CN104761582A - 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法 - Google Patents

一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104761582A
CN104761582A CN201410007521.XA CN201410007521A CN104761582A CN 104761582 A CN104761582 A CN 104761582A CN 201410007521 A CN201410007521 A CN 201410007521A CN 104761582 A CN104761582 A CN 104761582A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isopropyl ester
dichloro
alanine isopropyl
phenyl phosphate
mol ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410007521.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104761582B (zh
Inventor
李竟鹏
赵楠
邓宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
Shanghai Desano Pharmaceuticals Investment Co ltd
Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd, SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd, SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd filed Critical SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410007521.XA priority Critical patent/CN104761582B/zh
Publication of CN104761582A publication Critical patent/CN104761582A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104761582B publication Critical patent/CN104761582B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明公开了一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，所述方法是首先使二氯磷酸苯酯与五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5～15小时；再将反应液降至室温，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时；然后抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。本发明有效解决了现有方法所存在的反应条件苛刻、对设备要求高、收率较低等缺陷问题，实现了以简单操作、温和条件、较高收率制备高纯度N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，对实现该化合物的规模化生产具有重要价值。

Description

一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
Sofosbuvir又称为PSI-7977或GS-7977，是一种NS5B聚合酶抑制剂，是由吉利德科学公司开发的用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的每日一次的口服核苷类似物抑制剂。2013年4月吉利德科学公司向FDA提交了sofosbuvir的新药申请，FDA于2013年6月授予sofosbuvir的新药优先审评资格。
Sofosbuvir的结构如下所示：
国际专利申请WO2010135569A和文献“JOC.2011，76(20)，8311-8319”中报道了sofosbuvir的合成方法，具体的反应式如下所示：
可见，N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯是合成sofosbuvir的重要中间体。现有技术中对于该中间体的合成主要有以下两种方法：
方法一：文献“JOC.2011，76(20)，8311-8319”中公开的路线如下：
该方法采用二氯磷酸苯酯与丙氨酸异丙酯盐酸盐先在-78℃下对接，然后使生成的产物在0℃下与五氟苯酚对接；该方法存在反应条件苛刻，对设备要求高，易产生大量二取代副产物，收率较低等缺陷问题，因此不适于工业化生产要求。
方法二：国际专利申请WO2010135569中公开的路线如下：
该方法采用二氯磷酸五氟苯酚酯与丙氨酸异丙酯盐酸盐先在-78℃下对接，然后使生成的产物在-78℃下与苯酚对接；该方法不仅存在二氯磷酸五氟苯酚酯原料难以制备和购得，并且由于该方法采用了超低温（-78℃）反应条件，因此，也存在反应条件苛刻、对设备要求高、收率较低、不适于工业化生产要求等缺陷问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，实现该化合物的规模化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，包括如下合成路线：
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a)将式Ⅱ所示的二氯磷酸苯酯与式Ⅲ所示的五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5～15小时；
b)将步骤a)的反应液降至室温，加入式Ⅳ所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时；
c)抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。
作为优选方案，所述的有机溶剂选用四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种。
所述的碱性条件可由有机碱或无机碱形成；所述的有机碱可选自三乙胺、吗啡啉、4-二甲基氨基吡啶、吡啶中的至少一种；所述的无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种。
作为优选方案，五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～5:1，碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为0.1:1～10:1，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～2:1。
作为进一步优选方案，五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～2:1，碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～5:1，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～1:1.5。
作为优选方案，步骤c)采用正己烷和乙酸乙酯进行重结晶。
作为进一步优选方案，正己烷与乙酸乙酯的体积比为5:1～1:1。
