CN105481945A - 一种l-丙氨酰-l-酪氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。包括：L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，使用缚酸剂调节反应的pH值为8-12，所述L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯的摩尔比是1:1-1:4，缩合反应的温度为30℃以下，反应完成后酸化结晶，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸；所述氯丙酰-L-酪氨酸与氨化试剂进行氨化反应，所述氨化试剂与氯丙酰-L-酪氨酸的摩尔比为5:1-20:1，氨化反应的温度为40℃-70℃，压力为0.05Mpa-0.50Mpa，反应完成后浓缩去除氨，结晶得到粗品，粗品经纯化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。

Description

一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法。
背景技术
L-丙氨酰-L-酪氨酸的英文名称为L-ALANYL-L-TYROSINE，化学名为L-丙氨酰-L-酪氨酸，为白色结晶性固体，其结构如下：
临床上使用的复方氨基酸双肽注射液为肠外营养制剂，通过肠外营养提供氨基酸。应用于不能口服或经肠道补给营养，以及营养不能满足需要的患者，特别是处于高分解代谢的患者。
丙酪二肽（L-丙氨酰-L-酪氨酸）其合成方法多为酶促合肽，虽然反应效率较高，但由于酶的专一性和成本较高，不利于工业化。
《化工技术与开发》Vol43,No2,Feb,2014以L-酪氨酸和L-丙氨酸为原料,苄氧羰基保护丙氨酸,甲酯保护酪氨酸,EDCI-HOBt等缩合剂法合成丙酪二肽需要加入大量缩合剂进行缩合,不加缩合剂反应非常慢，基本不能反应；而如果不进行保护，会产生大量副产物；另外，该方法总路线复杂，还需要Pd/C催化脱保护，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种收率高、纯度高、合适工业化生产的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，该方法在缚酸剂的促进作用下，D-2氯丙酰氯会优先跟酪氨酸的氨基缩合成酰胺，而不会与其他基团反应，所以本专利路线不用保护，也不用加入缩合剂进行缩合反应，条件温和，收率较高，非常有利于工业化生产。所述技术方案如下。
本发明实施例提供了一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，该方法包括：L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸。中间体氯丙酰-L-酪氨酸经过氨化得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。
更具体地，本发明提供的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法包括以下步骤：
(1)L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，使用缚酸剂调节反应的pH值为8-12；其中，L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯的摩尔比是1:1-1:4，缩合反应的温度为30℃以下，反应时间3-8h，反应完成后酸化结晶，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸。优选地，L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯的摩尔比是1:1.1-1:3。
(2)将步骤(1)得到的氯丙酰-L-酪氨酸与氨化试剂进行氨化反应；其中，氨化试剂与氯丙酰-L-酪氨酸的摩尔比为5:1-20:1，氨化反应的温度为40℃-70℃，压力为0.05Mpa-0.50Mpa，氨化反应的时间为6-20h，反应完成后浓缩去除氨，加水低温结晶得到L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，粗品经纯化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。优选地，氨化试剂与氯丙酰-L-酪氨酸的摩尔比为8:1-15:1。
其中，本发明实施例中的酸化析晶过程为：缩合反应完成后，降温至1-10℃，调节pH值至1-5进行结晶，固液分离（如抽滤）和干燥后得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸。
其中，本发明实施例中的缩合反应的溶剂为水、烃类溶剂、芳烃类溶剂、卤代烃溶剂或酯类溶剂等。具体地，缩合反应的溶剂选自水、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸丁酯或乙酸乙酯等。溶剂的体积与原料的体积比为3:1-10:1。
其中，本发明实施例中的缚酸剂为无机碱和有机碱；具体地，缚酸剂选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吡咯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等,尤其是无机碱，氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等。
其中，本发明实施例中的氨化试剂选自碳酸氢铵、氨水或其组合，尤其是碳酸氢铵与氨水的组合。
其中，本发明实施例中粗品的纯化过程为（重结晶）：将粗品溶解于精制溶剂中，精制溶剂与粗品的体积比为10:1-20:1，升温至50℃-80℃，全溶后降温至0℃-30℃结晶，固液分离（如过滤）、干燥得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。
其中，本发明实施例中的精制溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷，四氢呋喃、醋酸或氨水等。
本发明具有以下优点：本发明利用L-酪氨酸与D-2氯丙酰氯通过加入缚酸剂直接进行氨基酸缩合，然后经过氨化得到L-丙氨酰-L-酪氨酸。免除了L-酪氨酸和L-丙氨酸为原料,苄氧羰基保护丙氨酸，甲酯保护酪氨酸，EDCI-HOBt等缩合剂法合成丙酪二肽需要加入大量缩合剂（不加缩合剂反应非常慢，基本不能进行）进行缩合，步骤简单，成本更低，后处理容易，原料易得，对环境友好。经过精制能得到高纯度的L-丙氨酰-L-酪氨酸，HPLC纯度≥99.7%，单杂小于0.1%，总摩尔收率≥70%（见实施例1、6和22），非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：
制备氯丙酰-L-酪氨酸（Ⅰ）
在500mL反应瓶中，加入三氯甲烷180mL，18.1gL-酪氨酸（0.1mol），30.3g三乙胺（0.3mol），室温滴加25.4gD-2-氯丙酰氯（0.2mol），不需要持续滴加三乙胺，反应pH值稳定在8-10之间，反应5小时原料反应完全，降温至1-5℃，调pH至1-2搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）23.2g，收率为92.2%，HPLC纯度≥96%。
实施例2：
制备氯丙酰-L-酪氨酸（Ⅰ）
在250mL反应瓶中，加入醋酸丁酯90mL，9.05gL-酪氨酸（0.05mol），27.6g碳酸钾（0.2mol），室温滴加19gD-2-氯丙酰氯（0.15mol），反应pH值在9-11之间，反应7小时原料反应完全，降温至10-15℃，调节pH至2-3，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）11.99g，收率为95.5%，HPLC纯度≥96%。
实施例3：
制备氯丙酰-L-酪氨酸（Ⅰ）
在2000mL反应瓶中，加入水543g，132g氢氧化钠（3.3mol），搅拌溶解，降温至室温，然后加入181gL-酪氨酸（1mol），0-30℃滴加381gD-2-氯丙酰氯（3mol），反应pH值在9-12之间，反应8小时原料反应完全，降温至1-5℃，调节pH至1-2搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）23.1g，收率为93.3%，HPLC纯度≥96%。
实施例4：
制备氯丙酰-L-酪氨酸（Ⅰ）
在1000mL反应瓶中，加入二甲苯180mL，水180ml，然后加入16.8g氢氧化钾（0.3mol）溶解，降至室温后加入18.1gL-酪氨酸（0.1mol），然后室温滴加25.4gD-2-氯丙酰氯（0.2mol），反应pH值在9-12之间，反应4小时原料反应完全，降温至1-5℃，调节pH至1-2，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）24.0g，收率为95.6%，HPLC纯度≥96%。
实施例5：
制备氯丙酰-L-酪氨酸（Ⅰ）
在10000mL反应瓶中，加入甲苯1800mL，水3600ml，然后加入160g氢氧化钠（4mol）溶解，降至室温以下加入181gL-酪氨酸（1mol），然后室温滴加508gD-2-氯丙酰氯（4mol），反应pH值在9-13之间，反应8小时原料反应完全，降温至1-10℃，调节pH至1-2，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）246.2g，收率为97.7%，HPLC纯度≥96%。
实施例6：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在1000ml压力容器中，投入氨水460ml，然后加入实施例1制备的氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至40℃-45℃，压力为0.05Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约15-20h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入230g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重22.4g，HPLC纯度97.1%。
实施例7：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在500ml压力容器中，投入氨水230ml，然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至45℃-50℃，压力为0.10Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约12-16h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入230g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重23.1g，HPLC纯度97.5%。
实施例8：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在500ml压力容器中，投入氨水115ml，然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至55℃-70℃，压力为0.15Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约15-20h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入180g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重20.6g，HPLC纯度98.1%。
实施例9：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在1000ml压力容器中，碳酸氢铵79g（1mol），然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至60℃-70℃，压力为0.20Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约8-12h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入300g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重24.1g，HPLC纯度97.3%。
实施例10：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在1000ml压力容器中，投入氨水460ml，碳酸氢铵39.5g（0.5mol），然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至60℃-70℃，压力为0.20Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约8-12h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入150g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重24.1g，HPLC纯度97.3%。
实施例11：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在1000ml压力容器中，投入水230ml，氨水230ml，碳酸氢铵23.7g（0.5mol），然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至50℃-60℃，压力为0.15Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约10-15h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入200g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重22.9g，HPLC纯度96.7%。
实施例12：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Ⅱ）
在1000ml压力容器中，投入氨水345ml，碳酸氢铵11.8g（0.25mol），然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g（0.1mol），密闭反应，升温至60℃-70℃，压力为0.25Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约6-10h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入300g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重21.5g，HPLC纯度98.7%。
实施例13：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（Ⅲ）
在500ml三口瓶中，加入22.4g实施例6制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入200ml水，升温至60℃-70℃全溶，然后缓慢降温至0℃-30℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-酪氨酸精品18.2g，HPLC纯度99.7%，最大杂质0.06%，总收率72.5%。
实施例14：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（Ⅲ）
在1000ml三口瓶中，加入20g实施例9制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入200ml甲醇和200ml水，升温至70℃-80℃全溶，然后缓慢降温至0℃-30℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-酪氨酸精品16.4g，HPLC纯度99.6%。
实施例15：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（Ⅲ）
在1000ml三口瓶中，加入20g实施例20制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入400mlN、N-二甲基甲酰胺（DMF），10ml氨水，升温至50℃-60℃全溶，然后缓慢降温至0℃-30℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-酪氨酸精品17.2g，HPLC纯度99.2%。
实施例16：
制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（Ⅲ）
在10L三口瓶中，加入200g实施例6制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入4L水，40ml氨水，升温至60℃-80℃全溶，然后缓慢降温至0℃-30℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-酪氨酸精品170g，HPLC纯度99.6%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸；所述氯丙酰-L-酪氨酸经过氨化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。
2.根据权利要求1所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，使用缚酸剂调节反应的pH值为8-12，所述L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯的摩尔比是1:1-1:4，缩合反应的温度为30℃以下，反应完成后酸化结晶，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸；
所述氯丙酰-L-酪氨酸与氨化试剂进行氨化反应，所述氨化试剂与氯丙酰-L-酪氨酸的摩尔比为5:1-20:1，氨化反应的温度为40℃-70℃，压力为0.05Mpa-0.50Mpa，反应完成后浓缩去除氨，结晶得到粗品，粗品经纯化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。
3.根据权利要求2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述酸化析晶过程为：缩合反应完成后，降温至1-10℃，调节pH值至1-5进行结晶，固液分离得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸。
4.根据权利要求1或2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂为水、烃类溶剂、芳烃类溶剂、卤代烃溶剂或酯类溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂选自水、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸丁酯或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1或2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吡咯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
7.根据权利要求2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述氨化试剂选自碳酸氢铵、氨水或其组合。
8.根据权利要求2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述纯化过程为：将粗品溶解于精制溶剂中，升温至50℃-80℃，全溶后降温至0℃-30℃结晶，固液分离、干燥得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品,精制溶剂与粗品的体积比为10:1-20:1。
9.根据权利要求8所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述精制溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷，四氢呋喃、醋酸或氨水。
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