CN102417474B - D-异谷氨酰基-d-色氨酸制备的新方法 - Google Patents

D-异谷氨酰基-d-色氨酸制备的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种D-异谷氨酰基-D-色氨酸(D-iGlu-D-Trp-OH)制备方法,包含以下步骤:(A)R1-D-Glu-OR2在HONb条件下活化,得到R1-D-Glu(ONb)-OR2(II);(B)在碱性条件下与D-Trp-OR2缩合,得到R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2(IV),结晶纯化;(C)通过氢化脱除保护基R1和R2,得到D-iGlu-D-Trp-OH(V);该方法通过控制中间体R1-D-iGlu-D-Trp-OR2的纯度可有效控制产品中的杂质,纯化工艺简单,可得到高纯度D-iGlu-D-Trp-OH,缩短了合成路线,大幅度提高收率,利于节约生产成本。

Description

D-异谷氨酰基-D-色氨酸制备的新方法
技术领域
 本发明涉及一种二肽的制备方法,尤其涉及D-iGlu-D-Trp-OH的制备方法。
背景技术
D-异谷氨酰胺-D-色氨酸,英文化学命名:(R)-2-amino-5-((R)-1- carboxy-2-(1H-indol-2-yl)ethylamino)-5-oxopentanoic acid ,别名为H-D-γ-Glu-D-Trp-OH,H-D-iGlu-D-Trp-OH,iDD或D-iEW,是一种合成血调节二肽,分子量:333.34,CAS登记号:186087-26-3。具有以下化学结构(1):
US 5736519以Boc-D-Glu-OH和D-Trp-OH为原料,用DCC缩合后通过甲酸脱保护得到D-Glu-D-Trp-OH和D-iGlu-D-Trp-OH的混合物。最后通过Sephadex SP-PEA离子交换色谱柱分离得到D-Glu-D-Trp-OH和D-iGlu-D-Trp-OH,收率12.25%。这种合成方法一个明显的特点就是反应不具有选择性,同时得到D-Glu-D-Trp-OH和D-iGlu-D-Trp-OH,降低了合成收率,同时纯化的难度也随之增加。WO2008064465指出这种方法还存在三个不足之处:
1. 在DCC缩合过程中可能导致以下副产物(化合物3,化合物4)的生成:
2. Boc-D-iGlu-D-Trp-OH脱保护需升高温度,需用到毒性较大的吡啶。温度的升高可能导致N-叔丁基吲哚衍生物(化合物5)的生成,此外,该肽还有可能环化,产生二酰亚胺(化合物6)。
3. 该偶合反应只能生成Boc-D-Glu-D-Trp-OH和Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的混合物,为了富集D-iGlu-D-Trp-OH,需多次分离循环,效率较低,不适合大规模生产。
WO2008064465描述的合成方法中羧基保护基采用苄基或者1-4个C原子的烷基,因此涉及到用碱脱保护的问题。该方法的优点:1、Glu的α羧基保护,避免生成Boc-D-Glu-D-Trp-OH,反应具有选择性。2、偶联过程中所使用的HOBt产生的杂质副产物(化合物7,化合物8)可通过结晶的方法纯化得到单铵盐,不需要通过HPLC制备纯化。
该方法也存在一个很大的问题,D-Trp-OH比较容易消旋,用碱脱保护可能存在消旋的情况发生,给后续的纯化带来不利。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种高收率,高纯度的D-iGlu-D-Trp-OH合成方法。该方法的优点是路线短,原料便宜易得,合成过程产生的杂质较少并且易于纯化。总收率达到48%以上,可大幅度节约合成及纯化的成本。
本发明描述的合成方法,特征在于包含以下步骤:
(A)R1-D-Glu-OR2在HONb条件下活化,得到R1-D-Glu(ONb)-OR2 (II)
II进行初步纯化后备用;
Figure 201110288091X100002DEST_PATH_IMAGE002
(B) R1-D-Glu(ONb)-OR2 (II)在碱性条件下与D-Trp-OR2缩合,得到R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV),纯化;
Figure 201110288091X100002DEST_PATH_IMAGE004
(C) R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)通过氢化脱除保护基R1和R2,得到D-iGlu-D-Trp-OH(V);
Figure 201110288091X100002DEST_PATH_IMAGE006
(D) 纯化。
其中R1=-H,-CO2CH2C6H5,-CO2CH2C6H4Br,-CO2CH2C6H4Cl,-CO2CH2C6H4NO2,-CO2CH2C6H4OCH; R2= -CH2C6H5,-CH2C6H4Br,-CH2C6H4Cl,-CH2C6H4NO2,-CH2C6H4OCH3。优选:
Figure 201110288091X100002DEST_PATH_IMAGE008
更优选:苯甲酯基,即-OBzl。
本发明中D-谷氨酸的氨基用R1保护,主链羧基用R2保护,谷氨酸经HONb活化之后参与缩合反应。谷氨酸的主链羧基采用R2保护,主要目的是为了提高反应选择性,减少纯化步骤。 本发明中D-色氨酸的羧基用R2保护。R1,R2同时采用可氢化的苄氧羰基(或者苯环对位被取代的苄氧羰基)和苄酯(或者苯环对位被取代的苄酯),可减少脱保护的步骤。
本发明中的R1-D-Glu-OR2上羧基经HONb活化时所使用的溶剂可以为卤代烃,例如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等,或脂肪烃,例如乙腈、乙酸乙酯等,或芳香烃,例如甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯等,或醚类溶剂,例如:四氢呋喃、乙醚、二氧六环等,反应可以在单一溶剂中进行,或在其任意两种或两种以上的混合物中进行,优选为THF。
本发明缩合步骤使用缩合剂,偶联剂包括二环己基碳二亚胺(DCC),N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),苯并三唑四甲基四氟硼酸(TBTU)。
本发明的缩合步骤使用溶剂,溶剂为有机溶剂或者水,有机溶剂可以为卤代烃,例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等,或脂肪烃,例如乙腈、乙酸乙酯等,或芳香烃:甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯等或醚类溶剂,例如:四氢呋喃、乙醚、二氧六环等,反应可以在单一溶剂中进行,也可以在其任意两种或两种以上的混合物中进行。优选为水。
本发明的缩合步骤所使用碱,碱为有机碱或者无机碱。有机碱可以是三乙胺,二乙胺或者N-甲基吗啉等。无机碱可以是碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠或者氢氧化钾等。优选为碳酸氢钠。
本发明中R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)采用结晶的方式进行纯化,结晶溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、正己烷、正庚烷等或其任意两种或两种以上的混合物。优选为乙酸乙酯/石油醚。R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)的HPLC纯度为:99.5%,ee值:99.9%,单杂<0.1%。收率:81.1%。结晶纯化后的R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)中未发现DCC的衍生物。
本发明的氢化步骤可采用催化氢化和氢转移催化两种方式进行。催化氢化采用催化剂,催化剂包括Pd/C,兰尼镍,Pt,Pt/C,PtO2,Pd(OH)2,R/C,RhCl(PPh3)3等,Pd/C、Rh/C或Pt/C是Pd、Rh或Pt的金属纳米颗粒粒或氧化物颗粒负载在碳上,碳可以是CNT(碳纳米管)或者是碳薄膜,也可以是活性炭等碳材料。
催化氢化可在室温下进行,也可以加热,温度范围为:20-80℃;氢气压可以是1-10Atm;催化剂加入比例相当于底物质量的的5-200%。优选条件为为催化剂为Pd/C,温度为20℃,氢气气压为10Atm,催化剂加入比例相当于底物质量的100%。
氢转移催化不直接使用氢气,安全易操作。参与反应的供氢体包括环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵、四氢化萘等。反应可以使用单一供氢体,也可以是任意两种或两种以上的混合物。优选为甲酸。
本发明的氢化步骤使用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环等或其任意两种或两种以上的混合物。优选为甲醇。
本发明中D-iGlu-D-Trp-OH的纯化可采用结晶的方法得到。将步骤(C)得到的D-iGlu-D-Trp-OH粗品水溶液调节至其等电点,D-iGlu-D-Trp-OH在水溶液中析出,将沉淀过滤后真空干燥。优选将D-iGlu-D-Trp-OH粗品用水溶解后配置浓度为5-200mg/ml的水溶液,调节溶液pH值至其等电点,D-iGlu-D-Trp-OH在水溶液中析出,将沉淀过滤后真空干燥得到D-iGlu-D-Trp-OH。
本发明中D-iGlu-D-Trp-OH的纯化可采用洗涤的方法得到。D-iGlu-D-Trp-OH粗品用水溶解,用酸调节pH至3.0,旋蒸至干。在残留物中加入乙醇或者甲醇,剧烈搅拌,不溶物过滤除去,滤液旋蒸后干燥得白色固体。
本发明中D-iGlu-D-Trp-OH可采用离子交换树脂进行纯化。D-iGlu-D-Trp-OH粗品用水溶解,用离子树脂吸附后用去离子水冲洗,然后再用稀氨水或者稀盐酸解吸附。浓缩,冻干,得D-iGlu-D-Trp-OH。
本发明的优点在于在缩合过程无消旋的情况发生。中间体R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)可以通过结晶进行纯化,产品纯度>99%,ee值>99%,单杂<0.1%,不含有现有技术中报道的由DCC引入的DCC衍生物杂质。说明通过结晶的方式可以控制该步骤所产生的杂质。R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)采用氢化的方式进行还原,除参与反应的R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)之外不产生其他不易纯化的杂质。因此通过控制R1-D-Glu(D-Trp-OR2)-OR2 (IV)中杂质的量,可很好地控制后续产品中的杂质,减少后续步骤的纯化成本。本方案步骤少、原料易得,相对于文献报道的方法,大幅度地提高了D-iGlu-D-Trp-OH的合成收率,有利于节约成本。
附图说明:
图1: Amberlyst 15 resin纯化D-iGlu-D-Trp-OH的紫外检测仪图谱;
图2: GA4-X4 Resin 纯化D-iGlu-D-Trp-OH的紫外检测仪图谱。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1:Z-D-Glu(ONb)-OBzl的合成
在100ml两口圆底烧瓶中加入Z-D-Glu-OBzl(7.4g,20mmol)和HONb(3.9g,22mmol),用50mL THF搅拌溶解。DCC(4.5g,2.2mmol)用10mL THF溶解后在冰水浴中滴加加入,水浴中搅拌3h。反应液过滤,滤液用用旋蒸浓缩至干后用Et2O/DCM (V:V=5:1)溶解残留油状物,静置1h后过滤除去不溶物,滤液用旋蒸浓缩至干后溶解于10mL THF中备用,下称“活化酯THF溶液”。
实施例2:Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl的合成
在250ml两口原地烧瓶中加入D-Trp-OBzl.HCl(6.6g,20mmol)和NaHCO3(6.7g,mmol),用40mL去离子水溶解后加入30mL THF搅拌10min,缓慢滴加实施例1中制备得到的活化酯THF溶液,室温搅拌4h。反应液旋蒸浓缩除去大部分THF之后,出现白色固体,过滤得到白色固体,先后用水、乙醚洗涤,真空干燥后得到粗产品。粗品用THF/石油醚(V:V=10:1)重结晶2次,得到10.5g Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl白色固体,HPLC:99.5%,ee值:99.9%,单杂<0.1%。收率:81.1% 。ESI-MS:648.2(M+H+),670.1(M+Na+);400-MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ10.901(s,1H, NH -indoel),8.416(d,1H,amide),7.855(d,1H,amide),7.533-6.992(m,20H,CH-benzene),5.158-5.003(m,6H,CH2-benzene methylene),4.633(m,1H, α-CH of D-Trp),4.192(m,1H, α-CH of D-Glu),3.227-3.079(m,2H,methylene of D-Trp),2.295-1.844(m,4H,methylene of D-Glu);300-MHz 13C NMR(DMSO-d6)δ172.42-156.59(C=O,carboxyl or amide),137.27-109.77(indoel of benzene)66.37-65.98(CH2-benzene methylene),54.07-53.76(α-CH of AA),31.63-26.87(methylene of AA)。
实施例3:Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl的合成
在250ml两口原地烧瓶中加入D-Trp-OBzl.HCl(6.6g,20mmol)和NaHCO3(6.7g,mmol),用40mL去离子水溶解后加入30mL THF搅拌10min,缓慢滴加实施例1中制备的活化酯THF溶液,室温搅拌4h。反应液旋蒸浓缩除去大部分THF之后,出现白色固体,过滤得到白色固体,先后用水、乙醚洗涤,真空干燥后得到粗产品。粗品用乙酸乙酯/石油醚(V:V=8:1)重结晶2次,得到10.5g Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl白色固体,HPLC:99.2%,收率:77.3%。
实施例4:
在反应釜中加入Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl(1.0g,1.5mmol),用50mL 甲醇溶解后加入1.0g 10%Pd/C,通入氢气,保持气压为1Atm,加热至80℃搅拌20h。反应液过滤得到无色溶液,浓缩之后冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率:95.0%。ESI-MS:334.1(M+H+),356.1(M+Na+);500-MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ10.8670(s,1H, COOH),8.1150(d,1H,amide),7.5185-6.9116(m,5H,CH- indoel),4.2464(m,1H, α-CH of D-Trp),3.2618(m,1H, α-CH of D-Glu),3.2240-2.8872(m,2H,methylene of D-Trp),2.2548-1.7970(m,4H,methylene of D-Glu);500-MHz 13C NMR(DMSO-d6)δ178.528(COOH),173.919(C=O, amide),136.215-110.637(indoel),55.955(α-CH of D-Trp),54.441(α-CH of D-Glu),32.031(methylene of D-Trp),27.619-26.449(methylene of D-Glu)。
实施例5:
在反应釜中加入Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl(1.0g,1.5mmol),用50mL 甲醇溶解后加入1.0g 10%Pd/C,通入氢气,保持气压为10Atm,20℃下搅拌20h。反应液过滤得到无色水溶液,浓缩之后冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率:93.0%
实施例6:
在反应釜中加入Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl(1.0g,1.5mmol),用50mL 甲醇溶解后加入2.0g 10%Pd/C,甲酸铵(1.0g,16mmol),室温搅拌20h。反应液过滤得到无色水溶液,浓缩之后用离子交换树脂(AG 4-X4 Resin)过滤,冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率:63.0% 。
实施例7:
在反应釜中加入Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl(1.0g,1.5mmol),用50mL THF溶解后加入0.05g 10% Pd/C,甲酸(50ml,1.33mol),室温搅拌20h。反应液过滤得到无色水溶液,浓缩之后用离子交换树脂(AG 4-X4 Resin)过滤,冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率:68.0%。 
实施例8:
称取10g D-iGlu-D-Trp-OH粗品,加入50ml去离子水,搅拌溶解后加入1mol/L HOAc水溶液,调节pH值至3.0,D-iGlu-D-Trp-OH在水溶液中析出,将沉淀过滤后真空干燥得到D-iGlu-D-Trp-OH。HPLC>99.0%。收率:54.0%。
实施例9:
称取10g D-iGlu-D-Trp-OH粗品,加入500ml去离子水,用盐酸酸调节pH至3.0,旋蒸至干。在残留物中加入乙醇或者甲醇,剧烈搅拌,不溶物过滤除去,滤液旋蒸后干燥得白色固体。HPLC>99.0%。收率:51.0%。
实施例10:
100g Amberlyst 15 resin经过 1mol/L硫酸水溶液活化4h后,洗涤至中性,装入3.5*30cm层析柱中。10g D-iGlu-D-Trp-OH溶于100ml去离子水中,以10ml/min洗脱速度加入样品,上样后用400ml去离子水洗脱至流出液pH=6,然后采用1.0%氨水洗脱,HD-21-88紫外检测仪监控并收集样品。取紫外吸收值大于0.12的洗脱溶液(如图 1),浓缩得到白色固体,在去离子水中重结晶得到8.5g白色晶体D-iGlu-D-Trp-OH,HPLC>99.5%。收率:85%。
实例11
100g GA4-X4 Resin经过1mol/L NaOH溶液活化4h后,洗涤至中性,装入3.5*30cm层析柱中,在5ml/min洗脱速度加入样品,10g D-iGlu-D-Trp-OH溶于100ml去离子水中,上样后用300ml去离子水洗脱至流出液pH=6,然后采用1.0%盐酸溶液洗脱,HD-21-88紫外检测仪监控并收集样品。取紫外吸收值大于0.134的洗脱溶液(图 2),浓缩得到白色固体,在去离子水中重结晶得到8.8g白色晶体D-iGlu-D-Trp-OH, HPLC>99.9%。收率:88%。

Claims (1)

1.一种D-异谷氨酰基-D-色氨酸的制备方法,包含以下步骤: 
(A)在HONb条件下活化,在100ml两口圆底烧瓶中加入7.4g Z-D-Glu-OBzl和3.9g HONb,用50mL THF搅拌溶解;4.5g DCC用10mL THF溶解后在冰水浴中滴加加入,水浴中搅拌3h;反应液过滤,滤液用旋蒸浓缩至干后用体积比5:1的Et2O/DCM溶解残留油状物,静置1h后过滤除去不溶物,滤液用旋蒸浓缩至干后溶解于10mL THF中备用; 
(B)在碱性条件下缩合并结晶纯化,在250ml两口圆底烧瓶中加入6.6gD-Trp-OBzl.HCl和6.7g NaHCO3,用40mL去离子水溶解后加入30mL THF搅拌10min,缓慢滴加步骤A中制备得到的活化酯THF溶液,室温搅拌4h;反应液旋蒸浓缩除去大部分THF之后,出现白色固体,过滤得到白色固体,先后用水、乙醚洗涤,真空干燥后得到粗产品;粗品用体积比10:1的THF/石油醚,或粗品用体积比8:1的乙酸乙酯/石油醚,重结晶2次得到Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl白色固体; 
(C)通过氢化脱除保护基,在反应釜中加入1.0g Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl,用50mL甲醇溶解后加入1.0g10%Pd/C,通入氢气;保持气压为1Atm,加热至80℃搅拌20h;或保持气压为10Atm,20℃下搅拌20h;反应液过滤得到无色溶液,浓缩之后冻干得白色固体; 
(D)通过酸或碱离子交换树脂纯化,其中所述酸离子交换树脂纯化100g Amberlyst 15 resin经过1mol/L硫酸水溶液活化4h后,洗涤至中性,装入3.5*30cm层析柱中,10g D-iGlu-D-Trp-OH溶于100ml去离子水中,以10ml/min洗脱速度加入样品,上样后用400ml去离子水洗脱至流出液pH=6,然后采用1.0%氨水洗脱,HD-21-88紫外检测仪监控并收集D-异谷氨酰基-D-色氨酸;或其中所述碱离子交换树脂纯化100g GA4-X4Resin经过1mol/L NaOH溶液活化4h后,洗涤至中性,装入3.5*30cm层析柱中,在5ml/min洗脱速度加入样品,10g D-iGlu-D-Trp-OH溶于100ml去离子水中,上样后用300ml去离子水洗脱至流出液pH=6,然后采用1.0%盐酸溶液洗脱,HD-21-88紫外检测仪监控并收集D-异谷氨酰基-D-色氨酸。 
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