与现有技术相比，本发明通过先使二氯磷酸苯酯与五氟苯酚进行回流反应，然后再与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐在室温下反应，有效解决了现有方法所存在的反应条件苛刻、对设备要求高、收率较低等缺陷问题，实现了以简单操作、温和条件、较高收率制备高纯度N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，对实现该化合物的规模化生产具有重要价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1
将二氯磷酸苯酯(50g,0.24mol)和五氟苯酚(43.6g,0.24mol)加入150mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(79.4g,0.79mol)；升温至回流，当搅拌回流7～8小时后降至室温，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(40g,0.24mol)，在室温下搅拌4～5小时；抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣用正己烷和乙酸乙酯重结晶：可先使用适量乙酸乙酯溶解残渣，然后在30～40℃滴加正己烷至出现混浊，再降温使析晶；也可先将残渣加入由乙酸乙酯与正己烷按体积比为1:4形成的混合溶剂中，然后加热至溶清，再降温使析晶；收集晶体，真空干燥，可得N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯（式I化合物）51.8g，摩尔收率为48%，HPLC纯度为99.1%。
实施例2
将二氯磷酸苯酯(100g,0.48mol)和五氟苯酚(96.3g,0.53mol)加入200mL四氢呋喃中，加入碳酸钠(101.8g,0.96mol)；升温至回流，当搅拌回流7～8小时后降至室温，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(88.3g,0.53mol)，在室温下搅拌4～5小时；抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣用正己烷和乙酸乙酯重结晶：可先使用适量乙酸乙酯溶解残渣，然后在30～40℃滴加正己烷至出现混浊，再降温使析晶；也可先将残渣加入由乙酸乙酯与正己烷按体积比为1:4.5形成的混合溶剂中，然后加热至溶清，再降温使析晶；收集晶体，真空干燥，可得N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯（式I化合物）101.3g，摩尔收率为47%，HPLC纯度为98.9%。
实施例3
将二氯磷酸苯酯(50g,0.24mol)和五氟苯酚(43.6g,0.24mol)加入150mL二氯甲烷中，滴加4-二甲基氨基吡啶(43.9g,0.36mol)；升温至回流，当搅拌回流7～8小时后降至室温，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(40g,0.24mol)，在室温下搅拌4～5小时；抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣用正己烷和乙酸乙酯重结晶：可先使用适量乙酸乙酯溶解残渣，然后在30～40℃滴加正己烷至出现混浊，再降温使析晶；也可先将残渣加入由乙酸乙酯与正己烷按体积比为1:3形成的混合溶剂中，然后加热至溶清，再降温使析晶；收集晶体，真空干燥，可得N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯（式I化合物）50.1g，摩尔收率为47%，HPLC纯度为99.2%。
实施例4
将二氯磷酸苯酯(70g,0.33mol)和五氟苯酚(73.6g,0.40mol)加入150mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(166g,1.65mol)；升温至回流，当搅拌回流7～8小时后降至室温，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(82.5g,0.50mol)，在室温下搅拌4～5小时；抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣用正己烷和乙酸乙酯重结晶：可先使用适量乙酸乙酯溶解残渣，然后在30～40℃滴加正己烷至出现混浊，再降温使析晶；也可先将残渣加入由乙酸乙酯与正己烷按体积比为1:3.8形成的混合溶剂中，然后加热至溶清，再降温使析晶；收集晶体，真空干燥，可得N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯（式I化合物）70.3g，摩尔收率为47%，HPLC纯度为99.0%。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，包括如下合成路线：
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a)将式Ⅱ所示的二氯磷酸苯酯与式Ⅲ所示的五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5～15小时；
b)将步骤a)的反应液降至室温，加入式Ⅳ所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时；
c)抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选用四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱性条件由有机碱或无机碱形成。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的有机碱选自三乙胺、吗啡啉、4-二甲基氨基吡啶、吡啶中的至少一种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～5:1，碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为0.1:1～10:1，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～2:1。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～2:1，碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～5:1，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1～1:1.5。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)采用正己烷和乙酸乙酯进行重结晶。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：正己烷与乙酸乙酯的体积比为5:1～1:1。
CN201410007521.XA 2014-01-08 2014-01-08 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法 Active CN104761582B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410007521.XA CN104761582B (zh) 2014-01-08 2014-01-08 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410007521.XA CN104761582B (zh) 2014-01-08 2014-01-08 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104761582A true CN104761582A (zh) 2015-07-08
CN104761582B CN104761582B (zh) 2018-09-28

