CN102417474A - D-异谷氨酰基-d-色氨酸制备的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种D-异谷氨酰基-D-色氨酸（D-iGlu-D-Trp-OH）制备方法，包含以下步骤：(A)R1-D-Glu-OR2在HONb条件下活化，得到R1-D-Glu(ONb)-OR2(II)；(B)在碱性条件下与D-Trp-OR2缩合，得到R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2（IV），结晶纯化；(C)通过氢化脱除保护基R1和R2，得到D-iGlu-D-Trp-OH（V）；该方法通过控制中间体R1-D-iGlu-D-Trp-OR2的纯度可有效控制产品中的杂质，纯化工艺简单，可得到高纯度D-iGlu-D-Trp-OH，缩短了合成路线，大幅度提高收率，利于节约生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种二肽的制备方法，尤其涉及D-iGlu-D-Trp-OH的制备方法。
背景技术
D-异谷氨酰胺-D-色氨酸,英文化学命名:(R)-2-amino-5-((R)-1- carboxy-2-(1H-indol-2-yl)ethylamino)-5-oxopentanoic acid ，别名为H-D-γ-Glu-D-Trp-OH，H-D-iGlu-D-Trp-OH，iDD或D-iEW，是一种合成血调节二肽，分子量：333.34，CAS登记号：186087-26-3。具有以下化学结构（1）：
US 5736519以Boc-D-Glu-OH和D-Trp-OH为原料，用DCC缩合后通过甲酸脱保护得到D-Glu-D-Trp-OH和D-iGlu-D-Trp-OH的混合物。最后通过Sephadex SP-PEA离子交换色谱柱分离得到D-Glu-D-Trp-OH和D-iGlu-D-Trp-OH，收率12.25%。这种合成方法一个明显的特点就是反应不具有选择性，同时得到D-Glu-D-Trp-OH和D-iGlu-D-Trp-OH，降低了合成收率，同时纯化的难度也随之增加。WO2008064465指出这种方法还存在三个不足之处：
1. 在DCC缩合过程中可能导致以下副产物（化合物3，化合物4）的生成：
2. Boc-D-iGlu-D-Trp-OH脱保护需升高温度，需用到毒性较大的吡啶。温度的升高可能导致N-叔丁基吲哚衍生物（化合物5）的生成，此外，该肽还有可能环化，产生二酰亚胺（化合物6）。
3. 该偶合反应只能生成Boc-D-Glu-D-Trp-OH和Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的混合物，为了富集D-iGlu-D-Trp-OH，需多次分离循环，效率较低，不适合大规模生产。
WO2008064465描述的合成方法中羧基保护基采用苄基或者1-4个C原子的烷基，因此涉及到用碱脱保护的问题。该方法的优点：1、Glu的α羧基保护，避免生成Boc-D-Glu-D-Trp-OH，反应具有选择性。2、偶联过程中所使用的HOBt产生的杂质副产物（化合物7，化合物8）可通过结晶的方法纯化得到单铵盐，不需要通过HPLC制备纯化。
该方法也存在一个很大的问题，D-Trp-OH比较容易消旋，用碱脱保护可能存在消旋的情况发生，给后续的纯化带来不利。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种高收率，高纯度的D-iGlu-D-Trp-OH合成方法。该方法的优点是路线短，原料便宜易得，合成过程产生的杂质较少并且易于纯化。总收率达到48%以上，可大幅度节约合成及纯化的成本。
本发明描述的合成方法，特征在于包含以下步骤：
(A)R1-D-Glu-OR2在HONb条件下活化，得到R1-D-Glu(ONb)-OR2 (II)；
将II进行初步纯化后备用；
(B) R1-D-Glu(ONb)-OR2 (II)在碱性条件下与D-Trp-OR2缩合，得到R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV），纯化；
(C) R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）通过氢化脱除保护基R1和R2，得到D-iGlu-D-Trp-OH（V）；
(D) 纯化。
其中R1=-H，-CO2CH2C6H5，-CO2CH2C6H4Br，-CO2CH2C6H4Cl，-CO2CH2C6H4NO2，-CO2CH2C6H4OCH； R2= -CH2C6H5，-CH2C6H4Br，-CH2C6H4Cl，-CH2C6H4NO2，-CH2C6H4OCH3。优选：
更优选：苯甲酯基，即-OBzl。
本发明中D-谷氨酸的氨基用R1保护，主链羧基用R2保护，谷氨酸经HONb活化之后参与缩合反应。谷氨酸的主链羧基采用R2保护，主要目的是为了提高反应选择性，减少纯化步骤。 本发明中D-色氨酸的羧基用R2保护。R1，R2同时采用可氢化的苄氧羰基（或者苯环对位被取代的苄氧羰基）和苄酯（或者苯环对位被取代的苄酯），可减少脱保护的步骤。
本发明中的R1-D-Glu-OR2上羧基经HONb活化时所使用的溶剂可以为卤代烃，例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等，或脂肪烃，例如乙腈、乙酸乙酯等，或芳香烃，例如甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯等，或醚类溶剂，例如：四氢呋喃、乙醚、二氧六环等，反应可以在单一溶剂中进行，或在其任意两种或两种以上的混合物中进行，优选为THF。
本发明缩合步骤使用缩合剂，偶联剂包括二环己基碳二亚胺（DCC），N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC），苯并三唑四甲基四氟硼酸（TBTU）。
本发明的缩合步骤使用溶剂，溶剂为有机溶剂或者水，有机溶剂可以为卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等，或脂肪烃，例如乙腈、乙酸乙酯等，或芳香烃：甲苯、二甲苯、硝基苯、各种卤代苯等或醚类溶剂，例如：四氢呋喃、乙醚、二氧六环等，反应可以在单一溶剂中进行，也可以在其任意两种或两种以上的混合物中进行。优选为水。
本发明的缩合步骤所使用碱，碱为有机碱或者无机碱。有机碱可以是三乙胺，二乙胺或者N-甲基吗啉等。无机碱可以是碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠或者氢氧化钾等。优选为碳酸氢钠。
本发明中R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）采用结晶的方式进行纯化，结晶溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、正己烷、正庚烷等或其任意两种或两种以上的混合物。优选为乙酸乙酯/石油醚。R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）的HPLC纯度为：99.5%，ee值：99.9%，单杂<0.1%。收率：81.1%。结晶纯化后的R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）中未发现DCC的衍生物。
本发明的氢化步骤可采用催化氢化和氢转移催化两种方式进行。催化氢化采用催化剂，催化剂包括Pd/C，兰尼镍，Pt，Pt/C，PtO2，Pd(OH)2，R/C，RhCl(PPh3)3等，Pd/C、Rh/C或Pt/C是Pd、Rh或Pt的金属纳米颗粒粒或氧化物颗粒负载在碳上，碳可以是CNT（碳纳米管）或者是碳薄膜，也可以是活性炭等碳材料。
催化氢化可在室温下进行，也可以加热，温度范围为：20-80℃；氢气压可以是1-10Atm；催化剂加入比例相当于底物质量的的5-200%。优选条件为为催化剂为Pd/C，温度为20℃，氢气气压为10Atm，催化剂加入比例相当于底物质量的100%。
氢转移催化不直接使用氢气，安全易操作。参与反应的供氢体包括环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵、四氢化萘等。反应可以使用单一供氢体，也可以是任意两种或两种以上的混合物。优选为甲酸。
本发明的氢化步骤使用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环等或其任意两种或两种以上的混合物。优选为甲醇。
本发明中D-iGlu-D-Trp-OH的纯化可采用结晶的方法得到。将步骤（C）得到的D-iGlu-D-Trp-OH粗品水溶液调节至其等电点，D-iGlu-D-Trp-OH在水溶液中析出，将沉淀过滤后真空干燥。优选将D-iGlu-D-Trp-OH粗品用水溶解后配置浓度为5-200mg/ml的水溶液，调节溶液pH值至其等电点，D-iGlu-D-Trp-OH在水溶液中析出，将沉淀过滤后真空干燥得到D-iGlu-D-Trp-OH。
本发明中D-iGlu-D-Trp-OH的纯化可采用洗涤的方法得到。D-iGlu-D-Trp-OH粗品用水溶解，用酸调节pH至3.0，旋蒸至干。在残留物中加入乙醇或者甲醇，剧烈搅拌，不溶物过滤除去，滤液旋蒸后干燥得白色固体。
本发明中D-iGlu-D-Trp-OH可采用离子交换树脂进行纯化。D-iGlu-D-Trp-OH粗品用水溶解，用离子树脂吸附后用去离子水冲洗，然后再用稀氨水或者稀盐酸解吸附。浓缩，冻干，得D-iGlu-D-Trp-OH。
本发明的优点在于在缩合过程无消旋的情况发生。中间体R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）可以通过结晶进行纯化，产品纯度>99%，ee值>99%，单杂<0.1%，不含有现有技术中报道的由DCC引入的DCC衍生物杂质。说明通过结晶的方式可以控制该步骤所产生的杂质。R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）采用氢化的方式进行还原，除参与反应的R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）之外不产生其他不易纯化的杂质。因此通过控制R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）中杂质的量，可很好地控制后续产品中的杂质，减少后续步骤的纯化成本。本方案步骤少、原料易得，相对于文献报道的方法，大幅度地提高了D-iGlu-D-Trp-OH的合成收率，有利于节约成本。
附图说明：
图1： Amberlyst 15 resin纯化D-iGlu-D-Trp-OH的紫外检测仪图谱;
图2： GA4-X4 Resin 纯化D-iGlu-D-Trp-OH的紫外检测仪图谱。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：Z-D-Glu(ONb)-OBzl的合成
在100ml两口圆底烧瓶中加入Z-D-Glu-OBzl（7.4g，20mmol）和HONb（3.9g，22mmol），用50mL THF搅拌溶解。DCC（4.5g，2.2mmol）用10mL THF溶解后在冰水浴中滴加加入，水浴中搅拌3h。反应液过滤，滤液用用旋蒸浓缩至干后用Et2O/DCM (V:V=5:1)溶解残留油状物，静置1h后过滤除去不溶物，滤液用旋蒸浓缩至干后溶解于10mL THF中备用，下称“活化酯THF溶液”。
实施例2：Z-D-Glu（D-Trp-OBzl）-OBzl的合成
在250ml两口原地烧瓶中加入D-Trp-OBzl.HCl（6.6g，20mmol）和NaHCO3（6.7g，mmol），用40mL去离子水溶解后加入30mL THF搅拌10min，缓慢滴加实施例1中制备得到的活化酯THF溶液，室温搅拌4h。反应液旋蒸浓缩除去大部分THF之后，出现白色固体，过滤得到白色固体，先后用水、乙醚洗涤，真空干燥后得到粗产品。粗品用THF/石油醚（V:V=10:1）重结晶2次，得到10.5g Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl白色固体，HPLC：99.5%，ee值：99.9%，单杂<0.1%。收率：81.1% 。ESI-MS：648.2（M+H+）,670.1（M+Na+）；400-MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ10.901（s,1H, NH -indoel）,8.416（d，1H,amide），7.855（d，1H,amide），7.533-6.992（m，20H，CH-benzene）,5.158-5.003(m，6H，CH2-benzene methylene)，4.633（m，1H, α-CH of D-Trp），4.192（m，1H, α-CH of D-Glu），3.227-3.079（m，2H，methylene of D-Trp），2.295-1.844（m，4H，methylene of D-Glu）；300-MHz 13C NMR(DMSO-d6)δ172.42-156.59（C=O，carboxyl or amide）,137.27-109.77（indoel of benzene）66.37-65.98（CH2-benzene methylene），54.07-53.76（α-CH of AA）,31.63-26.87（methylene of AA）。
实施例3：Z-D-Glu（D-Trp-OBzl）-OBzl的合成
在250ml两口原地烧瓶中加入D-Trp-OBzl.HCl（6.6g，20mmol）和NaHCO3（6.7g，mmol），用40mL去离子水溶解后加入30mL THF搅拌10min，缓慢滴加实施例1中制备的活化酯THF溶液，室温搅拌4h。反应液旋蒸浓缩除去大部分THF之后，出现白色固体，过滤得到白色固体，先后用水、乙醚洗涤，真空干燥后得到粗产品。粗品用乙酸乙酯/石油醚（V:V=8:1）重结晶2次，得到10.5g Z-D-Glu(D-Trp-OBzl)-OBzl白色固体，HPLC：99.2%，收率：77.3%。
实施例4：
在反应釜中加入Z-D-Glu（D-Trp-OBzl）-OBzl（1.0g，1.5mmol），用50mL 甲醇溶解后加入1.0g 10%Pd/C，通入氢气，保持气压为1Atm，加热至80℃搅拌20h。反应液过滤得到无色溶液，浓缩之后冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率：95.0%。ESI-MS：334.1（M+H+）,356.1（M+Na+）；500-MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ10.8670（s,1H, COOH）,8.1150（d，1H,amide），7.5185-6.9116（m，5H,CH- indoel），4.2464（m，1H, α-CH of D-Trp）,3.2618（m，1H, α-CH of D-Glu），3.2240-2.8872（m，2H，methylene of D-Trp），2.2548-1.7970（m，4H，methylene of D-Glu）；500-MHz 13C NMR(DMSO-d6)δ178.528（COOH）,173.919（C=O, amide）,136.215-110.637（indoel），55.955（α-CH of D-Trp），54.441（α-CH of D-Glu），32.031（methylene of D-Trp），27.619-26.449（methylene of D-Glu）。
实施例5：
在反应釜中加入Z-D-Glu（D-Trp-OBzl）-OBzl（1.0g，1.5mmol），用50mL 甲醇溶解后加入1.0g 10%Pd/C，通入氢气，保持气压为10Atm，20℃下搅拌20h。反应液过滤得到无色水溶液，浓缩之后冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率：93.0%
实施例6：
在反应釜中加入Z-D-Glu（D-Trp-OBzl）-OBzl（1.0g，1.5mmol），用50mL 甲醇溶解后加入2.0g 10%Pd/C，甲酸铵（1.0g，16mmol），室温搅拌20h。反应液过滤得到无色水溶液，浓缩之后用离子交换树脂（AG 4-X4 Resin）过滤，冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率：63.0% 。
实施例7：
在反应釜中加入Z-D-Glu（D-Trp-OBzl）-OBzl（1.0g，1.5mmol），用50mL THF溶解后加入0.05g 10% Pd/C，甲酸（50ml，1.33mol），室温搅拌20h。反应液过滤得到无色水溶液，浓缩之后用离子交换树脂（AG 4-X4 Resin）过滤，冻干得白色固体。HPLC>99.0%。收率：68.0%。
实施例8：
称取10g D-iGlu-D-Trp-OH粗品，加入50ml去离子水，搅拌溶解后加入1mol/L HOAc水溶液，调节pH值至3.0，D-iGlu-D-Trp-OH在水溶液中析出，将沉淀过滤后真空干燥得到D-iGlu-D-Trp-OH。HPLC>99.0%。收率：54.0%。
实施例9：
称取10g D-iGlu-D-Trp-OH粗品，加入500ml去离子水，用盐酸酸调节pH至3.0，旋蒸至干。在残留物中加入乙醇或者甲醇，剧烈搅拌，不溶物过滤除去，滤液旋蒸后干燥得白色固体。HPLC>99.0%。收率：51.0%。
实施例10：
100g Amberlyst 15 resin经过 1mol/L硫酸水溶液活化4h后，洗涤至中性，装入3.5*30cm层析柱中。10g D-iGlu-D-Trp-OH溶于100ml去离子水中，以10ml/min洗脱速度加入样品，上样后用400ml去离子水洗脱至流出液pH=6，然后采用1.0%氨水洗脱，HD-21-88紫外检测仪监控并收集样品。取紫外吸收值大于0.12的洗脱溶液（如图 1），浓缩得到白色固体，在去离子水中重结晶得到8.5g白色晶体D-iGlu-D-Trp-OH，HPLC>99.5%。收率：85%。
实例11
100g GA4-X4 Resin经过1mol/L NaOH溶液活化4h后，洗涤至中性，装入3.5*30cm层析柱中，在5ml/min洗脱速度加入样品，10g D-iGlu-D-Trp-OH溶于100ml去离子水中，上样后用300ml去离子水洗脱至流出液pH=6，然后采用1.0%盐酸溶液洗脱，HD-21-88紫外检测仪监控并收集样品。取紫外吸收值大于0.134的洗脱溶液（图 2），浓缩得到白色固体，在去离子水中重结晶得到8.8g白色晶体D-iGlu-D-Trp-OH， HPLC>99.9%。收率：88%。
Claims (10)
1.一种D-异谷氨酰基-D-色氨酸的制备方法，包含以下步骤：
(A) R1-D-Glu-OR2在HONb条件下活化，得到R1-D-Glu(ONb)-OR2 (II)；
(B) R1-D-Glu(ONb)-OR2 (II)在碱性条件下与D-Trp-OR2缩合，得到R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV），结晶纯化；
(C) R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2 （IV）通过氢化脱除保护基R1和R2，得到D-iGlu-D-Trp-OH（V）；
（D) 纯化；
其中R1=-H，-CO2CH2C6H5，-CO2CH2C6H4Br，-CO2CH2C6H4Cl，-CO2CH2C6H4NO2，-CO2CH2C6H4OCH； R2= -CH2C6H5，-CH2C6H4Br，-CH2C6H4Cl，-CH2C6H4NO2，-CH2C6H4OCH3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（B）中使用偶联剂，偶联剂包括二环己基碳二亚胺（DCC），N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC），苯并三唑四甲基四氟硼酸（TBTU）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（B）中产物R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2（IV）采用结晶的方式进行纯化，结晶溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、正己烷、正庚烷或者其任意两种或两种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（B）中产物R1-D-Glu（D-Trp-OR2）-OR2（IV）采用结晶的方式进行纯化，结晶溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、正己烷、正庚烷或者其任意两种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（C）中使用催化剂，催化剂包括Pd/C，兰尼镍，Pt，Pt/C，PtO2，Pd(OH)2，Rh/C，RhCl(PPh3)3。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（C）中氢化是催化氢化，氢化气压是1-10Atm，催化剂加入比例相当于底物质量的5-200%，温度是20-80℃。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（C）中氢化的方式是氢转移催化，供氢体包括环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵、四氢化萘或者其任意两种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（C）中使用溶剂，溶剂包括甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环或其任意两种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（C）中使用溶剂，溶剂包括甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环或其任意两种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（D）纯化包括以下步骤：将步骤（C）得到的D-iGlu-D-Trp-OH粗品水溶液调节至其等电点，旋转蒸发至干，加入甲醇或乙醇，剧烈搅拌，过滤，滤液浓缩至固体。
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