CN101830872A - 一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并呋喃类的合成方法，具体涉及一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：按取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾＝1∶1-1.5∶2-4的摩尔比将取代水杨酸甲酯、α-溴代取代苯乙酮和无水碳酸钾加入到适量丙酮中，加热回流3-10小时，然后过滤酸化纯化得到3-羟基苯并呋喃类杂环化合物。本发明所述的合成方法操作简单，产率高，可快速大量合成各种取代的3-羟基苯并呋喃化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种苯并呋喃类衍生物的合成方法。
背景技术
苯并呋喃类衍生物广泛地存在于自然界。许多天然产物都含有苯并呋喃骨架结构，其中有不少具有生物活性，如2-芳乙酰基-3-羟基苯并呋喃。3-羟基苯并呋喃类衍生物是苯并呋喃家族中的一种。这类化合物不仅具有良好的生理活性(如抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病药物和血管生成抑制剂)，而且还是合成其它药物的重要中间体。2-芳乙酰基-3-羟基苯并呋喃与2-芳乙酰基-3-酮是互变异物体，并在一定条件下能相互转化，其转化过程如下式(1)所示。
上式(1)所示的合成路线中，3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法主要有以下几种：2-(2-氧代-2-芳乙氧基)苯甲酸甲酯的Dieckmann缩合(T.A.Geissman，A.Armen，J.Am.Chem.Soc.1955，77，1623-1627；B.Bryant，D.L.Haslam，J.Chem.Soc.1965，77，2361-2364；B.Bryant，J.Chem.Soc.1965，77，5140-5141.)、2-芳甲酰乙酰基苯酚的溴化缩合(A.K.D.Mazumdar，P.K.Karmakar，K.Rangachari，K.R.Banerjee，K.D.BanerJI，J.IndianChem.Soc.1990，61，911-913；K.Rangachari，A.K.D.Mazumdar，K.D.Banerji，J.IndianChem.Soc.1980，57，1014-1016；)、2-芳甲酰乙酰基苯酚的氧化缩合(C.P.Garg，R.P.Kapoor，Synth.Commun.1992，22，2555-2561；b)O.Prakash，S.Goyal，S.Pahuja，S.P.Singh，Synth.Commun.1990，20，1409-1415.c)O.Prakash，S.Goyal，Synthesis 1992，7，629-630；d)H.Tokunaru，T.Masao，K.Yasuhiko，Y.Shigeo，Chem.Pharm.Bull.1987，35，4465-4472.)、3-溴黄酮的重排(A.K.D.Mazumdar，P.K.Karmakar，K.Rangachari，K.P.Banerjee，K.D.Banerji，J.Indian Chem.Soc.1990，67，911-913.)以及2-羟基查尔酮的生物转化(B.Botta，M.G.Delle，M.C.De Rosa，R.Scurria，A.Vitali，V.Vinciguerra，P.Menendez，Heterocycles 1996，43，1415-1421.)。然而上述方法中所需的原料不易获得，从最基本化工原料水杨酸甲酯、水杨醛和邻羟基苯乙酮合成这些中间体方法繁琐，而且收率并不是很理想。从而导致-羟基苯并呋喃类衍生物的总产率不高而不被广泛的应用。
发明内容
鉴于现有技术存在上述不足，本发明所要解决的技术问题是提高合成3-羟基苯并呋喃类衍生物的产率。
本发明解决上述技术问题的手段是将取代水杨酸酯和α-溴代苯乙酮在碱的作用下反应生成3-羟基苯并呋喃类化合物。
本发明为解决上述技术问题采用的具体技术方案如下所述：一种3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法，该方法由下述步骤组成：按取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾＝1∶1-1.5∶2-4的摩尔比将取代水杨酸甲酯、α-溴代取代苯乙酮和无水碳酸钾加入到适量的丙酮中，加热回流3-10小时，然后过滤酸化纯化得到3-羟基苯并呋喃类杂环化合物；其中，
所述的取代水杨酸甲酯为下式(I)所示的化合物，所述的α-溴代取代苯乙酮为下式(II)所示的化合物，所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物为下式(III)所示的化合物，
式(I)-(III)中，R1为氢或甲氧基，R2为氢或硝基，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R4为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢或甲氧基，R6为氢或硝基。
本发明所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法中，所述的取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾的摩尔比较好为1∶1.05-1.2∶2.5-3.5，最好是1∶1.1∶3。
本发明所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法中，所述的回流时间较好时5-9小时，最好是8小时。
本发明所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法，其中值得推荐的方案如下：
A、上述基本方案所述的式(I)-(III)中，R1为氢，R2为氢，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢，R6为氢。
B、上述基本方案所述的式(I)-(III)中，R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为甲氧基，R6为氢。
C、上述基本方案所述的式(I)-(III)中，R1为氢，R2为硝基，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢，R6为硝基。
本发明所述的过滤酸化纯化方法是本领域常用的方法，具体步骤是，首先将反应后得到的混合物过滤得到初产物，然后将初产物加入水中，用盐酸酸化，过滤得到产物。
本发明所述的合成方法反应简单，只需一步就能合成3-羟基苯并呋喃化合物，收率为57-95％，且所使用的原料都是可以通过商业途径购买获得，是最基本的化工原料。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明的有益效果。
实施例1
将5.5mmol a-溴代苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流8h后，过滤，滤渣用10ml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加入到30ml水中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1.13克。
将所得到的黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS m/z：307.09[M+K]+，261.09[M+H]+，239.09[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.30(t，J＝7.2Hz，1H，H-12)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H，H-14)，7.53～7.57(t and d，overlapped，3H，H-2，H-6andH-13)，7.61(t，J＝6.6Hz，1H，H-1)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H，H-11)，8.35(d，J＝8.0Hz，2H，H-3and H-4)，11.04(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝112.7(C-14)，119.7(C-8)，121.5(C-12)，123.2(C-11)，128.5(C-2and C-6)，129.5(C-3and C-5)，130.8(C-13)，133.2(C-1)，135.1(C-10)，135.6(C-4)，154.9(C-9)，158.2(C-15)，182.6(C-7).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为2-苯甲酰基-3-羟基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为95％。
实施例2
将5.25mmolα-溴代-4-甲氧基苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流3h后，过滤，滤渣用10ml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加入30ml水中，用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1.12克。
将所得到的1.12克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS m/z：307.09[M+K]+，291.09[M+Na]+，269.14[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.90(s，3H，OMe)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H，H-2and H-6)，7.26～7.32(m，1H，H-12)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H，H-14)，7.50～7.56(m，1H，H-13)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H，H-11)，8.38(d，J＝9.0Hz，2H，H-3andH-5)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝55.5(OMe)，112.6(C-14)，113.9(C-2and C-6)，119.8(C-8)，121.3(C-11)，123.1(C-12)，127.9(C-10)，130.1(C-13)，131.9(C-3and C-5)，135.6(C-4)，151.5(C-9)，157.2(C-15)，163.6(C-1)，181.8(C-7).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-甲氧基苯甲酰基)-3-羟基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为83％。
实施例3
将5.25mmolα-溴代-4-甲基苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流5h后，过滤，滤渣用10ml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加入30ml水中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1.02克。
将所得到的1.02克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS m/z：290.88[M+K]+，274.67[M+Na]+，253.13[M+H]+；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝2.33(s，3H，Me)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H，H-12)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H，H-2and H-6)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H，H-14)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H，H-13)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H，H-11)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H，H-3and H-5)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)：δ＝21.9(Me)，112.4(C-14)，120.5(C-12)，122.8(C-13)，128.3(C-8)，129.3(C-2，C-3，C-5and C-6)，129.5(C-10)，138.2(C-4)，139.1(C-1)，157.1(C-9and C-15)，174.4(C-7).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-甲基苯甲酰基)-3-羟基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为81％。
实施例4
将5.5mmolα-溴代-4-氯苯乙酮、15mmol碳酸钾和5mmol水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流10h后，过滤，滤渣用10ml丙酮洗涤，得黄色滤渣；将滤渣加入30ml水中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1.10克。
将所得到的1.10克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：该产物的理化数据：ESI MS m/z：273.04[M+H]+；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.13～7.19(m，1H，H-12)，7.47～7.51(m，2H，H-13and H-14)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H，H-2and H-6)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H，H-11)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H，H-3and H-5)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)：δ＝112.6(C-14)，122.6(C-12and C-11)，122.8(C-13)，123.2(C-8)，128.3(C-2and C-6)，130.2(C-10)，131.1(C-3and C-5)，135.8，136.5(C-4)，137.5(C-1)，154.7(C-9and C-15)，180.1(C-7).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-氯苯甲酰基)-3-羟基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为81％。
实施例5
将5.25mmolα-溴代苯乙酮、20mmol碳酸钾和5mmol 4-甲氧基水杨酸甲酯加入干燥的6ml丙酮中，加热回流9h后，过滤，滤渣用10ml丙酮洗涤，得黄色滤渣；然后将滤渣加入30ml水中，并用盐酸酸化，得固体，减压过滤得黄色固体1.18克。
将所得到的1.18克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：Negative ESIMS m/z：267.12[M-H]-；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.87(s，3H，OMe)，6.88～6.89(s and d，overlapped，2H，H-11and H-13)，7.51～7.57(m，3H，H-2，H-6and H-14)，7.66～7.69(m，1H，H-1)，8.29(d，J＝7.6Hz，2H，H-3and H-5)，11.36(s，1H，OH)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝55.7(OMe)，95.7(C-11)，113.3(C-8)，113.6(C-14)，122.6(C-13)，128.5(C-2and C-6)，129.2(C-3and C-5)，132.6(C-10)，134.4(C-1)，135.6(C-4)，158.9(C-15)，163.9(C-9)，164.4(C-12)，175.5(C-7).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-苯甲酰基-3-羟基-5-甲氧基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为88％。
实施例6
本例所用反应物及其用量为，4-甲氧基水杨酸甲酯5mmol，α-溴代-4-甲氧基苯乙酮5.5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1.22克。
将所得到的1.22克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：Negative ESIMS m/z：297.07[M-H]-；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.89(s，3H，OMe)，3.90(s，3H，OMe)，6.87～6.90(s and dd，overlapped，2H，H-11and H-13)，6.99～7.04(m，2H，H-2and H-6)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H，H-14)，8.30～8.35(m，2H，H-3and H-5)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝55.47(MeO)，55.7(MeO)，95.7(C-11)，113.3(C-8)，113.4(C-114)，113.8(C-2and C-6)，122.3(C-13)，127.3(C-10)，131.5(C-3and C-5)，135.4(C-4)，158.0(C-15)，162.3(C-9)，163.2(C-12)，163.4(C-1)，176.3(C＝O).
由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-甲氧基苯甲酰基)-3-羟基-5-甲氧基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为82％。
实施例7：
本例所用反应物及其用量为，4-甲氧基水杨酸甲酯5mmol，α-溴代-4-甲基苯乙酮5.5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1.23克。
将所得到的1.23克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为Negative ESIMS m/z：281.09[M-H]-；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.45(s，3H，Me)，3.99(s，3H，OMe)，6.86～6.90(s and dd，overlapped，2H，H-11，H13)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H，H-3and H-5)，7.66(dd，J＝8.1Hz and 0.9Hz，1H，H-14)，8.19(d，J＝8.1Hz，2H，H-2and H-6)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.7(Me)，55.7(OMe)，95.7(C-11)，113.4(C-14)，113.5(C-13)，122.5(C-8)，129.2(C-2and C-6)，129.3(C-3and C-5)，131.8(C-10)，135.6(C-4)，143.5(C-1)，158.6(C-15)，163.7(C-12and C-9)，176.9(C＝O).
由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-甲基苯甲酰基)-3-羟基-5-甲氧基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为87％。
实施例8：
本例所用反应物及其用量为，4-甲氧基水杨酸甲酯5mmol，α-溴代-4-氯苯乙酮5.5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1.19克。
将所得到的1.19克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：Negative ESIMS m/z：301.07[M-H]-；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.89(s，OMe)，6.87～6.91(m，2H，H-11and H-12)，7.46～7.51(m，2H，H-3and H-5)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H，H-14)，8.22～8.26(m，2H，H-2 and H-6)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝55.8(OMe)，95.7(C-11)，113.2(C-14)，113.8(C-13)，122.7(C-8)，128.8(C-2and C-6)，130.6(C-3and C-5)，132.8(C-10)，135.5(C-1)，138.9(C-4)，158.9(C-15)，164.1(C-9)，164.5(C-12)，174.1(C＝O).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-甲氧基苯并呋喃，其结构式为经计算本例所述方法的产率为79％。
实施例9
本例所用反应物及其用量为，3-硝基水杨酸甲酯0.99mmol，α-溴代基苯乙酮5.5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体1.00克。
将所得到的1.00克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS m/z：306.04[M+Na]+，284.06[M+1]+；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.53～7.60(t and t，overlapped，3H，H-2，H-6and H-12)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H，H-1)，8.08(d，J＝6.9Hz，2H，H-3and H-5)，8.33(d，J＝7.8Hz，1H，H-13)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H，H-11)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)：δ＝123.9(C-12)，126.0(C-11)，126.3(C-13and C-8)，129.0(C-2and C-6)，129.8(C-3and C-5)，133.4(C-10)，134.4(C-1)，137.2(C-14)，137.4(C-4)，145.4(C-9)，148.8(C-15)，182.8(C＝O).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-苯甲酰基-3-羟基-7-硝基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为71％。
实施例10：
本例所用反应物及其用量为，4-硝基水杨酸甲酯0.99mmol，α-溴代-4-甲基苯乙酮15.5mmol，无水碳酸钾15mmol，反应条件同实施例1，制得黄色固体0.85克。
将所得到的0.85克黄色固体采用质谱和核磁技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS m/z：320.13[M+Na]+，298.10[M+1]+；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝2.43(s，3H，Me)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H，H-2and H-6)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H，H-12)，8.02(d，J＝7.8Hz，2H，H-3andH-5)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H，H-13)，8.38(d，J＝8.1Hz，1H，H-11)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)：δ＝22.0(Me)，123.8(C-12)，125.9(C-11)，126.1(C-13and C-8)，129.6(C-2andC-6)，129.9(C-3and C-5)，134.3(C-10)，134.5(C-14)，137.2(C-4)，144.0(C-1)，145.2(C-9)，148.8(C-15)，182.3(C＝O).由上述鉴定结果可知，所得目标产物为2-(4’-甲基苯甲酰基)-3-羟基-7-硝基苯并呋喃，其结构式为
经计算本例所述方法的产率为57％。
Claims (6)
1.一种3-羟基苯并呋喃类杂环化合物的合成方法，该方法由下述步骤组成：按取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾＝1∶1-1.5∶2-4的摩尔比将取代水杨酸甲酯、α-溴代取代苯乙酮和无水碳酸钾加入到适量的丙酮中，加热回流3-10小时，然后过滤酸化纯化得到3-羟基苯并呋喃类杂环化合物；其中，
所述的取代水杨酸甲酯为下式(I)所示的化合物，所述的α-溴代取代苯乙酮为下式(II)所示的化合物，所述的3-羟基苯并呋喃类杂环化合物为下式(III)所示的化合物，
式(I)-(III)中，R1为氢或甲氧基，R2为氢或硝基，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R4为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢或甲氧基，R6为氢或硝基。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的取代水杨酸甲酯∶α-溴代取代苯乙酮∶无水碳酸钾的摩尔比为1∶1.1∶3。
3.权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的回流时间是8小时。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征是式(I)-(III)中，R1为氢，R2为氢，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为氢，R6为氢。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征是式(I)-(III)中，R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢、甲基、氯或甲氧基，R5为甲氧基，R6为氢。
6.权利要求1所述的合成方法，其特征是式(I)-(III)中，R1为氢，R2为硝基，R3为氢或甲基，R5为氢，R6为硝基。
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| CN102653529A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-09-05 | 广东医学院 | 一种苯并呋喃的制备工艺 |
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| CN1882562A (zh) * | 2003-11-20 | 2006-12-20 | 默克专利有限公司 | 苯并呋喃和苯并噻吩类化合物 |
-
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