JPS6037096B2 - ピリジン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、０甫乳類の８−アドレナリン桔抗気管支拡
張剤として有用な２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキ
シ−６一（１ーヒドロキシ−２一ｔ−ブチルアミノェチ
ル）ピリジンおよびその酸付加塩に関する。

米国特許３，７００６８１（１９２年１０月２４日発行
）は２ーヒドロキシメチルー３−ヒドロキシ−６−（１
−ヒドロキシ−２−アミノエチル）ピリジン類と同定さ
れた捕乳類用気管支拡張剤を開示し特許請求している。

米国特許３，７００，６８１に開示されたピリジン群に
は、下記式で表わされる上記ピリジンのｔ−ブチル形が
含まれる。

この発明はこれらピリジンのｔーブチル形を製造する方
法であって、米国特許３，７００，６８１に開示されな
いまたは示唆されない方法に関する。この方法は、特許
されたピリジンのｔープチル形は米国特許３，７００，
６８１において必要とされた多くの反応段階に対して２
段階反応で製造できることが予期せず見出された点で特
に興味深い。さらに、この方法は生成物を予期せず高収
量かつ高純度で生成する。２ーヒドロキシメチルー３−
ペンジルオキシピリジンー６−エポキシエタン、２ーフ
エニル−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕−１，３３ージオ
キシン−６−ェボキシェタンおよび２，２ージ置換一４
Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕−１，３−ジオキシン−６−
ェポキシェタンなどの化合物はこの発明の方法における
すぐれた中間体であることがわかつた。

この発明の方法は、各反応経路がこの発明の所望の形の
化合物を生成する３つの関連反応経路に関する。

第一の反応経路は、２−ヒドロキシメチル−３ーベンジ
ルオキシピリジン−６−エポキシェタンを少くとも１モ
ル量のｔ−ブチルアミンと加熱し、その後得られた生成
物パラジウム触媒の存在下に水素添加して２ーヒドロキ
シメチルー３−ヒド。キシー６−（１−ヒドロキシー２
−ｔーブチルァミノェチル）ピリジンまたはその酸付加
塩を生成することからなる。この合成は下記反応経路で
示される。同じｔーブチル形を生成する第二の反応経路
においては、２ーフエニルー幻Ｈ−ピリド〔３，２一ｄ
〕−１，３ージオキシン−６ーエポキシエタンを少なく
とも１モル量のｔーブチルアミンと加熱し、その後得ら
れた生成物をｐＨ約１〜６で酸加水分解してこの発明の
生成物を生成する。

この経路は次のように示される。同じｔ−ブチル形を生
成する第三の反応経路は、２，２−ジ置換−４Ｈ−ピリ
ド〔３，２−ｄ〕−１，３−ジオキシン−６−エポキシ
エタンを少くとも１モル量のｔ−ブチルアミンと加熱し
、その後得られた生成物をｐＨ約１〜６で酸加水分解し
てこの発明の生成物を生成することである。

この経路は次のように示される：上記式中ＲおよびＲ′
は各々フェニルまたはメチルである。

０甫乳類の気管支拡張剤として高度に受容し得るこの発
明の化合物のｔ−ブチル形のモノーおよびジー酸付加塩
を製造する方法はこの発明に含まれる。

これらは特にＨＣＩのような所望の酸を上言己第一反応
経路の第一段階の生成物に加えるかあるいは、上記第二
反応経路の生成物にＨＣＩを加えることによって形成で
きる。使用できる適当な酸はさらに後述のとおりである
。結極、この発明は上記反応経路で使用された中間体２
−ヒドロキシメチル−３ーベンジルオキシーピリジン−
６−エポキシエタン，２−フエニル−４Ｈ−ピリド〔３
，２−ｄ〕−１，３−ジオキシ−６−ェポキシヱタンお
よび２，２−ジ置換一４Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕−１
，３ージオキシン−６−ェポキシェタン、特に２，２ー
ジメチルー４Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕−１，３ージオ
キシン−６−ェポキシェタンを経由する方法を包含する
。

