CN110964057A - 一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法。该方法先将二氯磷酸苯酯与五氟苯酚泵入第一微通道反应器进行第一步酰化反应，第一步产物再与L‑丙氨酸异丙盐酸盐泵入第二微通道反应器，进行第二步取代反应制备消旋的索非布韦中间体混合物，产物直接进入微流萃取装置，最后经重结晶得到单一构型的目标化合物。与现有工艺相比，本发明公开的方法能实现高效反应、分离的一体化，操作简单，避免了收集产物再进行萃取的间歇操作带来的问题，反应步骤少，最后产品的产率高、能耗少、可实现连续性大规模生产操作。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的方法。
背景技术
根据世界卫生组织(WHO)统计，当前约有1.9亿人感染丙型肝炎，全球感染率约为3％。目前市场上抗丙肝药物主要分为以下几类:干扰素、NS5B RNA聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂以及NS3/4蛋白酶抑制剂。
索非布韦化学名为(S)-异丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯,是由美国制药企业Pharmasset研制，美国Gilead公司开发上市的抗丙肝病毒药物，属于NS5B聚合酶核苷类前药，能够有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus HCV)的所有基因型，其化学结构如下：
N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯是索非布韦合成过程中的关键中间体，目前报道的合成方法主要有以下四种：
(1)国际专利WO2010135569中报道了路线一：二氯磷酸五氟苯酯为起始原料，在-78℃下，首先与苯酚拼接成相应的产物，随后在0℃下，加入L-丙氨酸异丙盐酸盐，生成外消旋的(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基丙氨酸异丙酯，非对映异构体比例为1：1。整个路线需要在-78℃下进行，反应条件极为苛刻。
(2)专利CN106432328B中报道了路线二：N-二氯磷酸-L-丙氨酸异丙为起始原料，与苯酚、五氟苯酚在0℃下拼接制得消旋的混合物，经重结晶得目标化合物。整个路线反应条件较为温和，但路线较长，同时反应时间长，伴随较多副反应。
(3)WO201123645，WO2012142085等国际专利中报道了路线三：二氯磷酸苯酯为起始原料，先与L-丙氨酸异丙盐酸盐进行取代反应生成相应的产物，随后在0℃下，加入五氟苯酚进行酰化反应，反应结束后，经重结晶得目标化合物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。该条路线，第一步取代反应温度仍然较为苛刻，且会产生二取代副产物，收率较低。
(4)专利CN104761582公开了路线四：仍以二氯磷酸苯酯为起始原料，与上述路线不同，二氯磷酸苯酯首先在加热回流的条件下与五氟苯酚对接，随后与L-丙氨酸异丙盐酸盐在室温下进行取代反应，经重结晶得目标化合物。
综上所述，已报道的路线主要包括取代、酰化两步反应，存在起始原料和反应顺序的不同。整个中间体合成步骤中涉及的取代反应放热剧烈、反应迅速，需要及时进行移热。现有的生产工艺均局限于传统的釜式反应且采用超低温制冷设备避免温度的急剧上升，但是这种方式导致反应混合液在反应釜中的停留时间延长，从而形成了大量的副产物，影响产品纯度。除此之外，仍存在反应条件严苛，设备要求高，反应时间较长、物料消耗较大，以及收率低，副产物多等问题，而微通道反应工艺就能很好的解决这些问题。
微通道反应器，是通过精加工技术制备的高度集成反应设备，包含一个或多个特殊反应通道，直径从几微米至几百微米，是一种建立在连续流动基础上的通道式反应器。微通道反应器在操作的连续性、原料及能源的消耗、产率、安全性、反应条件的可控性，以及产物的选择性等方面均显示出独特的优势，受到了领域内众多研究者的青睐。这些优良的性能，对于各类有机合成工艺和大批量的生产而言，都是极为重要的。
发明内容
为了解决传统的反应釜合成过程中N-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯收率低、副产物多导致“三废”污染严重、制冷能耗大导致生产成本高等技术问题，本发明提供了一种利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的方法，具体是利用二氯磷酸苯酯、五氟苯酚与L-丙氨酸异丙盐酸盐为原料，通过两步连续流微通道反应器耦合萃取装置合成2N-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的方法，包括以下步骤：
步骤1，将二氯磷酸苯酯溶于有机溶剂中制成反应液A，将五氟苯酚溶于有机溶剂中，再加入三乙胺，制成反应液B；
步骤2，将步骤1中得到的反应液A和反应液B分别泵入第一微通道反应器中进行反应，得到第一步反应流出液；
步骤3，将L-丙氨酸异丙盐酸盐溶于有机溶剂制成反应液D；
步骤4，将步骤4中得到的反应液D泵入第二微通道反应器，同时将三乙胺和第一步反应流出液混流后泵入第二微通道反应器，进行反应，得到第二步反应流出液；
步骤5，将步骤4中得到的第二步反应流出液导入微流萃取装置，进行萃取，萃取相经有机相出口流出，除水，然后将有机相旋干，得到的固体进行重结晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。
进一步地，步骤1中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃或离子液体中的一种，二氯磷酸苯酯的浓度为0.4-1mol/L，五氟苯酚的浓度为0.4-1mol/L，三乙胺的浓度为0.4-1mol/L。
优选地，有机溶剂为三氯甲烷，二氯磷酸苯酯的浓度为0.4mol/L，五氟苯酚的浓度为0.4mol/L，三乙胺的浓度为0.4mol/L。
进一步地，步骤2中，反应液A的进料速度为0.3-1mL/min，反应液B的进料速度为0.3-1mL/min，二氯磷酸苯酯与五氟苯酚的进料摩尔比为1：0.9-1：1.1；第一微通道反应器体积为1.5-2mL，反应器的盘管内径为0.5mm-1mm，反应液的停留时间为180s-240s，压力为1-2Mpa，反应温度为0-20℃。
优选地，反应液1的进料速度为0.5mL/min，反应液2的进料速度为0.5mL/min，二氯磷酸苯酯与五氟苯酚的进料摩尔比为1：1；第一微通道反应器体积为1.6mL，反应器的盘管内径为0.5mm，反应液停留时间为190s，压力为1.5Mpa，反应温度为0℃。
进一步地，步骤3中L-丙氨酸异丙盐酸盐的浓度为0.2-0.5mol/L，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃或离子液体中的一种。
优选地，L-丙氨酸异丙盐酸盐的浓度为0.2mol/L。
进一步地，步骤4中，反应液D的进料速度为0.3-1mL/min，三乙胺和第一步反应流出液混流后的进料速度为0.3-1mL/min；第二微通道反应器体积为1.5-2mL，反应器的盘管内径为0.5mm-1mm，反应液停留时间为180s-240s，压力为1-2Mpa，反应温度为0-20℃。
优选地，反应液D的进料速度为0.5mL/min，三乙胺的进料速度为1mL/min；第二微通道反应器体积为1.6mL，反应器的盘管内径为0.5mm，反应液停留时间为190s，压力为1.5Mpa，反应温度为0℃。
进一步地，步骤5中，萃取选用水作萃取剂，重结晶所用的重结晶剂是乙酸乙酯、正己烷和三乙胺的混合溶剂，乙酸乙酯、正己烷和三乙胺的摩尔比例为1：4：1-1：6：1。
优选地，乙酸乙酯、正己烷和三乙胺的摩尔比例为1：6：1。
本发明以微通道反应模块和微通道萃取模块作为微流体反应与萃取耦合装置，微通道反应模块与微通道萃取模块串联，所述反应模块由第一微通道反应器与第二微通道反应器串联而成。
本发明利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的方法，由于微流体反应和萃取装置的通道直径小且具多样性，使得这类微构造化学设备具有较大的比表面积，由此带来的优势是优良的传质、传热特性。流体在微通道中流动、混合、反应，使得物料接触面积大，混合效果大大提高，反应可快速连续地进行，且不需要-78℃超低温条件；同时微通道反应的温度、进料量和进料速度均可精确控制，使副反应减少，明显提高了反应物五氟苯酚的转化率，提高了生产的安全性和环保性，降低了对于“三废”处理的成本。
本发明通过调整三乙胺的加入步骤，巧妙避免了反应过程中沉淀的产生，从而堵塞微反应管路。
有益效果：
本发明以二氯磷酸苯酯、五氟苯酚与L-丙氨酸异丙盐酸盐为原料，制备N-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。本发明利用微通道反应器来取代传统的釜式反应器，实现了生产方式的连续化，反应时间从传统使用釜式反应器的数小时缩短至几十秒，提高了反应效率。微通道反应器高效传热特性，有效的解决了由于取代反应强放热而出现的温度过高，副反应多等问题。同时也适用于大规模工业化生产，反应条件易于达到，反应稳定；微通道萃取与常规萃取设备相比，可以在短时间内达到萃取平衡，提高了萃取效率，同时微流萃取的传质特性强化了萃取效果。
利用微通道反应来优化合成工艺，与现有的传统釜式合成方法的结果相比，不仅极大的提高了反应收率，反应收率达到了88％，经后处理的产品纯度高，产品含量≥98％(液相色谱，外标法)；同时五氟苯酚的转化率达到了100％，解决了传统合成方法中的原料杂质问题。
附图说明
图1为本发明利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的装置示意图。
具体实施方式
如图1所示，本发明中利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的方法，包括以下步骤：
步骤1，将二氯磷酸苯酯溶于有机溶剂中制成反应液A，将五氟苯酚溶于有机溶剂中，加入三乙胺，制成反应液B；
步骤2，将步骤1中得到的反应液A、反应液B分别泵入第一微通道反应器(1)中进行反应，得到第一步反应流出液；
步骤3，将L-丙氨酸异丙盐酸盐溶于有机溶剂制成反应液D；
步骤4，将步骤3中得到的反应液D泵入第二微通道反应器(2)，同时，将三乙胺C和第一步反应流出液混流后泵入第二微通道反应器(2)，进行反应，得到第二步反应流出液；
步骤5，将步骤4中第二步反应流出液经有机相入口导入微流萃取装置单元(3)，同时，导入萃取剂E，萃取相经有机相出口流出，除水，然后将有机相旋干，得到的固体用重结晶剂重结晶，即得N-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。
所述索非布韦中间体由如下路线合成得到：
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
将2.1g二氯磷酸苯酯溶于25mL三氯甲烷，配置成反应液A，再将1.84g五氟苯酚溶于含1.01g三乙胺的25mL三氯甲烷，配置成反应液B，将反应液A、B分别泵入第一微通道反应器混合反应，设定计量泵的流量均为0.5mL/min，微通道反应器的温度设为0℃，压力约为1.5Mpa，反应流出液与2.02g三乙胺混流后注入第二微通道反应器，设定计量泵的流量为0.5mL/min，将1.68g L-丙氨酸异丙盐酸盐溶于50mL三氯甲烷，配置成反应液D，反应液D泵入第二微通道反应器，设定计量泵的流量为0.5mL/min，与反应流出液和三乙胺的混合液在第二微通道反应器中进行反应，得到产物。上述反应中，二氯磷酸苯酯、五氟苯酚和L-丙氨酸异丙盐酸盐的摩尔比为1：1：1。
产物流出液、萃取剂100mL纯净水分别经有机相入口、水相入口导入微流萃取装置，萃取后的混合液经萃取管道出口流出，分离有机相，用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得4.37gN-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯粗品，将粗品倒入重结晶塔中，加入50mL摩尔比例为1：6：1的乙酸乙酯、正己烷和三乙胺混合溶剂进行重结晶，得到固体3.93g，产率为88％，经HPLC测试(外标法)，其中产品纯度为99.1％。
实施例2
将2.1g二氯磷酸苯酯溶于25mL三氯甲烷，配置成反应液A，再将1.84g五氟苯酚溶于含1.01g三乙胺的25mL三氯甲烷，配置成反应液B，将反应液A、B分别泵入第一微通道反应器混合反应，设定计量泵的流量均为1mL/min，微通道反应器的温度设为20℃，压力约为1.5Mpa，反应流出液与2.02g三乙胺混流后注入第二微通道反应器，设定计量泵的流量为1mL/min，将1.68g L-丙氨酸异丙盐酸盐溶于50mL三氯甲烷，配置成反应液D，反应液D泵入第二微通道反应器，设定计量泵的流量为1mL/min，与反应流出液和三乙胺的混合液在第二微通道反应器中进行反应，得到产物。上述反应中，二氯磷酸苯酯、五氟苯酚和L-丙氨酸异丙盐酸盐的摩尔比为1：1：1。
产物流出液、萃取剂100mL纯净水分别经有机相入口、水相入口导入微流萃取装置，萃取后的混合液经萃取管道出口流出，分离有机相，用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得3.47gN-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯粗品，将粗品倒入重结晶塔中，加入50mL摩尔比例为1：6：1的乙酸乙酯、正己烷和三乙胺混合溶剂重结晶，得到固体3.12g，产率为70％，经HPLC测试(外标法)，其中产品纯度为80.2％。
实施例3
将2.1g二氯磷酸苯酯溶于15mL三氯甲烷，配置成反应液A，再将1.84g五氟苯酚溶于含1.01g三乙胺的15mL三氯甲烷，配置成反应液B，将反应液A、B分别泵入第一微通道反应器混合反应，设定计量泵的流量均为0.5mL/min，微通道反应器的温度设为0℃，压力约为1.5Mpa，反应流出液与2.02g三乙胺混流后注入第二微通道反应器，设定计量泵的流量为0.5mL/min，将1.68gL-丙氨酸异丙盐酸盐溶于50mL三氯甲烷，配置成反应液D，反应液D泵入第二微通道反应器，设定计量泵的流量为0.5mL/min，与反应流出液和三乙胺的混合液在第二微通道反应器中进行反应，得到产物。上述反应中，二氯磷酸苯酯、五氟苯酚和L-丙氨酸异丙盐酸盐的摩尔比为1：1：1。
产物流出液、萃取剂100mL纯净水分别经有机相入口、水相入口导入微流萃取装置，萃取后的混合液经萃取管道出口流出，分离有机相，用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得3.72gN-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯粗品，将粗品倒入重结晶塔中，加入50mL摩尔比例为1：6：1的乙酸乙酯、正己烷和三乙胺混合溶剂重结晶，得到固体3.35g，产率为75％，经HPLC测试(外标法)，其中产品纯度为73.4％。
实施例4
本实施例采用传统的反应釜合成，具体过程如下：
将1.68gL-丙氨酸异丙盐酸盐溶于25mL二氯甲烷加至氮气保护的反应瓶中，置于-70℃冷阱中搅拌15min，向瓶中缓慢滴加2.1g二氯磷酸苯酯，再将溶于25mL二氯甲烷的2.02g三乙胺缓慢滴加至瓶内。在-70℃下搅拌30min后，缓慢升温至0℃，继续搅拌3h。将1.84g五氟苯酚溶于50mL二氯甲烷，滴加1.01g三乙胺，搅拌30min后加入到上步溶液，0℃条件下搅拌5h。
反应液中加入100mL纯净水作为萃取剂，搅拌分液，有机相再用少量纯净水洗涤。收集有机相，将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，于35℃-40℃下减压浓缩至固体，称重得1.59gN-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯粗品，向其中加入50mL摩尔比例为1：6：1的乙酸乙酯、正己烷和三乙胺混合溶剂进行重结晶，真空干燥得白色固体1.43g，产率为32％，经HPLC测试(外标法)，其中产品纯度为56.1％。
由以上结果可知，采用本发明的方法制备索非布韦中间体N-(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，反应收率和得到的产品纯度均高于传统釜式合成方法。
Claims (6)
1.一种利用微流体反应与萃取耦合装置制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将二氯磷酸苯酯溶于有机溶剂中制成反应液A，将五氟苯酚溶于有机溶剂中，再加入三乙胺，制成反应液B；
步骤2，将步骤1中得到的反应液A和反应液B分别泵入第一微通道反应器中进行反应，得到第一步反应流出液；
步骤3，将L-丙氨酸异丙盐酸盐溶于有机溶剂制成反应液D；
步骤4，将步骤4中得到的反应液D泵入第二微通道反应器，同时将三乙胺和第一步反应流出液混流后泵入第二微通道反应器，进行反应，得到第二步反应流出液；
步骤5，将步骤4中得到的第二步反应流出液导入微流萃取装置，进行萃取，萃取相经有机相出口流出，除水，然后将有机相旋干，得到的固体进行重结晶，得到N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃或离子液体中的一种，二氯磷酸苯酯的浓度为0.4-1mol/L，五氟苯酚的浓度为0.4-1mol/L，三乙胺的浓度为0.4-1mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2中，反应液A的进料速度为0.3-1mL/min，反应液B的进料速度为0.3-1mL/min，二氯磷酸苯酯与五氟苯酚的进料摩尔比为1：0.9-1：1.1；第一微通道反应器体积为1.5-2mL，反应器的盘管内径为0.5mm-1mm，反应液的停留时间为180s-240s，压力为1-2Mpa，反应温度为0-20℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3中L-丙氨酸异丙盐酸盐的浓度为0.2-0.5mol/L，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃或离子液体中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤4中，三乙胺的浓度为0.4-1mol/L，反应液D的进料速度为0.3-1mL/min，三乙胺和第一步反应流出液混流后的进料速度为0.3-1mL/min；第二微通道反应器体积为1.5-2mL，反应器的盘管内径为0.5mm-1mm，反应液停留时间为180s-240s，压力为1-2Mpa，反应温度为0-20℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤5中，萃取选用水作萃取剂，重结晶所用的重结晶剂是乙酸乙酯、正己烷和三乙胺的混合溶剂，乙酸乙酯、正己烷和三乙胺的摩尔比例为1：4：1-1：6：1。
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