TWI656121B - ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於經取代之通式(I)或(Ib)之2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶化合物，
製備該等化合物之方法，可用於製備該等化合物之中間化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用於製造用以治療或預防疾病(尤其過度增生性疾病)之醫藥組合物的用途。

Description

2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶
本發明係關於經取代之2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶化合物、其製造方法及其用途。
真核細胞之基因組的完整性藉由稱為DNA損傷應答(DDR)之複雜信號傳導路徑及多個DNA修復機制確保。在識別時，DDR路徑之DNA損傷活化導致細胞週期停滯、通用轉譯抑制、誘導DNA修復及最終導致細胞存活或細胞死亡。直接識別異常DNA結構之蛋白質，諸如藉由結合至雙股DNA末端識別DNA雙股斷裂之MRE11-Rad50-Nbs1複合物或結合至單股DNA之RPA(複製蛋白A)募集並活化DDR路徑之大多數上游激酶，ATM(運動失調-毛細管擴張突變)、ATR(ATM及Rad3相關，UniProtKB/Swiss-Prot Q13535)及DNA-PKcs(DNA相關性蛋白質激酶)。然而ATM主要藉由DNA雙股斷裂活化，且DNA-PKcs主要與DNA修復之非同源末端連接方法有關，ATR與廣泛DNA損傷對應，包括雙股斷裂及源自干擾DNA複製之病灶。ATM之下游信號傳導之主要組分包括Chk2及p53，然而ATR信號傳導包括Chk1及cdc25。小鼠中之ATR基因之剔除對胚胎有致死性且ATR基因剔除細胞顯現染色體斷裂並經歷細胞凋亡[E.J.Brown,D.Baltimore：ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality.Genes Dev.14,397-402,2000]。相比之下，細胞存活不一定要有ATM，但ATM基 因剔除細胞對電離輻射及造成DNA雙股斷裂之藥劑超敏感。
ATR，亦即與ATRIP(與ATR相互作用之蛋白質，UniProtKB/Swiss-Prot Q8WXE1)形成複合物，主要藉由停止複製時解螺旋酶之持續DNA解繞活性產生之一長段單股DNA來活化。具有停止複製叉之此複製應力可藉由紫外光、某些化學治療藥物、羥基脲或異常致癌信號傳導誘導，從而導致增加複製起始或起源點啟動。ATR之活化導致經由Chk1-cdc25路徑抑制S或G2期中之細胞循環及抑制晚起源點啟動。細胞獲得消散複製應力之時間及最終在應力來源已移除之後重新複製之時間。因為ATR路徑確保在複製應力之後細胞存活，故可能有助於對抗化學療法。因此，抑制ATR激酶活性可適用於癌症治療。
在致癌基因驅動之腫瘤細胞(例如Ras突變/上調、Myc上調、CyclinE過度表現)中，已觀測到與健康正常細胞相比複製應力增加。據報導Ras致癌基因驅動細胞中之ATR抑制會導致實質腫瘤細胞死亡[O.Gilad,BY Nabet等人：Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability,causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage-dependent manner.Cancer Res.70,9693-9702,2010]。
儘管ATM及ATR大體上藉由不同類型之DNA損傷活化，但其信號傳導包括一些串擾，因此其可至少部分取代各其他功能。此研究結果表明ATR之醫藥抑制之一些腫瘤細胞選擇性。在ATR抑制劑存在下誘導之DNA損傷一致時，具有並行ATM及ATR路徑之健康正常細胞停滯於細胞循環之G1期。相比之下，最常缺乏ATM及/或p53信號傳導之腫瘤細胞依賴於ATR路徑且在ATR抑制劑存在下經歷細胞死亡。由此表明ATR抑制劑可用於治療缺乏ATM信號傳導及/或p53功能之腫瘤。
DDR信號傳導以及ATM及ATR之功能作用之詳情近來綜述於：E. Fokas,R.Prevo等人：Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics.Cancer Treatment Rev 40,109-117,2014。J.M.Wagner及S.H.Kaufmann：Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer.Pharmaceuticals 3,1311-1334,2010。D.Woods及J.J.Tuchi：Chemotherapy induced DNA damage response.Cancer Biol.Thera.14,379-389,2013。A.Marechal及L.Zou：DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases.Cold Spring Harb.Perspect.Biol.5,a012716,2013。M.K.Zeman及K.A.Cimprich：Causes and consequences of replication stress.Nat.Cell Biol.16,2-9,2014。S.Llona-Minguez,A.Höglund等人：Chemical strategies for development of ATR inhibitors.Exp.Rev.Mol.Med.16,e10,2014。
已知ATR激酶之一些抑制劑(J.Med.Chem.2013,56,2125-2138；Exp.Rev.Mol.Med.16,e10,2014；WO2010054398A1；WO2010071837A1；WO2010073034A1；WO2011143399A1；WO2011143419A1；WO2011143422A1；WO2011143423A2；WO2011143425A2；WO2011143426A1；WO2011154737A1；WO2011163527A1；WO2012138938A1；WO2012178123A1；WO2012178124A1；WO2012178125A1；WO2013049719A1；WO2013049720A1；WO2013049722A1；WO2013049859A1；WO2013071085A1；WO2013071088A1；WO2013071090A1；WO2013071093A1；WO2013071094A1；WO2013152298A1；WO2014062604A1；WO2014089379A1；WO2014143240)。
WO 0058307描述作為NK3受體配位體之芳基稠合之2,4-二取代之吡啶。然而，並未例示1,7-萘啶化合物。
WO 2006039718描述預防及治療蛋白質激酶介導之疾病之芳基含氮雙環化合物。然而，並未例示1,7-萘啶化合物。
WO 2008017461及Journal of Medicinal Chemistry 2011,54(22),7899-7910描述作為p38 MAP激酶抑制劑之1,7-萘啶衍生物。1,7-萘啶衍生物之8-位經苯環取代。並未例示1,7-萘啶化合物，其在1,7-萘啶之8-位經雜芳基取代。
需要研發用於治療疾病，尤其過度增生性疾病之ATR抑制劑。本發明待溶解之問題為提供抑制ATR之其他化合物。令人驚奇地發現通式(I)或(Ib)之2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶抑制ATR。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
其中：R1表示選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯 基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代一或多次之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，該苯基視情況經鹵素取代一或多次；或R7及R8一起表示4、5、6或7員環胺基，其視情況彼此獨立地經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基之取代基取代一或多次，該4、5、6或7員環胺基視情況含有選自由O、N及S組成之群的另一雜原子；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R12表示氫或C1-C4烷基；R13表示鹵素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本文中提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」、「鹵基-(halo-或Hal-)」理解為意謂氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術語「C1-C6烷基」理解為意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。該基團尤其具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更尤其具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C6鹵烷基」理解為意謂具有直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷氧基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF2。
術語「C1-C4羥基烷基」理解為意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C4烷基」如上所定義，且其中一或多個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙 基。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。特定言之，該「C1-C6烷氧基」可含有1、2、3、4或5個碳原子(「C1-C5烷氧基)」，優選地1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷氧基」)。
術語「C1-C6鹵烷氧基」理解為意謂如上所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基，其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C2-C6烯基」理解為意謂直鏈或分支鏈的單價烴基，其含有一或多個雙鍵，且其具有2、3、4、5或6個碳原子或2、3或4個碳原子(「C2-C4烯基」)，尤其2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)，其理解在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下，則該雙鍵可彼此分離或彼此結合。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基 丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之，該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C3-C10環烷基」理解為意謂含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之飽和的單價單環或雙環烴環(「C3-C10環烷基」)。該C3-C10環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或為雙環烴環，例如全氫并 環戊二烯或十氫萘環。特定言之，該環含有3、4、5或6個碳原子(「C3-C6環烷基」)，較佳為環丙基。
術語「3至10員雜環烯基」理解為意謂不飽和的單價單環或雙環烴環，其含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；該雜環烷基有可能經由任一個碳原子或(若存在)氮原子連接至分子其餘部分。
特定言之，該3至10員雜環烷基可含有2、3、4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子之基團(「3至6員雜環烷基」)，更特定言之該雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子之基團(「5至6員雜環烷基」)。
特定言之且並非限制，該雜環烷基可為例如4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、二氧戊環基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。該雜環烷基視情況可苯并稠合。3至6員雜環烷基較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基或哌嗪基。
該雜環烷基可為雙環，諸如(但不限於)5,5員環，例如六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基環，或5,6員雙環，例如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。
如上文所提及，該含氮原子環可部分不飽和，亦即其可含有一或多個雙鍵，諸如(但不限於)2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基環，或其可苯并稠合，諸如(但不限於)二氫異喹啉基環。
術語「3至10員雜環烷氧基」，其具有式-O-雜環烷基，其中術語 「雜環烷基」如上所定義，該術語「3至10員雜環烷氧基」理解為意謂飽和的單價單環或雙環烴環，其含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子基團，其中Ra表示氫原子、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，且其經由氧原子連接至分子其餘部分，例如吡咯啶氧基、四氫呋喃氧基或四氫哌喃氧基。
術語「4至10員雜環烯基」理解為意謂不飽和的單價單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；該雜環烯基有可能經由任一個碳原子或(若存在)氮原子連接至分子其餘部分。該雜環烯基之實例可含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、3H-二氮雜環丙烯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]間二氧雜環戊烯基、4H到[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4H-[1,4]噻嗪基或5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基或其可苯并稠合。
術語「雜芳基」理解為意謂具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基」)、5或6或9或10個環原子(「5至10員雜芳基」)、或尤其5或6個環原子(「5至6員雜芳基」)之單價單環、雙環或三環芳環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且另外在各情況下可苯并縮合。特定言之，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫-4H-吡唑基等及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑 基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖基、吲哚嗪基\嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基、氧呯基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基等。
一般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能存在之異構形式，例如其位置異構體。因此，就一些說明性非限制性實例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
如貫穿本文所用，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之定義之上下文中，術語「C1-C6」理解為意謂具有1至6之有限數量碳原子的烷基，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子。應進一步理解，該術語「C1-C6」解釋為其中包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下，甚至尤其為C1-C2。
同樣地，如本文中所使用，如貫穿本文中所使用，例如在「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之定義之上下文中，術語「C2-C6」理解為意謂具有2至6之有限數量之碳原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子之烯基或炔基。應進一步理解，該術語「C2-C6」解釋為其中包含的任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其C2-C3。
此外，如本文所用，如貫穿本文中所用，例如在「C3-C6環烷 基」之定義之上下文中，術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6，亦即3、4、5或6個碳原子之具有有限數目碳原子之環烷基。另外應瞭解，該術語「C3-C6」解釋為其中包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
此外，如本文所用，如貫穿本文中所使用，例如在「C2-C4烯基」之上下文中，術語「C2-C4」理解為意謂具有2至4之有限數量碳原子，亦即2、3或4個碳原子之烯基。進一步應理解，該術語「C2-C4」解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2-C4、C2-C3、C3-C4。
術語「經取代」意謂指定原子上一或多個氫經由選自指示基團之選擇基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價，且該取代可生成穩定化合物。僅若取代基及/或變量之組合產生穩定化合物，則可許可該等組合。
術語「視情況經取代」意謂經由特定基團(groups、radicals或moieties)可選取代。
環系統取代基意謂連接至例如置換環系統上之可用氫的芳族或非芳族環系統之取代基。
如本文所用，例如在本發明之通式化合物之取代基的定義中，術語「一或多個」理解為意謂「一個、兩個、三個、四個或五個，尤其一個、兩個、三個或四個，更尤其一個、兩個或三個，甚至更尤其一個或兩個」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子的化合物。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、 82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體，例如併有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳14(亦即14C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，經諸如氘之同位素取代可獲得某些歸因於較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求)之某些治療優勢且由此在一些情況下可為較佳。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之使用適合試劑之適當同位素變體之製備)來製備。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固之化合物，其可自反應混合物中分離至有用之純度，並調配成有效之治療劑。
視所需各種取代基之位置及性質而定，本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，在單個不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可因圍繞既定鍵(例如將特定化合物之兩個經取代芳環聯接之中心鍵)之受限旋轉而存在。
本發明化合物可含有不對稱之硫原子，諸如具有例如以下結構之不對稱亞碸或磺醯亞胺基團： 其中*指示分子其餘部分可結合之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預期所有此類構型(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想之生物活性的化合物。本發明化合物之經分離、純或經部分純化之異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。此類物質之純化及分離可由此項技術中已知之標準技術來實現。
光學異構體可根據習知方法藉由解析外消旋混合物(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽或形成共價非對映異構體)來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異而藉由此項技術中已知之方法(例如層析法或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。接著由經分離之非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及結合或不結合習知衍生法使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)。適當之對掌性HPLC管柱由Daicel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ等，其均可依常規選擇。結合或不結合衍生法之酶促分離法亦適用。本發明之光學活性化合物亦可利用光學活性起始物質藉由對掌性合成來獲得。
為將不同類型之異構體相互限制，參考IUPAC準則部分E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如R或S異構體或E或Z異構體)之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適合之技術現狀方法(諸如層析法，尤其為例如對掌性層析法)來實現。
另外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言， 含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體、或2H互變異構體或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在，或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，即：
本發明包括本發明化合物之呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體之任何比率之任何混合物形式的所有可能的互變異構體。
另外，本發明化合物可以N-氧化物之形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能的N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(詳言之水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑(尤其為水)之量可以化學計量或非化學計量比率之形式存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，可能分別為半(hemi-/semi-)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在(例如呈游離鹼，或游離酸，或兩性離子形式)或可以鹽形式存在。該鹽可為任何鹽，可為有機或無機加成鹽，尤其可為藥學中通常所用之任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈或環中帶有氮原子之具有足夠鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，諸如為與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或為與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸(lauric acid)、苯甲酸、水楊酸(salicylic acid)、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸(camphoric acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸(nicotinic acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、果膠酯酸(pectinic acid)、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸(picric acid)、新戊酸(pivalic acid)、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)、硬脂酸(stearic acid)、乳酸(lactic acid)、乙二酸(oxalic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、蘋果酸(malic acid)、己二酸(adipic acid)、褐藻酸(alginic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、D-葡萄糖酸、杏仁酸(mandelic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸(aspartic acid)、 磺基水楊酸(sulfosalicylic acid)、半硫酸或硫氰酸。
另外，另一具有足夠酸性之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與以下形成之鹽：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇沃克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物等。
熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法中之任一種使該等化合物與適當無機或有機酸反應來製備。另外，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由多種已知方法使本發明之化合物與適當鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物之呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式的所有可能的鹽。
此外，本發明包括本發明化合物之呈單一多晶型物形式或呈一種以上多晶型物之任何比率之混合物形式的所有可能的結晶形式或多晶型物。
除非另外規定，否則當本發明化合物中之基團經取代時，基團可經單或多取代。在本發明之上下文中，所有出現超過一次之基團彼此獨立地加以定義。經一個、兩個或三個相同或不同取代基取代為較佳的。
在本發明之上下文中，術語「治療(treatment/treating)」包括疾 病之抑制、延遲、檢查、緩解、減弱、限定、減輕、抑止、排斥或癒合(術語「疾病」包括(但不限於)病狀、病症、損傷或健康問題)，或此類病況及/或此類病況之症狀的顯現、病程或進展。術語「療法」在此處理解為與術語「治療」同義。
術語「預防(prevention/prophylaxis/preclusion)」在本發明之上下文中同義使用且係指避免或降低感染、經歷、患有或具有疾病或此類病況及/或此類病況之症狀顯現或進展之風險。
疾病之治療或預防可為部分或完全的。
在另一實施例中，本發明涵蓋通式(I)化合物 其中：R1表示選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立 地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、C1-C6烷基、3至6員雜環烷基、4至6員雜環烯基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基；或R7及R8一起表示4、5、6或7員環胺基，其視情況彼此獨立地經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基之取代基取代一或多次，該4、5、6或7員環胺基視情況含有選自由O、N及S組成之群的另一雜原子；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R12表示氫或C1-C4烷基；R13表示鹵素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋如上通式(I)化合物，其中： R1表示選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、氟、氯、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、4至6員雜環烯基、苯基5至6員雜芳基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10，其中各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5至6員雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4烷基、5員雜環烷基、苯基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之5至6員雜芳基；其中各4至6員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫或C1-C4烷基；R9表示C1-C4烷基；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示6員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物 其中R1、R2、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13如上文或下文關於通式(I)化合物所定義。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、氟、氯、CN、甲基、C1-C4烷氧基、C2-C3烯基、環丙基、3至6員雜環烷基、4至6員雜環烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10，其中各甲基、C1-C4烷氧基、C2-C3烯基、環丙基、3至6員雜環烷基、苯基、吡啶基或噻唑基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、甲基、5員雜環烷基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2或選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中各4至6員雜環烯基視情況經甲基取代一或多次；R4表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫或C1-C4烷基； R9表示C1-C4烷基；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示6員雜環烷基；R11表示氫、甲基、-(CO)OR7；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、氟、氯、CN、甲基、環丙基C2-C3烯基、C1-C4烷氧基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、5至10員雜芳基、苯基、-NR7R8、-N=(SO)R9R10、-((SO)=NR11)R10、-(SO2)R9、-SR9，其中各甲基、C2-C3烯基、C1-C4烷氧基、3至10員雜環烷基、5至10員雜芳基、苯基視情況彼此獨立地經氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4烷基、環丙基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥基烷基、苯甲基、5至6員雜環烷基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2或選自以下之基團取代一或多次： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中各4至10員雜環烯基視情況經甲基取代一或多次；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、環丙基或視情況鹵化之 苯基；R9表示C1-C4烷基；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示6員雜環烷基；R11表示氫、甲基、-(CO)OR7；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示CN、C1-C4烷氧基、-(SO2)R9、-SR9、環丙基、-NR7R8、-N=(SO)R9R10、苯基、5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基，其中各C1-C4烷氧基、苯基、5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次氟、氯、-NR7R8、C1-C4烷基、環丙基、C1-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥基烷基、苯甲基、5至6員雜環烷基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、環丙基或視情況鹵化之苯基；R9表示C1-C4烷基；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示6員雜環烷基；R11表示氫； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示CN、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、甲基硫基、環丙基、-NR7R8、(4-側氧基-1,4λ4-氧硫-4-亞基)胺基、苯基、吡啶基、噻唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1,2-噁唑基、咪唑基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃基、哌啶基、哌嗪基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、甲烷磺醯基，其中各乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1,2-噁唑基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、-NR7R8、甲基、乙基、2,2,-二甲基乙基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、羥基甲基、苯甲基、哌嗪基、-NR8(CO)OR7、甲烷磺醯基、-((SO)=NR11)R10；R7、R8彼此獨立地表示氫、甲基、2,2-二甲基乙基、2,2-二甲基丙基、環丙基或氟苯基；R10表示甲基；R11表示氫；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，該苯基視情況經鹵素取代一或多次；或R7及R8一起表示4、5、6或7員環胺基，其視情況彼此獨立地經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基之取代基取代一或多次，該4、5、6或7員 環胺基視情況含有選自由O、N及S組成之群的另一雜原子；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R12表示氫或C1-C4烷基；R13表示鹵素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、胺基、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代之C1-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、 苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-SR9、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經甲基取代一或多次；R4表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，該苯基視情況經鹵素取代一或多次；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R13表示鹵素、OH或C1-C6烷氧基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、氯、胺基、丙胺基、二甲胺基、甲基(丙基)胺基、甲基(2-甲基丙基)胺基、2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、CN、甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丙-2-基氧基、(2-側氧基四氫呋喃-3- 基)氧基、丙烯基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-1,3-噁唑啶-2-酮、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-哌啶-1-基、3-側氧基-哌嗪-1-基、2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基、1-側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、1,1-二側氧基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基、-(CO)NH2、甲磺醯基、乙磺醯基、丙-2-基磺醯基、苯磺醯基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙-2-基亞磺醯基、苯亞磺醯基、甲基硫基、乙基硫基、丙-2-基硫基、苯基硫基、-N=(SO)二甲基、-N=(SO)二乙基、 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(O-乙基)甲基、-(PO)(O-2-甲基丙基)甲基、-(PO)(O-乙基)2-甲基丙基、-(PO)二甲基、-(PO)二乙基，其中各甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丁氧基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、3-側氧基-哌嗪-1-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、
視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、溴、OH、胺基、-NH-環丙基、二甲胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基丙基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-甲基-2-羥基丙-1-基、2-羥基丙-2-基、苯甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、-(CO)O-甲基、(CO)O-第三丁基、-(CO)NH2、-(CO)NH-甲基、-(CO)NH-第三丁基、-(CO)二甲胺基、-(CO)哌啶-1-基、-(CO)NH-環丙基、-NH(CO)甲基、-NH(CO)O-第三丁基、甲磺醯基、乙磺醯基、丙-2-基磺醯基、苯磺醯基、甲基硫基、-(SO2)NR7R8、NH(SO2)甲基、-((SO)=NH)甲基、-((SO)=NH)乙基、-((SO)=NH)丙-2-基、-((SO)=N-甲基)甲基、-((SO)=N-(CO)O-乙基)甲 基、-((SO)=N-(CN))甲基、-((SO)=N-(CO)NH-乙基)甲基、-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(OH)(O-甲基)或呋喃基或吡唑基，其中各1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基視情況彼此獨立地經甲基取代一或多次；R4表示氫或甲基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、3-甲基丁-2-基、環丙基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各3-甲基丁-2-基、環丙基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一次或兩次或三次：氟、氯、OH、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、羥基甲基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、-(CO)O-甲基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基；R4表示甲基。
根據另一實施例，本發明涵蓋通式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各哌啶基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、胺基、甲基、乙基、丙-2-基、羥基甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基；R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、3-甲基丁-2-基、環丙基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各3-甲基丁-2-基、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基 視情況彼此獨立地經以下取代一次或兩次或三次：氟、氯、OH、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、羥基甲基、苯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、-(CO)O-甲基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基；R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶-4-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各哌啶-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、吡啶-3-基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、OH、胺基、甲基、乙基、丙-2-基、羥基甲基、2-氟乙基、甲氧基、環丙基、乙磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基，R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點； R2表示苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基，其中各苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、氯、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基，R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或吡啶-3-基、吡啶-4-基，其中各苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、氯、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基，R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物，其中R1表示： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點； R2表示苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基，其中各苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基，R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R1表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R1表示選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R1表示 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、3至6員雜環烷氧基、 C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、4至6員雜環烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10，其中各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、吡啶基或噻唑基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4烷基、5員雜環烷基、苯基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2或選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中各4至6員雜環烯基視情況經C1-C4烷基取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C2-C3烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、4至6員雜環烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-SR9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10， 其中各C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、吡啶基、或噻唑基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、OH、-NR7R8、C1-C4烷基、5員雜環烷基、苯基、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2或選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中各4至6員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示CN、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、甲基硫基、 環丙基、-NR7R8、(4-側氧基-1,4λ4-氧硫-4-亞基)胺基、苯基、吡啶基、噻唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1,2-噁唑基、咪唑基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃基、哌啶基、哌嗪基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、甲烷磺醯基、-((SO)=NR11)R10，其中各乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、1,2-噁唑基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、-NR7R8、甲基、乙基、2,2,-二甲基乙基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、羥基甲基、苯甲基、哌嗪基、-NR8(CO)OR7、甲烷磺醯基、S-甲磺醯亞胺基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示氫、氯、胺基、丙胺基、二甲胺基、甲基(丙基)胺基、甲基(2-甲基丙基)胺基、2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、CN、甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丙-2-基氧基、(2-側氧基四氫呋喃-3-基)氧基、丙烯基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-1,3-噁唑啶-2-酮、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-哌啶-1-基、3-側氧基-哌嗪-1-基、2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基、1-側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基四氫、-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、1,1-二側氧基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、 1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基、-(CO)NH2、甲磺醯基、乙磺醯基、丙-2-基磺醯基、苯磺醯基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙-2-基亞磺醯基、苯亞磺醯基、甲基硫基、乙基硫基、丙-2-基硫基、苯基硫基、-N=(SO)二甲基、-N=(SO)二乙基、 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(O-乙基)甲基、-(PO)(O-2-甲基丙基)甲基、-(PO)(O-乙基)2-甲基丙基、-(PO)二甲基、-(PO)二乙基，其中各甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丁氧基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、3-側氧基-哌嗪-1-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、
視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、溴、OH、胺基、-NH-環丙基、二甲胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基丙基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-甲基-2-羥基丙-1-基、2-羥基丙-2-基、苯甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、-(CO)O-甲基、(CO)O-第三丁基、-(CO)NH2、-(CO)NH-甲基、-(CO)NH-第三丁基、-(CO)二甲胺基、-(CO)哌啶-1-基、-(CO)NH-環丙基、-NH(CO)甲基、-NH(CO)O-第三丁基、甲磺醯基、乙磺醯基、丙-2-基磺醯基、苯磺醯基、甲基硫基、-(SO2)NR7R8、NH(SO2)甲基、-((SO)=NH)甲基、-((SO)=NH)乙基、-((SO)=NH)丙-2-基、-((SO)=N-甲基)甲基、-((SO)=N-(CO)O-乙基)甲基、-((SO)=N-(CN))甲基、-((SO)=N-(CO)NH-乙基)甲基、-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(OH)(O-甲基)或呋喃基、吡唑基，其中各1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基視情況彼此獨立地經甲基取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、3-甲基丁-2-基、環丙基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基， 其中各3-甲基丁-2-基、環丙基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一次或兩次或三次：氟、氯、OH、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、羥基甲基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、-(CO)O-甲基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各哌啶基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、胺基、甲基、乙基、丙-2-基、羥基甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、3-甲基丁-2-基、環丙基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各3-甲基丁-2-基、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基視情況彼此獨立地經以下取代一次或兩次或三次： 氟、氯、OH、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、羥基甲基、苯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、-(CO)O-甲基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶-4-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各哌啶-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1,2-噁唑-5-基或吡啶-3-基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、OH、胺基、甲基、乙基、丙-2-基、羥基甲基、2-氟乙基、甲氧基、環丙基、乙磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示5至6員雜芳基，其視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、氯、甲基、乙基、2,2,-二甲基乙基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、苯甲基或甲烷磺醯基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基，其中各苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、氯、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基， 其中各苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、氯、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基，其中各苯基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基或吡啶-3-基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示5員雜芳基，其視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氯、甲基、乙基、2,2,-二甲基乙基、環丙基、三氟甲基、苯甲基、甲烷磺醯基。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基，其中各吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、氯、甲基、乙基、2,2,-二甲基乙基、環丙基、三氟甲基、甲氧基、苯甲基、甲烷磺醯基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點； 其中R2a表示C1-C4烷基及R2b表示C1-C4烷基、C3-C6環烷基或5至6員雜環烷基，其中各C1-C4烷基視情況彼此獨立地經氟取代一或多次，或R2a及R2b一起表示C3-C6環烷基或5至6員雜環烷基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R2表示基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中R2a表示甲基且R2b表示C1-C4烷基、C3-C6環烷基或5至6員雜環烷基，或R2a及R2b一起表示C3-C6環烷基或5至6員雜環烷基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示甲基且R4表示H。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示H且R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示H且R4表示H。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示甲基且R4表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R4表示H或甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R4表示H。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R4表示甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R4表示呈絕對組態R之甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R7表示氫且R8表示氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R7表示氫且R8表示C1-C4烷基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R7表示C1-C4烷基且R8表示C1-C4烷基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R9表示視情況經R13取代之甲基、乙基、丙基或苯基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R10表示甲基、乙基或丙基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R11表示氫、甲基、乙基或-(CO)OR7。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)或(Ib)之化合物，其中R12表示氫、甲基、乙基或丙基。
在另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及之實施例中之任一者之式(I)或(Ib)之化合物，其呈一定形式，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
應瞭解，本發明係關於如上通式(I)或(Ib)之化合物之本發明任何實施例或態樣內的任何子組合。
又更特定言之，本發明涵蓋通式(I)或(Ib)之標題化合物，其揭示於本文下文之實例部分中。
根據另一態樣，本發明方法製備本發明化合物之方法，該方法包含如下流程1至6及/或實驗部分中所述之步驟。
詳言之，本發明涵蓋製備通式5化合物之方法，
其特徵在於通式4化合物，其中R3及R4具有與通式(I)或(Ib)之化合物所定義相同之含義，在-20℃與溶劑沸點之間，較佳-5℃與30℃之間的溫度下在有機溶劑中使用強鹼進行反應以獲得通式(5)之化合物。
通式5化合物之製備可在非質子有機溶劑中，較佳在四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中進行。
可用於製備通式5化合物之較佳強鹼為LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA。
詳言之，本發明涵蓋製備通式8化合物之方法，
其特徵在於通式7化合物，其中R1、R3及R4具有與通式(I)或(Ib)之化合物所定義相同之含義，在-20℃與溶劑沸點之間，較佳-5℃與30℃之間的溫度下在有機溶劑中使用強鹼進行反應以獲得通式(8)之化合物。
通式8化合物之製備可在非質子有機溶劑中，較佳在四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中進行。
可用於製備通式8化合物之較佳強鹼為LiHMDS、KHMDS、 NaHMDS或LDA。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式5化合物，
其中R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物，尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式8化合物， 其中R1、R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式9化合物， 其中R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式11化合物，
其中R1、R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式12化合物， 其中R1、R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義，且X為氯、溴或碘。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式15化合物， 其中R1、R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式16化合物， 其中R1、R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式39化合物， 其中Y表示OH、-O-SO2-CF3、Cl、Br、I、SH或-SO2Cl，較佳為OH、-O-SO2-CF3或Cl。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化 合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋下式化合物
(亦稱為4,4,5,5-四甲基-(3-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯基)-1,3,2-二氧硼)。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)或(Ib)之本發明化合物、尤其適用於本文所述方法之中間化合物。詳言之，本發明涵蓋下式化合物
(亦稱為4,4,5,5-四甲基-(4-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯基)-1,3,2-二氧硼)。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式5之中間化合物之用途，
其中R3及R4如關如上通式(I)或(Ib)之化合物於所定義，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式8之中間化合物之用途， 其中R1、R3及R4如關如上通式(I)或(Ib)之化合物於所定義，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式9之中間化合物之用途， 其中R3及R4如關如上通式(I)或(Ib)之化合物於所定義，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式11之中間化合物之用途， 其中R1、R3及R4如關如上通式(I)或(Ib)之化合物於所定義，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式12之中間化合物之用途， 其中R1、R3及R4如關於如上通式(I)或(Ib)之化合物所定義且X為氯、溴或碘，其係用於如上所定義之製備通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式15之中間化合物之用途， 其中R1、R3及R4如關如上通式(I)或(Ib)之化合物於所定義，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式16之中間化合物之用途， 其中R1、R3及R4如關如上通式(I)或(Ib)之化合物於所定義，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式39之中間化合物之用途， 其中Y表示OH、-O-SO2-CF3、Cl、Br、I、SH或-SO2Cl，較佳為OH、-O-SO2-CF3或Cl，其係用於製備如上所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據本發明之通式(I)或(Ib)之化合物展示尚未預測到之有價值之作用範圍。其因此適於用作藥劑以用於治療及/或預防人類及動物中之疾病。
詳言之，令人驚奇地發現該等本發明化合物實際上抑制ATR激酶且因此可用於治療或預防藉由ATR激酶介導之疾病、尤其過度增生性疾病。
本發明係關於一種使用本發明之化合物及/或醫藥組合物治療疾病、尤其過度增生性疾病之方法。化合物可用於使細胞增生及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物，尤其人類投與有效治療疾病之量的本發明化合物。過度增生性疾病包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移癌。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以 及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以 類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
本發明係關於治療缺乏ATM信號傳導及/或p53功能之過度增生性疾病，尤其肺癌(尤其小細胞肺癌)、結腸直腸癌、膀胱癌、淋巴瘤、神經膠質瘤及卵巢癌。
詳言之，本發明係關於治療肺癌(尤其小細胞肺癌)、結腸直腸癌症、膀胱癌、淋巴瘤(尤其彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBC)及套細胞淋巴瘤(MCL))、前列腺癌(尤其耐去勢前列腺癌)、神經膠質瘤及卵巢癌。
本發明進一步提供通式(I)或(Ib)之化合物及/或本發明之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防疾病，尤其前述疾病，尤其過度增生性疾病之藥劑。
本發明之另一標的為通式(I)或(Ib)之化合物及/或本發明之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防病症，尤其以上所提及病症之藥劑。
本發明進一步涉及通式(I)或(Ib)之化合物，其係用於治療及/或預防疾病，尤其過度增生性疾病之方法。
本發明進一步提供一種使用有效量之通式(I)或(Ib)之化合物及/或本發明之醫藥組合物治療及/或預防疾病，尤其前述疾病，尤其過度增生性疾病之方法。
本發明進一步提供通式(I)或(Ib)之化合物及/或本發明之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防疾病，尤其前述疾病，尤其過度增生性疾病。本發明進一步提供通式(I)或(Ib)之化合物及/或本發明之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防前述疾病，尤其過度增生性疾病之方法。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含通式(I)或(Ib)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或 鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其與一或多種惰性且無毒之賦形劑，尤其醫藥學上適合之賦形劑的混合物。可使用將此類醫藥組合物製備成適當劑型之習知程序。
本發明進一步係關於醫藥組合物，尤其藥劑，其包含至少一種本發明化合物，習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑，及其用於上文所提及目的之用途。
醫藥學上可接受之賦形劑無毒，其較佳無毒且為惰性的。醫藥學上可接受之賦形劑尤其包括˙填充劑及賦形劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel®)、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos®))，˙軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛蠟、親水性軟膏、聚乙二醇)，˙栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可黃油、硬脂肪)，˙溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、丙三醇、丙二醇、中鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，˙界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette®)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇醚、丙三醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(諸如Pluronic®))，˙緩衝劑以及酸及基質(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)，˙等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，˙吸附劑(例如高分散二氧化矽)，˙增黏劑、凝膠形成劑增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啉酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol®)、海藻酸鹽、明膠)，˙崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))，˙流量調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))，˙塗料(例如糖、蟲膠)及快速或以變化方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®))，˙膠囊材料(例如明膠、羥基丙基甲基纖維素)，˙合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Ko1lidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)，˙塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，˙穿透增強劑，˙穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，˙防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)，˙著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，˙調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
其他賦形劑及程序描述於以下文獻中，文獻各以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
本發明進一步係關於一種醫藥組合，尤其一種藥劑，其包含至少一種本發明化合物及至少一或多種其他活性成分，其尤其用於治療及/或預防上文所提及之疾病。
本發明進一步提供一種醫藥組合，其包含：一或多種選自通式(I)或(Ib)之化合物的活性成分，及一或多種選自用於治療癌症之抗過度增生性、細胞生長抑制性或細胞毒性物質的活性成分。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知般使用，且可以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知般使用，且定義為其中第一活性成分與第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中第一活性成分與第二活性成分存在於用於同時投與之摻合物(諸如調配物)中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中第一活性成分與第二活性成分存在於一個單位中而未經摻合之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」係如熟習此項技術者所已知般使用，且被定義為其中第一活性成分與第二活性成分存 在於多於一個單位中的組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分可單獨、依序、同時、並行或時間上錯開地投與。
本發明化合物可以單一藥劑之形式或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦係關於此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與已知化學治療劑及/或抗癌劑(例如抗過度增生性劑或其他適應症劑及其類似物)以及與其摻合物及組合進行組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素(DNA-intercalating antibiotic)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
舉例而言，本發明化合物可與用於治療癌症之已知抗過度增生性、細胞生長抑制性或細胞毒素物質組合。
適合抗過度增生性、細胞生長抑制性或細胞毒性組合活性成分之實例包括：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿多曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管緊張素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、 阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、可潘西波(copanlisib)、克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、二去水衛矛醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅 莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125晶種、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇 (iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普爾(iomeprol)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、艾瑟克林(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多醣(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基胺基酮戊酸鹽(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲睪酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽、嗎啡鹼硫酸鹽、大麻隆(nabilone)、那比新莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼威噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽 (octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞替莫(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁(噴司他丁)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多糖-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯鐳223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單 抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼立布(roniciclib)、來昔決南釤鈣(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西索菲蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鎝(99mTc)巰諾莫單抗(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、撒利多胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α(thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替普瑞新(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(長春鹼)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立 諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
在一較佳實施例中，本發明之醫藥組合包含通式(I)或(Ib)之化合物，及一或多種選自卡鉑及順鉑之活性成分。
一般而言，使用抗過度增生性、細胞生長抑制性或細胞毒性組合活性成分與本發明之化合物或醫藥組合物之組合用以：(1)相較於單獨投與任一藥劑產生減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，(2)提供較少量所投與化學治療劑的投與，(3)相比於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供在患者中良好耐受之化學治療且具有較少有害藥理學併發症，(4)在哺乳動物，尤其人類中治療廣泛範圍之不同癌症類型，(5)在所治療患者中提供較高反應率，(6)相比於標準化學療法在所治療患者中提供較長存活時間，(7)提供較長腫瘤進展時間，及/或(8)相比於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
此外，通式(I)化合物亦可與放射線療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之另一實施例中，本發明化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即，在輻射處理細胞之前使用本發明化合物處理細胞，使細胞對DNA損傷及細胞死亡比未使用本發明化合物進行任何處理的細胞更敏感。在一個態樣中，用至少一種本發明化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物合併習知放射療法。
本發明亦提供一種使細胞對細胞死亡更敏感之方法，其中在處理細胞引起或誘發細胞死亡之前用一或多種本發明化合物處理細胞。在一個態樣中，在用一或多種本發明化合物處理細胞之後，用至少一種化合物，或至少一種方法或其組合處理細胞以出於抑制正常細胞之功能或殺死細胞之目的引起DNA損傷。
在本發明之另一實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞使細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外線輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死該細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當路徑得以活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑得以抑制時導致DNA損傷；及在細胞中誘發生物化學改變，其中改變導致DNA損傷。藉由非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，由此防止DNA損傷之修復且導致DNA損傷在細胞中異常積累。
在本發明之一個態樣中，在輻射或其他誘導細胞中DNA損傷之前向細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中，伴隨輻射或其他誘發細胞中DNA損傷向細胞投與本發明化合物。在本發明之又一態樣中，在開始輻射或其他誘導細胞中DNA損傷之後立即向細胞投與本發明化合物。
在另一態樣中，細胞在活體外。在另一實施例中，細胞在活體內。
通式(I)或(Ib)之化合物可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適合之方式投與，例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮、透皮、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或血管內支架。
通式(I)或(Ib)之化合物可以適用於此等投與途徑之投與形式投與。
適用於經口投與之投與形式為根據先前技術操作且快速及/或以經調節方式釋放通式(I)或(Ib)之化合物且含有呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之通式(I)或(Ib)之化合物的彼等形式，例如錠劑(未包覆包衣或例如包覆有控制通式(I)或(Ib)之化合物之釋放的腸溶性或延遲溶解或不溶包衣之錠劑)、在口腔中快速分解之錠劑或膜/糯米紙、膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、包覆糖之錠劑、粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
可在避免吸收步驟(例如藉由靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內途徑)之情況下或在包含吸收(例如藉由肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內途徑=之情況下實現非經腸投與。適用於非經腸投與之投與形式包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑形式之注射及輸注調配物。
對於另一投與途徑，適合實例為吸入用醫藥形式或吸入藥劑(包括粉末吸入劑、噴霧器)、經鼻滴劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/糯米紙或膠囊，膜/糯米紙或膠囊、栓劑、耳或眼睛製劑(例如眼浴、經眼插入物、滴耳劑、耳用散劑、耳沖洗劑、耳用棉塞)、經陰道膠囊、水溶液懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、透皮治療性系統(例如貼片)、乳汁、糊劑、發泡體、敷粉、植入物、子宮內線圈、經陰道環或血管內支架。
通式(I)或(Ib)之化合物可轉化為所提及之投與形式。此可以本身 已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合進行。
此等賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分配或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、染料(例如無機顏料，例如氧化鐵)及味道及/或氣味矯味藥。
醫藥學上可接受之賦形劑無毒，其較佳無毒且為惰性的。醫藥學上可接受之賦形劑尤其包括：填充劑及賦形劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel®)、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos®))，˙軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛蠟、親水性軟膏、聚乙二醇)，˙栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可黃油、硬脂肪)，˙溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、丙三醇、丙二醇、中鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，˙界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette®)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇醚、丙三醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(諸如Pluronic®))，˙緩衝劑以及酸及基質(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)，˙等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，˙吸附劑(例如高分散二氧化矽)，˙增黏劑、凝膠形成劑增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啉酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol®)、海藻酸鹽、明膠)，˙崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))，˙流量調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))，˙塗料(例如糖、蟲膠)及快速或以變化方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®))，˙膠囊材料(例如明膠、羥基丙基甲基纖維素)，˙合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)，˙塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，˙穿透增強劑，˙穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，˙防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)，˙著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，˙調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
本發明進一步提供包含至少一種通式(I)或(Ib)之化合物通常連同一或多種惰性無毒之醫藥學上適合之賦形劑的藥劑及其出於前述目的之用途。
基於已知用於評估適用於治療過度增生性疾病之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑之結果，可容易地測定用於治療各種所要適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投與模式、療程、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
待投與之活性成分之總量的範圍一般為每天每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每天每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不給與患者藥物)可有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一或多次或低於每天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每天經直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每天經陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每天表面給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天吸入劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年 齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
儘管如此，尤其視體重、投與途徑、對活性成分之個人差異、調配類型及投與之時間或時間間隔而定，可能需要偏離指定量。舉例而言，小於前述最小量可在某些情況下為充足的，而在其他情況下必須超過所提及之上限。在較大量之投藥之情況下，將其分成在一天中的若干個別劑量可為可取的。
除非另外指明，否則以下測試及實例中之百分比為以重量百分比計；份為重量份。液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度資料在各情況下以體積計。
合成化合物(概述)：
本發明化合物可如以下部分中所述來製備。下文所述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之通用合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者清楚，可以多種方式來修改如流程中所例示之轉換次序。因此流程中所例示之轉換次序並不意欲具有限制性。另外，取代基中之任一者之互換可在所例示之轉換之前及/或之後實現。此等修改可為，諸如引入保護基、使保護基裂解、交換、將官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉換包括引入允許取代基之進一步相互轉化之官能基的彼等轉換。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene in「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，Wiley 2006)。特定實例描述於後續段落中。另外，如熟習此項技術者所熟知，兩個或兩個以上連續步驟可在不在該等步驟之間進行處理之情況下進行，例如「一鍋」反應。
本發明之2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶衍生物之合成較佳根據流程1-6中所示之通用合成序列進行。
流程1：用於製備通式8化合物之途徑，其中R1、R3及R4具有如上文關於通式(I)所給出之含義且R具有如烷基之含義。此外，取代基R1可帶有保護基且取代基R1中之任一者之互換可在例示轉換前及/或之後實現。此等修改可為諸如引入保護基或使保護基裂解。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及 P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
起始物質3-胺基-2-氯吡啶-4-甲酸甲酯3(CAS編號173435-41-1)可購得或可根據文獻程序製備(參見Journal of Heterocyclic Chemistry,38(1),99-104；2001)。
步驟1→2(流程1)
醯胺形成
在第一步驟(流程1)中，可使用乙醯化劑使嗎啉衍生物1(其可購得或描述於文獻中)轉化為對應乙醯胺2。起始嗎啉可以鹽(例如鹽酸鹽)或游離胺形式使用。
舉例而言，嗎啉1可在諸如K2CO3之鹼存在下於諸如二氯甲烷之有機溶劑中使用乙醯氯乙醯化。乙醯化亦可使用於吡啶中之乙酸酐來執行。或者，可使用乙酸、鹼及於有機溶劑中就地產生活性酯之活化試劑進行轉換。對於綜述，參見：C.A.G.N.Montalbetti及V.Falque Tetrahedron 2005, 61,10827-10852及其中之參考文獻)。
步驟3→4(流程1)
脒形成
使3-胺基-2-氯吡啶-4-甲酸甲酯3與式2之嗎啉醯胺在脒形成反應中進行反應得到通式4之化合物。通常，在無溶劑或有機溶劑中在0℃與所選溶劑沸點之間的溫度範圍下與POCl3執行反應。諸如氯仿、DCE或DCM之鹵化溶劑較佳用於反應。
步驟4→5(流程1)
萘啶形成
式4之脒可轉化為對應之式5之2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶。反應通常於有機溶劑中在-20℃與所選溶劑沸點之間的溫度下使用強鹼執行。LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA較佳用作鹼。
步驟5→8(流程1)
與 酸之鈀催化反應
式5之氯萘啶可與酸衍生物R1-B(OR)2反應得到式8化合物。酸衍生物可為酸(R=-H)或酸之酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為來源於頻哪醇之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。酸衍生物之雜環R1所述NH基團可藉由任何適合之保護基遮蔽(參見Green,Wuts,「Protective groups in organic synthesis」 1999,John Wiley & Sons及其中所引用之參考文獻)。可在合成之任何適合步驟移除對應保護基。在合成期間THP(四氫哌喃基)、BOC(第三丁氧羰基)或PMB(對甲氧基苯甲基)較佳用作保護基。
藉由鈀催化劑催化該偶合反應，例如藉由Pd(0)催化劑，如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]，或藉由Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或藉由二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀。
反應較佳於如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇之溶劑與水之混合物中且在如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀之鹼存在下進行。
(綜述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
反應在室溫(亦即約20℃)至對應溶劑之沸點範圍內之溫度下執行。此外，反應可使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下執行。反應較佳在1小時至36小時反應時間之後完成。
亦可使用對於如上文所述各步驟類似之反應條件互換產生式8之萘啶之合成序列之步驟。舉例而言：
3→6→7→8
流程2：用於製備通式10及11之化合物之途徑，其中R1、R3及R4具有如上文關於通式(I)所給出之含義且R具有如烷基之含義。此外，取代基R1可帶有保護基且取代基R1中之任一者之互換可在例示轉換前及/或之後實現。此等修改可為諸如引入保護基或使保護基裂解。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
步驟8→10(流程2)
羥基轉換為氯取代基
在下一步驟中，式8之羥基-萘啶轉化為對應氯-萘啶10。此反應通常在無任何其他溶劑下使用POCl3執行。反應通常在高溫下進行。
亦可使用對於如上文所述各步驟類似之反應條件互換產生式10之萘啶之合成序列之步驟。舉例而言：
5→9→10
步驟8→11(流程2)
三氟甲磺酸酯形成
通式8之羥基-萘啶可轉化為對應式11之三氟甲磺酸酯。羥基-萘啶8與諸如N-Phenylbis(三氟甲基磺醯亞胺)之三氟甲磺酸化試劑通常於諸如二氯甲烷之有機溶劑中在有或無鹼下反應。
流程3：製備通式12、13、18、19及20之化合物途徑，其中R1、R3、R4、R7、R8及R9具有如上通式(I)所給出之含義，且R"具有如C1-C6烷基或3至10員雜環烷基之含義。此外，取代基R1可帶有保護基且取代基R1中之任一者之互換可在例示轉換前及/或之後實現。此等修改可為諸如引入保護基或使保護基裂解。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
步驟8→12(流程3)
羥基轉化為鹵素(F、Br、Cl、I)
羥基-萘啶8轉換為式12之鹵素化合物可例如使用諸如三氯磷酸酯之氯化試劑，在有或無有機溶劑下執行(用於鹵素=Cl)。反應通常在高溫下執行。用於鹵素=Br，可使用諸如三溴化磷或氧基三溴化磷之試劑。對於鹵素=F，參見例如J.of Org.Chem., 2013, 78,4184-4189。對於鹵素=I，參見例如Journal of Organic Chemistry, 2009, 74,5111-5114及其中之參考文獻。
步驟8→13(流程3)
羥基轉化為醚
式8之羥基-萘啶可轉化為對應之通式13之醚，其中R"為C1-C6烷基或3至10員雜環烷基。反應使用鹵化物(較佳Cl、Br或I)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯執行。此反應在諸如乙腈、DMF或甲醇與水之1：1混合物之溶劑中執行。反應在諸如CsCO3或K2CO3之鹼存在下進行。反應在室溫至對應溶劑沸點範圍內之溫度下執行。此外，反應可在高於沸點之溫度下在壓力下執行。反應較佳在1至16小時後完成。
或者，通式13之醚可於諸如THF之溶劑中在膦(諸如三苯基膦)及 偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯)存在下經由光延反應(Mitsunobu reaction)自醇合成。
步驟8→15(流程3)
羥基轉化為巰基
對於式8之羥基-萘啶轉化為式15之巰基，可於有機溶劑中使用例如勞森試劑(Lawesson's reagent)或五硫化二磷。此等反應通常在高溫下運作。
步驟15→20(流程3)
巰基轉化為磺醯胺
與文獻程序類似，通式15之巰基可經由式16之中間物磺醯氯轉化為對應磺醯胺20。舉例而言，參見European J.of Medicinal Chemistry 2013, 60,42-50及其中之參考文獻。
步驟15→17(流程3)
巰基轉化為硫醚
可將式15之巰基烷基化為對應硫醚17。反應使用烷基鹵化物(較佳Cl、Br或I)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯執行。此反應在諸如乙腈、DMF或甲醇與水之1：1混合物之溶劑中執行。反應在諸如CsCO3或K2CO3之鹼存在下進行。反應在室溫至對應溶劑沸點範圍內之溫度下執行。此外，反應可在高於沸點之溫度下在壓力下執行。反應較佳在1至16小時後完成。
步驟17→18(流程3)
硫醚轉化為亞碸
可將式17之硫醚氧化為對應亞碸18。通常使用於有機溶劑中之氧化試劑(例如於二氯甲烷中之3-氯-苯過氧甲酸)。
步驟17→19(流程3)
硫醚轉化為碸
可將通式17之硫醚氧化為對應亞碸19。通常使用於有機溶劑中之氧化試劑(例如於二氯甲烷中之3-氯-苯過氧甲酸)。
流程4：用於製備通式17、19、21、23、24、26及27之化合物之 途徑，其中R1、R3、R4、R7、R8及R9具有如上文關於通式(I)所給出之含義。基團A表示C2-C6烯基、C5-C6環烯基或4至10員雜環烯基且基團D表示C2-C6烷基、C5-C6環烷基或4至10員雜環烷基。此外，取代基R1可帶有保護基且取代基R1中之任一者之互換可在例示轉換前及/或之後實現。此等修改可為諸如引入保護基或使保護基裂解。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
步驟12→17(流程4)
轉化為硫醚
通式12之鹵素化合物可藉由用巰基親核取代轉化為對應之通式17之硫醚。通常使用於諸如第三丁醇、DMSO或DMF之有機溶劑中之諸如KOtBu、NaH、碳酸銫、碳酸鉀之鹼。反應通常在室溫下執行。參見例如：Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51,3466-3479及其中之參考文獻。
步驟11或12→21(流程4)
C-N交叉偶合反應或親核取代
通式12之鹵素化合物或通式11之三氟甲磺酸酯可藉由C-N交叉偶合反應轉化為對應胺21。通常使用於有機溶劑中之金屬催化劑、配位體及鹼。對於當前綜述，參見例如：Chem.Soc.Rev.,2013,42,9283或「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(2 Volume Set)」,2004 Armin de Meijere(編者)，François Diederich(編者)及其中之參考文獻。
或者，通式12之鹵素化合物可經由親核取代反應轉化為對應胺21。通常使用於有機溶劑(例如iPrOH、DCM、DMSO、DMF)中之親核性胺以及鹼(例如三乙胺、許尼希氏鹼(Hünig′s base)、碳酸鉀)。參 見例如：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011,21,5502-5505及其中之參考文獻。
步驟11或12→22(流程4)
烴化
通式12之鹵素化合物或通式11之三氟甲磺酸酯可藉由金屬催化羰基化反應轉化為對應酯22。通常使用於有機溶劑(例如：DMF、甲醇、乙醇)中之一氧化碳及有或無配位體之鈀催化劑(例如：乙酸鈀/1,3-雙(二苯膦基)丙烷；氯化雙三苯基膦-鈀(II)/三苯基膦)、作為親核試劑之醇(例如：甲醇、乙醇)。參見例如：Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51,1649-1667或Synthesis, 2001,7,1098-1109及其中之參考文獻。
步驟22→23(流程4)
醯胺形成
通式22之酯可轉化為對應之通式23之醯胺。胺通常與於溶劑(例如甲醇、異丙醇、水)中之鹼(例如氫氧化鈉或甲醇鎂)組合反應。或者，酯22可於有機溶劑(諸如THF、甲苯)中與胺及正丁基鋰或三甲基鋁反應以形成式23之醯胺。參見例如Chem.Commun., 2008,1100-1102及其中之參考文獻。
或者，通式22之酯可水解為對應羧酸(使用例如KOH、水、甲醇作為酯水解條件)且在經典醯胺偶合條件下進一步反應得到對應醯胺23。對於使用游離羧酸及胺以及活化性劑之醯胺偶合條件之綜述，參見例如Chem.Soc.Rev., 2009,38,606-631及其中之參考文獻。
步驟11或12→24(流程4)
腈形成
通式12之鹵素化合物或通式11之三氟甲磺酸酯可轉化為對應腈24。通常使用於溶劑(諸如N,N-二甲基乙醯胺/水)中之鈀催化劑及配位 體(諸如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵/參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、氰化鋅(II)。參見例如Tetrahedron Letters, 2006, 47,3303-3305及其中之參考文獻。
步驟11或12→25(流程4)
C-C交叉偶合反應
通式12之鹵素化合物或通式11之三氟甲磺酸酯可與酸衍生物A-B(OR)2反應得到式25化合物。基團一種表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基。酸衍生物可為酸(R=-H)或酸之酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為來源於頻哪醇之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。酸衍生物之基團A可藉由任何適合之保護基遮蔽(參見Green,Wuts,「Protective groups in organic synthesis」 1999,John Wiley & Sons)。可在合成之任何適合步驟移除對應保護基。
藉由鈀催化劑催化該偶合反應，例如藉由Pd(0)催化劑，如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]，或藉由Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或藉由二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀。
反應較佳於如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇之溶劑與水之混合物中且在如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀之鹼存在下進行。
(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用的參考文獻)。
反應在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下執行。此外，反應可在高於沸點之溫度下在壓力下執行。反應較佳在1至36小時後完成。
步驟25→26(流程4)
雙鍵之氫化
式25之不飽和衍生物(其中基團A表示C2-C6烯基、C5-C6環烯基、4至10員雜環烯基)可氫化為對應之通式26之飽和衍生物(其中基團D表示C2-C6烷基、C5-C6環烷基、4至10員雜環烷基)。通常於諸如乙酸乙酯、甲醇或乙酸之有機溶劑中使用氫(在大氣壓或高壓下)以及非均質或均質催化劑(諸如鈀/木炭)。
步驟12→27(流程4)
脫鹵反應
通式12之鹵化物可例如藉由氫化反應脫鹵以獲得通式27之萘啶。通常使用於諸如乙醇、乙酸乙酯、乙酸之有機溶劑中之氫(在大氣壓或高壓下)、鹼(例如三乙胺)及非均質金屬催化劑(諸如鈀/活性碳)。
步驟11或12→19(流程4)
磺醯化反應
通式12之鹵化物或通式11之三氟甲磺酸酯可藉由於實例N,N-二甲基-甲醯胺之有機溶劑中在諸如4-(N,N-二甲基胺基)吡啶或吡啶之鹼存在下與烷基亞磺酸鈉鹽或芳基亞磺酸鈉鹽反應轉化為通式19之對應碸。反應通常在室溫下執行。反應亦可藉由銅介導(參見例如European Journal of Medicinal Chemistry, 2004， 第39期，735-744)。
流程5：製備通式38之化合物之途徑，其中R1、R3、R4、R9及R11具有如上通式(I)給出之意謂。此外，取代基R1可帶有保護基且取代基R1中之任一者之互換可在例示轉換前及/或之後實現。此等修改可為諸如引入保護基或使保護基裂解。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
步驟18→31(流程5)
磺醯亞胺形成
亞碸18以二步程序轉化為對應磺醯亞胺31。通常，亞碸18使用所述程序轉化為經保護磺醯亞胺中間物(Org.Lett.,2004,6,1305-1307及其中之參考文獻)。脫除保護基得到磺醯亞胺31於甲醇中使用諸如K2CO3之鹼執行。亞碸18轉化為未經保護之磺醯亞胺31之另一選項為使用就地製備之疊氮酸(例如ChemMedChem,2013,8,1021)使用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(MSH)(例如J.Org.Chem.,1973,38,1239)。
步驟31→38(流程5)
磺醯亞胺氮之官能化
通式31之磺醯亞胺之氮之官能化可使用上述方法執行：N未經保護之式31之磺醯亞胺可反應得到式38之N-官能化衍生物。存在多種用於藉由磺醯亞胺基團之氮之官能化來製備N-官能化磺醯亞胺之方法：
- 烷基化：參見例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
- 與異氰酸酯反應：參見例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92, 6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
- 與氯甲酸酯反應：參見例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
- 與溴化氰反應：參見例如：a)D.T.Sauer等人，Inorganic Chemistry 1972,11,238；b)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lücking等人，WO 2011/29537。
流程6：用於製備通式32、33、34、35、36及37之化合物之途徑，其中R1、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11及R12具有如上文關於通 式(I)所給出之含義。此外，取代基R1可帶有保護基且取代基R1中之任一者之互換可在例示轉換前及/或之後實現。此等修改可為諸如引入保護基或使保護基裂解。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
步驟11→32(流程6)
通式11之三氟甲磺酸酯可與文獻程序類似在鈀催化下轉化為對應磺醯胺32。舉例而言，參見J.Am.Chem.Soc.,2009,131,16720-16734及其中之參考文獻。
步驟11→33(流程6)
通式11之三氟甲磺酸酯可與文獻程序類似在鈀催化下轉化為對應磺醯亞胺33。舉例而言，參見US2001/144345。
步驟11→34(流程6)
通式11之三氟甲磺酸酯可與文獻程序類似在鈀催化下轉化為對應化合物34。舉例而言，參見Org.Lett. 2007,9,3785-3788及其中之參考文獻。
步驟11→35(流程6)
通式11之三氟甲磺酸酯可與文獻程序類似在鈀催化下轉化為膦酸酯35。舉例而，言參見US2008/9465。
步驟11→36(流程6)
通式11之三氟甲磺酸酯可與文獻程序類似在鈀催化下轉化為亞膦酸酯36。舉例而言，參見Adv.Synth.Cat.,2013,355,1361-1373及其中之參考文獻。
步驟11→37(流程6)
通式11之三氟甲磺酸酯可與文獻程序類似在鈀催化下轉化為氧化 膦37。舉例而言，參見US2007/4648。
實驗部分
下表列出本段中及實例部分中所使用之縮寫。
化學名稱使用ACD/Name Batch 12.01版或Autonom 2000產生。
用於實驗部分並未描述之合成的所有試劑可購得或如參考文獻中所述合成。
分析方法
LC-MS方法1：
管柱：Ascentis Express C18,2.7μm,3cm×2.1mm
管柱溫度：30℃
注射體積：1μl
偵測：MM-ES+APCI+DAD(254nm)
片段電勢：50V
質量範圍：80-800m/z
流動相A：水/0.1%甲酸
流動相B：甲醇/0.1%甲酸
系統時間延遲：0.2min
梯度：
LC-MS方法2：
MS儀器類型：Micromass Quatro Micro；HPLC儀器類型：Agilent 1100系列；UV DAD；管柱：Chromolith Flash RP-18E 25-2mm；流動相A：於水中0.0375% TFA，流動相B：於乙腈中0.01875% TFA；梯度：0.0min 100% A→1.0min 95% A→3.0min 95% A→3.5min 5% A→3.51min 5% A→4.0min 95% A；流動速率：0.8ml/min；管柱溫度：50℃；UV偵測：220nm及254nm。
LC-MS方法3：
系統：MS(LBA639) 二元溶劑管理器 樣品管理器 處理器 管柱管理器 PDA ELSD
注射體積：1μl
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm
溶離劑A1：H2O+0.1體積% HCOOH(99%)
A2：H2O+0.2體積% NH3(32%)
B1：乙腈
流動速率：0.8ml/min
溫度：60℃
溶離劑梯度：A1+B1：0-1.6min 1-99% B1；1.6-2.0min 99% B1
LC-MS方法4：
儀器MS：Waters ZQ；儀器HPLC：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters)，50mm×2.1mm，1.7μm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99% A-1.6min 1% A-1.8min 1% A-1.81min 99% A-2.0min 99% A；溫度：60℃；流量：0.8mL/min；UV-偵測PDA 210-400nm-加固定波長254nm；MS ESI(+)，掃描區域170-800m/z
製備型HPLC
自動純化器：酸性條件
自動純化器：鹼性條件
製備中間物
中間物-1
步驟a：
甲基-2-氯-3-[1-嗎啉-4-基亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸酯
在氬氣下且在0℃之溫度下，將2.44ml(25.40mmol)之氧氯化磷添加至2.17ml(18.8mmol)N-乙醯基嗎啉於12ml無水二氯乙烷中之溶液中。在室溫下攪拌黃色溶液30min。接著添加1.75g(9.39mmol)3-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯。在80℃下攪拌混合物3h。餾出二氯乙烷。在不進行處理下，藉由管柱層析[Puriflash矽膠60(80g，30μm)；乙酸乙酯/甲醇1：1，(300ml)]純化殘餘物。以此方式，獲得產量2.5g(理論之89%)之呈黃色油狀之2-氯-3-[1-嗎啉-4-基亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.79-1.84(2H),2.14(3H),3.66-67(4H),3.88-3.91(4H),3.93(3H),7.77(1H),8.56(2H)。
步驟b：
8-氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇
在氬氣下且在0℃下，將20.1ml(20.1mmol)之雙(三甲基矽烷基)胺基鋰逐滴添加至2.0g(6.7mmol)2-氯-3-[1-嗎啉-4-基亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯於20ml無水N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中。接著在室溫下攪拌混合物3h。為進行處理，添加2ml水且濃縮混合物。層析[Puriflash矽膠60(80g，30μm)，乙酸乙酯/甲醇1：1(500ml)]殘餘物。分離得到1.16g(理論之65%)呈淺黃色固體狀之8-氯-2-嗎啉-4-基-[1,7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.63-3.65(4H),3.72-3.74(4H),6.62(1H),7.73(1H),7.98(1H),11.62(1H)。
中間物-2
2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇
在氬氣下，將244mg(0.30mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)及650mg(2.00mmol)碳酸銫添加至556mg(2.00mmol)之1-(四氫哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑及266mg(1.00mmol)之8-氯-2-嗎啉-4-基-[1,7]萘啶-4-醇於4.0ml無水1,4-二噁烷中之懸浮液中。在80℃下攪拌反應混合物16h。經由管柱層析[矽膠60(30g)；乙酸乙酯(200ml)]純化棕色反應溶液。以此方式，分離得到206mg(理論之54%)呈黃色油狀之2-嗎啉-4-基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+=382.3,Rt=3.0min。
中間物-3
三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯
在氬氣下，將25μl(0.15mmol)二異丙基乙胺添加至28mg(0.07mmol)2-嗎啉-4-基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇及39mg(0.11mmol)N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)於3.0ml無水二氯甲烷中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16h。經由管柱層析[矽膠60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]純化棕色反應溶液。分離得到34mg(理論之88%)呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸2-嗎啉-4-基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.48-1.52(1H),1.63-1.71(2H),2.04-2.10(2H),2.48-2.54(1H),3.62-3.75(4H),3.80-3.83(4H),3.92(1H),6.04-6.06(1H),6.96(1H),7.10(1H),7.26(1H),7.61(1H),7.69(1H),8.53(1H)。
中間物-4
4,8-二氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶
將3g(11.3mmol)8-氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇懸浮於10ml(107mmol)氧氯化磷中，且在95℃下攪拌混合物3h。形成澄清棕色溶液。為進行處理，在冰冷卻下使用5N氫氧化鈉溶液將混合物小心調節至pH 8。在各情況下用50ml二氯甲烷萃取此水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用10ml甲醇濕磨所得棕色固體，濾出，接著乾燥。由此得到2.48g(理論之77%)呈淺棕色固體狀之4,8-二氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+= 284.2,Rt=3.53min。
中間物-5
4-氯-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將813mg(0.7mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)及2.92g(21.1mmol)碳酸鉀添加至2g(7.04mmol)4,8-二氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶及2.94g(10.56mmol)1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑於30ml二甲氧基乙烷及3ml水中之懸浮液中。在100℃下攪拌反應混合物2h。為進行處理，將20ml碳酸氫鈉溶液添加至混合物中。濾出沈澱之固體且用5ml水洗滌。由此得到2g(理論之71%)呈黃色固體狀之4-氯-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=400.3,Rt=3.62min。
中間物-6
8-氯-4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶
在85℃下攪拌8-氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇(2.66g，10mmol)、2-碘丙烷(2ml，20mmol)及碳酸鉀(1.66g，12mmol)於乙腈(100ml)中之懸浮液8小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，減壓餾出 溶劑且將殘餘物溶解於水(30ml)及二氯甲烷(50ml)中。分離各層且用二氯甲烷(3×30ml)萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，且減壓餾出溶劑。
殘餘物自甲醇(10ml)結晶獲得且乾燥。獲得2g呈白色固體之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(6H),3.67-3.82(8H),4.99-5.12(1H),6.83(1H),7.68(1H),7.99(1H)。
中間物-7
步驟a：
1-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)乙酮
使12.8g(127mmol)(R)-3-甲基嗎啉及52.7g(381mmol)碳酸鉀懸浮於300ml二氯甲烷中，在室溫下攪拌混合物30min，添加19.9g(254mmol)乙醯氯且在室溫下攪拌混合物18h。藉由NMR監測轉化。為進行處理，由抽吸濾出沈澱之固體且用200ml二氯甲烷洗滌。將母液濃縮至乾燥。分離得到17.19g(理論之95%)呈黃色油狀之1-[(R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.23-1.35(3H),2.04-2.08(3H),2.98(1/2H),3.40-3.49(2H),3.53-3.60(1H),3.66-3.69(1H),3.79(1/2H),3.87(1H),4.24(1/2H),4.56(1/2H)。
步驟b：
2-氯-3-[1-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯
在氬氣下且在0℃之溫度下，將17.1ml(188mmol)氧氯化磷添加 至9.00g(62.8mmol)1-[(R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙酮於78ml無水1,2-二氯乙烷中之溶液中。在室溫下攪拌黃色溶液30min。接著添加11.7g(62.8mmol)3-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯。在80℃下攪拌混合物1h，在室溫下隔夜且次日在80℃下再攪拌5h。餾出1,2-二氯乙烷。為進行處理，將混合物溶解於200ml二氯甲烷及100ml水中，在劇烈攪拌下緩慢且一次少量地添加碳酸鈉(pH=9)且在各情況下用250ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮至乾燥。以此方式，獲得產量為19.5g(理論之100%)呈棕色油狀之2-氯-3-[1-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.37(3H),1.78(3H),3.35(1H)；3.58(1H),3.72-3.75(3H),3.83(3H),3.95(1H),4.28(1H),7.52(1H),8.01(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=0.23min；MS(ESI/APCI+)m/z=312.2[M+H]+。
步驟c：
8-氯-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇
在氬氣下且在0℃下，經15min之時段將31.4g(187mmol)雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶解於250ml無水四氫呋喃中之溶液逐滴添加至19.5g(62.8mmol)2-氯-3-[1-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯於600ml無水四氫呋喃中之溶液中。接著在室溫下攪拌混合物3h。為進行處理，小心添加50ml水且使混合物減壓濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於600ml飽和氯化銨溶液中且在各情況下用200ml二氯甲烷/異丙醇(4：1)萃取四次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮至乾燥。自250ml乙腈(7.56g)再結晶獲得殘餘物。濃縮母 液且又自125ml乙腈(3.65g)再結晶獲得殘餘物。分離得到11.2g(理論之64%，第1溶離份，乾淨)及2.63g(理論之14%，第2溶離份，約90%純度，濃母液)呈黃橙色固體狀之8-氯-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(3H),3.18(1H),3.49(1H),3.65(1H),3.77(1H),3.98(1H),4.15(1H),4.41(1H),6.59(1H),7.72(1H),7.97(1H),11.59(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.05min；MS(ESI/APCI+)m/z=280.2[M+H]+。
中間物-8
4,8-二氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,7-萘啶
將0.50g(1.8mmol)8-氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,7-萘啶-4-醇懸浮於1.6ml(17mmol)氧氯化磷中，且在95℃下攪拌混合物3h。使反應物冷卻至室溫，接著置於冰浴中。藉由逐滴添加NaOH(3N)直至pH 9小心淬滅反應物。用CH2Cl2萃取水相3次。乾燥(矽過濾器)有機層且減壓濃縮。接著攪拌粗混合物與MeOH且過濾。在40℃下減壓乾燥固體。未經進一步純化獲得所需化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(3H),3.19-3.31(1H),3.50(1H),3.61-3.69(1H),3.74-3.81(1H),3.99(1H),4.29(1H),4.57-4.67(1H),7.77-7.81(2H),8.14(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=299,Rt=1.24min。
中間物-9
2-[((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇
在氬氣下，將146mg(0.18mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)及2.33g(7.15mmol)碳酸銫添加至500mg(1.79mmol)8-氯-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇及746mg(2.68mmol)1-(四氫哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑於7.5ml無水1,4-二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物16h。經由管柱層析[矽膠60(30g)；乙酸乙酯(200ml)]純化棕色反應溶液。以此方式，分離得到506mg(理論之72%)呈黃色油狀之2-[(R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+=396.3,Rt=3.11min。
中間物-10
三氟甲烷磺2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯
在氬氣下，在室溫下攪拌4.81g(11.74mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇、6.43g(18mmol)N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)及4.18ml(24mmol)N,N-二 異丙基乙胺於100ml無水二氯甲烷中之溶液3天。減壓餾出溶劑且層析[矽膠60(400g)；二氯甲烷/甲醇，98：2/乙酸乙酯]殘餘物兩次。獲得2.6g(理論之42%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=528.2,Rt=4.00min。
中間物-11
步驟a：
1-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)乙酮
使12.8g(127mmol)(S)-3-甲基嗎啉及52.7g(381mmol)碳酸鉀懸浮於300ml二氯甲烷中，在室溫下攪拌混合物30min，在冰浴冷卻下添加19.9g(254mmol)乙醯氯且在室溫下攪拌混合物7d。由抽吸濾出碳酸鉀且洗滌。在冰浴冷卻下，將43ml(248mmol)N,N-二異丙基乙胺添加至母液中，且在室溫下攪拌混合物1h。在各情況下用200ml水洗滌溶液三次，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮至乾燥。分離得到9.39g(理論之69%)呈棕色油狀之1-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.23-1.35(3H),2.04-2.08(3H),2.98(1/2H),3.40-3.49(2H),3.53-3.60(1H),3.66-3.69(1H),3.79(1/2H),3.87(1H),4.24(1/2H),4.56(1/2H)。
步驟b：
2-氯-3-[1-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯
在氬氣下且在0℃之溫度下，將18.3ml(197mmol)氧氯化磷添加 至9.39g(65.6mmol)1-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)乙酮於83ml無水1,2-二氯乙烷中之溶液中。在室溫下攪拌黃色溶液30min。接著添加12.37g(65.6mmol)3-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯。將混合物在80℃下攪拌5h。餾出1,2-二氯乙烷。為進行處理，將混合物溶解於200ml二氯甲烷及100ml水中，在劇烈攪拌下，藉由緩慢一次少量添加固體碳酸鈉，將pH值調節至pH=9且接著在各情況下用250ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮。以此方式，獲得產量19.2g(理論之94%)呈棕色油狀之2-氯-3-[1-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯，其未經進一步純化即進行進一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.37(3H),1.78(3H),3.35(1H)；3.58(1H),3.72-3.75(3H),3.83(3H),3.95(1H),4.28(1H),7.52(1H),8.01(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=0.23min；MS(ESI/APCI+)m/z=312.2[M+H]+。
步驟c：
8-氯-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇
在氬氣下，在0℃下，經15min之時段將30.8g(184mmol)雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶解於250ml無水四氫呋喃中之溶液逐滴添加至19.2g(61.5mmol)2-氯-3-[1-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)亞乙-(E)-基胺基]異菸鹼酸甲酯於600ml無水四氫呋喃中之溶液中。接著在室溫下攪拌混合物3h。為進行處理，小心添加50ml水且使混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解於600ml飽和氯化銨溶液中且在各情況下用200ml二氯甲烷/異丙醇(4：1)萃取四次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮 至乾燥。自250ml乙腈(5.7g)再結晶得到殘餘物。濃縮母液且又自125ml乙腈(5.0g)再結晶獲得殘餘物。分離得到10.7g(理論之62%，第1溶離份，乾淨)及4.53g(理論之24%，第2溶離份，約90%純度，濃母液)呈棕色固體狀之8-氯-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(3H),3.18(1H),3.49(1H),3.65(1H),3.76(1H),3.98(1H),4.15(1H),4.40(1H),6.60(1H),7.72(1H),7.97(1H),11.6(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.05min；MS(ESI/APCI+)m/z=280.2[M+H]+。
步驟d：
2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇
在氬氣下，將583mg(0.75mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)及9.31g(28.6mmol)碳酸銫添加至2.00g(7.15mmol)之8-氯-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇及2.98g(10.7mmol)之1-(四氫哌喃-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯於80ml無水1,4-二噁烷中之懸浮液中。使反應混合物脫氣三次且在85℃下攪拌3h。因為，根據LC/MS，轉化不完全且並無進一步轉化(起始物質：產物約40：60)，再將2g 1-(四氫哌喃-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯、200mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)及3g碳酸銫添加至反應溶液中且在85℃下攪拌混合物1h。餾出溶劑且將100ml飽和氯化銨溶液添加至殘餘物 中。在各情況下用100ml二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水相四次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(2×80g，50μm)；二氯甲烷/甲醇96：4至90：10]殘餘物。由此得到402mg(理論之13%)呈棕色固體狀之2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18(3H),1.44-1.61(3H),1.91-2.00(2H),2.32-2.40(1H),3.09-3.18(1H),3.21-3.28(1H),3.45(1H),3.60-3.76(3H),3.91-4.02(2H),4.30(1H),6.09(1H),6.59(1H),6.91(1H),7.59(1H),7.77(1H),8.33(1H),11.46(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.08min；MS(ESI/APCI+)m/z=396.2[M+H]+。
中間物-12
8-氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(丙-2-基氧基)-1,7-萘啶
將2.96g(21.5mmol)碳酸鉀添加至5g(18mmol)8-氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇及3.57ml(36mmol)2-碘丙烷於50ml無水乙腈中之溶液中。在85℃下攪拌懸浮液2h。藉由LCMS監測反應過程。將100ml水添加至混合物中。在各情況下用50ml乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(80g,30μm)；乙酸乙酯(500ml)]殘餘物。獲得4g(理論之70%)呈米色固體狀之8-氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(丙-2-基氧基)-1,7-萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=322.2,Rt=3.79min。
中間物-13
步驟a：
4,8-二氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶
將3g(11.3mmol)8-氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇懸浮於10ml(107mmol)氧氯化磷中，且在95℃下攪拌混合物3h。形成澄清棕色溶液。為進行處理，在冰冷卻下使用5N氫氧化鈉溶液將混合物小心調節至pH 8。在各情況下用50ml二氯甲烷萃取此水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用10ml甲醇濕磨所得棕色固體，濾出，接著乾燥。由此得到2.48g(理論之77%)呈淺棕色固體狀之4,8-二氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=284.2,Rt=3.53min。
步驟b：
4-氯-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將813mg(0.7mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)及2.92g(21.1mmol)碳酸鉀添加至2g(7.04mmol)4,8-二氯-2-(嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶及2.94g(10.56mmol)1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑於30ml二甲氧基乙烷及3ml水中之懸浮液中。在100℃下攪拌反應混合物2h。為進行處理，將20ml碳酸氫鈉溶液添加至混合物中。濾出沈澱之固體且用5ml水洗滌。由此得到2g (理論之71%)呈黃色固體狀之4-氯-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=400.3,Rt=3.62min。
中間物-14
步驟a：
1-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]乙酮
將(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉(0.50g，4.3mmol，1當量)溶解於吡啶中(8.6mL，0.11mol，25當量)且添加乙酸酐(4.0mL，42mmol，10當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。接著減壓濃縮反應混合物，且獲得產率95%之所需產物(0.64g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.22(6H),2.00(3H),3.44(2H),3.65(2H),4.00(2H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=158,Rt=0.57min。
步驟b：
2-氯-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]亞乙基}胺基]異菸鹼酸甲酯
將1-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]乙酮(0.54g，3.4mmol，2.3當量)溶解於DCE(2.7mL)中且使反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加POCl3(0.46mL，4.3mmol，3.3當量)且使反應物升溫至室溫。30分鐘後，一次性添加3-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯(0.28g，1.5mmol，1當量)且在80℃下攪拌混合物。6小時之後，使反應物冷卻至室溫，且減壓 移除溶劑。用CH2Cl2稀釋粗混合物且用飽和NaHCO3洗滌三次。乾燥(MgSO4)有機相且減壓濃縮。藉由急驟層析(梯度：100%己烷至100% EtOAc)純化粗混合物。獲得產率58%(0.28g)之所需產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.29(3H),1.33(3H),1.77(3H),3.56(2H),3.72(2H),3.77(3H),4.06-4.24(2H),7.56(1H),8.01(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=326,Rt=0.85min。
步驟c：
8-氯-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-1,7-萘啶
在惰性氛圍(氬氣)下將2-氯-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]亞乙基}胺基]異菸鹼酸甲酯(0.28g，0.86mmol，1當量)溶解於無水THF(6mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加LiHMDS溶液(1.0M THF溶液，2.5mL，2.6mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物16h。用H2O淬滅反應物，且減壓濃縮。粗8-氯-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.36g)未經進一步純化即用於下一步驟中。將CH3CN(10mL)添加至8-氯-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.20g，0.68mmol，1當量)中。依序將2-碘丙烷(0.13mL，1.4mmol，2當量)及K2CO3(0.14g，0.81mmol，1.2當量)添加至懸浮液中。在85℃下攪拌反應混合物16小時。使反應物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋且用H2O洗滌三次。乾燥(MgSO4)有機相且減壓濃縮。經兩個步驟未經進一步純化即獲得產率60%之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.31(6H),1.39(6H),3.64(2H),3.83(2H),4.54(2H),5.04(1H),6.66(1H),7.68(1H),7.97(1H)。LC- MS(方法3)：m/z：[M+H]+=336,Rt=1.39min。
中間物-15
步驟a：
1-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]乙酮
將(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉(0.50g，4.3mmol，1當量)溶解於吡啶(8.6mL，0.11mmol，25當量)中且添加乙酸酐(4.0mL，0.42mmol，10當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。接著減壓濃縮反應混合物且在獲得定量產率之所需產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.26(6H),2.00(3H),3.43-3.59(2H),3.83-3.97(4H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=158,Rt=0.56min。
步驟b：
2-氯-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]亞乙基}胺基]異菸鹼酸甲酯
將1-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]乙酮(0.70g，4.4mmol，2.3當量)溶解於DCE(10mL)中且使反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加POCl3(0.59mL，6.4mmol，3.3當量)且使反應物升溫至室溫。30分鐘後，一次性添加3-胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯(0.36g，1.9mmol，1當量)且在室溫下攪拌混合物。48小時之後，用飽和NaHCO3淬滅反應物且用CH2Cl2萃取三次。乾燥(MgSO4)有機相且減壓濃縮。藉由急驟層析 (梯度：100%己烷至100% EtOAc)純化粗混合物。獲得產率18%(0.12g)之所需產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.26(3H),1.33(3H),1.79(3H),3.55(2H),3.77(3H),3.89-4.00(4H),7.54-7.58(1H),8.02-8.06(1H)。
步驟c：
8-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-1,7-萘啶
在惰性氛圍(氬氣)下將2-氯-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]亞乙基}胺基]異菸鹼酸甲酯(0.12g，0.36mmol，1當量)溶解於無水THF(2.5mL)中。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加LiHMDS溶液(1.0M THF溶液，1.1mL，1.1mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物16h。用H2O淬滅反應物，且減壓濃縮。粗8-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.36g)未經進一步純化即用於下一步驟中。將CH3CN(6.8mL)添加至8-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.14g，0.46mmol，1當量)中。將2-碘丙烷(0.10mL，0.90mmol，2當量)及K2CO3(74mg，0.55mmol，1.2當量)依序添加至懸浮液中。在85℃下攪拌反應混合物48h。使反應物冷卻至室溫且用H2O稀釋，用CH2Cl2萃取三次且用飽和NaCl洗滌。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。經兩個步驟未經進一步純化即獲得產率52%(81mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(6H),1.39(6H),3.58-3.64(2H),3.99-4.04(2H),4.17-4.25(2H),4.97-5.07(1H),6.85(1H),7.73(1H),8.06(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=336,Rt=1.38min。
中間物-16
步驟a：
1-溴-3-(甲基亞磺醯基)苯
在攪拌下向(3-溴苯基)(甲基)硫烷(50.0g，0.246mol)於CH3CN(500mL)中之溶液中添加FeCl3(1.2g，7.4mmol)。在添加之後，在室溫下攪拌混合物10min，接著冷卻至0℃。逐份添加H5IO6(62.0g，0.272mol)，接著在0℃下攪拌混合物1h。TLC(PE：EA=3：1，Rf=0.4)展示消耗大多數起始物質。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(1.0L)淬滅反應混合物且用EA(300mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之1-溴-3-(甲基亞磺醯基)苯(55.0g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟b：
1-溴-3-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)
在N2下向1-溴-3-(甲基亞磺醯基)苯(55.0g，0.251mol)、胺基甲酸乙酯(45.0g，0.505mol)、MgO(40.3g，1.0mol)及Rh2(OAc)4(2.6g，7.6mmol)於DCM(600mL)中之懸浮液中小心添加PhI(OAc)2 (122.0g，0.378mol)。在室溫下攪拌混合物5天。TLC(PE：EA=1：1，Rf=0.8)展示消耗大多數起始物質。過濾混合物且減壓濃縮濾液，粗化合物，其經矽膠層析(PE：EA=20：1-5：1)得到呈白色固體狀之1-溴-3-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯(55.0g，理論之81.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.15-8.14(1H),7.94-7.92(1H),7.81-7.80(1H),7.51-7.47(1H),4.13-4.08(2H),3.32(3H),1.25(3H)。
步驟c：
4,4,5,5-四甲基-(3-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯基)-1,3,2-二氧硼
在N2下向1-溴-4-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯(55.0g,0.18mol)於無水二噁烷(600mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(53.0g,0.209mol)、KOAc(35.3g，0.34mol)及Pd(dppf)Cl2(4.0g，5.47mmol)。添加之後，在80℃攪拌混合物4小時。TLC(PE：EA=1：1，Rf=0.6)展示消耗大多數起始物質。過濾混合物且向濾液中添加CH3COOH(20.0g，0.33mol)及頻哪醇(30.0g，0.253mol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。濃縮混合物且矽膠層析(PE：EA=20：1-5：1)得到粗物質，藉由PE/EA(100mL×2，PE：EA=1：10)洗滌，得到呈白色固體狀之4,4,5,5-四甲基-(3-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯基)-1,3,2-二氧硼(35.0g，理論之55.2%)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：δ=8.40(1H),8.09-8.07(1H),7.61-7.58(1H),4.13-4.07(2H),3.32(3H),1.35(12H),1.25-1.22(3H)。LC-MS方法2：(ES-API)m/z=272.0(M+H-82)+。
中間物-17
步驟a：
1-溴-4-(甲基亞磺醯基)苯
在攪拌下向(3-溴苯基)(甲基)硫烷(100.0g，0.492mol)於CH3CN(500mL)中之溶液中添加FeCl3(2.4g，14.8mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物10min，接著冷卻至0℃。逐份添加H5IO6(124.2g，0.545mol)，且在0℃下攪拌混合物1h。TLC(PE：EA=5：1，Rf=0.2)展示消耗大多數起始物質。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(1.0L)淬滅反應混合物且用EA(300mL×4)萃取。用鹽水(300mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=20：1至5：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-溴-4-(甲基亞磺醯基)苯(103.0g，理論之95.5%)。
步驟b
1-溴-4-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯
在N2下向1-溴-4-(甲基亞磺醯基)苯(100.0g，0.456mol)、胺基甲 酸乙酯(77.0g，0.864mol)、MgO(73.4g，1.821mol)及Rh2(OAc)4(4.7g，10.63mmol)於DCM(1.5L)中之懸浮液中小心添加PhI(OAc)2(221.5g，0.688mol)。在室溫下攪拌混合物7天。TLC(PE：EA=1：1，Rf=0.7)展示消耗大多數起始物質。過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE/EA=20：1至5：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-溴-4-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯(95.0g，理論之68.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.87-7.85(2H),7.76-7.74(2H),4.13-4.08(2H),3.30(3H),1.28-1.22(3H)。
步驟c：
4,4,5,5-四甲基-(4-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯基)-1,3,2-二氧硼
在N2下向1-溴-4-(N-(乙氧羰基)-S-甲磺醯亞胺基)苯(95.0g，0.310mol)於無水二噁烷(1.5L)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(95.0g,0.374mol)、KOAc(61.0g，0.622mol)及Pd(dppf)Cl2(7.0g，9.57mmol)。添加之後，在80℃攪拌混合物18h。過濾混合物且向濾液中添加CH3COOH(18.0g，0.30mol)及頻哪醇(18.0g，0.152mol)。在室溫下攪拌混合物18h。濃縮混合物且首先藉由矽膠層析(PE/EA=20：1至5：1)純化殘餘物，接著藉由EA/PE(100mL×2，EA/PE=1：10)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(87.0g，理論之79.5%)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：δ=8.04- 7.97(4H),4.13-4.06(2H),3.30(3H),1.36(12H),1.25-1.21(3H)。LC-MS方法2：(ES-API)m/z=272.1(M+H-82)+。
中間物-18
4-氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將中間物-8(0.5g，1.7mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0,47g，1.7mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.12g，0,17mmol)溶解於DME(15mL)中。添加碳酸鉀(2.5mL，5.0mmol，2M水溶液)且在微波照射下在130℃下加熱反應物10分鐘。經由矽過濾器藉由過濾乾燥反應混合物，且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(己烷\乙酸乙酯)純化粗物質。獲得產率45%(0.5g)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(dd,3H),1.40-1.64(m,3H),1.90-2.03(m,2H),2.30-2.39(m,1H),3.15-3.28(m,2H),3.41-3.52(m,1H),3.57-3.78(m,3H),3.92-3.99(m,1H),4.12(t,1H),4.44-4.54(m,1H),5.99-6.09(m,1H),6.92(dd,1H),7.62(s,1H),7.76(d,1H),7.83(d,1H),8.49(d,1H)。
製備本發明化合物
實例1
4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
步驟a：
4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
在氬氣下，將48mg(0.06mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及761mg(2.34mmol)碳酸銫添加至300mg(0.58mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及413mg(1.17mmol)頻哪醇酯於7.5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在100℃下攪拌反應混合物3h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到280mg(理論之81%)呈黃色油狀之4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=591.3,Rt=3.43min。
步驟b：
4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
將185mg(0.31mmol)4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺溶解於20ml乙醇中且添加4ml(8mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出乙醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取此水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。由此得到158mg(理論之99%)呈無色固體狀之4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺。熔點230-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12-1.15(3H),3.56(3H),3.80(8H),3.91-4.00(2H),7.33-7.35(1H),7.42(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.88-7.90(2H),8.15-8.17(2H),8.35-8.36(1H),13.40(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=507.3,Rt=2.93min。
實例2
4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺
使158mg(0.312mmol)4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺懸浮於10ml甲醇鈉(33%)中，且在60℃下攪拌混合物30min。為進行處理，添加20ml水，接著在各情況下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。用5ml甲醇濕磨所形成之固體，濾出且乾燥。由此得到88mg(理論之65%)呈黃色固體狀之4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺。熔點271-273℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.17(3H),3.80(8H),4.35(1H),7.35-7.37(1H),7.42(1H),7.54(1H),7.65(1H),7.79-7.82(2H),8.12-8.14(2H),8.34-8.35(1H),13.40(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=435.3,Rt=2.62min。
實例3
4-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將16mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至100mg(0.20mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及78mg(0.39mmol)[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]酸於1.4ml二噁烷及254mg(0.78mmol)碳酸銫之混合物中。在110℃下攪拌混合物4小時。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相且粗產物(168mg)未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.37ml(0.73mmol)2N氯化氫水溶液添加至165mg粗4-[6-(甲 基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.5ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到9mg(0.02mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.40(3H),3.82(8H),7.38(1H),7.43(1H),7.66(1H),7.70(1H),8.26(1H),8.36(1H),8.40(1H),9.01(1H),13.42(1H)。
實例4
4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將40mg(0.05mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及635mg(1.95mmol)碳酸銫添加至250mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及205mg(0.97mmol)3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸及頻哪醇酯於5.0ml無水二噁烷中之懸浮液中。在110℃下攪拌反應混合物4h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到55mg(理論之25%)呈 黃色油狀之4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=448.4,Rt=3.43min。
步驟b：
4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至50mg(0.11mmol)4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。在室溫下攪拌一小時之後，餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]殘餘物。由此得到15mg(理論之37%)呈黃色固體狀之4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點233-235℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.76-3.78(10H),3.90-3.92(2H),4.29-4.31(2H),5.99(1H),7.38(2H),7.61(1H),7.66-7.67(1H),8.35-8.36(1H),13.35(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=364.3,Rt=2.71min。
實例5
4-[4-(N,S-二甲磺醯亞胺基)苯基]-2-[嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[4-(N,S-二甲磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將2-[嗎啉-4-基]-4-[4-(S-甲磺醯亞胺基)苯基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(83mg，0.16mmol，1當量)溶解於THF(3mL)及NaH(於礦物油中60%，15mg，0.38mmol，2.4當量)中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添加碘甲烷(35μL，0.56mmol，3.5當量)。在室溫下攪拌反應物16小時，接著藉由添加H2O淬滅。用CH2Cl2萃取水相3次且乾燥(MgSO4)有機相，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(basic)純化粗物質且獲得產率63%(57mg)之所需化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.40-1.66(3H),1.92-2.05(2H),2.34-2.45(1H),2.55(3H),3.22(3H),3.24-3.30(1H),3.72(9H),6.06-6.12(1H),6.94(1H),7.43(1H),7.52(1H),7.64(1H),7.85(2H),8.03(2H),8.39(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=533,Rt=0.94min。
步驟b：
4-[4-(N,S-二甲磺醯亞胺基)苯基]-2-[嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將4-[4-(N,S-二甲磺醯亞胺基)苯基]-2-[嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(57mg，0.11mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(1.5mL)及H2O(1.5mL)中。添加甲酸(1mL)且在室溫下攪拌反應混合物1h。用飽和NaHCO3中和混合物且用CH2Cl2萃取水相3次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(梯度100% Hex至100% EtOAc)純化粗物質。獲得產率70%(46mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：2.55(3H),3.22(3H),3.80(8H),7.38(1H),7.43(1H),7.57(1H),7.64(1H),7.84(2H),8.03(2H),8.35(1H),13.42(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=449,Rt=0.91min。
實例6
4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將16mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至100mg(0.20mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及116mg(0.39mmol)4-甲基-2-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶於1.4ml二噁烷及254mg(0.78mmol)碳酸銫中之混合物中。於微波烘箱中在130℃下攪拌混合物10分鐘。冷卻之後，用DCM稀釋反應混合物且使用沃特曼過濾器過濾。濃縮有機相且粗產物(164mg)未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.31ml(0.61mmol)2N氯化氫水溶液添加至164mg粗4-[4-甲 基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.0ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到31mg(0.07mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.24(3H),3.37(3H),3.80(8H),7.00(1H),7.45(1H),7.65(2H),8.19(1H),8.30(1H),8.69(1H),13.44(1H)。
實例7
4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將25mg(0.03mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及391mg(1.2mmol)碳酸銫添加至154mg(0.3mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基三氟甲烷磺酸酯及169mg(0.6mmol)4-甲基磺醯基苯基酸頻哪醇酯於3.0ml無水二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物2h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(12 g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到110mg(理論之71%)呈黃色泡沫狀之4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=520.3,Rt=3.38min。
步驟b：
4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及2ml(26mmol)三氟乙酸添加至110mg(0.21mmol)4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。3h之後，LCMS展示保護基完全移除。使用旋轉式蒸發器移除三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。將5ml甲醇添加至殘餘物中。使用燒結過濾器濾出所得沈澱之固體，接著乾燥。由此得到75mg(理論之81%)呈黃色固體狀之4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點260-262℃。1H NMR(400MHz,DMSO,δ ppm)：3.33(3H),3.80(8H),7.36(1H),7.40(1H),7.56(1H),7.67(1H),7.86(2H),8.14(2H),8.33(1H),13.40(1H)。
實例8
4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽
步驟a：
4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將30mg(0.04mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及482mg(1.48mmol)碳酸銫添加至190mg(0.37mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及148mg(0.74mmol)2-甲烷磺醯苯基酸於2.0ml無水二甲基甲醯胺中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物2h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；氯仿/甲醇95：5(100ml)]。由此得到60mg(理論之31%)呈黃色油狀之4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=520.3,Rt=2.92min。
步驟b：
4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至60mg(0.12mmol)4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。10min之後，餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(12g，30μm)；氯仿/甲醇95：5(100ml)]殘餘物。由此得到20mg(理論之40%)呈黃色固體狀之4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=436.2,Rt=2.72min。
步驟c：
4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽
將20mg(0.046mmol)4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶溶解於3ml 2-丁醇中，且添加18μl三甲基氯矽烷。在室溫下於敞開容器中攪拌混合物1h。由抽吸濾出所形成之固體且乾燥。由此得到15mg(理論之69%)呈黃色固體狀之4-(2-甲烷磺 醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽。熔點173-175℃。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ ppm)：3.05(3H),3.87-3.97(8H),7.36(1H),7.56-7.58(1H),7.72(1H),7.87(1H),7.89-7.95(2H),7.99(1H),8.19(1H),8.29(1H),8.29-8.31(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=436.2,Rt=2.72min。
實例9
{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯
步驟a：
(4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)膦酸二甲酯
在氬氣下，將12mg(0.015mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至75mg(0.15mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及91mg(0.29mmo)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]膦酸二甲酯於1.1ml二噁烷及190mg(0.58mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃下攪拌混合物150分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相，且藉由管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到53mg (0.10mmol)所需產物。
步驟b：
{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯
將0.11ml(0.22mmol)2N氯化氫水溶液添加至53mg(4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)膦酸二甲酯於0.4ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到38mg(0.08mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.83(4H),3.87(3H),3.89(3H),3.98(4H),7.20(1H),7.39(2H),7.62(2H),7.78(1H),8.00(1H),8.04(1H),8.44(1H)。
實例10
4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將24mg(29μmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及286mg(0.88mmol)碳酸銫添加至150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及483mg(1.46mmol)三丁基異丙烯基錫烷於2.0ml無水二噁烷中之懸浮液中。在110℃下攪拌反應混合物16h。將20ml水添加至混合物中。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(12g,30μm)；氯仿(100ml)]殘餘物。由此得到50mg(理論之42%)呈黃色油狀之4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=406.4,Rt=3.58min。
步驟b：
4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至50mg(0.12mmol)4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘 啶中。在室溫下靜置混合物一小時，接著餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(12g，30μm)；氯仿/甲醇95：5(100ml)]殘餘物。由此得到30mg(理論之76%)呈黃色固體狀之4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點53-55℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：2.17(3H),3.70-3.73(4H),3.89-3.92(4H),5.12(1H),5.46(1H),7.02(1H),7.28(1H),7.53(1H),7.68(1H),8.39(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=322.3,Rt=2.85min。
實例11
2-(嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將74mg(0.09mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及391mg(1.2mmol)碳酸銫添加至154mg(0.3mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及245mg(1.2mmol)苯基酸頻哪醇酯於6.0ml無水二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物2h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到47mg(理論之36%)呈黃色油狀之2-(嗎啉-4- 基)-4-苯基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=442.3,Rt=3.81min。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至47mg(0.11mmol)2-(嗎啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。10min之後，LCMS展示保護基完全移除。經旋轉式蒸發器移除三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。將5ml甲醇添加至殘餘物中。使用燒結過濾器濾出所得沈澱之固體，接著乾燥。由此得到30mg(理論之75%)呈黃色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點89-91℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：3.74-3.76(4H),3.91-3.93(4H),7.14(1H),7.31(1H),7.41(1H),7.45-7.47(2H),7.50-7.55(3H),7.70(1H),8.35(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=358.3,Rt=3.16min。
實例12
4-[4-(S-乙磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[4-(乙基硫基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將24mg(0.029mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及106mg(0.58mmol)[4-(乙基硫基)苯基]酸於2.1ml二噁烷及381mg(1.17mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃下攪拌混合物10分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相且藉由管柱層析(DCM/乙醇0%-30%)純化殘餘物，得到150mg(0.03mmol)含有少量雜質之所需產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
N-[乙基(4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)-λ 4 -亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在氬氣氛圍下，將49mg(0.43mmol)2,2,2-三氟乙醯胺於0.16ml THF中之溶液逐滴添加至27mg(0.29mmol)第三丁醇鈉於0.23ml THF中之溶液中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。隨後，將新近製備之53mg(0.19mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲於0.23mL THF中之溶液逐滴添加至攪拌混合物中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。接著在10℃下攪拌混合物10分鐘。最終，將145mg(0.29mmol)4-[4-(乙基硫基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.23ml THF中之溶液逐滴添加至攪拌混合物中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。在10℃下攪拌混合物90分鐘，接著在室溫下隔夜。在冷卻下用0.6ml甲苯稀釋批料且添加36mg(0.29mmol)亞硫酸鈉於1.1mL水中之水溶液，以使得混合物之溫度保持低於15℃。用乙酸乙酯萃取批料三次。用氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到33mg所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.42(3H),1.61(5H),2.12(2H),2.59(1H),3.39(2H),3.48(1H),3.79(6H),3.98(1H),6.10(1H),7.00(1H),7.08(1H),7.37(1H),7.75(3H),7.97(2H),8.43(1H)。
步驟c：
4-[4-(S-乙磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將33mg(0.054mmol)N-[乙基(4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)-λ4-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺溶解於1.05ml甲醇中。向此溶液中添加0.37ml水。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5。添加28mg(0.046mmol)Oxone®，且在室溫下攪拌混合物4小時。再添加28mg(0.046mmol)Oxone®。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5。在室溫下攪拌批料90分鐘。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5且在室溫下攪拌批料4天。過濾批料且藉由添加1N氯化氫水溶液將濾液調節至pH 6-7。用氯化鈉水溶液稀釋混合物且用DCM(2×)萃取。用亞硫酸鈉水溶液(10%)洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾，且濃縮，得到25mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟d：
4-[4-(S-乙磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.05ml(0.11mmol)2N氯化氫水溶液添加至25mg粗4-[4-(S-乙磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.22ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.15(3H),3.22(2H),3.81(8H),4.34(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.56(1H),7.65(1H),7.81(2H),8.08(2H),8.35(1H),13.43(1H)。
實例13
3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
步驟a：
3-[(-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
在氬氣下，將48mg(0.06mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及761mg(2.34mmol)碳酸銫添加至300mg(0.58mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及413mg(1.17mmol)頻哪醇酯於7.5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在100℃下攪拌反應混合物3h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到270mg(理論之78%)呈黃色油狀之3-[(-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=591.3,Rt=3.42min。
步驟b：
3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
將260mg(0.44mmol)3-[(-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺溶解於10ml乙醇中且添加5ml(10mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出乙醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]殘餘物。由此得到160mg(理論之72%)呈黃色固體狀之3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺。熔點115-117℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09-1.13(3H),3.57(3H),3.81(8H),3.98-4.00(2H),7.34-7.35(1H),7.42(1H),7.56(1H),7.65(1H),7.91-7.96(1H),7.98-7.99(1H),8.10-8.33(2H),8.33-8.34(1H),13.40(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=507.3,Rt=2.93min。
實例14
4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃- 2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將12mg(0.015mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至75mg(0.15mmol三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及65mg(0.29mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶於1.1ml二噁烷及190mg(0.58mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃下攪拌混合物150分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相且粗產物(142mg)未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.36ml(0.71mmol)2N氯化氫水溶液添加至142mg粗4-(1-甲 基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.4ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到22mg(0.06mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.51(3H),2.59(2H),2.78(2H),3.23(2H),3.76(4H),3.96(4H),5.89(1H),7.07(1H),7.31(1H),7.57(1H),7.73(1H),8.43(1H),12.99(1H)。
實例15
4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將24mg(0.03mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及381mg(1.17mmol)碳酸銫添加至150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及165mg(0.58mmol)2-(3-甲烷磺醯苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼於5.0ml無水二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物16h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；氯仿/甲醇95：5(100ml)]。由此得到 80mg(理論之53%)呈黃色油狀之4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=520.3,Rt=3.33min。
步驟b：
4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至80mg(0.15mmol)4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。在室溫下攪拌一小時之後，餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(12g，30μm)；氯仿/甲醇90：10(100ml)]殘餘物。由此得到30mg(理論之45%)呈黃色固體狀之4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點255-257℃。1H NMR(400MHz,DMSO,δ ppm)：3.30(3H),3.81(8H),7.36(1H),7.43(1H),7.56(1H),7.64(1H),7.86-7.95(2H),8.10-8.13(2H),8.35(1H),13.41(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=436.2,Rt=2.80min。
實例16
4-[5-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[5-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將16mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至100mg(0.20mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及116mg(0.39mmol)3-甲基-2-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶於1.4ml二噁烷及254mg(0.78mmol)碳酸銫中之混合物中。於微波烘箱中在130℃下攪拌混合物10分鐘。冷卻之後，用DCM稀釋反應混合物且使用沃特曼過濾器過濾。濃縮有機相且粗產物(119mg)未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-[5-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.22ml(0.45mmol)2N氯化氫水溶液添加至119mg粗4-[5-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.0ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到7mg(0.016mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.73(3H),3.48(3H),3.81(8H),7.41(2H),7.66(2H),8.22(1H),8.35(1H),8.73(1H),13.44(1H)。
實例17
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,7-萘啶
在氬氣下，將12mg(0.015mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至75mg(0.15mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及71mg(0.29mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(1：1)於1.1ml二噁烷及285mg(0.88mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃ 下攪拌混合物4小時。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相且藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物，得到16mg(0.04mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.76(5H),2.09(2H),2.52(3H),3.23(2H),3.47(1H),3.69(5H),3.83(4H),3.98(1H),5.93(1H),6.03(1H),6.95(1H),6.97(1H),7.64(1H),7.72(1H),8.43(1H)。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,7-萘啶
將0.04ml(0.08mmol)2N氯化氫水溶液添加至16mg(0.036mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,7-萘啶於0.17ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到11mg(0.030mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.32(2H),2.98(2H),3.42(2H),3.67(1H),3.76(8H),5.90(1H),7.29(1H),7.36(1H),7.63(1H),7.67(1H),8.35(1H),13.30(1H)。
實例18
4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將80mg(0.1mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及635mg(2.0mmol)碳酸銫添加至250mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及84mg(0.97mmol)2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼於5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在110℃下攪拌反應混合物4h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(40g，30μm)；氯仿/甲醇(1：1，100ml)]。由此得到150mg(理論之76%)呈黃色油狀之4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=406.3,Rt=3.53min。
步驟b：
4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至150mg(0.37mmol)4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。將5ml甲醇添加至殘餘物中，致使固體沈澱。濾出沈澱之固體且乾燥。由此得到30mg(理論之25%)呈黃色固體狀之4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點211-214℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=0.92-0.96(2H),1.10-1.14(2H),2.42-2.44(1H),3.72-3.73(4H),3.77-3.78(4H),7.08(1H),7.36(1H),7.61(1H),7.99-8.00(1H),8.40-8.42(1H),13.34(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=322.3,Rt=2.68min。
實例19
3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺
使120mg(0.24mmol)3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺懸浮於8ml甲醇鈉(33%)中，且在60℃下攪拌混合物30min。為進行處理，添加20ml水，接著在各情況下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。由此得到100mg(理論之 97%)呈黃色固體狀之3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺。熔點227-229℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)：δ[ppm]=3.22(3H),3.79-3.81(4H),3.94-3.96(4H),7.20(1H),7.30-7.32(1H),7.35-7.36(1H),7.73-7.76(3H),8.18-8.20(2H),8.40-8.41(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=435.3,Rt=2.63min。
實例20
4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽
步驟a：
4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將91mg(0.11mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及241mg(0.74mmol)碳酸銫添加至190mg(0.37mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及44mg(0.74mmol)甲基酸於2.5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物2h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(40g，30μm)；氯仿/甲醇(95：5，100ml)]。由此得到120mg(理論之86%)呈黃色油狀之4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=380.3,Rt=3.23min。
步驟b：
4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及2ml(26mmol)三氟乙酸添加至120mg(0.32mmol)4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(12g,30μm)；氯仿(100ml)]殘餘物。由此得到45mg(理論之48%)呈黃色固體狀之4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。短暫暴露於空氣之後，此固體變色。因此，化合物轉化為對應鹽酸鹽。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=296.3,Rt=2.53min。
步驟c：
4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽
將45mg(0.15mmol)4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶溶解於4.0ml 2-丁醇中，且添加58μl(0.46mmol)三甲基氯矽烷。在室溫下攪拌反應溶液1h。濾出沈澱之固體，接著乾燥。由此得到45mg(理論之89%)呈黃色固體狀之4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽。熔點164-166℃。1H NMR(400 MHz,DMSO,δ ppm)：2.69(3H),3.81-3.86(8H),7.55(1H),7.82(1H),8.11-8.14(2H),8.38(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=296.3,Rt=2.51min。
實例21
4-[2-(甲基磺醯基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-(甲基磺醯基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將16mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至100mg(0.20mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及113mg(0.39mmol)2-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3-噻唑於1.4ml二噁烷及254mg(0.78mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃下攪拌混合物2小時。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相且粗產物(263mg)未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-[2-(甲基磺醯基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.58ml(1.15mmol)2N氯化氫水溶液添加至263mg粗4-[2-(甲基磺醯基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.3ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到3mg(0.007mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.61(3H),3.82(8H),7.41(1H),7.66(1H),7.82(1H),7.95(1H),8.41(1H),8.82(1H),13.42(1H)。
實例22
4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
步驟a：
4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在密封管中於微波中在100℃下加熱三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯(320mg，0.21mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)酸(94mg，0,62mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(14mg，0.021mmol)、碳酸銫(235mg，0.72mmol)於二噁烷(4ml)中之混合物30分鐘。添加濃HCl溶液(10ml)且在環境溫度下攪拌反應物16小時，且在50℃下再攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土栓塞(1cm)過濾。用乙酸乙酯(50ml)及甲醇(20ml)洗滌矽藻土。濾液經Na2SO4乾燥，減壓移除溶劑。獲得呈粗產物之標題化合物且未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
將粗4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(1.882g，純度約10%)添加至濃HBr於乙酸(2ml)及乙酸(15ml)中之溶液中且在100℃下攪拌2小時。使反應物冷卻至環境溫度，添加二 氯甲烷(30ml)及NaHCO3飽和水溶液(50ml)。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥。減壓移除溶劑且藉由HPLC層析(酸性條件)純化粗產物(188mg)。獲得產率1%(1.6mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.80(8H),6.33(1H),6.50(1H),7.41-7.66(5H),8.36(1H),11.89(1H),13.44(1H)。
實例23
5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
步驟a：
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在密封管中於微波中在100℃下加熱三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯(605mg，0.39mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(178mg，1.17mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(27mg，0.039mmol)、碳酸銫(443mg，1.36mmol)於二噁烷(4ml)中之混合物30分鐘。添加濃HCl溶液(10ml)且在環境溫度下攪拌反應物16小時，且在50℃下再攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土栓塞(1cm)過濾。用乙酸乙酯(50ml)及甲醇(20ml)洗滌矽藻土。濾液經Na2SO4乾燥，減壓移除溶劑。獲得呈粗產物之標題化合物且未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮
將粗4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(1.344g，純度約10%)添加至濃HBr於乙酸(2ml)及乙酸(15ml)中之溶液中且在100℃下攪拌2小時。使反應物冷卻至環境溫度，添加二氯甲烷(30ml)及NaHCO3飽和水溶液(50ml)。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥。減壓移除溶劑且藉由HPLC層析(酸性條件)純化粗產物(188mg)。獲得產率2%(2.3mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.79(8H),6.51(1H),7.40(1H),7.48(1H),7.51(1H),7.64-7.70(3H),8.36(1H),12.10(1H),13.40(1H)。
實例24
4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-氟-4-(甲基硫基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將24mg(0.029mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及108mg(0.58mmol)[2-氟-4-(甲基硫基)苯基]酸於2.1ml二噁烷及381mg(1.17mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃下攪拌混合物2小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯20%-70%)純化殘餘物，得到126mg(0.25mmol)所需產物。
步驟b：
4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，在0℃下，將2mg(0.006mmol)高釕酸四丙銨(TPAP) 及14mg(0.127mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)添加至64mg(0.127mmol)4-[2-氟-4-(甲基硫基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.4mL DCM及1.4mL乙腈中之溶液中。在0℃下攪拌混合物4小時。再添加14mg(0.127mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)且在0℃下攪拌混合物7小時，接著在10℃下攪拌40分鐘。最終，濃縮批料，得到81mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟c：
4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.17ml(0.35mmol)2N氯化氫水溶液添加至81mg粗4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.7ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到18mg(0.04mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.40(3H),3.80(8H),7.20(1H),7.44(1H),7.70(2H),7.88(1H),8.00(1H),8.06(1H),8.33(1H),13.55(1H)。
實例25
2-(嗎啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)磺醯亞胺基]苯基}-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-4-[4-(丙-2-基硫基)苯基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將16mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至100mg(0.20mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及76mg(0.39mmol)[4-(丙-2-基硫基)苯基]酸於1.4ml二噁烷及253mg(0.78mmol)碳酸銫中之混合物中。在110℃下攪拌混合物2小時。冷卻之後，用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物且使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相。濃縮有機相且藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯20%-80%)純化殘餘物，得到74mg(0.14mmol)含有少量雜質之所需產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
2,2,2-三氟-N-[(4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)(丙-2-基)-λ 4 -亞硫基]乙醯胺
在氬氣氛圍下，將39mg(0.35mmol)2,2,2-三氟乙醯胺於0.13ml THF中之溶液逐滴添加至22mg(0.23mmol)第三丁醇鈉於0.19ml THF中之溶液中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。隨後，將新近製備之43mg(0.15mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲於0.19ml THF中之溶液逐滴添加至攪拌混合物中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。接著在10℃下攪拌混合物10分鐘。最終，將120mg(0.23mmol)2-(嗎啉-4-基)-4-[4-(丙-2-基硫基)苯基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.23ml THF中之溶液逐滴添加至攪拌混合物中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。在10℃下攪拌混合物80分鐘，接著在室溫下隔夜。在冷卻下用0.5ml甲苯稀釋批料且添加29mg(0.23mmol)亞硫酸鈉於0.9ml水中之水溶液，以使得混合物之溫度保持低於15℃。用乙酸乙酯萃取批料三次。用氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到28mg含有少量雜質之所需產物。
步驟c：
4-[4-(S-異丙基磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將28mg(0.035mmol)2,2,2-三氟-N-[(4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)(丙-2-基)-λ4-亞硫基]乙醯胺溶解於0.87ml甲醇中。向此溶液中添加0.31ml水。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5。添加23mg(0.038mmol)Oxone®，且在室溫下攪拌混合物4小時。再添加量為23mg(0.038mmol)之Oxone®。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5。在室溫下攪拌批料90分鐘。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5且在室溫下攪拌批料4天。過濾批料且藉由添加1N氯化氫水溶液將濾液調節至pH 6-7。用氯化鈉水溶液稀釋混合物且用DCM(2×)萃取。用亞硫酸鈉水溶液(10%)洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾，且濃縮，得到21mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟d：
2-(嗎啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)磺醯亞胺基]苯基}-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.04ml(0.11mmol)2N氯化氫水溶液添加至21mg粗2-(嗎啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)磺醯亞胺基]苯基}-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.18ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到4mg(0.01mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(6H),3.35(1H),3.81(8H),4.30(1H),7.36(1H),7.44(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.82(2H),8.05(2H),8.35(1H),13.43(1H)。
實例26
4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，稱出120mg(227μmol)三氟甲烷磺酸2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯、76mg(0.38mmol)4-(甲烷磺醯基)苯基酸、18mg(22.7μmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)×二氯甲烷及296mg(0.91mmol)碳酸銫且溶解於1.5ml無水1,4-二噁烷中。使混合物脫氣三次且在90℃下攪拌2h。藉由LC/MS監測反應過程。因為轉化不完全，故再添加52mg4-(甲烷磺醯基)苯基酸、18mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)×二氯甲烷及296mg碳酸銫至反應溶液中且在90℃下攪拌混合物20h。混合物減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(40g,50μm)；二氯甲烷/甲醇98：2至95：5]殘餘物。獲得79mg(理論之65%)呈黃色固體狀之4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基][1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.34(3H),1.48-1.74(3H),2.08-2.11(2H),2.56(1H),3.19(3H),3.34(1H),3.46(1H),3.59(1H),3.71-3.84(3H),3.94(1H),4.02-4.24(2H),4.44(1H),6.08(1H),6.98(1H),7.01(1H),7.69-7.72(3H),8.14(2H),8.40(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.46min；MS(ESI/APCI+)m/z=534.3[M+H]+。
步驟b：
4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7] 萘啶
將79mg(0.15mmol)4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於5ml甲醇中，添加1ml 2N鹽酸(2mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。1h之後，LC/MS展示保護基完全移除。減壓移除甲醇且使用飽和碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH=7。在各情況下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮至乾燥。在各情況下用4ml甲醇洗滌殘餘物兩次，濾出且乾燥。由此得到44mg(理論之66%)呈黃色固體狀之4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.33(3H),3.32-3.40(1H),3.57(1H),3.72(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.24(1H),4.66(1H),7.35(1H),7.43(1H),7.50(1H),7.61(1H),7.87(2H),8.13(2H),8.33(1H),13.4(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=2.88min；MS(ESI/APCI+)m/z=450.2[M+H]+。
實例27
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，稱出120mg(227μmol)三氟甲烷磺酸2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯、46mg(0.38mmol)苯酸、18mg(0.0227mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)×二氯甲烷及296mg(0.91mmol)碳酸銫且溶解於1.5ml無水1,4-二噁烷中。使混合物脫氣三次且在90℃下攪拌1h。藉由LC/MS監測反應過程。混合物減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(40g,50μm)；二氯甲烷/甲醇98：2至95：5]殘餘物。由此得到90mg(理論之87%)呈黃色固體狀之2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.33(3H),1.48-1.51(1H),1.62-1.77(2H),2.07-2.10(2H),2.56(1H),3.32(1H),3.46(1H),3.58(1H),3.69-3.83(2H),3.94-3.98(1H),4.03-4.52(3H),6.05(1H),6.97(1H),7.02(1H),7.47-7.56(6H),7.71(1H),8.38(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.89min；MS(ESI/APCI+)m/z=456.3[M+H]+。
步驟b：
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將90mg(0.20mmol)2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於5ml甲醇中，添加1ml 2N鹽酸(2mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。1h之後，LC/MS展示保護基完全移除。減壓移除甲醇且使用飽和碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH=7。在各情況下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g,30μm)；二氯甲烷/甲醇96：4]殘餘物兩次。由此得到52mg(理論之71%)呈橙色固體狀之2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.46(3H),3.57(1H),3.72(1H),3.84-3.94(2H),4.04(1H),4.17(1H),4.46(1H),7.14(1H),7.32(1H),7.43(1H),7.47-7.58(5H),7.72(1H),8.38(1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ[ppm]=13.6,40.6,48.6,66.7,71.1,106.3,113.5,117.8,126.9,120.8,129.0,129.2,137.2,140.1,140.4,140.5,143.0144.7,149.9,156.8.LC-MS(方法1)：Rt=3.32min；MS(ESI/APCI+)m/z=372.2[M+H]+。
實例28
4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)- 2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，稱出120mg(227μmol)三氟甲烷磺酸2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯、76mg(0.38mmol)3-(甲烷磺醯基)苯基酸、18mg(22.7μmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)×二氯甲烷及296mg(0.91mmol)碳酸銫且溶解於1.5ml無水1,4-二噁烷中。使混合物脫氣三次且在90℃下攪拌90min。藉由LC/MS監測反應過程。混合物減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g,30μm)；二氯甲烷/甲醇98：2]殘餘物。由此得到72mg(理論之60%)呈黃色固體狀之4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.32-1.37(3H),1.49-1.69(1H),1.69(2H),2.09(2H),2.55(1H),2.68(3H),3.27-3.39(1H),3.47(1H),3.59(1H)；3.77(2H),3.94-4.48(4H),6.10(1H),6.93-6.95(1H),7.02-7.08(1H),7.20-7.25(1H),7.42(1H),7.71-7.79(3H),8.32-8.35(2H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.43min；MS(ESI/APCI+)m/z=534.3[M+H]+。
步驟b：
4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將72mg(0.13mmol)4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於5ml甲醇中，添加1ml 2N鹽酸(2mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。1h之後，LC/MS展示保護基完全移除。減壓移除甲醇且使用飽和碳酸氫鈉溶液將殘餘物調節至pH=7。在各情況下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g,30μm)；二氯甲烷/甲醇96：4]殘餘物兩次。由此得到37mg(理論之61%)呈橙色固體狀之4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.46(3H),2.66(3H),3.58(1H),3.72(1H),3.83-3.92(2H),4.04-4.20(2H),4.39(1H),6.91(1H),7.33-7.37(2H),7.42(1H),7.73-7.80(3H),8.33(2H)。LC-MS(方法1)：Rt=2.80min；MS(ESI/APCI+)m/z=450.2[M+H]+。
實例29
4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]-萘啶
步驟a：
4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將82mg(0.1mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及652mg(2.0mmol)碳酸銫添加至264mg(0.5mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,7]萘啶-4-酯及86mg(1mmol)2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼於5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在110℃下攪拌反應混合物4h。混合物不進行處理直接層析[Puri-Flash，矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到100mg(理論之48%)呈黃色固體狀之4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。13C NMR(101MHz,CDCl3-d6)：δ[ppm]=6.9,7.0,12.5,13.5,22.8,25.0,30.0,39.4,39.7,47.1,47.7,66.9,67.0,67.6,71.1,84.8,108.8,110.2,116.6,128.0,128.1,138.5,138.6,139.0,139.1,140.3,141.7,148.2,149.6,156.6,156.7。
步驟b：
4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]-萘啶
將100mg(0.24mmol)4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於5ml甲醇中，且添加1ml(2mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[Puri-Flash，矽膠60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]殘餘物。由此得到70mg(理論之88%)呈黃色固體狀之4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點74-76℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.78-0.82(2H),1.14-1.17(2H),1.38-1.40(3H),2.24-2.28(1H),3.46-3.52(1H),3.64-3.71(1H),3.80-3.96(3H),4.11-4.15(1H),4.37-4.39(1H),6.86(1H),7.26-7.26(1H),7.68-7.69(1H),7.81-7.83(1H),8.44-8.45(1H)。
實例30
4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺
步驟a：
4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
在氬氣下，將48mg(0.06mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及761mg(2.34mmol)碳酸銫添加至308mg(0.58mmol)三氟甲烷磺酸2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及413mg(1.17mmol)頻哪醇酯於7.5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物2h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到245mg(理論之69%)呈黃色泡沫狀之4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=605.3,Rt=3.52min。
步驟b：
4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-(S)-甲基磺醯亞胺
將240mg(0.40mmol)4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺溶解於10ml乙醇中且添加4ml(8mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出乙醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併 之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。由此得到200mg(理論之97%)呈黃色固體狀之2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=521.3,Rt=3.00min。
步驟c：
4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺
使170mg(0.33mmol)4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺懸浮於5ml甲醇鈉(33%)中，且在60℃下攪拌混合物30min。為進行處理，添加20ml水，接著在各情況下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。用5ml甲醇濕磨所形成之固體，濾出且乾燥。由此得到88mg(理論之57%)呈黃色固體狀之4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺。熔點233-236℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30-1.32(3H),3.17(3H),3.54(1H),3.55-3.57(1H),3.70-3.73(1H),3.81-3.84(1H),4.22-4.25(1H),4.35(1H),7.35-7.36(1H),7.42(1H),7.48(1H),7.65(1H),7.80-7.82(2H),8.12-8.14(2H),8.33-8.34(1H),13.40(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=449.3,Rt=2.69min。
實例31
3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺
步驟a：
3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
在氬氣下，將48mg(0.06mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及761mg(2.34mmol)碳酸銫添加至308mg(0.58mmol)三氟甲烷磺酸2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及413mg(1.17mmol)頻哪醇酯於7.5ml無水二噁烷中之懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物2h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到289mg(理論之82%)呈黃色油狀之3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=605.3,Rt=3.56min。
步驟b：
4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺
將280mg(0.46mmol)3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺溶解於10ml乙醇中且添加4ml(10mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出乙醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]殘餘物。由此得到220mg(理論之91%)呈黃色固體狀之2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=521.3,Rt=3.04min。
步驟c：
3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺
使210mg(0.40mmol)4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃 -2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺懸浮於5ml甲醇鈉(33%)中，且在60℃下攪拌混合物30min。為進行處理，添加20ml水，接著在各情況下用20ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。由此得到165mg(理論之91%)呈黃色固體狀之3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺。熔點79-81℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30-1.32(3H),3.18(3H),3.57-3.58(1H),3.71-3.75(1H),3.82-3.85(1H),4.03-4.06(1H),4.21-4.24(1H),4.34(1H),4.67-4.68(1H),7.35-7.36(1H),7.42(1H),7.48(1H),7.65(1H),7.80-7.82(2H),8.12-8.14(2H),8.33-8.34(1H),13.40(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=449.3,Rt=2.69min。
實例32
4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
步驟a：
4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在100℃下攪拌500mg(1.25mmol)4-氯-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶、140mg(1.38mmol)甲烷亞磺酸鈉、45mg(0.13mmol)三氟甲烷磺酸銅(II)及29mg(0.25mmol)(±)-反 -1,2-二胺基環己烷於5ml二甲亞碸於之溶液16h。將20ml水添加至反應混合物中。濾出所得沈澱之固體。藉由管柱層析[Puri-Flash，矽膠60(40g，30μm)，二氯甲烷/甲醇1：1(300ml)]來純化固體。以此方式，獲得300mg(理論之54%)呈黃色固體狀之4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=444.3,Rt=3.24min。
步驟b：
4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將300mg(0.67mmol)4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於5ml甲醇中，且添加1ml(4mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5ml甲醇濕磨固體殘餘物，濾出且乾燥。由此得到146mg(理論之60%)呈黃色固體狀之4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。熔點271-273℃。1H NMR(400MHz,DMSO,δ ppm)：3.48(3H),3.80(8H),7.35(1H),7.65(1H),7.93(1H),8.14-8.16(1H),8.49-8.50(1H),13.43(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=360.2,Rt=2.78min。
實例33
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基磺醯基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基磺醯基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將4-氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(50mg，0.12mmol，1當量)溶解於DMF(4mL)中。添加甲亞磺酸鈉鹽(25mg，0.24mmol，2當量)及DMAP(1.5mg，0.012mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌反應物16h。冷卻至室溫之後，減壓濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(梯度100%己烷至100% EtOAc)純化粗物質。獲得產率74%(46mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.24(3H),1.39-1.65(3H),1.89-2.03(2H),2.34-2.43(1H),3.20-3.29(1H),3.41-3.54(5H),3.58-3.73(2H),3.77(1H),3.94-4.01(1H),4.12(1H),4.45-4.56(1H),5.97-6.08(1H),6.89(1H),7.64(1H),7.84(1H),8.19(1H),8.54(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=458,Rt=1.01min。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基磺醯基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基磺醯基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(38mg，0.084mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(1.5mL)及H2O(1mL)中。添加甲酸(1mL)且在室溫下攪拌反應物2h。接著用飽和NaHCO3淬滅混合物且用CH2Cl2萃取水相三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(梯度100% hex至100% EtOAc至EtOAc/EtOH：8/2)純化粗混合物。獲得產率85%之所需化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.32(3H),3.36-3.46(1H),3.49(3H),3.57(1H),3.71(1H),3.84(1H),4.06(1H),4.17(1H),4.57-4.66(1H),7.37(1H),7.63-7.66(1H),7.88(1H),8.14(1H),8.49(1H),13.46(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=374,Rt=0.81min。
實例34
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲腈
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈
在氬氣下，將34mg(0.029mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)添加至500 mg(0.97mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及43mg(0.37mmol)氰化鋅於5ml無水二甲基甲醯胺中之懸浮液中。在130℃下攪拌反應混合物1h。將30ml碳酸氫鈉溶液添加至混合物中。在各情況下用40ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用10ml乙酸乙酯濕磨殘餘物，濾出，接著乾燥。由此得到260mg(理論之68%)呈無色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=391.3,Rt=3.44min。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲腈
將一滴水及2ml(26mmol)三氟乙酸添加至100mg(0.26mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈中。16h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5ml氯仿濕磨殘餘物，濾出，接著乾燥。由此得到30mg(理論之38%)呈黃色固體狀之2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲腈。熔點256-258℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.79(8H),7.36(1H),7.65-7.66(1H),7.68-7.69(1H),8.28(1H),8.49-8.51(1H),13.42(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=306.1,Rt=2.93min。
實例35
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈
步驟a：
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈
在氬氣下，將4mg(0.004mmol)肆(三苯基膦)鈀(0)添加至60mg(0.114mmol)三氟甲烷磺酸2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及14mg(0.114mmol)氰化鋅於2ml無水二甲基甲醯胺中之懸浮液中。在100℃下攪拌反應混合物15min。為進行處理，將25ml水及25ml 50%強度氨溶液之混合物添加至混合物中。由抽吸濾出沈澱之固體且用10ml水洗滌。接著減壓乾燥固體。獲得35mg(理論之76%)呈黃色固體狀之2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=405.3,Rt=3.53min。
步驟b：
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈
將1ml(2mmol)2N鹽酸添加至35mg(0.087mmol)2-((R)-3-甲基 嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈於2ml甲醇中之溶液中。在50℃下攪拌溶液18h。18h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。沈澱出固體；分離出此物且用10ml水洗滌。接著減壓乾燥固體。由此得到18mg(理論之58%)呈黃色固體狀之2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=321.2,Rt=3.08min。
實例36
2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲醯胺
步驟a：
2-嗎啉-4-基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲醯胺
將於一滴水中之47mg(0.85mmol)氫氧化鉀添加至300mg(0.77mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈於15ml異丙醇中之懸浮液中，且在70℃下攪拌混合物6h。餾出溶劑且殘餘物未經進一步純化即可用於移除保護基。由此得到314mg(理論之100%)呈黃色固體狀之2-嗎啉-4-基-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲醯胺。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=409.3,Rt=2.62min。
步驟b：
2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲醯胺
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至95mg(0.23mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲醯胺中。2h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。由抽吸濾出所沈澱之固體且乾燥。層析[矽膠60(12g，30μm)；氯仿/甲醇(1：1，300ml)]產物。由此得到20mg(理論之25%)呈黃色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲醯胺。熔點282-285℃。1H NMR(400MHz,DMSO,δ ppm)：3.79(8H),7.36(1H),7.61(2H),7.83-7.84(1H),7.89(1H),8.23(1H),8.37-8.39(1H),13.36(1H)。
實例37
4-甲烷磺醯甲基-2-嗎啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸鉀
將3.3g(8.45mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑 -3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈懸浮於33ml 2-甲氧基乙醇中，添加於772μl水中之1.4g(25.4mmol)氫氧化鉀且在150℃下攪拌混合物7h。因為轉化仍不完全，故在130℃下再攪拌混合物14h。為進行處理，移除大多數溶劑。用10ml異丙醇及50ml乙醚濕磨殘餘物。濾出所得沈澱之黃色固體且減壓乾燥。由此得到2.74g(理論之72%)呈黃色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸鉀。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=410.3,Rt=3.03min。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲酸甲酯
使630mg(1.41mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-[1,7]萘啶-4-甲酸鉀懸浮10ml四氫呋喃中，添加459mg(1.41mmol)碳酸銫及102μl(1.69mmol)碘甲烷且在80℃下攪拌混合物32h。為進行處理，移除大多數溶劑。將20ml水添加至殘餘物中，且在各情況下用30ml氯仿萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。由此得到405mg(理論之68%)呈黃色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲酸甲酯。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=424.4,Rt=3.50min。
步驟c：
{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4- 基}甲醇
在0℃下且在氬氣氛圍下，將178mg(4.68mmol)氫化鋰鋁添加至660mg(1.56mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲酸甲酯於16ml無水四氫呋喃中之溶液中，且在0℃下攪拌混合物30min。在冰冷卻下，將20ml飽和氯化銨溶液添加至反應混合物中，且接著在各情況下用30ml氯仿萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。由此得到570mg(理論之93%)呈粗產物狀之{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}甲醇。產物由兩種化合物組成。根據1H NMR光譜，此粗產物含有30%{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}甲醇及70%具有2個額外質量單元之化合物。可藉由層析分離兩種產物，且因此其在下一步驟中用作粗產物。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=396.3,Rt=2.95min。
步驟d：
甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基甲酯
在氬氣下且在10℃下，將56μl(0.72mmol)甲烷磺醯氯逐滴添加至260mg(0.66mmol){2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}甲醇及119μl(0.86mmol)三乙胺於10ml無水四氫呋喃中之溶液中，且在10℃下攪拌混合物1h。濾出沈澱之固體且減壓濃縮濾液。由此得到311mg(理論之100%)呈棕色固體狀之甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基甲酯。粗產物未經進一步純化即可用於接下來之合成中。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=474.3,Rt=3.24min。
步驟e：
4-甲烷磺醯甲基-2-(嗎啉-4-基-)8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將甲基亞磺酸鈉一次少量添加至311mg(0.66mmol)甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基甲酯 於10ml無水二甲基亞碸中之溶液中，且接著在120℃下攪拌混合物20min。用10ml水稀釋混合物，接著在各情況下用10ml二氯甲烷萃取三次。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮。層析[Puri-Flash，矽膠60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇95：5]殘餘物。由此得到80mg(理論之27%)呈黃色固體狀之4-甲烷磺醯甲基-2-(嗎啉-4-基-)8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=458.3,Rt=2.89min。
步驟f：
4-甲烷磺醯甲基-2-嗎啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將30mg(0.07mmol)4-甲烷磺醯甲基-2-(嗎啉-4-基-)8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於1ml甲醇中，且添加0.5ml(1mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。濾出所得沈澱之固體且減壓乾燥。由此得到24mg(理論之98%)呈黃色固體狀之4-甲烷磺醯甲基-2-嗎啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點272-274℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.10(3H),3.74-3.81(8H),5.00(2H),7.36(1H),7.64(2H),7.94(1H),8.40(3H),13.31(1H)。
實例38
[2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]甲醇
將50mg(0.126mmol)[2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}甲醇溶解於1ml甲醇中，且添加0.5ml(1mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用10ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。使用Flashmaster層析[矽膠60(25g，30μm)；二氯甲烷/甲醇95：5]純化殘餘物。由此得到20mg(理論之51%)呈黃色固體狀之[2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]-萘啶-4-基]甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.81(8H),4.95(2H),7.47-7.48(1H),7.68(1H),7.89-7.92(2H),8.35-8.36(1H),13.31(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=312.2,Rt=2.31min。
實例39
4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將330μl 50%強度氫氧化鈉溶液添加至150mg(0.328mmol)4-甲烷磺醯甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶、28μl(0.319mmol)1,2-二溴乙烷及10mg(0.032mmol)溴化四丁銨於960μl無水四氫呋喃中之溶液中，且接著在室溫攪拌混合物1h。懸浮液之顏色由深綠色變為深棕色。再添加28μl(0.319mmol)1,2-二溴乙烷、10mg(0.032mmol)溴化四丁銨及330μl 50%強度氫氧化鈉溶液，且在60℃攪拌混合物3h。混合物用10ml水稀釋，接著每次用10ml二氯甲烷萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由Flashmaster管柱層析[矽膠60(2×25g，30μm)，二氯甲烷/甲醇95：5]純化殘餘物兩次。由此得到23mg(理論之15%)呈黃色固體之4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。不純固體未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=484.2,Rt=2.75min。
步驟b：
4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將0.5ml(1mmol)2N鹽酸添加至23mg(0.048mmol)4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基)]-[1,7]萘啶於1ml甲醇中之溶液中。在50℃攪拌溶液18h。18h之後，LCMS顯示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。每次用10ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。由此得到18mg(理論之85%)呈黃色固體之4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]-萘啶。熔點220-234℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=1.39-2.09(4H),3.06(3H),3.79-3.80(8H),7.36(1H),7.61(1H),7.82-7.88(2H),8.39-8.41(1H),13.36(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=400.30,Rt=2.21min。
實例40
4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將44mg(0.31mmol)碳酸鉀添加至100mg(0.26mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇及45mg(0.26mmol)碘丙烷於6ml無水乙腈(MeCN)中之溶液中。在85℃下攪拌懸浮液7h。藉由LCMS監測反應過程。移除溶劑且層析[矽膠60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]剩餘之殘餘物。由此得到90mg(理論之81%)呈黃色油狀之4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=424.3,Rt=3.66min。
步驟b：
4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至80mg(0.19mmol)4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶中。10min之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓移除三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60 (12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]殘餘物。由此得到40mg(理論之59%)呈黃色泡沫狀之4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點73-74℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：1.48(6H),3.64-3.67(4H),3.89-3.92(4H),4.75-4.78(1H),6.37(1H),7.23(1H),7.67(1H),7.71(1H),8.38(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=340.3,Rt=2.95min。
實例41
2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-2-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1,7-萘啶-8-基]1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下，將20mg(0.024mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至75mg(0.24mmol)8-氯-2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1,7-萘啶及57mg(0.27mmol)[1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]酸於2ml乙腈及2ml 2M碳酸鉀水溶液中之混合物中。於微波烘箱中在130℃下攪拌混合物10分鐘。冷卻之後，添加DCM且使用沃特曼過濾器過濾混合物。濃縮有機相且藉由HPLC分離(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物，得到35mg(0.08mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.92(9H),1.37(6H),3.52(4H),3.63(4H), 5.05(1H),6.29(1H),6.39(1H),6.76(1H),7.37(1H),7.63(1H),8.20(1H)。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-2-基)-1,7-萘啶
將7μl(o.096mmol)TFA添加至9mg(0.020mmol)2-[2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1,7-萘啶-8-基]1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯於2ml DCM中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物150分鐘。再添加7μl(0.096mmol)TFA且攪拌反應混合物隔夜。再添加23μl(0.32mmol)TFA，且攪拌反應混合物8小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用DCM(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到9mg(0.027mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.50(6H),3.70(4H),3.96(4H),4.80(1H),6.41(2H),7.03(1H),7.48(1H),7.61(1H),8.31(1H),11.53(1H)。
實例42
4-[3-(S-甲磺醯亞胺基)丙氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2,2,2-三氟-N-[(3-羥丙基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]乙醯胺
在氫氣氛圍下在80℃下攪拌1.00g(2.83mmol)N-[{3-[(苯甲氧基)甲氧基]丙基}(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺及0.75g鈀/木炭(10%)於100ml乙醇中之混合物90分鐘。添加0.50g鈀/木炭(10%)且在氫氣氛圍下在80℃下再攪拌混合物3小時。冷卻之後，過濾反應混合物且濃縮濾液，得到0.61g所需產物其，未經進一步純化即可使用。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.18(2H),3.41(3H),3.61(1H),3.72(1H),3.86(2H)。
步驟b：
2,2,2-三氟-N-{甲基[3-({2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]側氧基-λ 6 -亞硫基}乙醯胺
將26μl(0.13mmol)偶氮二甲酸二異丙酯於0.1ml THF中之溶液逐滴添加至50mg(0.13mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇、28mg粗2,2,2-三氟-N-[(3-羥丙基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]乙醯胺及34mg(0.13mmol)三苯基膦於0.5 ml THF中之混合物中，且在室溫下攪拌批料6小時。添加94mg(0.36mmol)三苯基膦及71μl(0.36mmol)偶氮二甲酸二異丙酯且在室溫下攪拌混合物隔夜。最終，添加34mg(0.13mmol)三苯基膦及26μl(0.13mmol)偶氮二甲酸二異丙酯且攪拌混合物6小時，之後濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM至DCM/乙醇15%)純化殘餘物，得到34mg純度約70%之產物。
步驟c：
4-[3-(S-甲磺醯亞胺基)丙氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將39mg(0.29mmol)碳酸鉀添加至34mg 2,2,2-三氟-N-{甲基[3-({2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]側氧基-λ6-亞硫基}乙醯胺(純度約70%)於1.2ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。添加氯化鈉水溶液且用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到27mg純度約66%之所需產物。
步驟d：
4-[3-(S-甲磺醯亞胺基)丙氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.06ml(0.12mmol)2N氯化氫水溶液添加至27mg 4-[3-(S-甲磺醯亞胺基)丙氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(純度約66%)於0.25ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到3mg(0.007mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.32(2H),2.99(3H),3.31(2H),3.75(4H),3.80(4H),4.41(2H),6.90(1H),7.38(1H),7.62(1H),7.81(1H),8.35(1H),13.37(1H)。
實例43
4-乙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-乙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將44mg(0.31mmol)碳酸鉀添加至100mg(0.26mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇及21μl(0.26mmol)碘乙烷於6ml無水乙腈(MeCN)中之溶液中。在85℃下攪拌懸浮液2h。藉由LCMS監測反應過程。移除溶劑且剩餘之殘餘物未經純化即進一步進行反應。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=410.3,Rt=3.53min。
步驟b：
4-乙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至107mg(0.26mmol)4-乙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓移除三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。將5ml甲醇添加至殘餘物中。濾出所得沈澱之固體，接著乾燥。由此 得到25mg(理論之29%)呈黃色固體狀之4-乙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點173-175℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：1.57-1.61(3H),3.70-3.72(4H),3.92-3.95(4H),4.22-4.27(2H),6.41(1H),7.25(2H),7.70(1H),7.75(1H),8.42(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=326.3,Rt=2.81min。
實例44
4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將44mg(0.31mmol)碳酸鉀添加至100mg(0.26mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇及32μl(0.26mmol)碘甲烷於6ml無水乙腈(MeCN)中之溶液中。在85℃下攪拌懸浮液2h。藉由LCMS監測反應過程。移除溶劑且剩餘之殘餘物未經純化即進一步進行反應。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=396.3,Rt=3.33min。
步驟b：
4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至103mg(0.26mmol)4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。10min之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓移除三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5ml甲醇濕磨殘餘物。濾出所得沈澱之固體，接著乾燥。由此得到30mg(理論之35%)呈黃色固體狀之4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點234-235℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：3.67-3.69(4H),3.91-3.93(4H),4.01(3H),6.36(1H),7.25(1H),7.68(2H),8.40(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=312.3,Rt=2.60min。
實例45
2-甲基-1-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]氧基}丙-2-醇
步驟a：
2-甲基-1-({2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙-2-醇
將87mg(0.63mmol)碳酸鉀添加至60mg(0.16mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇及102mg(0.94mmol)1-氯-2-甲基丙-2-醇於5.0ml乙醇及0.5ml水中之混合物中且在70℃下攪拌混合物20小時。添加51mg(0.47mmol)1-氯-2-甲基丙-2-醇及44mg(0.32mmol)碳酸鉀且在70℃下再攪拌混合物24小時。冷卻之後，用水稀釋反應混合物且用DCM(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到17mg(0.04mmol)所需產物。
步驟b：
2-甲基-1-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]氧基}丙-2-醇
將0.04ml(0.08mmol)2N氯化氫水溶液添加至16mg 2-甲基-1-({2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4- 基}氧基)丙-2-醇於0.2ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到5mg(0.01mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.50(6H),3.72(4H),3.95(4H),4.02(2H),6.45(1H),7.28(1H),7.72(1H),7.73(1H),8.44(1H),
實例46
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1,7-萘啶
在密封管中於微波中在100℃下加熱2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(259mg，0.43mmol)、2-(溴甲基)四氫呋喃(126mg，0.68mmol)及碳酸銫(181mg，0.56mmol)於DMF(1.63ml)中之混合物一小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，添加濃HCl水溶液(0.49ml)且在此溫度下攪拌反應物兩小時。減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10ml)及水(10ml)中。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓移除溶劑。粗產物藉由HPLC層析(酸性條件)純化。獲得產率4%(7mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=1.75-2.15(4H),3.73-3.88(10H),4.25-4.36(3H),6.94(1H),7.39(1H),7.70(1H),7.75(1H),8.36(1H),13.52(1H)。
實例47
3-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]氧基}二氫呋喃-2(3H)-酮
在密封管中於微波中在100℃下加熱2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(242mg，0.40mmol)、3-溴二氫呋喃-2(3H)-酮(99mg，0.60mmol)及碳酸銫(169mg，0.52mmol)於DMF(2ml)中之混合物一小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，添加濃HCl水溶液(0.49ml)且在此溫度下攪拌反應物兩小時。減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10ml)及水(10ml)中。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓移除溶劑。粗產物藉由HPLC層析(酸性條件)純化。獲得產率4%(7mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=2.91-2.95(1H),3.67-3.80(9H),4.36(1H),4.55(1H),5.80(1H),7.08(1H),7.36(1H),7.61(1H),7.70(1H),8.34(1H),13.33(1H)。
實例48
4-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在密封管中於微波中在100℃下加熱2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(283mg，0.47mmol)、5-(溴甲基)-3-甲基-1,2-噁唑(123mg，0.70mmol)及碳酸銫(197mg，0.61mmol)於DMF(1.78ml)中之混合物一小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，添加濃HCl水溶液(0.7ml)且在此溫度下攪拌反應物兩小時。減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10ml)及水(10ml)中。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓移除溶劑。粗產物藉由HPLC層析(酸性條件)純化。獲得產率3%(6mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=2.27(3H),3.76(8H),5.57(2H),6.65(1H),7.06(1H),7.36(1H),7.61(1H),7.69(1H),8.32(1H),13.35(1H)。
實例49
4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在密封管中於微波中在100℃下加熱2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(264mg，0.35mmol)、3-(溴甲基)-5-甲基-1,2-噁唑(91mg，0.51mmol)及碳酸銫(147mg，0.45mmol)於DMF(1.32ml)中之混合物一小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，添加濃HCl水溶液(0.51ml)且在此溫度下攪拌反應物兩小時。減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10ml)及水(10ml)中。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓移除溶劑。粗產物藉由HPLC層析(酸性條件)純化。獲得產率10mg之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=2.46(3H),3.77(8H),5.49(2H),6.52(1H),7.09(1H),7.39(1H),7.62(1H),7.72(1H),8.34(1H),13.38(1H)。
實例50
4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將44mg(0.31mmol)碳酸鉀添加至100mg(0.26mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇、31μl(0.26mmol)苯甲基溴及4mg(0.024mmol)碘化鉀於6ml無水乙腈(MeCN)中之溶液中。在85℃下攪拌懸浮液2h。藉由LCMS監測反應過程。移除溶劑且層析[矽膠60(12g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]剩餘之殘餘物。由此得到90mg(理論之73%)呈黃色油狀之4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=472.3,Rt=3.86min。
步驟b：
4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及1ml(13mmol)三氟乙酸添加至90mg(0.19mmol)4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘 啶中。10min之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓移除三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。將5ml甲醇添加至殘餘物中。濾出所得沈澱之固體，接著乾燥。由此得到40mg(理論之54%)呈黃色固體狀之4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點217-219℃。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：3.69-3.71(t,4H),3.92-3.94(t,4H),5.29(s,2H),6.52(s,1H),7.41-7.51(m,6H),7.70(d,1H),7.79(d,1H),8.42(d,1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=388.3,Rt=3.23min。
實例51
4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將84mg(0.61mmol)碳酸鉀添加至200mg(0.51mmol)2-[(R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-醇及101μl(1.01mmol)碘丙烷於4ml無水乙腈中之溶液中。在85℃下攪拌懸浮液3h。藉由LCMS監測反應過程。移除溶劑且層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]剩餘之殘餘物。由此得到60mg(理論之27%)呈黃色油狀之4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫 哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+=438.4,Rt=3.73min。
步驟b：
4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將80mg(0.18mmol)4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於2ml甲醇中，且添加2ml(4mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出乙醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]殘餘物。由此得到45mg(理論之70%)呈黃色固體狀之4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。熔點75-77℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.38-1.41(3H),1.47-1.49(6H),3.44-3.51(1H),3.65-3.72(1H),3.81-3.91(3H),4.01-4.15(1H),4.30-4.33(1H),4.74-4.79(1H),6.37(1H),7.22(1H),7.67-7.68(1H),7.70-7.72(1H),8.36-8.37(1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=354.4,Rt=2.92min。
實例52
[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯
步驟a：
[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯
將2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.41g，1.0mmol，1當量)溶解於DMF(12mL)中。將溴化4-(Boc-胺基)丁烷(0.53g，2.1mmol，2當量)及K2CO3(0.72g，5.2mmol，5當量)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應物16小時。用EtOAc稀釋懸浮液且過濾。減壓濃縮有機相，且藉由急驟層析(梯度Hex/EtOAc 9/1至100% EtOAc)純化粗物質。獲得產率87%(0.52g)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.14-1.24(3H),1.38(9H),1.41-1.69(5H),1.80-1.90(2H),1.99(2H),2.30-2.42(1H),3.03(2H),3.10-3.29(2H),3.40-3.52(1H),3.73(3H),3.91-3.99(1H),4.12(1H),4.27(2H),4.45-4.58(1H),6.01-6.13(1H),6.75(1H),6.84-6.95(2H),7.60(1H),7.75(1H),8.35(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=567,Rt=1.31min。
步驟b：
[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基) 丁基]胺基甲酸第三丁酯
將[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.035mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(0.5mL)及水(0.5mL)中。添加乙酸(0.12mL，1.8mmol，50當量)。2小時之後，添加甲酸(0.10mL，2.6mmol，75當量)且在室溫下攪拌反應物1小時。藉由添加飽和NaHCO3中和反應混合物且用CH2Cl2萃取水相3次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(梯度1/1 Hex/EtOAc至100% EtOAc至9/1 EtOAc/MeOH)純化粗混合物。獲得產率68%(12mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.20-1.30(4H),1.37(9H),1.57-1.67(2H),1.80-1.89(2H),3.03(2H),3.56(1H),3.71(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.15(1H),4.27(2H),4.56-4.65(1H),6.81(1H),6.89(1H),7.37(1H),7.60(1H),7.71(1H),8.32(1H),13.37(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=483,Rt=0.98min。
實例53
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
8-氯-4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶
將320mg(2.32mmol)碳酸鉀添加至540mg(1.93mmol)8-氯-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶-4-醇及144μl(2.32mmol)碘甲烷於10ml乙腈中之溶液中。在80℃下攪拌懸浮液5h。為進行處理，將20ml水添加至混合物中。在各情況下用30ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由管柱層析[Puri-Flash，矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(200ml)]分離粗產物。由此得到270mg(48%)呈黃色油狀之8-氯-4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+=294.3,Rt=3.43min。
步驟b：
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將145mg(0.18mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)及1.15g(3.54mmol)碳酸銫添加至260mg(0.89mmol)8-氯-4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-[1,7]萘啶及369mg(1.33mmol)1-(四氫哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑於12ml無水1,4-二噁烷中之懸浮液中在95℃下 攪拌反應混合物6h。經由管柱層析[矽膠60(30g)；乙酸乙酯(200ml)]純化棕色反應溶液。以此方式，分離得到360mg(理論之99%)呈黃色固體狀之4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+=410.3,Rt=3.46min。
步驟c：
4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將360mg(0.88mmol)4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶溶解於10ml甲醇中，且添加2ml(4mmol)2N鹽酸。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出甲醇且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。將5ml乙酸乙酯添加至殘餘物中。濾出所得沈澱之固體且乾燥。由此得到120mg(理論之42%)4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶及100mg(理論之35%)呈米色固體狀之略受污染之產物。熔點193-195℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=1.27-1.29(3H),3.31-3.32(1H),3.56-3.57(1H),3.70-3.73(1H),3.82-3.85(1H),3.85-4.06(1H),4.04(3H),4.15-4.17(1H),4.61-4.63(1H),6.82(1H),7.37(1H),7.61(1H),7.70-7.71(1H),8.32-8.33(1H),13.36(1H)。
實例54
[3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
步驟a：
[3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
將2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.37g，0.93mmol，1當量)溶解於DMF(6mL)中。將N-Boc-3-氯丙胺(0.36g，1.9mmol，2當量)及K2CO3(0.64g，4.7mmol，5當量)添加至混合物中。在120℃下攪拌反應物16小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物，用CH2Cl2洗滌固體且減壓濃縮濾液。藉由急驟層析(梯度100%己烷至100% EtOAc)純化粗物質。獲得產率70%(0.36g)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.13-1.23(3H),1.36(9H),1.40-1.64(3H),1.89-2.04(4H),2.30-2.41(1H),3.10-3.29(4H),3.40-3.51(1H),3.57-3.79(3H),3.92-3.99(1H),4.07-4.17(1H),4.27(2H),4.45-4.58(1H),6.01-6.13(1H),6.71-6.77(1H),6.88-6.98(2H),7.60(1H),7.77(1H),8.36(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=553 Rt=1.23min。
步驟b：
[3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
將[3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.036mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(0.5mL)及水(0.5mL)中。添加甲酸(0.10mL，2.7mmol，75當量)且在室溫下攪拌反應物1小時。藉由添加飽和NaHCO3中和反應混合物且用CH2Cl2萃取水相3次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。未經進一步純化即獲得產率86%(15mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(3H),1.36(9H),1.93-2.02(2H),3.18(2H),3.25-3.30(1H),3.55(1H),3.70(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.15(1H),4.27(2H),4.55-4.63(1H),6.80(1H),6.95(1H),7.37(1H),7.61(1H),7.73(1H),8.33(1H),13.37(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=469,Rt=0.96min。
實例55
2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙胺
將[2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.36g，0.67mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(4.3mL)中且添加三氟乙酸(2.6mL，33mmol，50當量)。在室溫下攪拌反應物16h，且用飽和NaHCO3淬滅。用EtOAc萃取水相3次且用H2O及飽和NaCl洗滌有機相。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(梯度hex/EtOAc：7/3至100% EtOAc至EtOAc/EtOH：9/1)純化粗物質。濃縮組合之溶離份且添加EtOH。過濾懸浮液且減壓乾燥固體。獲得產率11%(26mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(3H),3.24-3.31(1H),3.55(1H),3.67-3.78(3H),3.83(1H),4.05(1H),4.17(1H),4.32-4.41(3H),4.57-4.67(1H),6.85(1H),7.37(1H),7.60(1H),7.75(1H),8.33(1H),9.77(1H),13.37(1H)。
實例56
[2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
步驟a：
[2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
將2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.40g,1.0mmol,1當量)溶解於DMF(10mL)中。依序添加K2CO3(0.70g，5.0mmol，2當量)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.45g，2.0mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。接著用EtOAc稀釋反應物且過濾懸浮液。減壓濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(梯度Hex/EtOAc：8/2至hex/EtOAc 1/9)純化。獲得產率84%(0.46g)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.19(3H),1.32-1.49(11H),1.49-1.64(1H),1.89-2.04(2H),2.30-2.40(1H),3.10-3.30(2H),3.40-3.51(3H),3.73(3H),3.90-3.99(1H),4.09-4.18(1H),4.19-4.23(2H),4.47-4.59(1H),6.01-6.13(1H),6.78(1H),6.92(1H),7.21(1H),7.60(1H),7.88(1H),8.34(1H)。LC-MS(方法3)：m/z：[M+H]+=539,Rt=1.23min。
步驟b：
[2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
將[2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.10g，0.19mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(1.2mL)中且添加三氟乙酸(0.29mL，3.7mmol，20當量)。在室溫下攪拌反應物1h且用飽和NaHCO3淬滅。過濾懸浮液且藉由急驟管柱層析(梯度hex/EtOAc：1/1至100% EtOAc至100% EtOH)純化固體。獲得產率28%(24mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(3H),1.39(9H),3.24-3.30(1H),3.46(2H),3.52-3.62(1H),3.70(1H),3.82(1H),3.99-4.09(1H),4.17(1H),4.22(2H),4.61(1H),6.84(1H),7.21(1H),7.37(1H),7.60(1H),7.83(1H),8.31(1H),13.36(1H)。
實例57
4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺
將[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(0.10g，0.18mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(1.1mL)且添加TFA(0.27mL，3.5mmol，20當量)。在室溫下攪拌反應物30min且用飽和NaHCO3淬滅。過濾懸浮液且減壓乾燥固體。未經進一步純化即獲得定量產率之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.27(3H),1.73-1.84(2H),1.88-1.98(2H),2.86-2.95(2H),3.56(1H),3.71(1H),3.84(1H),4.02-4.10(1H),4.15(1H),4.30(2H),4.61(1H),6.82(1H),7.37(1H),7.57(1H),7.61(2H),7.71(1H),8.33(1H),13.36(1H)。
實例58
2-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將8-氯-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-1,7-萘啶 (0.10g，0.28mmol,1當量)溶解於DME(3mL)中。依序添加1-(2-四氫哌喃基)-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(0.24g，0.84mmol，3當量)、K2CO3(0.11g，0.84mmol，3當量)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(20mg，0.030mmol，0.1當量)及H2O(1.5mL)。在微波照射下在130℃下加熱反應物10min。經由矽過濾器過濾粗反應混合物且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(H2O(HCOOH)/CH3CN：50：50至30：70)純化粗混合物。減壓濃縮純化產物，溶解於CH2Cl2中且用飽和NaHCO3洗滌兩次。乾燥(MgSO4)有機相且減壓濃縮。獲得產率54%(56mg)之呈固體狀之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.37(6H),1.41(6H),3.69(2H),3.88(2H),4.50(2H),5.07(1H),6.70(1H),7.36(1H),7.60(1H),7.69(1H),8.29(1H),13.38(1H)。
實例59
2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將8-氯-2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-1,7-萘啶(40mg，0.12mmol，1當量)、1-(2-四氫哌喃基)-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(50mg，0.18mmol，1.5當量)、K2CO3(2M H2O溶液，0.18mL，0.36mmol，3當量)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(8.5mg，0.011mmol，0.1當量)依序添加至DME(1.1mL)。在微波照射下在130℃下加熱反應物10min。經由矽過濾器過濾反應混合物且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(H2O(HCOOH)/CH3CN：48：52至68：32)純化粗混合物。獲得產率20% (9.8mg)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(6H),1.41(6H),3.67(2H),4.11(2H),4.22-4.31(2H),4.99-5.09(1H),6.83(1H),7.44(1H),7.61(1H),7.73(1H),8.36(1H),13.28-13.56(1H)。
實例60
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,7-萘啶
將75mg(0.20mmol)4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶溶解於50ml甲醇中，添加50mg鈀/碳(10%)且在室溫下在2巴下氫化混合物3h。接著經由矽藻土過濾反應溶液且減壓濃縮。用甲醇濕磨殘餘物，濾出固體且減壓乾燥。由此得到產量30mg(理論之40%)之2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,7-萘啶。熔點303-304℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.76(2H),1.89(2H),3.53(1H),3.63(2H),3.77(8H),4.01(2H),7.36(2H),7.61(1H),7.88(1H),8.38(1H),13.33(1H)。
實例61
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
在氬氣下，將40mg(0.05mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及635mg(1.95mmol)碳酸銫添加至250mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-酯及205mg(0.97mmol)3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸頻哪醇酯於5.0ml無水二噁烷中之懸浮液中。在110℃下攪拌反應混合物4h。混合物不進行處理直接層析[矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯(100ml)]。由此得到30mg(理論之17%)呈無色油狀之2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=366.3,Rt=3.09min。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將一滴水及0.5ml(6.5mmol)三氟乙酸添加至30mg(0.08mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶中。1h之後，LCMS展示保護基完全移除。減壓餾出三氟乙酸且使用碳酸氫鈉溶液將剩餘之殘餘物調節至pH 7。在各情況下用20ml二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。層析[矽膠60(12g,30μm)；氯仿(100ml)]殘餘物。由此得到20mg(理論之87%)呈黃色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。因 為黃色固體仍不純，故製備對應鹽酸鹽。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=282.3,Rt=2.42min。
步驟c：
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽
將20mg(0.07mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶溶解於3.0ml 2-丁醇中，且添加28μl(0.21mmol)三甲基氯矽烷。在室溫下攪拌反應溶液1h。濾出沈澱之固體，接著乾燥。由此得到17mg(理論之75%)呈黃色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽。熔點151-153℃。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.80-3.85(8H),7.61-7.62(1H),7.89-7.91(1H),8.11-8.13(2H),8.33-8.34(1H),8.41-8.43(1H)。
實例62
4-氯-2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
3-第三丁氧羰基胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯
在氬氣下且在室溫下，將1.92g(8.7mmol)二碳酸二第三丁酯及244mg(2mmol)4-二甲胺基吡啶添加至1.49g(8mmol)3-胺基-2-氯 異菸鹼酸甲酯於20ml無水四氫呋喃中之溶液中。在室溫下攪拌混合物16h。為進行處理，使用2N鹽酸將反應混合物調節至pH 7。由抽吸濾出所得沈澱之固體且用10ml水洗滌。以此方式，獲得產量1.2g(理論之52%)呈無色固體狀之3-第三丁氧羰基胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯。此固體為產物及經Boc雙重保護之化合物之混合物。混合物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟b：
1-(3-胺基-2-氯吡啶-4-基)-3-嗎啉-4-基-丙-1,3-二酮
在氬氣下且在室溫下，將6.76ml(6.76mmol)雙(三甲基矽烷基)胺基鋰逐滴添加至484μl(4.19mmol)N-乙醯基嗎啉及1.2g(4.2mmol)3-第三丁氧羰基胺基-2-氯異菸鹼酸甲酯於10ml無水四氫呋喃中之溶液中。在室溫下攪拌混合物6h。為進行處理，使用2N鹽酸將反應混合物調節至pH=1且在室溫下攪拌16h。LC-MS展示保護基完全移除。在各情況下用50ml二氯甲烷萃取混合物三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。以此方式，獲得產量680mg(理論之57%)呈黃色固體狀之1-(3-胺基-2-氯吡啶-4-基)-3-嗎啉-4-基-丙-1,3-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.49-3.52(2H),3.64-3.74(6H),4.08(s,2H),6.73(s,2H),7.57(d,1H),7.75(d,1H)。
步驟c：
1-{3-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑-3-基]吡啶-4-基}-3-(嗎啉-4-基)丙-1,3-二酮
在氬氣下，於微波容器中在100℃下攪拌於2.5ml二噁烷中之207mg(0.66mmol)1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑、195mg(0.6mmol)碳酸銫、95mg(0.33mmol)1-(3-胺基-2-氯吡啶-4-基)-3-嗎啉-4-基丙-1,3-二酮及20mg(0.02mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)2h。在不進行處理下，藉由管柱層析[Puriflash矽膠60(25g，30μm)；乙酸乙酯/甲醇1：1，(200ml)]純化殘餘物。以此方式，獲得產量38mg(理論之26%)之呈淺黃色油狀之1-{3-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑-3-基]吡啶-4-基}-3-(嗎啉-4-基)丙-1,3-二酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.48-3.51(2H),3.64-3.68(6H),4.09(2H),5.37(2H),6.43(2H),6.55(1H),6.69-6.73(2H),6.95-6.97(2H),7.58-7.62(2H),8.09(1H)。
步驟d：
4-氯-2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
在氬氣下，在120℃下攪拌45mg(0.1mmol)1-{3-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑-3-基]吡啶-4-基}-3-(嗎啉-4-基)丙-1,3-二酮及500μl(5.36mmol)氧氯化磷3h。在不進行處理下，藉由管柱層析[Puriflash矽膠60(12g，30μm)；乙酸乙酯/甲醇1：1，(100ml)]純化殘餘物。以此方式，獲得產率25mg(理論之79%)之呈黃色固體狀之4-氯-2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ[ppm]=3.69-3.79(8H),7.36(1H),7.64(1H),7.78(1H),7.85(1H),8.45(1H)。LCMS(方法1)：m/z：[M+H]+=316.3,Rt=3.0min。
實例63
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基硫基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將4-氯-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(50mg，0.12mmol，1當量)溶解於DMF(3mL)中。添加甲硫醇鈉(8.5mg，0.12mmol，1當量)且在50℃下攪拌反應物2h。將飽和NH4Cl添加至混合物中且用CH2Cl2萃取水相3次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(H2O(HCOOH)/CH3CN：56：44至36：64)純化粗混合物。獲得產率75%之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.28(3H),2.69(3H),3.34(1H),3.56(1H),3.71(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.17(1H),4.61-4.68(1H),7.08(1H),7.37(1H),7.61(1H),7.66(1H),8.36(1H),13.36(br.s,1H)。
實例64
N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1,4λ 4 -氧硫雜環己烷-4-亞胺4-氧化物
步驟a：
N-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)-1,4λ 4 -氧硫雜環己烷-4-亞胺4-氧化物
在氬氣下，將8mg(0.014mmol)4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及7mg(0.007mmol)參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)添加至75mg(0.142mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、25mg(0.19mmol)1,4λ4-氧硫雜環己烷-4-亞胺4-氧化物及69mg(0.21mmol)碳酸銫於0.67ml甲苯中之混合物中。在110℃下攪拌混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯/THF稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到113mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1,4λ 4 -氧硫雜環己烷-4-亞胺4-氧化物
將0.25ml(0.51mmol)2N氯化氫水溶液添加至113mg粗N-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)-1,4λ4-氧硫雜環己烷-4-亞胺4-氧化物於1.0ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到23mg(0.05mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.43(3H),3.43(2H),3.51(1H),3.61(2H),3.70(1H),3.85(1H),3.92(2H),4.14(3H),4.30(2H),4.38(1H),6.97(1H),7.26(1H),7.72(1H),7.89(1H),8.43(1H)。
實例65
4-{[二甲基(側氧基)-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-{[二甲基(側氧基)-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將11mg(0.019mmol)4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及9mg(0.010mmol)參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)添加至100mg(0.20mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、24mg(0.26mmol)、S,S-二甲基磺亞胺及95mg(0.29mmol)碳酸銫於0.92ml甲苯中之混合物中。在110℃下攪拌混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯/THF稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到136mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-{[二甲基(側氧基)-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.34ml(0.68mmol)2N氯化氫水溶液添加至135mg粗4-{[二甲基(側氧基)-λ6-亞硫基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.4ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯 (2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到23mg(0.06mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.39(6H),3.70(4H),3.94(4H),6.93(1H),7.25(1H),7.72(1H),7.82(1H),8.43(1H)。
實例66
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，在70℃下攪拌75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及42mg(0.48mmol哌嗪於0.21ml乙腈中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到91mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.30ml(0.60mmol)2N氯化氫水溶液添加至120mg粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.2ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到27mg(0.07mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.44(3H),3.21(8H),3.54(1H),3.73(1H),3.87(1H),3.95(2H),4.18(1H),4.40(1H),6.56(1H),7.27(1H),7.57(1H),7.71(1H),8.40(1H)。
實例67
4-異丙氧基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
步驟a：
4-異丙氧基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶
將96mg(0.69mmol)碳酸鉀添加至380mg(0.58mmol)2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-1,7-萘啶-4-醇及0.12ml(1.15mmol)2-碘丙烷於20ml乙腈中之溶液中。在微波容器中在70℃下攪拌懸浮液16h。混合物減壓濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於50ml水中，且在各情況下用50ml二氯甲烷萃取四次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮至乾燥。層析[矽膠60(40g,50μm)；乙酸乙酯100%]殘餘物。獲得139mg(理論之55%)呈米色固體狀之4-異丙氧基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(3H),1.48(m,1H),1.49(6H),1.56-1.77(2H),2.02-2.10(2H),2.52(1H),3.27(1H),3.44(1H),3.57(1H)；3.70-3.82(2H),3.93-4.16(3H),4.35(1H),4.78(1H),6.02(1H),6.32(1H)；6.94(1H),7.67(1H),7.78(1H),6.39(1H)。LC-MS(方法1)：Rt=3.75min；MS(ESI/APCI+)m/z=438.3[M+H]+。
步驟b：
4-異丙氧基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶
將127mg(0.29mmol)(3S)-4-[4-異丙氧基-8-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2-基]-3-甲基嗎啉溶解於10ml甲醇中，添加1.5ml 2N鹽酸(3mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。1h之後，LC/MS展示保護基完全移除。減壓移除甲醇。將飽和碳酸氫鈉溶液(pH=7)添加至殘餘物中。在各情況下用10ml二氯甲烷萃取水相五次。合併之有機相 經硫酸鈉乾燥，接著減壓濃縮至乾燥。由此得到89mg(理論之87%)呈黃色固體狀之4-異丙氧基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.41(3H),1.50(6H),3.50(1H),3.70(1H),3.85(1H),3.90(1H),3.92(1H),4.15(1H),4.34(1H),4.80(1H),6.39(1H),7.24(1H),7.69(1H),7.73(1H),8.39(1H),13.18(1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ[ppm]=13.4,21.6,21.7,40.8,48.9,66.8,71.0,71.7,91.9,105.7,114.3,123.4,139.9,140.0,140.8,143.2,143.9,158.9,161.0。LC-MS(方法1)：Rt=2.90min；MS(ESI/APCI+)m/z=354.3[M+H]+。
實例68
2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-3-基)-1,7-萘啶
在氬氣下，將13mg(0.016mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)添加至50mg(0.16mmol)8-氯-2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-1,7-萘啶及34mg(0.18mmol)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯於1.5ml乙腈及1.5ml 2M碳酸鉀水溶液中之混合物中。於微波烘箱中在130℃下攪拌混合物10分鐘。冷卻之後，添加DCM且使用沃特曼過濾器過濾混合物。濃縮有機相且藉由製備型HPLC分離(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物，得到5mg(0.01mmol)所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(6H),3.67(4H),3.78(4H),5.02(1H),6.78(2H),6.98(1H),7.44(1H),8.07(1H),8.17(1H),10.94 (1H)。
實例69
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)(1-乙基-1H-吡唑-5-基)酸、15mg(0.02mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2ml MeCN及1ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10min。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌104mg來自步驟a之粗4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2ml甲醇及0.2ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到11mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(3H),1.30(3H),3.35-3.40(1H),3.58(1H),3.72(1H),3.82(1H),3.99(2H),4.03-4.09(1H),4.23(1H),4.64(1H),6.55(1H),7.19(1H),7.44(1H),7.58(1H),7.65(1H),7.70(1H),8.35(1H),13.45(1H)。
實例70
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、79mg(0.38mmol)1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-咪唑、15mg(0.02mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2ml MeCN及1ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10min。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌99mg來自步驟a之粗4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2ml甲醇及0.2ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),3.50-3.65(4H),3.72(1H),3.83(1H),4.06(1H),4.23(1H),4.54-4.71(1H),7.24(1H),7.43(2H),7.51(1H),7.65(1H),7.93(1H),8.36(1H),13.43 (1H)。
實例71
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺
步驟a：
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、52mg(0.38mmol)(2-胺基苯基)酸、15mg(0.02mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2h。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺
在室溫下攪拌163mg來自步驟a之粗2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺於7.8ml甲醇及0.35ml 2N鹽酸中之溶液90min。用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到17mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.45-3.64(1H),3.71(1H),3.82(1H),3.91-4.12(1H),4.21(1H),4.61(1H),4.84(2H),6.70(1H),6.82(1H),7.02(1H),7.08-7.27(2H),7.35(1H),7.44(1H),7.64(1H),8.28(1H),13.28(1H)。
實例72
4-(2,3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(2,3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、60mg(0.38mmol)(2,3-二氟苯基)酸、15mg(0.02mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2h。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(2,3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌133mg來自步驟a之粗4-(2,3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於6.1ml甲醇及0.27ml 2N鹽酸中之溶液90min。用2ml飽和碳酸氫鈉水 溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到20mg(0.05mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.39(1H),3.58(1H),3.72(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.23(1H),4.64(1H),7.22(1H),7.35-7.52(3H),7.52-7.75(4H),8.33(1H),13.09(1H)。
實例73
4-[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、84mg(0.28mmol)2-甲基-6-(甲基磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶、12mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及185mg(0.57mmol)碳酸銫於1.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2h。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯 (2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌152mg來自步驟a之粗4-[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.3ml甲醇及0.3ml 2N鹽酸中之溶液1h。用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到36mg(0.08mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(3H),2.36(3H),3.33-3.44(4H),3.46-3.63(1H),3.66-3.76(1H),3.76-3.88(1H),4.04(1H),4.21(1H),4.55-4.64(1H),6.99(1H),7.43(1H),7.51-7.61(1H),7.64(1H),7.97-8.15(2H),8.29(1H),13.41(1H)。
實例74
4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-氟-4-(甲基硫基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、106mg(0.57mmol)[2-氟-4-(甲基硫基)苯基]酸、23mg(0.028mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及371mg(1.14mmol)碳酸銫於2.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物150min。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮。藉由急驟層析(梯度Hex/EtOAc 9/1至100% EtOAc)純化殘餘物，得到96mg(0.18mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(3H),1.35-1.56(3H),1.87-2.08(2H),2.29-2.43(1H),2.58(3H),3.08-3.26(2H),3.39-3.58(1H),3.58-3.66(1H),3.66-3.79(2H),3.95(1H),4.16(1H),4.47-4.58(1H),6.10(1H),6.94(1H),7.23(1H),7.26-7.32(1H),7.35(1H),7.43(1H),7.48(1H),7.62(1H),8.34(1H)。
步驟b：
4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫- 2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在0℃下將2.7mg(0.009mmol)TPAP及20.7mg(0.18mmol)4-甲基嗎啉N-氧化物添加至92mg(0.18mmol)4-[2-氟-4-(甲基硫基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2ml DCM及2ml MeCN中之攪拌溶液中。4h之後，再添加2.7mg(0.009mmol)且移除冰浴。在室溫下14h之後，再添加2.7mg(0.009mmol)TPAP及20.7mg(0.18mmol)4-甲基嗎啉N-氧化物且在室溫下攪拌混合物。在室溫下18h之後，再添加2.7mg(0.009mmol)TPAP及20.7mg(0.18mmol)4-甲基嗎啉N-氧化物且在室溫下攪拌混合物。在室溫下16h之後，再添加2.7mg(0.009mmol)TPAP及20.7mg(0.18mmol)4-甲基嗎啉N-氧化物且在室溫下攪拌混合物。使用沃特曼過濾器過濾反應物且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟c：
4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌134mg來自步驟b之粗4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.4ml甲醇及0.25ml 2N鹽酸中之溶液90min。用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到23mg(0.05mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),3.33-3.42(4H),3.50-3.61(1H),3.66-3.76(1H),3.81(1H),3.95-4.09(1H),4.21(1H),4.54-4.71(1H),7.15(1H),7.42(1H),7.56-7.70(2H),7.87(1H),7.98(1H),8.03(1H),8.31(1H),13.40(1H)。
實例75
4-氟-2-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺
步驟a：
4-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、58mg(0.38mmol)(2-胺基-5-氟苯基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-氟-2-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺
在室溫下攪拌59mg來自步驟a之粗4-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺於3.0ml甲醇及0.12ml 2N鹽酸中之溶液3h。用飽和氯化鈉水溶液稀釋 反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到22mg(0.05mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.57(1H),3.65-3.76(1H),3.76-3.88(1H),4.05(1H),4.22(1H),4.62(1H),4.74(2H),6.81(1H),6.94(1H),7.07(1H),7.14(1H),7.39(1H),7.44(1H),7.59-7.73(m,1H),8.29(1H),13.42(1H)。
實例76
4-(1-苯甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-苯甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.19mmol)1-苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-咪唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特 曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-苯甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌170mg來自步驟a之粗4-(1-苯甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.32ml 2N鹽酸中之溶液3h。用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.17(3H),3.22(1H),3.51(1H),3.65(1H),3.76(1H),3.90-4.07(2H),4.32(1H),5.24(2H),6.86(2H),7.11-7.24(4H),7.26(1H),7.34(1H),7.38(1H),7.63(1H),8.13(1H),8.29(1H),13.40(1H)。
實例77
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)(2-氟苯基)酸、15mg(0.02mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2h。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌126mg來自步驟a之4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於6ml甲醇及0.27ml 2N鹽酸中之溶液90min。用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件) 純化殘餘物得到16mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.39(1H),3.58(1H),3.64-3.77(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.23(1H),4.65(1H),7.15(1H),7.39-7.69(7H),8.32(1H),13.33(1H)。
實例78
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、85mg(0.38mmol)2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3-噻唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及105mg(0.76mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌183mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.8ml甲醇及0.44ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到14mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),2.79(3H),3.57(1H),3.71(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.21(1H),4.56-4.71(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.65(1H),7.73(1H),8.07(1H),8.39(1H),13.41(1H)。
實例79
4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、84mg(0.28mmol)4-甲基-2-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及185mg(0.56mmol)碳酸銫於1.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2h。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌152mg來自步驟a之4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶- 3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.3ml甲醇及0.32ml 2N鹽酸中之溶液60min。用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到33mg(0.07mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),2.23(3H),3.35(4H),3.57(1H),3.65-3.76(1H),3.76-3.89(1H),4.04(1H),4.14-4.32(1H),4.60(1H),6.98(1H),7.43(1H),7.57(1H),7.64(1H),8.17(1H),8.28(1H),8.68(1H),13.41(1H)。
實例80
4-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、57mg(0.38mmol)(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮 液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物1h。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌96mg來自步驟a之粗4-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.0ml甲醇及0.20ml 2N鹽酸中之溶液3h。用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到6mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.74-0.83(2H),0.91-1.02(2H),1.30(3H),3.39(1H),3.52-3.64(2H),3.73(1H),3.83(1H),4.06(1H),4.23(1H),4.60-4.71(1H),6.59(1H),7.28(1H),7.43(1H),7.53-7.79(3H),8.36(1H),13.01(1H)。
實例81
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、85mg(0.38mmol)[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌106mg來自步驟a之粗4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.38ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到20mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(3H),2.78-3.01(m,4H),3.20-3.43(m,5H),3.57(1H),3.72(1H),3.82(1H),4.04(1H),4.20(1H),4.62(1H),6.81-7.03(2H),7.25(1H),7.30-7.49(3H),7.65(1H),8.25(1H),8.32(1H)。
實例82
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及159mg(0.97mmol)1-(甲基磺醯基)哌嗪於0.42ml MeCN中之混合物8h。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌267mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.3ml甲醇及0.57ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯/THF(1：1)(2×)萃取。使用沃特 曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到55mg(0.12mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(3H),3.00(3H),3.18-3.31(5H),3.38-3.49(4H),3.55(1H),3.70(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.13(1H),4.53-4.64(1H),6.84(1H),7.35(1H),7.53-7.71(2H),8.33(1H),13.21(1H)。
實例83
N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺
步驟a：
N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-胺
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及98mg(0.97mmol)N,2,2-三甲基丙-1-胺於0.42ml MeCN中之混合物7h。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺
在室溫下攪拌205mg來自步驟a之粗N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-胺於2.0ml甲醇及0.50ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯/THF(1：1)(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到47mg(0.12mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90(9H),1.23(3H),3.09(3H),3.16-3.31(2H),3.36-3.42(1H),3.56(1H),3.63-3.78(1H),3.82(1H),3.92-4.18(2H),4.49-4.61(1H),6.99(1H),7.34(1H),7.60(1H),7.73(1H),8.30(1H),13.36(1H)。
實例84
(1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
步驟a：
(1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及111mg(0.97mmol)哌啶-4-基甲醇於0.42ml MeCN中之混合物3h。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
(1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇
在室溫下攪拌345mg來自步驟a之粗(1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇於3.2ml甲醇及0.81ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯/THF(1：1)(2×)萃取。使用沃特 曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到37mg(0.09mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(3H),1.38-1.55(2H),1.55-1.71(1H),1.76-1.96(2H),2.71-2.93(2H),3.22-3.31(1H),3.36-3.43(2H),3.43-3.61(3H),3.70(1H),3.82(1H),4.03(1H),4.11(1H),4.51-4.62(2H),6.74(1H),7.34(1H),7.56(1H),7.61(1H),8.31(1H),13.33(1H)。
實例85
N-環丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺
步驟a：
N-環丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-胺
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及69mg(0.97mmol)N-甲基環丙胺於0.42ml MeCN中之混合物7h。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
N-環丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺
在室溫下攪拌188mg來自步驟a之粗N-環丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-胺於1.9ml甲醇及0.48ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯/THF(1：1)(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到45mg(0.12mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.34-0.56(2H),0.75-0.89(2H),1.27(3H),2.78-2.89(1H),3.08(3H),3.23-3.32(1H),3.56(1H),3.66-3.76(1H),3.83(1H),3.99-4.14(2H),4.46-4.58(1H),6.86(1H),7.33(1H),7.60(1H),7.65(1H),8.25(1H),13.36(1H)。
實例86
4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及119mg(0.97mmol)5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪於0.42ml MeCN中之混合物48h。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌106mg來自步驟a之粗4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.0ml甲醇及0.21ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯/THF(1：1)(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製 備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到6mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(3H),3.55(1H),3.61-3.75(3H),3.83(1H),4.05(1H),4.19(1H),4.25-4.36(2H),4.41-4.52(2H),4.62(1H),6.91(1H),6.96(1H),7.22(1H),7.36(1H),7.62(1H),7.68(1H),8.33(1H),13.38(1H)。
實例87
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺
步驟a：
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-胺
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及121mg(0.97mmol)4-氟-N-甲基苯胺於0.42ml MeCN中之混合物3h。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7- 萘啶-4-胺
在室溫下攪拌273mg來自步驟a之粗N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-胺於2.5ml甲醇及0.63ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯/THF(1：1)(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到54mg(0.13mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),3.45(3H),3.58(1H),3.73(1H),3.84(1H),4.06(1H),4.16(1H),4.54-4.66(1H),6.95-7.02(2H),7.03-7.15(4H),7.36(1H),7.62(1H),8.08(1H),13.26(1H)。
實例88
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.10g，0.19mmol)溶解於二噁烷(1ml)中。依序一次性添加2-甲基-5-吡啶酸(52mg，0.38mmol)，添加碳酸銫(0.25g，0.76mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(31mg，0.038mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。用乙酸乙酯洗滌固體且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於二氯甲烷中且添加3N鹽酸。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取水相三次。乾燥有機相，過濾且減壓濃縮。獲得產率53%(39mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),2.59(s,3H),3.35-3.42(m,1H),3.56(t,1H),3.71(d,1H),3.82(d,1H),4.05(d,1H),4.23(d,1H),4.61-4.71(m,1H),7.38(d,1H),7.43(s,1H),7.47(d,2H),7.63(s,1H),7.92(dd,1H),8.32(d,1H),8.64(d,1H),13.43(s,1H)。
實例89
4-(2-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.25g，0.47mmol)溶解於二噁烷(2.5ml)中。依序一次性添加(2-氟吡啶-3-基)酸(0.20g，1.4mmol)，添加碳酸銫(0.62g，1.90mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(77mg，0.094mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。用二氯甲烷洗滌固體且減壓濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯/乙醇混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(3ml)中且添加3N鹽酸(10ml)。室溫下攪拌混合物2小時，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。在60℃下減壓乾燥固體。獲得產率90%(109mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(d,3H),3.29-3.41(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.78-3.86(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.17-4.26(m,1H),4.59-4.68(m,1H),7.17(dd,1H),7.43(s,1H),7.58-7.68(m,3H),8.14-8.22(m,1H),8.32(d,1H),8.44-8.48(m,1H),13.43(br.s,1H)。
實例90
4-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.10g，0.19mmol)溶解於二噁烷(1ml)中。依序一次性添加(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)酸(61mg，0.38mmol)，添加碳酸銫(0.25g，0.76mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(31mg，0.038mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於二氯甲烷中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率47%(36mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.47(dd,3H),2.16(d,3H),3.58(td,1H),3.70-3.78(m,1H),3.90-3.95(m,2H),4.01-4.09(m,1H),4.19(dd,1H),4.37-4.46(m,1H),6.94(d,1H),7.13(d,1H),7.26(d,1H),7.32-7.35(m,1H),7.74(d,1H),8.27(d,1H),8.37(d,1H)。
實例91
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.10g，0.19mmol)、1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯(79mg，0.38mmol)、碳酸鉀水溶液(0.29ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(5ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於二氯甲烷中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率53%(39mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),3.28-3.39(m,1H),3.52-3.62(m,4H),3.68-3.76(m,1H),3.78-3.86(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.18-4.26(m,1H),4.59-4.68(m,1H),6.22-6.28(m,1H),6.35(dd,1H),7.07(dd,1H),7.41(s,2H),7.48(d,1H),7.64(br.s,1H),8.34(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例92
4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)溶解於二噁烷(3.2ml)中。依序一次性添加(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)酸(44mg，0.28mmol)，添加碳酸銫(0.19g，0.59mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯 混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(1.5ml)中且添加3N鹽酸(1.6ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化固體。獲得產率20%(11mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(dd,3H),2.12(s,3H),3.36-3.39(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.01-4.09(m,1H),4.18-4.27(m,1H),4.57-4.66(m,1H),7.00(dd,1H),7.33(s,1H),7.40-7.45(m,1H),7.51(d,1H),7.65(d,1H),8.17(d,1H),8.29(d,1H),13.42(br.s,1H)。
實例93
4-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在氬氣下將中間物10(0.075g，0.14mmol)溶解於二噁烷(3.2ml)中。依序一次性添加(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)酸(44mg，0.28mmol)，添加碳酸銫(0.19g，0.59mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(1ml)中且添加3N鹽酸(1ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。藉由製備型HPLC (乙腈/水/甲酸混合物)純化固體。獲得產率54%(19mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(d,3H),2.56(s,3H),3.36-3.40(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.79-3.86(m,1H),4.00-4.07(m,1H),4.17-4.24(m,1H),4.58-4.66(m,1H),7.18(dd,1H),7.41(d,1H),7.46(dd,1H),7.58(s,1H),7.65(d,1H),8.04(dd,1H),8.32(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例94
4-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在氬氣下將中間物10(0.075g，0.14mmol)溶解於二噁烷(3.2ml)中。依序一次性添加(6-氟吡啶-3-基)酸(40mg，0.28mmol)，添加碳酸銫(0.19g，0.59mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(1.4ml)中且添加3N鹽酸(1.4ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化固體。獲得產率10%(5mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(d,3H),3.35-3.41 (m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.79-3.86(m,1H),4.01-4.09(m,1H),4.19-4.28(m,1H),4.62-4.71(m,1H),7.37(d,1H),7.39-7.46(m,2H),7.55(s,1H),7.62-7.68(m,1H),8.21-8.29(m,1H),8.34(d,1H),8.48(d,1H),13.43(br.s,1H)。
實例95
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將4-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(10mg，0.026mmol)溶解於甲醇(3ml)中且在50℃下攪拌混合物隔夜。接著，將甲醇鈉添加至混合物(7.1mg，0.13mmol)中且在50℃下再攪拌反應物18小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質且獲得產量59%(6.3mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(d,3H),3.34-3.40(m,1H),3.50-3.62(m,1H),3.68-3.75(m,1H),3.79-3.86(m,1H),3.96(s,3H),4.01-4.09(m,1H),4.19-4.28(m,1H),4.61-4.71(m,1H),7.04(d,1H),7.42(d,2H),7.47(s,1H),7.64(br.s,1H),7.96(dd,1H),8.33(d,1H),8.40(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例96
4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(13mg，0.031mmol)溶解於甲醇(3ml)中且在50℃下攪拌混合物隔夜。接著，將甲醇鈉添加至混合物(8.3mg，0.16mmol)中且在50℃下再攪拌反應物18小時。再添加甲醇鈉(8.3mg，0.16mmol)且在50℃下攪拌反應物24小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質且獲得產率93%(12mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(dd,3H),2.04(s,3H),3.34-3.40(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.89-3.96(m,3H),4.00-4.08(m,1H),4.17-4.26(m,1H),4.56-4.67(m,1H),6.91(s,1H),7.00-7.06(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.64(br.s,1H),8.07(s,1H),8.29(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例97
4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在氬氣下將中間物10(0.075g，0.14mmol)溶解於二噁烷(3.2ml)中。依序一次性添加(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)酸(44mg，0.28mmol)，添加碳酸銫(0.19g，0.59mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)，隨後急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗物質。獲得產率68%(41mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.21(d,3H),3.28-3.39(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.77-3.85(m,1H),4.00-4.08(m,1H),4.17-4.27(m,1H),4.56-4.66(m,1H),7.02(dd,1H),7.21(dd,1H),7.44(br.s.,1H),7.51(d,1H),7.64(br.s.,1H),7.94(t,1H),8.29(d,1H),13.43(br.s,1H)。
實例98
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在氬氣下將中間物18(0.060g，0.14mmol)溶解於二噁烷(3.3ml)中。依序一次性添加[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]酸(56mg，0.28mmol)，添加碳酸銫(0.19g，0.58mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(11mg，0.014mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯混合物)，隨後製備型TLC(己烷/MTBE混合物)純化。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(1ml)中且添加3N鹽酸(2ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。在60℃下減壓乾燥固體。獲得產率6%(4mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(d,3H),3.36-3.42(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.68-3.75(m,1H),3.79-3.87(m,4H),4.01-4.09(m,1H),4.19-4.27(m,1H),4.59-4.68(m,1H),7.13(s,1H),7.25(d,1H),7.43(br.s,1H),7.65(br.s,1H),7.72(s,1H),8.36(d,1H),13.45(br.s,1H)。
實例99
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、(3-甲基噻吩-2-基)酸(40mg，0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加3M鹽酸(2ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。在60℃下減壓乾燥固體。獲得產率66%(38mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),2.09(s,3H),3.28-3.39(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.99-4.08(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.58-4.67(m,1H),7.16(d,1H),7.32(d,1H),7.41(d,1H),7.46(s,1H),7.64(d,1H),7.73(d,1H),8.34(d,1H),13.35(br.s,1H)。
實例100
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、(5-甲基噻吩-2-基)酸(40mg，0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加3M鹽酸(2ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。在60℃下減壓乾燥固體。獲得產率67%(39mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(d,3H),2.57(d,3H),3.28-3.39(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.00-4.08(m,1H),4.15-4.23(m,1H),4.58-4.67(m,1H),7.02(dd,1H),7.34-7.45(m,3H),7.63(s,1H),7.86(d,1H),8.38(d,1H),13.40(br.s,1H)。
實例101
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、(4-甲基噻吩-3-基)酸(40mg，0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於二氯甲烷(2ml)中且添加3M鹽酸(2ml)。在室溫下攪拌隔夜反應物，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化且用二氯甲烷萃取三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率76%(45mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),2.03(d,3H),3.33(s,1H),3.51-3.62(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.77-3.84(m,1H),4.00-4.08(m,1H),4.17-4.26(m,1H),4.57-4.67(m,1H),7.17(d,1H),7.37-7.47(m,3H),7.64(d,1H),7.68(d,1H),8.31(d,1H),13.40(br.s,1H)。
實例102
4-(3-氯-2-噻吩基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、(3-氯噻吩-2-基)酸(46mg,0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/氫氧化銨混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加3M鹽酸(2ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用3M氫氧化鈉溶液鹼化。過濾懸浮液且用水洗滌。在60℃下減壓乾燥固體。獲得產率4%(2mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),3.34-3.39(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.68-3.75(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.99-4.08(m,1H),4.16-4.25(m,1H),4.58-4.67(m,1H),7.28(d,1H),7.35(d,1H),7.40(s,1H),7.58(s,1H),7.65(s,1H),7.98(d,1H),8.36(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例103
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.10g，0.19mmol)、2-甲基噻吩-3-酸頻哪醇酯(85mg，0.38mmol)、碳酸鉀水溶液(0.28ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(5ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加濃鹽酸(1.5ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用二氯甲烷萃取三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率48%(37mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(d,3H),2.32(s,3H),3.34-3.38(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.66-3.75(m,1H),3.79(d,1H),4.00-4.08(m,1H),4.16-4.25(m,1H),4.57-4.66(m,1H),7.12(d,1H),7.23(d,1H),7.40(d,2H),7.53(d,1H),7.63(br.s.,1H),8.31(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例104
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg，0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。乾燥(矽過濾器)合併之有機相且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加濃鹽酸(1.5ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用二氯甲烷萃取三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率71%(43mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(d,3H),3.35-3.42(m,1H),3.57(t,1H),3.72(d,1H),3.81(d,1H),4.05(d,1H),4.22(d,1H),4.58-4.67(m,1H),6.13-6.18(m,1H),7.22(t,2H),7.46(s,1H),7.54(s,2H),7.63-7.67(m,1H),8.26(d,1H),8.40(d,1H),11.96(br.s,1H),13.44(br.s,1H)。
實例105
4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、3,5-二甲基異噁唑-4-酸(40mg，0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且過濾。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化固體。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加濃鹽酸(1.5ml)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用二氯甲烷萃取三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率42%(24mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),2.12(s,3H),2.32(s,3H),3.35-3.40(m,1H),3.57(t,1H),3.72(d,1H),3.82(d,1H),4.05(d,1H),4.22(d,1H),4.61(d,1H),7.21-7.28(m,1H),7.42(s,1H),7.52(s,1H),7.62-7.67(m,1H),8.33(d,1H),13.43(br.s,1H)。
實例106
4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)、3-氯-2-甲氧基吡啶-4-酸(53mg，0.28mmol)、碳酸鉀水溶液(0.21ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(10mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(4ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且過濾。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化固體。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加濃鹽酸(1.5ml)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用二氯甲烷萃取三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率22%(14mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25-1.33(m,3H),3.34-3.40(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.04(s,4H),4.16-4.24(m,1H),4.55-4.64(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.18(d,1H),7.42(s,1H),7.51-7.55(m,1H),7.61-7.67(m,1H),8.25-8.34(m,2H),13.42(br.s,1H)。
實例107
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,7-萘啶
將中間物18(0.10g，0.22mmol)及3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸頻哪醇酯(95mg，0.43mmol)溶解於二噁烷(5ml)中。依序添加碳酸銫(0.28g，0.87mmol)及PdCl2(dppf)與二氯甲烷之錯合物(18mg，0.021mmol)。在密封管中在110℃下加熱反應物4h。添加3,6-二氫-2H-哌喃-4-酸頻哪醇酯(53mg，0.22mmol)且在110℃下攪拌反應物48小時。接著使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且減壓濃縮。將粗混合物溶解於二氯甲烷(6ml)中且添加1M鹽酸(1.2ml)。攪拌反應物隔夜且使用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且減壓濃縮。將粗物質(42mg)溶解於甲醇(2ml)中且且在室溫下在高壓釜(10.5巴)中使用10% Pd/C(20mg)氫化18小時。反應混合物經由Celite®過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯混合物)純化粗物質且獲得產率10%(11mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.26(d,3H),1.73-1.81(m,2H),1.89(qd,2H),3.33-3.35(m,1H),3.50-3.58(m,2H),3.59-3.67(m,2H),3.70-3.75(m,1H),3.79-3.84(m,1H),3.96-4.09(m,3H),4.19(d,1H),4.60-4.70(m,1H),7.31(s,1H),7.37(s,1H),7.60(s,1H),7.89(d,1H),8.37(d,1H),13.36(br.s.,1H)。
實例108
4-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑- 5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.30g，0.53mmol)、2-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.25g，1.1mmol)、碳酸鉀水溶液(0.85ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(40mg，0.056mmol)溶解於二甲氧基乙烷(12ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，藉由過濾乾燥反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於二氯甲烷中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率45%(100mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(d,3H),2.56-2.62(m,2H),2.93(t,2H),3.26-3.32(m,1H),3.36-3.40(m,2H),3.55(td,1H),3.70(dd,1H),3.81(d,1H),4.00-4.08(m,1H),4.18(d,1H),4.57-4.64(m,1H),6.00-6.04(m,1H),7.30(s,1H),7.38(br.s.,1H),7.58(d,1H),7.62(br.s.,1H),8.34(d,1H),13.38(br.s.,1H)。
實例109
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基哌啶-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.075g，0.14mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(2ml)中且添加4-甲基哌啶(0.061，51mg，0.50mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用半飽和氯化鈉溶液洗滌。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由製備型TLC純化粗物質。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(d,3H),1.21(d,4H),1.35-1.49(m,2H),1.49-1.63(m,1H),1.75(d,2H),2.69-2.82(m,2H),3.19-3.28(m,1H),3.39-3.50(m,3H),3.65(dd,1H),3.77(d,1H),4.03-4.10(m,1H),4.52(dd,1H),6.69(s,1H),7.30(s,1H),7.51(d,1H),7.56(s,1H),8.26(d,1H),13.31(br.s.,1H)。
實例110
4-(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.1g，0.19mmol)、1-第三丁基-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(95mg，0.38mmol)、碳酸鉀水溶液(0.81ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(13mg，0.019mmol)溶解於二甲氧基乙烷(7ml)中。在 微波照射下在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻至室溫之後，用二氯甲烷稀釋反應混合物且藉由過濾乾燥且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸混合物)純化粗物質。減壓濃縮合併之溶離份，溶解於甲醇(2ml)中且添加濃鹽酸(1ml)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取水相三次。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。獲得產率18%(15mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21-1.31(m,3H),1.38(s,9H),3.35-3.41(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.67-3.76(m,1H),3.77-3.85(m,1H),4.00-4.10(m,1H),4.17-4.27(m,1H),4.56-4.65(m,1H),6.34-6.40(m,1H),6.96(t,1H),7.44(s,1H),7.59-7.68(m,3H),8.30-8.35(m,1H),13.44(br.s,1H)。
實例111
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將中間物10(0.5g，0.95mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(415mg，1.9mmol)、碳酸鉀水溶液(1.4ml，2M)及PdCl2(PPh3)2(67mg，0.094mmol)溶解於二甲氧基乙烷(60ml)中。在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物20分鐘。冷卻至室溫之後，經由矽過濾器過濾反應混合物且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯/乙醇混合物)純化粗物質。減壓濃縮所需溶離份且溶 解於濃硫酸(5ml)中。在室溫下攪拌混合物3h。接著將混合物傾入冰中且使用固體碳酸氫鈉鹼化。過濾懸浮液且在40℃下將固體與乙醇攪拌，過濾且減壓乾燥。獲得產率78%(0.28g)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(d,3H),3.30-3.40(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.68-3.77(m,4H),3.79-3.86(m,1H),4.01-4.09(m,1H),4.18-4.28(m,1H),4.60-4.69(m,1H),6.59(d,1H),7.27(d,1H),7.42(s,1H),7.60(s,1H),7.63-7.69(m,2H),8.35(d,1H),13.42(br.s,1H)。
實例112
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-w1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、79mg(0.38mmol)3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2-噁唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃ 下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌160mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於6.7ml甲醇及0.35ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到4mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),2.40(3H),3.37(1H),3.51-3.64(1H),3.73(1H),3.84(1H),4.00-4.11(1H),4.23(1H),4.58-4.72(1H),7.22(1H),7.36-7.44(1H),7.59-7.67(1H),7.79(1H),7.92(1H),8.43(1H),13.36-13.48(1H)。
實例113
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、90mg(0.38mmol)1-乙基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌127mg來自步驟a之粗4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.5ml甲醇及0.26ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到18mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(3H),1.29(3H),2.28(3H),3.51-3.63(1H),3.72(1H),3.82(1H),3.89(2H),4.05(1H),4.22(1H),4.63(1H),6.33(1H),7.24(1H),7.43(1H),7.54(1H),7.64(1H),8.35(1H),13.44(1H)。
實例114
4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)1(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌102mg來自步驟a之粗4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於4.2ml甲醇及0.22ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和氯化物水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合 併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),1.88(3H),3.49-3.69(4H),3.69-3.76(1H),3.82(1H),4.06(1H),4.25(1H),4.64(1H),7.05(1H),7.44(1H),7.50(1H),7.58(1H),7.65(1H),8.35(1H),13.44(1H)。
實例115
4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、26mg(0.14mmol)[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]酸、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及49mg(0.36mmol)碳酸鉀於3.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得 到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌119mg來自步驟a之粗4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.5ml甲醇及0.23ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和氯化物水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到15mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),2.24(3H),2.55-2.63(3H),3.49-3.64(1H),3.72(1H),3.82(1H),3.98-4.13(1H),4.22(1H),4.61(1H),7.05(1H),7.32(1H),7.37-7.53(2H),7.53-7.70(2H),8.30(1H),13.42(1H)。
實例116
4-[2-甲基-6-(S-甲磺醯亞胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣250mg(0.47mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、87mg(0.47mmol)[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]酸、38mg(0.047mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及164mg(1.19mmol)碳酸鉀於10.0ml MeCN MeCN及3.3ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮。藉由管柱層析(梯度100% Hex至100% EtOAc)純化殘餘物，得到170mg(0.33mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.15-1.35(3H),1.46(2H),1.52-1.69(1H),1.88-2.07(2H),2.25(3H),2.30-2.45(1H),2.56-2.64(3H),3.14-3.29(2H),3.39-3.55(1H),3.58-3.68(1H),3.68-3.82(2H),3.97(1H),4.18(1H),4.52(1H),6.08-6.22(1H),6.93-7.06(1H),7.10(1H),7.32(1H),7.37-7.48(1H),7.56-7.68(2H),8.33(1H)。
步驟b：
2,2,2-三氟-N-[甲基(6-甲基-5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-基)-λ 4 -亞硫基]乙醯胺
在氬氣氛圍下，將43mg(0.38mmol)2,2,2-三氟乙醯胺於0.20ml THF中之溶液逐滴添加至24mg(0.25mmol)第三丁醇鈉於0.25ml THF中之溶液中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。隨後，將新近製備之47mg(0.16mmol)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲於0.25ml THF中之溶液逐滴添加至攪拌混合物中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。接著在10℃下攪拌混合物10分鐘。最終，將130mg(0.25mmol)4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.8ml THF中之溶液逐滴添加至攪拌混合物中，以使得混合物之溫度保持低於10℃。在10℃下攪拌混合物3小時，接著在室溫下攪拌隔夜。在冷卻下用1.0ml甲苯稀釋批料且添加32mg(0.25mmol)亞硫酸鈉於0.9ml水中之水溶液，以使得混合物之溫度保持低於15℃。用乙酸乙酯萃取批料三次。用氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到28mg含有少量雜質之所需產物。
步驟c：
4-[2-甲基-6-(S-甲磺醯亞胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將28mg(0.045mmol)2,2,2-三氟-N-[甲基(6-甲基-5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-基)-λ4-亞硫基]乙醯胺溶解於0.87ml甲醇中。向此溶液中添加0.31ml水。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5。添加23mg(0.038mmol)Oxone®，且在室溫下攪拌混合物5小時。再添加量為23mg(0.038mmol)之Oxone®。藉由添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH值調節至10.5。在室溫下攪拌批料3小時。過濾批料且藉由添加1N氯化氫水溶液將濾液調節至pH 6-7。用氯化鈉水溶液稀釋混合物且用DCM(2×)萃取。用亞硫酸鈉水溶液(10%)洗滌合併之有機相，使用沃特曼過濾器過濾，且濃縮，得到10mg粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟d：
4-[2-甲基-6-(S-甲磺醯亞胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌10mg來自步驟c之粗4-[2-甲基-6-(S-甲磺醯亞胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.0ml甲醇及0.02ml 2N鹽酸中之溶液2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到2mg(0.004mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23-1.40(3H),2.22-2.41(3H),3.25(3H),3.38(1H),3.46-3.65(1H),3.72(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.13-4.32(1H),4.53(1H),4.62(1H),6.91-7.11(1H),7.46(1H),7.58(1H),7.66(1H),7.99-8.17(2H),8.31(1H)。
實例117
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、34mg(0.14mmol)1-丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2))49mg(0.36mmol)碳酸鉀於3.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌110mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.4ml甲醇及0.23ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和氯化物水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有 機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到11mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.64(3H),1.29(3H),1.63(2H),3.34(1H),3.59(1H),3.73(1H),3.82(1H),3.89-4.02(2H),4.02-4.12(1H),4.23(1H),4.63(1H),6.55(1H),7.21(1H),7.44(1H),7.57(1H),7.60-7.74(2H),8.35(1H),13.43(1H)。
實例118
4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、57mg(0.38mmol)6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌166mg來自步驟a之粗4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.2ml甲醇及0.34ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和氯化物水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到1mg(0.002mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19-1.42(3H),2.54-2.71(2H),2.81-3.00(2H),3.58(1H),3.73(1H),3.84(1H),3.97-4.15(3H),4.21(1H),4.63(1H),7.29-7.51(3H),7.64(1H),7.78(1H),8.37(1H),13.42(1H)。
實例119
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、30mg(0.14mmol)[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]酸、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及49mg(0.36mmol)碳酸鉀於3.0ml MeCN及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌118mg來自步驟a之粗4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡 唑-5-基]-1,7-萘啶於5.2ml甲醇及0.22ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和氯化物水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到1mg(0.002mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.38(6H),3.36(1H),3.58(1H),3.72(1H),3.83(1H),4.07(3H),4.24(1H),4.64(1H),7.10(1H),7.17(1H),7.36-7.48(1H),7.66(1H),7.72(1H),8.36(1H),13.40(1H)。
實例120
5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
步驟a：
5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、38mg(0.14mmol)[1-(第三丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)-1H-吡咯-2-基]酸、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及49mg(0.36mmol)碳酸鉀於3.0ml MeCN 及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波反應器中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在室溫下攪拌115mg來自步驟a之粗5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯於5.5ml甲醇及0.23ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和氯化物水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(3H),3.36-3.44(1H),3.52-3.65(1H),3.72(1H),3.78-3.93(4H),3.99-4.16(1H),4.24(1H),4.66(1H),6.72(1H),7.03(1H),7.39(1H),7.49-7.59(1H),7.59-7.70(1H),7.84(1H),8.38(1H),12.60(1H),13.40(1H)。
實例121
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2-噻唑-5-基)-1,7-萘 啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1,2-噻唑-5-基)-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、80mg(0.38mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2-噻唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫1.3ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2-噻唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌155mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-(1,2-噻唑-5-基)-1,7-萘啶於1.5ml甲醇及0.39ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.40(1H),3.57(1H),3.72(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.17-4.34(1H),4.59-4.83(1H),7.41(1H),7.57-7.75(3H),7.89(1H),8.40(1H),8.80(1H),13.39(1H)。
實例122
N,N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺
步驟a：
N,N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、63mg(0.38mmol)[2-(二甲胺基)苯基]酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及 247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
N,N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺
在室溫下攪拌180mg來自步驟a之粗N,N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺於1.7ml甲醇及0.42ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到40mg(0.10mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(3H),2.45(6H),3.60(1H),3.70-3.78(1H),3.78-3.86(1H),3.97-4.12(1H),4.21(1H),4.59(1H),7.03-7.19(2H),7.19-7.29(2H),7.36-7.54(3H),7.64(1H),8.25(1H),13.40(1H)。
實例123
4-(2,4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘 啶
步驟a：
4-(2,4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、60mg(0.38mmol)(2,4-二氟苯基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(2,4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌126mg來自步驟a之粗4-(2,4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.7ml甲醇及0.26ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),3.38(1H),3.57(1H),3.68-3.75(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.22(1H),4.64(1H),7.17(1H),7.31-7.38(1H),7.42(1H),7.49-7.58(2H),7.60-7.70(2H),8.32(1H),13.18(1H)。
實例124
4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、58mg(0.38mmol)(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於2.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物60分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌126mg來自步驟a之粗4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於4.0ml甲醇及0.20ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾 器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到14mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(9H),3.59(1H),3.72(1H),3.82(1H),4.06(1H),4.13-4.31(2H),4.52-4.74(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.43(1H),7.54(1H),7.66(1H),7.71(1H),8.35(1H),13.43(1H)。
實例125
甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯
步驟a：
甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯
用氬氣脫氣250mg(0.47mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.47mmol)甲基亞膦酸乙酯、2mg(0.009mmol)乙酸鈀(II)、6mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵及0.11ml(0.62mmol)乙基二異丙胺於2.1ml DMF及0.24ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物。在氬氣下，在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著在110℃下隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用固體氯化鈉飽和水相且用THF及乙酸乙酯之混合物 (1：1)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯
在室溫下攪拌310mg來自步驟a之粗甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯於2.9ml甲醇及0.75ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到15mg所需產物之表觀鹽。將物質溶解於13ml乙酸乙酯及2ml飽和氯化鈉水溶液中且攪拌混合物15分鐘。使用沃特曼過濾器過濾混合物且濃縮得到8mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18-1.28(3H),1.28-1.37(3H),1.81-1.97(3H),3.58(1H),3.72(1H),3.85(1H),3.88-3.98(1H),4.00-4.12(2H),4.12-4.21(1H),4.60(1H),7.37(1H),7.65(1H),7.80(1H),8.11(1H),8.33-8.51(1H),13.45(1H)。
實例126
4-{[二乙基(側氧基)-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-{[二乙基(側氧基)-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將8mg(0.014mmol)4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及7mg(0.007mmol)參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)添加至75mg(0.142mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、22mg(0.19mmol)(S-乙磺醯亞胺基)乙烷及69mg(0.21mmol)碳酸銫於0.67ml甲苯中之混合物中。在110℃下攪拌混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-{[二乙基(側氧基)-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將0.14ml(0.29mmol)2N氯化氫水溶液添加至71mg粗4-{[二乙基(側氧基)-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.2ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到25mg(0.06mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(3H),1.29-1.40(6H),3.20-3.31(1H),3.48-3.67(5H),3.71(1H),3.83(1H),3.94-4.14(2H),4.39(1H),6.84(s,1H),7.34(1H),7.60(1H),7.88(1H),8.29(1H),13.35(1H)。
實例127
甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸異丁酯
步驟a：
甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸異丁酯
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、26mg(0.19mmol)甲基膦酸異丁酯、1mg(0.004mmol)乙酸鈀(II)、2mg(0.004mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵及0.01ml(0.25mmol)乙基二異丙胺於0.9ml DMF及0.1ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物。在氬氣下，在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著在110℃下隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用固體氯化鈉飽和水相且用THF及乙酸乙酯之混合物(1：1)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸異丁酯
在室溫下攪拌135mg來自步驟a之粗甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4- 基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸異丁酯於1.2ml甲醇及0.3ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到26mg(0.06mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88(6H),1.31(3H),1.90(3H),3.30-3.45(1H),3.52-3.64(2H),3.72(1H),3.76-3.91(2H),4.07(1H),4.11-4.27(2H),4.47-4.71(1H),7.37(1H),7.64(1H),7.79(1H),8.10(1H),8.44(1H),13.41(1H)。
實例128
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯
在高壓釜中，在室溫下用一氧化碳淨化2527mg(4.79mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、203mg(0.48mmol)1,3-雙(二苯膦基)丙烷、108mg(0.48mmol)乙酸鈀(II)及1.3ml三乙胺(9.6mmol)於34ml DMF及18ml甲醇之混合物。用一氧化碳將高壓釜加壓至16.5巴且在室溫下攪拌混合物30分鐘。使高壓釜減壓，接著用一氧化碳加壓至20.9巴。在80℃下攪拌混合物20小時。使高壓釜減壓，且在冷卻之後，用水稀 釋混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由管柱層析(梯度100% Hex至100% EtOAc)純化殘餘物，得到1537mg(3.51mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(3H),1.35-1.52(2H),1.52-1.72(1H),1.82-2.05(2H),2.28-2.45(1H),3.14-3.31(2H),3.43-3.57(1H),3.57-3.85(3H),3.91-4.05(4H),4.12(1H),4.40-4.61(1H),5.90-6.18(1H),6.89(1H),7.59-7.68(1H),7.86(1H),8.19(1H),8.47(1H)。
步驟b：
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇
在0℃將0.23ml(0.69mmol)3.0M溴化甲基鎂於乙醚中之溶液逐滴添加至100mg(0.23mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯於3.8ml THF中之攪拌溶液中。在0℃攪拌混合物30分鐘，接著移除冰浴，且在室溫攪拌混合物150分鐘。混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機相使用沃特曼過濾器過濾，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟c：
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇
在室溫攪拌步驟b之91mg粗2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇於1.8ml甲醇及0.21ml 2N鹽酸中之溶液3小時。反應混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機相乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物，得到14mg(0.04mmol)所欲產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(3H),1.69(6H),3.57(1H),3.72(1H),3.84(1H),4.06(1H),4.09-4.18(1H),4.58(1H),5.59(1H),7.35(1H),7.42(1H),7.61(1H),8.26-8.38(2H),13.35(1H)。
實例129
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}戊-3-醇
步驟a：
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}戊-3-醇
在0℃下將0.46ml(1.37mmol)3.0M溴化乙基鎂於乙醚中之溶液逐滴添加至200mg(0.46mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫- 2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯於7.7ml THF中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物150分鐘。用飽和氯化銨水溶液稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}戊-3-醇
在室溫下攪拌211mg來自步驟a之粗3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}戊-3-醇於5.0ml甲醇及0.45ml 2N鹽酸中之溶液3小時。用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到6mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.66(6H),1.26(3H),1.84-2.07(2H),2.17(2H),3.59(1H),3.75(1H),3.84(1H),3.99-4.15(2H),4.51(1H),5.17(1H),7.35(1H),7.53(1H),7.61(1H),8.11(1H),8.31(1H),13.34(1H)。
實例130
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、45mg(0.28mmol)(5-氯吡啶-3-基)酸、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及185mg(0.57mmol)碳酸銫於1.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌120mg來自步驟a之粗4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3- 甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.0ml甲醇及0.24ml 2N鹽酸中之溶液2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到8mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.36-3.41(1H),3.57(1H),3.72(1H),3.84(1H),4.06(1H),4.25(1H),4.55-4.77(1H),7.38(1H),7.43(1H),7.59(1H),7.66(1H),8.26(1H),8.35(1H),8.75(1H),8.83(1H),13.34(1H)。
實例131
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺
步驟a：
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、90mg(0.38mmol)5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml乙腈及1.0 ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺
在室溫下攪拌147mg來自步驟a之粗5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺於5.8ml甲醇及0.30ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到14mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.48-3.65(1H),3.66-3.77(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.15-4.30(1H),4.50-4.73(1H),5.20(2H),6.37-6.54(1H),6.58(1H),7.04(1H),7.14(1H),7.35(1H),7.44(1H),7.64(1H),8.28(1H),13.41(1H)。
實例132
4-[2-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、57mg(0.19mmol)2-[2-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於2.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌105mg來自步驟a之粗4-[2-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.19ml 2N鹽酸中之溶液3小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到14mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(3H),3.36-3.44(4H),3.58(1H),3.72(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.23(1H),4.65(1H),7.18(1H),7.44(1H),7.52-7.82(3H),7.90-8.02(1H),8.02-8.16(1H),8.34(1H),13.43(1H)。
實例133
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、94mg(0.38mmol)1-(氧雜環丁-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌119mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.24ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽 和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到11mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19-1.39(3H),3.57(1H),3.72(1H),3.83(1H),4.06(1H),4.21(1H),4.62(1H),4.73(2H),5.00(2H),5.25-5.44(1H),6.65(1H),7.09(1H),7.43(1H),7.48(1H),7.58-7.71(1H),7.88(1H),8.26-8.40(1H),13.45(1H)。
實例134
4-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、79mg(0.38mmol)[2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基]酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和 氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌180mg來自步驟a之粗4-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.5ml甲醇及0.38ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到44mg(0.10mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),1.96-2.07(4H),3.27-3.33(4H),3.58(1H),3.72(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.14-4.25(1H),4.56-4.70(1H),6.47-6.58(2H),7.24-7.48(4H),7.64(1H),8.31(1H),13.41(1H)。
實例135
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、24mg(0.14mmol)[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]酸、11mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及49mg(0.36mmol)碳酸鉀於3.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌111mg來自步驟a之粗4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基- 1,2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.22ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到11mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25-1.36(3H),2.34(3H),3.09(3H),3.37(1H),3.59(1H),3.73(1H),3.83(1H),4.07(1H),4.20(1H),4.37(1H),4.50(1H),4.54-4.64(1H),7.29(1H),7.41(1H),7.55(1H),7.65(1H),8.34(1H),13.14(1H)。
實例136
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲醯肼
將0.06ml(1.14mmol)水合肼添加至50mg(0.11mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯於2ml乙醇中之溶液中且在100℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
將0.03ml(0.34mmol)三氟乙酸添加至來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲醯肼於1.5ml原乙酸三甲酯中之溶液中。在95℃下攪拌混合物60分鐘。冷卻之後濃縮反應混合物，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟c：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌47mg來自步驟b之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.10ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器： 鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),2.63-2.82(3H),3.37-3.46(1H),3.59(1H),3.74(1H),3.85(1H),4.08(1H),4.21(1H),4.65(1H),7.40(1H),7.66(1H),7.96(1H),8.49(1H),8.62(1H),13.45(1H)。
實例137
N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}四氫-1H-1λ 4 -噻吩-1-亞胺1-氧化物
步驟a：
N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}四氫-1H-1λ 4 -噻吩-1-亞胺1-氧化物
在氬氣下，將8mg(0.014mmol)4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及7mg(0.007mmol)參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)添加至75mg(0.142mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、22mg(0.19mmol)四氫-1H-1λ4-噻吩-1-亞胺1-氧化物及69mg(0.21mmol)碳酸銫於0.67ml甲苯中之混合物中。在110℃下攪拌混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}四氫-1H-1λ 4 -噻吩-1-亞胺1-氧化物
將0.15ml(0.29mmol)2N氯化氫水溶液添加至72mg粗N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}四氫-1H-1λ4-噻吩-1-亞胺1-氧化物於3.3ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到26mg(0.06mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(3H),2.07-2.24(2H),2.24-2.37(2H),3.18-3.30(1H),3.44-3.69(5H),3.72(1H),3.83(1H),3.95-4.13(2H),4.44(1H),6.67(1H),7.35(1H),7.60(1H),7.89(1H),8.29(1H),13.36(1H)。
實例138
4-{[(4-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，2種非對映異構體之混合物
步驟a：
4-{[(4-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將8mg(0.014mmol)4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及7mg(0.007mmol)參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)添加至75mg(0.142mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、32mg(0.19mmol)1-氟-4-(S-甲磺醯亞胺基)苯及69mg(0.21mmol)碳酸銫於0.67ml甲苯中之混合物中。在110℃下攪拌混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-{[(4-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，2種非對映異構體之混合物
將0.23ml(0.29mmol)2N氯化氫水溶液添加至125mg粗4-{[(4-氟苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.1ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到24mg(0.05mmol)呈2種立體異構體之混合物形式之所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.82(3H),1.16(3H),3.00-3.17(2H),3.41-3.55(2H),3.55-3.67(2H),3.67-3.78(8H),3.78-3.92(2H),3.98(3H),4.14(1H),6.44(1H),6.56(1H),7.28(2H),7.49(4H),7.56(2H),7.92-8.17(6H),8.33(2H),13.29(2H)。
實例139
4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，2種非對映異構體之混合物
步驟a：
4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下，將8mg(0.014mmol)4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及7mg(0.007mmol)參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)添加至75mg (0.142mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、32mg(0.19mmol)1-氟-2-(S-甲磺醯亞胺基)苯及69mg(0.21mmol)碳酸銫於0.67ml甲苯中之混合物中。在110℃下攪拌混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，2種非對映異構體之混合物
將0.20ml(0.29mmol)2N氯化氫水溶液添加至110mg粗4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於4.5ml甲醇中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到28mg(0.06mmol)呈2種立體異構體之混合物形式之所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.82(3H),1.15(3H),2.99-3.17(2H),3.46(2H),3.57(1H),3.60-3.67(1H),3.71(2H),3.74-3.92(8H),3.92-4.06(3H),4.12(1H),6.47(1H),6.52(1H),7.27 (2H),7.38-7.54(4H),7.56(2H),7.73-7.84(2H),7.91-7.96(2H),8.11(1H),8.11(1H),8.27-8.34(2H),13.28(2H)。
實例140及141
4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，非對映異構體1
4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ 6 -亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，非對映異構體2
使用製備型對掌性HPLC將來自實例139之2種立體異構體之混合物分成單一立體異構體：
實例142
4-(二甲基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘 啶
步驟a：
4-(二甲基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、35mg(0.32mmol)氧化二甲基膦、33mg(0.028mmol肆(三苯基膦)鈀(0)及0.06ml(0.43mmol)三乙胺於0.9ml乙腈中之混合物。在氬氣下，在90℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化物水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(二甲基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌210mg來自步驟a之粗4-(二甲基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.1ml甲醇及0.53ml 2N鹽酸中之溶液10分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶 液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到13mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),1.94(3H),1.90(3H),3.36-3.43(1H),3.57(1H),3.72(1H),3.85(1H),4.07(1H),4.18(1H),4.55-4.71(1H),7.37(1H),7.54-7.74(2H),8.32-8.51(2H),13.40(1H)。
實例143
4-(二乙基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(二乙基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、32mg(0.28mmol)氧化二乙基膦、1.3mg(0.006mmol)乙酸鈀(II)、3.5mg(0.006mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵及0.06ml(0.37mmol)乙基二異丙胺於1.2ml DMF及0.14ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物。在氬氣下，在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著在110℃下隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用固體氯化鈉飽和水相且用THF及乙酸乙酯之混合物 (1：1)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(二乙基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌190mg來自步驟a之粗4-(二乙基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.8ml甲醇及0.45ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到25mg(0.06mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.12(6H),1.18-1.35(3H),2.09-2.31(4H),3.59(1H),3.74(1H),3.84(1H),4.07(1H),4.18(1H),4.62(1H),7.37(1H),7.54-7.81(2H),8.39(1H),8.50(1H),13.40(1H)。
實例144
異丁基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯
步驟a：
異丁基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯
用氬氣脫氣250mg(0.47mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、71mg(0.47mmol)(2-甲基丙基)亞膦酸乙酯、2.1mg(0.009mmol)乙酸鈀(II)、5.8mg(0.01mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵及0.11ml(0.62mmol)乙基二異丙胺於2.1ml DMF及0.24ml 1,2-二甲氧基乙烷中之混合物。在氬氣下，在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著在110℃下隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用固體氯化鈉飽和水相且用THF及乙酸乙酯之混合物(1：1)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
異丁基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯
在室溫下攪拌456mg來自步驟a之粗異丁基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸 乙酯於3.9ml甲醇及1.0ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到29mg(0.07mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.79-0.96(3H),1.03(3H),1.13-1.42(6H),1.90-2.19(4H),3.59(1H),3.73(1H),3.79-3.93(2H),3.97-4.27(3H),4.42-4.72(1H),7.38(1H),7.64(1H),7.81(1H),8.10(1H),8.45(1H),13.42(1H)。
實例145
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌50mg(0.095mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及28mg(0.32mmol)嗎啉於0.14ml MeCN中之混合物150分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌45mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.45ml甲醇及0.11ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到16mg(0.04mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(3H),3.07-3.23(4H),3.54(1H),3.69(1H),3.77-3.91(5H),3.98-4.07(1H),4.11(1H),4.57(1H),6.77(1H),7.33(1H),7.59(1H),7.63(1H),8.29(1H),13.33(1H)。
實例146
4-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、36mg(0.14mmol)1-異丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、11mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及49mg(0.36mmol)碳酸鉀於3.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌105mg來自步驟a之粗4-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.21ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾 且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到8mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.64(6H),1.16-1.36(3H),1.82-2.04(1H),3.50-3.67(1H),3.69-3.96(4H),3.98-4.14(1H),4.23(1H),4.62(1H),6.56(1H),7.23(1H),7.44(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.71(1H),8.36(1H),13.43(1H)。
實例147
4-[5-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[5-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、86mg(0.28mmol)3-氟-2-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶、12mg(0.014mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及185mg(0.57mmol)碳酸銫於1.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯 (2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[5-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌118mg來自步驟a之粗4-[5-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.0ml甲醇及0.25ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到1mg(0.002mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27-1.33(3H),3.45-3.63(5H),3.71(1H),3.83(1H),4.05(1H),4.23(1H),4.65(1H),7.33-7.54(2H),7.64(2H),8.34(1H),8.43(1H),8.80(1H),13.42(1H)。
實例148
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及100mg(0.99mmol)(3R)-3-甲基嗎啉於0.43ml MeCN中之混合物隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌190mg來自步驟a之粗4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.9ml甲醇及0.47ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到18mg(0.05mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.93(3H),2.82(1H), 3.38-3.47(1H),3.54(1H),3.65-3.86(10H),3.91(1H),3.98(1H),6.96(1H),7.36(1H),7.61(1H),7.71(1H),8.33(1H),13.35(1H)。
實例149
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、48mg(0.38mmol)1-異丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml acetonitrile及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌111mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.0ml甲醇及0.24ml 2N鹽酸中之溶液60分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(3H),2.07(3H),3.59(1H),3.73(1H),3.83(1H),4.06(1H),4.20(1H),4.62(1H),7.25-7.52(2H),7.64(2H),7.76(1H),8.34(1H),13.11(1H),13.41(1H)。
實例150
4-[2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、83mg(0.38mmol)[2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基]酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌83mg來自步驟a之粗4-[2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.15ml 2N鹽酸中之溶液3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到29mg(0.06mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(3H),3.37(1H),3.35(3H),3.58(1H),3.72(1H),4.05(1H),4.21(1H),4.65(1H),7.17 (1H),7.45(1H),7.65(2H),7.77(1H),8.07-8.28(2H),8.33(1H),13.45(1H)。
實例151
4-[4-(異丙基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在實例25之製備中分離出少量作為副產物之4-[4-(異丙基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(6H),3.55(1H),3.81(8H),7.38(1H),7.44(1H),7.59(1H),7.65(1H),7.74-7.94(2H),7.95-8.15(2H),8.35(1H),13.43(1H)。
實例152
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)(6-氟吡啶-2-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌92mg來自步驟a之粗4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.19ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混 合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.35-3.42(1H),3.58(1H),3.73(1H),3.84(1H),4.06(1H),4.16-4.29(1H),4.59-4.75(1H),7.37-7.46(2H),7.59-7.67(2H),7.72(1H),7.82(1H),8.26(1H),8.36(1H),13.43(1H)。
實例153
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、83mg(0.38mmol)1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-咪唑、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混 合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌130mg來自步驟a之粗4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.28ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(3H),1.46(3H),3.51-3.64(1H),3.74(1H),3.85(1H),3.99-4.26(4H),4.62(1H),7.38(1H),7.51-7.73(2H),7.88-8.00(1H),8.09(1H),8.36(1H),8.61(1H),13.38(1H)。
實例154
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}脯胺醯胺
步驟a：
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5- 基]-1,7-萘啶-4-基}脯胺醯胺
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.28mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及110mg(0.97mmol)脯胺醯胺於0.42ml MeCN中之混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}脯胺醯胺
在室溫下攪拌233mg來自步驟a之粗1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}脯胺醯胺於2.2ml甲醇及0.55ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到18mg(0.05mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.16-1.32(3H),1.82-2.10(3H),2.28-2.36(1H),3.24(1H),3.45-3.61(1H),3.68(2H),3.82(1H),4.01-4.21(3H),4.26-4.52(2H),6.20(1H),7.16(1H),7.31(1H),7.58(1H),7.66(1H),7.87(1H),8.21(1H),13.36(1H)。
實例155
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
步驟a：
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、42mg(0.19mmol)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.5ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺
在室溫下攪拌76mg來自步驟a之粗3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺於3.0ml甲醇及0.16ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到7mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(3H),3.57(1H),3.71(1H),3.82(1H),4.06(1H),4.21(1H),4.57-4.67(1H),5.71(2H),6.72(1H),7.12(1H),7.29-7.54(3H),7.64(1H),8.11(1H),8.29(1H),13.42(1H)。
實例156
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、74mg(0.38mmol)[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於2.0ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在室溫下攪拌107mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.20ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機 相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到7mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.48(3H),3.61(1H),3.68-3.81(1H),3.81-4.00(2H),4.05(1H),4.20(1H),4.50(1H),4.89(2H),6.79(1H),7.33(1H),7.42(1H),7.67-7.79(2H),8.08(1H),8.47(1H)。
實例157
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
步驟a：
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、150mg(0.99mmol)1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽及0.28ml(1.99mmol)三乙胺於0.43ml MeCN中之混合物隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基} 哌嗪-2-酮
在室溫下攪拌207mg來自步驟a之粗1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮於2.0ml甲醇及0.50ml 2N鹽酸中之溶液1h。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到11mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.96(3H),3.49(2H),3.61(2H),3.76(8H),3.86(2H),6.84(1H),7.35(1H),7.47-7.75(2H),8.33(1H),13.36(1H)。
實例158及159
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣200mg(0.38mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、136mg(0.76mmol)5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑、31mg(0.038mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及131mg(0.95mmol)碳酸鉀於3.9ml乙腈及2.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯40%至乙酸乙酯)純化，得到134mg含有少量雜質之所需產物。
步驟b：
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在50℃下攪拌45mg(0.10mmol)來自步驟a之2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶、35mg(0.20mmol)1-氟-2-碘乙烷及66mg(0.20mmol)碳酸銫於1.0ml DMF中之混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用氯化鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥，得到粗產物4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶及4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶之混合物，其未經進一步純化即可使用。
步驟c：
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌55mg來自步驟b之4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶及4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶之粗混合物於0.5ml甲醇及0.13ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合 物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(實例158)及2mg(0.005mmol)4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(實例159)。
實例158
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21-1.373H),3.59(1H),3.74(1H),3.85(1H),4.07(1H),4.22(1H),4.59(1H),4.62-4.72(2H),4.83(1H),4.95(1H),7.03(1H),7.40(1H),7.64(2H),7.84-8.13(1H),8.39(1H),8.47-8.58(1H),13.40(1H)。
實例159
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(3H),3.58(1H),3.72(1H),3.82(1H),4.06(1H),4.21(1H),4.25-4.39(2H),4.53-4.68(2H),4.72(1H),6.60(1H),7.23(1H),7.42(1H),7.53(1H),7.65(1H),7.77(1H),8.29-8.36(1H),13.32(1H)。
實例160
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-{1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在7()℃下攪拌45mg(0.10mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶、25mg(0.12mmol)2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃及39mg(0.12mmol)碳酸銫於0.2ml DMF中之混合物7小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥，得到粗產物之混合物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
在室溫下攪拌52mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-{1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-基}-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.8ml甲醇及0.21ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯及THF(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。 藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到11mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(3H),3.35-3.41(1H),3.53-3.63(1H),3.70-3.79(1H),3.85(3H),4.00-4.10(1H),4.17-4.24(1H),4.31(2H),4.63-4.73(1H),5.00(1H),6.98(1H),7.40(1H),7.62(2H),7.94(1H),8.38(1H),8.56(1H),13.41(1H)。
實例161
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步驟a：
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
在密閉容器中，在氬氣下，於微波烘箱中在130℃下攪拌50mg(0.11mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1H-吡唑-5-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶、16mg(0.22mmol)2,2-二甲基環氧乙烷及23mg(0.17mmol)碳酸鉀於0.5ml DMF中之混合物10分鐘。冷卻之後，添加31mg(0.29mmol)2,2-二甲基環氧乙烷且於微波烘箱中130℃在下攪拌混合物10分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋混合物且水洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥，得到粗產物之混合物，其未經進一步純化即可使用。
步驟b：
2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
在室溫下攪拌30mg來自步驟a之粗2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇於1.5ml甲醇及0.06ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯及THF(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到8mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.17(6H),1.30(3H),3.50-3.67(1H),3.74(1H),3.85(1H),3.99-4.15(1H),4.15-4.40(3H),4.68(1H),4.81(1H),7.00(1H),7.40(1H),7.54-7.70(2H),7.89(1H),8.37(1H),8.56(1H),13.40(1H)。
實例162
4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、103mg(1.02mmol)(2R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽及0.14ml(1.02mmol)三甲胺於0.5ml MeCN中之混合物隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌178mg來自步驟a之粗4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於8.6ml甲醇及0.38ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到64mg(0.17mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.16(3H),2.57-2.69(1H),2.87(1H),3.32-3.41(2H),3.71(4H),3.77(4H),3.81-3.97(3H),6.81(1H),7.33(1H),7.59(1H),7.63(1H),8.31(1H),13.32(1H)。
實例163
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)(5-氟吡啶-2-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物150分鐘。冷卻之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌106mg來自步驟a之粗4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.22ml 2N鹽酸中之溶液2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到3mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.26-1.39(3H),3.53-3.65(2H),3.73(1H),3.84(1H),4.06(1H),4.24(1H),4.67(1H),7.42(1H),7.44-7.53(1H),7.60(1H),7.62-7.67(1H),7.68-7.74(1H),7.87-8.13(2H),8.28-8.44(1H),8.84(1H),13.20(1H)。
實例164
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、52mg(0.38mmol)(6-甲基吡啶-2-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌113mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於5.4ml甲醇及0.24ml 2N鹽酸中之溶液2小時。用乙酸乙酯稀釋反應 混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到4mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(3H),2.57-2.63(3H),3.53-3.64(1H),3.73(1H),3.80-3.89(1H),4.06(1H),4.22(1H),4.66(1H),7.44(2H),7.55(1H),7.58-7.68(2H),7.72(1H),7.93(1H),8.33(1H),13.42(1H)。
實例165
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、52mg(0.38mmol)(3-甲基吡啶-2-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有 機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌113mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於4.3ml甲醇及0.19ml 2N鹽酸中之溶液2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到4mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.29(d,3H),2.13(s,3H),3.57(d,1H),3.67-3.79(m,1H),3.79-3.90(m,1H),4.05(d,1H),4.15-4.30(m,2H),4.61(1H),6.96(1H),7.38-7.57(3H),7.65(1H),7.89(1H),8.27(1H),8.59(1H),13.43(1H)。
實例166
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯基)乙醯胺
步驟a：
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5- 基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)乙醯胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、68mg(0.38mmol)(2-乙醯胺基苯基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物7小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
N-(2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯基)乙醯胺
在室溫下攪拌164mg來自步驟a之粗N-(2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)乙醯胺於1.5ml甲醇及0.37ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用乙酸乙酯稀釋反 應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到11mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.32(3H),1.71(3H),3.50-3.64(1H),3.64-3.78(1H),3.78-3.92(1H),4.07(1H),4.23(1H),4.59(1H),7.02(1H),7.20-7.47(4H),7.47-7.60(1H),7.65(1H),7.74(1H),8.24(1H),9.16(1H),12.82(1H)。
實例167
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
步驟a：
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)(2-羥基吡啶-3-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機 相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇
在室溫下攪拌96mg來自步驟a之粗3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇於5.1ml甲醇及0.20ml 2N鹽酸中之溶液3小時。用氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到2mg(0.005mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(3H),3.57(1H),3.71(1H),3.82(1H),4.04(1H),4.18(1H),4.62(1H),6.39(1H),7.27(1H),7.40(2H),7.50-7.75(3H),8.28(1H),12.05(1H),13.39(1H)。
實例168
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
步驟a：
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、53mg(0.38mmol)(2-羥基吡啶-3-基)酸、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及247mg(0.76mmol)碳酸銫於1.4ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻之後，用氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇
在室溫下攪拌96mg來自步驟a之粗2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯基)丙- 2-醇於5.1ml甲醇及0.20ml 2N鹽酸中之溶液3小時。用氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到2mg(0.005mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(3H),3.57(1H),3.71(1H),3.82(1H),4.04(1H),4.18(1H),4.62(1H),6.39(1H),7.27(1H),7.40(2H),7.50-7.75(3H),8.28(1H),12.05(1H),13.39(1H)。
實例169
4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及122mg(0.99mmol)5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪於0.4ml MeCN中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌200mg來自步驟a之粗4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.9ml甲醇及0.47ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到5mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(2H),3.72-3.87(8H),4.27-4.40(2H),4.47(2H),6.85-7.05(2H),7.23(1H),7.36(1H),7.62(1H),7.68(1H),8.34(1H),13.37(1H)。
實例170
4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及103mg(1.02mmol)(2S)-2-甲基嗎啉於0.5ml MeCN中之混合物隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌146mg來自步驟a之粗4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於7.0ml甲醇及0.31ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到62mg(0.16mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.16(3H),2.57-2.69 (1H),2.87(1H),3.32-3.41(2H),3.71(4H),3.77(4H),3.81-3.97(3H),6.81(1H),7.33(1H),7.59(1H),7.63(1H),8.31(1H),13.32(1H)。
實例171
4-[(反)-2-甲基環丙基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[(反)-2-甲基環丙基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、69mg(0.38mmol)反-1-甲基-環丙基-2-酸酯、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[(反)-2-甲基環丙基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌113mg來自步驟a之粗4-[(反)-2-甲基環丙基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於3.0ml甲醇及0.26ml 2N鹽酸中之溶液3小時。用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到8mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86-0.94(1H),1.19-1.28(5H),1.28-1.34(3H),2.14-2.24(1H),3.22-3.32(1H),3.54(1H),3.69(1H),3.81(1H),4.03(1H),4.09-4.24(1H),4.49-4.77(1H),7.00(1H),7.37(1H),7.61(1H),7.93(1H),8.41(1H),13.38(1H)。
實例172
4-(二氟乙氧基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣100mg(0.25mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇、66mg(0.51mmol)氯二氟乙酸及42mg(0.30mmol)碳酸鉀於0.9ml DMF及0.9ml水中之混合物。在氬氣下，在120℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌71mg來自步驟a之粗4-(二氟乙氧基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.7ml甲醇及0.18ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用碳酸氫鹽水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到7mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(3H),3.56(1H),3.66-3.79(1H),3.84(1H),4.05(1H),4.15(d,1H),4.58(1H),7.16(1H),7.39(1H),7.62(1H),7.66-7.74(2H),8.40(1H),13.40(1H)。
實例173
2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]丙-2-醇
步驟a：
2-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇
在0℃下將0.24ml(0.71mmol)3.0M溴化甲基鎂於乙醚中之溶液逐滴添加至100mg(0.24mmol)2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯於4.0ml THF中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和氯化銨水溶液稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]丙-2-醇
在室溫下攪拌80mg來自步驟a之粗2-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇於2.0ml甲醇及0.19ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮至乾燥，得到34mg(0.09mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.69(6H),3.73(4H), 3.77-3.93(4H),5.60(1H),7.35(1H),7.46(1H),7.61(1H),8.28-8.45(2H),13.35(1H)。
實例174
2-(嗎啉-4-基)-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、153mg(1.02mmol)3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1：1)及0.14ml(1,02mmol)三乙胺於0.5ml MeCN中之混合物72小時。冷卻之後，用DCM稀釋反應混合物且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌152mg來自步驟a之粗2-(嗎啉-4-基)-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於7.2ml甲醇及0.32ml 2N鹽酸中之溶液隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到12mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.92(3H),3.58-3.72(6H),3.72-3.86(4H),3.94(2H),4.15(2H),6.70(1H),7.34(1H),7.60(1H),7.71(1H),8.31(1H),13.34(1H)。
實例175
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(吡咯啶-1-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌75mg(0.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶- 4-酯及35mg(0.50mmol)吡咯啶於0.21ml MeCN中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌10mg來自步驟a之粗2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(吡咯啶-1-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於0.5ml甲醇及0.02ml 2N鹽酸中之溶液隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到2mg(0.005mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.47(3H),2.20(4H),3.55(1H),3.66-3.94(7H),4.04(1H),4.16-4.37(2H),5.75(1H),7.12(1H),7.77(1H),7.90(1H),8.53(1H)。
實例176
4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌嗪-2-酮
步驟a：
4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及99mg(0.99mmol)哌嗪-2-酮於0.4ml MeCN中之混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌嗪-2-酮
在室溫下攪拌182mg來自步驟a之粗4-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮於1.8ml甲醇及0.45ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到32mg(0.08mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.39-3.45(2H),3.45-3.55(2H),3.64-3.88(10H),6.84(1H),7.35(1H),7.63(2H),8.11(1H),8.32(1H),13.36(1H)。
實例177
4-(二甲基磷醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(二甲基磷醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
用氬氣脫氣150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、36mg(0.33mmol)氧化二甲基膦、34mg(0.029mmol肆(三苯基膦)鈀(0)及0.06ml(0.44mmol)三乙胺於0.9ml乙腈中之混合物。在氬氣下，在90℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用氯化物水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(二甲基磷醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌210mg來自步驟a之粗4-(二甲基磷醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.2ml甲醇及0.55ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到21mg(0.06mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.88(3H),1.92(3H),3.78(8H),7.35(1H),7.55-7.79(2H),8.33-8.51(2H),13.37(1H)。
實例178
4-[(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及113mg(0.99mmol)(反)-2,5-二甲基哌嗪於0.4ml MeCN中之混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌117mg來自步驟a之粗4-[(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.1ml甲醇及0.28ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到3mg(0.008mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.81-0.95(3H),0.95-1.06(3H),2.24-2.40(1H),2.63-2.75(1H),3.02-3.21(4H),3.67-3.77(4H),3.77-3.85(4H),7.12(1H),7.36(1H),7.62(1H),7.79(1H),8.24(1H),8.36(1H)。
實例179
4-[(順)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-[(順)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及113mg(0.99mmol)(順)-2,6-二甲基哌嗪於0.4ml MeCN中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-[(順)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌189mg來自步驟a之粗4-[(順)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於1.8ml甲醇及0.46ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼 性條件)純化殘餘物得到51mg(0.13mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.03(6H),2.30-2.42(2H),2.94-3.16(2H),3.35(2H),3.63-3.74(4H),3.74-3.87(4H),6.75(1H),7.34(1H),7.59(2H),8.28-8.35(1H),13.33(1H)。
實例180
1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
步驟a：
1-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、182mg(1.02mmol)3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(1：1)及0.14ml(1.02mmol)三甲胺於0.5ml MeCN中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
在室溫下攪拌156mg來自步驟a之粗1-{2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇於7.0ml甲醇及0.31ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到6mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.53-3.71(4H),3.71-3.84(4H),4.30(2H),4.64(2H),6.23(1H),7.30(1H),7.47(1H),7.54-7.68(2H),8.22(1H),13.33(1H)。
實例181
{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}膦酸氫甲酯
在70℃下攪拌33mg(0.07mmol){4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯及0.14ml(0.28mmol)2N氫氧化鈉 水溶液於0.14ml MeOH之混合物4小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液將pH值調節至6且用THF(3×)萃取混合物。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到1mg(0.002mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.56-3.63(8H),3.80(3H),7.40(1H),7.41(1H),7.52(1H),7.65(1H),7.69(2H),7.89(3H),8.33(1H)
實例182
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯及100mg(0.99mmol)1-甲基哌嗪於0.4ml MeCN中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c] 吡咯-5(3H)-基]-1,7-萘啶
在室溫下攪拌204mg來自步驟a之粗2-(嗎啉-4-基)-4-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.0ml甲醇及0.51ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到7mg(0.02mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.30(3H),2.61(4H),3.18(4H),3.62-3.75(4H),3.78(4H),6.81(1H),7.35(1H),7.53-7.69(2H),8.32(1H),13.35(1H)。
實例183
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]-1,7-萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-4-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、153mg(1.00mmol)(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽及0.14ml(1.00mol)三乙胺於0.4ml MeCN中之混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌176mg來自步驟a之粗2-(嗎啉-4-基)-4-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於8.2ml甲醇及0.37ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型 HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到13mg(0.03mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.30(3H),2.61(4H),3.18(4H),3.62-3.75(4H),3.78(4H),6.81(1H),7.35(1H),7.53-7.69(2H),8.32(1H),13.35(1H)。
實例184
4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、137mg(0.99mmol)3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽及0.28ml(1.99mmol)三甲胺於0.4ml MeCN中之混合物90分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)- 1,7-萘啶
在室溫下攪拌225mg來自步驟a之粗4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於2.3ml甲醇及0.56ml 2N鹽酸中之溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到3mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.52(3H),3.25(3H),3.59-3.71(4H),3.71-3.85(4H),4.17(2H),4.27(2H),6.11(1H),7.31(1H),7.59(1H),7.65(1H),8.22(1H),13.36(1H)。
實例185
2-(嗎啉-4-基)-4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-(嗎啉-4-基)-4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
在氬氣下在70℃下攪拌150mg(0.29mmol)三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、139mg(1.00mmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及0.14ml(1.02mmol)三甲胺於0.4ml MeCN中之混合物隔夜。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-(嗎啉-4-基)-4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下攪拌172mg來自步驟a之粗2-(嗎啉-4-基)-4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶於8.3ml甲醇及0.37ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自 動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到39mg(0.10mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.91(1H),2.03(1H),3.38(1H),3.56-3.72(4H),3.72-3.86(5H),3.89-4.14(2H),4.64(1H),4.78(1H),6.44(1H),7.29(1H),7.58(1H),7.70(1H),8.20(1H),13.32(1H)。
實例186
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-醇
用氬氣脫氣2310mg(8.3mmol)8-氯-2-(3-甲基嗎啉-4-基)-1,7-萘啶-4-醇、3000mg(12.4mmol)(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)酸、1348mg(1.7mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及4251mg(13.0mmol)碳酸銫於69ml二噁烷中之懸浮液。在氬氣下，在110℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻之後，用氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮。藉由管柱層析(梯度100% Hex至100% EtOAc)純化殘餘物，得到1710mg(3.9mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-0.35--0.27(9H),0.47- 0.61(2H),1.18(3H),3.06-3.29(3H),3.46(1H),3.63(1H),3.74(1H),3.95(2H),4.32(1H),5.81(1H),5.88(1H),6.59(1H),6.98(1H),7.63(1H),7.78(1H),8.32(1H),11.49(1H)。
步驟b：
三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-酯
在室溫下攪拌1710mg(3.9mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-醇、1549mg(4.3mmol)1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲烷磺醯胺及1.35ml(7.7mmol)N,N-二異丙基乙胺於22ml DCM中之混合物2小時。濃縮混合物且藉由管柱層析(梯度100% Hex至己烷/EtOAc 50%)純化殘餘物，得到1870mg(3.3mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-0.37(9H),0.43-0.64(2H),1.23(3H),3.13-3.30(3H),3.49(1H),3.64(1H),3.79(1H),3.96-4.03(1H),4.14(1H),4.48(1H),5.82(1H),5.89(1H),7.05(1H),7.64(1H),7.68(1H),7.76(1H),8.54(1H)。
步驟c：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯
在高壓釜中，在室溫下用一氧化碳淨化1800mg(3.14mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-酯、133mg(0.31mmol)1,3-雙(二苯膦基)丙烷、70mg(0.31mmol)乙酸鈀(II)及0.9ml三乙胺(6.3mmol)於22ml DMF及12ml甲醇中之混合物。用一氧化碳將高壓釜加壓至13.7巴且在室溫下攪拌混合物30分鐘。使高壓釜減壓，接著用一氧化碳加壓至16.1巴。在80℃下攪拌混合物24小時。使高壓釜減壓且冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮。藉由管柱層析(梯度100% Hex至100% EtOAc)純化殘餘物，得到720mg(1.49mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-0.48--0.30(9H),0.42-0.61(2H),1.22(3H),3.20(3H),3.48(1H),3.54-3.68(1H),3.75(1H),3.88-4.05(4H),4.10(1H),4.50(1H),5.78(1H),5.85(1H),6.96(1H),7.66(1H),7.87(1H),8.19(1H),8.46(1H)。
步驟d：
{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}甲醇
在室溫下將3.0ml(3.00mmol)1M DIBAL於甲苯中之溶液添加至720mg(1.49mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯於17ml無水THF中之溶液中且在70℃下攪拌混合物4小時。冷卻之後，用25ml飽和氯化銨溶液稀釋混合物且在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物且使用沃特曼過濾器過濾。濃縮有機相且藉由管柱層析(梯度100% Hex至100% EtOAc)純化殘餘物，得到405mg(0.89mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-0.37--0.25(9H),0.39-0.62(2H),1.13-1.31(3H),3.12-3.28(3H),3.48(1H),3.63(1H),3.77(1H),3.98(1H),4.11(1H),4.47(1H),4.93(2H),5.65(1H),5.80(1H),5.86(1H),6.96(1H),7.45(1H),7.64(1H),7.72(1H),8.38(1H)。
步驟e：
4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶及4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在0℃下將0.05ml(0.66mmol)亞硫醯氯添加至{2-[(3R)-3-甲基嗎 啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}甲醇於33ml無水DMF中之攪拌溶液。在5℃下攪拌混合物1小時。添加甲苯且濃縮混合物，得到4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶及4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶之粗混合物。
步驟f：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶及2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
在室溫下，將0.56ml(1.71mmol)甲硫醇鈉水溶液(21%)添加至於4.3ml丙酮中之184mg來自步驟e之4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶及4-(氯甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶之粗混合物。在室溫下攪拌混合物150分鐘，之後用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。使用沃特曼過濾器過濾有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到33mg(0.07mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶及32mg(0.09mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶。
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-0.14-0.02(9H),0.86(2H),1.24(3H),2.02(3H),3.26(1H),3.53(1H),3.60(2H),3.64-3.73(1H),3.77(1H),3.91-4.05(1H),4.10(2H),4.18(1H),4.53(1H),5.50(2H),7.17(1H),7.39(1H),7.81(1H),7.95(1H),8.35(1H)。
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20-1.36(3H),2.02(3H),3.32(1H),3.52-3.67(1H),3.73(1H),3.84(1H),3.96-4.23(4H),4.55(1H),7.38(1H),7.47(1H),7.62(1H),7.83(1H),8.37(1H),13.38(1H)。
實例187
N,N-二甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺
使用Automated Medicinal Chemistry製備實例187(參見實例346-437)。然而，初始純度不足以用於測試，且因此樣品必須藉由第二製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化，得到1mg(0.002mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.13(6H),3.80(8H), 6.83(1H),7.31-7.49(2H),7.53(1H),7.64(1H),7.77(1H),8.18-8.39(2H),13.42(1H)。
實例188
4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
使用Automated Medicinal Chemistry製備實例187(參見實例346-437)。然而，初始純度不足以用於測試，且因此樣品必須藉由第二製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化，得到0.7mg(0.002mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.60(3H),3.80(8H),7.40(2H),7.43(1H),7.48(1H),7.54(1H),7.65(1H),8.34(1H),8.64(1H),13.44(1H)。
實例189
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}環己醇
步驟a：
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}環己醇
在氬氣下在0℃下將0.23ml(0.12mmol)0.5M五亞甲基雙(溴化鎂)於THF中之溶液添加至56mg(0.12mmol)2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯於3.0ml THF中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著在室溫下1小時。再添加0.12ml(0.06mmol)0.5M五亞甲基雙(溴化鎂)於THF中之溶液且在室溫下攪拌混合物150分鐘。用氯化鈉水溶液稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由管柱層析(梯度100% Hex己烷/EtOAc 50%)純化殘餘物，得到26mg(0.05mmol)所需產物。
步驟b：
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}環己醇
將0.04ml(0.08mmol)2N氯化氫水溶液添加至20mg(0.038mmol)來自步驟a之1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}環己醇於0.4ml二噁烷中之溶液中。在室溫下攪拌混合物7小時。用氯化鈉水溶液稀釋混合 物且用乙酸乙酯(2×)DCM DCM(1×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物得到4mg(0.01mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(3H),1.41-1.57(2H),1.57-1.68(1H),1.70-1.84(1H),1.96-2.11(2H),3.31(1H),3.56(1H),3.71(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.12(1H),4.53(1H),4.89-5.01(2H),5.09-5.29(1H),5.61(1H),5.77(1H),7.36(1H),7.49(1H),7.60(1H),7.77(1H),8.34(1H),13.36(1H)。
實例190
5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺
步驟a：
2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺
用氬氣脫氣100mg(0.19mmol)三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯、90mg(0.38mmol)2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺、15mg(0.019mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1，Pd(dppf)Cl2)及65mg(0.47mmol)碳酸鉀於2.0ml乙腈及1.0ml水中之懸浮液。在氬氣下，在微波烘箱中在130℃下攪拌反應混合 物10分鐘。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相，接著濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺
在室溫下攪拌156mg來自步驟a之粗2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}苯胺於5.8ml甲醇及0.30ml 2N鹽酸中之溶液90分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用沃特曼過濾器過濾合併之有機相且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(自動純化器：酸性條件)純化殘餘物得到2mg(0.005mmol)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22-1.40(3H),3.51-3.64(1H),3.71(1H),3.82(1H),4.05(1H),4.21(1H),4.54-4.70(1H),4.89(2H),6.62-6.76(1H),6.90(1H),6.97-7.26(2H),7.39(1H),7.44(1H),7.55-7.74(1H),8.28(1H),13.42(1H)。
實例191
(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ 6 -亞硫基)氰胺
步驟a：
4-[4-(甲磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-{1-[(2)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶
將4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺(1.00g，1.52mmol)溶解於NaOMe(於MeOH中之30%溶液，25mL)之溶液中。在60℃下攪拌反應物3h。減壓濃縮反應混合物且用DCM及H2O稀釋。用DCM萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥(矽過濾器)且減壓濃縮。未經進一步純化即獲得定量產量之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.40-1.66(m,3H),1.99(br.s.,2H),2.30-2.47(m,1H),3.17(s,3H),3.22-3.30(m,1H),3.72(s,8H),4.35(s,1H),5.75(s,1H),6.06-6.12(m,1H),6.93(d,1H),7.41(d,1H),7.50(s,1H),7.64(d,1H),7.82(d,2H),8.13(d,2H),8.38(d,1H)。
步驟b：
(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ 6 -亞硫基)氰胺
將4-[4-(甲磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-{1-[(2)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶(200mg,0.39mmol)溶解於DCM(6mL)中。依序添加DMAP(51mg，0.42mmol)及BrCN(82mg，0.77mmol，3M溶液)。在室溫下攪拌反應物16h。減壓濃縮反應混合物且用MeOH稀釋。過濾懸浮液，用MeOH洗滌且減壓乾燥。接著將粗固體(74mg)溶解於DCM(2mL)中且添加3M HCl(1.5mL)。在室溫下攪拌反應物1h。藉由添加飽和碳酸氫鹽淬滅反應物且過濾固體且乾燥。未經進一步純化獲得標題化合物(60mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.76-3.85(m,11H),7.33(d,1H),7.43(br.s,1H),7.60-7.68(m,2H),8.00(d,2H),8.26(d,2H),8.36(d,1H),13.42(br.s,1H)。
實例192
1-乙基-3-(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ 6 -亞硫基)脲
步驟a：
(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ 6 -亞硫基)氰胺
將4-[4-(甲磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-{1-[(2)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶(100mg,0.19mmol)溶解於DCM(6mL)中。添加三乙胺(39mg，0.39mmol)及異氰酸乙酯(27mg，0.39mmol)。在室溫下攪拌反應物16h且添加三乙胺(195mg，3.89mmol)及異氰酸乙酯(135mg，1.95mmol)。在室溫下攪拌反應物16h且減壓濃縮。將粗物質溶解於DMF(6mL)中且添加三乙胺(195mg，3.89mmol)及異氰酸乙酯(135mg，1.95mmol)。在60℃下攪拌反應物48h。用水稀釋反應物且用DCM萃取。乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由急驟層析(100%己烷至100% AcOEt至20% MeOH)純化粗物質。獲得產率78%(93mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(t,3H),1.40-1.66(m,3H),1.99(s,2H),2.34-2.45(m,1H),2.90-3.04(m,2H),3.23-3.29(m,1H),3.45(s,3H),3.72(s,9H),6.09(dd,1H),6.94(d,1H),7.00(t,1H),7.41(d,1H),7.53(s,1H),7.64(d,1H),7.87(d,2H),8.11(d,2H),8.39(d,1H)。
步驟b：
1-乙基-3-(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ 6 -亞硫基)脲
將(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ6-亞硫基)氰胺(93mg，46mmol)溶解於DCM(3mL)中且添加3M HCl(2mL)。在室溫下攪拌反應物16h，接著用飽和NaHCO3淬滅。用DCM萃取水相且乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(100%己烷至100% AcOEt至20% MeOH)純化粗物質，且獲得產率85%(68mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(t,3H),2.90-3.03(m,2H),3.45(s,3H),3.80(s,8H),7.00(t,1H),7.35(d,1H),7.43(br.s,1H),7.57(s,1H),7.65(br.s,1H),7.86(d,2H),8.11(d,2H),8.35(d,1H),13.37-13.47(m,1H)。
實例193
3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙-1-胺
將[3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.15 mmol)溶解於DCM(2mL)中且添加TFA(0.22mL，2.9mmol)。在室溫下攪拌反應物2h且用飽和NaHCO3淬滅。用DCM萃取水相且乾燥(矽過濾器)有機相且減壓濃縮。
藉由製備型HPLC(ACN/H2O/甲酸系統)純化粗物質。獲得產率18%(10mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(d,3H),2.11(quin,2H),2.99(t,2H),3.30(dt,1H),3.56(dt,1H),3.72(dd,1H),3.83(d,1H),4.05(dd,1H),4.15(d,1H),4.36(t,2H),4.56-4.64(m,1H),6.82(s,1H),7.36(d,1H),7.61(d,1H),7.75(d,1H),8.30-8.41(m,2H)。
實例194
4-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
4-(環丙基乙炔基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶
將三氟甲烷磺酸2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-酯(150mg，284μmol)、碘化銅(I)(5.53mg，純度98%，28.4μmol)及三乙胺(790μl，5.7mmol)溶解於乙腈(4.0mL)中。用氬氣脫氣反應混合物。依序添加乙炔基環丙烷(74μl，純度98%，850μmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(8.15mg，純度98%，11.4μmol)且在45℃下攪拌反應物16h。接著過濾反應物且減壓濃 縮。將殘餘物溶解於DCM及水中且用DCM萃取水相3次。乾燥(聚矽氧過濾器)合併之有機相且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(Hex/EtOAc混合物)純化粗物質且獲得產率87%(110mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-0.98(m,2H),1.01-1.08(m,2H),1.15-1.22(m,3H),1.39-1.50(m,2H),1.52-1.65(m,1H),1.72-1.81(m,1H),1.94-2.01(m,2H),2.31-2.39(m,1H),3.11-3.30(m,2H),3.40-3.51(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.65-3.77(m,2H),3.90-3.98(m,1H),4.07-4.16(m,1H),4.42-4.53(m,1H),6.07(ddd,1H),6.92(dd,1H),7.53(d,1H),7.62(d,1H),7.80(d,1H),8.44(d,1H)。
步驟b：
4-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
將4-(環丙基乙炔基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘(70.0mg，158μmol)溶解於第三丁純(1.8mL)及水(1.8mL)中。添加疊氮化鈉(10.3mg，158μmol)且在室溫下攪拌混合物5min。添加水合硫酸銅(II)(19.7mg，78.9μmol)及(+)-L-抗壞血酸鈉(15.6mg，78.9μmol)且在100℃下攪拌混合物16h。
接著使反應物冷卻至室溫，用DCM稀釋且且用H2O洗滌。乾燥有機相且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(H2O/CAN/甲酸混合物)純化粗物 質。獲得產率1%(1mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.82-0.89(m,2H),0.94-1.00(m,2H),1.22-1.29(m,1H),1.31(d,3H),1.89-1.99(m,1H),3.52-3.65(m,2H),3.71-3.77(m,1H),3.81-3.86(m,1H),4.07(dd,1H),4.17-4.24(m,1H),4.56-4.64(m,1H),7.42(s,1H),7.61(s,1H),7.65(s,1H),7.77(d,1H),8.37(d,1H),13.44(br.s.,1H)。
根據流程3且與實例54類似製備以下表1之化合物。
根據流程4且與實例63、70、85及107類似製備以下表2之化合物。
根據流程6且與實例126類似製備以下表3之化合物。
實例281
3-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丁-2-醇
步驟a：
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-甲酸
將2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-甲酸甲酯(1.10g，2.51mmol)溶解於THF(11mL)及甲醇(5mL9)。添加NaOH溶液(2.8mL，1.0M，2.8mmol)且在室溫下攪拌混合物10min。減壓移除溶劑且使用1M HCl將水相酸化至pH 5。將水溶液凍乾且未經進一步純化即獲得產率99%(1.10g)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.18(dd,3H),1.37-1.49(m,2H),1.51-1.64(m,1H),1.88-2.03(m,2H),2.29-2.40(m,1H),3.09-3.19(m,1H),3.19-3.28(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.66-3.78(m,2H),3.89-4.00(m,1H),4.06(t,1H),4.36-4.51(m,1H),5.92-6.08(m,1H),6.84(dd,1H),7.48(d,1H),7.60(s,1H),8.32(d,1H),8.46-8.53(m,1H)。
步驟b：
N-甲氧基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-甲醯胺
將N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽(1：1)(861mg，8.83mmol)溶解於 DMF(20mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(3.1ml，18mmol)及HATU(2.52g，6.62mmol)且在室溫下攪拌混合物10min。接著添加2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-甲酸(1.10g，純度85%，2.21mmol)且在室溫下攪拌混合物16h。再添加N,N-二異丙基乙胺(3.1ml，18mmol)及HATU(2.52g，6.62mmol)且在室溫下攪拌反應物16h。添加水且攪拌混合物10min。用EtOAc萃取水相且用半飽和NaCl溶液洗滌合併之有機層。有機層經聚矽氧過濾器乾燥且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(Hx/EtOAc：0-100%至100% EtOAc至EtOAc/EtOH：0-20%)純化粗物質且獲得定量產率之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.19-1.25(m,3H),1.41-1.54(m,2H),1.54-1.66(m,1H),1.92-1.99(m,2H),2.69(s,2H),3.15-3.32(m,2H),3.42(br.s.,3H),3.50(br.s.,3H),3.60-3.72(m,2H),3.72-3.80(m,1H),3.93-4.01(m,1H),4.12-4.22(m,1H),4.46-4.57(m,1H),6.04-6.17(m,1H),6.97(dd,1H),7.44(d,1H),7.58-7.67(m,2H),8.41(d,1H)。
步驟c：
1-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)乙酮
將N-甲氧基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-甲醯胺(710mg，1.52mmol)溶解於THF中且冷卻至0℃。逐滴添加溴化甲基鎂(1.5ml，3.0M，4.6 mmol)且在0℃下攪拌反應物30min且在室溫下1.5h。再添加溴化甲基鎂(1.5ml，3.0M，4.6mmol)且攪拌反應物16h。用飽和NH4Cl淬滅反應物且用DCM萃取。過濾有機相且減壓濃縮。標題化合物未經進一步純化即可使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.23(dd,3H),1.40-1.48(m,2H),1.53-1.64(m,1H),1.95-2.00(m,1H),2.32-2.40(m,1H),2.69(s,3H),2.78(s,2H),3.19-3.30(m,2H),3.64-3.73(m,2H),3.75-3.81(m,1H),3.95-4.02(m,1H),4.14-4.21(m,1H),4.55-4.63(m,1H),5.97-6.07(m,1H),6.88(dd,1H),7.63(t,1H),7.85(d,1H),7.95(d,1H),8.42(d,1H)。
步驟d：
3-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丁-2-醇
將1-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶解於THF(2.0mL)中且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加氯(丙-2-基)鎂(120μl，2.0M，230μmol)。在0℃下攪拌混合物0.5h且在室溫下1.5h。用水淬滅反應混合物且添加3M HCl水溶液(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物16h。用NaHCO3淬滅反應物且用DCM萃取。有機相經聚矽氧過濾器乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)純化粗物質且獲得產率27%(9mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.75-0.89(m,6H),1.26(d,3H),1.63(d,3H),3.59(t,1H),3.71-3.78(m,1H),3.80-3.88(m,1H),4.03-4.16(m,2H),4.50-4.60(m,1H),5.39(d,1H),7.35(s,1H),7.43(s,1H),7.60(s,1H),8.27-8.32(m,2H),13.34(br.s.,1H)。
實例282
1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇
將1-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶解於THF(2.0mL)中且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加氯(四氫-2H-哌喃-4-基)鎂(1.4ml，0.50M，710μmol)。在0℃下攪拌混合物0.5h且在室溫下1.5h。使混合物冷卻至0℃且再添加氯(四氫-2H-哌喃-4-基)鎂(1.4ml，0.50M，710μmol)。在0℃下攪拌反應物30min且在室溫下45。用水淬滅反應混合物且添加3M HCl水溶液(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物72h。用NaHCO3淬滅反應物且用DCM萃取。有機相經聚矽氧過濾器乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)純化粗物質且獲得產率23%(25mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.25(d,4H),1.34-1.45(m,2H),1.45-1.56(m,1H),1.64-1.68(m,3H),2.24-2.35(m,1H),3.06-3.24(m,2H),3.26-3.32(m,1H),3.57(t,1H),3.69-3.90(m,5H),4.02-4.14(m,2H),4.48-4.58(m,1H),5.48(d,1H),7.33(br.s., 1H),7.45(d,1H),7.60(s,1H),8.24-8.34(m,2H),13.33(br.s.,1H)。
實例283
3,3-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丁-2-醇
將1-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶解於THF(2.0mL)中且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加第三丁基(氯)鎂(710μl，1.0M，710μmol)。在0℃下攪拌混合物0.5h且在室溫下1.5h。用水淬滅反應混合物且添加3M HCl水溶液(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物72h。用NaHCO3淬滅反應物且用DCM萃取。有機相經聚矽氧過濾器乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)純化粗物質且獲得產率24%(25mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=0.94(s,9H),1.14-1.30(m,3H),1.70(s,3H),3.19-3.31(m,1H),3.58(t,1H),3.67-3.75(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.98-4.17(m,2H),4.53(br.s.,1H),5.59(s,1H),7.10(br.s.,1H),7.31(br.s.,1H),7.58(s,1H),8.26(d,1H),8.92(br.s.,1H),13.30(br.s.,1H)。
實例284
2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}己-2-醇
將1-(2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-{1-[(2R)-四氫-2H-哌喃-2-基]1H-吡唑-5-基}-1,7-萘啶-4-基)乙酮(33.0mg，78.3μmol)溶解於THF(2.0mL)中且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加丁基(氯)鎂(360μl，2.0M，710μmol)。在0℃下攪拌混合物0.5h且在室溫下1.5h。用水淬滅反應混合物且添加3M HCl水溶液(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物72h。用NaHCO3淬滅反應物且用DCM萃取。有機相經聚矽氧過濾器乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/H2O/NH4OH混合物)純化粗物質且獲得產率7%(7mg)之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=0.77(td,3H),0.97-1.08(m,1H),1.12-1.22(m,3H),1.27(d,4H),1.68(d,3H),1.87-2.00(m,1H),2.02-2.14(m,1H),3.58(t,1H),3.73(d,1H),3.84(d,1H),4.01-4.16(m,2H),4.55(d,1H),5.47(d,1H),7.35(s,1H),7.47(d,1H),7.61(s,1H),8.22(dd,1H),8.32(d,1H),13.35(br.s.,1H)。
實例285
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-4-甲醯胺
步驟a：
2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲醯胺
使2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-甲腈(1.5g，3.882mmol)懸浮於2-甲氧基乙醇(15ml)中。接著添加於水(367μl)中之KOH(0.653g，11.645mmol)且在150℃下攪拌反應物7小時且在130℃下14小時。藉由減壓蒸餾移除溶劑且自異丙醇(5ml)及乙醚(25ml)之混合物結晶獲得殘餘物。藉由過濾獲得產率6%(95mg)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=423.2,Rt=3.01min。
步驟b
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-4-甲醯胺
向2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲醯胺(95mg，0.22mmol)中添加一滴水及三氟乙酸(1ml，13mmol)。2小時之後，LCMS指示保護基完全移除。減壓移除三氟乙酸且藉由添加NaHCO3水溶液將殘餘物調節至pH 7。用二氯甲烷/異丙醇之混合物(10：1，5×)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。經flashmaster層析(25g矽膠60，30μM)用氯仿/甲醇90：10作為溶離劑純化殘餘物。獲得產率19%(14mg)之呈黃色固體狀之標題化合物。熔點：145-147℃。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ[ppm] =1.40-1.41(m,3H),3.49-3.52(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.82-3.91(m,2H),4.10-4.18(m,2H),4.60-4.61(m,1H),7.34(s,1H),7.56(s,1H),7.67(s,1H),7.86-7.87(m,1H),8.37-8.38(m,1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=339.2,Rt=2.23min。
實例286
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(甲基磺醯基)環丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
步驟a：
{2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基}甲醇
在環境溫度下在氬氣下向甲基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲酸酯(190.5mg，0.435mmol)於無水THF(19ml)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁溶液(1M甲苯溶液，871μl，0.871mmol)且在80℃下攪拌反應物1.5小時。用冰冷卻反應混合物，添加飽和氯化銨水溶液(20ml)且用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。經Flashmaster層析(矽膠60，30μM)使用氯仿/甲醇98：2作為溶離劑純化殘餘物。獲得產率66%(118mg)之標題化合物。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=410.3,Rt=3.07min。
步驟b
甲烷磺酸{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡 唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}甲酯
在0℃下在氬氣下向{2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基}甲醇(118mg，0.288mmol)及三甲胺(52μl，0.375mmol)於無水THF(5ml)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(25μl，0.317mmol)且在0℃下攪拌反應物一小時。在兩小時之時間間隔下，再添加甲烷磺醯氯(3×25μl，0.317mmol)且在環境溫度下再攪拌反應物16小時。再添加一份甲烷磺醯氯(25μl，0.317mmol)之後，在40℃下攪拌反應物兩小時。過濾反應混合物且蒸發濾液。獲得定量產率(219mg)之標題化合物且未經進一步純化即可用於下一步驟中。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=488.2,Rt=3.32min。
步驟c
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基磺醯基)甲基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
向甲烷磺酸{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}甲酯(219mg，0.45mmol)於無水DMSO(2ml)中之溶液中逐份添加甲基亞磺酸鈉(161mg，1.572mmol)且在 120℃下攪拌反應物20分鐘。用水(10ml)稀釋反應物且用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。藉由Puri-Flash層析(25g矽膠60，30μm)使用二氯甲烷/甲醇95：5作為溶離劑來純化殘餘物。獲得產率40%(84mg)之呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=472.3,Rt=3.06min。
步驟d
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(甲基磺醯基)環丙基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶
向2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基磺醯基)甲基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(84mg，0.178mmol)、1,2-二溴乙烷(15μl，0.178mmol)及四丁基溴化銨(6mg，0.018mmol)於無水THF(1.68ml)中之溶液中添加NaOH溶液(於水中50%，185μl)且在環境溫度下攪拌反應物一小時。懸浮液之顏色變為深綠色/深棕色。再添加1,2-二溴乙烷(15μl，0.178mmol)、四丁基溴化銨(6mg，0.018mmol)及NaOH溶液(於水中50%，185μl)且在60℃下攪拌反應物5小時。用水(10ml)稀釋反應物且用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。藉由Flashmaster層析(25g矽膠60，30μm)使用二氯甲烷/甲醇95：5作為溶離劑來純化殘餘物。獲得產率28%(25mg)呈黃色固體狀之標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=498.3,Rt=3.27min。
步驟e
2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(甲基磺醯基)環丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶
向2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(甲基磺醯基)環丙基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶(25mg，0.05mmol)於甲醇(2ml)中之溶液中添加HCl(2N水溶液)。在50℃下攪拌反應物18小時。LCMS指示保護基完全移除。減壓移除甲醇，且藉由添加NaHCO3水溶液將殘餘物之pH值調節至7。用二氯甲烷(3×10ml)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。獲得產率73%(16mg)之呈黃色固體狀之標題化合物。熔點：240-248℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.06-0.09(m,3H),0.83-089(m,1H),1.22-1.53(m,1H),1.97-2.36(m,2H),2.86(s,3H),3.51-3.58(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.91-3,95(m,1H),3.98-4.03(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.39-4.46(m,1H),7.32(s,1H),7.45(s,1H),7.71(s,1H),7.82-7.83(m,1H),8.48-8.49(m,1H)。LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+=414.2,Rt=2.65min。
實例287
2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1,7-萘啶
在微波反應器中在100℃下加熱2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(75mg，0.1mmol)、4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(26.4mg，147.5μmol)及碳酸銫(41.6mg，127.8μM)於DMF(0.6ml)中之混合物一小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且緩慢添加濃HCl(0.13ml)(氣體逸出)。在環境溫度下攪拌反應物14小時。蒸發溶劑且用二氯甲烷(10ml)及水(10ml)萃取殘餘物。分離各層且用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。在HPLC分離之後獲得3%產率(1mg)之標題化合物。1H-NMR(400MHz,CD2Cl2，所選峰)：δ[ppm]=1.86(m,2H),3.52(m,2H),3.64(m,1H),3.77(m,4H),3.95(m,4H),4.07(m,4H),6.51(s,1H),7.26(d,1H),7.67(d,1H),7.79(d,1H),8.42(d,1H)。
實例288
N,N-二甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺
向[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]酸(530μl，0.57M，300μmol)於0.52mL DMF中之溶液中添加於1mL DMF、碳酸鈉水溶液(200μl，2.3M，450μmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(400μl，0.038M DMF溶液，15μmol)中之2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基-三氟甲烷磺酸酯(1.0ml，0.15M，150μmol；中間物3)。在90℃下振盪反應混合物12h。
向粗反應混合物中添加鹽酸水溶液(240μl，1.9M，470μmol)且在室溫下振盪對應混合物隔夜。
藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到22mg呈固體物質狀之產物。
LC-MS方法4：Rt=0.75min；MS(ESI+)m/z=429[M+H]+。
與實例288類似製備以下實例(表4)：
與此程序類似製備下表(表5)中之實例：
向2-5當量酸衍生物中添加0.15mmol三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯(0.25M NMP溶液，600μL)、30μmol 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.04M NMP溶液，750μL)及0.45mmol碳酸鉀(1M水溶液，450μL)且於微波烘箱中在110℃下加熱混合物5小時。冷卻之後，添加0.9mmol HCl(2M水溶液，450μL)且於微波烘箱中在50℃下加熱混合物10小時。冷卻之後，過濾混合物，用NMP洗滌且經歷製備型HPLC，產生目標產物。
LC-MS方法4
與此程序類似製備下表(表6)中之實例：
向2-5當量胺衍生物中添加0.15mmol三氟甲烷磺酸2-(嗎啉-4-基)-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-酯(0.25M NMP溶液，600μL)且在70℃下加熱混合物隔夜。冷卻之後，添加1.5mmol HCl(2M水溶液，750μL)且在50℃下加熱混合物隔夜。冷卻之後，使混合物經歷製備型HPLC，產生目標產物。
LC-MS方法4
表6
在所選生物分析中測試實例部分中所述之標題化合物一或多次。當進行不止一次測試時，數據以平均值或中值形式報導，其中 ˙亦稱為算術平均值之平均值表示所獲得之值的總和除以測試次數，且˙中值表示以遞增或遞減次序排列時數值組之中間數。若數據組中之數值數目為奇數，則中值為中間數值。若數據組中之數值數目為偶數，則中值為兩個中間數值之算術平均值。
實例會合成一或多次。當進行不止一次合成時，來自生物分析法之數據表示利用由測試一或多個合成批次獲得之數據組所計算之平均值或中值。
ATR/ATRIP於HEK 293-6E細胞中之表現：
編碼具有N端稠合Flag標籤之全長人類ATR序列(Q13535)以及全長人類ATRIP(Q8WXE1)之蛋白質序列的cDNA針對於真核細胞中之表現最佳化，且藉由GeneArt Technology at Life Technologies合成。兩種cDNA亦編碼5′及3′端之att位點序列以使用Gateway Technology次選殖至以下目標載體中：pD-MamA(來自EdgeBioSystems但具有人類CMV啟動子之載體pEAK之內部衍生物)，其使GST標籤N端融合至所關注之整合基因；pD-MamB(來自NRCC,Y.Durocher之pTT5之內部衍生物)，其使STREP II標籤N端融合至整合基因。將ATR及ATR-DN之cDNA選殖至pD-MamA中且將ATRIP-FL之cDNA選殖至pD-MamB中。包括GST標籤之密碼子最佳化之ATR之cDNA序列描述於隨附序列表之SEQ ID No.1中，其對應蛋白質序列描述於SEQ ID No.3中。包括STREP II標籤之密碼子最佳化之ATRIP之cDNA序列描述於SEQ ID No.2中，其對應蛋白質序列描述於SEQ ID No.4中。
ATR及ATRIP藉由短暫轉染於HEK293-6E細胞中之共表現：
對於HEK293-6E懸浮細胞之短暫轉染，使用於20L培養物袋中具有5L培養物體積(起始體積)之Biostat Cultibag生物反應器。用具有以 下補充劑之F17培養基(Gibco,Invitrogen，目錄號05-0092DK)培養細胞：Pluronic F68(10mL/L之10%溶液，Gibco號24040)、Gluta-Max(20ml之100×溶液/L、L-丙胺醯基-麩醯胺酸(200mM，Invitrogen號25030)、G418(最終濃度25μg/ml，PAA號P02-012)。所用培養條件為37℃，擺動速率18rpm，pH 7.0，pO2 55%。在轉染當天，細胞培養物達到1.6×106個細胞/毫升之細胞密度及99%之存活率。為製備轉染溶液，隨後向500mL F17培養基(無補充劑)中添加4mg ATR編碼質體、1mg ATRIP編碼質體及10mg PEI(聚乙烯亞胺，直鏈，Polysciences號23966，以1mg/mL儲備溶液)，小心混合且在室溫下培育15min。接著將此轉染溶液添加至於培養物袋中之5L細胞培養物中。培育此細胞培養物5h且之後添加5L具有所提及之補充劑的F17培養基，且使擺動速率增加至19rpm。在轉染之後48h，藉由離心(30min.，1000g，15℃)收集細胞，且使細胞集結粒儲存於-80℃下。
純化
ATR(Flag標籤)/ATRIP(Strep標籤)複合物之純化藉由親和性層析使用抗-FLAG-樹脂(Sigma，編號A220)實現。
藉由離心(4000xg)收集細胞且在4℃下於緩衝液A(50mM Tris-HCl pH 7.5；150mM NaCl、5% Glycerol、1mM Na3VO4、1mM NaF、10mM β-甘油磷酸鹽、1% Tween 20；0.1% NP40；包括EDTA)中溶解1h。清液層(20.000xg)接著結合至Flag-Agarose且在若干個沖洗步驟之後使用緩衝液B(50mM Tris-HCl pH7.4；150mM NaCl；10%丙三醇，200μg/ml來自Sigma之Flag肽，編號F3290)溶離。將溶離份等分且使用液氮迅速冷凍。以光密度測定方式使用BSA作為標準物於考馬斯染色凝膠中計算，最終製劑中ATR之最終濃度為250μg/ml。與ATR相比，共純化ATRIP之產率遠低於1：1比率，但對於ATR活性十分關鍵。
示蹤劑A：
3',6'-雙(二甲胺基)-N-(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}丁基)-3-側氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺
步驟a：
(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}丁基)胺基甲酸第三丁酯
根據文獻(WO2008/125833)合成起始物質4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]1H-吲哚。在150℃下攪拌4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]1H-吲哚(980mg，3.11mmol)、二異丙基乙胺(805mg，1.09ml，6.23mmol)及N-BOC-1,4-二胺基丁烷(879mg，4.67mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(24.5ml)中之溶液隔夜。使混合物冷卻至環境溫度。添加乙酸乙酯(50ml)及鹽水(50ml)，分離各層且用鹽水(3×50ml)洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。獲得呈粗混合物形式之標題化合物(純度40%，2.37g)且未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟b：
N-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]丁-1,4-二胺
將(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.37g，2.03mmol)溶解於HCl/二噁烷(4M，20ml)中且在環境溫度下攪拌10分鐘。添加乙酸乙酯(50ml)及水(50ml)且分離各 相。藉由添加NaOH水溶液(2N，50ml)，鹼化水層之pH值且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。獲得產率77%(770mg)之標題化合物且未經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟c：
3',6'-雙(二甲胺基)-N-(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}丁基)-3-側氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-6-甲醯胺及3',6'-雙(二甲胺基)-N-(4-{[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}丁基)-3-側氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺
將N-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]丁-1,4-二胺(70mg，0.14mmol)溶解於DMF(3mL)中。依序添加DIPEA(74μl，0.43mmol，3當量)及市售5-羧基四甲基若丹明N-丁二醯亞胺基酯及6-羧基四甲基若丹明N-丁二醯亞胺基酯之混合物(75mg，0.14mmol，1當 量)。在環境溫度下攪拌混合物15分鐘且減壓濃縮。兩種標題化合物藉由製備型HPLC(H2O(NH4OH)/CH3CN：85：15至45：55)分離。
獲得產率22%(25mg)之異構體1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.56(4H),2.92(12H),3.49(4H),3.69(4H),5.53(1H),6.48(6H),6.74(1H),7.06(1H),7.33(2H),7.43(1H),7.63(1H),8.03(2H),8.15(1H),8.71(1H),11.11(1H)。
獲得產率34%(31mg)之異構體2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.67(4H),2.93(12H),3.38(4H),3.52(4H),3.71(4H),5.58(1H),6.47(6H),6.80(1H),7.09(1H),7.28(1H),7.36(2H),7.44(1H),8.02(1H),8.22(1H),8.44(1H),8.83(1H)。
異構體2用作下文所述ATR結合分析之配位體。
示蹤劑B：
3',6'-雙(二甲胺基)-N-[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]-3-側氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺
步驟a：
[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯
將2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶-4-醇(0.41g，1.0mmol，1當量)溶解於DMF(12mL)中。將溴化4-(Boc-胺基)丁烷(0.53g，2.1mmol，2當量)及K2CO3(0.72g，5.2mmol，5當量)添加至混合物中。在環境溫度下攪拌反應物16小時。用EtOAc稀釋懸浮液且過濾。減壓濃縮有機相，且藉由急驟層析(梯度Hex/EtOAc 9/1至100% EtOAc)純化粗物質。獲得產率87%(0.52g)之所需產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.14-1.24(m,3H),1.38(s,9H),1.41-1.69(m,5H),1.80-1.90(m,2H),1.99(s,2H),2.30-2.42(m,1H),3.03(q,2H),3.10-3.29(m,2H),3.40-3.52(m,1H),3.73(d,3H),3.91-3.99(m,1H),4.12(t,1H),4.27(t,2H),4.45-4.58(m,1H),6.01-6.13(m,1H),6.75(d,1H),6.84-6.95(m,2H),7.60(s,1H),7.75(d,1H),8.35(d,1H)。LC-MS(方法A)：m/z：[M+H]+=567,Rt=1.31min。
步驟b：
4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺
將4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺(0.10g，0.18mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(1.1mL)中且添加TFA(0.27mL，3.5mmol，20當量)。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。接著用飽和NaHCO3溶液淬滅混合物且過濾懸浮液。減壓乾燥 固體且未經進一步純化即獲得定量產率之所需化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.27(d,3H),1.73-1.84(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.92(s,2H),3.49-3.61(m,1H),3.65-3.74(m,1H),3.80-3.87(m,1H),4.02-4.09(m,1H),4.11-4.19(m,1H),4.30(s,2H),4.56-4.65(m,1H),6.82(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.50-7.65(m,4H),7.71(d,1H),8.33(d,1H),13.31-13.41(m,1H)。
步驟c：
3',6'-雙(二甲胺基)-N-[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]-3-側氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-5-甲醯胺
將4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺(18mg，0.047mmol，1當量)溶解於DMF(1mL)中。依序添加DIPEA(25μl，0.14mmol，3當量)及市售5-羧基四甲基若丹明N-丁二醯亞胺基酯及6-羧基四甲基若丹明N-丁二醯亞胺基酯之混合物(25mg，0.047mmol，1當量)。在環境溫度下攪拌反應物15分鐘且減 壓濃縮。藉由製備型HPLC(H2O(NH4OH)/CH3CN：85：15至45：55)純化粗產物且獲得產率49%(18mg)之所需化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.26(d,3H),1.79-1.88(m,2H),1.92-2.02(m,2H),2.94(s,12H),3.46(q,2H),3.52-3.60(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.82(d,1H),4.01-4.07(m,1H),4.12-4.19(m,1H),4.34(t,2H),4.56-4.64(m,1H),6.44-6.53(m,6H),6.83(s,1H),7.32(d,1H),7.37(br.s.,1H),7.61(s,1H),7.73(d,1H),8.24(dd,1H),8.32(d,1H),8.46(s,1H),8.88(t,1H),13.36(br.s.,1H)。
1. 結合分析ATR
為確定測試化合物之結合活性，全長人類ATR蛋白質連同如上文所述ATRIP一起表現並純化。此外，將螢光標記之化合物(如上文所述示蹤劑A或B)用作示蹤劑分子。示蹤劑之結合作用之偵測藉由時差式螢光能量傳遞(TR-FRET)實現。使用在ATR-激酶之N端結合至GST-tag之抗GST-鋱抗體(CisBio)。用337nm光激發鋱導致發射545nm之螢光。在形成四聚複合物(抗GST-Tb+GST-ATR+Strp2-ATRIP+示蹤劑)之情況下，一部分能力由Terbium傳遞至本身發570nm之光的螢光團。藉由測試化合物取代螢光示蹤劑致使TR-FRET信號減弱。
為進行分析，將50nl 100倍濃縮之測試化合物於DMSO中之溶液吸入黑色低量384孔微量滴定盤(MTP,Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中。為製備ATR操作溶液，用分析緩衝液[50mM HEPES(pH 7.0)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01%(w/v)Igepal、0.01%(w/v)BSA]將ATR/ATRIP儲備溶液稀釋至4.2nM蛋白質濃度(各批蛋白質製劑之間濃度可不同)。抗GST-Tb抗體稀釋為4.2nM。在分配之前在22℃下培育ATR操作溶液30min，以使抗GST-Tb+GST-ATR+ATRIP之複合物預成形。接著，將3μl ATR操作溶液添加至測試化合物中且在22℃下培育混合物10min以使測試化合物預結合至ATR/ATRIP。接著，將 2μl示蹤劑A或B於分析緩衝液中之100nM溶液添加至ATR操作溶液中。在22℃下培育所得混合物30min。TR-FRET信號之量測用標準HTRF相容MTP讀取儀(例如BMG Pherastar)藉由記錄在337-350nm下激發後545nm及570nm下之螢光發射來執行。計算570nm下發射除以545nm下發射之間的比率得到孔比率。實驗數據(孔比率)藉由以下方式標準化：陽性對照含有ATR操作溶液加示蹤劑A或B溶液(=0%抑制)，陰性對照含有除GST-ATR/ATRIP外之所有組分(=100%抑制)。通常在同一MTP上以11個20μM至0.1nM範圍內之不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM)測試化合物。在100倍濃縮之溶液水準之分析之前分別用DMSO藉由連續1：3.4稀釋製備稀釋液系列，各濃度均有重複的值。使用標準軟件(GraphPad prism或等效物)藉由4參數擬合計算IC50值。
2. ATR活性分析
ATR激酶使源自Rad17(序列：生物素-PEG2-ASELPASQPQPFS-醯胺，藉由Biosyntan GmbH,Berlin製造)之生物素標記肽磷酸化。分析藉由時差式螢光(TR-FRET)量測磷酸化肽之量。使用抗生蛋白鏈菌素-XL665(Cisbio，參考號610SAXLB)、抗Rad17-磷酸-絲胺酸645特異性抗體(購自Imgenex/Biomol，參考號IMG-6386A，或購自Lifespan，參考號LS-C43028)及抗兔-IgG-銪(Perkin Elmer，參考號AD0083)特異性檢測磷酸化生物素肽，而非非磷酸化肽。用337nm光激發銪導致發射620nm之螢光。在形成四聚偵測複合物之情況下，一部分能量傳遞至本身發射665nm之光的抗生蛋白鏈菌素-XL665螢光團。未磷酸化 肽並不會引起發射665nm之光，因為不可形成FRET勝任型偵測複合物。
為進行分析，將50nl 100倍濃縮之測試化合物於DMSO中之溶液吸入黑色低量384孔微量滴定盤(MTP,Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中。為製備ATR操作溶液，用分析緩衝液[50mM HEPES(pH 7.0)、10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.01%(w/v)Igepal、0.2%(w/v)牛γ球蛋白(BGG)]將ATR/ATRIP儲備溶液(表現及純化：參見上文)稀釋至10nM蛋白質濃度(各批蛋白質製劑之間濃度可不同)。藉由用分析緩衝液將生物素標記Rad17肽稀釋至0.5μM，連同ATP一起稀釋至20μM來製備基質操作溶液。製備含有50mM Hepes(pH 7.0)、0.15%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、150mM EDTA 200nM抗生蛋白鏈菌素-XL665、2.5nM抗磷酸Rad17-pS645(IMG-6386A)及1.5nM抗兔-IgG-Eu之停止/偵測操作溶液。抗體之量視所用批料而定且藉由改變批料之活性而最佳化。所有溶液均保持在20℃下。首先，將2.5μl ATR操作溶液分配至含有測試化合物之MTP之孔中。在10分鐘預培育使化合物結合至ATR之後，將2.5μl基質操作溶液分配至孔中。在180分鐘之後，將5μl停止/偵測溶液分配至孔中。在20℃下培育所得混合物60min。用標準HTRF相容MTP讀取儀(例如BMG Pherastar或Perkin Elmer ViewLux)藉由記錄在337-350nm下激發之後620nm及665nm下之螢光發射來量測TR-FRET信號。計算665nm下發射除以620nm下發射之間的比率得到孔比率。實驗數據(孔比率)藉由以下方式標準化：陽性對照含有ATR操作溶液+基質溶液(=0%抑制)，陰性對照含有相同試劑，但ATR操作溶液經分析緩衝液置換(=100%抑制)。通常在同一MTP上以11個20μM至0.1nM範圍內之不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM)測試化合物。在100倍濃縮之溶液水準之分析之前分別用 DMSO藉由連續1：3.4稀釋製備稀釋液系列，各濃度均有重複的值。用標準軟件(GraphPad prism或等效物)藉由4參數擬合計算IC50值。
3. 增殖分析
人類腫瘤細胞(表8)最初獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)、德國微生物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ，德國微生物和細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)或柏林Epo有限公司。
將一起生長之細胞(HeLa、HeLa-MaTu-ADR、HT-144、Lovo、HT-29、NCI-H460、DU145、Caco2、B16F10)於200μl生長培養基(DMEM/HAMS F12、2mM L-麩醯胺酸、10%胎牛血清)中視細胞株之生長速率而定以每量測點1500-4000個細胞之密度接種於96孔多量滴定盤中。24小時之後，用結晶紫將一個盤(零點盤)之細胞染色(參見下文)，而用新鮮培養基(200μl)替換其他盤之培養基，以多個濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.1或0.5%)向其添加測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。細胞增殖藉由用結晶紫染色細胞來確定：藉由添加每量測點20μl之11%強度戊二醛溶液使細胞固定在室溫下15min。在用水沖洗固定細胞三次之後，在室溫下乾燥盤。藉由添加每量測點100μl之0.1%強度結晶紫溶液(藉由添加乙酸將pH值調整至pH 3)來使細胞染色。在用水沖洗細胞三次之後，在室溫下乾燥盤。藉由添加每量測點100μl之10%強度乙酸溶液溶解染料。藉由在595nm波長下以測光法來確定吸光度。藉由使所測量值標準化為零點盤之吸光度值(=0%)及未處理(0μM)細胞之吸光度(=100%)來計算細胞生長變化百分比。藉助於4參數擬合確定IC50值。
將生長於懸浮液(GRANTA-519，Jeko-1)中之細胞於100μl生長 培養基(DMEM/HAMS F12、2mM L-麩醯胺酸、10%胎牛血清)中視細胞株之生長速率而定以每量測點2000-4000個細胞之細胞密度接種於黑壁透明底96孔多量滴定盤中。在24小時之後，藉由添加每量測點60μl之CTG溶液(Promega Cell Titer-Glo溶液(目錄號G755B及G756B))，隨後培育2min，之後振盪10min(在黑暗中)且量測發光(VICTOR V，Perkin Elmer)確定一個盤(零點盤)中的細胞密度。
對於測試盤，用新鮮生長培養基以3倍濃縮溶液製備各種濃度之測試物質(0μM，以及0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.1或0.5%)。將50μl之各等分試樣添加至細胞懸浮液中且在測試物質存在下培育細胞4天。隨後，如上文所述使用CTG溶液確定細胞密度且藉助於四參數擬合計算IC50值。
在以下例如表示特定適應症(表8)之細胞株中研究物質。
增殖分析之結果表明測試化合物在所研究之人類腫瘤中之功效。此等數據表明測試化合物在所研究之腫瘤類型中之可能用途。
表9：如上文所述確定藉由本發明化合物抑制HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2及B16F10細胞增殖。所有IC50(50%最大作用下之抑制性濃度)值以M表示，「n.t.」意謂尚未在各別分析法中測試之化合物。
①：實例編號
②：HeLa細胞增殖之抑制
③：HeLa-MaTu-ADR細胞增殖之抑制
④：NCI-H460細胞增殖之抑制
⑤：DU145細胞增殖之抑制
⑥：Caco-2細胞增殖之抑制
⑦：B16F10細胞增殖之抑制
4. 磷酸-H2AX分析
磷酸-Ser139組蛋白H2AX(亦稱為γ H2AX，UniProtKB/Swiss-Prot P16104)表示DNA損傷應答之早期細胞標記。詳言之，在DNA複製應力後H2AX藉由ATR磷酸化。將最初獲自DSMZ之HT-29人類結腸直腸腺癌細胞於100μl生長培養基(DMEM/HAMS F12、2mM L-麩醯胺酸、10%胎牛血清)中以每量測點12000個細胞之密度接種於黑壁透明底96孔盤中。在24小時之後，添加各種濃度之測試物質(0μM，以及一式四份0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.1%)，隨後添加羥基脲溶液以獲得2.5mM之最終濃度及200μL之最終分析體積。一個對照盤未經處理且進一步平行處理。在37℃下培育細胞30min。隨後，小心蒸發生長培養基且用50μL/孔冰冷甲醇固定細胞15min。用100μL/孔PBS洗滌細胞一次，隨後在室溫下用50μL/孔阻斷 緩衝液(Liqor，927-40000)培育1h。隨後，在室溫下用50μL/孔用阻斷緩衝液1：500稀釋之抗磷酸-H2AX(Ser 139)抗體(Merck Millipore，純系JBW301，05-636)培育細胞1h(或在4℃下隔夜)。用100μL/孔PBS洗滌細胞三次，隨後在室溫下用50μL/孔用TBST以1：500稀釋之Alexa Fluor 488結合驢抗小鼠IgG抗體(Life Technologies，A-21202)溶液培育1h且經保護以避光。在用100μL/孔之PBS洗滌細胞三次之後，用100μL PBS填充各孔且使用Acumen雷射掃描細胞計數器(TTP Labtech)確定螢光性。藉由使所測量值標準化為未處理對照孔之螢光性值(=0%)及無測試化合物之羥基尿素對照孔之螢光性(0μM，=100%)來計算羥基脲誘導之磷酸-H2AX含量之變化百分比。藉助於4參數擬合確定IC50值。
5. Caco-2滲透分析
Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig,Germany)以4.5×104個細胞/孔之密度接種於24孔插入盤(0.4μm微孔尺寸)上，且在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX(100×，GIBCO)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM培養基中生長15天。細胞保持在37℃下濕潤的5% CO2氣氛中。每2-3天更換培養基。在進行滲透分析之前，用不含FCS之hepes-碳酸鹽輸送緩衝液(pH 7.2)置換培養基。對於評估單層完整性，量測上皮電阻(TEER)。將測試化合物預溶解於DMSO中且以2μM之最終濃度添加至頂部或底外側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，自兩個隔室取出樣品。在與甲醇一起沈澱之後，藉由LC/MS/MS分析進行化合物含量之分析。以頂部至底外側(A→B)及底外側至頂部(B→A)方向計算滲透性(Papp)。使用以下等式計算表觀滲透性：Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr為接收腔室中培養基之體積，Po為在t=0時，供體腔室中 測試藥物之所量測之峰面積，S為單層之表面積，P2為在培育2小時之後，受體腔室中測試藥物之所量測之峰面積，且t為培育時間。藉由Papp B-A除以Papp A-B計算底外側(B)與頂部(A)之流出比率。另外，計算化合物回收率。作為分析對照，平行分析參考化合物。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶
<130> BHC143030
<160> 4
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 8697
<212> DNA
<213> 合成生物體
<220>
<223> 包括GST標籤之密碼子最佳化之ATR
<400> 1
<210> 2
<211> 2493
<212> DNA
<213> 合成生物體
<220>
<223> 包括STREP標籤之密碼子最佳化之ATRIP
<400> 2
<210> 3
<211> 2898
<212> PRT
<213> 合成生物體
<400> 3
<210> 4
<211> 830
<212> PRT
<213> 合成生物體
<400> 4

Claims (16)

  1. 一種通式(I)化合物，
    Figure TWI656121B_C0001
    其中：R1表示選向以下之基團：
    Figure TWI656121B_C0002
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)R7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，該苯基視情況經鹵素取代一或多次；或R7及R8一起表示4、5、6或7員環胺基，其視情況彼此獨立地經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基之取代基取代一或多次，該4、5、6或7員環胺基視情況含有選自由O、N及S組成之群的另一雜原子；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下，R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R12表示氫或C1-C4烷基；R13表示鹵素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1表示選自以下之基團：
    Figure TWI656121B_C0003
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、C1-C6烷基、3至6員雜環烷基、4至6員雜環烯基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基；或R7及R8一起表示4、5、6或7員環胺基，其視情況彼此獨立地經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基之取代基取代一或多次，該4、5、6或7員環胺基視情況含有選自由O、N及S組成之群的另一雜原子；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下，R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R12表示氫或C1-C4烷基；R13表示鹵素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
  3. 如請求項1之化合物，其選自以下之群：4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]-萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺(sulphoximide)4-[(2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺4-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-[4-(N,S-二甲磺醯亞胺基(sulfonimidoyl))苯基]-2-[嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]-萘啶4-(2-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}膦酸二甲酯4-異丙烯基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-[4-(S-乙磺醯亞胺基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-[2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-基]苯基-N-乙氧羰基-S-甲基磺醯亞胺4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-[5-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,7-萘啶4-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶3-[(2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽4-[2-(甲基磺醯基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2(1H)-酮4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-{4-[S-(丙-2-基)磺醯亞胺基]苯基}-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-4-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-(3-甲烷磺醯苯基)-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-環丙基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]-萘啶4-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺3-[2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]苯基-S-甲基磺醯亞胺4-甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-[2-(四氫哌喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基磺醯基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲腈2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(-2H-吡唑-3-基]-[1,7]萘啶-4-甲腈2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-甲醯胺4-甲烷磺醯甲基-2-嗎啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶[2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶-4-基]甲醇4-(1-甲烷磺醯環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(2H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-異丙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-2-基)-1,7-萘啶4-[3-(S-甲磺醯亞胺基)丙氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-乙氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶2-甲基-1-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]氧基}丙-2-醇2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1,7-萘啶3-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]氧基}二氫呋喃-2(3H)-酮4-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-苯甲氧基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶4-異丙氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶[4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁基]胺基甲酸第三丁酯4-甲氧基-2-((R)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶[3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙胺[2-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯4-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丁-1-胺2-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-4-異丙氧基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶鹽酸鹽4-氯-2-嗎啉-4-基-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(甲基硫基(sulfanyl))-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1,4λ4-氧硫雜環己烷(oxathian)-4-亞胺4-氧化物4-{[二甲基(側氧基)(oxido)-λ6-亞硫基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(哌嗪-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-異丙氧基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-3-基)-[1,7]萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基氧基)-8-(1H-吡咯-3-基)-1,7-萘啶4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺4-(2,3-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-氟-2-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺4-(1-苯甲基-1H-咪唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[4-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺(1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}哌啶-4-基)甲醇N-環丙基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-2-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氯-2-噻吩基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基-3-噻吩基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,7-萘啶4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,7-萘啶4-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃(thiopyran)-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基哌啶-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-甲基-6-(S-甲磺醯亞胺基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶5-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2-噻唑-5-基)-1,7-萘啶N,N-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺4-(2,4-二氟苯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯4-{[二乙基(側氧基)-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶甲基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸異丁酯2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丙-2-醇3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}戊-3-醇4-(5-氯吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶5-氟-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺4-[2-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}四氫-1H-1λ4-噻吩-1-亞胺1-氧化物4-{[(4-氟苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，2種非對映異構體之混合物4-{[(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，2種非對映異構體之混合物4-{[(R)(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，非對映異構體4-{[(S)(2-氟苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶，非對映異構體4-(二甲基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(二乙基磷醯基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶異丁基{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}亞膦酸乙酯2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[5-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[4-(異丙基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}脯胺醯胺3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-胺2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-萘啶1-甲基-4-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}哌嗪-2-酮4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇2-甲基-1-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-(2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯基)乙醯胺3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}吡啶-2-醇2-(3-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯基)丙-2-醇4-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[(反)-2-甲基環丙基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(二氟甲氧基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]丙-2-醇2-(嗎啉-4-基)-4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1,7-萘啶4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌嗪-2-酮4-(二甲基磷醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[(反)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[(順)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}膦酸氫甲酯4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]-1,7-萘啶4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲基硫基)甲基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N,N-二甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}環己醇2-氟-6-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}苯胺(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ6-亞硫基)氰胺1-乙基-3-(甲基{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}側氧基-λ6-亞硫基)脲3-({2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}氧基)丙-1-胺4-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-乙亞磺醯基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-[丙-2-基亞磺醯基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(苯基磺醯基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基磺醯基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(乙磺醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(苯基亞磺醯基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(甲基亞磺醯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,1-二側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,8-二(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N,N-二甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺2-(嗎啉-4-基)-4-(苯基硫基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-N-(丙-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺4-(乙基硫基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(丙-2-基硫基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯-2-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯-3-基)-1,7-萘啶4-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡咯啶-2-酮4-(1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌啶-2-酮2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡啶-4-基)-1,7-萘啶4-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[3-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-1,3-氧氮雜環己烷(oxazinan)-2-酮3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-1,3-噁唑啶-2-酮4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,6-二氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氟吡啶-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(5-甲基噻吩-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯噻吩-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(異喹啉-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氯噻吩-2-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-甲基哌啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1,7-萘啶4-(4,6-二氟吡啶-3-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(哌啶-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1,7-萘啶4-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(4-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,2,5-三甲基-1H-吡咯-3-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1H-吡唑-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1,3-噁唑-2-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1,7-萘啶4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-{[(4-溴苯基)(側氧基)丙-2-基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(甲基-N-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}磺醯亞胺基)苯酚4-{[(4-溴苯基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-{[第三丁基(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]胺基}-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶甲酸-N-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-1,4λ4-氧硫雜環己烷-4-亞胺4-氧化物(1：1)N-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]六氫-1λ4-硫代哌喃-1-亞胺1-氧化物3-甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丁-2-醇1-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇3,3-二甲基-2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}丁-2-醇2-{2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基}己-2-醇2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(1H-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-4-甲醯胺2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-[1-(甲基磺醯基)環丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1,7-萘啶N,N-二甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}(哌啶-1-基)甲酮N,N-二甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺N-環丙基-4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺4-(4-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1H-吲哚-6-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1H-吲哚-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺N-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺4-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶4-(3-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-{3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}乙醯胺4-(3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(呋喃-2-基甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2,6-二甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯酚4-(2,3-二甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶{3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}甲醇4-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,3-二甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N,N-二甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺N,N-二甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺N-{2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}甲烷磺醯胺N-{4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}甲烷磺醯胺N,N-二甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺2-(嗎啉-4-基)-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯酚4-(2-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶{3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯基}(哌啶-1-基)甲酮2-(嗎啉-4-基)-4-[4-(丙-2-基)苯基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-環丙基-3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯甲醯胺4-(聯苯-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,5-二甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1,7-萘啶3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯酚4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,4-二氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,3-二氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]苯胺4-(3,5-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(聯苯-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-苯并噻吩-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(吡啶-3-基)-1,7-萘啶4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-3-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-[1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氯吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶{5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]噻吩-2-基}甲醇4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-氟吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(異喹啉-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氯吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氟吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2,6-二氟吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶5-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯2-(嗎啉-4-基)-4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(噻吩-2-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(噻吩-3-基)-1,7-萘啶4-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶5-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯4-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-8-基)-1,7-萘啶4-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(喹啉-6-基)-1,7-萘啶4-(2-氯噻吩-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺2-(嗎啉-4-基)-4-(1H-吡唑-3-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2-醇4-(5-氯吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氯噻吩-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氟吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-環丙基-5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]嘧啶-2-胺4-(異喹啉-5-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2-甲醯胺N-第三丁基-5-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-3-甲醯胺4-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,7-萘啶3-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡啶-2-胺4-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(5-氯-6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-4-(哌啶-1-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌啶-4-醇N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-N-苯基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺{1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]吡咯啶-2-基}甲醇N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-N-丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺4-(氮雜環庚烷-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌啶-3-甲醯胺4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-4-[1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]-1,7-萘啶1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-脯胺酸第三丁酯N-甲基-N-(2-甲基丙基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺4-(1,1-二側氧基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-(3-氟哌啶-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-脯胺醯胺{1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌啶-4-基}甲醇4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺N-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]-脯胺醯胺4-[4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶4-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶N-環丙基-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-胺{1-[2-(嗎啉-4-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基]哌啶-3-基}甲醇。
  4. 如請求項1之化合物，其具有通式(Ib)
    Figure TWI656121B_C0004
    ，其中R1表示：
    Figure TWI656121B_C0005
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)NR7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-SiR10R11R12、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-NR8(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-(SO2)R7R8、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2或視情況經C1-C4烷基取代一或多次之雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經C1-C4烷基取代一或多次；R3、R4彼此獨立地表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，該苯基視情況經鹵素取代一或多次；或R7及R8一起表示4、5、6或7員環胺基，其視情況彼此獨立地經選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基之取代基取代一或多次，該4、5、6或7員環胺基視情況含有選自由O、N及S組成之群的另一雜原子；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下，R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R12表示氫或C1-C4烷基；R13表示鹵素、OH、-NR7R8、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、-(CO)OR7或-(CO)NR7R8。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1表示：
    Figure TWI656121B_C0006
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、鹵素、-NR7R8、CN、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、3至10員雜環烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、4至10員雜環烯基、苯基、雜芳基、-(CO)NR7R8、-(SO2)R9、-(SO)R9、-SR9、-N=(SO)R9R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10、-(PO)(R10)2，其中各C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、苯基或雜芳基視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：鹵素、OH、胺基、-NR7R8、視情況經羥基或苯基取代之C1-C4烷基，C1-C2鹵烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8、-NR7(CO)R10、-NR8(CO)OR7、-(SO2)R9、-SR9、-NR7(SO2)R9、-((SO)=NR11)R10、-(PO)(OR7)2、-(PO)(OR7)R10或雜芳基；其中各4至10員雜環烯基視情況彼此獨立地經甲基取代一或多次；R4表示氫或甲基；R7、R8彼此獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，該苯基視情況經鹵素取代一或多次；R9表示C1-C4烷基或苯基，其中各C1-C4烷基或苯基視情況彼此獨立地經R13取代一或多次；R10表示C1-C4烷基；或在-N=(SO)R9R10基團之情況下，R9及R10一起表示5至8員雜環烷基；R11表示氫、C1-C4烷基、-(CO)OR7、-(CO)NR7R8或CN；R13表示鹵素、OH或C1-C6烷氧基。
  6. 如請求項4之化合物，其中R1表示：
    Figure TWI656121B_C0007
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示氫、氯、-胺基、丙胺基、二甲胺基、甲基(丙基)胺基、甲基(2-甲基丙基)胺基、2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、CN、甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丙-2-基氧基、(2-側氧基(oxo)四氫呋喃-3-基)氧基、丙烯基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、-吡咯啶基、2-側氧基-1,3-噁唑啶-2-酮、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-哌啶-1-基、3-側氧基-哌嗪-1-基、2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基、1-側氧基(oxido)四氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、1,1-二側氧基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基、-(CO)NH2、甲磺醯基、乙磺醯基、丙-2-基磺醯基、苯磺醯基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙-2-基亞磺醯基、苯亞磺醯基、甲基硫基、乙基硫基、丙-2-基硫基、苯基硫基、-N=(SO)二甲基、-N=(SO)二乙基、
    Figure TWI656121B_C0008
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(O-乙基)甲基、-(PO)(O-2-甲基丙基)甲基、-(PO)(O-乙基)2-甲基丙基、-(PO)二甲基、-(PO)二乙基，其中各甲基、乙基、丙-2-基、3-甲基丁-2-基、戊-3-基、己-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、丁氧基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、3-側氧基-哌嗪-1-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、
    Figure TWI656121B_C0009
    視情況彼此獨立地經以下取代一或多次：氟、氯、溴、OH、胺基、-NH-環丙基、二甲胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基丙基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-甲基-2-羥基丙-1-基、2-羥基丙-2-基、苯甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、環丙基、環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、-(CO)O-甲基、(CO)O-第三丁基、-(CO)NH2、-(CO)NH-甲基、-(CO)NH-第三丁基、-(CO)二甲胺基、-(CO)哌啶-1-基、-(CO)NH-環丙基、-NH(CO)甲基、-NH(CO)O-第三丁基、甲磺醯基、乙磺醯基、丙-2-基磺醯基、苯磺醯基、甲基硫基、-(SO2)NR7R8、NH(SO2)甲基、-((SO)=NH)甲基、-((SO)=NH)乙基、-((SO)=NH)丙-2-基、-((SO)=N-甲基)甲基、-((SO)=N-(CO)O-乙基)甲基、-((SO)=N-(CN))甲基、-((SO)=N-(CO)NH-乙基)甲基、-(PO)(O-甲基)2、-(PO)(OH)(O-甲基)或呋喃基、吡唑基，其中各1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基視情況彼此獨立地經甲基取代一或多次；R4表示氫或甲基。
  7. 如請求項4之化合物，其中R1表示：
    Figure TWI656121B_C0010
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、3-甲基丁-2-基、環丙基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、哌嗪基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各3-甲基丁-2-基、環丙基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一次或兩次或三次：氟、氯、OH、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、羥基甲基、苯甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、-(CO)O-甲基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基；R4表示甲基。
  8. 如請求項4之化合物，其中R1表示：
    Figure TWI656121B_C0011
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各哌啶基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基視情況彼此獨立地經以下取代一或兩次：氟、胺基、甲基、乙基、丙-2-基、羥基甲基、甲氧基、環丙基、甲磺醯基、甲基硫基、-((SO)=NH)甲基；R4表示甲基。
  9. 如請求項4之化合物，其中R1表示：
    Figure TWI656121B_C0012
    其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R2表示2,2-二甲基丙基(甲基)胺基、環丙基(甲基)胺基、甲基(苯基)胺基、3-甲基丁-2-基、環丙基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基、3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基或6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基，其中各3-甲基丁-2-基、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、苯基、吡咯-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-咪唑-5-基、1,2-噁唑-5-基、1,3-噻唑-5-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基視情況彼此獨立地經以下取代一次或兩次或三次：氟、氯、OH、胺基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、第三丁基、羥基甲基、苯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、-(CO)O-甲基、甲磺醯基、甲基硫基或-((SO)=NH)甲基；R4表示甲基。
  10. 如請求項中1至9任一項之化合物，其係2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶。
  11. 如請求項中1至9任一項之化合物，其係用於治療或預防疾病。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防過度增生性疾病之藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其係用於治療或預防過度增生性疾病。
  15. 一種醫藥組合，其包含：一或多種選自如請求項1至10中任一項之化合物的活性成分，及一或多種選自用於治療癌症之抗過度增生性、細胞生長抑制性(cytostatic)或細胞毒性物質的活性成分。
  16. 一種通式8化合物，
    Figure TWI656121B_C0013
    其中R1、R3及R4係如請求項1至10中任一項之化合物所定義。
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