CN105111089B - 吡沙洛姆中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及一种胺磷酸盐结合剂吡沙洛姆中间体及其制备方法，以3,3'‑二氨基二丙基胺为原料，在氯甲酸苄酯作用下，得到3,3'‑二苄氧酰胺二丙基胺，3,3'‑二苄氧酰胺二丙基胺与1,4‑二溴丁烷或1,4‑二氯丁烷进行取代反应得到N,N,N’,N’‑四(3‑苄氧酰胺基)‑1,4‑丁二胺，Pd‑C作用下加压氢化进行脱保护，得到N,N,N’,N’‑四(3‑氨基丙基)‑1,4‑丁二胺。其所用的原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，因此具有非常好的工业前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种胺磷酸盐结合剂吡沙洛姆中间体及其制备方法。
背景技术
吡沙洛姆bixalomer是一种治疗慢性肾病透析的高磷血症的药物，由AstellasPharma公司于2012年6月在日本申请上市，商品名为Kiklin。比沙咯姆是一种胺磷酸盐结合剂，口服后不被吸收，通过降低胃肠道的血清磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。
E.M.M.de Brabander-van den Berg等人采用的以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，通过加成反应得到四氰基丙基-1,4-丁二胺，接着用Raney-Co进行加压催化还原得到四氨基丙基-1,4-丁二胺。这种合成方法路线较短，但在氢化时需要用到Raney-Co进行催化，而Raney-Co性质十分活泼，使得该操作存在一定的危险性，同时此条件的氢化反应较难反应完全，收率低等缺点，其反应方程式如下：
因此，开发高收率，适合于工业化生产的该中间体及其的合成路线具有重要意义。
发明内容
鉴于目前合成吡沙洛姆的关键中间体化合物I缺少高效的合成方法，本发明提供了一种原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，适合于工业化生产的吡沙洛姆关键中间体的合成新方法，技术方案如下：
一种吡沙洛姆关键中间体化合物I的合成新方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
(1)3,3'-二氨基二丙基胺(化合物V)和氯甲酸苄酯(化合物IV)在傅酸剂的作用下反应得到3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)；
(2)3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)与1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷在傅酸剂碳酸钾或碳酸钠及催化剂碘化钾或催化剂碘化钠的作用下取代反应得到N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)；
(3)N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)在Pd-C作用下加压氢化反应进行脱保护，得到N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺(化合物I)。
其中，
步骤(1)中，原料3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯的投料摩尔比为1:2～3；反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯反应的温度为－10℃～20℃,优选0～10℃；
3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯反应的傅酸剂为三乙胺或吡啶中的一种；
在一种方案中，原料3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯的投料摩尔比为1:2.5。
步骤(2)中，1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷与3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺的取代反应的投料摩尔比为1:2～4；反应的溶剂为无水乙醇或DMF中的任意一种；
取代反应的温度为80～110℃，优选80～90℃。
在一种方案中，1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷与3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺的投料摩尔比为1:2.2。
步骤(3)中，氢化反应压力为1.0MPa～5.0MPa，优选为3.0～4.0MPa；氢化反应的溶剂为DMF或甲醇中的一种；
氢化反应的温度为30～50℃；优选40～50℃。
本发明目的还在于提供一种新的吡沙洛姆中间体化合物III和中间体化合物II,其结构式如下所示：
本发明以3,3'-二氨基二丙基胺为原料，在氯甲酸苄酯作用下，得到3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺与1,4-二溴丁烷或1,4-二氯丁烷进行取代反应得到N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，Pd-C作用下加压氢化进行脱保护，得到N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺。其所用的原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，因此具有非常好的工业前景。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种修正。
实施例1：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成
在100mL反应瓶中加入4g 3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g三乙胺和30mL二氯甲烷，控温在0-10℃，将15.5g氯甲酸苄酯和20mL二氯甲烷混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得11.46g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为97.1％，HPLC检测纯度为94.2％。取2g进行柱层析提纯，得到1.4g纯品。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。
13C-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝28.2(-CH2CH2CH2-),39.2(-CONHCH2-),46.6(-CH2NHCH2-),68.8(ArCH2-),128.9(Ar-),129.8(Ar-),131.4(Ar-),135.8(Ar-),164.0(-CONH)；
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.66(m,4H,-CH2CH2CH2-),2.11(bs,1H,-CH2NHCH2-),2.66(m,4H,-CH2NHCH2-),3.26(t,4H,-CONHCH2-),5.44(s,4H,ArCH2-),7.58(m,10H,Ar-),8.12(bs,2H,-CONH).
实施例2：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成
在100mL反应瓶中加入4g 3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g三乙胺和30mL二氯甲烷，控温在0-10℃，将10.3g氯甲酸苄酯和20mL二氯甲烷混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得10.9g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为89.5％，HPLC检测纯度为98.9％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。
实施例3：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成
在100mL反应瓶中加入4g 3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g三乙胺和30mL二氯甲烷，控温在0-10℃，将13.0g氯甲酸苄酯和20mL二氯甲烷混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得11.6g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为95.3％，HPLC检测纯度为97.6％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。
实施例4：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成
在100mL反应瓶中加入4g 3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g吡啶和30mL四氢呋喃，控温在10-20℃，将13.0g氯甲酸苄酯和20mL四氢呋喃混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得11.2g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为92.3％，HPLC检测纯度为94.6％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。
实施例5：N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)的合成
将25.3g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺、2g 1,4-二氯丁烷、80mL DMF和5.5g碳酸钾、1g KI加入到250mL反应瓶中，在80-90℃下反应，TLC监控反应完全。冷却至室温，倒入到400mL冰水中，用3*100mL二氯甲烷萃取，合并油层，用2*50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，用乙醇重结晶提纯得到7.8g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，产率为58％，HPLC检测纯度为96.2％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝853.48。
13C-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝24.1(-NCH2CH2CH2CH2N-),25.2(-NHCH2CH2CH2N-),36.6(-CONHCH2-),42.8(-CH2NCH2-),58.9(-NCH2CH2CH2CH2N-),69.8(ArCH2-),129.4(Ar-),130.8(Ar-),132.0(Ar-),136.3(Ar-),163.4(-CONH)；
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.56(m,12H,-CH2CH2CH2-，-NCH2CH2CH2CH2N-),2.58(m,8H,-CH2NCH2-),2.96(t,4H,-CH2N-),3.46(t,8H,-CONHC H2-),5.52(s,8H,ArCH2-),7.51(m,20H,Ar-),8.22(bs,4H,-CONH).
实施例6：N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)的合成
将25.3g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺、3.4g 1,4-二溴丁烷、80mL DMF和5.5g碳酸钠、1g KI加入到250mL反应瓶中，在80-90℃下反应，TLC监控反应完全。冷却至室温，倒入到400mL冰水中，用3*100mL二氯甲烷萃取，合并油层，用2*50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，用乙醇重结晶提纯得到11.8g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，产率为88.5％，HPLC检测纯度为97.2％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝853.48。
实施例7：N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)的合成
将12.6g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺、3.4g 1,4-二溴丁烷、80mL DMF和5.5g碳酸钾、1g KI加入到250mL反应瓶中，在100～110℃下反应，TLC监控反应完全。冷却至室温，倒入到400mL冰水中，用3*100mL二氯甲烷萃取，合并油层，用2*50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，用乙醇重结晶提纯得到7.3g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，产率为54.2％，HPLC检测纯度为98.6％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝853.48。
实施例8：N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)的合成
将14.0g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺、3.4g 1,4-二溴丁烷、80mL DMF和5.5g碳酸钾、1g KI加入到250mL反应瓶中，在80-90℃下反应，TLC监控反应完全。冷却至室温，倒入到400mL冰水中，用3*100mL二氯甲烷萃取，合并油层，用2*50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，用乙醇重结晶提纯得到12.1g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，产率为89.6％，HPLC检测纯度为98.6％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝853.48。
实施例9：N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)的合成
将14.0g 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺、3.4g 1,4-二溴丁烷、80mL乙醇和5.5g碳酸钾、1g KI加入到250mL反应瓶中，在80-90℃下反应，TLC监控反应完全。冷却至室温，倒入到400mL冰水中，用3*100mL二氯甲烷萃取，合并油层，用2*50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，用乙醇重结晶提纯得到10.3g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，产率为76.2％，HPLC检测纯度为93.6％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝853.48。
实施例10：N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺(化合物I)的合成
将20g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺、200mL甲醇、4g P/C加入到氢化釜中，用氮气置换3次后，用氢气加压至1.0-2.0MPa，控温在40-50℃下反应24h。将溶液过滤旋除溶剂，通过减压蒸馏提纯，得到2.6g N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，产率为35％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝317.54
13C-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝24.3(NH2CH2CH2N-),27.2(-NCH2CH2CH2C H2N-),37.6(-CH2NH2),55.8(-CH2NCH2-),58.9(-NCH2CH2CH2CH2N-)；
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.70(m,12H,NH2CH2CH2N-,-NCH2CH2C H2CH2N-),2.44(t,8H,-CH2NCH2-),2.64(m,8H,-CH2NH2),3.28(t,4H,-NCH2CH2CH2CH2N-),5.42(bs,8H,-NH2).
实施例11：N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺(化合物I)的合成
将20g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺、200mL甲醇、4g P/C加入到氢化釜中，用氮气置换3次后，用氢气加压至3.0-4.0MPa，控温在40-50℃下反应24h。将溶液过滤旋除溶剂，通过减压蒸馏提纯，得到7.2g N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，产率为96.4％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝317.54
实施例12：N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺(化合物I)的合成
将20g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺、200mL甲醇、4g P/C加入到氢化釜中，用氮气置换3次后，用氢气加压至4.0-5.0MPa，控温在40-50℃下反应24h。将溶液过滤旋除溶剂，通过减压蒸馏提纯，得到6.9g N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，产率为92.9％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝317.54
实施例13：N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺(化合物I)的合成
将20g N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺、200mL DMF、4g P/C加入到氢化釜中，用氮气置换3次后，用氢气加压至3.0-4.0MPa，控温在30-40℃下反应24h。将溶液过滤，滤液加入到1L冰水中，用4*200mL二氯甲烷萃取，油层用2*200mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后旋除溶剂，通过减压蒸馏提纯，得到4.5g N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，产率为60.8％。
MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝317.54。
Claims (9)
1.一种吡沙洛姆关键中间体化合物I的合成方法，其特征在于反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
(1)以化合物V3,3'-二氨基二丙基胺和化合物IV氯甲酸苄酯在傅酸剂的作用下，得到化合物III 3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺；
(2)3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺与1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷在傅酸剂碳酸钾或碳酸钠及催化剂碘化钾或催化剂碘化钠的作用下取代反应得到化合物II N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺；
(3)N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺在Pd-C作用下加压氢化反应进行脱保护，得到化合物I N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，原料3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯的投料摩尔比为1:2～3；反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中，1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷与3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺的取代反应的投料摩尔比为1:2～4。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中取代反应的温度为80～110℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中取代反应的温度为80～90℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，氢化反应压力为1.0MPa～5.0MPa，氢化反应的溶剂为DMF或甲醇中的一种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，氢化反应的温度为30～50℃。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，氢化反应的温度为40～50℃。
9.一种吡沙洛姆中间体化合物II，其特征在于结构式如下所示：
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