CN111454329A - 一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法 - Google Patents

一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法 Download PDF

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金英学
王志强
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Abstract

本发明公开了一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法，属于合成药物化学技术领域。本发明提供人工合成具有抗癌活性的含有异吲哚酮桥连环九肽化合物的方法。本方法的含异茚哚酮桥连环九肽由苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、甘氨酸等六种氨基酸或其它氨基酸及异吲哚酮片段按不同排列顺序而构成。本申请提供的合成方法操作方便，反应条件简便，活性实验表明，该方法获得的含异茚哚酮桥连环九肽具有良好的抗肿瘤活性，对药物开发有重要的推动作用。

Description

一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法，属于合成药物化学技术领域。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病，每年有数百万人死于癌症，新增癌症患者正以每年20％以上的速度增加。发现新的抗癌药物，开发新的治疗方法是当前重要的课题。肽类药物具有活性高，毒性低，靶向特异性明确，分子量小等优点，在抗肿瘤药物研究中备受关注。特别是环肽类化合物，由于碳端和氮端被封闭，避免了酶分解，在体内稳定运转，构象的刚性限制与靶点结合更牢固,容易透过细胞膜，药效显著增强。但是，具有生理活性的天然环肽类物质虽然在动植物和海洋生物中广泛存在，但含量极低，分离纯化十分困难，限制了环肽药物的应用。因此，人工合成环肽化合物是当前开发环肽药物的主要手段。本专利合成了一种含有异吲哚酮桥连环九肽化合物，对癌细胞生长有明显的抑制作用。
发明内容
本发明目的是在于提供一种人工合成具有抗癌活性的含有异吲哚酮桥连环九肽化合物的方法。
本发明的技术方案：
一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽，其特征在于，所述的异茚哚酮桥连环九肽由氨基酸和异茚哚酮骨架构成，该异茚哚酮桥连环九肽的结构通式如下：
Figure BDA0002440743940000011
式中，R'为H，R1～R8代表相同或不同的氨基酸取代基。
上述异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一，使用酰化剂酰化直链肽的氮端；步骤二，脱去碳端酯基保护；步骤三，在紫外光诱导下首尾耦合生成异茚哚酮桥连的环肽。
进一步限定，步骤一的具体操作过程为：将直链肽溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺和邻苯二甲酰甘氨酸酰氯，在室温下搅拌，搅拌结束后，使用蒸馏水萃取，分液保留有机层，对有机层进行旋转蒸发去除溶剂二氯甲烷后，并使用硅胶柱层析分离纯化，其中洗脱剂洗脱剂由乙酸乙酯和正己烷按照体积比为2：(1～10)混合制成。。
更进一步限定，直链肽、三乙胺和邻苯二甲酰甘氨酸酰氯的摩尔比1:(1～10):(1～5)。
进一步限定，步骤二的具体操作过程为：将经过步骤一处理后的直链肽溶于质量分数为36％～38％浓盐酸中，室温下搅拌，搅拌结束后使用乙酸乙酯萃取，分液保留有机层，有机层使用无水硫酸钠干燥，并使用硅胶柱层析分离纯化，其中洗脱剂由乙酸乙酯和正己烷按照体积比为2:(1～10)混合制成。
进一步限定，步骤三的具体从操作过程为：将经过步骤一和步骤二处理后的直链肽溶于蒸馏水中，向溶液中通入氮气去除空气，使用中亚汞灯照射，照射完成后浓缩反应液，剩余物使用硅胶柱层析分离纯化，其中洗脱剂由甲醇和乙酸乙酯按照体积比为1:(1～20)混合制成。
更进一步限定，中亚汞灯照射时间为10min～120min。
进一步限定，直链肽为邻苯二甲酸甘氨酸酰氯和H-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸乙酯缩合产物。
上述异茚哚酮桥连环九肽用于抑制人肝癌细胞和乳腺癌细胞。
本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种新型含异茚哚酮桥连环九肽及其制备方法，该含异茚哚酮桥连环九肽由苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、甘氨酸等六种氨基酸或其它氨基酸及异吲哚酮片段按不同排列顺序而构成。本发明提供的方法操作方便，反应条件简便，活性实验表明，该方法获得的含异茚哚酮桥连环九肽具有良好的抗肿瘤活性，对药物开发有重要的推动作用。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明均为常规方法。
具体实施方式一：
本实施方式合成的异茚哚酮桥连环九肽名称为异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽，结构式为：
Figure BDA0002440743940000031
本实施方式的异茚哚酮并环缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-(N-苄基-N-亚甲基)苯丙肽的合成途径按如下反应过程实现：
Figure BDA0002440743940000032
本实施方式具体合成异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽的直链肽为市售邻苯二甲酸甘氨酸酰氯和H-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸乙酯缩合产物，具体合成过程如下：
步骤一，使用酰化剂酰化直链肽的氮端；
将10g H-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸乙酯溶于在50mL干燥的二氯甲烷中，加入3g三乙胺，加入1.85g邻苯二甲酰甘氨酸酰氯，室温搅拌2h，加入30mL水，用分液漏斗分离，有机层用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，残余物用硅胶柱层析分离得到纯的邻苯二甲酰甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸乙酯10.3g。其中硅胶柱层析洗脱液为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:1。
步骤二，直链肽的碳端酸化；
将10g邻苯二甲酰甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸乙酯置于250mL烧杯中，加入100mL浓盐酸，室温搅拌72h，用1000mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥2h，旋干残余物用硅胶柱层析分离得到纯的邻苯二甲酰甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸7g。其中硅胶柱层析洗脱液为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，其中乙酸乙酯和正己烷体积比为＝2:1。
邻苯二甲酰甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸的结构表征为：
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80～0.99(m,18H,CH3),1.48～1.78(m,4H,CH2CH3 andCHCH2CH),1.79～1.90(m,6H,3CH2),1.91～1.97(m,2H,2CH),1.99～2.25(m,6H,3CH2),2.28～2.38(m,1H,CH),3.31～3.90(m,6H,3CH2),4.29～4.45(m,3H,3CH),4.46～4.78(m,8H,3CH2Ph,NHCH2CO),4.81～4.90(m,3H,3HNCHCO),6.96～7.46(m,10H,ArH),7.58～7.78(m,2H,ArH),7.80～7.84(m,2H,ArH)。
13C-NMR(CDCl3)δ:19.3,20.8,21.2,21.8,22.4,23.2,24.4,24.6,25.9,26.4,27.2,27.8,30.2,31.4,32.2,32.4,33.7,39.6,40.4,41.1,41.9,42.4,43.7,48.8,48.9,49.9,51.5,54.8,57.1,57.8,59.0,61.9,124.5,128.1,128.8,128.9,129.9,,133.6,135.7,138.2,167.0,167.6,168.9,170.9,172.0,172.2,172.5,172.9。
步骤三，在紫外光诱导下首尾耦合生成异茚哚酮桥连的环肽；
将1g邻苯二甲酰亚胺甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸溶于300mL水中，用氮气流除去空气，用中亚汞灯照射40min，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析分离，得到纯的异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽0.79g。其中硅胶柱层析洗脱液为甲醇和乙酸乙酯混合溶剂，其中甲醇和乙酸乙酯体积比为2:15。
异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽结构表征为：
1H-NMR(CDCl3)δ:0.82～0.98(m,18H,CH3),1.25～1.32(m,2H,CH2CH3),1.47～1.52(m,1H,CHCH3),1.53～1.75(m,6H,3NCH2CH2CH2CH,),1.77～1.81(m,3H,CH,CH2),1.82～1.93(m,4H,2CH2CH),1.95～2.19(m,3H,CH2CH,CH(CH3)2),3.52～3.64(m,4H,2NCH2CH2CH2CH),3.68～3.79(m,2H,NCH2CH2),3.81～4.11(m,2H,CH2Ph),4.12～4.25(m,3H,NCH2CH2CH2CH),4.28～4.33(m,2H,NCH2CO),4.38～4.53(m,2H,NCH2CO),4.55～4.72(m,2H,CHCH2Ph andCHCH2Ph),4.76～4.92(m,3H,3HNCHCO),7.26～7.80(m,14H,ArH)。
13C-NMR(CDCl3)δ:15.5,18.6,19.4,21.8,23.4,24.5,24.9,25.0,25.6,29.5,29.9,31.4,36.5,41.6,46.4,46.9,47.2,47.6,47.8,48.2,48.4,56.1,56.2,58.3,61.4,67.1,90.1,122.2,125.9,127.7,129.1,130.4,,132.7,145.8,166.5,170.8,171.2,171.3,171.5,172.1,175.8。
异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽抗肿瘤活性实验：
选择人乳腺癌细胞和人肝癌细胞，以四唑盐比色法(MTT法)，计算本发明所得异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽作用人乳腺癌细胞和人肝癌细胞5h后的细胞存活率，以此计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。其中处理过的乳腺癌细胞和肝癌细胞的IC50分别为8.2μmol/L和11μmol/L。
通过药理活性数据表明，本发明所得异茚哚酮并环甘-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙肽对人乳腺癌细胞和人肝癌细胞有很好的抑制作用。

Claims (9)

1.一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽，其特征在于，所述的异茚哚酮桥连环九肽由氨基酸和异茚哚酮骨架构成，该异茚哚酮桥连环九肽的结构通式如下：
Figure FDA0002440743930000011
式中，R'为H，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8代表相同或不同的氨基酸取代基。
2.权利要求1所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一，使用酰化剂酰化直链肽的氮端；步骤二，脱去碳端酯基保护；步骤三，在紫外光诱导下首尾耦合生成异茚哚酮桥连的环肽。
3.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，所述的步骤一的具体操作过程为：将直链肽溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和邻苯二甲酰甘氨酸酰氯，在室温下搅拌，搅拌结束后，使用蒸馏水萃取，分液保留有机层，对有机层进行旋转蒸发去除溶剂二氯甲烷后，并使用硅胶柱层析分离纯化，其中洗脱剂由乙酸乙酯和正己烷按照体积比为2:(1～10)混合制成。
4.根据权利要求3所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，所述的直链肽、三乙胺和邻苯二甲酰甘氨酸酰氯的摩尔比1:(1～10):(1～5)。
5.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，所述的步骤二的具体操作过程为：将经过步骤一处理后的直链肽溶于质量分数为36％～38％浓盐酸中，室温下搅拌，搅拌结束后使用乙酸乙酯萃取，分液保留有机层，有机层使用无水硫酸钠干燥，并使用硅胶柱层析分离纯化，其中洗脱剂由乙酸乙酯和正己烷按照体积比为2:(1～10)混合制成。
6.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，所述的步骤三的具体从操作过程为：将经过步骤一和步骤二处理后的直链肽溶于蒸馏水中，使用中亚汞灯照射，照射完成后浓缩反应液，剩余物使用硅胶柱层析分离纯化，其中洗脱剂由甲醇和乙酸乙酯按照体积比为1:(1～20)混合制成。
7.根据权利要求6所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，所述的中亚汞灯照射时间为10min～120min。
8.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽的制备方法，其特征在于，所述的直链肽为邻苯二甲酸甘氨酸酰氯和H-缬-亮-脯-脯-苯丙-异亮-脯-苯丙氨酸乙酯缩合后盐酸酸化产物。
9.权利要求1所述的具有抗癌活性的异茚哚酮桥连环九肽用途，其特征在于，将异茚哚酮桥连环九肽用于抑制人肝癌细胞和乳腺癌细胞。
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