CN107245064B - 索非布韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种索非布韦中间体式(II)所示的[(2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基]甲基苯甲酸酯的制备方法和副产物式(Ⅲ)所示的[(2R,3R,4S)‑4‑氟‑2,5‑二羟基‑4‑甲基戊烷‑1,3‑二基]二苯甲酸酯的回收方法，包括：(1)化合物式(Ⅰ)即3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯在第一溶剂中，在还原剂的作用下，在0℃至所述第一溶剂的回流温度下反应1～20小时，生成索非布韦中间体式(II)和副产物式(Ⅲ)；(2)对产物进行过滤，得到的滤饼即副产物式(Ⅲ)；将滤饼溶于第二溶剂中，在pH＝1～6的酸性环境中，在氧化剂和催化剂的作用下，在0℃至所述第二溶剂的回流温度下反应0.5～5小时，生成所述化合物式(Ⅰ)。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备方法和副产物式[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯的回收方法。
背景技术
索非布韦，又名索氟布韦、索磷布韦，英文名为Sofosbuvir，是吉利德科学公司开发用于治疗慢性丙型肝炎的突破性药物，2013年12月经美国食品药品监督管理局批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟上市。索非布韦单独使用或复方(联合Ledipasvir或Velpatasvir)能治疗全基因型丙肝，治愈率在95％以上。2016年，吉利德科学公司向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，有望于2017年在中国上市，市场容量十分巨大。
索非布韦合成工艺中，工业生产上常用的合成路线为专利CN201080032541、US20130324709、WO2013045419、WO2013178571、文献J.Org.Chem.2009,74,6819-6824等报道的路线。这些报道的共同之处在于以化合物式(Ⅰ)即3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸--内酯为起始原料或关键中间体，经还原反应及后续反应得到索非布韦，其中化合物式(Ⅰ)的还原反应方程式如下：
市售红铝的还原能力强，会使化合物式(Ⅱ)进一步还原，得到副产物。市售红铝经三氟乙醇处理，得到改性红铝，还原能力大幅降低。再用改性红铝还原化合物式(Ⅰ)，能有效抑制化合物式(Ⅱ)进一步还原，使还原反应的收率提高至95％。
专利CN105906673公开报道了用四氢铝锂(LiAlH4)作为还原剂的方法，采用改性的四氢铝锂代替改性红铝，在还原剂用量和操作安全性上有较大改进，但收率有明显降低。
以上描述的还原方法有以下几点缺陷与不足，限制了其在工业上的产量进一步放大：
1、在制备改性红铝或改性四氢铝锂时，需要在-15℃以下的低温环境中操作，反应设备要求高；
2、在制备改性红铝或改性四氢铝锂时放出大量氢气，若处理不当容易引起氢气爆炸，反应过程危险程度高；
3、红铝、四氢铝锂对水分极其敏感，体系中微量的水汽也可能使金属铝盐弱化失败，影响还原反应的收率，反应条件苛刻；
4、反应完毕的金属铝盐在后处理过程中极易形成铝盐胶状物，造成体系乳化，影响收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状提供一种反应条件温和、反应试剂易得且索非布韦中间体收率高、适合工业化生产的索非布韦中间体的制备和副产物回收方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
该索非布韦中间体式(Ⅱ)所示的[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备方法和副产物式(Ⅲ)所示的[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯的回收方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)化合物式(Ⅰ)即3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯在第一溶剂中，在还原剂的作用下，在0℃至所述第一溶剂的回流温度下反应1～20小时，生成索非布韦中间体式(Ⅱ)和副产物式(Ⅲ)；
(2)对产物进行过滤，分离出的滤饼即为化合物式(Ⅲ)；将所述滤饼溶于第二溶剂中，在pH＝1～6的酸性环境中，在氧化剂和催化剂的作用下，在0℃至所述第二溶剂的回流温度下反应0.5～5小时，生成化合物式(Ⅰ)；
反应式如下：
所述第一溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠；所述还原剂与化合物式(Ⅰ)的摩尔比为0.25～1.6；
所述第二溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种；
所述氧化剂选自三氯异氰尿酸、次氯酸钠或次氯酸；所述氧化剂与化合物式(Ⅲ)的摩尔比为0.5～2.0；
所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物；所述催化剂与化合物式(Ⅲ)的摩尔比为0.005～0.5。
较好的，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为先降至10℃，再升至12～30℃。
优选所述还原剂与化合物式(Ⅰ)的摩尔比为0.4～0.5。
优选步骤(1)的反应时间为2～4小时。
优选步骤(2)中，氧化剂与化合物式(Ⅲ)的摩尔比为1.2～1.5，催化剂与化合物式(Ⅲ)的摩尔比为0.01。
作为上述各方案的改进，步骤(2)中所述的酸性环境采用盐酸、硫酸或乙酸调节。
优选步骤(2)的反应时间为1～2小时。
与现有技术相比，本发明所提供的索非布韦中间体的制备和回收方法具有如下优点：
1、本发明在合成中间体化合物式(Ⅱ)时采用安全稳定的金属硼氢化物作为还原剂，代替目前公开报道的红铝或四氢铝锂还原剂，具有安全风险低，产量易放大，反应条件温和，操作简单，能耗低等特点，易于工业化生产；
2、本发明的副产物化合物式(Ⅲ)在步骤(1)反应过程中由于溶解性差，能自发从反应溶剂中析出，与中间体化合物式(Ⅱ)极易分离，方便化合物式(Ⅱ)和化合物式(Ⅲ)的提纯；
3、本发明将还原副产物化合物式(Ⅲ)经氧化处理，重新氧化成化合物式(Ⅰ)，反应条件温和，反应专一彻底；
4、通过副产物化合物式(Ⅲ)回收处理，索非布韦中间体化合物式(Ⅱ)的总收率高达96％。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物式(Ⅰ)的核磁氢谱。
图2为本发明实施例1中化合物式(Ⅱ)的核磁氢谱。
图3为本发明实施例1中化合物式(Ⅱ)的核磁重水交换氢谱。
图4为本发明实施例1中化合物式(Ⅲ)的核磁氢谱。
图5为本发明实施例1中化合物式(Ⅲ)的核磁重水交换氢谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
在500mL反应瓶中加入300mL乙二醇二甲醚，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至10℃，均分三批加硼氢化钠(2.3g，60mmol，0.45eq)，每批加料间隔一小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应2小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后用乙酸调pH至6-7，有固体析出，继续搅拌12小时。
过滤；将得到的滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯23.7g，63mmol。(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.99(m,4H),7.61-7.37(m,6H),5.55(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H),4.72-4.37(m,3H),3.89-3.82(m,2H),3.64(s,2H,-OH),1.46(d,J＝22.4,3H))。核磁氢谱和重水交换氢谱如图4、5所示。
过滤出的滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物，即[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯26.6g，71mmol。(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.02(m,4H),7.63-7.35(m,6H),5.67(dd,J＝23.6,7.6Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),4.72-4.55(m,3H),3.60(s,1H,-OH),1.58(dd,J＝22.8,8.0,3H))。核磁氢谱和重水交换氢谱如图2、3所示。
250mL反应瓶中加入200mL二氯甲烷，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(23.7g，63mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.1g，0.63mmol，0.01eq)，稀盐酸4mL，降温至10℃，均分六批加入三氯异氰尿酸(20.4g，88mmol，1.4eq)，每批加料间隔半小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应2小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体即3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯22.3g，60mol。(1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.99(m,4H),7.67-7.40(m,6H),5.53(dd,J＝17.6,7.2Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),4.79-4.59(m,2H),1.77(d,J＝23.2,3H))。核磁氢谱如图1所示。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为96％。
总收率的计算公式如下：
其中，
w1为3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的投料重量；
w2为[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的出料重量；
w3为3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的回收重量；
M1为3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的分子量，372.34；
M2为[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的分子量，374.36。
实施例2
500mL反应瓶中加入300mL乙二醇二甲醚，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至10℃，均分三批加硼氢化钠(1.3g，34mmol，0.25eq)，每批加料间隔一小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应10小时，用TLC进行点板分析，原料略有剩余。用乙酸调pH至6-7，有固体析出，继续搅拌12小时。过滤，滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯20.3g，54mmol。滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯18.7g，50mmol。
250mL反应瓶中加入200mL二氯甲烷，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(20.3g，54mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.042g，0.27mmol，0.005eq)，稀盐酸4mL，降温至10℃，均分六批加入三氯异氰尿酸(6.3g，27mmol，0.5eq)，每批加料间隔半小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应5小时，用TLC进行点板分析，原料略有剩余。过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯14.1g，38mmol。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为52％。
实施例3
500mL反应瓶中加入300mL乙二醇二甲醚，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至10℃，均分三批加硼氢化钠(5.1g，134mmol，1.0eq)，每批加料间隔一小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应1小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后用乙酸调pH至6-7，有固体析出，继续搅拌12小时。过滤，滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯35.3g，94mmol。滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯15.0g，40mmol。
250mL反应瓶中加入200mL二氯甲烷，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(35.3g，94mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.7g，4.7mmol，0.05eq)，稀盐酸4mL，降温至10℃，均分六批加入三氯异氰尿酸(43.6g，188mmol，2.0eq)，每批加料间隔半小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应0.5小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯33.5g，90mol。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为91％。
实施例4
500mL反应瓶中加入300mL乙二醇二甲醚，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至0℃，均分三批加硼氢化钠(2.3g，60mmol，0.45eq)，每批加料间隔一小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应3小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后用乙酸调pH至6-7，有固体析出，继续搅拌12小时。过滤，滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯22.6g，60mmol。滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯27.7g，74mmol。
250mL反应瓶中加入200mL二氯甲烷，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(22.6g，60mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.09g，0.6mmol，0.01eq)，稀硫酸4mL，降温至0℃，均分六批加入三氯异氰尿酸(19.5g，84mmol，1.4eq)，每批加料间隔半小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应2小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯21.2g，57mol。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为96％。
实施例5
500mL反应瓶中加入300mL二氯甲烷，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至10℃，均分三批加三乙酰氧基硼氢化钠(45.4g，214mmol，1.6eq)，每批加料间隔一小时。加毕，升温至回流(39～40℃)，搅拌反应4小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后用乙酸调pH至6-7，有固体析出，继续搅拌12小时。过滤，滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯21.1g，56mmol。滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯23.9g，64mmol。
250mL反应瓶中加入200mL二氯甲烷，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(21.1g，56mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.09g，0.56mmol，0.01eq)，乙酸4mL，降温至10℃，均分六批加入次氯酸钠(8.3g，112mmol，2.0eq)，加毕，升温至回流(39～40℃)，搅拌反应1小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯17.8g，48mol。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为74％。
实施例6
500mL反应瓶中加入300mL四氢呋喃，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至10℃，均分三批加硼氢化钠(2.3g，60mmol，0.45eq)，每批加料间隔一小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应2小时，用TLC进行点板分析，反应完毕后用乙酸调pH至6-7，有少量固体析出，继续搅拌12小时。过滤，滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯13.2g，35mmol。滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯27.3g，73mmol。
250mL反应瓶中加入200mL乙酸乙酯，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(13.2g，35mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.05g，0.35mmol，0.01eq)，稀盐酸4mL，降温至10℃，均分六批加入三氯异氰尿酸(11.4g，49mmol，1.4eq)，每批加料间隔半小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应2小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯12.3g，33mol。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为72％。
实施例7
500mL反应瓶中加入300mL乙二醇单甲醚，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(50g，134mmol)，降温至10℃，均分三批加硼氢化钾(3.2g，60mmol，0.45eq)，每批加料间隔一小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应20小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后用乙酸调pH至6-7，有固体析出，继续搅拌12小时。过滤，滤饼烘干，得副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯22.2g，59mmol。滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，加入400mL乙酸乙酯溶解，用150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得油状产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯25.4g，68mmol。
250mL反应瓶中加入200mL二氯甲烷，副产物[(2R,3R,4S)-4-氟-2,5-二羟基-4-甲基戊烷-1,3-二基]二苯甲酸酯(22.2g，59mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(0.09g，0.59mmol，0.01eq)，稀盐酸4mL，降温至10℃，均分六批加入三氯异氰尿酸(19.3g，83mmol，1.4eq)，每批加料间隔半小时。加毕，自然升温至室温，搅拌反应1小时，用TLC进行点板分析，反应液中原料斑点消失即为反应终点。反应完毕后过滤，滤液依次用50mL饱和碳酸钠、50mL稀盐酸、50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪上浓缩至干，得白色固体3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-γ-内酯21.2g，57mol。
综合副产物回收，索非布韦中间体[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的总收率为88％。
Claims (5)
1.一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)化合物式(Ⅰ)即3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸-g-内酯在第一溶剂中，在还原剂的作用下，在0℃至所述第一溶剂的回流温度下反应1～20小时，生成索非布韦中间体式(II)和副产物式(Ⅲ)；
(2)对产物进行过滤，得到的滤饼即副产物式(Ⅲ)；将滤饼溶于第二溶剂中，在pH＝1～6的酸性环境中，在氧化剂和催化剂的作用下，在0℃至所述第二溶剂的回流温度下反应0.5～5小时，生成所述化合物式(Ⅰ)；
反应式如下：
所述第一溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠；所述还原剂与化合物式(Ⅰ)的摩尔比为0.4～0.5；
所述第二溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种；
所述氧化剂选自三氯异氰尿酸、次氯酸钠或次氯酸；所述氧化剂与化合物式(Ⅲ)的摩尔比为1.2～1.5；
所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物；所述催化剂与化合物式(Ⅲ)的摩尔比为0.01。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)和步骤（2） 中，反应温度为先降至10℃，再升至12～30℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为2～4小时。
4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤(2)中的酸性环境采用盐酸、硫酸或乙酸调节。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(2)的反应时间为1～2小时。
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