CN111170979A - 漳州水仙中生物活性化合物(s)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
漳州水仙中生物活性化合物(S)‑2‑(4‑羟基苯基)‑7‑甲氧基黄烷酮的制备方法，涉及有机合成领域，以廉价的3‑甲氧基苯酚为起始原料，首先通过傅克酰基化反应，然后进行关键的分子内不对称迈克尔加成环化，最后将保护基水解，最终以较高收率以及高纯度地得到化合物(S)‑2‑(4‑羟基苯基)‑7‑甲氧基黄烷酮，合成原料廉价易得，合成步骤短，后处理简便。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法。
背景技术
水仙除了观赏之处，其药用价值早已被我国古人所熟知，明朝李时珍在其《本草纲目》中记载：水仙释名：金盏银台。研究表明，水仙块茎中抗氧化成分，如黄烷酮、黄烷酮类化合物具有很好的抗氧化效果。2013年付卡利从水仙中提取出的一种黄烷酮类化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮(《中国水仙化学成分与生物活性研究》，付卡利)。事实上，该化合物是一种抗癌活性很高的化合物，据报道，(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮是一种比氨鲁米特(已上市的肾上腺皮质激素抑制药和抗肿瘤药)更有效的芳香化酶抑制剂(Pharm.Res.2002,19:286–291；Chem.Pharm.Bull.2002，50(6)：788—795.)。然而，因其在水仙中含量有限，无法得到充足的来源，这限制了该黄烷酮类化合物的应用范围。因此，建立一种快速高效而又廉价制备(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的合成方法具有非常重要的发展潜力和药用及经济价值。
(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮(化合物1)的结构式如下所示：
目前对于(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法主要有以下四种：
(1)如下合成路线所示，利用甘草苷为起始原料，首先用重氮甲烷将酚羟基保护成甲氧基，然后将糖苷水解制备得到目标化合物1(Chem.Pharm.Bull.2002，50(6)：788—795)；
(2)如下合成路线所示，首先将对羟基苯甲醛与2-羟基-4-甲氧基苯乙酮发生缩合反应，以37％的产率得到缩合产物，然后在硫酸的条件下分子内环化得到消旋的目标产物1(Pharm.Res.2002,19:286–291)；
(3)如下合成路线所示，以对羟基苯甲醛为起始原料，经四步得到手性的片化合物M1，然后与3-甲氧基苯酚发生Mitsunobu反应得到化合物M2，然后用高锰酸钾将末端双键氧化成酸M3，接着进行分子内傅克环化得到M4，最后酶催化水解得到手性目标化合物1；
(4)与方法(2)类似，为了避免步骤产率低的缺点，先用氯甲基甲醚(MOMCl)将2-羟基-4-甲氧基苯乙酮的酚羟基进行保护，然后与对羟基苯甲醛进行缩合，接着在KF的作用下发生分子内环化反应，最后将MOM保护基脱除得到目标产物1，如下为合成路线。
上述四种制备方法中存在以下技术问题：方法(1)的起始原料甘草苷非常昂贵，10毫克便需要上千元，且用到的重氮甲烷试剂制备困难，容易爆炸，因此根本没有工业化价值；方法(2)中的试剂2-羟基-4-甲氧基苯乙酮价格较为昂贵，且缩合步骤收率过低，此外，该路线制备的是消旋的产物，不具有对映体选择性，后期还需要复杂的拆分过程，这也限制了其工业化潜能；方法(3)虽然是手性合成，但步骤长达8步，总收率极低，且中间要用到Mitsunobu反应，高锰酸钾氧化等，不仅成本高昂，且副产物极多，对环境非常不友好，也没有工业化价值；方法(4)中用到管制剧毒品的氯甲基甲醚，且仅合成的是消旋的目标产物，因此也没有工业化的价值。由此可见，发展一种原料来源易得廉价，合成步骤简便的新型路线，对于制备手性目标化合物1具有非常重要的意义，并极具商业化潜力。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，合成原料廉价易得，合成步骤短，后处理简便。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮(化合物1)的合成路线如下：
漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物2溶于多聚磷酸中，然后加入化合物3，加热搅拌反应，反应结束后，将反应液稍冷却后缓慢加入到冰水中，抽滤，收集的白色固体用酯类溶剂重结晶，得到傅克酰基化中间体化合物4，收率78％～86％；
2)将上述化合物4溶于醇类溶剂中，在搅拌下加入L-脯氨酸，然后将反应液升温反应，反应结束后减压除去溶剂，粗产物用酯类溶剂溶解，并洗涤有机相，有机相经干燥并减压浓缩后得到化合物5的粗产物，粗产物无需进一步纯化，直接用于下一步水解反应，产率以100％计算；
3)将上述化合物5的粗产物溶于醇类溶剂，然后加入到LiOH的水溶液中，进行水解反应，反应结束后减压浓缩除去醇类溶剂，然后调节水相的pH为5～6，生成大量沉淀，抽滤收集粗产品并用醇类溶剂进行重结晶，得到精制的手性化合物1，两步收率72％～80％，ee值95％，进一步重结晶ee值大于99％。
在步骤1)中，所述化合物2在多聚磷酸溶剂中的浓度为0.1～10mol/L，所述化合物3与化合物2的摩尔比为(1～2):1。
在步骤1)中，加热搅拌的反应温度为50～85℃，反应时间为12～48h，反应液与冰水的体积比可为1:(5～20)。
在步骤2)中，所述化合物4在醇类溶剂中的浓度为0.1～10mol/L，L-脯氨酸与化合物4的摩尔比为(0.02～0.2):1。
在步骤2)中，反应的温度为40～80℃，反应的时间为18～72h。
在步骤2)中，所述洗涤有机相的过程如下：采用盐酸洗涤有机相以除去L-脯氨酸，然后再用饱和碳酸氢钠进行洗涤；所述盐酸的浓度可为1～4mol/L，盐酸的体积可为有机相的1/10～1/20，所述饱和碳酸氢钠的体积可为有机相的1/20～1/50。
在步骤3)中，所述化合物5粗产物在醇类溶剂中的浓度为0.2～20mol/L，所述LiOH的水溶液浓度为1～5mol/L，LiOH水溶液与醇类溶剂的体积比为(1～2):1。
在步骤3)中，水解反应的温度为0～50℃，水解反应的时间为6～36h；采用盐酸对水相的pH进行调节，所述盐酸的浓度为1～4mol/L。
所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
相对于现有技术，本发明技术方案取得的有益效果是：
本发明以廉价的3-甲氧基苯酚为起始原料，首先通过傅克酰基化反应，然后进行关键的分子内不对称迈克尔加成环化，最后将保护基水解，最终以较高收率以及高纯度地得到化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮；
本发明提供一条全新的化合物1的合成路线，并优化产物的纯化步骤。该方法所涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，能够在较低成本下合成具有手性的目标化合物1，并能提供足够多的产品，这非常有利于进一步研究化合物1的各种抗肿瘤等生物活性，为其以及其类似物早日发展成为一种高效药物奠定基础。因此，化合物1制备新方法的开发，具有很好的商业价值和工业发潜力。
附图说明
图1为化合物1的消旋混合物在手性柱上的色谱图；
图2为手性化合物1在手性柱上的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚、明白，以下结合附图和实施例，对本发明做进一步详细说明。
本发明的制备方法包括以下步骤：
步骤1、以商品化的3-甲氧基苯酚(化合物2)为起始原料，在带有机械搅拌的1L烧瓶中加入32g(250mmol)化合物2，然后加入500mL多聚磷酸(预加热至55℃呈流动状态)搅拌使原料溶解，然后加入61.8g(300mmol)化合物3(化合物3可由廉价易得的商品化试剂对羟基苯甲醛与乙酸酐经Perkin反应一步制备，见文献Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2017,27(18),4506-4511；Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(13),5242-5255；WO 2009096197)，然后将反应温度升到80℃下搅拌反应24h，跟踪原料反应完全，将反应温度降至50℃后缓慢倒入装有5L冰水的烧杯中，冰水中产生大量白色产物，全部加完后，对冰水悬浊液进行抽滤，收集白色固体粗产物，此粗产物为化合物4((E)-4-(3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenyl acetate)，粗产物用乙酸乙酯重结晶，可得白色片状晶体64g，产率82％。
产物鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.8(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.62-7.44(m,5H),6.88-6.80(m,2H),3.84(s,3H,),2.31(s,3H).
ESI–MS:m/z 311.1([M-H]).HRMS(EI):m/z 311.0921.Calcd.for C18H15O5 -:311.0921.
步骤2、在带有磁力搅拌的1L单颈瓶中加入62.4g(200mmol)化合物4和400mL异丙醇，然后加入L-脯氨酸1.14g(10mmol)，将反应加热至40℃搅拌反应，并保持在此温度下反应72h，反应结束后，冷却至室温，然后减压浓缩除去异丙醇溶剂，浓缩残渣加入乙酸乙酯溶解(200mL)，有机相用2mol/L盐酸(10mL)洗涤2次，饱和碳酸氢钠洗涤一次，然后将有机相经减压浓缩除去乙酸乙酯，得化合物5粗产物，此粗产物无需进一步纯化(产率以100％计)，直接做为原料进行下一步水解反应。
步骤3、在带有磁力搅拌的1L单颈瓶中加入上述化合物5和200mL乙醇搅拌溶解，然后加入5mol/L的LiOH水溶液(200mL)，将反应降至4℃搅拌反应水解，并保持在此温度下反应24h，反应结束后，然后减压浓缩除去200mL乙醇溶剂，剩余水相用1mol/L盐酸将pH调至5，产生大量黄色沉淀，抽滤，滤渣用冷乙醇洗涤，得目标化合物1粗产物，粗产物用无水乙醇重结晶，得到黄色晶体42g，两步收率78％，ee值95％，进一步重结晶ee值大于99％。
如图1～2所示，为化合物1((S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮)的消旋和对映体选择性色谱图，色谱柱为手性OJ柱(尺寸：25mm*4.6mm*5.0μm)；流动相为3％异丙醇-10％正己烷；流速为1.0mL/min；吸收波长为254nm；化合物1的ee值95％。
化合物1的其他表征数据如下：
熔点：151-153℃；旋光：[α]22-53°；ee＝95％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.50(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.17(dd,J＝16.8,13.2Hz,1H),2.66(dd,J＝16.8,2.8Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):190.4,165.5,163.3,157.8,129.2,128.3,128.0,115.1,114.4,109.8,101.1,79.2,55.9,43.1.
ESI–MS m/z 269.1([M-H]).HRMS(EI):m/z 269.0810.Calcd.for C16H13O4 -:269.0814.
Claims (10)
1.漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮(化合物1)的合成路线如下：
2.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将化合物2溶于多聚磷酸中，然后加入化合物3，加热搅拌反应，反应结束后，将反应液稍冷却后加入到冰水中，抽滤，收集的白色固体用酯类溶剂重结晶，得到傅克酰基化中间体化合物4；
2)将上述化合物4溶于醇类溶剂中，在搅拌下加入L-脯氨酸，然后将反应液升温反应，反应结束后减压除去溶剂，粗产物用酯类溶剂溶解，并洗涤有机相，有机相经干燥并减压浓缩后得到化合物5的粗产物；
3)将上述化合物5的粗产物溶于醇类溶剂，然后加入到LiOH的水溶液中，进行水解反应，反应结束后减压浓缩除去醇类溶剂，然后调节水相的pH为5～6，抽滤收集粗产品并用醇类溶剂进行重结晶，得到化合物1。
3.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述化合物2在多聚磷酸溶剂中的浓度为0.1～10mol/L，所述化合物3与化合物2的摩尔比为(1～2):1。
4.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，加热搅拌的反应温度为50～85℃，反应时间为12～48h，反应液与冰水的体积比可为1:(5～20)。
5.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，所述化合物4在醇类溶剂中的浓度为0.1～10mol/L，L-脯氨酸与化合物4的摩尔比为(0.02～0.2):1。
6.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，反应的温度为40～80℃，反应的时间为18～72h。
7.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述洗涤有机相的过程如下：采用盐酸洗涤有机相以除去L-脯氨酸，然后再用饱和碳酸氢钠进行洗涤；所述盐酸的浓度可为1～4mol/L，盐酸的体积可为有机相的1/10～1/20，所述饱和碳酸氢钠的体积可为有机相的1/20～1/50。
8.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述化合物5粗产物在醇类溶剂中的浓度为0.2～20mol/L，所述LiOH的水溶液浓度为1～5mol/L，LiOH水溶液与醇类溶剂的体积比为(1～2):1。
9.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，水解反应的温度为0～50℃，水解反应的时间为6～36h；采用盐酸对水相的pH进行调节，所述盐酸的浓度为1～4mol/L。
10.如权利要求2所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-2-(4-羟基苯基)-7-甲氧基黄烷酮的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
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