DK150602B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK150602B
DK150602B DK175179AA DK175179A DK150602B DK 150602 B DK150602 B DK 150602B DK 175179A A DK175179A A DK 175179AA DK 175179 A DK175179 A DK 175179A DK 150602 B DK150602 B DK 150602B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
styryl
hydroxy
isoxazole
alkyl
acid
Prior art date
Application number
DK175179AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK175179A (da
DK150602C (da
Inventor
Peter C Thieme
Fritz-Frieder Frickel
Hans Theobald
Albrecht Franke
Dieter Lenke
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of DK175179A publication Critical patent/DK175179A/da
Publication of DK150602B publication Critical patent/DK150602B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150602C publication Critical patent/DK150602C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

150602
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af alkylaminpropanolderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy.-styryl)-isoxazol eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf af den i 5 indledningen til kravet angivne art, hvilke forbind elser kan anvendes som værdifulde lægemidler ved behandling af hypertoni, coronare hjertesygdomme og hjerterytmeforstyrrelser. Forbindelserne er hidtil ukendte.
10 Det har vist sig, at forbindelser med den almene formel I
R' i o'^V^'nhr
OH
hvori R betegner en alkylgruppe med 1-8 C-atomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-8 C-atomer, en cycloalkylgruppe med 3-8 C-atomer i ringen, og R1 be-15 tegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf udviser værdifulde farmakologiske egenskaber.
Forbindelserne kan karakteriseres som farmakodynamisk højaktive β-sympatholytika med akut blodtryksænkende 20 eller antihypertensiv virkning. Denne virkningstype er i og for sig usædvanlig, da kendte i3-sympatholytika, f.eks. propranolol, kun virker antihypertensive ved længere varende indgift.
På grund af de nævnte virkninger er de omhandlede for-25 bindeiser specielt farmakoterapeutisk egnede til behandling af hypertoni, coronare hjertesygdomme og af hjerterytmeforstyrrelser.
150602 2
Blandt alkylgrupperne foretrækkes sådanne, der indeholder en forgrening ved det α-stående carbonatom til aminnitrogenet. Foretrukne alkylgrupper er isopropyl og tert.-butyl.
5 Cycloalkylgrupper er for eksempel cyclopropyl, cyclo- butyl, cyclopentyl og cyclohexyl. Cyclopropylgruppen foretrækkes.
Som alkylgrupper for R' med 1-4 C-atomer, der er lige eller forgrenede, kan nævnes methyl, ethyl, propyl, 10 isopropyl, n-butyl, sek.-butyl og tert.-butyl. Heraf foretrækkes methyl og ethyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en 3-alkyl-5-styryl-isoxazol med den almene formel II
_ R*
^O-CH2-A
15 hvori A betegner gruppen
O OH
/ \ og/eller I
-CH - CH2 -CH-CH2-B, idet B betegner en nukleofug fraspaltningsgruppe, og R' har den i formel I angivne betydning, med en amin med den almene formel 20 H2N-R, 3 150802 hvori R har den i formel I angivne betydning, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel, ved temperaturer på fra 10 til 120 °C, og at man eventuelt overfører den således opnåede for-5 bindelse til et syreadditionssalt med en fysiologisk acceptabel syre.
Fraspaltningsgruppen B betegner fortrinsvis et halogenatom, specielt chlor, brom eller iod. Yderligere kommer eksempelvis aromatiske eller alifatiske sulfonsyregrupper i be-10 tragtning som nukleofuge fraspaltningsgrupper, f.eks. p-toluensulfonsyre-, p-brombenzensulfonsyre- eller methan-sulfonsyregruppen.
Omsætningerne gennemføres ved temperaturer fra 10 til 120°C, dvs. ved stuetemperatur eller ved højere temperaturer, for-15 trinsvis ved temperaturer på 50 til 120°C. Omsætningen kan gennemføres under atmosfæretryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk, eventuelt under opvarmning til det angivne temperaturområde.
Specielt ved let flygtige aminer H2N-R kan det være fordel-20 agtigt at gennemføre omsætningen i et lukket system, dvs. i en autoklav.
Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, dvs, uden tilsætning af et fortyndings- eller opløsningsmiddel. Hensigtsmæssigt udføres omsætningerne dog i nærværelse af et inert 25 fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, såsom methanol, ethanol eller propanol, fortrinsvis isopropanol eller ethanol, en lavere mættet dialkylether, dialkylglycolether eller cyclisk ether, som f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran 30 eller dioxan, en aromatisk carbonhydrid, som benzen selv, eller en alkylbenzen, specielt toluen eller xylen, eller en alifatisk carbonhydrid, som hexan, heptan eller octan, en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, en dialkylformamid, som dimethyl- 150602 4 eller diethylformamid, i nærværelse af dimetylsulfoxid eller af vand eller i blandinger af ovennævnte opløsningsmidler.
Den anvendte amin med formlen E^N-R er i overskud eventuelt egnet som opløsnings- eller fortyndingsmiddel.
5 Foretrukkent opløsningsmiddel ved omsætningen af 3-alkyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazoler med en amin R-NE^ er lavere alkoholer, specielt ethanol eller isopropanol, idet omsætningen fortrinsvis gennemføres ved temperaturer fra 50 til 120°C. Eventuelt kan omsætningen gennemføres 10 i en lukket beholder under tryk, specielt dersom lavere- kogende aminer anvendes. Ved den nucleofile substitution af en gruppe B foretrækkes som opløsningsmiddel en lavere alifatisk keton, som acetone, methylethylketon eller methyl-isobutylketon, en cyclisk alifatisk ether, specielt tetra-15 hydrofuran eller dioxan, eller en dialkylformamid, som dime thylformamid, og temperaturer fra 90 til 120°C. Eventuelt kan omsætningen gennemføres i nærværelse af en katalytisk mængde af natrium- eller kaliumiodid.
Det skal også nævnes, at en blanding af epoxid med et halo- 20 genhydrin også eventuelt kommer i betragtning som udgangsforbindelse med·formlen II, da der ved den tekniske fremstilling af udgangsforbindelserne under visse omstændigheder opstår blandinger.
Ved en hensigtsmæssig udførelsesform til nucleofil substi-25 tution af gruppen B med den anvendte amin gennemføres omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetalhydroxider, -carbonater, -hy-drogencarbonater, -alkoholater, specielt methylater og ethylater, eller en tertiær organisk amin, som pyridin eller en tri-30 alkylamin, som trimethylamin eller triethylamin. Af alkali-ruetalforbindelser kommer specielt forbindelser af natrium og 150602 5 kalium i betragtning. Til dette anvendes basen i en støkiometrisk mængde eller i et ringe overskud. Eventuelt er det hensigtsmæssigt samtidigt at anvende aminen der skal omsættes, i overskud som syrebindende middel.
5 Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstemperaturen og er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 2 - 15 timer. Reaktionsproduktet kan udvindes på i og for sig sædvanlig måde, f.eks. ved filtrering eller afdestillation af opløsnings- eller fortyndingsmidlet fra reaktionsblandingen.
10 Herefter renses på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystallisation ved hjælp af et opløsningsmiddel, overførsel til en syreadditionsforbindelse eller ved søjlekromatografi.
Udgangsforbindelserne med formel II kan fremstilles ved alkylering af en 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol, 15 som f.eks. er opnået i en Wittig-reaktion ud fra et di-alkyl-isoxazolyl-5-methylen-phosponat og et ved OH-grup-pen med en beskyttelsesgruppe udstyret salicylaldehyd ifølge DE offentliggørelsesskrift nr. 2 818 998, med en epihalogenhydrin eller en α,ω-dihalogen-2-propanol.
20 Som epihalogenhydriner kommer epichlorhydrin, epibromhydrin og epiiodhydrin på tale, og som a,a/-dihalogen-2-propanol specielt l,3-dichlor-2-propanol og l,3-dibrom-2-propanol, i betragtning.
Omsætningen af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol til 25 fremstilling af udgangsforbindelserne med formel IX gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer på fra 0 til 120°C og ved normaltryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk 30 keton, som acetone, methylethylketon eller methylisobutyl-keton, i en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, som methanol, ethanol, propanol eller butanol, i en lavere alifatisk eller 6 150602 cyclisk ether, som diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, i en dialkyIformamid, som dimethylformamid eller diethyl-formamid, eller i dimethylsulfoxid og hexamethylphorphor-triamid eller med overskud af alkyleringsmidlet som fortyn-5 dings- eller opløsningsmiddel.
Fortrinsvis foretages omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetalcar-bonater, -hydrogencarbonater, -hydroxider, -hydrider eller -alkoholater, specielt af natrium og kalium, basiske oxider, 10 som aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære baser, som pyridin, piperidin eller en lavere trialkylamin, som trimethyl- eller triethylamin. Til dette formål kan baserne anvendes i et forhold til det anvendte alkyleringsmiddel i katalytisk mængde eller i støkiometrisk mængde 15 eller i et ringe overskud.
Fortrinsvis omsættes 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazolen med epibromhydrin eller l,2-dibrompropanol-2 i et polært aprotisk opløsningsmiddel, specielt dimethylsulfoxid, i nærværelse af i det mindste et molækvivalent base, specielt 20 natriumhydrid, beregnet på alkyleringsmiddel, ved temperaturer på fra 0 til 50°C.
Analogt med den i Liebigs Annalen der Chemie 1976, side 221 ' til 224 beskrevne fremgangsmåde til omsætning af phenol med l,3-dichlor-2-propanol kan også 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-25 isoxazol omsættes med den ækvivalente mængde l,3-dichlor-2-propanol i vandig natronlud ved temperaturer omkring 50°C.
Udgangsforbindelser med den almene formel II, hvori A betegner gruppen /°\ -CH - CH2 150602 7
kan også fås ved, at man omsætter methanphosphonsyre-ester med den almene formel VI
RHch2<0°2115 med det i J. Chem. Soc. London, 1974, 1571-1577 beskrevne o-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd. , 5 Til omsætning af o-(2,3-epoxypropoxy)-benzaldehyd med en phosphoran med formel VI kommer inerte organiske opløsningsmidler i betragtning som reaktionsmedium, som f.eks. en lavere mættet dialkylether, dialkylglycol-ether eller cycliske ethere, som diethylether, 1,2-10 dimethyloxyethan, tetrahydrofuran eller dioxan, benzen eller en alkylbenzen, som toluen eller xylen, en alifa-tisk carbonhydrid, som hexan, heptan eller oktan, di-methylsulfoxid, dimethylformamid eller blandinger af de nævnte opløsninger. Omsætningen gennemføres mellem 0° C 15 og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur, i løbet af 1 til 48 timer, fortrinsvis 1 til 16 timer, og fortrinsvis i en nitrogenatmosfære. Egnede baser til denne Wittig-Horner-reak-tion er alkalimetalhydrider, -amider eller -alkoholater, 20 specielt af natrium og kalium, fortrinsvis anvender man natriummethylat.
De omhandlede forbindelser med formel I har ved den alifatiske sidekædes carbonatom 2 et kiralcentrum, og de kan fås som racemater, der ved velkendte metoder, f.eks.
25 ved dannelse af diastereomere salte med optisk aktive hjælpesyrer, som dibenzoylsyre, campher-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-campher-8-sulfonsyre, kan adskilles i de optisk aktive antipoder.
