DK146158B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146158B DK146158B DK672374AA DK672374A DK146158B DK 146158 B DK146158 B DK 146158B DK 672374A A DK672374A A DK 672374AA DK 672374 A DK672374 A DK 672374A DK 146158 B DK146158 B DK 146158B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydroxymethyl
- butylaminoethyl
- pyridine
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(19) DANMARK
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146158 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 6723/74 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/65 (22) Indleveringsdag: 20 dec 1974 (41) Aim. tilgængelig: 27 jun 1975 (44) Fremlagt: 11 jul 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 26 dec 1973 US 428451 09 Okt 1974 US 513213 (71) Ansøger: *PFIZER INC.; New York, US.
(72) Opfinder: Susumu ‘Nakanishi; US.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymet-hyl-3-hydroxy-6-{1-hydroxy-2-t-butylaminoet-hyl)pyridin eller syreadditionssalte deraf
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som β-adrenerge agonistiske bronchodilatorer hos pattedyr.
I US patentskrift nr. 3 700 681 angives 2-hydroxymethyl-3-hy-jq droxy-6-(l-hydroxy-2-aminoethyl)pyridiner til anvendelse som £ bronchodilatorer til brug hos pattedyr. Inkluderet i denne grup- f) pe pyridiner er t-butyl-formen, som repræsenteres ved den følgende 0 formel: r- * 3 HO ^ 2 146158 η
hoch^S.n/^ch^CH^nhc (ch3) 3 OH
Ifølge det nævnte US patentskrift fremstilles denne forbindelse ud fra 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-6-carboxaldehyd ved omsætning med t-butylisonitril i eddikesyre i nærvær af saltsyre, fjernelse af acetylgruppen fra ct-hydroxygruppen i det dannede N-t-butyl--a-(2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-pyridyl)-a-acetoxy-acetamid, reduktion af carbonylgruppen med diboran og fjernelse af den beskyttende benzylgruppe ved katalytisk hydrogenering i nærvær af saltsyre under dannelse af dihydrochloridsaltet af den ønskede forbindelse.
Denne fremgangsmåde omfatter således fire trin og qiver den ønskede forbindelse i et samlet udbytte på ca. 13 %.
Det har ifølge opfindelsen vist sig, at dihydrochloridsaltet af den ønskede forbindelse kan fremstilles i to trin ud fra hydroxybe-skyttet 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethan, som kan fremstilles ud fra hydroxybeskyttet 2-hydroxymethyl-3-hydroxypy-ridin-6-carboxaldehyd, og at der herved opnås et meget højere udbytte end ved fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3 700 681.
Fra dansk patentansøgning nr. 3821/72 kendes fremgangsmåder, hvorved phenoxyepoxypropan omsættes med 3-pyridyl-3-hydroxypropyla-min eller phenol omsættes med 1,2-epoxy-3-(3-pyridyl-3-hydroxy-propylamino )propan, og fra de danske patentskrifter nr. 100 431, 102 471, og 118 613 kendes fremgangsmåder, hvorved forskellige substituerede phenylepoxyethaner omsættes med aminer til dannelse af de tilsvarende 1-(substitueret-phenyl)-2-aminoethanoler. Intet af disse skrifter angår anvendelsen af pyridylepoxyethaner.
Den eneste kendte henvisning til en analog fremgangsmåde til omsætning af pyridylepoxyethaner er fransk patentskrift nr. 1 597 967, som imidlertid ikke angiver eksempler på dens udførelse. Endvidere angår dette patentskrift fremstilling af halogensubstituerede pyridiner, medens fremgangsmåden ifølge opfindelsen drejer sig om fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylamino-ethyl)pyridin, hvori de to hydroxygrupper kræver 3 146158 beskyttende grupper. Den i det franske patentskrift nævnte fremgangsmåde er åbenbart ikke en foretrukken fremgangsmåde, da kun andre, helt ubeslægtede fremgangsmåder er eksemplificeret.
