FI65616C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65616C FI65616C FI810380A FI810380A FI65616C FI 65616 C FI65616 C FI 65616C FI 810380 A FI810380 A FI 810380A FI 810380 A FI810380 A FI 810380A FI 65616 C FI65616 C FI 65616C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propanol
- oxadiazolyl
- piperazinyl
- phenoxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- -1 4-PHENYLPIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OINXXHYENYVYPB-UHFFFAOYSA-N fenadiazole Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=NN=CO1 OINXXHYENYVYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- DTUMKFRBWKKQIA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)(CC)N1CCNCC1 DTUMKFRBWKKQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1O XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WJORLNWHQVEACC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-yl)-5-propoxy-1,3,4-oxadiazole Chemical class C(CC)OC1=NN=C(O1)C1=C2C(=CC=C1)O2 WJORLNWHQVEACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical group CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
6561 6
Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 1-oksadiatsolvyli-fenoksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propanoli-2-johdannaisten valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on tapa valmistaa kaavan 5 I mukaisia farmaseuttisesti käytettäviä 1-oksadiatsolyyli- fenoksi-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-propanoli-2-johdannaisia,
N-N
// S,
10 V'Y
x I v / v^y 15 jossa R on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, jossa on 1-4 Λ C-atomia, ja on vetyatomi, fluori- tai klooriatomi, me-toksi- tai etoksiryhmä tai kaksi metyyli- tai metoksiryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen hoidossa.
DE-hakemus julkaisusta 28 11 638 tunnetaan 1,3,4-oksadi-atsolyylifenolien aminopropanolijohdannaisia, joilla on kuvattu olevan -^-adrenolyyttinen ja verenpainetta alentava 25 vaikutus. Edelleen tunnetaan verenpainetta alentavana aineena esimerkiksi lääkeaine urapidiili, urasiilijohdannainen, jossa on o-metoksifenyyli-piperatsinyyliryhmä.
1,3,4-oksadiatsolyyli-2-tähde voi esiintyä eetteriryhmään nähden ö-, m- tai p-asemassa, joista m-asemaa pidetään edul-30 lisena.
1-4 C-atomia sisältävinä, suoraketjuisina tai haarautuneina alkyylitähteinä R^ mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyy-li, isopropyyli, n-butyyli ja tert.-butyyli. Edullisesti R1 on vety tai metyyli.
2 35 Substituentti R voi olla o-, m- tai p-asemassa piperat- siinisubstituenttiin nähden fenyylipiperatsiinin fenyyliren-kaassa.
2 6561 6 p- tai m-asemassa olevaa fluoria ja klooria pidetään edullisena. Edullisena pidetään myös o-asemassa olevaa metoksi-ja etoksitähdettä.
2
Fenyylitähteitä, joissa on kaksi substituenttia R , ovat 5 ο,ο'-dimetyylifenyyli tai o-p-dimetoksifenyyli.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenyyli-johdannaisen, jolla on yleinen kaava II,
N-N
pf X' ! O o 11 V Xx / \ ^ ' 0-CH2-ch-ch9 15 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida fenyylipiperatsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III, ___ ^ R1 20 ' m
HN ^- \ J
25 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happo-additiosuolaksi.
30 Reaktiot suoritetaan 10-120°Cteen välisissä lämpötiloissa, so. huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti 50-120°Cteen välisessä lämpötilassa. Reaktiot voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa, mahdollisesti lämmittäen il- 35 moitetulle lämpötila-alueelle.
Lähtöyhdisteiden voidaan antaa reagoida suoraan, so. ilman että lisätään laimennusainetta tai liuotinta.
3 6561 6
Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan reaktiot kuitenkin inertin laimennusaineen tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alemman, 1-4 C-atomia sisältävän alkoholin, kuten metanolin, etanolin tai propanolin, edullisesti isopropa-5 nolin tai etanolin läsnäollessa, alemman tyydytetyn dial-kyylieetterin, dialkyyliglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieetterin, 1,2-dimetoksietaanin, tet-rahydrofuraanin tai dioksaanin, aromaattisen hiilivedyn, kuten bentseenin tai alkyylibentseenin, kuten tolueenin tai 10 ksyleenin läsnäollessa, tai tyydytetyn alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai oktaanin, alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketonin tai metyyli-isobutyyliketonin läsnäollessa, dialkyyliforma-midin, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamidin, dimetyyli-15 sulfoksidin läsnäollessa tai veden läsnäollessa tai mainittujen liuottimien seoksissa.
Edullisena pidettyjä liuottimia kaavan II mukaisen epok-sidin, esim. 2,3-epoksipropoksifenyyli-1,3,4-oksadiatsolien reaktiossa kaavan III mukaisen fenyylipiperatsiinin kanssa, 20 ovat alemmat alkoholit, erityisesti etanoli tai isopropanoli, jolloin reaktio suoritetaan edullisesti 50°C - 120°C:een välisessä lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Mainittakoon, että kaavan II mukaisena lähtöyhdisteenä tulee kysymykseen mahdollisesti myös epoksidin ja halogeeni-25 hydriinin seos, koska kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden teknisen valmistuksen yhteydessä voi muodostua tietyissä tapauksissa tällaisia seoksia.
Täydellinen reaktio on riippuvainen reaktiolämpötilasta ja se on yleensä päättynyt 2-15 tunnin sisällä. Reaktio-30 tuotetta voidaan saada sinänsä tavanomaisella tavalla, esim.
suodattamalla tai tislaamalla laimennusaine tai liuotin reak-tioseoksesta. Saadun yhdisteen puhdistaminen tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä liu-ottimesta, muuttamalla happoadditioyhdisteeksi tai suoritta-35 maila pylväskromatografiointi.
Kaavan (II) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan saada alky-loimalla 1,3,4-oksadiatsolyylifenolit, joita voidaan valmis- 4 6561 6 taa kirjallisuudesta saatujen ohjeiden mukaisesti (J.Maill-ard, M. Vincent, V. Van-Tri-Bulletin de la Societe Chimiguq de France 1966, s. 376 ff), epihalogeenihydriinillä tain<,w-dihalogeeni-2-propanolilla.
5 Epihalogeenihydriineinä tulevat kysymykseen epikloori- hydriini, epobromihydriini ja epijodihydriini ja<?( , ur-dihalo-geeni-2-propanolina tulevat kysymykseen erityisesti 1,3-di-kloori-2-propanoli ja 1,3-dibromi-2-propanoli.
1,3,4-oksadiatsolyylifenolien reaktiot kaavan II mukais-10 ten lähtöyhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 0-120°C:een välisessä lämpötilassa ja normaalipaineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa. Reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä lai-mennusaineessa tai liuottimessa, esim. alemmassa alifaatti-15 sessa ketonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, alemmassa alkoholissa, jossa on 1-4 C-atomia kuten metanolissa, etanolissa, propanolis-sa tai butanolissa, tyydytetyssä alifaattisessa tai syklisessä eetterissä, kuten dialkyylieetterissä, tetrahydrofuraa-20 nissa tai dioksaanissa, dialkyyliformamidissa, kuten dime- tyyliformamidissa tai dietyyliformamidissa tai heksametyyli-fosforitriamidissa tai käyttämällä ylimäärää alkylointiainet-ta, sen toimiessa laimennusaineena tai liuottimena.
Edullisesti reaktiot suoritetaan emäksen läsnäollessa, sen 25 toimiessa happoa sitovana aineena. Sopivia emäksiä ovat al- kalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit, -hyd-ridit tai -alkoholaatit, erityisesti natriumin ja kaliumin edellä mainitut yhdisteet, emäksiset oksidit, kuten alumiini-oksidi tai kalsiumoksidi, orgaaniset tertiääriset emäkset, 30 kuten pyridiini tai alemmat trialkyyliamiinit, kuten trimetyyli-tai trietyyliamiini. Tällöin voidaan emäksiä käyttää suhteessa käytettyyn alkylointiaineeseen katalyyttisenä määränä tai stökiometrisenä määränä tai vähäisenä ylimääränä.
Edullisesti annetaan 1,3,4-oksadiatsolyylifenolien reagoida 35 epibromihydriinin kanssa liuotinseoksessa, joka koostuu eetteristä ja polaarisesta aproottisesta liuottimesta, erityisesti tetrahydrofuraanissa ja heksametyylifosforitriamidissa, lämpötilan ollessa 0-50°C:een välillä.
5 6561 6
Kaavan (I) mukaisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on alifaattisen sivuketjun hiiliatomissa 2 epäsymmetria-keskusta ja ne saadaan rasemaatteina, jotka voidaan erottaa optisesti aktiiviksi antipodeiksi käyttämällä tunnettuja 5 menetelmiä esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisten apuhappojen kanssa, kuten di-bentsoyyliviinihapon, kamferi-1O-sulfonihapon, ditoluyyli-viinihapon tai 3-bromi-kamferi-8-sulfonihapon kanssa.
Mahdollisesti muutetaan saadut keksinnön mukaiset yhdis-10 teet fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi. Tavanomaisina fysiologisesti hyväksyttävinä epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromi-vetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, 15 maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo tai bentsoehappo tai ne voidaan saada tietää julkaisusta Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
20 Happoadditiosuoloja saadaan yleensä sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla vapaaseen emäkseen tai sen liuoksiin vastaavaa happoa tai sen liuoksia orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa tai alemmassa ketonissa kuten aseto-25 nissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa tai eetterissä kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Kiteiden parempaa erottumista varten voidaan myös käyttää mainittujen liuottimien seoksia. Tämän lisäksi voidaan val-30 mistaa yleisen kaavan I mukaisten fenyylipiperatsinyyli-johdannaisten happo-additioyhdisteiden farmaseuttisesti kelvollisia vesipitoisia liuoksia liuottamalla yleisen kaavan (I) mukainen vapaa emäs vesipitoiseen happoliuokseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hy-35 väksyttävät happoadditiosuolat soveltuvat verenpainetta alen tavan vaikutuksen omaavina lääkeaineina hypertonian (kohonneen verenpaineen) hoitoon.
6 6561 6
Verenpainetta alentavaa vaikutusta tutkittiin rotilla. Vertailuaineena toimi antihypertensiivinen lääkeaine ura-pidil (6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7-propyv-liaminoy-1,3-dimetyyliurasiili) .
5 Tutkimukseen käytettiin Spraque-Dawley-uros-rottia, joi den paino oli 220-280 g, ja joille oli annettu uretaani-narkoosi (1,78/kg intraperitoneaalisesti). Verenpaine mitattiin päänvaltimon aortasta. Aineen anto tapahtui intravenöö-sisti (i.v.) kaulalaskimoon.
10 ED 20 %:na määritetään ne annokset (mg/kg), jotka saavat aikaan 20 %:sen verenpaineen alenemisen.
Verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi määritetään akuutti toksisuus (LD 50, mg/kg), ryhmillä, jotka käsittävät kulloinkin 10 naaraspuolista NMRI-rottaa, joiden paino 15 on 22-27 g, käyttämällä intraperitoneaalista antotapaa.
Terapeuttinen leveys on LD 50:n ja ED 20 %:n osamäärä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Taulukosta 1 käy ilmi, että niiden vaikutus on 2,5 - 22,5 kertaa suurempi kuin vertailuaineen, 20 urapidiilin vaikutus. Terapeuttinen leveys on korkeintaan 13 kertaa suurempi kuin urapidiilin terapeuttinen leveys. DE-hakemusjulkaisun 28 11 638 yhdisteisiin verrattuna ei niitä ole luokiteltava/?-sympatolyyttisiksi, vaan valikoiden verenpainetta alentaviksi tai antihypertensiivisiksi lääke-25 aineiksi.
Taulukko 1
Yhdiste Verenpainetta alentava Toksisuus Terapeuttinen vaikutus 1) LD 50 3) leveys 4)
Esimerkki n:o ED 20 % S.V. 2) 30 - 2 0,0221 8,55 56,2 2540 7 0,0754 2,51 215 2850 9 0,00840 22,50 215 25600 10 0,0333 5,68 224 6730 35 12 0,0195 9,69 162 8300 16 0,0716 2,64 178 2490 urapi- diili 0,189 1,00 362 1920 7 6561 6 1) Rotta. Uretaani-narkoosi. Antotapa: intravenöösi anto.
2) Suhteellinen vaikutus. Urapidil = 1,00.
3) Hiiri. Antotapa: intraperitoneaalinen anto.
5 4) LP 50 ED 20 %
Tutkitut yhdisteet:
Esim. n:o 2: 1-/2-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/ -3-/2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1.7-propano-10 li-2.
Esim. nro 7: 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-1.7-propanoli-2. Esim. n:o 9: 1 -/*3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi7-3-/4-(2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli-1.7-propanoli-2.
15 Esim. n:o 10: 1-/3-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi,/-3-/4-(2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1J-propanoli-2.
Esim. n:o 12: 1-/3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenok-si7-3-/£- (2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli-1J-20 propanoli-2.
Esim. n:o 16: 1-/3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenok-si7-3-/4-(2-kloorifenyyli)-piperatsinyyli-1./ propanoli-2 (. 2 HC1 . ^O) .
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisina galeenisina 25 antomuotoina, kiinteinä tai nestemäisinä, kuten tabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteina, lääkerakeina tai liuoksina. Niitä valmistetaan tunnetulla tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tällöin sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita (vrt. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological 30 Basis of Therapeutics). Näin saadut valmisteet sisältävät vaikuttavaa ainetta normaalisti 0,001 - 99 paino-*.
Edullisina pidetyt valmisteet ovat antomuotona, joka soveltuu oraaliseen antoon. Tällaisia antomuotoja ovat esim. tabletit, kalvotabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, 35 jauheet, liuokset, suspensiot tai kestomuodot. Kysymykseen tulevat myös parenteraaliset valmisteet, kuten injektioliuokset. Edelleen mainittakoon valmisteina esimerkiksi myös peräpuikot .
8 65616
Keksinnön mukaisten yhdisteiden annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä on päivittäinen annos vaikuttavaa ainetta 5-100, edullisesti 10-80 mg.
5 Esillä olevaa keksintöä selvennetään lähemmin seuraavil- la suoritusesimerkeillä.
I. Lähtöyhdisteiden valmistus I. orto-1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenoli 90 g (0,6 moolia) salisyylihappohydratsidia ja 355,2 g 10 (2,4 moolia) ortomuurahaishappoetyyliesteriä kuumennetaan 22 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Ylimäärä ortomuurahais-happoesteriä tislataan ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. 62,9 g värittömiä kiteitä (64,7 % teoreettisesta määrästä), Jp. 112-113°C.
15 II. orto-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoli 90 g (0,6 moolia) salisyylihappohydratsidia ja 388,8 g (2,4 moolia) ortoetikkahappotrietyyliesteriä kuumennetaan 500 mlsssa n-propanolia 84 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatetaan ja kiteytetään 20 uudelleen tolueeni/petrolieetteristä. 47 g värittömiä kitei tä (26,7 % teoreettisesta määrästä), jp. 74-76°C.
III. meta-1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenoli Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä I.
83 g värittömiä kiteitä (86 % teoreettisesta määrästä), jp. 25 215-216°C.
IV. meta-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoli Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä II.
94 g värittömiä kiteitä. (89 % teoreettisesta määrästä), jp. 174-175°C.
30 V. para-1,3,4-oksadiatsolyyli-2-fenoli
Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä I.
87 g värittömiä kiteitä (89,5 % teoreettisesta määrästä),jp. 215°C.
VI. para-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoli 35 Valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä II.
101 g värittömiä kiteitä (96 % teoreettisesta määrästä), jp. 232°C.
VII. 2,3-epoksipropoksi-2-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)bent-seeni 6561 6
Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 4,3 g (55 % teoreettisesta määrästä) vaaleankeltaista öljyä, jolla on odotuksia vastaava NMR-spektri: ^H-NMR (CDCl^) : 8,5 (1 Hs, oksadiatsoli-protoni): 5 6 7,0-8,0 (4 Hm, aromaattiset protonit) 64,2 (2 Hm) , (f = 3,4 (1 Hm ja Ö= 2,85 (2 Hd) epok-sipropyyliprotoneille.
VIII. 2,3-epoksipropoksi-2-(5-metyyli-l,3,4-oksa-diatsolyyli-2)-bentseeni 10 1,6 g natriumhydridiä 55 %:sena suspensiona para- fiiliöljyssä (0,036 moolia) asetetaan 70 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään tipoittain 6,3 g (0,036 moolia) orto-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenolia liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Lopuksi 15 tiputetaan 5 g (0,036 moolia) epibromihydriiniä ja lisätään 10 ml heksametyylifosforihappotriamidia reaktio-seokseen ja sekoitetaan 32 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisätään 500 ml saan vesipitoista natrium-kloridiliuosta ja ravistellaan useita kertoja dietyyli- 20 eetterin kanssa. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kierto-haihduttimessa keltaiseksi öljyksi. Tolueeni/heksaanilla saadaan kiteitä. 5,5 g (66 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 38-40°C.
25 C12H12N2°3 ^232^ laskettu C: 62,1 H: 5,2 N: 12,1 havaittu C: 61,6 H: 5,3 N: 12,1 IX. 2,3-epoksipropoksi-3(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-bentseeni 30 Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 4,2 g (53 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 80-82°C.
X. 2,3-epoksipropoksi-3-(5-metyyli-l,3,4-oksa-diatsolyyli-2)-bentseeni.
35 Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 5,7 g (68 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 56°C.
10 6561 6 XI. 2,3-epoksipropoksi-4-(1,3,4-oksadiatsolyyli- 2)-bentseeni
Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 5,4 g (69 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, 5 jp. 81-82°C.
C11H10°3N2 (218) laskettu: C: 60,6 H: 4,6 N: 12,8 havaittu: C: 61,2 H: 5,2 N: 12,4 XII. 2,3-epoksipropoksi-4-(5-metyyli-l,3,4-oksa-10 diatsolyyli-2)-bentseeni
Vastaavasti kuten esimerkissä VIII saadaan 5,9 g (71 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 65-67°C.
II. Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus 15 Esimerkki 1 1-/2-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7-3-/^-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 7,3 g (0,033 moolia) 2,3-epoksipropoksi-2(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-bentseeniä esimerkistä VII ja 6,4 g 20 (0,033 moolia) 2-metoksi-fenyylipiperatsiinia kuumenne taan 50 ml:ssa etanolia 17 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja öljymäinen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään 3 kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettö-25 mällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja tiivistetään. Saadaan 12,6 g (93 % teoreettisesta määrästä) vaaleankeltaista öljyä.
Etanoli/dietyylieetteristä saostetaan eetteripitoi-sella suolahapolla hydrokloridi (hygroskooppinen), pestään 30 isopropanolina ja kuivataan 80°C:ssa vakuumissa, 4,9 g (29 %) värittömiä kiteitä, jp.: 129-130°C.
C22H26N4°4 * 1,5 HC1 * H2° (482) laskettu: C 54,7 H 6,1 Cl 10,9 N 11,6 O 16,6 havaittu: C 54,8 H 6,7 Cl 10,0 N 11,8 O 16,5 11 6561 6
Esimerkki 2 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-^*4- (2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-l7-propanoli-2 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1.
5 3/1 g (20 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp.: 248-249°C.
C23H28N4°4 * HC1 (461) laskettu C 59,9 H 6,3 Cl 7,6 N 12,2 O 13,9 havaittu C 59,0 H 6,2 Cl 7,7 N 12,10 14,7 ^ Esimerkki 3 1-/2-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~3-/4-(4-me-toksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 8,1 g (0,037 moolia) 2,3-epoksipropoksi-2(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-bentseeniä esimerkistä VII kuumenne-15 taan 7,1 g:n kanssa (0,037 moolia) 3-metoksifenyylipi- peratsiinia 100 ml:ssa isobutanolia 18 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen. Edelleenkäsittely tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä 1. 11,1 g (62 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 126-128°C.
20 C22H26//4N4 * 2 HC1 (438) laskettu: C 54,7 H 5,8 Cl 14,7 N 11,6 havaittu: C 54,4 H 6,2 Cl 12,2 N 11,9
Esimerkki 4 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~ 25 3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. 11,6 g (66 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 201-202°C.
C23H28N4°4 * 2 HC1 * 2 H2° (533) 38 laskettu C 51,8 H 6,4 N 10,5 havaittu C 52,6 H 6,4 N 10,6 12 6561 6
Esimerkki 5 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-(3-kloorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 3, 6,6 g (40 % 5 teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 115-117°C.
C22H25C1N4°3 * 2 HC1 (501) laskettu: C 52,7 H 5,4 N 11,2 havaittu: C 52,4 H 5,5 N 11,1 10 Esimerkki 6 1-/2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/3-(4-fluorifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1, isopropanolin toimiessa liuottimena. 6,6 g (41 % teoreettisesta määräs-15 tä) värittömiä kiteitä, jp. 212-213°C.
C22H25FN4°3 * 2 HC1 (485) laskettu C 54,4 H 5,4 N 11,5 Cl 14,6 havaittu C 54,1 H 5,8 N 11,4 Cl 14,3
Esimerkki 7 20 1-/3-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2- metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. etanolin toimiessa liuottimena. 3,6 g (22 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 208-210°C.
25 C22H26N4°4 * 1,5 HC1 * 1,5 H2° (492) laskettu: C 53,7 H 6,2 N 11,4 havaittu: C 53,2 H 6,5 N 11,0
Esimerkki 8 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(3-30 metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin toimiessa liuottimena. 6,6 g (40 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 208-209°C.
6561 6 13 C22H26N4°4 · 1,5 HC1 * 1,5 H2° (492) laskettu: C 53,7 H 6,2 N 11,4 havaittu: C 53,4 H 6,4 N 11,3
Esimerkki 9 5 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2- etoksifenyyli)-piperatsinyyli-17-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin toimiessa liuottimena. 13,4 g (79 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jpl: 211-212°C.
10 C23H28N4°4 * 2 HC1 (497) laskettu: C 55,4 H 6,0 N 11,3 havaittu: C 54,7 H 6,3 N 11,0
Esimerkki 10 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-15 3-/4-(2-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-17-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1, isopropanolin toimiessa liuottimena. 11,2 g (68,6 % teoreettisesta määrästä värittömiä kiteitä, jp.: 205-206°C.
C23H28N4°4 ‘ 2 HC1 (497) 20 laskettu: C 55,5 H 6,1 N 11,3 Cl 14,3 havaittu: C 55,4 H 6,2 N 11,4 Cl 14,0 Esimerkki 11 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2:ta 25 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1, etanolissa, vapaa piperatsiinijohdannainen kiteytyy reaktioliuoksesta ja imusuodatetaan. 10,1 g (72 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 125-127°C.
C23H28N4°4 (424) 30 laskettu: C 65,1 H 6,6 N 13,2 havaittu: C 64,9 H 6,6 N 13,3
Esimerkki 12 1-/3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~ 3-/4-(2-etoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta 35 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin 14 6561 6 toimiessa liuottimena. 14,6 g (87 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp. 200-202°C.
C24H30N4°4 * 2 HC1 (511) laskettu: C 56,4 H 6,3 N 11,0 Cl 13,9 5 havaittu: C 56,3 H 6,3 N 11,1 Cl 13,8
Esimerkki 13 1-/4- (1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin 10 toimiessa liuottimena, jolloin vapaa piperatsiinijohdannainen kiteytetään suoraan reaktioliuoksesta ja imusuo-datetaan. 12 g (98 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp.: 149-150°C.
C22H26N4°4 *419* 15 laskettu: C 64,4 H 6,4 N 13,6 havaittu: C 64,1 H 6,5 N 13,4
Esimerkki 14 1-/4-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(4-fluorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2:ta 20 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1. isopropanolin toimiessa liuottimena, jolloin vapaa piperatsiinijohdannainen kiteytetään suoraan reaktioliuoksesta ja imusuo-datetaan. 11,1 g (81 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä, jp.: 226-228°C.
25 C21H23FN4°3 * H2° (416) laskettu: C 60,6 H 6,1 N 13,4 havaittu: C 60,8 H 6,4 N 12,4 Tämän lisäksi valmistetaan seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä (esimerkit 15-32) analogisesti esi- 30 merkin 1 mukaisen menetelmän kanssa:
Esimerkki 15 1-/3- (5-rmetyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi/- 3-/4-( 3-kloorifenyyli) -piperatsinyyli-1.7-propanoli-2 (. 2 HC1) , jp.: 172-173°C.
35 Esimerkki 16 1-/3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksij- is 6 5 61 6 3-/4-(2-kloorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 ( . 2 HC1 . H20), jp.: 216-218°C.
Esimerkki 17 1-/3-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2-5 kloorifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2, jp.: 130-132°C.
Esimerkki 18 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-/4-(2,6— dimetyylifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (. HCl), 10 jp. 222-223°C.
Esimerkki 19 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-(2,6-dimetyylifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (. HCl), jp.: 187-188°C.
15 Esimerkki 20 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-
3-/4-(2,4-dimetoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (. 2,5 HCl . 0,5 H20), jp.: 195-198°C
Esimerkki 21 20 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoks1/-3-/¾ “(2,4- dimetoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2, jp.: 144-147°C.
Esimerkki 22 1-/3-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/-3-(4-fe-25 nyyli-piperatsinyyli-1)-propanoli-2, jp.: 136-138°C.
Esimerkki 23 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4-fenyylipiperatsinyyli-l/-propanoli-2, jp. 140-143°C.
Esimerkki 24 30 1-/3-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~ 3-/4-(4-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2, jp.: 166-168°C.
Esimerkki 25
1-/4-(l,3,4-oksadiatsolyyli-2)fenoksi/-3-/4-(2-35 metoksifenyyli)-piperatsinyyli-l/-propanoli-2 (1 2HC1 . H20), jp.: 225°C
16 6561 6
Esimerkki 26 1-/4-(1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi7~3-/4-(2-kloori-fenyyli)-piperatsinyyli-1/-propanoli-2 (. 2 HC1), jp.: 249-251°C.
5 Esimerkki 27 1-/4-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi?-3-/4- (2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1^7-propanoli-2 (. oksalaatti . H2<0) , jp. : 162-163°C.
Esimerkki 28 10 1-/4-(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksiy-3- /4-(3-metoksifenyyli)-piperatsinyyli-1 ,/-propanoli-2 (. 2,5 HC1 . H20), jp.: 230-233°C.
Esimerkki 29 1-/4- (1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi7-3-/4-(2,4-di- 15 metoksifenyyli)-piperatsinyyli-1/-propanoli-2, jp.: 161°C.
Esimerkki 30 ' * 1-/3- (5-tert .-butyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi_7- 3-/4- (2-etoksifenyyli) -piperatsinyyli-1_/-propanoli-2 (. 2,5 HC1), jp.: 190-192°C.
20 Esimerkki 31 1 -/*3- (5-tert. -butyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2) -fenoksi/- 3-/4-(4-fluorifenyyli)-piperatsinyyli-l7-propanoli-2 ( . 2 HC1 . 0,5 H20), jp.: 188-190°C.
Esimerkki 32 25 1-/3-(5-tert.-butyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli-2)-fenoksi/- 3-/4- (2-metoksifenyyli) -piperatsinyyli-1./-propanoli-2 ( . 2,5 HC1), jp.: 202-204°C.
Claims (2)
- 6561 6 Patenttivaatimus Tapa valmistaa kaavan I mukaisia farmaseuttisesti käytettäviä 1-oksadiatsolyylifenoksi-3-{4-fenyylipiperat-5 sinyyli)-propanoli-2-johdannaisia, OH N f V—' jossa R on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, jossa on 2 1-4 C-atomia, ja R on vetyatomi fluori- tai klooriatomi/ 15 metoksi- tai etoksiryhmä tai kaksi metyyli- tai metoksi-ryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja, tunnettu siitä, että 1,3,4-oksadiatsol-yyli-2-fenyyli-johdannaisen, jolla on yleinen kaava II 20 N~N ^0-CH2-CH-CH2 25 jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida fenyylipiperatsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III,
- 30 III 2 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa ja mahdollisesti happoa sitovan ai-35 neen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3005287 | 1980-02-13 | ||
| DE19803005287 DE3005287A1 (de) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810380L FI810380L (fi) | 1981-08-14 |
| FI65616B FI65616B (fi) | 1984-02-29 |
| FI65616C true FI65616C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=6094461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810380A FI65616C (fi) | 1980-02-13 | 1981-02-10 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353904A (fi) |
| EP (1) | EP0034276B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56138174A (fi) |
| AT (1) | ATE5256T1 (fi) |
| AU (1) | AU536582B2 (fi) |
| CA (1) | CA1159069A (fi) |
| CS (1) | CS219852B2 (fi) |
| DD (1) | DD156262A5 (fi) |
| DE (2) | DE3005287A1 (fi) |
| DK (1) | DK149888C (fi) |
| ES (1) | ES499363A0 (fi) |
| FI (1) | FI65616C (fi) |
| HU (1) | HU182290B (fi) |
| IE (1) | IE50864B1 (fi) |
| IL (1) | IL61989A (fi) |
| NO (1) | NO156900C (fi) |
| SU (1) | SU1001856A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA81927B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3030530A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-18 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Alkyl- und cycloalkylsubstituierte 2-(2-(-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-acylaminophenyl)-1,3,4-oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3101502A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-08-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel |
| DE3130252A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| DE3423429A1 (de) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| ES2162792T3 (es) * | 1991-09-18 | 2002-01-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC598A1 (fr) * | 1966-02-16 | 1967-03-21 | Mauvernay Roland Yves | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
| GB1174411A (en) * | 1966-03-02 | 1969-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture |
| MC641A1 (fr) * | 1967-03-08 | 1967-12-05 | Mauvernay Roland Yves | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
| BE756127A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-03-15 | Hoechst Ag | Ethers heterocycliques et leur preparation |
| GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2811638A1 (de) * | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Beiersdorf Ag | Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung |
-
1980
- 1980-02-13 DE DE19803005287 patent/DE3005287A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-01-26 US US06/228,370 patent/US4353904A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-26 IL IL61989A patent/IL61989A/xx unknown
- 1981-01-28 EP EP81100592A patent/EP0034276B1/de not_active Expired
- 1981-01-28 AT AT81100592T patent/ATE5256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 DE DE8181100592T patent/DE3161340D1/de not_active Expired
- 1981-01-30 CA CA000369751A patent/CA1159069A/en not_active Expired
- 1981-02-10 JP JP1759181A patent/JPS56138174A/ja active Granted
- 1981-02-10 FI FI810380A patent/FI65616C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 SU SU813241898A patent/SU1001856A3/ru active
- 1981-02-12 NO NO810480A patent/NO156900C/no unknown
- 1981-02-12 AU AU67245/81A patent/AU536582B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 DD DD81227589A patent/DD156262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 IE IE276/81A patent/IE50864B1/en unknown
- 1981-02-12 DK DK59281A patent/DK149888C/da active
- 1981-02-12 ZA ZA00810927A patent/ZA81927B/xx unknown
- 1981-02-12 ES ES499363A patent/ES499363A0/es active Granted
- 1981-02-12 CS CS811016A patent/CS219852B2/cs unknown
- 1981-02-12 HU HU81347A patent/HU182290B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8201578A1 (es) | 1981-12-16 |
| DD156262A5 (de) | 1982-08-11 |
| HU182290B (en) | 1983-12-28 |
| AU536582B2 (en) | 1984-05-10 |
| NO156900B (no) | 1987-09-07 |
| DE3161340D1 (en) | 1983-12-15 |
| ZA81927B (en) | 1982-03-31 |
| NO810480L (no) | 1981-08-14 |
| EP0034276A3 (en) | 1981-11-25 |
| FI65616B (fi) | 1984-02-29 |
| NO156900C (no) | 1987-12-16 |
| DK149888C (da) | 1987-05-04 |
| ATE5256T1 (de) | 1983-11-15 |
| EP0034276A2 (de) | 1981-08-26 |
| FI810380L (fi) | 1981-08-14 |
| US4353904A (en) | 1982-10-12 |
| SU1001856A3 (ru) | 1983-02-28 |
| JPS56138174A (en) | 1981-10-28 |
| DK149888B (da) | 1986-10-20 |
| EP0034276B1 (de) | 1983-11-09 |
| IL61989A (en) | 1983-12-30 |
| CA1159069A (en) | 1983-12-20 |
| DE3005287A1 (de) | 1981-08-20 |
| IL61989A0 (en) | 1981-02-27 |
| CS219852B2 (en) | 1983-03-25 |
| IE810276L (en) | 1981-08-13 |
| AU6724581A (en) | 1981-08-20 |
| JPH0229673B2 (fi) | 1990-07-02 |
| ES499363A0 (es) | 1981-12-16 |
| IE50864B1 (en) | 1986-08-06 |
| DK59281A (da) | 1981-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
| TW513418B (en) | Thiazole derivatives, their production and use | |
| FI65616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| IE75733B1 (en) | Benzene pyridine and pyrimidine derivative | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| WO1992005165A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0598123A1 (en) | Piperazine derivative and drug containing the same | |
| HU195213B (en) | Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
| EP0186310A1 (en) | 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use | |
| KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
| JPH0473432B2 (fi) | ||
| US4619929A (en) | Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| DK149810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| HU196196B (en) | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| US4428950A (en) | (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds | |
| ZA200102495B (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them. | |
| CS207788B2 (en) | Method of making the new aminoderivatives of the 3-alcyl-5/2-hydroxystyryl/isoxazoles | |
| JPH0451554B2 (fi) | ||
| JPH0357903B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |