CN103957917A - 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌 - Google Patents

用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗胰腺癌的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及通过某些ATR抑制剂与吉西他滨和/或放射疗法联用来治疗胰腺癌。本发明还涉及用于治疗非小细胞肺癌的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及通过ATR抑制剂与顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射联用来治疗非小细胞肺癌。

Description

用ATR抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
背景技术
胰腺癌是第十大最常见新癌部位，在所有癌相关死亡中有6％是由其造成的。5年存活率小于5％。
当前的疗法涉及采用化学疗法(如，采用吉西他滨)和/或放射疗法进行的新辅助治疗，或者手术切除后进行辅助化学疗法(如，采用吉西他滨)或放射疗法。虽然通过吉西他滨治疗使5年存活的存活率从10％增加至20％，仍然强烈需要用于治疗胰腺癌的更好疗法。
已在II期和III试验中测试了若干疗法，但结果均不太乐观。替吡法尼为一种口服法尼基转移酶抑制剂，其在与吉西他滨联合施用时未表现出总存活期的明显改善。类似地，西妥昔单抗为一种表皮生长因子受体(EGRF)，其在与吉西他滨联合施用时也未表现出临床受益。仅观察到总存活期的略微增加(6.24月相对于5.91月)。
肺癌是第二大最常见的癌形式，并且是癌相关死亡率的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌形式，占所有肺癌病例的约85％。大多数患有晚期III期或IV期NSCLC的患者5年存活率分别为24％和4％。由于出现疾病的晚期特性，通常不会选择手术切除。对于大多数患者而言，疗法涉及化学疗法和/或放射治疗。基于疾病分期、患者性能标准和地理区域偏好，化学疗法的选择并无定律。在大多数情况下，化学疗法基于双重疗法，其包括铂类药剂(platinating agent)(例如顺铂或卡铂)和第二细胞毒性药物(例如吉西他滨、依托泊苷或泰素帝)。对于小部分患者，疗法可包括用靶向突变或失调的特异性蛋白例如ALK和EGFR的药剂(如，克唑替尼、吉非替尼和埃罗替尼)进行治疗。患者基于遗传标记物或蛋白质组学标记物选择进行这些靶向治疗。在晚期NSCLC临床研究中评估了大量药剂，然而，大多数均显示出与基于化学疗法的治疗相比益处很少，其中中位总存活期通常小于11个月。
因此，非常需要改善胰腺癌治疗和非小细胞肺癌治疗的新策略。
ATR(“ATM和Rad3相关”)激酶是参与对某些形式的DNA损伤(如，双链断裂和复制压力)的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“共济失调毛细血管扩张突变”)激酶和许多其他蛋白一同起作用以调控细胞对双链DNA断裂和复制压力的应答，通常称之为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，这提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。
健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR和ATM。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其一些DNA修复过程(例如ATM信号传导)中隐藏缺陷，从而对其剩余的未受损DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。
此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR作为DDR的关键成分牵连于对受破坏DNA复制的应答。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以便存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。
实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一药剂和作为强效敏化剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。
另外，实体瘤通常包含低氧(低氧气水平)的区域。这很重要，因为已知低氧癌细胞对治疗(最为显著的是IR治疗)具有抗性，并且具有高度侵袭性。该观察结果的一个原因是在低氧条件下可激活DDR的成分并且也已表明低氧细胞更依赖于DDR的成分以便存活。
出于所有这些原因，有必要开发强效且具有选择性的ATR抑制剂，以用于治疗胰腺癌、用于治疗肺癌，以及用于开发能有效对抗低氧和常氧癌细胞的药剂。
发明内容
本发明涉及ATR抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌的用途。对于胰腺癌，本发明涉及通过ATR抑制剂与吉西他滨和/或放射疗法联用来治疗患者(如，人类)的胰腺癌的方法。申请人已在对胰腺癌细胞系(如，PSN-1、MiaPaCa-2和Panc-1)以及在原发性肿瘤细胞系(如，Panc-M)中的产克隆潜能和活力检测分析中证实ATR抑制剂与吉西他滨和/或放射疗法联用的协同功效。通过评估DNA损伤诱导的Chk1(Ser345)的磷酸化并通过评估辐射后的DNA损伤灶和RAD51灶，来测定ATR活性的破坏。
对于非小细胞肺癌，本发明涉及通过ATR抑制剂与顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射联用来治疗非小细胞肺癌的方法。申请人已在对一组35种人肺癌细胞系的活力检测分析中证实ATR抑制剂与顺铂、依托泊苷、吉西他滨、奥沙利铂和伊立替康联用的协同作用，以及在肺癌小鼠模型中证实了与顺铂联用的体内功效。
附图说明
图1.VE-821使胰腺肿瘤细胞辐射敏感。
A)Chk1抑制的蛋白质印迹分析。
用100nM吉西他滨处理细胞1小时，1小时后添加1μM VE-821，之后辐射(6Gy)细胞1小时。在整个实验过程中保留药物，并在辐射后2小时裂解细胞，然后进行蛋白质印迹分析。
B)VE-821使胰腺肿瘤细胞辐射敏感，但不会使正常的成纤维细胞辐射敏感。
用递增浓度的VE-821，同时在VE-821添加后1小时与或不与4Gy放射联用，对PSN-1、Panc-1、MiaPaCa-2胰腺癌细胞系和MRC5成纤维细胞进行处理96小时。8天后测定细胞活力并且细胞活力以归一化到经DMSO处理的细胞来显示。
C)VE-821的时间安排影响辐射敏感性。
将PSN-1细胞作为单细胞接种，在4Gy辐射相关的不同时间点用1μM VE-821处理，并在10天后评估集落形成。通过考虑未受辐射细胞的相关接种效率来确定在4Gy下每种处理时间表的存活分数。
D)对ATR抑制作出应答的胰腺癌细胞的产克隆存活率(clonogenicsurvival)。在接种后4小时及在辐射前1小时用1μM VE-821处理细胞。72小时后去除药物，并在10至21天后评估集落形成能力。(n＝3)。与经DMSO处理的对照相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01。
图2.VE-821使低氧条件下的胰腺肿瘤细胞辐射敏感。
A)在低氧条件下用1μM VE-821和辐射处理的细胞的产克隆存活率曲线。将接种的细胞转移到低氧环境(0.5％O2)并适应6小时。然后在辐射前1小时添加VE-821(1μM)，并保留72小时，随后更换培养基。在辐射后1小时将细胞转移至常氧环境。
B)如上文和图1中所述在含氧和低氧(0.5％O2)条件下用6Gy辐射并用1μM VE-821处理后的产克隆存活率(n＝3)。与经DMSO处理的对照相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001。
图3.VE-821使胰腺癌细胞对吉西他滨处理敏感。
A)用吉西他滨和1μM VE-821处理的细胞的产克隆存活率。用递增浓度的吉西他滨处理细胞24小时，再用1μM VE-821处理72小时。在10至21天后评估集落形成能力。
B)在低氧环境下用吉西他滨处理的细胞的产克隆存活率。将接种的细胞转移到低氧环境(0.5％O2)并适应6小时。然后用递增浓度的吉西他滨处理细胞24小时，再用1μM VE-821处理72小时。在VE-821添加后1小时将低氧细胞转移至常氧环境。
C)如上文所述在含氧和低氧(0.5％O2)条件下用20nM吉西他滨和VE-821处理后的产克隆存活率。
D)用吉西他滨和辐射处理的细胞的产克隆存活率。分别用5nM或10nM吉西他滨处理PSN-1和MiaPaCa-2细胞24小时，然后更换培养基，并在4Gy辐射前1小时至4Gy辐射后72小时添加1μM VE-821。在10至21天后评估集落形成能力(n＝3)。与经DMSO处理的对照相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001。
图4.VE-821扰乱了胰腺癌细胞中辐射诱导的细胞周期检查点。
在6Gy辐射前1小时添加VE-821(1μM)并在整个实验过程中保留。在辐射后12小时或24小时解离并固定细胞，用碘化丙啶染色并通过流式细胞术分析细胞周期分布(n＝3)
图5.VE-821增加了53BP1和γH2AX灶数量并减少了RAD51灶形成。
如所指示的，在6Gy辐射相关的不同时间点用1μM VE-821处理细胞，并在辐射后24小时固定。随后，对细胞的(A)γH2AX灶和(B)53BP1灶染色，分别定量具有超过7和5个灶/细胞的细胞的百分比。C，为了分析Rad51灶形成，在辐射后6小时固定细胞，并定量具有超过9个灶/细胞的细胞的百分比。代表性图像在右侧示出(n＝3)。*表示P<0.05
补充图。
补充图1.VE-821温育时间对接种效率的影响。
将PSN-1细胞作为单细胞接种，在不同时间段用1μM VE-821处理，并在10天后评估集落形成。
补充图2。
VE-821扰乱了处于低氧条件的胰腺癌细胞中辐射诱导的G2/M检查点。
将细胞在低氧(0.5％O2)条件下预温育6小时，并在辐射(6Gy)前1小时添加1μM VE-821。在辐射后1小时将细胞转移至常氧环境，并且在辐射后12小时或24小时解离并固定细胞，用碘化丙啶染色并通过流式细胞术分析细胞周期分布(n＝3)。
图1X.由化合物821、822、823和824诱导的辐射敏感性的剂量响应关系。
对用递增浓度的不同ATR抑制剂处理然后在6Gy下辐射处理的海拉细胞进行小规模产克隆存活率检测分析。数据被绘制成与经DMSO处理的细胞相比受辐射(SF6Gy，粉色线条)和未受辐射细胞(接种效率，PE；蓝色线条)的产克隆存活率均下降。很高程度的辐射敏感性提高可视为在特定药物浓度下辐射后存活率大幅下降，同时未受辐射存活率小幅下降。
图2X.肿瘤细胞和正常细胞中辐射敏感性的评估。
A)在不存在辐射的情况下药物处理后的产克隆存活率。将PSN1和MiaPaca细胞以低密度接种，用所指示的药物处理，并评估产克隆存活率。
B)用化合物821、822、823和824药物然后辐射预处理的PSN1、MiaPaca和MRC5细胞的产克隆存活率。将细胞以低密度接种，在辐射前1小时用所指示的药物处理，并评估产克隆存活率。
图3X.药物添加和去除时机与辐射敏感性的相关性的评估。
将MiaPaca细胞以低密度接种，并在如下与4Gy辐射处理相关的不同时间点添加药物：IR前1小时，IR后5分钟，IR后2小时或4小时；并在如下不同时间点去除药物：IR后5分钟，IR后1小时或IR后19小时。14天后评估产克隆存活率。结果显示为与经DMSO处理的细胞相比4Gy下的存活分数(顶图)或辐射敏感百分比(中图)。不同处理时间表未造成接种效率的差异(底图)。
图4X.在化合物822处理和辐射后进行的DNA损伤灶分析。
A)在6Gy下IR后24小时的gH2AX灶、53BP1灶和IR后6小时的RAD51灶的评估。辐射前1小时或辐射后1小时用80nM化合物822处理MiaPaca细胞，并在IR后5分钟或IR后1小时洗去药物。6小时(对于RAD51灶)或24小时(对于gH2AX灶和53BP1灶)后固定细胞。对包含超过一定数量的灶的细胞的百分比进行定量。
B)DNA损伤灶的时间进程。将细胞如A中那样处理，并在所示时间点固定，然后对gH2AX灶、53BP1灶和RAD51灶染色。数据显示为特定时间点处的灶的平均数(上图)或包含超过一定数量的灶的细胞的百分比(下图)。
图5X.6Gy辐射后对经化合物822处理的细胞的细胞周期分析。
在6Gy辐射前1小时在三个重复孔中用40nM化合物822处理PSN1细胞。在IR后若干时间点解离并固定细胞，用碘化丙啶染色并通过流式细胞术分析。
A)细胞周期柱状图。G1期的拟合峰为红色，S期的拟合峰为阴影，G2/M期的拟合峰为绿色。对于每个时间点和处理，显示了三个孔中的一个孔。
B)随时间变化的平均细胞周期百分比。细胞周期百分比值从拟合柱状图得出(n＝3)并对经对照处理的和经化合物822处理的细胞绘图。
图6X.采用化合物822时随时间变化的MiaPaCa肿瘤体积。
图7X和8X.采用化合物822时随时间变化的PSN-1肿瘤体积。
图1Y.肺癌细胞筛选：在肺细胞活力检测分析中VE-822与化学毒剂在一组肺癌细胞系间协同作用
图2Y.肺癌细胞筛选：在细胞活力检测分析中VE-822在肺癌细胞系中表现出大于3倍的与化学毒剂的协同作用
图3Y.胰腺癌细胞筛选：在细胞活力检测分析中VE-822与顺铂和吉西他滨在胰腺癌细胞系中协同作用
图4Y.胰腺癌细胞筛选：在细胞活力检测分析中VE-822在胰腺癌细胞系中表现出大于3倍的与化学毒剂的协同作用
图5Y.在SCID小鼠的原发性腺癌NSCLC异种移植物中VE-822和顺铂对肿瘤体积和体重的影响。
图6Y：每两天一次口服灌胃10、30或60mg/kg的VE-822同时联用吉西他滨(每三天一次腹腔注射15mg/kg)对荷PSN1胰腺癌异种移植物的小鼠的肿瘤体积的影响。
具体实施方式
本发明的一个方面提供用于通过向患者施用ATR抑制剂同时联用另一种已知的胰腺癌治疗法来治疗患者的胰腺癌的方法。本发明的一个方面包括将ATR抑制剂与吉西他滨联合施用。在一些实施例中，胰腺癌包含如下细胞系中的一者：PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1。根据另一个方面，所述癌包括原发性肿瘤系Panc-M。
本发明的另一个方面提供用于通过向患者施用ATR抑制剂同时联用放射疗法来治疗患者的癌(如，胰腺癌或非小细胞肺癌)的方法。
本发明的另一个方面提供用于通过向患者施用ATR抑制剂同时联用顺铂或卡铂、依托泊苷和/或电离辐射来治疗患者的非小细胞肺癌的方法。申请人已在对一组35种人肺癌细胞系的活力检测分析中证实ATR抑制剂与顺铂、依托泊苷、吉西他滨、奥沙利铂和伊立替康联用的协同作用，以及在肺癌小鼠模型中证实了与顺铂联用的体内功效。本发明还涉及ATR抑制剂与顺铂或卡铂、依托泊苷和/或电离辐射联合治疗非小细胞肺癌的用途。
ATR抑制剂的例子在下表1中示出：
表1
称为化合物821和822的术语可分别与VE-821和VE-822互换。
另一个方面提供通过向胰腺癌细胞施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用一种或多种癌症疗法来治疗胰腺癌的方法。在一些实施例中，将ATR抑制剂与化学放射疗法、化学疗法和/或放射疗法联用。本领域技术人员将会了解，化学放射疗法是指包括化学疗法(例如吉西他滨)和放射疗法二者在内的治疗方案。在一些实施例中，化学疗法是吉西他滨。
又一个方面提供通过施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用癌症疗法来增加胰腺癌细胞对选自吉西他滨或放射疗法的癌症疗法的敏感性的方法。
在一些实施例中，癌症疗法是吉西他滨。在其他实施例中，癌症疗法是放射疗法。在又一个实施例中，癌症疗法是化学放射疗法。
另一个方面提供抑制胰腺癌细胞中Chk1(Ser345)磷酸化的方法，所述方法包括在用吉西他滨(如，100nM)和/或放射(如，6Gy)治疗后向胰腺癌细胞施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂。
另一个方面提供通过向肿瘤细胞施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用放射疗法来使低氧PSN-1、MiaPaCa-2或PancM肿瘤细胞辐射敏感的方法。
又一个方面提供通过向肿瘤细胞联合施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂与吉西他滨来使低氧PSN-1、MiaPaCa-2或PancM肿瘤细胞敏感的方法。
另一个方面提供通过向肿瘤细胞施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用化学放射疗法来使PSN-1和MiaPaCa-2肿瘤细胞对化学放射疗法敏感的方法。
另一个方面提供通过向胰腺癌细胞施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用放射疗法来破坏损伤诱导的细胞周期检查点的方法。
另一个方面提供通过施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用如下治疗法中的一者或多者来抑制胰腺癌细胞中通过同源重组对DNA损伤进行修复的方法：化学放射疗法、化学疗法和放射疗法。
在一些实施例中，化学疗法是吉西他滨。
另一个方面提供通过施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用吉西他滨和放射疗法来抑制胰腺癌细胞中通过同源重组对DNA损伤进行修复的方法。
在一些实施例中，胰腺癌细胞源自选自PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1的胰腺细胞系。
在其他实施例中，胰腺癌细胞处于癌症患者体内。在其他实施例中，癌细胞为肿瘤的一部分。
另一个实施例提供用于通过向患者施用ATR抑制剂同时联用其他已知的非小细胞肺癌治疗法来治疗患者的非小细胞肺癌的方法。本发明的一个方面包括向患者施用ATR抑制剂同时联用顺铂或卡铂、依托泊苷和/或电离辐射。
另一个方面提供通过向患者施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用一种或多种癌症疗法来治疗非小细胞肺癌的方法。在一些实施例中，将ATR抑制剂与化学放射疗法、化学疗法和/或放射疗法联用。本领域技术人员将会了解，化学放射疗法是指包括化学疗法(例如顺铂、卡铂或依托泊苷)和放射疗法二者在内的治疗方案。在一些实施例中，化学疗法包括顺铂或卡铂和依托泊苷。
又一个方面提供通过向患者施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂同时联用一种或多种癌症疗法来增加非小细胞肺癌细胞对选自顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射的癌症疗法的敏感性的方法。
在一些实施例中，癌症疗法是顺铂或卡铂。在其他实施例中，癌症疗法是放射疗法。在又一个实施例中，癌症疗法是依托泊苷。
在一些实施例中，癌症疗法是顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射的组合。在一些实施例中，癌症疗法是顺铂或卡铂和依托泊苷。在其他实施例中，癌症疗法是顺铂或卡铂和依托泊苷以及电离辐射。在其他实施例中，癌症疗法是顺铂或卡铂和电离辐射。
另一个方面提供抑制非小细胞肺癌细胞中Chk1(Ser345)的磷酸化的方法，所述方法包括向患者施用选自表1中的化合物的ATR抑制剂。在一些实施例中，向非小细胞肺癌细胞施用ATR抑制剂同时联用吉西他滨(如，100nM)、顺铂或卡铂、依托泊苷、电离辐射或辐射(如，6Gy)。
在其他实施例中，非小细胞肺癌细胞处于癌症患者体内。
在一些实施例中，ATR抑制剂是
在其他实施例中，ATR抑制剂是
用途
另一个方面提供选自表1中的化合物的ATR抑制剂与吉西他滨和放射疗法联用治疗胰腺癌的用途。
另一个方面提供选自表1中的化合物的ATR抑制剂与顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射联用治疗非小细胞肺癌的用途。
在一些实施例中，ATR抑制剂是化合物VE-821。在其他实施例中，ATR抑制剂是化合物VE-822。
药物的制造
另一个方面提供选自表1中的化合物的ATR抑制剂与吉西他滨和放射疗法联用制造用于治疗胰腺癌的药物的用途。
另一个方面提供选自表1中的化合物的ATR抑制剂与顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射联用制造用于治疗非小细胞肺癌的药物的用途。
在一些实施例中，ATR抑制剂是化合物VE-821。在其他实施例中，ATR抑制剂是化合物VE-822。
实例
这些实例仅用于举例说明目的，不应该理解为以任何方式限制本发明的范围。
细胞活力检测分析
将MiaPaCa-2、PSN-1、Panc1和MRC5细胞(5×104)接种于96孔板中，并在4小时后在用6Gy的单剂量进行辐射前1小时用递增浓度的VE-821处理。辐射后96小时更换培养基，此时使用阿尔玛蓝(Alamar Blue)检测分析法(刃天青底物，西格玛公司(SIGMA))测定活力。让细胞增殖，并在第8天再次分析不同处理条件的细胞活力。将细胞活力和存活分数归一化到未处理(对照)组。
产克隆存活率检测分析
使用InVivo2300培养箱(英国Ruskinn技术公司(Ruskinn Technology,UK))将对数生长细胞一式三份接种于含氧(21％O2)或低氧条件(0.5％O2)下的6孔组织培养皿中。在辐射之前使用密封的培养箱使细胞在含氧或低氧环境下温育6小时。目标O2水平在通气6小时内达到并在辐射期间保持，这由OxyLite氧探针(牛津Optronix公司(Oxford Optronix))确定。将低氧环境下辐射的细胞在辐射后1小时暴露于常氧环境。作为标准，在辐射(6Gy)前1小时添加VE-821(1μM)并在辐射后72小时洗去。对于化学疗法实验，最初将细胞暴露于递增浓度的吉西他滨(5、10和20nM)24小时，然后添加VE-821(1μM)持续另一个72小时。还检测了辐射与VE-821和吉西他滨三重联用的效果。将细胞温育10-21天，直到用0.5％结晶紫染色对集落进行染色并在CellCount自动集落计数器(牛津Optronix公司(OxfordOptronix))中对集落进行计数。计算产克隆存活率并在GraphPad Prism4.0(加利福尼亚州的GraphPad软件公司(GraphPad Software,CA))中拟合数据。
蛋白质印迹
在用6Gy单剂量辐射前1小时将MiaPaCa-2和PSN-1细胞暴露于吉西他滨和/或1μM VE-821药物。在辐射后2小时在RIPA缓冲液中裂解细胞，然后进行SDS-PAGE电泳和免疫印迹分析。使用化学发光(SuperSignal，密理博(Millipore))和胶片曝光检测抗体结合。将曝光的胶片数字化并使用Microsoft PowerPoint组合成图形。
细胞核灶分析
在6Gy辐射前1小时将生长在96孔板中的细胞用1μM VE-821药物处理，并在多个时间点在3％甲醛中固定。随后在含0.1％Triton1％BSA(重量体积比)的PBS中将细胞透性化并封闭。将细胞在4℃下与一抗一起温育过夜，并在PBS洗涤后，与荧光标记的二抗一起温育，然后进行PBS洗涤并用DAPI染色细胞核。采集图像，并使用IN Cell Analyzer1000自动落射荧光显微镜和分析软件(英国查尔芬特-圣贾尔斯的通用电气医疗集团(GE Healthcare,Cahlfont St.Giles,UK))定量灶。
细胞周期分析
在6Gy辐射前1小时将生长在6孔平皿中的细胞用1μM VE-821药物处理。在辐射之前使用密封的培养箱使细胞在含氧环境(21％O2)或低氧环境(0.5％O2)下温育6小时。在多个时间点，将细胞在胰蛋白酶中解离，在70％乙醇中固定，并保存在4℃下。将细胞与碘化丙啶(在含200μg/mlRNA酶的PBS中50μg/ml)在室温下一起温育1小时，并通过流式细胞术(FACSort，碧迪公司(Becton Dickinson))分析。使用ModFit细胞周期分析软件定量细胞周期时相。
用于肺癌细胞筛选的细胞接种和化合物添加
将所有细胞系接种在384孔不透明底部检测分析板中的30μl含10％FBS的组织培养基中。接种密度基于每种细胞系的对数生长速率。24小时后，将化合物储备溶液添加至每孔，以提供由5个浓度的VE-822和6个浓度的化学毒剂组成的矩阵。每孔含有单独的药剂或两种药剂的组合。VE-822的终浓度范围为25nM-2μM。化学毒剂的浓度范围如下：依托泊苷为10nM-10μM；吉西他滨为0.16nM-160nM；顺铂为20nM-20μM；奥沙利铂为40nM-40μM；伊立替康(SN-38)为0.12nM-120nM。然后将细胞在5％CO2和95％湿度的气氛中在37℃下温育96小时。
用于胰腺癌细胞筛选的细胞接种和化合物添加
将所有细胞系接种在384孔不透明底部板中的30μl含10％FBS的组织培养基中。接种密度基于每种细胞系的对数生长速率。24小时后，将化合物储备溶液添加至每孔，以提供由9个浓度的VE-822以及7个浓度的吉西他滨和顺铂组成的矩阵。每孔含有单独的药剂或两种药剂的组合。终浓度范围如下：VE-822为0.3nM-2μM；吉西他滨为0.3nM-0.22μM；顺铂为30nM-20μM。然后将细胞在5％CO2和95％湿度的气氛中在37℃下温育96小时。
细胞活力检测分析
该检测分析基于对存在于代谢活跃的细胞中的ATP的定量来测定培养物中的活细胞数量。
根据制造商说明书制备CellTiter-Glo试剂(美国威斯康星州麦迪逊的普洛麦格公司(Promega,Madison,WI,USA)并在化合物添加后96小时添加(25μl/孔)以测定细胞活力。用PHERAStarFS(美国北卡罗莱纳州卡瑞的BMG莱伯泰科(BMG Labtech,Cary,NC,USA)自动读板机测定发光信号。所有细胞系均以一式两份筛选。
将原始发光CellTiter-Glo(CTG)值归一化到每个检测分析板上的阴性对照经DMSO处理的样品的平均CTG值。使用用单独化学毒剂化合物处理的样品的DMSO归一化的细胞存活值，来计算单独化学毒剂的IC50值。为了确定在存在VE-822情况下的细胞存活分数，将原始CTG值归一化到在不存在化学毒剂化合物情况下暴露于相同浓度的VE-822的样品的平均CTG值。使用在给定的VE-822浓度下用化学毒剂处理的所有样品的VE-822归一化的细胞存活值，来计算经VE-822处理的化学毒剂IC50值。使用IC50的3倍或更大程度降低来鉴定VE-822与化学毒剂之间的强烈协同作用。
原发性腺癌NSCLC异种移植模型
从患有低分化腺癌的患者切除肿瘤组织。将该肿瘤组织皮下植入SCID小鼠的侧腹中，并在化合物测试之前传代两次。对于化合物测试，将第二代肿瘤组织皮下植入SCID小鼠的侧腹中，并使肿瘤生长至约200mm3的体积。以腹腔注射方式每周一次(ip，q7d，在每周的第二天)单独给予1或3mg/kg的顺铂，持续两周。在每周周期的连续4天(qd4，在每周的1、2、3和4天给予)以口服灌胃方式作为溶液单独给予60mg/kg的VE-822。两联合用药组按照与单药剂组相同的时间表口服灌胃接受1或3mg/kg的顺铂与60mg/kg的VE-822。对照组接受单独的溶媒(10％维生素E TPGS水溶液，连续4天口服灌胃(po qd4))。在第28天停止所有药物处理。将溶媒、顺铂(1mg/kg)和VE-822(60mg/kg)组处死，再监测剩余组40天以评估肿瘤再生长。
PSN1胰腺癌异种移植模型
在化合物施用前将PSN1细胞(1×106细胞/小鼠)作为基质胶中的混合物(100μl/小鼠)植入雌性MF1裸小鼠的侧腹中，并生长至约200mm3的体积。以腹腔注射方式每三天一次(ip，q3d)单独给予0.5％甲基纤维素水溶液中的15mg/kg吉西他滨最多10个循环。每隔一天以口服灌胃方式(poq2d)作为0.5％甲基纤维素水溶液中的悬浮液单独给予10、30或60mg/kg的VE-822，持续28天。三联合用药组按照与单药剂组相同的时间表口服灌胃接受15mg/kg的吉西他滨与10、30或60mg/kg的VE-822。对照组接受单独的溶媒(0.5％甲基纤维素，每三天一次腹腔注射(ip q3d))。在第30天停止所有药物处理。由于肿瘤体积过大，在第13天将溶媒和VE-822组处死。
结果
化合物VE-821和VE-822使胰腺癌细胞对放射疗法敏感
在用吉西他滨(100nM)、辐射(6Gy)或两者处理后，化合物VE-821抑制Chk1(Ser345)的磷酸化(参见图1A)。化合物VE-821使胰腺肿瘤细胞辐射敏感，但不会使正常细胞辐射敏感。当在存在化合物VE-821的情况下辐射细胞时观察到存活分数降低，此辐射敏感效果在延长辐射后的药物温育时间时增强(参见图1C)。
在低氧条件下化合物VE-821使肿瘤PSN-1、MiaPaCa-2和PancM细胞辐射敏感(参见图2A-B)。化合物VE-821还使常氧和低氧癌细胞对吉西他滨敏感(参见图3B-C)。化合物VE-821增强了化学放射疗法在PSN-1和MiaPaCa-2癌细胞中的效果(参见图3D)。化合物VE-821破坏了损伤诱导的细胞周期检查点(参见补充图2)。化合物VE-821抑制了通过同源重组进行的DNA损伤修复(参见图5A、5B和5C)。
化合物821和822的结果在图1X至8X和1Y至6Y中示出。VE-821和VE-822使癌细胞对放射疗法敏感(参见图1X-5X)。
VE-822增强了癌症疗法在异种移植模型中的抗肿瘤效果
VE-822增强了电离辐射在MiaPaCa胰腺癌异种移植模型中的抗肿瘤效果(参见图6X)和在PSN-1胰腺癌异种移植模型中的抗肿瘤效果(参见图7X和8X)。
VE-822增强了顺铂在原发性腺癌NSCLC异种移植模型中的抗肿瘤效果。图5Y示出了在SCID小鼠的原发性腺癌NSCLC异种移植物中VE-822和顺铂对肿瘤体积和体重的影响。数据为平均数±平均数标准误差，n＝9-10。填充黑色的圆形是溶媒处理；填充红色的菱形是顺铂处理(1mg/kgq7d)；填充蓝色的菱形是顺铂处理(3mg/kg q7d)；填充绿色的方形是VE-822处理(60mg/kg qd4)；绿色空三角形是顺铂(1mg/kg)和VE-822(60mg/kgqd4)；蓝色空三角形是顺铂(3mg/kg)和VE-822(60mg/kg qd4)(参见图5Y)。
VE-822还增强吉西他滨在PSN1胰腺癌异种移植模型中的抗肿瘤效果。图6Y示出了每两天一次口服灌胃10、30或60mg/kg的VE-822同时联用吉西他滨(每三天一次腹腔注射15mg/kg)对荷PSN1胰腺癌异种移植物的小鼠的肿瘤体积的影响。所示数据是平均肿瘤体积±平均数标准误差(n＝8/组)。填充红色的圆形是VE-822处理；填充黑色的方形是溶媒处理；填充绿色的圆形是吉西他滨处理；填充蓝色的圆形是吉西他滨和VE-822(10mg/kg)处理；填充红色的圆形是吉西他滨和VE-822(30mg/kg)处理；填充粉色的圆形是吉西他滨和VE-822(60mg/kg)处理；
VE-822与化学毒剂在一组肺癌细胞系间协同作用
热图(heat map)表示每种化学毒剂当与VE-822联用96小时时所得到的IC50最大偏移。颜色表示-10(拮抗，蓝色)至10(协同，红色)的IC50偏移范围(参见图1Y)。VE-822在肺癌细胞系中表现出大于3倍的与顺铂、依托泊苷、吉西他滨、奥沙利铂和伊立替康的协同作用(参见图2Y)。
