CN100567302C

CN100567302C - 7-乙基喜树碱的制备方法

Info

Publication number: CN100567302C
Application number: CNB2006100190976A
Authority: CN
Inventors: 徐薇; 陶兵林; 胡超男; 张立侠; 何保江; 苏旭
Original assignee: Shirui Science & Technology (wuhan) Co Ltd
Current assignee: Shirui Science & Technology (wuhan) Co Ltd
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2006-05-18
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2026-05-18
Also published as: CN101074232A

Abstract

本发明公开了一种7-乙基喜树碱的制备方法，将喜树碱、丙醛、冰乙酸、FeSO₄·7H₂O与水混合，将混合物冷却到0℃后加入浓硫酸，然后加入双氧水，于0-5℃反应0.5-5小时，反应产物倾入冰水中，静置，析出黄色固体即为7-乙基喜树碱。本发明反应条件温和、产品纯度高、操作简单、产率高，而且无需柱色谱分离纯化。

Description

7-乙基喜树碱的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学领域，也属于医药领域。具体地说涉及7-乙基喜树碱的合成。

背景技术

喜树碱(CPT)是从中国植物喜树的茎、叶和果实中提取出的生物碱，具有抗肿瘤活性。上个世纪六十年代，人们研究了CPT以其开环羧酸钠盐的形式临床应用，发现对胃肠道疾病具有明显疗效，然而其又可引起一系列副作用，例如：引起嗜中性白血球、血小板减少，腹泻等。由此引发了人们进一步探索CPT衍生物构效关系的研究。伊立替康(CPT-11)作为一系列CPT衍生物的一种，因其突出的抗癌活性受到人们的青睐。

目前，文献报道的伊立替康(CPT-11)的合成主要是从CPT半合成而来，而CPT的来源分为两种：(1)从植物喜树中提取；(2)全合成(主要有拆分法、不对称诱导法、不对称氧化法和生物合成等方法)。Corey等人用拆分法以3，4-二羧基呋喃为原料反应得到3，4-二取代呋喃-α-羟基酸，经拆分非对映异构体喹啉盐、碳酸酯保护内酯环，再光照化、SOCl₂氯化，最后与三环胺缩合、脱保护得到CPT。Ejima等人(EjimaA，Terasawa H，Sugimori Met al.Tetrahedron Lett.，1989，30(20)：2639)用不对称诱导法以N-取代-(R)-脯氨酸为不对称诱导剂，在酯基的α位选择性引入乙基，再经氢化还原、酯化、重氮化、水解等步骤，最后经Friedlander缩合反应得到CPT。Henegar等人(Henegar K E，Ashford S W，Baughman T Aet al.J Org.Chem.，1997，62(19)：6588)采用生物酶合成法以2，6-二羟基-4-吡啶甲酸经一系列反应得到邻二醇，在PS-30酯酶催化下拆分，再经氧化、氢化催化脱苄基后闭环、氧化、Michael加成及分子内Claisen酯缩合，最后通过Friedlander缩合得到各种CPT衍生物。合成CPT的路线有很多种，但目前的全合成路线都存在一些难以克服的缺点，例如需要使用昂贵、有毒的原料或催化剂、反应步骤繁琐、收率低、工艺复杂等。由于伊立替康的全合成研究障碍重重，人们更倾向于半合成研究，即通过对天然易得的CPT进行化学修饰。

目前CPT-11的合成主要分为四步，分别为4-哌啶基哌啶甲酰氯合成、7-乙基喜树碱合成、7-乙基-10-羟基喜树碱合成、CPT-11的合成。然而这四步合成中几乎每一步都需要柱色谱分离纯化，条件也很苛刻，产率和纯度也难以保证，因而生产成本极高，难以大规模生产。因此，对以上四步合成中的每一步改进及优化都将为伊立替康的规模化生产往前推进一步。

发明内容

本发明的重点是对7-乙基喜树碱的合成方法进行改进，进而提出一种7-乙基喜树碱的制备方法，该方法反应条件温和、产品纯度高、操作简单、产率高。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：将喜树碱、丙醛、冰乙酸、FeSO₄·7H₂O与水混合，将混合物冷却到0℃后加入浓硫酸，然后加入双氧水，于0-5℃反应0.5-5小时，反应产物倾入冰水中，静置，析出黄色固体即为7-乙基喜树碱。

上述所用双氧水的浓度为30wt％，浓硫酸的浓度为98wt％，喜树碱、丙醛、冰乙酸、FeSO₄·7H₂O、水、30wt％双氧水和98wt％浓硫酸的用量分别为2.1g、2.18mL、0-100mL、4.2g、120mL、1.86mL、1-30mL。

上述反应时间为3小时，冰乙酸的用量为50mL，浓硫酸的用量为5mL。

本发明反应方程式如下：

本发明反应条件温和、产品纯度高、操作简单、产率高，而且无需柱色谱分离纯化。

具体实施方式

以下结合具体的实施实例对本发明的技术方案作进一步的说明：

实施例1：

7-乙基喜树碱的合成

在500mL三颈烧瓶中加入FeSO₄·7H₂O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸100mL、喜树碱2.1g(6mmol)，搅拌，冷却到0℃后，加入98wt％浓硫酸5mL得到黄色透明溶液。加入30wt％H₂O₂ 1.86mL(17.6mmol)，在0℃反应5h。将反应结束后得到的溶液倾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏过夜，析出大量黄色的固体。过滤，固体再用200mL水分多次洗涤，抽干。烘干后得7-乙基喜树碱。产率80％、纯度90％。

实施例2：

7-乙基喜树碱的合成

在500mL三颈烧瓶中加入FeSO₄·7H₂O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸50mL、喜树碱2.1g(6mmol)，搅拌，冷却到0℃后，加入98wt％的浓硫酸1mL得到黄色透明溶液。加入30wt％H₂O₂ 1.86mL(17.6mmol)，在5℃反应0.5h。将反应结束后得到的溶液倾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏过夜，析出大量黄色的固体。过滤，固体再用200mL水分多次洗涤，抽干。烘干后得7-乙基喜树碱。产率75％、纯度84％。

实施例3：

7-乙基喜树碱的合成

在500mL三颈烧瓶中加入FeSO₄·7H₂O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、喜树碱2.1g(6mmol)，搅拌，冷却到0℃后，加入98wt％浓硫酸30mL得到黄色透明溶液。加入30wt％H₂O₂ 1.86mL(17.6mmol)，5℃反应2h。将反应结束后得到的溶液倾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏过夜，析出大量黄色的固体。过滤，固体再用200mL水分多次洗涤，抽干。烘干后得7-乙基喜树碱。产率70％、纯度81％。

实施例4：

7-乙基喜树碱的合成

在500mL三颈烧瓶中加入FeSO₄·7H₂O 4.2g(15.1mmol)、丙醛2.18mL(30.2mmol)、水120mL、冰乙酸50mL、喜树碱2.1g(6mmol)，搅拌，冷却到0℃后，加入98wt％浓硫酸5mL得到黄色透明溶液。加入30wt％H₂O₂ 1.86mL(17.6mmol)，在0-5℃反应3h。将反应结束后得到的溶液倾入500mL冰水中，置于冰箱中冷藏过夜，析出大量黄色的固体。过滤，固体再用200mL水分多次洗涤，抽干。烘干后得7-乙基喜树碱。产率84％、纯度92％。

Claims

1.7-乙基喜树碱的制备方法，将喜树碱、丙醛、FeSO₄·7H₂O与水混合，将混合物冷却到0℃后加入浓硫酸，然后加入双氧水，于0-5℃反应0.5-5小时，反应产物倾入冰水中，静置，析出黄色固体即为7-乙基喜树碱。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述混合物中加有冰乙酸。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所用双氧水的浓度为30wt％，浓硫酸的浓度为98wt％，喜树碱、丙醛、冰乙酸、FeSO₄·7H₂O、水、30wt％双氧水和98wt％浓硫酸的用量分别为2.1g、2.18mL、0-100mL、4.2g、120mL、1.86mL、1-30mL。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：反应时间为3小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：冰乙酸的用量为50mL。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：浓硫酸的用量为5mL。