CN111170979B - 漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 - Google Patents
漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111170979B CN111170979B CN202010011780.5A CN202010011780A CN111170979B CN 111170979 B CN111170979 B CN 111170979B CN 202010011780 A CN202010011780 A CN 202010011780A CN 111170979 B CN111170979 B CN 111170979B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- hydroxy
- narcissus
- zhangzhou
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 241000234479 Narcissus Species 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 7
- OJOSVTQXBSSCMQ-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C3=CC=C(C=C3O2)OC)=CC=C(O)C=C1 OJOSVTQXBSSCMQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 6
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 claims description 5
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KSDSYIXRWHRPMN-UHFFFAOYSA-N 4'-O-beta-D-Galactopyranoside-6''-p-Coumaroylprunin-4',5,7-Trihydroxyflavanone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)C=C1 KSDSYIXRWHRPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 2
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEMKZLAVQYISIA-ONJCETCRSA-N Liquiritin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc([C@@H]2Oc3c(C(=O)C2)ccc(O)c3)cc1 DEMKZLAVQYISIA-ONJCETCRSA-N 0.000 description 2
- DEMKZLAVQYISIA-UHFFFAOYSA-N Liquirtin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C2)C=C1 DEMKZLAVQYISIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 244000230712 Narcissus tazetta Species 0.000 description 2
- UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N Paeonol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- -1 flavanone compound Chemical class 0.000 description 2
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- DEMKZLAVQYISIA-ZRWXNEIDSA-N liquiritin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C([C@H]2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C2)C=C1 DEMKZLAVQYISIA-ZRWXNEIDSA-N 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSZUGBAEBARHAW-UHFFFAOYSA-N sophoraflavone B Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C=2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C=2)C=C1 GSZUGBAEBARHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006898 Intramolecular Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
漳州水仙中生物活性化合物(S)‑4'‑羟基‑7‑甲氧基黄烷酮的制备方法,涉及有机合成领域,以廉价的3‑甲氧基苯酚为起始原料,首先通过傅克酰基化反应,然后进行关键的分子内不对称迈克尔加成环化,最后将保护基水解,最终以较高收率以及高纯度地得到化合物(S)‑4'‑羟基‑7‑甲氧基黄烷酮,合成原料廉价易得,合成步骤短,后处理简便。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,尤其涉及漳州水仙中生物活性化合物(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法。
背景技术
水仙除了观赏之处,其药用价值早已被我国古人所熟知,明朝李时珍在其《本草纲目》中记载:水仙释名:金盏银台。研究表明,水仙块茎中抗氧化成分,如黄烷酮、黄烷酮类化合物具有很好的抗氧化效果。2013年付卡利从水仙中提取出的一种黄烷酮类化合物(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮(《中国水仙化学成分与生物活性研究》,付卡利)。事实上,该化合物是一种抗癌活性很高的化合物,据报道,(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮是一种比氨鲁米特(已上市的肾上腺皮质激素抑制药和抗肿瘤药)更有效的芳香化酶抑制剂(Pharm.Res.2002,19:286–291;Chem.Pharm.Bull.2002,50(6):788—795.)。然而,因其在水仙中含量有限,无法得到充足的来源,这限制了该黄烷酮类化合物的应用范围。因此,建立一种快速高效而又廉价制备(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的合成方法具有非常重要的发展潜力和药用及经济价值。
(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮(化合物1)的结构式如下所示:
目前对于(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法主要有以下四种:
(1)如下合成路线所示,利用甘草苷为起始原料,首先用重氮甲烷将酚羟基保护成甲氧基,然后将糖苷水解制备得到目标化合物1(Chem.Pharm.Bull.2002,50(6):788—795);
(2)如下合成路线所示,首先将对羟基苯甲醛与2-羟基-4-甲氧基苯乙酮发生缩合反应,以37%的产率得到缩合产物,然后在硫酸的条件下分子内环化得到消旋的目标产物1(Pharm.Res.2002,19:286–291);
(3)如下合成路线所示,以对羟基苯甲醛为起始原料,经四步得到手性的片化合物M1,然后与3-甲氧基苯酚发生Mitsunobu反应得到化合物M2,然后用高锰酸钾将末端双键氧化成酸M3,接着进行分子内傅克环化得到M4,最后酶催化水解得到手性目标化合物1;
(4)与方法(2)类似,为了避免步骤产率低的缺点,先用氯甲基甲醚(MOMCl)将2-羟基苯甲醛的酚羟基进行保护,然后再与2-羟基-4-甲氧基苯乙酮进行缩合,接着在KF的作用下发生分子内环化反应,最后将MOM保护基脱除得到目标产物1,如下为合成路线。
上述四种制备方法中存在以下技术问题:方法(1)的起始原料甘草苷非常昂贵,10毫克便需要上千元,且用到的重氮甲烷试剂制备困难,容易爆炸,因此根本没有工业化价值;方法(2)中的试剂2-羟基-4-甲氧基苯乙酮价格较为昂贵,且缩合步骤收率过低,此外,该路线制备的是消旋的产物,不具有对映体选择性,后期还需要复杂的拆分过程,这也限制了其工业化潜能;方法(3)虽然是手性合成,但步骤长达8步,总收率极低,且中间要用到Mitsunobu反应,高锰酸钾氧化等,不仅成本高昂,且副产物极多,对环境非常不友好,也没有工业化价值;方法(4)中用到管制剧毒品的氯甲基甲醚,且仅合成的是消旋的目标产物,因此也没有工业化的价值。由此可见,发展一种原料来源易得廉价,合成步骤简便的新型路线,对于制备手性目标化合物1具有非常重要的意义,并极具商业化潜力。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的上述问题,提供漳州水仙中生物活性化合物(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,合成原料廉价易得,合成步骤短,后处理简便。
为达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮(化合物1)的合成路线如下:
漳州水仙中生物活性化合物(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,包括以下步骤:
1)将化合物2溶于多聚磷酸中,然后加入化合物3,加热搅拌反应,反应结束后,将反应液稍冷却后缓慢加入到冰水中,抽滤,收集的白色固体用酯类溶剂重结晶,得到傅克酰基化中间体化合物4,收率78%~86%;
2)将上述化合物4溶于醇类溶剂中,在搅拌下加入L-脯氨酸,然后将反应液升温反应,反应结束后减压除去溶剂,粗产物用酯类溶剂溶解,并洗涤有机相,有机相经干燥并减压浓缩后得到化合物5的粗产物,粗产物无需进一步纯化,直接用于下一步水解反应,产率以100%计算;
3)将上述化合物5的粗产物溶于醇类溶剂,然后加入到LiOH的水溶液中,进行水解反应,反应结束后减压浓缩除去醇类溶剂,然后调节水相的pH为5~6,生成大量沉淀,抽滤收集粗产品并用醇类溶剂进行重结晶,得到精制的手性化合物1,两步收率72%~80%,ee值95%,进一步重结晶ee值大于99%。
在步骤1)中,所述化合物2在多聚磷酸溶剂中的浓度为0.1~10mol/L,所述化合物3与化合物2的摩尔比为(1~2):1。
在步骤1)中,加热搅拌的反应温度为50~85℃,反应时间为12~48h,反应液与冰水的体积比可为1:(5~20)。
在步骤2)中,所述化合物4在醇类溶剂中的浓度为0.1~10mol/L,L-脯氨酸与化合物4的摩尔比为(0.02~0.2):1。
在步骤2)中,反应的温度为40~80℃,反应的时间为18~72h。
在步骤2)中,所述洗涤有机相的过程如下:采用盐酸洗涤有机相以除去L-脯氨酸,然后再用饱和碳酸氢钠进行洗涤;所述盐酸的浓度可为1~4mol/L,盐酸的体积可为有机相的1/10~1/20,所述饱和碳酸氢钠的体积可为有机相的1/20~1/50。
在步骤3)中,所述化合物5粗产物在醇类溶剂中的浓度为0.2~20mol/L,所述LiOH的水溶液浓度为1~5mol/L,LiOH水溶液与醇类溶剂的体积比为(1~2):1。
在步骤3)中,水解反应的温度为0~50℃,水解反应的时间为6~36h;采用盐酸对水相的pH进行调节,所述盐酸的浓度为1~4mol/L。
所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种,所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
相对于现有技术,本发明技术方案取得的有益效果是:
本发明以廉价的3-甲氧基苯酚为起始原料,首先通过傅克酰基化反应,然后进行关键的分子内不对称迈克尔加成环化,最后将保护基水解,最终以较高收率以及高纯度地得到化合物(S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮;
本发明提供一条全新的化合物1的合成路线,并优化产物的纯化步骤。该方法所涉及的原料廉价易得,后处理步骤简单,能够在较低成本下合成具有手性的目标化合物1,并能提供足够多的产品,这非常有利于进一步研究化合物1的各种抗肿瘤等生物活性,为其以及其类似物早日发展成为一种高效药物奠定基础。因此,化合物1制备新方法的开发,具有很好的商业价值和工业发潜力。
附图说明
图1为化合物1的消旋混合物在手性柱上的色谱图;
图2为手性化合物1在手性柱上的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚、明白,以下结合附图和实施例,对本发明做进一步详细说明。
本发明的制备方法包括以下步骤:
步骤1、以商品化的3-甲氧基苯酚(化合物2)为起始原料,在带有机械搅拌的1L烧瓶中加入32g(250mmol)化合物2,然后加入500mL多聚磷酸(预加热至55℃呈流动状态)搅拌使原料溶解,然后加入61.8g(300mmol)化合物3(化合物3可由廉价易得的商品化试剂对羟基苯甲醛与乙酸酐经Perkin反应一步制备,见文献Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2017,27(18),4506-4511;Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(13),5242-5255;WO 2009096197),然后将反应温度升到80℃下搅拌反应24h,跟踪原料反应完全,将反应温度降至50℃后缓慢倒入装有5L冰水的烧杯中,冰水中产生大量白色产物,全部加完后,对冰水悬浊液进行抽滤,收集白色固体粗产物,此粗产物为化合物4((E)-4-(3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯基乙酸酯),粗产物用乙酸乙酯重结晶,可得白色片状晶体64g,产率82%。
产物鉴定数据:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.8(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.62-7.44(m,5H),6.88-6.80(m,2H),3.84(s,3H,),2.31(s,3H).
ESI–MS:m/z 311.1([M-H]).HRMS(EI):m/z 311.0921.Calcd.for C18H15O5 -:311.0921.
步骤2、在带有磁力搅拌的1L单颈瓶中加入62.4g(200mmol)化合物4和400mL异丙醇,然后加入L-脯氨酸1.14g(10mmol),将反应加热至40℃搅拌反应,并保持在此温度下反应72h,反应结束后,冷却至室温,然后减压浓缩除去异丙醇溶剂,浓缩残渣加入乙酸乙酯溶解(200mL),有机相用2mol/L盐酸(10mL)洗涤2次,饱和碳酸氢钠洗涤一次,然后将有机相经减压浓缩除去乙酸乙酯,得化合物5粗产物,此粗产物无需进一步纯化(产率以100%计),直接做为原料进行下一步水解反应。
步骤3、在带有磁力搅拌的1L单颈瓶中加入上述化合物5和200mL乙醇搅拌溶解,然后加入5mol/L的LiOH水溶液(200mL),将反应降至4℃搅拌反应水解,并保持在此温度下反应24h,反应结束后,然后减压浓缩除去200mL乙醇溶剂,剩余水相用1mol/L盐酸将pH调至5,产生大量黄色沉淀,抽滤,滤渣用冷乙醇洗涤,得目标化合物1粗产物,粗产物用无水乙醇重结晶,得到黄色晶体42g,两步收率78%,ee值95%,进一步重结晶ee值大于99%。
如图1~2所示,为化合物1((S)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮)的消旋和对映体选择性色谱图,色谱柱为手性OJ柱(尺寸:25mm*4.6mm*5.0μm);流动相为3%异丙醇-10%正己烷;流速为1.0mL/min;吸收波长为254nm;化合物1的ee值95%。
化合物1的其他表征数据如下:
熔点:151-153℃;旋光:[α]22-53°;ee=95%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),6.65(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),5.50(dd,J=13.2,2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.17(dd,J=16.8,13.2Hz,1H),2.66(dd,J=16.8,2.8Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):190.4,165.5,163.3,157.8,129.2,128.3,128.0,115.1,114.4,109.8,101.1,79.2,55.9,43.1.
ESI–MS m/z 269.1([M-H]).HRMS(EI):m/z 269.0810.Calcd.for C16H13O4 -:269.0814.
Claims (7)
1.漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮(化合物1)的合成路线如下:
包括以下步骤:
1)将化合物2溶于多聚磷酸中,然后加入化合物3,加热搅拌反应,反应结束后,将反应液稍冷却后加入到冰水中,抽滤,收集的白色固体用酯类溶剂重结晶,得到傅克酰基化中间体化合物4;
2)将上述化合物4溶于醇类溶剂中,在搅拌下加入L-脯氨酸,然后将反应液升温反应,反应结束后减压除去溶剂,粗产物用酯类溶剂溶解,并洗涤有机相,有机相经干燥并减压浓缩后得到化合物5的粗产物;所述化合物4在醇类溶剂中的浓度为0.1~10mol/L,L-脯氨酸与化合物4的摩尔比为(0.02~0.2):1;反应的温度为40~80℃,反应的时间为18~72h;
3)将上述化合物5的粗产物溶于醇类溶剂,然后加入到LiOH的水溶液中,进行水解反应,反应结束后减压浓缩除去醇类溶剂,然后调节水相的pH为5~6,抽滤收集粗产品并用醇类溶剂进行重结晶,得到化合物1。
2.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:在步骤1)中,所述化合物2在多聚磷酸溶剂中的浓度为0.1~10mol/L,所述化合物3与化合物2的摩尔比为(1~2):1。
3.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:在步骤1)中,加热搅拌的反应温度为50~85℃,反应时间为12~48h,反应液与冰水的体积比为1:(5~20)。
4.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:步骤2)中,所述洗涤有机相的过程如下:采用盐酸洗涤有机相以除去L-脯氨酸,然后再用饱和碳酸氢钠进行洗涤;所述盐酸的浓度为1~4mol/L,盐酸的体积为有机相的1/10~1/20,所述饱和碳酸氢钠的体积为有机相的1/20~1/50。
5.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:在步骤3)中,所述化合物5粗产物在醇类溶剂中的浓度为0.2~20mol/L,所述LiOH的水溶液浓度为1~5mol/L,LiOH水溶液与醇类溶剂的体积比为(1~2):1。
6.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:在步骤3)中,水解反应的温度为0~50℃,水解反应的时间为6~36h;采用盐酸对水相的pH进行调节,所述盐酸的浓度为1~4mol/L。
7.如权利要求1所述的漳州水仙中生物活性化合物(S)-4'-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法,其特征在于:所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种,所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010011780.5A CN111170979B (zh) | 2020-01-06 | 2020-01-06 | 漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010011780.5A CN111170979B (zh) | 2020-01-06 | 2020-01-06 | 漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111170979A CN111170979A (zh) | 2020-05-19 |
CN111170979B true CN111170979B (zh) | 2022-02-08 |
Family
ID=70647461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010011780.5A Expired - Fee Related CN111170979B (zh) | 2020-01-06 | 2020-01-06 | 漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111170979B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08157465A (ja) * | 1994-12-02 | 1996-06-18 | Kao Corp | フラバノノールエーテル類及びこれを含有する養毛・育毛料 |
CN101774995A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-07-14 | 重庆工商大学 | 一种制备黄烷酮类化合物的方法 |
CN102134186A (zh) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种制备灯盏花乙素中间体的方法 |
CN104031017A (zh) * | 2013-03-05 | 2014-09-10 | 北京英力科技发展有限公司 | 一种黄烷酮的合成方法 |
KR20150104865A (ko) * | 2014-03-06 | 2015-09-16 | 경희대학교 산학협력단 | 플라본 유도체 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103360367A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-10-23 | 西北大学 | 一种脯氨酸衍生的手性胺及其制备方法 |
-
2020
- 2020-01-06 CN CN202010011780.5A patent/CN111170979B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08157465A (ja) * | 1994-12-02 | 1996-06-18 | Kao Corp | フラバノノールエーテル類及びこれを含有する養毛・育毛料 |
CN102134186A (zh) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种制备灯盏花乙素中间体的方法 |
CN101774995A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-07-14 | 重庆工商大学 | 一种制备黄烷酮类化合物的方法 |
CN104031017A (zh) * | 2013-03-05 | 2014-09-10 | 北京英力科技发展有限公司 | 一种黄烷酮的合成方法 |
KR20150104865A (ko) * | 2014-03-06 | 2015-09-16 | 경희대학교 산학협력단 | 플라본 유도체 및 그를 포함하는 항암제 조성물 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
A new synthesis of flavonoids via Heck reaction;Armandodoriano Bianco等;《Tetrahedron Letters》;20031231;第44卷;第9107-9109页 * |
An efficient catalytic synthesis of flavanones under green conditions;Heyan Jiang等;《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》;20110511;第220页方案1 * |
Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationships of Bavachinin Analogues as Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Agonists;Guoxin Du等;《ChemMedChem》;20161213;第12卷;第185页方案2、第188页右栏最后一段、第189页右栏第3段、第190页左栏第3段、右栏第4段 * |
脯氨酸催化的不对称有机反应;郑欣等;《化学进展》;20081130;第20卷(第11期);第1675-1686页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111170979A (zh) | 2020-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
JP2006290871A (ja) | 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法 | |
ES2553266T3 (es) | Proceso para la preparación de nebivolol | |
CN112939771A (zh) | 长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法 | |
JP5744738B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
CN103864813B (zh) | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 | |
CN111170979B (zh) | 漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法 | |
KR101829102B1 (ko) | 크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법 | |
JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
CN114057625B (zh) | 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用 | |
CN113912609B (zh) | 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法 | |
CN111454275A (zh) | 倍半萜内酯—肉桂酸衍生物及其盐,药物组合物及其用途 | |
CN112174823B (zh) | 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用 | |
RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
CN107629107B (zh) | 一种醋酸乌利司他的合成方法 | |
CN100567302C (zh) | 7-乙基喜树碱的制备方法 | |
WO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
CN110684003A (zh) | 一种简便高效的淫羊藿素及其衍生物的全合成方法 | |
CN110105316B (zh) | 一种白藜芦醇-苯酞杂合类化合物及其制备方法和用途 | |
CN116284020B (zh) | 一种普拉洛芬的制备方法 | |
CN101830872A (zh) | 一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法 | |
RU2363694C2 (ru) | Усовершенствованный способ выделения и очистки индол-3-карбинола (i3c) | |
CN108358881B (zh) | 一种维帕他韦中间体a的合成方法 | |
CN117720467A (zh) | 一种面手性[2.2]环仿并喹啉催化剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20220208 |