CN114605330A - 一种脱羧肌肽绿色制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脱羧肌肽绿色制备工艺，包括(1)将组胺盐酸盐置于溶剂A中，加碱搅拌溶解，然后于30分钟内向溶液中滴加氯丙酰氯，继续搅拌8小时，分离获得液体A；(2)向液体A中加入等体积的溶剂B，然后通入氨气，搅拌过夜，TLC监控反应完毕，除去溶剂，获得油状物；(3)向油状物中加入溶剂C，至溶液pH小于3.0，分离获得液体B；(4)向液体B中加入3倍体积的溶剂D，脱羧肌肽盐酸析出，收集并干燥后，获得白色粉末状固体。将获得的脱羧肌肽盐酸检测，以组胺盐酸盐计，收率≥74％；该制备工艺具有合成过程简单、易于操作、绿色环保的优点；且在该合成过程中，避免使用保护基，有效降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及脱羧肌肽制备技术领域，具体涉及一种脱羧肌肽绿色制备工艺。
背景技术
脱羧肌肽(Carcinine)，是一种咪唑类二肽，最早发现于甲壳类动物体内中，后来在哺乳动物心脏内也有发现。该脱羧肌肽能够捕捉羟基自由基、单质氧和过氧化氢自由基，且能够抑制包括非金属离子引起的脂质氧化作用，稳定地保护细胞膜，使其具有良好的抗氧化性能；同时，脱羧肌肽能够与胶原蛋白的不同靶点结合，通过占据位点，避免胶原蛋白产生糖基化，保护胶原蛋白和弹性蛋白的弹性，起到提亮肤色、避免皮肤表面产生皱纹的作用。
目前关于脱羧肌肽的合成主要有两个路线，一是在申请号为201911320600.5、专利名称为一种脱羧肌肽的合成方法的申请文件中提供了合成路线1，见图1；二是Inorganica Chimica Acta，361(6)，1705-1714；2008及New Journal of Chemistry，24(12)，1037-1042；2000中提供的合成路线2，见图2。在以上的两个合成路线中，都需要用到有毒的缩合剂，其中Inorganica Chimica Acta用的缩合剂是HOBt和TBTU，New Journal ofChemistry用的是BOP和三乙胺，这些缩合剂不仅具有毒害性能，而且在合成过程中重量占比大，不满足绿色生产的要求；另外，上述的两种合成路线均具有生产步骤多、原子经济性低，从而导致脱羧肌肽的生产成本高的缺点，因此，提供一种过程简单、收率高、成本高且合成过程绿色环保的制备工艺对脱羧肌肽生产来说具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种脱羧肌肽绿色制备工艺，该工艺中，以氯丙酰氯和组胺盐酸盐为原料，采用两步合成完成制备，获得脱羧肌肽盐酸，以组胺盐酸盐计，收率≥74％；该制备工艺具有合成过程简单、易于操作、绿色环保的优点；且在该合成过程中，避免使用保护基，有效降低生产成本。
本发明的技术方案如下：
一种脱羧肌肽绿色制备工艺，步骤如下：
(1)将组胺盐酸盐置于溶剂A中，然后向其中加入碱，开启搅拌使碱溶解，然后在搅拌的条件下于30分钟内向溶液中滴加氯丙酰氯，继续搅拌8小时，进行固液分离，获得液体A；其中，组胺盐酸盐、碱和氯丙酰氯的当量比为1∶2.7-3.5∶1；溶剂A能够对组胺盐酸盐溶解；
(2)向液体A中加入等体积的溶剂B，然后通入氨气，搅拌过夜，TLC监控反应完毕，除去溶剂，获得油状物；其中，溶剂B为碱性盐；
(3)向油状物中加入溶剂C，充分搅拌，然后在搅拌的条件下继续加入混合液至溶液pH小于3.0，进行固液分离，获得液体B；其中，溶剂C为盐酸醇系溶液；
(4)向液体B中加入3倍体积的溶剂D，脱羧肌肽盐酸析出，收集并干燥后，获得白色粉末状固体；其中，溶剂D为酯系溶液。
进一步的，在步骤(1)中，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、乙腈、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种。
进一步的，在步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或三甲胺中的一种。
进一步的，在步骤(1)中，所述组胺盐酸盐、碱和氯丙酰氯的当量比为1∶3.1∶1。
进一步的，在步骤(2)中，所述溶剂B为甲醇、乙醇、水或异丙醇中的一种。
进一步的，在步骤(2)中，采用旋蒸的方式去除溶剂，获得油状物。
进一步的，在步骤(3)中，所述溶剂C为浓度为1N的盐酸甲醇溶液或1N的盐酸乙醇溶液中的一种。
进一步的，在步骤(1)和步骤(3)中，固液分离均采用抽滤的方式进行。
进一步的，在步骤(4)中，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明中，以氯丙酰氯和组胺盐酸盐为原料，采用一锅法连续操作即可完成合成反应，获得脱羧肌肽盐酸，该过程具有合成过程简单、易于操作的优点；且在该合成过程中，避免使用保护基，有效降低生产成本。
2、本发明提供的制备工艺，通过结晶即可获得脱羧肌肽盐酸，降低后处理难度，使得该制备工艺简单易控、绿色环保。
3、使用本发明提供的制备工艺，获得的脱羧肌肽盐酸以组胺盐酸盐计，收率≥73％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为申请号为201911320600.5的申请文件中提供的制备工艺流程图。
图2为Inorganica Chimica Acta，361(6)，1705-1714；2008及New Journal ofChemistry，24(12)，1037-1042；2000提供的制备工艺流程图。
图3为本发明提供的制备工艺流程图。
图4为实施例1样品进样量为4μl的样品图。
图5为实施例1样品进样量为6μl的样品图。
图6为实施例1样品进样量为8μl的样品图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种脱羧肌肽绿色制备工艺，步骤如下：
(1)将36g组胺盐酸盐置于450mL二氯甲烷中，然后向其中加入24.6g(3.1当量)氢氧化钠，开启搅拌1小时后，氢氧化钠溶解，然后在搅拌的条件下于30分钟内向溶液中滴加25.4g(1当量)氯丙酰氯，继续搅拌8小时，抽滤，出去固体，获得液体A；
(2)向液体A中加入等体积的甲醇，然后持续通入氨气4小时(消耗氨气约40升)，搅拌过夜，TLC监控反应完毕，旋蒸除去溶剂，获得油状物；
(3)在充分搅拌的条件下，向油状物中加入浓度为1N的盐酸甲醇溶液，至溶液pH为2.8，进行固液分离，除去固体，获得液体B；
(4)向液体B中加入3倍体积的乙酸乙酯，脱羧肌肽盐酸析出，收集并干燥后，获得白色粉末状固体37.8g；以组胺盐酸盐计，收率为75.7％。
实施例2
一种脱羧肌肽绿色制备工艺，步骤如下：
(1)将1当量组胺盐酸盐置于二氯甲烷中，然后向其中加入2.7当量氢氧化钠，开启搅拌1小时后，氢氧化钠溶解，然后在搅拌的条件下于30分钟内向溶液中滴加1当量氯丙酰氯，继续搅拌8小时，抽滤，获得液体A；
(2)向液体A中加入等体积的甲醇，然后持续通入氨气4小时(消耗氨气约40升)，搅拌过夜，TLC监控反应完毕，旋蒸除去溶剂，获得油状物；
(3)在充分搅拌的条件下，向油状物中加入浓度为1N的盐酸甲醇溶液，至溶液pH为2.5，进行固液分离，获得液体B；
(4)向液体B中加入3倍体积的乙酸乙酯，脱羧肌肽盐酸析出，收集并干燥后，获得白色粉末状固体；以组胺盐酸盐计，收率为74.5％。
实施例3
一种脱羧肌肽绿色制备工艺，步骤如下：
(1)将1当量组胺盐酸盐置于二氯甲烷中，然后向其中加入3.5当量氢氧化钠，开启搅拌1小时后，氢氧化钠溶解，然后在搅拌的条件下于30分钟内向溶液中滴加1当量氯丙酰氯，继续搅拌8小时，抽滤，获得液体A；
(2)向液体A中加入等体积的甲醇，然后持续通入氨气4小时(消耗氨气约40升)，搅拌过夜，TLC监控反应完毕，旋蒸除去溶剂，获得油状物；
(3)在充分搅拌的条件下向油状物中加入浓度为1N盐酸甲醇溶液，至溶液pH为2.0，进行固液分离，获得液体B；
(4)向液体B中加入3倍体积的乙酸乙酯，脱羧肌肽盐酸析出，收集并干燥后，获得白色粉末状固体；以组胺盐酸盐计，收率为74.3％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别为：
在步骤(1)中，使用乙腈替换二氯甲烷，使用氢氧化钾替换氢氧化钠；
以组胺盐酸盐计，收率为75.2％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别为：
在步骤(1)中，使用氯仿替换二氯甲烷，使用碳酸钠替换氢氧化钠；
以组胺盐酸盐计，收率为75.0％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别为：
在步骤(1)中，使用三乙胺替换氢氧化钠；
以组胺盐酸盐计，收率为74.9％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别为：
在步骤(2)中，使用乙醇替换甲醇；
以组胺盐酸盐计，收率为74.8％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别为：
在步骤(3)中，使用浓度为1N的盐酸乙醇溶液替换盐酸甲醇溶液；
以组胺盐酸盐计，收率为75.1％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别为：
在步骤(4)中，使用乙酸甲酯替换乙酸乙酯；
以组胺盐酸盐计，收率为75.2％。
检测：
对实施例1获得的产品采用HPLC法检测，色谱条件为：
仪器：安捷伦LC1260；
色谱柱：caprisil C18 5μm 100A 250×4.6mm；
流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钠溶液；
流动相B：乙腈；
流动相A：流动相B＝7∶3；
流速：1mL/min；
采集时间：30min；
样品制备：
称取实施例1的白色粉末状固体3份，分别使用流动相溶解后，用0.45μm有机膜过滤，然后将3个样品分别置于3个进样瓶中，标记为样品1、样品2和样品3；对样品1进样4μl，对样品2进样6μl，对样品3进样8μl；图谱见图4、图5和图6；
根据面积归一法统计样品1、样品2和样品3的纯度；样品1的纯度为95.6559％、样品2的纯度为97.5438％、样品3的纯度为96.0015％；可见，通过本发明获得的样品，纯度能够达到95％以上。
对比例1
与实施例1的区别在于，在步骤(1)中，氯丙酰氯控制在31分钟以上滴加完成，具体控制滴加时间为36分钟；以组胺盐酸盐计，收率为55.4％。
对比例2
与实施例1的区别在于，在步骤(3)中，向油状物中加入1N盐酸甲醇溶液，至溶液pH为3.3；以组胺盐酸盐计，收率为50.3％。
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，步骤如下：
(1)将组胺盐酸盐置于溶剂A中，然后向其中加入碱，开启搅拌使碱溶解，然后在搅拌的条件下于30分钟内向溶液中滴加氯丙酰氯，继续搅拌8小时，进行固液分离，获得液体A；其中，组胺盐酸盐、碱和氯丙酰氯的当量比为1∶2.7-3.5∶1；其中，溶剂A能够对组胺盐酸盐溶解；
(2)向液体A中加入等体积的溶剂B，然后通入氨气，搅拌过夜，TLC监控反应完毕，除去溶剂，获得油状物；其中，溶剂B为碱性盐；
(3)向油状物中加入溶剂C，充分搅拌，然后在搅拌的条件下继续加入混合液至溶液pH小于3.0，进行固液分离，获得液体B；其中，溶剂C为盐酸醇系溶液；
(4)向液体B中加入3倍体积的溶剂D，脱羧肌肽盐酸析出，收集并干燥后，获得白色粉末状固体；其中，溶剂D为酯系溶液。
2.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、乙腈、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种。
3.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或三甲胺中的一种。
4.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(1)中，所述组胺盐酸盐、碱和氯丙酰氯的当量比为1∶3.1∶1。
5.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂B为甲醇、乙醇、水或异丙醇中的一种。
6.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，采用旋蒸的方式去除溶剂，获得油状物。
7.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，所述溶剂C为浓度为1N的盐酸甲醇溶液或1N的盐酸乙醇溶液中的一种。
8.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(1)和步骤(3)中，固液分离均采用抽滤的方式进行。
9.如权利要求1所述的脱羧肌肽绿色制备工艺，其特征在于，在步骤(4)中，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种。
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