CN103864889B - 环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式(I)所示的环氧酮化合物。本发明还公开了如式(I)所示化合物的制备方法,将式(II)所示L‑亮氨酸酯或其盐与式(III)所示的N‑Boc‑L‑苯丙氨酸发生缩合反应,再脱羧基保护,得到式(V)所示化合物;式(V)所示化合物在缩合剂作用下与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐反应,生成式(VI)所示化合物;式(VI)所示化合物在格式试剂的作用下转化成式(VII)所示化合物;式(VII)所示化合物在氧化剂作用下氧化,经脱氨基保护后得到式(I)所示化合物或其盐。本发明还公开了卡非佐米的制备方法,如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐与式(9)所示化合物一步反应生成卡非佐米。
Description
技术领域
本发明属于化合物技术领域,尤其涉及一种环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法。
背景技术
近三十年来,世界癌症发病率以年均3%~5%的速度递增,癌症已成为人类第一位死因。如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。其中,多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病,发病率逐年增加,已位居血液肿瘤的第二位,随着治疗水平的提高,虽然完全缓解率较高,但生存率仍较低,主要原因之一是复发。
2012年7月20日,美国食品与药物管理局(FDA)批准了ONYX公司产品:式IX所示的卡非佐米(Carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市,Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物,包括硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者。Carfilzomib的获批,为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者,提供了一种治疗选择。
Carfilzomib药物的临床试验中,共有266名患者接受了试验,研究人员表示,患者在接受该药物的治疗之后,其中有23%的患者体内肿瘤状况得到改善。在临床试验中,患者最常见的不良现象是疲劳,血液细胞数以及血小板较少,呼吸短促,腹泻以及发烧,严重的话则会有心力衰竭的症状。据Onyx制药公司称,与目前的血癌治疗药物相比,Carfilzomib的优势在于可以降低神经损害。Carfilzomib通过选择性的抑制细胞内的一种蛋白复合物发挥作用,从而使癌症细胞更易死亡。Onyx制药公司公布的Ⅱ期临床研究资料显示,对其他治疗无效果的患者服用Carfilzomib后有24%至少有一定疗效。Carfilzomib被美国咨询公司Fiercebiotech评选为10种最具潜力的晚期癌症药物之一。分析人士称,到2016年,carfilzomib的年销售额将达到6.84亿美元。
目前,关于卡非佐米的合成方法报道较少。专利US20050245435中,卡非佐米合成步骤如下:N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸苄酯缩合反应,然后在三氟乙酸作用下脱保护得到其三氟乙酸盐,之后在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下与氨基酸缩合生成二肽胺,所得二肽胺脱保护后与氯乙酰氯、碘化钠、吗啉反应,再通入氢气,在钯碳催化下还原得到化合物,所得化合物与侧链缩合即得卡非佐米粗品。但该合成方法应用于大规模生产时仍存在一些问题,如直线合成法反应收率较低,此合成方法中由于用到氯乙酰氯,污染较大;此外,此合成方法中反应类型较多,反应条件复杂多样,可控性差,不适用于大规模工业生产。因此,对卡非佐米的合成方法进行研究,为卡非佐米的合成提供不同的可能性,研发适用于工业化生产的卡非佐米合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法,本发明提供的环氧酮化合物可作为中间体合成卡非佐米及其类似物,提高卡非佐米及其类似物的收率。
本发明提供了一种如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐:
本发明提供了一种如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法,包括以下步骤:
步骤1、在有机溶剂中,式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应,得到式(IV)所示化合物,经脱羧基保护后,得到式(V)所示化合物;
其中,R1为羧基保护基;
步骤2、在缩合剂的作用下,式(V)所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应,生成式(VI)所示化合物;
步骤3、在有机溶剂中,式(VI)所示化合物在格式试剂的作用下转化成式(VII)所示化合物;
步骤4、在氧化剂作用下,式(VII)所示化合物氧化得到式(VIII)所示化合物,经脱氨基保护后得到式(I)所示化合物或其盐;
优选的,所述步骤1中,R1为第一基团、第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐;所述第一基团为C1~C5的烷基。
优选的,所述步骤1中,所述第一基团为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
优选的,所述步骤1中,所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为1:0.8~1.2:1.5~3:2~5。
优选的,所述步骤2中,式(V)所示结构化合物、N,O-二甲基羟胺盐酸盐和缩合剂的摩尔比为1:1.0~1.5:1.2~2.5。
优选的,所述步骤3中,所述格式试剂为异丙烯基溴化镁。
优选的,所述式(VI)所示化合物和格式试剂的摩尔比为1:1.0~1.5。
优选的,所述步骤4中,所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐。
本发明还提供了一种卡非佐米的制备方法,包括:
式(9)所示化合物和式(I)所示化合物发生缩合反应,生成卡非佐米;
与现有技术相比,本发明公开了如式(I)所示的环氧酮化合物,其分子式为C18H26N2O3。本发明还公开了如式(I)所示化合物的制备方法,将式(II)所示L-亮氨酸酯或其盐与式(III)所示的N-Boc-L-苯丙氨酸发生缩合反应,再脱羧基保护,得到式(V)所示化合物;式(V)所示化合物在缩合剂作用下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应,生成式(VI)所示化合物;式(VI)所示化合物在格式试剂的作用下转化成式(VII)所示化合物;式(VII)所示化合物在氧化剂作用下氧化,经脱氨基保护后得到式(I)所示化合物或其盐。如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐可作为中间体用于合成卡非佐米及其类似物,可与式(9)所示化合物一步反应生成卡非佐米,简化卡非佐米及其类似物的合成方法、提高卡非佐米及其类似物的收率。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物的HPLC谱图;
图2为本发明实施例6制备得到的化合物的HPLC谱图;
图3为本发明实施例10制备得到的化合物的HPLC谱图;
图4为本发明实施例13制备得到的化合物的HPLC谱图;
图5为本发明实施例17提供的化合物的HPLC谱图;
图6为本发明实施例25制备得到的化合物的HPLC图谱;
图7为本发明实施例32制备得到的卡非佐米的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐:
如式(I)所示的环氧酮化合物的分子式为C18H26N2O3,可作为重要中间体用于合成卡非佐米及其类似物。
如式(I)所示的环氧酮化合物的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐等,优选为盐酸盐或三氟乙酸盐。
如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐可作为中间体用于合成卡非佐米及其类似物,可与式(9)所示化合物一步反应生成卡非佐米,简化卡非佐米及其类似物的合成方法、提高卡非佐米及其类似物的收率。
本发明还提供了如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法,包括以下步骤:
步骤1、在有机溶剂中,式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应,得到式(IV)所示化合物,经脱羧基保护后,得到式(V)所示化合物;
其中,R1为羧基保护基;
步骤2、在缩合剂的作用下,式(V)所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应,生成式(VI)所示化合物;
步骤3、在有机溶剂中,式(VI)所示化合物在格式试剂的作用下转化成式(VII)所示化合物;
步骤4、在氧化剂作用下,式(VII)所示化合物氧化得到式(VIII)所示化合物,经脱氨基保护后得到式(I)所示化合物或其盐;
本发明首先以式(II)所示化合物和式(III)所示化合物为原料,在缩合剂和有机碱作用下在有机溶剂中发生缩合反应,得到式(IV)所示化合物。式(II)所示化合物中,R1为羧基保护基,优选为常温常压条件下即可实现脱保护的基团,包括但不限于C1~C5烷基及C1~C5烷基的盐,其中,C1~C5烷基可以为支链烷基或直链烷基,可以为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等;其盐包括盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。具体而言,式(II)所示化合物可以为L-亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-亮氨酸正戊酯硫酸盐、L-亮氨酸正丁酯柠檬酸盐、L-亮氨酸异丙酯等,可以直接从市场上购买。式(III)所示化合物即为N-BOC-L苯丙氨酸,可以直接从市场上购买。
在缩合剂和有机碱作用下,式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中发生缩合反应,得到式(IV)所示化合物。其中,所述缩合剂为至少一种能够引起缩合反应的试剂,优选为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。所述有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂,优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物,更优选为N,N-二异丙基乙胺。所述有机溶剂为任意一种或两者以上的可为所述缩合反应提供反应条件的试剂,可以为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物,其中,醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环;腈类溶剂可以为乙腈。所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比优选为1:0.8~1.2:1.5~3:2~5,更优选为1:0.9~1.1:2~2.5:3~4.5。所述缩合反应优选在氮气保护下搅拌进行,反应温度优选为室温,反应时间优选为6h~10h。
反应完毕后,对得到的式(IV)所示化合物进行脱保护处理,将羧基保护基去除后得到式(V)所示化合物。本发明对所述脱保护的具体方法没有特殊限制,根据保护基选择合适的脱保护方法,例如,当保护基为C1~C5烷基时,可以采用以下方法脱除保护基:式(IV)所示化合物在溶剂中与氢氧化锂反应。脱保护采用的溶剂可以为醇或醇和水的混合物,优选为甲醇或甲醇和水的混合物;当为甲醇和水的混合物时,甲醇和水的体积比优选为2~5:1。所述脱保护的温度优选为-5℃~5℃,时间优选为10h~20h。
得到式(V)所示化合物后,在缩合剂的作用下,将其与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应,生成式(VI)所示化合物。其中,所述缩合剂为任何一种或两种以上的可引起缩合反应的试剂,优选为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物,更优选为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。在本发明中,式(V)所示结构化合物、N,O-二甲基羟胺盐酸盐和缩合剂的摩尔比优选为1:(1.0~1.5):(1.2~2.5)。式(V)所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应的温度优选为-10℃~30℃,时间为5h~12h。
得到式(VI)所示化合物后,在格式试剂的作用下将其转化成式(VII)所示化合物。其中,所述格式试剂优选为异丙烯基溴化镁。式(VI)所示化合物在有机溶剂中转化为式(VII)所示化合物,所述有机溶剂可以为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物,其中,醚类溶剂优选为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环。式(VI)所示化合物优选在惰性气体气氛中转化为式(VII)所示化合物,所述惰性气体优选为氮气或氩气。在本发明中,所述式(VI)所示化合物和格式试剂的摩尔比优选为1:(1.0~1.5)。所述式(VI)所示化合物转化为式(VII)所示化合物的反应温度优选为-10℃~10℃,反应时间优选为2h~4h。
得到式(VII)所示化合物后,将其在氧化剂的作用下进行氧化得到式(VIII)所示化合物。其中,所述氧化剂优选为过硫酸氢钾复合盐(Oxone),所述氧化反应的温度优选为-15℃~0℃,时间优选为5h~15h。
氧化反应完毕后,对得到的式(VIII)所示化合物进行脱保护,脱除氨基保护基后得到式(I)所示化合物或其盐。在本发明中,所述脱保护具体为:在酸性条件下脱除氨基保护基。所述酸性条件可以为三氟乙酸、盐酸等,本发明并无特殊限制。所述脱保护的温度优选为温度为-5℃~30℃,时间优选为1~5h。在脱除氨基保护基后,可以直接得到(I)所示化合物,也可以直接得到(I)所示化合物的盐,与采取的脱保护方法有关。当得到(I)所示化合物或者其盐酸盐或三氟乙酸盐时,可以利用本领域技术人员熟知的方法继续对其进行处理,得到硫酸盐、柠檬酸盐等。
得到式(I)所示化合物或其盐后,以其作为中间体制备卡非佐米及其类似物。以卡非佐米为例,可以按照以下方法制备卡非佐米:
式(9)所示化合物和式(I)所示化合物发生缩合反应,生成卡非佐米;
在本发明中,式(9)所示化合物可以按照本领域熟知的方法制备,优选按照以下方法制备:
步骤1、在缩合剂和有机碱作用下,式(2)所示化合物和式(3)所示化合物发生缩合反应,得到式(4)所示化合物,再经脱氨基保护,生成式(5)所示化合物;
其中,R1为羧基保护基;
步骤2、在缩合剂和有机碱的作用下,式(5)所示化合物和式(6)所示化合物发生缩合反应,得到式(7)所示化合物,再经脱羧基保护,生成式(9)所示化合物;
本发明以式(2)所示化合物和式(3)所示化合物作为原料,在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应,得到式(4)所示化合物。在式(3)所示化合物中,R1为羧基保护基,优选为常温常压条件下即可实现脱保护的基团,包括但不限于C1~C5烷基及C1~C5烷基的盐,其中,C1~C5烷基可以为支链烷基或直链烷基,可以为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等;其盐包括盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐,即R1可以为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基的盐酸盐,乙基的盐酸盐,异丙基的盐酸盐,正丁基的盐酸盐,异丁基的盐酸盐,叔丁基的盐酸盐、甲基的醋酸盐、乙基的醋酸盐、异丙基的醋酸盐、正丁基的醋酸盐、异丁基的醋酸盐、叔丁基的醋酸盐、甲基的柠檬酸盐、乙基的柠檬酸盐、异丙基的柠檬酸盐、正丁基的柠檬酸盐、异丁基的柠檬酸盐、叔丁基的柠檬酸盐、甲基的硝酸盐、乙基的硝酸盐、异丙基的硝酸盐、正丁基的硝酸盐、异丁基的硝酸盐、叔丁基的硝酸盐、甲基的苯磺酸盐、乙基的苯磺酸盐、异丙基的苯磺酸盐、正丁基的苯磺酸盐、异丁基的苯磺酸盐、叔丁基的苯磺酸盐、甲基的对甲苯磺酸盐、乙基的对甲苯磺酸盐、异丙基的对甲苯磺酸盐、正丁基的对甲苯磺酸盐、异丁基的对甲苯磺酸盐或叔丁基的对甲苯磺酸盐。具体而言,式(4)所示化合物可以为L-亮氨酸甲酯三氟乙酸盐、L-亮氨酸乙酯盐酸盐、L-亮氨酸叔丁酯、L-亮氨酸异丁酯、L-亮氨酸正戊酯醋酸盐、L-亮氨酸正丁酯或L-亮氨酸异丙酯,可以直接从市场上购买。式(3)所示化合物为N-Boc-L-高苯丙氨酸,可以直接从市场上购买得到或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。
在缩合剂和有机碱作用下,式(3)所示化合物和式(4)所示化合物在有机溶剂中发生缩合反应,得到式(4)所示化合物。其中,所述缩合剂为至少一种能够引起缩合反应的试剂,优选为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。所述有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂,优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物,更优选为N,N-二异丙基乙胺。所述有机溶剂为任意一种或两者以上的可为所述缩合反应提供反应条件的试剂,可以为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物,其中,醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环;腈类溶剂可以为乙腈。所述式(2)所示化合物、式(3)所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比优选为1:1.05~2.5:1.1~20:1.1~18,更优选为1:1.2~1.5:3`10:1.1~5。所述缩合反应可以在惰性气体氛围或者常态下进行,其中,惰性气体氛围为氮气或氩气;常态为常压常温非隔绝空气状态。所述缩合反应的温度优选为-20℃~60℃,更优选为-5℃~30℃,反应的时间优选为1h~24h,更优选为2h~8h。
反应完毕后,对得到的式(4)所示化合物进行脱保护处理,将氨基保护基Boc去除后得到式(5)所示化合物。本发明对所述氨基保护基的脱除方法没有特殊限制,本领域技术人员熟知的在酸液中脱除保护基即可,所述酸可以为盐酸、三氟乙酸、氢溴酸或其混合物,所述脱氨基保护的温度优选为-20℃~60℃,更优选为-5℃~30℃,时间优选为0.5h~12h,更优选为1h~5h。脱保护后,得到式(5)所示化合物。
在缩合剂和有机碱的作用下,式(5)所示化合物和式(6)所示化合物发生缩合反应,得到式(7)所示化合物。其中,式(6)所示化合物为吗啉-4基-乙酸,可以从市场上购买得到。所述缩合剂为至少一种能够引起缩合反应的试剂,优选为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。所述有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂,优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物,更优选为N,N-二异丙基乙胺。所述有机溶剂为任意一种或两者以上的可为所述缩合反应提供反应条件的试剂,可以为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物,其中,醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环;腈类溶剂可以为乙腈。
在本发明中,式(5)所示化合物、式(6)所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比优选为1:1.05~2.5:1.1~20:1.1~20,更优选为1:1.05~2.0:3~10:1.5~5。所述缩合反应的温度优选为-20℃~60℃,更优选为-5℃~30℃;所述缩合反应的时间优选为1~24h,更优选为2~5h。
式(5)所示化合物和式(6)所示化合物缩合反应完毕后,得到式(7)所示化合物,对其进行脱羧基保护,生成式(9)所示化合物。本发明对所述脱保护的具体方法没有特殊限制,根据保护基选择合适的脱保护方法,例如,当羧基保护基为C1~C5烷基时,可以采用以下方法脱除保护基:式(7)所示化合物在溶剂中与氢氧化锂反应。脱保护采用的溶剂可以为醇或醇和水的混合物,优选为甲醇或甲醇和水的混合物;当为甲醇和水的混合物时,甲醇和水的体积比优选为2~5:1。所述脱保护的温度优选为-5℃~5℃,时间优选为10h~20h。脱羧基保护时,反应优选为惰性气体氛围下或者常态下进行,所述惰性气体可以为氩气或者氮气,所述常态为常温常压非隔绝空气。
式(9)所示化合物和式(I)所示化合物发生缩合反应,即可生成卡非佐米。其中,所述缩合剂为至少一种能够引起缩合反应的试剂,优选为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(四氢吡咯基)碳鎓六氟磷酸盐或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或两者以上的混合物。所述有机碱为任意一种或两者以上的可催化缩合反应进行的试剂,优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或两者以上的混合物,更优选为N,N-二异丙基乙胺。所述缩合反应在有机溶剂中进行,所述有机溶剂为任意一种或两者以上的可为所述缩合反应提供反应条件的试剂,可以为腈类溶剂、醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两者以上的混合物,其中,醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环;腈类溶剂可以为乙腈。
在本发明中,式(I)所示化合物、式(9)所示化合物、有机碱、缩合剂的摩尔比优选为1:1.05~2.5:1.1~20:1.1~10,更优选为1:1.05~2.0:3~10:1.5~5。所述缩合反应的温度优选为-20℃~60℃,更优选为-5℃~30℃;所述缩合反应的时间优选为1~24h,更优选为2~10h。所述缩合反应优选在惰性气体氛围或者常态下进行,其中,常态为常压常温非隔绝空气状态,惰性气体优选为氮气或氩气。
缩合反应完毕后,按照本领域技术人员熟知的方法对得到的反应产物进行萃取、洗涤、干燥后,得到卡非佐米粗产品。其中,所述萃取采用的萃取剂可以为二氯甲烷或者乙酸乙酯等。
得到卡非佐米粗品后,优选对其进行重结晶,重结晶方法优选为:
用良性溶剂将卡非佐米粗品溶解后析晶。
首先将卡非佐米粗品溶于良性溶剂中,所述良性溶剂包括但不限于醇、酯、酮、氯代烷烃、烷烃、芳烃、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者以上的混合物。其中,醇优选为甲醇,乙醇或异丙醇;酯优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯;酮优选为丙酮或丁酮;烷烃优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或三氯乙烷。芳烃优选为苯、甲苯或二甲苯。
将卡非佐米粗品溶解于良性溶剂后进行析晶,本发明对所述析晶方法没有特殊限制,可以为低温析晶,也可以为加入不良溶剂进行析晶。进行低温析晶时,所述析晶的温度优选为5℃以下,更优选为在0℃的冷水中析晶。加入不良溶剂进行析晶时,所述不良溶剂包括但不限于戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚等。对卡非佐米粗品进行重结晶后,其纯度达到99.5%以上,单个杂质小于0.1%。
将得到的卡非佐米进行核磁分析,其图谱与卡非佐米标准品核磁谱图一致,证明本发明提供的方法能够制备得到卡非佐米。
如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐可作为中间体用于合成卡非佐米及其类似物,可与式(9)所示化合物一步反应生成卡非佐米,简化卡非佐米及其类似物的合成方法、提高卡非佐米及其类似物的收率。实验结果表明,本发明提供的方法中,卡非佐米的收率可达19.3%~30.8%,显著高于(P<0.05)对比例1收率(8.9%~10.9%)。
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法进行描述,本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明中提供的环氧酮化合物制备方法中,所用原料或试剂均可由市场购得。
本发明提供的环氧酮制备方法实施例中,所用的原料中英文名称对应关系如表1所示:
表1本发明提供实施例中所用原料中英文名称对应表
实施例1 式(V)所示化合物的制备
在氮气保护下,将14.5g(0.10mol)L-亮氨酸甲酯和27.8g(0.105mol)N-Boc-L-苯丙氨酸加入1000mL三口瓶中,加入500mL乙腈,再向其中加入51.7g(0.4mol)DIEA,将混合物在搅拌下冷却至0℃。向此混合物中加入14.9g(0.11mol)HOBT,然后在五分钟内分三次加入PyBOP共57.3g(0.11mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应8h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为200mL,有机层减压蒸干得到24.7g式(IV-a)化合物,将其溶于甲醇:水=3:1的混合溶液中,冷至0℃,加入12.1g(0.5mol)氢氧化锂反应12h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用150mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得21.7g白色固体。
对所述白色固体进行HPLC检测,结果参见图1,图1为本发明实施例1制备的化合物的HPLC谱图,由图1可知,所述白色固体具有式(Ⅴ)结构,其纯度为97.3%,收率为57.5%。
实施例2式(V)所示化合物的制备
将18.1g(0.10mol)L-亮氨酸甲酯盐酸盐和132.6g(0.50mol)N-Boc-L-苯丙氨酸加入2000mL三口瓶中,加入600mLDMF,再向其中加入50.6g(0.50mol)三乙胺,将混合物在于20℃下搅拌,向此混合物中加入64.2g(0.2mol)TBTU,将反应物置于氮气下,搅拌反应24h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到23.7g式(IV-a)所示化合物,将其溶于甲醇:水=5:1的混合溶液中,冷至0℃,加入19.4g(0.8mol)氢氧化锂反应8h,用200mL饱和氯化铵终止反应,分别用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得22.1g白色固体。经HPLC检测,此白色固体中含有式(Ⅴ)所示结构的化合物,纯度97.6%,收率58.5%。
实施例3式(V)所示化合物的制备
将29.9g(0.10mol)L-亮氨酸正戊酯硫酸盐和39.8g(0.15mol)N-Boc-L-苯丙氨酸加入2000mL三口瓶中,加入1200mL溶剂DMA,再向其中加入38.8g(0.3mol)N,N-二异丙基乙胺,将混合物在25℃下搅拌,向此混合物中加入189.6g(0.5mol)HBTU,将反应物置于常态下,搅拌反应6h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到32.7g式(IV-b)所示化合物,将其溶于甲醇:水=6:1的混合溶液中,30℃下加入12.2g(0.5mol)氢氧化锂反应7h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用150mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体24.8g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(Ⅴ)所示结构的化合物,纯度97.7%,收率65.7%。
实施例4式(V)所示化合物的制备
在氮气保护下,将37.9g(0.10mol)L-亮氨酸正丁酯柠檬酸盐和31.8g(0.12mol)N-Boc-L-苯丙氨酸加入2000mL三口瓶中,加入1200mL溶剂DMSO,再向其中加入174.2g(2.0mol)吗啉,将混合物在60℃下搅拌,向此混合物中加入DCC:DIC为1:1的混合物,共18.3g(0.11mol),将反应物置于氩气下,搅拌反应1h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到28.6g式(IV-c)所示化合物,将其溶于甲醇:水=4:1的混合溶液中,冷至-20℃,加入14.6g(0.6mol)氢氧化锂反应24h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用120mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体22.7g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(Ⅴ)所示结构的化合物,纯度96.5%,收率60.1%。
实施例5式(V)所示化合物的制备
将17.3g(0.10mol)L-亮氨酸异丙酯和66.3g(0.25mol)N-Boc-L-苯丙氨酸加入2000mL三口瓶中,加入1000mL溶剂DMA,再向其中加入9.6g(0.11mol)N-甲基吗啉,将混合物在搅拌下冷却至-5℃,向此混合物中加入345.1g(1.8mol)EDCI,将反应物置于常态下,搅拌反应2h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到35.7g式(IV-d)所示化合物,将其溶于甲醇:水=6:1的混合溶液中,在60℃下加入14.6g(0.6mol)氢氧化锂反应1h,用300mL饱和氯化铵终止反应,用150mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体28.9g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(Ⅴ)所示结构的化合物,纯度96.8%,收率76.4%。
实施例6式(VI)所示化合物的制备
将37.8g(0.10mol)式(V)所示结构化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml二氯甲烷,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至-10℃,向其中加入94.8g(0.25mol)HBTU,再向混合液中缓慢滴加100mL含10.7g(0.11mol)N,O-二甲羟胺盐酸盐的二氯甲烷溶液。将得到的溶液在20℃下,搅拌反应12h,加水稀释反应液,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤除去无水硫酸镁。减压蒸干溶剂,得到36.3g固体化合物。
对所述固体化合物进行HPLC检测,结果参见图2,图2为本发明实施例6制备得到的化合物的HPLC谱图,由图2可知,所述固体化合物具有式(VI)结构,其纯度为95.8%,收率为86.1%。
实施例7式(VI)所示化合物的制备
将37.8g(0.10mol)式(V)所示结构化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml二氯甲烷,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至0℃,向其中加入CDI:DMAP为1:2的混合物,共20.3g(0.20mol),再向混合液中缓慢滴加N,O-二甲羟胺盐酸盐14.6g(0.15mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。将得到的溶液在30℃下,搅拌反应10h,加水稀释反应液,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤除去无水硫酸钠。减压蒸干溶剂,得到固体化合34.7g,经HPLC检测,此固体中含有式(VI)所示结构的化合物,纯度96.2%,收率82.4%。
实施例8式(VI)所示化合物的制备
将37.8g(0.10mol)式(V)所示化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml二氯甲烷,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至-5℃,向其中加入48.1g(0.15mol)TBTU,再向混合液中缓慢滴加N,O-二甲羟胺盐酸盐12.6g(0.13mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。将得到的溶液在室温下,搅拌反应6h,加水稀释反应液,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤除去无水硫酸镁。减压蒸干溶剂,得到固体化合35.7g,经HPLC检测,此固体中含有式(VI)所示结构的化合物,纯度96.5%,收率84.7%。
实施例9式(VI)所示化合物的制备
将37.8g(0.10mol)式(V)所示结构化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml二氯甲烷,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至-10℃,向其中加入PyBOP67.7g(0.13mol),再向混合液中缓慢滴加N,O-二甲羟胺盐酸盐10.7g(0.11mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。将得到的溶液在室温下,搅拌反应7h,加水稀释反应液,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤除去无水硫酸镁。减压蒸干溶剂,得到固体化合38.4g,经HPLC检测,此固体中含有式(VI)所示结构的化合物,纯度97.1%,收率91.2%。
实施例10式(VII)所示化合物的制备
在氮气保护下,将42.1g(0.10mol)式(VI)所示结构化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml无水四氢呋喃,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至-10℃,缓慢滴加17ml(0.11mol)异丙烯基溴化镁。得到的混合溶液在氮气保护下,约10℃,搅拌反应2h。加入200ml饱和氯化铵溶液,终止反应,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干,纯化后得到26.4g化合物。
对所述化合物进行HPLC检测,结果参见图3,图3为本发明实施例10制备得到的化合物的HPLC谱图,由图3可知,所述化合物具有式(VII)结构,其纯度为98.1%,收率为65.7%。
实施例11式(VII)所示化合物的制备
在氩气保护下,将42.1g(0.10mol)式(VI)所示结构化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml无水四氢呋喃,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至-10℃,缓慢滴加20ml(0.13mol)异丙烯基溴化镁。得到的混合溶液在氩气保护下,约0℃,搅拌反应3h。加入200ml饱和氯化铵溶液,终止反应,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干,纯化后得到30.0g化合物,经HPLC检测,所述化合物具有式(VII)结构,收率74.5%,纯度为97.7%。
实施例12式(VII)化合物的制备
在氩气保护下,将42.1g(0.10mol)式(VI)所示结构化合物加入1000ml三口瓶中,加入500ml无水四氢呋喃,搅拌溶解;将溶液在搅拌下冷却至-10℃,缓慢滴加23ml(0.15mol)异丙烯基溴化镁。得到的混合溶液在氩气保护下,约5℃,搅拌反应4h。加入300ml饱和氯化铵溶液,终止反应,用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干,纯化后得到28.1g化合物,经HPLC检测,所述化合物具有式(VII)结构,收率69.7%,纯度为97.8%。
实施例13式(I)所示化合物的制备
将62.3g(0.74mol)碳酸氢钠加入三口瓶中,加入水200ml,搅拌下冷却至-10℃,加入150ml三氟丙酮;剧烈搅拌下,分批加入46.1g(0.15mol)Oxone(过硫酸氢钾复合盐),再将40.2g(0.1mol)式(VII)所示结构化合物的二氯甲烷溶液加入反应混合液中。在-10℃搅拌反应约8h,用TLC(薄层色谱)监控反应,直至原料点消失,停止反应。过滤除去过量的盐,向滤液中加入100ml水,分离有机相,水相用50ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,干燥,浓缩后得到如式(VIII)所示结构的化合物16.7g。将如式(VIII)所示结构化合物溶解于三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液(100ml)中,15℃搅拌反应3h,浓缩,加150ml二氯甲烷溶解,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8~9,分离有机层,水相用70ml二氯甲烷萃取2次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,浓缩、纯化后,即得12.1g化合物。
对所述化合物进行HPLC检测,结果参见图4,图4为本发明实施例13制备得到的化合物的HPLC谱图,由图4可知,所述化合物具有式(I)结构,其纯度为98.6%,收率为38.0%。
实施例14式(I-a)所示化合物的制备
将54.6g(0.65mol)碳酸氢钠加入三口瓶中,加入水200ml,搅拌下冷却至-5℃,加入150ml三氟丙酮;剧烈搅拌下,分批加入76.8g(0.25mol)Oxone(过硫酸氢钾复合盐),再将40.2g(0.1mol)式(VII)所示结构化合物的二氯甲烷溶液加入反应混合液中。在0℃搅拌反应约6h,用TLC(薄层色谱)监控反应,直至原料点消失,停止反应。过滤除去过量的盐,向滤液中加入100ml水,分离有机相,水相用70ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,干燥,浓缩后得到18.8g式(VIII)所示结构的化合物。将式(VIII)所示结构化合物溶解于三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液(120ml)中,30℃搅拌反应1.5h,浓缩、纯化后,即得式(I-a)所示结构化合物18.2g,收率42.1%。经HPLC检测,其纯度为99.1%。
实施例15式I所示化合物的制备
将78.9g(0.94mol)碳酸氢钠加入三口瓶中,加入250ml水,搅拌下冷却至-15℃,加入160ml三氟丙酮;剧烈搅拌下,分批加入64.5g(0.21mol)Oxone(过硫酸氢钾复合盐),再将40.2g(0.1mol)式(VII)所示结构化合物的乙腈溶液加入反应混合液中。在-5℃搅拌反应约13h,用TLC(薄层色谱)监控反应,直至原料点消失,停止反应。过滤除去过量的盐,向滤液中加入120ml水,分离有机相,水相用50ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,干燥,浓缩后得到如式(VIII)所示结构的化合物14.6g。将如式(VIII)所示结构化合物溶解于HCl-乙酸乙酯的混合溶液中,-5~0℃搅拌反应5h,浓缩至干,加200ml二氯甲烷溶解,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8~9,分离有机层,水相用100ml二氯甲烷萃取2次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,浓缩、纯化后,即得10.3g式(I)所示结构化合物,收率32.3%。经HPLC检测,其纯度为99.2%。
实施例16式(I-b)所示化合物的制备
将6.8g(0.82mol)碳酸氢钠加入三口瓶中,加入220ml水,搅拌下冷却至-15℃,加入150ml三氟丙酮;剧烈搅拌下,分批加入52.3g(0.17mol)Oxone(过硫酸氢钾复合盐),再将40.2g(0.1mol)式(VII)所示化合物的乙腈溶液加入反应混合液中。在-10℃搅拌反应约10h,用TLC(薄层色谱)监控反应,直至原料点消失,停止反应。过滤除去过量的盐,向滤液中加入120ml水,分离有机相,水相用50ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,干燥,浓缩后得到如式VIII所示结构的化合物15.9g。将如式VIII所示结构化合物溶解于HCl-乙酸乙酯的混合溶液中,5~10℃搅拌反应2h,浓缩至干,纯化后,即得如式(I-b)所示结构化合物12.5g,收率35.2%。经HPLC检测,纯度为98.9%。
实施例17式(5-a)所示化合物的制备
在氮气保护下,将N-Boc-L-高苯丙氨酸27.9g(0.10mol)和L-亮氨酸甲酯三氟乙酸盐26.0g(0.105mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mL四氢呋喃,再向其中加入DIEA51.7g(0.4mol),将混合物在搅拌下冷却至0℃。向此混合物中加入HOBT14.9g(0.11mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应2h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(4)化合物36.5g,向其中加入三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL,15℃搅拌反应7h,浓缩后即得类白色固体29.3g,经HPLC检测,所用色谱柱为agilentSB-C18,规格为5μm×4.6mm×150mm,柱温为25℃,进样量为10μl,流速为1.2ml/min,以0.1%三氟乙酸-水(A)和乙腈(B)作为流动相梯度洗脱,溶剂如下:
在210nm波长下检测,检测结果如图5所示,图5为本发明实施例17提供的化合物的HPLC谱图,由图5可知,此类白色固体中含有式(5-a)所示结构的化合物,纯度为96.3%,收率69.7%。
实施例18式(5-b)所示化合物的制备
在氩气保护下,将N-Boc-L-高苯丙氨酸27.9g(0.10mol)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐39.2g(0.2mol)加入1000mL三口瓶中,加入600mL乙腈,再向其中加入吡啶158.2g(2.0mol),将混合物在搅拌下冷却至-5℃。向此混合物中加入HBTU113.8g(0.3mol),将反应物置于氩气下,搅拌反应18h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(4)化合物37.2g,将其加入到HCl-乙酸乙酯(约1.5mol/L)溶液中,20℃反应10h后,浓缩至干,纯化后得到类白色固体26.6g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-b)所示结构的化合物,纯度为97.4%,收率74.6%。
实施例19式(5-b)所示化合物的制备
将N-Boc-L-高苯丙氨酸28.1g(0.10mol)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐137.2g(0.7mol)加入2000mL三口瓶中,加入1000mL1,4-二氧六环,再向其中加入三乙胺50.6g(0.50mol),将混合物在于10℃下搅拌,向此混合物中加入TBTU64.2g(0.2mol),将反应物置于氮气下,搅拌反应14h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(4)化合物29.8g,将其加入到HCl-乙酸乙酯(约3.0mol/L)溶液中,-5~0℃反应3h后,浓缩至干纯化后得类白色固体20.8g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-b)所示结构的化合物,纯度96.8%,收率58.2%。
实施例20式(5-c)所示化合物的制备
将N-Boc-L-高苯丙氨酸28.0g(0.10mol)和L-亮氨酸异丙酯86.7g(0.5mol)加入2000ml三口瓶中,加入1000ml1,4-二氧六环,再向其中加入三乙胺50.6g(0.50mol),将混合物在于10℃下搅拌,向此混合物中加入TBTU64.2g(0.2mol),将反应物置于氮气下,搅拌反应14h,减压蒸馏,将剩余物溶于300ml二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤,有机层减压蒸干得到式4化合物31.8g,将其加入到HCl-乙酸乙酯(约3.0mol/L)溶液中,-5℃反应1h后,浓缩至干加入200mL二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠溶液调PH=8~9,分别用100mL二氯甲烷萃取两次水层,合并有机相用饱和氯化钠洗涤1次,浓缩至干得类白色固体20.9g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-c)所示结构的化合物,纯度97.6%,收率62.5%。
实施例21式(5-d)所示化合物的制备
将N-Boc-L-高苯丙氨酸27.8g(0.10mol)和L-亮氨酸叔丁酯57.8g(0.25mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mLNMP,再向其中加入DIEA14.2g(0.11mol),将混合物在30℃下搅拌。向此混合物中加入CDI:DMAP为1:2的混合物,共271.1g(2mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应5h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式4化合物35.2g,向其中加入三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL,30℃搅拌反应0.5h,浓缩后即得类白色固体24.7g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-d)所示结构的化合物,纯度98.3%,收率70.9%。
实施例22式(5-e)所示化合物的制备
将N-Boc-L-高苯丙氨酸27.9g(0.10mol)和L-亮氨酸异丁酯28.1g(0.15mol)加入2000mL三口瓶中,加入1500mLNMP,再向其中加入吡啶87.0g(1.1mol),将混合物在搅拌下冷却至-20℃。向此混合物中加入TBTU417.4g(1.3mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应24h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式4化合物35.9g,向其中加入三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL,-20℃搅拌反应5h,浓缩后即得类白色固体24.4g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-e)所示结构的化合物,纯度95.7%,收率70.0%。
实施例23式(5-f)所示化合物的制备
将N-Boc-L-高苯丙氨酸28.0g(0.10mol)和L-亮氨酸正丁酯19.7g(0.105mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mLNMP,再向其中加入吗啉87.1g(1mol),将混合物在60℃下搅拌。向此混合物中加入CDI24.3g(0.15mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应1h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式4化合物31.4g,向其中加入三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL,60℃下搅拌反应12h,浓缩后即得类白色固体22.1g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-f)所示结构的化合物,纯度96.9%,收率63.4%。
实施例24式(5-a)所示化合物的制备
将N-Boc-L-高苯丙氨酸27.9g(0.10mol)和L-亮氨酸正戊酯醋酸盐52.3g(0.2mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mLNMP,再向其中加入N-甲基吗啉30.3g(0.3mol),将混合物在25℃下搅拌。向此混合物中加入DMAP61.1g(0.5mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应5h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式4化合物33.8g,向其中加入三氟乙酸:二氯甲烷=4:1的混合溶液120mL,10℃搅拌反应6h,浓缩后即得类白色固体35.1g,经HPLC检测,此类白色固体中含有式(5-a)所示结构的化合物,纯度97.2%,收率73.8%。
实施例25式(9)所示化合物的制备
在氮气保护下,将实施例17制备的化合物42.0g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸15.3g(0.105mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mL乙腈,再向其中加入DIEA51.7g(0.4mol),将混合物在搅拌下冷却至0℃。向此混合物中加入HOBT14.9g(0.11mol)然后在五分钟内分三次加入PyBOP共57.3g(0.11mol)。将反应物置于氮气下,搅拌反应8h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物27.1g,将其溶于甲醇:水=3:1的混合溶液中,冷至0℃,加入氢氧化锂12.1g(0.5mol)反应12h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体23.3g,经HPLC检测,所用色谱柱为agilent SB-C18,规格为5μm×4.6mm×150mm,柱温为25℃,进样量为10μl,流速为1.2ml/min,以0.1%三氟乙酸-水(A)和乙腈(B)作为流动相梯度洗脱,溶剂如下:
在210nm波长下检测,所得结果如图6所示,图6为本发明实施例25制备得到的化合物的HPLC图谱,由图6可知,此白色固体中含有式(9)所示结构的化合物,纯度96.3%,收率55.5%。
实施例26式(9)所示化合物的制备
在氩气保护下,将实施例18制备的化合物35.7g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸36.3g(0.25mol)加入2000mL三口瓶中,加入1200mL四氢呋喃,再向其中加入吡啶158.2g(2.0mol),将混合物在搅拌下冷却至-20℃。向此混合物中加入HATU380.2g(1.0mol),将反应物置于氮气下,搅拌反应24h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物27.8g,将其溶于甲醇:水=9:1的混合溶液中,冷至0℃,加入氢氧化锂24.2g(1.0mol)反应8h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体24.5g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(9)所示结构的化合物,纯度97.3%,收率58.4%。
实施例27式(9)所示化合物的制备
将实施例20制备的化合物33.5g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸72.6g(0.50mol)加入2000mL三口瓶中,加入600mLDMF,再向其中加入三乙胺50.6g(0.50mol),将混合物在于20℃下搅拌,向此混合物中加入TBTU64.2g(0.2mol),将反应物置于氮气下,搅拌反应24h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物28.6g,将其溶于甲醇:水=5:1的混合溶液中,冷至0℃,加入氢氧化锂19.4g(0.8mol)反应8h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,分别用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体23.7g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(9)所示结构的化合物,纯度97.3%,收率56.5%。
实施例28式(9)所示化合物的制备
将实施例21制备的化合物34.8g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸87.1g(0.60mol)加入2000ml三口瓶中,加入600mlDMF,再向其中加入三乙胺50.6g(0.50mol),将混合物在于20℃下搅拌,向此混合物中加入TBTU64.2g(0.2mol),将反应物置于氮气下,搅拌反应24h,减压蒸馏,将剩余物溶于300ml二氯甲烷,依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物32.4g,溶于甲醇后,在-5℃加入氢氧化锂19.4g(0.8mol)反应8h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,分别用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体26.4g经HPLC检测,此白色固体中含有式9所示结构的化合物,纯度96.7%,收率63.0%。
实施例29式(9)所示化合物的制备
在氮气保护下,将实施例22制备的化合物34.9g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸15.2g(0.105mol)加入2000mL三口瓶中,加入1200mL溶剂DMSO,再向其中加入吗啉174.2g(2.0mol),将混合物在60℃下搅拌,向此混合物中加入DCC:DIC为1:1的混合物,共18.3g(0.11mol),将反应物置于氩气下,搅拌反应1h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物31.7g,将其溶于甲醇:水=4:1的混合溶液中,冷至-20℃,加入氢氧化锂14.6g(0.6mol)反应24h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体25.2g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(9)所示结构的化合物,纯度96.2%,收率60.1%。
实施例30式(9)所示化合物的制备
将实施例23制备的化合物34.9g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸36.3g(0.25mol)加入2000mL三口瓶中,加入1200mL溶剂DMA,再向其中加入N-甲基吗啉9.6g(0.11mol),将混合物在搅拌下冷却至-5℃,向此混合物中加入EDCI345.1g(1.8mol),将反应物置于常态下,搅拌反应2h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物37.2g,将其溶于甲醇:水=6:1的混合溶液中,在60℃下加入氢氧化锂14.6g(0.6mol)反应1h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体32.1g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(9)所示结构的化合物,纯度96.8%,收率76.4%。
实施例31式(9)所示化合物的制备
将实施例24制备的化合物47.6g(0.10mol)和吗啉-4-基-乙酸17.4g(0.12mol)加入2000mL三口瓶中,加入1200mL溶剂DMA,再向其中加入三乙胺101.2g(1mol),将混合物在30℃下搅拌,向此混合物中加入HOBT14.9g(0.11mol),将反应物置于常态下,搅拌反应8h,减压蒸馏,将剩余物溶于300mL乙酸乙酯,依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,有机层减压蒸干得到式(7)所示化合物34.2g,将其溶于甲醇:水=6:1的混合溶液中,冷至-5℃,加入氢氧化锂24.3g(1mol)反应2h,用200mL饱和氯化铵终止反应,用1N盐酸调节pH值至3左右,用100mL二氯甲烷萃取两次,蒸干后即得白色固体28.1g,经HPLC检测,此白色固体中含有式(9)所示结构的化合物,纯度97.3%,收率67.0%。
实施例32卡非佐米的制备
在氮气保护下,将式(I)所示化合物8.0g(0.025mol)和式(9)所示化合物10.9g(0.026mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mLDMF,再向其中加入DIEA64.6g(0.5mol),HOBT22.8g(0.168mol),将混合物在搅拌下冷却至0℃。分三次加入PyBOP共45.6g(0.088mol)。将反应物置于氮气下,0~5℃搅拌反应20h,反应物用饱和氯化钠稀释,用乙酸乙酯萃取,有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,经无水硫酸镁干燥,浓缩为油状物,用少量乙醇溶解后,搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶,抽滤烘干后即得白色固体9.8g,经HPLC检测,所用色谱柱为agilent SB-C18,规格为5μm×4.6mm×150mm,柱温为25℃,进样量为10μl,流速为1.2ml/min,以0.1%三氟乙酸-水(A)和乙腈(B)作为流动相梯度洗脱,溶剂如下:
在210nm波长下检测,检测结果如图7所示,图7为本发明实施例32制备得到的卡非佐米的HPLC图谱,结果表明,其含有卡非佐米,纯度99.7%,收率54.5%。
将所得白色固体进行核磁共振检测,所得核磁共振氢谱数据为:1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致,因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例33卡非佐米的制备
在氩气保护下,将式(I)所示化合物8.0g(0.025mol)和式(9)所示化合物26.4g(0.063mol)加入1000mL三口瓶中,加入800mL四氢呋喃,再向其中加入三乙胺25.3g(0.25mol),HATU15.2g(0.04mol),将混合物在搅拌下冷却至10℃以下.分三次加入PyBOP共20.7g(0.04mol)。将反应物置于氮气下,10~15℃搅拌反应10h,反应物用饱和氯化钠稀释,用二氯甲烷萃取,有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,经无水硫酸镁干燥,浓缩为油状物,用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚精制即得白色固体10.3g,经HPLC检测,纯度99.8%,收率57.2%。
将所得白色固体进行核磁共振检测,所得核磁共振氢谱数据为:1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致,因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例34卡非佐米的制备
将式(I)所示化合物8.0g(0.025mol)和式(9)所示化合物13.8g(0.033mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mL乙二醇二甲醚,再向其中加入三乙胺25.3g(0.25mol),HOBT11.0g(0.04mol),将混合物在搅拌下冷却至-10℃。分三次加入PyBOP共7.9g(0.018mol)。将反应物置于氮气下,-10~0℃搅拌反应8h,反应物用饱和氯化钠稀释,用二氯甲烷萃取,有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,经无水硫酸镁干燥,浓缩为油状物,加入丙酮:正己烷为1:6的混合溶剂共150mL,室温搅拌3h,过滤,滤饼用丙酮:正己烷为1:6的混合溶剂洗涤两次,每次用量均为30mL,烘干得白色固体10.5g,经HPLC检测,此白色固体纯度99.7%,收率58.3%。
将所得白色固体进行核磁共振检测,所得核磁共振氢谱数据为:1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致,因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例35卡非佐米的制备
在氮气保护下,将式(I)所示化合物8.0g(0.025mol)和式(9)所示化合物10.9g(0.026mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mL DMSO:DMF为1:2的混合溶剂,再向其中加入三乙胺:DIEA为1:2的混合物,共59.9g(0.5mol),TNTU:HBPyu为2:1的混合物共0.0275mol,其中TNTU3.4g,HBPyu7.9g,将混合物在搅拌下冷却至-20℃。将反应物置于氮气下,0~60℃搅拌反应24h,反应物用饱和氯化钠稀释,用乙酸乙酯萃取,有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,经无水硫酸镁干燥,浓缩为油状物,用少量乙醇溶解后,搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶,抽滤烘干后即得白色固体9.3g,经HPLC检测,纯度99.6%,收率51.7%。
将所得白色固体进行核磁共振检测,所得核磁共振氢谱数据为:1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致,因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例36卡非佐米的制备
在氩气保护下,将式(I)所示化合物8.0g(0.025mol)和式(9)所示化合物33.5g(0.08mol)加入2000mL三口瓶中,加入1000mL四氢呋喃:乙腈为1:1的混合溶剂,再向其中加入吡啶:DIEA:三乙胺为1:1:1的混合物,共0.0275mol,其中吡啶0.7g,DIEA1.2g,三乙胺0.9g,加入HAPyu108.1g(0.25mol),将混合物在搅拌下冷却至0℃。将反应物置于氮气下,60℃搅拌反应2h,反应物用饱和氯化钠稀释,用二氯甲烷萃取,有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,经无水硫酸镁干燥,浓缩为油状物,用少量乙醇溶解后,搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶,抽滤烘干后即得白色固体11.4g,经HPLC检测,纯度99.8%,收率63.3%。
将所得白色固体进行核磁共振检测,所得核磁共振氢谱数据为:1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致,因此确定此化合物为卡非佐米。
实施例37卡非佐米的制备
在氩气保护下,将式(I)所示化合物8.0g(0.025mol)和式(9)所示化合物12.6g(0.03mol)加入1000mL三口瓶中,加入500mL四氢呋喃:乙腈为1:1的混合溶剂,再向其中加入吡啶14.8g(0.375mol),加入HAPyu16.2g(0.0375mol),将混合物在搅拌下冷却至0℃。将反应物置于氮气下,30℃搅拌反应1h,反应物用饱和氯化钠稀释,用二氯甲烷萃取,有机层依次用水和饱和食盐水分别洗涤两次,每次用量均为150mL,经无水硫酸镁干燥,浓缩为油状物,用少量乙醇溶解后,搅拌下快速加入到0℃冷水中析晶,抽滤烘干后即得白色固体10.6g,经HPLC检测,纯度99.7%,收率58.9%。
将所得白色固体进行核磁共振检测,所得核磁共振氢谱数据为:1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.25-8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03-2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01-1.76(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),8.07(t,J=7.3Hz,1H)。所测数据与自制卡非佐米标准品氢谱数据一致,因此确定此化合物为卡非佐米。
对比例1卡非佐米的制备
向N-Boc亮氨酸、苯丙氨酸苄酯的MeCN溶液加入DIEA(4.0eq.),将混合物在冰浴中冷却至0℃,向此混合物加入HOBT(1.6eq),然后在5min内分几次加入PyBOP(1.6eq),经后处理得缩合物。通过70%TFA/DCM的0℃冷溶液反应得到脱保护物,加入BocNHLeuPheOBz(1.0eq.)反应4h,通过80%TFA/DCM的0℃冷溶液反应得到二肽胺的TFA盐。向二肽胺的TFA盐的MeCN溶液加入氯乙酰氯(1.2eq.)和DIEA(4eq.),反应过夜,然后浓缩得到固体烷基氯。向烷基氯的无水丙酮溶液加入NaI(2eq.),将反应物回流过夜,然后真空浓缩反应混合物,将残余物溶于EtOAc,用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁,减压除去挥发分,得到的物质溶于THF溶液加入哌啶(5eq)和DIEA(5eq)。在室温下搅拌2小时后,将内容物浓缩,溶于EtOAc,用水、盐水洗涤,经硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁,减压除去挥发分。将粗制酯溶于EtOAc/MeOH比例为1∶1的混合溶液,加入5%Pd/C,将混合物置于2个大气压的氢气条件反应2小时。通过硅藻土过滤反应物,减压除去挥发分,获得的中间体与侧链反应后通过快速色谱纯化,获得卡非佐米。IC5020S CT-L<50nM,IC50基于细胞的CT-L<50nM。卡非佐米的收率为8.9%~10.9%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法,包括以下步骤:
步骤1、在有机溶剂中,式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应,得到式(IV)所示化合物,经脱羧基保护后,得到式(V)所示化合物;
其中,R1为羧基保护基;
步骤2、在缩合剂的作用下,式(V)所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应,生成式(VI)所示化合物;
步骤3、在有机溶剂中,式(VI)所示化合物在格式试剂的作用下转化成式(VII)所示化合物;
步骤4、在氧化剂作用下,式(VII)所示化合物氧化得到式(VIII)所示化合物,经脱氨基保护后得到式(I)所示化合物或其盐;
R1为第一基团、第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐;
所述第一基团为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;
所述格式试剂为异丙烯基溴化镁;
所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐;所述步骤1中,所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为1:0.8~1.2:1.5~3:2~5;所述步骤2中,式(V)所示结构化合物、N,O-二甲基羟胺盐酸盐和缩合剂的摩尔比为1:1.0~1.5:1.2~2.5;
所述式(VI)所示化合物和格式试剂的摩尔比为1:1.0~1.5。
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