Family

ID=53643720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410007521.XA Active CN104761582B (zh) 2014-01-08 2014-01-08 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104761582B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669804A (zh) * 2016-03-28 2016-06-15 南通常佑药业科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN106432327A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦关键中间体的制备方法
CN110964057A (zh) * 2019-12-25 2020-04-07 东南大学 一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法
CN111269263A (zh) * 2020-03-09 2020-06-12 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2763151A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. N- [(2'r) -2'-deoxy-2'-fluoro-2' -methyl-p-phenyl-5' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
WO2013013009A2 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Nanjing Molecular Research, Inc. 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2763151A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. N- [(2'r) -2'-deoxy-2'-fluoro-2' -methyl-p-phenyl-5' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
WO2013013009A2 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Nanjing Molecular Research, Inc. 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KABACHNIK, M. I. ET AL.: "Catalytic phosphorylation of pentafluorophenol by phosphoric acid chlorides", 《IZVESTIYA AKADEMII NAUK SSSR，SERIYA KHIMICHESKAYA》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669804A (zh) * 2016-03-28 2016-06-15 南通常佑药业科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN106432327A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦关键中间体的制备方法
CN110964057A (zh) * 2019-12-25 2020-04-07 东南大学 一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法
CN110964057B (zh) * 2019-12-25 2022-05-06 东南大学 一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法
CN111269263A (zh) * 2020-03-09 2020-06-12 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104761582B (zh) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2642598C (en) Selective androgen receptor modulators
CN104761582A (zh) 一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN104672124B (zh) 对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法
CN108822149B (zh) 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法
CN105481945A (zh) 一种l-丙氨酰-l-酪氨酸的制备方法
CN110283104B (zh) 一种精氨酸培哚普利的制备方法
CN103864748A (zh) 一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法
CN103724288B (zh) 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法
CN103896940B (zh) 一种阿哌沙班的合成方法
CN105111103A (zh) 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法
CN108218791A (zh) 一种一锅法制备洛匹那韦的方法
CN103787924A (zh) 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法
CN103387600A (zh) 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺制备的新方法
CN107586288B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法
CN104402711A (zh) 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN105601495B (zh) 一种奈妥吡坦中间体的合成方法
CN104447303A (zh) 一种邻羧基苯甲醛的制备工艺
CN105017146A (zh) 一种7-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮的合成方法
CN103880747B (zh) 无定形托伐普坦的制备方法
JP2008115178A (ja) ジフェニルアラニン−Ｎｉ（ＩＩ）錯体の製造方法
CN104926806A (zh) 一种合成拉米夫定中间体的方法
CN106432328A (zh) 一种索非布韦中间体的制备方法
CN109535077B (zh) 化合物的制备方法
AU2017280068A1 (en) Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 201203 room 687-21, 2 building, No. 351, Guo Shou Jing Road, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai.

Patentee after: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co.,Ltd.

Patentee after: SHANGHAI DESANO CHEMICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee after: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd.

Address before: 201203 room 687-21, 2 building, No. 351, Guo Shou Jing Road, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai.

Patentee before: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co.,Ltd.

Patentee before: SHANGHAI DESANO CHEMICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230104

Address after: Room 338, Building 2, 456 Liangxin Road, Laogang Town, Pudong New Area, Shanghai, 2013

Patentee after: SHANGHAI DESANO CHEMICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee after: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd.

Address before: 201203 room 687-21, 2 building, No. 351, Guo Shou Jing Road, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai.

Patentee before: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co.,Ltd.

Patentee before: SHANGHAI DESANO CHEMICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd.