CN108084145A - 替卡格雷中间体及其制备方法 - Google Patents

替卡格雷中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了结构如化合物Ⅵ所示替卡格雷中间体，该中间体的制备方法：以化合物Ⅰ为起始原料，在碱作用下，经氨基保护剂进行氨基保护，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ在强碱作用下与卤代羧酸酯进行对接，得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ经催化氢化或氨解反应脱去氨基保护基，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ在催化剂作用下脱去保护基，然后与2,2‑二甲氧基丙烷反应得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ在醇类溶剂中与草酸形成草酸盐，得到终产品化合物Ⅵ；该制备方法副反应少，得到的产品纯度高、稳定性好，易于存储和运输，适合于大规模工业化生产。合成路线如下：，其中，R选自Me、Et或t‑Bu、R1选择Cbz、Tfac或Bn。

Description

替卡格雷中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种替卡格雷中间体及其制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛) 是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12 腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP 引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。
2-((3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基-2,2-甲基四氢-3AH-环戊基[D][1,3]并二氧-4-氧)乙酸酯为生产替卡格雷的关键中间体。该产品结构中含有四个手性中心，其中手性氨基易发生反应而导致产生杂质。目前对替卡格雷中间体的制备虽有较多的研究报道，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重、安全制约或成本较高等，不适合工业化生产。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种替卡格雷中间体及其制备方法，副反应少，产品纯度高、稳定性好，易于存储和运输，适合于大规模工业化生产。
本发明采用的技术方案是：替卡格雷中间体，结构如化合物Ⅵ所示：
，其中，R选自Me、Et或t-Bu。
制备上述替卡格雷中间体的方法，包括以下步骤：
（1）化合物Ⅱ的合成
以化合物Ⅰ为起始原料，在碱作用下，经氨基保护剂进行氨基保护，得到化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅲ的合成
化合物Ⅱ在强碱作用下与卤代羧酸酯进行对接，得到化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅳ的合成
化合物Ⅲ经催化氢化或氨解反应脱去氨基保护基，得到化合物Ⅳ；
（4）化合物Ⅴ的合成
化合物Ⅳ在催化剂作用下脱去保护基，然后与2,2-二甲氧基丙烷反应得到化合物Ⅴ；
（5）化合物Ⅵ的合成
化合物Ⅴ在醇类溶剂中与草酸形成草酸盐，得到终产品化合物Ⅵ；
具体合成路线如下所示：
其中，R选自Me、Et或t-Bu，R1选择Cbz、Tfac或Bn。
制备替卡格雷中间体的方法，具体包括以下步骤：
（1）化合物Ⅱ的合成
在反应瓶中投入化合物Ⅰ和碱，搅拌溶解后滴加氨基保护剂，TLC监控反应，反应完毕后减压蒸除溶剂，所得残留物经过萃取、洗涤、干燥、减压蒸干，得化合物Ⅱ粗品，该粗品经打浆，过滤，洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅲ的合成
在反应瓶中投入化合物Ⅱ，降温至0～-5℃，然后分批加入强碱，在0～-5℃下反应，然后再加入卤代羧酸酯进行对接，升温至5～10℃下保温反应，TLC监控反应完毕后，减压蒸干得粗品，所得粗品经过萃取、洗涤、干燥、抽滤，减压浓缩至干，得到化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅳ的合成
a、采用催化氢化脱去氨基保护基时，在氢化反应瓶中投入金属催化剂和化合物Ⅲ，氮气置换，升温至30～35℃，通入氢气，30～35℃下保温反应，TLC监控反应完毕后，过滤除去金属催化剂，滤液干燥，减压蒸干得化合物Ⅳ；
b、采用氨解反应脱去氨基保护基时，在反应瓶中投入化合物Ⅲ，通入氨气，升温至30～35℃，保温反应，TLC监控反应后完毕，经过萃取、干燥、减压蒸干，得到化合物Ⅳ；
（4）化合物Ⅴ的合成
在反应瓶中，加入化合物Ⅳ和脱保护催化剂，升温至55-60℃，保温反应，TLC监控反应完毕后，加入2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，在35℃下反应结束后，调节反应液pH至7，经过萃取、洗涤，干燥，抽滤，蒸干，得到化合物Ⅴ；
（5）化合物Ⅵ的合成
在反应瓶中投入化合物Ⅴ和醇类溶剂，然后滴加草酸的醇溶液，搅拌，然后减压蒸除部分醇类溶剂，抽滤，得粗品，将该粗品加热打浆，降温至室温，抽滤，洗涤，干燥，得到终产品化合物Ⅵ。
步骤（1）中，反应所用的碱为吡啶、哌啶或碳酸钾，使用的氨基保护剂为氯甲酸苄酯、溴化苄、氯化苄或三氟乙酸酐，氨基保护剂与化合物Ⅰ的摩尔比为1.2:1.0~1.5:1.0。
步骤（2）中，所用的卤代羧酸酯为氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯或溴乙酸叔丁酯，优选溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯或溴乙酸叔丁酯反应所用的强碱为氢氧化钾、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选乙酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，其中，卤代羧酸酯与化合物Ⅱ的摩尔比为1.3:1.0~1.5:1.0，强碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1.8:1.0~2.5:1.0。
步骤（3）中，当采用催化氢化反应脱去氨基保护基时，所用金属催化剂为钯碳或雷尼镍，优选钯碳，金属催化剂使用量为底物质量的10%；当采用氨解反应脱去氨基保护基时，所用的氨解反应催化剂为氨或氨水。
步骤（4）中，脱保护所用的反应催化剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，优选四丁基氟化铵或四丁基溴化铵，2,2-二甲氧基丙烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2.0:1.0～3.0:1.0。
步骤（5）中，草酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1.05:1.0～1.1:1.0。
本发明的有益效果是：应用特定邻二醇羟基保护剂使产品制备中间体易于固化处理，减少工序操作难度；应用氨基保护剂进行氨基保护，有效避免活性氨基引发的副反应，减少杂质生成，提高了产品纯度；应用强碱直接进行取代对接反应，缩短了反应路线，提高了反应收率；同时应用草酸成盐，通过草酸盐形式将伯胺化合物进行盐化处理，得到较好的产品形态，提高了产品的稳定性，易于存储和运输，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
（1）化合物Ⅱ的合成：
在反应瓶中投入75g化合物Ⅰ（0.2mol，1.0eq）、55.2g碳酸钾（0.4mol，2.0eq）和800mL乙醇，搅拌溶解，滴加51.3g氯甲酸苄酯（0.3mol，1.5eq）；滴毕，在室温下进行反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除乙醇，所得残留物中加入500mL水和800mL乙酸乙酯，搅拌溶清，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取（300mL×2），合并有机相，用饱和氯化钠溶液（800mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得化合物Ⅱ粗品，该粗品用500mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，干燥，得96.7g白色固体产品。收率：95%。
（2）化合物Ⅲ的合成：
在反应瓶投入96.7g化合物Ⅱ（0.19mol，1.0eq）、500mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0～-5℃，然后分批加入42.6g叔丁醇钾（0.38mol，2.0eq）；加毕，在0～-5℃下反应，然后再滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液（47.3g/300mL THF ，0.29moL，1.5eq）；滴毕，升温至5～10℃下保温反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，得固体粗品，加入500mL水和600mL乙酸乙酯，搅拌溶清，静置分液，水层用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，合并有机相，依次用500mL水和500mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得99.5g 化合物Ⅲ产品，收率：88%。
（3）化合物Ⅳ的合成：
在氢化反应瓶中投入10.0g Pd/C，抽入800mL甲醇，加入99.5g 化合物Ⅲ（0.17mol），搅拌溶解，氮气置换，升温至30～35℃，通入氢气，30～35℃下保温反应，TLC监控反应；反应完毕，过滤除去Pd/C，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得74g 化合物Ⅳ产品，收率：96%。
（4）化合物Ⅴ的合成：
在反应瓶中，加入74g化合物Ⅳ（0.16mol，1.0eq）、500mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入7.8g四丁基氟化铵（0.03mol，0.2eq），升温至55-60℃，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸干溶剂，然后向残留物中加入33.3g 2,2-二甲氧基丙烷（0.32mol，2.0eq）、400mL丙酮中，搅拌溶解，再加入3.4g对甲苯磺酸（0.02mol，0.1eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入400mL水和200mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（100mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得35.8g 化合物Ⅴ产品，收率：86%。
（5）化合物Ⅵ的合成：
在反应瓶中投入35.8g 化合物Ⅴ产品（0.14moL，1eq），300mL乙醇，搅拌溶解，然后滴加草酸的乙醇溶液（13.7g/100mL 乙醇 ，0.15moL，1.1eq）；滴毕，搅拌，然后减压蒸除部分乙醇，抽滤，得粗品。将该粗品置于300mL丙酮中，加热打浆，降温至室温，抽滤，用丙酮漂洗，干燥，得47.3g白色固体产品，即化合物Ⅵ，收率98%。
实施例2
（1）化合物Ⅱ的合成：
在反应瓶中投入112.5g化合物Ⅰ（0.3mol，1.0eq）、35.7g吡啶（0.45mol，1.5eq）和800mL二氯甲烷，搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加75.6g三氟乙酸酐（0.36mol，1.2eq）；滴毕，升温至室温下进行反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液倒入800mL水中，用二氯甲烷萃取（300mL×2），合并有机相，用饱和氯化钠溶液（800mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得化合物Ⅱ粗品，该粗品用500mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，干燥，得131.4g白色固体产品。收率：93%。
（2）化合物Ⅲ的合成：
在反应瓶投入131.4g化合物Ⅱ（0.28mol，1.0eq）、300mL乙腈，搅拌溶解，降温至0～-5℃，然后分批加入67.2g叔丁醇钠（0.7mol，2.5eq）；加毕，在0～-5℃下反应，然后再滴加溴乙酸甲酯的乙腈溶液（57.4g/300mL乙腈 ，0.36moL，1.3eq）；滴毕，升温至5～10℃下保温反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除乙腈，得固体粗品，加入500mL水和600mL乙酸乙酯，搅拌溶清，静置分液，水层用乙酸乙酯（300mL×2）萃取，合并有机相，依次用300mL水和300mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得130.3g 化合物Ⅲ产品，收率：86%。
（3）化合物Ⅳ的合成：
在反应瓶中投入130.3g化合物Ⅲ（0.24mol），1000mL乙醇，搅拌溶解，通入氨气，升温至30～35℃，保温反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除乙醇及剩余氨气，加入800mL乙酸乙酯，搅拌溶解，用500mL饱和氯化钠溶液洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得101.9g 化合物Ⅳ产品，收率：95%。
（4）化合物Ⅴ的合成：
在反应瓶中，加入101.9g化合物Ⅳ（0.23mol，1.0eq）、800mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入13g四丁基氟化铵（0.03mol，0.2eq），升温至55-60℃，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸干溶剂，然后向残留物中加入60.4g 2,2-二甲氧基丙烷（0.58mol，2.5eq）、400mL丙酮中，搅拌溶解，再加入3.4g对甲苯磺酸（0.02mol，0.1eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入600mL水和500mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得51.9g 化合物Ⅴ产品，收率：88%。
（5）化合物Ⅵ的合成：
在反应瓶中投入51.9g化合物Ⅴ产品（0.2moL，1eq），500mL甲醇，搅拌溶解，然后滴加草酸的甲醇溶液（19.4g/100mL 甲醇 ，0.21moL，1.05eq）；滴毕，搅拌，然后减压蒸除部分甲醇，抽滤，得粗品。将该粗品置于400mL丙酮中，加热打浆，降温至室温，抽滤，用丙酮漂洗，干燥，得67.1g白色固体产品，即化合物Ⅵ，收率96%。
实施例3
（1）化合物Ⅱ的合成：
在反应瓶中投入56g化合物Ⅰ（0.15mol，1.0eq）、41.4g碳酸钾（0.3mol，2.0eq）和500mL乙酸乙酯，搅拌溶解，滴加38.5g溴苄（0.23mol，1.5eq）；滴毕，在室温下进行反应，TLC监控反应。反应完毕，所得残留物中加入600mL水和200mL乙酸乙酯，搅拌溶清，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取（300mL×2），合并有机相，用饱和氯化钠溶液（600mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得化合物Ⅱ粗品.该粗品用300mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，干燥，得66.7g白色固体产品。收率：96%。
（2）化合物Ⅲ的合成：
在反应瓶投入66.7g化合物Ⅱ（0.14mol，1.0eq）、600mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0～-5℃，然后分批加入27.9g叔丁醇钾（0.25mol，1.8eq）；加毕，在0～-5℃下反应，然后再滴加溴乙酸叔丁酯的四氢呋喃溶液（40.5g/300mL THF ，0.21moL，1.5eq）；滴毕，升温至5～10℃下保温反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，得黄色固体，加入600mL水和800mL乙酸乙酯，搅拌溶清，静置分液，水层用乙酸乙酯（300mL×2）萃取，合并有机相，依次用500mL水和500mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得71.4g 化合物Ⅲ产品，收率：86%。
（3）化合物Ⅳ的合成：
在氢化反应瓶中投入7.1g Pd/C，抽入450mL甲醇，加入71.4g 化合物Ⅲ（0.12mol），搅拌溶解，氮气置换，升温至30～35℃，通入氢气，30～35℃下保温反应，TLC监控反应；反应完毕，过滤除去Pd/C，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得57.3g 化合物Ⅳ产品，收率：95%。
（4）化合物Ⅴ的合成：
在反应瓶中，加入57.3g化合物Ⅳ（0.12mol，1.0eq）、500mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入6.4g四丁基溴化铵（0.02mol，0.2eq），升温至55-60℃，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸干溶剂，然后向残留物中加入37.5g 2,2-二甲氧基丙烷（0.36mol，3.0eq）、400mL丙酮中，搅拌溶解，再加入1.7g对甲苯磺酸（0.01mol，0.1eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入500mL水和300mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（100mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得26.7g 化合物Ⅴ产品，收率：88%。
（5）化合物Ⅵ的合成：
在反应瓶中投入26.7g 化合物Ⅴ产品（0.1moL，1eq），300mL乙醇，搅拌溶解，然后滴加草酸的乙醇溶液（10.0g/100mL 乙醇 ，0.11moL，1.1eq）；滴毕，搅拌，然后减压蒸除部分乙醇，抽滤，得粗品。将该粗品置于200mL丙酮中，加热打浆，降温至室温，抽滤，用丙酮漂洗，干燥，得34.9g白色固体产品，即化合物Ⅵ，收率97%。

Claims (10)

1.替卡格雷中间体，其特征在于，结构如化合物Ⅵ所示：
，其中，R选自Me、Et或t-Bu。
2.制备权利要求1所述的替卡格雷中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物Ⅱ的合成
以化合物Ⅰ为起始原料，在碱作用下，经氨基保护剂进行氨基保护，得到化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅲ的合成
化合物Ⅱ在强碱作用下与卤代羧酸酯进行对接，得到化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅳ的合成
化合物Ⅲ经催化氢化或氨解反应脱去氨基保护基，得到化合物Ⅳ；
（4）化合物Ⅴ的合成
化合物Ⅳ在催化剂作用下脱去保护基，然后与2,2-二甲氧基丙烷反应得到化合物Ⅴ；
（5）化合物Ⅵ的合成
化合物Ⅴ在醇类溶剂中与草酸形成草酸盐，得到终产品化合物Ⅵ；
具体合成路线如下所示：
其中，R选自Me、Et或t-Bu，R1选择Cbz、Tfac或Bn。
3.根据权利要求2所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物Ⅱ的合成
在反应瓶中投入化合物Ⅰ和碱，然后滴加氨基保护剂，TLC监控反应，反应完毕后减压蒸干，所得残留物经过萃取、洗涤、干燥、减压蒸干，得化合物Ⅱ粗品，该粗品经打浆，过滤，洗涤，干燥，得化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅲ的合成
在反应瓶中投入化合物Ⅱ，降温至0～-5℃，然后分批加入强碱，在0～-5℃下反应，然后再加入卤代羧酸酯进行对接，升温至5～10℃下保温反应，TLC监控反应完毕后，减压蒸干得粗品，所得粗品经过萃取、洗涤、干燥、抽滤，减压浓缩至干，得到化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅳ的合成
a、采用催化氢化脱去氨基保护基时，在氢化反应瓶中投入金属催化剂和化合物Ⅲ，氮气置换，升温至30～35℃，通入氢气，30～35℃下保温反应，TLC监控反应完毕后，过滤除去金属催化剂，滤液干燥，减压蒸干得化合物Ⅳ；
b、采用氨解反应脱去氨基保护基时，在反应瓶中投入化合物Ⅲ，通入氨气，升温至30～35℃，保温反应，TLC监控反应完毕后，经过萃取、干燥、减压蒸干，得到化合物Ⅳ；
（4）化合物Ⅴ的合成
在反应瓶中，加入化合物Ⅳ和脱保护催化剂，升温至55-60℃，保温反应，TLC监控反应完毕后，加入2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，在35℃下反应结束后，调节反应液pH至7，经过萃取、洗涤，干燥，抽滤，蒸干，得到化合物Ⅴ；
（5）化合物Ⅵ的合成
在反应瓶中投入化合物Ⅴ和醇类溶剂，然后滴加草酸的醇溶液，搅拌，减压蒸除部分醇类溶剂，抽滤，得粗品，将该粗品加热打浆，降温至室温，抽滤，洗涤，干燥，得到终产品化合物Ⅵ。
4.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应所用的碱为吡啶、哌啶或碳酸钾，使用的氨基保护剂为氯甲酸苄酯、溴化苄、氯化苄或三氟乙酸酐，氨基保护剂与化合物Ⅰ的摩尔比为1.2:1.0~1.5:1.0。
5.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（2）中，所用的卤代羧酸酯为氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯或溴乙酸叔丁酯，反应所用的强碱为氢氧化钾、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，其中，卤代羧酸酯与化合物Ⅱ的摩尔比为1.3:1.0~1.5:1.0，强碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1.8:1.0~2.5:1.0。
6.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（2）中，所用的卤代羧酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯或溴乙酸叔丁酯，反应所用的强碱为乙酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
7.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（3）中，当采用催化氢化反应脱去氨基保护基时，所用金属催化剂为钯碳或雷尼镍，金属催化剂使用量为底物质量的10%；当采用氨解反应脱去氨基保护基时，所用的氨解反应催化剂为氨或氨水。
8.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（4）中，脱保护所用的反应催化剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵， 2,2-二甲氧基丙烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2.0:1.0～3.0:1.0。
9.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（4）中，脱保护所用的反应催化剂为四丁基氟化铵或四丁基溴化铵。
10.根据权利要求2或3所述的制备替卡格雷中间体的方法，其特征在于，步骤（5）中，草酸与化合物Ⅴ的摩尔比为1.05:1.0～1.1:1.0。
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