CN107935875B - 一种美法仑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种美法仑的合成方法，包括以下步骤：(a)还原反应：以具有如式I所示结构的化合物为原料，与催化剂、氢气进行还原反应制得还原产物，
Figure DDA0001528024880000011
式I中，X代表氧或氮中的一种；R1代表氢，饱和烷基或不饱和烷基中的一种；R2和R3各自代表氢，烷羰基，氨基羰基或烷氧羰基中的一种；以烷基化试剂，与所得还原产物在缚酸剂存在下进行烷基化反应制得烷基化产物，将所得烷基化产物在酸或碱中进行水解反应，浓缩后，调pH，萃取洗涤，在干燥的盐酸的醇类或酯类溶剂中成盐，再用乙腈精制得美发仑盐酸盐。本发明各步收率高、操作简单、反应条件温和、无高毒高腐蚀试剂、得到产物纯度高及适合工业化生产的优点。

Description

一种美法仑的合成方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种美法仑的合成方法。
背景技术
美法仑(Melphalan)为氮芥类化疗药物。美法仑在国外已经上市使用多年，证明了美法仑的有效性和安全性。别名：米尔法兰、L-溶肉瘤素。是苯丙氨酸氮芥的左旋体，是一种烷化剂，其化学名为4-【双(2-氯乙烷基)-氨基】-L-苯丙氨酸，英文名称为
4-[bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine,其结构式为
Figure GDA0001583141770000011
由于其结构的特异性，使其可进入肿瘤细胞内而发生作用，导致细胞死亡，从而起到抗肿瘤作用。本品为苯丙氨酸氮芥的左旋体，研究表明左旋体具有更大的活性，其抗瘤性强于消旋体(即溶肉瘤素)。作用机理：主要通过烷化作用形成DNA链间或链内的交联或DNA和蛋白质之间的交联，属细胞周期特异性药物。
美法仑的合成工艺最早报道见于US3032585A和US3032584A，其合成路线归纳为以下几条：
路线一.如专利US3032585A和US3032584A中的合成路线：
Figure GDA0001583141770000021
路线二.如专利US2016016889A1、US2017226047A1中的合成路线：
Figure GDA0001583141770000022
路线三.如专利WO 2014191426中的合成路线：
Figure GDA0001583141770000023
路线一、二、三合成路线使用了环氧乙烷高毒物质，氯化时采用氯化试剂如POCl3，PCl5等腐蚀性溶剂，并且Boc、邻苯二甲酸、酯基保护基团在强酸存在下，容易脱去保护基团，容易生成如EP杂质G
EP杂质G：
Figure GDA0001583141770000031
同时氯化时生成EP杂质F
EP杂质F：
Figure GDA0001583141770000032
路线五如专利CN 102757357 B中的合成路线。
Figure GDA0001583141770000033
路线五使用了二(2-氯乙基)胺属于致癌物，且碘单质价格贵，碘具有强氧化性，对苯环的邻位、间位都有取代作用，造成最终产物杂质，不易精制。
发明内容
为了满足药物规模化生产需求，避免使用高毒，高腐蚀试剂，同时满足高纯度原料，低污染的需求，本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物美法仑的制备方法，本发明各步收率高、操作简单、反应条件温和、无高毒高腐蚀试剂、得到产物纯度高及适合工业化生产的优点。
1、一种美法仑的合成方法，包括以下步骤：
1)将
Figure GDA0001583141770000041
进行还原反应获得
Figure GDA0001583141770000042
2)将
Figure GDA0001583141770000043
与
Figure GDA0001583141770000044
发生烷基化反应获得
Figure GDA0001583141770000045
3)将
Figure GDA0001583141770000046
进行脱保护基反应获得
Figure GDA0001583141770000047
进一步优化，步骤1)所述原料式I中，X代表氧或氮中的一种；R1代表氢，饱和烷基或不饱和烷基中的一种；R2和R3各自代表氢，烷羰基，氨基羰基或烷氧羰基中的一种或多种。
进一步优化，步骤1)中原料式I包括N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸丁酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯或N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丁酯中的一种。
进一步优化，步骤1)所述还原反应是将原料溶解于溶剂中，然后添加催化剂和氢气制得中间产物式III；催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇或乙酸乙酯的一种。
进一步优化，步骤1)所述还原反应条件，压力为0.1～10Mpa，温度为25～100℃，时间为2～48h。
进一步优化，步骤2)所述烷基化反应，烷基化试剂式II中，X1代表溴或碘。
进一步优化，步骤2)所述烷基化反应中的烷基化试剂式II为1-氯-2-溴乙烷，1-氯-2-碘乙烷中的一种；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺中的一种。
进一步优化，步骤2)所述烷基化反应条件，温度为-20～120℃；时间为2～48h。
进一步优化，步骤3)所述脱保护基反应添加酸或碱中的一种。
进一步优化，步骤3)所述脱保护基反应条件，温度为20℃至120℃；时间为3～24小时，成盐pH值为0.3～2。
本发明的有益效果：本发明各步收率高、操作简单、反应条件温和、无高毒高腐蚀试剂、得到产物纯度高及适合工业化生产的优点。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
通过下面的技术方案，对发明内容做进一步的说明
参照下式，在下列实施例中，本发明按以下反应式进行美发仑的制备：
Figure GDA0001583141770000061
式Ⅰ、II、IV中，X代表氧或氮中的一种；R1代表氢，饱和烷基或不饱和烷基中的一种；R2和R3各自代表氢，烷羰基，氨基羰基或烷氧羰基中的一种；
一种抗肿瘤药物美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(a)还原反应：以具有如式Ⅰ所示结构的化合物为原料，与催化剂、氢气进行还原反应制得还原产物，
Figure GDA0001583141770000071
式Ⅰ中，X代表氧或氮；R1代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R2和R3各自代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，或烷氧羰基；
(b)烷基化反应：以具有如式II所示结构的化合物为烷基化试剂，与步骤(a)所得还原产物在缚酸剂存在下进行烷基化反应制得烷基化产物，
Figure GDA0001583141770000072
式II中，X1代表溴或碘。
(c)脱保护反应：将步骤(b)所得烷基化产物在酸或碱中进行水解反应，浓缩后，调pH，萃取洗涤，在干燥的盐酸的醇类或酯类溶剂中成盐，再用乙腈精制得美发仑盐酸盐。
在步骤(a)中，所述的原料为N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸丁酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丁酯的一种。
在步骤(a)中，所述的催化剂为钯碳，雷尼镍的一种，优选钯碳作为催化剂；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙醇，乙酸乙酯的一种，优选N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂；反应压力为常压至10Mpa，优选常压下进行反应；反应温度为室温至100℃，优选40℃～60℃；反应时间为2小时至48小时。
在步骤(b)中，所述的烷基化试剂为1-氯-2-溴乙烷，1-氯-2-碘乙烷的一种；所述的缚酸剂为碳酸钠，碳酸钾，三乙胺的一种，优选碳酸钾作为缚酸剂。
在步骤(b)中，所述的反应温度为-20℃至120℃，优选-5℃～5℃；反应时间为2小时至48小时。
在步骤(c)中，所述的酸或碱为盐酸，氢氧化钠的一种，优选6N盐酸。
在步骤(c)中，所述的反应温度为20℃至120℃，优选70℃～100℃；反应时间为3小时至24小时；成盐pH值为0.3～2。
进一步具体指出反应的步骤如下：
(1)还原反应：将原料N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯或N,N-邻苯二甲酰-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，在钯碳催化，加热，常压下持续通氢气，过滤后得到N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯或N,N-邻苯二甲酰-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；
(2)烷基化反应：将步骤(1)所得产物的N,N-二甲基甲酰胺溶液滴入1-氯-2-卤代乙烷、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的体系中，低温反应，过滤浓缩后得到4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯或4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N,N-邻苯二甲酰-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；
(3)脱保护反应：将步骤(2)所得产物的N,N-二甲基甲酰胺溶液或固体与盐酸加热反应，经调碱pH值0.3～2，浓缩后，加入水调碱pH值4～5，用酯类溶剂萃取，水洗，干燥，活性炭脱色过滤；滴加干燥的盐酸乙醇溶液至pH0.3～2，过滤，酯类溶剂洗涤，再用乙腈打浆精制后，干燥得到美发仑。
实施例1：式III所示化合物的合成(还原反应)
步骤(a)还原反应，N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的制备
Figure GDA0001583141770000091
将N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯(3.385kg，10.0mol)加入到装有N,N-二甲基甲酰胺(26L)的100L搪瓷釜中，搅拌溶解至澄清，加入10％钯碳(170g)，用氮气置换三次，氢气置换三次后，升温至50℃持续通氢气，取样检测N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯反应完全后，停止通氢气并降至室温，过滤，母液直接用于下一步。
实施例2式III所示化合物的合成(还原反应)
步骤(a-1)还原反应，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的制备
Figure GDA0001583141770000092
将N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯(368.5g，1.0mol)加入到装有N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)的10L玻璃反应瓶中，搅拌溶解至澄清，加入10％钯碳(18.5g)，用氮气置换三次，氢气置换三次后，升温至50℃持续通氢气，取样检测N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯反应完全后，停止通氢气并降至室温，过滤，母液直接用于下一步。
实施例3式III所示化合物的合成(还原反应)
步骤(a-2)还原反应，N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯的制备
Figure GDA0001583141770000101
将N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯(1.832kg，5.0mol)加入到装有N,N-二甲基甲酰胺(15L)的100L搪瓷釜中，搅拌溶解至澄清，加入10％钯碳(183g)，用氮气置换三次，氢气置换三次后，升温至55℃持续通氢气，取样检测N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯反应完全后，停止通氢气并降至室温，过滤，母液直接用于下一步。
实施例4式III所示化合物的合成(还原反应)
步骤(a-3)还原反应，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯的制备
Figure GDA0001583141770000102
将N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯(39.5g，0.1mol)加入到装有乙醇(400mL)的2L氢化釜中，搅拌溶解至澄清，加入雷尼镍(3.9g)，用氮气置换三次，氢气置换三次后，升温至50℃,加压0.3MPa持续通氢气12小时，停止通氢气并降至室温，过滤，浓缩至干，60℃干燥得白色粉末N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯33.6g，收率99.4％。
实施例5式IV化合物的合成(烷基化反应)
步骤(b)烷基化反应，4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的制备。
Figure GDA0001583141770000111
将1-氯-2-溴-乙烷(1.577kg，11.0mol)、碳酸钾(1.589kg,11.5mol)、N,N-二甲基甲酰胺(5L)的50L玻璃釜中，降温至-5℃，开始滴加步骤(a)所得母液(13L，5mol)，控制温度在-5℃～5℃，滴加完后反应16小时，取样检测主峰94.5％，N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯未检出，最大单杂2.36％.过滤，浓缩除去未反应完全的1-氯-2-溴-乙烷和大部分N,N-二甲基甲酰胺，剩余体积约3L，母液直接用于下一步。
实施例6式IV化合物的合成(烷基化反应)
步骤(b-1)烷基化反应，4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的制备
Figure GDA0001583141770000112
将1-氯-2-碘-乙烷(2.095kg，11.0mol)、碳酸钾(1.589kg,11.5mol)、N,N-二甲基甲酰胺(5L)的50L玻璃釜中，降温至-5℃，开始滴加步骤(a)所得母液(13L，5mol)，控制温度在-5℃～5℃，滴加完后反应12小时，取样检测主峰96.7％，N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯未检出，最大单杂1.43％.过滤，浓缩除去未反应完全的1-氯-2-碘-乙烷和大部分N,N-二甲基甲酰胺，剩余体积约2L。
实施例7式IV化合物的合成(烷基化反应)
步骤(b-2)烷基化反应，4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的制备
Figure GDA0001583141770000121
将1-氯-2-碘-乙烷(418.9g，2.2mol)、碳酸钾(319.1g,2.3mol)、N,N-二甲基甲酰胺(1L)的10L玻璃反应瓶中，降温至-5℃，开始滴加步骤(a-1)所得母液(2.5L，1.0mol)，控制温度在-5℃～5℃，滴加完后反应12小时，取样检测主峰95.3％，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯未检出，最大单杂1.87％.过滤，浓缩除去溶剂，得到固体直接用于下一步。
实施例8式IV化合物的合成(烷基化反应)
步骤(b-3)烷基化反应，4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯的制备。
Figure GDA0001583141770000122
将1-氯-2-溴-乙烷(1.577kg，11.0mol)、碳酸钾(1.589kg,11.5mol)、N,N-二甲基甲酰胺(5L)的50L玻璃釜中，降温至-5℃，开始滴加步骤(a-2)所得母液(15L，5mol)，控制温度在-5℃～5℃，滴加完后反应14小时，取样检测主峰91.3％，N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯未检出，最大单杂3.36％.过滤，浓缩除去未反应完全的1-氯-2-溴-乙烷和大部分N,N-二甲基甲酰胺，剩余体积约4L，母液直接用于下一步。
实施例9式IV化合物的合成(烷基化反应)
步骤(b-4)烷基化反应，4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯的制备
Figure GDA0001583141770000131
将1-氯-2-碘-乙烷(34.5g，0.181mol)、碳酸钠(20.1g,0.189mol)、四氢呋喃(300mL)的1L玻璃反应瓶中，降温至-5℃，开始滴加N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯(30.0g，0.082mol)的四氢呋喃(300mL)溶液，控制温度在-5℃～5℃，滴加完后反应10小时，取样检测主峰94.5％，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯未检出，最大单杂1.65％.过滤，浓缩除去溶剂，得到固体用适量乙腈打浆，得到淡黄色粉末30.66g，收率76.4％。
实施例10美法仑化合物的合成(酸解反应)
步骤(c)脱保护基反应，美发仑的制备。
Figure GDA0001583141770000141
将步骤(b)所得母液加入6N盐酸(6L,36mol)中，搅拌使其澄清。加热至80℃，搅拌10小时。冷却至室温，逐滴饱和乙酸钠调节pH至约0.7。浓缩至无馏分。所得固体加入5L水溶解，用饱和乙酸钠调节pH至约4，有大量固体析出，用2L×3乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用1L×3饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤。所得母液用干燥的氯化氢乙醇溶液滴加，调pH至1,过滤，500mL*2乙酸乙酯洗涤，得到湿品，加入7.5L乙腈室温搅拌14.5小时，过滤，570mL*2乙腈洗涤。低于40℃时干燥24小时，得到类白色粉末1.262kg产品。(以起始原料计，摩尔收率：73.9％；纯度：99.7％，单个杂质不大于0.1％)
实施例11美法仑化合物的合成(酸解反应)
步骤(c-1)脱保护基反应，美发仑的制备。
Figure GDA0001583141770000142
将步骤(b-1)所得母液加入6N盐酸(6L,36mol)中，搅拌使其澄清。加热至80℃，搅拌10小时。冷却至室温，逐滴饱和乙酸钠调节pH至约1。浓缩至无馏分。所得固体加入5L水溶解，用饱和乙酸钠调节pH至约5，有大量固体析出，用2L×3乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用1L×3饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，用活性炭脱色过滤。所得母液用干燥的氯化氢乙醇溶液滴加，调pH至1,搅拌2小时后过滤，500mL*2乙酸乙酯洗涤，得到湿品，加入7.5L乙腈室温搅拌15小时，过滤，550mL*2乙腈洗涤。低于40℃时干燥24小时，得到白色粉末1.462kg产品。(以起始原料计，摩尔收率：85.5％；纯度：99.7％，单个杂质不大于0.1％)
实施例12美法仑化合物的合成(酸解反应)
步骤(c-2)脱保护基反应，美发仑的制备。
Figure GDA0001583141770000151
将步骤(b-2)所得固体加入6N盐酸(1.4L,36mol)中，搅拌使其澄清。加热至回流，搅拌15小时。冷却至室温，逐滴饱和乙酸钠调节pH至约1。过滤不溶固体，用饱和乙酸钠调节pH至约5，有大量固体析出，用500L×3乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用500L×3饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，用活性炭脱色过滤。所得母液用干燥的氯化氢乙醇溶液滴加，调pH至1,搅拌2小时后过滤，200mL*2乙酸乙酯洗涤，得到湿品，加入1.2L乙腈室温搅拌15小时，过滤，100mL*2乙腈洗涤。低于40℃时干燥24小时，得到白色粉末271.3g产品。(以起始原料计，摩尔收率：79.4％；纯度：99.6％，单个杂质不大于0.1％)
实施例13美法仑化合物的合成(酸解反应)
步骤(c-3)脱保护基反应，美发仑的制备。
Figure GDA0001583141770000161
将步骤(b-3)所得母液加入30％NaOH溶液(3L)，在70～80℃搅拌7小时，用盐酸调pH至5，过滤，用乙醇回流打浆，过滤得到湿品，低于40℃时干燥24小时，得到白色粉末美发仑954g产品。(以起始原料计，摩尔收率：62.5％；纯度：99.4％)
实施例13美法仑化合物的合成(酸解反应)
步骤(c-4)脱保护基反应，美发仑的制备。
Figure GDA0001583141770000162
将4-(二(2-氯乙烷基))-氨基-N,N-邻苯二甲酰基-L-4-氨基苯丙氨酸异丙酯(30.0g,0.061mol)加入6N盐酸(150mL,0.9mol)中，搅拌使其澄清。加热至回流，搅拌10小时。冷却至室温，逐滴饱和乙酸钠调节pH至约1。过滤不溶固体，用饱和乙酸钠调节pH至约5，有大量固体析出，用200L×3乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用200L×3饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，用活性炭脱色过滤。所得母液用干燥的氯化氢乙醇溶液滴加，调pH至1,搅拌2小时后过滤，50mL*2乙酸乙酯洗涤，得到湿品，加入150mL乙腈室温搅拌8小时，过滤，50mL*2乙腈洗涤。低于40℃时干燥24小时，得到白色粉末12.78g产品。(收率：61.3％；纯度：99.7％，单个杂质不大于0.1％)。

Claims (6)

1.一种美法仑的合成方法，包括以下步骤：
1)将
Figure FDA0002476228960000011
进行还原反应获得
Figure FDA0002476228960000012
2)将
Figure FDA0002476228960000013
发生烷基化反应获得
Figure FDA0002476228960000014
3)将
Figure FDA0002476228960000015
进行脱保护基反应获得
Figure FDA0002476228960000016
步骤1)中原料式I选自N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯，N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸丁酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丙酯或N,N-邻苯二甲酰基-L-4-硝基苯丙氨酸异丁酯中的一种；
步骤2)所述烷基化反应，温度为-20～5℃，时间为2～48h；
步骤2)所述烷基化反应，式II中，X1代表溴或碘。
2.根据权利要求1所述美法仑的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的还原反应是将原料溶解于溶剂中，然后添加催化剂和氢气制得中间产物式III；催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇或乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述美法仑的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的还原反应条件压力为0.1～10Mpa，温度为25～100℃，时间为2～48h。
4.根据权利要求1所述美法仑的合成方法，其特征在于，步骤2)所述烷基化反应中的烷基化试剂式II为1-氯-2-溴乙烷或1-氯-2-碘乙烷中的一种；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺的一种。
5.根据权利要求1所述美法仑的合成方法，其特征在于，步骤3)所述脱保护基反应中添加酸或碱中的一种。
6.根据权利要求1所述美法仑的合成方法，其特征在于，步骤3)所述脱保护基反应条件，温度为20℃至120℃；时间为3～24小时，成盐pH值为0.3～2。
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