150602 8
Eventuelt overføres de opnåede omhandlede forbindelser i syreadditionssaltet med en fysiologisk acceptabel syre.
Som sædvanlige fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske syrer kommer for eksempel saltsyre, hydrogen-5 bromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre i betragtning og som organisk syrer, f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fu-marsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre i betragtning, eller de kan fås ud fra Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10 bind 10, side 224 til 225, Birkhåuser forlag, Basel og Stuttgart, 1966, eller fra Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, side 1 til 5 (1977).
Syreadditionssaltene fås som regel på i og for sig kendt måde ved blanding af den frie base eller opløsninger 15 heraf med den passende syre eller opløsninger heraf i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alkohol som methanol, ethanol eller propanol, eller i en lavere keton, som acetone, methylethylketon eller methyliso-butylketon, eller i en ether, som diethylether, tetra-20 hydrofuran eller dioxan. For bedre at få udskillelse af krystaller kan blandinger af de nævnte opløsningsmidler anvendes. Herudover kan fremstilles farmaceutisk acceptable vandige opløsninger af syreadditionsforbindelserne af aminopropanol-derivatet med den almene for-25 mel I ved opløsning af den frie base med den almene formel I i en vandig syreopløsning.
Undersøgelsen for de farmakodynamiske egenskaber for de omhandlede forbindelser foretoges efter følgende metoder: 30 i. β-sympatholytisk virkning på isoproterenol-tachycardie hos narkotiserede katte.
Intravenøs tilførsel af 0,001 mg/kg af j^-sympathomime-tikaet isoproterenol forøger hjertefrekvensen hos ba 150602 9 stardkatte (vægt 2-4 kg) i hexobarbital-narkose (200 mg/kg intramuskulært) med gennemsnitligt 61 slag (40%).
β-sympatholytika hæmmer denne frekvensstigning specifikt og dosisafhængende. Tilførselen af de forbindelser, der 5 skal undersøges, sker 10 minutter før isoproterenol til grupper på 3 - 5 katte pr. dosis.
Som ED 50% anføres den dosis, som hæmmer isoproterenol- tachycardie med 50%.
2. Blodtryksænkende virkning på narkotiserede rotter.
10 Til en undersøgelse af den blodtryksænkende virkning fik grupper på 3 - 5 han Sprague-Dawley-rotter (vægt: 230 - 280 g) i urethan-narkose (1,78 g/kg intraperi-tonealt) tilført forbindelserne intravenøst.
Måling af blodtrykket i A.carotis sker over en Statham- 20 transducer.
Som ED 20% angives den dosis, som sænker middel-carotis- trykket med 20%.
3. Antyhypertensiv virkning på spontant hypertone rotter. Forbindelserne indgaves oralt til grupper på 8 han-, 25 spontant hypertone Okanoto-rotter (vægt: 280 - 350 g).
Før og 2 timer efter tilførselen måles det systoliske blodtryk på rottehalen ublodigt ved hjælp af piezokry-staloptagere.
Som ED 20% bestemmes under hensyn til værdien af ube-30 handlede kontroller den dosis, som sænker det systoliske tryk med 20%.
150602 10 4* Akut toxicitet på mus.
Til bestemmelse af den akute toxicitet (LD 50) indgives forbindelsen til grupper på 10 hun NMRI-mus (vægt 19-20 g) intraperitonealt. Undersøgelsestiaen androg 1 uge.
5 Beregningen af de virksomme doser (metode 1-3) skete ud fra regressionsanalyse af det lineære forhold mellem logaritmen til dosis og virkningen. LD 50 (metode 4) bestemtes ved hjælp af probit-analyse. Som referenceforbindelse anvendtes det kendte β-sympatholytikum propra-10 nolol.
Som det fremgår af tabel 1, er den β-sympatholytiske virkning fra forbindelserne i eksempel 1, 3, 6 og 13 6,1 til 20 gange højere end virkningen af det kendte β-sympatholytikum propranolol. Forbindelsen fra eksempel 15 5 er nogenlunde lig propranololens virkning.
Udover denne virkning sker der med de omhandlede forbindelser en akut sænkning af det arterielle blodtryk.
Efter tilførsel af 0,4 mg/kg fra eksempel 3 ses på rotten en blodtryksænkning på gennemsnitlig 20%. På 20 samme måde sænker forbindelserne fra eksempel 1, 5, 6 og 13 blodtrykket i doser på mellem 0,65 og 1 mg/kg (ED 20%). Propranolol virker i modsætning hertil blodtryksforøgende på rotter indtil doser fra 2,15 mg/kg.
Først den subletale dosis 4,64 mg/kg sænker trykket med 25 gennemsnitlig 36%. Cirka den dobbelte dosis (10 mg/kg) dræber 2 ud af 6 dyr. Efter tilførsel af 10 mg/kg af forbindelsen fra eksempel 6 dør 1 ud af 6 dyr. Denne dosis er imidlertid 25 gange større end den blodtryksænkende dosis (0,4 mg/kg).
30 Som i eksempel 3 påvistes det, at forbindelserne også virker blodtryksænkende efter peroral tilførsel på spontant hypertone rotter. 14,5 mg/kg sænker forhøjede blodtryk med gennemsnitlig 20%. Propranolol er i dette forsøg 11 150602 virkningsløs indtil en dosis på 100 mg/kg.
Den letale dosis (LD 50, mus, intraperitonealt) af forbindelsen fra eksempel 3 (123 mg/kg) ligger noget højere, fra eksempel 13 er den letale dosis mere end dobbelt så 5 høj som propranololets letale dosis (108 mg/kg). For bindelserne fra eksempel 1, 5 og 6 er lige så toxiske og noget mere toxiske end propranolol. I betragtning af den høje aktivitet (eksempel 1 og 6) eller den alt i alt nye virkningstype er dette fund uden relevans.
10 TABEL 1
Eks. β-sympatholytisk Blodtryksænkende nr. virkning 1) virkning 2) Letalitet 4) _ED 50 % R.W._ED 20 %_LD 50 1 0,0077 14,3 ( 0,65 108 15 3 0,0055 20,0 0,40 123 5 0,12 0,9 0,83 95 6 0,018 6,1 0,93 84 13 0,017 6,5 1,00 247
Propranolol 0,11 1,0 3) 108 20 1) Katte. Hexobarbital-narkose. Applikation: intravenøs.
ED 50 % = Dosis mg/kg, som hæmmer stigningen i hjertefrekvens ved isoproterenol med 50 %. R.W. = relativ virkning. Propranolol =1,00.
2) Rotter. Urethan-narkose. Applikation: intravenøs.
25 ED 20 % = Dosis mg/kg, der sænker blodtrykket med 20 %.
3) Indtil 2,15 mg/kg blodtrykstigning (11 %); 4,64 mg/kg blodtryksænkning (36 %); 10 mg/kg 2/6 dyr dør.
4) Mus. Indgivelse: intraperitoneal LD 50 (mg/kg) 12 150602 På grund af deres virkning skal særligt følgende forbindelser fremhæves: 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-styryl]-isoxazol, smp. 106-108 °C ; 5 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]- isoxazol, smp. 83-85 °C; 3-ethyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl]-isoxazol, smp. 163-164 °C; 3-ethyl-5-[2-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-styryl]-
10 isoxazol, smp. 137-139 °C
3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-(3-methyl-l-butyn-3-ylamino)-propoxy-styryl]-isoxazol , smp. 191 °C.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende udførelseseksempler.
22 Fremstilling af forprodukter.
Forbindelse I: o-(α-methoxy-ethoxy)-benzaldehyd.
a) 610 g (5 mol) salicylaldehyd opløses i 1,5 liter xylen.
Til denne opløsning sættes dråbevis ved 40 - 50°C 900 g (5 mol) af en 30 procentig NaOCHg-opløsning i methanol.
20 Herefter opvarmes, og methanolen afdestilleres, som efter hånden erstattes i reaktionskolben med den samme mængde xylen. Man opvarmer så længe, indtil xylenen begynder at afdestillere (ca. 130°C ved destillationsover-gangen). Herefter afkøles suspensionen af natriumsaltet 25 af salicylaldehydet til 60°C, cg aer omsættes videre så ledes som beskrevet under c).
b) 200 ml xylen tilsættes en spatelspids hydroquinon, og der afkøles til -20 til -30°C, og 290 g (5 mol) vinyl-methylether tilsættes. Herefter tilledes ved -30°C
3Q 183 g (5 mol) HC1, og opløsningen henstår, idet tempera turen herved stiger til stuetemperatur. Opløsningen af det opnåede 1-chlorethyl-methylether omsættes videre således som beskrevet under c).
150602 13 c) Den under punkt b) beskrevne fremstillede opløsning af 1-chlorethylmethylether dryppes til den 60°C varme opløsning af natriumsaltet af salicylaldehyd (se under punkt a), og der omrøres yderligere i 1,5 timer 5 ved 60°C, eventuelt indstilles til en pH-værdi på 8 - 9 ved hjælp af 30 procentig NaOCH-j-op løsning, og der omrøres natten over ved stuetemperatur.
Herefter frafiltreres det udfældede natriumchlorid, der vaskes efter med xylen, og xylenen afdampes på en 10 rotationsfordamper. Den tilbageblevne remanens destil leres over en kolonne ved 2 mmHg. Man får 690 g o-(a-methoxyethoxy)-benzaldehyd med Kp2: 94 - 96°C.
Forbindelse II: (3-methylisoxazolyl-5)-methanphosphonsyre- diethylester 445 g 5-chlormethyl-3-methylisoxazol og 674 g phosphored- 15 dikesyretriethylester opvarmes langsomt til 150°C, og man holder opløsningen ved denne temperatur i 4 timer. Efter destillation får man 546 g (69 S af den teoretiske værdi) (3-methylisoxazolyl-5-)-methanphosphonsyrediethylester med kogepunkt 118 - 121°C/0,3 Torr.
20 H-NMR-spektrum (CHC13, TMS intern): T- 3,85 (d, J = 3 Hz, IH) 4,17 (m, J = 8 Hz, 4H) 6,67 (d, J = 22 Hz, 2H) 7,72 (s, 3H) 25 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H).
C9H16N04P (233,21)
Beregnet: C 46,35 - H 6,91 - N 6,01 - P 13,28
Fundet : C 45,9 - H 7,0 - N 6,0 - P 13,0.
Forbindelse III: (3-ethylisoxazolyl-5)-methanphosphonsyre- diethylester 3Q 15 g 5-chlormethyl-3-ethyl-isoxazol og 18 g triethylphosphit nmarmoc lanrtonmf fi 1 15fi®P_ ner Vil anrl ΐ η<-Γί»η hpnsfår 1 2.5 14 150602 manensen under formindsket tryk. Man får 18,2 g (3-ethyl-isoxazolyl-5)-methanphosphonsyrediethylester med kogepunkt 120 - 121°C/0,2 mmHg (udbytte 71,2 %) .
^H-NMR-spektrum (CDCI3, TMS intern): 5 T= 3,85 (d, J = 3 Hz, IH), 4,17 '(m, J = Hz, 4H), 6,60 (d, H = 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = Hz, 2H), 8,50 - 8,93 (m, 9H).
10 C10H18NO4P (247#23)
Beregnet: C 48,58 - H 7,34 - N 5,67 - P 12,53
Fundet : C 48,4 - H 7,1 - N 5,7 - P 12,3.
De øvrige phosphonestere fremstilledes på analog måde.
(3-isopropyl-isoxazolyl-5)-methanphosphonsyrediethylester 15 Kpg H7 “ 122°C. Udbytte 73%.
(3-tert.-butyl-isoxazolyl-5)-methanphosphonsyrediethylester KpQ 3: 126 - 132°C. Udbytte 88%.
Fremstilling af udgangsforbindelserne.
EKSEMPEL I
2 0 3 "methyl-5 2-hydroxy-s tyryl^-isoxazol 8,8 g (0,2 mol) 55% natriumhydridsuspension i paraffinolie anbringes i 100 ml absolut dimethylsulfoxid. Hertil dryppes 47 g (0,2 mol) diethyl-(3-methylisoxazolyl-5)-methylen-phosphonat ved stuetemperatur. Man omrører i yderligere 30 25 minutter, og derefter tildryppes under omrøring 36 g (0,2 mol) o-(l-methoxyethoxy)benzaldehyd, hvorefter man lader reaktionsblandingen omrøre ved stuetemperatur i 24 timer.
Man tilsætter 1 liter isvand, og der ekstraheres tre gange med 80 ml methylenchlorid pr. gang. De forenede organiske 150602 15 faser tørres over natriumsulfat, og der inddampes på rotationsinddamper. Den olieagtige remanens opløses i 80 ml methanol og 10 ml vand, og der tilsættes 2 ml 5 U HC1, hvorefter man omrører i yderligere 10 minutter. Herefter 5 tilsættes langsomt et overskud af vand til blandingen, indtil der udfælder et bundfald. Dette frasuges, vaskes med vand og omkrystalliseres med ethanol. 19 g (47% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smeltepunkt 236 - 238°C.
10 C12H11N02 (201)
Beregnet: C 71,6 - H5,5 - N 7,0
Fundet : C 71,8 - H 5,5 - N 6,8
EKSEMPEL· II
3-ethyl-52i2-hydroxy-styryl)_-isoxazol 15 Som i eksempel I omsættes 6 g (0,02 mol) diethyl-(3-ethyl-isoxazolyl-5)-methylenphosphonat og 4,4 g (0,02 mol) o-(l-methoxyethoxy)-benzaldehyd, og der omkrystalliseres med iso-propanol, hvorved man får 1,7 g (32% af det teoretiske udbytte) farveløse krystaller.
- 20 Smeltepunkt: 175 - 176°C.
C13H13N02 (215)
Beregnet: C 72,5 - H6,l - N 6,5
Fundet : C 72,5 - H6,2 - N 6,6.
EKSEMPEL· III
2 5 ^-isoprgpy1-5-12-hydroxy-styryiizisgxazol
Som i eksempel I omsættes 32 g (0,12 mol) diethyl-(3-iso-propyl-isoxazolyl-5-)-methylen-phosphonat og 22 g (0,12 mol) o-(1-methoxyethoxy)-benzaldehyd, og der omkrystalliseres med toluen. Der fås 20 g (73% af det teoretiske 30 udbytte) farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 129 - 133°C.
150602 16 C16H15N02 (229)
Beregnet: C 73,3 - Η 6,6 - Ν 6,1
Fundet : C 73,7 - Η 6,7 - H 5,8.
EKSEMPEL IV
5 ^itert^-butYl-S^ U-hYdroxY-stYrYl)_-isoxazol
Der omsættes som i eksempel I 35 g (0,13 mol) diethyl-iltert. -butyl-isoxazolyl-5)-methylen-phosphonat og 23 g (0,13 mol) o-(1-methoxyethoxy)-benzaldehyd, og man omkrystalliserer med toluen. Der fås 24,8 g (78 % af teoretisk udbytte) af 10 farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 152 - 155°C.
C15H17N02 ^243)
Beregnet: C 74,0 - H 7,0 - N 5,8
Fundet : C 73,4 - H 7,3 - N 5,5.
15 EKSEMPEL V
llSSt^Yll^lI^ii^iS-epoxyprogoxy^-stYrYjJ-isoxazol 6,44 g 55 procentig natriumhydrid i paraffinolie (0,15 mol) anbringes i 200 ml absolut dimethylsulfoxid, og der tilsættes dråbevis ved stuetemperatur 30 g (0,15 mol) 3-methyl-5-(2-20 hydroxy-styryl)-isoxazol opløst i 50 ml dimethylsulfoxid.
Efter at hydrogenudviklingen er ophørt, tildryppes 20,2 g (0,15 mol) epibromhydrin, og reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Blandingen tilsættes 1,5 liter isvand, og den faste remanens frasuges og omkrystalliseres af 25 isopropanol. Der fås 26,2 g (68% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 99 - 100°C.
C15H15N03 <257)
Beregnet: C 70,0 - H 5,9 - N 5,4 30 Fundet : C 70,0 - H 5,9 - N 5,5.
EKSEMPEL VI
17 150602 3-θ^γ1-5-^2-_(2χ3-βροχγρΓθροχγ)_23ΐγΓγ1]_-ΐ3θΧ§ζο1
Forbindelsen fremstilles analogt med V ud fra 5,1 g 55 pro-centig natriumhydrid (0,116 mol), 25,0 g (0,116 mol) 3-5 ethyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazol og 15,9 g (0,116 mol) epibromhydrin. Reaktionsblandingen udhældes på kogsaltopløs ning, og der udrystes med diethylether. Den etheriske opløsning tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Man får 29,2 g (93% af det teoretiske udbytte) af en farveløs 10 olie.
EKSEMPEL VII
3-isoprgpYl25-J2-(2 f3-epoxyprppoxy)-styryjj-isoxazol
Fremstillet analogt med eksempel VI ud fra 3,4 g 55 procentig natriumhydrid (0,078 mol), 18 g (0,078 mol) 3-isopropyl-5-15 (2-hydroxystyryl)-isoxazol og 10,8 g (0,078 mol) epibromhy drin. Man fik 21,5 g (97% af det teoretiske udbytte) af en farveløs olie.
EKSEMPEL VIII
^itSitil^ytYilåll^ii^iS-egoxYpropoxY^-stYrYl^-isoxazol 20 Fremstillet analogt med eksempel VI ud fra 3,8 g 55 procentig s natriumhydrid (0,086 mol), 21 g (0,086 mol) 3-tert.-butyl- 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazol og 11,8 g (0,086 mol) epibromhydrin. Man fik 25,0 g (97% af det teoretiske udbytte) af en farveløs olie.
25 EKSEMPEL IX
1,0 g 3-methy1-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl]-isoxazol opløses i 20 ml 3-N-etherisk hydrogenchloridopløsning, og blandingen henstår 12 timer ved stuetemperatur.
Den dannede harpiksagtige del fraskilles og kromatograferes 30 med chloroform over kiselgel. Produkteluatet inddampes til tørhed i vakuum, og det herved fremkomne råudtræk omkrystalliseres af en acetone-cyclohexanblanding. Man får 150602 18 NMR-spektroskopisk rent (3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)-styryl]-isoxazol med smeltepunktet 67 - 68°C.
^H-NMR-spektrum (CDCl^, TMS intern) .
2,30, 3,15 (m, 6H) 5 3r92 (s, 1H) 5/60-5,92 (m, 3H) 6,24 (d, J = 3,5 Hz, 2H) 6,77 (bredt s, OH).
Fremstilling af de omhandlede forbindelser: 10 EKSEMPEL 1 3lii}§thyl-52_[2-j(2-hydroxy-3-isopro2yl-airiinogropgxy)_-styryl]_- isoxazol 3,4 g (0,013 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxy-propoxy)-styryl]-isoxazol og 2,3 g (0,039 mol) isopropylamin opvarmes med 15 tilbagesvaling i 8 timer i 50 ml isopropanol. Efter afkøling filtreres reaktionsopløsningen, og der inddampes på rotationsinddamper. Man får 3,8 g fast remanens, der omkrystalliseres med toluen. Der fås 2,4 g (58% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller.
20 Smeltepunkt: 106 - 108°C.
C18H24H2°3 (316'4)
Beregnet: C 68,3 - H 7,6 - N 8,9
Fundet : C 68,4 - H 7,6 - N 9,0.
EKSEMPEL 2 25 3-methyl-5-J[2-_(2-hydroxy-3-cycloprogylarciinopropoxy)_-styryl]_3 isoxazol_
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 5,0 g (0,019 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol og 1,21 g (0,2 mol) cyclopropylamin. Ud fra toluen får man 2,4 g (40% 30 af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smel- 150802 19 tepunkt 108 - 109°C.
C18H22N2°3 (314/4)
Beregnet: C 68,8 - H 7,1 - N 8,9
Fundet : C 6 8,8 ~ H 7,0 ~ N 8,9.
5 EKSEMPEL 3 ^iS^i'hxilSlI^li^hydroxY^S-tert^-butylaminogrogoxy) -styryl] -isoxazol
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 5,0 g (0,019 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol og 1,56 10 g (0,2 mol) tert.-butylamin.
3,1 g (48% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smeltepunkt 83 - 85°C) C19H27N2°3 ' °'5 H2° <339'4>
Beregnet: C 67,3 - H 8,0 - N 8,3 15 Fundet : C 67,2 - H 7,9 - N 8,1.
30 g råt 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryl]isoxazol opløses i lidt ethanol, og tilsættes indtil fuldstændig udfældning dråbevis etherisk hydrogenchloridop-løsning. Det udfældede 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-20 butylaminopropoxy)-styryl]-isoxazol-hydrochlorid frasuges, der vaskes med tør ether og omkrystalliseres to gange med methanol-ether-blanding (rumfang 1:1) og tørres.
Udbytte 33,8 g (79% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 217°C.
25 C19H2703N2C1 (367)
Beregnet: C 62,2 - H 7,4 - N 7,6 - Cl 9,7
Fundet : C 62,1 - H 7,3 - N 7,7 - Cl 9,8.
På samme måde fås med etherisk fumarsyre fumaratet med EKSEMPEL 4 20 150602 smeltepunktet 188°C.
3iethYl-M2-j2-hYdroxY=3-iso2ro2Ylamino2ro2oxY)_stYrYl]_- isoxazol 5 Fremstilles ud fra 7 g (0,026 mol) 3-ethyl-5-[2-(2,3-epoxy-propoxy)styryl]-isoxazol og 2f4 g isopropylamin (0,04 mol) i 100 ml isopropanol. Man får 8,1 g af en olie, der opløses i 100 ml isopropanol og tilsættes etherisk saltsyre. De udfældede krystaller frasuges og tørres.
10 4,9 g (50% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 134 - 135°C.
C19H25C1N2°3 (366,9)
Beregnet: C 62,7 - H 7,4 - N 7,6 - Cl 9,7 Fundet : C 61,9 - H 6,9 - N 7,7 - Cl 9,6.
15 EKSEMPEL 5 3rgthyl-512-(2-hYdroxy-3-cyclopropylaminopropoxy)-styryll-isoxazol_ 7 g (0,026 mol) 3-ethyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol og 2,3 g cyclopropylamin (0,04 mol) omsættes ana-20 logt med eksempel 1 i 100 ml isopropanol. Man får 8,6 g af en olie, der skilles på en søjle (55 x 5 cm) af kiselgel 60 (0,063 - 0,20 mm) fra Merck fabrikkerne for at fjerne forureninger. Elueringsmidlet er en 9 : 1-blanding af methylenchlorid og methanol. Fraktionerne efterprøves for 25 renhed ved tyndtlagskromatografi. Man får 3,2 g af en olie, der opløses i 40 ml isopropanol og en smule ether, og som fældes med 1,1 g fumarsyre opløst i varm isopropanol. Krystallerne frasuges og tørres.
2,1 g (21% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 137 -30 139°C.
150602 21 C22H26N2°5 ί386'5)
Beregnet: C 65,2 - H 6,7 - N 7,2
Fundet : C 64,7 - H 6,8 - N 7,5.
EKSEMPEL 6 5 3-ethyl-5- [2- (2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy) styryl]- isoxazol 7 g (0,026 mol) 3-ethy1-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol og 3,0 g (0,04 mol) tert.-butylamin omsættes analogt med eksempel 4. 6,6 g (66% af det teoretiske udbytte) 10 med smeltepunkt 163 - 164°C.
C20H29C1N2°3
Beregnet: C 63,1 - H 7,7 - N 7,3 - Cl 9,3
Fundet : C 62,9 - H 7,5 - N 7,2 - Cl 9,2.
EKSEMPEL 7 15 3li§2EE2EYil3li2li2l3iiY^E22Yl2li22EE2E¥i2i2i22Ei-2E25Yil§i:¥?iYill isoxaz2l 7 g (0,025 mol) 3-isopropy1-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl]-isoxazol og 3,0 g (0,05 mol) isopropylamin omsættes analogt med eksempel 1.
20 Af toluen får man 5,9 g (68% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smeltepunkt 87 - 88°C.
C20H28N2°3 (344'5>
Beregnet: C 69,7 - H 8,2 - N 8,1
Fundet : C 69,9 - H 8,2 - N 8,1.
EKSEMPEL 8 22 150602 ^li22E£2BYiz5~I2-j(2-hYdroxY-3-cYcloprogYlaminogro20XY)-- §tY£Yiili§22§2ol 7 g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryll-5 isoxazol og 3,0 g (0,05 mol) cyclopropylamin omsættes analogt med eksempel 5. Man får 3,0 g (30% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller som fumarat med smeltepunkt 148 -152°C.
C22H28N2°5 (400'5) 10 Beregnet: C 66,0 - H 7,0 - H 7,0
Fundet : C 65,7 - H6,8 - N 7,0.
EKSEMPEL 9 ^lisopropYl-S-^-jt^-hYdroxy-S-tertj.-butYlaminoprogoxY^- styrYll-isoxazol 15 7 g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl]- isoxazol og 3,6 g (0,05 mol) tert.-butylamin omsættes analogt med eksempel 4. Man får 5,8 g (59 % af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med et smeltepunkt på 191 -193°C.
2° C21B31C1N203 (394,9)
Beregnet: C 63,9 - H 7,9 - N 7,1 - Cl 9,0
Fundet : C 64,1 - H 8,0 - N 6,9 - Cl 9,1.
EKSEMPEL 10 3-tert.-buty1-5-[2-(2-hydroxy-3-isopropYlaminopropgxy)-25 styryl]_-isoxazol 7 g (0,023 mol) 3-tert.-buty1-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol og 2,8 g (0,05 mol) isopropylamin omsættes analogt med eksempel 5. Man får 2,5 g (27% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller som fumarat med smeltepunktet 30 192 - 194°C.
150602 23 C25H34N2°5 (474'6)
Beregnet: C 66,3 - Η 7,6 - Ν 6,7
Fundet : C 66,5 - Η 7,8 - Ν 6,6.
EKSEMPEL 11 5 S-tert^-butYl-S-^-^g-hYdroxY-S-CYclogrogYlaininoprogoxYl- 7 g (0,023 mol) 3-tert.-butyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)styryl]-isoxazol og 2,7 g (0,047 mol) cyclopropylamin omsættes analogt med eksempel 1. Man får 5,8 g olie, der opløses i di-10 ethylether, og der fældes med 2 g oxalsyre, der er opløst i lidt ethanol. Man får 2,7 g (26% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smeltepunktet 170 - 174°c.
C23H30N2°7 (446'5)
Beregnet: C 61,9 - H 6,8 - H 6,3 15 Fundet : C 62,9 - H 7,0 - N 6,2.
EKSEMPEL 12 ^Zt§iiiI^tYl-5-^2-j2-hYdroxY-3-tert_.“butYlaminopropoxY)_- 7 g (0,023 mol) 3-tert.-butyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-20 styryl]-isoxazol og 3,4 g (0,047 mol) tert.-butylamin omsættes analogt med eksempel 4. Man får 6,8 g (72% af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smeltepunktet 207 - 208°C.
C22H33C11J2°3 (408'9) 25 Beregnet: C 64,6 - H 8,1 - Cl 8,7 - N 6,9
Fundet : C 64,2 - H 8,0 - Cl 8,6 - N 6,7.
EKSEMPEL 13 24 150602 3-methyl-5-j|2-(2-hydroxy-3-(3-methyl-l-butyn-3-ylamino) -propoxy)-styryl]-isoxazgl 5 g (0,019 mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-5 isoxazol og 1,7 g (0,02 mol) 3-methyl-3-amino-butyn-l omsættes analogt med eksempel 3, og overføres som beskrevet i eksemplet til hydrochloridet.
Udbytte: 3,5 g (49% af det teoretiske udbytte) med smelte punkt 191°C.
10 C20H25N2C1O3 (376'9)
Beregnet: C 63,7 - H 6,7 - N 7,4 - Cl 9,4
Fundet : C 63,7 - H 6,8 - H 7,7 - Cl 9,5.
EKSEMPEL 14 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryl]-15 i§25§2ol-hydrochlorid
I en autoklav opvarmes 2,4 g 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-styryl]-isoxazol, 10 ml tert,-butylamin og 50 ml dioxan til 100°C i 10 timer. Efter afdestillation af den flygtige del i vakuum udrystes det højviskose råudtræk i 20 ether-2N svovlsyre, vandfasen indstilles forsigtigt med 4N
natronlud, og der ekstraheres til slut med ether. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat fjernes opløsningsmidlet, og den tilbageblevne remanens overføres som beskrevet i eksempel 3 i 3-methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-25. butylaminopropoxy)-styryl]-isoxazol-hydrochlorid med smelte punkt 216 - 218°C.

Claims (2)

15060: Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler med den almene formel I OH 5 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 8 C-atomerf en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2 til 8 C-atomer eller en cycloalkylgruppe med 3 til 8 C-atomer i ringen, og R1 betegner en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, kende-10 tegnet ved, at man omsætter en 3-alkyl-5-styryl-isoxazol med den almene formel II _ R* (3χ^ο/ 11
0-CH2-A hvori A betegner gruppen /\ r -CH - CH2 og/eller -CH-CH2-B, idet B betegner en nukleofug fraspaltelig gruppe, og R' har den ovenfor i formel I angivne betydning, med en amin med den 15 almene formel h2n-r,
DK175179A 1978-04-29 1979-04-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf DK150602C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2818999 1978-04-29
DE19782818999 DE2818999A1 (de) 1978-04-29 1978-04-29 Aminoderivate von 3-alkyl-5-(2- hydroxystyryl)-isoxazolen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK175179A DK175179A (da) 1979-10-30
DK150602B true DK150602B (da) 1987-04-13
DK150602C DK150602C (da) 1987-12-07

Family

ID=6038372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK175179A DK150602C (da) 1978-04-29 1979-04-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4251539A (da)
EP (1) EP0005192B1 (da)
JP (1) JPS54144365A (da)
AT (1) AT366674B (da)
AU (1) AU522924B2 (da)
CA (1) CA1128051A (da)
CS (1) CS207788B2 (da)
DD (1) DD143257A5 (da)
DE (2) DE2818999A1 (da)
DK (1) DK150602C (da)
ES (1) ES480046A1 (da)
FI (1) FI791363A (da)
GR (1) GR68708B (da)
HU (1) HU178989B (da)
IE (1) IE48277B1 (da)
IL (1) IL57088A0 (da)
NO (1) NO791428L (da)
YU (1) YU40994B (da)
ZA (1) ZA792025B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2943405A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminoderivate des 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazols
IE59813B1 (en) * 1986-05-09 1994-04-06 Warner Lambert Co Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE69425882T2 (de) * 1993-03-29 2001-01-11 Basf Ag 1-amino-3-phenoxy-propan-derivate als modulatoren bei multi-drug resistenz
EP0814081A1 (en) 1996-06-17 1997-12-29 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH451115A (de) * 1964-09-10 1968-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
CA945172A (en) * 1969-02-21 1974-04-09 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
US3836671A (en) * 1969-02-21 1974-09-17 Ici Ltd Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
BE754405A (fr) * 1969-08-05 1971-02-04 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes
US3624079A (en) * 1969-10-20 1971-11-30 Upjohn Co 5-(phenylstryl)-3methylisoxazoles
DE2624918A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-15 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
AU522924B2 (en) 1982-07-01
AT366674B (de) 1982-04-26
IL57088A0 (en) 1979-07-25
DD143257A5 (de) 1980-08-13
HU178989B (en) 1982-07-28
EP0005192B1 (de) 1981-12-30
GR68708B (da) 1982-02-02
FI791363A (fi) 1979-10-30
JPS54144365A (en) 1979-11-10
DE2961653D1 (en) 1982-02-18
CA1128051A (en) 1982-07-20
ES480046A1 (es) 1980-09-01
DK175179A (da) 1979-10-30
AU4655779A (en) 1979-11-01
DE2818999A1 (de) 1979-11-15
ZA792025B (en) 1980-06-25
EP0005192A1 (de) 1979-11-14
YU40994B (en) 1986-10-31
JPS6320819B2 (da) 1988-04-30
US4251539A (en) 1981-02-17
IE790857L (en) 1979-10-29
DK150602C (da) 1987-12-07
NO791428L (no) 1979-10-30
IE48277B1 (en) 1984-11-28
ATA319779A (de) 1981-09-15
YU102179A (en) 1983-02-28
CS207788B2 (en) 1981-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81348B (fi) Framstaellning av de som antivirala aemnen anvaendbara (substituerade) fenyl-alifatiska isoxazolerna.
KR840002306B1 (ko) 치환된 옥시란카복실산의 제조방법
EP0189771A2 (en) (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0375670A2 (en) Process for preparing 3-polyfluoroalkylisoxazolylamines
DK150602B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf
FI65616C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat
CA1243318A (en) Process for preparing 4-(isoxazolyl)-thiazole-2- oxamic acid derivatives
EP0171209B1 (en) Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension
NO126914B (da)
CZ281377B6 (cs) Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
KR20010072775A (ko) 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물
EP0123418B1 (en) 4-hydroxy-n-(5((substituted hetero) methyl)-3-isoxazolyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,1,1-dioxide and 4-hydroxy-2-alkyl-n-(5-((substituted hetero) methyl)-3-isoxazolyl)2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,1,1-dioxide
US4353917A (en) Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf
US4305951A (en) Novel amino derivatives of 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazole, their preparation and therapeutic formulations containing these compounds
EP0226447A2 (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
DK149889B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf
CS196399B2 (en) Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes
CA1128525A (en) 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoles and their preparation
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
US4237278A (en) Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole
DK156652B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridinyloxypropanolamin-derivater eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf
FI76332C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler.
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
DK146802B (da) 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed