JP5576370B2 - Chk−1阻害剤としての6置換2−ヘテロシクリルアミノピラジン化合物 - Google Patents
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Description
X1、X2、X3、X4およびX5は、1〜4個の窒素環原子を有する5員のヘテロアリールを形成し、
X1、X2、X3、X6およびX7は、1〜4個の窒素環原子を有する5員のヘテロアリールを形成し、
X1はNまたはCであり、X2は、N、NHまたはCHであり、X3はNであり、X4およびX5のそれぞれは、独立に、NまたはCであり、X6およびX7のそれぞれは、独立に、N、NHまたはCHであり、
Bは、X4およびX5と一緒になって、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、5〜6員のヘテロシクリル、C5〜C6シクロアルキルおよびC5〜C6シクロアルケニルから選択される環を形成し、前記5〜6員のヘテロアリールおよび5〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、N、OおよびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、
R1およびR2のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORb、−N(Rb)2、ならびにフッ素、塩素および−CNから選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R3は、−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の任意選択の置換基を表し、
同じ環原子に結合した2個のR3は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、
2個の隣接する環原子に結合した2個のR3は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールは、オキソおよびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、
間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3は、C1〜C4アルキレン、2〜4員のヘテロアルキレン、または
各R4は、独立に、R0であり、
各R0は、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)、フェニル、−L−フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−L−(5〜6員のヘテロアリール)、C5〜C6シクロアルケニル、−L−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアルケニルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2;(e)−ORa、−L−ORa;(f)−O−L−N(Ra)2、−N(Rb)−L−ORa、−L−O−L−N(Ra)2、−L−N(Rb)−L−ORa;(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2;(h)−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2;(i)−O−(L)p−C(O)Ra、−O−(L)p−C(O)N(Ra)2、−O−(L)p−C(O)O−Ra、−L−O−(L)p−C(O)Ra、−L−O−(L)p−C(O)N(Ra)2−L−O−(L)p−C(O)O−Ra;(j)−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2N(Ra)2、−L−S(O)2Ra、−L−S(O)2ORa、−L−S(O)2N(Ra)2;(k)−O−(L)p−S(O)2Ra、)−O−(L)p−S(O)2O−Ra、−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−O−(L)p−S(O)2Ra、−L−O−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2;(l)−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2;および(m)−C(Ra)=N−CN、−L−C(Ra)=N−CNからなる群から独立に選択され、
各Raは、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜3個の基によってさらに置換されていてもよい)、(d)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(5〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアケニル(cycloakenyl)のそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立に、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC2〜C6アルキニレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORb、および−N(Rb)から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル、(iii)−C(O)−Rb、−C(O)ORb、−C(O)−N(Rb)2;(iv)−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)ORb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2;(v)−O−C(O)−Rb、−O−C(O)ORb、−O−C(O)−N(Rb)2;(vi)−S(O)2−Rb、−S(O)2−O−Rb−S(O)2−N(Rb)2;(vii)−N(Rb)−S(O)2−Rb、−N(Rb)−S(O)2−O−Rb、−N(Rb)−S(O)2−N(Rb)2;および(viii)−O−S(O)2−Rb、−O−S(O)2−O−Rb−O−S(O)2−N(Rb)2からなる群から独立に選択され、
各Rbは、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pは、独立に、0または1である]
または薬学的に許容できるその塩
を対象とする。
R1およびR2のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORb、−N(Rb)2、ならびにフッ素、塩素および−CNから選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R3は、−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の任意選択の置換基を表し、
各R4は、独立に、R0であり、
各R0は、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2、(e)−ORa、−L−ORa、ならびに(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2からなる群から独立に選択され、
各Raは、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(d)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立に、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル、(iii)−C(O)−Rb、−C(O)ORb、−C(O)−N(Rb)2からなる群から独立に選択され、
各Rbは、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
R1およびR2のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORb、−N(Rb)2、ならびにフッ素、塩素および−CNから選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R3は、−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の任意選択の置換基を表し、さらにまた、該R3のうち2個は以下の通りであってもよく、
(i)同じ環原子に結合した2個のR3は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、または
(ii)2個の隣接する環原子に結合した2個のR3は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールは、−オキソ−およびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、または
(iii)間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3は、C1〜C4アルキレン、2〜4員のヘテロアルキレン、もしくは
各R4は、独立に、R0であり、
各R0は、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)、フェニル、−L−フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−L−(5〜6員のヘテロアリール)、C5〜C6シクロアルケニル、−L−(C5〜C6シクロアルケニル)、(ここで、各C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアルケニルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2;(e)−ORa、−L−ORa;(f)−O−L−N(Ra)2、−N(Rb)−L−ORa、−L−O−L−N(Ra)2、−L−N(Rb)−L−ORa;(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2;(h)−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2;(i)−O−(L)p−C(O)Ra、−O−(L)p−C(O)N(Ra)2、−O−(L)p−C(O)O−Ra、−L−O−(L)p−C(O)Ra、−L−O−(L)p−C(O)N(Ra)2−L−O−(L)p−C(O)O−Ra;および(m)−C(Ra)=N−CN、−L−C(Ra)=N−CNからなる群から独立に選択され、
各Raは、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜3個の基によってさらに置換されていてもよい)、(d)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(5〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアケニルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立に、C1〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル、(iii)−C(O)−Rb、−C(O)ORb、−C(O)−N(Rb)2、(iv)−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)ORb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、(v)−O−C(O)−Rb、−O−C(O)ORb、−O−C(O)−N(Rb)2からなる群から独立に選択され、
各Rbは、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pは、独立に、0または1である]
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
R1は水素であり、
R2は、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の任意選択の置換基を表し、さらにまた、nが2である場合、間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3は、C1〜C4アルキレン、2〜4員のヘテロアルキレン、または
各R4は、独立に、R0であり、
各R0は、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2、(e)−ORa、−L−ORa、ならびに(f)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2からなる群から独立に選択され、
各Raは、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、ならびに(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立に、C1〜C6アルキレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択され、
各Rbは、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pは、独立に、0または1である]
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
R1は水素であり、
R2は、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3は、−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の任意選択の置換基を表し、
各R4は、独立に、R0であり、
各R0は、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに置換されていてもよい)、(d)−ORa、−L−ORa、ならびに(e)−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)N(Ra)2からなる群から独立に選択され、
各Raは、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、ならびに(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立に、C1〜C6アルキレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよびC1〜C6アルキル、(ii)フッ素、塩素および−CNから選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択され、
各Rbは、水素およびC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pは、独立に、0または1である]
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
(a)フッ素、塩素および−CN、ならびに
(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ならびに
(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ならびに
(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ならびに
(e)−ORa、−L−ORa
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ならびに
(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(h)−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(i)−O−(L)p−C(O)Ra、−O−(L)p−C(O)N(Ra)2、−O−(L)p−C(O)O−Ra、−L−O−(L)p−C(O)Ra、−L−O−(L)p−C(O)N(Ra)2−L−O−(L)p−C(O)O−Ra
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(j)−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2N(Ra)2、−L−S(O)2Ra、−L−S(O)2ORa、−L−S(O)2N(Ra)2
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(k)−O−(L)p−S(O)2Ra、)−O−(L)p−S(O)2O−Ra、−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−O−(L)p−S(O)2Ra、−L−O−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(l)−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(m)−C(Ra)=N−CN、−L−C(Ra)=N−CN
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている。
(a)水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、
(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、ならびに
(c)C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜3個の基によってさらに置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択される。
(a)水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、
(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、ならびに
(d)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(5〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、各C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアケニルは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択される。
(a)水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、
(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル
からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよい。
(a)フッ素、塩素および−CN、ならびに
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)、フェニル、−L−フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−L−(5〜6員のヘテロアリール)、C5〜C6シクロアルケニル、−L−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアケニルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(e)−ORa、−L−ORa
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(h)−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(i)−O−(L)p−C(O)Ra、−O−(L)p−C(O)N(Ra)2、−O−(L)p−C(O)O−Ra、−L−O−(L)p−C(O)Ra、−L−O−(L)p−C(O)N(Ra)2−L−O−(L)p−C(O)O−Ra
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(j)−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2N(Ra)2、−L−S(O)2Ra、−L−S(O)2ORa、−L−S(O)2N(Ra)2
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(k)−O−(L)p−S(O)2Ra、)−O−(L)p−S(O)2O−Ra、−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−O−(L)p−S(O)2Ra、−L−O−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(l)−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、ならびに
(m)−C(Ra)=N−CN、−L−C(Ra)=N−CN
からなる群から独立に選択される。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、同じ環原子に結合した該R3のうち2個は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよい。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、2個の隣接する環原子に結合した該R3のうち2個は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、5〜6員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールは、−オキソ−およびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよい。
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3は、C1〜C4アルキレン、2〜4員のヘテロアルキレン、または
アルケニル基は、共役または非共役であってよいが、完全に共役したπ電子系を形成しないもう1つの(one more)炭素−炭素二重結合を有する。Cm〜Cn
シクロアルケニル基は、単環式、二環式または多環式であってよい。シクロアルケニルは、スピロ環式であってもよい。Cm〜Cnシクロアルケニル基は、少なくとも1個の置換基によって場合により置換されていてよい。
(1)親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸との反応によって取得することができる酸付加塩、または
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられている場合、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン等の有機塩基と配位している場合に形成される塩
を包含する。
(1)腫瘍のサイズを縮小すること、
(2)腫瘍転移を阻害すること(すなわち、ある程度遅くすること、好ましくは停止させること)、
(3)腫瘍成長をある程度阻害すること(すなわち、ある程度遅くすること、好ましくは停止させること)、および
(4)癌に伴う1つまたは複数の症状をある程度和らげること(または、好ましくは解消すること)。
化合物I(A)(式中、Xは、Cl、BrまたはIである)を、複素環でヘック反応条件を使用して、または式A−B(OH)2のボロン酸もしくは対応するボロン酸エステルで、当業者に既知である鈴木反応条件を改良したものに準じて、または式A−Sn(R)3のトリメチルスタンニルもしくはトリブチルスタンニルでI(A)を処理することにより、化合物I(B)に変換する。化合物I(B)がN−連結複素環「A」を含有する場合、該化合物は、適切な複素環を、化合物I(A)(式中、Xは、F、Cl、BrまたはIである)と、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、40℃〜220℃の範囲の高温にて、1時間〜数日間の期間にわたって反応させることによって取得することができる。化合物I(B)を、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えばフッ化セシウムの存在下で、40℃〜220℃の範囲の高温にて、1時間〜数日間の期間にわたるI型アミン(E)での処理によって、化合物I(C)に変換する。使用される保護基Pに応じて、化合物I(C)は、ジオキサン、メタノールもしくは水等の溶媒中、HCl等の酸性条件によって、または、パラジウム炭等の触媒を使用する、もしくは20℃〜200℃の様々な温度における塩基性条件下での水素化によってのいずれかで、化合物Iに変換することができる。
化合物I(A)(式中、Xは、F、Cl、BrまたはIである)を、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えばフッ化セシウムの存在下、40℃〜220℃の範囲の高温にて、1時間〜数日間の期間にわたるI型アミン(E)での処理によって、化合物I(D)に変換する。化合物I(D)を、複素環でヘック反応のための条件に準じて、または式R1−B(OH)2のボロン酸もしくは対応するボロン酸エステルで、当業者に既知である鈴木反応条件を改良したものに準じて、または式R1−Sn(R)3のトリメチルスタンニルもしくはトリブチルスタンニルで処理することにより、化合物I(C)に変換する。化合物I(C)がN−連結複素環「A」を含有する場合、該化合物は、適切な複素環を、化合物I(D)(式中、Xは、F、Cl、BrまたはIである)と、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、40℃〜220℃の範囲の高温にて、1時間〜数日間の期間にわたって反応させることによって取得することができる。化合物Iは、化合物I(C)から、方法Aにおいて記載されている通りに保護基Pを除去することによって取得することができる。
上記のスキーム2を参照し、化合物Iは、ステップ1に従って化合物I(A)(式中、Xは、F、Cl、BrまたはIである)と適切な2−アミノ−ニトロベンゼンI(H)とのパラジウムアミノ化反応により化合物I(F)を提供することから出発して調製することができる。ニトロ基の還元、それに続く酢酸ホルムアミジンの添加により、ベンズイミダゾールI(G)を提供する。ステップ3において、化合物I(G)を、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えばフッ化セシウムの存在下で、40℃〜220℃の範囲の高温にて、1時間〜数日間の期間にわたるI型アミン(E)での処理、続いて、その後の方法Aのステップ3において記載されている保護基Pの除去によって、化合物Iに変換する。
スキーム1において記載されている方法Aのステップ1に従って取得された化合物I(D)(式中、Xは、Cl、BrまたはIである)は、2−アミノ−ニトロベンゼンI(H)での処理によるパラジウムアミノ化反応を介して、化合物I(I)に変換することができる。ニトロ基の還元、それに続く酢酸ホルムアミジンの添加により、その後の方法Aのステップ3において記載されている保護基Pの除去の後、ベンズイミダゾールIを提供する。
上記のスキーム3を参照し、化合物Iは、化合物I(A)(式中、Xは、F、Cl、BrまたはIである)とトリメチルシリルアセチレンとの薗頭カップリング反応により化合物I(J)を生成することから出発して調製することができる。メタノール等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基でのI(J)の処理、それに続く、化合物I(K)とDBU等の塩基との、アセトニトリル等の溶媒中、40℃〜150℃の範囲の高温での反応により、化合物I(L)を生成し、これを、スキーム2における方法Cのステップ3に従って記載されている方式で、化合物Iに変換することができる。
スキーム1において記載されている方法Aのステップ1に従って取得された化合物I(D)(式中、Xは、F、Cl、BrまたはIである)は、トリメチルシリルアセチレンとのパラジウム媒介薗頭カップリング反応を介して化合物I(M)に変換することができる。メタノール等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基でのI(M)の処理、それに続く、化合物I(K)とDBU等の塩基との、アセトニトリル等の溶媒中、40℃〜150℃の範囲の高温での反応により、スキーム1における方法Aのステップ3に従って記載されている方式での保護基Pの除去後、所望の化合物Iを生成する。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C8)アルキルによって置き換えられて対応するエステルを形成する、プロドラッグ化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによって置き換えられて対応するエーテルを形成する、プロドラッグ化合物、および
(iii)本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、場合によっては、化合物Iのアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられて対応するアミドを形成する、プロドラッグ化合物
を包含する。
(i)本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(例えば、−CH3→−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(例えば、−OR→−OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(例えば、−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(例えば、−NHR1→−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(例えば、−Ph→−PhOH)、および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(例えば、−CONH2→COOH)
を包含する。
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が含まれ得る、または、化合物が口から血流中に直接入る、口腔もしくは舌下投与が用いられ得る。
本発明の化合物は、血流中、筋肉内または内部器官内へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針(極微針を包含する)注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、散布剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、海綿体、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、J Pharm Sci、88(10)、955〜958、FinninおよびMorgan著(1999年10月)を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)等)注射による送達を包含する。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末(単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、またはホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか)の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生じさせる噴霧器)もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含し得る。
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用してよい。
本発明の化合物は、目または耳へ直接、典型的には、等張性でpH調整した無菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)移植片、ウエハー、レンズならびにニオソームまたはリポソーム等の粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム(gelan gum)等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
本発明の化合物は、前述の投与様式のいずれかにおける使用のための、該化合物の可溶性、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
(実施例1)
(方法B):6−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
NMP(2ml)中の、(R)−1−BOC−3−アミノピペリジン(200mg、1mmol)、2,6−ジクロロピラジン(149mg、1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)の混合物を80℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(30〜100%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、これにより、表題化合物1aを透明油(187mg、60%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (br. s., 2 H), 5.00 (br. s., 1 H), 3.88 (br. s., 1 H),
3.72 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.46 (br. s., 1 H), 3.35 (dd, J = 18.7, 6.1 Hz, 2
H), 1.94 (br. s., 1 H), 1.53 - 1.79 (m, 3 H), 1.43 (br. s., 9 H). LCMS
M+1-Boc=213.
ベンズイミダゾール(76mg、0.64mmol)、1a(200mg、0.639mmol)およびCs2CO3(312mg、0.959mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜45%エタノール−EtOAc)によって精製し、これにより、表題化合物1bを透明油(80mg、32%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1
H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1
H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.83
(s, 1 H) 3.44 (qd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1 H), 2.02 (s, 1 H), 1.82 (s, 1 H), 1.62
(s, 1 H), 1.49 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.46 (s, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 3 H), 1.01
- 1.13 (m, 5 H). LCMS m/z 395 (M+H).
8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 13.6,
5.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.49 - 2.68 (m,
2 H), 2.16 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1 H), 1.82 (ddd, J = 13.3, 3.8, 3.7 Hz, 1 H),
1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H). LCMS m/z 295 (M+1).
(方法B):6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(197mg、1mmol)をTHF(3mL)に溶解し、−78℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(108mg、1.05mmol)で処理した。混合物を次第に室温に加温した。1時間後、反応混合物を−78℃に冷却し、塩化トリ−n−ブチルスズ(326mg、1mmol)で処理し、次第に室温に加温した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、濃縮し、これにより、表題化合物2aを油として得た。粗生成物を次のステップにおいて使用した。
o−キシレン(2mL)中の、2a(粗製物)、1a(90mg、0.29mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.029mmol)の混合物を、窒素でパージし、130℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(30〜100%EtOAc−ヘキサン、次いで0〜20%MeOH−EtOAc)によって精製し、これにより、表題化合物2bを帯緑色油(89mg、78%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.67 (br. s., 2
H), 8.15 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 3.3, Hz,
1 H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 0.68 - 2.42 (m, 18 H). LCMS m/z 395
(M+1).
(m, 1 H), 9.93 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.46
(s, 1 H), 8.00 - 8.13(m, 3 H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.40 (br. s., 1 H),
3.43 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 2.93 (br. s., 1 H), 2.84
(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.04 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 1.59
(d, J = 8.8 Hz, 1 H). LCMS m/z 295 (M+1).
(方法A):6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
THF(100ml)中の3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(10g、51mmol)の溶液を−78℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(26.7mL、53.3mmol)で10分間かけて処理した。生じた黄色混合物を−78℃〜−40℃で60分間撹拌し、−78℃に冷却し、塩化トリ−n−ブチルスズ(13.7mL、50.8mmol)で処理し、室温に加温した。反応混合物は30分後に均質になった。次に、粗製のオルガノスタンナンを、2,6−ジクロロピラジン(15.1g、102mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.76g、1.52mmol)、ヨウ化銅(I)(48mg、0.254mmol)で処理し、窒素でパージした。反応混合物を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−DCM)によって精製し、これにより、表題化合物3aを黄色固体(10.1g)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 - 9.63
(m, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 1
H), 7.46 - 7.59 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H).
DMSO(0.9mL)中のフッ化セシウムの混合物を、3−(6−クロロピラジン−2−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン3a(100mg、0.434mmol)、(S)−1−BOC−3−アミノピペリジン(124mg、0.62mmol)で処理し、120℃に終夜加熱した。粗反応混合物を5%NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、MTBEで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、褐色油(250mg)を得た。粗生成物をシリカゲル上でのラジカルクロマトグラフィー(2〜6%MeOH−EtOAcに0.1%NH4OHを加えたもの)によって精製し、これにより、表題化合物3bをMTBE−ヘプタンからオフホワイトの固体として得た(100mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (d, J =
6.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz,
1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 6.80 Hz, 1 H), 7.07
(td, J = 6.9, 1.1 Hz, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 1.81
(s, 1 H), 1.43 (s, 4 H), 1.24 (s, 3 H), 1.17 (s, 1 H), 1.10 (s, 5 H).
7.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz,
1 H), 7.39 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H),
3.13 (s, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.03
(s, 1 H), 1.68 (s, 1 H), 1.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). LCMS m/z 295
(M+1).
(方法A):6−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
ジオキサン(40mL)中の、イミダゾ[1,2−a]ピラジン(2.0g、16.8mmol)、2−ブロモ−6−クロロピラジン(4.9g、25.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.78g、3.36mmol)、トリフェニルホスフィン(0.45g、1.7mmol)および炭酸カリウム(2.3g、16.8mmol)の混合物を、75℃で24時間加熱した。反応物を熱いうちに濾過し、ジオキサンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をEtOAcから再結晶させ、これにより、表題化合物4aをベージュ色の固体(2.2g、55%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (s, 2 H),
9.29 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
9.12 (s, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H),
4.19 (br. s., 1 H), 3.48 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 2.90 (br. s., 2 H),
2.22 (br. s., 1 H), 2.03 (br. s., 1 H), 1.85 (br. s., 1 H), 1.69 (br. s., 1
H). LCMS m/z 296 (M+1).
(方法B):6−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
ジオキサン(1.2mL)中の、6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(100mg、0.66mmol)、1a(308mg、0.98mmol)、酢酸パラジウム(II)(30mg、0.13mmol)、トリフェニルホスフィン(17mg、0.07mmol)および炭酸カリウム(90mg、0.66mmol)の混合物を、マイクロ波中130℃で30分間加熱した。反応物を濾過し、分取逆相HPLC(水−アセトニトリルに酢酸を加えたもの)によって精製し、これにより、5aを得た。(3R)−Tert−ブチル3−(6−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート5aをMeOH(2mL)に溶解し、ジオキサン中4NのHCl(3mL)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、2−MeTHF(30mL)で希釈し、これにより、表題化合物5を固体(45mg、19%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.98 (br. s., 1
H), 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.10 (s, 3 H), 4.30 (br. s., 1 H), 3.54 (br.
s., 1 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.18 (br. s., 2 H), 2.29 (br. s., 1 H), 2.15 (br.
s., 1 H), 1.97 (br. s., 1 H), 1.81 (br. s., 1 H). LCMS m/z 329 (M+1).
(方法E):N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−6−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピラジン−2−アミン
DMF中の、2−ブロモ−6−クロロピラジン(0.976g、5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.106g、0.15mmol)、DIEA(0.646g、5mmol)およびCuI(0.095g、0.5mmol)の混合物を、窒素でパージし、トリメチルシリルアセチレン(0.491g、5mmol)で処理した。生じた混合物を23℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、これにより、表題化合物6aを透明油(861mg、80%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H),,
8.61 (s, 1 H), 0.29 (s, 9 H).
MeOH(10mL)中の6a(861mg、4.09mmol)の溶液を0℃に冷却し、炭酸カリウム(565mg、4.09mmol)で処理した。反応混合物を0℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、これにより、表題化合物6bを黄褐色固体(91mg、16%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H),
8.64 (s, 1 H), 4.12 (s, 1 H).
アセトニトリル(5mL)中の6b(91mg、0.66mmol)およびヨウ化1−アミノピリジニウム(146mg、0.657mmol)の混合物を50℃に加温し、DBU(200mg、1.31mmol)で処理した。反応混合物は暗紫色になった。4時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、メタノールEtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、これにより、表題化合物6cを黄色固体(48mg、32%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1
H), 8.91 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 8.8
Hz, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 6.69 Hz, 1 H). LCMS m/z 231
( M+1).
7.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.73 (s,
1 H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.36 (dq, J = 8.5,
4.2 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.05 - 3.20 (m,
2 H), 2.25 (d,J = 12.9 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1 H), 1.96 (ddd, J
= 14.3, 3.9, 3.8 Hz, 1 H), 1.71 - 1.85 (m, J = 13.0, 9.6, 9.6, 3.4 Hz, 1
H). LCMS 295 (M+1).
(方法A):6−(6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
エタノール(200mL)中の5−メトキシピリジン−2−アミン(5.0g、40.3mmol)およびクロロアセトアルデヒド(水中約55%溶液−32g、200mmol)の溶液を、終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた褐色油を、メタノールMTBEを使用して粉砕し、これにより、表題化合物7aの塩酸塩をベージュ色の固体(5.7g、77%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.62 (br,
1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz,
1 H), 7.90 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3
H). LCMS 185 (M+1).
ジオキサン(43mL)中の、7a(4.0g、20mmol)、2,6−ジクロロピラジン(3.2g、22mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.2g、0.87mmol)、トリフェニルホスフィン(0.59g、2.2mmol)および炭酸カリウム(3.0g、22mmol)の混合物を、脱気し、窒素でパージし、100℃で終夜加熱した。粗反応混合物を熱いうちに濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc−ヘプタン中0〜10%メタノール)によって精製し、これにより、表題化合物7bを固体(2.5g、40%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 2
H), 8.65 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.88 (s, 3
H). LCMS m/z 261 (M+1).
2.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1
H), 7.18 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 2 H), 4.10 (br. s., 1 H), 3.94 (s, 4 H), 3.17
(d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.80 (br. s., 1 H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.95 (br.
s., 1 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.42 (br. s., 2 H). LCMS m/z 325 (M+1).
(方法A):N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−6−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イルピラジン−2−アミン
ACN(20mL)中の2−クロロ−6−カルボキシ−ピラジン(1000mg、6.3mmol)の混合物を、塩化チオニル(800uL)で処理した。得られた混合物は、加熱すると均質になり、これを2時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、これにより油を得た。粗生成物を次のステップにおいて使用した。
粗生成物8aをACN(10mL)に溶解し、ACN(10mL)中の2−ヒドラジノピリジン(688mg、6.3mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、固体を収集し、アセトニトリルで洗浄し、これにより、表題化合物8bを橙色固体(1.2g、77%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br.
s., 1 H), 10.95 (br. s., 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 2
H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.07 (t, J = 6.5 Hz, 1 H). LCMS m/z 250 (M+H).
8b(120mg、0.48mmol)およびPOCl3(1mL)の溶液を、8時間還流させた。混合物の加熱を止め、室温で72時間静置させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水で処理した。混合物をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物8cをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (br.
s., 1 H) 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.13 (br. s., 1
H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.26 (br. s., 1 H). LCMS m/z 232 (M+H).
DMSO(1mL)中の、8c(30mg、0.13mmol)、(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(39mg、0.20mmol)およびフッ化セシウム(52mg、0.26mmol)の混合物を、120℃で6時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、濾液をDCM(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜45%エタノール−EtOAc)によって精製し、これにより、表題化合物8dを琥珀色の油として得た。396 (M+H)のLCMS m/z.
s., 2 H), 8.45 (br. s., 3 H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20 (br. s., 1 H),
2.67 - 2.93 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 1 H), 1.50 - 1.74
(m, 2 H). LCMS m/z 296 (M+1).
(方法C):6−{5−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−[(3R,6R)−6−メチルピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
トルエン(800mL)中の、2,6−ジクロロピラジン(25g、168mmol)、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−ニトロベンゼンアミン(Tom,Norma Jacqueline、Ripin,David Harold Brown、Castaldi,Michael James、PCT国際出願(2004)、WO2004113322A1)(40g、168mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.5g、6.72mmol)、(±)−2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフィニル(binaphinyl)[(±)−BINAP](4.18g、6.72mmol)および炭酸セシウム(76.7g、235.2mmol)の混合物を、N2下、90℃で23時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:5)によって精製し、これにより、表題化合物9aを赤色固体(22.4g、37%収率)として得た。
MeOH(90mL)中の9a(30g、86mmol)およびラネーNi(60g)の懸濁液を、1PSIの水素下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、これにより、表題化合物9bを白色固体(27g、98%収率)として得た。
2−メトキシエタノール(350mL)中の9b(27g、84mmol)および酢酸ホルムアミジン(17.6g、168mmol)の溶液を、3時間加熱還流させた。減圧下での溶媒の除去後、残留物をEtOAc(2L)に溶解し、溶液を水(1L×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物9cを灰色固体(23g、83%)として得た。
DMSO(0.9mL)中の、9c(150mg、0.45mmol)、(2R,5R)−ベンジル5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(255mg、10.9mmol)およびフッ化セシウム(138mg、0.91mmol)の混合物を、120℃に2.5時間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、デカントし、濃縮し、これにより油を得た。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、これにより、表題化合物9dを油(100mg、40%収率)として得た。
H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.6
Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.54 (d,
J = 5.8 Hz, 2 H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.77 (br s, 1 H),
2.54 - 2.65 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 1.66 - 1.75
(m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.36 (m, 1 H), 1.18 - 1.29
(m, 1 H), 1.05 (d, J = 8.0 Hz, 3 H). LCMS m/z 409 (M+1).
(方法B):6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
NMP(2mL)中の、2,6−ジクロロピラジン(0.149mg、1mmol)、(R)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.205g、1.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.1mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中120℃に1時間加熱した。粗反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、これにより、表題化合物10aを油(200mg)として得た。LCMS m/z 199 (M+1-BOC).
o−キシレン(2mL)中の、2a(0.204g、0.5mmol)、(R)−3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(75mg、0.25mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0)(29mg、0.025mmol)の混合物を、窒素で真空フラッシュし、次いで130℃に加熱した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc−ヘキサン、次いで0〜20%MeOH−EtOAc)によって精製し、これにより、表題化合物10bを帯緑色油として得た。LCMSは純度約85%を表示した。緑色油10bをDCM(1mL)およびジオキサン中4NのHCl(1mL)に溶解し、LCMSによって反応が完了したと判断されるまで23℃で撹拌した。粗生成物を逆相HPLC(水−アセトニトリルにAcOHを加えたもの)によって精製し、貯留した純粋な画分を減圧下で濃縮した。生成物をメタノール(3mL)に溶解し、シリボンド(Sili−bond)炭酸塩で中和し、これにより、表題化合物10を油(26mg)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.82 (d, J =
7.1 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz,
1 H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.46 - 4.58 (m, 1
H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H), 3.01 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1
H), 2.31 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1 H), 1.94 (ddd, J = 12.8, 4.9, 2.8 Hz, 1
H). LCMS m/z 281 (M+H).
(方法A):N−(4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
NaH(60%、60g、1.5mol)を乾燥ジオキサン(500mL)に懸濁させ、炭酸ジエチル(151mL、1.25mol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、次いで、乾燥ジオキサン(300mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(100g、0.5mol)の溶液を2時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を継続的に1時間撹拌した。冷却混合物を氷水に撹拌しながら注ぎ入れた。混合物をEtOAc(1L×2)で抽出した。合わせた抽出物を、水(1L)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ガソリンエーテル=1:200〜1:80)によって精製し、これにより、表題化合物11aを薄黄色油(115g、85%)として得た。
無水CH2Cl2(300mL)中の11a(115g、0.42mol)の撹拌溶液に、TFA(485g、4.2mol)を5〜10℃で滴下添加した。添加後、混合物をその温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をいかなる精製もせずに次のステップに使用した。残留物(71.8g、0.42mol)を乾燥CH2Cl2(300mL)に溶解し、次いで乾燥TEA(129g、1.26mol)を添加した。その後、Cbz−Cl(80g、0.49mol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、2N HCl(500mL×2)、NaHCO3水溶液(800mL)、ブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して黄色油を得、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:20)によって精製し、これにより、表題化合物11bを薄黄色油(2ステップで115g、89.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31-1.28 (m, 3H), 12.09 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 3.66-3.63 (m,
2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 5.17 (s, 2H),7.38-7.30 (m, 5H).
乾燥CH2Cl2(800mL)中の化合物11b(64g、0.21mol)および1,2−エタンジチオール(21mL、0.25mol)の撹拌溶液に、無水InCl3(28g、0.127mol)を一度に迅速に添加した。混合物を室温で40時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ガソリンエーテル=1:30〜1:10)によって直接精製し、これにより、表題化合物11cを無色液体(40g、50%)として得た。
MeOH(400mL)中の11c(39g、0.1mol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(40g、400mLのH2O中1.0mol)を40℃未満で滴下添加した。混合物を室温(30℃)で4日間撹拌した。混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物を2N HClでpH=5に酸性化し、EtOAc(500mL×4)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物11dを黄色油(26.3g、74.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.931 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.951 (s, 1H), 3.271-3.251 (m,
1H), 3.291 (s, 4H), 3.731-3.571 (m, 2H), 4.011-3.981 (m, 2H), 4.311-4.191 (m,
1H), 5.11 (s, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H).
t−BuOH(250mL)中の化合物11d(19.2g、54mmol)の撹拌溶液に、DPPA(18g、65mmol)およびEt3N(6.6g、65mmol)を室温で滴下添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、次いで85℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒のほとんどを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物11eを黄色油(12.3g、54%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.380 (s, 9H), 2.096-2.049 (m, 2H), 2.850
(m, 1H), 3.269-3.155 (m, 1H), 3.874-3.856 (m, 1H), 4.000 (m, 1H), 4.899-4.876
(d, 1H), 5.080-5.035 (m, 2H), 7.291-7.227 (m, 5H).
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(4.8g、17mmol)を乾燥CH2Cl2(100mL)に溶解し、窒素下で撹拌させた。混合物を−78℃に冷却し、ピリジニウムポリ(フッ化水素)(13mL)をポリエチレンシリンジによって添加し、続いて化合物11e(6.5g、15.3mmol)を滴下添加した。10分後、深紅色の反応混合物をヘキサン(1L)で希釈し、塩基性アルミナのカラムに通して濾過した。有機物を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)によって精製し、これにより、表題化合物11fを無色油(1.2g、12.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.380 (s, 9H), 2.133-1.874 (m, 2H),
3.159-3.101 (m, 1H), 4.078-3.927 (m, 3H), 4.687-4.670 (d, 1H), 5.274-5.030 (m,
2H), 7.300-7.210 (m, 5H).
CH2Cl2(40mL)中の化合物11f(2.0g、5.4mmol)の溶液に、TFA(10mL)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液をCH2Cl2(400mL)で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をケムフラッシュ(Chem−Flush)によって精製し、これにより、表題化合物11gを無色油(1.3g、89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.676-0.717 (m, 2H), 0.931-0.979 (m, 2H),
2.880-2.891 (d, 3H), 2.983-3.052 (m, 3H), 3.770-3.799 (t, 2H), 4.613-4.652 (m,
3H), 6.214 (s, 1H), 6.385-6.399 (d, 1H), 7.314-7.356 (t, 1H), 7.559-7.641 (m,
2H), 8.170-8.191 (d, 1H), 8.216-8.245 (t, 2H).
無水トルエン(12mL)中の、11g(0.24g、0.89mmol)、化合物3a(0.218g、0.98mmol)、Pd2(dba)3(32mg、0.056mmol)、BINAP(38mg、0.06mmol)およびCs2CO3(1.0g、3mmol)の混合物を、120℃に急速に加熱し、90分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物11hを褐色固体(0.35g、86%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.321-2.194 (m, 2H), 3.161 (m, 1H),
3.441-3.332 (m, 2H), 4.545-4.497 (m, 1H), 5.160-4.850 (m, 2H), 7.133-7.005 (m,
2H), 7.392-7.359 (m, 3H), 7.942 (brs, 1H), 8.150 (s, 1H), 8.441 (s, 1H), 8.770
(s, 1H), 8.841-8.804 (m, 2H), 9.702-9.685 (d, 1H).
3.265-3.157 (m, 2H), 3.597-3.497 (m, 2H), 4.898-4.818 (m, 1H), 7.446-7.412 (t,
1H), 7.928-8.847 (m, 3H), 8.122 (s, 1H),8.300 (s, 1H), 9.349-9.332 (d, 1H).
(方法A): 6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3R,4R)−4−メチルピロリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
無水CH2Cl2(20mL)中の(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1g、2.8mmol)およびEt3N(0.4g、4.2mmol)の溶液に、MsCl(0.38g、3.36mmol)を窒素下0℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で3時間撹拌した。粗反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物12a(1.1g、92%)を薄黄色油として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接利用した。
DME(50mL)中の化合物12a(1g、2.3mmol)の溶液を、窒素下室温でNaI(3.5g、23mmol)およびZn粉末(1.5g、23mmol)により順次処理した。添加後、混合物を窒素下で1時間加熱還流させ、室温に冷却した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)とに分配した。有機層を、飽和Na2SO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物12bを薄黄色油(0.6g、77.9%)として得た。
Parr反応槽に、化合物12b(0.6g、1.8mmol)、HOAc(0.5g、9mmol)、MeOH(20mL)および10%Pd/C(0.2g)を投入した。反応槽を、室温で24時間、水素(50PSI)でフラッシュした。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(20mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物12cを薄黄色油(0.3g、83%)として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
無水DMSO(2mL)中の、化合物12c(0.3g、1.5mmol)、化合物3a(0.35g、1.5mmol)およびフッ化セシウム(0.45g、3mmol)の混合物を、N2下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル−EtOAc、2:1)によって精製し、これにより、表題化合物12dを薄黄色油(0.4g、67%)として提供した。
(s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.55 - 3.27
(m, 4 H), 2.45 - 2.50 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS m/z 295
(M+1).
(方法D):N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−[6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
−78℃のTHF(150mL)中の(Z)−1−ブロモ−2−エトキシ−エテン(11.6mL、92.6mmol、1.1当量)の溶液に、nBuLi(37mL、ヘキサン中2.5M、92.6mmol、1.1当量)を添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌して、無色溶液を形成した。THF(50mL)中の2,3−ジクロロピラジン(12.8g、84mmol、1.0量)の溶液をゆっくり添加した。得られた褐色溶液を−78℃で25分間撹拌して、完了に達した。反応物を水によってクエンチし、室温に加温した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(15〜30%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物13a(8.0g、51%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 4.12 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.44 (d,
J=7.05 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H).
13a(328mg、1.92mmol)をジオキサン−水(6mL:3mL)に溶解し、NBS(285mg、1.60mmol)で一度に処理し、これにより、薄黄色溶液を得た。溶液を室温で10分間撹拌した。2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(260mg、1.60mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中100℃で10分間加熱した。粗反応物をEtOAc(35mL)およびNaHCO3(飽和水溶液)(20mL)で希釈した。水相をEtOAc(25mL)で逆抽出した。合わせた抽出物をブライン(35mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製し、これにより、表題化合物13bをベージュ色の固体(265mg、45%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (dd,
J=9.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.39
(s, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
DMSO((0.5mL)中の13b(75mg、0.25mmol)およびCsF(77mg、0.50mmol)の溶液に、tert−ブチル(3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(47mg、0.25mmol)を添加し、赤色スラリーを120℃の油浴中で2時間加熱した。粗反応混合物をNaHCO3(15mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAC(2×15mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製し、これにより、表題化合物13cを暗緑色固体(76mg、67%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d,
J=11.5 Hz, 9 H) 1.88 - 2.06 (m, 1 H) 2.09 - 2.37 (m, 1 H) 3.00 - 3.54 (m, 3 H)
3.56 - 3.81 (m, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 7.56 - 7.73 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92
(d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 10.30 (d, J=11.3 Hz, 1 H).
(m, 1 H) 2.18 - 2.35 (m, 1 H) 3.24 - 3.50 (m, 4 H) 4.53 (br. s., 1 H) 7.84 (dd,
J=9.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.05 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.74 (s,
1 H) 9.44 (br. s., 2 H) 10.22 (s, 1 H).
(方法A):2−[3−(6−{[(3R,4R)−4−メチルピロリジン−3−イル]アミノ}ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]プロパン−2−オール
14a(2.62g、15.4mmol)をジオキサン−水(8mL:4mL)に溶解し、NBS(2.28g、12.8mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。メチル6−アミノピリジン−3−カルボキシレート(1.95g、12.8mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中100℃で10分間加熱した。粗反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3(飽和水溶液)で希釈した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製し、これにより、表題化合物14aを褐色固体(2.7g、76%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (dd,
J=9.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.39
(s, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
無水THF(36mL)中の14a(528mg、1.83mmol)の0℃不均一黄色溶液に、塩化メチルマグネシウム(THF中3.0M、3.04mL、9.14mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、2.5時間撹拌させた。反応混合物をNH4Cl(飽和水溶液)でゆっくりクエンチし、次いでEtOAc(3×)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製し、これにより、表題化合物14bを黄色固体(224mg、42%)として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.72 (s, 6 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.74 (d, J=9.42 Hz, 1 H)
8.33 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.82 - 9.92 (m, 1 H).
DMSO(1mL)中の14b(88.6mg、0.307mmol)およびCsF(93.7mg、0.614mmol)の溶液に、tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(61.5mg、0.307mmol)を添加し、混合物を120℃の油浴中で4時間加熱した。粗反応混合物をNaHCO3およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製し、これにより、表題化合物14cを黄色固体(76mg、54%収率)として得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78
Hz, 3 H) 1.47 (d, J=7.72 Hz, 9 H) 1.61 (d, J=3.39 Hz, 6 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H)
7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.11 (br. s., 1
H).
J=6.78 Hz, 3 H) 1.55 (d, J=4.90 Hz, 6 H) 2.58 - 3.76 (m, 5 H) 4.83 (br. s., 1
H) 7.88 - 8.17 (m, 4 H) 8.48 (br. s., 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.50 (br. s., 2 H)
10.20 (s, 1 H).
(方法A):6−[6−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
DMSO(70mL)中の1−(6−クロロピラジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール(4.00g、15.3mmol)およびtert−ブチル(3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(4.00g、21.5mmol)の溶液に、CsF(8.0g、50mmol)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(400mL)で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=30:1)によって精製し、これにより、表題化合物15aを黄色固体(4.0g、65%)として得た。
BBr3(8mL)を、0℃のCH2Cl2(200mL)中の15a(4.0g、9.6mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)でクエンチし、Na2CO3(水溶液)でpH=10に塩基性化し、濾過し、分離し、水相中に15bを残留させ、次のステップにおいて直接使用した。
CH3CN(25mL)中の(Boc)2O(2.0g、9.6mmol)の溶液を、化合物の水溶液に添加した。混合物15bを室温で12時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄し、これにより、表題化合物15cを白色固体(1.4g、35%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.716 (s, 1H),
8.224(s, 1H), 7.921 (s, 1H), 7.776 (d, 1H), 7.610 (s, 1H), 7.523(d, 1H), 6.825
(d, 1H), 4.487 (s, 1H), 3.615 (t, 1H), 2.228 (t, 1H),1.935 (t, 1H), 1.416 (d,
9H).
CH3CN(10mL)中の、15c(0.2g、0.5mmol)、i−PrI(111mg、0.650mmol)、Cs2CO3(0.493g、1.5mmol)の混合物を、65℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:20)によって精製し、これにより、表題化合物15dを油(180mg、81.4%)として得た。
8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.88-6.90 (d, 1H),
4.77 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, 6H).
(方法A):6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メチル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
乾燥THF(1.5L)中のn−BuLi(78mL、0.195mol)の溶液に、TMP(27.5g、0.195mol)を−65℃で添加した。添加後、混合物を0℃に加温し、この温度で30分間撹拌し、次いで反応混合物を−78℃に再冷却し、THF(50mL)中の2,6−ジクロロピラジン(20g、0.13mol)を混合物に滴下添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでCH3I(65g、0.68mol)を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、H2O(300mL)で希釈し、DCM(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物16a(10g、47.6%)を得た。
5mLのジオキサン中の、16a(0.5g、3.07mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.36g、3.07mmol)、K2CO3(1.48g、10.71mmol)、PPh3(80mg、0.30mmol)およびPd(OAc)2(50mg)の混合物を、マイクロ波照射下120℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=80:1)によって精製して16bとその位置異性体との混合物を得、これを分取HPLCによって分離し、これにより、表題化合物16bを黄色固体(0.12g、10%)として得た。
100mLのトルエン中の、16b(0.26g、1.06mmol)、tert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.29g、1.59mmol)、t−BuONa(0.20g、2.12mmol)、Pd2(dba)3(100mg)およびBINAP(150mg)の混合物を、終夜還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1)によって精製し、これにより、表題化合物16cを黄色油(0.18g、42%)として得た。
8.104 (d, 2H), 7.582 (d, 1H), 7.354 (t, 1H), 7.023 (t, 1H), 4.280 (m, 1H),
3.408 (d, 1H), 3.162 (d, 1H), 2.886 (m, 2H), 2.336 (s, 3H), 2.147 (d, 1H),
1.926 (m, 1H), 1.688 (m, 2H).
(方法A):6−(6−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン/6−(6−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
乾燥DMSO(80mL)中の、6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(4.6g、30mmol)、2,6−ジクロロピラジン(6g、40.5mmol)およびCsF(9.1g、60mmol)の混合物を、N2下室温で20時間撹拌した。混合物を水(50mL)に撹拌しながら注ぎ入れた。形成された沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをMeOH(20mL)に懸濁させ、再度濾過した。濾過ケーキを収集し、真空乾燥させ、これにより、表題化合物18aおよび17aの混合物を白色固体(5.0g、62.9%)として得た。
乾燥DMSO(100mL)中の、18aおよび17a(4.0g、15mmol)、化合物tert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(クエン酸塩)(8.8g、22.6mmol)およびCsF(6.8g、45mmol)の混合物を、N2下130〜140℃に20時間加熱した。冷反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物18bを黄色固体(1.6g、24.5%)として、および17bを赤色固体(2.15g、33.8%)として得た。18b:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.385 (br, 9H), 1.554 (m, 1H), 1.775 (m, 2H), 1.905 (m, 1H),
3.361 (m, 1H), 3.444 (m, 2H), 3.627 (m, 1H), 3.978 (m, 1H) 5.066 (br, 1H),
7.738 (s, 1H), 7.869 (s, 1H), 8.157 (s, 1H), 8.620 (s, 1H), 9.182 (s, 1H); 17b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.382 (br, 9H), 1.561 (m, 1H), 1.738 (m, 2H), 1.993 (m, 1H), 3.400 (br, 3H),
3.789 (m, 3H), 3.938 (m, 1H) 5.069 (br, 1H), 7.880 (s, 1H), 7.931 (s, 1H),
8.165 (s, 1H), 8.536 (s, 1H), 8.884 (s, 1H).
無水MeOH(3mL)中の、18b(180mg、0.42mmol)、Pd2(dba)3(15.3mg、0.017mmol)、ビピホス(10.6mg、0.02mmol)およびCs2CO3(136.9mg、0.42mmol)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物18cを黄色固体(100mg、56%)として得た。
1H), 1.739 (m, 2H), 1.826 (m, 1H), 2.838 (m, 2H), 3.111 (m, 1H), 3.946 (s, 3H), 4.026 (d, 1H), 5.487 (s, 1H), 7.083 (s, 1H),
7.812 (s, 1H), 8.031 (s, 1H), 8.535 (s, 1H), 8.992 (s, 1H).
無水MeOH(3mL)中の、17b(150mg、0.35mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、ビピホス(9mg、0.0175mmol)およびCs2CO3(342mg、1.05mmol)の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物17cを薄黄色固体(50mg、33.7%)として得た。
(m, 3H), 3.101-3.066 (m, 1H), 3.935 (s, 3H), 3.950 (m, 1H), 5.486-5.471 (br,
1H), 7.229 (s, 1H), 7.798 (s, 1H), 7.972 (s, 1H), 8.376 (s, 1H), 8.634 (s, 1H).
(方法A):(2R,3R)−N−[6−(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル]−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン
J=7.07 Hz, 3 H) 1.25 - 1.35 (m, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H)
2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 2.96 - 3.04 (m, 1 H) 3.20 - 3.25 (m,
1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=7.58, 2.27 Hz, 1 H) 7.10
(d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.24
(s, 1 H) 9.56 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
(方法B):3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−5−[(3R)−ピペリジン−3−イルアミノ]ピラジン−2−カルボニトリル
THF(100mL)に、n−BuLi(4mL、10mmol)をN2下−30℃で添加した。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.26mL、10.2mol)を滴下添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、THF(20mL)中の2,6−ジクロロピラジン(1.3g、8.3mmol)の溶液を−78℃で滴下添加した。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。ギ酸エチル(1mL、12mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で追加で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA 30:1〜5:1)によって精製し、これにより、表題化合物20aを油(0.8g、54%)として得た。
EtOH(100mL)中の20a(4.2g、23.7mmol)の溶液に、NH2OH.HCl(1.88g、27mmol)およびNaOH水溶液(16mL、3M)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮してEtOHを除去した。次いで、固体を濾過によって収集し、酢酸エチル(15mL)で洗浄し、真空乾燥させ、これにより、表題化合物20bを黄色固体(1.6g、35%)として得た。
SOCl2(20mL)中の20b(0.8g、4.1mmol)の溶液を、80℃で2時間撹拌した、次いで、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。これにより、表題化合物20cを薄黄色固体(0.4g、56%)として得た。
n−BuOH(20mL)中の20c(0.6g、3.46mmol)およびtert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.41g、2mmol)の溶液に、DIPEA(1.2mL、6.9mmol)を室温で添加した。得られた混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH 500:1〜100:1)によって精製し、これにより、表題化合物20dを黄色固体(0.7g、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 3.36
(s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 7.76 (s, 1H).
ジオキサン(35mL)中の、20d(0.3g、0.89mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.115g、0.98mmol)、PPh3(0.024g、0.089mmol)、K2CO3(0.43g、3.1mmol)およびPd(OAc)2(0.03g、0.13mmol)の混合物を、N2下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH 200:1〜50:1)によって精製し、これにより、表題化合物20eを薄黄色固体(0.28g、75%)として得た。
2H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 4.16 (br, 1H),
7.15 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 9.30 (s,
1H).
(方法A):3−{6−[(3R)−ピペリジン−3−イルアミノ]ピラジン−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
(m, 1 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 2.78 -3.05 (m, 2 H) 3.19 -
3.30 (m, 1 H) 3.44 (なし, 1 H) 4.27 (br. s., 1 H) 7.68
(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H)8.38 (s, 1 H) 8.54 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.98
(s, 1 H) 9.67 (s, 1 H); LCMS M + 1 320.2.
(方法E):6−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
室温のTHF(50mL)中の2,2−ジフルオロエタノール(0.74g、8.7mmol)の溶液に、ナトリウムブトキシド(1.13g、11.4mmol)を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、THF(50mL)中の2−ブロモ−5−ヨードピラジン(2.5g、8.7mmol)の溶液を5分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物22a(2.3g、90%)を得た。
THF(25mL)、DMF(25mL)およびトリエチルアミン(10mL)の混合物中の、22a(2.3g、8.04mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(1.4mL、9.65mmol)およびヨウ化銅(0.15g、0.8mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.28g、0.24mmol)を室温で添加した。30分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物22b(2.2g、98%)を得た。LCMS: M + 1 257.
0℃のジクロロメタン(10mL)中の22b(2.2g、6.9mmol)の溶液に、2−[(アミノオキシ)スルホニル]−1,3,5−トリメチルベンゼン(1.77g、8.24mmol)を添加した。反応混合物を0℃で撹拌し、次第に室温に加温した。3時間後、溶液を濃縮し、これにより、表題化合物22cを得た。LCMS: M + 1 272.
DMF(80mL)中の22c(1.9g、5.6mmol)および炭酸カリウム(1.55g、11.2mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物22d(0.29g、26%)を得た。22d(0.29g、26%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (td,
J=14.91, 3.54 Hz, 2 H) .6.42 (m, 1 H) 6.98 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.27
Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.01 (d, J=1.01 Hz, 1 H); LCMS: M + 1 200.
無水1,4−ジオキサン(1.5mL、0.5M)中の、22d(135mg、0.68mmol)、tert−ブチル(3R)−3−[(6−ブロモピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(243mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(188mg、1.36mmol)、トリフェニルホスフィン(18.4mg、0.068mmol)および酢酸パラジウム(7.9mg、0.034mmol)の混合物を、110℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物22eを得た。LCMS: M + 1 476.
1.88 (m, 1 H) 2.10 (m, 1 H) 2.27 (m, 1 H) 2.98 (m, 2 H) 3.57 (m, 1 H) 4.33 (m,
1 H) 4.65 (td, J=13.89, 4.04 Hz, 3 H) 6.28 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H)
8.42 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H); LCMS M + 1 376.
(方法A):N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−6−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルピラジン−2−アミン
EtOH(500mL)中の1H−ピラゾール−3−イルアミン(32g、0.386mol)および(E)−3−ジメチルアミノ−プロペナール(38.2g、0.386mol)の混合物を、6時間還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1〜2:1)によって精製し、これにより、表題化合物23aを白色固体(30g、65%)として得た。
ジオキサン(300mL)中の、23a(30g、0.252mol)、2−ブロモ−6−クロロ−ピラジン(58.5g、0.302mol)およびPPh3(6.6g、0.0252mol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(82.1g、0.252mol)およびPd(OAc)2(11.3g、0.0504mol)を添加した。混合物をN2×3でパージし、3日間撹拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた混合物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物23bを黄色固体(3.01g、5%)として得た。
無水DMSO(10mL)中の、23b(300mg、1.3mmol)、(R)−3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(310mg、1.3mmol)およびCsF(235.4mg、1.55mmol)の混合物を、N2下80℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1〜1:1)によって精製し、これにより、表題化合物23cを黄色固体(150mg、29%)として得た。
2H), 1.784-1.773 (m, 1H), 1.996-1.986 (m, 1H), 2.094-2.062 (m, 1H), 3.011-2.981
(m, 4H), 4.018 (m, 1H), 7.025-7.108 (d, 1H), 7.196-7.168 (m, 1H), 7.789 (s,
1H), 8.709 (s, 1H), 8.758-8.748 (m, 1H), 8.808 (s, 1H), 9.242-9.220 (m, 1H).
(方法F):3−{6−[(3R)−ピペリジン−3−イルアミノ]ピラジン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボニトリル
H2O(80ml)中の2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(18.62g、0.095mol)の溶液に、HBr水溶液(2ml)を添加した。得られた混合物を80℃に1.5時間加熱し、次いで40℃に冷却した。次いで、CH3OH/H2O(3:1、400ml)中の2−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル(9.61g、0.063mol)およびNaHCO3(6.615g、0.0788mol)の溶液を上記混合物に滴下添加した。得られた混合物を80℃に18時間加熱した。混合物を濃縮し、室温に冷却し、固体を濾過によって収集し、真空乾燥させ、これにより、表題化合物24aを黄色固体(9.5g、85.7%)として得た。
ジオキサン(60mL)中の24a(2.6g、14.8mmol)および2,6−ジクロロ−ピラジン(2.2g、14.8mmol)の溶液に、K2CO3(2.04g、14.8mmol)およびPPh3(0.388g、1.48mmol)を添加した。混合物を、N2×3下で脱気した。次いでPd(OAc)2(0.26g)を添加し、次いで、得られた混合物を再度脱気し、終夜還流させた。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物24bを黄色固体(1.9g、44.2%)として得た。
DMSO(10ml)中の24b(0.814g、2.82mmol)およびtert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.57g、2.82mmol)の溶液に、CsF(0.43g、2.82mmol)を添加した。得られた混合物を80〜100℃に終夜加熱した。H2O(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをAl2O3上で精製し、これにより、表題化合物24cを黄色固体(0.56g、43.8%)として得た。
24c(0.56g、1.2mmol)をCH3OH中のNH3の飽和溶液(60mL)に溶解し、混合物を80〜100℃に24時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、これにより、表題化合物24dを得た。
粗製の24d(0.56g)を4N HCl/CH3OHの溶液(5ml)に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、Na2CO3水溶液(5ml)を混合物に添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL×4)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物24eを白色固体(2ステップで78mg、18.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.801-1.727 (m,
1H), 1.975-1.860 (m, 1H), 2.162-2.2.113 (m, 1H) 2.277-2.245 (m, 1H),
3.105-3.040 (m, 2H), 3.350-3.326 (m, 1H), 3.606-3.576 (d, 3H), 4.327-4.281 (m,
1H), 7.601-7.579 (m, 1H),7.882 (s, 1H), 8.224 (s, 1H), 8.365-8.355 (d, 2H),
8.508 (s, 1H), 9.67 (d, 1H).
1H), 1.775-1.760 (m, 1H), 1.962-1.913 (m, 1H) 2.177-2.145 (m, 1H), 2.875-2.740
(m, 2H), 3.350-3.326 (m, 1H), 3.406-3.386 (m, 1H), 4.127-4.081 (m, 1H),
7.375-7.354 (m, 1H), 7.882 (s, 1H), 8.331 (s, 1H), 8.409 (d, 2H), 8.733 (s,
1H), 9.816-9.693 (d, 1H).
(方法A):N−[(3R,5S)−5−(ジフルオロメチル)ピロリジン−3−イル]−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
乾燥ジクロロメタン(180mL)中の二塩化オキサリル(19.0g、0.15mol)の溶液に、乾燥ジクロロメタン(60mL)中の乾燥DMSO(22.0g、0.30mol)の溶液を、窒素ガス下−70℃で滴下添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン(120mL)中のtert−ブチル(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(30.0g、0.1mol)の溶液を添加した。混合物を−70℃で1.5時間撹拌し、次いで乾燥Et3N(60mL)を添加した。撹拌を−70℃で約1.5時間維持した。反応混合物を−70℃にて水(50mL)でクエンチし、次いで室温に加温した。水層をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、5%クエン酸水溶液(400mL×3)、5%Na2CO3水溶液(400mL×3)およびブライン(400mL×3)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物25aを褐色液体(29.0g、97%)として得た。
乾燥ジクロロメタン(450mL)中の25a(30.0g、0.099mol)の溶液に、DAST(27.69.2mL、0.21mol)を−63℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃にて5%Na2CO3水溶液(500mL)でクエンチした。ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブライン(300mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 20:1)によって精製し、これにより、表題化合物25bを黄色油(6.0g、19%)として得た。
HOAc/THF/H2O(1:1:1、150mL)中の25b(3.0g、0.0093mol)の応液を、4時間還流させた。反応混合物を固体NaHCO3でpH約8に塩基性化し、次いでEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4:1)によって精製し、これにより、表題化合物25cを白色固体(1.0g、45%)として得た。
乾燥DCM(6mL)中の25c(1.5g、0.006mol)およびEt3N(1.6g、0.016mol)の溶液に、MsCl(1.5g、0.015mol)を、N2ガス下0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5%クエン酸水溶液(50mL×2)、5%Na2CO3水溶液(50mL×2)およびブライン(50mL×2)で順に洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物25dを褐色油(1.8g、90%)として得た。
DMF(60mL)中の25d(1.8g、0.0057mol)およびNaN3(0.6g、0.0086mol)の溶液を、N2ガス下70℃で3時間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。混合物をメチルt−ブチルエーテル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物25eを橙色油(1.5g、95%)として得た。
THF(50mL)および水(5mL)中の25e(1.5g、0.0057mol)およびPPh3(3.0g、0.0114mol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得、これをEtOAc(50mL)に溶解した。EtOAc層を5%クエン酸水溶液でpH約4に酸性化した。分離した水層をEtOAc(50mL×3)で抽出し、次いで、固体NaHCO3でpH約8に塩基性化した。塩基性化した水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物25fを黄色油(1.0g、76%)として得た。
乾燥DMSO(1.3mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.15g、0.65mmol)、25f(0.2g、0.85mmol)およびCsF(0.13g、0.85mmol)の混合物を、終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1:1)によって精製し、これにより、表題化合物25gを黄色固体(0.11g、39%)として得た。
1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.79-3.62 (m,
1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 5.96-5.644 (m, 1H), 7.12-7.07 (t, 1H), 7.50-7.45 (t,
1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.29, (s, 1H), 9.87-9.85
(d, 1H).
(方法A):N−[(3R,5S)−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−イル]−6−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルピラジン−2−アミン
乾燥DCM(50mL)中の(2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20.0g、0.066mol)およびEt3N(13.42g、0.133mol)の溶液に、MsCl(11.4g、0.10mol)を、N2ガス下0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(300mL)で希釈し、次いで、5%クエン酸水溶液(200mL×3)、5%Na2CO3水溶液(200mL×3)およびブライン(200mL×3)で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物26aを白色固体(21.0g、50%)として得た。
TBAF/THF(1.0M、200mL)中の26a(21.0g、0.060mol)の溶液を、2時間還流させた。反応混合物を真空濃縮した。残留物をEtOAc(300mL)で希釈した。有機層を、水(100mL×3)、5%クエン酸水溶液(100mL×3)、5%Na2CO3水溶液(100mL×3)およびブライン(100mL×3)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1)によって精製し、これにより、表題化合物26bを黄色油(10.0g、55%)として得た。
HOAc/THF/H2O(1:1:1、300mL)中の26b(10.0g、0.033mol)の溶液を、4時間還流させた。反応混合物を固体NaHCO3でpH約8に塩基性化し、次いでEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を石油エーテル(15mL)からの結晶化によって精製し、これにより、表題化合物26cをオフホワイトの固体(5.0g、69%)として得た。
乾燥DCM(6mL)中の26c(1.33g、0.006mol)およびEt3N(1.5g、0.015mol)の溶液に、MsCl(1.3g、0.012mol)を、N2ガス下0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5%クエン酸水溶液(50mL×3)、5%Na2CO3水溶液(50mL×3)およびブライン(50mL×3)で順に洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物26dを橙色油(1.8g、94%)として得た。
DMF(6mL)中の26d(1.8g、0.006mol)およびNaN3(0.6g、0.009mol)の溶液を、N2ガス下80℃で3時間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。混合物をメチルt−ブチルエーテル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物26eを橙色油(1.5g、95%)として得た。
THF(50mL)および水(2mL)中の26e(1.5g、0.006mol)およびPPh3(3.2g、0.012mol)の溶液を、室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得、これをEtOAc(100mL)に溶解した。EtOAc層を10%クエン酸水溶液でpH約4に酸性化した。水層をEtOAc(100mL×3)で抽出し、次いで、固体NaHCO3でpH約8に塩基性化した。水層をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物26fを黄色油(0.9g、67%)として得た。
乾燥DMSO(1.2mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(0.15g、0.65mmol)、26f(0.21g、0.97mmol)およびCsF(0.15g、0.97mmol)の混合物を、N2ガス下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(50mL)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1:1)によって精製し、これにより、表題化合物26gを黄色固体(0.200g、77%)として得た。
2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.80-362 (m, 1H), 4.60-4.41 (m, 3H),
7.03-6.98 (t, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.16, (s, 1H), 8.60-8.52
(m, 3H).
(方法A):N−[(3S,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル]−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
THF(200mL)中のピペリジン−4−オール(50g、0.495mol)の撹拌溶液に、2M NaOH水溶液(1000mL)を添加し、次いで、CbzCl(84.16g、0.495mol)を上記混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、飽和クエン酸(100mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物27aを無色油(123g、100%超)として得た。
CH2Cl2(1.2L)中の27a(90g、0.38mol)の撹拌溶液に、Et3N(46.4g、0.459mol)を添加し、次いで、塩化メタンスルホニル(43.6g、0.459mol)を0℃で滴下添加した。混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで混合物を、水(200mL)、飽和NH4Cl水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物27bを黄色油(105g、87.6%)として得た。
Et3N(1500mL)中の27b(210g、0.67mol)の撹拌溶液を、72時間還流させた。混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(1000mL)で溶解し、1mol/LのHCl水溶液(300mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=200:1〜50:1)によって精製し、これにより、表題化合物27cを黄色液体(50g、35%)として得た。
m−CPBA(102.8g、0.52mol)を、−15℃の無水CH2Cl2(1.0L)中の27c(100g、0.46mol)の溶液に、少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を、飽和Na2SO3水溶液(300mL)および飽和NaHCO3水溶液(300mL)で洗浄し、次いで真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(THF:石油エーテル=1:10)によって精製し、これにより、表題化合物27dをオフイエローの液体(86g、80%)として得た。
27d(20g、85.8mmol)およびEt3N.3HF(13.8g、85.8mmol)の混合物を、100℃に3時間加熱した。20%BF3.エーテル(30mL)を室温で添加し、次いで混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(THF:石油エーテル=1:10)によって精製し、これにより、表題化合物27eを白色油(17g、79%)として得た。
無水CH2Cl2(20mL)中の27e(1.8g、0.0071mol)およびトリエチルアミン(1.45g、0.0142mol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(1.22g、0.0107mol)を0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を2時間かけて室温に加温した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニア(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物27fを黄色油(2.1g、87%)として得た。
DMF(20mL)中の27f(2.1g、0.0063mol)およびアジ化ナトリウム(1.5g、0.023mol)の混合物を、90℃に加熱し、5時間撹拌した。完了したら、反応混合物を1N NaOH水溶液(300mL×2)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:50)によって精製し、これにより、表題化合物27gを無色油(2.5g、100%超)として得た。
無水THF(20mL)中の27g(2.5g、8.99mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスファン(3.5g、13.5mmol)を0℃で30分間かけて小分けにして添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。200mLの濃アンモニアを添加した。次いで、反応混合物を加熱還流させた。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、2N HClでpH=1〜2に調整し、EtOAc(50mLを6回に分けて)で洗浄した。水相をpH=12〜13までアルカリ性にし、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)によって精製し、これにより、表題化合物27hを黄色油(1.2g、35%)として得た。
DMSO(0.5mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(115mg、0.49mmol)、27h(50mg、0.2117mmol)およびCsF(80mg、0.651mmol)の混合物を、80℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)とに分配した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物27iを黄色固体(40mg、25%)として得た。
1.936-1.859 (m, 1H), 2.326-2.295 (m, 1H), 2.984-2.894 (m, 2H), 4.260-4.136 (m,
1H), 4.480-4.387 (m, 1H), 4.596-4.486 (m, 1H), 6.973-6.956 (t, 1H), 6.993-6.976
(t, 1H), 7.383-7.341 (t, 1H), 7.584-7.562 (d, 1H), 7.708 (s, 1H), 8.131 (s,
1H), 8.156 (s, 1H), 9.726-9.709 (d, 1H).
(方法A):N−[(3S,4S)−4−フルオロピペリジン−3−イル]−6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルピラジン−2−アミン
THF(300mL)中のトリフェニルホスフィン(23.2g、0.089mol)の撹拌溶液に、DIAD(17.9g、0.089mol)を、窒素下0℃で撹拌しながら添加した。得られた淡黄色懸濁液を40分間撹拌し、次いで、THF(200mL)中の27e(15g、0.059mol)および4−ニトロ安息香酸(16.2g、0.089mol)の溶液を、1.5時間かけてゆっくり添加した。得られた橙色溶液を室温に加温し、48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留油をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:40〜1:10)によって精製し、これにより、表題化合物28aを黄色油(30g、30%)として得た。
THF(300mL)およびH2O(300mL)中の28a(30g、74.6mmol)の撹拌溶液に、LiOH(12.5g、0.30mol)を0℃で添加した。得られた橙色混合物を1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:20)によって精製し、これにより、表題化合物28bを黄色油(3.2g、HPLCにより純度76%)として得た。
無水CH2Cl2(50mL)中の28b(4.6g、0.0182mol)およびトリエチルアミン(3.7g、0.0364mol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(3.11g、0.0281mol)を0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に2時間加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニア(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物28cを黄色油(5.5g、100%超)として得た。
DMF(20mL)中の28c(5.6g、0.166mol)およびアジ化ナトリウム(2.16g、0.332mol)の混合物を、90℃に加熱し、48時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH(300mL×2)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:50)によって精製し、これにより、表題化合物28dを無色油(2.7g、50%)として得た。
無水THF(20mL)中の28d(2.7g、9.7mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(3.8g、14.57mmol)を0℃で30分間かけて小分けにして添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。200mLの濃アンモニアを添加した。次いで、反応混合物を7時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を2N HCl水溶液でpH=1〜2に調整し、EtOAc(50mL×2)で洗浄した。水相をpH=12〜13までアルカリ性にし、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)によって精製し、これにより、表題化合物28eを黄色油(1.2g、48%)として得た。
DMSO(0.5mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(20mg、0.0869mmol)、28e(44mg、0.175mmol)およびCsF(40mg、0.262mmol)の混合物を、80℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)とに分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物28fを黄色固体(15mg、25%)として得た。
2.326-2.295 (m, 1H), 2.984-2.894 (m, 2H), 3.261-3.215(m, 1H), 3.470-3438 (m,
1H), 4.360-4.308 (m, 1H), 4.660-4.610 (m, 1H), 7.017-6.983 (t, 1H), 7.368-7.351
(t, 1H), 7.596-7.564 (d, 1H), 7.744 (s, 1H) 8.098 (s, 1H), 8.184 (s, 1H),
9.549-9.532 (d, 1H).
(方法A):6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3S,4S)−4−メトキシピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
EtOH(30mL)中の27d(3g、12.9mmol)の撹拌溶液に、30%アンモニア(50mL)を室温で添加した。添加後、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2(20mL)で希釈した。(Boc)2O(1.8g、6mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=40:1〜10:1)によって精製し、これにより、(3S,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.2g、14%)および表題化合物29aを無色油(0.2g、14%)として得た。
THF(50mL)中の29a(1.5g、4.3mmol)の0℃溶液に、NaH(225mg、8.6mmol)を小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、CH3I(0.6g、8.6mmol)を0℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=40:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物29bを褐色油(1.3g、83.3%)として得た。
無水CH2Cl2(10mL)中の29b(100mg、0.275mmol)の0℃溶液に、TFA(93.95mg、0.824mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH=9に調整し、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、これにより表題化合物29cを得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した(60mg、82%)。
DMSO(0.5mL)中の、3−(4−クロロピリミジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(50mg、0.217mmol)、29c(115mg、0.436mmol)およびCsF(99mg、0.651mmol)の混合物を、80℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物29dを黄色固体(60mg、59%)として得た。
2.421-2.394 (m, 1H), 3.261-3.215(m, 2H), 3.470-3.438 (m, 1H), 3.481 ?s, 3H),
3.624-3.537 (m, 2H), 4.395-4.349 (m, 1H), 7.130-7.096 (t, 1H), 7.497-7.459 (t,
1H), 7.696-7.673 (d, 1H), 7.885 (s, 1H) 8.222 (s, 1H), 8.319 (s, 1H),
9.676-9.659 (d, 1H).
(方法A):6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン/6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−N−[(3R,6R)−6−メチルピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
CH2Cl2(800mL)中の6−メチル−ピリジン−3−イルアミン(50g、0.46mol)およびEt3N(80g、0.79mol)の溶液に、Boc2O(119g、0.55mol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をCH2Cl2/石油エーテル(20mL/100mL)からの再結晶によって精製し、これにより、表題化合物30/31aを青色固体(40g、40%)として得た。
30/31a(25g、0.12mol)、EtOH(200mL)およびAcOH(25mL)の混合物に、PtO2(2.6g、11.5mmol)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2×3でパージした。混合物を、H2(55psi)下50℃で72時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をNaHCO3水溶液で中和した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物30/31bを赤色油(24g、95%)として得た。
THF(300mL)およびH2O(1500mL)中の30/31b(24g、0.092mol)およびNaHCO3(48g、0.57mol)の撹拌溶液に、Cbz−Cl(24.5g、0.14mol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、真空濃縮した。残留物をキラルSFCによって精製し、これにより、表題化合物30cを無色油(10g、25%)として、および31cを無色油(5g、13%)として得た。
HCl(g)/Et2O(4N、100mL)中の30c(20g、0.057mol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、これにより、表題化合物30dを白色固体(16g、73%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.097-1.080
(d, 3H), 1.627-1.573 (m, 2H), 1.849-1.749 (m, 2H), 2.991-2.978 (m, 2H),
4.158-4.139 (d, 1H), 4.317-4.292 (m, 1H), 5.072 (s, 2H),7.386-7.305 (m, 5H),
8.392 (s, 3H).
HCl(g)/Et2O(4N、100mL)中の31c(10g、0.029mol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、これにより、表題化合物31dを白色固体(7g、64%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.095-1.077
(d, 3H), 1.395-1.321 (m, 1H), 1.722-1.718 (m, 1H), 1.919-1.896 (m, 2H),
3.226-3.184 (d, 1H), 3.379 (s, 1H), 3.994-3.957 (d, 1H), 4.315 (s, 1H), 5.072
(s, 2H), 7.381-7.309 (m, 5H), 8.208 (s, 3H).
無水DMSO(2mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.1g、0.43mmol)、30d(0.108g、0.43mmol)およびCsF(0.13g、0.86mmol)の混合物を、N2下80℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物30eを黄色固体(0.14g、73%)として得た。
(d, 3H), 1.655-1.636 (m, 1H), 1.966-1.839(m, 2H), 2.984-2.912 (m, 2H),
3.455-3.173 (m, 1H), 4.448-4.148 (d, 1H), 7.114-7.070 (t, 1H), 7.493-7.397 (m,
2H), 7.736-7.706 (d, 1H), 7.926 (s, 1H), 8.311 (s, 1H), 8.378-8.363 (d, 1H),
9.695-9.651 (d, 1H).
無水DMSO(2mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.1g、0.43mmol)、31d(0.108g、0.43mmol)およびCsF(0.13g、0.86mmol)の混合物を、N2下80℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物31eを薄黄色油(0.17g、89%)として得た。
(d, 3H), 1.537-1.393 (m, 2H), 1.834-1.804 (m, 1H), 2.277-2.116 (m, 1H),
2.584-2.512 (d, 1H), 2.738-2.623 (m, 2H), 3.925-3.887 (d, 1H), 7.138-7.005 (t,
1H), 7.237-7.215 (d, 1H), 7.445-7.391 (t, 1H), 7.743-7.713 (d, 1H), 7.797 (s,
1H), 8.260 (s, 1H), 8.380-8.353 (d, 1H), 9.721-9.699 (d, 1H).
(方法A):6−(7−(2−イソプロポキシエトキシ)H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−((R)−ピペリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
DMSO(50ml)中の2−イソプロポキシエタノール(195mg、1.87mmol)の溶液に、NaH(75mg、1.87mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、(3R)−tert−ブチル3−(6−(7−クロロH−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.935mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に24時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、50mLのH2Oを添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)、続いてブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、これにより表題化合物32aを得、これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した(400mg)。
(d, 6H), 1.428-1.509 (m, 2H), 1.663-1.684 (m, 1H), 1.987-2.010 (m, 1H), 2.404-2.492
(m, 1H), 2.813-2.844 (d, 1H), 3.130-3.160 (d, 2H), 3.610-3.671 (m, 1H),
3.721-3.743 (t, 3H), 4.173-4.195 (t, 2H), 6.799-6.825 (d, 1H), 7.061-7.095 (m,
2H), 7.738 (s, 1H), 8.200-8.242 (d, 2H), 9.597-9.617 (d, 1H).
(方法A):6−(6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
Hz, 1 H) 1.93 (dt, J=13.71, 10.20 z, 1 H) 2.13 (d,J=14.40 Hz, 1 H) 2.23 (d,
J=11.12 Hz, 1 H) 3.00 - 3.18 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.61 (d, J=10.61 Hz,
1 H)3.89 (s, 3 H) 4.22 - 4.43 (m, 1 H) 7.21 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H)
8.19 (s, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.27 (d,J=9.60 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H); LCMS: M
+ 1 325.
(方法G):6−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−N−[(3R,4R)−4−メチルピロリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
丸底フラスコに、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(500mg、2.30mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(575mg、2.76mmol)、トルエン(15mL)、EtOH(8mL)、Na2CO3(水溶液)(1250mg、11.5mmol)およびパラジウムテトラキス(106mg、0.0920mmol)を順次添加した。赤色スラリーを1.5時間加熱還流させた。溶液を冷却し、真空濃縮した。残留物を、EtOAc、NaHCO3、ブラインでワークアップし、MgSO4で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(10〜30%EtOAc−DCM)によって精製した。固体をMTBEで粉砕し、これにより、表題化合物34aを赤色固体(341mg、68%)として得た。
250mLの丸底フラスコに、34a(200mg、0.917mmol)およびtert−ブチル(3R,4R)−3−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−4−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(287mg、0.917mmol)を添加し、これらをo−キシレン(5mL)に撹拌しながら溶解した。混合物をN2で10分間脱気した。Pd2(dba)3(53.1mg、0.0180mmol)、キサントホス(10.6mg、0.0180mmol)およびKOtBu(162mg、1.40mmol)をフラスコに添加した。反応混合物を、N2下130℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、いくらかのトルエンで洗浄した。溶媒を真空除去した。残留物をEtOAc(50mL)に溶かした。次いで、有機物をH2O(2×50mL)で洗浄し、相分離シリンジに通して濾過し、真空濃縮して帯赤色残留物をもたらした。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、0〜100%)によって精製し、これにより、表題化合物34bを帯赤色油(123mg、27%)として得た。
7 H), 3.95 (s, 5 H), 3.96 (s, 1 H), 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H),
7.90 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.18 (d,
J=8.56 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H); LCMS: M + 1 375.2.
(方法X):N−[(3S,4S)−4−エトキシピペリジン−3−イル]−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
NH3.H2O(800mL)およびEtOH(500mL)中の27d(75g、0.323mol)の溶液を、室温で48時間撹拌した。反応溶液を蒸発乾固し、次いでCH2Cl2(2L)で希釈した。希釈溶液に、(Boc)2O(140g、0.646mol)を添加し、次いで室温で4時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1〜3:1)によって精製し、これにより、表題化合物35aを白色固体(30g、13%)として得た。
THF(250mL)中の35a(7.5g、21.4mmol)の溶液に、NaH(60%、1.7g、42.8mmol)を0℃で小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、CH3CH2I(6.6g、42.8mmol)を室温で滴下添加した。添加後、得られた溶液を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)とEtOAc(200mL)とに分離した。水層をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物35bを黄色油(1.7g、21%)として得た。
CH2Cl2(45mL)中の35b(1.7g、4.5mmol)の溶液に、TFA(9mL)を0℃で添加した。得られた溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH約9に調整し、次いでEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物35cを黄色油(1.2g、100%)として得た。
乾燥トルエン(1.5mL)中の、3−(6−クロロピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(230mg、1.087mmol)、35c(302mg、1.087mmol)、BINAP(28mg)およびCs2CO3(708mg、2.174mmol)の混合物に、Pd(dba)2(26mg)をN2下で迅速に添加した。混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)とに分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、これにより表題化合物35dを得、これを次のステップにおいて直接使用した。
1.55-1.50 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 3.0.5-3.02 (m, 1H),
3.39-3.38 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 7.06 (t,
1H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 9.81 (d, 1H);
LCMS: M + 1 339.4.
(方法B):6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ピラジン−2−アミン
AcOH(300mL)中の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(30g、0.12mol)の撹拌溶液に、濃H2SO4(50mL)を15〜25℃で滴下添加した。次いで、得られた溶液に、水(100mL)中のNaNO2(16.6g、0.24mol)の溶液を10〜15℃で1.5時間の間に滴下添加した。添加後、得られた混合物を10〜15℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(3L)に注ぎ入れ、EtOAc(1L×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3(1L×3)およびブライン(1L)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物36aを黄色固体(24g、79.4%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H).
乾燥THF(100mL)中の36a(8g、0.031mol)の撹拌溶液に、Et2O中のCH2N2の溶液(0.7N、134mL、0.093mol)を0℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で0.3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1)によって精製し、これにより、表題化合物36bを黄色固体(5.5g、32.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.963 (s, 3H),
8.060 (s, 1H).
CH3CN(5mL)中の、36b(1.26g、4.7mmol)、DIPEA(1.22g、9.4mmol)およびtert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1.12g、5.64mmol)の溶液を、終夜撹拌還流した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1〜3:1)によって精製し、これにより、表題化合物36cを黄色シロップ(0.3g、16.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.177 (s, 9H), 1.75〜1.60 (m, 2H), 1.90〜1.80 (m 1H), 3.10〜2.75 (m, 3H), 3.85〜3.55 (m, 3H), 3.889 (s, 3H), 6.837 (s, 1H), 7.355 (s, 1H).
ジオキサン(5mL)中の、36c(0.3g、0.77mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.16g、1.39mmol)、K2CO3(0.43g、0.31mmol)、P(Ph)3(20.3mg、0.077mmol)および触媒量のPd(OAc)2(25mg)の溶液を、N2雰囲気下、終夜撹拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、得られた混合物をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1〜2:1)によって精製し、これにより、表題化合物36dを黄色シロップ(0.12g、36.5%)として得た。
(s, 3H), 4.328 (m, 1H), 7.480〜7.449 (t, 1H), 7.691 (s,
1H), 7.954〜7.937 (m, 2H), 8.130 (s, 1H), 9.164〜9.147 (d, 1H).
(実施例298)
(方法A):[6−(6−エトキシ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−((3S,4S)−4−メトキシ−ピペリジン−3−イル)−アミン
1mLのDMSO中の、7−ブロモ−6−エトキシ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(100mg、0.413mmol)、2,6−ジクロロピラジン(61.5mg、0.413mmol)およびCsF(126mg、0.826mmol)の混合物を、80℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、(3S,4S)−3−アミノ−4−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.434mmol)を添加し、120℃で終夜加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、15mLのH2Oに注ぎ入れ、固体を潰した。固体を濾過し、20mLのMeOHを添加し、不溶性(insoluable)材料を濾過し、10mLのMeOHですすいだ。濾液を濃縮し、100%EtOAcを用いるISCO上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物298aを褐色油(90mg、40%)として得た。
298a(89mg、0.16mmol)、10%Pd/C湿式(41mg、0.39mmol)およびギ酸アンモニウム(89mg、1.3mmol)の混合物を、1.5時間加熱還流させた。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、100%EtOAcを用いるISCO上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物298bを油(46mg、60%)として得た。
7.07 Hz, 3 H), 1.83 (q, J = 9.68 Hz, 1 H), 2.42 (br. s., 1 H), 3.02 -3.13 (m, 1
H), 3.07 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 13.89 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H),
3.58 (ddd, J = 8.21, 4.04, 3.92 Hz, 2 H), 4.34 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 4.29 (dt,
J = 8.15, 4.14 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.01 (s,
1 H), 9.09 (br. s., 1 H). LCMS: M+1 370.
(方法H):(R)−ピペリジン−3−イル−(6−ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−アミン
ヘキサン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.7mL、0.7mmol、1M)を、4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾールの溶液(100mg、0.62mmol)に、N2下−78℃で添加し、混合物を室温に2時間加温した。混合物を再度−78℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.7mmol、0.054mL)を滴下添加し、撹拌を−78℃で続け、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をNH4Clで処理し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、10%EtOAc/ヘプタンを用いるISCO上でのクロマトグラフィーにかけ、128mgの白色固体を表題化合物299aと4−ブロモ−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸メチルエステルとの1:1混合物として獲得した。
ブロモ−N−スクシンイミド(105mg、0.59mmol)および過酸化ベンゾイル(2mg、0.008mmol)を、CCl4(6mL)中の299aと4−ブロモ−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸メチルエステル(128mg、0.58mmol)との1:1混合物の溶液に添加し、混合物を撹拌し、6時間加熱還流させた。形成されたスクシンイミドを濾過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、10%EtOAc/ヘプタンを用いるISCO上でのクロマトグラフィーにかけ、110mgの白色固体を、表題化合物299b:4−ブロモ−3−ブロモメチル−ピラゾール−1−カルボン酸メチルエステル:4−ブロモ−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸メチルエステルの1:0.4:0.6混合物として獲得した。混合物をさらに分離することなく次のステップに使用した。
30mgの上記299b、(p−トシルスルホニル)メチルイソシアニド(20mg、0.1mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(4.8mg、0.02mmol)の−10℃の混合物に、1:1 CH2Cl2:30%NaOH水溶液を1mL添加した。20分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、20%EtOAc/ヘプタンを用いるISCO上でのクロマトグラフィーにかけて、3mgの表題化合物299cを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 8.06
(s, 1H), 9.20 (s, 1 H). LCMS: M+1 198, 200.
5mLの1,4−ジオキサン中の、(R)−3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.64mmol)、ヘキサメチルジスタンナン(419mg、1.28mmol)、2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−メチルフェノール(7.1mg、0.032mmol)、塩化リチウム(81.3mg、1.92mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74mg、0.064mmol)の混合物を脱気し、窒素でパージし、終夜加熱還流させた。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、50%EtOAc/ヘプタンを用いるISCO上でのクロマトグラフィーにかけて、180mgの油を表題化合物299dと(R)−3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルとの1:1混合物として得、これをさらに分離することなく次のステップに使用した。
4mLのトルエン中の、299c(25mg、0.13mmol)、167mgの299dおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)の混合物を、マイクロ波中160℃で10分間加熱した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取TLCプレート(60%EtOAc/ヘプタン)に装填し、これにより、表題化合物299eとピラジンの二量体(dimmer)との混合物を得た。表題化合物299eを質量トリガー分取HPLCによってさらに精製し、油(13.7mg、28%)とした。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (br. s., 9 H), 1.64 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 1 H),
1.80 (br. s., 1 H), 2.06 (dd, J = 11.49, 7.45 Hz, 1 H), 3.31 (br. s., 1 H),
3.60 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J = 3.54 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 6.57 Hz, 1 H),
7.76 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 8.22 (br. s., 2 H), 8.52 (s, 1
H), 9.29 (s, 1 H). LCMS: M+1 396.
H), 2.00 (br. s., 1 H), 2.14 (br. s., 1 H), 2.25 (br. s., 1 H), 3.09 - 3.21 (m,
2 H), 3.36 (br. s., 2 H), 3.67 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 7.87
(br. s., 1 H), 8.18 (d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 6.06 Hz, 1 H), 8.41
(br. s., 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H). LCMS: M+1 296.
(実施例I)
シス−(ラセミ)−3−アミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g、16mmol)を2−メチル−テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、臭化フェニルマグネシウム(1.5当量、24.3mLの1.0M溶液)およびヨウ化銅(0.05当量)の溶液に0℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、18時間撹拌させた。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物をNaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をSiO2上でのカラムクロマトグラフィー(15〜40%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物Iaを黄色油(3.59g)として得た。
Ia(3.59g)を2−Me−THFに溶解し、フタルイミド(2.35g、1.2当量)およびPPh3(4.23g、1.2当量)を添加し、1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、DIAD(3.4g、1.2当量)をゆっくり添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、2M NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をSiO2上でのカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物Ibを白色固体(3.8g)として得た。
H) 3.11 (s, 1 H) 3.35 (s, 1 H) 3.44 (dd, J=7.05, 4.78 Hz, 4 H) 4.32 (s, 1 H)
4.77 (s, 1 H) 7.24 (d,J=1.76 Hz, 3 H) 7.33 (d, J=7.30 Hz, 2 H).
シス−(ラセミ)−3−アミノ−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g、16mmol)を2−Me−THF(10mL)に溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(10mLの25%溶液)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、濃縮し、次いで、EtOAcによる抽出後、残留物をSiO2上でのカラムクロマトグラフィー(chromatgraphy)(35%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物IIaを透明油(1.05g)として得た。
IIa(1.05g)を2−Me−THFに溶解し、フタルイミド(853mg、1.2当量)およびPPh3(1.54g、1.2当量)を添加し、1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、DIAD(1.24g、1.2当量)をゆっくり添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解し、2M NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をSiO2上でのカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物IIbを透明油(1.886g)として得た。
1.45 (s, 10 H) 3.06 (s, 1 H) 3.39 (s, 6 H) 3.56 (s, 2 H) 3.65 (s, 1 H).
(3R,5R)−3−アミノ−5−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
メチル5−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシレート(22g、140mmol)、酢酸(250mL)およびロジウム−アルミナ(2.2g、21mmol)を、1Lの反応器に添加した。混合物を、200psi、50℃で18時間水素化した。反応物を冷却し、次いでマイクロファイバー濾紙に通して濾過し、真空濃縮し、これにより粘性無色残留物をもたらした。残留物をトルエンと共沸させ、乾燥させ、これにより、表題化合物IIIa(25.4g、78%)を得た。
IIIa(25.4g)をTHF(250mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いてBoc無水物(28.5g、130.6mmol)を滴下添加した。混合物を24時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20%〜50%酢酸エチル)によって精製した。KMnO4/PMA活性点を収集し、これにより、表題化合物IIIbを無色油(19.7g)として得た。
IIIb(19.7g)を酢酸エチル(250mL)に溶解し、ジオキサン中4MのHCl(125mL)を添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をTHF(250mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。クロロギ酸ベンジル(15g、84mmoL)を滴下方式で添加した。混合物を終夜撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20%〜50%酢酸エチル)によって精製した。主要なPMA/uv活性点を収集し、これにより、表題化合物IIIcを無色油(14.1g)として得た。
キラルSFC法を使用して14.1gのジアステレオマーの混合物を分離し、これにより、表題化合物IIIdを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H)
3.28 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 (br. s., 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 - 4.04 (m, 1
H) 4.83 - 4.96 (m, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 2 H) 7.26 - 7.44 (m, 5 H).
密閉反応槽に、IIId(300mg、1.02mmol)、酸化銀(II)(237mg、1.02mmol)およびヨードメタン(2.05mL、0.5M)を添加した。混合物を16時間還流させた。反応物を濾過し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物IIIeを透明油(186mg、59%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.70 - 1.90 (m, 1 H)
2.10 - 2.26 (m, 1 H) 2.80 - 2.95 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.25 - 3.32 (m,
1 H) 3.37 - 3.41 (m, 1 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 2 H) 4.10 - 4.17
(m, 1 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 5.13 (d, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H). LCMS
m/z 308 (M+1).
フラスコに、IIIe(182mg、0.592mmol)、LiOH(28mg、1.18mmol)および3:1 MeOH:水(6mL)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、1N HClでpH5に中和した。化合物を分取HPLCによって精製し、これにより、表題化合物IIIfを透明油(140mg、80%収率)として得た。LCMS m/z 294 (M+1)
IIIf(140mg)をtBuOH(2.5mL、0.2M)に溶解し、TEA(93uL、0.67mmol)で処理した。次いで、混合物をDPPA(0.124mL、0.572mmol)で処理し、90℃で16時間加熱した。水およびEtOAcで希釈する。水性物をEtOAc 5×20mLで抽出する。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。バイオタージ0〜100%EtOAc/ヘプタンによって精製し、これにより、表題化合物IIIfを透明油(100mg、58%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 - 1.53
(m, 9 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.90 - 3.16 (m, 1 H) 3.28 - 3.50 (m, 5 H) 3.50 -
3.71 (m, 1 H) 3.74 - 4.27 (m, 2 H) 5.08 - 5.27 (m, 2 H) 7.28 - 7.40 (m, 5
H). LCMS m/z 365 (M+1).
tert−ブチル(2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
乾燥THF(1.5L)中の1−tert−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(170.0g、0.736mol)およびPPh3(237.0g、0.88mol)の溶液に、DIAD(178.35g、0.88mol)を、N2ガス下0℃で滴下添加した。添加後、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc 3:1)は、化合物1Aの完全消費を示した。溶媒を真空除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 6:1)によって精製し、これにより、表題化合物IVaを白色固体(110.0g、収率:72.0%)として得た。
乾燥MeOH(1.0L)中のIVa(47.0g、0.22mol)およびNaOAc(36.0g、0.44mol)の溶液を、N2ガス下40℃で終夜撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物を水(1.0L)とEtOAc(1.0L)とに分配した。有機層を分離した。水層をEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc層をブライン(600mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物IVbを白色固体(53.0g、収率:98.0%)として得た。
乾燥THF(700mL)中のIVb(70.0g、0.286mol)の溶液に、PPh3(75.0g、0.286mol)およびDEAD(59.5g、0.342mol)を0℃で添加した。この温度で0.5時間撹拌後、反応混合物にDPPA(93.89g、0.342mol)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で5日間撹拌した。IVcの溶液を、いかなる精製もせずに次のステップに使用した。
THF(0.7L)中のIVc(77.3g、0.286mol)の撹拌溶液に、PPh3(80.0g、0.684mol)を小分けにして添加し、続いて水(12.87mL、0.75mol)を添加した。反応混合物を65℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.0L)で希釈した。ジクロロメタン層を10%クエン酸水溶液でpH4〜5に酸性化し、次いで、ジクロロメタン(500mL×2)で抽出して不純物を除去した。水層を飽和Na2CO3水溶液でpH8〜9に塩基性化し、次いでCH2Cl2(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物を黄色油(37.0g、収率:53%)として得た。
ジオキサン(370mL)中のIVd(37.0g、0.15mol)およびCbz−Cl(30.7g、0.18mol)の溶液に、NaOH水溶液(10%、370mL)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水(1.0L)とEtOAc(1.0L)とに分配した。水層をEtOAc(1.0L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 3:1から)によって精製し、これにより、表題化合物IVeを無色シロップ(45.0g、収率:79.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
7.38-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.79-3.73
(m, 4H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.45-1.40 (d, 9H).
乾燥THF(100mL)中のLiAlH4(1.2g、31.73mmol)の撹拌懸濁液に、乾燥THF(20mL)中のIVe(8.0g、21.15mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃の10%NaOH水溶液(10mL)でクエンチし、次いでEtOAc(500mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、EtOAc(300mL)で洗浄した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 4:1〜2:1)によって精製し、これにより、表題化合物IVfを無色シロップ(3.0g、41%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.51-7.47 (m,
1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H),
3.76-3.56 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H),
1.83-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
4.66 (br. s., 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.15 - 3.36 (m,
3 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.51 -
1.64 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H). LCMS m/z 117 (M-BOC+1).
tert−ブチル(2S,4R)−4−アミノ−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
乾燥THF(1L)中の(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン(100g、0.443mol)およびPPh3(227g、0.866mol)の溶液に、DEAD(151g、0.866mol)を、窒素下0℃で滴下添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜5:1)によって精製し、これにより、表題化合物Vaを黄色固体(106.5g)として得た。
乾燥MeOH(1000mL)中のVa(135g、0.634mol)の溶液に、NaN3(41.5g、0.634mol)を室温で添加した。反応混合物を40℃に加熱し、18時間撹拌した。反応物を30℃未満で真空濃縮して溶媒のほとんどを除去した。残留物を500mLの水に注ぎ入れ、CH2Cl2(200mL×4)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、これにより、表題化合物Vbを白色固体(140.5g、90.5%)として得た。
乾燥DMF(1L)中のVb(90g、0.36mol)およびイミダゾール(50g、0.734mol)の溶液に、TBSCl(82.7g、0.551mol)を0℃で小分けにして添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を1Lの水に注ぎ入れ、酢酸エチル(300mL×5)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、これにより、表題化合物Vcを無色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した(125.5g)。
乾燥THF(1L)中のLiAlH4(38g、1.0mol)の懸濁液に、乾燥THF(1L)中のVc(180g、0.5mol)の溶液を、窒素下−20℃で滴下添加した。添加後、反応物を−20℃に保ち、3時間撹拌した。反応物を10%NaOH水溶液の滴下添加によってクエンチした。固体沈殿物を濾過除去し、濾液を真空濃縮し、これにより、表題化合物Vdを薄黄色油(86.5g、52.2%)として得た。
乾燥THF(500mL)中のVd(35g、0.106mol)の溶液に、NaH(6.4g、0.159mol)を、窒素下0℃で小分けにして添加した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。MeIをこの混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を氷/水に撹拌しながら注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×4)で抽出した。合わせた有機物をブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物Veを薄黄色油(20g、54.8%)として得た。
THF(400mL)中のVe(31g、89.72mmol)およびTBAF(47g、0.179mol)の溶液を、24時間加熱還流させた。反応物を真空濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物Vf(20.2g、97.35%)を薄黄色油として得た。
乾燥THF(200mL)中のVf(20g、86.47mmol)およびPPh3(27.2g、0.104mol)の溶液に、DIAD(21g、0.104mol)を、窒素下0℃で滴下添加した。次いで、DPPA(28.6g、0.104mol)を滴下添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)は、反応が完了したことを示した。反応物を30℃未満で真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜20:1)によって精製し、これにより、表題(ttile)化合物Vg(15.1g、67.7%)を薄黄色油として得た。
tert−ブチル(2S,4R)−4−アミノ−2−(エトキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
乾燥エーテル(2L)中の、Vb(170g、0.694mol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(174.9g、2.082mol)およびTos−OH(4.0g)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、これにより、表題化合物VIa(239.5g)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
乾燥THF(1000mL)中のLiAlH4(34.9g、0.917mol)の懸濁液に、乾燥THF(1000mL)中のVIa(150g、0.459mol)の溶液を、窒素下−20℃で滴下添加した。添加後、反応物を−20℃に保ち、3時間撹拌した。反応物を、10%NaOH水溶液の滴下添加によってクエンチした。固体沈殿物を濾過除去し、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜5:1)によって精製し、これにより、表題化合物VIb(105g、76.5%)を薄黄色油として得た。
乾燥THF(600mL)中のVIb(50g、0.166mol)の溶液に、NaH(13.3g、0.332mol)を、窒素下0℃で小分けにして添加した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。ヨード−エタン(77.2g、0.498mol)をこの混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を氷/水に撹拌しながら注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×5)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、これにより、表題化合物VIc(51.5g)を褐色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
HOAc/H2O(1:1、500mL)中のVId(51.0g、0.155mol)の溶液を40℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を固体NaHCO3でpH約8に塩基性化し、酢酸エチル(200mL×5)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物VId(20.6g、54.2%)を褐色油として得た。
乾燥THF(400mL)中のVId(22g、89.8mmol)およびPPh3(28.2g、108mmol)の溶液に、DIAD(21.8g、108mmol)を、窒素下0℃で滴下添加した。次いで、DPPA(29.6g、108mmol)を滴下添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を30℃未満で真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜10:1)によって精製し、これにより、表題化合物VIe(15.4g、63.6%)を無色油として得た。
(3R,4R)−3−アミノ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
23℃の無水THF(30ml)中の、トランス−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.78g、8.28mmol)(WO01/87838)、フタルイミド(1.46g、9.94mmol)およびTPP−樹脂(4.14g)の溶液に、DIAD(2.4ml、12.4mmol)を添加した。反応混合物を23℃で48時間撹拌し、次いで樹脂を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮して油を得た。粗油を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc−ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物VIIa(1.6g、47%収率)を得た。
1.45 (s, 9 H)1.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 2.84 (br. s., 2 H) 2.99 (d, J=12.88 Hz, 1
H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.85 - 4.01 (m, 1 H). LCMS: M+1=215.
(3R,5R)−3−アミノ−5−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
0℃に冷却したTHF(3.3ml)中の(3R,5R)−1−ベンジル−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピペリジン−3−オール(322mg、1mmol)の溶液に、DBU(164ul、1.1mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(237ul、1.1mmol)を添加した。反応物を23℃で18時間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(1ml)でクエンチし、次いでEtOAc(10ml)で抽出した。EtOAc相をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc−ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物VIIIaを透明油(2.8g、81%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -0.01 (d, J=4.29
Hz, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.54 - 1.74 (m, 1 H)1.96 - 2.18 (m, 2 H) 2.41 (d,
J=12.13 Hz, 1 H) 2.64 - 2.91 (m, 2 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.07 (ddd,
J=8.21,4.29, 4.17 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.12 - 7.46 (m, 15 H). LCMS:
M+1=554
トルエン(6.7ml)中のVIIIa(1.1g、2.0mmol)の溶液を、テトラブチルアンモニウムアジド(1.14g、4mmol)で、100℃にて18時間処理した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して油とし、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc−ヘプタン)によって精製し、これにより、表題化合物VIIIbを透明油(466mg、67%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 0.05 (d, J=8.59
Hz, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.53 - 1.71 (m, 1 H)1.88 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 2.11 -
2.25 (m, 1 H) 2.43 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 2.54 - 2.77 (m, 2 H) 3.46 - 3.71 (m,
2H) 3.82 (br. s., 1 H) 4.05 (dt, J=7.77, 3.82 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=4.04 Hz, 5
H). LCMS: M+H=347.
THF(6.2ml)中のVIIIb(430mg、1.24mmol)の溶液を、H2O(3滴)およびトルエン中のトリメチルホスフィンの1M溶液(3.72ml、3.72mmol)で処理した。反応混合物を23℃で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して油とした。粗油をDCM(5ml)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、ピリジン(125ul)およびBoc2O(297mg)で5時間処理した。反応混合物を水(5ml)およびDCM(5ml)で希釈した。DCM層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して油とした。粗油をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc−ヘプタン)によって精製して、表題化合物VIIIcを透明油(394mg、75%収率)として得た。LCMS: M+H= 421.
EtOH(10ml)中のVIIIc(394mg、0.937mol)および10%Pd/C(40mg)の混合物を、1気圧、23℃でバルーンを使用して水素化した。18時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して油とした。粗油をDCM(5ml)に溶解し、次いで0℃に冷却した。ピリジン(103ul)、続いてCBZ−Cl(144ul)を添加した。5時間後、反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、次いでジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して油とした。粗油を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc−ヘプタン)によって精製して、表題化合物VIIIdを無色油(304mg、70%収率)として得た。LCMS: M+1-Boc=365.
(3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール(20mL)中の((3R,4R)−1−ベンジル−4−フルオロメチル−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、3.24mmol)の溶液を、1気圧にて10%パラジウム炭素(100mg)で24時間水素化した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濃縮して油とした。粗製アミンをジクロロメタン(8ml)に溶解し、次いで0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(619ul、3.57mmol)、続いてクロロギ酸ベンジル(507ul、3.57mmol、1.1当量)を添加した。粗反応物を濃縮して油とし、次いで、ヘプタン中0〜20%EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物IXaを無色油(811mg)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1.45 (s, 9 H)
2.67 (br. s., 1 H) 3.24 - 3.49 (m, 2 H) 3.63 - 3.80(m, 2 H) 4.27 - 4.53 (m, 2
H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 4.70 (dd, J=9.73, 4.93 Hz, 1 H) 5.14 (br. s., 2 H) 7.37
(br. s., 5 H); LCMS: M+1-Boc=253.
H) 3.22 - 3.41 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.73 (m, 1 H) 4.45 - 4.76
(m, 2 H) 5.05 - 5.22 (m, 2 H) 7.37 (d, J=4.55 Hz, 5 H); LCMS: M+1=253.
tert−ブチル(2R,4R)−4−アミノ−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート
乾燥DCM(170mL)中のVIb(70.0g、0.232mol)およびEt3N(47.0g、0.465mol)の溶液に、MsCl(40.0g、0.349mol)を、N2ガス下0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、次いで、5%クエン酸水溶液(300mL×3)、5%Na2CO3水溶液(300mL×3)およびブライン(300mL×3)で順に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物Xa(90.0g、80%)を黄色油として得た。
THF(60mL)中のXa(32.0g、0.084mol)の溶液に、LiEt3BH/THF(1.0M、370mL)を、0℃で1時間かけて滴下添加した。添加後、反応物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、5%クエン酸水溶液(500mL×3)、飽和Na2CO3水溶液(500mL×3)およびブライン(500mL×3)で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 10:1)によって精製し、これにより、表題化合物Xb(15.0g、66%)を無色油として得た。
HOAc/THF/H2O(1:1:1、300mL)中のXb(15.0g、0.053mol)の溶液を、2時間還流させた。反応混合物を固体NaHCO3でpH約7に中和し、次いでEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して残留物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 10:1)によって精製し、これにより、表題化合物Xc(8.2g、77%)を白色固体として得た。
乾燥DCM(60mL)中のXc(9.5g、0.047mol)およびEt3N(9.5g、0.095mol)の溶液に、MsCl(8.1g、0.071mol)を、N2ガス下0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液を、5%クエン酸水溶液(200mL×3)、5%Na2CO3水溶液(200mL×3)およびブライン(200mL×3)で順に洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物Xd(12.6g、94%)を橙色油として得た。
DMF(200mL)中のXd(13.2g、0.047mol)およびNaN3(6.1g、0.095mol)の溶液を、N2ガス下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、5%NaHCO3水溶液(400mL)に注ぎ入れた。混合物をエーテル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。Et2Oをメタノール(150mL×3)に換え、これにより、メタノール中の表題化合物Xeの溶液(約100mL)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
3.09-2.90 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18-1.09 (d, 2H); LCMS:
M+H=201.
(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン(2L)中の(2R)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(148g、1.08mol)および4−メトキシベンズアルデヒド(147g、1.08mol)の溶液を、ディーンスタークトラップによって3時間加熱還流させて水を除去した。混合物を濃縮し、残留物を乾燥させ、これにより、表題化合物XIa(265g、96%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
CH2Cl2(2L)中のXIa(265g、1.03mol)の溶液を0℃に冷却し、機械撹拌子を使用して撹拌した。冷混合物に、m−CPBA(267g、1.55mol)を約0.5時間かけて小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を0℃で追加で0.5時間撹拌した。次いで、固体を真空濾過によって除去し、固体をCH2Cl2ですすいだ。濾液を10%K2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物XIb(279.4g、100%)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
XIb(279.4g、1.03mol)をMeOH(2L)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(143.2g、2.06mol)を一度に添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。濃HCl(175mL)を反応混合物に滴下添加し、濃縮した。残留物を水(210mL)で希釈し、有機材料が抽出できなくなるまでEtOAc(6×2L)で抽出した。固体Na2CO3を慎重に添加することによって、水層をpH=9に塩基性化(based)した。水溶液をCHCl2(3×1L)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(1:1、200mL)から再結晶させ、これにより、表題化合物XIc(37g、23.4%)を淡白色固体として得た。
K2CO3(331.7g、2.4mol)、NaI(360g、2.4mol)、DMF(1L)、トリエチルアミン(484.8g、4.8mol)およびプロプ−2−エン−1−アミン(82g、1.44mol)の氷冷溶液に、DMF(100mL)中のブロモ酢酸エチル(200g、1.2mol)の溶液を、添加漏斗により0.5時間かけてゆっくり添加した。添加が完了したら氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、Et2Oですすいだ。冷飽和NaCl水溶液(2L)を濾液に添加し、混合物をEt2O(1L×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物XId(150g、87.3%)を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接利用した。
MeOH(2L)中のXId(150g、1.05mol)の溶液に、トリエチルアミン(106g、1.05moL)を添加し、溶液を0℃に冷却し、Boc2O(229g、1.05mol)を0.5時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(1L)で希釈した。混合物を、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、減圧下での蒸留(沸点約100℃/0.5mmHg)によって精製し、これにより、表題化合物XIe(180g、70%)を無色透明の油として得た。
CH2Cl2(1L)中のXIe(87g、0.358mol)の溶液に、DIBAL−Hの溶液(715mLのCH2Cl2中1.0M、0.715mol)を、−78℃で1時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を−78℃で2時間さらに撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)および2N HCl(350mL)の添加によってクエンチした。混合物をCH2Cl2(1L×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を減圧下での蒸留(沸点約90℃/0.5mmHg)によって精製し、これにより、表題化合物XIf(45g、63.1%)を薄黄色油として得た。
CH2Cl2(560mL)中のXIc(26g、0.17mol)の溶液に、MgBr2(45g、0.17mol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、イソプロパノール(10.2g、0.17mol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、CH2Cl2(140mL)中のXIf(34.7g、0.17mol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を35℃で終夜加熱した。反応物を、氷/飽和NaHCO3水溶液の溶液(1L)に注ぎ入れ、その後、CH2Cl2(1L)で希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)によって精製し、これにより、表題化合物XIg(30g、52.9%)を薄黄色油として得た。
Parr反応槽に、XIg(30g、90mmol)、酢酸(30mL)、MeOH(360mL)、水(150mL)および20%Pd(OH)2/C(8.4g、12.5mol%)を投入した。反応槽をN2でパージし、次いで、H2(50Psi)下で48時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをMeOHですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を真空乾燥させ、これにより、表題化合物XIh(19g、100%)を油として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
XIh(19g、0.09mol)をTHF−H2O(V/V 2:1、750mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、固体NaHCO3(30.2g、0.36mol)、続いてクロロギ酸ベンジル(18.4g、0.108mol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1N HCl/氷(1L)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=2:1)によって精製し、これにより、表題化合物XIi(12g、38%)を白色固体として得た。
Ki決定
Ki決定、分光光度ベースのアッセイ:CHK1阻害剤をDMSO中で連続希釈し、これらの希釈物のアリコートを、25mMのMgCl2、400mMのNaCl、80ug/mLのピルビン酸キナーゼ、40ug/mLの乳酸脱水素酵素(dehydogenase)、4mMのホスホエノールピルビン酸塩、200uMのNADHおよび2.5%のDMSOを含有するpH7.5のトリスHCl緩衝液50mM中1nMのCHK1(キナーゼドメイン)を含有する溶液に添加した(阻害剤添加時)。15分間のプレインキュベーション後、シンチド2ペプチド(125uM、最終濃度)およびATP(150uM、最終濃度)の同時添加によって酵素反応を開始させた。基質シンチド2へのリン酸転移を伴うATPからのADPのキナーゼに触媒される生成を、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素の活性を介するNADHの酸化と共役させた。NADHのNAD+への変換を、Molecular Devices Spectormax Plus(Sunnyvale、CA)またはBMG LABTECH Inc(Offenburg、Germany)製のマイクロプレートリーダーを使用し、340nm(ε=6.22cm−1mM−1)における吸光度の減少によってモニターした。
ヒストンH3リン酸化ELISAアッセイは、有糸分裂に入る細胞を検出し、HeLa細胞またはMiaPaCa細胞におけるDNA損傷によって誘発されるG2チェックポイントを抑止する上での化合物の細胞力価を計測するために使用される初代インビトロ細胞ベースのアッセイを表す。候補物質を、有糸分裂に入ったことのマーカーであるSer10上におけるヒストンH3リン酸化の増加を尺度として、カンプトテシン誘発性G2停止を阻害するそれらの能力における力価についてアッセイした。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
nは、0、1または2であり、
Aは、構造
X1、X2、X3、X4およびX5は、1〜4個の窒素環原子を有する5員のヘテロアリールを形成し、
X1、X2、X3、X6およびX7は、1〜4個の窒素環原子を有する5員のヘテロアリールを形成し、
X1はNまたはCであり、X2は、N、NHまたはCHであり、X3はNであり、X4およびX5のそれぞれは、独立に、NまたはCであり、X6およびX7のそれぞれは、独立に、N、NHまたはCHであり、
Bは、X4およびX5と一緒になって、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、5〜6員のヘテロシクリル、C5〜C6シクロアルキルおよびC5〜C6シクロアルケニルから選択される環を形成し、前記5〜6員のヘテロアリールおよび5〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、N、OおよびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、
R1およびR2のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORb、−N(Rb)2、ならびにフッ素、塩素および−CNから選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R3は、存在しないか、または−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の置換基を表し、
同じ環原子に結合した2個のR3は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニルおよび3〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、
2個の隣接する環原子に結合した2個のR3は、結合している環原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成していてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C5〜C6シクロアルケニル、3〜6員のヘテロシクリル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールは、オキソおよびRwから選択される1〜5個の基でさらに置換されていてもよく、
間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3は、C1〜C4アルキレン、または
各R4は、独立に、R0であり、
各R0は、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)、フェニル、−L−フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−L−(5〜6員のヘテロアリール)、C5〜C6シクロアルケニル、−L−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアルケニルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2;(e)−ORa、−L−ORa;(f)−O−L−N(Ra)2、−N(Rb)−L−ORa、−L−O−L−N(Ra)2、−L−N(Rb)−L−ORa;(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2;(h)−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)Ra、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)ORa、−L−N(Rb)−(L)p−C(O)N(Ra)2;(i)−O−(L)p−C(O)Ra、−O−(L)p−C(O)N(Ra)2、−O−(L)p−C(O)O−Ra、−L−O−(L)p−C(O)Ra、−L−O−(L)p−C(O)N(Ra)2−L−O−(L)p−C(O)O−Ra;(j)−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2N(Ra)2、−L−S(O)2Ra、−L−S(O)2ORa、−L−S(O)2N(Ra)2;(k)−O−(L)p−S(O)2Ra、)−O−(L)p−S(O)2O−Ra、−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−O−(L)p−S(O)2Ra、−L−O−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−O−(L)p−S(O)2N(Ra)2;(l)−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2Ra、−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2O−Ra、)−L−N(Rb)−(L)p−S(O)2N(Ra)2;および(m)−C(Ra)=N−CN、−L−C(Ra)=N−CNからなる群から独立に選択され、
各Raは、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜3個の基によってさらに置換されていてもよい)、(d)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−フェニル、−(C1〜C6アルキレン)p−(5〜6員のヘテロアリール)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(C5〜C6シクロアルケニル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、4〜6員のヘテロシクリルおよびC5〜C6シクロアケニルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaは、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lは、独立に、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC2〜C6アルキニレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORb、および−N(Rb)から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル、(iii)−C(O)−Rb、−C(O)ORb、−C(O)−N(Rb)2;(iv)−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)ORb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2;(v)−O−C(O)−Rb、−O−C(O)ORb、−O−C(O)−N(Rb)2;(vi)−S(O)2−Rb、−S(O)2−O−Rb−S(O)2−N(Rb)2;(vii)−N(Rb)−S(O)2−Rb、−N(Rb)−S(O)2−O−Rb、−N(Rb)−S(O)2−N(Rb)2;および(viii)−O−S(O)2−Rb、−O−S(O)2−O−Rb−O−S(O)2−N(Rb)2からなる群から独立に選択され、
各Rbは、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pは、独立に、0または1である]
または薬学的に許容できるその塩。 - Aが、
R1およびR2のそれぞれが、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORb、−N(Rb)2、ならびにフッ素、塩素および−CNから選択される1〜6個の基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルから独立に選択され、
R3が、存在しないか、または−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の置換基を表し、
各R4が、独立に、R0であり、
各R0が、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに独立に置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2、(e)−ORa、−L−ORa、ならびに(g)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2からなる群から独立に選択され、
各Raが、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(d)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaが、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lが、独立に、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり、
各Rw、Rx、RyおよびRzが、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル、(iii)−C(O)−Rb、−C(O)ORb、−C(O)−N(Rb)2
からなる群から独立に選択され、
各Rbが、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1が水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nが1または2であり、
Aが、
R1が水素であり、
R2が、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3が、存在しないか、または−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の置換基を表し、さらにまた、nが2である場合、間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3は、C1〜C4アルキレン、または
各R4が、独立に、R0であり、
各R0が、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに置換されていてもよい)、(d)−N(Ra)2、−L−N(Ra)2、(e)−ORa、−L−ORa、ならびに(f)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)Ra、−L−C(O)ORa、−L−C(O)N(Ra)2からなる群から独立に選択され、
各Raが、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、ならびに(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaが、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lが、独立に、C1〜C6アルキレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzが、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORb、C1〜C6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキルおよび−N(Rb)2、(ii)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル
からなる群から独立に選択され、
各Rbが、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびCNから選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pが、独立に、0または1である、
請求項1に記載の化合物または塩。 - nが1または2であり、
Aが、
R1が水素であり、
R2が、水素、フッ素、塩素、−CN、−ORbおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3が、存在しないか、または−オキソ−およびR0からなる群から独立に選択される1〜6個の置換基を表し、
各R4が、独立に、R0であり、
各R0が、(a)フッ素、塩素および−CN、(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(c)C3〜C6シクロアルキル、−L−(C3〜C6シクロアルキル)、4〜6員のヘテロシクリル、−L−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C3〜C6シクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクリルは、1〜6個のRxでさらに置換されていてもよい)、(d)−ORa、−L−ORa、ならびに(e)−C(O)N(Ra)2、−L−C(O)N(Ra)2からなる群から独立に選択され、
各Raが、(a)水素、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ペルフルオロアルキル、ならびに(b)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキル、(c)−(C1〜C6アルキレン)p−(C3〜C6シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキレン)p−(4〜6員のヘテロシクリル)(ここで、各C1〜C6アルキレンは、フッ素、塩素および−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリルのそれぞれは、1〜3個のRyでさらに独立に置換されていてもよい)からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した2個のRaが、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成し、前記3〜10員のヘテロシクリルおよび前記5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のRzでさらに置換されていてもよく、
各Lが、独立に、C1〜C6アルキレンであり、各Lは、フッ素、塩素、OHおよび−CNから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく、
各Rw、Rx、RyおよびRzが、
(i)フッ素、塩素、−CN、−ORbおよびC1〜C6アルキル、(ii)フッ素、塩素および−CNから選択される1〜2個の基でさらに置換されているC1〜C6アルキル
からなる群から独立に選択され、
各Rbが、水素およびC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択され、
各pが、独立に、0または1である、
請求項1に記載の化合物または塩。 - R1が水素であり、R2が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Aが、
(a)フッ素、塩素および−CN、ならびに
(b)フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル
からなる群から選択される1〜3個のR4でさらに置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 各Raが、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素、−CN、−ORbおよび−N(Rb)2から選択される1〜2個の基によってさらに置換されているC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各Lが−C1〜C6アルキレンであり、Lはさらに置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各Rw、Rx、RyおよびRzが、フッ素、塩素、−CNおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各Rbが、水素およびC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各R3が、−オキソ−、フッ素、塩素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシおよびCF3からなる群から独立に選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各R3が、−オキソ−、ならびに
(a)フッ素、塩素および−CN、
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニル(そのそれぞれは、フッ素、塩素およびCNから選択される1〜6個の基でさらに置換されていてもよい)
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、間に少なくとも1個の環原子がある2個の異なる環原子に結合した2個のR3が、C1〜C4アルキレン、または
請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 各pが0である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各pが1である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 癌の治療に用いるための、請求項18に記載の組成物。
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