VE-822与顺铂和吉西他滨在胰腺癌细胞系中协同作用。
热图表示每种化学毒剂当与VE-822联用96小时时所得到的IC50最大偏移。颜色表示-10(拮抗，蓝色)至10(协同，红色)的IC50偏移范围(参见图3Y)。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施例，但显而易见，可以改变我们的基础实例以提供使用本发明化合物、方法和工艺的其他实施例。因此，应当理解本发明的范围由随附权利要求限定，而非由本文已借助实例来体现的具体实施例限定。

Claims (22)

1.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用选自吉西他滨、放射疗法或者吉西他滨与放射疗法两者一起的另一种癌症疗法来治疗所述患者的胰腺癌的方法。
2.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用选自吉西他滨或放射疗法的癌症疗法来增加所述患者体内胰腺癌细胞对所述癌症疗法的敏感性的方法。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症疗法为吉西他滨。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症疗法为放射疗法。
5.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用选自吉西他滨或放射疗法的癌症疗法来使低氧胰腺癌细胞对所述癌症疗法敏感的方法。
6.一种抑制胰腺癌细胞中Chk1(Ser345)的磷酸化的方法，包括向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用吉西他滨和/或辐射。
7.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用放射疗法来使低氧胰腺癌细胞辐射敏感的方法。
8.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用吉西他滨来使低氧胰腺癌细胞敏感的方法。
9.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用化学放射疗法来使胰腺癌细胞对化学放射疗法敏感的方法。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化学疗法为吉西他滨。
11.一种通过向患者施用选自
的ATR抑制剂同时联用放射疗法来破坏损伤诱导的细胞周期检查点的方法。
12.一种通过施用选自
的ATR抑制剂同时联用放射治疗来抑制胰腺癌细胞中通过同源重组对DNA损伤进行修复的方法。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌细胞衍生自选自PSN-1、MiaPaCa-2或Panc-1的胰腺细胞系。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌细胞处于癌症患者体内。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中将所述化合物施用给患者。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中将所述化合物施用给胰腺癌细胞。
17.一种治疗患者的非小细胞肺癌的方法，包括向所述患者施用化学式821或822的化合物：
同时联用以下附加治疗剂中的一种或多种：顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射。
18.根据权利要求17所述的方法，包括向患者施用化学式821或822的化合物同时联用选自顺铂或卡铂、依托泊苷和电离辐射的癌症疗法。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症疗法是顺铂或卡铂和依托泊苷。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症疗法是顺铂或卡铂和依托泊苷以及电离辐射。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症疗法是电离辐射。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述ATR抑制剂是822。
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