CN113372278A - 一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸及其合成方法。本Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸的合成方法包括如下步骤：步骤S1，通过L‑组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；步骤S2，通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；步骤S3，通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备得到所述Nα‑叔丁氧羰基‑Nim‑对甲苯磺酰基‑L‑组氨酸。采用一锅法合成产品，整个制备过程不需要对中间体进行纯化，也不需要来回倒换反应装置，具有工艺简单、操作方便、产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法。
背景技术
Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸是合成多肽药物的重要原料。因此对Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成研究显得尤为重要。现有技术中一般常用以下几种合成方法：
第一种合成方法：通过L-组氨酸与叔丁氧酰叠氮化合物在二氧六环碱溶液中酰化，反应液经柠檬酸酸化调节反应液pH值，浓缩除盐，结晶得中间体Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸。进一步在二氧六环碱溶液中与对甲苯磺酰氯反应得产品Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
第二种合成方法：通过L-组氨酸与甲醇进行酯化反应得L-组氨酸甲酯二盐酸盐。与二碳酸二叔丁酯反应得产品Nα-叔丁氧羰基-Nim-叔丁氧羰基-L-组氨酸甲酯。经与氢氧化钠进行皂解反应得Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸。最后与对甲苯磺酰氯反应得产品Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
第三种合成方法：Nα-苄氧羰基-L-组氨酸与对甲苯磺酰氯反应得中间体Nα-苄氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。经氢化得中间体Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。最后与二碳酸二叔丁酯反应得产品Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
上述现有的合成方法存在合成工序繁多，操作复杂，中间体需要反复纯化等问题，耗费了大量时间且收率不高的缺陷。因此，目前亟需一种反应速度较快、收率和产品纯度较高的Nα-叔丁氧羰基-L-组氨酸的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸及其合成方法、原料配方。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；
步骤S2，通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；
步骤S3，第二中间体与对甲苯磺酰氯反应得到混合溶液，对所述混合溶液进行后处理，得到所述Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
优选的，所述通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体包括：
将L-组氨酸溶于碳酸钠的水溶液中，搅拌溶解；
滴加二碳酸二叔丁酯进行第一反应；
过滤；以及
滤液通过有机溶剂洗涤除去未反应的二碳酸二叔丁酯，得到所述第一中间体。
优选的，所述第一反应的反应式为
优选的，所述通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体包括：
在第一中间体中加入氢氧化钠的水溶液，进行第二反应，得到第二中间体。
优选的，所述第二反应的反应式为
优选的，所述通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸具体包括如下步骤：
在第二中间体中加入对甲苯磺酰氯进行第三反应；
反应液用有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，水相酸化后加入萃取剂，进行萃取；静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
优选的，所述第三反应的反应式为
优选的，所述步骤S1中L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：0.5～5：1～3。
优选的，所述步骤S2中第一中间体、氢氧化钠的摩尔比为1：0.9～2。
优选的，所述L-组氨酸与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：0.9～2。
本发明的有益效果是，本发明的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸及其合成方法、原料配方通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；再通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；然后通过第二中间体、对甲苯磺酰氯得到产品Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。采用一锅法合成产品，整个制备过程不需要对中间体进行纯化，也不需要来回倒换反应装置，具有工艺简单、操作方便、产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。
本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的核磁共振图谱；
图2是实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的高效液相色谱；
图3是实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的质谱图谱；
图4是实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的红外图谱；
图5是实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的手性图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
第一部分
见图1，本发明提供了一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；步骤S2，通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；步骤S3，通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备得到所述Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
作为制备第一中间体的一种可选的实施方式。
所述通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体包括：将固体状的L-组氨酸溶于碳酸钠的水溶液中，搅拌充分溶解；先控制反应体系的温度为-5～5℃，然后滴加液体状的二碳酸二叔丁酯进行第一反应，第一反应的时间为2～3小时；过滤；以及滤液通过有机溶剂洗涤除去未反应的二碳酸二叔丁酯，得到所述第一中间体。具体的，所述第一反应的反应式为：
可选的，所述碳酸钠的水溶液中碳酸钠的质量浓度为1～10％，可选为5％、7％；以及L-组氨酸与碳酸钠的摩尔比为1：(0.5～5)，可选为1：(0.5～3)。
可选的，在本案中，所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，与水不混溶，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：2。
可选的，所述L-组氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1～3)，可选为1：(1.8～2.4)或为1：(2.0～2.2)。
作为制备第二中间体的一种可选的实施方式。
所述通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体包括：先控制反应体系的温度为0～10℃，然后在第一中间体中加入氢氧化钠的水溶液，进行第二反应，第二反应的时间为2～3小时，得到第二中间体。具体的，所述第二反应的反应式为
可选的，所述氢氧化钠的水溶液中氢氧化钠的质量浓度为1～10％，可选为3％、5％、8％。L-组氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1：(0.9～2)，可选为1：(1.0～1.1)。
所述通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸包括如下步骤：先控制反应体系的温度为0～10℃，然后在第二中间体中加入固体状的对甲苯磺酰氯进行第三反应，第三反应的时间为2～3小时；反应液用有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，水相酸化并加入萃取剂进行萃取；静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。具体的，所述第三反应的反应式为
可选的，L-组氨酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(0.9～2)，可选为1：(1.0～1.1)。
可选的，所述水相酸化中所使用的酸选自柠檬酸，酸化后水相pH为2～5，优选为3。
可选的，所述萃取剂例如但不限于乙酸乙酯；以及L-组氨酸与乙酸乙酯的质量比为1：(5～50)，可选为1：(10～20)。
可选的，L-组氨酸与石油醚的质量比为1：(1～20)，可选为1：(3～10)。
进一步，本发明提供了一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸，其分子结构式为
进一步，一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的原料配方，包括以下组分：L-组氨酸、二碳酸二叔丁酯、碳酸钠、氢氧化钠、对甲苯磺酰氯、萃取剂、石油醚；其中L-组氨酸、二碳酸二叔丁酯、碳酸钠、氢氧化钠、对甲苯磺酰氯的摩尔份数比值依次为1：(1～3)：(0.5～5)：(0.9～2)：(0.9～2)；以及L-组氨酸、萃取剂、石油醚的质量份数比值依次为1：(5～50)：(1～20)。
可选的，L-组氨酸、二碳酸二叔丁酯、碳酸钠、氢氧化钠、对甲苯磺酰氯的摩尔份数比值依次为1：(2.0～2.2)：(0.5～3)：(1.0～1.1)：(1.0～1.1)；以及L-组氨酸、萃取剂、石油醚的质量份数比值依次为1：(10～20)：(3～10)。
此外，本申请中若化合物的中文命名与结构式有冲突的，应以结构式为准，结构式有明显错误的除外。
第二部分
实施例1
将固体10.5克(0.068mol)L-组氨酸溶于由7.2克(0.068mol)无水碳酸钠配制成5％质量百分浓度的碳酸钠水溶液中，搅拌充分溶解，缓慢滴加液体二碳酸二叔丁酯29.7克(0.136mol)，滴加过程中控制反应体系温度为0℃左右，滴加结束，在室温搅拌3小时，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，得到第一中间体(状态为含水的混合液)。
在第一中间体中加入由2.7克(0.068mol)氢氧化钠配制成5％质量百分浓度的氢氧化钠水溶液，加入过程中控制反应体系温度为0℃左右，加入结束，在室温搅拌3小时，得到第二中间体(状态为含水的混合液)。
在第二中间体中加入固体对甲苯磺酰氯12.9克(0.068mol)，加入过程中控制反应体系温度为0℃左右，加入结束，在室温搅拌3小时，反应完成后，反应液用与水不混溶的有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，加入萃取剂乙酸乙酯200克，用固体柠檬酸酸化至pH＝3，静置分层，油相洗涤、干燥、过滤、减压浓缩至干、加石油醚60克，析出固体，过滤、烘干得产物Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸19.4克，得率70.01％，HPLC：99.36％，熔点：124.7℃(分解)，比旋光度[α]D＝+16.6(C＝1MeOH)。
实施例2
将固体10.5克(0.068mol)L-组氨酸溶于由3.6克(0.034mol)无水碳酸钠配制成10％质量百分浓度的碳酸钠水溶液中，搅拌充分溶解，缓慢滴加液体二碳酸二叔丁酯26.7克(0.122mol)，滴加过程中控制反应体系温度为5℃左右，滴加结束，在室温搅拌2小时，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，得到第一中间体(状态为混合液)。
在第一中间体中加入由2.4克(0.060mol)氢氧化钠配制成10％质量百分浓度的氢氧化钠水溶液，加入过程中控制反应体系温度为5℃左右，加入结束，在室温搅拌2小时，得到第二中间体(状态为混合液)。
在第二中间体中加入固体对甲苯磺酰氯11.6克(0.061mol)，加入过程中控制反应体系温度为5℃左右，加入结束，在室温搅拌2小时，反应完成后，反应液用与水不混溶的有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，得到反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯10克，用固体柠檬酸酸化至pH＝3，静置分层，油相洗涤、干燥、过滤、减压浓缩至干、加石油醚100克，析出固体，过滤、烘干得产物Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸18.9克，得率68.21％，HPLC：99.50％，熔点：125.1℃(分解)，比旋光度[α]D＝+16.0(C＝1MeOH)。
实施例3
将固体10.5克(0.068mol)L-组氨酸溶于由21.6克(0.204mol)无水碳酸钠配制成3％质量百分浓度的碳酸钠水溶液中，搅拌充分溶解，缓慢滴加液体二碳酸二叔丁酯35.6克(0.163mol)，滴加过程中控制反应体系温度为-5℃左右，滴加结束，在室温搅拌2小时，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚混合溶液洗涤未反应的二碳酸二叔丁酯，得到第一中间体(状态为含水的混合液)。
在第一中间体中加入由3.3克(0.082mol)氢氧化钠配制成3％质量百分浓度的氢氧化钠水溶液，加入过程中控制反应体系温度为10℃左右，加入结束，在室温搅拌2小时，得到第二中间体(状态为含水的混合液)。
在第二中间体中加入固体对甲苯磺酰氯15.6克(0.082mol)，加入过程中控制反应体系温度为10℃左右，加入结束，在室温搅拌2小时，反应完成后，反应液用与水不混溶的有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，得到反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯150克，用固体柠檬酸酸化至pH＝3，静置分层，油相洗涤、干燥、过滤、减压浓缩至干、加石油醚30克，析出固体，过滤、烘干得产物Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸18.7克，得率67.48％，HPLC：99.39％，熔点：125.3℃(分解)，比旋光度[α]D＝+15.7(C＝1MeOH)。
第三部分
如图1～图5所示，选取实施例1合成的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸，分别通过核磁、高效液相色谱、质谱、红外、手性等检测方法，确定产物的特性。各检测方法可以参照行业标准或国标进行，具体结果如下：
见图1，根据核磁共振图谱可以看出，产物氢谱符合标准。
见图2，根据高效液相色谱可以看出，产物HPLC纯度为99.36％。
见图3，根据质谱图谱可以看出，产物分子量[M-H]-为408.1。
见图4，根据红外图谱可以看出，产物红外符合标准。
见图5，根据手性图谱可以看出，产物手性纯度为100％，D型异构体未检出。
综上所述，本发明的的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸及其合成方法、原料配方通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；再通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；然后通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备得到产品Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。采用一锅法合成产品，整个制备过程不需要对中间体进行纯化，也不需要来回倒换反应装置，具有工艺简单、操作方便、产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。
在本发明实施例的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本申请所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的系统、装置和方法，可以通过其它的方式实现。以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如，所述单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，又例如，多个单元或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体；
步骤S2，通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体；
步骤S3，第二中间体与对甲苯磺酰氯反应得到混合溶液，对所述混合溶液进行后处理，得到所述Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述通过L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯制备第一中间体包括：
将L-组氨酸溶于碳酸钠的水溶液中，搅拌溶解；
滴加二碳酸二叔丁酯进行第一反应；
过滤；以及
滤液通过有机溶剂洗涤除去未反应的二碳酸二叔丁酯，得到所述第一中间体。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述第一反应的反应式为
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述通过第一中间体、氢氧化钠制备第二中间体包括：
在第一中间体中加入氢氧化钠的水溶液，进行第二反应，得到第二中间体。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，
所述第二反应的反应式为
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述通过第二中间体、对甲苯磺酰氯制备Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸具体包括如下步骤：
在第二中间体中加入对甲苯磺酰氯进行第三反应；
反应液用有机溶剂洗涤除去未反应的对甲苯磺酰氯，水相酸化后加入萃取剂，进行萃取；静置分层；对油相依次进行洗涤、干燥、过滤、减压浓缩；加入石油醚，以析出固体；以及过滤、烘干，得到所述Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述第三反应的反应式为
8.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中L-组氨酸、碳酸钠、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：0.5～5：1～3。
9.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中第一中间体、氢氧化钠的摩尔比为1：0.9～2。
10.如权利要求1所述的Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法，其特征在于，所述L-组氨酸与对甲苯磺酰氯摩尔比为1：0.9～2。
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