Det kunne ikke forventes, at fremgangsmåden'ifølge opfindelsen, hvorved der anvendes hidtil ukendte hydroxybeskyttede pyridyle-poxyethaner og t-butylamin, ville være nyttig til fremstilling af den bestemte forbindelse med formlen I i meget højt udbytte, og der var ingen grund til, at man skulle overføre læren fra det ovennævnte franske patentskrift, som ikke angår anvendelse af de foreliggende 2-epoxypyridiner, men derimod anvendelse af andre forbindelser med epoxygruppen bundet til en anden stilling i pyridinringen, til ansøgningens specielle problem.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Opvarmningen eller de temperaturbetingelser, som anvendes i det første trin ved omsætningen med t-butylaminet, er ikke særlig kritiske og afhænger fuldstændigt af den ønskede reaktionshastighed. Temperaturer på fra 35 °C op til tilbagesvalingstemperatur foretrækkes i et åbent reaktionssystem.
Men hvis reaktionsfølgen udføres i et lukket system, foretrækkes tilbagesvalingstemperaturer op til 85 °C. Ved en temperatur på 75 °C i en lukket beholder kræves almindeligvis reaktionstider af størrelsesordenen 1-5 timer.
Når W betyder benzyl og Z hydrogen, hydrogenolyseres den dannede forbindelse med formlen III som vist nedenfor.
C6H5CH2^^ |1 H2 i. 1}—CH NHC(CH,), —---> hoch^'xn/ 6h Katalysator H0 /'X.
HOCH2XNi-i'CH^,,HC(CH^
Trykbetingelserne i det katalytiske hydrogeneringstrin kan variere fra atmosfæretryk op til omkring 4,2 kp/cm^ overtryk ved omkring 4 146158 stuetemperatur. Betingelserne er ikke kritiske og må udvælges efter den ønskede reaktionshastighed.
For at holde hydrogenolysen af hydroxygruppen på hovedsidekæden så lille som muligt foretrækkes det, at der er vand til stede under hydrogeneringsreaktionen. Mængden af vand kan variere fra en spormængde til så meget som 30 molækvivalenter, idet den begrænsende faktor er det tilsatte vands fortyndingseffekt på hastigheden af debenzyleringsreaktionen. Den foretrukne mængde vand ved denne reaktion er fra 10 til 20 molækvivalenter.
Palladiumkatalysatoren kan anvendes som sådan; men den foretrukne form er palladium-på-kul, og fortrinsvis 5 % palladium-på-kul.
Der kan også anvendes palladium-på-bariumsulfat som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Ligeledes har palladiumsort, som er rent rødt palladium, og palladiumoxid, som reduceres til palladium under hydrogeneringsbetingelserne, vist sig egnet. Ra-ney-nikkel er også anvendeligt som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Når' W og Z tilsammen danner resten af en acetal eller ketal med formlen ^ , hvori R og R' betyder methyl eller phenyl, eller R betyder hydrogen, og Rr betyder phenyl·, hydrolyseres den dannede forbindelse med formlen III med syre ved en pH-værdi på fra omkring 1 til omkring 6, fortrinsvis 2-4, til dannelse af den ønskede -forbindelse, som vist nedenfor.
R' R i ——>
nhc(ch3)3 - |^co OH
H° HOCH^^^ NHC(CH3)3
OH
5 146158
Hydrolysen udføres på konventionel måde, og alle mineralsyrer, som konventionelt anvendes til sur hydrolyse, er egnede. De foretrukne syrer er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre på grund af deres lette tilgængelighed.
Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan, om ønsket, fremstilles som e.t syreadditionssalt, f.eks. ved tilsætning af den ønskede syre, såsom HC1, til forbindelsen III, når W er benzyl og Z hydrogen, eller ved anvendelse af den ønskede syre, såsom HC1, til hydrolysen af forbindelsen III, når W og Z tilsammen danner en acetal- eller ketalrest. Eksempler på andre salte af framaceutisk acceptable syrer, som kan fremstilles, er anført i det følgende.
Salt 5mp., °C
Laurat 120,5 - 124 palmitat 121,5 - 122,5 caproat 134,5 - 135,5 propionat 141 - 142,5 acetat 157 τ 159 phenylacetat 166,5 - 168 stearat 125,5 - 126,5 nononoat 131,5 - 132,5 decanoat 124 - 125
Eksempler på andre syrer, som viser farmaceutisk acceptable anio-ner, er hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, sul-fonsyre, svovlsyre, phosphonsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre og gluconsyre. Hvis man ønsker at fremstille den frie base, efter at syreadditionssaltet er blevet fremstillet, kan syreadditionssaltet neutraliseres ved omsætning af forbindelsen med et basisk materiale, såsom natriumhydroxid. Derefter kan den frie base omdannes til ethvert andet syreadditionssalt. Det må bemærkes, at disyreadditionssaltene er den foretrukne form af disse t-butyl-pyridinforbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
6 146158 EKSEMPEL_1 2-Hy droxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin-dihydrochlorid A. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan
En opløsning af 700 g (2,88 mol) 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-py-ridin-6-carboxaldehyd (US patent nr. 3 700 681) i 6,5 liter tørt tetrahydrofuran omrøres under en nitrogenatmosfære ved 15-2 °C, medens der tilsættes 381 ml (3,02 mol) trimethylchlorsilan i løbet af 5 minutter. Omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter efterfulgt af tilsætning af 417 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opvarmes til 25 °C, og trimethylamin-hydrochloridsal-tet frafiltreres.
Det resulterende filtrat sættes derpå dråbevis til en suspension af natriumhydrid (128 g 57 % natriumhydrid i oliesuspension vasket med tørt tetrahydrofuran; 3,16 mol) i 4,6 liter tørt dimethyl-sulfoxid afkølet til 0-5 °C. Efter tilsætningen, som kræver 20 minutter, tilsættes 676 g (3,31 mol) pulveriseret trimethylsul-foniumiodid, og blandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur.
Der tilsættes dråbevis 108 ml vand i løbet af 1 time for at nedbryde overskudet af hydrid, og blandingen omrøres i yderligere 1 time. Blandingen sættes derpå til 43 liter isvand og ekstraheres flere gange med isopropylether. De kombinerede ekstrakter vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vand-frit natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk giver mellemproduktet som en olie, 575 g (78 % udbytte).
NMR (CDCl^): Maxima - ppm (S): 3,0 (2H i epoxid); 3,9 (IH i e-. poxid); 4,3 (IH i OH); 4,8 (2H i CH20H); 5,0 (2H i benzyl); 7,05 (2H - i pyridin) og 7,3 (5H i phenyl).
146158 7 B. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)- pyridin-dihydrochlorid_
Til 3,6 liter t-butylamin sættes 732 g (2,85 mol) 2-hydroxymethyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan, og den resulterende blanding opvarmes under tilbagesvaling ved atmosfæretryk i 47 timer. Reaktionsblandingen inddampes til en olie, som behandles med 1 liter tetra-hydrofuran og koncentreres under formindsket tryk til tørhed. Den resterende olie opløses igen i tetrahydrofuran (4,32 liter) og behandles derpå med 592 ml 12 N saltsyre (7,1 mol) under omrøring i 1 time. Volumenet reduceres ved koncentrering til omkring halvdelen, og det krystalliserede 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(l-hy-droxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dihydrochlorid frafiltreres og tørres i vacuum, 1,1 kg (68 % udbytte), smp. 186 - 189 °C.
C. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)- pyridin-dihydrochlorid_
Til 5,5 liter absolut methanol sættes 675 g (1,67 mol) af den o-venstående benzyloxyforbindelse, 199 ml destilleret vand og 347,4 g vådt 5 % palladium-på-kul (50 % katalysator; 50 ?i vand), og blandingen omrøres i en 7,6 liters hydrogeneringsautoklav ved stuetemperatur og ved et hydrogentryk på 3,5 kp/cm . Efter 3 timer og 45 minutter ophører hydrogenoptagelsen, og den brugte katalysator filtreres fra hydrogeneringsblandingen. Filtratet koncentreres i vacuum til en olie, som opløses i 3 liter absolut ethanol. Vandet fjernes azeotropt ved koncentrering til en olie, som derpå opløses i 1 liter methanol indeholdende 47 ml ethanolisk hydrogenchlorid. Efter omrøring af opløsningen i 30 minutter tilsættes 4 liter isopropylether, og det resulterende bundfald omrøres ved stuetemperatur natten over. Produktet frafiltreres, vaskes med isopropylether og tørres i vacuum, 509 g (97,5 % udbytte). Totaludbyttet baseret på 2-hydroxymethy1-3-benzyloxy-pyridin--6-carboxaldehyd er 51,7?0. Yderligere rensning af slutproduktet udføres ved omkrystallisation fra methanol/acetone; 470 g, smp.
185 - 187 °C (dekomp.).
EKSEMPEL_2 8 146158 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyri-din-dihydrochlorid A. 6-Formyl-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d1-l,3-dioxin
Til en suspension af 38,8 g (0,4 mol) aktiveret mangandioxid i 400 ml benzen sættes 48,6 g (0,2 mol) 6-hydroxymethyI-2-phenyl- 4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin i 250 ml af det samme opløsningsmiddel, og blandingen omrøres ved tilbagesvalingstemperaturen natten over. Blandingen filtreres varm (50 °C), og filtratet koncentreres under vacuum til et olieagtigt skum; 49,7 g. Mellemproduktet renses ved kromatografi på en silicagel-søjle (1 kg 0,074 - 0,250 mm silicagel; 8 cm x 75 cm søjle), idet produktet elueres med ethylacetat. Eluaterne kombineres og inddampes til tørhed; 11,75 g (smp. 110 - 114 °C).
Analyse: beregnet for C 69,71 - H 4,60 - N 5,80 fundet: C 69,57 - H 4,69 - N 5,73.
B. 2-Phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan
Til en blanding af dimethyloxysulfoniummethylid, fremstillet ved opvarmning under tilbagesvaling af en blanding af 132 mg (13 mil-limol) natriumhydrid og 1,67 g (13 millimol) trimethylsulfonium-chlorid i 20 ml tetrahydrofuran (E.J. Corey et al., J. Am. Chem.
Soc., £17, 1353 [1965]), sættes dråbevis 2,4 g (10 millimol) 6-formyl-2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin i 10 ml tørt tetra-hydrofuran, medens blandingen holdes ved 55-2 °C. Efter tilsætningen, som kræver 1 time, omrøres blandingen ved 55 °C i yderligere 1,5 time. Reaktionsblandingen koncentreres i vacuum til 10 ml, der tilsættes dråbevis under nitrogen 25 ml vand, og mellemproduktet ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved produktet opnås som et olieagtigt fast stof; 2,45 g (94 S).
9 146158 NMR (CDCl^): maxima - ppm (δ): 3,1 (2H i epoxid); 4,0 (IH i epoxid); 3,19 (2H i 1,3-dioxin); 6,1 (IH i dioxin); 7,2 (C^ og i pyridin) og 7,28 (5H i phenyl).
C. 6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-pyrido-[3,2-d]- dioxin_
Til 2,3 g (9 millimol) 2-phenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan i 25 ml ethanol sættes 0,95 ml t-butylamin, og den resulterende reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen i 2 timer. Der tilsættes yderligere 1 ml t-butylamin, og blandingen hodles ved 50 °C i 3 timer. Opløsningsmidlet og overskuddet af amin fjernes i vacuum, hvorved der opnås 2,21 g (70 %) af det ønskede mellemprodukt.
D. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)- pyridin-dihydrochlQrid___ 1.5 g (4,8 millimol) af det ovenstående mellemprodukt, 6-(l-hydro-xy-2-t-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-pyrido[3,2~d]-l,3-dioxin, opløses i 20 ml acetone/vand (volumen forhold 1:1) og behandles med 1 ml 12N saltsyre. Efter opvarmning af opløsningen til tilbagesvaling i 5 timer koncentreres blandingen til en olie og opløses i 100 ml ethanol. Vandet fjernes azeotropt med tre gange 100 ml portioner ethanol, og den frie base af produktet frembringes ved tilsætning aftriethylamin. Opløsningen koncentreres i vacuum til en olieagtig opslæmning, og den frie base ekstraheres fra triethylamin-hydrochloridet ved ekstraktion med acetone. Acetoneekstrakterne kombineres, koncentreres til en olie, og olien opløses i 10 ml tørt ethanol. Der tilsættes 0,184 ml ethanol indeholdende hydro-genchlorid (188 g HCl/ml ethanol), og opløsningen sættes dråbevis til 2 liter tør isopropylether. Produktet frafiltreres og tørres; 1.5 g. Yderligere rensning ved omkrystallisation fra methanol/a-cetone giver 950 mg (70 %) af produktet, som ved infrarød og magnetisk kerneresonansspektroskopi og tyndtlagskromatografi viser sig identisk med det, der er angivet i beskrivelsen til US patent nr. 3 700 681.
Totaludbyttet baseret på 6-formy 1-2^-phenyl-4H-pyrido [3,2-d ]--1,3-dioxin er 46?é.
10 1481.58 EKSEMPEL_3 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dihydrochlorid_ A. 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan 384 mg af en 50 % suspension af natriumhydrid i olie vaskes fri for olien med pentan under en nitrogenatmosfære. Til det oliefrie natriumhydrid sættes 10 ml dimethylsulfoxid, og den resulterende grå opløsning afkøles til mellem -5 og -8 °C, og der tilsættes 20 ml tetrahydrofuran. Til denne blanding sættes derpå 1,92 g (9,5 millimol) trimethylsulfoniumiodid i 15 ml dimethylsulfoxid, efterfulgt efter omkring 1 minut af 1,3 g (6,7 millimol) 2,2-dime-thyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-carboxaldehyd i 15 ml tetrahydrofuran. Efter 10 minutter standses afkølingen, og reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. Der tilsættes 30 ml vand og 40 ml diethylether, og det vandige dimethylsulfoxidlag skilles fra til yderligere ekstraktioner med ether. Etherekstrak-terne kombineres, tørres over magnesiumsulfat og koncentrereres, hvorved der opnås 1,1 g (80 %) af produktet som en gul olie.
Analyse beregnet for C;qH;l2^3^: 63,8 - H 6,3 - N 6,8 fundet: C 63,2 - H 6,3 - N 6,6.
NMR (CDClj): maxima - ppm (i): 1,56 (6H i 2 CH^); 3,03 (2H
epoxid); 3,9 (IH epoxid); 4,87 (2H C^); og 7,05 (2H C^, i pyridin).
B. 2,2-dimethy1-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl )-4H-pyrido [3,2-d]-l,3-dioxin_
Til 1,0 g (4,8 millimol) 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin- 6-epoxyethan sættes 20 ml t-butylamin, og reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, idet der periodisk tilsættes t-butylamin til erstatning for alt, hvad der fordampes, indtil der i alt er anvendt 80 ml. Efter 90 timer standses opvarmningen, og overskud- 146158 11 det af aminen fjernes under formindsket tryk. Produktet isoleres som et gult fast stof; 1,168 g (87 %), smp. 89,5 - 92 °C. Produktet renses yderligere ued omkrystallisation fra petroleumsether; smp. 99 - 100 °C.
Analyse beregnet for ^15^211^3^2’ ^ ^ - N 10,0 fundet: C 64,1 - H 8,5 - N 9,9 NMR (CDC13): maxima - ppm ($): 1,1 (9H i C(CH3)3); 1,6 (6H i 2 CH3); 3,13-2,46 (4H); 4,6 (IH); 4,83 (2H CH2 i dioxin); og 7,03 og 7,23 (2H C^, i pyridin).
C. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin-dihydrochlorid__
Til 10 ml methanol og 10 ml 10 % saltsyre sættes 227 mg 2,2-dime-thyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin, og den resulterende reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer. Fjernelse af opløsningsmidlerne under vacuum ued 70 °C giuer 230 mg (92 %) af det ønskede produkt, som ued magnetisk kerneresonansspektroskopi viser sig identisk med det i beskrivelsen til US patent nr. 3 700 681 angivne produkt.
Totaludbyttet baseret på 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin--6-carboxaldehyd er 64 %.
EKSEMPEL_4 A. 6-Formyl-2,2-diphenyl-4H~pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin
En blanding af 1,6 g (5 millimol) 6-hydroxymethyl-2,2-diphenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin, 120 ml benzen og 1,74 g (20 millimol) aktiueret mangan-dioxid bleu opvarmet til tilbagesualing i fire timer. Reaktionsblandingen bleu afkølet, filtreret og filtratet inddampet i vacuum til opnåelse af det ønskede aldehyd, 1,55 g (98 S), smp. 137 - 138 °C. Infrarødt spektrum (KBr) ^um: 3,5; 5,8; 6,35; 6,8; 6,9; 7,95; 8,3; 8,6; 9,0; 9,2; 9,8; 10,4; 10,6; 10,9; 11,9; 12,7; 13,3; 13,5 og 14,3.
12 U6158 B. 2,2-Diphenyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan
Til det under A, ovenfor, fremstillede aldehyd (1,27 g, 4 milli-mol) i 10 ml tetrahydrofuran sattes en blanding af dimethylsul-foniummethylid i dimethylsulfoxid (DMSO), fremstillet ud fra 1,09 g (5,2 millimol) trimethylsulfoniumiodid og 5 ml DMSO ved omrøring ved 5 - 2 °C i ti minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5 °C i ti minutter, opvarmet til 25 °C, reaktionen blev kvalt med vand, og reaktionsblandingen omrørt i 5 minutter og derpå ekstraheret med benzen. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (Na^SO^), og benzenet afdampet i vacuum, hvorved det ønskede produkt blev opnået som en olie, 1,32 g (99 S). ^H-NMR (CDCl^) ppm (fi): 2,7 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (q, IH), 5,0 (d, 2H), 6,8 - 7,8 (m, 12H).
C. 6-(l-Hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-2,2-diphenyl-4H- pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin_
En blanding af det under B fremstillede produkt (1,1 g, 3,3 millimol), 5 ml t-butylamin og 20 ml ethanol blev opvarmet til tilbagesvaling i 18 timer og derpå koncentreret til tørhed i vacuum, hvorved der blev opnået 1,32 g (99 %) af den i overskriften angivne forbindelse. Tyndtlagskromatografi i to forskellige opløsningsmiddelsystemer viste, at produktet var homogent: Ethylacetat/diethylamin (95:5): 0,3
Isopropylether: R^. 0,1.
. D. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridin-dihydrochlorid_
Produktet fra C blev optaget i 10 ml methanol, og der tilsattes 6,0 ml 1,5N methanolisk hydrogenchlorid. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer og derpå koncentreret til tørhed i vacuum. Det resterende faste stof blev krystalliseret fra methanol/acetone og tørret i vacuum, hvorved der blev opnået 918 mg (90 %) af det ønskede produkt, smp. 186 - 188 °C.
Totaludbyttet baseret på 6-formyl-2,2-diphenyl-4H-pyrido [3,2-d ]--1,3-dioxin er 88 °ί.
Claims (3)
146158 13 EKSEMPEL_5
2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridin-dihydrochlorld I en 300 ml Parr-flaske indføres 3,7 g (0,01437 mol) 2-hydroxy-methyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan og 20 ml t-butylamin un-der et nitrogentryk pa 2,1 kp/cm , og blandingen rystes ved 75 °C i 4,5 timer. Efter afkøling fjernes t-butylaminen under formindsket tryk, den resulterende olie opløses i 57 ml methanol, og denne opløsning omrøres, medens der langsomt tilsættes 13,0 ml 2,25 M methanolisk hydrogenchlorid. Opløsningens temperatur når 50 DC, og opløsningen afkøles til 30 °C i et isbad. Derefter tilsættes 70 ml diisopropylether. Den resulterende opslæmning omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter den filtreres. Det udvundne faste stof vaskes med diisopropylether og tørres derpå under højvacuum natten over, hvorved der opnås et udbytte på 3,99 g (68,7 %) 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-(l-hy-droxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin-dihydrochlorid.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy- 6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin med formlen: Vi OH eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK126476A DK146802C (da) | 1973-12-26 | 1976-03-23 | 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42845173A | 1973-12-26 | 1973-12-26 | |
| US42845173 | 1973-12-26 | ||
| US05/513,213 US3948919A (en) | 1973-12-26 | 1974-10-09 | 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds |
| US51321374 | 1974-10-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK672374A DK672374A (da) | 1975-08-25 |
| DK146158B true DK146158B (da) | 1983-07-11 |
| DK146158C DK146158C (da) | 1984-01-02 |
Family
ID=27027763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK672374A DK146158C (da) | 1973-12-26 | 1974-12-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3948919A (da) |
| JP (1) | JPS6037096B2 (da) |
| AR (3) | AR207639A1 (da) |
| BG (2) | BG27747A3 (da) |
| CA (1) | CA1037047A (da) |
| CH (1) | CH605765A5 (da) |
| CS (1) | CS198157B2 (da) |
| DD (2) | DD119421A5 (da) |
| DE (1) | DE2461307C3 (da) |
| DK (1) | DK146158C (da) |
| ES (2) | ES432891A1 (da) |
| FI (1) | FI58916C (da) |
| FR (1) | FR2256160B1 (da) |
| GB (1) | GB1435270A (da) |
| HU (2) | HU169379B (da) |
| IE (1) | IE40446B1 (da) |
| IL (1) | IL46195A (da) |
| LU (1) | LU71547A1 (da) |
| NL (1) | NL7416112A (da) |
| PL (2) | PL102733B1 (da) |
| RO (2) | RO64493A (da) |
| SE (2) | SE418858B (da) |
| SU (2) | SU683614A3 (da) |
| YU (2) | YU36502B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4175128A (en) * | 1979-01-03 | 1979-11-20 | Pfizer Inc. | Method for treating congestive heart failure |
| SU1194273A3 (ru) * | 1981-02-09 | 1985-11-23 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени пирбутерола или его аналогов |
| US4632992A (en) * | 1981-02-09 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Intermediates for preparing pirbuterol and analogs |
| US4477671A (en) * | 1981-02-09 | 1984-10-16 | Pfizer Inc. | 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates |
| DE102010015151A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Knorr-Bremse Systeme für Schienenfahrzeuge GmbH | Verdichterflansch für Schraubenverdichter |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1275069B (de) * | 1960-02-15 | 1968-08-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE626435A (da) * | 1961-12-22 | |||
| GB1038332A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | 1,4-benzodioxan derivatives |
| GB1038333A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR257009A patent/AR207639A1/es active
- 1974-10-09 US US05/513,213 patent/US3948919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-02 IE IE2482/74A patent/IE40446B1/xx unknown
- 1974-12-02 SE SE7415087A patent/SE418858B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-05 CA CA215,284A patent/CA1037047A/en not_active Expired
- 1974-12-05 IL IL46195A patent/IL46195A/xx unknown
- 1974-12-11 NL NL7416112A patent/NL7416112A/xx active Search and Examination
- 1974-12-13 ES ES432891A patent/ES432891A1/es not_active Expired
- 1974-12-18 GB GB5475874A patent/GB1435270A/en not_active Expired
- 1974-12-18 YU YU03371/74A patent/YU36502B/xx unknown
- 1974-12-19 FI FI3684/74A patent/FI58916C/fi active
- 1974-12-19 FR FR7442097A patent/FR2256160B1/fr not_active Expired
- 1974-12-20 RO RO7480893A patent/RO64493A/ro unknown
- 1974-12-20 DK DK672374A patent/DK146158C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 HU HUPI439A patent/HU169379B/hu unknown
- 1974-12-20 CH CH1709674A patent/CH605765A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 CS CS748842A patent/CS198157B2/cs unknown
- 1974-12-20 LU LU71547A patent/LU71547A1/xx unknown
- 1974-12-20 RO RO88391A patent/RO69276B/ro unknown
- 1974-12-20 HU HUPI486A patent/HU170619B/hu unknown
- 1974-12-21 JP JP49147520A patent/JPS6037096B2/ja not_active Expired
- 1974-12-21 BG BG029932A patent/BG27747A3/xx unknown
- 1974-12-21 PL PL1974176734A patent/PL102733B1/pl unknown
- 1974-12-21 BG BG028519A patent/BG26194A3/xx unknown
- 1974-12-21 PL PL1974184507A patent/PL106207B1/pl unknown
- 1974-12-23 DD DD183354A patent/DD119421A5/xx unknown
- 1974-12-23 DD DD190691A patent/DD122976A5/xx unknown
- 1974-12-23 DE DE2461307A patent/DE2461307C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261075A patent/AR208336A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261076A patent/AR208337A1/es active
- 1975-10-24 SU SU752183157A patent/SU683614A3/ru active
- 1975-10-27 SU SU2184060A patent/SU552897A3/ru active
-
1976
- 1976-04-13 ES ES446982A patent/ES446982A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-11-09 SE SE7712677A patent/SE425166B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-04 YU YU03073/80A patent/YU36503B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71942B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4'-demetyl-epipodofyllotoxin-beta-d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vi foerfarandet | |
| US20070293690A1 (en) | Process for Production of Azulene Derivatives and Intermediates for the Synthesis of the Same | |
| JP2008239629A (ja) | 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| DK146158B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte deraf | |
| KR960000758B1 (ko) | 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2005511668A (ja) | 結晶性ベンラファキシン塩基及びベンラファキシン塩酸塩の新規多形、並びにそれらの製法 | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| JPH0572906B2 (da) | ||
| US6867307B2 (en) | Intermediates for use in the preparation of vitamin E | |
| DK146802B (da) | 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin | |
| WO2005047260A1 (en) | Process for preparing gatifloxacin | |
| US4663460A (en) | Intermediates for picenadol | |
| EP0058071B1 (en) | Process and intermediates for preparing pirbuterol | |
| EP2835371B1 (en) | Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline | |
| AU2001287702A1 (en) | Intermediates for use in the preparation of vitamin E | |
| DK150602B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| FI63235B (fi) | 2-substituerat 4h-pyrido(3,2-d)-1,3-dioxin-6-epoxi-etanderivatanvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av 2-hyd roimetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-t-butylaminoetyl)-pyridin | |
| CN106565563A (zh) | 一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺 | |
| FI78075B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. | |
| KR860000624B1 (ko) | 피르부테롤의 제조 방법 | |
| KR860000625B1 (ko) | 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
| EP0579096B1 (en) | A process for the preparation of 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro- carbostyryl. | |
| US4631291A (en) | Enterobactin type compounds | |
| JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 | |
| WO2004007460A1 (ja) | ２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |