DK149888B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149888B DK149888B DK059281AA DK59281A DK149888B DK 149888 B DK149888 B DK 149888B DK 059281A A DK059281A A DK 059281AA DK 59281 A DK59281 A DK 59281A DK 149888 B DK149888 B DK 149888B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxadiazolyl
- phenoxy
- acid
- propanol
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- -1 4-PHENYLPIPERAZINYL Chemical class 0.000 title description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- OINXXHYENYVYPB-UHFFFAOYSA-N fenadiazole Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=NN=CO1 OINXXHYENYVYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- DTUMKFRBWKKQIA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)(CC)N1CCNCC1 DTUMKFRBWKKQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 5
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- WJORLNWHQVEACC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-yl)-5-propoxy-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(CC)OC1=NN=C(O1)C1=C2C(=CC=C1)O2 WJORLNWHQVEACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1O XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUULPTVJUYAXRQ-UHFFFAOYSA-N 2-pentyl-5-[4-(5-propylpyrimidin-2-yl)phenyl]pyrimidine Chemical compound C1=NC(CCCCC)=NC=C1C1=CC=C(C=2N=CC(CCC)=CN=2)C=C1 GUULPTVJUYAXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 149888
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(1,3,4-oxadiazoly1-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler med den i krav l's indledning angivne formel, eller deres fysiolo-5 gisk acceptable syreadditionssalte. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del.
Forbindelserne er lægemidler med overraskende kraftig selektiv blodtrykssænkende virkning.
10 Engelsk patentskrift 1 164 572 omhandler l-(l,2,4-oxadi- azol-3-yl)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propaner. Forbindelserne, der således adskiller sig væsentligt fra de her omhandlede, er i besiddelse af neuroleptiske, anxiolytiske, analgesiske og antiinflammatoriske virkninger.
15 Norsk fremlæggelsesskrift 140 381 -omhandler forbindelser af den med formlen I angivne art, der imidlertid i stedet for 1,3,4-oxadiazolringen indeholder cycliske lactamer, cycliske urinstoffer eller imidazolidioner. De adskiller sig således væsentligt fra de her omhandlede. De anvendes 20 som sedativa, neuroleptika, tranquilizers, antihyperten- siva, bronchospasmolytica og som anticholesterika (midler til sænkning af blodets cholesterolindhold).
Fra DE-OS 28 11 638 kendes aminopropanolderivater af 1,3,4-oxadiazolylphenoler, der tilskrives en p-adrenoly-25 tisk og blodtrykssænkende virkning. De her omhandlede for bindelser har en anden virkningsprofil, idet de er a-sympatholytica.
Yderligere kendes f.eks. lægemidlet Urapidil, et uracil-derivat med en o-methoxyphenylpiperazinylgruppe, der vir- 149888 2 ker som antihypertonikum.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I
3 4 ^ντ^Ο-<^Η"
• OK
hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe 2 5 med 1-4 C-atomer, og R betegner et fluoratom, et chlor-atom eller en methoxy- eller ethoxygruppe, og n er 1 eller 2, og 1,3,4-oxadiazolyl-2-gruppen er i meta- eller orto-stilling eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2 10 Substituenten R kan stå i orto-, meta- eller para-stil-lingen til piperazinsubstituenten i phenylpiperazinets phenylring, idet fluor- og chlor foretrækkes i meta- eller parastillingen, og methoxy og ethoxy foretrækkes i ortostillingen.
2 15 Phenylgrupper med to R -substituenter er f.eks. o-p-di-methoxyphenyl.
De omhandlede forbindelser fremstilles, ved at man på i og for sig kendt måde omsætter et 1,3,4-oxadiazolyl-2-phenylderivat med den almene formel II
149888 3 n-n (g^1
^^0~CH2-A
hvori R·*" har den i formel I angivne betydning, og A betegner gruppen
λ ?H
-CH-CH2 eller -CH-CH2-B
idet B betegner en nucleofugal fraspaltningsgruppe, med en phenylpiperazin med den almene formel III
•O®'·- 2 5 hvori R og n har den for formel I angivne betydning, fortrinsvis i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærvær af et syrebindende middel, og at man eventuelt overfører den fremstillede forbindelse til syreadditionssaltet af en fysiologisk acceptabel syre.
10 Fraspaltningsgruppen B betegner fortrinsvis et halogenatom, specielt chlor, brom eller iod. Yderligere kan aromatiske eller alifatiske sulfonsyregrupper .komme på tale som nucleofuge fraspaltningsgrupper, som f.eks. p-tolu-ensulfonsyre-, p-brombenzensulfonsyre- eller methansul-15 fonsyregruppen.
* 149888 4
Omsætningen foretages ved temperaturer fra 10 til 120 °C, dvs. ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt ved temperaturer fra 50 til 120 °C. Omsætningen kan foretages under atmosfæretryk eller i en 5 lukket beholder under forhøjet tryk, eventuelt under opvarmning til det angivne temperaturområde.
Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, dvs. uden tilsætning af et fortyndings- eller opløsningsmiddel.
Hensigtsmæssigt gennemføres omsætningen dog i nærværelse 10 af et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, som methanol, ethanol eller propanol, fortrinsvis i isopropanol eller ethanol, i en lavere mættet dialkylether, dialkylglycolether eller en cyclisk ether, som f.eks. diethylether, 1,2-di-15 methoxyethan, tetrahydrofuran eller dioxan, i en aromatisk carbonhydrid som benzen eller en alkylbenzen, som toluen eller xylen, eller i en mættet alifatisk carbonhydrid, som hexan, heptan eller octan, i en lavere alifatisk keton, som acetone, methylketon eller methyl-iso-20 butylketon, i et dialkylformamid, som dimethyl- eller di-ethylformamid, i dimethylsulfoxid eller i nærværelse af vand eller i blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Foretrukne opløsningsmidler ved omsætningen af et epoxid med formel II, f.eks. af 2,3-epoxypropoxyphenyl-l,3,4-25 oxadiazolen med en phenylpiperazin med formlen III er lavere alkoholer, specielt ethanol eller isopropanol, idet omsætningen fortrinsvis gennemføres ved temperaturer fra 50 til 120 °C under normalt tryk. Ved den nucleo-file substitution af en gruppe B foretrækkes som opløs-30 ningsmidler en lavere alifatisk keton, som acetone, di- 149888 5 ethylketon, methylisopropylketpn eller methylisobutyl-keton, en cyclisk mættet ether, specielt tetrahydrofuran eller dioxan, eller et dialkylformamid, som dimethylform-amid, og ved temperaturer fra 70 til 120 °C. Eventuelt 5 gennemføres reaktionen i nærværelse af en katalytisk mængde natrium- eller kaliumiodid.
Det skal nævnes, at udgangsforbindelsen med formel II eventuelt kan komme i betragtning som en blanding af epoxidet med halogenhydrin, da der ved den tekniske frem-10 stilling af udgangsforbindelserne med formel II opstår sådanne blandinger under visse omstændigheder.
Ved en hensigtsmæssig udførelsesform til nucleofil substitution af gruppen B med det anvendte phenylpiperazin-derivat gennemføres omsætningen i nærværelse af en base 15 som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetal-hydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater, -alkohola-ter eller en tertiær organisk amin som pyridin eller en trialkylamin som trimethylamin eller triethylamin. Af alka-limetal-forbindelserne kommer specielt forbindelserne af 20 natrium og kalium på tale. Til dette formål anvendes basen i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud. Eventuelt er det hensigtsmæssigt at anvende det til omsætningen nødvendige phenylpiperazinderivat i overskydende mængde, idet det samtidig virker som syrebindende middel. 1 2 3 4 5 6
Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstempera 2 turen og er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 2 til 3 15 timer. Reaktionsproduktet kan udvindes på sædvanlig 4 måde, f.eks. ved filtrering eller afdestillation af for 5 tyndings- eller opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen.
6
En rensning af den fremstillede forbindelse sker på sæd- 149888 6 vanlig måde, f.eks. ved omkrystallisation med et opløsningsmiddel, ved overførsel til en syreadditionsforbindelse eller ved søjlekromatografi.
Udgangsforbindelserne med formel II kan fremstilles ved 5 alkylering af 1,3,4-oxadiazolylphenoler, således som angivet i litteraturen (J. Maillard, M. Vincent, V. Van-Tri-Bulletin de la Société Chimigue de France 1966, s.
376) med et epihalogenhydrid eller en ctj'ur-dihalogen-Z-propanol.
10 Som epihalogenhydriner kommer epichlorhydrin, epibromhy-drin og epiiodhydrin på tale og som οί,τν-dihal ogen-2-pro-panol specielt 1,3-dichlor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.
Omsætningen af 1,3,4-oxadiazolylphenoler til fremstil-15 ling af udgangsforbindelserne med formlen II foretages fortrinsvis ved temperaturer fra 0 til 120 °C og under normaltryk eller i en lukket beholder ved forhøjet tryk. Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere ali-20 fatisk keton, som acetone, methylethylketon eller methyl-isobutylketon, i en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, som methanol, ethanol, propanol eller butanol, i en mættet . alifatisk eller cyclisk ether, som dialkylether, tetra- hydrofuran eller dioxan, i et dialkylformamid, som dime-25 thylformamid eller diethylformamid, eller i hexamethyl-phosphortriamid eller med et overskud af alkyleringsmid-let som fortyndings- eller opløsningsmiddel.
Fortrinsvis foretages omsætningen i nærværelse af en base som syrebindende middel. Velegnede baser er alkalime-30 talcarbonater, -hydrogencarbonater, -hydroxider, -hydri- 149888 7 der eller -alkoholater, specielt af natrium og kalium, basiske oxider, som aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære baser, som pyridin eller lavere trial-kylaminer, som trimethyl- eller triethylamin. Til dette 5 formål anvendes basen i forhold til det indsatte alky-leringsmiddel i katalytisk mængde, eventuelt i et ringe overskud.
Fortrinsvis omsættes 1,3,4-oxadiazolylphenolerne med epi-bromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i en opløsningsmidig delblanding bestående af en ether og et polært aprotisk opløsningsmiddel, specielt tetrahydrofuran og hexamethyl-phosphortriamid, ved temperaturer mellem 0 og 50 °C.
Yderligere skal det nævnes, at udgangsforbindelserne med formel II kan omdannes til hinanden ved en simpel syre-15 base-reaktion. Således kan en 2,3-epoxypropoxyphenyl- 1,3,4-oxadiazol overføres til en 2-hydroxy-3-halogenpro-poxypheny1-1,3,4-oxadiazol med den tilsvarende hydrohalo-gensyre, idet der som fortyndings- eller opløsningsmiddel ud over de sædvanlige opløsningsmidler fortrinsvis 20 anvendes en alifatisk eller cyclisk ether, som diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lavere alkohol, som methanol, ethanol eller propanol. På den anden side kan 2-hydroxy-3-halogen-propoxyphenyl-l,3,4-oxadia-zolerne omdannes med en base, som f.eks. et alkalimetal-25 hydroxid, -carbonat, -hydrogencarboant, -alkoholat eller -hydrid, en tertiær organisk amin, som pyridin, eller en tertiær alifatisk amin, specielt trimethylamin eller triethylamin. eller også piperidin^til 2,3-epoxypropoxyphe-nyl-l,3,4-oxadiazoler. Oisse reaktioner kan gennemføres 30 ved stuetemperatur eller fremskyndes eller afsluttes ved varmetilførsel, f.eks. ved opvarmning til 60-120 °C.
149883 8
Reaktionen kan gennemføres under atmosfæretryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk, eventuelt samtidigt under opvarmning. Udgangsstofferne til denne omdannelse kan foreligge isoleret i forvejen eller opstå i 5 reaktionsblandingen og videreforarbejdes uden yderligere isolering eller oprensning umiddelbart herefter.
De omhandlede forbindelser med formlen I udviser ved .car-bonatom 2 i den alifatiske sidekæde et kiralitetscentrum, og de kan fås som racemater, idet de kan adskilles ved 20 i og for sig kendte metoder, f.eks. ved hjælp af dannelse af de diastereomere salte ved hjælp af optisk aktive hjælpesyrer, som dibenzoylvinsyre, kamfer 10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre i de optisk aktive antipoder.
25 Eventuelt overføres de fremstillede omhandlede forbindelser til syreadditionssaltet af en fysiologisk fordragelig syre. Som almindeligt anvendte fysiologisk fordragelige uorganiske syrer kan f.eks. nævnes saltsyre, hy-drogenbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre, og som 20 organiske syrer kan f.eks. nævnes oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre, eller således som angivet i Fortscritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224-225, Birkhåuser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966. 1 2 3 4 5 6
Syreadditionssaltene fremstilles sædvanligvis på i og 2 . for sig kendt måde ved blanding af den fri base eller 3 opløsninger heraf med den tilsvarende syre eller opløs 4 ning heraf i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. i en 5 lavere alkohol som methanol, ethanol eller propanol, el- 6 ler i en lavere keton som acetone, methylethylketon el- 9 149688 ler methylisobutylketon eller i en ether, som diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan. For at få bedre udkrystallisation kan også anvendes blandinger af de nævnte opløsningsmidler. Herudover kan fremstilles farmaceutisk 5 acceptable vandige opløsninger af syreadditionsforbindelserne af phenylpiperazinyl-derivaterne med den almene formel I ved opløsning af den fri base med den almene formel I i en vandig syreopløsning.
De omhandlede forbindelser og deres fysiologisk accep-20 table syreadditionssalte udviser blodtrykssænkende virkning ved behandlingen af hypertoni.
Den blodtrykssænkende virkning er blevet afprøvet på rotter. Som sammenligningsforbindelse anvendtes antihyper-tonikum'et Urapidil (6-^3[4-(2-methoxyphenyl)-1-pipera-15 zinylj-propylaminoj-1,3-dimethyluracil).
Til undersøgelsen anvendtes han Sprague-Dawley-rotter med en vægt på 220-280 g, der var bragt i urethan-nar-kose (1,78 g/kg intraperitonealt). Blodtrykket måltes ved blødningen i aorta. Tilførslen af forbindelsen skete 20 intravenøst i Vena jugularis.
Som ED 20% angaves de doser (mg/kg), der bevirkede en 20%ig blodtrykssænkning.
Udover den blodtrykssænkende virkning bestemtes den akutte toxicitet (LD 50, mg/kg) på grupper bestående af 10 25 hun NMRI-mus, der vejede 22-27 g, ved intraperitoneal indgi ft.
Den terapeutiske bredde er kvotienten beregnet ud fra ld5°/eD20%· U9888 ίο
De omhandlede forbindelser er i besiddelse af kraftig blodtrykssænkende virkning. Af tabel I fremgår det, at deres effektivitet er 2,5 til 22,5 gange større end sammenligningsforbindelen Urapidil. Den terapeutiske 5 bredde er indtil 13 gange større end den terapeutiske bredde af Urapidil. I forhold til forbindelserne fra DE-OS 28 11 638 er de ikke klassificeret som β-sympa-tholytiske, men derimod som selektivt blodtrykssænkende, dvs. antihypertensive. I det norske offentliggørelses-10 skrift nr. 140 381 antydes kun en eventuel blodtryks- sænkende virkning, men der opgives ingen resultater herfor.
Herudover undersøgtes den a-sympatholytiske virkning af de omhandlede forbindelser på rotter under urethan-nar-15 kose. Som forsøgsmodel anvendtes adrenalinblodtryksstigningen. Adrenalin (3,16/Ug/kg i.v.) bevirkede en gennem- ' 0 4.
snitlig blodtryksstigning pa 38- 0,9 mm Hg ved et udgangs-tryk på 97^ 1,3 mm Hg (N =100). a-sympatholytika hæmmer denne virkning specifikt og dosisafhængigt. Som ED50% 20 blev opgivet den dosis, der hæmmer adrenalin-blodtryksstigningen med 50¾ (mg/kg). Af tabel I fremgår, at de omhandlede forbindelesr er a-sympatholytica.
/ 149888 11
TABEL I
Forbin- Blodtrykssænkende Terapeu- a-sympatholy- delse virkning 1) Toxicitet 3) tisk tisk virkning eks. relativ bredde 5 nr._ED 20/0 virkn. 2) LP 50_4)_ED 50¾ 5)_ 2 0,0221 8,55 56,2 2540 0,170 7 0,0754 2,51 215 2850 0,308 9 0,00840 22,50 215 25600 0,0767 10 0,0333 5,68 224 6730 0,376 10 12 0,0195 9,69 162 8300 0,0705 14 0,0716 2,64 178 2490 0,123
Urapidil 0,189 1,00 362 1920 0,374 1) Rotter. Urethan-narkose. Indgift: intravenøst 2) Relativ virkning. Urapidil = 1,00 15 3) Mus. Indgift: intraperitonealt 4) LD 50 ED 20% 5) Den dosis, der hæmmer adrenalin-blodtryksstigningen med .
50%. Indgift 5. minutter inden adrenalin.
Doseringen af de omhandlede forbindelser afhænger af al-20 deren, tilstanden og vægten af den pågældende patient samt af applikationsmåden. Sædvanligvis andrager den daglige dosis af aktiv forbindelse fra 5 til 100, fortrinsvis fra 10 til 80 mg.
Opfindelsen belyses nærmere i efterfølgende udførelses-25 eksempler.
149888 12 I. Fremstilling af udqanqsforbindelserne I. ortho-1,3,4-oxadiazolyl-2-phenol 90 g (0,6 mol) salicylsyrehydrazid og 355,2 g (2,4 mol) orthomyresyreethylester opvarmes 22 timer med tilbagesva-5 ling. Overskydende orthomyresyreethylester afdestilleres, og den faste remanens omkrystalliseres med ethanol. Der fås 62,9 g farveløse krystaller (64,7¾ af den teoretiske værdi) med smp. 112-113 °C.
11^ °£t[}2“i5-methyl-l,3i4-oxadiazoly 1-2)-phenol 10 90 g (0,6 mol) salicylsyrehydrazid og 388,8 g (2,4 mol) orthoeddikesyretriethylester opvarmes i 500 ml n-propa-nol i 84 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling frasu-ges bundfaldet, og der omkrystalliseres med toluen/pe-troleumsether, hvorved man får 47 g farveløse krystaller 15 (26,7¾ af den teoretiske værdi) med smp. 74-76.'°C.
Fremstilles analogt med eksempel I, idet man får 83 g farveløse krystaller (86¾ af den teoretiske værdi) med smp. 215-216 °C.
20 IV1_meta-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenol
Fremstilles analogt med eksempel II, idet man får 94 g farveløse krystaller (89¾ af den teoretiske værdi) med smp. 174-175 °C. - 13 U9888 VII. _2,3-epoxypropoxy-2*<l,3»^oxadiazol^l-Z)-benzen
Fremstilles analogt med eksempel VIII, hvorved man får 4,3 g (55% af den teoretiske værdi) af en lys gul olie, der viser følgende NMR-spektrum: 5 ^H-NMR (CDC1^):S= 8,5 (lHs, oxadiazol-proton): 8= 7,0 - 8,0 (4 Hm, aromatiske protoner) 8= 4,2 (2Hm), S= 3,4 (1 Hm og &= 2,85 (2 Hd) for epoxypropylprotonerne.
VIII. 2,3-epoxypropoxy-2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)- 10 _____benzen 1,6 g natriumhydrid i form af 55% suspension i paraffin-olie (0,036 mol) opløses i 70 ml vandfrit tetrahydrofu-ran og tilsættes dråbevis 6,3 g (0,036 mol) ortho-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenol i 50 ml tetrahydrofu-15 ran. Herefter tildryppes 5 g (0,036 mol) epibromhydrin, og reaktionsblandingen tilsættes 10 ml hexamethylphos-phorsyretriamid, hvorefter man omrører 32 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældes i 500 ml vandig natriumchloridopløsning og udrystes med diethylether fle-20 re gange. De forenede ether-udtræk tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes på en rotationsfordamper til en gul olie. Med toluen/hexan fås farveløse krystaller, ialt 5,5 g, der smelter ved 38-40 °C (66% af den teoretiske værdi). 1 beregnet: C: 62,1 H: 5,2 N: 12,1 fundet: C: 61,6 H: 5,3 N: 12,1.
^12^12^2^3 (232) 149888 14 IX.2,3-epoxypropoxy-3-£l13i4-oxadiazolyl-2)-benzen
Fremstilles analogt med eksempel VIII, hvorved man får 4.2 g (53¾ af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller med smp. 80-82 °C.
5 X. 2,3-epoxypropoxy-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-benzen
Fremstilles analogt med eksempel VIII, hvorved man får 5,7 g farveløse krystaller (68¾ af den teoretiske værdi) med smp. 56 °C.
10 II. Fremstilling af de omhandlede forbindelser EKSEMPEL 1 1-[2-(1,3,4-oxadiazoly1-2)-phenoxy]-3-(4-(2-methoxyphenyl )-piperaziny 1-1 ] -propanol -2 7.3 g (0,033 mol) 2,3-epoxypropoxy-2-(l,3,4-oxadiazolyl-25 2)-benzen fra eksempel VII og 6,4 g (0,033 mol) 2-meth- oxyphenylpiperazin opvarmes i 17 timer med tilbagesvaling i 50 ml ethanol. Opløsningsmidlet fjernes ved rotationsafdampning, og den olieagtige remanens optages i methy-lenchlorid. Opløsningen vaskes tre gange med 50 ml vand 20 pr. gang, der tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved man får 12,6 g (93¾ af den teoretiske værdi) som en svag gul olie.
Hydrochloridet udfældes ved hjælp af etherisk saltsyre af ethanol/diethylether, der vaskes med isopropanol og 25 tørres ved 80 °C i vakuum.
15
149&8B
4,9 g (29¾ af den teoretiske værdi) som farveløse krystaller med smp. 129-130 °C opnåedes.
C22H26N4°4 * 1»5 HC1 · H2° (482) beregnet: C 54,7 H 6,1 Cl 10,9 N 11,6 0 16,6 5 fundet: C 54,8 H 6,7 Cl 10,0- N 11,8 0 16,5 EKSEMPEL 2 l-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3- [4-(2-metho-xyphenyl)piperazinyl-l]propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1, hvorved 10 der fås 3,1 g farveløse krystaller (20% af det teoretiske udbytte) med smp. 248-249 °C.
C23H28N4°4 * HC1 (461) beregnet: C 59,9 H 6,3 Cl 7,6 N 12,2 0 13,9 fundet: C 59,0 H 6,2 Cl 7,7 N 12,1 0 14,7 15 EKSEMPEL 3 l-[2-(l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]propanol-2 8,1 g (0,037 mol) 2,3-epoxypropoxy-2-(1,3,4-oxadiazolyl-2)-benzen fra eksempel VII opvarmes med 7,1 g (0,037 mol) 20 3-methoxyphenylpiperazin i 100 ml isobutanol med tilba gesvaling i 18 timer. Oparbejdningen sker som i eksempel 1, hvorved man får 11,1 g farveløse krystaller (62% af det teoretiske udbytte) med smp. 126-128 °C.
149888 16 C22H26°4N4 · 2 HC1 (438) beregnet: C 54,7 Η 5,8 Cl 14,7 N 11,6 fundet: C 54,4 H 6,2 Cl 12,2 N 11,9.
EKSEMPEL 4 5 l-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(3- methoxyphenyl)piperaziny1-1]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1, hvorved man får 11,6 g farveløse krystaller (66¾ af den teoretiske værdi) med smp. 201-202 °C.
10 C23H28N4°4 ‘ 2 HC1 · 2 H2° (533> beregnet: C 51,8 H 6,4 N 10,5 fundet: C 52,6 H 6,4 N 10,6.
EKSEMPEL 5 l-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(3-15 chlorphenyl)-piperaziny1-1]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 3, hvorved der fås 6,6 g (40¾ af den teoretiske værdi) som farveløse krystaller med smp. 115-117 °C.
C22H25C1N4°3 * 2 HC1 (501) ‘ 20 beregnet: C 52,7 H 5,4 N 11,2 fundet: C 52,4 H 5,5 N 11,1 149888 17 EKSEMPEL 6 l-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(4- fluorphenyl)piperazinyl-l]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i iso-5 propanol som opløsningsmiddel, hvorved man får 6,6 g (41% af den teoretiske værdi) farveløse krystaller med smp. 212-213 °C.
C22H25FN4°3 * 2 HC1 (485) beregnet: C '54,4 H 5,4 N 11,5 Cl 14,6 XO fundet: C 54,1 H 5,8 N 11,4 Cl 14,3 EKSEMPEL 7 1-[3-(1,3,4-oxadiazoly1-2)-phenoxy]-3-[4-(2-methoxyphenyl )-piperaziny1-1]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i etha-X5 nol som opløsningsmiddel, hvorved der fås 3,6 g (22¾ af den teoretiske værdi) af farveløse krystaller med smp.
.208-210 °C.
C22H26N4°4 * 1,5 HC1 * 1,5 H2° (492) beregnet: C 53,7 H 6,2 N 11,4 20 fundet: C 53,2 H 6,5 N 11,0 EKSEMPEL 8 1-[3-(1,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(3-methoxyphe-nyl)-piperazinyl-l]-propanol-2 18 U9888
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i isopro-panol som opløsningsmiddel, hvorved man får 6,6 g (40¾ af det teoretiske udbytte) af farveløse krystaller, der smelter ved 208-209 °C.
5 C22H26N4°4 * 1,5 HC1 ‘ 1,5 H2° (492) beregnet: C 53,7 H 6,2 N 11,4 fundet: C 53,4 H 6,4 N 11,3 EKSEMPEL 9 l-[3-(l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(2-ethoxyphe-10 nyl)-piperaziny1-1]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i iso-propanol som opløsningsmiddel, hvorved man får 13,4 g (79¾ af det teoretiske udbytte) farveløse krystaller med smp. 211-212 °C.
15 C23H28N4°4 * 2 HC1 (497) beregnet: C 55,4 H 6,0 N 11,3 fundet: C 54,7 H 6,3 N 11,0 EKSEMPEL 10 l-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(2-20 methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i isopro-panol som opløsningsmiddel, hvorved man får 11,2 g (68,6¾ af det teoretiske udbytte) farveløse krystaller med smp.
205-206 °C.
149888 19 C23H28N4°4 * 2 HC1 (497) beregnet: C 55,5 Η 6,1 N 11,3 Cl 14,3 fundet: C 55,4 H 6,2 N 11,4 Cl 14,0 EKSEMPEL 11 5 l-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i ethanol, idet det frie piperazin-derivat udkrystalliserer af reaktionsopløsningen og frasuges. Man får 10,1 g (72¾ af det 10 teoretiske udbytte) farveløse krystaller med smp. 125-127 °C.
C23H28N4°4 beregnet: C 65,1 H 6,6 N 13,2 fundet: C 64,9 H 6,6 N 13,3.
15 EKSEMPEL 12 l-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl~2)-phenoxy]-3-[4-(eth-oxyphenyl)-piperaziny1-1]-propanol-2
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 i iso-propanol som opløsningsmiddel, hvorved man får 14,6 g 20 (87¾ af den teoretiske værdi) farveløse krystaller med smp. 200-202 °C.
C24H30N4°4 · 2 HC1 (511) beregnet: C 56,4 H 6,3 N 11,0 Cl 13,9 fundet: C 56,3 H 6,3 N 11,1 Cl 13,8 149888 20
Herudover fremstilledes følgende omhandlede forbindelser: EKSEMPEL ;13 l-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(3-ehlorphenyl)-piperazinyl-l]-propanol-Z (. 2 HC1), smp.
3 172-173 °C.
EKSEMPEL 14 1-[3 — (5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(2-chlorphenyl)-piperazinyl-l]-propanol-2 (. 2 HC1 . H^O), smp. 216-218 °C.
10 EKSEMPEL 15 1-[3-(1,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(2-chlorphenyl)-piperazinyl-1]-propanol-2, smp. 130-132 °C.
EKSEMPEL 16 15 l-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(2,4- dimethoxyphenyl)-piperazinyl-1]-propanol-2 (. 2,5 HC1 . 0,5 H20), smp. 195-198 °C.
EKSEMPEL 17 20 l-[3-(l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(2,4-dimethoxy-phenyl)-piperazinyl-1]-propanol-2, smp. 144-147 °C.
149888 21 EKSEMPEL 18 1- [3-(1,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-(4-phenyl-pipera- zinyl-l)-propanol-2, smp. 136-138 °C.
3 EKSEMPEL 19 l-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2)-phenoxy]-3-[4-(4- methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propanol-2, smp. 166-168 °C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan- 2-oler med den almene formel I OH '—f 5 hvori betegner et hydrogenatom eller alkyl med 1-4
2 C-atomer, og R betegner et fluoratom, et chloratom, en methoxy- eller ethoxygruppe, og n er 1 eller 2, og hvori 1,3,4-oxadiazolylgruppen befinder sig i orto- eller meta-stilling, eller fysiologisk acceptable syreadditionssal-10 te heraf, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et 1,3,4-oxadiazolyl-2-phenyl-derivat med den almene formel II ^^^O-CHg-A hvori har den i formel I angivne betydning, og hvori A betegner gruppen O OH -CH-CH2 eller -CH-CH^-B
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3005287 | 1980-02-13 | ||
| DE19803005287 DE3005287A1 (de) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK59281A DK59281A (da) | 1981-08-14 |
| DK149888B true DK149888B (da) | 1986-10-20 |
| DK149888C DK149888C (da) | 1987-05-04 |
Family
ID=6094461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK59281A DK149888C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353904A (da) |
| EP (1) | EP0034276B1 (da) |
| JP (1) | JPS56138174A (da) |
| AT (1) | ATE5256T1 (da) |
| AU (1) | AU536582B2 (da) |
| CA (1) | CA1159069A (da) |
| CS (1) | CS219852B2 (da) |
| DD (1) | DD156262A5 (da) |
| DE (2) | DE3005287A1 (da) |
| DK (1) | DK149888C (da) |
| ES (1) | ES499363A0 (da) |
| FI (1) | FI65616C (da) |
| HU (1) | HU182290B (da) |
| IE (1) | IE50864B1 (da) |
| IL (1) | IL61989A (da) |
| NO (1) | NO156900C (da) |
| SU (1) | SU1001856A3 (da) |
| ZA (1) | ZA81927B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3030530A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-18 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Alkyl- und cycloalkylsubstituierte 2-(2-(-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-5-acylaminophenyl)-1,3,4-oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3101502A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-08-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel |
| DE3130252A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| DE3423429A1 (de) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| ES2162792T3 (es) * | 1991-09-18 | 2002-01-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC598A1 (fr) * | 1966-02-16 | 1967-03-21 | Mauvernay Roland Yves | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
| GB1174411A (en) * | 1966-03-02 | 1969-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture |
| MC641A1 (fr) * | 1967-03-08 | 1967-12-05 | Mauvernay Roland Yves | Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation |
| BE756127A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-03-15 | Hoechst Ag | Ethers heterocycliques et leur preparation |
| GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2811638A1 (de) * | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Beiersdorf Ag | Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung |
-
1980
- 1980-02-13 DE DE19803005287 patent/DE3005287A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-01-26 US US06/228,370 patent/US4353904A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-26 IL IL61989A patent/IL61989A/xx unknown
- 1981-01-28 EP EP81100592A patent/EP0034276B1/de not_active Expired
- 1981-01-28 AT AT81100592T patent/ATE5256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 DE DE8181100592T patent/DE3161340D1/de not_active Expired
- 1981-01-30 CA CA000369751A patent/CA1159069A/en not_active Expired
- 1981-02-10 JP JP1759181A patent/JPS56138174A/ja active Granted
- 1981-02-10 FI FI810380A patent/FI65616C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 SU SU813241898A patent/SU1001856A3/ru active
- 1981-02-12 NO NO810480A patent/NO156900C/no unknown
- 1981-02-12 AU AU67245/81A patent/AU536582B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 DD DD81227589A patent/DD156262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 IE IE276/81A patent/IE50864B1/en unknown
- 1981-02-12 DK DK59281A patent/DK149888C/da active
- 1981-02-12 ZA ZA00810927A patent/ZA81927B/xx unknown
- 1981-02-12 ES ES499363A patent/ES499363A0/es active Granted
- 1981-02-12 CS CS811016A patent/CS219852B2/cs unknown
- 1981-02-12 HU HU81347A patent/HU182290B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8201578A1 (es) | 1981-12-16 |
| DD156262A5 (de) | 1982-08-11 |
| FI65616C (fi) | 1984-06-11 |
| HU182290B (en) | 1983-12-28 |
| AU536582B2 (en) | 1984-05-10 |
| NO156900B (no) | 1987-09-07 |
| DE3161340D1 (en) | 1983-12-15 |
| ZA81927B (en) | 1982-03-31 |
| NO810480L (no) | 1981-08-14 |
| EP0034276A3 (en) | 1981-11-25 |
| FI65616B (fi) | 1984-02-29 |
| NO156900C (no) | 1987-12-16 |
| DK149888C (da) | 1987-05-04 |
| ATE5256T1 (de) | 1983-11-15 |
| EP0034276A2 (de) | 1981-08-26 |
| FI810380L (fi) | 1981-08-14 |
| US4353904A (en) | 1982-10-12 |
| SU1001856A3 (ru) | 1983-02-28 |
| JPS56138174A (en) | 1981-10-28 |
| EP0034276B1 (de) | 1983-11-09 |
| IL61989A (en) | 1983-12-30 |
| CA1159069A (en) | 1983-12-20 |
| DE3005287A1 (de) | 1981-08-20 |
| IL61989A0 (en) | 1981-02-27 |
| CS219852B2 (en) | 1983-03-25 |
| IE810276L (en) | 1981-08-13 |
| AU6724581A (en) | 1981-08-20 |
| JPH0229673B2 (da) | 1990-07-02 |
| ES499363A0 (es) | 1981-12-16 |
| IE50864B1 (en) | 1986-08-06 |
| DK59281A (da) | 1981-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168535B1 (da) | 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater | |
| KR920005113B1 (ko) | 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법. | |
| FI105477B (fi) | 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US20060009446A1 (en) | New compounds | |
| DK149888B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| IE75733B1 (en) | Benzene pyridine and pyrimidine derivative | |
| DK159420B (da) | N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater | |
| HUT58053A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| HU207515B (en) | Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE46895B1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| WO1992005165A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| JPH0371423B2 (da) | ||
| JPH0473432B2 (da) | ||
| CA1187878A (en) | Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| US4428950A (en) | (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds | |
| JPH072812A (ja) | チアジアジノン | |
| DK149947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| IE53653B1 (en) | Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system | |
| KR20010072775A (ko) | 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물 | |
| FI82456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| CA3250163A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for their use | |
| FI91251C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenoksietyyliamiinijohdannaisia | |
| DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf |