CN112174823B - 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成2,2‑二甲基‑3‑氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用，包括以下步骤：以2‑氧代‑3‑苄氧基‑丁酸酯(化合物II)为原料，与酮保护试剂反应生成缩酮化合物III；化合物III经过酯基还原生成化合物IV；化合物IV经过脱保护生成化合物V；化合物V与甲基溴化镁/甲基氯化镁经过亲核取代反应生成化合物VI；化合物VI经过关环得到氧杂环丁烷化合物VII；化合物VII脱除苄基保护基得到化合物VIII；最后化合物VIII经过羟基氧化生成化合物I(2,2‑二甲基‑3‑氧杂环丁酮)。该方法操作方便，收率稳定，适合大规模生产。

Description

一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
氧杂环丁烷是高能含氧非芳族杂环化合物，其独有的环状刚性结构能在增加药物分子代谢稳定性的同时保持或降低药物分子的亲脂性，其作为具有显著生物活性的新潜在药效团具有重要意义。
3-位取代的氧杂环丁烷，因其是非手性的并且它们作为分子砌块连接到分子支架中不会产生新的立体中心，因此这类氧杂环丁烷类化合物是一类有吸引力的分子模块，具有显著的优势，可以改善作为候选药物的小分子化合物的性质。3-氧杂环丁酮是3-位取代的氧杂环丁烷类化合物中的一类，其是医药合成的一种重要中间体，文献AngewandteChemie,International Edition(2010),49(48)：9052报道了3-氧杂环丁酮可以合成衍生出多种小分子化合物(scheme1)，这些小分子砌块可以应用于多种靶点的药物分子设计中。
Scheme1文献报道的氧杂环丁烷-3-酮的应用
2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮是3-氧杂环丁酮的类似化合物，同样其也可以衍生出一系列的具有药效活性的小分子化合物，可应用于多种靶点的药物分子设计中，具有广阔的市场前景。
文献Bulletin of the Chemical Society of Japan,62(6),2032-9；1989报道了化合物VIII的合成方法：
丙酮和己醛通过光照[2+2]环加成反应，合成得到2,2-二甲基-3-羟基-氧杂环丁烷(化合物VIII)，此方法收率很低，仅为8％，并且用到了光照条件，对设备要求比较高，不适合大规模生产。
发明内容
发明目的：现有技术中关于2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的合成鲜有报道，本发明的目的是开发设计出一种操作方便，收率稳定，适合大规模生产的2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的合成工艺。
以2-氧代-3-苄氧基-丁酸酯(化合物II)为原料，与酮保护试剂反应生成缩酮化合物III；化合物III经过酯基还原生成化合物IV；化合物IV经过脱保护生成化合物V；化合物V与甲基溴化镁/甲基氯化镁经过亲核取代反应生成化合物VI；化合物VI经过关环得到氧杂环丁烷化合物VII；化合物VII脱除苄基保护基得到化合物VIII；最后化合物VIII经过羟基氧化生成化合物I(2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮)。
一方面，本方明公开了结构式(III)的化合物：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
另一方面，本发明公开了一种化合物III的制备方法，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；酸1选用对甲苯磺酸；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-；
优选的，化合物II制备化合III的步骤中，酮保护试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇或者2,2-二甲基-1,3-丙二醇；化合物II、酮保护试剂和酸1的摩尔比范围为1∶1～5∶0.01～0.1；反应温度范围为60～110℃。
另一方面，本发明公开了化合物III制备化合物V的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
另一方面，本发明公开了化合物III制备化合物VI的方法，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
另一方面，本发明公开了化合物III制备化合物I的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，还原剂1选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者红铝；化合物Ⅲ与还原剂1的摩尔比为1∶0.5～1∶3；反应温度的范围为-10～50℃；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，酸2选自盐酸、硫酸、三氟乙酸或者对甲苯磺酸；化合物IV与酸2的摩尔比范围为1∶1～1∶10；反应温度范围为0～100℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，化合物V和甲基溴化镁/甲基氯化镁的摩尔比范围为1∶2～1∶6；反应温度范围为-80～50℃；
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂，二异丙基氨基锂或者氢化钠；所述的磺酰氯/磺酸酐为：对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酸酐或者三氟甲磺酸酐；反应温度范围为-20～60℃；
优选的，化合物VII制备化合物VIII的步骤中，所述的催化剂1选为钯碳、氢氧化钯碳，铑碳或者铂碳；还原剂2选自氢气；反应温度范围为0～60℃；
优选的，化合物VIII制备化合物I的步骤中，氧化试剂选自草酰氯+二甲基亚砜、三氟乙酸+二甲基亚砜、戴斯-马丁试剂、2-碘酰基苯甲酸、三氯异氰尿酸+2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物；反应温度范围为-80～40℃。
另一方面，本发明提供了化合物II制备化合物I的方法，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；酸1选用对甲苯磺酸；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
有益效果
以2-氧代-3-苄氧基-丁酸酯(化合物II)为原料，与酮保护试剂反应生成缩酮化合物III；化合物III经过酯基还原生成化合物IV；化合物IV经过脱保护生成化合物V；化合物V与甲基溴化镁/甲基氯化镁经过亲核取代反应生成化合物VI；化合物VI经过关环得到氧杂环丁烷化合物VII；化合物VII脱除苄基保护基得到化合物VIII；最后化合物VIII经过羟基氧化生成化合物I(2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮)。该方法操作方便，收率稳定，适合大规模生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
LAH：氢化铝锂；
TEMPO：2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物；
DMSO：二甲基亚砜；
DMP：戴斯-马丁试剂；
IBX：2-碘酰基苯甲酸；
PE：石油醚；
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
EA：乙酸乙酯；
TsCl：对甲苯磺酰氯；
TCCA：三氯异氰尿酸。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III-1的制备
将化合物II-1(190.00g，0.804mol，1.0eq.)，乙二醇(59.89g，0.804mol，1.0eq.)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸(9.50g，0.0552mol，0.068eq.)；加热至回流搅拌反应4h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-1为淡黄色液体150.1g，收率为67％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.39(m，5H)；4.70-4.73(d，J＝12Hz，1H)；4.52-4.55(d，J＝12Hz，1H)；4.22-4.27(m，2H)；3.95-4.02(m，5H)；1.49(s，3H)；1.29-1.32(t，J＝4Hz，3H)。
化合物IV-1的制备
氮气氛围，冰水浴下，分批向500mL THF中加入LAH(14.23g，0.375mo1，0.7eq.)。搅拌10min后，向其中滴加化合物III-1(150.1g，0.535mo1，1.0eq.)，滴完室温下搅拌反应1h，TLC检测原料消失。往反应液中滴加15.00g水、15.00g 15％NaOH水溶液和30.00g水淬灭反应，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-1为无色油状物100.2g，收率为78.6％。
化合物V的制备
将6N HCl(250mL)加入到化合物IV-1(100.2g，0.421mo1，1.0eq.)中，室温搅拌过夜反应。TLC检测原料消失，结束反应，向反应液中加入水(500mL)，用EA萃取，合并有机相，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物80.01g，收率为97.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.42(m，5H)；4.70-4.73(d，J＝12Hz，1H)；4.58-4.61(d，J＝12Hz，1H)；3.81-3.95(m，3H)；2.26(s，3H)；2.17(s，1H)。化合物VI的制备
将化合物V(80.00g，0.432mol，1.0eq.)溶于THF(500mL)，冰水浴下，向其中滴加CH3MgBr(750mL，1.732mol，4.0eq.)；加毕室温搅拌反应13h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入稀盐酸(800mL)中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物69.01g，收率为80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(69.01g，0.328mol，1.0eq.)溶于THF(600mL)中，氮气保护，降温至-20℃，滴加n-BuLi(131mL，0.328mol，1.0eq.)，控制T<0℃；滴毕，0℃搅拌反应1h，再滴加TsCl(62.53g，0.328mol，1.0eq.)的THF(200mL)溶液，控制T<0℃；滴毕，0℃搅拌反应50min，再滴加n-BuLi(158mL，0.394mol，1.2eq.)，控制T<5℃。滴毕，自然升至室温，加热回流搅拌反应4h。降至室温，将反应液倒入到饱和的氯化铵(800mL)中，分液，水相用EA萃取，合并有机相，浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VII为淡黄色液体50.01g，收率：79％，直接投入下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在2L氢化釜中，化合物VII(50.01g，0.26mol，1.0eq.)，HOAc(2.00g)，溶于MeOH中，加入Pd(OH)2/C(5.01g)，3.5MPa氢气，50℃搅拌反应18h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体19.01g，收率：71％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。
化合物I的制备
将化合物VIII(9.01g，88.12mmol，1.0eq.)溶于DCM(100mL)中，加入KOAc(10.81g，110.15mol，1.25eq.)及TEMPO(0.55g，3.52mmol，0.04eq.)，冰水浴下T<5℃，分批向其中加入TCCA(9.22g，39.6mol，0.45eq.)，控制T<10℃。滴完搅拌反应2h，GC检测显示原料反应完全。结束反应，向反应液中加入K2CO3(8.52g，61.68mol，0.7eq.)，搅拌30min，抽滤、滤饼用DCM洗涤、合并滤液，水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体4.01g，收率为45％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。
实施例2
化合物III-2的制备
将化合物II-2(100.1g，0.40mol，1.0eq.)，乙二醇(24.82g，0.40mol，1.0eq.)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸(0.689g，0.004mol，0.01eq.)；加热至回流搅拌反应8h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-2为淡黄色液体72.17g，收率为61.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H22O5：294；found：295。
化合物IV-1的制备
氮气氛围，冰水浴0℃下，将化合物III-2(70g，0.238mol，1.0eq.)的乙醚溶液(200mL)在冰水浴中降温到5℃左右，滴加红铝的甲苯溶液(138.1g，0.476mol，2.0eq.)，放气，放热，10℃下反应2h，反应结束，将反应液缓慢倒入500mL冰水中，分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-1为无色油状物44.23g，收率为78％。
化合物V的制备
将三氟乙酸(80mL)加入到化合物IV-1(44.23g，0.186mo1，1.0eq.)中，室温搅拌反应8h。TLC检测原料消失，结束反应，将反应液倒入冰水中，饱和碳酸氢钠调节pH至6-7用EA萃取，合并有机相，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物30.81g，收率为85.3％。
化合物VI的制备
将化合物V(30.32g，0.156mol，1.0eq.)溶于THF(500mL)，冰水浴下，向其中滴加2.0M CH3MgCl(156mL，0.312mol，2.0eq.)；加毕室温搅拌反应16h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入稀盐酸(500mL)中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物24.70g，收率为75.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(20.01g，0.0952mol，1.0eq.)溶于THF(200mL)中，冷却至0℃，分批加入NaH(3.52g，0.095mol，1.0eq.)，滴加甲磺酸酐(16.58g，0.0952mol，1.0eq.)的100mLTHF溶液，再分批加入NaH(3.52g，0.095mol，1.0eq.)，加入完毕后，升温至室温，搅拌反应1h，加热至60℃，搅拌反应12h，加入1L水，分液，水相用EA萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩，柱层析纯化得化合物VII为黄色液体14.70g，收率为80.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在500mL氢化釜中，化合物VII(14.01g，0.0728mol，1.0eq.)溶于MeOH中，加入Pd(OH)2/C(10.00g)，2.5MPa氢气，50℃搅拌反应26h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体4.89g，收率：65.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。
化合物I的制备
将化合物VIII(4.89g，0.0479mol，1.0eq.)溶于EA(100mL)中，加入IBX(40.23g，0.144mol，3.0eq.)，加完搅拌反应2h，GC检测显示原料反应完全。结束反应，冷却，抽滤、滤饼用EA洗涤、合并滤液，浓缩后水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体3.12g，收率为65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。
实施例3
化合物III-3的制备
将化合物II-3(100.1g，0.450mol，1.0eq.)，原甲酸三甲酯(95.51g，0.90mol，2.0eq.)溶于MeOH(800mL)中，加入对甲苯磺酸(2.32g，0.0135mol，0.03eq.)；加热至回流搅拌反应6h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-3为淡黄色液体80.05g，收率为66.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H22O5：268；found：269。
化合物IV-3的制备
0℃氮气保护下，将LAH(5.65g，0.149mol，0.5eq.)悬浮于THF(500mL)中，滴加化合物III-3(80.05g，0.298mol，1.0e.q.)的THF溶液(300mL)放气放热，10℃下反应4h，反应结束，0℃下依次滴加水(5.65g)，15％的氢氧化钠水溶液(5.65g)，水(16.96g)，搅拌30min，抽滤，滤饼再用THF打浆3次，过滤，合并滤液，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-3为无色油状物61.08g，收率为85.3％。
化合物V的制备
将6N HCl(347mL)加入到化合物IV-3(50.10g，0.208mo1，1.0eq.)中，室温搅拌过夜反应。TLC检测原料消失，结束反应，向反应液中加入水(500mL)，用EA萃取，合并有机相，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物37.77g，收率为93.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.42(m，5H)；4.70-4.73(d，J＝12Hz，1H)；4.58-4.61(d，J＝12Hz，1H)；3.81-3.95(m，3H)；2.26(s，3H)；2.17(s，1H)。
化合物VI的制备
将化合物V(30.01g，0.155mol，1.0eq.)溶于THF(500mL)，-80℃下，向其中滴加2.0M CH3MgCl(464mL，0.927mol，6.0eq.)；加毕此温度下搅拌反应2h后，升至室温搅拌反应10h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入稀盐酸中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物21.67g，收率为66.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(20.01g，0.0952mol，1.0eq.)溶于THF(200mL)中，冷却至0℃，分批加入叔丁醇钾(21.36g，0.19mol，2.0eq.)，保温20min，分批加入对甲苯磺酰氯(18.13g，0.095mol，1.0eq.)，加入完毕后，升温至室温，搅拌反应1.5h，冷却至0℃，加入1L水，分液，水相用EA萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩制砂，柱层析纯化得化合物VII为黄色液体14.33g，收率为78.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在500mL氢化釜中，化合物VII(14.01g，0.0728mol，1.0eq.)溶于甲醇中，加入Pd/C(2.00g)，3.5MPa氢气，60℃搅拌反应26h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体4.63g，收率：62.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。
化合物I的制备
氮气氛围下，100mLDCM冷却至-80℃，加入草酰氯(8.62g，0.068mol，1.5eq.)，滴加入DMSO(7.08g，0.0906mol，2.0eq.)，加完-80℃下搅拌30min后，滴加入化合物VIII(4.63g，0.0453mol，1.0eq.)的20mLDCM溶液，加完此温度下搅拌1h后，GC检测显示原料反应完全。往反应液中加入TEA(27.51g，0.272mol，4eq.)，反应液升温至室温搅拌反应2h。往反应液中加入水，分液，DCM萃取水相、合并有机相，稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体3.19g，收率为70.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。
实施例4
化合物III-4的制备
将化合物II-3(94.23g，0.424mol，1.0eq.)，原甲酸三乙酯(313.95g，2.11mol，5.0eq.)溶于EtOH(800mL)中，加入对甲苯磺酸(7.31g，0.0424mol，0.1eq.)；加热至回流搅拌反应6h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-4为淡黄色液体85.82g，收率为68.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H24O5：296；found：297。
化合物IV-4的制备
化合物III-4(80.05g，0.27mol，1.0e.q.)溶于500mL甲醇中，冰水浴5℃左右，氮气保护下将NaBH4(30.64g，0.81mol，3.0e.q.)分批加入，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入200mL饱和氯化铵溶液中淬灭反应，浓缩，残留物用乙酸乙酯和水各300mL分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-4为无色油状物54.56g，收率为75.3％。
化合物V的制备
化合物IV-4(50.10g，0.186mo1，1.0eq.)溶于500mL MeOH中，0℃滴加入5mL浓硫酸，加完室温搅拌过夜反应。TLC检测原料消失，结束反应，向反应液中加入水(800mL)，用EA萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物31.25g，收率为86.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33-7.42(m，5H)；4.70-4.73(d，J＝12Hz，1H)；4.58-4.61(d，J＝12Hz，1H)；3.81-3.95(m，3H)；2.26(s，3H)；2.17(s，1H)。
化合物VI的制备
将化合物V(30.01g，0.155mol，1.0eq.)溶于THF(500mL)，冰水浴下，向其中滴加2.0M CH3MgBr(310mL，0.62mol，4.0eq.)；加毕室温搅拌反应10h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入稀盐酸中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物22.98g，收率为70.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(20.01g，0.0952mol，1.0e.q.)溶于200mL THF中，冷却至0℃，分批加入NaH(3.51g，0.0952mol，1.0e.q.)，滴加三氟甲磺酸酐(26.86g，0.0952mol，1.0e.q.)的50mL THF溶液，再分批加入NaH(3.51g，0.0952mol，1.0e.q.)，加入完毕后，升温至室温，搅拌反应1h，加热至60℃，搅拌反应16h，加入1L水，分液，水相用EA萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩制砂，柱层析纯化得化合物VII为黄色液体13.96g，收率为76.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在500mL氢化釜中，化合物VII(13.01g，0.0676mol，1.0eq.)溶于MeOH中，加入Pt/C(1.3g)，3.5MPa氢气，40℃搅拌反应16h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体4.73g，收率：68.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。
化合物I的制备
将化合物VIII(4.73g，0.0463mol，1.0eq.)溶于EA(100mL)中，加入DMP(78.6g，0.185mol，4.0eq.)，加完室温搅拌反应5h，GC检测显示原料反应完全。结束反应，冷却，抽滤、滤饼用EA洗涤、合并滤液，水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体3.08g，收率为66.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。
实施例5
化合物III-5的制备
将化合物II-3(100.1g，0.45mol，1.0eq.)，1,3-丙二醇(51.37g，0.675mol，1.5eq.)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸(1.55g，0.009mol，0.02eq.)；加热至回流搅拌反应8h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-5为淡黄色液体79.85g，收率为63.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C15H20O5：280；found：281。
化合物IV-5的制备
化合物III-5(70.05g，0.25mol，1.0e.q.)溶于500mL甲醇中，冰水浴5℃左右，氮气保护下将KBH4(30.64g，0.81mol，3.0eq.)分批加入，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入200mL饱和氯化铵溶液中淬灭反应，浓缩，残留物用乙酸乙酯和水各300mL分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-5为无色油状物49.39g，收率为78.3％。
化合物V的制备
化合物IV-5(45.01g，0.178mol，1.0eq.)溶于400mL EtOH和100mL水中，室温下加入对甲苯磺酸(33.93g，0.178mol，1.0eq.)，加完加热至回流搅拌反应4h，GC显示原料反应完，反应液冷却后，将反应液倒入500mL水中，EA萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂，柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物28.76g，收率83.2％。
化合物VI的制备
将化合物V(25.01g，0.129mol，1.0eq.)溶于THF(200mL)，冰水浴下，向其中滴加2.0M CH3MgBr(258mL，0.516mol，4.0eq.)；加毕加热至50℃搅拌反应1h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物20.48g，收率为75.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(20.01g，0.095mol，1.0e.q.)溶于200mL THF中，冷却至0℃，滴加2.5MLDA(0.285mol，3.0eq.)114mL THF溶液，保温30min，滴加甲基磺酰氯(10.85g，0.0947mol，1.0eq.)的100mL THF溶液，加入完毕后，升温至50℃，搅拌反应18h，降至室温加入600mL水，分液，水相用EA萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩制砂柱层析纯化得化合物VII黄色液体15.58g，收率为85.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在500mL氢化釜中，化合物VII(13.01g，0.0676mol，1.0eq.)溶于MeOH中，加入Pd(OH)2/C(1.3g)，3.0MPa氢气，40℃搅拌反应18h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体4.53g，收率：65.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。
化合物I的制备
将化合物VIII(4.01g，0.0392mol，1.0eq.)溶于EA(500mL)中，加入IBX(43.87g，0.157mol，4.0eq.)，加完40℃搅拌反应5h，GC检测显示原料反应完全。结束反应，冷却，抽滤、滤饼用EA洗涤、合并滤液，水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体2.69g，收率为68.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。
实施例6
化合物III-6的制备
将化合物II-3(100.1g，0.45mol，1.0eq.)，2-甲基-1,3-丙二醇(81g，0.90mol，2.0eq.)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸(1.55g，0.009mol，0.02eq.)；加热至回流搅拌反应8h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-6为淡黄色液体95.19g，收率为68.6％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H22O5：294；found：295。
化合物IV-6的制备
化合物III-6(50.05g，0.162mol，1.0eq.)溶于500mL MeOH中，冰水浴5℃左右，氮气保护下将LiBH4(14.13g，0.648mol，4.0eq.)分批加入，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入250mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，残留物用EA和水各300mL分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-6为无色油状物33.74g，收率为74.3％。
化合物V的制备
化合物IV-6(30.01g，0.107mol，1.0eq.)溶于400mL乙醇和100mL水中，室温下加入对甲苯磺酸(24.35g，0.128mol，1.2eq.)，加完加热至回流搅拌反应4h，GC显示原料反应完，反应液冷却后，将反应液倒入500mL水中，EA萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂，柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物17.71g，收率85.2％。
化合物VI的制备
将化合物V(15.01g，0.077mol，1.0eq.)溶于THF(200mL)，冰水浴下，向其中滴加2.0M CH3MgBr(193mL，0.386mol，5.0eq.)；加毕室温搅拌反应10h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入稀盐酸中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物12.71g，收率为78.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(10.01g，0.0476mol，1.0e.q.)溶于200mL THF中，冷却至0℃，滴加2.5M LDA(0.119mol，2.5eq.)48mL THF溶液，保温30min，滴加对硝基苯磺酰氯(15.81g，0.0713mol，1.5eq.)的100mL THF溶液，加入完毕后，升温至50℃，搅拌反应18h，加入600mL水，分液，水相用EA萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩制砂柱层析纯化得化合物VII黄色液体7.35g，收率为80.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在500mL氢化釜中，化合物VII(7.01g，0.0364mol，1.0eq.)溶于MeOH中，加入Pd/C(1g)，3.0MPa氢气，50℃搅拌反应18h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体2.17g，收率：61.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。
化合物I的制备
将化合物VIII(2.01g，0.0196mol，1.0eq.)溶于EA(500mL)中，加入IBX(27.42g，0.0979mol，5.0eq.)，加完40℃搅拌反应5h，GC检测显示原料反应完全。结束反应，冷却，抽滤、滤饼用EA洗涤、合并滤液，水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体1.25g，收率为63.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。
实施例7
化合物III-7的制备
将化合物II-3(100.1g，0.45mol，1.0eq.)，2,2-二甲基-1,3-丙二醇(84.44g，0.81mol，1.8eq.)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸(4.28g，0.0225mol，0.05eq.)；加热至回流搅拌反应8h，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，向残留物中加入EA，用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩、制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物III-7为淡黄色液体97.96g，收率为70.6％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H24O5：308；found：309。
化合物IV-7的制备
化合物III-7(50.05g，0.162mol，1.0e.q.)溶于500mL甲醇中，冰水浴5℃左右，氮气保护下将LiBH4(17.66g，0.81mol，5.0e.q.)分批加入，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入250mL氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，残留物用乙酸乙酯和水各300mL分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩、制砂柱层析(PE/EA洗脱)，得化合物IV-7为无色油状物35.15g，收率为77.4％。
化合物V的制备
化合物IV-7(30.01g，0.107mol，1.0eq.)溶于400mL乙醇和100mL水中，室温下加入对甲苯磺酸(20.35g，0.107mol，1.0eq.)，加完加热至回流搅拌反应5h，GC显示原料反应完，反应液冷却后，将反应液倒入500mL水中，EA萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂，柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物V为淡黄色油状物17.08g，收率82.2％。
化合物VI的制备
将化合物V(15.01g，0.077mol，1.0eq.)溶于THF(200mL)，冰水浴下，向其中滴加2.0M CH3MgBr(155mL，0.309mol，4.0eq.)；加毕室温搅拌反应10h；TLC检测原料不再变化，结束反应，将反应液缓慢倒入稀盐酸中淬灭反应，调节pH＝6-7，分液；水相用EA提取，合并有机相浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VI为浅红色油状物11.25g，收率为69.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31-7.39(m，5H)；4.77-4.80(d，J＝4Hz，1H)；4.66-4.69(d，J＝4Hz，1H)；3.79-3.94(m，2H)；3.30-3.32(t，J＝4Hz，1H)；2.40(s，2H)；1.27-1.29(d，J＝8Hz，6H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(10.01g，0.0476mol，1.0e.q.)溶于200mL DMSO中，冷却至0℃，加入氢氧化钠(3.8g，0.095mol，2.0eq.)，保温30min，滴加对硝基苯磺酰氯(10.60g，0.0476mol，1.0eq.)的100mL THF溶液，加入完毕后，升温至50℃，搅拌反应18h，加入600mL水，分液，水相用EA萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩制砂柱层析纯化得化合物VII黄色液体7.18g，收率为78.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.30-7.40(m，5H)；4.42-4.52(m，3H)；4.33-4.36(t，J＝6Hz，1H)；4.21-2.24(d，J＝6Hz，1H)；1.46(s，3H)；1.461.46(s，3H)。
化合物VIII的制备
在500mL氢化釜中，化合物VII(7.01g，0.0364mol，1.0eq.)溶于MeOH中，加入铑碳(1g)，3.0MPa氢气，50℃搅拌反应10h，TLC监测显示原料消失，反应结束，反应液冷却后，抽滤除去催化剂，浓缩，水泵减压蒸馏收集75-82℃的馏分，得化合物VIII为无色液体2.47g，收率：66.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.60-4.64(t，J＝8Hz，1H)；4.40-4.45(q，J＝8Hz，1H)；4.25-4.27(t，J＝8Hz，1H)；2.58-2.59(d，J＝8Hz，1H)；1.40(s，6H)。化合物I的制备
将化合物VIII(2.01g，0.0196mol，1.0eq.)溶于EA(500mL)中，加入IBX(32.9g，0.117mol，6.0eq.)，加完室温搅拌反应5h，GC检测显示原料反应完全。结束反应，冷却，抽滤、滤饼用EA洗涤、合并滤液，水泵减压蒸馏收集58-70℃的馏分，得化合物I为无色液体1.30g，收率为66.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.25(s，2H)；1.51(s，6H)。

Claims (9)

1.一种化合物III制备化合物V的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
2.一种权利要求1中的化合物III制备化合物VI的方法，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
3.一种权利要求1中的化合物III制备化合物I的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为甲基、乙基或者异丙基；
R2，R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，还原剂1选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者红铝；化合物Ⅲ与还原剂1的摩尔比为1∶0.5～1∶3；反应温度的范围为-10～50℃。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，酸2选自盐酸，硫酸，三氟乙酸或者对甲苯磺酸；化合物IV与酸2的摩尔比范围为1∶1～1∶10；反应温度范围为0～100℃。
6.根据权利要求2-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，化合物V和甲基溴化镁/甲基氯化镁的摩尔比范围为1∶2～1∶6；反应温度范围为-80～50℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂或者氢化钠；所述的磺酰氯/磺酸酐为：对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酸酐或者三氟甲磺酸酐；反应温度范围为-20～60℃。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物VII制备化合物VIII的步骤中，所述的催化剂1选自钯碳、氢氧化钯碳，铑碳或者铂碳；还原剂2选为氢气；反应温度范围为0～60℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物VIII制备化合物I的步骤中，氧化试剂选自草酰氯+二甲基亚砜、三氟乙酸+二甲基亚砜、戴斯-马丁试剂、2-碘酰基苯甲酸、三氯异氰尿酸+2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物；反应温度范围为-80～40℃。
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