CN106565822A - 手性l‑丙氨酰‑苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents

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周泉
汪黎明
李健雄
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Abstract

本发明公开了一种手性L‑丙氨酰‑苯丙氨酸的制备方法，属于有机物合成技术领域。该方法包括L‑苯丙氨酸、D‑苯丙氨酸或DL‑苯丙氨酸与D‑2‑氯丙酰氯经过缩合，得到相应构型的2‑氯丙酰‑苯丙氨酸；2‑氯丙酰‑苯丙氨酸经氨化，得到相应构型的L‑丙氨酰‑苯丙氨酸粗品；粗品经纯化，得到对应的L‑丙氨酰‑L‑苯丙氨酸、L‑丙氨酰‑D‑苯丙氨酸或L‑丙氨酰‑DL‑苯丙氨酸成品。该方法原料消耗低，收率高，得到的L‑丙氨酰‑苯丙氨酸品质高，能满足工业化生产的要求。

Description

手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物和药物中间体以及化工技术领域，具体涉及一种手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的制备方法。
背景技术
L-丙氨酰-苯丙氨酸的英文名称为H-ALA-PHE-OH，化学名为L-丙氨酰-苯丙氨酸，为白色结晶性固体，其结构如下：
L-丙氨酰-苯丙氨酸在体内代谢为苯丙氨酸，而其中的L-苯丙氨酸是营养增补剂，必需氨基酸之一。可添加于焙烤食品，除强化苯丙氨酸外，与糖类起氨基一羰基反应，可改善食品香味。其生理作用与酪氨酸有关。可影响甲状腺激素和毛发、皮肤的黑色素。D-型与L-型的生理效果相同。最低需要量(mg/kg/d)：成人男子31；幼儿169。在食品行业中, L -苯丙氨酸与L-天冬氨酸缩合形成阿斯巴甜(Aspartame, APM), 因其甜度大(为蔗糖的200倍), 发热量低, 易代谢等优点, 很适合于肥胖病人和糖尿病人使用;已广泛应用于调味品、功能性食品中, 其中L-苯丙氨酸与其它几种氨基酸加工的强化功能性食品可以作为超音速飞行员、宇航员、潜艇及深水潜水员的保健食品。L-苯丙氨酸用于焙烤食品中, 一方面强化了氨基酸, 还可以与糖反应, 发生美拉德反应, 改善食品风味。
目前在国内还没有报到L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法和路线，本专利报道了D-2-氯丙酰氯在溶剂中与苯丙氨酸的氨基缩合成酰胺，然后氨解得到产品，条件温和，收率较高，非常适合于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种收率高、纯度高，合适工业化生产的L-丙氨酰-苯丙氨酸的制备方法。所述技术方案如下：
本发明提供了一种手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)手性苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到相应构型的中间体2-氯丙酰-苯丙氨酸，手性苯丙氨酸为L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸或DL-苯丙氨酸，得到的中间体分别为2-氯丙酰-L-苯丙氨酸、2-氯丙酰-D-苯丙氨酸和2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸。
(2)将步骤(1)得到的中间体经氨化得到相应构型的L-丙氨酰-苯丙氨酸，目标产物根据原料的构型分别得到L-丙氨酰-L-苯丙氨酸、L-丙氨酰-D-苯丙氨酸或L-丙氨酰-DL-苯丙氨酸。
其反应方程式如下：
具体地，该方法随其原料的构型，分别包括：
L-苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到中间体2-氯丙酰-L-苯丙氨酸，中间体2-氯丙酰-L-苯丙氨酸经氨化得到L-丙氨酰-L-苯丙氨酸。
或，
D-苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到中间体2-氯丙酰-D-苯丙氨酸，中间体2-氯丙酰-D-苯丙氨酸经氨化得到L-丙氨酰-D-苯丙氨酸。
或，
DL-苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到中间体2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸，中间体2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸经氨化得到L-丙氨酰-DL-苯丙氨酸。
其中，步骤(1)具体包括：手性苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯于溶剂中在缚酸剂的作用下进行缩合反应，缚酸剂中和产生的氯化氢，促进平衡向正方向移动；D-2-氯丙酰氯与手性苯丙氨酸的摩尔比为1-4:1，优选为1.1-3:1。其中，缩合反应的温度小于30℃，缩合反应的时间为3-8h，缚酸剂控制缩合反应的pH值为7.5-13。反应完成后酸化结晶、过滤得到相应构型的中间体，酸化结晶的pH值为1-5。
具体地，在步骤(1)中，如果反应体系中有水（如使用的溶剂是水及其混合溶剂或使用的缚酸剂是无机碱溶液），缩合完成后分液，取水层进行酸化结晶。
进一步地，缩合反应中使用的溶剂与手性苯丙氨酸的体积比为2-10:1，优选为3-5:1。其中，溶剂选自水、烃类、芳烃类、卤代烃类或酯类等。具体地，溶剂选自水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸丁酯或乙酸乙酯等。
其中，缚酸剂包括有机碱、无机碱或其组合，有机碱选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶或吡咯等；无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等。其中，氨化反应的条件为：氨化试剂与中间体的摩尔比为1.1-20:1，优选为5-15:1；氨化反应的温度为30-80℃，氨化反应的时间为2-20h，氨化压力为0.05-0.50Mpa。
其中，氨化试剂选自碳酸氢铵、氨水或其混合物等。
进一步地，该方法还包括：
(3)步骤(2)得到的L-丙氨酰-苯丙氨酸经重结晶和过滤得到产品，重结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷、四氢呋喃、醋酸或氨水等，重结晶溶剂与L-丙氨酰-苯丙氨酸（以质量换算）的体积比为5-50:1。粗品溶解温度为40-80℃，重结晶温度为0-30℃。
具体地，本发明提供的方法包括以下步骤：
(1)手性苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯于溶剂中在缚酸剂的作用下进行缩合反应，缩合反应的温度小于30℃，缩合反应的pH值为7.5-13，反应完成后酸化结晶、过滤得到相应构型的中间体，酸化结晶的pH值为1-5。其中，D-2-氯丙酰氯与手性苯丙氨酸的摩尔比为1-4:1，手性苯丙氨酸为L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸或DL-苯丙氨酸，溶剂选自水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸丁酯或乙酸乙酯等。
(2)将步骤(1)得到的中间体经氨化得到相应构型的L-丙氨酰-苯丙氨酸粗品，氨化试剂与中间体的摩尔比为1.1-20:1，氨化反应的温度为30-80℃，氨化压力为0.05-0.50Mpa，氨化试剂选自碳酸氢铵、氨水或其混合物等。
(3)步骤(2)得到的粗品经溶解、重结晶和过滤得到产品，粗品溶解温度为40-80℃，重结晶温度为0-30℃，重结晶溶剂与粗品的体积比为5-50:1，重结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷、四氢呋喃、醋酸或氨水等。
本发明具有以下优点：本发明利用苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯直接进行缩合反应，然后经过氨化得到L-丙氨酰-苯丙氨酸。本方法步骤简单，成本低廉，后处理容易，原料易得，对环境友好。该方法经过精制能得到高纯度的L-丙氨酰-苯丙氨酸，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明作进一步地详细描述。
实施例 1：
制备2-氯丙酰-L-苯丙氨酸
在500mL反应瓶中，加入三氯甲烷165mL，16.5gL-苯丙氨酸（0.1mol），30.3g三乙胺（0.3mol），室温滴加25.4gD-2-氯丙酰氯（0.2mol），反应pH值稳定在8-10之间，反应5小时后原料反应完全。然后降温至1-5℃，用盐酸调pH至1-2，搅拌1小时，抽滤，固体干燥得产物（Ⅰ）23.7g，收率为93.2%，HPLC纯度≥97%。
实施例2：
制备2-氯丙酰-L-苯丙氨酸
在250mL反应瓶中，加入醋酸丁酯90mL，8.25g L-苯丙氨酸（0.05mol），27.6g碳酸钾（0.2mol），室温滴加19gD-2-氯丙酰氯（0.15mol），反应pH值在9-11之间，反应7小时原料反应完全。降温至10-15℃，调节pH至2-3，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物12.1g，收率为94.5%，HPLC纯度97.7%。
实施例3：
制备2-氯丙酰-D-苯丙氨酸
在2000mL反应瓶中，加入水543g，132g氢氧化钠（3.3mol），搅拌溶解，降温至室温，然后加入165g D-苯丙氨酸（1mol），0-30℃滴加381g D-2-氯丙酰氯（3mol），反应pH值在9-12之间，反应8小时原料反应完全，分液取水层，降温至1-5℃，调节pH至1-2搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物2-氯丙酰-D-苯丙氨酸241.6g，收率为94.5%，HPLC纯度98.2%。
实施例4：
制备2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸
在1000mL反应瓶中，加入二甲苯180mL，水180ml，然后加入16.8g氢氧化钾（0.3mol）溶解，降至室温后加入16.5g DL-苯丙氨酸（0.1mol），然后室温滴加25.4gD-2-氯丙酰氯（0.2mol），反应pH值在9-12之间，反应4小时原料反应完全，分液取水层，降温至1-5℃，调节pH至1-2，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸24.4g，收率为95.4%，HPLC纯度98.2%。
实施例5：
制备2-氯丙酰-L-苯丙氨酸
在10000mL反应瓶中，加入甲苯1800mL，水3600ml，然后加入160g氢氧化钠（4mol）溶解，降至室温以下加入165g L-苯丙氨酸（1mol），然后室温滴加508gD-2-氯丙酰氯（4mol），反应pH值在9-13之间，反应8小时原料反应完全，分液取水层，降温至1-10℃，调节pH至1-2，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物249.2g，收率为97.5%，HPLC纯度97.9%。
实施例6：
制备L-丙氨酰-L-苯丙氨酸粗品
在1000ml压力容器中，投入氨水460ml，然后加入实施例1制备的2-氯丙酰-L-苯丙氨酸16.5g（0.1mol），密闭反应，升温至40℃-45℃，压力为0.05Mpa-0.10Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约20h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入230g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重20.8g，HPLC纯度97.1%。
实施例7：
制备L-丙氨酰-L-苯丙氨酸粗品
在500ml压力容器中，投入氨水165ml，然后加入实施例2制备的2-氯丙酰-L-苯丙氨酸16.5g（0.1mol），密闭反应，升温至45℃-50℃，压力为0.10Mpa-0.20Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约16h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入230g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重21.2g，HPLC纯度97.5%。
实施例8：
制备L-丙氨酰-D-苯丙氨酸粗品
在500ml压力容器中，投入氨水115ml，然后加入实施例3制备的2-氯丙酰-D-苯丙氨酸16.5g（0.1mol），密闭反应，升温至65℃-70℃，压力为0.15Mpa-0.20Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约20h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入180g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重21.0g，HPLC纯度98.1%。
实施例9：
制备L-丙氨酰-D-苯丙氨酸粗品
在1000ml压力容器中，投入氨水460ml，碳酸氢铵39.5g（0.5mol），然后加入实施例3制备的2-氯丙酰-D-苯丙氨酸16.5g（0.1mol），密闭反应，升温至65℃-70℃，压力为0.10Mpa-0.20Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约12h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入300g水，60℃搅拌溶解后冷却，放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重20.3g，HPLC纯度97.3%。
实施例10：
制备L-丙氨酰-DL-苯丙氨酸粗品
在1000ml压力容器中，投入氨水460ml，碳酸氢铵39.5g（0.5mol），然后加入实施例4制备的2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸16.3g（0.1mol），密闭反应，升温至65℃-70℃，压力为0.20Mpa-0.30Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约12h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入180g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重21.2g，HPLC纯度97.3%。
实施例11：
制备L-丙氨酰-DL-苯丙氨酸粗品
在1000ml压力容器中，投入水230ml，氨水230ml，碳酸氢铵23.7g（0.5mol），然后加入实施例4制备的2-氯丙酰- DL-苯丙氨酸25.6g（0.1mol），密闭反应，升温至60℃-70℃，压力为0.20Mpa-0.30Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约15h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入200g水，60℃搅拌溶解后冷却，放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重22.4g，HPLC纯度96.8%。
实施例12：
制备L-丙氨酰-苯丙氨酸粗品
在1000ml压力容器中，投入氨水345ml，碳酸氢铵11.8g（0.25mol），然后加入2-氯丙酰-苯丙氨酸25.6g（0.1mol），密闭反应，升温至60℃-70℃，压力为0.20Mpa-0.30Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约10h。反应完后，减压浓缩氨水，浓缩干后加入300g水，60℃搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到粗品，干重21.5g，HPLC纯度98.7%。
实施例13：
制备L-丙氨酰-L-苯丙氨酸精品
在500ml三口瓶中，加入25.6g实施例6制备的L-丙氨酰-L-苯丙氨酸粗品，然后加入200ml水，升温至60℃-70℃全溶，然后缓慢降温至0℃-10℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-苯丙氨酸精品19.3g，HPLC纯度99.7%，最大杂质0.06%，两步总收率70.5%。光学纯度97.8%，22°（C=3，H2O,20℃）。
实施例14：
制备L-丙氨酰-D-苯丙氨酸精品
在1000ml三口瓶中，加入20g实施例8制备的L-丙氨酰-D-苯丙氨酸粗品，然后加入200ml甲醇和200ml水，升温至70℃-80℃全溶，然后缓慢降温至0℃-10℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-D-苯丙氨酸精品16.1g，HPLC纯度99.6%。光学纯度97.5%，-21.5°（C=3，H2O,20℃）。
实施例15：
制备L-丙氨酰-苯丙氨酸精品
在1000ml三口瓶中，加入实施例10制备的20gL-丙氨酰-DL-苯丙氨酸粗品，然后加入400mlN、N-二甲基甲酰胺（DMF），10ml氨水，升温至50℃-60℃全溶，然后缓慢降温至0℃-10℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-苯丙氨酸精品16.8g，HPLC纯度99.3%。
实施例16：
制备L-丙氨酰-L-苯丙氨酸精品
在10L三口瓶中，加入实施例7制备的20gL-丙氨酰-L-苯丙氨酸粗品，然后加入400m L水，4ml氨水，升温至70℃-80℃全溶，然后缓慢降温至0℃-10℃结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-苯丙氨酸精品17g，HPLC纯度99.7%。光学纯度98%，22.5°（C=3，H2O,20℃）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)手性苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到相应构型的中间体2-氯丙酰-苯丙氨酸，所述手性苯丙氨酸为L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸或DL-苯丙氨酸；
(2)将步骤(1)得到的中间体经氨化得到相应构型的L-丙氨酰-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
L-苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到中间体2-氯丙酰-L-苯丙氨酸，中间体2-氯丙酰-L-苯丙氨酸经氨化得到L-丙氨酰-L-苯丙氨酸；
或，
D-苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到中间体2-氯丙酰-D-苯丙氨酸，中间体2-氯丙酰-D-苯丙氨酸经氨化得到L-丙氨酰-D-苯丙氨酸；
或，
DL-苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯缩合得到中间体2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸，中间体2-氯丙酰-DL-苯丙氨酸经氨化得到L-丙氨酰-DL-苯丙氨酸。
3.根据权利要求1所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)具体包括：
所述手性苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯于溶剂中在缚酸剂的作用下进行缩合反应，缩合反应的温度小于30℃，缩合反应的pH值为7.5-13，反应完成后酸化结晶得到相应构型的中间体，酸化结晶的pH值为1-5，所述D-2-氯丙酰氯与手性苯丙氨酸的摩尔比为1-4: 1。
4.根据权利要求3所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂与手性苯丙氨酸的体积比为2-10:1，所述溶剂选自水、烃类、芳烃类、卤代烃类或酯类。
5.根据权利要求4所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸丁酯或乙酸乙酯。
6.根据权利要求3所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吡咯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
7.根据权利要求1或2所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，氨化反应的条件为：氨化试剂与中间体的摩尔比为1.1-20:1，氨化反应的温度为30-80℃，氨化压力为0.05-0.50Mpa。
8.根据权利要求1所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述方法还包括：
(3)步骤(2)得到的L-丙氨酰-苯丙氨酸经重结晶和过滤得到产品，重结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷、四氢呋喃、醋酸或氨水。
9.根据权利要求1所述的手性L-丙氨酰-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)手性苯丙氨酸与D-2-氯丙酰氯于溶剂中在缚酸剂的作用下进行缩合反应，缩合反应的温度小于30℃，缩合反应的pH值为7.5-13，反应完成后酸化结晶得到相应构型的中间体，酸化结晶的pH值为1-5，所述D-2-氯丙酰氯与手性苯丙氨酸的摩尔比为1-4:1，所述手性苯丙氨酸为L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸或DL-苯丙氨酸；
(2)将步骤(1)得到的中间体经氨化得到相应构型的L-丙氨酰-苯丙氨酸粗品，氨化试剂与中间体的摩尔比为1.1-20:1，氨化反应的温度为30-80℃，氨化压力为0.05-0.50Mpa，氨化试剂选自碳酸氢铵、氨水或其混合物；
(3)步骤(2)得到的粗品经重结晶和过滤得到产品，粗品溶解温度为40-80℃，重结晶温度为0-30℃，重结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷、四氢呋喃、醋酸或氨水。
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