在室温下搅拌2h后，将溶液用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝3-4并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物溶解于DMF(10mL)中并添加NH4Cl(597mg，11.1mmol)、HOBt(597mg，4.4mmol)、EDCI(1.7g，8.8mmol)和DIPEA(1.4g，10.9mmol)。在室温下搅拌4h后，将混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-7％)纯化，得到呈黄色固体的3-((2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺(780mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：407.2。
5-(2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮的合成
向3-((2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺(780mg，1.92mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中添加CDI(1.56g，9.6mmol)和TEA(2.67mL，19.2mmol)。在微波中于120℃下加热4h后，将混合物用水(50mL)洗涤并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的5-(2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(610mg，74％)。ESI-MS[M+H]+：433.2。
5-(2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮的合成
向5-(2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(610mg，1.41mmol)在丙酮(15mL)中的混合物中添加K2CO3(585mg，4.24mmol)和MeI(602mg，4.24mmol)。将混合物在60℃下搅拌4h并冷却至室温。将混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的5-(2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(570mg，91％)。ESI-MS[M+H]+：447.2。
5-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮的合成
将5-(2-(1-(苄氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(570mg，1.28mmol)和Pd/C(122mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2和50℃下搅拌4h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈白色固体的5-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(210mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：357.2。
5-(2-(1-叠氮基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮的合成
向5-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(160mg，0.45mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加DPPA(1.24g，4.51mmol)和DBU(684mg，4.5mmol)。在65℃下搅拌2h后，将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0-30/1)纯化，得到呈灰色固体的5-(2-(1-叠氮基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(120mg，70％)。ESI-MS[M+H]+：382.2。
5-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮的合成
向5-(2-(1-叠氮基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(120mg，0.31mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd/C(24mg)。在H2和室温下搅拌1h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/NH3·MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的5-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-7-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(100mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：356.1。
7-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
3-(((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
在室温下向8-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg，1.31mmol)、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(271mg，2.63mmol)、Cs2CO3(1.28g，3.93mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(240mg，0.262mmol)和BINAP(326mg，0.524mmol)。接着将混合物在N2和120℃下搅拌16h并冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤饼用DCM(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE:EA＝0至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的3-(((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-醇(210mg，39.8％)。ESI-MS[M+H]+：404.2。
7-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
向3-(((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-醇(160mg，0.39mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加CDI(250mg，1.54mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5h。在使反应物达到室温后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色油状物的7-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(76mg，44.7％)。ESI-MS[M+H]+：430.2。
7-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
向7-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(76mg，0.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(0.36mL，0.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(3x30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc:PE，0％至50％)纯化，得到呈白色固体的7-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(50mg，89％)。ESI-MS[M+H]+：316.1
(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈的合成
向NH2Bn(13g，0.12mol)在AcOH(50mL)中的混合物中添加氧杂环丁烷-3-酮(2.0g，28mmol)和TMSCN(6.3g，64mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩以真空去除AcOH，接着用饱和Na2CO3(饱和水溶液，100mL)稀释并通过EtOAc(100mL X 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％EA/PE洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(3.7g，70％)。ESI-MS[M+H]+：189.1。
3-(苄基(甲基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈的合成
向3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(3.6g，19mmol)在MeOH(60mL)中的混合物中添加CH2O(7.8g，0.26mol)和CH3COOH(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌16h，接着添加NaBH3CN(6.1g，96mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加水(100mL)，并将混合物通过DCM(100mL X3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法以0％-20％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的3-(苄基(甲基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(0.50g，13％)。ESI-MS[M+H]+：203.2。
3-(氨基甲基)-N-苄基-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺的合成
向3-(苄基(甲基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲腈(0.50g，2.5mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加Raney-Ni并在室温下搅拌16h。将混合物通过过滤，并将滤饼用MeOH(30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的3-(氨基甲基)-N-苄基-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺(0.24g，48％)。ESI-MS[M+H]+：207.2。
(R)-(1-(8-(((3-(苄基(甲基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向3-(氨基甲基)-N-苄基-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺(0.14g，0.66mmol)、(R)-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.39mmol)和Cs2CO3(0.38g，1.2mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(71mg，0.078mmol)和BINAP(97mg，0.16mmol)。将反应混合物在N2和120℃下搅拌5h并冷却至室温。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，40mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：EA/PE＝2/1)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-(1-(8-(((3-(苄基(甲基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，82％)。ESI-MS[M+H]+：506.3
(R)-(1-(6-环丙基-8-(((3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(8-(((3-(苄基(甲基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(316mg，0.62mmol)和Pd/C(316mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2和室温下搅拌2h。在N2和90℃下搅拌16h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(((3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，66％)。ESI-MS[M+H]+：416.2
(R)-(1-(6-环丙基-8-(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(6-环丙基-8-(((3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(222mg，0.53mmol)、TEA(800mg，7.9mmol)和CDI(700mg，4.3mmol)在MeCN(6mL)中的混合物在120℃下搅拌8h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，34％)。ESI-MS[M+H]+：442.2。
(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
向(R)-(1-(6-环丙基-8-(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在冷却至0℃后，将混合物用NH3溶液(7M于MeOH中，2mL)淬灭。将所得溶液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(20mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：342.1。
(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
(R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐的合成
向N-((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g，3.9mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，10mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到呈黄色固体的(R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(1.3g，94％)。ESI-MS：[M+H]+,280.0
(R)-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(0.70g，2.5mmol)、DMAP(31mg，0.25mmol)、TEA(1.3g，13mmol)和(Boc)2O(0.83g，3.8mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌15h。将反应物用水(40mL)淬灭，用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/2)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g，63％)。ESI-MS：[M+H]+,380.1
(R)-(1-(6-环丙基-8-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-(1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.3mmol)、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(0.27g，2.6mmol)和Cs2CO3(1.3g，3.9mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(0.24g，0.26mmol)和BINAP(0.33g，0.52mmol)。在120℃下搅拌5h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM(50mL x3)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.31g，58％)。ESI-MS：[M+H]+,403.2
(R)-(1-(6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(6-环丙基-8-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.31g，0.77mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.50g，3.1mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的(R)-(1-(6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，91％)。ESI-MS：[M+H]+,429.2
(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的合成
将(R)-(1-(6-环丙基-8-(6-氧代-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.70mmol)和三氟乙酸(1mL)在DCM(10mL)中的混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下用NH3(于MeOH中的7M溶液，5mL，35mmol)将反应混合物的pH调节至8。将混合物用DCM(40mL)稀释，接着真空浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中。将混合物过滤，并将滤液通过DCM(3x 50mL)洗涤。将合并的有机物真空浓缩，得到呈白色固体的(R)-7-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(0.20g，87％)。ESI-MS：[M+H]+,329.2
2-(氨基甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-磺酰胺的合成
2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸的合成
在0℃下将5-溴吡啶-2-胺(1.29g，7.45mmol)逐份添加到搅拌的氯磺酸(5.0mL)中。接着将反应物加热至120℃保持18h。将反应物冷却至室温并倒在冰(250g)上。将所得沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到呈淡黄色粉末的标题产物(1.18g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15-8.11(m,2H),7.56(s,1H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H)。
5-溴-2-((四氯-λ5-正膦基)氨基)吡啶-3-磺酰氯的合成
将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸(1.0g，3.95mmol)和PCl5(1.23g，5.93mmol)悬浮于甲苯(10.0mL)中，并将反应物在90℃下加热18h。将反应物真空浓缩，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
2-((双(二甲基氨基)磷酰基)氨基)-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺的合成
将DIPEA(6.9mL，39.50mmol)添加到5-溴-2-((四氯-λ5-正膦基)氨基)吡啶-3-磺酰氯(1.75g，3.95mmol)和二甲胺盐酸盐(3.22g，39.50mmol)在DCM(40mL)中的搅拌混合物中并在室温下搅拌18h。将反应物用DCM(60mL)稀释并用水和盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
2-((双(二甲基氨基)磷酰基)氨基)-5-环丙基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺的合成
将2-((双(二甲基氨基)磷酰基)氨基)-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(1.64g，3.95mmol)、环丙基硼酸(0.51g，5.93mmol)、Pd(OAc)2(44mg，0.20mmol)、SPhos(160mg，0.40mmol)和K3PO4(2.93g，13.83mmol)悬浮于甲苯(20mL)和水(2.0mL)中，将反应物用N2脱气5min。接着将反应物加热至100℃保持2.5h。将反应物冷却至室温，用EtOAc(60mL)稀释并用水和盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-6％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(805mg，54％)，其不经进一步纯化即使用。
2-氨基-5-环丙基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐的合成
将2-((双(二甲基氨基)磷酰基)氨基)-5-环丙基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(805mg，2.14mmol)悬浮于HCl(2M水溶液，4.3mL，8.58mmol)和1,4-二噁烷(15.0mL)中并在80℃下加热48h。接着将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中并用NaHCO3(饱和水溶液，2x40mL)和盐水(50mL)洗涤，将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(430mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(s,2H),2.72(s,6H),1.98-1.90(m,1H),0.94(ddd,J＝4.4,6.3,8.5Hz,2H),0.69-0.64(m,2H)。
6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-磺酰胺的合成
将DIPEA(0.23mL，1.30mmol)添加到2-氨基-5-环丙基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(360mg，0.648mmol)和2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.713mmol)在二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中。将反应物在100℃下加热18h。将反应物冷却至室温，接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，并用NaHCO3(饱和水溶液，2x40mL)和盐水(50mL)洗涤，将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％ DCM/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(270mg，95％)。ESI-MS(M+H)+：425,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝1.0Hz,1H),7.99-7.91(m,5H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),4.99(s,2H),2.74(s,6H),2.13-2.05(m,1H),1.01(ddd,J＝4.4,6.4,8.3Hz,2H),0.78-0.72(m,2H)。
2-(氨基甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-磺酰胺的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-磺酰胺(285mg，0.671mmol)合成2-(氨基甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-磺酰胺(220mg，79％纯度)。ESI-MS(M+H)+：295.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),3.88(s,2H),2.91(s,6H),2.14-2.06(m,1H),1.05-1.00(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。
2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙-2-醇的合成
2-氨基-5-环丙基烟酸甲酯的合成
将2-氨基-5-溴烟酸甲酯(2.0g，8.7mmol)、环丙基硼酸(1900mg，22mmol)、SPhos(360mg，0.87mmol)和K3PO4(6.4g，30mmol)悬浮于1,4-二噁烷(40mL)和水(4.0mL)中并脱气5min。添加Pd(OAc)2(97mg，0.4mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释并用水(70mL)和盐水(3×50mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％ EtOAc/异己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.2g，72％)。
ESI-MS(M+H)+：193.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),6.32-6.32(m,2H),3.88(s,3H),1.83-1.77(m,1H),0.93-0.88(m,2H),0.64-0.56(m,2H)。
2-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙-2-醇的合成
将2-氨基-5-环丙基烟酸甲酯(1200mg，6.2mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至-20℃，并逐滴添加甲基溴化镁(3M于Et2O中，13mL，38mmol)。经16h使反应混合物升温至室温。将混合物用碳酸氢钠(饱和水溶液，50mL)淬灭，用EtOAc(70mL)稀释，过滤并分离。将有机物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(750mg，63％)。
ESI-MS(M+H)+：193.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),5.84(s,2H),5.32(s,1H),1.81-1.73(m,1H),1.48(s,6H),0.85-0.80(m,2H),0.57-0.52(m,2H)。
2-((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将2-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙-2-醇(700mg，3.6mmol)、2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1300mg，4.0mmol)和DIPEA(0.95mL，5.5mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释并用碳酸氢钠(2×70mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(800mg，59％)。
ESI-MS(M+H)+：376.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.85(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.67(s,1H),7.42(s,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.02(s,2H),1.89-1.81(m,1H),1.64(s,6H),0.96-0.90(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙-2-醇的合成
使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由2-((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(800mg，2.13mmol)合成2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙-2-醇(500mg，96％)。
ESI-MS(M+H)+：246.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.73(m,1H),7.34(s,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),3.97(s,2H),1.92-1.83(m,1H),1.69(s,6H),0.98-0.92(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。未观察到OH和NH2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
2-氯-5-乙烯基吡啶的合成
将5-溴-2-氯吡啶(10.0g，52.0mmol)、乙烯基硼酸频哪醇脂(10.4g，67.6mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(250mL)和Na2CO3(2M水溶液，78mL)的混合物脱气(通过真空/氮气再填充循环)。添加Pd(PPh3)4(3.00g，2.60mmol)，并将混合物在90℃下加热16h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(250mL)和Na2CO3(10％水溶液，150mL)稀释。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到金色油状物，将其加载到用庚烷平衡的硅胶柱(250g)上。用庚烷:乙酸乙酯(1:0-96:4)洗脱，得到呈无色液体的2-氯-5-乙烯基吡啶(4.71g，65％)。ESI-MS[M+H]+：140/142。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.37(d,J 3Hz,1H),7.70(dd,J 9,3Hz,1H),7.29(d,J 9Hz,1H),6.67(dd,J 18,11Hz,1H),5.81(d,J 18Hz,1H),5.42(d,J 11Hz,1H)。
5-(2-溴-1-氟乙基)-2-氯吡啶的合成
在0℃下将2-氯-5-乙烯基吡啶(4.71g，33.7mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液添加到1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(14.5g，50.6mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中。在搅拌30min后，将混合物用三乙胺三氢氟酸盐(8.24mL，50.6mmol)处理。再过30min后，通过将反应物倒入NaHCO3(饱和水溶液，250mL)中来将反应物淬灭。在搅拌30min后，将混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释。分离各层，并将有机层用NaHSO3(5％，水溶液，100mL)、随后是NaHCO3(饱和水溶液，100mL)洗涤。将有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得橙色油状物，将其通过使用庚烷:乙酸乙酯(95:5至8:2)梯度的硅胶(200g)柱纯化来纯化，得到呈淡黄色油状物的5-(2-溴-1-氟乙基)-2-氯吡啶(4.38g，54％)。ESI-MS[M+H]+：238/240/242。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.41(s,1H),7.70(dd,J 8,2Hz,1H),7.40(d,J8Hz,1H),5.68(dt,J 46,6Hz,1H),3.75-3.59(m,2H)。
19F NMR(373MHz,CDCl3,ppm)δ-175.1(dt,J 46,18Hz,1F)。
2-氯-5-(1-氟乙烯基)吡啶的合成
在-25℃下经由注射泵经60min将叔丁醇钾溶液(1M于四氢呋喃中，29.4ml，29.4mmol)添加到5-(2-溴-1-氟乙基)-2-氯吡啶在无水四氢呋喃(100mL)中的快速搅拌的溶液中。在添加完成后，将混合物倒入柠檬酸(1M水溶液，50mL)中。通过添加NaHCO3(饱和水溶液，150mL)将pH升至约7。将混合物用甲基叔丁基醚(300mL)稀释并分离各层。将有机层用盐水(2x150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得浅棕色油状物。将粗产物使用庚烷:乙酸乙酯(1:0-9:1)梯度在硅胶(100g)上纯化，得到呈无色油状物的2-氯-5-(1-氟乙烯基)吡啶(2.46g，85％)。ESI-MS[M+H]+158/160.,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.59(d,J2Hz,1H),7.78(dd,J 9,2Hz,1H),7.36(d,J 9Hz,1H),5.11(dd,J 49,4Hz,1H),5.02(dd,J18,4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3,ppm)δ-108.7(dd,J 49,18Hz,1F)。
2-氯-5-(1-氟环丙基)吡啶的合成
向配备有磁力搅拌棒的烘干的250mL圆底烧瓶中装入2-氯-5-(1-氟乙烯基)吡啶(1.53g，9.74mmol)、4CzIPN(384mg，0.49mmol)、双(邻苯二酚)碘甲基硅酸三乙铵(7.12g，14.6mmol)和无水DMSO(100mL)。将所得溶液脱气(真空/氮气再填充x3)并放置在两个蓝色LED灯(Kessil，H150 Growlights，32W，420-500nm)前面。将灯布置在烧瓶的两侧，尽可能靠近其表面。用于冷却的风扇安装在反应烧瓶上方。将反应物放置18h。对样品的质子NMR显示起始物质完全消耗。将非均质混合物倒入甲基叔丁基醚(250mL)中。在搅拌下添加NaHCO3(饱和水溶液，150mL)和水(300mL)。在10min后，添加Dicalite(30g)，并且再将混合物搅拌10min。将混合物通过烧结漏斗过滤，再将沉淀物用甲基叔丁基醚(2×200mL)洗涤。将澄清的双相滤液转移到分液漏斗中并分离各层。将有机层用更多的饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤。将合并的水层用甲基叔丁基醚(100mL)萃取。将有机溶液合并，用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到深黄色树胶状物。通过硅胶(150g)快速色谱法以戊烷:甲基叔丁基醚＝96:4(500mL)、94:6(500mL)和92:8(1L)洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-5-(1-氟环丙基)吡啶(673mg，40％)，其静置时结晶。ESI-MS[M+H]+172/174,1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.28(d,J 2Hz,1H),7.56(dd,J 8,2Hz,1H),7.33(d,J8Hz,1H),1.62-1.52(m,2H),1.12-1.05(m,2H)。
5-(1-氟环丙基)吡啶-2-胺的合成
向2-氯-5-(1-氟环丙基)吡啶(860mg，5mmol)、Pd2(dba)3(458mg，0.5mmol)和CyJohnPhos(350mg，1mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(25ml，25mmol)。在N2和60℃下搅拌2h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(1-氟环丙基)吡啶-2-胺(450mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：153.1。
3-溴-5-(1-氟环丙基)吡啶-2-胺的合成
在0℃下向5-(1-氟环丙基)吡啶-2-胺(450mg，3mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液中添加NBS(587mg，3.3mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌0.5h后，添加水(50mL)并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EA/PE＝1/5)纯化，得到呈黄色固体的3-溴-5-(1-氟环丙基)吡啶-2-胺(290mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：231.0。
8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向3-溴-5-(1-氟环丙基)吡啶-2-胺(290mg，1.3mmol)在DME(20mL)中的混合物中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(761mg，3.9mmol)，并将混合物在95℃下搅拌16h。在冷却至25℃后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(260mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：327.0。
(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
在-65℃下向8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(260mg，0.8mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DIBAL-H(2.4mmol，2.4mL)。接着将反应物在-65℃下搅拌2h并升温至室温。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EA/PE＝1/3)纯化，得到呈黄色固体的(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(160mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：285.1。
8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
向(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(158mg，0.55mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加MnO2(479mg，5.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EA/PE＝1/3)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(142mg，92％)。ESI-MS[M+H]+：283.0。
(R,E)-N-((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(142mg，0.5mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(91mg，0.75mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EA/PE＝1:1)纯化，得到呈黄色固体的(R,E)-N-((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg，83％)。ESI-MS[M+H]+：386.0。
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-65℃下向(R,E)-N-((8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg，0.41mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加甲基溴化镁(1.2mmol，1M于THF中，1.2mL)。接着将反应物在N2和-65℃下搅拌3h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg，72％)。ESI-MS[M+H]+：402.1。
(R)-N-((R)-1-(6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.25mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(86mg，0.75mmol)和Cs2CO3(245mg，0.75mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)和Xantphos(29mg，0.05mmol)。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/30)纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-((R)-1-(6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(90mg，83％)。ESI-MS[M+H]+：436.2。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(R)-N-((R)-1-(6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(90mg，0.21mol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，2mL)。在室温下搅拌1h后，将所得反应溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(42mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：332.2。
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烷腈的合成
(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
向3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(1.5g，7.0mmol)、Pd(OAc)2(0.16g，0.71mmol)、PPh3(0.93g，3.5mmol)、丙烯酸乙酯(1.4g，14mmol)和Et3N(2.1g，21mmol)在DMF(30mL)中的混合物在N2和95℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应混合物用水(40mL)淬灭并用EtOAc(6x70mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(0.70g，43％)。ESI-MS[M+H]+：233.1
(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸的合成
将(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(0.70g，3.0mmol)和LiOH·H2O(0.51g，12mmol)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩以去除THF并用HCl(4N于二噁烷中)将pH调节至3-4。将所得混合物真空浓缩，得到粗物质(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸(0.75g，定量)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：205.2
(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
将(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酸(0.75g，3.7mmol)、(NH4)2CO3(1.8g，19mmol)、HOBt(0.99g，7.3mmol)、EDCI(1.4g，7.3mmol)和DIPEA(2.4g，19mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(8x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/CH3OH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.51g，68％)。ESI-MS[M+H]+：204.2
3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙酰胺的合成
将(E)-3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.51g，2.5mmol)在MeOH(30mL)和Pd/C(80mg)中的混合物在H2和室温下搅拌12h。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/CH3OH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙酰胺(0.31g，60％)。ESI-MS[M+H]+：205.1
3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙腈的合成
将3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙酰胺(0.31g，1.5mmol)在POCl3(15mL)中的混合物在N2和60℃下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应溶液真空浓缩，并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7-8。将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/CH3OH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙腈(0.12g，43％)。ESI-MS[M+H]+：187.2
3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈的合成
向3-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)丙腈(0.12g，0.64mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(0.24g，1.9mmol)。将所得混合物在N2和95℃下搅拌13h。在冷却至室温后，将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体的3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈(70mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：260.1
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烷腈的合成
将3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈(70mg，0.27mmol)在NH3(于iPrOH中的2N NH3，20mL，40mmol)中的混合物在密封管中于60℃下搅拌14h。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈(80mg，定量)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：241.1
3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈的合成
将3-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈(0.13g，0.50mmol)和Na2CO3(0.16g，1.5mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc/MeOH(10/1，3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的3-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙腈，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。(90mg，75％)ESI-MS[M+H]+：241.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
2-氯-5-(1,1-二氟乙基)吡啶的合成
在室温下向1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮(6.0g，39mmol)在甲苯(80mL)中的溶液中添加(21mL，0.11mol)，并将混合物在60℃下搅拌24h。将反应物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈无色油状物的2-氯-5-(1,1-二氟乙基)吡啶(4.3g，收率62％)。ESI-MS[M+H]+：178.1
(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-氯-5-(1,1-二氟乙基)吡啶(4.3g，24mmol)和氨基甲酸叔丁酯(5.7g，48mmol)、Xantphos(2.8g，4.8mmol)和Cs2CO3(20g，61mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(2.2g，2.4mmol)，并将混合物在N2和95℃下搅拌5h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈淡黄色固体的(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，收率97％)。ESI-MS[M+H]+：259.1
5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺的合成
向(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，23mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(5mL)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应物真空浓缩，接着用NH3(10mL，7M于MeOH中)中和，接着真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈淡黄色固体的5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺(2.6g，收率72％)。ESI-MS[M+H]+：159.1
3-溴-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺的合成
在0℃下向5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺(2.6g，16.5mmol)在DCM(35mL)中的混合物中添加NBS(3.2g，18mmol)。将混合物在0℃下搅拌5min并用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭。将混合物用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-40％)纯化，得到呈淡黄色固体的3-溴-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺(2.9g，收率75％)。ESI-MS[M+H]+：237.1
8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向3-溴-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-胺(2.9g，12mmol)在DME(50mL)中的混合物中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.6mL，18mmol)，并将混合物在95℃下搅拌16h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈绿色粘稠油状物的8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3g，收率75％)。ESI-MS[M+H]+：333.1
8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛甲酸酯的合成
在-65℃下向8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.5mmol)在THF(40mL)中的混合物中添加DIBAL-H(14mL，14mmol，1M于己烷中)，并将混合物在-65℃下搅拌1h。在-65℃下将反应物用MeOH(5mL)和15％ NaOH(水溶液，20mL)淬灭。使混合物升温至室温并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-35％)纯化，得到呈淡黄色固体的8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛甲酸酯(560mg，收率43％)。ESI-MS[M+H]+：289.1
(R,E)-N-((8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛甲酸酯(560mg，1.94mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(280mg，2.33mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.3g，3.88mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应物过滤，并将滤液用DCM(50mL)洗涤，接着真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-40％)纯化，得到呈白色固体的(R,E)-N-((8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(750mg，收率99％)。ESI-MS[M+H]+：392.1
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-65℃下向(R,E)-N-((8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(750mg，1.92mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(2mL，6mmol，3M于乙醚中)。将混合物升温至-20℃并搅拌1.5h。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈白色固体的(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(550mg，收率64％)。ESI-MS[M+H]+：408.1
(R)-N-((R)-1-(6-(1,1-二氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(550mg，1.35mmol)和3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(610mg，5.35mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(180mg，0.21mmol)、xantPhos(0.23g，0.40mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.4mmol)。将混合物在N2和100℃下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((R)-1-(6-(1,1-二氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，收率84％)。ESI-MS[M+H]+：442.2
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
在0℃下向(R)-N-((R)-1-(6-(1,1-二氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.13mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加HCl(4mL，16mmol，4M于1,4-二噁烷中)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩。将残余物用NH3(10mL，7M于MeOH中)中和。将反应物搅拌5min，接着真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-9％)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(340mg，收率89％)。ESI-MS[M+H]+：338.2
1-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
1-(6-氨基吡啶-3-基)乙-1-酮的合成
将1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮(4.96g，32mmol)在NH3/H2O(60mL)中的混合物在密封管中于120℃下搅拌14h。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-氨基吡啶-3-基)乙-1-酮(3.4g，78％)。ESI-MS[M+H]+：137.1。
1-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮的合成
在0℃下向1-(6-氨基吡啶-3-基)乙-1-酮(3.4g，25mmol)在MeCN(120mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NBS(4.9g于30mL MeCN中，27.5mmol)。接着将反应物在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用Na2SO3(饱和水溶液，100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(4.3g，80％)。ESI-MS[M+H]+：215.0。
1-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇的合成
在0℃下向1-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(4.3g，20mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(2.28g，60mmol)。并将所得混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，100mL)淬灭并用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(2.9g，67％)。ESI-MS[M+H]+：217.0。
8-溴-6-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向1-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(2.5g，11.5mmol)在DME(100mL)中的溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(6.7g，34.5mmol)和TEA(3.5g，34.5mmol)。将反应物在95℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈黄色油状物的8-溴-6-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，36％)。ESI-MS[M+H]+：313.0。
8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在0℃下向8-溴-6-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，4.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加(2.8g，12.6mol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用NaHCO3(饱和水溶液，80mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈黄色油状物的8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：314.9。
8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
在-70℃下向8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.5mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DIBAL-H(7.5mL，7.5mmol，1mol/L)。接着将反应物在-65℃下搅拌4h。在-65℃下缓慢添加EtOAc(50mL)和Na2SO4·10H2O，并将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。在室温下缓慢添加水(10mL)，并且再将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(440mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：271.0。
((R)-N-((E)-(8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(432mg，1.6mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(290mg，2.4mmol)在DCM(15mL)中的反应混合物中添加Cs2CO3(1.04g，3.2mol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(50mL)淬灭并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈黄色固体的((R)-N-((E)-(8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(320mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：374.0。
(R)-N-((1R)-1-(8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-70℃下向((R)-N-((E)-(8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(320mg，0.86mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加甲基溴化镁(1.2mL，3.6mmol，3mol/L)。接着将反应物在-65℃下搅拌2h。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，30mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-((1R)-1-(8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：390.1。
(R)-N-((1R)-1-(6-(1-氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(R)-N-((1R)-1-(8-溴-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.5mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(171mg，1.5mmol)、xantPhos(58mg，0.1mmol)和Cs2CO3(489mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)。将反应物在N2和95℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，接着通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-3％)纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-((1R)-1-(6-(1-氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195mg，92％)。ESI-MS[M+H]+：424.1。
1-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(R)-N-((1R)-1-(6-(1-氟乙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(195mg，0.46mol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加HCl(2mL，8mmol，于1,4-二噁烷中的4M溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩并用NH3(5mL，7M于MeOH中)中和。将反应物搅拌5min并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((R)-1-氨基乙基)-6-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，68％)。ESI-MS[M+H]+：320.1。
1-(2-(氨基甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
5-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成
在0℃下向5-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)在DMF(80ml)中的混合物中添加NaH(4.62g，60％于矿物油中，115.6mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。添加PMBCl(18g，115.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈白色固体的5-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(10g，84％)。ESI-MS[M+H]+：413.2。
N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-乙烯基吡啶-2-胺的合成
向5-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2g，4.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.1g，7.3mmol)和K3PO4(2.1g，9.6mmol)在1,4-二噁烷/H2O(40/10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(350.8mg，0.48mmol)。将所得反应混合物在N2和90℃下搅拌2h。在冷却至室温后，添加水(100mL)，并将混合物用EtOAc(40mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈黄色固体的N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-乙烯基吡啶-2-胺(1.1g，64％)。ESI-MS[M+H]+：361.2。
5-(2,2-二氟环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-乙烯基吡啶-2-胺(800mg，2.2mmol)、TMSCF3(1.25g，8.8mmol)、NaI(1.32g，8.8mmol)在THF(3mL)中的混合物在密封管中在微波反应器中于100℃下辐照4h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈黄色固体的5-(2,2-二氟环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(480mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：411.2。
5-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2-胺的合成
将5-(2,2-二氟环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(6g，14.6mmol)在TFA(20mL)和DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌12h。将反应物真空浓缩。将残余物用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)稀释并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，得到呈白色固体的5-(2,2-二氟环丙基)XXX啶-2-胺(2g，80％)。ESI-MS[M+H]+：171.2
3-溴-5-(2,2-二氟环丙基)XXX啶-2-胺的合成
在0℃下向5-(2,2-二氟环丙基)XXX啶-2-胺(2g，11.8mmol)在MeCN(40mL)中的混合物中添加NBS(2.3g，13.0mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10min。将混合物用Na2SO3(饱和水溶液，100mL)淬灭并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，得到呈黄色固体的3-溴-5-(2,2-二氟环丙基)XXX啶-2-胺(1.4g，48％)。ESI-MS[M+H]+：249.2。
8-溴-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
将3-溴-5-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2-胺(800mg，3.2mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.86g，9.6mmol)在DME(16mL)中的混合物在90℃下搅拌12h。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)淬灭并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，45％)。ESI-MS[M+H]+：345.2
(8-溴-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成
在-60℃下向8-溴-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加DIBALH(于己烷中的1.0M溶液，0.87mL，0.87mmol)。将所得反应物升温并在室温下搅拌1h。添加Na2SO4.10H2O，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈白色固体的(8-溴-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(50mg，57％)。ESI-MS[M+H]+：303.1。
1-(6-(2,2-二氟环丙基)-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(8-溴-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(300mg，0.99mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(340mg，2.97mmol)、Cs2CO3(968mg，2.97mmol)和xantPhos(115mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol)，并将反应混合物在N2和95℃下搅拌12h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-(2,2-二氟环丙基)-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(180mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：337.2。
1-(2-(氯甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3l2-咪唑烷-2-酮的合成
向1-(6-(2,2-二氟环丙基)-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg，0.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加(108mg，0.9mmol)。将反应混合物在N2和室温下搅拌1h并真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-(氯甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3l2-咪唑烷-2-酮(160mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：326.2。
1-(2-(氯甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3l2-咪唑烷-2-酮的合成
将1-(2-(氯甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3l2-咪唑烷-2-酮(160mg，粗物质)和NaN3(64mg，0.98mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的甲基1-(2-(叠氮基甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(165mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：362.1。
1-(2-(氨基甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向甲基1-(2-(叠氮基甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(160mg，粗物质)在THF/H2O(10ml/1mL)中的混合物中添加PPh3(254mg，0.97mmol)，并将反应混合物在N2和70℃下搅拌2h。添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(20mL X5)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(氨基甲基)-6-(2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(90mg，60％，经3步)。ESI-MS[M+H]+：336.2。
N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酰胺的合成
(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将DIPEA(0.19mL，1.91mmol)添加到4,6-二氯嘧啶(95mg，0.64mmol)和(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(193mg，0.64mmol)在异丙醇(5mL)中的搅拌溶液中，接着将反应物在50℃下加热18h。将反应物冷却至室温并在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配，分离各层并将水层用EtOAc(2x20mL)进一步萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(175mg，66％)。
ESI-MS(M+H)+：415.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(s,1H),6.45(d,J＝0.8Hz,1H),4.62(s,2H),1.90-1.86(m,1H),1.55(s,9H),1.21(d,J＝7.5Hz,1H),0.96-0.90(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺的合成
将4M HCl的二噁烷溶液(0.16mL，0.63mmol)添加到(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌18h。将反应物用NaHCO3溶液(饱和水溶液，30mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-10％ MeOH(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(61mg，46％)。
ESI-MS(M+H)+：315.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),6.43(s,1H),6.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.62-4.62(m,2H),4.39(s,2H),1.84-1.76(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酰胺的合成
在0℃下将乙酰氯(11.2μL，0.16mmol)添加到2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(50mg，0.16mmol)和吡啶(38μL，0.48mmol)在DCM(0.5mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时。将反应物用水(10mL)稀释并用DCM(3x10mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-10％ MeOH(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(35mg，56％)。
ESI-MS(M+H)+：397.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.39(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.41(s,1H),6.43(s,1H),5.97-5.97(m,1H),4.63-4.63(m,2H),2.27-2.26(m,3H),1.88(s,1H),0.98-0.91(m,2H),0.73-0.66(m,2H)。
6-氯-N-((6-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成
6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成
将4,6-二氯嘧啶(1.8g，12mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(2.5g，13mmol)和DIPEA(6.3mL，36mmol)在iPrOH(25mL)中的混合物在50℃下搅拌18h。添加水并通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(3.2g，89％)。
ESI-MS(M+H)+：300,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33-8.17(m,3H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(dd,J＝1.8,9.2Hz,1H),6.64(d,J＝0.7Hz,1H),4.62-4.48(m,2H),1.97-1.89(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
6-氯-N-((6-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成
将6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(0.20g，0.67mmol)、SelectfluorTM(0.47g，1.3mmol)和DMAP(0.082g，0.67mmol)在CHCl3(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在0℃下搅拌6h。将混合物升温至室温并搅拌18h。将反应物用水淬灭并用DCM萃取。使有机层通过疏水性玻璃料并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％7N NH3的MeOH溶液/DCM洗脱来纯化，得到标题化合物(0.042g，20％)。
ESI-MS(M+H)+：318.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.65(d,J＝0.8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),6.93(dd,J＝1.8,9.4Hz,1H),6.47(s,1H),5.84(s,1H),4.68(s,2H),1.96-1.88(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
在0℃下向(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(5g，29.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中缓慢添加SOCl2(10.6g，89.4mmol)。在80℃下搅拌12h后，将反应物真空浓缩，得到呈灰色固体的(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(4g，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：146.2。
(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
在0℃下向(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(4g，27.5mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加饱和NaHCO3水溶液(60ml)，随后添加CbzCl(5.6g，33.1mmol)。再将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/5)纯化，得到呈黄色油状物的(2R,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(5.8g，75％)。ESI-MS[M+H]+：280.1。
(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
将(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(4g，14.3mmol)、TMSCl(2.3g，21.5mmol)、咪唑(1.9g，28.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应物用水(50mL)洗涤，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/3)纯化，得到呈黄色油状物的(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(4g，71％)。ESI-MS[M+H]+：394.1。
(2R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸的合成
向(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(4g，10.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加LiOH(1.25g，30.6mmol)和水(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，接着真空浓缩以去除THF。用HCl(1.0M)将所得残余物的pH调节至3-4，接着将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗物质(2R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(3.3g，87％)。ESI-MS[M+H]+：394.1。
(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在0℃下向(2R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(2g，来自上一步骤的粗物质)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(2滴)和(COCl)2(1.0g，7.91mmol)。在室温下搅拌1h后，将滤液浓缩，得到呈黄色油状物的(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.1g粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：394.1。
(2R,4S)-2-(2-氯乙酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(400mg，1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TMSCH2N2(1.0mL，2M于己烷中)。在室温下搅拌12h后，将溶液真空浓缩，得到粗物质，将其再溶解于DCM(10mL)中，接着添加HCl(4.0M于1,4-二噁烷中，0.5mL)。在再于室温下搅拌10min后，将溶液浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/5)纯化，得到呈黄色油状物的(2R,4S)-2-(2-氯乙酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(150mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：298.2。
(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将(2R,4S)-2-(2-氯乙酰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(150mg，0.51mmol)、5-环丙基吡啶-2-胺(134mg，1.0mmol)和DIPEA(329mg，2.55mmol)在1.4-二噁烷(10mL)中的溶液在95℃下搅拌12h。将所得混合物真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(150mg，58％)。ESI-MS[M+H]+：492.1。
2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(150mg，0.31mmol)和Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H2气氛和室温下搅拌5h。将反应物过滤，用MeOH(30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(120mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：358.2。
2-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
使用与2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶类似的程序，由(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐合成2-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(30mg)。ESI-MS[M+H]+：358.2
(R)-6-环丙基-2-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
使用2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶与类似的程序，由D-脯氨酸合成(R)-6-环丙基-2-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(65mg)。ESI-MS[M+H]+：228.2
1-(2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
(2R,4S)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氯乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.55g，1.3mmol)、3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(0.51g，2.4mmol)和DIPEA(0.52g，4.0mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物在95℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(2R,4S)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.20g，27％)。ESI-MS[M+H]+：572.1。
(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向(2R,4S)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.30g，0.53mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.12g，1.1mmol)和Cs2CO3(0.52g，1.6mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)和Xantphos(61mg，0.11mmol)。将反应混合物在N2和120℃下搅拌24h。在冷却至室温后，将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.31g，97％)。ESI-MS[M+H]+：604.1。
1-(2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.31g，0.51mmol)在THF(3.0mL)和MeOH(3.0mL)中的混合物中添加Pd/C(0.31g)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.23g，96％)，其不经进一步纯化。
ESI-MS[M+H]+：470.1。
使用与1-(2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的方法，以(2R,4S)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯和适当的偶联配偶体为起始合成表A13中的化合物：
表A13
丙酸(3S,5R)-5-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯的合成
(2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(210mg，0.35mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，2mL)。将混合物在25℃下搅拌2h，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的(2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(170mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：490.2。
(2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(丙酰氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
向(2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(150mg，0.3mmol)在DCM(1mL)中的混合物中添加丙酰氯(1mL)，并将混合物在N2和25℃下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8，接着用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体的(2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(丙酰氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(120mg，72％)。ESI-MS[M+H]+：546.2。
丙酸(3S,5R)-5-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯的合成
向(2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(丙酰氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(100mg，0.18mmol)在NH3(7M于MeOH中，2mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg)，并将混合物在H2和25℃下搅拌5min。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到呈白色固体的丙酸(3S,5R)-5-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(60mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：412.2
(5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇的合成
(R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在0℃下向(2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.55g，1.5mmol)在DCM(6mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(0.73mL，4.4mmol)，随后在0℃下逐滴添加三氧化硫吡啶(1.2g，7.4mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌1h后，将混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将有机层合并并用盐水(10mL)洗涤。将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.52mg，95％)。ESI-MS[M+H]+：376.2。
(2R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在-78℃下向CeCl3(0.80g，3.2mmol)在THF(12mL)中的混合物中添加CH3MgBr(3.4mL，10mmol，3mol/L于二乙醚中)并搅拌0.5h。接着在-78℃下向所得混合物中添加(R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.48g，1.3mmol)的THF(3.0mL)溶液。在0℃下搅拌2h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(3x60mL)萃取。将有机层合并并用盐水(10mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的(2R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.50g，98％)。ESI-MS[M+H]+：392.2。
(5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇的合成
在室温下向(2R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.50g，1.3mmol)在THF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的混合物中添加10％ Pd/碳(0.50g)。将混合物在H2气氛和室温下搅拌1h。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(0.14g，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：258.2。
((3S,5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇的合成
(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
使用与(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯类似的程序，由(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(5.0g，18mmol)合成(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.1g)。
(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在室温下向(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.1g，2.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加HCl(10mL，40mmol，4mol/L于1,4-二噁烷中)。在室温下搅拌1h后，将混合物真空浓缩，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)碱化至pH＝8。将混合物用DCM(3x60mL)萃取。将有机层合并并真空浓缩，得到呈棕色油状物的(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.91g，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：378.2。
(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在室温下向(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.91g，2.4mmol)、TsCl(1.4g，7.2mmol)和Et3N(1.0mL，7.2mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加DMAP(0.15g，1.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x60mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.78g，61％)。ESI-MS[M+H]+：532.2。
(2R,4S)-4-氰基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在室温下向(2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.78g，1.5mmol)在DMSO(10mL)中的混合物中添加NaCN(0.29g，5.9mmol)。在55℃下搅拌过夜后，将混合物用水(30mL)洗涤并用EtOAc(3x60mL)萃取。将有机层合并并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈橙色油状物的(2R,4S)-4-氰基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.52g，91％)。ESI-MS[M+H]+：387.2。
(3S,5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯的合成
向(2R,4S)-4-氰基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.35g，0.90mmol)在MeOH(4.0mL)中的混合物中添加HCl(7.0mL，28mmol，4M于1,4-二噁烷中)，在室温下搅拌4h。将混合物真空浓缩，接着将残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。将水相用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈黄色油状物的(3S,5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯(0.21g，55％)。ESI-MS[M+H]+：420.2。
(2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在0℃下向(3S,5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-苄酯3-甲酯(0.13g，0.31mmol)在THF(3.0mL)中的混合物中添加LiBH4(14mg，0.62mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(3x60mL)萃取。将有机层合并并真空浓缩，得到呈白色固体的(2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(69mg，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：392.2。
((3S,5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇的合成
在室温下向(2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(69mg，0.18mmol)在MeOH(2.0mL)中的混合物中添加10％ Pd/碳(70mg)。将混合物在H2气氛下搅拌3h。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的((3S,5R)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇(37mg，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：258.2。
2-((2S,3S,4R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
在0℃下向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(25g，0.19mol)在MeOH(0.25L)中的混合物中添加SOCl2(25mL)。接着将反应混合物升温至80℃并搅拌2h。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到呈白色固体的(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(35g，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：146.1
(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
在0℃下向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(35g，0.2mol)和NaHCO3(48g，0.57mol)在THF/H2O(0.60L/0.40L)中的混合物中添加CbzCl(49g，0.29mol)。接着将混合物升温至室温并搅拌18h。将所得溶液用EtOAc(3x0.30L)萃取。将合并的有机层用盐水(0.30L)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-100％)纯化，得到呈白色固体的(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(50g，94％，两步)。ESI-MS[M+H]+：280.1
(2R)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(15g，54mmol)、TsCl(46g，81mmol)和DMAP(20g，0.16mol)在DCM(0.20L)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水(0.50L)淬灭，接着用DCM(3x0.30L)萃取。将合并的有机层用盐水(0.20L)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈白色固体的(2R)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(19g，82％)。ESI-MS[M+H]+：434.1
(2R)-4-(苯基硒烷基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
向1,2-二苯基二硒烷(2.6g，8.3mmol)在t-BuOH(0.10L)中的混合物中添加NaBH4(0.63g，17mmol)和(2R)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(6.0g，14mmol)，并将混合物在90℃下搅拌8h。将混合物用水(0.20L)淬灭，过滤，接着用DCM(3x0.10L)萃取。将合并的有机层用盐水(0.10L)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈无色油状物的(2R)-4-(苯基硒烷基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(4g，68％)。ESI-MS[M+H]+：420.1
(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
在0℃下向(2R)-4-(苯基硒烷基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(2.1g，5.0mmol)和吡啶(0.56mL，7.0mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加H2O2(1.4mL，13mmol，30％于水中)，并将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(30mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈无色油状物的(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(1.0g，77％)。ESI-MS[M+H]+：262.1
(2R,3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
向(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(6.5g，25mmol)、K3Fe(CN)6(25g，75mmol)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.13g，1.2mmol)和K2CO3(10g，75mmol)在t-BuOH/H2O(80mL/80mL)中的混合物中添加K2OsO2(OH)4(1.1g，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。接着用饱和Na2SO3水溶液(30mL)淬灭并用EA(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈无色油状物的(2R,3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(5.5g，75％)。ESI-MS[M+H]+：296.1。
(2R,3S,4R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
向(2R,3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(5.2g，18mmol)和咪唑(7.2g，0.11mol)在DMF(50mL)中的混合物中添加TBSCl(7.9g，53mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，接着用水(500mL)淬灭，接着用EA(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-15％)纯化，得到呈无色油状物的(2R,3S,4R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(8.2g，89％)。ESI-MS[M+H]+：524.3
2-((2S,3S,4R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
使用与2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶类似的程序，由(2R,3S,4R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯合成2-((2S,3S,4R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.10g)。ESI-MS[M+H]+：488.3
2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-(2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
(2R,4S)-2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氯乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.0g，2.4mmol)、5-溴吡啶-2-胺(0.83g，4.8mmol)和DIPEA(0.93g，7.2mmol)在DME(30mL)中的混合物在95℃下搅拌16h。将所得混合物真空浓缩，接着用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EA/PE＝1/2)纯化，得到呈黄色油状物的(2R,4S)-2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.20g，16％)。ESI-MS[M+H]+：530.2。
(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-((E)-丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将(2R,4S)-2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.50g，0.94mmol)、PdCl2(dppf)(0.14g，0.19mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.47g，2.8mmol)和K2CO3(0.39g，2.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.0mL)的溶液中的混合物在N2和95℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(5x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈白色固体的(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-((E)-丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.33g，71％)。ESI-MS[M+H]+：492.2。
(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-(2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在N2气氛下向DCM(0.5mL)溶液中添加Et2Zn(0.92mL，1.83mmol，2.0M于己烷中)。将溶液在冰浴中冷却，接着将三氟乙酸(209mg，1.83mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液经由注射器非常缓慢地滴入反应混合物中。在搅拌10min后，添加CH2l2(490mg，1.83mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。在再搅拌20min后，添加(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-((E)-丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(90mg，0.1mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液，并移除冰浴。在将反应混合物在室温下搅拌16h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并分离各相。将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过制备型HPLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈无色油状物的(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-(2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(10mg，11％)。ESI-MS[M+H]+：506.2。
2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-(2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
向(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-(2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(10mg，0.02mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加Pd/C(10mg)。将混合物在H2和室温下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-(2-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶(6mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：372.2。
6-环丙基-2-((2R,3S)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
使用与2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶类似的程序，由(2R,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐合成6-环丙基-2-((2R,3S)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(35mg)。使用TIPSCl替代TBSCl。ESI-MS[M+H]+：400.3
6-环丙基-2-((2S,3R)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
(2R,3R)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的合成
在0℃下向(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(2.0g，7.2mmol)在DCM(40mL)中的混合物中添加咪唑(3.4g，50mmol)和TIPSCl(6.9g，36mmol)。将所得反应混合物在N2和60℃下搅拌16h，接着冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈黄色油状物的(2R,3R)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(1.6g，50％)。ESI-MS[M+H]+：436.2。
(2R,3R)-1-((苄氧基)羰基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸的合成
在室温下向(2R,3R)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(1.6g，3.6mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)和水(5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(1.1g，25mmol)。将所得反应混合物在N2和50℃下搅拌2h。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化(pH＝4)，用H2O(40mL)稀释，接着用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机物真空浓缩，得到呈黄色油状物的(2R,3R)-1-((苄氧基)羰基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(1.5g，定量)。MS[M+H]+：444.2。
6-环丙基-2-((2S,3R)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
使用与2-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶类似的程序，由((2R,3R)-1-((苄氧基)羰基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸合成6-环丙基-2-((2S,3R)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(65mg)。ESI-MS[M+H]+：400.3
实施例1
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-1)的合成
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.
将Ghosez氏试剂(0.81mL，6.1mmol)添加到(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(1.0g，5.1mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌1.5h，接着添加6-氯嘧啶-4-胺(730mg，5.6mmol)和吡啶(0.62mL，7.6mmol)，并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物用DCM(60mL)和NaHCO3(饱和水溶液，60mL)稀释。分离各层，并将水层用DCM(2x30mL)进一步萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.1g，70％)。ESI-MS(M+H)+：308.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.24(s,2H),7.24-7.21(m,2H),7.09(s,1H),7.04-7.00(m,1H),2.66-2.60(m,1H),1.82-1.77(m,2H),1.51-1.45(m,1H)。
(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(1.0g，3.3mmol)、(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(950mg，3.6mmol)和DIPEA(1.1mL，6.5mmol)悬浮于iPrOH(20mL)中。将反应混合物在微波中于140℃下加热4h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7NNH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.3g，75％)。ESI-MS(M+H)+：537.3,539.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.62(m,1H),8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,1H),7.21-7.17(m,3H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),5.87-5.86(m,1H),4.71-4.70(m,2H),2.56(ddd,J＝4.0,6.5,9.2Hz,1H),1.91-1.85(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.75(s,2H),1.36(ddd,J＝4.7,6.6,8.2Hz,1H),1.00-0.94(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-1)的合成.将(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.11mmol)、1-乙酰基哌嗪(21mg，0.17mmol)、rac-BINAP(14mg，0.022mmol)和Cs2CO3(73mg，0.22mmol)悬浮于甲苯(4.0mL)中并用氮气脱气5min。接着添加Pd(OAc)2(2.5mg，0.011mmol)，并将反应物在氮气气氛和110℃下加热18h。将反应物冷却至室温，通过过滤，并用DCM:MeOH(2:1，10mL)洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.5mg，13％)。ESI-MS(M+H)+：585.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.19(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.84(s,1H),7.53(br s,1H),7.34-7.25(m,4H),7.16-7.13(m,1H),6.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.54(br s,2H),3.62-3.60(m,4H),3.51(d,J＝4.8Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),2.42-2.31(m,2H),2.05(s,3H),1.88-1.81(m,1H),1.49-1.37(m,2H),0.89-0.84(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
使用与(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表1中的化合物。
表1
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实施例13-15
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-13)的合成
以与(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，其为非对映异构体的混合物。ESI-MS[M+H]+：571.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.17(s,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.47(s,1H),7.29–7.24(m,4H),7.15-7.13(d,J＝7.6Hz,1H),5.70(s,1H),4.52(s,2H),3.93-3.84(m,2H),3.67–3.62(m,1H),3.50–3.48(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.42-2.34(m,2H),2.19(s,6H),1.83-1.74(m,2H),1.50-1.38(m,3H),0.85–0.81(m,2H),0.64-0.60(m,2H)。
使用手性柱分离[CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D×5cm LMEOH＝100，1mL/min，35℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。
：第一洗脱异构体(I-14)：ESI-MS[M+H]+：571.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.11-7.09(m,1H),5.93(s,1H),4.61(s,2H),4.05–4.01(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.53–3.48(m,1H),3.01–2.94(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.37(s,6H),2.30–2.24(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.41–1.37(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。RT＝6.447min，99.82％e.e。
第二洗脱异构体(I-15)：ESI-MS[M+H]+：571.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.10-7.08(m,1H),5.95(s,1H),4.60(s,2H),3.98–3.93(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.68–3.59(m,2H),3.18–3.11(m,1H),2.47(s,6H),2.33-2.26(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.39–1.35(m,1H),0.89–0.86(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。RT＝8.348min，99.53％e.e。
实施例14
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-16)的合成
(1-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(150mg，0.28mmol)、甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.42mmol)、rac-BINAP(35mg，0.056mmol)和Cs2CO3(180mg，0.56mmol)悬浮于甲苯(5.0mL)中并用N2脱气5min。接着添加Pd(OAc)2(6.3mg，0.028mmol)，并将反应混合物在氮气气氛和110℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温并通过过滤并用DCM:MeOH(2:1，10mL)洗涤。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(120mg，66％)。ESI-MS(M+H)+：657.6,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.34-7.31(m,3H),7.25-7.18(m,3H),7.09(s,1H),7.03-6.99(m,1H),5.79(s,1H),4.60(s,2H),4.08-4.07(m,1H),3.80(dd,J＝8.1,10.6Hz,1H),3.71-3.64(m,2H),2.87(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.83-1.69(m,3H),1.50-1.46(m,10H),1.43-1.37(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-16)的合成.将三氟乙酸(0.28mL，3.7mmol)添加到(1-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中，接着将反应物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩。将残余物加载到MeOH中的SCX管柱上，用DCM:MeOH(3:1)洗涤并用DCM:7NNH3的MeOH溶液(3:1)洗脱。将产物真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20.3mg，20％)，为甲酸盐。
ESI-MS(M+H)+：557.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.49(s,1H),7.36-7.26(m,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),5.70(s,1H),4.54(s,2H),3.91(dd,J＝6.3,10.8Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.44-2.34(m,6H),2.13-2.05(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.51-1.39(m,2H),0.88-0.82(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
实施例15
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-17)的合成
将(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.19mmol)、3-(二甲基氨基)吡咯烷-2-酮(36mg，0.28mmol)、N,N-乙二胺(12μL，0.11mmol)和K3PO4(79mg，0.37mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4.0mL)中并用氮气脱气5min。接着添加CuI(11mg，0.059mmol)，并将反应物在氮气气氛下和100℃下加热18h。接着将反应物冷却至室温并通过过滤并用DCM:MeOH(2:1，10mL)洗涤。将反应物真空浓缩，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，21％)。ESI-MS(M+H)+：585.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.28(d,J＝1.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.68(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.19(d,J＝6.9Hz,2H),4.60(s,2H),4.16(dd,J＝2.7,9.2Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.61(dd,J＝8.8,8.8Hz,1H),2.47-2.38(m,8H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.53-1.42(m,2H),0.99-0.93(m,2H),0.70-0.66(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-酮制备表2中的化合物。
表2
实施例16
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(5-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-19)的合成
3-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯的合成.将(1S,2S)-N-(6-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(80mg，0.15mmol)、4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.22mmol)、N,N-乙二胺(3.2μL，0.030mmol)和K3PO4(63mg，0.30mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4.0mL)中并用氮气脱气5min。接着添加CuI(2.8mg，0.015mmol)，并将反应物在氮气气氛和100℃下加热18h。将反应物冷却至室温并通过过滤并用DCM:MeOH(2:1，10mL)洗涤。将反应物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％ NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(50mg，52％)。ESI-MS(M+H)+：643.4
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(5-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-19)的合成.将三氟乙酸(0.1mL，1.2mmol)添加到3-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.062mmol)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌3h，接着真空浓缩。将残余物加载到MeOH中的SCX管柱上，用DCM:MeOH(3:1)洗涤并用DCM:NH3的MeOH溶液(3:1)洗脱。将产物真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.1mg，24％)。ESI-MS(M+H)+：543.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.23-8.20(m,2H),7.92-7.85(m,1H),7.67(s,1H),7.36-7.30(m,3H),7.28-7.26(m,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),5.16(s,2H),4.60-4.60(m,2H),3.64(s,1H),3.44(s,2H),2.45-2.36(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.51-1.39(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
实施例20
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-20)的合成
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将2-溴-4-氟吡啶(500mg，2.8mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(611mg，3.13mmol)、Xantphos(330mg，0.57mmol)和Cs2CO3(1.9g，5.7mmol)悬浮于1,4-二噁烷(20mL)中并用氮气脱气5min。接着添加Pd(OAc)2(64mg，0.28mmol)，并将反应物在氮气气氛和110℃下加热4h。将反应物冷却至室温并通过过滤并用DCM:MeOH(2:1，30mL)洗涤。将反应物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-60％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(630mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,8.20-8.11(m,1H),8.01(dd,J＝2.0,11.1Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.08(dd,J＝2.7,2.7Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.77-6.72(m,1H),2.63-2.56(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.42-1.37(m,1H)。/>
(1S,2S)-N-(4-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(400mg，1.4mmol)、(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(370mg，1.4mmol)和DIPEA(0.72mL，4.1mmol)悬浮于iPrOH(20mL)中。接着将反应混合物在密封管中于100℃下加热18h。将反应物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0-20％NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(91mg，12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68-9.68(m,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J＝5.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.21-7.15(m,3H),7.02(s,1H),7.01-6.95(m,1H),6.18(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),5.20(dd,J＝5.7,5.7Hz,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),2.56-2.50(m,1H),2.28-2.09(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.00-0.94(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-20)的合成.将(1S,2S)-N-(4-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.15mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(100mg，0.60mmol)、rac-BINAP(34mg，0.060mmol)和Cs2CO3(190mg，0.60mmol)悬浮于甲苯(11mL)中并用氮气脱气5min。接着添加Pd(OAc)2(6.7mg，0.030mmol)，并将反应物在氮气气氛和100℃下加热76h。将反应物冷却至室温并通过过滤并用DCM:MeOH(2:1，10mL)洗涤。将反应物真空浓缩，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，13％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：624.5,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),7.93(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.59(s,1H),7.50(s,1H),7.36-7.28(m,3H),7.21-7.11(m,2H),6.38(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),6.22(d,J＝1.3Hz,1H),4.39(d,J＝5.8Hz,2H),3.57-3.51(m,4H),3.30(q,J＝10.2Hz,2H),2.90-2.84(m,4H),2.45-2.38(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.53-1.47(m,1H),1.42-1.36(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.74-0.69(m,2H)。
使用与(1S,2S)-N-(6-(((8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-N-(4-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表3中的化合物。
表3
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实施例17
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(7-氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-27)的合成
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-N-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(200mg，0.66mmol)、(R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺(276mg，0.99mmol)和DIPEA(255mg，1.97mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应混合物在微波中于140℃下辐照8h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(200mg，55.4％)。ESI-MS[M+H]+：547.2。
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(7-氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-27)的合成.向(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.18mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-酮(46mg，0.36mmol)和Cs2CO3(117mg，0.36mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)和Xantphos(21mg，0.036mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌16h。在冷却至室温后，添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(7-氧代-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(33mg，30.9％)。ESI-MS[M+H]+：594.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.60(s,2H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(s,2H),5.40(s,1H),4.63-4.62(m,4H),4.44-4.43(m,2H),2.87(s,2H),2.59–2.51(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.93–1.83(m,1H),1.47-1.45(m,5H),0.89-0.87(m,2H),0.60-0.59(m,2H)。
3-三苯甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
在N2下向咪唑烷-2,4-二酮(100mg，1.0mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加NaH(60mg，于矿物油中的60％分散液，1.50mmol)。将所得反应物在室温下搅拌0.5h，接着添加三苯甲基氯(418mg，1.50mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/100-100/1)纯化，得到呈淡色固体的3-三苯甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：343.2。
3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将咪唑烷-2,4-二酮(1.0g，10mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(2.14g，10mmol)和K2CO3(2.76g，20mmol)在DMF(30mL)中的混合物在60℃下搅拌8h。将反应物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色固体的3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(1.2g，51％)。ESI-MS[M+H]+：235.2。
8-溴-2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(390mg，1.46mmol)、4,6-二氯嘧啶(434mg，2.91mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.30mmol)在DMF(6ml)中的混合物在25℃下搅拌16h。添加水(30mL)，并将反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(420mg，75.8％)。ESI-MS[M+H]+：378.9
1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向8-溴-2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.53mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(48.2mg，0.42mmol)和Cs2CO3(431mg,1.32mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(73mg，0.080mmol)和XantPhos(92mg，0.159mmol)。将反应混合物在N2和70℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg，34.6％)。ESI-MS[M+H]+：413.1。
以与1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的方式，由8-溴-2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶和适当的偶联配偶体制备表4中的化合物。
表4
实施例28-30
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-28)的合成
向1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.12mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(21mg，0.12mmol)和Cs2CO3(79mg，0.24mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和XantPhos(28mg，0.048mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，80mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物，为对映异构体的混合物(7mg，10.5％)。ESI-MS[M+H]+：554.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.21(s,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J＝5.1,1H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝1.3,1H),7.21(d,J＝5.1,1H),5.48(s,2H),4.89(s,2H),2.97(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.41(s,3H),1.99-1.93(m,1H),1.61–1.52(m,2H),0.99–0.91(m,2H),0.70–0.62(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm X 20mm I.D.CO2/MeOH(0.2％ NH4·OH)＝60/40，50g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体，(1R,2R)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-29)：ESI-MS(M+H)+：554.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.20(s,1H),8.60–8.46(m,2H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.22(d,J＝5.1,1H),5.49(s,2H),4.89(s,2H),2.97(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.58–2.55(m,1H),2.42(s,3H),1.96–1.92(m,1H),1.60–1.52(m,2H),1.00–0.92(m,2H),0.71–0.62(m,2H)。RT＝1.76min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体，(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-30)：ESI-MS(M+H)+：554.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.20(s,1H),8.58–8.49(m,2H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝1.4,1H),7.22(d,J＝5.1,1H),5.48(s,2H),4.89(s,2H),2.97(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.42(s,3H),1.96–1.93(m,1H),1.60–1.53(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。RT＝2.33min，100.0％e.e。
实施例31
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-31)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由3-(2-(苄氧基)乙基)-1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮和rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：674.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),8.57(d,J＝0.8Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.06(s,1H),7.50(d,J＝0.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.38–7.29(m,4H),7.29–7.24(m,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),5.53(s,2H),4.86(s,2H),4.51(s,2H),3.74-3.71(m,2H),3.66-3.63(2H),2.69-2.65(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.01-1.98(m,1H),1.60-1.52(m,2H),1.09–0.85(m,2H),0.71-0.69(m,2H)。
实施例32
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-32)的合成
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-三苯甲基咪唑烷-2,4-二酮二酮和(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：782.2
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-32)的合成.向(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.038mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用NH3的MeOH溶液(7M，1mL)中和。将所得溶液真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈淡色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，48％)。ESI-MS(M+H)+：540.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),11.20(s,1H),8.56–8.52(m,2H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.49(d,J＝0.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.22-7.21(m,1H),5.49(s,2H),4.85(s,2H),2.67–2.65(m,1H),2.58–2.55(m,1H),2.42(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.59-1.52(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.69-0.65(m,2H)。
实施例33
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-33)的合成
将N-(6-((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(25mg，0.037mmol)在TFA(3mL)中的溶液在70℃下搅拌16h。将溶液冷却至室温并真空浓缩，并将残余物用NH3的MeOH溶液(7M，1mL)中和。将所得混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，46％)。ESI-MS(M+H)+：584.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.56(d,J＝0.9Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(d,J＝0.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.49(d,J＝0.9Hz,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),5.49(s,2H),4.90(d,J＝10.3Hz,3H),3.56(d,J＝3.7Hz,4H),2.67-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.00-1.94(m,1H),1.61–1.50(m,2H),1.06–0.87(m,2H),0.76–0.60(m,2H)。
8-溴-2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
在0℃下向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(532mg，2.0mmol)在无水THF(10.0mL)中的混合物中添加NaH(120mg，3.0mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，添加2,4-二氯-6-甲基吡啶(483mg，3.0mmol)的溶液，并且再将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(160mg，20％)。ESI-MS[M+H]+：394.1。
1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向8-溴-2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(50mg，0.13mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(17.4mg，0.15mmol)和Cs2CO3(124mg，0.38mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)和Xantphos(15mg，0.026mmol)。在N2和90℃下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(30mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：426.2。
以与1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的方式，由适当的起始物质制成表5中的化合物。
表5
/>
实施例34
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-34)的合成
向1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，0.094mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，0.11mmol)和Cs2CO3(92mg，0.28mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(8.6mg，0.0094mmol)和Xantphos(11mg，0.028mmol)。在N2和80℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温并通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤并将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(13mg，25％)。ESI-MS[M+H]+：567.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),8.50(dd,J＝5.1,2.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.37(s,1H),7.26–7.09(m,1H),6.71(s,1H),5.21(s,2H),4.89(d,J＝1.4Hz,2H),2.95(s,3H),2.60-2.58(m,2H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),1.99–1.89(m,1H),1.49-1.47(m,2H),0.98–0.88(m,2H),0.69–0.60(m,2H).。
以与(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表6中的化合物。
表6
/>
/>
实施例39
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-39)的合成
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
/>
以与(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和1-(2-(1-((6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-三苯甲基咪唑烷-2,4-二酮制备标题化合物。
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-39)的合成
向(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.12mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。在将反应混合物在25℃下搅拌2h后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和盐水(10mL)稀释。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(2,4-二氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：554.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40–11.27(m,2H),8.75–8.54(m,1H),8.54-8.52(m,1H),8.22-8.21(m,1H),8.16-8.07(m,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.22-7.20(m,1H),5.81-5.80(m,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,2H),2.65-2.62(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.42(d,J＝3.2Hz,3H),1.99–1.91(m,1H),1.74-1.72(m,3H),1.60–1.51(m,2H),0.94-0.93(m,2H),0.66-0.65(m,2H)。
实施例40-42
(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-40)的合成
以与(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，其为非对映异构体的混合物。ESI-MS[M+H]+：568.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.73(d,J＝2.6Hz,1H),8.56–8.50(m,1H),8.26–8.21(m,1H),8.18–8.14(m,1H),7.94(d,J＝3.1Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.24–7.19(m,1H),5.85–5.73(m,1H),5.06–4.91(m,2H),2.99(d,J＝7.2Hz,3H),2.58–2.56(m,2H),2.42(d,J＝3.7Hz,3H),2.00–1.91(m,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.58–1.50(m,2H),0.98–0.92(m,2H),0.68–0.61(m,2H)。
使用SFC 80(Daicel CHIRALPAK AS-H 20x250mm，5.0μm，CO2/MeOH(0.2％ NH3(7M于MeOH中))＝65/35，50g/mi n，35℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-N-(5-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-N-(5-((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
第一洗脱异构体，(1S,2S)-N-(5-((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-41)：ESI-MS[M+H]+：568.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.73(d,J＝2.7Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25–8.22(m,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.83–5.75(m,1H),5.06–4.90(m,2H),3.00(s,3H),2.53–2.51(m,2H),2.41(s,3H),1.99–1.92(m,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.57–1.51(m,2H),0.97–0.92(m,2H),0.67–0.63(m,2H)。RT＝2.21min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体，(1S,2S)-N-(5-((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-42)：ESI-MS[M+H]+：568.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.73(d,J＝2.7Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.25–8.21(m,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),5.82–5.77(m,1H),4.95(s,2H),2.98(s,3H),2.55–2.53(m,2H),2.42(s,3H),1.98–1.92(m,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.56–1.50(m,2H),0.98–0.91(m,2H),0.67–0.60(m,2H)。RT＝3.33min，100.0％e.e。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将草酰氯(0.31mL，3.6mmol)和DMF(2滴)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)环丙烷-1-甲酸(0.26g，1.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，接着真空浓缩。通过与甲苯共沸去除残余的草酰氯。将残余物再溶解于DCM(10mL)中并冷却至0℃。将6-氯嘧啶-4-胺(0.16g，1.2mmol)和DIPEA(0.63mL，3.6mmol)在DCM(15mL)中的悬浮液逐份添加到混合物中。使混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物用K2CO3(饱和水溶液，15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以5％EtOAc/DCM洗脱来纯化，得到呈橙棕色粘稠残余物的标题化合物(0.15g，40％)。ESI-MS(M+H)+：326,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.30–7.25(m,1H),7.03(m,1H),6.97-6.90(m,1H),2.79–2.72(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.80–1.75(m,1H),1.56-1.48(m,1H)。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成类似的程序，由6-氯嘧啶-4-胺和适当的酸偶联配偶体制备表7中的化合物。
表7
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实施例43
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-43)的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.062g，0.19mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.036g，0.19mmol)和DIPEA(0.099mL，0.57mmol)在iPrOH(2.0mL)中的混合物在微波中于140℃下搅拌1.5h。将混合物真空浓缩。将残余物再溶解于DCM中并用Na2CO3溶液(饱和水溶液)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到呈米色固体的标题化合物(0.035g，38％)。ESI-MS(M+H)+：477.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.88(br s,1H),7.62(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.22-7.12(m,2H),6.97(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),4.58(br s,2H),2.52–2.46(m,1H),2.42–2.35(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.53-1.43(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯-2-氟苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺和适当的偶联配偶体制备表8中的化合物。
表8
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实施例55-71
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-55)的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将草酰氯(0.53mL，6.10mmol)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(0.40g，2.0mmol)和DMF(2滴)在DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，接着真空浓缩。将残余物再溶解于DCM(20mL)中，并添加6-氯嘧啶-4-胺(0.27g，2.1mmol)和吡啶(0.25mL，3.1mmol)。将混合物在氮气气氛和室温下搅拌18h。将混合物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(0.61g，96％)。ESI-MS(M+H)+：308.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,1H),8.80(s,1H),8.19(s,1H),7.39(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),1.64-1.54(m,2H)，1H隐藏在溶剂峰下。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-55)的合成.将NEt3(0.063mL，0.13mmol)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.040g，0.13mmol)和(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(0.029g，0.13mmol)在iPrOH(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在微波反应器中于160℃下搅拌1.5h。将混合物真空浓缩。将残余物再溶解于DCM中并用水洗涤。将水层用DCM(2×)萃取，并使合并的有机层通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到呈米色固体的标题化合物(0.036g，61％)(对映异构体的混合物)。ESI-MS(M+H)：459.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.29(d,J＝9.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.86(br s,1H),7.62(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,3H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),4.57(br s,2H),2.45-2.34(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.52-1.38(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
使用SFC(LUX Cellulose-4 20x250mm，5μm 55/45MeOH(0.1％DEA)/CO2，70mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种对映异构体。
第一洗脱异构体，(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-56)：ESI-MS(M+H)：459.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.85-7.84(m,1H),7.60(s,1H),7.39-7.28(m,2H),7.26(d,J＝5.1Hz,3H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),4.56-4.55(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.50-1.36(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。RT＝1.44min，99.3％e.e。
第二洗脱异构体，(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-57)：ESI-MS(M+H)：459.3 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.86(br s,1H),7.62(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,3H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),4.57(br s,2H),2.45-2.36(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.51-1.38(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。RT＝3.93min，98.2％e.e。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表9中的化合物。
表9
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实施例72
rac-3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(I-72)的合成
将LiOH(1M，水溶液，0.070mL)添加到rac-3-(2-(((6-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(26mg，0.046mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中。将混合物搅拌18h，接着添加LiOH(1M，水溶液，0.070mL)。再将混合物在室温下搅拌3h，接着在50℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，接着添加水(25mL)。将pH调节至约6。将混合物用DCM(25mL)萃取，接着用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.6mg，18％)。ESI-MS(M+H)+：531.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.20-8.19(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.57(s,1H),7.34-7.24(m,4H),7.17-7.13(m,1H),6.79-6.78(m,1H),4.56(br s,2H),3.04(t,J＝7.7Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),2.44-2.32(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.50-1.36(m,2H),0.91-0.85(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
实施例73
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(吗啉代甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-73)的合成
将IBX(45％，84mg，0.135mmol)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(55mg，0.11mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液中。将混合物搅拌3h，接着添加Na2S2O3(饱和水溶液，5mL)。将混合物搅拌5min，接着添加NaHCO3(饱和水溶液，5mL)。再将混合物搅拌5min，接着用NaHCO3(饱和水溶液，25mL)稀释，接着用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，通过相分离管柱，接着真空浓缩。将残余物(55mg)溶解于DCM(5.0mL)中，接着添加吗啉(0.020mL，0.23mmol)。在搅拌30min后，添加NaCNBH3(14mg，0.23mmol)，并将混合物搅拌18h。再添加吗啉(0.020mL，0.23mmol)，并且在再搅拌2h后，添加NaCNBH3(14mg，0.23mmol)，接着添加MeOH(0.1mL)。将混合物搅拌2h，接着添加吗啉(0.020mL，0.23mmol)。将混合物搅拌18h，接着用NaHCO3(饱和水溶液，15mL)稀释。将混合物用DCM(25mL)和EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过相分离柱，接着真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：558.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.19(d,J＝0.7Hz,2H),7.87(br s,1H),7.60(s,1H),7.34-7.24(m,4H),7.17-7.13(m,1H),6.96(d,J＝1.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.76(s,2H),3.61(t,J＝4.5Hz,4H),2.48-2.31(m,6H),1.96-1.88(m,1H),1.49-1.37(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
实施例74-76
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-74)的合成
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(32mg，0.11mmol)和4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吗啉-3-酮(30mg，0.11mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(23mg，39％)，为对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：558.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.96(br s,1H),7.72(s,1H),7.38-7.28(m,4H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),4.66-4.57(m,2H),4.31(s,2H),4.08(m,2H),3.90(m,2H),2.47-2.39(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.55-1.42(m,2H),1.01-0.95(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。
使用SFC(YMC Amylose-C 10x250mm，5μm 55/45 EtOH(0.1％DEA)/CO2，15mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-氧代吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-75,4.7mg)：ESI-MS(M+H)：558.4,1H NMR(400MHz,DMSO)10.61(s,1H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.36-7.27(m,4H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝1.0Hz,1H),4.58-4.58(m,2H),4.27(s,2H),4.06-4.01(m,2H),3.88-3.84(m,2H),2.43-2.34(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.51-1.39(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.71-0.65(m,2H)。RT＝2.5min，99.9％e.e。
第二洗脱异构体(I-76,3.8mg)：ESI-MS(M+H)：558.4,1H NMR(400MHz,DMSO)10.61(s,1H),8.33(d,J＝1.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.36-7.26(m,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),4.58(s,2H),4.27(s,2H),4.06-4.01(m,2H),3.88-3.84(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.52-1.39(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。RT＝5.1min，99.9％e.e。
实施例77
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-77)的合成
(1S,2S)-N-(6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.040g，0.13mmol)、2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺(0.044g，0.13mmol)和DIPEA(0.068mL，0.39mmol)在iPrOH(1.5mL)中的混合物在微波中于150℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，接着将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％7N NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.070g，88％)，其不经进一步纯化即使用。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-77)的合成.使用与(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-N-(6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺合成标题化合物。ESI-MS(M+H)：503.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.36-8.30(m,2H),7.68(s,1H),7.49-7.30(m,5H),7.22-7.18(m,1H),7.04(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),5.25(s,1H),4.84(s,2H),3.68-3.67(m,4H),2.49-2.38(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.56-1.42(m,2H),0.99-0.93(m,2H),0.74-0.69(m,2H)。
实施例78
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-78)的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-氯嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.
/>
在室温下将4-氯嘧啶-5-胺(66mg，0.511mmol)、DMAP(6.2mg，0.0511mmol)和吡啶(0.041mL，0.511mmol)中的混合物添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(110mg，0.511mmol)在DCM(2mL)中的溶液中并搅拌24h。将混合物用DCM(25mL)稀释并用NH4Cl(饱和水溶液15mL)、水(10mL)、NaHCO3(饱和水溶液15mL)和水(10mL)洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(131mg，83％)。ESI-MS(M+H)+：310.0,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.22(s,1H),8.82(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),2.49-2.46(m,1H),1.59-1.47(m,2H)。1H缺失，假定在DMSO下。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-78)的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-氯嘧啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(65mg，0.211mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(71mg，0.316mmol)、TEA(0.15mL，1.05mmol)和IPA(1mL)的混合物置于微波小瓶中，密封，并在微波条件下加热至160℃保持1h。将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(7.5mg，7％)。ESI-MS(M+H)+：459.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),8.33-8.28(m,3H),7.65(s,1H),7.40-7.24(m,6H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝1.0,9.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.3Hz,2H),2.46-2.39(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.54-1.39(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2,4-二胺的合成
N-(4-氟吡啶-2-基)新戊酰胺的合成.将新戊酰氯(1.6mL，13mmol)逐滴添加到4-氟吡啶-2-胺(1.0g，8.9mmol)在吡啶(4.0mL)中的搅拌溶液中。接着将反应物在室温下搅拌18h。将反应物在EtOAc(20mL)和水(30mL)之间分配，分离各层，并将水层用EtOAc(2×20mL)进一步萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.3g，75％)。ESI-MS(M+H)+：197.1,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.28(br s,1H),8.20(dd,J＝5.6,8.6Hz,1H),8.07(dd,J＝2.5,11.4Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),1.32(s,9H)。
N-(4,5-二氟吡啶-2-基)新戊酰胺的合成.在-78℃下将nBuLi(2.2M于己烷中，2.8mL，6.1mmol)逐滴添加到N-(4-氟吡啶-2-基)新戊酰胺(500mg，2.6mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中并搅拌30min。接着逐滴添加NFSI(1.6g，5.1mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液，并且再将反应物在-78℃下搅拌20min，接着使之升温至室温。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，15mL)淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(400mg，73％)。ESI-MS(M+H)+：215.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(m,1H),7.68(br s,1H),7.05-6.99(m,1H),1.35(s,9H)。
4,5-二氟吡啶-2-胺的合成.将N-(4,5-二氟吡啶-2-基)新戊酰胺(400mg，1.9mmol)悬浮于浓HCl(33％水溶液，5.0mL)中并在95℃下加热2h。将反应物冷却至室温，接着倒在冰(25g)上。接着将反应物用NaOH(2.0M水溶液)调节至碱性pH并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(150mg，62％)。ESI-MS(M+H)+：131.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(m,1H),6.54-6.49(m,1H),4.77-4.68(br s,2H)。
N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-氟吡啶-2,4-二胺的合成.将4,5-二氟吡啶-2-胺(0.120g，0.92mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.31g，1.4mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)在iPrOH(5.0mL)中的溶液在微波中加热至130℃保持2.5h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％(7NNH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.170g，62％)。ESI-MS(M+H)+：298.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),7.66(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.01(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),6.11(dd,J＝5.9,5.9Hz,1H),5.61(s,2H),4.45(d,J＝6.1Hz,2H),1.99-1.91(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
1-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
1-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成.将4-氟吡啶-2-胺(0.058g，0.52mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(0.12g，0.55mmol)和DIPEA(0.33mL，1.9mmol)在iPrOH(5.0mL)中的溶液在微波中加热至140℃保持14h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.070g，34％)。ESI-MS(M+H)+：377,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(d,J＝1.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J＝5.8Hz,1H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.62(m,1H),5.93(dd,J＝2.1,5.8Hz,1H),5.77(s,1H),5.62(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.89-4.83(m,1H),4.31(dd,J＝1.6,5.6Hz,2H),2.50-2.47(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.76-1.66(m,1H),0.96-0.92(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
使用与1-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮类似的程序，由4-氟吡啶-2-胺或4-氟嘧啶-2-胺和适当的偶联配偶体合成表10中的化合物。
表10
/>
/>
实施例79-81
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-79)的合成
将DIPEA(0.32mL，1.8mmol)添加到1-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(140mg，0.39mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酸(82mg，0.39mmol)和HATU(180mg，0.48mmol)在DMF(4.0mL)中的搅拌混合物中。接着将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×30mL)和盐水(饱和水溶液，30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(19mg，9％)，为甲酸盐(对映异构体的混合物)。
ESI-MS(M+H)+：566.4,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.81(s,2H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.30(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.19(dd,J＝1.8,4.9Hz,2H),6.38(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),4.55(d,J＝5.0Hz,2H),4.21-4.14(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.45(ddd,J＝4.8,6.5,8.4Hz,1H),1.00-0.95(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
使用SFC(YMC Amylose-C 10x250mm，5μm 55/45MeOH(0.1％DEA)/CO2，15mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-80)：ESI-MS(M+H)+：566.4,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.81(s,2H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.30(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.19(dd,J＝1.8,4.9Hz,2H),6.38(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),4.55(d,J＝5.0Hz,2H),4.21-4.14(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.45(ddd,J＝4.8,6.5,8.4Hz,1H),1.00-0.95(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。RT＝6.43min，99.9％e.e。甲酸盐。
第二洗脱异构体(I-81)：ESI-MS(M+H)+：566.4,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.81(s,2H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.30(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.19(dd,J＝1.8,4.9Hz,2H),6.38(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),4.55(d,J＝5.0Hz,2H),4.21-4.14(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.45(ddd,J＝4.8,6.5,8.4Hz,1H),1.00-0.95(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。RT＝8.17min，98.5％e.e。
实施例82-84
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-82)的合成
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酸(57mg，0.26mmol)和N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,4-二胺(100mg，0.23mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(19mg，17％)，为对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H):+483.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.30(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.37(d,J＝5.7Hz,1H),7.11(t,J＝5.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.33(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),2.59-2.52(m,1H),1.90(tt,J＝3.9,9.3Hz,1H),1.56-1.51(m,2H),0.90(ddd,J＝4.3,6.3,8.4Hz,2H),0.66(td,J＝4.7,6.3Hz,2H)。环丙基的一个CH被DMSO峰遮蔽。
使用SFC(YMC Amylose-C 10x250mm，5μm 55/45MeOH(0.1％DEA)/CO2，15mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体，(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-83)：ESI-MS(M+H)+：483.2,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.30(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.39-7.36(m,2H),7.11(dd,J＝5.9,5.9Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),6.33(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),2.59-2.54(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.56-1.51(m,2H),0.90(ddd,J＝4.3,6.3,8.3Hz,2H),0.68-0.63(m,2H)。环丙基的一个CH被DMSO峰遮蔽。RT＝5.52min，99％e.e。
第二洗脱异构体，(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-84)：ESI-MS(M+H)+：483.2,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.30(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.39-7.36(m,2H),7.11(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.33(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.36(d,J＝5.8Hz,2H),2.60-2.52(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.54(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),0.90(ddd,J＝4.4,6.3,8.4Hz,2H),0.68-0.63(m,2H)。RT＝12.87min，98.5％e.e。
实施例85
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-85)的合成
将1-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(183mg，0.51mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(95mg，0.48mmol)、HATU(238mg，0.63mmol)和DIPEA(0.42mL，2.40mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，50mL)，并将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来纯化，得到标题化合物(120mg，46％)。ESI-MS(M+H)+：541,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.36(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),7.21-7.17(m,3H),6.37(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),4.21(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),2.54-2.50(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.23-2.14(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.43-1.37(m,1H),0.97(ddd,J＝4.3,6.3,8.3Hz,2H),0.72-0.67(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸或(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸和适当的偶联配偶体制备表11中的化合物。
表11
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实施例89-91
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-89)的合成
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(S,S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(35mg，0.18mmol)和N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,4-二胺(70mg，0.19mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(20mg，20％)，为非对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：555.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.29(d,J＝1.4Hz,1H),7.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.33(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.33(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.89(dd,J＝6.1,12.3Hz,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),2.49-2.33(m,4H),1.98-1.90(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.49-1.43(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.97-0.92(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。1个质子隐藏在DMSO信号下。
使用SFC(LUX Cellulose-4 10x250mm，5μm 55/45MeOH(0.1％DEA)/CO2，15mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-90)：ESI-MS(M+H)+：555.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.29(d,J＝1.4Hz,1H),7.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.33(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.33(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.89(dd,J＝6.1,12.3Hz,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),2.49-2.33(m,4H),1.98-1.90(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.49-1.43(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.97-0.92(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。1个质子隐藏在DMSO下。RT＝14.42min，97.71％e.e。
第二洗脱异构体(I-91)：ESI-MS(M+H)+：555.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.29(d,J＝1.4Hz,1H),7.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.33(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.33(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),4.89(dd,J＝6.1,12.3Hz,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),2.49-2.33(m,4H),1.98-1.90(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.49-1.43(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.97-0.92(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。1个质子隐藏在DMSO下。RT＝18.25min，96.6％e.e。
实施例92-94
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-92)的合成
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(S,S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(23mg，0.12mmol)和2-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(50mg，0.13mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(21mg，32％)，为非对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：567.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52-10.52(m,1H),8.17(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.36-7.34(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.27(d,J＝5.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),5.47(s,1H),4.42(d,J＝5.5Hz,2H),2.84(d,J＝2.4Hz,1H),2.44-2.32(m,2H),2.03(d,J＝9.4Hz,1H),1.95-1.74(m,4H),1.66-1.40(m,4H),0.95-0.88(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
使用SFC(YMC Amylose-C 4.6x250mm，5μm 50/50IPA(0.1％DEA)/CO2，0.95mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1R,4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1S,4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-93,8.8mg)：ESI-MS(M+H)+：567.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52-10.52(m,1H),8.17(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.36-7.34(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.27(d,J＝5.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),5.47(s,1H),4.42(d,J＝5.5Hz,2H),2.84(d,J＝2.4Hz,1H),2.44-2.32(m,2H),2.03(d,J＝9.4Hz,1H),1.95-1.74(m,4H),1.66-1.40(m,4H),0.95-0.88(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。RT＝2.02min，99.9％e.e。
第二洗脱异构体(I-94,7.9mg)：ESI-MS(M+H)+：567.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52-10.52(m,1H),8.17(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.36-7.34(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.27(d,J＝5.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),5.47(s,1H),4.42(d,J＝5.5Hz,2H),2.84(d,J＝2.4Hz,1H),2.44-2.32(m,2H),2.03(d,J＝9.4Hz,1H),1.95-1.74(m,4H),1.66-1.40(m,4H),0.95-0.88(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。RT＝2.8min，99.6％e.e
实施例95-97
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-95)的合成
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(S,S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(32mg，0.16mmol)和3-(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(60mg，0.16mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(30mg，34％)，为非对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：553,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ,ppm,10.38(1H,brs),8.25(1H,s),7.80(1H,d,J＝6.4Hz),7.70(1H,s),7.36-7.25(4H,m),7.17(1H,d,J＝7.2Hz),7.06(1H,s),6.41(1H,br s),4.41-4.32(3H,m),4.00(1H,dd,J＝5.4,10.0Hz),2.42(1H,br s),2.32(1H,br s),2.10(1H,br s),2.01(1H,br s),1.95-1.87(1H,m),1.49(1H,br s),1.41(1H,br s),1.27-1.18(2H,m),0.92(2H,dd,J＝2.0,8.2Hz),0.86(1H,brs),0.66-0.62(2H,m)。
使用SFC(YMC Amylose-C 10x250mm，5μm 55/45MeOH(0.1％DEA)/CO2，15mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-96,12.68mg)：ESI-MS(M+H)+：553,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ,ppm,10.35(1H,s),8.26(1H,dd,J＝0.5,1.6Hz),7.79(1H,d,J＝6.0Hz),7.68(1H,s),7.49(1H,s),7.35(1H,ddd,J＝7.4,7.4,1.3Hz),7.30-7.27(2H,m),7.18(1H,ddd,J＝1.3,1.3,7.4Hz),7.15(1H,d,J＝6.0Hz),7.08(1H,d,J＝1.6Hz),6.36(1H,dd,J＝2.2,5.8Hz),4.41-4.37(3H,m),4.03(1H,dd,J＝1.2,10.3Hz),2.41-2.40(2H,m),2.14-2.14(1H,m),2.04-2.04(1H,m),1.97-1.89(1H,m),1.51-1.45(1H,m),1.41-1.35(1H,m),1.27-1.21(1H,m),0.96-0.92(2H,m),0.88(1H,ddd,J＝4.2,4.2,3.3Hz),0.69-0.65(2H,m)。RT＝8.73min，99.9％e.e。
第二洗脱异构体(I-97,17.75mg)：ESI-MS(M+H)+：553,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ,ppm,10.35(1H,s),8.26(1H,dd,J＝0.5,1.6Hz),7.79(1H,d,J＝6.0Hz),7.68(1H,s),7.49(1H,s),7.35(1H,ddd,J＝7.4,7.4,1.3Hz),7.30-7.27(2H,m),7.18(1H,ddd,J＝1.3,1.3,7.4Hz),7.15(1H,d,J＝6.0Hz),7.08(1H,d,J＝1.6Hz),6.36(1H,dd,J＝2.2,5.8Hz),4.41-4.37(3H,m),4.03(1H,dd,J＝1.2,10.3Hz),2.41-2.40(2H,m),2.14-2.14(1H,m),2.04-2.04(1H,m),1.97-1.89(1H,m),1.51-1.45(1H,m),1.41-1.35(1H,m),1.27-1.21(1H,m),0.96-0.92(2H,m),0.88(1H,ddd,J＝4.2,4.2,3.3Hz),0.69-0.65(2H,m)。RT＝12.64min，98％e.e。
实施例98
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-98)的合成
(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)甲醇的合成.在N2气氛和0℃下将LiAlH4溶液(1.0M于THF中，12.5mL，12.5mmol)逐滴添加到2-氨基-5-环丙基烟酸甲酯(3.0g，16mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌2h，接着再逐滴添加LiAlH4(1.0M于THF中，2.5mL，2.5mmol)。将混合物搅拌30min，接着添加水(0.57mL)，随后添加NaOH(20％水溶液，0.57mL)和水(1.7mL)。将混合物升温至室温并用Et2O(60mL)稀释。在15min后，添加MgSO4，并将混合物搅拌75min，接着通过用Et2O过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.5g，98％)。ESI-MS(M+H)+：311.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(s,1H),5.47(s,2H),5.18-5.13(m,1H),4.36(d,J＝5.3Hz,2H),1.85-1.77(m,1H),0.91-0.84(m,2H),0.60-0.54(m,2H)。
2-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成.将(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)甲醇(0.50g，3.0mmol)、2-(3-溴-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.3g，3.0mmol)和DIPEA(0.53mL，3.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌2h，接着冷却至室温并使之静置18h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以1％-10％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈橙色胶状物的标题化合物(0.50g，47％)。ESI-MS(M+H)+：348.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.95-7.87(m,4H),7.73(s,1H),6.98(d,J＝1.3Hz,1H),5.32-5.28(m,1H),4.87(s,2H),4.73(d,J＝5.8Hz,2H),1.98-1.89(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.67-0.61(m,2H)。
(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成.将2-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.50g，1.4mmol)和一水合肼(0.18mL，2.9mmol)在EtOH(14mL)中的混合物在70℃下搅拌18h。将混合物加载到SCX管柱上并用MeOH洗涤。将产物用7N NH3的MeOH溶液洗脱，得到呈橙色胶状物的标题化合物(0.25g，80％)。ESI-MS(M+H)+：218.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.65(s,1H),6.95(d,J＝1.4Hz,1H),4.77(s,2H),3.79(s,2H),3.18(s,1H),1.99-1.90(m,1H),0.93(ddd,J＝4.3,6.3,8.3Hz,2H),0.69-0.64(m,2H)。未观察到NH2
(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成.将(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(0.20g，0.92mmol)、4-氟吡啶-2-胺(0.10g，0.92mmol)和DIPEA(0.24mL，1.4mmol)在iPrOH(2.0mL)中的混合物在微波中于130℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以1％-50％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到呈橙色胶状物的标题化合物(0.14g，50％)。ESI-MS(M+H)+：310.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.96(dd,J＝2.1,5.9Hz,1H),5.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.38-5.32(m,3H),4.83(d,J＝5.3Hz,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),2.02-1.93(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.72-0.67(m,2H)。
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(2-(((2-((rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲酯的合成.将(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(0.036g，0.12mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(0.023g，0.12mmol)、HATU(0.049g，0.13mmol)和DIPEA(0.041mL，0.23mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(10mL)和盐水(饱和水溶液，15mL)，并将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.070g，91％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。]
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-98)的合成.将(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(2-(((2-((rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲酯(0.045g，0.068mmol)和LiOH(1.0M水溶液，0.034mL，0.034mmol)在THF(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。添加MeOH(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌30min。再添加LiOH(1.0M水溶液，0.10mL，0.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，接着溶解于盐水(饱和水溶液，25mL)和水(25mL)中。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPL C纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.3mg，7％)(甲酸盐)。ESI-MS(M+H)+：488.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.27-8.26(m,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.31(dd,J＝2.1,5.8Hz,1H),5.31(br s,1H),4.78(s,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.37-1.31(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
N4-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,4-二胺的合成
2-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成.将TBDMS-Cl(0.65g，4.3mmol)和咪唑(0.49g，7.2mmol)添加到2-((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.3g，3.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。添加水(100mL)，并将混合物用DCM(3×100ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以20％-80％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(0.89g，54％)。ESI-MS(M+H)+：462.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.97-7.89(m,4H),7.78(s,1H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),4.94(s,2H),4.89(s,2H),2.01-1.93(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.92(s,9H),0.67-0.61(m,2H),0.10(s,6H)。
(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺的合成.将2-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.89g，1.9mmol)和一水合肼(0.24mL，3.9mmol)在CHCl3(20mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈橙色胶状物的标题化合物(0.82g，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.70(s,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.83(s,2H),2.02-1.94(m,1H),1.01-0.95(m,11H),0.69-0.63(m,2H),0.15(s,6H)。未观察到NH2。
(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成.将(8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.41g，1.2mmol)、4-氟吡啶-2-胺(0.14g，1.2mmol)和DIPEA(0.65mL，3.7mmol)在iPrOH(4.0mL)中的混合物在微波中于130℃下搅拌1.5h。接着再将混合物在微波中于130℃下搅拌4h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％7N NH3的MeOH溶液/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(0.11g，21％)。ESI-MS(M+H)+：310,1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),8.09(dd,J＝3.4,5.9Hz,1H),7.89(dd,J＝3.3,6.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(d,J＝1.4Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),5.94(dd,J＝2.1,6.0Hz,1H),5.62(d,J＝2.0Hz,1H),5.46(s,2H),4.79(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),3.18(s,1H),1.98-1.90(m,1H),0.96-0.89(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
N4-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,4-二胺的合成.将TBDMS-Cl(0.22g，1.5mmol)和咪唑(0.10g，1.5mmol)添加到(2-(((2-氨基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(0.15g，0.49mmol)在DCM(10mL)和DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。添加水(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，50mL)，并将混合物用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％甲醇氨/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.078g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.65(s,1H),7.48(d,J＝5.9Hz,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),5.93(dd,J＝2.1,5.8Hz,1H),5.63(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.01(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),2.01-1.93(m,1H),0.98(s,11H),0.67-0.62(m,2H),0.16(s,6H)。
实施例99
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-99)的合成
(1S,2S)-N-(4-(((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将N4-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,4-二胺(0.11g，0.26mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(0.050g，0.26mmol)、HATU(0.11g，0.28mmol)和DIPEA(0.089mL，0.51mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加水(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液，50mL)，并将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％7N NH3的MeOH溶液/DCM洗脱来纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(0.076g，51％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-99)的合成.将(1S,2S)-N-(4-(((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.076g，0.13mmol)和TBAF(1.0M于THF中，0.15mL，0.15mmol)在THF(3mL)中的混合物在室温下搅拌3h。添加水(20mL)和盐水(饱和水溶液，5mL)，并将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％7N NH3的MeOH溶液/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.011g，17％)。ESI-MS(M+H)+：488.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.21-8.20(m,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.43(br s,1H),7.32-7.23(m,3H),7.16-7.11(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.31(dd,J＝2.1,5.7Hz,1H),5.31(t,J＝5.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),2.41-2.31(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.38-1.31(m,1H),0.94-0.87(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
实施例100
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-100)的合成
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酸和N4-((8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,4-二胺制备rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3.3mg，6％)。ESI-MS(M+H)+：513.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47-10.47(m,1H),8.21(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.66(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.41(s,1H),6.99(s,1H),5.35-5.31(m,1H),4.78(d,J＝5.3Hz,2H),4.40-4.39(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.57-1.57(m,2H),0.96-0.88(m,2H),0.66-0.64(m,2H)。两个环丙基CH信号被DMSO信号遮蔽。芳香区的三个信号缺失和/或非常宽。
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-3,5-二胺的合成
6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-4-胺的合成.将三乙胺(0.56mL，4.0mmol)添加到(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(300mg，1.3mmol)和3,5-二氯哒嗪(240mg，1.6mmol)在iPrOH(3.0mL)中的搅拌混合物中。接着将反应物在85℃下搅拌18h。将反应物冷却至室温并用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(2×20mL)进一步萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.16g，41％)。ESI-MS(M+H)+：300.0,302.0,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.34(t,J＝1.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.42(d,J＝10.4Hz,1H),7.01(dd,J＝1.8,9.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),1.98-1.90(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.71-0.67(m,2H)。
N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-胺的合成.将O-甲基羟胺盐酸盐(690mg，8.2mmol)添加到6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-4-胺(160mg，0.55mmol)在乙醇(9.0mL)中的搅拌混合物中，并将反应物在80℃下搅拌24h。将反应物冷却至室温并通过过滤。将滤液真空浓缩。将残余物悬浮于NaHCO3(饱和水溶液，30mL)中并用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈粗油状物的标题化合物(183mg)，其不经进一步纯化即继续用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：311.2。
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-3,5-二胺的合成.将铁粉(170mg，3.0mmol)和乙酸(20％水溶液，2.8mL，9.8mmol)添加到N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-胺(180mg，0.59mol)在乙醇(19mL)中的搅拌溶液中。将反应物在60℃下加热2.5h。将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并通过过滤。将滤液真空浓缩，接着将残余物悬浮于DCM/MeOH(1:1，10mL)中并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.097g，59％)。ESI-MS(M+H)+：281.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.31(d,J＝9.3Hz,1H),6.99(dd,J＝5.3,5.3Hz,1H),6.91(dd,J＝1.3,9.3Hz,1H),5.65(s,3H),4.25(d,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.80(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.63-0.56(m,2H)。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-3,5-二胺和适当的酸制备表12中的化合物并将其通过制备型LCMS纯化。
表12
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实施例103
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-103)的合成
2-(((6-氯哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在0℃下将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(150mg，0.80mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液添加到NaH(60％于矿物油中，54mg，1.4mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌混合物中并在0℃下搅拌2h。接着添加3,5-二氯哒嗪(140mg，0.96mmol)的DMF(1.0mL)溶液，并使反应物升温至室温并搅拌18h。将反应物用水(10mL)淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.17g，70％)。ESI-MS(M+H)+：301.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),5.34(s,2H),1.94-1.86(m,1H),1.02-0.95(m,2H),0.72-0.65(m,2H)。
N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-O-甲基羟胺的合成.将O-甲基羟胺盐酸盐(830mg，10mmol)添加到2-(((6-氯哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.67mmol)在EtOH(25.0mL)中的搅拌混合物中，并将反应物在80℃下搅拌24h。将反应物冷却至室温并通过过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物悬浮于NaHCO3(饱和水溶液，30mL)中并用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.11g，53％)。ESI-MS(M+H)+：312,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(dd,J＝1.6,9.0Hz,1H),5.93(s,1H),5.08(s,2H),3.80(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.72-0.66(m,2H)。
5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-胺的合成.将铁粉(110mg，1.9mmol)和乙酸(20％水溶液，0.9mL)添加到N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-O-甲基羟胺(120mg，0.38mol)在EtOH(6.0mL)中的搅拌溶液中。将反应物在60℃下加热1h。将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并通过过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物悬浮于DCM/MeOH(1:1，10mL)中并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-5％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(0.10g，95％)，其不经进一步纯化即继续用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：282.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-103)的合成.将草酰氯(48μL，0.55mmol)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(36mg，0.18mmol)和DMF(3.5μL，0.046mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌20min。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(2.0mL)中并添加到5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-胺(51mg，0.18mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中。接着添加吡啶(30μL，0.37mmol)，并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.1mg，5％)。ESI-MS(M+H)+：460.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.83(d,J＝2.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.46(d,J＝9.5Hz,1H),7.37-7.27(m,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝1.6,9.4Hz,1H),5.35(s,2H),2.49-2.42(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.58-1.46(m,2H),0.98-0.91(m,2H),0.73-0.69(m,2H)。
实施例104
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-104)的合成
6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-胺的合成.在室温下将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(50mg，0.27mmol)的THF(1.0mL)溶液添加到NaH(60％于矿物油中，21mg，0.53mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌混合物中并搅拌2h。接着添加6-氯嘧啶-4-胺(41mg，0.32mmol)的THF(2.0mL)溶液，并将反应物加热至65℃并搅拌18h。将反应物冷却至室温，用水(10mL)淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(0.065g，87％)，其不经进一步纯化即继续用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：282.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),5.86(s,1H),5.52(s,2H),4.68(s,2H),1.92-1.85(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.70-0.64(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-104)的合成.将草酰氯(60μL，0.69mmol)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(45mg，0.23mmol)和DMF(4.5μL，0.058mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌20min。将反应物真空浓缩。在0℃下将残余物溶解于DCM(2.0mL)中并添加到6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(65mg，0.23mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中。接着添加吡啶(0.93mL，12mmol)，并将反应物在0℃下搅拌1h。将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(39mg，37％)。ESI-MS(M+H)+：460.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.61(d,J＝0.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.91(s,1H),7.52(d,J＝0.9Hz,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.06(dd,J＝1.7,9.4Hz,1H),5.53(s,2H),2.53-2.49(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.61-1.49(m,2H),1.01-0.95(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。
6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺的合成
将4,6-二氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(50mg，0.23mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(47mg，0.25mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)的iPrOH(2.0mL)溶液在微波中加热至150℃保持2.5h。将混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭并萃取到EtOAc(2×10mL)中。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以5％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(40mg，47％)。ESI-MS(M+H)：369,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.84(m,1H),7.45-7.40(m,2H),6.93(dd,J＝1.7,9.2Hz,1H),5.73(s,1H),3.57-3.52(m,4H),1.95-1.85(m,5H),0.99-0.93(m,2H),0.69-0.65(m,2H),-0.02(s,1H),-0.15(s,1H)。
使用与6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺类似的程序，由(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺和适当的偶联配偶体制成表13中的化合物。
表13
实施例105
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-105)的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(21mg，0.11mmol，以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备而来)、Pd(OAc)2(4.9mg，0.02mmol)、XantPhos(25mg，0.04mmol)和Cs2CO3(53mg，0.16mmol)置于N2气氛下。添加6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.11mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液，并将混合物脱气15min。将反应混合物在80℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，通过过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以5％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(6.5mg，11％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)：528.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.23(s,1H),7.52(s,1H),7.31-7.20(m,3H),7.17(d,J＝9.1Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.46(s,2H),3.37-3.33(m,4H),2.31-2.24(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.77(s,4H),1.40-1.34(m,1H),1.27-1.20(m,1H),0.87-0.80(m,2H),0.58(q,J＝5.2Hz,2H)1H缺失，在DMSO峰下。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表14中的化合物。
表14：
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实施例109-110
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-109)和rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-110)的合成
在0℃下将mCPBA(68mg，0.40mmol)添加到rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.20mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌4h。使反应混合物升温至室温，用水(10mL)淬灭并用DCM(3×10mL)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到rac-(1S*,2S*)--(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(11.2mg，11％)和rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(4.2mg，4％)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：
ESI-MS(M+H)：521.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝9.9Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝9.1Hz,1H),4.62(br s,2H),2.76(s,3H),2.44-2.40(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.51-1.47(m,1H),1.43-1.39(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺：
ESI-MS(M+H)：537.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),7.72(s,1H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.78(br s,2H),3.29(s,3H),2.50-2.40(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.50-1.41(m,1H),0.99-0.90(m,2H),0.74-0.67(m,2H)。
实施例111
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸乙酯(I-111)的合成
4-氯-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸乙酯的合成.将4,6-二氯嘧啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.91mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(140mg，0.75mmol)和DIPEA(0.33mL，1.9mmol)在iPrOH(10mL)中的溶液加热至70℃保持1.5h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解于5％ MeOH/DCM(60mL)中并用水(15mL)洗涤。使有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物用Et2O(10mL)研磨，得到呈米色固体的标题化合物(190mg，68％)。ESI-MS(M+H)：372.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.46-7.42(m,2H),6.97(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.33-6.33(m,1H),4.70-4.67(m,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.93-1.85(m,1H),1.44(dd,J＝7.1,7.1Hz,3H),1.00-0.94(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸乙酯(I-111)的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.19mmol)、4-氯-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸乙酯(37mg，0.19mmol)、Pd(OAc)2(8.5mg，0.04mmol)、XantPhos(44mg，0.08mmol)和Cs2CO3(92mg，0.282mmol)置于N2气氛下，添加1,4-二噁烷(5.0mL)，并将混合物脱气5min。将反应混合物在90℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，用5％ MeOH/DCM(50mL)稀释，通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％EtOH/DCM梯度洗脱来纯化。将残余物用iPr2O研磨，得到标题化合物(40mg，40％)。ESI-MS(M+H)：531.5,1H NMR(400MHz,DMSO)11.00(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.66(s,1H),7.42-7.26(m,5H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.47-2.39(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.49-1.37(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
实施例112
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸(I-112)的合成
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.19mmol)、4-氯-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸乙酯(37mg，0.19mmol)、Pd(OAc)2(8.5mg，0.04mmol)、XantPhos(44mg，0.08mmol)和Cs2CO3(92mg，0.282mmol)置于N2气氛下，添加1,4-二噁烷(5.0mL)，并将混合物脱气5min。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温，用10％ MeOH/DCM(50mL)稀释，通过过滤并真空浓缩。后处理后观察到酯交换成甲酯。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(40mg，40％)。ESI-MS(M+H)：531.2 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.39(m,1H),7.85(s,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝9.3Hz,2H),7.20(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),7.08(s,1H),7.00-6.97(m,1H),6.93(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),6.11-6.11(m,1H),4.69-4.69(m,2H),3.99(s,3H),2.60-2.54(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.76-1.67(m,2H),1.45-1.34(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸(I-112)的合成.将rac-4-((1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.08mmol)和LiOH·H2O(3.6mg，0.09mmol)在THF(2.0mL)和水(0.4mL)中的溶液在室温下搅拌4h。将HCl溶液(4M于1,4-二噁烷中，20μL)添加到反应混合物中，将其搅拌5min，接着真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，31％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)：503.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.66(s,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),4.65-4.64(m,2H),2.44-2.38(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.52-1.38(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.70-0.66(m,2H)
实施例113-114
rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-碘嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在N2和0℃下向6-氯-2-碘嘧啶-4-胺(3g，11.74mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加AlMe3(4.35mL，13.05mmol)。在将反应混合物在30℃下搅拌2h后，添加rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(900mg，4.36mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在90℃下搅拌6h，接着用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5:1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-碘嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(750mg，41.3％)。ESI-MS[M+H]+：416
rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在-78℃下持续1h向rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-碘嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.12mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加nBuLi(0.23mL，0.58mmol)。接着添加氧杂环丁烷-3-酮(173mg，2.40mmol)，并且再将混合物搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，23％)ESI-MS[M+H]+：362
rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-113)的合成
将rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，0.055mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(24mg，0.080mmol)和DIPEA(34.9mg，0.27mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应物在微波中于140℃下辐照3h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，58.2％)。ESI-MS[M+H]+：625.2，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.26(s,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(d,J＝6.2Hz,2H),4.71(d,J＝6.2Hz,3H),4.66-4.58(m,3H),3.08(s,3H),2.71-2.67(m,1H),2.53-2.49(m,1H),2.46(s,3H),1.95-1.92(m,1H),1.68-1.63(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.74–0.71(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-114)的合成
在-78℃下向rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(32mg，0.051mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加DAST(80mg，0.496mmol)。在-78℃下搅拌3h后，将所得混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(17mg，收率53.2％)。ESI-MS[M+H]+：627.3,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.29(d,J＝14.8Hz,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),5.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.93–4.91(m,1H),4.81–4.80(m,1H),4.69-4.62(m,3H),4.53-4.48(m,,1H),3.08(s,3H),2.71–2.67(m,1H),2.53–2.49(m,1H),2.46(s,3H),1.68–1.62(m,2H),0.98-0.94(m,2H),0.74-0.70(m,2H)。
2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成
将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.30g，1.6mmol)、2-氯-4-氟吡啶(0.14mL，1.6mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)在iPrOH(16mL)中的混合物在80℃下搅拌24h。添加水，并将混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-6％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.046g，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(s,1H),6.96(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),5.12(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H),1.93-1.85(m,1H),0.97(ddd,J＝4.9,6.3,8.4Hz,2H),0.70-0.65(m,2H)。
使用与2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺类似的程序，由2-氯-4-氟吡啶和适当的偶联配偶体合成表15中的化合物。
表15
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实施例115-117
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-115)的合成
将2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(0.070g，0.23mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.062g，0.28mmol)、Pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol)、XantPhos(0.041g，0.070mmol)和Cs2CO3(0.15g，0.47mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和DMF(0.5mL)中的混合物用氮气脱气，接着在微波炉中于150℃下搅拌1h。将混合物用甲醇/DCM(1:9)混合物稀释并通过过滤。将混合物用水洗涤，接着真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.010g，9％，米色固体)，为对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：458.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.44-7.22(m,5H),7.16-7.08(m,2H),6.97(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),6.32(dd,J＝1.9,5.8Hz,1H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),2.39-2.31(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.37-1.31(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
使用SFC(YMC Cellulose-C 10x250mm，5μm 55/45 MeOH(0.1％DEA)/CO2，15mL/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体，(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-116)：
ESI-MS(M+H)+：458.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.36(s,1H),7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.51-7.28(m,6H),7.22-7.12(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.38(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),2.46-2.37(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.74-0.68(m,2H)，对映异构体RT＝3.00min，99.9％e.e。甲酸盐
第二洗脱异构体，(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-117)：
ESI-MS(M+H)+：458.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.35(s,1H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.48(s,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.22-7.12(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.39-6.35(m,1H),4.42(d,J＝4.5Hz,2H),2.44-2.40(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.41-1.34(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。对映异构体RT＝3.91min，99.9％e.e。
使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和指定的偶联配偶体制备表16中的化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化。
表16
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实施例120
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-120)的合成
在0℃下向rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.145mmol)在MeOH(5.0mL)中的混合物中添加NiCl26H2O(34.6mg，0.145mmol)，接着添加NaBH4(15.7mg，0.435mmol)。在N2和0℃下搅拌1h后，将混合物用水(1.0mL)淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(6.1mg，8.7％)。ESI-MS[M+H]+：487.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.72–7.97(m,4H),7.88–7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.37–6.95(m,6H),6.32(s,1H),4.38(s,2H),4.14(s,2H),2.39-2.33(m,,2H),1.93-1.87(m,1H),1.45-1.41(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.93-0.88(m,,2H),0.80–0.55(m,2H)。
2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)异噻唑烷1,1-二氧化物的合成
将2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)异噻唑烷1,1-二氧化物(0.18g，0.59mmol)、2-溴-4-氟吡啶(0.098mL，0.56mmol)和DIPEA(0.36mL，2.1mmol)在iPrOH(5.0mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,7.76-7.74(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.48-6.45(m,1H),4.45(dd,J＝5.3,8.3Hz,2H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.41(t,J＝7.5Hz,2H),2.66-2.59(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.00-0.93(m,2H),0.71-0.67(m,2H)。
使用与2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)异噻唑烷1,1-二氧化物类似的程序，由2-溴-4-氟吡啶和适当的偶联配偶体合成表17中的化合物。
表17
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实施例121
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-121)的合成
将2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)异噻唑烷1,1-二氧化物(0.090g，0.20mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.042g，0.21mmol)、Pd(OAc)2(0.009g，0.039mmol)、XantPhos(0.045g，0.078mmol)和Cs2CO3(0.13g，0.39mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物用氮气脱气，接着在80℃下搅拌18h。将混合物通过过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.016g，14％)。ESI-MS(M+H)+：577,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38-10.38(m,1H),8.26(s,1H),7.78(d,J＝5.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),7.32(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(s,1H),6.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.39(d,J＝5.3Hz,2H),4.25(dd,J＝6.7,6.7Hz,2H),3.53-3.47(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.37(d,J＝6.5Hz,2H),1.97-1.89(m,1H),1.47-1.43(m,1H),1.40-1.35(m,1H),0.94(q,J＝6.1Hz,2H),0.65-0.61(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表18中的化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化。
表18
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使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表19中的化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化。
表19
4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.30g，0.80mmol)、2-溴-4-氟吡啶(0.15g，0.84mmol)和DIPEA(0.28mL，1.6mmol)在iPrOH(5.0mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱来纯化，得到标题化合物(0.17g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝5.8Hz,1H),7.53-7.52(m,1H),7.33-7.32(m,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),6.46(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),6.24-6.23(m,1H),5.03-5.00(m,1H),4.44(d,J＝5.1Hz,2H),3.72-3.68(m,4H),3.47-3.41(m,4H),1.88-1.80(m,1H),1.50(s,9H),0.96-0.90(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
使用与4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯类似的程序，由2-溴-4-氟吡啶和适当的偶联配偶体合成表20中的化合物。
表20
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4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.085g，0.16mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.035g，0.18mmol)、Pd(OAc)2(0.007g，0.032mmol)、XantPhos(0.037g，0.065mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.32mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物用氮气脱气，接着在80℃下搅拌3h。将混合物通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来纯化，得到标题化合物(0.071g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),7.35(s,1H),7.24-7.17(m,2H),7.09(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.29(dd,J＝2.3,5.9Hz,1H),6.22(d,J＝1.3Hz,1H),5.04(s,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,2H),3.70(dd,J＝5.0,5.0Hz,4H),3.44-3.43(m,4H),2.60-2.54(m,1H),1.86-1.65(m,3H),1.50(s,9H),1.38-1.32(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。
使用与4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯类似的程序，
使用(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表21中的化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化。
表21
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实施例132
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-132)的合成
将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.071g，0.11mmol)在HCl溶液(4.0M于1,4-二噁烷中，0.28mL，1.1mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中在室温下搅拌18h。将混合物用甲醇稀释并加载到SCX管柱上并用甲醇和DCM(1:4)的混合物洗涤。将产物用7N NH3的MeOH溶液/DCM(1:4)的混合物洗脱并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.036g，60％)。ESI-MS(M+H)+：542.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),6.37(dd,J＝2.1,5.7Hz,1H),6.19(s,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),3.48-3.42(m,4H),2.97-2.96(m,4H),2.41-2.37(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.42-1.36(m,1H),0.94-0.87(m,2H),0.72-0.67(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，制备表22中的化合物并将其通过制备型LCMS纯化。
表22
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实施例135
(1S,2S)-N-(4-(((8-(-氮杂环丁烷-3-基(羟基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-135)的合成：3-((2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-((2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.082g，0.22mmol)、2-溴-4-氟吡啶(0.039g，0.22mmol)和DIPEA(0.076mL，0.44mmol)在iPrOH(3.0mL)中的混合物在80℃下搅拌48h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％甲醇/DCM洗脱来纯化，得到标题化合物(0.060g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝5.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.39(s,1H),6.81(d,J＝1.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝2.1,5.8Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),4.06(d,J＝5.7Hz,1H),3.90-3.84(m,2H),3.76-3.71(m,2H),3.18-3.12(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.45(s,9H),1.01-0.95(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
3-((2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-((2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.11mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.024g，0.13mmol)、XantPhos(0.013g，0.023mmol)和Cs2CO3(0.074g，0.23mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物用氮气脱气，并添加Pd(OAc)2(0.003g，0.011mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。将混合物通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM来纯化，得到标题化合物(0.025g，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.23-7.19(m,2H),7.10(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.79(d,J＝1.1Hz,1H),6.30(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),4.50(d,J＝5.4Hz,2H),4.06(d,J＝6.4Hz,2H),3.86-3.84(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.18-3.18(m,1H),2.61-2.55(m,1H),1.87(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),1.74-1.69(m,2H),1.39-1.34(m,1H),1.00-0.94(m,2H),0.67-0.63(m,2H),-0.03(s,1H)。
(1S,2S)-N-(4-(((8-(-氮杂环丁烷-3-基(羟基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-135)的合成
将3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.025g，0.039mmol)与三氟乙酸(0.10mL，1.3mmol)在DCM(2.0mL)中在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，并将残余物加载到SCX管柱上并用甲醇和DCM的混合物洗涤。将产物用7NNH3的MeOH溶液/DCM的混合物洗脱并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.016g，76％)，为三氟乙酸盐。ESI-MS(M+H)+：543.41H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),7.93-7.81(m,2H),7.46(s,1H),7.34-7.23(m,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(s,1H),6.38(s,1H),5.35(d,J＝3.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.23(dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),4.15(dd,J＝6.6,10.6Hz,1H),3.89(dd,J＝9.7,9.7Hz,1H),3.52-3.42(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.58(ddd,J＝4.6,6.7,8.2Hz,1H),1.10-1.04(m,2H),0.78(q,J＝5.0Hz,2H)。
实施例137
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-137)的合成
2-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.将2-溴-4-氟吡啶(150mg，0.85mmol)、2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺(290mg，0.85mmol)和DIPEA(0.44mL，2.6mmol)的iPrOH(4.0mL)溶液在微波中加热至150℃保持12h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(100mg，23％)。ESI-MS(M+H)+：501,503,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝6.1Hz,1H),7.76(d,J＝0.5Hz,1H),7.41(d,J＝9.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.91(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝2.4,6.1Hz,1H),4.69(s,2H),3.82(dd,J＝5.6,5.6Hz,2H),3.60(dd,J＝5.6,5.6Hz,2H),1.88-1.81(m,1H),0.95-0.88(m,2H),0.84(s,9H),0.65-0.60(m,2H),0.00(s,6H)。
(1S,2S)-N-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(86mg，0.44mmol)、Pd(OAc)2(9.0mg，0.04mmol)、XantPhos(46mg，0.08mmol)和Cs2CO3(260mg，0.80mmol)置于N2气氛下。添加2-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(200mg，0.40mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物脱气10min并在80℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温，通过过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(90mg，37％)。ESI-MS(M+H)+：617.4,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝6.3Hz,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0,5.3Hz,1H),6.89(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),6.22(dd,J＝2.5,6.3Hz,1H),4.75(s,2H),3.86(dd,J＝5.6,5.6Hz,2H),3.71-3.65(m,2H),2.61-2.55(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.72-1.66(m,1H),0.95-0.90(m,2H),0.85(s,9H),0.65-0.59(m,2H),0.00(s,6H)。
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-137)的合成.将(1S,2S)-N-(4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(90mg，0.15mmol)与TBAF(1M于THF中，0.29mL，0.29mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液一起在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，并冷冻干燥，得到标题化合物(60mg，82％)。ESI-MS(M+H)+：503.0,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.79(d,J＝5.8Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.58(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.1,5.4Hz,1H),6.98(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.45(dd,J＝2.4,6.2Hz,1H),5.35(s,1H),4.66(s,2H),3.66(dd,J＝5.7,5.7Hz,2H),3.57(dd,J＝6.4,6.4Hz,2H),2.63-2.52(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.53-1.44(m,2H),0.93-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
2-溴-N-(1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-胺的合成
将TiCl4(0.10mL，0.87mmol)逐滴添加到1-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(220mg，0.87mmol)和2-溴吡啶-4-胺(300mg，1.7mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16h。逐滴添加NaCNBH3(110mg，1.7mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液，20mL)淬灭并用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以30％-40％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(80mg，22％)，纯度为约50％。ESI-MS(M+H)+：411,413。
6-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
6-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成.将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，0.76mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(330mg，1.1mmol)、XantPhos(88mg，0.15mmol)和Cs2CO3(740mg，2.3mmol)在1,4-二噁烷(6.0mL)中的悬浮液脱气10min。添加Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至室温，通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(190mg，49％)。ESI-MS(M+H)+：514.2
6-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成.使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由6-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物并将其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：384.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.28(s,1H),5.67(d,J＝1.4Hz,1H),4.29(s,4H),4.11(s,4H),3.94(s,2H),1.84-1.78(m,1H),1.45(s,9H),0.92-0.86(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
N-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成
(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加NaH(60％于矿物油中，56mg，1.4mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。添加MeI(86μL，1.4mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2h。使反应混合物升温至室温，用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(195mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.72(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.41(s,1H),6.81(s,1H),5.05(s,2H),3.34(s,3H),1.88-1.80(m,1H),1.37(s,9H),0.96-0.89(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。
2-((6-环丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成.将三氟乙酸(0.14mL，1.8mmol)添加到(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.45mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液，35mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩，得到标题化合物(106mg，71％)。ESI-MS(M+H)+：347.2
N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成.在0℃下将乙酰氯(21μL，0.29mmol)添加到2-((6-环丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.29mmol)和吡啶(0.07mL，0.87mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌3h。使反应混合物升温至室温，用水(5mL)淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机物经疏水玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(87mg，78％)。ESI-MS(M+H)+：384.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.79(s,1H),7.74(dd,J＝3.0,5.3Hz,2H),7.47(s,1H),6.78(s,1H),5.06(s,2H),3.33(s,3H),1.88-1.81(m,1H),1.26(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(d,J＝8.3Hz,2H),0.66-0.60(m,2H)。
N-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成.使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由N-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺合成N-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺(44mg，0.17mmol)。不经进一步纯化。将其溶解于iPrOH(5.0mL)中，接着添加DIPEA(0.09mL，0.51mmol)和2-溴-4-氟吡啶(30mg，0.17mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温，添加水(10mL)，并将反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物经疏水玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷、随后是0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(45mg，63％)。ESI-MS(M+H)+：416.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.48(s,1H),6.85(s,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),6.47(dd,J＝2.0,5.8Hz,1H),5.40(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),3.36(s,3H),1.94(brs,4H),1.05-0.97(m,2H),0.72-0.64(m,2H)。
N-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酰胺的合成
在0℃下将乙酰氯(12μL，0.17mmol)添加到2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(60mg，0.17mmol)和吡啶(0.04mL，0.48mmol)在DCM(0.3mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌2h。使反应混合物升温至室温，用水(3mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物经疏水玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(75mg，定量)。ESI-MS(M+H)+：400.1,402.1
4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.80mmol)、2-溴-4-氟吡啶(150mg，0.84mmol)和DIPEA(0.28mL，1.6mmol)在iPrOH(5.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(170mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,ppm,7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(dd,J＝2.2,5.9Hz,1H),6.24(d,J＝1.4Hz,1H),5.06(t,J＝5.3Hz,1H),4.44(d,J＝5.3Hz,2H),3.71(t,J＝5.0Hz,4H),3.43(t,J＝5.0Hz,4H),1.88-1.81(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。ESI-MS(M+H)+：527.1,529.0。
使用与4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯类似的程序，由6-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和2-溴-4-氟吡啶制备表23中的化合物。
表23
2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成
将4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.16mmol)在THF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加LiAlH4(1M于THF中，0.48mL，0.48mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至室温，用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+：441.1,443.1 1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm,8.20(ddd,J＝1.3,1.3,6.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝0.8,1.3,4.8Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),6.53(ddd,J＝1.3,1.3,6.2Hz,1H),6.23(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),4.45(dd,J＝5.2,13.3Hz,2H),3.53(br s,4H),2.70(t,J＝4.7Hz,4H),2.40(s,3H),1.88-1.80(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.67-0.63(m,2H)，芳香族CH被CDCl3峰遮蔽。
2-溴-N-((6-环丙基-8-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成
使用与2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺类似的程序，由6-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和LiAlH4制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：441.1,443.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),5.70(d,J＝1.3Hz,1H),5.11(t,J＝4.6Hz,1H),4.39(d,J＝5.0Hz,2H),4.28(s,4H),3.52(s,4H),2.39(s,3H),1.83-1.76(m,1H),0.93-0.86(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
实施例138
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-138)的合成
将2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(69mg，0.16mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(31mg，0.16mmol)、XantPhos(18mg，0.03mmol)、Cs2CO3(100mg，0.31mmol)和Pd(OAc)2(3.5mg，0.015mmol)置于N2气氛下。添加1,4-二噁烷(1.5mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤，用EtOAc(30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％7N NH3的MeOH溶液/DCM梯度洗脱来纯化。将残余物通过硅胶柱色谱法以4％7N NH3的MeOH溶液/DCM洗脱来进一步纯化。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(10mg，11％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：556.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.32(ddd,J＝7.4,7.4,1.3Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15(ddd,J＝1.3,1.3,7.6Hz,1H),7.10(t,J＝5.8Hz,1H),6.33(dd,J＝2.2,5.8Hz,1H),6.17(d,J＝1.3Hz,1H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.49(s,4H),2.41-2.36(m,2H),2.26(s,3H),1.90-1.83(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.39-1.33(m,1H),0.90-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表24中的化合物。
表24
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实施例143
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-143)的合成
将2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(56mg，0.13mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(31mg，0.14mmol)、XantPhos(15mg，0.03mmol)和Cs2CO3(83mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的悬浮液脱气5min。添加Pd(OAc)2(2.8mg，0.01mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化。将残余物通过硅胶柱色谱法以2％-2.5％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来进一步纯化。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(10mg，14％)。ESI-MS(M+H)+：581.5,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.78(d,J＝5.8Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),6.34(dd,J＝2.1,5.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),3.49-3.49(m,4H),2.61-2.55(m,2H),2.25(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.55(dd,J＝7.3,7.3Hz,2H),0.90-0.84(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
将2,4-二氯嘧啶(0.12g，0.84mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(0.25g，0.92mmol)和DIPEA(0.44mL，2.52mmol)在2-丙醇(5mL)中的溶液加热至70℃保持1小时。将混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，接着用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物用二乙醚研磨，得到粗产物，其不经进一步纯化即使用(0.27g，84％)。ESI-MS(M+H)+：383,1H NMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.77(s,1H),7.18(s,1H),6.69(s,1H),4.67-4.66(m,2H),4.19(dd,J＝7.1,7.1Hz,2H),2.02-1.93(m,1H),1.32(dd,J＝7.2,7.2Hz,4H),0.98(ddd,J＝4.4,6.4,8.4Hz,2H),0.72-0.67(m,2H)。
使用与1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮类似的程序，由合适的二卤代嘧啶或吡啶和适当的偶联配偶体合成表25中的化合物。
表25
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实施例144
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-144)的合成
将1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(0.16g，0.70mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.16g，0.83mmol)、Pd(OAc)2(0.037g，0.17mmol)、Xantphos(0.19g，0.34mmol)和Cs2CO3(0.54g，1.66mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液用N2脱气10min，接着加热至80℃保持3h。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，接着用EtOAc(3x20mL)萃取，接着用10％MeOH/DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以DCM–12％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化。将该粗产物用乙醚研磨，得到所需产物(0.15g，38％)。ESI-MS(M+H)+：542.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.40-7.29(m,4H),7.23-7.16(m,2H),4.62-4.61(m,2H),4.20(dd,J＝6.9,6.9Hz,2H),2.56(dd,J＝1.6,1.6Hz,9H),2.54-2.50(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.56-1.42(m,2H),1.01-0.94(m,2H),0.72-0.66(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用环丙基甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表26中的化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化。
表26
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实施例256-258
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-256)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS(M+H)+：474.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.97-6.95(m,1H),6.42-6.41(m,1H),6.29(d,J＝9.7Hz,2H),5.37(s,2H),4.56(s,2H),2.31-2.25(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.28-1.22(m,1H),0.95-0.87(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OZ-H 20x250mm，5.0μm，50/50MeOH(0.2％NH4OH)/CO2，45g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(3-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-257)：ESI-MS(M+H)+：474.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.97-6.95(m,1H),6.42-6.41(m,1H),6.29(d,J＝10.3Hz,2H),5.37(s,2H),4.56(s,2H),2.32-2.24(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.28-1.20(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。RT＝3.138min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体(I-258)：ESI-MS(M+H)+：474.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.97-6.95(m,1H),6.42-6.41(m,1H),6.29(d,J＝9.7Hz,2H),5.37(s,2H),4.56(s,2H),2.31-2.25(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.28-1.22(m,1H),0.95-0.87(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。RT＝4.193min，100.0％e.e。
实施例259-261
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-259)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由rac-(1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS[M+H]+：553.2,1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.33–7.31(m,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.91(s,2H),4.58(s,2H),2.97(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.55–2.52(m,1H),2.41(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.55–1.48(m,2H),0.95–0.91(m,2H),0.66–0.62(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm x 20mm I.D.，5μm.CO2/MeOH(0.1％DEA)＝50/50，45g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体，(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-260)：
ESI-MS[M+H]+：553.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.24–8.18(m,2H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.32(d,J＝9.4Hz,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.91(s,2H),4.58(s,2H),2.97(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.57–2.53(m,1H),2.41(s,3H),1.98–1.90(m,1H),1.53–1.48(m,2H),0.96–0.91(m,2H),0.68–0.62(m,2H)。RT＝3.21min，100％e.e。
第二洗脱异构体，(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-261)：
ESI-MS[M+H]+：553.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.24–8.18(m,2H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.32(d,J＝9.4Hz,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.91(s,2H),4.58(s,2H),2.97(s,3H),2.64–2.60(m,1H),2.57–2.53(m,1H),2.41(s,3H),1.98–1.90(m,1H),1.53–1.48(m,2H),0.96–0.91(m,2H),0.68–0.62(m,2H)。RT＝6.47min，100％e.e。
实施例262-264
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-262)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由rac-(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS[M+H]+：572.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,2H),7.31(d,J＝0.7Hz,1H),4.91(s,2H),4.57(s,2H),2.98(s,3H),2.59(dd,J＝13.7,7.5Hz,2H),1.94(ddd,J＝13.4,8.3,5.0Hz,1H),1.56–1.44(m,2H),0.95(s,2H),0.64(dd,J＝5.0,1.8Hz,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm I.D.，5μm，CO2/EtOH＝74/26，50g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-263)：ESI-MS[M+H]+：572.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.39-7.28(m,3H),4.91(s,2H),4.57(s,2H),2.98(s,3H),2.60-2.55(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.55-1.45(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。RT＝0.815min，100％e.e。
第二洗脱异构体(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-264)：ESI-MS[M+H]+：572.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.40-7.25(m,3H),4.91(s,2H),4.56(s,2H),2.98(s,3H),2.62-2.54(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.56-1.44(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.68-0.60(m,2H)。RT＝1.620min，100％e.e。
实施例265-267
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-265)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS[M+H]+：460.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.64(s,1H),8.42(d,J＝5.4,1H),8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.90-7.80(m,1H),7.65(d,J＝1.7,1H),7.61(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.27(s,1H),6.98-6.93(m,1H),4.56(s,2H),2.63-2.55(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.58–1.41(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.71-0.59(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm×20mm I.D.，5μm，CO2/MeOH(0.2％NH4·OH)＝50/50，45g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-266)：ESI-MS[M+H]+：460.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.67-7.56(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.27(s,1H),6.98-6.93(m,1H),4.56(s,2H),2.58-2.51(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.49-1.46(m,1H),0.91-0.88(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。RT＝2.462min，100％e.e。
第二洗脱异构体(I-267)：ESI-MS[M+H]+：460.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.36-7.34(m,2H),7.27(s,1H),6.98-6.93(m,1H),4.56(s,2H),2.61-2.55(m,2H),1.93-1.89(m,1H),1.55-1.46(m,2H),0.92-0.89(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。RT＝3.034min，100％e.e。
实施例268-270
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例I-268)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS[M+H]+：459.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.63(s,2H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.09(t,J＝5.8Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.34-6.30(m,1H),4.35(d,J＝5.5Hz,2H),2.60-2.53(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.51–1.44(m,2H),0.95–0.87(m,2H),0.71–0.61(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm×20mm I.D.5um，CO2/MeOH(0.1％NH4OH)＝50/50.45g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-269)：ESI-MS[M+H]+：459.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.41(d,J＝5.3,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝5.8,1H),7.63(d,J＝1.9,2H),7.45-7.29(m,3H),7.12-7.08(m,1H),6.97(dd,J＝9.3,1.7,1H),6.32(dd,J＝5.8,2.1,1H),4.35(d,J＝5.7,2H),2.60-2.53(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.50-1.42(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。RT＝2.20min，100.0％e.e
第二洗脱异构体(I-270)：ESI-MS[M+H]+：459.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.41(d,J＝5.4,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝5.8,1H),7.66-7.59(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.33(dd,J＝5.3,2.0,1H),7.11(s,1H),6.97(dd,J＝9.3,1.7,1H),6.33(d,J＝3.9,1H),4.35(d,J＝5.5,2H),2.59-2.53(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.52-1.42(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.62(m,2H)。RT＝3.29min，100.0％e.e
实施例271-273
rac-(1S*,2S*)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺(I-271)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS[M+H]+：484.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),8.30(s,1H),7.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.28–7.05(m,3H),6.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.31(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),3.03–2.78(m,2H),2.44–2.42(m,1H),2.24–2.11(m,2H),1.98–1.84(m,1H),1.60–1.40(m,2H),0.98–0.85(m,2H),0.75–0.59(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H，250mm×20mm I.D.CO2/MeOH(0.1％ NH4OH)＝50/50.50g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺和(1R,2R)-6'-氯-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-甲酰胺。RT＝2.15min，100.0％e.e
第一洗脱异构体(I-272)：ESI-MS[M+H]+：484.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.30(s,1H),7.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.25-7.08(m,3H),6.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.31(d,J＝3.9Hz,1H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.00-2.79(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.58-1.42(m,2H),0.97-0.86(m,2H),0.72-0.60(m,2H)。RT＝2.15min，100.0％e.e
第二洗脱异构体(I-273)：ESI-MS[M+H]+：484.1,NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.30(s,1H),7.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.25-7.04(m,3H),6.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),6.31(d,J＝4.0Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),2.97-2.80(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.59-1.43(m,2H),0.97-0.86(m,2H),0.75-0.60(m,2H)。RT＝3.52min，100.0％e.e
实施例274
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(N-甲基乙酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-274)的合成
(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加NaH(60％于矿物油中，56mg，1.4mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。添加MeI(86μL，1.4mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2h。使反应混合物升温至室温，用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(350mg，68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.72(dd,J＝3.0,5.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.41(s,1H),6.81(s,1H),5.05(s,2H),3.34(s,3H),1.88-1.80(m,1H),1.37(s,9H),0.96-0.89(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。
(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.使用与3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧杂环丁烷-3-醇类似的程序，使用水合肼由(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(260mg，定量)。ESI-MS(M+H)+：317.4
(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.使用与1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮类似的程序，由2,4-二氯嘧啶和(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制成标题化合物(160mg，40％)。ESI-MS(M+H)+：429.3
2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺的合成.将三氟乙酸(0.11mL，1.49mmol)添加到(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.37mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液，35mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩，得到标题化合物(126mg，定量％)。ESI-MS(M+H)+：329.3。
N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成.在0℃下将乙酰氯(26μL，0.36mmol)添加到2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(120mg，0.36mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌2h。使反应混合物升温至室温，用水(5mL)淬灭并用DCM(3×15mL)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物，其直接用于下一反应中。ESI-MS(M+H)+：371.3。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(N-甲基乙酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-274)的合成.使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺制备标题化合物，接着将其通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化(0.63mg)。ESI-MS(M+H)+：530.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.74(s,1H),7.40-7.29(m,4H),7.22-7.18(m,1H),7.10(s,1H),4.63-4.61(m,2H),3.25(br s,3H),2.47-2.37(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.84(br s,3H),1.54-1.42(m,2H),1.01-0.95(m,2H),0.79-0.73(m,2H)。
实施例275
(1S,2S)-N-(6-(((8-乙酰胺基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-275)的合成
2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺的合成.将HCl(4M于1,4-二噁烷中，0.16mL)溶液添加到(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中，随后添加几滴水。将所得溶液搅拌2h。再添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，0.5mL)，接着将混合物在室温下搅拌18h，接着在回流下搅拌2h。添加NaHCO3(饱和水溶液，10mL)，接着将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。使合并的水层通过疏水玻璃料，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(61mg，46％)。ESI-MS(M+H)+：315.1
N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酰胺的合成.使用与N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-甲基乙酰胺的合成类似的程序，由2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(35mg，55％)制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：357.1。
(1S,2S)-N-(6-(((8-乙酰胺基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-275)的合成.使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和N-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酰胺制备标题化合物，并将其通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，随后通过制备型HPLC来纯化(7.1mg，14％)。ESI-MS(M+H)+：516.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.89(s,1H),8.23-8.23(m,1H),8.05(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.65(s,1H),7.37-7.28(m,4H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.63-4.63(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.22(s,3H),1.96-1.88(m,1H),1.53-1.39(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
实施例276
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-276)的合成
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(1S,2S)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(170mg，0.23mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(0.7mL，于THF中的1M溶液，0.7mmol)。将所得反应物在室温下搅拌2h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(80mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：627.2。
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-氧代乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(80mg，0.128mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(108mg，0.255mmol)。将所得反应物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-氧代乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，37.5％)。ESI-MS[M+H]+：625.2。
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-276)的合成.将(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-氧代乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.048mmol)、NHMe2(22mg，0.48mmol)和AcOH(1滴)在MeOH(3mL)中的溶液在室温下搅拌30min。接着将NaBH3CN(10mg，0.144mmol)添加到混合物中，接着将其在室温下搅拌3h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，38.8％)。ESI-MS(M+H)+：654.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.98(s,1H),5.31(s,1H),4.93(s,2H),4.26–4.17(m,2H),2.98(s,3H),2.64–2.58(m,1H),2.56–2.51(m,2H),2.48–2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.15(s,6H),1.96–1.89(m,1H),1.56–1.46(m,5H),0.96–0.91(m,2H),0.67–0.61(m,2H).。
实施例277
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-277)的合成
向rac-(4-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.137mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，2mL)。将所得混合物在室温下搅拌10h。将反应混合物在水(40mL)中稀释，用NaHCO3水溶液(10mL)调节至pH＝9-10，并用DCM(2x30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到标题化合物，为对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：471.3,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.20–8.14(m,2H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.32(d,J＝0.8Hz,1H),7.06(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),5.93(d,J＝0.9Hz,1H),5.79(d,J＝0.9Hz,1H),4.64(s,2H),3.77(s,3H),2.32–2.26(m,1H),2.23–2.17(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.58–1.52(m,1H),1.40–1.33(m,1H),0.99–0.94(m,2H),0.73–0.67(m,2H)。
实施例278
rac-(1S*,2S*)-2-(4-氨基-3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-278)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：474.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),8.31–8.27(m,1H),8.18(d,J＝3.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),5.20(s,2H),4.56(s,2H),2.26–2.15(m,2H),1.95–1.87(m,1H),1.39–1.32(m,1H),1.27–1.21(m,1H),0.94–0.88(m,2H),0.69–0.63(m,2H)。
实施例279
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-279)的合成
将rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.14mmol)、NH4Cl(60mg，1.12mmol)和Fe(39mg，0.7mmol)在水(0.5ml)和EtOH(2ml)中的混合物在70℃下搅拌2h。在反应完成后，添加水(10ml)，并将混合物用DCM(3x10ml)萃取，用盐水(2x10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，45％)。ESI-MS(M+H)+：474.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.87(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.02–6.94(m,3H),6.65–6.62(m,1H),5.11(s,2H),4.58(s,2H),2.32–2.26(m,1H),2.18–2.10(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.46–1.38(m,1H),1.11–1.02(m,1H),0.95–0.87(m,2H),0.70–0.62(m,2H)。
实施例280
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-280)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：474.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.87(s,1H),7.64(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.16–7.11(m,1H),7.04–6.90(m,2H),6.55(t,J＝7.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.58(s,2H),2.30–2.20(m,2H),1.97–1.86(m,1H),1.50–1.39(m,1H),1.19–1.07(m,1H),0.97–0.87(m,2H),0.71–0.61(m,2H)。
实施例281
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-281)的合成
在0℃在搅拌下向(1S,2S)-N-(6-(((8-乙酰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(25mg，0.05mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(0.95mg，0.025mmol)。再将混合物在0℃下搅拌1h，接着再在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(4mg，16％)。ESI-MS(M+H)+：503.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,2H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.32–7.25(m,4H),7.16–7.14(m,1H),7.00(s,1H),5.33(s,1H),5.20–5.16(m,1H),4.57(s,2H),2.42–2.38(m,2H),1.94–1.90(m,1H),1.46–1.41(m,5H),0.93–0.90(m,2H),0.67–0.63(m,2H)。
实施例282
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-282)的合成
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向(1S,2S)-N-(4-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，0.016mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M，0.03mL)。在将混合物在室温下搅拌2h后，添加水(10mL)，接着将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(4.7mg，57％)。ESI-MS[M+H]+：514.2.,1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.35–7.31(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.28(d,J＝4.8Hz,1H),5.14–5.10(m,1H),4.92–4.87(m,1H),4.63–4.60(m,1H),4.00–3.92(m,2H),3.50–3.45(m,1H),2.48–2.40(m,2H),2.39–2.30(m,1H),2.24–2.17(m,1H),1.99–1.87(m,1H),1.64–1.55(m,1H),1.44–1.37(m,1H),1.06–0.85(m,2H),0.78–0.67(m,2H)。
实施例283
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-283)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：515.2,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(d,J＝16.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),7.30-7.15(m,4H),7.12-7.00(m,2H),5.15(s,1H),4.93(s,1H),4.60-4.56(m,1H),4.07-3.93(m,1H),2.53-2.34(m,3H),2.12(s,1H),1.97-1.86(m,1H),1.51(s,1H),1.33(d,J＝32.6Hz,1H),1.01–0.91(m,2H),0.78–0.63(m,2H)。
实施例284
(1S,2S)-N-(4-(((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-284)的合成
在0℃下向3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.049mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌3h后，将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其用氨在甲醇中的溶液中和，接着真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的产物(1S,2S)-N-(4-(((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(6mg，24％)。ESI-MS[M+H]+：513.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.35–7.20(m,3H),7.18–7.06(m,2H),6.96(s,1H),6.32(d,J＝5.5Hz,1H),4.36(d,J＝5.1Hz,2H),4.32–4.08(m,2H),3.93(d,J＝8.1Hz,3H),2.36-2.32(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.45-1.42(m,1H),1.37-1.32(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.71-0.38(m,2H)。
实施例285
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-羟基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-285)的合成
以与(1S,2S)-N-(4-(((8-(氮杂环丁烷-3-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：573.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.63–10.18(m,1H),8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),7.33–7.25(m,3H),7.17-7.15(m,1H),6.16(s,1H),5.77(s,1H),4.48(s,2H),3.48(s,4H),),2.50–2.49(m,4H),2.46–2.44(m,2H),2.24(s,3H),1.89-1.82(m,1H),1.54–1.43(m,2H),0.89–0.84(m,2H),0.67–0.64(m,2H)。
实施例286
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-286)的合成
向rac-(4-((1S*,2S*)-2-((4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)环丙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.149mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，3mL)。在室温下搅拌10h后，将反应混合物在水(20mL)中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化至pH＝9-10并用DCM(2x30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-4-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(33mg，47％)。ESI-MS[M+H]+：470.1,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(s,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.40–7.31(m,2H),7.06(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),6.38(dd,J＝6.0,2.2Hz,1H),5.92(d,J＝0.9Hz,1H),5.79(d,J＝1.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.77(s,3H),2.31–2.25(m,1H),2.20–2.15(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.57–1.52(m,1H),1.36–1.31(m,1H),0.98–0.93(m,2H),0.73–0.66(m,2H)。
实施例287
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-287)的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(90mg，0.18mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加Fe(50mg，0.90mmol)、NH4Cl(77mg，1.43mmol)和水(1mL)。在80℃下搅拌1h后，将所得混合物冷却至室温并过滤，并将残余物用MeOH/DCM(2/1，5x6mL)洗涤。将有机层真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈淡黄色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：473.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-287)的合成.在0℃下向rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.11mmol)在三甲氧基甲烷(2mL)中的溶液中添加NaN3(21mg，0.32mmol)。在0℃下搅拌40min后，添加AcOH(4mL)，并将所得混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，接着通过添加水(20mL)来淬灭并用EtOAc(4x20mL)萃取。将有机层真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝15/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(5.7mg，10％)。ESI-MS[M+H]+：526.1,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.84(s,1H),8.31(s,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.59(m,3H),7.54(s,1H),7.39–7.36(m,2H),7.11(t,J＝5.3Hz,1H),6.96(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),6.31(dd,J＝5.7,1.7Hz,1H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H),2.36–2.28(m,1H),2.05–2.00(m,1H),1.94–1.87(m,1H),1.33–1.26(m,2H),0.92–0.88(m,2H),0.68–0.64(m,2H).。
实施例288
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-288)的合成
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-氧代乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.16mmol)、TFA(0.4ml)和DCM(4mL)的混合物在室温下搅拌2h。将水(20mL)添加到混合物中，接着用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-氧代乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：530.2
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-288)的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-氧代乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，粗物质)、NaBH4(21.3mg，0.57mmol)和MeOH(5mL)的混合物在室温下搅拌2h。将水(20mL)添加到混合物中，接着用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，35％)。ESI-MS[M+H]+：532.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.24(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),7.35–7.29(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.02(s,1H),6.33-6.31(m,1H),4.91(s,1H),4.78(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),3.59(s,4H),2.50-2.33(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.48–1.41(m,1H),1.38-1.31(m,1H),0.95–0.86(m,2H),0.67–064(m,2H).。
实施例289
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-289)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：557.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝5.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(t,J＝5.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.31(dd,J＝5.8,1.9Hz,1H),4.95(s,1H),4.78(s,2H),4.36(d,J＝5.7Hz,2H),3.59(s,4H),2.60–2.53(m,2H),1.95–1.88(m,1H),1.56–1.45(m,2H),0.93–0.83(m,2H),0.77–0.64(m,2H)。
实施例290
3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(I-290)的合成
将3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸甲酯(40mg，0.074mmol)和LiOH.H2O(15.5mg，0.37mmol)在MeOH/THF/水(1.0mL/1.0mL/1.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈白色固体的所需产物3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(21mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：530.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),10.31(s,1H),8.19(s,1H),7.61(s,2H),7.27-7.24(m,6H),6.81(s,1H),6.38(s,1H),4.33(s,2H),3.07(s,2H),2.85–2.61(m,2H),2.33(s,2H),1.87-1.86(m,1H),1.45-1.35(m,2H),0.90-0.86(m,2H),0.65-0.64(m,2H)。
实施例291
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-291)的合成
向3-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸甲酯(70mg，0.129mmol)在THF(5.0mL)中的混合物中添加LiAlH4(0.19ml，1M，0.19mmol)。在N2和0℃下搅拌1h后，将混合物用水(1.0mL)淬灭，真空浓缩并通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈白色固体的所需产物((1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(26mg，39％)。ESI-MS[M+H]+：516.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.81–7.12(m,9H),6.55-6.50(m,1H),4.35(s,2H),2.86-2.84(m,2H),2.36-2.30(m,4H),1.86-1.83(m,3H),1.39-1.37(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.65-0.62(m,2H).。
实施例292
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-292)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：502.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.74(m,2H),7.58(s,1H),7.49(s,1H),7.21–7.19(m,2H),7.09(s,1H),7.01(d,J＝6.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.31–6.28(m,1H),5.27(s,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.97–3.93(m,2H),3.16–3.14(m,2H),2.57(s,1H),1.88–1.84(m,2H),1.72–1.70(m,1H),1.37–1.31(m,2H),0.95(d,J＝8.2Hz,2H),0.66(d,J＝5.1Hz,2H)。
实施例293
(1S,2S)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-293)的合成
在0℃下向(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.145mmol)在MeOH(5.0mL)中的混合物中添加NiCl2.6H2O(34.6mg，0.145mmol)，接着添加NaBH4(15.7mg，0.435mmol)。在N2和0℃下搅拌1h后，将混合物用水(1.0mL)淬灭，真空浓缩并通过制备型HPLC(FA)纯化，得到呈白色固体的所需产物(1S,2S)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(6.1mg，8.7％)。ESI-MS[M+H]+：487.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.65–8.05(m,4H),7.82–7.59(m,2H),7.45(s,1H),7.37–7.20(m,3H),7.16-7.14(m,2H),7.03(s,1H),6.32(s,1H),4.38(s,2H),4.14(s,2H),2.39-2.36(m,2H),1.97–1.76(m,1H),1.50–1.40(m,1H),1.38–1.30(m,1H),0.93-0.92(m,2H),0.69-0.67(m,2H).。
实施例294
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-294)的合成
向rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，0.038mmol)在DCM(5ml)中的混合物中添加DAST(30mg，0.19mmol)。将混合物在N2和-40℃下搅拌3h。将水(10mL)添加到反应物中，接着用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(7mg，35％)。ESI-MS[M+H]+：532.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.40(s,1H),7.76(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.45(s,1H),7.35–7.20(m,3H),7.18-7.11(m,3H),6.35-6.31(m,1H),5.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.32(d,J＝8.6Hz,1H),5.01(d,J＝8.6Hz,1H),4.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.38(d,J＝5.8Hz,2H),2.38-2.32(m,2H),2.00–1.89(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.36-1.32(m,1H),0.97–0.86(m,2H),0.77–0.63(m,2H)。
实施例295
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-295)的合成
将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，0.1mmol)在TFA/DCM(1mL/3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)中和至pH为约8并用DCM(5x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/8)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，26％收率)。ESI-MS[M+H]+：476.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.12(s,1H),11.45(s,1H),8.64(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,1H),7.10–6.98(m,2H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),6.36(d,J＝8.9Hz,1H).,5.15(s,1H),4.37(d,J＝13.9Hz,1H),2.60(s,1H),2.20(s,1H),2.02(s,1H),1.81–1.75(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.62-0.55(m,2H).。
实施例296
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-296)的合成
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：475.1,.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.91(s,1H),10.45(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.35-7.22(m,3H),7.20-7.10(m,1H),6.98(d,J＝9.2,1H),5.76(s,1H),4.50(s,2H),2.46–2.35(m,1H),2.25-2.06(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.56-1.38(m,2H),1.00–0.80(m,2H),0.74–0.47(m,2H)。
实施例297
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-氨基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-297)的合成
/>
甲磺酸(3R,5R)-1-(6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯的合成.在0℃下向(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4R)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.12mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加Et3N(36mg，0.36mmol)和MsCl(41mg，0.36mmol)。在室温下搅拌3h后，将混合物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x30mL)萃取。将有机层浓缩，得到呈黄色油状物的甲磺酸(3R,5R)-1-(6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(60mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：593.2。
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-叠氮基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将甲磺酸(3R,5R)-1-(6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(60mg，粗物质)和NaN3(10mg，0.15mmol)在DMF(10mL)中的溶液在75℃下搅拌12h。在冷却至室温后，添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC纯化，得到呈黄色油状物的(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-叠氮基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，74％)。ESI-MS[M+H]+：540.2。
(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-氨基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-297)的合成.将(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-4-叠氮基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.07mmol)和PPh3(55mg，0.21mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在N2和60℃下搅拌2h。在冷却至室温后，添加水(15mL)，并将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-((2R,4R)-4-氨基-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：514.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,2H),7.79(s,1H),7.44–7.33(m,2H),7.28–7.12(m,3H),7.09–6.98(m,2H),5.36-5.15(m,1H),4.15–3.72(m,3H),2.96–2.77(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.43–1.34(m,1H),0.98-0.91(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
实施例298
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(I-298)的合成
将2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(160mg，0.31mmol)溶解于THF(10mL)和MeOH(0.5mL)中并添加氢氧化锂(8.2mg，0.34mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。减压去除溶剂，得到标题化合物，为锂盐(160mg)。140mg不经进一步纯化即使用，但将20mg通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg)。ESI-MS(M+H)+：503.3,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.64(s,1H),8.58(s,1H),8.23(s,1H),8.02(br s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.36-7.26(m,4H),7.17(ddd,J＝1.4,1.4,7.7Hz,1H),4.67(br s,2H),2.41-2.40(m,2H),2.05-2.05(m,1H),1.49-1.48(m,1H),1.43-1.42(m,1H),0.98-0.98(m,2H),0.74-0.74(m,2H)。
实施例299
2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(I-299)的合成
将2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(70mg，0.14mmol)溶解于DMF(1mL)和HATU(58mg，1.10mmol)中并添加DIPEA(0.048mL，0.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌，接着添加二甲胺盐酸盐(11mg，0.139mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)和盐水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤并使之通过疏水玻璃料。真空去除溶剂，并将残余物通过硅胶色谱法(以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(33mg，45％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：530.4,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.61(s,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.0Hz,1H),7.92(br s,1H),7.68(s,1H),7.36-7.26(m,4H),7.16(ddd,J＝1.3,1.3,7.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.7Hz,1H),4.58(s,2H),3.05(s,3H),2.81(s,3H),2.44-2.38(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.51-1.46(m,1H),1.44-1.39(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.72-0.67(m,2H)。
使用与2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺类似的程序，由2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸和适当的偶联配偶体合成表27中的化合物。
表27
/>
/>
实施例304
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-304)的合成
4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.使用与2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺类似的程序，由2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(0.23mmol，116mg)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.23mmol，43mg)合成4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并将其通过硅胶柱色谱法以0％-20％MeOH/DCM(45mg，29％)梯度洗脱来纯化。ESI-MS(M+H)+：671,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.13-8.09(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.49(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.10-7.07(m,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),5.73-5.72(m,1H),4.68-4.65(m,2H),3.85-3.82(m,2H),3.60-3.60(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.30-3.29(m,2H),2.62-2.54(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.41-1.35(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-304)的合成.将4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.067mmol，45mg)和三氟乙酸(0.18mL)在DCM(3.4mL)中的溶液在室温下搅拌6h。将混合物真空浓缩，接着施加至SCX柱(用MeOH接着用DCM中的NH3(2M)/MeOH洗脱)。接着将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.7mg，23％)。ESI-MS(M+H)+：571.3,NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.35-8.34(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.88(br s,1H),7.66(s,1H),7.34-7.24(m,4H),7.17-7.13(m,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),4.56(br s,2H),3.63-3.58(m,2H),3.10-3.07(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.43-2.34(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.50-1.37(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.71-0.65(m,2H)。可交换NH信号不可见。
实施例305
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-305)的合成
将((1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺)(0.008mmol，0.065g)、HCl水溶液(2M，2.30mmol，1.1mL)和1,4-二噁烷(3mL)的混合物在80℃下加热2h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物施加至SCX柱(用25％MeOH/DCM洗脱，接着用25％(7NNH3的MeOH溶液)/DCM洗脱)。将含有产物的级分浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.7mg，7％)。ESI-MS(M+H)+：522.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86-11.85(m,1H),10.61(s,1H),8.69(s,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.66(s,1H),7.45(d,J＝5.8Hz,1H),7.36-7.26(m,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.39(dd,J＝6.7,6.7Hz,1H),5.77(s,1H),2.42-2.34(m,2H),1.96-1.90(m,1H),1.49-1.39(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
实施例306
(1S,2S)-N-(6-(((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-306)的合成
3-((2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成.使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.23mmol，0.046g)和3-((2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.21mmol；0.1g)制备标题化合物，接着将其通过硅胶色谱法以1-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化(0.012g，9％)。
(1S,2S)-N-(6-(((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-306)的合成.将(0.019mmol，0.012g)和三氟乙酸(0.5mL)在DCM(1mL)中的溶液搅拌30min，接着真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.2mg，42％)。ESI-MS(M+H)+：530.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.36(s,1H),8.19(s,1H),7.93-7.90(m,2H),7.59(s,1H),7.34-7.25(m,4H),7.17-7.12(m,1H),6.08(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.54-4.54(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.62(dd,J＝5.8,8.5Hz,2H),2.43-2.32(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.50-1.37(m,2H),0.91-0.85(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
实施例307
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-307)的合成
使用与(1S,2S)-N-(6-(((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺和4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，接着将其通过制备型HPLC纯化(22mg，37％)(甲酸盐)。ESI-MS(M+H)+：543.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.27(0.s,5H),8.20-8.18(m,1H),7.87-7.83(m,2H),7.51(s,1H),7.34-7.25(m,4H),7.16-7.13(m,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),4.53(br s,2H),3.46-3.41(m,4H),2.96-2.90(m,4H),2.43-2.32(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.50-1.37(m,2H),0.89-0.83(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。未观察到可交换哌嗪NH。
实施例308
(1S,2S)-N-(6-(((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-308)的合成
使用与(1S,2S)-N-(6-(((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用三氟乙酸由(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(12mg，60％)。ESI-MS(M+H)+：474.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.22(s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.60(d,J＝1.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.37-7.26(m,4H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(d,J＝1.3Hz,1H),5.50-5.45(m,2H),4.56-4.56(m,2H),2.47-2.36(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.53-1.39(m,2H),0.89-0.83(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。
实施例309
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-309)的合成
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-三苯甲基咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.19mmol，0.04g)和1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-三苯甲基咪唑烷-2-酮(0.17mmol；0.11g)制备标题化合物，接着将其通过硅胶色谱法(以1％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱)纯化(0.117g，85％)。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-309)的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.15mmol；0.12g)和三氟乙酸(1mL)在DCM(5mL)中的溶液搅拌1h，真空浓缩。使残余物通过SCX柱(以1:1MeOH:DCM洗脱，接着用7NNH3的MeOH溶液洗脱)，接着通过硅胶色谱法以0％-100％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱来纯化(0.026g，32％)。ESI-MS(M+H)+：543.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.19(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.85(br s,1H),7.61(s,1H),7.34-7.23(m,5H),7.17-7.13(m,1H),6.98-6.95(m,1H),4.55(br s,2H),4.38-4.32(m,2H),3.46-3.40(m,2H),2.44-2.32(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.43-1.36(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺和适当的偶联配偶体制备表28中的化合物。
表28
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/>
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实施例315
rac-3-(4-氯-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸(I-315)的合成
使用与2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成类似的程序，由rac-3-(4-氯-2-((1S*,2S*)-2-((6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸乙酯(8.8mg，68％)(甲酸盐)制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+：533.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.91-7.91(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.45-7.27(m,3H),7.04-7.00(m,1H),4.63-4.58(m,2H),3.97(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.60-1.53(m,2H),0.99
-0.93(m,2H),0.74-0.68(m,2H)。2H缺失，假定在DMSO峰下。
实施例316
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-316)的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺和rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物，接着将其通过硅胶柱色谱法使用0％-10％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM纯化(35mg，约50％纯度)。不经进一步纯化即使用。
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(-50％纯度，35mg)、铁(9.7mg，0.17mmol)、乙醇(2mL)和乙酸(0.5mL)的混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，通过过滤并真空浓缩，得到标题化合物(20mg，约50％纯度)，其不经进一步纯化即使用。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-316)的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(-50％纯度，20mg，0.042mmol)溶解于乙酸(0.24mL)中。添加叠氮化钠(3.4mg，0.053mmol)和原甲酸三乙酯(0.022mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(1mL)，并将产物萃取到EtOAc(3x2mL)中。使合并的有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.8mg)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：527.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,2H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),7.69-7.57(m,4H),7.41-7.37(m,1H),7.21(s,1H),7.00-6.96(m,1H),4.59-4.59(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.30-1.23(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。2H缺失，1H假设在DMSO下且1H可交换。
实施例317-321
(rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-317)的合成
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(35mg，0.20mmol)和3-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(71mg，0.18mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(40mg，42％)，为立体异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：536,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝5.3Hz,1H),7.08(d,J＝1.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.41-4.36(m,1H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),2.71-2.65(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.47(s,3H),2.19-2.11(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.63-1.53(m,2H),1.31-1.23(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.92-0.87(m,1H),0.71-0.64(m,2H)。
使用SFC(YMC Cellulose-C 4.6x250mm，5μm 40/60IPA(0.1％DEA)/CO2，5.0mL/min，120巴，40℃)拆分混合物，得到四种立体异构体：(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺、(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺、(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-318,4.94mg)：ESI-MS(M+H)+：536,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.65(s,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.04(d,J＝1.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.35(dd,J＝5.9,10.4Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),2.64(ddd,J＝3.7,5.2,8.7Hz,1H),2.55(q,J＝2.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.15-2.08(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.24-1.18(m,1H),0.94-0.84(m,3H),0.66-0.63(m,2H).RT＝5.99min,76.6％e.e。
第二洗脱异构体(I-319,4.59mg)：ESI-MS(M+H)+：536,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.06(s,1H),4.57(s,2H),4.32(dd,J＝5.9,10.3Hz,1H),3.97(d,J＝9.4Hz,1H),2.65-2.59(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.41(s,3H),2.14-2.07(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.57-1.47(m,2H),1.23-1.18(m,2H),0.92-0.85(m,3H),0.64-0.64(m,2H)。RT＝8.32min，78.0％e.e。
第三和第四洗脱异构体在上述条件下未拆分。进一步的SFC拆分(LUX Cellulose-4 4.6x250mm，5um 55/45 IPA(0.1％DEA)/CO2，5.0ml/min，120巴，40℃)得到：
第三洗脱异构体(I-320,2.97mg)：ESI-MS(M+H)+：536,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.32(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.35(dd,J＝5.8,10.3Hz,1H),4.00(d,J＝10.8Hz,1H),2.64(ddd,J＝3.6,5.2,8.5Hz,1H),2.58-2.54(m,1H),2.43(s,3H),2.15-2.08(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.26-1.18(m,2H),0.95-0.84(m,3H),0.66-0.63(m,2H)。RT＝8.36min，99.9％e.e。
第四洗脱异构体(I-321,5.99mg)：ESI-MS(M+H)+：536,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.55-8.51(m,1H),8.21(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.63(s,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(s,1H),4.55(s,2H),4.33(dd,J＝5.8,10.3Hz,1H),3.98(d,J＝10.1Hz,1H),2.62(ddd,J＝3.6,5.1,8.4Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.41(s,3H),2.13-2.06(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.54-1.47(m,2H),1.22-1.17(m,2H),0.93-0.80(m,3H),0.65-0.61(m,2H)。RT＝11.82min，94.4％e.e。
实施例322-324
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-322)的合成
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(35mg，0.198)和6-氯-N-((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(68mg，0.180mmol)制备标题化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(26mg，28％)，为对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：519,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),4.70(s,2H),3.59(s,3H),2.71-2.65(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.47(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.63-1.53(m,2H),1.06-1.00(m,2H),0.79-0.74(m,2H)。
使用SFC(YMC Cellulose-C 20x250mm，5μm 35/65MeOH(0.1％DEA)/CO2，100mL/min，120巴，40℃)拆分混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体，(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-323)：ESI-MS(M+H)+：519,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.55(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.43(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.01-0.96(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。RT＝2.37min，98.2％e.e。
第二洗脱异构体，(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-324)：ESI-MS(M+H)+：519,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.55(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.43(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.01-0.96(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。RT＝3.45min，99.2％e.e。
使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和适当的偶联配偶体制备表29中的化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化。
表29
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实施例328
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-328)的合成
(1S,2S)-N-(6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.使用与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.14mmol，0.028g)和N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(0.13mmol；0.060g)制备标题化合物，接着将其通过硅胶色谱法(以1％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脱)纯化(0.030g，37％)。ESI-MS(M+H)+：618.4
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-328)的合成.使用与(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-N-(6-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺合成标题化合物(8mg，33％)。ESI-MS(M+H)+：502.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75-10.72(m,1H),8.43(d,J＝5.4Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.27-8.25(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.45-7.34(m,3H),7.02-6.99(m,1H),5.21-5.20(m,1H),4.95-4.69(m,2H),3.80-3.55(m,4H),2.62-2.55(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.56-1.48(m,2H),0.95-0.90(m,2H),0.71-0.65(m,2H)。
实施例329-333
rac-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(I-329)的合成
使用与(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用2-(3-氯苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(67mg，0.31mmol)和1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(118mg，0.29mmol)制备标题化合物，为立体异构体的混合物。通过制备型LCMS进一步纯化混合物，得到两种对映异构体混合物：(1R,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺、(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2R)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱对映异构体混合物(I-330)：ESI-MS(M+H)+：589.4,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.24-8.19(m,2H),7.84-7.79(m,1H),7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.46-7.40(m,3H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),4.89-4.86(m,2H),4.59-4.51(m,2H),2.99-2.98(m,4H),2.09-1.85(m,3H),0.98-0.92(m,2H),0.68-0.62(m,2H)。
第二洗脱对映异构体混合物(I-331)：ESI-MS(M+H)+：589.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.01-7.91(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.50-7.47(m,3H),7.41-7.34(m,3H),4.91(s,2H),4.64-4.61(m,2H),3.00-2.98(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.00-0.93(m,2H),0.70-0.64(m,2H)。
接着通过SFC(YMC Cellulose-C 4.6x250mm，5μm 50/50MeOH(0.1％ DEA)/CO2，5.0mL/min，120巴，40℃)进一步分离第二洗脱混合物，得到两种对映异构体：
第一洗脱对映异构体(I-332)：ESI-MS(M+H)+：589.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.30-8.24(m,2H),7.98-7.90(m,1H),7.75(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.44-7.38(m,3H),4.98-4.96(m,2H),4.64-4.61(m,2H),3.03(s,3H),2.81-2.72(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.04-0.96(m,2H),0.72-0.67(m,2H),RT＝4.18min,99.9％e.e。
第二洗脱对映异构体(I-333)：ESI-MS(M+H)+：589.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.30-8.24(m,2H),7.99-7.92(m,1H),7.75(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.44-7.37(m,3H),4.98-4.96(m,2H),4.66-4.64(m,2H),3.03(s,3H),2.81-2.64(m,2H),2.29-2.18(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.72-0.67(m,2H),RT＝5.57min,99.2％e.e。
实施例334-336
(rac-(1S*,2S*))-1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(I-334)的合成
使用与(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(rac-(1S*,2S*))-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(89mg，0.40mmol)和1-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(140mg，0.37mmol)制备以下化合物，接着将其通过制备型LCMS纯化，得到标题化合物(12mg，6％)，为对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：567.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.13(s,1H),4.59-4.59(m,2H),4.16(dd,J＝7.0,7.0Hz,2H),2.62-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.65-1.54(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.68-0.62(m,2H)。
接着通过SFC(YMC Cellulose-C 10x250mm，5μm 55/45MeOH(0.1％ DEA)/CO2，15ml/min，120巴，40℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-335)：ESI-MS(M+H)+：567.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.13(s,1H),4.59-4.59(m,2H),4.16(dd,J＝7.0,7.0Hz,2H),2.62-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.65-1.54(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.68-0.62(m,2H).1.65min,RT＝1.65min,99.9％e.e
第二洗脱异构体(I-336)：ESI-MS(M+H)+：567.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.13(s,1H),4.59-4.59(m,2H),4.16(dd,J＝7.0,7.0Hz,2H),2.62-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.18-2.09(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.65-1.54(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.68-0.62(m,2H).3.86min,RT＝3.86min,99.9％e.e。
实施例337
(rac-(1S*,2S*))-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-羟基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-337)的合成
使用与(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，使用(rac-(1S*,2S*))-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(92mg，0.41mmol)和2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙-2-醇(135mg，0.38mmol)制备标题化合物，接着将其通过硅胶色谱法以0％-10％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，为对映异构体的混合物(36mg，18％)。ESI-MS(M+H)+：542.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J＝1.3Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.59(s,1H),7.54(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.59-4.59(m,2H),2.64-2.57(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.66(s,6H),1.64-1.54(m,2H),0.94-0.89(m,2H),0.68-0.63(m,2H)。
实施例338
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-338)的合成
2-溴-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺的合成.将6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(200mg，1.07mmol)、2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(187mg，1.0mmol)和HOAc(10滴)在DCM(5mL)中的混合物在N2和室温下搅拌1h。接着将NaBH(OAc)3(318mg，1.5mmol)添加到混合物中并搅拌16h。将混合物用DCM(20mL)稀释，接着用水(3x5mL)萃取。将有机层真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-溴-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺(140mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：357.1。
以与2-溴-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺类似的方式，由6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛和适当的氨基吡啶制备表30中的化合物。
表30
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-338)的合成.将2-溴-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺(45mg，0.12mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(23.4mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(98mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(6mg，11％)。ESI-MS[M+H]+：472.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.31(s,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝9.4Hz,1H),7.31–7.23(m,4H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.20(s,1H),4.34(d,J＝5.7Hz,2H),2.37–2.33(m,2H),2.17(s,3H),1.94–1.89(m,1H),1.45–1.40(m,1H),1.34–1.30(m,1H),0.93–0.88(m,2H),0.68–0.64(m,2H)。
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由环丙基酰胺和适当的偶联配偶体制备表31中的化合物。
表31
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实施例343
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-343)的合成
将(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.14mmol)和吡啶盐酸盐(800mg，6.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。在冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3.7mg，5.4％收率)。ESI-MS[M+H]+：475.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10–10.67(m,2H),10.64–10.17(m,2H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,2H),7.43–7.30(m,2H),6.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.26(d,J＝5.5Hz,2H),2.64–2.56(m,1H),2.45–2.36(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.56–1.41(m,2H),0.96–0.86(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。
实施例344
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-344)的合成
4-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成.将DIPEA(0.52mL，3.0mmol)添加到2,4-二氯-1,3,5-三嗪(150mg，1.0mmol)和(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(190mg，1.0mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1h。将反应物用水(25mL)和盐水(25mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-5％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(91mg，30％)。ESI-MS(M+H)+：301.1,1H NMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18-9.11(m,1H),8.49(s,0.5H),8.43(s,0.5H),8.33-8.29(m,1H),7.68(s,1H),7.42–7.37(m,1H),7.01-6.97(m,1H),4.64–4.57(m,2H),1.96-1.89(m,1H),0.95-0.90(m,2H),0.71-0.65(m,2H)，旋转异构体的1:1混合物。
rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-344)的合成.将4-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2-胺(85mg，0.283mmol)、(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(55mg，0.28mmol)、Xantphos(65mg，0.11mmol)、Cs2CO3(140mg，0.42mmol)和Pd(OAc)2(13mg，0.057mmol)悬浮于1,4-二噁烷(2.0mL)中并用N2脱气5min。接着将反应物在N2环境下加热至80℃保持1.5h。将反应物冷却至室温并用水(25mL)和盐水(25mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13.7mg，11％)。ESI-MS(M+H)+：460.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s 0.4H),10.61(s,0.6H),8.40(t,J＝6.1Hz,0.6H),8.37(s,0.4H),8.30(s,0.6H),8.29-8.26(m,1.4H),7.65(s,0.6H),7.60(s,0.4H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),7.18-7.14(m,0.4H),7.12-7.08(m,0.6H),6.96-6.93(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,0.8H),4.52(d,J＝6.1Hz,1.2H),2.78-2.75(m,0.6H),2.64-2.61(m,0.4H),2.47-2.39(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.43-1.37(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.69-0.64(m,2H)，旋转异构体的6:4混合物。
实施例345
((rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-345)的合成
6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-胺的合成.将DIPEA(0.26mL，1.51mmol)添加到2,6-二氯吡嗪(75mg，0.50mmol)和(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(100mg，0.55mmol)在异丙醇(1.0mL)中的搅拌溶液中并在80℃下搅拌18h。将反应物用水(40mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-5％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(54mg，36％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：300.2
(rac-(1S*,2S*))--2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-345)的合成.将6-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-胺(50mg，0.17mmol)、2(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(33mg，0.14mmol)、XantPhos(19mg，0.033mmol)和Cs2CO3(82mg，0.25mmol)和Pd(OAc)2(15mg，0.067mmol)悬浮于1,4-二噁烷(2.0mL)中并用N2脱气5min。将反应混合物在N2环境下加热至80℃保持3h。将反应物冷却至室温并用水(30mL)和饱和盐水溶液(30mL)稀释。将溶液用DCM(3×20mL)萃取，并将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.7mg，5％)。ESI-MS(M+H)+：459.2,1H NMR(400MHz,DMSO)：δ,ppm 10.45(1H,s),8.46(1H,s),8.31(1H,t,J＝0.8Hz),7.74(1H,s),7.68(1H,s),7.50(1H,t,J＝5.8Hz),7.38(1H,d,J＝9.3Hz),7.35-7.30(1H,m),7.29-7.25(2H,m),7.17(1H,td,J＝1.3,7.6Hz),6.97(1H,dd,J＝1.8,9.3Hz),4.56(2H,d,J＝5.7Hz),2.48-2.39(2H,m),1.92(1H,tdd,J＝3.8,9.3,9.3Hz),1.50(1H,ddd,J＝4.1,5.2,9.2Hz),1.40(1H,ddd,J＝4.2,6.4,8.1Hz),0.92(2H,ddd,J＝4.3,6.3,8.4Hz),0.67(2H,ddd,J＝3.2,4.6,6.7Hz)。
实施例346
(rac-(1S*,2S*))--2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-346)的合成
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将草酰氯(0.33mL，3.81mmol)添加到(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(250mg，1.27mmol)和DMF(0.02mL)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌20min。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(3mL)中并添加到4-氯嘧啶-2-胺(165mg，1.27mmol)和DMAP(16mg，0.13mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。接着添加DIPEA(0.66mL，3.81mmol)，并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x15mL)萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(90mg，23％)。1HNMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.23-7.14(m,3H),7.10-7.02(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.69-2.61(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.21-1.15(m,1H)。
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-346)的合成.将(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(4-氯嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.097mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(22mg，0.12mmol)和DIPEA(51μL，0.29mmol)溶解于异丙醇(2.5mL)中并在微波中于150℃下加热1h。将反应物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3.1mg，7％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：459.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),7.33-7.30(m,3H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(dd,J＝1.4,9.2Hz,1H),6.30(d,J＝5.8Hz,1H),4.59(br s,2H),2.49-2.38(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.43-1.37(m,1H),1.00-0.93(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。
实施例347
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-347)的合成
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将草酰氯(0.27mL，3.05mmol)添加到(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(200mg，1.02mmol)和DMF(0.02mL)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌20min。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(3.0mL)中并添加到2-氯嘧啶-4-胺(130mg，1.02mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中。接着添加DIPEA(0.27mL，1.53mmol)，并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x15mL)萃取。将有机物合并，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-100％EtOAc/环己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(145mg，46％)。ESI-MS(M+H)+：308.1,1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),8.60(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),2.41-2.35(m,1H),1.59-1.50(m,2H)，一个质子隐藏在DMSO峰下。
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-347)的合成.将(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(75mg，0.24mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(46mg，0.24mmol)和三乙胺(0.1mL，0.73mmol)溶解于异丙醇(2.5mL)中并在微波中于150℃下加热30min。将反应物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，21％)，为甲酸盐。ESI-MS(M+H)+：459.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝5.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.28-7.25(m,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.38(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.52-1.37(m,2H),0.92-0.87(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。
实施例348
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-348)的合成
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(180mg，0.91mmol)溶解于亚硫酰氯(0.33mL，4.57mmol)中并在室温下搅拌40min。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(5.0mL)中并添加到6-氯哒嗪-4-胺(118mg，0.913mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中。接着添加吡啶(0.11mL，1.37mmol)，并将反应物在室温下搅拌18h。将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x15mL)萃取，将有机物合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法以0％-10％MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(100mg，36％)。ESI-MS(M+H)+：309.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.95(s,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.08(s,1H),7.05-7.02(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.50-1.43(m,1H)。
(rac-(1S*,2S*))-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-348)的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯哒嗪-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(69mg，0.22mmol)、(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(62mg，0.33mmol)和KtOBu(75mg，0.67mmol)悬浮于1,4-二噁烷(2.7mL)中并用N2脱气5min，接着添加BrettPhos Pd G3(20mg，0.022mmol)，并将反应物在N2环境和100℃下加热18h。将反应物冷却至室温并通过过滤。将滤液用EtOAc(40mL)和水(40mL)稀释。分离各层，接着将水层用EtOAc(2x20mL)进一步萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.4mg，8％)。ESI-MS(M+H)+：459.3,1H NMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),7.65(s,1H),7.41-7.26(m,6H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.58-1.46(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
实施例349
2-(3-氯苯基)-2-氰基-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-349)的合成
2-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙腈的合成.在室温下将3-氯苯甲醛(2.0g，14.23mmol)逐滴添加到Na2S2O5(2.7g，14.23mmol)在水(7mL)中的溶液中，随后添加二甲胺(40％水溶液，1.8mL，14.23mmol)。在30min后，将混合物冷却至0℃，并添加NaCN(0.7g，14.23mmol)在水(3mL)中的溶液。使混合物升温至室温并搅拌18h。将反应混合物用水稀释并用DCM(3x10mL)萃取。将有机相合并，使之通过相分离管柱并真空浓缩，得到标题化合物作为残余物，其不经进一步纯化即进入下一阶段。
1-(3-氯苯基)-1-氰基-N,N,N-三甲基高氯酸甲铵的合成.在0℃下将硫酸二甲酯(1.60mL，14.23mmol)添加到2-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙腈(2.77g，14.23mmol)在DCM(10mL)中的冷却溶液中。在2h后，使混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物真空浓缩，并将残余物溶解于水(10mL)中，接着用DCM(3x10mL)萃取。将水相用HClO4(70％水溶液，0.9mL)处理。收集形成的沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到标题化合物(1.37g，31％，为高氯酸盐)。
2-(3-氯苯基)-2-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯的合成.将碳酸钾(2.24g，16.17mmol)添加到1-(3-氯苯基)-1-氰基-N,N,N-三甲基高氯酸甲铵(0.50g，1.52mmol)的剧烈搅拌的混合物中，随后添加丙烯酸乙酯(0.88mL，8.09mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将有机相合并，使之通过相分离管柱并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法以0％-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化，得到呈澄清油状物的标题化合物(0.17g，43％)(E:Z异构体的混合物)。ESI-MS：(M+H)+：250.1,异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,4H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),2.37(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),2.30-2.26(m,1H),1.84(dd,J＝5.8,8.3Hz,1H),1.34(dd,J＝7.1,7.1Hz,3H)。异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,4H),3.99-3.91(m,2H),2.73(dd,J＝6.9,8.7Hz,1H),2.23-2.17(m,1H),1.95(dd,J＝5.8,8.6Hz,1H),1.05(dd,J＝7.1,7.1Hz,3H)。
2-(3-氯苯基)-2-氰基环丙烷-1-甲酸的合成.将氢氧化锂(1M水溶液，0.99mL，0.99mmol)逐滴添加到0℃的2-(3-氯苯基)-2-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯(124mg，0.50mmol)在THF(5mL)中的冷却溶液中，并将所得混合物搅拌2h。将混合物用水稀释，用HCl(1M水溶液，2mL)酸化并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈澄清油状物的标题化合物(105mg，95％)，其不经进一步纯化即使用。异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.28(m,4H),2.38(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.28(m,4H),2.79-2.73(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.05-2.01(m,1H)。
2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氰基环丙烷-1-甲酰胺的合成.将T3P(1.53mL，2.58mmol)逐滴添加到2-(3-氯苯基)-2-氰基环丙烷-1-甲酸(228mg，1.03mmol)、4-氨基-6-氯-嘧啶(120mg，0.93mmol)和三乙胺(0.50mL，3.61mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将混合物搅拌60h，接着真空浓缩。将残余物在EtOAc(10mL)与NaHCO3溶液(饱和水溶液，10mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-50％乙酸乙酯/环己烷梯度洗脱来纯化，得到呈粉红色固体的标题化合物(88mg，26％)，其不经进一步纯化即使用。
2-(3-氯苯基)-2-氰基-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-349)的合成.使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氰基环丙烷-1-甲酰胺和(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐合成标题化合物(5mg，7％)。ESI-MS(M+H)：484.4,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.99-10.94(m,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.83-7.82(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.45-7.36(m,3H),7.01-6.97(m,2H),6.78-6.72(m,1H),4.64-4.50(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.99-1.91(m,1H),0.99-0.92(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。1H缺失，假设在水峰下
实施例350
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺的合成
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺的合成.将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.081mL，0.61mmol)添加到(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(100mg，0.509mmol)在DCM(2.0mL)中的N2吹扫溶液中，并将混合物在室温下搅拌。在2h后，添加6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(80mg，0.559mmol)，随后添加吡啶(0.062mL，0.763mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水(5.0mL)稀释，接着用DCM(3x5mL)萃取。将有机物真空浓缩到硅胶上并通过硅胶柱色谱法以0％-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(75mg，45％)。ESI-MS(M+H)+：322.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝0.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),3.60(s,3H),2.62(ddd,J＝4.2,6.4,9.1Hz,1H),2.23(ddd,J＝4.2,5.4,8.1Hz,1H),1.88-1.82(m,1H),1.49-1.42(m,1H)。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(I-350)的合成.使用与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的程序，由(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺和(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺制成标题化合物(25mg，23％)。ESI-MS(M+H)：473.5,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35-8.34(m,2H),7.93(t,J＝5.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.25(m,4H),7.01(dd,J＝1.8,9.3Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),4.66-4.59(m,2H),2.53-2.49(m,1H),2.32(s,1H),2.00-1.92(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.34-1.28(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.74-0.68(m,2H)。3H缺失，假设在DMSO或水峰下。
实施例351
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-351)的合成
向(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(140mg，0.45mmol)和rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(3-环丙基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(130mg，0.58mmol)在2-丙醇(4.0mL)中的悬浮液中添加三乙胺(0.25mL，1.8mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌直至溶解为止，接着在微波中于160℃下搅拌4.5h。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(25mL)中并用水(2×25mL)洗涤。使有机物通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(47mg，22％)。ESI-MS(M+H)：465.4,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.89-7.89(m,1H),7.66(s,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.98-6.93(m,2H),6.92-6.89(m,1H),4.62-4.61(m,2H),2.41-2.35(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.52-1.45(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.01-0.92(m,4H),0.74-0.67(m,4H)。
实施例352
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)(羟基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-352)的合成
6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成.将5-环丙基吡啶-2-胺(1.5g，11mmol)和溴丙酮酸乙酯(1.7mL，13mmol)溶解于EtOH(164mL)中并加热至80℃保持1h。将反应物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释并用NaHCO3(饱和水溶液，3x50mL)洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到标题化合物(1.76g，68％)。ESI-MS(M+H)+：231,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),6.99(dd,J＝1.8,9.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.94-1.86(m,1H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.97(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成.在0℃下将LiAlH4(1.0M于THF中，17mL，17mmol)逐滴添加到6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌1h。通过将反应物倒入NH4Cl(饱和水溶液，50mL)中来将反应物淬灭。将混合物用DCM稀释，通过过滤并用DCM洗涤。分离各层，并将水相用DCM(2x20mL)进一步萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩，得到标题化合物(1.3g，80％)，其不经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)+：189,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝0.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(dd,J＝1.8,9.4Hz,1H),4.82(s,2H),1.92-1.84(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.70-0.65(m,2H)。
6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成.将MnO2(3.1g，36mmol)添加到(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(670mg，3.6mmol)在MeCN(10mL)和CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中。将反应物在40℃下加热1h。将反应物冷却至室温并通过过滤。用DCM洗涤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(520mg，78％)，其不经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)+：187,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝0.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.5Hz,1H),7.03(dd,J＝1.7,9.5Hz,1H),1.95-1.87(m,1H),1.05-0.99(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。
(6-氯嘧啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酮的合成.将1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(0.17mL，0.91mmol)添加到4,6-二氯嘧啶(320mg，2.1mmol)和6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(520mg，2.8mmol)在DCM(50mL)中的搅拌脱气溶液中，随后添加NaH(60％于矿物油中，110mg，2.8mmol)。接着将反应物在40℃下加热1h并冷却至室温。将反应物用DCM(30mL)稀释并用水(2x30mL)和盐水(饱和水溶液，30mL)洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-100％ EtOAc/环己烷洗脱来纯化，得到标题化合物(320mg，50％)。ESI-MS(M+H)+：299,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.88(s,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J＝0.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.4Hz,1H),7.04(dd,J＝1.8,9.5Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.06-1.00(m,2H),0.76-0.71(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(6-氯嘧啶-4-基)(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酮(41mg，0.14mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)环丙烷-1-甲酰胺(3mg，0.14mmol)、XantPhos(15mg，0.03mmol)和Cs2CO3(66mg，0.20mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的悬浮液脱气5min。添加Pd(OAc)2(6.1mg，0.03mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，通过过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-10％ MeOH/DCM梯度洗脱来纯化，得到粗标题化合物(21mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)(羟基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-352)的合成.在0℃下将NaBH4(1.8mg，0.05mmol)逐份添加到rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-氰基苯基)-N-(6-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(21mg，0.04mmol)在MeOH(2.0mL)中的搅拌溶液中并在0℃下搅拌5min。接着使反应物升温至室温并搅拌30min。将反应物用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，接着真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，23％)。ESI-MS(M+H+)：485.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.76(d,J＝1.0Hz,1H),8.38(dd,J＝1.8,1.8Hz,1H),8.33(dd,J＝0.8,0.8Hz,1H),7.89(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝0.8,2.0,8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(dd,J＝2.3,9.4Hz,1H),6.97(ddd,J＝1.8,1.8,9.4Hz,1H),6.16(dd,J＝3.5,4.8Hz,1H),5.71(d,J＝4.8Hz,1H),2.67-2.64(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.65-1.60(m,1H),0.95-0.90(m,2H),0.70-0.65(m,2H)(环丙基的一个CH被DMSO遮蔽)。
rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
向4,6-二氯-2-(氟甲基)嘧啶(50mg，0.28mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)、Xantphos(16mg，0.028mmol)和Cs2CO3(274mg，0.84mmol)。接着将混合物在N2和75℃下搅拌2h。添加水(10mL)并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：322.1。
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由适当取代的环丙基酰胺和二卤代嘧啶制备表32中的化合物。
表32
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实施例353
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-353)的合成
向1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(19mg，0.062mmol)在IPA(3mL)中的溶液中添加rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，0.062mmol)和DIPEA(24mg，0.19mmol)。接着将混合物在密封管中搅拌，接着在用N2脱气1min后，将反应物在微波反应器中于140℃下辐照2h。将混合物冷却至室温，真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(13mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：585.2,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),5.18(d,J＝46.9Hz,2H),4.93(s,2H),4.62(s,2H),2.99(s,3H),2.68–2.64(m,2H),2.42(s,3H),1.96–1.92(m,1H),1.55–1.49(m,2H),1.01–0.93(m,2H),0.68–0.64(m,2H)。
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由合适的胺和指定的偶联配偶体制备表33中的化合物。
表33
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实施例443-445
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1R*,5S*)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-443)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为非对映异构体的混合物获得。ESI-MS[M+H]+：550.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.02(s,1H),5.32(s,1H),4.39–4.33(m,1H),3.98(d,J＝10.4Hz,1H),2.62–2.60(m,1H),2.57–2.55(m,1H),2.41(s,3H),2.11–2.07(m,1H),2.02–1.97(m,1H),1.91–1.85(m,1H),1.55–1.49(m,5H),1.23–1.17(m,1H),0.91–0.85(m,3H),0.66–0.58(m,2H)。
使用手性柱分离[CHIRALPAK IA，0.46cm I.D×15cm LMEOH/ACN＝80/20，1mL/min，35℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-444)：ESI-MS：[M+H]+,550.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(d,J＝0.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.02(d,J＝1.3Hz,1H),5.32(s,1H),4.39-4.35(m,1H),3.97(d,J＝10.5Hz,1H),2.64-2.60(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.41(s,3H),2.13-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.55-1.49(m,5H),1.22-1.18(m,1H),0.91-0.85(m,3H),0.65-0.60(m,2H)。RT＝3.885min，97.4％e.e。
第二洗脱异构体(I-445)：ESI-MS：[M+H]+,550.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(s,1H),5.32(s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.98(d,J＝10.4Hz,1H),2.63-2.61(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.41(s,3H),2.11-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.59-1.49(m,5H),1.22-1.17(m,1H),0.91-0.84(m,3H),0.66-0.57(m,2H)。RT＝5.552min，99.3％e.e。
实施例446-448
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-446)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为对映异构体的混合物获得。ESI-MS(M+H)+：558.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),),7.31(s,1H),7.29(s,1H),7.05(s,1H),4.88(s,2H),4.56(s,2H),2.95(s,3H),2.77–2.69(m,1H),2.60–2.56(m,1H),2.27(s,3H),1.94–1.87(m,1H),1.53–1.49(m,2H),0.94–0.83(m,2H),0.63–0.59(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OZ-H 20x250mm，5.0μm，46/54MeOH(0.2％ NH4OH)/CO2，45g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-447)：ESI-MS(M+H)+：558.2,1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),7.05(s,1H),4.89(s,2H),4.55(s,2H),2.95(s,3H),2.74-2.70(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.28(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.54-1.47(m,2H),0.94-0.89(m,2H),0.64-0.60(m,2H)。RT＝2.771min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体(I-448)：ESI-MS(M+H)+：558.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),4.89(s,2H),4.55(s,2H),2.95(s,3H),2.74-2.70(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.28(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.53-1.47(m,2H),0.94-0.89(m,2H),0.64-0.60(m,2H)。RT＝5.332min，100.0％e.e。
实施例449-453
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-449)的合成
以与实施例353中针对rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺描述的方式类似的方式，由rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮制备标题化合物，且其作为立体异构体的混合物获得。ESI-MS(M+H)+：567.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.94(s,2H),2.98(s,3H),2.63–2.60(m,1H),2.55–2.52(m,1H),2.41(s,3H),1.95–1.91(m,1H),1.55–1.50(m,5H),0.96–0.92(m,2H),0.65–0.63(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H 250mm x 20mm I.D.5μm.CO2/MeOH(0.2％NH4OH)＝52/48，45g/min，35℃)分离混合物，得到两种分离的异构体和另外两种异构体的混合物。将剩余的混合物使用SFC(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm x 20mm I.D.，5μm.CO2/MeOH(0.2％ NH4·OH)＝66/34，50g/min，35℃)进一步分离：(1S*,2S*)-N-(6-(((R*)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，异构体1-4(即，(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺、(1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺、(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺)。
第一洗脱异构体(I-450)：ESI-MS[M+H]+：567.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.66(s,1H),7.34–7.30(m,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.33–5.31(m,1H),4.94(s,2H),2.98(s,3H),2.64–2.59(m,1H),2.57–2.54(m,1H),2.41(s,3H),1.94–1.91(m,1H),1.54–1.49(m,5H),0.95–0.92(m,2H),0.65–0.62(m,2H)。RT＝2.28min，100％e.e。
第二洗脱异构体(I-451)：(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。ESI-MS[M+H]+：567.2,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.34–7.30(m,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.34–5.31(m,1H),4.94(s,2H),2.97(s,3H),2.63–2.61(m,1H),2.56–2.55(m,1H),2.41(s,3H),1.94–1.91(m,1H),1.53–1.50(m,5H),0.94–0.92(m,2H),0.64–0.61(m,2H)。RT＝3.18min，100％e.e。
第三洗脱异构体(I-452)：(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺ESI-MS[M+H]+：567.2,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.66(s,1H),7.34–7.30(m,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.33–5.31(m,1H),4.94(s,2H),2.98(s,3H),2.63–2.60(m,1H),2.57–2.55(m,1H),2.41(s,3H),1.95–1.90(m,1H),1.54–1.49(m,5H),0.95–0.91(m,2H),0.65–0.63(m,2H)。RT＝3.8min，100％e.e。
第四洗脱异构体(I-453)：ESI-MS[M+H]+：567.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.34–7.30(m,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),5.34–5.31(m,1H),4.94(s,2H),2.97(s,3H),2.62–2.60(m,1H),2.56–2.54(m,1H),2.41(s,3H),1.95–1.91(m,1H),1.54–1.50(m,5H),0.95–0.92(m,2H),0.65–0.61(m,2H)。RT＝5.16min，100％e.e。
实施例454-456
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-454)的合成
以与实施例353中针对rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺描述的方式类似的方式，由rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮制备标题化合物，且其作为非对映异构体的混合物获得。ESI-MS(M+H)+：581.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.33(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.38(s,1H),4.95–4.92(m,2H),2.97(s,3H),2.60–2.57(m,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.95–1.91(m,1H),1.50–1.48(m,5H),0.95-0.92(m,2H),0.64-0.63(m,2H).ESI-MS[M+H]+：581.2。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK IC-H 250mm x 20mm I.D，5μm，CO2/EtOH((0.2％NH4·OH)＝85/15，40g/min，UV 214nm，35℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-N-(6-(((S)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-455)：(1S,2S)-N-(6S-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺：ESI-MS(M+H)+：581.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.40(s,1H),4.96(d,J＝4.1Hz,2H),2.98(s,3H),2.67–2.58(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.96–1.92(m,1H),1.55–1.47(m,5H),0.97-0.92(m,2H),0.66-0.63(m,2H)。RT＝5.439min，100％，e.e
第二洗脱异构体(I-456)：(1S,2S)-N-(6R-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。ESI-MS(M+H)+：581.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),5.41(s,1H),4.96(d,J＝2.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.69-2.58(m,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.94–1.94(m,1H),1.52-1.51(m,5H),0.96-0.94(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。RT＝6.889min，100％e.e。
实施例457-459
rac-(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R*,5S*)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-457)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，且其作为非对映异构体的混合物获得。ESI-MS(M+H)+：554.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(s,1H),7.63(s,1H),7.41–7.19(m,4H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),4.55(s,2H),4.35-4.29(m,1H),3.98(d,J＝10.3Hz,1H),2.41-2.36(m,2H),2.11-2.06(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.22-1.08(m,1H),0.93-0.82(m,3H),0.65-0.57(m,2H)。
使用手性柱分离[CHIRALPAK IC，2.5cm I.D×25cm LMEOH＝100，30mL/min，35℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-((1R,5S)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-((1S,5R)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
第一洗脱异构体(I-458)ESI-MS(M+H)+：554.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(s,1H),7.63(s,1H),7.41–7.23(m,4H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),4.56(s,2H),4.35-4.29(m,1H),3.98(d,J＝10.3Hz,1H),2.32-2.39(m,2H),2.12-2.06(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.23-1.17(m,1H),0.92-0.83(m,3H),0.64-0.62(m,2H)。RT＝6.328min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体(I-459)：ESI-MS(M+H)+：554.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(s,1H),7.68(s,1H),7.41–7.19(m,4H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),4.55(s,2H),4.36-4.29(m,1H),3.98(d,J＝10.3Hz,1H),2.41-2.36(m,2H),2.11-2.06(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.22-1.10(m,1H),0.93-0.82(m,3H),0.65-0.57(m,2H)。RT＝7.635min，100.0％e.e。
实施例460
(1S,2S)-N-(2-环丙基-6-((1-(6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-460)的合成
将(1S,2S)-N-(6-((1-(8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-环丙基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.06mmol)在TFA(3mL)中的溶液在80℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，用NH3/MeOH(7M，2mL)稀释并在室温下搅拌10min。去除溶剂，得到粗产物，将其通过制备型TLC(以DCM:MeOH＝20:1洗脱)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(2-环丙基-6-((1-(6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。(22mg，58％)。ESI-MS(M+H)+：637.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.69–7.55(m,2H),7.33(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.07(s,1H),5.53–5.21(m,1H),4.96(s,2H),4.92–4.87(m,1H),3.60–3.54(m,J＝9.5Hz,4H),2.63–2.60(m,1H),2.55–2.53(m,1H),2.41(s,3H),1.97–1.91(m,1H),1.82–1.75(m,1H),1.53–1.45(m,5H),0.96–0.92(m,2H),0.91–0.84(m,2H),0.82–0.78(m,2H),0.66–0.60(m,2H)。
表34中的化合物以与(1S,2S)-N-(2-环丙基-6-((1-(6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式由相应的苄基脂或醚制备，前述物质又是以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备而来。
表34
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实施例465
2-(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸.(I-465)的合成
在室温下向2-(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(30mg，0.05mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加6N HCl(0.5mL)。将反应混合物在35℃下搅拌48h，接着真空浓缩，提供粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物(2mg，7％收率)。ESI-MS(M+H)+：597.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.69(s,1H),7.30(d,J＝5.9Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),6.69(s,1H),4.97(s,2H),4.59(s,2H),3.86(s,2H),2.59(d,J＝14.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.94(s,1H),1.51(s,2H),0.93(d,J＝7.0Hz,2H),0.64(d,J＝5.5Hz,2H)。
实施例466
磷酸二氢(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲酯(I-466)的合成
((3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯的合成.向(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(220mg，0.41mmol)、KI(136mg，0.82mmol)和Cs2CO3(401mg，1.23mmol)在NMP(5mL)中的混合物中添加(氯甲基)磷酸二叔丁酯(159mg，0.62mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，接着用水(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15:1)纯化，得到呈黄色固体的((3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(50mg，16％)。ESI-MS[M+H]+：761.3。
磷酸二氢(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲酯(I-466)的合成.向((3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(50mg，0.066mol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌2h后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体的磷酸二氢(3-(6-环丙基-2-(((6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲酯(21.8mg，51％)。ESI-MS[M+H]+：649.2 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.54–8.51(m,2H),8.28(s,2H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.30(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),5.27(d,J＝7.3Hz,2H),4.82(s,2H),4.69(s,2H),2.64–2.61(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.07–2.00(m,1H),1.58–1.51(m,2H),1.04–1.00(m,2H),0.76–0.72(m,2H)。
实施例467
异丁酸1-((((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(I-467)的合成
((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酸1-氯乙酯的合成.在0℃下向(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(200mg，0.36mmol)和DIPEA(140mg，1.08mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(102mg，0.72mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应物真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酸1-氯乙酯。(236mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：659.2
异丁酸1-((((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(I-467)的合成.将((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酸1-氯乙酯(118mg，0.18mmol)、DIPEA(70mg，0.54mmol)和异丁酸(48mg，0.54mmol)在DMF(6mL)中的混合物在55℃下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物异丁酸1-((((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(26mg，10％)。ESI-MS(M+H)+：711.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.61(s,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),6.87–6.75(m,1H),5.30(s,2H),4.81(s,2H),2.96(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.42(s,3H),1.98–1.84(m,1H),1.64–1.51(m,2H),1.47(d,J＝5.3Hz,3H),1.05–0.98(m,3H),0.96–0.86(m,5H),0.67–0.54(m,2H)。
实施例468
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-468)的合成
向(1S,2S)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.07mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，3mL)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，47％)。ESI-MS[M+H]+：611.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(s,2H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.36(d,J＝29.4Hz,1H),4.94(d,J＝1.6Hz,2H),4.63–4.55(m,1H),3.79–3.66(m,2H),2.97(s,3H),2.73–2.56(m,4H),2.41(s,3H),1.97–1.88(m,1H),1.59–1.43(m,5H),1.00–0.86(m,2H),0.70–0.57(m,2H)。
表35中的化合物以与(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式由相应的甲硅烷基保护的醚制备，前述物质又是以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备而来。
表35
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实施例482
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-482)的合成
将rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备而来)(100mg，0.14mmol)和TBAF(74mg，0.28mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。接着将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，12％)。ESI-MS[M+H]+：592.3,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝4.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝4.5Hz,1H),7.01(d,J＝12.8Hz,1H),5.18(s,1H),4.64(s,1H),4.36(s,1H),4.13(d,J＝40.8Hz,1H),3.96(s,2H),2.67(s,1H),2.46(d,J＝3.7Hz,5H),2.08(s,1H),2.06(s,1H),1.92(d,J＝5.2Hz,1H),1.63(s,2H),1.29(s,2H),1.13(d,J＝33.5Hz,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,2H),0.71(s,2H)。
表36中的化合物以与(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-(2-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式由相应的甲硅烷基保护的乙醚(或对于(1S,2S)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3-乙炔基苯基)环丙烷-1-甲酰胺，为乙炔)制备，前述物质又是以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备而来。
表36
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实施例487
(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-羟基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-487)的合成
在室温下向(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备而来)(27mg，0.046mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL，4M，8.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌5h。在冷却至室温后，将混合物用氨在甲醇中的溶液(5mL)处理。将所得溶液真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝14/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-羟基嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(14mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：574.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(s,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.78-7.60(m,3H),7.34(d,J＝1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝5.3Hz,1.7Hz,1H),7.24–7.11(m,1H),6.26(s,1H),4.72(s,2H),4.45(s,2H),2.57–2.54(m,1H),2.43–2.42(m,1H),1.91–1.84(m,1H),1.50–1.40(m,2H),0.91–0.86(m,2H),0.62–0.58(m,2H)。
实施例488
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-488)的合成
在0℃下将异丙基氯化镁(0.33mL，0.66mmol)添加到(1S,2S)-N-(4-(((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，0.084mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，接着在N2和室温下搅拌2h。接着添加1-甲基哌啶-4-酮(95mg，0.84mmol)在THF(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h，接着再在50℃下搅拌2h。添加水(10mL)，并将混合物EtOAc(3x20mL)萃取，将合并的有机层真空浓缩并通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(5mg，10％)。ESI-MS[M+H]+：571.3,1H NMR(400MHz,MeOD)？8.03(s,1H),7.75(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.18(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝1.4Hz,1H),6.41(dd,J＝6.0,2.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.78(d,J＝10.6Hz,2H),2.65(t,J＝11.2Hz,2H),2.56–2.51(m,2H),2.35(s,3H),2.21–2.17(m,2H),2.03–2.00(m,1H),1.96–1.92(m,2H),1.63–1.58(m,2H),0.97–0.93(m,2H),0.71–0.63(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在25℃下向6-氯嘧啶-4-胺(344mg，2.67mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中添加AlMe3(于甲苯中的1.6M溶液，2.2mL，3.56mmol)。在N2和30℃下搅拌2h后，逐滴添加rac-(1S*,2S*)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(200mg，0.89mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。再将所得反应混合物在90℃下搅拌10h。在冷却至室温后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，22％)。ESI-MS[M+H]+：308.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.61(s,1H),8.75(d,J＝0.7Hz,1H),8.63(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(d,J＝0.7Hz,1H),2.74–2.63(m,2H),2.44(s,3H),1.63–1.53(m,2H)。
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由取代的环丙基酯和适当的杂环胺制备表37中的化合物。
表37
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实施例489
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-489)的合成
将rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.098mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(29mg，0.098mmol)和DIPEA(37mg，0.29mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应混合物在微波反应器中于140℃下辐照2h。接着将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(20.1mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：571.3.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.62(s,1H),8.22(d,J＝22.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,2H),4.91(s,2H),4.58(s,2H),2.97(s,3H),2.67-2.66(m,1H),2.46–2.45(m,1H),2.43(s,3H),1.93-1.92(m,1H),1.50-1.49(m,2H),0.94-0.93(m,2H),0.64-0.63(m,2H)。ESI-MS[M+H]+：621.3。
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由合适的胺和指定的偶联配偶体制备表38中的化合物。
表38
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实施例539
rac-(1S*,2S*)-N-(4-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-539)的合成
向N-(4-氯-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(120mg，0.2mmol)、环丙基硼酸(51.6mg，0.6mmol)和Cs2CO3(195.5mg，0.6mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(8.9g，0.04mmol)和Xphos(28.5mg，0.06mmol)。在用N2脱气1min后，将反应物在微波中于110℃下辐照2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的N-(4-环丙基-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3.3mg，2.8％)。ESI-MS[M+H]+：593.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.32(s,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),6.16(s,1H),4.89(s,2H),4.50(s,2H),2.97(s,3H),2.54-2.52(m,2H),2.38(s,3H),2.01–1.98(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.58–1.45(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.89–0.72(m,4H),0.66-0.63(m,2H)。
实施例540
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-540)的合成
将rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.072mmol)在TFA(2mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)碱化至pH约8，接着用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeO H＝10:1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(27mg，62％)。ESI-MS[M+H]+：601.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),8.47(d,J＝4.6Hz,1H),8.30–8.15(m,2H),8.01(s,1H),7.75(d,J＝34.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),4.97–4.85(m,3H),4.62(s,2H),3.61–3.52(m,4H),2.87-2.86(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.41(s,3H),2.03–1.88(m,1H),1.57–1.40(m,2H),0.99–0.89(m,2H),0.69–0.58(m,2H)。
实施例541
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-541)的合成
向rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，0.06mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(于二噁烷中的4M溶液，1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，接着添加氨的甲醇溶液(2mL，7M)。将反应混合物真空浓缩并通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(11.3mg，31％)。ESI-MS[M+H]+：609.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.50-8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(s,2H),8.18–8.14(m,1H),7.73-7.72(m,1H),7.32(s,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.93-4.87(m,2H),4.83-4.79(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.67-3.63(m,2H),2.93(d,J＝1.7Hz,3H),2.65-2.63(m,2H),2.39(m,3H),2.30-2.29(m,2H),1.92-1.88(m,1H),1.55-1.47(m,2H),0.91-0.89(m,2H),0.60-0.55(m,2H)。
以与rac-(1S*,2S*)-N-(4-((2R,4S)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由相应的甲硅烷基醚制备表39中的化合物。
表39
实施例543-545
rac-(1S*,3S*)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(I-543)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，其为对映异构体的混合物。ESI-MS[M+H]+：607.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.24(s,2H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.48–7.39(m,3H),7.37–7.26(m,3H),4.91(s,2H),4.60(s,2H),3.72–3.63(m,1H),3.55–3.47(m,1H),2.96(s,3H),1.99-1.88(m,1H),0.97–0.90(m,2H),0.67–0.60(m,2H)。
使用SFC(Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm×20mm I.D.，5μm，CO2/EtOH＝54/46，50g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,3S)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺和(1R,3R)-3-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-544)：ESI-MS[M+H]+：607.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.24(s,2H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.47–7.39(m,3H),7.36–7.26(m,3H),4.91(s,2H),4.60(s,2H),3.72-3.62(m,1H),3.55-3.46(m,1H),2.96(s,3H),1.96–1.90(m,1H),0.97–0.89(m,2H),0.67–0.60(m,2H)。RT＝4.314min，100％e.e。
第二洗脱异构体(I-545)：ESI-MS[M+H]+：607.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.24(s,2H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.48–7.39(m,3H),7.37–7.26(m,3H),4.91(s,2H),4.60(s,2H),3.72–3.63(m,1H),3.55–3.47(m,1H),2.96(s,3H),1.99-1.88(m,1H),0.97–0.90(m,2H),0.67–0.60(m,2H)。RT＝7.144min，100％e.e。
实施例546-548
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-546)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备标题化合物，其为非对映异构体的混合物。ESI-MS(M+H)+：599.3,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,2H),7.34(d,J＝4.3Hz,2H),7.15–7.06(m,1H),5.41–5.32(m,1H),4.95(s,2H),2.98(s,3H),2.93–2.82(m,1H),2.49(s,3H),2.23(s,3H),1.94–1.86(m,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.00–0.88(m,2H),0.72–0.57(m,2H)。
使用SFC 80(Daicel CHIRALPAK OJ-H 20x250mm，5.0μm，CO2/MeOH(0.2％ NH3(7M的MeOH溶液))＝75/25，60g/min，35℃)分离混合物，得到两种非对映异构体：(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(6-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
第一洗脱异构体(I-547)：ESI-MS[M+H]+：599.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.0Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.34(d,J＝5.2Hz,2H),7.13(s,1H),5.42(s,1H),4.95(s,2H),2.97(s,3H),2.93–2.82(m,1H),2.49(s,3H),2.26–2.13(m,4H),1.95-1.87(m,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),0.98–0.90(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。RT＝2.52min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体(I-548)：ESI-MS[M+H]+：599.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.68(s,2H),7.34(d,J＝5.1Hz,2H),7.13(s,1H),5.37(s,1H),4.95(s,2H),2.98(s,3H),2.91-2.87(m,1H),2.48(s,3H),2.27–2.15(m,4H),1.93-1.87(m,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),0.99–0.89(m,2H),0.66–0.61(m,2H)。RT＝4.12min，100.0％e.e。
1-(2-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
向1-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.32mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加4,6-二氯嘧啶(284mg，1.92mmol)和DBU(145mg，0.96mmol)，接着将混合物在45℃下搅拌48h。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过制备型TLC(以PE:EtOAc＝3:1洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的1-(2-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(30mg，收率22％)。ESI-MS[M+H]+：427.1
以与1-(2-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的方式，由二卤代嘧啶和适当的醇制备表40中的化合物。
表40
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实施例549
(1S,2S)-N-(6-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-549)的合成
向1-(2-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(30mg，0.07mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)、Xantphos(6mg，0.01mmol)和Cs2CO3(69mg，0.21mmol)。将混合物用N2脱气三次，并将混合物在85℃下搅拌6h。在冷却至室温后，将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x30)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(以DCM:MeOH＝20:1洗脱)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，30％)。ESI-MS(M+H)+：568.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.26(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.40–7.35(m,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.39–6.32(m,1H),4.91(d,J＝1.7Hz,2H),2.97(d,J＝1.5Hz,3H),2.68–2.64(m,1H),2.58–2.55(m,1H),2.44–2.39(m,3H),2.00–1.91(m,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.60–1.51(m,2H),0.98–0.91(m,2H),0.67–0.61(m,2H)。
以与(1S,2S)-N-(6-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由适当的环丙基酰胺和指定的偶联配偶体制备表41中的化合物。
表41
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实施例562
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-562)的合成
在0℃下向2-(3-(6-环丙基-2-(((2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(105mg，0.17mmol)在THF(3mL)中的混合物中添加CH3MgBr(0.85mL，2.55mmol)。将混合物在40℃下搅拌30min。将混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。接着将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝12/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3.4mg，3％)。ESI-MS(M+H)+：626.3,1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.69(s,2H),3.63(s,2H),2.73–2.68(m,1H),2.56–2.51(m,1H),2.47(d,J＝1.5Hz,6H),2.03–1.94(m,2H),1.67–1.63(m,1H),1.27(s,6H),1.02–0.97(m,2H),0.77–0.73(m,2H).。
实施例563
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-563)的合成
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(1S,2S)-N-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(90mg，0.13mmol)(以与2-(3-(6-环丙基-2-(((2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯类似的方式制备而来)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(于二噁烷中的4M溶液，3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，真空浓缩，接着用DCM/MeOH(30mL，10/1)稀释并通过NaHCO3水溶液(10mL)调节至pH＝9-10。将有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，79％)。ESI-MS[M+H]+：614.2。
甲磺酸2-((4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-2-基)氧基)乙酯的合成.在0℃下向(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，0.049mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(19mg，0.147mmol)和MsCl(14mg，0.122mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。接着将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的甲磺酸2-((4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-2-基)氧基)乙酯(30mg，87％)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：692.2。
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-563)的合成.将甲磺酸2-((4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-2-基)氧基)乙酯(30mg，0.043mmol)在二甲胺(1.5mL)中的混合物在40℃下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈淡色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(8mg，30％)。ESI-MS(M+H)+：641.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.45(s,2H),4.89(s,2H),4.35(t,J＝5.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.67–2.63(m,1H),2.59-2.54(m,3H),2.42(s,3H),2.17(s,6H),1.98–1.95(m,1H),1.57-1.52(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.68–0.64(m,2H)。
以与(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备表42中的化合物。
表42
2-(((2-溴吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶的合成
将(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(80mg，0.28mmol)、2-溴-4-氟吡啶(54mg，0.31mmol)、NaH(33.5mg，1.4mmol)和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌2h。将水(20mL)添加到混合物中，接着用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈灰色固体的2-(((2-溴吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(80mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：442.2。
以与2-(((2-溴吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶类似的方式制备表43中的化合物。
表43
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实施例565
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-565)的合成
向2-(((2-溴吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(60mg，0.135mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-甲酰胺(26.3mg，0.135mmol)和Cs2CO3(131.9mg，0.405mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)和xantphos(15.6mg，0.027mmol)。在N2和95℃下搅拌6h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，27％)。ESI-MS[M+H]+：557.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.12(d,J＝5.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.29–7.22(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.84-6.82(m,1H),6.18(s,1H),5.22(s,2H),2.45-2.40(m,4H),2.53-2.50(m,4H),2.47–2.35(m,2H),2.23(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.43-1.39(m,1H),0.94–0.84(m,2H),0.74–0.66(m,2H)。
以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由适当的环丙基酰胺和指定的偶联配偶体制备表44中的化合物。
表44
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实施例572
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(I-572)的合成
使用与(1S,2S)-N-(4-(((8-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成类似的方法，由rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(4-((8-氰基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：488.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),8.32(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.34-7.27(m,3H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.13(s,2H),2.47–2.33(m,2H),2.00–1.83(m,1H),1.58–1.46(m,1H),1.45–1.36(m,1H),1.05–0.82(m,2H),0.82–0.50(m,2H)。
实施例573
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-573)的合成
1-(2-(((4-氯-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(200mg，0.66mmol)和2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(538mg，3.3mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物中添加DIPEA(256mg，1.98mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。添加水(20mL)，并将反应混合物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈淡黄色固体的1-(2-(((4-氯-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(176mg，收率62％)。ESI-MS[M+H]+：428.1。
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-573)的合成.以与(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由1-(2-(((4-氯-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮和(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：569.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),5.44(s,2H),4.88(s,2H),3.02–2.95(m,4H),2.59–2.56(m,1H),2.38–2.37(m,6H),1.99–1.95(m,1H),1.60–1.57(m,2H),0.98–0.93(m,2H),0.69–0.65(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-N-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将吡啶-3,5-二胺(30mg，0.275mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(54mg，0.275mmol)、HATU(125mg，0.33mmol)和DIPEA(178mg，1.38mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机物用水(3x60mL)和盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：288.1。
以与rac-(1S*,2S*)-N-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制成表45中的化合物。
表45
实施例574
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-574)的合成
将rac-(1S*,2S*)-N-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.174mmol)、6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(32mg，0.174mmol)和AcOH(0.2mL)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌30min。将NaBH3CN(55mg，0.87mmol)添加到混合物中，将其在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝9-10，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈淡色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(27mg，34％)。ESI-MS[M+H]+：458.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),8.28(s,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),7.32–7.20(m,4H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(dd,J＝9.3,1.3Hz,1H),6.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.30(d,J＝5.7Hz,2H),2.39–2.33(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.49–1.35(m,2H),0.92–0.85(m,2H),0.66–0.61(m,2H)。
以与rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式制备表46中的化合物。
表46
1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
将1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(420mg，1.32mmol)、4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(200mg，1.32mmol)和Cs2CO3(1.3g，3.96mmol)在DMF(8mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。添加水(50mL)，接着将反应物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(90mg，16％)。ESI-MS[M+H]+：436.1。
以与1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮类似的方式制备表47中的化合物。
表47
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实施例576
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-576)的合成
向1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(25mg，0.05mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10.2mg，0.05mmol)和Cs2CO3(56mg，0.15mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(15.7mg，0.015mmol)和xantphos(20mg，0.03mmol)。将混合物在N2和90℃下搅拌2h，接着冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(5mg，33％)。ESI-MS[M+H]+：577.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.85(s,1H),8.54(d,J＝5.1,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝5.8,1H),7.39(d,J＝1.4,1H),7.25(d,J＝5.9,1H),7.22(d,J＝5.1,1H),5.77(s,2H),4.88(s,2H),2.96(s,3H),2.76-2.65(m,2H),2.43(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.63-1.57(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.67–0.63(m,2H)。
以与(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，使用指定的偶联配偶体制备表48中的化合物。
表48
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实施例585-586
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-585)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-硝基苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：498.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.83(s,1H),8.35(s,1H),7.88–7.83(m,2H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.05–6.90(m,3H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.74(s,2H),5.14(s,2H),2.41–2.32(m,1H),2.26–2.21(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.55–1.46(m,1H),1.19–1.11(m,1H),0.97–0.81(m,2H),0.72–0.62(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-586)的合成
以与rac-(1S*,2S*)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺类似的方式，由rac-(1S*,2S*)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺制备标题化合物。ESI-MS[M+H]+：551.3,1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.54(s,1H),8.67(s,1H),8.21(s,1H),7.84(s,2H),7.55–7.52(m,3H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),5.78(s,2H),2.37–2.30(m,1H),2.16–2.10(m,1H),1.96–1.92(m,1H),1.53–1.44(m,2H),1.00–0.94(m,2H),0.73–0.69(m,2H)。
实施例587
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-587)的合成
6-氯嘧啶-4-胺的合成.将4,6-二氯嘧啶(3.2g，21mmol)和NH4OH(15mL)在i-PrOH(15mL)中的混合物在密封管中于50℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的6-氯嘧啶-4-胺(2.8g，定量)。ESI-MS[M+H]+：130.1。
N-(6-氯嘧啶-4-基)乙酰胺的合成.将6-氯嘧啶-4-胺(2.8g，21mmol)在乙酸酐(20mL)中的混合物在110℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到残余物，将其在EtOAc(150mL)中稀释并用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗涤。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(6-氯嘧啶-4-基)乙酰胺(2.9g，79％)。ESI-MS[M+H]+：172.0。
N-(6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-4-基)乙酰胺的合成.将N-(6-氯嘧啶-4-基)乙酰胺(2.0g，12mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(7.6g，23mmol)和Pd(PPh3)4(1.4g，1.2mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在100℃下搅拌6h。在冷却至室温后，将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过中性Al2O3上的柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-4-基)乙酰胺(3.2g，91％)。ESI-MS[M+H]+：302.0。
N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)乙酰胺的合成.将N-(6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-4-基)乙酰胺(2.4g，8.0mmol)、2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.7g，8.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.92g，0.80mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)乙酰胺(0.20g，8％)。ESI-MS[M+H]+：308.2。
6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成.向N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)乙酰胺(0.20g，0.65mmol)在MeOH(6.0mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.18g，1.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其用水(15mL)稀释，用DCM/MeOH(10/1，4x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(120mg，70％)。ESI-MS[M+H]+：266.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-587)的合成.在0℃下向6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(70mg，0.26mmol)在THF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加一份NaH(21mg，0.53mmol，于矿物油中的60％分散液)。在10min后，逐滴添加rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(110mg，0.53mmol)在THF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(7.0mg，6％)。
ESI-MS[M+H]+：444.1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.35–7.25(m,4H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝9.3Hz,1H),4.10(s,2H),2.44–2.33(m,2H),1.96–1.89(m,1H),1.52–1.41(m,2H),0.97–0.86(m,2H),0.70–0.66(m,2H)。
实施例588
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-588)的合成
(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成.在-60℃下向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(815mg，2.62mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加DIBALH(5.3mL，5.3mmol，1M于THF中)。将混合物升温至室温并搅拌3h。将混合物用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)淬灭，通过过滤，并将滤饼用EtOAc(30mL x 3)洗涤。将水性滤液用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至30％)纯化，得到呈白色固体的(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(425mg，60％收率)。ESI-MS[M+H]+：270.1
2-((4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在0℃下向(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(300mg，1.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加SOCl2(2mL)。将所得反应物在室温下搅拌2h并真空浓缩，得到粗物质(320mg粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：288.1。
(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺的合成.将2-((4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(320mg，来自上一步骤的粗物质)在NH3/iPrOH(7M，70mL)中的溶液在密封管中于70℃下搅拌7h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(130mg，44％，经2步)。ESI-MS[M+H]+：269.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-588)的合成.将(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(100mg，0.73mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(143mg，0.73mmol)、HOBt(148.5mg，1.1mmol)、EDCI(211mg，1.1mmol)和DIPEA(282.5mg，2.19mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将所得混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(25mg，8％)。ESI-MS[M+H]+：447.2..1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(t,J＝5.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),5.63(s,2H),4.32(d,J＝5.4Hz,2H),2.31-2.24(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.39-1.31(m,1H),1.25-1.23(m,1H),0.96-0.88(m,2H),0.71-0.64(m,2H)。
实施例589-590
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的合成.将(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(3.0g，11.1mmol)和MnO2(9.7g，111mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至30％)纯化，得到呈白色固体的1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(2.2g，73％收率)。ESI-MS[M+H]+：268.2
1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇的合成.在0℃下向1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(2.0g，7.5mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(5.0mL，15.0mmol，3M于THF中)，并将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用NH4Cl(饱和水溶液，100mL)淬灭并用EtOAc(50ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈白色固体的1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(1.5g，71％收率)。ESI-MS[M+H]+：284.1
2-((4-(1-氯乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在0℃下向1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(500mg，1.77mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加SOCl2(1mL)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-((4-(1-氯乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(600mg，粗物质)，其用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：302.1
2-((4-(1-叠氮基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.将2-((4-(1-氯乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(600mg，1.77mmol)、NaN3(230mg，3.54mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至10％)纯化，得到呈黄色油状物的2-((4-(1-叠氮基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg，92％收率，2步)。ESI-MS[M+H]+：309.1
1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-胺的合成.将2-((4-(1-叠氮基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(250mg，0.81mmol)和Pd/C(50mg)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到呈棕色油状物的1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-胺(150mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：283.2
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向1-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-胺(60mg，0.21mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(42mg，0.21mmol)、DIPEA(54mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(96mg，0.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：EtOAc/PE＝25％)纯化，得到呈白色固体的异构体1(12mg，12％收率)和异构体2(13mg，13％收率)。ESI-MS[M+H]+：461.2
异构体1(I-589)：ESI-MS[M+H]+：461.2..1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝12.6,9.3Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.19–7.06(m,1H),7.04–6.98(m,1H),5.62(d,J＝7.3Hz,2H),5.12–5.02(m,1H),2.31–2.22(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.50-1.35(m,4H),1.38-1.25(m,1H),0.95–0.87(m,2H),0.71–0.63(m,2H)。
异构体2(I-590)：ESI-MS[M+H]+：461.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56–8.52(m,2H),8.05–7.94(m,2H),7.59–7.51(m,1H),7.37–7.06(m,5H),5.79–5.75(m,2H),5.11–5.04(m,1H),2.31–2.24(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.44–1.31(m,4H),1.26–1.20(m,1H),1.02–0.95(m,2H),0.76–0.68(m,2H)。
实施例591
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-591)的合成
8-溴-2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.将(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(2g，7.5mmol)和COCl2(2mL)在DCM(25mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应物真空浓缩，得到呈黄色油状物的8-溴-2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.2g，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：285.2
2-(叠氮基甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.向8-溴-2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.2g，粗物质)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaN3(975mg，15mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至40％)纯化，得到2-(叠氮基甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，82％收率，经2步)ESI-MS[M+H]+：292.2
1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙基乙酯的合成.向2-(叠氮基甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g，6.2mmol)在t-BuOH/H2O(20mL/20mL)中的混合物中添加CuSO4(192mg，1.2mmol)和抗坏血酸钠(238mg，1.2mmol)。将所得反应物在室温下搅拌1h。将反应物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈黄色固体的1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(2.1g，88％)。ESI-MS[M+H]+：390.2
(1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成.在N2下向-60℃的1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(828mg，2.13mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加DIBAL-H(6.39mL，6.39mmol，1M于THF中)，将混合物在-60℃下搅拌1h，接着升温至室温保持2h。将混合物用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭，通过过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL x 3)洗涤。将滤液用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈白色固体的(1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(600mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：348.1。
(6-环丙基-2-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸叔丁基叔丁基叔丁酯的合成.向(1-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(450mg，1.30mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加氨基甲酸叔丁酯(228mg，1.95mmol)、Pd(OAc)2(29mg，0.13mmol)、Xantphos(75mg，0.13mmol)和Cs2CO3(1.27g，3.9mmol)，并将混合物在N2和95℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-3％)纯化，得到呈白色固体的(6-环丙基-2-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(90mg，18％)。ESI-MS[M+H]+：385.2。
(1-((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成.将(6-环丙基-2-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基甲酸酯(90mg，0.23mmol)在HCl(5.0mL，4M于二噁烷)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，得到呈黄色固体的(1-((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(66mg，粗物质)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：285.1。
(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成.在N2和0℃下向N'-甲酰基甲酰肼(280mg，3.18mmol)和TEA(749mg，7.42mmol)和(1-((8-氨基-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(300mg，1.06mmol)在吡啶(10mL)中的混合物中添加TMSCl(1.72g，15.9mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌18h。在冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1-10/1)纯化，得到呈白色固体的(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(150mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：337.1。
2-((4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.将(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(33mg，0.10mmol)在SOCl2/CH2Cl2(0.5mL/2.5mL)中的混合物在0℃下搅拌1h，接着在35℃下搅拌1.5h。将混合物冷却，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(30mg，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：355.1。
(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺的合成.将2-((4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(36mg，0.10mmol)在NH4OH/CH3CN(2.5mL/0.5mL)中的混合物在密封管中于室温下搅拌16h。接着将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(30mg，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：336.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(I-591)的合成.在室温下向(1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(30mg，0.1mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(20mg.0.1mmol)、HOBt(20mg，0.15mmol)和DIPEA(39mg，0.3mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-((1-((6-环丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(6mg，11％)。ESI-MS[M+H]+：514.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,2H),8.58(t,J＝5.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.01(d,J＝3.3Hz,2H),7.45(s,1H),7.31–7.20(m,2H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(s,2H),4.36–4.28(m,2H),2.33–2.24(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.38-1.33(m,1H),1.26-1.20(m,1H),1.05–0.93(m,2H),0.89–0.76(m,2H)。
实施例592
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-592)的合成
7-溴-2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成.向2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(380mg，1.84mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.79g，5.5mmol)和7-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(302mg，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。添加水(30mL)并通过EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，接着真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化，得到呈白色固体的产物7-溴-2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(300mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：369.1。
2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺的合成.将7-溴-2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg，0.27mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(68mg，0.41mmol)和DIPEA(104mg，0.81mmol)在iPrOH(2mL)中的混合物脱气1min并在密封管中搅拌。将反应混合物在微波中于140℃下辐照5h，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(100mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：455.3。
2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺的合成.向2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(100mg，0.26mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌12h后，将反应溶液用DCM(20mL)稀释并用NaHCO3(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1，1％ NH3作为添加剂)纯化，得到呈黄色油状物的2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(70mg，88％)ESI-MS[M+H]+：305.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-592)的合成.向2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(50mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加吡啶(1mL)和DMAP(2mg，0.016mmol)。在将混合物在室温下搅拌20min后，逐滴添加rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(39mg，0.18mmol)在DCM(1mL)中的溶液并在室温下搅拌16h。将反应物用DCM(20mL)稀释并依序用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(11mg，14％)。ESI-MS[M+H]+：483.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.53(s,1H),8.33(s,1H),8.24(s,1H),7.86–7.72(m,2H),7.40-7.38(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.78(s,2H),2.44-2.41(m,2H),1.92-1.91(m,1H),1.51-1.50(m,1H),1.38-1.37(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。
实施例593
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-593)的合成
(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1g，3.53mmol)、TEA(400mg，3.88mmol)和DPPA(1.04g，3.88mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。接着添加tBuOH(3mL)，并且再将所得反应物在80℃下搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/50)纯化，得到呈白色固体的(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，11％)。ESI-MS[M+H]+：355.2
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺的合成.将(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.395mmol)在六氟异丙醇(6mL)中的混合物用N2脱气1min，接着在密封管中搅拌。在微波中于100℃下加热8h后，将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺(70mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：255.1
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-593)的合成.将1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺(70mg，0.27mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(63mg，0.22mmol)、HATU(132mg，0.33mmol)和DIPEA(120mg，0.89mmol))在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(6.6mg，5％)。ESI-MS[M+H]+：433.1.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.15(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝9.3,1H),7.34-7.28(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.14(d,J＝7.6,1H),7.02(d,J＝9.5,1H),5.63(s,2H),2.42–2.32(m,1H),2.23-2.18(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.49-1.37(m,2H),0.97-0.88(m,2H),0.72-0.64(m,2H)。
实施例594
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-594)的合成
2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-硝基吡啶-4-胺的合成.向2,4-二氯-5-硝基吡啶(1.0g，5.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(2.0g，8.9mmol)和DIPEA(2.7g，20.8mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌6h。将反应物用水(100ml)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的产物(1.6g，90％)。LC-MS：(M+H)+344.0。
6-氯-N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3,4-二胺的合成.将2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-硝基吡啶-4-胺(500mg，1.45mmol)在乙醇(20mL)中的溶液在100℃下加热，接着依序添加铁(820mg，14.5mmol)，以及NH4Cl(780mg，14.5mmol)在水(6ml)中的溶液。将所得悬浮液混合物在100℃下搅拌3h。将热反应混合物通过垫过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中并用水(30mL)洗涤。将水相用i-PrOH:CHCl3(1:3，3x50mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(450mg，99％)。LC-MS：(M+H)+314.0
6-氯-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成.向6-氯-N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3,4-二胺(450mg，1.44mmol)在CH(OMe)3(10mL)中的溶液中添加p-MeC6H4SO3H(49.5mg，1.45mmol)。在60℃下搅拌2h后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的产物(320mg，34％)。LC-MS：(M+H)+324.0
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-594)的合成.向6-氯-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并-[4,5-c]吡啶(50mg，0.155mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(30.2mg，0.155mmol)、Cs2CO3(150mg，0.465mmol)、xantphos(9mg，0.0155mmol)和Pd2(dba)3(25.2mg，0.0155mmol)。将反应物用N2脱气3min，接着在微波反应器中于130℃下辐照2h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物(30mg，40％)。ESI-MS[M+H]+：483.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.33(s,1H),8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.26-7.25(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),5.54(s,2H),2.41-2.38(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.50-1.37(m,2H),0.93-0.88(m,2H),0.68-0.64(m,2H)
实施例595
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-595)的合成
(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成.将((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(317mg，1.0mmol)在HCl(4M于二噁烷中，5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(220mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：218.2。
(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇的合成.将(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(217mg，1.0mmol)、2-溴吡啶-4-胺(262.5mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3.0mml)在i-PrOH(8mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(400mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：373.2。
2-溴-N-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.在0℃下向(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(300mg，0.81mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加SOCl2(1.0mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的产物2-溴-N-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(300mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：391.2。
2-溴-N-((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.将2-溴-N-((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(200mg，0.51mmol)在MeNH2(2.0M于THF中，10mL)中的混合物在密封管中于70℃下搅拌48h。将混合物冷却至室温，接着真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-溴-N-((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(30mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：387.2。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-595)的合成.将2-溴-N-((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基)吡啶-4-胺(19.3mg，0.05mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(9.8mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol)、xantphos(2.9mg，0.005mmol)和Cs2CO3(48.9mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝7/1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(5.2mg，21％)。ESI-MS[M+H]+：501.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.26(s,1H),7.76(d,J＝5.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),7.13(d,J＝6.9Hz,2H),6.98(s,1H),6.32(d,J＝5.7Hz,1H),4.37(d,J＝5.3Hz,2H),4.04(s,2H),2.41(s,3H),2.39–2.23(m,2H),1.97–1.81(m,1H),1.51–1.40(m,1H),1.39–1.29(m,1H),0.97–0.87(m,2H),0.68-0.65(m,2H)。
实施例596
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-596)的合成
5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-胺的合成.将2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(50mg，0.45mmol)、4-氨基嘧啶-5-醇(102mg，0.50mmol)和Cs2CO3(293mg，0.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-胺。(50mg，40％)，ESI-MS[M+H]+：282.2
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-596)的合成.在氮气和0℃下向(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(50mg，0.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加草酰二氯(65mg，0.52mmol)和DMF(3滴)。在0℃下搅拌3h后，将混合物蒸发，得到呈浅黄色油状物的产物(46mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。
向5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(30mg，0.11mmol)在吡啶(1mL)在DCM(3mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(46mg，0.22mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在室温下搅拌12h后，将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺。(15mg，29％)。ESI-MS[M+H]+：460.1.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),7.92(s,1H),7.45–7.37(m,1H),7.36–7.20(m,3H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.06–6.95(m,1H),5.38(s,2H),2.58-2.56(m,1H),2.45–2.38(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.54–1.47(m,1H),1.45–1.38(m,1H),0.96–0.90(m,2H),0.72–0.66(m,2H)。
实施例597
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-597)的合成
2-((6-溴吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯的合成.向6-溴吡啶-3-醇(1.74g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)在丙酮(30mL)中的混合物中逐滴添加氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)。在60℃下搅拌15小时后，将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((6-溴吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯(1.23g，50％)。ESI-MS[M+H]+：246.1。
2-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)吡啶1-氧化物的合成.向2-(6-溴吡啶-3-基氧基)乙酸甲酯(1.2g，5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加间氯过苯甲酸(1.72g，10mmol)。在室温下搅拌18小时后，将反应物用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)淬灭并通过DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(0.9g，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：262.1。
2-溴-5-(羧基甲氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物的合成.在0℃下将2-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)吡啶1-氧化物(1g，3.8mmol)溶解于硫酸(4mL)中，接着经几分钟缓慢添加硝酸(2mL)。接着将反应混合物置于加热至40℃的油浴中，接着经1小时升至75℃。在再于75℃下搅拌2小时后，将反应混合物缓慢倒入冰水中并用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9)。将混合物真空浓缩，得到呈白色固体的粗产物(1.5g，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：294.1。
2-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物的合成.向2-溴-5-(羧基甲氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物(1.5g，来自上一步骤的粗物质)在MeOH(100mL)中的混合物中添加H2SO4(3mL)。在70℃下搅拌16h后，接着将混合物过滤并用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其再溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物(600mg，51％，经两步)。ESI-MS[M+H]+：307.1。
7-溴-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮的合成.向2-溴-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物(307mg，1mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Fe粉(560mg，10mmol)和NH4Cl(540mg，10mmol)的水(3mL)溶液。在70℃下搅拌2h后，将热反应混合物过滤并用MeOH(50mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤并通过EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈白色固体的7-溴-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(140mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：229.1。
7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪的合成.在0℃下向7-溴-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(160mg，0.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH3-THF(1.68mL，1.68mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2h并冷却至室温。将反应物用甲醇(10mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，并通过EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过快速硅胶色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(80mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：215.1。
7-溴-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪的合成.在0℃下向7-溴-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(65mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60mg，1.51mmol，于矿物油中的60％分散液)并在室温下搅拌1h。接着添加2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(74mg，0.36mmol)，并且再将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并通过EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：100％ EtOAc)纯化，得到呈白色固体的产物(90mg，77％)。ESI-MS[M+H]+：385.1。
1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-胺的合成.步骤1：将7-溴-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(115mg，0.3mmol)、二苯基甲亚胺(66mg，0.36mmol)、Pd2(dba)3(57mg，0.06mmol)、BINAP(75mg，0.12mmol)和t-BuOK(45mg，0.45mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应物用水(10mL)洗涤并通过EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到产物(120mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：486.1。
步骤2：向7N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基)-1,1-二苯基甲亚胺(100mg，0.206mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加1N HCl(3mL)。在室温下搅拌3h后，通过饱和NaHCO3水溶液将反应物的pH调节至8并通过EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈棕色固体的产物(50mg，75.7％)。ESI-MS[M+H]+：322.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-597)的合成.在0℃下向7-溴-1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(50mg，0.16mmol)在吡啶/DCM(1mL/3mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(49mg，0.23mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在室温下搅拌5h后，将反应物用水(10mL)洗涤并通过DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(1-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，13％)。ESI-MS[M+H]+：500.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.29(s,1H),7.66(s,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(dd,J＝9.1,1.2Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),4.57(s,2H),4.27–4.10(m,2H),3.62–3.50(m,2H),2.40–2.22(m,2H),1.95-1.88(m,1H),1.48–1.39(m,1H),1.35-1.30(m,1H),0.95–0.84(m,2H),0.71–0.62(m,2H)。
实施例598
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-598)的合成
((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.在0℃下向((6-环丙基-8-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(317mg，1.0mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加SOCl2(178.5mg，1.5mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(335mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：336.2。
2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a-]吡啶-8-基)乙酸甲酯的合成.将((8-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(335mg，1.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)在TEA/MeOH(2.0mL/10.0mL)中的混合物在CO气氛和70℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)-甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(160mg，45％)。ESI-MS[M+H]+：360.2。
((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.在N2和0℃下向2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(160mg，0.45mmol)在THF(10.0mL)中的混合物中添加LiAlH4溶液(1.34mL，1.34mmol，于THF中的1M溶液)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用水(0.2mL)、15％NaOH溶液(0.2mL)和水(0.6mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：332.2。
2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇的合成.将((6-环丙基-8-(2-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.39mmol)在HCl(4M于1,4-二噁烷中，2.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(100mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：232.2。
2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]-吡啶-8-基)乙-1-醇的合成.将2-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(100mg，来自上一步骤的粗物质)、2-溴-4-氟吡啶(150.0mg，0.86mmol)和DIPEA(166.4mg，1.29mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(80mg，48％，经2步)。ESI-MS[M+H]+：387.2。
2-溴-N-((8-(2-氯乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.在0℃下向2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(600mg，1.55mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物中添加SOCl2(1.0mL)。在0℃下搅拌4h后，将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的粗物质2-溴-N-((8-(2-氯乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(600mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：405.2。
(1S,2S)-N-(4-(((8-(2-氯乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将2-溴-N-((8-(2-氯乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基)吡啶-4-胺(100.0mg，0.25mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(48mg，0.25mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)、Xantphos(14mg，0.025mmol)和Cs2CO3(202mg，0.62mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-N-(4-(((8-(2-氯乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(50.0mg，39％)。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-598)的合成.将(1S,2S)-N-(4-(((8-(2-氯乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(52mg，0.10mmol)在MeNH2(2.0M于THF中，3.0mL)中的混合物在密封管中于80℃下搅拌48h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(二甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(6.0mg，11％)。ESI-MS[M+H]+：529.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.37–7.20(m,3H),7.14(d,J＝6.1Hz,2H),6.84(s,1H),6.34-6.32(m,1H),4.36(d,J＝5.7Hz,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.79–2.63(m,2H),2.41–2.31(m,2H),2.26(s,6H),1.93–1.79(m,1H),1.54–1.41(m,1H),1.37-1.32(m,1H),0.98–0.79(m,2H),0.76–0.52(m,2H)。
实施例599
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-599)的合成
2-溴-N-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.向4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.95mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加HCl(于MeOH中的4M溶液，1.19ml，4.75mmol)。在0℃下搅拌5h后，将混合物真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的2-溴-N-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(300mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：427.2
2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.向2-溴-N-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(50mg，0.12mmol)和Na2CO3(38mg，0.36mmol)在MeCN/DMF(10mL/1mL)中的溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(13mg，0.096mmol)。在85℃下搅拌12h后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(30mg，52％)。ESI-MS[M+H]+：485.2
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-599)的合成.将2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(30mg，0.062mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(18mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.0062mmol)、Xantphos(4mg，0.0062mmol)和Cs2CO3(61mg，0.186mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在N2和95℃下搅拌12h。在用水(20mL)淬灭后，将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：600.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.33–7.20(m,3H),7.19–7.10(m,2H),6.32(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),6.14(s,1H),4.33(d,J＝5.7Hz,2H),3.49–3.46(m,6H),3.25(s,3H),2.67–2.55(m,J＝25.8Hz,4H),2.54–2.51(m,2H),2.40–2.33(m,2H),1.88–1.81(m,J＝13.4,8.4,5.1Hz,1H),1.46–1.42(m,1H),1.37–1.32(m,1H),0.88–0.83(m,2H),0.67–0.63(m,2H)。
实施例600
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(I-600)的合成
2-(4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯的合成.向2-溴-N-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(90mg，0.21mmol)和Na2CO3(67mg，0.63mmol)在MeCN/DMF(10mL/1mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(35mg，0.21mmol)。在85℃下搅拌12h后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的产物2-(4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(100mg，90％)。ESI-MS[M+H]+：513.2
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(I-600)的合成.将2-(4-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(100mg，0.19mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(57mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)、Xantphos(11mg，0.019mmol)和Cs2CO3(186mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在N2和95℃下搅拌12h。将反应物用水(20mL)淬灭，并将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的产物2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(90mg，75％)。
ESI-MS[M+H]+：628.4.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.87(s,1H),7.80–7.71(m,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.36–7.07(m,5H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.39–4.29(m,2H),4.20–4.06(m,2H),3.52–3.46(m,4H),2.76–2.68(m,4H),2.41–2.29(m,2H),1.87-1.82(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.37-1.32(m,1H),1.24–1.17(m,3H),0.89–0.83(m,2H),0.69–0.60(m,2H)。
实施例601
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-601)的合成
2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.向2-溴-N-((6-环丙基-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(80mg，0.19mmol)和Na2CO3(60mg，0.56mmol)在MeCN/DMF(15mL/1mL)中的溶液中添加(溴甲基)环丙烷(25mg，0.19mmol)。在85℃下搅拌12h后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(60mg，66％)。ESI-MS[M+H]+：481.1
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-601)的合成.将2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(60mg，0.13mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(27mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)、Xantphos(15mg，0.025mmol)和Cs2CO3(122mg，0.38mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在95℃下搅拌12h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，27％)。ESI-MS[M+H]+：596.3.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.35–7.28(m,1H),7.27–7.22(m,2H),7.16–7.08(m,2H),6.32(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),6.16(s,1H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H),3.49(s,4H),2.64(s,4H),2.43–2.30(m,2H),2.25(d,J＝6.4Hz,2H),1.92–1.80(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.39–1.30(m,1H),0.90–0.82(m,3H),0.70–0.62(m,2H),0.52–0.45(m,2H),0.15–0.08(m,2H)。
实施例602
2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸(I-602)的合成
向2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(30mg，0.048mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(4mg，0.095mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将有机层蒸发，并将水相用1N HCl酸化至pH＝3，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝7/1)纯化，得到2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸(12mg，42％收率)。ESI-MS[M+H]+：600.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J＝5.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(s,1H),7.34–7.21(m,4H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(d,J＝4.9Hz,1H),6.19(s,1H),4.34(d,J＝5.5Hz,2H),3.54(s,4H),3.26(s,2H),2.83(s,4H),2.39–2.32(m,2H),1.88-1.82(m,1H),1.50–1.42(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.88–0.82(m,2H),0.68-0.62(m,2H)。
实施例603
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-603)的合成
在0℃下向2-(4-(2-(((2-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(15mg，0.024mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LAH(2mg，0.048mmol)。在0℃下搅拌3h后，将反应物用水(15mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。(10mg，69％收率)。ESI-MS[M+H]+：586.3.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.34–7.22(m,3H),7.17–7.04(m,2H),6.33-6.31(m,1H),6.15(s,1H),4.44(s,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.47(m,6H),2.68-2.62(m,6H),2.38-2.34(m,2H),1.89–1.78(m,1H),1.48–1.40(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.88-0.82(m,2H),0.71–0.61(m,2H)。
实施例604
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-604)的合成
2-((2-溴吡啶-4-基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇的合成.在0℃下向2-溴-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(300mg，0.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加NaH(126mg，5.26mmol)。在室温下搅拌1h后，将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(315mg，1.32mmol)添加到混合物中并在60℃下搅拌12h。添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((2-溴吡啶-4-基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇(100mg，28％)。ESI-MS[M+H]+：387.2。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-604)的合成.向6-溴-N-((5-环丙基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-胺(50mg，0.13mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-甲酰胺(25mg，0.13mmol)和Cs2CO3(126mg，0.39mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)和Xantphos(15.0mg，0.026mmol)。将混合物在N2和95℃下搅拌14h，接着通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(2-羟乙基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，47％)。ESI-MS[M+H]+：502.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),8.30(s,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.26–7.25(m,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),6.46–6.45(m,1H),5.33(s,1H),4.66(s,2H),3.66–3.51(m,4H),2.42–2.33(m,2H),1.93–1.89(m,1H),1.47–1.41(m,1H),1.38–1.33(m,1H),0.91-1.85(m,2H),0.67–0.64(m,2H)。
实施例605
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-605)的合成
4-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.将4-(2-氨基-5-环丙基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.52mmol)、1,3-二氯丙-2-酮(639mg，5.03mmol)和DIPEA(649mg，5.03mmol)在DME(10mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的4-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：391.2。
4-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.将4-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.79mmol，粗物质)和Na2CO3(951mg，8.97mmol)在THF/H2O(45mL/45mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-15％)纯化，得到呈红色固体的4-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(470mg，70％)。ESI-MS[M+H]+：373.2。
4-(6-环丙基-2-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.将4-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.0mmol)和MnO2(435mg，5.0mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h。再将MnO2(435mg，5.0mmol)添加到混合物中并继续搅拌8h。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的4-(6-环丙基-2-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，粗物质)，其不经纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：371.2
4-(2-(((2-溴-6-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.将4-(6-环丙基-2-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.0mmol)、2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(186mg，1.0mmol)和AcOH(2滴)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌8h。接着添加NaBH(OAc)3(318mg，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的4-(2-(((2-溴-6-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，20％)。ESI-MS[M+H]+：541.3。
2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺的合成.在N2和0℃下向4-(2-(((2-溴-6-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加LiAlH4(0.33mL，0.33mmol)。将混合物在N2和65℃下搅拌16h。将反应物用饱和KOH水溶液(5mL)淬灭并用DCM(3x15mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺(30mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：455.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-605)的合成.将2-溴-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶-4-胺(30mg，0.066mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(13mg，0.066mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.0066mmol)、Xantphos(4mg，0.0066mmol)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在N2和95℃下搅拌16h。将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(16.6mg，45％)。ESI-MS[M+H]+：570.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),7.86(s,1H),7.50(s,1H),7.31–7.26(m,2H),7.24–7.22(m,1H),7.21–7.21(m,1H),7.11–7.09(m,1H),6.99–6.96(m,1H),6.20(d,J＝1.6Hz,1H),6.15(d,1H),4.30(d,J＝5.8Hz,2H),3.50(s,4H),2.66–2.65(m,3H),2.33–2.31(m,4H),2.16(s,3H),1.86–1.79(m,2H),1.41–1.39(m,1H),1.31–1.28(m,1H),1.23–1.20(m,1H),0.85–0.83(m,2H),0.65–0.63(m,2H)。
实施例606
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-606)的合成
N2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺的合成.向(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(600mg，2.68mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加TEA(1.12mL，8.05mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(724mg，4.02mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，得到呈灰白色固体的N2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(206mg，收率27％)。ESI-MS[M+H]+：287.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-606)的合成.向N2-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(100mg，0.349mmol)在DMF(0.7mL)和CH3CN(0.7mL)中的溶液中添加K2CO3(145mg，1.05mmol)。接着在0℃下添加(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(80mg，0.347mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌0.5h。将混合物用水(30mL)稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM:MeOH＝7:1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，收率28％)。ESI-MS[M+H]+：465.1.,NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.33(s,1H),7.79–7.76(m,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),4.50(d,J＝5.5Hz,2H),2.47–2.45(m,1H),2.19–2.17(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.53–1.49(m,2H),0.94–0.89(m,2H),0.67–0.65(m,2H)。
实施例607
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-607)的合成
4-甲基苯磺酸2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酯的合成.在室温下向2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(38.6mg，0.1mmol)和TEA(30.3mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加TsCl(28.5mg，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的4-甲基苯磺酸2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酯(35mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：541.2。
2-溴-N-((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺的合成.将4-甲基苯磺酸2-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)乙酯(35mg，0.065mmol)在MeNH2/THF(2.0M于THF中，3.0mL)中的混合物在密封管中于80℃下搅拌24h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的2-溴-N-((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(15.0mg，58％)。ESI-MS[M+H]+：401.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-607)的合成.将2-溴-N-((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-4-胺(15.0mg，0.038mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(7.3mg，0.038mmol)、Pd2(dba)3(3.4mg，0.0038mmol)、Xantphos(2.2mg，0.0038mmol)和Cs2CO3(36.8mg，0.11mmol)在二噁烷(2.0mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌5h。将混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝8/1)纯化，得到呈白色黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(2-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(4.2mg，22％)。ESI-MS[M+H]+：515.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.39–7.19(m,3H),7.14(d,J＝7.0Hz,2H),6.81(s,1H),6.32(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(d,J＝5.1Hz,2H),3.03–2.94(m,2H),2.91-2.87(m,,2H),2.41–2.30(m,5H),1.92–1.80(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.40–1.29(m,1H),0.95–0.83(m,2H),0.70–0.59(m,2H)。
实施例608-609
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-608)和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-609)的合成
3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成.向3-(6-环丙基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，2.0mmol))在EtOH(30mL)中的溶液中添加水合肼(1g，20.0mmol)。将混合物在85℃下搅拌3h并冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(730mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：359.2
3-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成.向3-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，粗物质)和2-溴-4-氟吡啶(704mg，4.0mmol)在IPA(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.29g，10.0mmol)。将混合物在N2和95℃下搅拌12h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈粉红色固体的3-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(530mg，52％收率，两步)。ESI-MS[M+H]+：514.1
3-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成.在0℃下向3-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.64mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加LiAlH4(3.84mL，3.84mmol，1M于THF中)。在N2和70℃下搅拌1h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将水相用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的产物3-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-醇(130mg，47％)。ESI-MS[M+H]+：428.1
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-608)和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-609)的合成.将3-(2-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-醇(130mg，0.30mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(66mg，0.33mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.068mmol)、Xantphos(35mg，0.068mmol)和Cs2CO3(298mg，0.91mmol)在二噁烷中的混合物(15mL)在95℃下搅拌5h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的产物(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，12％)。ESI-MS[M+H]+：543.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.80–7.72(m,1H),7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),7.15–7.10(m,3H),6.43(s,1H),6.34–6.32(m,1H),4.43–4.35(m,2H),3.97(d,J＝6.3Hz,2H),3.37–3.35(m,2H),2.42(s,3H),2.34–2.32(m,2H),2.03–1.91(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.38–1.31(m,1H),0.94–0.89(m,2H),0.70–0.65(m,2H)。
还分离出呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基-8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，12％)。ESI-MS[M+H]+：527.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.94(s,1H),6.33–6.31(m,1H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.04–3.96(m,1H),3.71(t,J＝7.4Hz,2H),3.29–3.22(m,2H),2.40–2.33(m,2H),2.30(s,3H),1.93–1.89(m,1H),1.46–1.42(m,1H),1.37–1.34(m,1H),0.93–0.87(m,2H),0.71–0.66(m,2H)。
实施例610
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-610)的合成
3-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的合成.将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.5g，2.67mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(494mg，3.21mmol)和DIPEA(1.03g，8.01mmol)在IPA(20mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的3-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺。(400mg，49％)，ESI-MS[M+H]+：306.2
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺的合成.将3-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(500mg，1.64mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.12g，8.20mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃下搅拌3h。将反应物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到呈白色固体的N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(350mg，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：407.2。
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺的合成.将N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(400mg，0.99mmol)在TFA(5mL)中的溶液在100℃下搅拌4h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(200mg，71％收率)。ESI-MS[M+H]+：287.2。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-610)的合成.在N2和0℃下向(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(33mg，0.17mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加草酰二氯(43mg，0.34mmol)和DMF(3滴)。将混合物在0℃下搅拌3h并蒸发，得到呈浅黄色油状物的产物(36mg，粗物质)。添加DCM(3mL)，随后添加N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(50mg，0.17mmol)和吡啶(1mL)。将混合物在室温下搅拌12h，接着用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺。(20mg，25％)。ESI-MS[M+H]+：465.0.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.87(s,1H),8.32(s,1H),7.72(s,1H),7.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.27–7.21(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),4.54(d,J＝4.7Hz,2H),2.38-2.32(m,2H),1.97–1.88(m,1H),1.48-1.43(m,1H),1.37-1.33(m,1H),0.95–0.89(m,2H),0.70–0.62(m,2H)。
实施例611
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-611)的合成
2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺的合成.将2,6-二氯吡啶-4-胺(1g，6.13mmol)和NaOMe(1g，19.39mmol)在NMP(40mL)中的混合物在150℃下搅拌15h。在冷却至室温后，将反应物用水(80mL)淬灭并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtAOc＝3/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(400mg，40.8％)。
ESI-MS[M+H]+：159.2
2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-胺的合成.将2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(400mg，2.51mmol)、6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(466.9mg，2.51mmol)和Ti(OEt)4(1.14g，5.02mmol)在THF(20mL)中的混合物在66℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温，接着添加MeOH(10mL)，随后添加NaBH4(286mg，7.53mmol)。再将所得反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-胺(350mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：329.2
N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-N2-(4-甲氧基苄基)吡啶-2,4-二胺的合成.将2-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-胺(350mg，1.1mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(370mg，2.7mmol)、Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-邻甲基吡啶(92.4mg，0.11mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.3mmol)在DME(25mL)中的混合物在90℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-N2-(4-甲氧基苄基)吡啶-2,4-二胺(265mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：430.2
N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二胺的合成.将N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-N2-(4-甲氧基苄基)吡啶-2,4-二胺(265mg，0.62mmol)在TFA(10mL)中的溶液在40℃下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二胺(120mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：310.2
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.在0℃下向N4-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二胺(120mg，0.39mmol)在吡啶/DCM(2mL/10mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(167.7mg，0.78mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(75mg，39％)。ESI-MS[M+H]+：488.2
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-611)的合成.将(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(75mg，0.15mmol)和氯化吡啶鎓(345mg，3mmol)的混合物在140℃下搅拌1h。将反应物用水(30mL)洗涤并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-羟基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(15mg，21％)。ESI-MS[M+H]+：474.2.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),10.45(s,1H),8.32(s,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.33–7.25(m,3H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝3.8Hz,1H),6.98–6.96(m,1H),5.69(s,1H),5.05(s,1H),4.27(d,J＝8.0Hz,2H),2.47–2.42(m,2H),1.94–1.88(m,1H),1.54–1.50(m,1H),1.48–1.43(m,1H),0.93–0.87(m,2H),0.71–0.65(m,2H)。
实施例612
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-612)的合成
6-氯-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-4-胺的合成.将(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(570mg，2mmol)、3,5-二氯哒嗪(298mg，2mmol)和DIPEA(1.42mL，18mmol)在IPA(15mL)中的混合物在65℃下搅拌14h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-4-胺(350mg，46％)。ESI-MS[M+H]+：398.2
N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-胺的合成.将6-氯-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-4-胺(200mg，0.5mmol)和NH2OMe(236mg，5mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在85℃下搅拌14h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-胺(160mg，78％)。ESI-MS[M+H]+：409.2
N5-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-3,5-二胺的合成.将N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-胺(160mg，0.39mmol)和Fe(109mg，1.95mmol)在AcOH/EtOH(2mL/10mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的N5-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-3,5-二胺(100mg，68％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：379.2
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-612)的合成.将N5-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哒嗪-3,5-二胺(60mg，0.16mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(37mg，0.19mmol)、HOBt(33mg，0.24mmol)、EDCI(46mg，0.24mmol)和DIPEA(83mg，0.64mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(4x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，11％)。ESI-MS[M+H]+：557.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.40(d,J＝1.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.66–7.53(m,3H),7.33–7.25(m,3H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.16(s,1H),4.37(d,J＝5.4Hz,2H),3.55–3.45(m,4H),2.61–2.53(m,4H),2.41–2.38(m,2H),2.26(s,3H),1.88–1.82(m,1H),1.47–1.44(m,1H),1.42–1.39(m,1H),0.89–0.84(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。
实施例613
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-613)的合成
(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的合成.将HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)添加到((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基)氨基甲酸叔丁酯(385mg，1.0mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到呈黄色固体的(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(盐酸盐)(300mg，94％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：286.1。
4-氯-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-)甲基)嘧啶-2-胺的合成.将(6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(200mg，0.63mmol)、4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(121.0mg，0.63mmol)和DIPEA(162.5mg，1.26mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的4-氯-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺(30mg，12％)。ESI-MS[M+H]+：398.2。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-613)的合成.向4-氯-N-((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺(30mg，0.076mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(14.7mg，0.076mmol)和Cs2CO3(74.3mg，0.228mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(7.0mg，0.0076mmol)和Xantphos(8.8mg，0.015mmol)。在N2和90℃下搅拌3h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(2-(((6-环丙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(13.1mg，31％)。ESI-MS[M+H]+：557.2.,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(d,J＝5.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(s,1H),7.43(d,J＝5.9Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.23–7.14(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),4.72(s,2H),3.71–3.39(m,4H),3.31-3.30(m,4H),3.00(s,3H),2.57–2.45(m,1H),2.27–2.13(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.47–1.35(m,1H),1.05–0.91(m,2H),0.80–0.65(m,2H)。
实施例614
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯吡啶基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-614)的合成
3-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的合成.将(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(0.5g，2.67mmol)、3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(494mg，3.21mmol)和DIPEA(1.03g，8.01mmol)在i-PrOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的3-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(400mg，49％)。ESI-MS[M+H]+：306.2
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺的合成.将3-氯-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(500mg，1.64mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.12g，8.20mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在100℃下搅拌3h。将反应物用水(25mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(350mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：407.2。
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺的合成.将N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(400mg，0.99mmol)在TFA(5mL)中的溶液在100℃下搅拌4h。将反应物用NaHCO3(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(200mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：287.2。
rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯吡啶基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-614)的合成.在N2和0℃下向rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(82mg，0.42mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加草酰二氯(53mg，0.34mmol)和DMF(3滴)。在0℃下搅拌3h后，将混合物蒸发，得到呈浅黄色油状物的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(80mg，粗物质)。将其溶解于DCM(3mL)中，接着添加N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(80mg，0.28mmol)和吡啶(1mL)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-2-(3-氯吡啶基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：466.1,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),8.87(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.98(d,J＝9.3Hz,1H),4.53(d,J＝3.9Hz,2H),2.58-2.55(m,2H),1.96–1.86(m,1H),1.48-1.42(m,2H),0.94–0.88(m,2H),0.72–0.60(m,2H)。
实施例615
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-615)的合成
(Z)-N'-氰基-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基硫代亚氨甲酸甲酯的合成.在室温下向(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(450mg，2mmol)和氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯(438mg，3mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中添加DIPEA(774mg，6mmol)，接着在75℃下搅拌4h。将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基-d2)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(450mg，9％)。ESI-MS[M+H]+：286.1。
N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3,5-二胺的合成.向(Z)-N'-氰基-N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基硫代亚氨甲酸甲酯(250mg，0.88mmol)在CCl4(4mL)和1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)羟胺(779mg，4.4mmol)。在90℃下搅拌20h后，接着将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色油状物的N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3,5-二胺(150mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：271.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-615)的合成.在0℃下向N5-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3,5-二胺(90mg，0.33mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1mL)和(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-碳酰氯(140mg，0.66mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(7.3mg，5％)。ESI-MS[M+H]+：449.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.33(s,1H),7.68(s,1H),7.59(t,J＝9.4Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.24–7.21(m,1H),7.01–6.92(m,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,2H),2.75–2.64(m,2H),1.99–1.89(m,1H),1.81–1.73(m,2H),0.94–0.89(m,2H),0.69–0.65(m,2H)。
实施例616
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-616)
(3S,5R)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇的合成.将2-((2R,4S)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.39mmol)在HCl(于二噁烷中的4M溶液，5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(3S,5R)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(170mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：400.1。
2-((2R,4S)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在0℃下向(3S,5R)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-5-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(170mg，0.425mmol)在无水DMF(8.0mL)中的混合物中添加NaH(21mg，0.51mmol，于矿物油中的60％分散液)。在0℃下搅拌45min后，添加MeI(125mg，0.85mmol)在无水THF(1.7mL)中的溶液，并且再将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的2-((2R,4S)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，57％)。ESI-MS[M+H]+：414.1。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-616)的合成.向2-((2R,4S)-1-(6-溴嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-6-环丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶(80mg，0.19mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(38mg，0.19mmol)和Cs2CO3(186mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)和Xantphos(23mg，0.038mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌1h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-((2R,4S)-2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(33mg，33％)。ESI-MS：[M+H]+,529.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68-10.59(m,1H),8.25(s,2H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.17–7.12(m,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.96(s,1H),4.19(s,1H),3.84-3.79(m,2H),3.26(s,3H),2.40-2.31(m,4H),1.91–1.88(m,1H),1.39-1.33(m,2H),0.91–0.87(m,2H),0.65-0.63(m,2H)。
实施例617
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-617)的合成
1-(2-(((6-氨基哒嗪-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在室温下向1-(6-环丙基-2-(((6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(800mg，1.92mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中添加Fe(528mg，9.6mmol)和AcOH(4mL)。在80℃下搅拌1h后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈无色油状物的1-(2-(((6-氨基哒嗪-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(600mg，80％)。ESI-MS[M+H]+：393.1
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-617)的合成.向1-(2-(((6-氨基哒嗪-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.26mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(44mg，0.26mmol)、EDCI(146mg，0.52mmol)、HOBt(102mg，0.52mmol)和DIPEA(164.6mg，2.6mmol)。将混合物在40℃下搅拌14h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(43.4mg，30％)。ESI-MS[M+H]+：553.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.73(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),4.90(s,2H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),2.95(s,3H),2.64–2.57(m,2H),2.38(s,3H),1.95-1.88(m,J＝13.3Hz,1H),1.50-1.44(米,J＝13.1Hz,2H),0.93-0.89(米,2H),0.64-0.60(米,J＝4.7Hz,2H)。
实施例618
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-618)的合成
1-(2-(((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(384mg，1.25mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(299.0mg，1.0mmol)和Cs2CO3(978mg，3.0mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)和BINAP(62.3mg，0.1mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌2h并冷却至室温。接着将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(200mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：479.2。
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-618)的合成.向1-(2-(((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(65mg，0.14mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(24mg，0.14mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物中添加Pd-PEPPSI-IpentCl-2-MePy(12mg，0.014mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌2h并冷却至室温。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，46％)。ESI-MS[M+H]+：620.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.76(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),4.92(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),2.98(s,3H),2.62-2.60(m,2H),2.41(s,3H),1.96-1.91(m,1H),1.60–1.39(m,2H),1.04–0.83(m,2H),0.74–0.52(m,2H)。
实施例619
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-619)的合成
N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯胺的合成.向4-氟-1-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(430mg，1.96mmol)和(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(366mg，2.16mmol)在DMSO(10mL)中的混合物中添加K2CO3(676mg，4.9mmol)，并将混合物在N2和80℃下搅拌2h。在冷却至25℃后，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯胺(740mg，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：387.1。
((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向N-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯胺(740mg，1.9mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(828mg，3.8mmol)、DMAP(23mg，0.19mmol)和TEA(576mg，5.7mmol)。在N2和25℃下搅拌16h后，将水(50mL)添加到混合物中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：487.2。
(3-氨基-4-(甲基磺酰基)苯基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，1.85mmol)在MeOH(10mL)和THF(2mL)中的混合物中添加Pd/C(200mg)，并将混合物在H2和25℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物与EtOH(20mL)和NH4Cl(1.08g，20mmol)混合。接着将混合物加热至80℃并添加Fe粉(311mg，5.55mmol)。将混合物在N2和80℃下搅拌20min，接着通过/>过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的(3-氨基-4-(甲基磺酰基)苯基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：457.2。
rac-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-((1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成.在N2和25℃下持续3h在N2下向(3-氨基-4-(甲基磺酰基)苯基)((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)和rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(78mg，0.44mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中逐滴添加T3P(2.1g，6.6mmol)。添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-((1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，74％)。ESI-MS[M+H]+：617.3。
rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-619)的合成.向rac-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-((1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.081mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过添加NH3(5.0mL，4N于MeOH中，20mmol)中和，接着浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(5-(((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(25mg，59.7％)。ESI-MS[M+H]+：517.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),6.97(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),3.09(s,3H),2.65–2.57(m,1H),2.43(s,3H),2.34-2.33(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.56–1.50(m,2H),0.94–0.88(m,2H),0.69–0.64(m,2H)。
实施例620
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-620)的合成
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成.将3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(2.5g，11.8mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.7g，14.2mmol)在DME(50mL)中的混合物在90℃下搅拌20h。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩并用EtOAc(150mL)稀释。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/PE＝1/10)，得到呈白色固体的产物(2.0g，56％)。ESI-MS(M+H)+：309.0。
(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇的合成.在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g，11.8mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加DIBAL-H(于THF中的1M溶液，19.5mL，19.5mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物冷却至0℃并通过添加水(1.0mL)、随后添加15％ NaOH水溶液(1.0mL)来淬灭。在室温下搅拌15min后，通过过滤去除沉淀的固体。将滤液浓缩至干，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.3g，76％)。ESI-MS(M+H)+：267.1
1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.3g，4.9mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.12g，9.8mmol)和Cs2CO3(4.8g，14.7mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(455mg，0.5mmol)和Xantphos(286mg，1.1mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌16h并冷却至室温。将反应混合物过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(530mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：301.1。
1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在0℃下向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(350mg，1.82mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加SOCl2(0.5mL)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc，0％至50％)纯化，得到呈棕色油状物的1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(280mg，75％)。ESI-MS[M+H]+：319.1。
rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(200mg，0.69mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(227mg，104mmol)和Pd(PPh3)4(81mg，0.07mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(350mg粗物质)，其不经任何纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：402.0
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-620)的合成.将rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-N-(6-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(150mg粗物质)、1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(114mg，0.36mmol)和Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在110℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(17mg，9％)。ESI-MS[M+H]+：538.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.76(d,J＝1.1Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.88(d,J＝1.4Hz,2H),4.14(s,2H),2.97(s,3H),2.64(dd,J＝6.9,4.6Hz,1H),2.58–2.55(m,1H),2.41(s,3H),1.96(ddd,J＝13.4,8.3,5.0Hz,1H),1.58–1.50(m,2H),0.98–0.92(m,2H),0.66(dt,J＝6.4,4.5Hz,2H)
实施例621
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-621)的合成
(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成.在0℃下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3g，13mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(39mL，39mmol)，接着将反应混合物在N2和0℃下搅拌2h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈白色固体的(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.5g，61％)。ESI-MS[M+H]+：191.1。
4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶的合成.在0℃下向(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(500mg，2.63mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加Et3N(797mg，7.89mmol)和甲磺酰氯(449mg，3.94mmol)，接着将溶液在室温下搅拌2h。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质甲磺酸(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲酯(500mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。在0℃下向甲磺酸(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲酯(500mg，0.26mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加K2CO3(258mg，1.87mmol)，接着将溶液在0℃下搅拌30min。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈无色油状物的产物4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(300mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：205.1。
4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶的合成.向4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(400mg，1.96mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加m-CPBA(1.01g，5.88mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应物用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，接着用DCM(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到呈白色固体的4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(380mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：237.1。
4-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺的合成.将4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(320mg，1.35mmol)在氨溶液(2M于THF中，40mL)中的混合物在室温下搅拌24h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝8/1)纯化，得到呈白色固体的4-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(170mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：174.1。
rac-(1S*,2S*)-N-(4-羟基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向4-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(50mg，0.289mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中添加rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(51mg，0.289mmol)和T3P(1.84g，2.89mmol，50％于EtOAc中)。在N2和60℃下搅拌21h后，添加水(10mL)，并将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-羟基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，55％)。ESI-MS[M+H]+：316.1
rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.在0℃下向rac-(1S*,2S*)-N-(4-羟基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.158mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(73mg，0.476mmol)，随后添加DIPEA(62mg，0.476mmol)。在室温下搅拌5h后，添加水(10mL)，并将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，38％)。ESI-MS[M+H]+：334.1
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-621)的合成.向rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，0.03mmol)在i-PrOH(1mL)中的溶液中添加1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(9mg，0.03mmol)和DIPEA(12mg，0.09mmol)。在用N2脱气1min后，将反应物在微波反应器中于140℃下辐照2h。接着将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的产物rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，56％)。ESI-MS[M+H]+：597.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.40–7.23(m,2H),7.13(d,J＝5.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.61(d,J＝5.3Hz,2H),4.29(s,2H),3.26(s,3H),2.98(s,3H),2.59–2.52(m,2H),2.37(s,3H),1.96-1.91(m,1H),1.54-1.50(m,2H),1.03–0.87(m,2H),0.70–0.57(m,2H)。
实施例622-623
rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-622)和rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-623)的合成
2-氯-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪的合成.在0℃下向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(2g，10.9mol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(3.0g，21.8mol)在CHCl3(50mL)中的混合物中添加DIPEA(4.2g，32.7mol)。在室温下搅拌18h后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)淬灭并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)纯化，得到呈白色固体的2-氯-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪(1.6g，38％)。ESI-MS[M+H]+：388.1。
rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向2-氯-4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪(400mg，1.03mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(182mg，1.03mmol)和Cs2CO3(674mg，2.07mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(146mg，0.16mmol)和XantPhos(179mg，0.31mmol)。将混合物用N2脱气三次并在6 5℃下搅拌3h。将混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(180mg，33％)。ESI-MS[M+H]+：529.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),6.97-6.89(m,4H),5.34–5.21(m,4H),3.03(s,1H),2.62-2.55(m,1H),2.36(s,3H),1.65–1.55(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-二羟基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(280mg，0.53mmol)和Pd/C(100mg)在MeOH/DCM(30mL/30mL)中的混合物脱气并在H2和室温下搅拌3h。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-二羟基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(140mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：289.1
rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-二羟基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(140mg，0.48mmol)和PhNEt2(107mg，0.72mmol)在POCl3(5mL)中的混合物用N2脱气并在120℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到呈棕色油状物的rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(250mg，粗物质)，将其用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：325.1
rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-622)的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(250mg，0.48mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(144mg，0.48mmol)和DIPEA(186mg，1.45mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/15)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(75mg，27％)。ESI-MS[M+H]+：588.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06-11.00(m,,1H),8.94-8.85(m,1H),8.54-8.40(m,1H),8.25-8.20(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.21-7.08(m,1H),4.88(s,2H),4.58-4.50(m,2H),2.97(s,3H),2.61–2.52(m,2H),2.42-2.33(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.59-1.50(m,2H),0.99–0.90(m,2H),0.68-0.61(m,2H)。
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-623)的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，0.077mmol)和Pd/C(25mg)在MeOH/DCM(5mL/5mL)中的混合物脱气并在H2和室温下搅拌2h。将混合物过滤，真空浓缩，得到粗物质，并通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/15)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，48％)。ESI-MS[M+H]+：554.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75-10.66(m,1H),8.54–8.29(m,3H),8.23(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.33(s,1H),7.22-7.08(m,1H),4.92-4.86(m,2H),4.60-4.47(m,2H),2.98-2.96(m,3H),2.59-2.54(m,2H),2.42-2.33(m,3H),1.98–1.89(m,1H),1.58-1.48(m,2H),0.97–0.89(m,2H),0.68–0.60(m,2H)。
实施例624
rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-624)的合成
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇的合成.将[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(5g，59.5mmol)、丙二酸二甲酯(11.5g，71.4mmol)和NaH(2.8g，119mmol，于矿物油中的60％分散液)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将反应物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(2.6g，28％)。ESI-MS[M+H]+：153.2。
5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的合成.将[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(1.5g，9.9mmol)和POCl3(15mL)的混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗物质，将其用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗涤并用EtOAc(4x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈白色固体的5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，22％)。ESI-MS[M+H]+：188.9。
1-(2-(((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，2.1mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐(703mg，2.1mmol)、DIPEA(774mg，6mmol)和DMF(20mL)的混合物在室温下搅拌2h。将反应物用水(30mL)洗涤并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，32％)。ESI-MS[M+H]+：452.2。
(5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将1-(2-(((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，0.66mmol)、二碳酸二叔丁酯(216mg，0.99mmol)、TEA(200mg，1.98mmol)和DMAP(80.5mg，0.66mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应物用水(50mL)洗涤并用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：552.2。
rac-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(5-((1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向(5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.25mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(49mg，0.26mmol)和Cs2CO3(234.6mg，0.72mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(33mg，0.038mmol)和Xantphos(27.8mg，0.048mmol)。在90℃下搅拌1.5h后，将反应物用H2O(30mL)洗涤并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗物质，并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的rac-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(5-((1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：693.2。
rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-624)的合成.将rac-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(5-((1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.086mmol)在HCl(3mL，于1,4-二噁烷中的4M溶液)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(7-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：593.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.80(t,J＝6.1Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.80(s,1H),7.46(d,J＝21.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),4.98(d,J＝4.4Hz,2H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),2.99(s,3H),2.69-2.54(m,2H),2.41(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.55-1.52(m,2H),0.99–0.85(m,2H),0.70–0.58(m,2H)。
实施例625
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-625)的合成
1-(6-环丙基-2-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(700mg，2.35mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.25g，11.75mmol)和K2CO3(1.62g，11.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应物用水(60mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的1-(6-环丙基-2-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(250mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：295.2
1-(2-((6-溴嘧啶-4-基)乙炔基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(250mg，0.85mmol)、4,6-二溴嘧啶(300mg，1.28mmol)、PdCl2(PPh3)2(60mg，0.085mmol)、CuI(16mg，0.085mmol)和TEA(1mL)在DMF(20mL)中的溶液在N2和70℃下搅拌5h。在冷却至室温后，将混合物用水(50mL)洗涤并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((6-溴嘧啶-4-基)乙炔基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，17％)。ESI-MS[M+H]+：451.2。
rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将1-(2-((6-溴嘧啶-4-基)乙炔基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.22mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(58mg，0.33mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、Xantphos(13mg，0.022mmol)和Cs2CO3(215mg，0.66mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气和80℃下搅拌4h。将反应物用水(30mL)洗涤并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈浅黄色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，33％)。ESI-MS[M+H]+：548.2。
rac-(1S*,2S*)-N-(6-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-625)的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.073mmol)和Pd/C(10mg)在MeOH(15mL)中的溶液在H2和室温下搅拌1h。将反应物过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(6-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，25％)。ESI-MS[M+H]+：555.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),4.64(s,2H),3.16(s,4H),3.10(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.56–2.50(m,1H),2.47(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.70–1.56(m,2H),1.00–0.93(m,2H),0.75-0.71(m,2H)。
实施例626
rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-626)的合成
1-(2-(((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(300mg，1.0mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(356mg，2.0mmol)和DIPEA(645mg，5.0mmol)在i-PrOH(10mL)中的混合物在N2和60℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(260mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：442.0。
1-(2-(((2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在N2和0℃下向1-(2-(((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(260mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加BBr3(731mg，2.95mmol)。在N2和室温下搅拌36h后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(110mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：428.1。
1-(2-((5-氯-2-氧代噁唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(((2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，0.19mmol)和CDI(152mg，0.94mmol)在THF(5mL)中的混合物在N2和60℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-((5-氯-2-氧代噁唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(70mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：454.1。
rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-626)的合成.将1-(2-((5-氯-2-氧代噁唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(20mg，0.044mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(7.8mg，0.044mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(3mg，0.0044mmol)和Cs2CO3(43mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在N2和75℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(4mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：595.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.49–8.47(m,2H),8.23–8.19(m,1H),7.94(s,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),5.02(s,2H),4.80(s,2H),2.95(s,3H),2.76–2.67(m,2H),2.40(s,3H),1.99–1.92(m,1H),1.54–1.50(m,2H),0.96–0.85(m,2H),0.70–0.62(m,2H)。
实施例627
rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-627)的合成
在-78℃下向rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.167mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加BBr3(251mg，1.0mmol)。使反应物升温至室温并将其在室温下搅拌2.5h。接着将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(15mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：583.2。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),5.16(s,1H),4.89(s,2H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.35(s,2H),2.98(s,3H),2.52-2.56(m,2H),2.37(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.53-1.50(m,2H),1.02–0.87(m,2H),0.71–0.55(m,2H)。
实施例628
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-628)的合成
4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的合成.将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1g，4.6mmol)在氨溶液(2M于i-PrOH中，40mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/8)纯化，得到呈白色固体的4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(350mg，39％)。ESI-MS[M+H]+：198.0。
rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.在N2和0℃下向4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(350mg，1.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加AlMe3(2M于1,4-二噁烷中，1.2mL，2.4mmol)并在30℃下搅拌2h。向此所得混合物中添加rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(386mg，1.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液。在N2和90℃下搅拌8h后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/1)纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(270mg，43％)。ESI-MS[M+H]+：358.1。
rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-628)的合成.将rac-(1S*,2S*)-N-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.168mmol)、1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.168mmol)和DBU(25.5mg，0.168mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10mg，10％)。ESI-MS[M+H]+：622.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.74(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.00(s,1H),7.40(s,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),5.60(s,2H),4.87(s,2H),2.97(s,3H),2.68–2.58(m,1H),2.54(s,1H),2.39(s,3H),2.05–1.88(m,1H),1.63-1.60(m,2H),1.02–0.90(m,2H),0.69-0.65(m,2H)。
实施例629
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-629)的合成
2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯的合成.将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(3.0g，18mmol)和3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(2.5g，12mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在90℃下搅拌24h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈白色固体的2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.0g，78％)。ESI-MS[M+H]+：323.2。
2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯的合成.向2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.0g，9.3mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(3.2g，27.9mmol)和Cs2CO3(9.1g，27.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(431mg，0.47mmol)和Xantphos(538mg，0.93mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.8g，85％)。ESI-MS[M+H]+：357.2。
2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸的合成.将2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.8g，7.9mmol)在HCl(于水中的6M溶液，50mL)中的溶液在40℃下搅拌24h。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(2.4g，93％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：329.2。
N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺的合成.将2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(0.40g，1.2mmol)、4-氨基-2-氯吡啶-3-醇(0.18g，1.3mmol)、EDCI(0.35g，1.8mmol)、HOBt(0.25g，1.9mmol)和DIPEA(0.47g，3.6mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(饱和水溶液，20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.22g，40％)。ESI-MS[M+H]+：455.1。
1-(2-((4-氯噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将N-(2-氯-3-羟基吡啶-4-基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.22g，0.48mmol)、全氯乙烷(0.34g，1.4mmol)、TEA(0.51mL，3.7mmol)和PPh3(0.30g，1.1mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在N2和80℃下搅拌16h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-(2-((4-氯噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.11g，52％)。ESI-MS[M+H]+：437.2。
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-629)的合成.向1-(2-((4-氯噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(44mg，0.10mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(18mg，0.10mmol)和Cs2CO3(98mg，0.30mmol)在二噁烷(6.0mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(9.0mg，0.0098mmol)和Xant-phos(12mg，0.021mmol)。在N2和75℃下搅拌1h后，将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑并[5,4-c]吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(2.0mg，3％)。ESI-MS[M+H]+：578.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.40–8.10(m,2H),7.92(s,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),4.85(s,2H),4.52(s,2H),2.98(s,3H),2.62–2.55(m,2H),2.43(s,3H),1.99-1.93(m,1H),1.60-1.55(m,2H),0.99–0.91(m,2H),0.71–0.62(m,2H)。
实施例630
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-630)的合成
2-溴-5-肼基吡嗪的合成.将2,5-二溴吡嗪(1.0g，4.2mmol)和NH2NH2-H2O(4g，纯度：80％，64mmol)在iPrOH(20mL)中的混合物在65℃下搅拌12h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-溴-5-肼基吡嗪(0.70g，88％)。ESI-MS[M+H]+：188.1
(E)-N'-(5-溴吡嗪-2(1H)-亚基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰肼的合成.将2-溴-5-肼基吡嗪(0.20g，1.1mmol)、2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(0.35g，1.1mmol)、EDCI(0.40g，2.1mmol)、HOBt(0.29g，2.1mmol)和DIPEA(0.19g，1.5mmol)在二噁烷(8.0mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc(3x30mL)稀释并用饱和盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的(E)-N'-(5-溴吡嗪-2(1H)-亚基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰肼(0.10g，收率18％)。ESI-MS[M+H]+：499.1
1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将(E)-N'-(5-溴吡嗪-2(1H)-亚基)-2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰肼(25mg，0.050mmol)、C2Cl6(30mg，0.13mmol)、PPh3(33mg，0.13mmol)和Et3N(0.050mL，0.36mmol)在甲苯(8mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将合并的有机层用盐水(饱和水溶液，60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(10mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：481.1
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-630)的合成.向1-(2-((6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.10g，0.21mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(46mg，0.26mmol)和Cs2CO3(0.20g，0.61mmol)在二噁烷(8.0mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)和Xant-phos(1.6g，2.8mmol)。将反应混合物在N2和60℃下搅拌1h。将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，0.10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，41％)。ESI-MS[M+H]+：578.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.42(s,1H),9.26(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.83(s,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.91(d,J＝3.4Hz,2H),4.67(s,2H),3.00(s,3H),2.56-2.55(m,2H),2.42(s,3H),2.02–1.99(m,1H),1.50–1.47(m,2H),0.95-0.93(m,2H),0.64-0.63(m,2H)。
实施例631
(1S,2S)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(8-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-631)的合成
1-(2-(((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.36g，2.0mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.30g，1.0mmol)和DIPEA(0.39g，3.0mmol)在iPrOH(10mL)中的混合物在60℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.35g，79％)。ESI-MS[M+H]+：442.2。
1-(2-(((2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在0℃下向1-(2-(((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.22g，0.50mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中添加BBr3(1.3g，5.2mmol)。接着将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.10g，47％)。ESI-MS[M+H]+：428.1。
1-(2-((2-氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(((2-氯-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.10g，0.23mmol)、1,2-二溴乙烷(65mg，0.35mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物在40℃下搅拌4h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-((2-氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，38％)。ESI-MS[M+H]+：454.2。
(1S,2S)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(8-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-631)的合成.向1-(2-((2-氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，0.088mmol)、2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(16mg，0.090mmol)和Cs2CO3(86mg，0.26mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(8.0mg，0.0087mmol)和Xant-phos(9.5mg，0.02mmol)。在N2和90℃下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-2-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(8-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(22mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：595.2,1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(d,J＝5.0Hz,1H),4.88(s,2H),4.85-4.75(m,2H),4.14(t,J＝4.3Hz,2H),3.60(s,2H),2.53-2.50(m,2H),2.37(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.57–1.42(m,2H),1.00–0.84(m,2H),0.74–0.54(m,2H)ppm。
实施例632-634
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-632)的合成
1-(2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.50g，1.7mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加PBr3(1.0mL)。在0℃下搅拌0.5h后，将反应混合物通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并通过DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.32g，52％收率)。ESI-MS[M+H]+：363.1。
1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(溴甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.32g，0.88mmol)、4-氯-3a,7a-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.14g，0.89mmol)和K2CO3(0.37g，2.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2和室温下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，13％收率)。ESI-MS[M+H]+：437.2。
1-(2-((4-氨基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-((4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.34g，0.78mmol)在NH3-iPrOH(2N，10mL)中的溶液在N2和40℃下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((4-氨基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，12％收率)。ESI-MS[M+H]+：418.2。
rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-632)的合成.将1-(2-((4-氨基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.12mmol)、rac-(1S*,2S*)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-碳酰氯(26mg，0.13mmol)和TEA(13mg，0.13mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将混合物在微波反应器中于110℃下辐照1h。将反应混合物浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈淡色固体的rac-(1S*,2S*)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(16mg，23％收率)(对映异构体的混合物)。ESI-MS[M+H]+：578.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),9.01(s,1H),8.57–8.54(m,2H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),5.79(s,2H),4.88(s,2H),2.96(s,3H),2.82-2.78(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.43(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.68-1.61(m,2H),0.98–0.93(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。
使用SFC 80(Daicel CHIRALPAK OD-H 250mm×20mm I.D.CO2/[MeOH/ACN＝1/1(0.2％ MA)]＝55/45.50g/min，35℃)分离混合物，得到两种对映异构体：(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R,2R)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
第一洗脱异构体(I-633)：ESI-MS[M+H]+：578.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.48-8.47(m,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),5.76(s,2H),4.76(d,J＝1.9Hz,2H),3.08(s,3H),2.81-2.77(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.48(s,3H),1.99-1.94(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.02-0.97(m,2H),0.76-0.72(m,2H)。RT＝1.74min，100.0％e.e。
第二洗脱异构体(I-634)：ESI-MS[M+H]+：578.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),9.00(s,1H),8.57–8.54(m,2H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),5.79(s,2H),4.88(s,2H),2.96(s,3H),2.82-2.78(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.43(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.68-1.61(m,2H),0.98-0.93(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。RT＝2.87min，100.0％e.e。
实施例635
(1S,2S)-N-(1-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-635)的合成
1-(2-(((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.80g，2.7mmol)和2,4-二氯-5-硝基吡啶(0.62g，3.2mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中添加DIPEA(1.0g，8.0mmol)。在60℃下搅拌3h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-100％，接着是MeOH/DCM＝0％-20％)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.0g，收率81％)。ESI-MS[M+H]+：456.2。
1-(2-(((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(2-(((2-氯-5-硝基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.0g，2.2mmol)和Fe粉(0.49g，8.8mmol)在EtOH(18mL)中的混合物中添加NH4Cl(0.47g，8.8mmol)在水(2.0mL)中的溶液。在80℃下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(v/v＝3/1，10mL x 3)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-(((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.80g，收率85％)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS[M+H]+：426.2。
1-(2-((6-氯-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在0℃下向1-(2-(((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.80g，1.9mmol)和HCl(2.4mL，4N HCl的二噁烷溶液，9.6mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加NaNO2(0.39g，5.7mmol)在水(5.0mL)中的溶液。在室温下搅拌0.5h后，将反应混合物用NH4OH(5.0mL)中和，接着用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-75％)纯化，得到呈棕色固体的1-(2-((6-氯-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.20g，收率24％)。ESI-MS[M+H]+：437.2。
(1S,2S)-N-(1-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-635)的合成.向1-(2-((6-氯-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(90mg，0.21mmol)和(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.23mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd-PEPPSI-IpentCl-2-MePy(69mg，0.082mmol)和t-BuOK(92mg，0.82mmol)。在微波反应器中于100℃下搅拌4h后，将混合物用DCM(20mL)稀释并通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(v/v＝3/1，3x10mL)洗涤。将滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-100％)纯化，得到粗产物，再次将其通过制备型TLC(洗脱液：PE:EA＝1:3)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(1-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(33mg，收率27％)。ESI-MS[M+H]+：578.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.69(d,J＝0.9Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.40(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.03(s,2H),4.93–4.83(m,2H),2.99(s,3H),2.71–2.67(m,1H),2.56–2.53(m,1H),2.42(s,3H),1.96–1.91(m,1H),1.56–1.49(m,2H),0.96–0.91(m,2H),0.66–0.62(m,2H)。
实施例636-637
(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-636)和(1S,2S)-N-(6-环丙基-4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-637)的合成
N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氯-6-环丙基吡啶-4-胺的合成.将8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.26g，0.98mmol)、2-氯-6-环丙基吡啶-4-胺(0.17g，1.0mmol)和Ti(i-PrO)4(1.4g，4.9mmol)在二噁烷(6.0mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌10h。在冷却至室温后，将混合物用MeOH(0.50mL)稀释，并添加NaBH3CN(0.32g，5.1mmol)。接着再将混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝0％-5％)纯化，得到呈浅黄色固体的N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氯-6-环丙基吡啶-4-胺(0.20g，49％)。ESI-MS[M+H]+：416.9。
N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氯-6-环丙基-N-甲基吡啶-4-胺的合成.在0℃下向N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氯-6-环丙基吡啶-4-胺(0.20g，0.48mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中添加NaH(20mg，0.50mmol)。在N2和室温下搅拌1h后，添加CH3I(124mg，0.87mmol)，再在室温下继续搅拌10h。将反应混合物用水淬灭，接着浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到呈白色固体的N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氯-6-环丙基-N-甲基吡啶-4-胺(0.10g，48％)。ESI-MS[M+H]+：431.0。
3-(2-(苄氧基)乙基)-1-(2-(((2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成.将N-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-氯-6-环丙基-N-甲基吡啶-4-胺(0.10g，0.23mmol)、3-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2,4-二酮(0.11g，0.47mmol)、Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)、Xant-phos(13mg，0.022mmol)和Cs2CO3(0.12g，0.37mmol)在二噁烷(3.0mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌8h。将反应混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(2-(苄氧基)乙基)-1-(2-(((2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮(80mg，59％)。ESI-MS[M+H]+：585.2。
(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-636)的合成.将3-(2-(苄氧基)乙基)-1-(2-(((2-氯-6-环丙基吡啶-4-基)(甲基)氨基)-甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)咪唑烷-2,4-二酮(80mg，0.14mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(29mg，0.16mmol)、Pd-PEPPSI-IPENTCl(13mg，0.015mmol)和Cs2CO3(0.16g，0.49mmol)在二噁烷(3.0mL)中的混合物在95℃下搅拌8h。将反应混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15:1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(43mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：726.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.61(s,1H),7.34–7.20(m,7H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.91(s,2H),4.60(s,2H),4.47(s,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,2H),3.61(t,J＝5.3Hz,2H),3.03(s,3H),2.63–2.50(m,2H),2.37(s,3H),1.93–1.86(m,1H),1.81–1.78(m,1H),1.45–1.42(m,2H),0.92–0.87(m,2H),0.77–0.72(m,4H),0.62–0.58(m,2H)。
(1S,2S)-N-(6-环丙基-4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-637)的合成.将(1S,2S)-N-(4-(((8-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(43mg，0.059mmol)在TFA(3.0mL)中的溶液在75℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-N-(6-环丙基-4-(((6-环丙基-8-(3-(2-羟乙基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：636.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.35–7.33(m,2H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.87–4.83(m,1H),4.61(s,2H),3.56–3.52(m,4H),3.05(s,3H),2.64–2.55(m,2H),2.38(s,3H),1.93–1.88(m,1H),1.82–1.78(m,1H),1.46–1.43(m,2H),0.91–0.89(m,2H),0.78–0.73(m,4H),0.62–0.60(m,2H)。
实施例638
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-638)的合成
硫代乙酸S-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)酯的合成.将1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.41g，1.3mmol)、硫代乙-S-酸(ethanethioic S-acid)(0.19g，2.5mmol)和K2CO3(0.35g，2.5mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，在水(40mL)中稀释并用EtOAc(3x40ml)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到呈黄色固体的硫代乙酸S-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)酯(250mg，52％)。ESI-MS[M+H]+：359.1。
1-(6-环丙基-2-(巯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向硫代乙酸S-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)酯(230mg，0.64mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(0.42g，1.3mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物真空浓缩，在水(30mL)中稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(巯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(220mg，定量)。ESI-MS[M+H]+：317.1。
1-(2-(((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)硫代)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-(巯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(220mg，0.70mmol)、4,6-二氯-2-甲基嘧啶(230mg，1.4mmol)和Cs2CO3(450mg，1.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物倒入水(40mL)中并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)硫代)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(250mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：443.1。
(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-638)的合成.将1-(2-(((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)硫代)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg，0.14mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(29mg，0.16mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.014mmol)、Xantphos(16mg，0.027mmol)和Cs2CO3(0.13g，0.41mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物在N2和85℃下搅拌2h。将反应混合物在DCM/MeOH(20mL，10/1)中稀释，过滤，并将滤液真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(35mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：584.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.48(s,2H),2.97(s,3H),2.65–2.60(m,1H),2.57–2.55(m,1H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),1.99–1.91(m,1H),1.58–1.49(m,2H),0.98–0.90(m,2H),0.69–0.61(m,2H)。
实施例639
(1S,2S)-N-(2-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-639)的合成
(6-甲基-4-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成.在N2下向(1S,2S)-N-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.15g，0.50mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加NH2Boc(0.12g，1.0mmol)、Cs2CO3(0.49g，1.5mmol)、Xant-phos(48mg，0.083mmol)和Pd(OAc)2(22mg，0.098mmol)。在90℃下搅拌2h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝1/1)纯化，得到呈白色固体的(6-甲基-4-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，57％)。ESI-MS[M+H]+：384.2。
(1S,2S)-N-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(6-甲基-4-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.29mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加HCl(2.0mL，4N HCl的1,4-二噁烷溶液，8.0mmol)。在室温下搅拌16h后，通过添加NH3的MeOH溶液(5.0mL，4N，20mmol)来中和反应混合物。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：284.2。
(1S,2S)-N-(2-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-639)的合成.在N2和室温下向(1S,2S)-N-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.21mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(63mg，0.21mmol)和Ti(OiPr)4(0.30g，1.1mmol)。在60℃下搅拌16h后，添加NaBH3CN(40mg，0.64mmol)和MeOH(1.0mL)，并且再将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(5.0mL)淬灭并用EtOAc/MeOH(10/1，3x50mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过制备型HPLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(2-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，42％)。ESI-MS[M+H]+：566.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.32(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(s,1H),6.56(s,1H),4.91(s,2H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),2.97(s,3H),2.52(s,2H),2.41(s,3H),2.22(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.51–1.48(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.67–0.61(m,2H)。
实施例640
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-640)的合成
N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺的合成.将3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(2.0g，11mmol)、双(3,4-二甲氧基苄基)胺(5.2g，16mmol)和DIPEA(4.3g，33mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在N2和110℃下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈灰白色固体的N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(2.0g，39％)。
N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺的合成.在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.15g，1.1mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加nBuLi(0.44mL，1.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，接着添加N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(0.40g，0.86mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。接着添加I2(0.26g，1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液，再在-78℃下继续搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈黄色固体的N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(0.35g，69％)。
5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺的合成.将N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(0.35g，0.59mmol)在TFA(5.0mL)和DCM(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。接着将反应物用饱和NaHCO3水溶液(0.10L)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈浅黄色固体的5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(93mg，55％)。
(1S,2S)-N-(5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(50mg，0.17mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(46mg，0.26mmol)和吡啶(0.20mL)的混合物中添加T3P(1.1g，50％于EtOAc中，1.7mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈灰白色固体的(1S,2S)-N-(5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，65％)。
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-640)的合成.将(1S,2S)-N-(5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.089mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，0.13mmol)和DIPEA(34mg，0.26mmol)在iPrOH(0.50mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应物在微波反应器中于120℃下辐照2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝10％)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，54％)。ESI-MS[M+H]+：621.1,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),5.03–4.88(m,2H),4.53(d,J＝5.1Hz,2H),2.99(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.41(s,3H),1.99–1.88(m,1H),1.53(s,2H),0.98-0.90(m,2H),0.68-0.61(m,2H)。
实施例641
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-641)的合成
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((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.1mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.36g，3.2mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.1mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(91mg，0.099mmol)和Xant-phos(58mg，0.10mmol)。在N2和95℃下搅拌12h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1-1/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，77％)。ESI-MS[M+H]+：414.2。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.85mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(10mL，4N HCl的二噁烷溶液，40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h并真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(盐酸盐)(0.27g，定量)。ESI-MS[M+H]+：314.1。
1-(2-(((6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.27g，0.86mmol)和3,5-二氯哒嗪(0.25g，1.7mmol)在i-PrOH(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.55mg，4.3mmol)。将混合物在85℃下搅拌13h，接着真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝12/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.25g，68％)。ESI-MS[M+H]+：426.2。
1-(6-环丙基-2-(((6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(2-(((6-氯哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.22g，0.52mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加MeNH2.HCl(0.63g，9.3mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h，接着真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的粗物质1-(6-环丙基-2-(((6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.22g，97％)。ESI-MS[M+H]+：437.2。
1-(2-(((6-氨基哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-(((6-(甲氧基氨基)哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.22g，0.50mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加AcOH(2.0mL，20％ H2O，v/v)和Fe粉(0.14g，2.5mmol)。在60℃下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((6-氨基哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.12g，59％)。ESI-MS[M+H]+：407.1。/>
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-641)的合成.将1-(2-(((6-氨基哒嗪-4-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.12mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酸(36mg，0.18mg)、吡啶(0.25mL)和T3P(0.53g，1.7mmol)的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的产物(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(48mg，68％)。ESI-MS[M+H]+：585.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),8.67(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.41–7.24(m,4H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.88(s,2H),4.72(s,2H),3.13(s,3H),2.96(s,3H),2.71–2.63(m,1H),2.35–2.28(m,1H),2.00–1.88(m,1H),1.52–1.43(m,1H),1.45–1.35(m,1H),1.01–0.87(m,2H),0.70–0.54(m,2H)
实施例642
(1S,2S)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-642)的合成
1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(149mg，0.5mmol)、2-氯-6-甲基吡啶-4-胺(78.0mg，0.55mmol)和Ti(O-iPr)4(710mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(6.0mL)中的混合物在85℃下搅拌16h。接着将反应混合物冷却至0℃，接着添加MeOH(3mL)，随后添加NaBH3CN(94.5mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈浅黄色固体的1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，48％)。ESI-MS[M+H]+：425.2。
(1S,2S)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-642)的合成.向1-(2-(((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，0.19mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(34mg，0.19mmol)和Cs2CO3(185mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-邻甲基吡啶(16mg，0.02mmol)。在N2和90℃下搅拌5h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(22mg，21％)。ESI-MS[M+H]+：566.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(t,J＝5.9Hz,1H),6.22(d,J＝1.7Hz,1H),4.93(s,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),2.98(s,3H),2.54-2.52(m,2H),2.41(s,3H),2.17(s,3H),1.99–1.86(m,1H),1.54–1.39(m,2H),0.99–0.86(m,2H),0.71–0.54(m,2H)。
实施例643
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-643)的合成
1-(2-((3-氨基苯氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.38g，1.2mmol)、3-氨基苯酚(0.14g，1.3mmol)和Cs2CO3(0.78g，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至60％)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((3-氨基苯氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.15g，32％)。ESI-MS[M+H]+：392.1。
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-643)的合成.向1-(2-((3-氨基苯氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.13mmol)和(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(23mg，0.13mmol)在DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加HATU(58mg，015mmol)和DIPEA(50mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至60％)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(45mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：552.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(d,J＝1.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.43–7.40(m,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.15–7.09(m,1H),6.75(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.90(s,2H),2.97(s,3H),2.57–2.52(m,1H),2.45–2.38(m,1H),2.42(s,3H),1.99–1.93(m,1H),1.56–1.45(m,2H),1.00–0.91(m,2H),0.71–0.62(m,2H)。
实施例644
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-644)的合成
(1S,2S)-N-(3-氨基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(200mg，1.29mmol)在无水THF(10mL)中的混合物中添加苯-1,3-二胺(266.4mg，2.464mmol)。将混合物在室温下搅拌45min，接着添加CDI的无水THF(2mL)溶液。在室温下搅拌2h后，将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-40％)纯化，得到呈棕色固体的(1S,2S)-N-(3-氨基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(216mg，81％)。ESI-MS[M+H]+：179.1。
(1S,2S)-N-(3-氨基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(300mg，1.12mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(383.4mg，3.36mmol)和Cs2CO3(912.8mg，2.8mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(207.4mg，0.22mmol)和Xantphos(259mg，0.45mmol)。在N2和90℃下搅拌16h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液:MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈淡色固体的1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(142mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：301.1。
6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成.向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(140mg，0.47mmol)在DCM(3.6mL)中的混合物中添加戴斯马丁氧化剂(493mg，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和Na2S2O3水溶液(20mL)洗涤，接着用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，得到呈淡色固体的6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(67mg，47％)。ESI-MS[M+H]+：299.1。
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-644)的合成.向(1S,2S)-N-(3-氨基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(34.7mg，0.13mmol)在DCM(1mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(35mg，0.12mol)和Ti(Oi-Pr)4(168mg，0.59mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，接着添加NaBH3CN(62.84mg，0.413mmol)。在室温下搅拌15min后，将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈淡色固体的(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(27.2mg，77％)。ESI-MS[M+H]+：551.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.32(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(t,J＝6.0Hz,1H),4.91(s,2H),4.30(d,J＝5.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.47–2.45(m,1H),2.41–2.37(m,4H),1.96–1.89(m,1H),1.50–1.43(m,2H),0.95–0.90(m,2H),0.66–0.62(m,2H)。
实施例645-646
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-645)和(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-646)的合成
(1S,2S)-N-(3-巯基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(200mg，1.12mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加3-氨基苯硫醇(421mg，3.36mmol)、EDCI(428mg，2.24mmol)、HOBt(303mg，2.24mmol)和DIPEA(1.08g，8.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-10％)纯化，得到呈黄色油状物的(1S,2S)-N-(3-巯基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(150mg，收率47％)。ESI-MS[M+H]+：286.1
1-(2-(((3-氨基苯基)硫代)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向(1S,2S)-N-(3-巯基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.35mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(112mg，0.35mmol)和CsCO3(342mg，1.05mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-8％)纯化，得到呈黄色油状物的1-(2-(((3-氨基苯基)硫代)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，35％)。ESI-MS[M+H]+：408.1
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-645)的合成.将1-(2-(((3-氨基苯基)硫代)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.1mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(45mg，0.2mmol)、HATU(114mg，0.3mmol)和DIPEA(39mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的混合物在N2和室温下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-20％)纯化，得到呈无色油状液体的(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，收率60％)ESI-MS：[M+H]+,568.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.37–7.33(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.86(s,2H),4.28(s,2H),2.96(s,3H),2.56–2.54(m,1H),2.46–2.45(m,1H),2.42(s,3H),1.95-1.91(m,1H),1.53-1.43(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-646)的合成.向(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)硫代)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.11mmol)在AcOH(5mL)中的混合物中添加H2O2(0.08mL，0.11mmol)，并将混合物在N2和室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(27mg，41％)。ESI-MS：[M+H]+,600.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.52(s,2H),2.93(s,3H),2.55-2.54(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.42(s,3H),1.97-1.92(m,1H),1.51-1.47(m,2H),0.97–0.92(m,2H),0.67-0.64(m,2H)。
实施例647
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-647)的合成
4-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.将4-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.32mmol)、4,6-二氯嘧啶(0.048g，0.32mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)在iPrOH(1.8mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。再添加4,6-二氯嘧啶(0.048g，0.32mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(0.14g，85％)。ESI-MS(M+H)+：498。
4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.将4-(2-(((6-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.28mmol)、(1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺(0.075g，0.39mmol)、Pd(OAc)2(0.012g，0.055mmol)、XantPhos(0.064g，0.11mmol)和Cs2CO3(0.27g，0.83mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物用氮气脱气并在80℃下搅拌18h。进一步添加Pd(OAc)2(0.012g，0.055mmol)、XantPhos(0.064g，0.11mmol)和1,4-二噁烷(1.0mL)，并将混合物用氮气脱气。将混合物在100℃下搅拌2h，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶(25g)柱色谱法以0％-20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱来纯化，得到呈棕色胶状物的标题化合物(0.057g，31％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS(M+H)+：657。
(1S,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(6-(((6-环丙基-8-(2-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-647)的合成.将HCl(4.0M于1,4-二噁烷中，1.0mL，4.0mmol)添加到4-(2-(((6-((1S,2S)-2-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.054g，0.082mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3.5h，接着真空浓缩。将残余物加载到SCX管柱上，并用甲醇和DCM的混合物洗涤，接着用MeOH洗涤。将产物用7N NH3的MeOH溶液洗脱并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.0094g，20％)。ESI-MS(M+H)+：557.7,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28(d,J＝6.4Hz,3H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(s,1H),4.58-4.58(m,2H),3.79(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.19(dd,J＝5.1,5.1Hz,2H),2.45-2.34(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.51-1.39(m,2H),0.97-0.91(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。一个NH质子不可见。
实施例648
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-648)的合成
(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-碳酰氯的合成.在0℃下向(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(1.0g，5.62mol)在DCM(20mL)中的溶液中添加(COCl)2(1mL)，并将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-碳酰氯(1.1g，99％，粗物质)，将其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H-35+31]+：193.0。
(1S,2S)-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向6-氯哒嗪-4-胺(1.1g，8.42mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NaH(1.1g，28.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。接着添加(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-碳酰氯(1.1g，5.61mmol)，接着将混合物在25℃下搅拌30min。将反应物通过饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM:MeOH＝0-20:1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(560mg，35％)。ESI-MS[M+H]+：290.1
(1S,2S)-N-(6-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.在0℃下向t-BuOK(651mg，5.81mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(928mg，3.49mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。接着添加(1S,2S)-N-(6-氯哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(560mg，1.94mmol)并在110℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物通过冰水淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(205mg，收率20％)。ESI-MS[M+H]+：520.1
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-648)的合成.向(1S,2S)-N-(6-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.19mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(110mg，0.96mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.039mmol)、Cs2CO3(188mg，0.58mmol)和Xantphos(45mg，0.077mmol)，并将混合物在N2和100℃下搅拌6h。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(15mg，14％)。ESI-MS[M+H]+：554.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.31–8.26(m,1H),7.97(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),5.56(s,2H),4.89(s,2H),2.97(s,3H),2.60–2.55(m,2H),2.42(s,3H),2.00–1.92(m,1H),1.63–1.53(m,2H),0.98–0.93(m,2H),0.69–0.64(m,2H)。
实施例649
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-649)的合成
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇的合成.在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.0g，3.78mmol)在THF(30.0mL)中的混合物中添加乙炔基溴化镁(22.8mL，11.4mmol，0.5M于THF中)，并将混合物在N2和0℃下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1.1g，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：291.2。
3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成.将1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1.0g，3.45mmol)和2-重氮基乙酸乙酯(1.18g，10.34mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物在N2和85℃下搅拌72h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(700mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：405.2。
3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成.将3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg，0.74)在Et3SiH/TFA(5mL/5mL)中的混合物在75℃下搅拌24h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(190mg，66％)。ESI-MS[M+H]+：389.2。
3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成.将3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(190mg，0.5mmol)在MeOH/THF/H2O(5mL/5mL/1mL)溶液中的混合物在60℃下搅拌5h。将混合物用HCl(1N)酸化至pH＝3并真空浓缩，得到呈黄色固体的3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(200mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：361.2。
3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成.将3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(200mg，0.5mmol，粗物质)、2,2-二甲氧基乙-1-胺(263mg，2.5mmol)、EDCI(384mg，2.0mmol)、HOBt(270mg，2.0mmol)和DIPEA(387mg，3.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140mg，63％)。ESI-MS[M+H]+：448.2。
2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇的合成.将3-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140mg，0.31mmol)在TFA(5.0mL)中的混合物在75℃下搅拌5h。将反应物真空浓缩，得到呈黄色固体的2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(110mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：384.2。
2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪的合成.将2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并-[1,5-a]吡嗪-4-醇(110mg，0.29mmol，粗物质)在POCl3(5.0mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗物质，并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的2-((8-溴-6-环丙基咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(85mg，74％)。ESI-MS[M+H]+：402.1。
(1S,2S)-N-(2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-氯吡唑并-[1,5-a]吡嗪(85mg，0.21mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-环丙烷-1-甲酰胺(41mg，0.23mmol)和Cs2CO3(205mg，0.63mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(19mg，0.021mmol)和Xantphos(24mg，0.042mmol)。在N2和80℃下搅拌4h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(55mg，48％)。ESI-MS[M+H]+：545.2。
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-649)的合成.向(1S,2S)-N-(2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(54mg，0.1mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(57mg，0.5mmol)和Cs2CO3(98mg，0.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)和Xantphos(23mg，0.04mmol)。在N2和100℃下搅拌3h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(5mg，9％)。ESI-MS[M+H]+：577.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝4.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),6.80(s,1H),4.89(s,2H),4.25(s,2H),2.96(s,3H),2.71-2.67(m,2H),2.42(s,3H),1.99–1.88(m,1H),1.59-1.55(m,2H),0.99–0.87(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。
实施例650
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-650)的合成
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成.向3-溴-5-环丙基吡啶-2-胺(6.0g，28mmol)在DME(50mL)中的混合物中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(6.6g，34mmol)。将所得反应混合物在N2和90℃下搅拌36h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5.8g，67％)。ESI-MS[M+H]+：309.0。
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸的合成.将8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(4g，12.9mmol)和LiOH-H2O(1.09g，25.8mmol)在THF/MeOH/H2O(40mL/40mL/16mL)中的混合物在N2和室温下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将水相用HCl(1N)调节至pH＝4并过滤。将固体干燥，得到呈黄色固体的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(3.0g，83％)。ESI-MS[M+H]+：281.0。pH约3
8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-碳酰氯的合成.在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(2.0g，7.1mmol)在DCM(50mL)中的混合物中添加草酰氯(1.1g，8.5mmol)和DMF(2滴)。将混合物在室温下搅拌1h，接着浓缩，得到呈黄色油状物的8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-碳酰氯(2.1g，定量)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：295.0。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮的合成.在0℃下向8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-碳酰氯(2.1g，7.1mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加TMSCHN2(7.1mL，14mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，接着真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮(2.2g，定量)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：305.0。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮的合成.在0℃下向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-重氮基乙-1-酮(2.1g，7.1mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加HCl(2.1mL，4.0M)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％-50％)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮(1.0g，47％，三步)。ESI-MS[M+H]+：313.0。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮的合成.将1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮(1.1g，3.5mmol)和HCOONa(0.72g，11mmol)在EtOH/DMF/水(28mL/10mL/8mL)中的混合物在N2和120℃下搅拌4h。在冷却至室温后，添加水(40mL)，并将混合物通过EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈淡色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮(0.54g，52％)。ESI-MS[M+H]+：295.1。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-酮的合成.向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮(0.54g，1.8mmol)和咪唑(0.87g，13mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加TIPSCl(1.8g，9.2mmol)。在N2和55℃下搅拌16h后，将反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈淡色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-酮(0.69g，84％)。ESI-MS[M+H]+：451.1。
1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇的合成.在0℃下向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-酮(0.69g，1.5mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中添加NaBH4(0.29mg，7.7mmol)。在N2和0℃下搅拌0.5h后，将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(3x30mL)萃取。o将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％-50％)纯化，得到呈淡色固体的1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(0.65g，94％)。ESI-MS[M+H]+：453.1。
1-(6-环丙基-2-(1-羟基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(0.65g，1.4mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.49g，4.3mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(0.26g，0.29mmol)和Xantphos(0.55mg，0.57mmol)。在N2和95℃下搅拌6h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈黄色油状物的1-(6-环丙基-2-(1-羟基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.82g，定量)。ESI-MS[M+H]+：487.3。
1-(2-(1-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在0℃下向1-(6-环丙基-2-(1-羟基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.82g，1.7mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加SOCl2(0.40g，3.4mmol)。将混合物在N2和室温下搅拌1h，接着真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-(1-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.85g，定量)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：505.2。
1-(2-(1-叠氮基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(2-(1-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.85g，1.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加NaN3(0.55g，8.4mmol)。在N2和80℃下搅拌6h后，将反应混合物用水(200mL)淬灭并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE，0％至50％)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(1-叠氮基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.18g，24％，两步)。ESI-MS[M+H]+：356.2。
1-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(1-叠氮基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.21g，0.59mmol)和Pd/C(0.21g)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用MeOH(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(170mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：330.1。
(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-650)的合成.将密封管中的1-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(88mg，0.27mmol)、(1S,2S)-N-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(81mg，0.27mmol)和DIPEA(0.10g，0.81mmol)在IPA(3mL)中的混合物用N2脱气1min。在微波反应器中于140℃下加热3h后，将混合物用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈淡色固体的(1S,2S)-N-(6-((1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羟乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(21mg，13％)。ESI-MS[M+H]+：597.3。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.34(s,1H),7.21-7.16(m,2H),5.39(s,1H),4.96–4.93(m,2H),4.82(s,1H),3.86-3.81(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.98(d,J＝1.2Hz,3H),2.57-2.56(m,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.95–1.92(m,1H),1.53–1.46(m,2H),0.94–0.91(m,2H),0.66-0.62(m,H)。
实施例651
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-651)的合成
1-(6-环丙基-2-(((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐(300mg，0.89mmol)、3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(197mg，1.07mmol)和DIPEA(344mg，2.67mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，70％)。ESI-MS[M+H]+：447.2。
1-(2-(((6-氯-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-(((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，0.67mmol)、DIPEA(258mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加PMBNH2(275.7mg，2.0mmol)。将反应混合物在N2和60℃下搅拌12h。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((6-氯-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：584.2
1-(6-环丙基-2-(((3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(((6-氯-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(200mg，0.36mmol)和Pd/C(100mg)在MeOH(5mL)中的混合物在H2和50℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(((3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg，80％)。ESI-MS[M+H]+：514.2
1-(6-环丙基-2-(((3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，0.58mmol)在TFA(4ml)中的混合物在70℃下搅拌12h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(140mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：394.2。
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-561)的合成.将1-(2-(((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(140mg，0.35mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(70mg，0.39mmol)、HATU(200mg，0.52mmol)和DIPEA(135mg，1.05mmol)在DMF(4mL)中的混合物在50℃下搅拌4h。添加水(50mL)并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(95mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：554.2 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.65(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.34(s,1H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.54(d,J＝5.2Hz,2H),2.97(s,3H),2.69–2.59(m,2H),2.38(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.59–1.47(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.70–0.60(m,2H)。
实施例652
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-652)的合成
(1S,2S)-N-(2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.12g，0.44mmol)和(1S,2S)-N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.15g，0.51mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的混合物中添加t-BuOK(0.88mL，0.88mmol，1M于THF中)。将混合物在90℃下搅拌6h并冷却至室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM，0％至5％)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.12mg，收率49％)。ESI-MS[M+H]+：534.1
(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-652)的合成.将(1S,2S)-N-(2-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.11mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(64mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(31mg，0.034mmol)、Xantphos(39mg，0.067mmol)和Cs2CO3(0.11g，0.34mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌3h。将混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：100％EtOAc)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(21.2mg，收率33％)。ESI-MS[M+H]+：568.2。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.63(s,1H),7.37(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.88(s,2H),2.96(s,3H),2.59–2.54(m,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),1.97–1.93(m,1H),1.59–1.53(m,2H),0.96–0.92(m,2H),0.67–0.64(m,2H)。
实施例653
(1S,2S)-N-(4-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-653)的合成
1-(2-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在室温下持续5min向1-(6-环丙基-2-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.3mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中添加4-溴-2-氯吡啶(98mg，0.45mmol)和CuI(10mg，0.9mmol)，随后添加PdCl2(PPh3)2(40mg，0.06mmol)、TEA(1mL)。在60℃下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，65％)。ESI-MS[M+H]+：406.2。
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向1-(2-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，0.19mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(34mg，0.19mmol)和Cs2CO3(185mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-邻甲基吡啶(16mg，0.02mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌5h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(22mg，21％)。ESI-MS[M+H]+：547.1。
(1S,2S)-N-(4-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-653)的合成.将(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(22mg，0.04mmol)和Pd/C(20mg)在MeOH(5mL)中的混合物在H2和室温下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(18mg，81％)。ESI-MS：[M+H]+,551.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(d,J＝1.1Hz,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(s,1H),7.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.99(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.00(s,4H),2.98(s,3H),2.68-2.61(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.42(s,3H),1.97-1.92(m,1H),1.53-1.47(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.67–0.63(m,2H)。
实施例654
4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-654)的合成
2-氨基-4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成.在0℃下向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(140mg，0.47mmol)和2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(95mg，0.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M于THF中，0.94mL)。在0℃下搅拌20min后，将混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的产物2-氨基-4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40mg，18％)。ESI-MS[M+H]+：466.1
4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(I-654)的合成.向2-氨基-4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(30mg，0.06mmol)和(1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(12mg，0.066mg)在吡啶(1.5mL)中的混合物中添加T3P(305mg，0.48mmol)。在40℃下搅拌3h后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的产物4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(10mg，26％)。ESI-MS[M+H]+：626.2 1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),8.83(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),5.55(s,2H),4.88(s,2H),4.27–4.16(m,2H),2.97(s,3H),2.65–2.60(m,1H),2.39(s,3H),2.02–1.93(m,1H),1.61(t,J＝7.4Hz,2H),1.29–1.21(m,4H),1.00–0.92(m,2H),0.71–0.63(m,2H)。
实施例655
(1S,2S)-N-(3-氰基-5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-655)的合成；3,5-二氨基苄腈的合成
将3,5-二硝基苄腈(2g，10.4mmol)和SnCl2(1.89g，10.4mmol)在HCl(2M于水中，10mL)中的混合物在N2和室温下搅拌4h。将反应物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的3,5-二氨基苄腈(280mg，20％)。ESI-MS[M+H]+：134.2。
(1S,2S)-N-(3-氨基-5-氰基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
将3,5-二氨基苄腈(280mg，2.1mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(269mg，2.1mmol)和CDI(340mg，2.1mmol)在THF(10mL)中的混合物在N2和60℃下搅拌36h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(3-氨基-5-氰基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(300mg，49％)。ESI-MS[M+H]+：294.2。
(1S,2S)-N-(3-氰基-5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-655)的合成
将(1S,2S)-N-(3-氨基-5-氰基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，0.24mmol)、6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(72.0mg，0.24mmol)和Ti(O-iPr)4(710mg，2.5mmol)在中的溶液MeOH/DCM(2.0mL/10.0mL)中的混合物在N2和50℃下搅拌2h。在冷却至0℃后，将NaBH3CN(47mg，0.72mmol)的MeOH(3.0mL)溶液添加到混合物中，接着将其在室温下搅拌1h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈浅黄色固体的(1S,2S)-N-(3-氰基-5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，29％)。ESI-MS[M+H]+：576.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.71(s,1H),7.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.21-7.20(m,2H),7.16(s,1H),6.82-6.79(m,1H),6.69(s,1H),4.90(s,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.55-2.52(m,2H),2.41(s,3H),1.95-1.91(m,1H),1.52-1.46(m,2H),0.96–0.91(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。
实施例656
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-656)的合成
(1S,2S)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将4-氟-3-硝基苯胺(262mg，1.68mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(300mg，1.68mmol)、HATU(958mg，2.52mmol)和DIPEA(720mg，5.58mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝1/2)纯化，得到呈黄色固体的产物(1S,2S)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(500mg，93％)。ESI-MS[M+H]+：317.1
(1S,2S)-N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向(1S,2S)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(316mg，1.0mmol)和NH4Cl(64mg，1.2mmol)在EtOH/H2O(10mL/1.0mL)中的混合物中添加Fe粉(336mg，6mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h，接着真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(1S,2S)-N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(125mg，44％)。ESI-MS[M+H]+：287.1
(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-656)的合成.向(1S,2S)-N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(86mg，0.3mmol)和6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(90mg，0.3mmol)在DCM/MeOH(4mL/4mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(426mg，1.5mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，接着在冷却至室温后，添加NaBH3CN(57mg，0.9mmol)。接着将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用水(20mL)淬灭，并将水相用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的产物(1S,2S)-N-(3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(66mg，39％)。ESI-MS[M+H]+：569.2 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.00(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.98–6.87(m,1H),6.86–6.77(m,1H),6.07(t,J＝5.1Hz,1H),4.92(s,2H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.46–2.42(m,1H),2.40(s,3H),2.35–2.30(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.48–1.40(m,2H),0.95–0.88(m,2H),0.68–0.59(m,2H)。
实施例657
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-657)的合成
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1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在0℃下向1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.33mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加SOCl2，并将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(42mg，40％)。ESI-MS[M+H]+：319.1。
1-(6-环丙基-2-((2-氟-5-硝基苯氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(100mg，0.32mmol)、2-氟-5-硝基苯酚(101mg，0.64mmol)和K2CO3(443mg，3.20mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在N2和50℃下搅拌7h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-((2-氟-5-硝基苯氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(105mg，75％)。ESI-MS[M+H]+：440.1。
1-(2-((5-氨基-2-氟苯氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-((2-氟-5-硝基苯氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(24mg，0.06mmol)、NH4Cl(3.5mg，0.07mmol)和Fe粉(18.4mg，0.33mmol)在EtOH(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物在N2和80℃下搅拌4h。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-((5-氨基-2-氟苯氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(13mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：410.1。
(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-657)的合成.向1-(2-((5-氨基-2-氟苯氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(62mg，0.15mmol)和(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(62mg，0.15mmol))在吡啶(0.5mL)中的混合物中添加T3P(734mg，15mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg，82％)。ESI-MS[M+H]+：570.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),7.09-7.05(m,1H),5.21(s,2H),4.86(s,2H),2.97(s,3H),2.54(s,1H),2.42(s,3H),2.39-2.37(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.54-1.46(m,2H),1.00–0.90(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。
实施例658
(1S,2S)-N-(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-658)的合成
1-(2-(((5-溴-2-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(648mg，2.34mmol)、1-(2-(氨基甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(200mg，0.67mmol)和DIPEA(260mg，0.21mmol)在i-PrOH(2mL)中的溶液在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应物在微波反应器中于150℃下辐照3h。将反应物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的1-(2-(((5-溴-2-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(170mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：506.0
(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向1-(2-(((5-溴-2-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(170mg，0.34mmol)、氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.41mmol)和Cs2CO3(222mg，0.68mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(62mg，0.068mmol)和Xantphos(59mg，0.10mmol)。将反应混合物在N2和85℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(20/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，87％)。ESI-MS[M+H]+：543.2
1-(2-(((5-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在室温下向(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.30mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1ml)。将所得反应物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释并用DCM/MeOH(20/1，3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((5-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(130mg，定量)。ESI-MS[M+H]+：443.1。
(1S,2S)-N-(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-658)的合成.将1-(2-(((5-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(130mg，0.29mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(52mg，0.29mmol)、HATU(165mg，0.44mmol)和DIPEA(187mg，1.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌3h。添加水(20mL)，并将混合物用DCM/MeOH(20/1，3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-氯-3-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(35mg，20％)。ESI-MS[M+H]+：603.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),7.04(d,J＝10.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.38(t,J＝5.8Hz,1H),4.91(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),2.97(s,3H),2.49–2.43(m,1H),2.39(s,3H),2.34(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.50-1.40(m,2H),0.97–0.88(m,2H),0.67-0.60(m,2H)。
实施例659
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-659)的合成
(1S,2S)-N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.在25℃下向5-溴-2,4-二氟苯胺(141.2mg，0.68mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(60mg，0.68mmol)和Cs2CO3(665mg，2.04mmol)在1,4-二噁烷(14mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(124.5mg，0.136mmol)和XantPhos(157.4mg，0.272mmol)。在N2和95℃下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1-10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，10％)。ESI-MS[M+H]+：305.1
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-659)的合成.向(1S,2S)-N-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，0.065mmol)和6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(30mg，0.098mmol)在THF(3mL)中的混合物中添加Ti(i-PrO)4(93mg，0.325mmol)。将所得混合物在N2和70℃下搅拌16h。在冷却至25℃后，添加NaBH3CN(14.5mg，0.23mmol)，并将混合物在25℃下搅拌0.5h。接着将混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机物真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1-10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4-二氟苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(20mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：587.2.。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.23–7.11(m,3H),5.93–5.91(m,1H),4.92(s,2H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.47–2.43(m,2H),2.40(s,3H),1.97–1.90(m,1H),1.47–1.44(m,2H),0.96–0.91(m,2H),0.66–0.62(m,2H)。
实施例660
(1S,2S)-N-(4-(苄氧基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-660)的合成
2-(((4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在0℃下向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.38mmol)在无水THF(10.0mL)中的混合物中添加NaH(60mg，1.5mmol，于矿物油中的60％分散液)。在将混合物在0℃下搅拌0.5h后，添加4-(苄氧基)-2,6-二氯吡啶(95mg，1.2mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液并且再在65℃下搅拌5h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的2-(((4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(110mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：486.2。
1-(2-(((4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向2-(((4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(110mg，0.23mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(78mg，0.25mmol)和Cs2CO3(222mg，0.68mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)和Xantphos(26mg，0.045mmol)。在N2和85℃下搅拌8h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg，51％)。ESI-MS[M+H]+：518.2。
(1S,2S)-N-(4-(苄氧基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-660)的合成.向1-(2-(((4-(苄氧基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(60mg，0.12mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(23mg，0.13mmol)和Cs2CO3(113mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd-PEPPSI-IPENT-Cl-邻甲基吡啶(10mg，0.012mmol)。将反应混合物在N2和90℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-(苄氧基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(42mg，55％)。ESI-MS[M+H]+：659.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.92(s,1H),7.52–7.27(m,7H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.20(d,J＝1.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.14(s,2H),4.88(s,2H),2.97(s,3H),2.56–2.52(m,2H),2.42(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.55-1.52(m,2H),0.97-0.92(m,2H),0.67-0.64(m,2H)。
实施例661
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-661)的合成
将(1S,2S)-N-(4-(苄氧基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，0.15mmol)和Pd/C(10％，20mg)在MeOH(5mL)中的混合物在H2和室温下搅拌3h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-羟基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(75mg，88％)。ESI-MS[M+H]+：569.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(d,J＝6.6Hz,2H),8.53(d,J＝4.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),5.87(s,1H),5.34(s,2H),4.88(s,2H),2.97(s,3H),2.56-2.52(m,2H),2.42(s,3H),2.00–1.87(m,1H),1.55-1.50(m,2H),1.04–0.85(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。
实施例662
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-662)的合成
4,6-二氯-2-乙烯基嘧啶的合成.在N2和-60℃下向4,6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(50g，221mmol)在THF(300mL)中的混合物中逐滴添加乙烯基溴化镁的THF溶液(于THF中的1M溶液，332mL，332mmol)。在-60℃下搅拌10min后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到呈黄色油状物的4,6-二氯-2-乙烯基嘧啶(35g，91％)。ESI-MS[M+H]+：无MS。
4,6-二氯嘧啶-2-甲醛的合成.在0℃下向4,6-二氯-2-乙烯基嘧啶(15g，86.2mmol)在THF(200mL)和水(100mL)中的混合物中添加NaIO4(55.3g，258.6mmol)和K2OsO4·2H2O(1.59g，4.3mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色油状物的4,6-二氯嘧啶-2-甲醛(12g，79％)。ESI-MS[M+H]+：177.0。
1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙-1-醇的合成.在-60℃下向4,6-二氯嘧啶-2-甲醛(5g，28.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr的THF溶液(于THF中的3M溶液，19mL，56.8mmol)。在N2和-60℃下搅拌30min后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙-1-醇(500mg，9％)。ESI-MS[M+H]+：193.0。
2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶的合成.向1-(4,6-二氯嘧啶-2-基)乙-1-醇(500mg，2.6mmol)和咪唑(265mg，3.9mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加TBSCl(465mg，3.1mmol)。在N2和室温下搅拌4h后，将反应物用DCM(50mL)稀释并用水(40mL)洗涤。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝50/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶(300mg，38％)。ESI-MS[M+H]+：307.0。
8-溴-2-(((2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在-60℃下向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(230mg，0.88mmol)、2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶(270mg，0.88mmol)在THF(5mL)中的混合物中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，0.88mL，0.88mmol)。在N2和-60℃下搅拌5min后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的8-溴-2-(((2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(230mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：537.1。
1-(2-(((2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向8-溴-2-(((2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(230mg，0.43mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(49mg，0.43mmol)和Cs2CO3(421mg，1.29mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(39mg，0.043mmol)和Xantphos(50mg，0.086mmol)。将所得反应混合物在N2和85℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，33％)。ESI-MS[M+H]+：571.2。
(1S,2S)-N-(2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向1-(2-(((2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(80mg，0.14mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(37mg，0.21mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(6mg，0.028mmol)和Xantphos(32mg，0.056mmol)。在N2和90℃下搅拌1h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：712.3
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-662)的合成.向(1S,2S)-N-(2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.07mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl(于MeOH中的4M溶液，1mL)。在室温下搅拌3h后，将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(30mg，71％)。ESI-MS[M+H]+：598.3。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.25(d,J＝1.7Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.40–7.33(m,2H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.52(s,2H),5.09(m,1H),4.89(s,2H),4.65–4.58(m,1H),2.97(s,3H),2.69–2.65(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.41(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.58–1.50(m,2H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.00–0.93(m,2H),0.69–0.64(m,2H)。
实施例663
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-663)的合成
(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的合成.在0℃下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，43mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加DIBAL-H(86mL，86mmol)。在0℃下搅拌2h后，将反应物用Na2SO4.10H2O淬灭并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈白色固体的(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(6g，粗物质)。ESI-MS[M+H]+：191.1
4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶的合成.在0℃下向(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(6g，31.6mmol)和TEA(9.6g，94.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(5.4g，47.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，接着真空浓缩。接着将残余物溶解于MeOH(50mL)中并添加K2CO3(4.3g，31.6mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10/1)纯化，得到呈白色固体的4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g，48％)。ESI-MS[M+H]+：205.2
8-溴-6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.在0℃下向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(4.0g，15.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.2g，30.4mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。接着添加4-氯-5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g，15.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液并在室温下搅拌2h。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体的8-溴-6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.6g，85％)。ESI-MS[M+H]+：435.1
1-(6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向8-溴-6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g，3.46mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.18g，10.38mmol)和Cs2CO3(3.38g，10.38mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(316.6mg，0.346mmol)和Xantphos(400mg，0.692mmol)。在N2和95℃下搅拌12h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10/1-1/2)纯化，得到呈黄色固体的产物(1.5g，92.6％)。ESI-MS[M+H]+：469.2
1-(6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在0℃下向1-(6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.5g，3.2mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加m-CPBA(2.2g，12.8mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应物用水(50mL)淬灭并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈红色固体的产物1-(6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮。(430mg，27％)ESI-MS[M+H]+：501.2
1-(2-(((2-氨基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-(((5-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(430mg，0.86mmol)在NH3(2M于IPA中，30mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝1/1)纯化，得到呈棕色固体的产物1-(2-(((2-氨基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(200mg，53％)。ESI-MS[M+H]+：438.2
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-663)的合成.向1-(2-(((2-氨基-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(200mg，0.46mmol)和(1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(91mg，0.51mg)在吡啶(1.0mL)中的混合物中添加T3P(2.3g，3.68mmol)。在40℃下搅拌4h后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(20mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg，36％)。ESI-MS[M+H]+：598.21H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.88(s,2H),4.30(s,2H),3.26(s,3H),2.97(s,3H),2.63–2.57(m,1H),2.55–2.51(m,1H),2.39(s,3H),2.01–1.91(m,1H),1.61–1.54(m,2H),0.98–0.90(m,2H),0.72–0.63(m,2H)。
实施例664
(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-664)的合成
在-78℃下向(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(50mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(100mg，0.40mmol)。在-78℃下搅拌1h后，将反应物用MeOH(1mL)淬灭。接着将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-5-(羟甲基)嘧啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。(7mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：584.3 1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),8.02(s,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),5.47(s,2H),5.15(t,J＝5.5Hz,1H),4.88(s,2H),4.39(d,J＝5.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.61–2.57(m,1H),2.55–2.52(m,1H),2.39(s,3H),2.00–1.94(m,1H),1.60–1.55(m,2H),1.01–0.88(m,2H),0.69–0.65(m,2H)。ESI-MS[M+H]+：584.3
实施例665
(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-665)的合成
(R)-1-(6-环丙基-2-(1-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(600mg，1.91mmol)、3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(527mg，2.87mmol)和DIPEA(740mg，5.73mmol)在DCM(12mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-1-(6-环丙基-2-(1-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(600mg，68％)。ESI-MS[M+H]+：461.2。
(R)-1-(2-(1-((3-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-6-氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将(R)-1-(6-环丙基-2-(1-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(600mg，1.3mmol)、NH(DMB)2(658mg，2.6mmol)和DIPEA(500mg，3.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌12h。添加水(20mL)，并将混合物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-1-(2-(1-((3-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-6-氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(500mg，58％)。
ESI-MS[M+H]+：678.2
(R)-1-(2-(1-((3-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将(R)-1-(2-(1-((3-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-6-氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(500mg，0.73mmol)和Pd/C(300mg)在MeOH(20mL)中的混合物在H2和50℃下搅拌0.5h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-((3-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(380mg，80％)。ESI-MS[M+H]+：644.1。
(R)-1-(2-(1-((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将(R)-1-(2-(1-((3-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(380mg，0.59mmol)在TFA(4mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(120mg，50％)。ESI-MS[M+H]+：408.2。
(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(R)-1-(2-(1-((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(120mg，0.29mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(34mg，0.29mmol)、HATU(220mg，0.58mmol)和DIPEA(112mg，0.87mmol)在DMF(4mL)中的混合物在N2和50℃下搅拌3h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(5-(((R)-1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(95mg，58％)。ESI-MS[M+H]+：568.2,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.75(s,1H),7.34(d,J＝1.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),5.26–5.23(m,1H),4.91(s,2H),2.97(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.37(s,3H),1.97-1.93(m,1H),1.55-1.52(m,5H),0.96–0.92(m,2H),0.66-0.62(m,2H)。
实施例666
N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-666)的合成
N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺的合成.在室温下向3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(5g，27.4mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加DMB2NH(9.5g，30.1mmol)和DIEA(10.6g，82.2mmol)。在110℃下搅拌2h后，添加水(200mL)，并将混合物用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝20/1-5/1)纯化，得到呈黄色固体的N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(7g，55％)。ESI-MS[M+H]+：464.2
N,N-双(3,4-二甲氧基苄基)-5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺的合成.在N2和-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(423mg，0.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.5mL，1.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，接着缓慢添加N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(463mg，1.0mmol)在THF(1mL)中的溶液。在1h后，添加I2(379.5mg，1.5mmol)在THF(1mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的N,N-双(3,4-二甲氧基苄基)-5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(463mg，87％)。ESI-MS[M+H]+：590.2
1-(2-(((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向N,N-双(3,4-二甲氧基苄基)-5-碘-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(138mg，0.46mmol)、1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(270mg，0.46mmol)和Cs2CO3(449.6mg，1.4mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(24.1mg，0.09mmol)和Xantphos(79.8mg，0.14mmol)。在N2和95℃下搅拌12h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(160mg，46％)。ESI-MS[M+H]+：762.2。
1-(2-(((6-氨基-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.在室温下向1-(2-(((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(300mg，0.58mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加TFA(4ml)。将所得反应物在室温下搅拌12h。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((6-氨基-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(140mg，52％)。ESI-MS[M+H]+：462.2。
N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-666)的合成.将1-(2-(((6-氨基-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.1mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(19mg，0.1mmol)和T3P(343.0mg，1.1mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝201)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(38mg，61％)。ESI-MS[M+H]+：622.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.62(d,J＝28.2Hz,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.44(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.96-4.94(m,2H),2.99(s,3H),2.67–2.56(m,2H),2.43(s,3H),1.99-1.96(m,1H),1.67–1.46(m,2H),0.98-0.94(m,2H),0.69-0.65(m,2H)。
实施例667
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-667)的合成
1-(6-环丙基-2-((6-羟基哒嗪-4-基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.37g，0.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.10g，0.13mmol)、CuI(0.12g，0.63mmol)和TEA(0.64g，5.0mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物中添加5-碘哒嗪-3-醇(0.56g，2.5mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-((6-羟基哒嗪-4-基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.20g，41％)。ESI-MS[M+H]+：389.1。
1-(6-环丙基-2-(2-(6-羟基哒嗪-4-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-((6-羟基哒嗪-4-基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.20g，0.52mmol)和10％ Pd/碳(0.20g)在MeOH(20mL)中的反应混合物在H2气氛和室温下搅拌3h。接着将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(2-(6-羟基哒嗪-4-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.18g，89％)，其不经纯化即用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：393.2。
1-(2-(2-(6-溴哒嗪-4-基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向1-(6-环丙基-2-(2-(6-羟基哒嗪-4-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.16g，0.40mmol)在MeCN(15mL)中的混合物中添加POBr3(1.1g，4.0mmol)。接着将反应物在N2和8 0℃下搅拌10h。在冷却至室温后，将反应物在冰/水中淬灭并用固体NaHCO3中和。将产物用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(2-(6-溴哒嗪-4-基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(95mg，52％)。ESI-MS[M+H]+：455.1。
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-667)的合成.向1-(2-(2-(6-溴哒嗪-4-基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.14g，0.50mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(36mg，0.20mmol)、Cs2CO3(0.20mg，0.60mmol)和X-Phos(19mg，0.040mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的反应混合物中添加Pd(OAc)2(4.0mg，0.020mmol)。将反应物在N2和90℃下搅拌10h并冷却至室温。将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/15)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(5-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(19mg，17％)。ESI-MS[M+H]+：552.2。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.92–4.87(m,2H),3.09–3.02(m,4H),2.98(s,3H),2.69–2.67(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.42(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.58-1.49(m,2H),0.97–0.90(m,2H),0.68–0.62(m,2H)。
实施例668
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-668)的合成
((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.在0℃下持续30min向((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.5mmol)在THF(35mL)中的混合物中添加NaH(0.40g，9.8mmol，60％纯度，于矿物油中)。接着添加MeI(1.712g，12.054mmol)在THF(5mL)中的溶液并在室温下搅拌24h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体的((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，60％)。ESI-MS[M+H]+：380.1。
((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.1mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.70g，6.2mmol)、Pd2(dba)3(0.57g，0.62mmol)、Xantphos(0.72mg，1.2mmol)和Cs2CO3(3.0mg，9.3mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌6h。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，61％)。ESI-MS[M+H]+：414.2。
1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，1.9mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M于二噁烷中，15mL)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.53g，90％)。ESI-MS[M+H]+：314.2。
1-(6-环丙基-2-(((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.26g，0.84mmol)、3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(0.23g，1.3mmol)和DIPEA(0.54g，4.2mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-环丙基-2-(((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.33g，85％)。ESI-MS[M+H]+：293.1。
1-(2-(((3-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氯-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(6-环丙基-2-(((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.33g，0.72mmol)、NH(DMB)2(0.68g，2.2mmol)和DIPEA(0.28g，2.2mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的混合物在微波反应器中于120℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的1-(2-(((3-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氯-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.48g，90％)。ESI-MS[M+H]+：742.2。
1-(2-(((3-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(((3-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氯-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.24g，0.32mmol)和10％ Pd/碳(0.21g，1.9mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在H2和50℃下搅拌1h。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(((3-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.15mg，66％)。ESI-MS[M+H]+：708.3。
1-(2-(((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将1-(2-(((3-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.15g，0.21mmol)和TFA(0.73g，6.4mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将混合物真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(75mg，87％)。ESI-MS[M+H]+：408.1。
(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-668)的合成.将1-(2-(((3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)(甲基)氨基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(75mg，0.18mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(49mg，0.28mmol)和T3P(0.94g，1.5mmol)在吡啶(0.38mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(5-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(16mg，15％)。ESI-MS[M+H]+：568.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.71(d,J＝17.9Hz,1H),8.88-8.68(m,1H),8.51-8.47(m,1H),8.22(d,J＝15.6Hz,1H),7.83(d,J＝27.6Hz,1H),7.37(d,J＝11.2Hz,1H),7.17(d,J＝12.8Hz,1H),4.95–4.71(m,4H),3.16(d,J＝26.3Hz,3H),2.96(s,4H),2.56(d,J＝14.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.03–1.87(m,1H),1.55(s,2H),0.97-0.90(m,2H),0.67-0.61(m,2H)。
实施例669
(1S,2S)-N-(4-氰基-3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-669)的合成
4-溴-2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苄腈的合成.向1-(2-(氯甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.11g，0.36mmol)在ACN(5.0mL)中的溶液中添加4-溴-2-羟基苄腈(0.14g，0.72mmol)和K2CO3(0.50g，3.6mmol)。在将混合物在50℃下搅拌16h后，添加水(20mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC纯化，得到呈白色固体的4-溴-2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苄腈(0.10g，58％)。ESI-MS[M+H]+：480.1。
(1S,2S)-N-(4-氰基-3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向4-溴-2-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苄腈(0.10g，0.21mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(39mg，0.22mmol)、Cs2CO3(0.20g，0.63mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.021mmol)和Xantphos(24mg，0.042mmol)。将混合物在N2和90℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(v/v＝10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(4-氰基-3-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(21mg，17％)。ESI-MS[M+H]+：577.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝22.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.21–7.19(m,2H),5.32(s,2H),4.93(d,J＝18.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.53–2.51(m,2H),2.42(s,3H),1.97-1.94(m,1H),1.62–1.48(m,2H),0.96–0.94(m,2H),0.68–0.66(m,2H)。
实施例670
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-670)的合成
4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-胺的合成.在0℃下向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.1g，4.0mmol)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.3g，6.0mmol)在无水THF(40mL)中的混合物中添加t-BuOK(1M于THF中，12mL)。在室温下搅拌16h后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-胺(1.5g，95％)。ESI-MS[M+H]+：396.2。
(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的合成.将4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-胺(1.5g，3.8mmol)、Boc2O(2.4g，11mmol)和DMAP(0.46g，3.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在60℃下搅拌3h。将反应物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，66％)。ESI-MS[M+H]+：596.2。
(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.在0℃下持续0.5h向(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g，0.84mmol)在无水THF(15mL)中的混合物中添加NaH(0.10g，2.5mmol)。接着添加MeI(0.36g，2.5mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液，并且再将其在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，59％)。ESI-MS[M+H]+：510.1。
(6-氯-4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.40mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(46mg，0.40mmol)和Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(37mg，0.040mmol)和Xantphos(46mg，0.080mmol)。将反应混合物在N2和85℃下搅拌3h并冷却至室温。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(v/v＝10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(6-氯-4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，37％)。ESI-MS[M+H]+：542.2。
(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成.向(6-氯-4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.22mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.22mmol)和Cs2CO3(0.22g，0.66mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)和Xantphos(25mg，0.044mmol)。在N2和90℃下搅拌1h后，将反应混合物冷却至室温并通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(v/v＝10/1，30mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，27％)。ESI-MS[M+H]+：683.2。
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-670)的合成.将(4-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.060mmol)在HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，5.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(甲基氨基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，35％)。ESI-MS[M+H]+：583.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.40(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.17(q,J＝4.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.94(d,J＝4.0Hz,2H),2.98(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.57–2.54(m,2H),2.42(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.53-1.49(m,2H),1.03–0.86(m,2H),0.73–0.63(m,2H)。
实施例671
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-671)的合成
3-氨基-1,2,4-三嗪-5-醇的合成.在室温下向1,2,4-三嗪-3-胺(2.4g，25mmol)在乙酸(15mL)中的混合物中逐滴添加H2O2(30％w/w于H2O中，2.5mL，50mmol)。在搅拌16h后，将混合物用EtOAc(40mL)稀释并过滤。将滤饼用EtOAc(2x30mL)洗涤，接着添加MeOH(40mL)。将所得溶液真空浓缩，得到呈白色固体的3-氨基-1,2,4-三嗪-5-醇(2g，71％)。ESI-MS[M+H]+：113.1。
(1S,2S)-N-(5-羟基-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向3-氨基-1,2,4-三嗪-5-醇(0.67g，6.0mmol)和(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(0.59g，5.0mmol)在吡啶(9.0mL)中的反应混合物中添加T3P(4.7g，15mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(5-羟基-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.70g，78％)。ESI-MS[M+H]+：273.1。
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-671)的合成.向0℃下的(1S,2S)-N-(5-羟基-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(54mg，0.20mmol)和PPh3(0.16g，0.60mol)在THF(10mL)中的混合物中添加1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(90mg，0.30mmol)，随后添加DEAD(0.14g，0.80mmol)。在将混合物在N2和室温下搅拌16小时后，将反应物真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝18/1)纯化，得到呈黄色油状物的(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(15mg，14％)。ESI-MS[M+H]+：555.,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.81(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),7.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),5.49(s,2H),4.88(s,2H),2.97(s,3H),2.90-2.88(m,1H),2.63–2.60(m,1H),2.40(s,3H),1.99-1.94(m,1H),1.63–1.59(m,2H),0.97–0.94(m,2H),0.69–0.65(m,2H)。
实施例672
(1S,2S)-N-(5-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-672)的合成
在0℃下向(1S,2S)-N-(5-羟基-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)-环丙烷-1-甲酰胺(54mg，0.20mmol)和PPh3(0.16g，0.60mmol)在THF(10mL)中的反应混合物中添加1-(6-环丙基-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(94mg，0.30mmol)。接着逐滴添加DEAD(0.14g，0.80mmol)，并将溶液在N2和室温下搅拌24小时。将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其用制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝18/1)纯化，得到呈黄色油状物的(1S,2S)-N-(5-(1-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)-1,2,4-三嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(24mg，21％)。ESI-MS[M+H]+：569.1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.78(s,1H),8.55–8.50(m,1H),8.24-8.20(m,1H),8.02(d,J＝18.5Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.42–6.38(m,1H),4.95–4.84(m,2H),2.97(s,3H),2.85-2.83(m,1H),2.65–2.59(m,1H),2.41(d,J＝5.6Hz,3H),2.00-1.93(m,1H),1.77-1.73(m,3H),1.63–1.58(m,2H),0.98–0.92(m,2H),0.69–0.63(m,2H)。
实施例673-674
乙酸2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(I-673)和N-(4-(((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-674)的合成
6-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺的合成.将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(15g，93mmol)、双(2,4-二甲氧基苄基)胺(35g，0.11mol)和DIPEA(36g，0.28mol)在1,4-二噁烷(0.40L)中的混合物在60℃下搅拌4h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈灰白色固体的6-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺(30g，73％)。ESI-MS[M+H]+：444.2
6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸异丙酯的合成.将6-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺(10g，23mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.95g，2.3mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.95g，2.3mmol)和Pd(OAc)2(0.52g，2.3mmol)在IPA/DMF(10mL/100mL)中的混合物在CO和80℃下搅拌4h。将混合物用水(1.0L)淬灭并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-30％)纯化，得到呈灰白色固体的6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸异丙酯(21g，52％收率，3批)。ESI-MS[M+H]+：496.2
6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸的合成.将6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸异丙酯(10.0g，20.2mmol)和LiOH·H2O(1.7g，40mmol)在THF/MeOH/H2O(100mL/100mL/100mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物调节至pH＝3并用IPA/CHCl3(5x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸(9.0g，粗物质)，其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：454.2
6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-碳酰氯的合成.向6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸(2.3g，5.0mmol和草酰氯(1.3g，10mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加DMF(一滴)，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-碳酰氯(2.5g，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤中。
3-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯的合成.在0℃下向2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.6g，5.0mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加t-BuOK(16mL，16mmol)并在室温下搅拌0.5h。接着在0℃下添加6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-碳酰氯(2.5g，5.0mmol)的THF(20mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2.5h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈棕色固体的3-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(3.6g，粗物质)，将其直接用于下一步骤中。ESI-MS[M+H]+：758.2
6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-碳酰氯的合成.将3-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯(0.5g，0.66mmol)和NaCl(46mg，0.79mmol)在DMSO/水(1.5mL/0.10mL)中的混合物在微波反应器中于150℃下搅拌0.5h。将混合物用水(7x200mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/PE＝0％-50％)纯化，得到呈棕色固体的1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-酮(1.0g，32％，7批)。ESI-MS[M+H]+：686.2
6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-碳酰氯的合成.在0℃下向1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-酮(0.40g，0.58mmol)在DCM/MeOH(10mL/1.0mL)中的混合物中添加NaBH4(44mg，1.2mmol)。在室温下搅拌2h后，将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-5％)纯化，真空浓缩，得到呈白色固体的1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(0.36g，90％)。ESI-MS[M+H]+：688.2
乙酸1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯的合成.在0℃下向1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(0.45g，0.66mmol)和TEA(0.53g，5.3mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加乙酸酐(0.34g，3.3mmol)。在室温下搅拌18h后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝0％-3％)纯化，得到呈白色固体的乙酸1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯(0.40g，83％)。ESI-MS[M+H]+：730.2
乙酸1-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯的合成.将乙酸1-(6-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯(0.42g，0.58mmol)在TFA(5.0mL)中的混合物在30℃下搅拌18h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/12)纯化，得到呈白色固体的乙酸1-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯(0.20g，81％)。ESI-MS[M+H]+：430.1
乙酸2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯的合成.向乙酸1-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯(0.20g，0.47mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(0.12g，0.70mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物中添加T3P(3.0g，4.7mmol)，并将混合物用N2脱气。在30℃下搅拌18h后，将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈白色固体的乙酸2-(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(0.18g，65％)。ESI-MS[M+H]+：590.1
乙酸2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(I-673)的合成.将乙酸2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(0.18mg，0.31mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.11mg，0.92mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.062mmol)、Xantphos(53mg，0.092mmol)和Cs2CO3(0.20mg，0.62mmol)在甲苯(10mL)中的混合物用N2脱气并在95℃下搅拌6h。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈白色固体的乙酸2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(0.10g，53％)。ESI-MS[M+H]+：624.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),5.93-5.88(m,1H),4.83(s,2H),3.31–3.17(m,2H),2.96(s,3H),2.67–2.62(m,1H),2.57(s,1H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.06(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.61–1.48(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.72-0.62(m,2H)。
(1S,2S)-N-(6-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-羟乙基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-674)的合成.将乙酸2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-(2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺基)嘧啶-4-基)乙酯(60mg，0.096mmol)和K2CO3(27mg，0.19mmol)在MeOH(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用1N HCl(2.0mL)淬灭，接着添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并将所得混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(2-(6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-羟乙基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(25mg，45％)。
ESI-MS[M+H]+：582.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.57–8.50(m,1H),8.25(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(s,1H),7.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),5.64(d,J＝5.1Hz,1H),4.92-4.79(m,3H),3.23-3.17(m,1H),2.99-2.95(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.59–2.54(m,1H),2.52(s,3H),2.42(s,3H),1.99-1.90(m,1H),1.60-1.49(m,2H),1.01–0.87(m,2H),0.71–0.58(m,2H)。
实施例675
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-675)的合成
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(1S,2S)-N-(6-氯-4-硝基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.向2,6-二氯-4-硝基吡啶(0.19g，1.0mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.18g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.98g，3.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和Xantphos(58mg，0.10mmol)。在N2和60℃下搅拌16h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-氯-4-硝基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(80mg，24％)。ESI-MS[M+H]+：334.2。
(1S,2S)-N-(6-氯-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(1S,2S)-N-(6-氯-4-硝基吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.10g，0.3mmol)和TBAF(1M于THF中，0.75mL)在DMF(5.0mL)中的混合物在N2和90℃下搅拌3h。将反应物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的(1S,2S)-N-(6-氯-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(55mg，60％)。ESI-MS[M+H]+：307.2。
(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-675)的合成.向(1S,2S)-N-(6-氯-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(40mg，0.13mmol)、1-(6-环丙基-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(20mg，0.11mmol)和Cs2CO3(0.11mg，0.33mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)中的混合物中添加二氯双[(1,2,3-)-1-苯基-2-丙烯基]二钯(II)(7.0mg，0.013mmol)和RockPhos(12mg，0.026mmol)。在N2和90℃下搅拌1.5h后，将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(15mg，20％)。ESI-MS[M+H]+：571.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.63–7.39(m,2H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),6.51(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),5.47(s,2H),4.80(s,2H),2.97(s,3H),2.62–2.52(m,2H),2.43(s,3H),2.06–1.92(m,1H),1.56(t,J＝7.2Hz,2H),0.99-0.96(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。
实施例676
(1S,2S)-N-(5-((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-676)的合成
1-(6-(1-氟环丙基)-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向(8-溴-6-(1-氟环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(86mg，0.30mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.10g，0.90mmol)、Xantphos(35mg，0.060mmol)和Cs2CO3(0.29g，0.90mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)。接着将反应物在95℃下搅拌6h并冷却至室温。接着将混合物真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到呈黄色固体的1-(6-(1-氟环丙基)-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(70mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：319.1。
(1S,2S)-N-(5-((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-676)的合成.向1-(6-(1-氟环丙基)-2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(64mg，0.20mmol)、(1S,2S)-N-(5-氯哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(87mg，0.30mmol)、RockPhos(19mg，0.040mmol)和Cs2CO3(0.20mg，0.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加二氯双[(1,2,3-)-1-苯基-2-丙烯基]二钯(II)(10mg，0.020mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌6h，接着真空浓缩，得到粗物质，将其用硅胶色谱法(洗脱液：(MeOH：DCM＝1:20)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(5-((6-(1-氟环丙基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(6mg，5％)。ESI-MS[M+H]+：572。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.66(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),5.41(s,2H),5.01–4.92(m,2H),2.99(s,3H),2.69-2.67(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.42(s,3H),1.57-1.45(m,4H),1.16(q,J＝7.8Hz,2H)。
实施例677
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(羟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-677)的合成
4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成.在0℃下向(8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.2g，4.5mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(360mg，60％于矿物油中，9.0mmol)。在将反应物在0℃下搅拌0.5h后，添加4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.38g，6.75mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液，并且再将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.7g，86％)。ESI-MS[M+H]+：438.1。
(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)甲醇的合成.在-10℃下向4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.3g，3.0mmol)和CaCl2(660mg，6.0mmol)在无水THF(40.0mL)中的混合物中添加NaBH4(338mg，8.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)甲醇(900mg，73％)。ESI-MS[M+H]+：410.2。
1-(2-(1-((6-氯-3-甲基哒嗪-4-基)氧基)乙基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向(4-((8-溴-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-氯哒嗪-3-基)甲醇(410mg，1.0mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(228mg，2.0mmol)和Cs2CO3(815mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)和Xantphos(58mg，0.1mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌2h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-(2-(((6-氯-3-(羟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(70mg，16％)。ESI-MS[M+H]+：443.2。
(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(羟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-677)的合成.向1-(2-(((6-氯-3-(羟甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(70mg，0.16mmol)、(1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(28mg，0.16mmol)和Cs2CO3(129mg，0.39mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(14.6mg，0.016mmol)和Xantphos(18.3mg，0.032mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌3h。将反应混合物通过过滤，并将滤饼用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(5-((6-环丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-6-(羟甲基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(16mg，17％)。ESI-MS[M+H]+：584.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,2H),8.01(s,1H),7.41(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),5.38(s,2H),5.16(t,J＝5.8Hz,1H),5.03–4.82(m,2H),4.63(d,J＝3.9Hz,2H),2.99(s,3H),2.56-2.54(m,2H),2.42(s,3H),2.00-1.94(m,1H),1.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.03–0.87(m,2H),0.69-0.65(m,,2H)。
实施例678
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-678)的合成
(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲醇的合成.在-65℃下向6-氨基-5-溴烟酸甲酯(3.0g，13mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(36mL，1.0N于己烷中，36mmol)。在-65℃下搅拌0.5h后，将混合物升温至室温并且再搅拌0.5h。将反应混合物用NaOH(1.0M水溶液，36mL)淬灭，接着用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-20％ EtOAc/PE洗脱来纯化，得到呈白色固体的(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲醇(2.4g，收率：91％)。ESI-MS[M+H]+：203.0。
8-溴-6-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成.将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.3g，17mmol)和(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲醇(2.4g，12mmol)在DME(50mL)中的混合物在95℃下搅拌24h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)稀释，接着用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-40％ EtOAc/PE洗脱来纯化，得到呈棕色固体的8-溴-6-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，收率：28％)。ESI-MS[M+H]+：299.0
8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成.在0℃下向8-溴-6-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，3.3mmol)在DME(20mL)中的溶液中添加BAST(1.8mL，10mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)淬灭并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以10％-20％ EtOAc/PE洗脱来纯化，得到呈白色固体的8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.55g，收率：55％)。ESI-MS[M+H]+：301.0
8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成.在-65℃下向8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.55g，1.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DIBAL-H(5.4mL，1.0M于己烷中，5.4mmol)。在-65℃下搅拌1h后，通过在-65℃下添加十水硫酸钠将反应混合物淬灭，升温至0℃并搅拌10min。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法以0％-50％ EtOAc/PE洗脱来纯化，得到呈白色固体的8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.30g，收率：65％)。ESI-MS[M+H]+：257.1。
(R,E)-N-((8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成.将8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(0.30g，1.2mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.17g，1.4mmol)和Cs2CO3(0.78g，2.4mmol)在DCM(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-50％ EtOAc/PE洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体的(R,E)-N-((8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g，收率：69％)。ESI-MS[M+H]+：360.1
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成.在-65℃下向(R,E)-N-((8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g，0.83mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(0.83mL，3N于乙醚中，2.5mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌5h。在-65℃下将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-50％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.20g，收率：64％)。ESI-MS[M+H]+：376.1。
(R)-N-((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成.将(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(101mg，0.27mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(160mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.041mmol)、Xantphos(47mg，0.082mmol)和Cs2CO3(222mg，0.68mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2气氛和95℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温并通过过滤。将滤饼用DCM/MeOH(5/1，30mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0％-4％ MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈淡黄色固体的(R)-N-((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，收率：90％)。ESI-MS[M+H]+：410.2/>
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.将(R)-N-((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.24mmol)和HCl(4N于1,4-二噁烷中，3mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物在0℃下用NH3(7N于MeOH中，5mL)稀释并在室温下搅拌30min。接着将所得混合物真空浓缩，将残余物通过制备型TLC(以DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，收率：68％)。ESI-MS[M+H]+：306.1
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-(氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.16mmol)、DIPEA(0.21g，1.6mmol)和(1S,2S)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(72mg，0.25mmol)在iPrOH(2.0mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将混合物在微波中于140℃下辐照2h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-(氟甲基)-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(13.8mg，收率：15％)。ESI-MS[M+H]+：559.1。纯度：99.4％(214nm),99.5％(254nm)1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.83(s,2H),7.66(s,1H),7.32(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.48–5.36(m,3H),5.03–4.94(m,2H),2.98(s,3H),2.64–2.55(m,2H),2.41(s,3H),1.57–1.49(m,5H).
实施例679
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(I-679)的合成
3-溴-5-异丙基吡啶-2-胺的合成.将5-异丙基吡啶-2-胺(2.0g，14.7mmol)和NBS(3.1g，17.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(30mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色油状物的3-溴-5-异丙基吡啶-2-胺(3.0g，收率：95％)。ESI-MS[M+H]+：215.1。
8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成.将3-溴-5-异丙基吡啶-2-胺(3.0g，14.0mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(8.1g，42.0mmol)在DME(50mL)中的混合物在95℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)稀释并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，将残余物通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈棕色油状物的8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.6g，收率：60％)。ESI-MS[M+H]+：311.2。
8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成.在N2和-65℃下向8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(550mg，1.8mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加DIBAL-H(5.4mL，1.0M于己烷中，5.4mmol)。在将反应混合物在-65℃下搅拌2h后，将混合物用NaOH(1M水溶液，10mL)淬灭并用EtOAc(30mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(350mg，收率：73％)。ESI-MS[M+H]+：267.1。
(R,E)-N-((8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成.将8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(350mg，1.32mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(240mg，1.98mmol)和Cs2CO3(1.3g，3.96mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的(R,E)-N-((8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg，收率：92％)。ESI-MS[M+H]+：372.1。
(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成.在N2和-10℃下向(R,E)-N-((8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(2.0mL，3M于乙醚中，6.0mmol)，并将反应混合物在-10℃下搅拌2h。将混合物用NH4Cl(饱和水溶液，30mL)淬灭并用EtOAc(30mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，收率：65％)。ESI-MS[M+H]+：388.1。
(R)-N-((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成.向(R)-N-((R)-1-(8-溴-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.78mmol)、3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(133mg，1.17mmol)和Cs2CO3(763mg，2.34mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(71mg，0.078mmol)和Xantphos(90mg，0.16mmol)。将混合物在N2和90℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并通过过滤，将滤饼用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤。将滤液真空浓缩，将残余物通过柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，收率：24％)。ESI-MS[M+H]+：420.2。
(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成.向(R)-N-((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl(于1,4-二噁烷中的4M溶液，2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物用NH3(于MeOH中的7M溶液，5mL)稀释。将所得混合物真空浓缩，将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，收率：83％)。ESI-MS[M+H]+：316.2。
(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成.将(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-6-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮(50mg，0.16mmol)、(1S,2S)-N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(69mg，0.24mmol)和DIPEA(103mg，0.80mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在密封管中搅拌。在用N2脱气1min后，将反应物在微波中于150℃下辐照6h。将混合物冷却至室温并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(1S,2S)-N-(6-(((R)-1-(6-异丙基-8-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(36mg，收率：40％)。ESI-MS[M+H]+：569.2。纯度：99.16(214nm),99.18(254nm)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(s,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.95(d,J＝1.5Hz,1H),2.98(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.41(s,3H),1.52-1.50(m,5H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例680
示例性化合物对血浆激肽释放酶的抑制活性.
在采用荧光肽底物的两种形式的测定中评价化合物对人激活激肽释放酶的抑制作用。在一种测定形式中，试剂的浓度如下：20mM Tris pH 7.5、1mM EDTA、150mM氯化钠、0.1％PEG-400、0.1％Triton X-100、500pM激活激肽释放酶、300uM Pro-Phe-Arg-7-酰胺基-4-甲基香豆素(PFR-AMC)底物。在用底物引发反应之前，将酶和抑制剂在室温下预孵育30min。在用底物引发之后，将反应物在室温下孵育10min，并用微孔板读数仪测量来自380nm激发的460nm处的荧光发射。在另一种测定形式中，试剂的浓度如下：20mM Tris pH7.5、1mM EDTA、150mM氯化钠、0.1％PEG-400、0.1％Triton X-100、5pM激活激肽释放酶、300uM PFR-AMC底物。在用底物引发反应之前，将酶和抑制剂在室温下预孵育30min。在用底物引发之后，将反应物在室温下孵育18h，并用微孔板读数仪测量来自380nm激发的460nm处的荧光发射。
表49提供了用500pM激活激肽释放酶的形式的测定的结果。对于表49中列出的化合物，EC50值根据以下范围报告：A≤1.0nM；1.0nM<B≤10nM；10nM<C≤100nM；100nM<D≤1000nM；1000nM<E≤6000nM；6000nM<F。
表49
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实施例681
纯人和大鼠血浆测定
为了分析离体环境中对血浆激肽释放酶的抑制作用，在接触途径激活血浆测定中测量了化合物的效力。在荧光肽底物测定中，将溶解于DMSO中的测试化合物添加到96孔微孔板中柠檬酸钠收集的人或大鼠血浆中。或者，从口服或静脉内施用化合物的大鼠中收集柠檬酸盐血浆(citrated plasma)。将在pKal缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、0.1％PEG-8000和0.1％Triton X-100)中稀释的10nM人FXIIa(Enzyme ResearchLaboratories)添加到血浆中，随后添加100μM促荧光合成血浆激肽释放酶底物PFR-AMC(也在pKal缓冲液中稀释)。反应中的最终血浆浓度为78％。在微孔板读数仪中分别通过360nm/480nm的激发/发射波长立即在5分钟的时间内监测荧光。将由此产生的荧光发射的线性增加(反映PFR-AMC底物的pKal蛋白水解)拟合提取蛋白水解速率(随时间变化的荧光单位)，随后将该速率相对于化合物抑制剂浓度作图。将所得图拟合到标准4参数IC50/IC90方程以确定最小/最大值、IC50/90和斜率。所有实验步骤均在室温下执行。表50提供了测定的结果。
对于表50中列出的化合物，IC90值根据以下范围报告：A≤400nM；400nM<B≤1500nM；1500nM<C≤10000nM；10000nM<D≤48000nM；48000nM<E。
表50
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实施例683
各种化合物针对血浆激肽释放酶的比较抑制活性.表51提供了在用500pM激活激肽释放酶测定的测定形式(在前述实施例中详述)中的比较血浆激肽释放酶抑制效力。对于表51中列出的化合物，EC50值根据以下范围报告：A≤1.0nM；1.0nM<B≤10nM；10nM<C≤100nM；100nM<D≤1000nM；1000nM<E≤6000nM；6000nM<F。
表51
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示例性枚举实施方案
1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
CyA是亚苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代；
每个RA独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团；
每个RY和RY′独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-6脂族基团；
每个Rx和Rx'独立地选自氢、卤素或-CN；
CyB选自苯基，8至10元双环芳基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元杂芳基，其中CyB被0-5个-RB基团取代；或者
CyB和Rx与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6至12元螺环体系，其中由CyB和Rx形成的一个或多个环可被0-4个-RB基团取代；
每个RB独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基；
L是任选取代的C1-3烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-NRz-、-S-、-SO-或-SO2-置换；或者L是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5至6元饱和或部分不饱和亚杂环基；
每个Rz独立地选自氢、-(CH2)0-3OR、-(CH2)0-3C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基团；
L’是共价键或任选取代的C1-3烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-NRz-、-S-、-SO-或SO2-置换；
每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢或-LC-RC，其中
每个LC独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；
每个RC独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团；
每个CyC独立地选自3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和稠合双环杂环基，桥接双环，或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和双环螺杂环基，其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代；
每个LD独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；
每个RD独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；并且
R8选自氢、-OR或任选取代的C1-6脂族基团。
2.如实施方案1所述的化合物，其中CyA是亚苯基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。
3.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。
4.如实施方案3所述的化合物，其中CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6元单环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。
5.如实施方案3或4所述的化合物，其中CyA是被0-1个RA基团取代的吡啶二基、嘧啶二基、哒嗪二基或三嗪二基。
6.如实施方案3所述的化合物，其中CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环亚杂芳基，其中CyA被0-2个-RA基团取代。
7.如实施方案6所述的化合物，其中CyA是未取代的噻二唑二基、未取代的噁二唑二基或未取代的三唑二基。
8.如实施方案1所述的化合物，其中CyA是具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代。
9.如实施方案8所述的化合物，其中CyA是具有3-4个独立地选自氧和氮的杂原子的9元双环亚杂芳基，或具有3-4个独立地选自氧和氮的杂原子的10元双环亚杂芳基，其中CyA被0-1个-RA基团取代。
10.如实施方案4所述的化合物，其中CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
11.如实施方案10所述的化合物，其中CyA是
12.如实施方案10所述的化合物，其中CyA是
13.如实施方案10所述的化合物，其中CyA是
14.如实施方案6所述的化合物，其中CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
15.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个RA独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)2R、-N(R)2、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
16.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyA取代基(任选取代的RA基团)独立地是卤素、-(CH2)0-4ORo或-(CH2)0-4N(Ro)2，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
17.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyB选自苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
18.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyB是苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
19.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyB是苯基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
20.如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中CyB是具有1-3个氮的6元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
21.如实施方案20所述的化合物，其中CyB是被0-2个-RB基团取代的嘧啶基、被0-2个-RB基团取代的吡啶基、被0-1个-RB基团取代的吡嗪基、被0-1个-RB基团取代的哒嗪基，或被0-1个-RB基团取代的1,3,5-三嗪基。
22.如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中CyB是具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团取代。
23.如实施方案22所述的化合物，其中CyB是被0-2个-RB基团取代的噻吩基、被0-1个-RB基团取代的噻唑基，或被0-1个-RB基团取代的噻二唑基。
24.如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中CyB选自由以下组成的组：
25.如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中CyB是：
26.如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中CyB是
27.如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中CyB是
28.如实施方案1-16中任一项所述的化合物，其中CyB和Rx与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6至12元螺环体系，其中由CyB和Rx形成的一个或多个环可被0-4个-RB基团取代。
29.如实施方案28所述的化合物，其中CyB和Rx与它们的居间原子一起形成选自以下的6至12元螺环体系：
30.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自氧代基、卤素、-CN、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)2R、-OR或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳基。
31.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中任选取代的RB基团上的取代基独立地选自氧代基、卤素和-(CH2)0-4ORo，其中Ro如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
32.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Rx和Rx’中的每一者独立地选自氢和卤素。
33.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Rx和Rx’中的每一者是氢。
34.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Rx和Rx’中一者是氢，另一者是卤素。
35.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RY和RY’中的每一者独立地选自氢和卤素。
36.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RY和RY’中的每一者是氢。
37.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C1-3烃链，其中1-3个亚甲基单元任选地被-O-、-NRz-、-S-或-SO2-置换。
38.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C1-3烃链，其中1个亚甲基单元任选地被-O-、-NRz-、-S-或-SO2-置换。
39.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C1烃链。
40.如实施方案39所述的化合物，其中CyA是双环的。
41.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C2烃链，其中1个亚甲基单元任选地被-NRz-或-O-置换。
42.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-NRz-或-O-置换。
43.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-NRz-置换。
44.如实施方案43所述的化合物，其中L是*-NHCH(Me)-，其中*代表与CyA的连接点。
45.如实施方案43所述的化合物，其中L是*-NHCH2-，其中*代表与CyA的连接点。
46.如实施方案1-42中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C2烃链，其中连接至CyA的亚甲基单元被-O-置换。
47.如实施方案46所述的化合物，其中L是*-OCH(Me)-，其中*代表与CyA的连接点。
48.如实施方案46所述的化合物，其中L是*-OCH2-，其中*代表与CyA的连接点。
49.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L包含CyA与之间的双原子间隔基。
50.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是具有1个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5元饱和或部分不饱和亚杂环基。
51.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的其中*代表与CyA的连接点。
52.如实施方案41-51中任一项所述的化合物，其中CyA是单环的。
53.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L上的任选的取代基独立地选自-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4OC(O)Ro和-(CH2)0-4N(Ro)2，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
54.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L’是共价键或任选地被-(CH2)0-4Ro取代的亚甲基单元，其中Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
55.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L’是共价键。
56.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R3 、R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自氢或LC-RC，其中每个LC独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；并且其中每个RC独立地选自卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团。
57.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R3选自氢或LC-RC，其中LC是共价键并且RC是卤素。
58.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
59.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4选自氢或LC-RC，其中LC选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；并且其中RC选自卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团。
60.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中LC是共价键，RC是CyC，并且CyC是具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5元饱和或部分不饱和单环杂环基。
61.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：
62.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4的C1-6脂族基团上的任选的取代基选自-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-CN、-(CH2)0-4N(Ro)2和-(CH2)0-4C(O)ORo，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
63.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyC选自具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和稠合双环杂环基，桥接双环，或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和双环螺杂环基，其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代。
64.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RD选自氧代基、卤素、-C(O)2R、-N(R)2、-OR或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基。
65.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RD上的任选的取代基选自卤素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4N(Ro)2、-(CH2)0-4C(O)ORo和-OP(O)(ORo)2，其中每个Ro独立地如上文所定义且描述于本文的类和子类中。
66.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中LD是共价键。
67.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
68.如实施方案1-66中任一项所述的化合物，其中R5是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是CyC。
69.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyC是环丙基。
70.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R6选自氢或LC-RC，其中LC是共价键，并且其中RC选自卤素、-N(R)2、-OR、CyC或任选取代的C1-6脂族基团。
71.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyC是被0-4个LD-RD基团取代的环丙基。
72.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中LC是共价键，并且其中RC是任选取代的C1-6脂族基团。
73.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyC是未取代的环丙基。
74.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中LD是共价键并且RD选自卤素和任选取代的C1-6脂族基。
75.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R7选自氢或LC-RC，其中LC是共价键，并且其中RC是CyC。
76.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
77.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中CyC是：
78.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
79.如实施方案1-77中任一项所述的化合物，其中R8选自-OR或任选取代的C1-6脂族基团。
80.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐。
81.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-a)、式(III-b)或式(III-c)：
或其药学上可接受的盐。
82.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)、式(IV-d)、式(IV-e)或式(IV-e)：
或其药学上可接受的盐。
83.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a)、式(V-b)或式(V-c)：
或其药学上可接受的盐。
84.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a-1)、式(V-b-1)或式(V-c-1)：
或其药学上可接受的盐。
85.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-a)、式(VI-b)或式(VI-c)：
或其药学上可接受的盐，
其中CyA、CyB、Rz和Ro中的每一者无论单独还是组合均定义且描述于本文的类和子类中；
R4是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是CyC，其中CyC是具有1-2个选自氮的杂原子的5元饱和或部分不饱和单环杂环基，并且其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代；
R6是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是C1-6脂族基或CyC，其中CyC是任选地被卤素取代的环丙基。
86.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是选自以下的环：
87.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是选自以下的环：
/>
88.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述部分：(包括Rx、Rx’、RY或RY’中的一者或多者是氢的情况)相对于连接至以*标记的两个立体中心的CyB和酰胺基团呈反式构型。
89.如实施方案88所述的化合物，其中所述化合物相对于以*标记的两个立体中心而言是外消旋混合物。
90.如实施方案1-88中任一项所述的化合物，其中所述部分：(包括Rx、Rx’、RY或RY’中的一者或多者是氢的情况)的绝对立体化学如下：
91.如实施方案1-88中任一项所述的化合物，其中所述部分：(包括Rx、Rx’、RY或RY’中的一者或多者是氢的情况)的绝对立体化学如下：
92.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个Ro独立地选自氢、C1-6脂族基或–OH。
93.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中L的Ro是甲基。
94.如前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自化合物I-1至I-679或其药学上可接受的盐。
95.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述实施方案中任一项所述的化合物。
96.包含前述实施方案中任一项所述的化合物的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
97.如实施方案95或96所述的组合物，其中所述组合物适于口服施用。
98.一种使用前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物来治疗血浆激肽释放酶介导的疾病或病症的方法。
99.如实施方案98所述的方法，其中所述疾病或病症是遗传性血管性水肿。
100.如实施方案98所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病性黄斑水肿。
101.一种治疗遗传性血管性水肿的方法，所述方法包括向有需要的患者施用前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物。
102.一种治疗糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向有需要的患者施用前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物。
103.如实施方案99或101中任一项所述的方法，其中施用所述化合物部分或完全抑制遗传性血管性水肿的一种或多种症状、特征和/或病因，延迟其发作，降低其严重程度和/或降低其发病率。
104.如实施方案103所述的方法，其中口服施用所述化合物。

Claims (34)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
CyA是亚苯基或具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至12元双环亚杂芳基，其中CyA被0-4个-RA基团取代；
每个RA独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基团；
每个RY和RY′独立地选自氢、卤素和任选取代的C1-6脂族基团；
每个Rx和Rx'独立地选自氢、卤素或-CN；
CyB选自苯基，8至10元双环芳基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元杂芳基，其中CyB被0-5个-RB基团取代；或者
CyB和Rx与它们的居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的6至12元螺环体系，其中由CyB和Rx形成的一个或多个环可被0-4个-RB基团取代；
每个RB独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基；
L是任选取代的C1-3烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-NRz-、-S-、-SO-或-SO2-置换；或者L是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5至6元饱和或部分不饱和亚杂环基；
每个Rz独立地选自氢、-(CH2)0-3OR、-(CH2)0-3C(O)OR或任选取代的C1-6脂族基团；
L’是共价键或任选取代的C1-3烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-、-NRz-、-S-、-SO-或SO2-置换；
每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢或-LC-RC，其中
每个LC独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；
每个RC独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团；
每个CyC独立地选自3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基，苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和稠合双环杂环基，桥接双环，或具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的6至12元饱和或部分不饱和双环螺杂环基，其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代；
每个LD独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；
每个RD独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，苯基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基；并且
R8选自氢、-OR或任选取代的C1-6脂族基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L’是共价键。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、RX、RX’、RY、RY’、CyA、CyB和L是针对式(I)化合物定义的。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-a)、式(III-b)或式(III-c)：
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、RB、RX、RX’、RY、RY’、CyA和L是针对式(I)化合物定义的。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)、式(IV-d)、式(IV-e)或式(IV-e)：
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、RX、RX’、RY、RY’、RA和CyB是针对式(I)化合物定义的。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a)、式(V-b)或式(V-c)：
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、RX、RX’、RY、RY’、CyA和CyB是针对式(I)化合物定义的。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-a-1)、式(V-b-1)或式(V-c-1)：
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、CyA和CyB是针对式(I)化合物定义的，并且R°是氢或C1-6脂族基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-a)、式(VI-b)或式(VI-c)：
或其药学上可接受的盐
其中CyA、CyB、Rz和R°中的每一者是针对式(V)化合物定义的；
R4是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是CyC，其中CyC是具有1-2个选自氮的杂原子的5元饱和或部分不饱和单环杂环基，并且其中CyC被0-4个-LD-RD基团取代；
R6是LC-RC，其中LC是共价键并且RC是C1-6脂族基或CyC，其中CyC是任选地被卤素取代的环丙基。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L是任选取代的C1-3烃链，其中1-3个亚甲基单元任选地被-O-、-NRz-、-S-或-SO2-置换。
10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是*-NHCH(Me)-，其中*代表与CyA的连接点。
11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是*-NHCH2-，其中*代表与CyA的连接点。
12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是*-OCH(Me)-，其中*代表与CyA的连接点。
13.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L是*-OCH2-，其中*代表与CyA的连接点。
14.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L包含CyA与之间的双原子间隔基。
15.如权利要求1至4、6和8-14中任一项所述的化合物，其中CyA是具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环亚杂芳基(例如嘧啶二基或吡啶二基，诸如嘧啶二基)，其中CyA被0-4个-RA基团(例如0或1个)取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
17.如权利要求1至4、6和8至14中任一项所述的化合物，其中CyA选自由以下组成的组：
其中*代表与L的连接点。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个RA独立地选自氧代基、卤素、-CN、-C(O)2R、-N(R)2、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基，3至7元饱和或部分不饱和单环碳环基，或具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环基，特别是选自C1-6脂族基的任选取代的基团，诸如甲基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中CyB选自苯基，具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基，或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元杂芳基，其中CyB被0-4个-RB基团(例如0或1个基团)取代，例如是被0-4个-RB基团取代的具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基(诸如吡啶或嘧啶，特别是嘧啶)。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中CyB选自由以下组成的组：
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自氧代基、卤素、-CN、-NO2、-N(R)2、-N(R)C(O)2R、-OR或选自以下的任选取代的基团：C1-6脂族基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳基，例如其中所述任选取代的基团选自C1-6脂族基，诸如甲基。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rx和/或Rx’中的每一者是氢。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RY和/或RY’中的每一者是氢。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自氢或LC-RC，其中每个LC独立地选自共价键或任选取代的C1-6烃链，其中1至3个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-NR-置换；并且其中每个RC独立地选自卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)2R、-N(R)S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、CyC或选自C1-6脂族基的任选取代的基团。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6选自氢或LC-RC，其中LC是共价键，并且其中RC选自卤素、-N(R)2、-OR、CyC或任选取代的C1-6脂族基团。
29.如权利要求27所述的化合物，其中CyC是未取代的环丙基。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表A中的那些。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述权利要求中任一项所述的化合物。
33.一种使用前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物来治疗血浆激肽释放酶介导的疾病或病症的方法。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病症是遗传性血管性水肿或糖尿病性黄斑水肿。
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