CN112457316A - 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，在第一微通道反应器中，TGM‑1与亚硝酸钠进行反应，经重氮化反应过程，再环合成三氮唑，在第二微通道反应器中，TGM‑2与中间体TGC在碱试剂作用下对接耦合得到目标产品异亚丙基替卡格雷TGI。该方案的整体制备流程简单，操作便捷，通过合理设计反应参数使得利用连续流反应技术制备大分子化合物异亚丙基替卡格雷成为可能，该方法的制备产率高，与传统的反应釜间歇式化学合成法相比，该方法更是具有高速混合、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、高安全性能等优势，利于该物质的规模化生产应用。

Description

一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种采用连续流反应技术，应用微通道反应器制备替卡格雷高级中间体-异亚丙基替卡格雷的方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。2011年7月在美国FDA批准上市。
异亚丙基替卡格雷是制备替卡格雷的高级中间体，化学名为2-[[(3aS,4R,6S,6aa)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二恶茂-6-基]氧基]乙醇，结构式如式1所示。
Figure BDA0002762096570000011
已报道的异亚丙基替卡格雷的合成方法较多，基本为常规的反应釜间歇式化学合成法，主要的合成工艺路线如下：
Figure BDA0002762096570000012
该工艺路线中，TGM-1首先与亚硝酸钠进行反应，经重氮化反应过程，再环合成三氮唑。TGM-2与中间体TGC在碱试剂作用下对接耦合得到目标产品异亚丙基替卡格雷(TGI)。该路线中重氮化反应为高危反应，潜在安全隐患较大，对接耦合反应中存在多相反应状态，转化率不理想，这些因素均制约了替卡格雷的规模化生产应用。
连续流微通道反应是近年来发展起来的绿色有机合成方法。微反应器的两大特征：比表面积大及连续操作方式。相对于传统的间歇反应工艺，微反应器具有高速混合、高效传热、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、在线化学品量少从而达到高安全性能等优势。但是，就目前而言，连续流微通道反应器主要是在有机小分子的合成中取得了很多应用，在类似于异亚丙基替卡格雷这类大分子的合成中还不常见，这主要是受限于合成工艺不够成熟，合成效率不够理想的原因。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的不足，提供一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法；该制备方法具有高速混合、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、高安全性能等优势。
本发明是这样来实现的：一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，合成路线如下所示：
Figure BDA0002762096570000021
具体制备流程为：
(1)TGM-2制备
1.1、在第一原料储料罐内，将TGM-1加入到有机溶媒中，搅拌，再将酸制剂加入其中，搅拌混匀得到第一物料，TGM-1与酸试剂的投料摩尔比为：1:1.05～1:2.5；
1.2、在第二原料储料罐内，将亚硝酸钠置于水中，搅拌混匀得到第二物料，TGM-1与亚硝酸钠的投料摩尔比为：1:1.05～1:1.3；
1.3、第一物料以1～15mL/min的流速通过计量泵泵入第一微通道反应器内，在25-35℃下，第二物料以0.5～10mL/min的流速通过计量泵泵入第一微通道反应器，反应2-10min；
1.4、反应后收集流出液，用碳酸氢钠水溶液调PH至中性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，即得TGM-2料液；
(2)TGM-2制备
2.1、将TGM-2料液加入到第三原料储料罐中，作为第三物料；
2.2、在第四原料储料罐内，将TGC、碱试剂置于水中，搅拌混匀得到第四物料，TGC相对于TGM-1的投料摩尔比为：1:1～1.2:1，碱试剂与TGC的投料摩尔比为：1.5:1～2.5:1；
2.3、第三物料以1～15mL/min的流速通过计量泵泵入第二微通道反应器内，在30-35℃下，第四物料以0.5～10mL/min的流速通过计量泵泵入第二微通道反应器，反应3-20min；
2.4、反应后收集流出液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用稀盐酸溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品；
2.5、产品精制：粗品中加入乙酸乙酯和正己烷混合物，加热溶解，冷却析晶，得到白色TGI产品。
进一步地，步骤1.1中，有机溶媒为四氢呋喃、乙腈、乙醇或甲苯；酸试剂为盐酸、硫酸、冰醋酸或三氟乙酸。
作为优选，步骤1.1中，有机溶媒为四氢呋喃或乙醇；酸试剂为盐酸或冰醋酸。
作为优选，步骤1.3中，第一物料泵入第一微通道反应器的流速为3～8mL/min；第二物料泵入第一微通道反应器的流速为2～6mL/min。
进一步地，步骤2.2中，碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或三正丁胺。
作为优选，步骤2.2中，碱试剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，步骤2.3中，第三物料泵入第二微通道反应器的流速为2～8mL/min；第四物料泵入第二微通道反应器的流速为1～5mL/min。
反应釜间歇式化学合成法的不足是中间经历的重氮化反应为高危反应，潜在安全隐患较大；对接耦合反应中存在多相反应状态，转化率不理想。通过连续流微通道反应技术，在微反应器中，物料接触面积显著增大，混合效率显著提升，无返混现象，温度监控显示温度无变化，进而避免不稳定中间体如重氮盐在高温下爆炸的风险，传质效率的提升亦可显著提升反应转化率。
有益效果：
本发明利用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体异亚丙基替卡格雷，制备流程简单，操作便捷，通过合理设计反应参数使得利用连续流反应技术制备大分子化合物异亚丙基替卡格雷成为可能，且该方法的产率高，与传统的反应釜间歇式化学合成法相比，本发明公开的制备方法更是具有高速混合、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、高安全性能等优势，利于该物质的规模化生产应用。
附图说明
图1为一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的反应流程图。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
1)TGM-2的制备：
称取20g TGM-1(0.048mol,1.0eq)，5.1g浓盐酸(0.05mol,1.05eq)，量取120mL四氢呋喃置于第一原料储料罐中，搅拌均匀，作为第一物料；
称取3.5g亚硝酸钠(0.05mol,1.05eq)，量取50mL水，置于第二原料储料罐内，搅拌均匀，作为第二物料。
通过高低温一体机，将第一微通道反应器的温度控制在25-30℃，第一物料通过计量泵1泵入第一微通道反应器中，泵入流速为3mL/min；第二物料通过计量泵2泵入第一微通道反应器中，泵入流速为2mL/min。重氮化及环合反应在第一微通道反应器进行，反应时间为10min，反应温度为28℃。收集流出液，搅拌，用碳酸氢钠水溶液调pH至中性，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，即得TGM-2料液。
2)TGI的制备：
TGM-2料液置于第三原料储料罐中，搅拌，作为第三物料；
称取9.8g TGC(0.048mol,1.0eq)及5.1g三乙胺(0.05mol,1.5eq)，量取100mL水，置于第四原料储料罐中，搅拌均匀，作为第四物料。
通过高低温一体机，将第二微通道反应器的温度控制在30-35℃，第三物料通过计量泵3泵入第二微通道反应器中，泵入流速为2mL/min；第四物料通过计量泵4泵入第二微通道反应器中，泵入流速为1mL/min。对接耦合反应在第二微通道反应器中进行，反应时间为16min，反应温度为32℃。收集流出液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，再用稀盐酸溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得26.4g粗品。粗品中加入50mL乙酸乙酯和130mL正己烷，加热溶解，冷却析晶，得到25.1g白色TGI产品。收率93％。
实施例2：
1)TGM-2的制备：
称取30g TGM-1(0.071mol,1.0eq)，量取8.7mL 9N硫酸(0.078mol,1.1eq)，120mL乙醇置于第一原料储料罐中，搅拌均匀，作为第一物料；
称取5.4g亚硝酸钠(0.078mol,1.1eq)，量取160mL水，置于第二原料储料罐内，搅拌均匀，作为第二物料。
通过高低温一体机，将第一微通道反应器的温度控制在25-30℃，第一物料通过计量泵1泵入第一微通道反应器中，泵入流速为5mL/min；第二物料通过计量泵2泵入第一微通道反应器中，泵入流速为4mL/min。重氮化及环合反应在第一微通道反应器进行，反应时间为6min，反应温度为30℃。收集流出液，搅拌，用碳酸氢钠水溶液调pH至中性，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，即得TGM-2料液。
2)TGI的制备：
TGM-2料液置于第三原料储料罐中，搅拌，作为第三物料；
称取16g TGC(0.078mol,1.1eq)及14.2g N,N-二异丙基乙胺(0.11mol,1.5eq)，量取200mL水，置于第四原料储料罐中，搅拌均匀，作为第四物料。
通过高低温一体机，将第二微通道反应器的温度控制在30-35℃，第三物料通过计量泵3泵入第二微通道反应器中，泵入流速为4mL/min；第四物料通过计量泵4泵入第二微通道反应器中，泵入流速为3mL/min。对接耦合反应在第二微通道反应器进行，反应时间为7min，反应温度为33℃。收集流出液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，再用稀盐酸溶液洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得39.9g粗品。粗品中加入80mL乙酸乙酯和200mL石油醚，加热溶解，冷却析晶，得到37.9g白色TGI产品。收率94％。
实施例3：
1)TGM-2的制备：
称取50g TGM-1(0.12mol,1.0eq)，18g冰醋酸(0.3mol,2.5eq)，量取300mL四氢呋喃置于第一原料储料罐中，搅拌均匀，作为第一物料；
称取10.7g亚硝酸钠(0.16mol,1.3eq)，量取200mL水，置于第二原料储料罐内，搅拌均匀，作为第二物料。
通过高低温一体机，将第一微通道反应器的温度控制在25-30℃，第一物料通过计量泵1泵入第一微通道反应器中，泵入流速为8mL/min；第二物料通过计量泵2泵入第一微通道反应器中，泵入流速为6mL/min。重氮化及环合反应在第一微通道反应器进行，反应时间为4min，反应温度为32℃。收集流出液，搅拌，用碳酸氢钠水溶液调pH至中性，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，即得TGM-2料液。
2)TGI的制备：
TGM-2料液置于第三原料储料罐中，搅拌，作为第三物料；
称取29.5g TGC(0.12mol,1.2eq)及30.3g三乙胺(0.3mol,2.5eq)，量取300mL水，置于第四原料储料罐中，搅拌均匀，作为第四物料。
通过高低温一体机，将第二微通道反应器的温度控制在30-35℃，第三物料通过计量泵3泵入第二微通道反应器中，泵入流速为8mL/min；第四物料通过进料泵2泵入第二微通道反应器中，泵入流速为5mL/min。对接耦合反应在第二微通道反应器进行，反应时间为4min，反应温度为32℃。收集流出液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，再用稀盐酸溶液洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得63.8g粗品。粗品中加入130mL乙酸乙酯和320mL正己烷，加热溶解，冷却析晶，得到61.8g白色TGI产品。收率92％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，合成路线如下所示：
Figure FDA0002762096560000011
具体制备流程为：
(1)TGM-2制备
1.1、在第一原料储料罐内，将TGM-1加入到有机溶媒中，搅拌，再将酸制剂加入其中，搅拌混匀得到第一物料，TGM-1与酸试剂的投料摩尔比为：1:1.05～1:2.5；
1.2、在第二原料储料罐内，将亚硝酸钠置于水中，搅拌混匀得到第二物料，TGM-1与亚硝酸钠的投料摩尔比为：1:1.05～1:1.3；
1.3、第一物料以1～15mL/min的流速通过计量泵泵入第一微通道反应器内，在25-35℃下，第二物料以0.5～10mL/min的流速通过计量泵泵入第一微通道反应器，反应2-10min；
1.4、反应后收集流出液，用碳酸氢钠水溶液调PH至中性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，即得TGM-2料液；
(2)TGM-2制备
2.1、将TGM-2料液加入到第三原料储料罐中，作为第三物料；
2.2、在第四原料储料罐内，将TGC、碱试剂置于水中，搅拌混匀得到第四物料，TGC相对于TGM-1的投料摩尔比为：1:1～1.2:1，碱试剂与TGC的投料摩尔比为：1.5:1～2.5:1；
2.3、第三物料以1～15mL/min的流速通过计量泵泵入第二微通道反应器内，在30-35℃下，第四物料以0.5～10mL/min的流速通过计量泵泵入第二微通道反应器，反应3-20min；
2.4、反应后收集流出液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用稀盐酸溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品；
2.5、产品精制：粗品中加入乙酸乙酯和正己烷混合物，加热溶解，冷却析晶，得到白色TGI产品。
2.如权利要求1所述的一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，步骤1.1中，有机溶媒为四氢呋喃、乙腈、乙醇或甲苯；酸试剂为盐酸、硫酸、冰醋酸或三氟乙酸。
3.如权利要求1所述的一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，步骤1.3中，第一物料泵入第一微通道反应器的流速为3～8mL/min；第二物料泵入第一微通道反应器的流速为2～6mL/min。
4.如权利要求1所述的一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，步骤2.2中，碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或三正丁胺。
5.如权利要求1所述的一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，步骤2.3中，第三物料泵入第二微通道反应器的流速为2～8mL/min；第四物料泵入第二微通道反应器的流速为1～5mL/min。
6.如权利要求2所述的一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，步骤1.1中，有机溶媒为四氢呋喃或乙醇；酸试剂为盐酸或冰醋酸。
7.如权利要求4所述的一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，其特征在于，步骤2.2中，碱试剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
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