これらの化合物の製造は後述の例に記載されている。上
記反応経路を実施するにあたり、第一反応経路の接触水
素添加段階においては、圧力条件は室温で気圧から約６
０ｐｓｉまで変化させることができる。

条件は臨界的ではなく、所望の反応速度によって選択さ
れるべきである。塩基性側鎖上のヒドロキシ基の水素添
加分解を最小限にするために、水素添加反応の間水が存
在することが好ましい。

水の量はこん跡量から３０モル等量まで変化させること
ができるが、脱ペンジル化反応の速度を低下させる量が
限界となる。この反応における水の好適量は１０〜２０
モル等量である。パラジウム触媒はそのままでも使用で
きるが、好ましい形としては、炭上パラジウム、好まし
くは炭上５％パラジウムである。

さらに、この発明においては硫酸バリウム上パラジウム
も触媒として使用できる。また、平板な赤色パラジウム
であるパラジウムブラックおよび水素添加の条件下にパ
ラジウムに還元される酸化パラジウムも適当であること
がわかった。ラネーニッケルもこの方法における触媒と
して有用である。上記両反応経路の第一段階で使用され
るｔーフチルアミンとの加熱または温度条件はそんなに
臨界的ではないが全く所望の反応速度に依存している。

３５ｏ０ないし還流温度の温度がこの開裂反応系におい
て好適である。

しかし、反応経路が閉鎖系で行なわれるならば、還流温
度〜８５００が好適である。閉鎖された容器中７５ｑｏ
の温度で、１〜５時間のオーダーの反応時間が一録的に
必要である。上記第二および第三反応経路の酸加水分解
段階の間に、その前の生成物は約１〜６、好ましくは２
〜４のｐＨで加水分解される。この加水分解は従来方法
で行なわれ、酸加水分解に使用されるすべての鉱酸が適
当である。好適な酸は、容易に入手し易いので塩酸、硫
酸、燐酸および硝酸である。もちろんモノーまたはジ酸
タイプの塩酸塩または他の酸付加塩をこの発明の一部と
して製造することができる。これは、なかんずく、塩酸
のような適当な酸を上記第一反応経路の第一段階の生成
物に加えること、あるいは、塩酸を上記第二反応経路の
第二反応毛史階の生成物に加えることによって達成でき
る。医薬として適当な陰イオンを提供する他の酸の例は
、臭酸、ョウ酸、硝酸、スルホン酸、亜硫酸、燐酸、酢
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレィン酸、
およびグルコン酸である。酸付加塩が生成した後遊離の
塩基を生成することが望まれる場合は、その塩酸を水酸
化ナトリウムのような塩基材料と反応させることによっ
て中和させることができる。その後、この遊離塩基を所
望の酸付加塩に転化させることができる。二酸付加塩が
これらのｔーブチルピリジン化合物の好適形であること
に注目すべきである。フェニル部分は非反応性非干渉性
またはブロッキングしない置換基を有してもよい。第一
反応経路の出発材料の３−ペンジルオキシ置換基および
第二および第三反応経路の出発材料の２ーフェニル置換
基は所望の非反応性非干渉性置換基で置換されていてよ
い。この範囲の好適ブロッキング基は第一反応経路につ
いてはｎ−ニトロベンジルオキシであり、第二および第
三反応経路についてはＰ−ニトロフエニルである。次に
、上記第一、二および三反応経路の全工程と各工程の収
率ならびに全収率を示す。

第一反応経路および収率 反 応 収率（％）全収率 １
．５％第二反応経路および収率 収率（％） 全収率 ５．９％ 第三反応経路および収率 反 応 収率（％）全収率
２５％例１ ２−ヒドロキシメチルー３−ヒドロキシー６−（１−ヒ
ドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノヱチル）−ピリジンジ
ヒドロクロリドＡ ２ーヒドロキシメチル−３ーベンジ
ルオキシピリジンー６−エポキシエタン６．５その乾燥
テトラヒドロフラン中７０雌（２．８８モル）の２−ヒ
ドロキシメチルー３−ペンジルオキシピリジンー６一カ
ルボキシアルデヒド（米国特許３，７００，６８１）の
溶液を窒素雰囲気下に１５０ 土２℃で３８１叫（３．
０２モル）のトリメチルクロロシランを５分間にわたっ
て加えながら燈拝した。

蝿梓をさらに１８分続け、４１７叫のトリェチルアミン
を加えた。この反応混合物を２５ｏｏに加温し、トリメ
チルアミン塩酸塩をＺｏ取した。得られたロ液を次いで
０〜５℃に冷却した４．６７その乾燥ジメチルスルホキ
シド中水素化ナトリウムの懸濁液（乾燥テトラヒドロフ
ランで洗浄した油懸濁液中５７％水酸化ナトリウムＺ１
２８ｇ：３．１６モル）に滴加した。

この２０分間を要した添加に続いて、６７６ｇ（３．３
１モル）の粉末化トリメチルスルホニウムョージドを加
え、混合物を室温に加溢した。水（１０８の上）を１時
間にわたって滴加して過剰の水素化物を分解し、混合物
をさらに１時間燈拝した。

この混合物を４３その氷水に加え、ィソプロピルヱーテ
ルで数回抽出した。抽出物をいつしよにしたものを塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗い、無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去して中間体生成物を
油状物として得た。５７鴇（収率７８％）。

ＮＭＲ検定（ＣＤＣ１３）：ピーク−ｐｐｍ（６）：３
．０（ェポキシドのが）；３．９（ェポキシドのＩＨ）
；４．３（ＯＨのＩＨ）；４．８（ＣＨ幻日のが）；５
０（ベンジルのが）；７．０５（ピリジンのＣ４，Ｃ５
の２Ｈ）および７．３（フエニルの田）Ｂ ２ーヒドロ
キシメチル−３ーベンジルオキシー６一（１−ヒドロキ
シー２一ｔーブチルアミノエチル）ピリジン ジヒドロ
クロリド３．６そのｔ−ブチルアミンに７３鶴（２．８
５モル）の２ーヒドロキシメチルー３ーベンジルオキシ
ピリジソー６ーェポキシェタソを加え、得られた混合物
を気圧下に４加持間加熱還流した。

この反応混合物を蒸発して油状物とし、これを１そのテ
トラヒドロフランで処理して減圧下に濃縮乾団した。残
留する油状物を５９２泌の１州塩酸（７．１モル）で１
時間鷹拝しながら処理した。この容量を濃縮によって約
半分に減少させ、結晶化した２ーヒドロキシメチル−３
ーベンジルオキシ−６−（１−ヒドロキシ２一ｔーブチ
ルアミノエチル）ピリジン ジヒドロクロリドをロ収し
、真空乾燥した。１．１ｋｇ（収率６８％）、融点１８
６一１８９００。

Ｃ ２ーヒドロキシメチルー３ーヒドロキシー６−（１
ーヒドロキシ−２一ｔーブチルアミノエチル）ピリジン
ジヒドロクロリド５．５その無水メタノール件に６７
斑（１．６７モル）の上記ペンジルオキシ化合物、１９
９泌の蒸留水および３４７．蟹の湿炭上５％パラジウム
（５０％触媒；５０％水）を加え、混合物を２ガロンの
オートクレープ中華温で５岬ｓｉの水素圧で櫨拝した。

３時間４５分後、水素の消費が止んだ。

消費された触媒を水素添加混合物からロ去した。ロ液を
真空濃縮して油状物とし、これを３その無水エタノール
に溶解した。水を共磯により濃縮して油状物とし、これ
を４７の‘の塩化水素エタノール溶液を含有する１その
メタノールに溶解した。この溶液を３び分間蝿梓後、４
そのィソプロピルェーテルを加え、得られた沈殿を室温
で一晩鷹拝した。この生成物をロ収し、ィソプロピルェ
ーテルで洗い、真空乾燥した。５０９ｇ（収率９７．５
％）。

この最終生成物をメタノール−アセトンからの再結晶に
よってさらに精製して融点１８５−１８７００（分解）
の生成物４７０ｇを得た。この生成物は米国特許３，７
００，６８１に示されたものと同一であった。

例２ ２ーヒドロキシメチルー３ーヒドロキシー６−（１−ヒ
ドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）ピリジン ジ
ヒドロクロリドＡ ６ーヒドロキシメチル−２ーフヱ
ニルー４Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕一１，３ージオキシ
ン２０〜２５ｏ０の１０１ｍＣ（１モル）のペンズアル
デヒド中３１ｇ（０．２モル）の２，６−ビスー（ヒド
ロキシメチル）−３ーヒドロキシピリジン（米国特許３
，７００，６８１）の縄梓懸濁液に４８分間かけて５６
．７ｇ（０．４モル）の三弗化ほう素ェーテレートを滴
加した。

この混合物を室温で２時間燈拝し、過剰のペンズアルデ
ヒドを減圧下に除去した。室温で静暦後、残澄を７５の
‘の１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に加え、生成物を二
塩化メチレンに抽出した。有機相を分離し、真空濃縮し
て１００の上とし、二塩化メチレンをｎーヘキサンで希
釈した。結晶した粗生成物をロ収し、乾燥して融点８５
−８９ｑｏの生成物３７．唆（収率７７％）を得た。さ
らにアセトン−ｎーヘキサンから再結晶により精製して
融点１１４−１１８℃の生成物２２．１ｇを得た。分析
値 Ｃ，４日，３０３Ｎとして計算値：Ｃ，６９．１３；日
，５．３９；Ｎ，５．７６実測値：Ｃ，６９．２１；日
，５．４３：Ｎ，５．７０ Ｂ ６−ホルミルー２ーフヱニル−４Ｈ−ビリド〔３
，２−ｄ〕１，３ージオキシン４００の‘のベンゼン中
３８．総（０．４モル）の活性化二酸化マンガンの懸濁
液に２５０泌の同一溶媒中４８．礎（０．２モル）の６
−ヒドロキシメチル−２−フエニルー４日ピリド〔３，
２−ｄ〕一１，３ージオキシンを加えた。

この混合物を熱いうち（５０午０）にロ過し、ロ液を真
空濃縮して４９．７ｇ油状泡状物とした。この中間体生
成物をシリカゲルカラム（ｌｋｇ，６０一２００メッシ
ュシリカゲル；８伽×７５仇カラム）上でクロマトグラ
フィーにかけ、生成物を酢酸エチルで溶出した。この溶
出物をいつしよにして蒸発乾団して、融点１１０−１１
４ｑｏの生成物１１．７鰭を得た。分析値Ｃ，４日，．
０３Ｎとして計算値：Ｃ．６９．７１：日４．６０；Ｎ
，５．８０実測値：Ｃ，６９．５７；日，４．６９：Ｎ
，５．７３ Ｃ ２−フエニルー４Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕一１，
３−ジオキシン−６ーエポキシエタン２０の‘のテトラ
ヒドロフラン中１３２の９（１３ミリ３モル）の水酸化
ナトリウムおよび１．６７ｇ（１３ミリモル）のトリメ
チルスルホニウムクロリドの混合物を還流することによ
って製造した（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＭ，８７，１３５３〔１９６５〕）ジメチルオ
キソスルホニウムメチリド４の混合物に混合物を５５ｏ
士２℃に維持しながら１０の‘の乾燥テトラヒドロフラ
ン中２暖（１０ミリモル）の６ーホルミルー２ーフエニ
ル−４Ｈ−ピリド〔３，２一ｄ〕一１，３ージオキシン
を滴加した。

この添加後（所要時間１時間）、混合物をさらに１．虫
時間５５ｑｏで燈拝した。反応混合物を真空濃縮して１
０の‘とし、２５の‘の水を窒素下に滴加して、中間体
生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して生成物を
２．４５ｇの油状固体として得た。ＮＭＲ検定（ＣＤＣ
１３）：ピーク−ｐｐｍ（６）：３．１（ヱポキシドの
が）：４．０（ェポキシドのＩＨ）；５．１９（１．３
‐ジオキシンのが）；６．１（ジオキシンのＩＨ）；７
．２（ピリジンのＣ４およびＣ５）および７．２８（フ
ェニルの斑）Ｄ ６−（１ーヒドロキシー２ｔープチル
アミノエチル）−２ーフエニル−山日一ピリド〔３，２
一ｄ〕一１．３−ジオキシン２５の‘のエタノール中２
．５夕（９ミリモル）の２ーフエニルー４Ｈ−ピリド〔
３．２−ｄ〕一１３−ジオキシン−６−エポキシエタン
に９５の‘のｔーブチルアミンを加え、得られた反応混
合物を２時間加熱還流した。

さらに１の‘のｔーブチルアミンを加え、混合物を３時
間５０℃に維持した。溶媒および過剰のアミンを真空除
去して所望の中間体生成物を２．２１ｇ得た。Ｅ ２ー
ヒドロキシメチルー３−ヒドロキシー６−（１−ヒドロ
キシ−２−ｔーブチルアミノエチル）ピリジン ジヒド
ロクロリド上記中間体６一（１ーヒドｏキシ−２−ｔ−
ブチルアミノエチル）−２ーフエニルー４Ｈ−ピリド〔
３．２−ｄ〕一１．３ージオキシン１．５ｇ（４．８ミ
リモル）を２０の‘のアセトン水（容量比１：１）に溶
解し、１肌との１２Ｎ塩酸で処理した。

この溶液を５時間加熱還流後、この混合物を濃縮して油
状物とし、１００の｛のエタノールに熔解した。水をエ
タノール１００叫づつと３回共沸蒸留させ、トリェタノ
ールアミンを添加することによって生成した。この溶液
を真空濃縮して油状スラリーとし、遊離塩基をアセトン
によってトリェタノールアミン塩酸塩から抽出した。ァ
セトン抽出物をいつしよにし、濃縮して油状物とし、油
状物を１０地の乾燥エタノールに溶解した。

塩化水素を含有するェタノ−ル（１８総ＨＣＩ／肌【エ
タノール）０．１８４の‘を加え、この溶液を２その乾
燥ィソプロピルェーテルに満加した。

この生成物をロ遇し、乾燥して１．０５ｇを得た。さら
にメタ／ールーアセトンから再結晶することにより精製
して９５０雌の生成物を得た。これは赤外および核磁気
共鳴スペクトルおよび薄層クロマトグラフィーによって
米国特許３，７００，粥１の生成物と同一であることが
わかつた。例３ ２ーヒドロキシメチルー３−ヒドロキシ−６一（１ーヒ
ドロキシ−２一ｔ−ブチルアミノエチル）ピリジン ジ
ヒドロクロリドＡ ２，２ージメチルー６ーヒドロキシ
メチルー４日ーピリド〔３，２一ｄ〕１，３ージオキシ
ン冷却器、乾燥管、温度計および磁気擬杵蟻付き２５０
ｍ‘のフラスコに、３．雌（１９．３ミリモル）の２，
６ーピス（ヒドロキシメチル）一３ーヒドロキシピリジ
ン４５の【（３６２ミリモル）の２，２−ジメトキシプ
ロパン、６０の【のジメチルホルムアミドおよび３０の
【のｐートルェンスルホン酸−水和物を加え、得られた
反応混合物を２．５時間１１０〜１１５ｏｏに加熱した
。

重炭酸ナトリウム（５００の９）を加え、黄色反応混合
物を室温に冷却した。この混合物をロ遇し、ロ液を１０
０の‘の水／１１机の酢酸エチルに加え、２び分間燈拝
した。有機層を分離し、水性相を塩化ナトリウムで飽和
し、さらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を
いつしよにして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて
３．４７ｇの黄色油状物に濃縮した。１５机‘のエタノ
ール／水（１：１）中に残留する油状物の５１４の夕の
試料を１の‘の５％酢酸溶液で処理し、３時間嬢拝した
。

この溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８の塩基性
とし、エタノールの大部分を減圧下に除去した。残留物
を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで数回抽出し
た。抽出物をいつしよにし、乾燥（ＭｇＳ０４）したも
のを濃縮乾固し、所望の生成物を３３２雌の黄色油状物
として得た。

ＮＭＲ検定（ＣＤＣ１３）：ピーク−ｐｐｍ（６）：１
．５（ＸＨ３の細）；４．６（ＣＱのが）；４．８（ジ
オキシンのＣ＆の２Ｈ）および７．０および７．２５（
汎−ピリジンのＣ４，Ｃ５）Ｂ ２．２−ジメチル−４
日ーピリド〔３，２一ｄ〕一１，３−ジオキシンー６ー
カルボキシアルデヒド還流冷却器およびディーンースタ
ーク蒸留トラツプ付フラスコに入れた１６０肌のベンゼ
ン中４．５５ｇ（５２．５ミリモル）の活性化二酸化マ
ンガンの混合物を、約８０の‘のベンゼンがトラップを
通して蟹出されるまで加熱還流した。

フラスコ中に残留する得られた懸濁液に２０叫のベンゼ
ン中２．０舷（１０．５ミリモル）の２，２ージメチル
ー６ーヒドロキシメチルー４８ーピリジン〔３，２−ｄ
〕一１，３−ジオキシンを加え、還流を３時間続けた。

この混合物をロ過し、ロ液を真空濃縮して油状物とし、
これを結晶化して１．８５ｇの結晶とした。この生成物
をさらにへキサンから再結晶して精製して融点７８．５
−７９００の生成物１．３ｇを得た。分析 Ｃ，虹，．０３Ｎとして計算値：Ｃ，６２．２；日，５
．７；Ｎ，７．３実測値：Ｃ，６２．１；日，５．８ Ｎ，７．２ ＮＭＲ検定（ＣＤＣ１３）：ピーク−ｐｐｍ（６）；１
．６（ＸＨ３の細）；４．９（が‐Ｃ比）；７，２およ
び７．８（ピリジンのＣ４，Ｃ５のが）；および９．９
（ＩＨ−ＣＨＯ）Ｃ ２，２ージメチルー幻日一ピリ
ド〔３，２一ｄ〕−１，３−ジオキシンー６−エポキシ
エタン油状懸濁液中５０％水酸化ナトリウムの３８４の
９の試料をペンタンで窒素雰囲気下に洗って油状物を除
いた。

この油状物を除去した水素化ナトリウムに１０の｛のジ
メチルスルホキシドを加え、得られた懸濁液を６５〜７
０℃に４流ご間加熱した。得られた灰色の溶液を−５ｏ
〜一８℃に冷却し、２０処のテトラヒドロフランを加え
た。次いでこれに、１５の‘のジメチルスルホキシド中
１．９礎（９．５ミリモル）のトリメチルスルホニウム
ョージドを加え、約１分後、１５の‘のテトラヒドロフ
ラン中１．錐（６．７ミリモル）の２，２−ジメチルー
４日ーピリド〔３，２一ｄ〕ージオキシンを加えた。１
０分後冷却を停止し、反応混合物を室温に加温した。

水（３０ｍ‘）およびジヱチルエーテル（４物上）を加
え、さらにエーテルで抽出するために力〈１性ジメチル
スルホキシド層を分離した。エーテル抽出物をいつしよ
にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して１．１１
ｇの生成物を黄色油状物として得た。分析 Ｃ，．日，２０３Ｎとして計算値：Ｃ，６３．８：日，
６．３；Ｎ，６．８実測値：Ｃ，６３．２；日，６．３
； Ｎ，６．６ ＮＭＲ検定（ＣＤＣ１３）：ピーク−ｐｐｍ（６）；１
．５６（ＸＨ３の細）；３．０３（ェボキシドの２Ｈ）
；３．９（エポキシドのＩＨ）；４．８７（ＣＨ２の汎
）；および７．０５（ピリジンのＣ４，Ｃ８の２Ｈ）。

○ ２，２ージメチルー６一（１ーヒドロキシ−２−ｔ
ーブチルアミノエチル）一辺Ｈ−ピリド〔３，２−ｄ〕
一１，３ージオキシン１．０ｇ（４．８ミリモル）の２
，２ージメチル−４日ーピリド〔３，２−ｄ〕一１，３
ージオキシン−６−エポキシエタンに２０の【のｔ−プ
チルアミンを加え、反応混合物を加熱還流し、ｔ−ブチ
ルアミンを周期的に加えて総量８０Ｍを使用し切るまで
蒸発により置換した。

９岬時間後、加熱を停止し、過剰のアミンを減圧下に除
去した。生成物を融点８９．５〜９ゲ０の黄色固体１．
１６雛として単離した。生成物をさらに石油エーテルか
ら再結晶して精製し、融点９９一１００ｏｏとした。分
析 Ｃ，５日２４０３Ｎ２として計算値：Ｃ，６４．３：日
，８．６；Ｎ，１００．０実測値：Ｃ，６４．１：日，
８．５； Ｎ，９．９ ＮＭＲ検定（ＣＤＣ１３）：ピーク−ｐｐｍ（６）：１
．１（Ｃ（ＣＨ３）３の９Ｈ）；１．６（ぷ日３の母Ｈ
）；３．１３−２．４６（凪）；４．６（ＩＨ）；４．
８３（ジオキシンのＣ比の汎）：および７．０３および
７．２３（ピリジンのＣ４，Ｃ５の２Ｈ）Ｅ ２ーヒド
ロキシメチルー３ーヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ
−２−ｔ−プチルアミノエチル）ピリジン ジヒドロク
ロリド１０叫のメタノールおよび１０の‘の１０％塩酸
に２２７の９の２，２ージメチル−６−（１−ヒドロキ
シ−２−ｔーブチルアミノエチル）一４Ｈ−ピリド〔３
．２−ｄ〕−１，３−ジオキシンを加え、得られた反応
混合物を室温で１．５時間櫨梓した。

７０ｑｏにおいて真空下に溶媒を除去して２３０の９の
所望の生成物を得た。

これを核磁気共鳴スペクトルによって米国特許３，７０
０，６８１の生成物と同定した。例４Ａ ６ーヒドロキ
シメチル−２，２ジフエニル−山日一ピリド〔３，２一
ｄ〕−１，３ージオキシン例泌の方法におけるペンズァ
ルデヒドの代りにペンゾフェノンを出発化合物として使
用して融点１１２一１１３ｏｏの表題化合物を得た（２
９％）。

元素分析値 Ｃ２虹，７０３Ｎとして計算値：Ｃ，７５．２２：日，
５．３７；Ｎ，４．３８実測値：Ｃ，７５．３６：日，
５．４６；Ｎ，４．２０ Ｂ ６ーホルミルー２，２−ジフエニル−４Ｈ−ピリ
ド〔３，２一ｄ〕−１，３−ジオキシン１．腿（５ミリ
モル）の上記アルコール、１２０の上のベンゼンおよび
１．７暖（２０ミリモル）の活性化二酸化マンガンの混
合物を４時間加熱還流した。

反応混合物を冷却し、炉過し、炉液を真空蒸発して所望
のアルデヒドを１．５５ｇ（９８％）得た。融点１３７
−１３８℃。赤外スペクトル（ＫＢｒ）仏：３．５，５
．８，６．３５，６．８，６．９，７．９５，８．３，
８．６，９．０，９．２，９．８，１０．４，１０．６
，１０．９，１１．９，１２．７，１３．３，１３．５
および１４．３Ｃ ２，２ージフエニルー４Ｈ−ピリド
〔３，２−ｄ〕一１，３ジオキシン−６−エポキシエタ
ン１０羽のテトラヒドロフラン中上記Ｂで得られたアル
デヒド１．２７ｇ（４ミリモル）に１．０９ｇ（５．２
ミリモル）のトリメチルスルホニウムヨウジドと５の‘
のＤＭＳＯを５±２℃で１び分間燈梓することによって
調製した混合物を加えた。

得られた反応混合物を１０分間５℃で燈拝し、２５ｏｏ
に加溢し、反応物を水で反応停止し、５分間婿拝してベ
ンゼンで抽出した。抽出物を水で洗い、Ｎａ２Ｓ０４で
乾燥し、ベンゼンを真空下で蒸発させて所望の生成物を
油状物として得た。１．３２ｇ（９９％）。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｑ３）ｐｐｍ（デルタ）：２．７−３
．２（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｑ，ＩＨ），５・
０（ｄ，２Ｈ），６．８−７．８（ｍ，１２Ｈ）Ｄ ６
−（１ーヒドロキシー２一ｔーブチルアミノエチル）一
２，２−ジフヱニルー４Ｈ−ピリド〔３，２一ｄ〕一１
，３ージオキシン上記Ｃで得られた生成物（１，１ｇ，
３．３ミリモル）、５叫のｔーブチルアミンおよび２０
の【のエタノールの混合物を１期時間加熱還流し、次い
で真空下に濃縮乾団して１．３雄（９９％）の表題化合
物を得た。

下記の２つの異なる溶媒系で薄層クロマトグラフィーに
かけて上記生成物が均一であることを示した：酢酸エチ
ルノジメチルアミソ９５：５ Ｒｆ０．３イソプロピ
ルエーテル１００・ Ｒｆ０．１Ｅ ２−
ヒドロキシメチルー３ーヒドロキシー６一（１ーヒドロ
キシー２一ｔーブチルアミノエチル）ピリジン二塩酸塩
上記Ｄで得られた生成物を１０の‘のメタノールにとり
、６０の‘の１．州塩酸メタノール溶液を加えた。

この混合物を４時間加熱し、次いで真空濃縮乾固した。
残留する固体をメタノールとアセトンの混合物から結晶
化して真空乾燥して９１＆９（９０％）の所望の生成物
を得た。融点１８６−１８８００。例５ ２ーヒドロキシメチル−３ーベンジルオキシー６−（１
−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）ピリジン
ジヒドロクロリド５０物上のパルびんの中に３０ｐｓ
ｊの窒素圧下に３．７ｇ（０．０１４３７モル）の２−
ヒドロキシメチルー３−ペンジルオキシピリジン−６−
エポキシエタンおよび２物上のｔ−ブチルアミンを入れ
、この混合物を７５００で４．５時間擬拝した。

冷却後、ｔーブチルアミンを減圧下に除去し、得られた
油状物を５７のＺのメタノールに熔解し、この溶液を１
３．０羽の２．２５モル塩化水素メタノール溶液をゆっ
くり加えながら鷹拝した。この溶液の温度は５０ｑｏに
なっていたので溶液を氷浴によって３０ｏｏに冷却した
。次に７０泌のジイソプロピルエーテルを加えた。スラ
リーが生じ、スラリ−をロ過する前に３粉ふ間室温で鷹
拝した。回収した固体をジィソプロピルェーテルで洗い
、次いで高度の真空下に一晩乾燥して３．９９ｇ（６８
．７％）の２−ヒドロキシメチルー３ーベンジルオキシ
−６−（１ーヒドロキシー２−ｔーブチルアミノエチル
）−ピリジン ジヒドロクロリドを得た。例６ 通常の方法により適当な酸を使用して下記の酸付加塩を
製造した。

塩 融点ぐＣ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を少くとも等モル量のｔ−ブチルアミンと加熱
   し、得られた化合物を式I▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ の化合物に転化し、所望ならばその医薬として適当な酸
   付加塩を製造することを特徴とする式Iの化合物および
   その医薬として適当な酸付加塩の製造方法。 但し上記式中ＷはＺが水素であるときベンジルであり
   、ＷとＺは一緒になつてアセタールまたはケタールの残
   部を形成する。