CN107892666B - 一种5-苯基吡咯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑苯基吡咯衍生物，本发明同时公开了一种5‑苯基吡咯衍生物的制备方法，5‑苯基吡咯衍生物是以卤代反式肉桂酸为原料，经氧化、开环、酸酐催化反应制得。研究结果显示，本发明5‑苯基吡咯衍生物具有较高的醛糖还原酶抑制活性，本发明公开了一种新的5‑苯基吡咯衍生物作为醛糖还原酶抑制剂新的候选药物分子的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，尤其是涉及一种5-苯基吡咯衍生物及其制备方法和作为醛糖还原酶抑制剂的用途。
背景技术
醛糖还原酶(aldose reductase，AR)是多元醇通路的关键限速酶，研究表明，醛糖还原酶活性异常增强与糖尿病并发症相关关系明确确立，因此，能够抑制葡萄糖多元醇转化途径的醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor，ARI)，是抗糖尿病并发症药物研究的重要方向。
依帕司他(epalrestat)是目前临床上唯一用来治疗糖尿病并发症的醛糖还原酶抑制剂类药物，但该药在临床上存在明显不良反应等问题，影响其进一步的研究和应用。中国专利ZL201610656174.2公开了1-乙酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-基乙酸酯(1-acetyl-5-phenyl-1H-pyrrol-3-yl acetate，APPA)在2型糖尿病肾病药物制备方面的应用，研究结果显示，该化合物具有较高的药理活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高活性的醛糖还原酶抑制剂化合物作为新的候选药物分子，具体地，本发明的目的是提供一种新的5-苯基吡咯衍生物及其制备方法和作为醛糖还原酶抑制剂的用途。
本发明提供的一种5-苯基吡咯衍生物，其结构式如式(1)所示。
式(1)中，R＝F，Cl，Br，o-F，o-Cl，o-Br，m-F，m-Cl，m-Br，p-F，p-Cl，p-Br中的任意一种。
具体地，式(1)所包含的化合物名称、结构式下表所示：
本发明同时提供一种5-苯基吡咯衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、以a为原料，经过硫酸氢钾氧化，制得化合物b；
步骤二、以b为原料，在碱性条件下，经开环反应，制得化合物c；
步骤三、以c为原料，经酸酐催化，制得化合物d。
本发明同时提供一种5-苯基吡咯衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的用途，活性大小通过IC50值来表征。化合物IC50越小，其抑制活性越高。
研究结果表明，本发明提供的一种5-苯基吡咯衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的用途，醛糖还原酶抑制活性高低顺序为：间位F、Cl、Br取代的5苯基吡咯衍生物＞对位F、Cl、Br取代的5苯基吡咯衍生物＞邻位F、Cl、Br取代的5苯基吡咯衍生物＞APPA＞依帕司他
因此，本发明一种5-苯基吡咯衍生物及其制备方法和用途是十分必要的。
具体实施方式
本发明提供的一种5-苯基吡咯衍生物，其结构式如式(1)所示。
式(1)中，R＝F，Cl，Br，o-F，o-Cl，o-Br，m-F，m-Cl，m-Br，p-F，p-Cl，p-Br中的任意一种。
具体地，式(1)所包含的化合物名称、结构式如表1所示：
表1 5-苯基吡咯衍生物名称及结构式
下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于实施例。
实施例1：
化合物1：1-乙酰基-5-苯基-(4-氟)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备
①3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物1b)的合成
将4-氟肉桂酸(1a)(10g,0.06mol)在丙酮内溶解，依次加入30g碳酸氢钠(0.354mol)和100ml水，加入30g过硫酸氢钾(0.197mol)/120ml，搅拌，于30℃条件下反应2小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物1b约7.2克。
②3–((羧基甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物1c)的合成
将化合物1b(11.9g,0.065mol)和甘氨酸(4.8g，0.064mol)用15％的KOH溶液溶解，并调节PH至碱性，然后于回流反应2小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物1c约9.6克。
③1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物1)的合成
将化合物1c(5g，0.015mol)溶解在15ml吡啶中，加入20ml乙酸酐，于80-100℃反应5小时，冷却至室温，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物1约2.8克。
实施例2：
化合物2：1-乙酰基-5-苯基-(4-氯)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(4-氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物2b)的合成
将4-氯肉桂酸2a(9.15g,0.05mol),在丙酮内溶解，依次加入15g碳酸氢钠(0.178mol)和75ml水，加20g过硫酸氢钾(0.132mol)/80ml,搅拌，28℃条件下反应4小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得产物2b约6.8克；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物2c)的合成
将化合物2b(7.5g,0.038mol)和甘氨酸(2.9g，0.038mol)，用15％的KOH溶液溶解，并调节PH至碱性，然后回流反应2.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物2c约8.5克；
③1-乙酰基-5-苯基-(4-氯)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物2)的合成
将化合物2c(5g，0.014mol)，溶解在15ml吡啶中，加入20ml乙酸酐，于75-100℃反应5小时，冷却至室温，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物2约3.9克。
实施例3：
化合物3：1-乙酰基-5-苯基-(4-溴)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(4-溴苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物3b)的合成
将4-溴肉桂酸3a(15g,0.066mol),在丙酮内溶解，依次加入60g碳酸氢钠(0.71mol)和100ml水，加入75g过硫酸氢钾(0.49mol)/324ml,搅拌，于25℃条件下反应3小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物3b约12.8g；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物3c)的合成
将化合物3b(10g,0.025mol)和甘氨酸(3g，0.04mol)，在15％的KOH溶液中溶解，调节溶液PH至碱性，然后于回流反应2.5小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物3c约12g；
③1-乙酰基-5-苯基-(4-溴)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物3)的合成
将化合物3c(2g，0.005mol)溶解在12ml吡啶中，加入16ml乙酸酐，于65-100℃反应5小时，冷却至室温，加乙酸乙酯150ml和150ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物3约0.9克。
实施例4：
化合物4：1-乙酰基-5-苯基-(3-氟)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物4b)的合成
将3-氟肉桂酸4a(15g,0.09mol),在丙酮内溶解，依次加入60g碳酸氢钠(0.71mol)和100ml水，加入74g过硫酸氢钾(0.487mol)/320ml,搅拌，于22℃-28℃条件下反应2小时，过滤，调节溶液至酸性，过滤，水洗，干燥，得化合物4b约11.5克；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(3-氟苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物4c)的合成
将化合物4b为原料(10g,0.055mol)和甘氨酸(4g，0.053mol)，用15％的KOH溶液溶解，并调节PH至碱性，然后于回流反应3.5小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物4c约7.8克；
③1-乙酰基-5-苯基-(3-氟)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物4)的合成
将化合物4c(5.6g，0.017mol)，溶解在39ml吡啶中，加入52ml乙酸酐，于55-100℃反应6小时，冷却至室温，加150ml乙酸乙酯和130ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在98％的乙醇中重结晶，干燥，得化合物4约2.1g。
实施例5：
化合物5：1-乙酰基-5-苯基-(3-氯)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物5b)的合成
将3-氯肉桂酸5a(20g,0.1mol),在丙酮内溶解，依次加入84g碳酸氢钠(1mol)和120ml水，加入98.5g过硫酸氢钾(0.65mol)/426ml,搅拌，于28℃条件下反应2.5小时，过滤，溶液调至酸性，过滤，水洗，干燥，得化合物5b约16g；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物5c)的合成
将化合物5b为原料(7.2g,0.036mol)和甘氨酸(2.6g，0.035mol)，用15％KOH溶液溶解，并调节体系PH至碱性，然后于回流反应3.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，干燥，得化合物5c约5.1克；
③1-乙酰基-5-苯基-(3-氯)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物5)的合成
将化合物5c(5g，0.014mol)溶解在30ml吡啶中，加入40ml乙酸酐，于80-100℃反应5小时，冷却至室温，加120ml乙酸乙酯和120ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物5约3.2克。
实施例6：
化合物6：1-乙酰基-5-苯基-(3-溴)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(3-溴苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物6b)的合成
将3-溴肉桂酸6a(15g,0.066mol),在丙酮内溶解，依次加入60g碳酸氢钠(0.71mol)和120ml水，加入90g过硫酸氢钾(0.49mol)/354ml,搅拌，于26℃条件下反应2小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物6b约13克；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(3-溴苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物6c)的合成
将化合物6b(12.8g,0.032mol)和甘氨酸(5g，0.04mol)，用15％的KOH溶液溶解，并调节PH至碱性，然后于回流反应3.5小时，二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物6c约9.2克；
③1-乙酰基-5-苯基-(3-溴)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物6)的合成
将化合物6c(5g，0.0127mol)溶解在30ml吡啶中，加入40ml乙酸酐，65-90℃反应6小时，冷却至室温，加120ml乙酸乙酯和120nl水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物6约2.3克。
实施例7：
化合物7：1-乙酰基-5-苯基-(2-氟)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物7b)的合成
将2-氟肉桂酸7a(15g,0.09mol),在丙酮内溶解，依次加入35g碳酸氢钠(0.42mol)和85ml水，加入30g过硫酸氢钾(0.197mol)/118ml,搅拌，于30℃条件下反应2小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物7b约10.8克；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(2-氟苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物7c)的合成
将化合物7b(16g,0.096mol)和甘氨酸(7.5g，0.1mol)用15％的KOH溶液溶解，并调节PH＝11-12，然后于回流反应3小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物7c约10.3克；
③1-乙酰基-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物7)的合成
将化合物1c(5g，0.015mol)溶解在30ml吡啶中，加入40ml乙酸酐，85-95℃反应5小时，加120ml乙酸乙酯和120ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在98％乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物7约2.1克。
实施例8：
化合物8：1-乙酰基-5-苯基-(2-氯)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(2-氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物8b)的合成
将2-氯肉桂酸2a(18.2g,0.1mol)在丙酮内溶解，依次加入40g碳酸氢钠(0.47mol)和100ml水，加入35g过硫酸氢钾(0.23mol)/140ml,搅拌，28℃条件下反应2小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物8b约14.9g；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物8c)的合成
将化合物8b(10g,0.042mol)和甘氨酸(3.8g，0.05mol)用15％的KOH溶液溶解，并调节PH至碱性，然后于回流反应3小时，二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用98％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物8c约7.2克；
③1-乙酰基-5-苯基-(2-氯)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物8)的合成
将化合物8c为原料(5g，0.014mol)溶解在15ml吡啶中，加入20ml乙酸酐，90-100℃反应5小时，冷却至室温，加100ml乙酸乙酯和100ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在无水乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物8约1.9克。
实施例9：
化合物9：1-乙酰基-5-苯基-(2-溴)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的制备：
①3-(2-溴苯基)环氧乙烷-2-羧酸钾(化合物3b)的合成
将2-溴肉桂酸9a(30g,0.132mol),在丙酮内溶解，依次加入100g碳酸氢钠(1.19mol)和180ml水，加入150g过硫酸氢钾(0.98mol)/648ml,搅拌，于30℃条件下反应3小时，过滤，溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干，干燥，得化合物9b约20g；
②3-((羧基甲基)氨基)-3-(2-溴苯基)-2-羟基丙酸钾(化合物9c)的合成
将化合物9b为原料(10g,0.025mol)和甘氨酸(3g，0.04mol)用15％的KOH溶液溶解，并调节体系PH至碱性，然后于回流反应3.5小时，二氯甲烷萃取，收集水层旋干，用96％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得化合物9c约6.8克；
③1-乙酰基-5-苯基-(2-溴)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(化合物9)的合成
将化合物9c为原料(4g，0.01mol)溶解在40ml吡啶中，加入45ml乙酸酐，于80-90℃反应5小时，加入150ml乙酸乙酯和150ml水，分液，酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，在99％乙醇中重结晶，收集，干燥，得到化合物9约1.1g。:
实施例10：
各化合物醛糖还原酶抑制活性IC50的测定
(1)AR使用牛眼晶状体醛糖还原酶，活性测定在37℃的温度下，整个反应体系为1mL。将各待测醛糖还原酶抑制剂分别加入PB缓冲液溶解，稀释成各浓度梯度，如表2中所示分别测得各醛糖还原酶抑制剂各浓度下对AR抑制率。
表2各醛糖还原酶抑制剂抑制活性测定体系
抑制率用下式(2)计算：
式(2)中，△A Sample/min表示加入抑制剂样品1分钟内吸光度减少的读数；△ABlank/min表示不加入抑制剂样品和底物1分钟内吸光度减少的读数；△A control/min表示不加入抑制剂1分钟内吸光度的减少的读数。
(2)用测得醛糖还原酶抑制剂的抑制率对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线，求得醛糖还原酶抑制剂的IC50，如表3所示：
表3 5-苯基吡咯衍生物醛糖还原酶抑制剂IC50
Claims (1)
1.一种5-苯基吡咯衍生物，其特征在于，其作为醛糖还原酶抑制剂，所述5-苯基吡咯衍生物为：
化学名称：1-乙酰基-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基乙酸酯；
结构为：
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