CN103360367A - 一种脯氨酸衍生的手性胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
结构通式（I）所示的化合物，式中，R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基、羟基，结构式中虚线部分表示存在或不存在。本发明化合物合成方法简单、条件温和、收率高，可作为高选择性的不对称催化剂。
Description
技术领域
本发明涉及不对称催化领域，具体涉及一类手性脯氨酸衍生的手性胺催化剂及其制备。
背景技术
近年来，研究者对有机小分子催化进行了深入的研究，发现脯氨酸及其衍生物作为催剂能很好的催化多种不对称合成反应。同时L-脯氨酸作为天然氨基酸的一种，其结构简单，含量丰富，廉价易得且有非常好的催化效果。与金属配合物催化剂相比，其具有化学稳定性好、易于回收、环境友好等优点。
随着对脯氨酸催化的研究，发现其作为有机小分子催化剂在催化方面仍然存在一些局限性，如催化活性低，底物适应范围窄等，研究人员为了克服脯氨酸在催化方面的不足，开发了多种手性脯氨酸的衍生催化剂，并且在一些不对称合成方面表现出比手性脯氨酸更高的催化活性，比如：催化反应的类型更多，底物的适用范围更多，溶剂的应用更广泛及反应速度更好等优点。以下是一些手性脯氨酸衍生的催化剂。
目前，合成类似的手性胺催化剂大多采用羧基与氨基缩合成酰胺，然后通过还原剂还原酰胺得到，这种方法所用试剂昂贵且操作条件苛刻，不利于大量制备，而且得到的有机催化剂在底物适应性、催化活性等方面仍然存在局限性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构简单、易合成、底物适应范围更广、催化活性更高的手性脯氨酸衍生的手性胺催化剂及其制备方法。
本发明实现过程如下：
结构通式（I）所示的化合物，
式中，R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基、羟基；更优选的方案是R1为氢，R2选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基。
结构式中虚线部分
表示存在或不存在。
结构通式（I）所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）以手性脯氨酸为起始原料经Boc保护、还原、氧化制得Boc-脯氨醛；
（2）Boc-脯氨醛
与氨基化合物V通过还原胺化、脱Boc保护制备得到结构通式（I）表示的化合物；
。
本发明所示化合物合成方法简单、条件温和、收率高，可作为高选择性的不对称催化剂。 [0009] 具体实施步骤
实施例1
将手性脯氨酸I (10 g, 86.85 mmol) 溶于水和1，4-二氧六环 (1:1) 的溶液174 ml中，加入碳酸钾 (24 g, 173.7 mmol)，冰浴，(Boc)2O (24.64 g, 112.91 mmol) 缓慢滴入，保持零度下反应3 h，盐酸调节PH<3，用乙酸乙酯 (EA) 萃取三次以上，合并有机相、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，PET洗掉多余的 (Boc)2O，得白色固体II 18.8 g，产率95%。
将Boc保护的脯氨酸II (9.98 g, 46 mmol)溶于四氢呋喃 (THF)中，氩气保护下冰浴中小心加入BH3·DMS (8.76 ml, 92 mmol)，保持冰浴继续反应5 h后室温反应24 h，反应完全后，冰浴下缓慢加水分解过量的BH3·DMS，乙酸乙酯 (EA) 萃取，有机相依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液、水及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体产物III 8.9 g，产率90%。
将PCC (4.3 g, 0.02 mol) 溶解于二氯甲烷 (CH2Cl2) 中，室温下滴入Boc-脯氨醇III (1.1 g, 5 mmol) 的二氯甲烷 (CH2Cl2) 溶液中，搅拌3 h，得黑色粘稠混合物，乙醚稀释，过滤，固体用乙醚洗涤，滤液用饱和食盐水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离 (EA: PET = 1:5)，得淡黄色液体化合物IV 0.74 g，产率70%。
将Boc-脯氨醛IV (3.3 g, 15.2 mmol)、8-氨基喹啉 (1.45 g, 10.1 mmol)、乙酸 (3.63 g, 60.4 mmol) 加入到1,2-二氯乙烷 (33 ml) 中，三乙氧基硼氢化钠 (5.8 g, 27 mmol) 加入到上述溶液，氮气保护下室温反应18小时。反应用饱和碳酸氢钠猝灭，乙酸乙酯萃取，无水碳酸钾干燥，减压浓缩后用正己烷:乙酸乙酯 (15:1) 硅胶柱层析，得白色油状物2.99 g，产率86.9%。
将上述产物 (1.0 g, 3.1 mmol) 溶于二氯甲烷中，氩气保护下，冰浴，将三氟乙酸 (8.74 ml, 0.11 mol) 小心加入反应体系，TLC监测，当原料反应完全后，减压蒸馏掉过量的三氟乙酸，剩余物用二氯甲烷 (CH2Cl2) 分散、水萃取，水相冷却到零度，固体氢氧化钠调节PH>10，二氯甲烷 (CH2Cl2) 萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，减压浓缩，得淡黄色油状产物0.69 g，产率98.1%。
元素分析: 实测值 C% 74.01 H% 7.60 N% 40.49
计算值 C% 73.98 H% 7.59 N% 40.50
IR (cm-1) 3387, 3040, 2955, 2868, 1574, 1519, 1378, 1132, 816, 792, 744.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 –7.30 (m 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.51 – 3.38 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.92 (qd, J = 16.2, 10.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 1.91 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 1.87 – 1.58 (m, 3H), 1.58 – 1.39 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.8, 145.0, 138.2, 135.9, 128.6, 127.7, 121.3, 113.7, 104.7, 57.7, 48.3, 46.5, 29.7, 25.5.
MS (ESI) Calcd. ForM 227, found 227。
实施例2
将Boc-L-脯氨醛IV (3.3 g, 15.2 mmol)、5-溴-8-氨基喹啉 (2.22 g, 10.1 mmol)、乙酸 (3.63 g, 60.4 mmol) 加入到1,2-二氯乙烷 (33 ml) 中，三乙氧基硼氢化钠 (5.8 g, 27 mmol) 加入到上述溶液，氮气保护下室温搅拌18小时，饱和碳酸氢钠猝灭，乙酸乙酯萃取，无水碳酸钾干燥，减压浓缩后用正己烷:乙酸乙酯 (15:1) 硅胶柱层析，得白色油状物4.00 g，产率97.9%。
将上述产物 (1.4 g, 3.1 mmol) 溶于二氯甲烷中，氩气保护下，零度将三氟乙酸 (8.74 ml, 0.11 mol) 小心加入反应体系，TLC监测，反应完全后，减压蒸馏掉过量的三氟乙酸，剩余物用二氯甲烷 (CH2Cl2) 分散、水萃取，水相冷却到零度用固体氢氧化钠调节至PH>10，二氯甲烷 (CH2Cl2) 萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，减压浓缩，得淡黄色油状产物0.92 g，产率97%。
元素分析：实测值 C% 54.88 H% 5.23 N% 13.74 Br% 26.14
计算值 C% 54.91 H% 5.27 N% 13.72 Br% 26.10
IR (cm-1) 3321, 2929, 2858, 1659, 1517, 1474, 1101, 911, 828, 781, 631.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.33 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22 – 3.08 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 15.4, 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.99 – 1.84 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.74 – 1.60 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.2, 144.8, 138.8, 135.3, 131.1, 127.4, 122.4, 105.3, 105.0, 57.6, 48.1, 46.5, 29.6, 25.6.
MS (ESI) Calcd. For M 305, found 305。
实施例3
将Boc-L-脯氨醛IV (3.3 g, 15.2 mmol)、5-羟基-8-氨基喹啉 (1.60 g, 10.1 mmol)、乙酸 (3.63 g, 60.4 mmol) 加入到1,2-二氯乙烷 (33 ml) 中，三乙氧基硼氢化钠 (5.8 g, 27 mmol) 加入到上述溶液，氮气保护下室温反应18小时，饱和碳酸氢钠猝灭，乙酸乙酯萃取，无水碳酸钾干燥，减压浓缩后用正己烷:乙酸乙酯 (15:1) 硅胶柱层析，得白色油状物3.15 g，产率86.9%。
将上述产物 (1.25 g, 3.1 mmol) 溶于二氯甲烷中，氩气保护下，冰浴，将三氟乙酸 (8.74 ml, 0.11 mol) 小心加入反应体系，TLC监测，当原料反应完全后，减压蒸馏掉过量的三氟乙酸，剩余物用二氯甲烷 (CH2Cl2) 分散、水萃取，水相冷却到零度，固体氢氧化钠调节PH>10，二氯甲烷 (CH2Cl2) 萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，减压浓缩，得淡黄色油状产物0.74 g，产率98%。
元素分析 ：实测值 C% 69.12 H% 7.03 N% 17.23 O% 6.51
计算值 C% 69.11 H% 7.04 N% 17.27 O% 6.58
IR (cm-1) 3382, 2955, 2868, 1574, 1519, 1378, 1132, 816, 791, 744.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.27 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.8, 144.9, 138.2, 135.9, 128.6, 127.7, 121.3, 113.8, 104.7, 57.7, 48.2, 46.4, 29.6, 25.5.
MS (ESI) Calcd. ForM 243, found 243。
实施例4
将Boc-L-脯氨醛IV (3.3 g, 15.2 mmol)、2-(氨甲基)吡啶 (2.68 g, 10.1 mmol)、乙酸 (3.63 g, 60.4 mmol) 加入到1，2-二氯乙烷 (33 ml) 中，三乙氧基硼氢化钠 (5.8 g, 27 mmol) 加入到上述溶液，氮气保护下室温反应18小时，饱和碳酸氢钠猝灭，乙酸乙酯萃取，无水碳酸钾干燥，减压浓缩后用氯仿:甲醇 (10:1) 硅胶柱层析，得白色油状物2.7 g，产率86.9%。
将上述产物 (0.95 g, 3.1 mmol) 溶于二氯甲烷中，氩气保护下，零度将三氟乙酸(8.74 ml, 0.11 mol)小心加入反应体系，TLC监测，当原料反应完全后，减压蒸馏掉过量的三氟乙酸，剩余物用二氯甲烷(CH2Cl2)分散、水萃取，水相冷却到零度，固体氢氧化钠调节PH>13，二氯甲烷(CH2Cl2)萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物0.50 g，产率85％。
元素分析 ：实测值 C% 69.10 H% 8.93 N% 21.99
计算值 C% 69.07 H% 8.96 N% 21.97
IR (cm-1) 3313, 2941, 1608, 1513, 1440, 1293, 1152, 986, 775, 739.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60–8.43 (m, 1H), 7.20–7.05 (m, 1H), 7.38–7.22 (m, 1H), 7.70–7.56 (m, 1H), 3.98–3.96 (m, 2H), 3.35–3.22 (m, 1H), 3.05–2.50 (m, 4H), 1.89 (br, 1H), 1.75 (br, 1H), 1.58–1.20 (m, 4H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.9, 149.2, 136.2, 122.2, 121.8, 58.3, 55.3, 54.6, 46.3, 29.6, 25.6.
MS (ESI) Calcd. ForM 191, found 191。
实施例5
| 序号 | 原料V | 化合物 |
| 1 |
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| 2 |
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| 3 |
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| 5 |
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| 10 |
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| 11 |
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| 14 |
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| 15 |
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| 16 |
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实施例6
本发明的催化剂可用于催化查尔酮直接环化不对称合成黄烷酮的反应。
将0.2 mmol催化剂，1 mmol的2’-羟基查尔酮溶于1 ml甲苯中，于50oC下反应48小时，减压浓缩后直接硅胶柱层析，（石油醚：乙酸乙酯 = 50 : 1 为展开剂），得白色固体化合物，产率 80%, 96% ee。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45-7.43 (t, 2H), 7.40-7.38 (t, 1H), 7.06-7.05 (m, 2H), 5.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ192.05, 161.59，138.76, 136.2,7, 128.91, 128.84, 127.10, 126.20, 121.67, 120.95, 118.18, 79.64, 44.71。
96% ee, 利用手性OD-H柱高效液相测定（流动相：正己烷/异丙醇铝 = 90:10, 流速 = 1.0 ml/min, tr (minor) = 8.58 min, tr (major) = 10.65 min.）。
本发明说明和描述了发明的基本内容、原理和应用实例，但是本行业技术人员应了解，本发明不受上述实例限制，上述实施步骤和应用实例以及发明说明书中的描述只是为了说明本发明的原理，本发明还将会有各种变化和改进，这些变化和改进都将进入要求保护的本发明范围内。
Claims (4)
1.结构通式（I）所示的化合物，
式中，R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、硝基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基、羟基，
结构式中虚线部分
表示存在或不存在。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为氢，R2选自氢、氟、氯、溴、硝基、羟基。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以手性脯氨酸为起始原料经Boc保护、还原、氧化制得Boc-脯氨醛；
（2）Boc-脯氨醛
与氨基化合物V通过还原胺化、脱Boc保护制备得到结构通式（I）表示的化合物；
。
4.权利要求1所述化合物在有机不对称催化反应中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131023 |