CN105130991B - 一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法 - Google Patents

一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开的是一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，本发明解决了现有技术中抑制剂合成路线较长的问题。本发明包括(1)获得式(Ⅲ)所示中间体，式(Ⅲ)：其中，R1为或(2)向式(Ⅲ)所示中间体中加入5‑溴喹啉，再加入乙酸钾、醋酸钯，然后加入N,N‑二甲基乙酰胺反应，反应完成后冷却至室温；(3)当R1为时，加入水析出固体，干燥后分离即可获得产物一；当R1为时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥除掉溶剂后，分离获得中间体IX，再将中间体IX溶于甲醇，并加入浓盐酸反应，完成后析出固体，固体经过抽滤、洗涤、干燥后得到产物二。本发明具有制备步骤更短、采用的原料价格更低、目的产物的收率更高等优点。

Description

一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及一种抑制剂的合成方法，具体涉及的是一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法。
背景技术
骨形态发生蛋白受体抑制剂包括ML347、LDN-212854以及与其结构类似的化合物，现有技术中该抑制剂ML347的具体合成路线如下：
现有技术中该抑制剂LDN-212854的具体合成路线如下：
上述两种合成路线中式Ⅲ-1和式Ⅲ-2合成产物的过程均是先采用NBS或 NIS卤代，然后进行Suzuki反应，该原有合成路线较长，导致操作难度增大；且在Suzuki反应中采用的合成原料喹啉-5-硼酸较贵，导致合成成本较高。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中抑制剂合成路线较长、原料价格较贵的问题，提供解决上述问题的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，包括以下步骤：
(1)获得式(Ⅲ)所示中间体，式(Ⅲ)：其中，R1为
(2)向式(Ⅲ)所示中间体中加入式(Ⅳ)所示物质，式(Ⅳ)：再加入乙酸钾、醋酸钯，然后加入N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下氮气置换一次以上，加热反应，反应完成后冷却至室温；
(3)当R1为时，加入水析出固体，干燥后用二氯甲烷/甲醇进行柱分离即可获得产物一；产物一为骨形态发生蛋白受体抑制剂ML347，结构式为：；
当R1为时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥除掉溶剂后，用二氯甲烷/乙酸乙酯进行柱分离，获得中间体IX：，再将中间体IX 溶于甲醇，并加入浓盐酸，中间体IX反应完成后再缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液析出固体，固体经过抽滤、洗涤、干燥后得到产物二；该产物二为骨形态发生蛋白受体抑制剂LDN-212854，结构式为：。
本发明采用式Ⅳ所示物质替代喹啉-5-硼酸，进而有效降低生产成本；同时，采用式Ⅳ所示物质参与合成时，本发明可实现一步Heck反应完成，即采用式Ⅳ所示物质与式Ⅲ所示中间体配合仅仅只需一步即可合成产物一，减少合成步骤，减小操作难度。
进一步，所述步骤(2)中氮气置换次数为三次，反应温度为140-150℃；步骤(3)中二氯甲烷:甲醇＝100:1，二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1。
为了达到最高地收率，所述步骤(2)中式Ⅲ所示中间体、式Ⅳ所示物质、乙酸钾和醋酸钯之间的摩尔比为10:13:20:1或10:13:20:0.5，每1mmol式Ⅲ所示中间体加入N,N-二甲基乙酰胺3-4ml。
现有技术中已经报道有合成式Ⅲ所示中间体的合成路线，该式Ⅲ所示中间体的合成路线有两种，即采用现有技术公开的反应条件即可实现式Ⅲ所示中间体的合成。
其中一种式Ⅲ所示中间体的合成路线如下：
该合成路线中，式Ⅶ：式Ⅷ：
现有技术中合成式Ⅲ所示中间体的步骤已经公开，但为了提高本发明的收率、降低操作难度，本发明优化了式Ⅴ与式Ⅱ合成式Ⅵ的操作步骤，其具体操作步骤如下：
乙醇为溶质，将式Ⅴ、式Ⅱ与乙醇混合后降温至0℃加入浓盐酸，恢复至室温，搅拌反应析出淡黄色固体，抽滤后用饱和NaHCO3溶液清洗，然后水洗干燥得式Ⅵ。
进一步，所述式Ⅵ所示中间物合成式Ⅲ所示中间体的操作过程如下：
将式Ⅶ或式Ⅷ所示物质加入到式Ⅵ所示中间物中，加入碳酸钾、Pd(PPh3)4、以及二氧六环和水的混合溶剂，搅拌下氮气置换一次以上，在氮气保护下加热至100-110℃继续搅拌，反应结束后冷却至室温，减压去除溶剂后，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取一次以上，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥该有机相，并采用抽滤除掉溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得式Ⅲ所示中间体。
本发明还提供了另一种式Ⅲ所示中间体的合成路线，该路线仅仅适用于当 R1为时，在上述条件下，该式Ⅲ所示中间体的合成路线如下：
为了提高本发明的收率、降低操作难度，本发明优化了式Ⅰ与式Ⅱ合成式Ⅲ的操作步骤，其具体操作步骤如下：
将式Ⅰ所示物质和式Ⅱ所示物质加入乙醇溶剂中，降温至0℃加入浓盐酸，恢复至室温，搅拌反应析出淡黄色固体，抽滤后用饱和NaHCO3溶液清洗，然后水洗干燥得式Ⅲ所示中间体。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
1、本发明实现了一步Heck反应完成替代现有技术中先卤代、后进行Suzuki 反应的操作路线，减短了合成路线，方便操作；
2、本发明采用式Ⅳ所示的5-碘喹啉或5-溴喹啉替代了报道线路中的喹啉-5- 硼酸，降低原料投入成本，降低反应成本；
3、本发明合成的产物一和/或产物二的收率均远远高于原报道路线的收率，效果更加显著。
附图说明
图1为实施例1的合成线路示意图。
图2为实施例2的合成线路示意图。
图3为实施例3的合成线路示意图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，本实施例公开的是骨形态发生蛋白受体抑制剂ML347的操作步骤，如图1所示，具体步骤如下：
(1)获得式Ⅲ所示中间体，式Ⅲ：因目的产物为抑制剂ML347，因而本实施例中R1为即该式Ⅲ为式Ⅲ-1所示中间物，该式Ⅲ-1：
本实施例中所述式Ⅲ-1所示中间体的合成路线如下：
本实施例的具体操作过程如下：
将Ⅴ所示物质(15.1g,100mmol)和式Ⅱ所示物质(8.3g,100mmol)置于250ml 圆底烧瓶,加入120ml乙醇，冷却至0℃,加入12ml浓盐酸，恢复至室温，搅拌 2h，反应析出淡黄色固体，直接抽滤后，用饱和NaHCO3溶液洗滤饼，然后用水洗。干燥后得17g式Ⅵ所示中间物。经计算得知该式Ⅵ所示中间物的收率为 86％。
将式Ⅵ所示中间物(30mmol,5.9g)和式Ⅶ所示物质(30mmol,4.6g)置于装有回流冷凝管的250ml圆底烧瓶中，加入碳酸钾(90mmol,12.4g)及Pd(PPh3)4 (3mmol,3.3g)，加入二氧六环(90ml)和水(30ml)的混合溶剂,搅拌下氮气置换三次，在氮气保护下加热至110℃，继续搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，减压除掉大部分溶剂后，加入100ml水和100ml二氯甲烷萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷50ml x 3萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤除掉溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得淡黄色产物5.5g。该淡黄色产物即为式Ⅲ-1所示中间体，经计算得知该式Ⅲ-1所示中间体的收率为82％。
(2)将式Ⅲ-1所示中间体(4.5g，20mmol)和式Ⅳ所示物质(5.4g,26mmol) 置于100ml圆底烧瓶中，式Ⅳ：本实施例中该式Ⅳ所示的5-溴喹啉也可替换成5-碘喹啉。再加入乙酸钾(3.9g，40mmol)及醋酸钯(0.45g,2mmol)，加入50ml N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下氮气置换三次，加热至150℃,反应4小时，冷却至室温。
(3)将反应液倾入装有100ml水的锥形瓶中，析出褐色固体，抽滤，所得粗产品干燥后，用二氯甲烷/甲醇＝100/1进行柱分离得淡黄色固体5.35g，该淡黄色固体即为本发明的产物一。经计算得知该产物一的收率为76％。
该产物一的化学式结构为：该产物一即为本发明的目的产物ML347。对目标产物ML347进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H), 8.94(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz, 1H),7.89-7.80(m,4H),7.52(d,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s, 3H)。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：所述步骤(1)中合成式Ⅲ-1所示中间体的操作过程不同，如图2所示，本实施例中式Ⅲ-1所示中间体的合成路线如下：
该式Ⅲ-1所示中间体的合成操作过程如下：
将式Ⅰ所示物质(10g,56mmol)和式Ⅱ所示物质(4.7g,56mmol)置于250ml 圆底烧瓶,加入80ml乙醇，冷却至0℃,加入8ml浓盐酸，恢复至室温，搅拌2h，反应析出淡黄色固体，直接抽滤后，用饱和NaHCO3溶液洗滤饼，然后用水洗。干燥后得淡黄色固体产品10.3g。该淡黄色产物即为式Ⅲ-1所示中间体，经计算得知该式Ⅲ-1所示中间体的收率为82％。
对本实施例合成的目标产物ML347进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H), 8.94(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz, 1H),7.89-7.80(m,4H),7.52(d,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s, 3H)。
实施例3
本实施例公开的是骨形态发生蛋白受体抑制剂LDN-212854的操作步骤，如图3所示，具体步骤如下：
(1)获得式Ⅲ所示中间体，式Ⅲ：因目的产物为抑制剂 LDN-212854，因而本实施例中R1为即该式Ⅲ为式Ⅲ-2所示中间物，该式Ⅲ-2：
本实施例中所述式Ⅲ-2所示中间体的合成路线如下：
本实施例的具体操作过程如下：
将Ⅴ所示物质(15.1g,100mmol)和式Ⅱ所示物质(8.3g,100mmol)置于250ml 圆底烧瓶，加入120ml乙醇，冷却至0℃,加入12ml浓盐酸，恢复至室温，搅拌 2h，反应析出淡黄色固体，直接抽滤后，用饱和NaHCO3溶液洗滤饼，然后用水洗，干燥后得17g式Ⅵ所示中间物。经计算得知该式Ⅵ所示中间物的收率为 86％。
将式Ⅵ所示中间物(40mmol,7.9g)和式Ⅷ所示物质(40mmol,15.5g)置于装有回流冷凝管的250ml圆底烧瓶中，加入碳酸钾(120mmol,16.6g)及Pd(PPh3)4 (4mmol,4.6g)，加入二氧六环(120ml)和水(40ml)的混合溶剂，搅拌下氮气置换三次，在氮气保护下加热至110℃，继续搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，减压除掉大部分溶剂后，加入100ml水和100ml二氯甲烷萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷50mlx3萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤除掉溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得淡黄色产物12.9g。该淡黄色产物即为式Ⅲ-2所示中间体，经计算得知该式Ⅲ-2所示中间体的收率为85％。
(2)将式Ⅲ-2所示中间体(3.8g，10mmol)和式Ⅳ所示物质(5.4g,26mmol) 置于100ml圆底烧瓶中，式Ⅳ：本实施例中也可以将式Ⅳ所示的5-溴喹啉替换成5-碘喹啉。再加入乙酸钾(2.0g，20mmol)及醋酸钯(0.23g,1mmol)，加入40ml N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下氮气置换三次，加热至150℃,反应4小时，冷却至室温。
(3)加入100ml水及100ml二氯甲烷，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用水反萃三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂，残留物用二氯甲烷/乙酸乙酯进行柱分离提纯得中间体IX 3.6g，经计算得知该中间体IX的收率为72％。该中间体IX：。
称取中间体IX(3.06g，6mmol)，溶于50ml甲醇，加入3ml浓盐酸，回流 1h，HPLC检测原料反应完全后，冷却至室温，将反应液倾入500ml锥形瓶中，缓慢加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，析出黄色固体，抽滤，用水洗涤固体，干燥后得产物二2.3g，经计算得知该产物二的收率为94％。
该产物二的化学式结构为：该产物二即为本发明的目的产物LDN-212854。对目标产物LDN-212854进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.04-8.84(m,2H),8.54(s,1H), 8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4 Hz,2H),3.13(m,4H),2.84(m,4H)。
实施例4
本实施例与实施例2的区别在于：所述步骤(2)中式Ⅲ-1所示中间体、式Ⅳ所示物质、乙酸钾和醋酸钯之间的摩尔比为10:13:20:0.5，每1mmol式Ⅲ-1 所示中间体加入N,N-二甲基乙酰胺4ml。
本实施例中,目标产物ML347的收率为71％。
对本实施例合成的目标产物ML347进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H), 8.94(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz, 1H),7.89-7.80(m,4H),7.52(d,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s, 3H)。
实施例5
本实施例与实施例3的区别在于：所述步骤(2)中式Ⅲ-2所示中间体、式Ⅳ所示物质、乙酸钾和醋酸钯之间的摩尔比为10:13:20:0.5，每1mmol式Ⅲ-2 所示中间体加入N,N-二甲基乙酰胺3ml。
本实施例中，该式Ⅵ所示中间物的收率为86％，式Ⅲ-2所示中间体的收率为85％，式Ⅸ所示物质的收率为68％，目标产物LDN-212854的收率为94％。
对本实施例合成的目标产物LDN-212854进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.04-8.84(m,2H),8.54(s,1H), 8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4 Hz,2H),3.13(m,4H),2.84(m,4H)。
通过上述实施例即可表明：通过本发明的方法可有效合成骨形态发生蛋白受体抑制剂ML347、LDN-212854、以及与ML347或LDN-212854结构类似的化合物，且制备步骤更短、采用的原料价格更低、合成难度更低、合成的目的产物的收率更高；本发明在目标产物ML347和LDN-212854上总收率明显高于原方案，且操作步骤及原料成本控制有了明显改进。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明保护范围的限制，但凡采用本发明的设计原理，以及在此基础上进行非创造性劳动而作出的变化，均应属于本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)获得式(Ⅲ)所示中间体，式(Ⅲ)：其中，R1为
(2)向式(Ⅲ)所示中间体中加入式(Ⅳ)所示物质，式(Ⅳ)：再加入乙酸钾、醋酸钯，然后加入N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下氮气置换一次以上，加热反应，反应完成后冷却至室温；
(3)当R1为时，加入水析出固体，干燥后用二氯甲烷/甲醇进行柱分离即可获得产物一；产物一为骨形态发生蛋白受体抑制剂ML347，结构式为：；
当R1为时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥除掉溶剂后，用二氯甲烷/乙酸乙酯进行柱分离，获得中间体IX：，再将中间体IX溶于甲醇，并加入浓盐酸，中间体IX反应完成后再缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液析出固体，固体经过抽滤、洗涤、干燥后得到产物二；该产物二为骨形态发生蛋白受体抑制剂LDN-212854，结构式为：。
2.根据权利要求1所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述步骤(2)中氮气置换次数为三次，反应温度为140-150℃；步骤(3)中二氯甲烷:甲醇＝100:1，二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1。
3.根据权利要求1所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述步骤(2)中式(Ⅲ)所示中间体、式(Ⅳ)所示物质、乙酸钾和醋酸钯之间的摩尔比为10:13:20:1或10：13：20：0.5，每1mmol式(Ⅲ)所示中间体加入N,N-二甲基乙酰胺3-4ml。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)所示中间体的合成路线如下：
其中，式(Ⅶ)：式(Ⅷ)：
5.根据权利要求4所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述式(Ⅴ)与式(Ⅱ)合成式(Ⅵ)的操作步骤为：乙醇为溶液，将式(Ⅴ)、式(Ⅱ)与乙醇混合后降温至0℃加入浓盐酸，恢复至室温，搅拌反应析出淡黄色固体，抽滤后用饱和NaHCO3溶液清洗，然后水洗干燥得式(Ⅵ)。
6.根据权利要求5所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述式(Ⅵ)所示中间物合成式(Ⅲ)所示中间体的操作过程如下：
将式(Ⅶ)或式(Ⅷ)所示物质加入到式(Ⅵ)所示中间物中，加入碳酸钾、Pd(PPh3)4、以及二氧六环和水的混合溶剂，搅拌下氮气置换一次以上，在氮气保护下加热至100-110℃继续搅拌，反应结束后冷却至室温，减压去除溶剂后，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取一次以上，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥该有机相，并采用抽滤除掉溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得式(Ⅲ)所示中间体。
7.根据权利要求1或2或3所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述R1为时，该式(Ⅲ)所示中间体的合成路线如下：
8.根据权利要求7所述的一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示物质合成式(Ⅲ)所示中间体的操作过程如下：
将式(Ⅰ)所示物质和式(Ⅱ)所示物质加入乙醇溶剂中，降温至0℃加入浓盐酸，恢复至室温，搅拌反应析出淡黄色固体，抽滤后用饱和NaHCO3溶液清洗，然后水洗干燥得式(Ⅲ)所示中间体。
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Synthesis and structure–activity relationships of a novel and selective bone morphogenetic protein receptor(BMP)inhibitor derived from the pyrazolo[1.5-a]pyrimidine scaffold of Dorsomorphin:The discovery of ML347 as an ALK2versus ALK3 selective MLPCN prob;Darren W. Engers，等;《Bioorg. Med. Chem. Lett.》;20130411;第3248-3252页，尤其说明书Scheme 1，Table 1以及Supporting Information *

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