CS219852B2

CS219852B2 - Method of making the phenylpiperazine derivatives 1,3,4-oxadiazolylphenol

Info

Publication number: CS219852B2
Application number: CS811016A
Authority: CS
Inventors: Peter C Thieme; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Hans D Lehmann; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-02-12
Publication date: 1983-03-25
Also published as: NO810480L; AU536582B2; IL61989A0; ES499363A0; FI810380L; CA1159069A; US4353904A; DE3005287A1; IE50864B1; HU182290B; FI65616B; NO156900B; EP0034276A3; DK149888C; AU6724581A; NO156900C; DD156262A5; FI65616C; DK149888B; IE810276L

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových' fenylpiperazinových derivátů 1,3,4-oxadiazolylfenolů .a jejich fyziologicky snášitelných' solí, které mají cenné farmaceutické ‘vlastnosti a mohou se používat zejména jako účinné látky při léčení vysokého krevního ‘ tlaku.

Z DOS 2 81.1 608 jsou také známé aminopropanolové deriváty 1,3,,^--o;^^ad.i-a^,i^4^1'yl.fenolů, pro které se popisuje ,β-adrenolytický účinek a dále účinek projevující se snižováním krevního· tlaku. Dále je jako .antihypertonikum známé například ‘léčivo. Urapidil, tj. derivát uracilu s o-methoxyfenylpiperazinylovým zbytkem.

Nyní byl nalezen způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

v němž

R1 znamená atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a

R2 'znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší .alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo. nižší alkoxylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž R² jako substituent fenylového kruhu může být přítomen jednou nebo dvakrát, a jejich adičních solí s kyselinami, které mají cenné fármakologické vlastnosti.

3,4,4-xaadiazol-2-yloýý zbytek se nachází k etherové skupině v o-, m- nebo. p-poloze, Z nichž m-poloha je ‘ výhodná.

Jako alkylové zbytky R1 .s 1 až 4 atomy uhlíku, které ‘mohou mít řetězec přímý nebo. rozvětvený, lze uvést zbytek methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový, n-butylový a teirc.buty-ový. Výhodné významy pro zbytek R1 jsou vcdík a methyl.

Substituent R2 může zaujímat o-, m- nebo p-polohu na fenylovém kruhu vzhledem k piperazi.noVému substituentu a tyto subštituenty mají například následující význam:

Jako. atomy halogenu přicházejí v úvahu fluor, chlor, brom .a jod, přičemž fluor a chlor v p- nebo m- poloze jsou výhodné. Jako nižší alkoxyskupiny lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a¹' isopropoxyskupinu, přičemž výhodou je měthoxyskupina a ethoxyskupina. v o-poloze.

‘Fenylovými zbytky se 2 substi-tuenty R²jsou například o,o‘-dimnthylfenyl nebo o, p-dimethoxyfenyl.

Odpovídajícím způsobem lze jako· příklady sloučenin vzorce I podle vynálezu uvést:

,1- [ 2- (l,3,4-oxadiazol-2-yl jfenoxy ] -3- [ 4- (й-methoxyfenyl) piperazin-l-yl]pro'pan-2-ol,

1- [ 2- (5-methyl-l,3,4-oxadiaz-ol- 2-y 1) fenoxy ] -3- [ 4- (2-methoxyf enyl ] plperazin-l-yl ] pr opan-2-ol,

1- [ 3- (l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- (2-methoxyf eny 1) piperazin-l-yl ] pr opan-2-ol,

1-[ 3-(l,3,4-oxadiazol-2-y 1) f enoxy ] -3- [ 4-,( 2-nthoxyfenyl j piperazin-l-yljpropan-2-ol,

1-['3- (l.,3,4-oxadiazol-2-yl] fenoxy ]-3-[ 4- [2-pro-poxyf enyl) -piperazin-l-yl]propan-2-ol,

1- [ 3- (l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- (-2-isopropoxyfeny 1) piperázin-1-yl] propan-2-ol,

1-(.3-( · 5-me:thyl-l,3,4-oxadia'zol-2-yl) fenoxy ] -3- (4-fenylpiperazin-l-yljpropan-2-ol, l-[ 3-(5-me'thyl-l,3,4-Oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [4- (2-methoxyf enyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol,

- [ 3 - (5-methy 1-1,3,4-oxa diazol-2-yl )f enoxy ] -3-[ 4- (2-ethoxyfeny 1) piperazin-l-yl j propan-2-ol, l-[ 3-(^,5-ineithyl-í,3,4-oxadiazol-2-yl )'f enoxy j -3- [ 4- (4-f luorf eny 1) piperazin-l-yl j propan-2-ol, l-[ 3- (5-ethy 1-l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- (2-me thoxyfe nyl) pipnrazin-1-yl] propan-2-ol, l-[ 3- (5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl j fenoxy ] -3- [ 4- (2-efhoxyfenyl) piperazin^Jl-yl ] propan-2-ol,

1-[ 3-(5-ethyl-l, 3,4-oxadlazolit2-yl j fenoxy j-3- [ 4- (2-chlorf enyl) piperazin-l-yl ] propar^-2-ol, l-[ 3- (5-propyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl Jfenoxy ] -3- [ 4- (2-methoxyf enyl J piperazinlllyl j propan-2-ol, l-[3^-(5^-t^Ě^i^c3^uyl--l/34--c^xa^d^Í^í^2^^^]^-2-y 1) fenoxy ] -3- [ 4- (2-methoxyf eny 1) piperazin-l-yl ] pr opan-2-ol,

1-(4-( l,.3,4-oxadiažol-2-y i ) fenoxy ] -3-[ 4-i (4-f luorf enyl j piperazin-l-yl ] pr opan-Z-ol,

1-(4-( 5-methyl-l,-3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [4-· ('3-methoxyfnnyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na 1,3,4-oxadiazol-Z-ylfenyl derivát obecného vzorce II

v němž

R¹ má význam, uvedený pod vzorcem I, působí fnnylpiperazinnm obecného ' vzorce III

R2 má význam uvedený pod vzorcem I, účelně v inertním rozpouštědle, a získaná sloučenina se popřípadě -převede na adiční sůl s fyziologicky použitelnou kyselinou.

Reakce se provádí při teplotách od 10 do· 1'20 °C, tj. při teplotě místnosti nebo při vyšších teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120 “C. Reakce -se mohou provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného- tlaku, popřípadě za zahřívání na uvedený rozsah teplot.

Výchozí látky se mohou uvádět v reakci přímo, tj. bez přídavku rozpouštědla nebo ředidla.

Účelně se však tyto reakce provádějí v přítomnosti inertního ředidla nebo rozpouštědla, například nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu · nebo propanolu, výhodně isopropanolu nebo ethanolu, nižšího nasyceného dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo cyklického etheru, jako diethyletheru, 1,2-dirnethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo- dioxanu, aromatického uhlovodíku, jako benzenu nebo alkylbenzenu, jako toluenu nebo xylenu, nebo nasyceného alifatického uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo -oktanu, nižšího alifatického ketonu, jako acetonu, mnihylethyl^,ketonu nebo mnthylisobutylkntonu, dialkylformamidu, jako dimethyl- nebo dinthylformamidu. dimnťhylsulfoxidu nebo v přítomnosti vody nebo- ve směsích uvedených rozpouštědel.

Výhodnými rozpouštědly při reakci epo xidu vzorce II, například -2,3-epoxypropoxyfenyl-ljB^-oxadlazolů, s fenylpiperazinem vzorce III, jsou nižší alkoholy, zejména ethanol nebo isopropanol, přičemž se reakce provádí výhodně při teplotách o^:d 50 °C do 120 stupňů Celsia a při atmosférickém tlaku. ·

Nutno uvést, že jako výchozí sloučenina vzorce II přichází v úvahu popřípadě také směs epoxidu s halogenhydridem, vzhledem k tomu, že při technické výrobě výchozích látek vzorce II podle okolností takovétosměsi mohou vznikat.

Úplná konverze závisí na reakční teplotě a reakce je obecně ukončena během 2 až 15 hodin. Reakční produkt se může získat o sobě obvyklým způsobem, například filtrací .nebo- oddestilováním ředidla nebo rozpouštědla z reakční .směsi. Čištění získané sloučeniny se provádí obvyklým způsobem, například překrystalováním z rozpouštědla, převedením na adiční sloučeninu s kyselinou nebo sloupcovou chromatografií.

Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou vyrábět alkylací 1,3,4-oxadiazolylfenolů, které se mohou vyrábět podle předpisu známého z literatury (J. Maillard, M. Vincent, V. Van-Tri- Bulletin de la Societo Chimique de France 19616, sír. 376 a další), působením epihalogenhydridu nebo a,w-dihalogen-2-propanolu.

Jako epihalogenhydriny přicházejí v úvahu eptchlorhydrm, epibromhydrin a epijodhydrin .a jako o',w-dihalogen-2-propanol přichází v úvahu zejména 0,3cdichlorc2-propanol a l,3-dibrom-2-propanol.

Reakce 1,3,4-oxadiazolylfenolů za účelem výroby výchozích sloučenin vzorce II se provádějí účelně při teplotách od O do 120^! °C a za -atmosférického- tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšených tlaků. Tyto reakce se provádějí účelně v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v nižším alifatickém ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo méthylis-obutylketonu, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu, propanolu nebo- butanolu, v nasyceném alifatickém něho cyklickém etheru, jako důlky] etheru, tetrahydrofuranu nebo dtoxanu, v dxalkylformamidu, jako- dímethylformamidu nebo diethylformamidu nebo v hexcmethyltriamidu fosforečné kyseliny nebo- za použití nadbytku alkylačního činidla jako ředidla nebo rozpouštědla.

Výhodně se tyto reakce provádějí v přítomnosti báze jako- činidla vázájícího kyselinu. Vhodnými bázemi jsou uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy, hydridy nebo alkoxidy - alkalických kovů, - zejména sodíku a draslíku, bazické oxidy jako- -oxid hlinitý nebe- oxid vápenatý, organické terciární báze, jako pyridin nebo nižší -trialkylaminy, jako trimethylamm nebo -triethylamin. Přitom se mohou. tyto- báze v poměru k používanému u^lacnímu činidlu používat v katalytickém nebo stechiometrickém množství, popřípadě v mírném nadbytku.

Výhodně se uvádějí v reakci -1,3,4-οχ8άίΊ zolylfenoly s eplbromhydrinem nebo- -s 1,2-d^r-om-2-propan clem v směsi rozpouštědel, která sestává ze směsi etheru a polárního aprotického rozpouštědla, zejména tetrahydrofuranu a hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, při teplotách mezi O a 50- °C.

Dále nutno uvést, že výchozí sloučeniny vzorce II -se -mohou vzájemně přeměnit jeddoduchou reakcí -kyselina-báze. Tak se nechá převést 2Дepoxyρ₁ΌpoxyfenylcO,3,4-oxadiazo-l působením odpovídající halogenovodíkové kyseliny na 2-hydroxy-3-halo-genpropoxyfenylc0,3,4cOxadiazol, přičemž se jako ředidla nebo jako- rozpouštědla vedle o sobě obvyklých rozpouštědel používá výhodně alifatických nebo- cyklických etherů, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo - dioxanu, nebo- nižšího alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo- propanolu. Na druhé straně se mohou 2-hydroxycЗ-halogenpropO'xyfenylc -l^,3,4-o-}^^(^^diazoly působením báze, jako hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu^, alk-oxidu nebo hydridu alkalického kovu, terciárního organického aminu, jako- pyrimidinu, nebo terciárního -alifatického- -aminu, zejména trimethylaminu nebo triethylaminu, nebo -také píperidinu, převést na 2,3-epoxyproρoxyfenylcl₎3,4cOxadlazo-Iy. Tyto reakce se mohou provádět při teplotě místnosti nebo za zahřívání, například zahříváním na 6Ό až 120 °C, čímž -se mohou -urychlit nebo dokončit.

Reakce -se může provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného- tlaku popřípadě při -současném zahřívání. Výchozí látky pro tuto přeměnu se mohou předem- izolovat nebo se mohou vyrobit v reakční směsi a tato reakční směs se bez další izolace a bez dalšího čištění bezprostředně dále zpracovává.

Sloučeniny obecného- vzorce I podle vynálezu mají na atomu uhlíku v poloze 2 alifatického- postranního řetězce centrum chirality a získávají -se jako racemáty, -které se mohou rozdělit známými metodami, například tvorbou -diastereome-rních so-lí za použití opticky aktivních pomocných kyselin, jako dibenzoylvinné kyseliny, ka^!fr-1O^:-sulfonové kyseliny, ditoluylvinné kyseliny nebo 3cbromk·afrc8csulfo·nové kyseliny, na opticky aktivní antipody.

Získané sloučeniny podle vynálezu -se popřípadě převádějí na adiční sul s fyziologicky snášitelnou kyselinou. Jako- obvyklé fyziologicky snášiteiné anorganické kyseliny přicházejí v úvahu -například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina nebo sírová -kyselina, a jako organické kyseliny přicházejí v úvahu například štavelová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, jablečná kyselina, -citrónová kyselina, salicylová kyselina, adipová kyselina nebo benzoová kyselina nelbo -kyseliny, které lze nalézt v publikaci Fortsch-ritte- der Arzn·eímit^telforschune, -sv. 10, str. 224- až

219652

225, Birkhauser Verlag, Basilej a Stuttgart, 1066.

Adiční soli s 'kyselinami se získávají zpravidla o· sobě známým způsobem smísením volné báze nebo 'roztoků této báze s příslušnou kyselinou nebo s jejími roztoky v organickém· rozpouštědle, například v nižším alkoholu jako methanolu, ethanolu nebo propanolu nebo v nižším ketonu, 'jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu nebo v etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu. K lepšímu vyloučení krystalů se mohou používat také směsi uvedených rozpouštědel. Kromě toho se mohou vyrábět farmaceuticky snášitelné vodné roztoky adičních sloučenin fenylpiperazinylderivátů obecného vzorce I s kyselinou rozpuštěním volné báze obecného vzorce I ve vodném roztoku kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami jsou vhodné jako léčiva se schopností snižovat krevní tlak k léčení vysokého krevního tlaku.

Účinek projevující se snížením 'krevního' tlaku byl testován na krysách. Jako srovnávací látka sloužil Urapidil, tj. 6-{3--4-(2-rnethoxyfenyl ] -1-plperazinyl j propylaminoj-1,3-dim.ethyluracil, který je znám jako antíhypertonikum.

Tabulka I sloučenina z příkladu č.

účinek projevující se snížením krevního tlaku 1) ED 20 % R.W. 21

K pokusům bylo použito samců krys (Sprague-Dawley) 'o- hmotností 220 až 280 gramů v urethanové narkóze (1,.78 g/kg i. pJ. Krevní tlak byl měřen na Aorta carotis. Aplikace látky byla prováděna intravenózně do žíly hrdelní (Véna iugularisj.

Jako hodnota ED 20 % byly 'zjišťovány ty dávky (mg/kg), které způsobí snížení krevního tlaku o 20%.

Kromě účinku projevujícího snížení krevního' tlaku byla zjišťována ' akutní toxicita (LD50, ' mg/kg] na skupinách vždy 10 'samic myší (kmen NMRI), o hmotnosti 22 až 27 g, při intraperitoneální aplikaci.

Terapeutický rozsah je dán kvocientem hodnot LD 50 a ED 20 %.

Sloučeniny podle vynálezu mají značnou schopnost snižovat krevní tlak. Z tabulky 1 vyplývá, že jejich účinnost je '2,5 až 22,5 X vyšší než účinnost srovnávací látky Urapidilu. Terapeutický rozsah je až 13'X větší než terapeutická šíře Urapidilu. Oproti sloučeninám známým z DOS 2 811 638 nutno sloučeniny podle vynálezu klasifikovat ne jako ' -sympatolytlka, nýbrž jako· selektivní prostředky ke snižování krevního tlaku, popřípadě jako selektivně účinná antihypertonika.

toxicita 3J terapeutická LD '50' šíře ' 4)

2	0,0)201	8,55	56,2	2540
7	0,0754	2,51	215	2850
9	0,00840·	22,50	215	25600
10	0,,0333.3	5,68	224	6730
12	0,0195	9,69	162	8300
16	0,0716	2,64	178	2490
Urapidil	0,189	1,00	362	1920

Vysvětlivky k tabulce 1

1) krysa, urethanová narkóza, aplikace: i.v.

2) relativní účinnost, Urapidil = 1,00

3) myš, aplikace: i.p.

4)

LD 50

ED' 20 %

Vynález se tudíž týká také terapeutických prostředků nebo přípravků, které vedle obvyklých ' nosných látek ' a ředidel obsahují jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo její fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou. Dále se vynález týká použití nových sloučenin při 'léčení hypertonie.

Nové sloučeniny se mohou používat ' v obvyklých galenických aplikačních formách, pevné nebo kapalné, jako tablety, 'kapsle, prásky, granuláty, dražé nebo 'roztoky. Tyto aplikační formy se vyrábějí obvyklým způ sobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat s obvyklými galenickými pomocnými látkami, jako je mastek, arabská guma, sacharóza, laktóza, obilní nebo kukuřičný škrob, bramborová moučka, hořečnatá sůl stearové kyseliny, algináty, tragant, karadon, vodné nebo nevodné nosné ' látky, smáčedla, dispergátory, emulgátory nebo/a konzervační prostředky (srov. L. G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacologlcal. Basis of Therapeutics). Takto získané přípravky obsahují účinnou látku obvykle v množství 0,001 až 99 % hmotnostních.

Výhodné přípravky sestávají z aplikační formy, která je vhodná k orální aplikaci. Takovýmito aplikačními formami jsou například tablety, tablety opatřené vrstvou filmu, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky, suspenze nebo depotní formy. V úvahu přicházejí také přípravky pro parenterální aplikaci, jako' jsou injekční roztoky. Dále nutno jako přípravky uvést například také čípky.

Příslušné tablety se mohou vyrábět například smísením účinné látky . se . známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako s dextrózou, cukrem, sorbitem, mannitem, polyvinylpyrrolidoněm, uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo laktózou, s látkami způsobujícími rozpad tablet jako je kukuřičný škrob neibo kyselina alginová, s pojidly, jako· je škrob nebo· želatina, s lubrikátory, jako je horečnatá sůl stearové kyseliny nebo mastek nebo/ /a n pro-středky k dosažení depotního efektu, jako· je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy nebo· polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také· z více vrstev.

Odpovídajícím způsobem se mohou vyrábět dražé povlékáním jader vyrobených analogicky jako tablety, a to za použití prostředků obvykle používaných při potahování dražé, například kolidonu nebo· šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru. Přitom může také obal dražé sestávat z více vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné shora u tablet.

Roztoky nebo· suspenze účinných 'látek podle vynálezu mohou obsahovat navíc prostředky ke zlepšení chuti, jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mohou kromě toho· obsahovat 'látky umožňující suspendování, jako· natriumkarboxymeťhylcelutózu, nebo konzervační látky, jako p-hydroxy-benzoáty. Kapsle obsahující účinné .látky se mohou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, jako n mletým cukrem nebo sorbitem a směs se plní do· želatinových kapslí. Vhodné čípky se dají vyrobit například Smísením účinných látek s nosnými látkami předpokládanými pro· tento účel, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jejich deriváty.

Dávka sloučenin . podle vynálezu závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí 'denní dávka účinné látky 5 až 100-, výhodně 10· až 80 miligramů.

Vynález blíže objasňuje následující příklady provedení:

A. Výroba výchozích látek

I. ortho-l,3,4-oxadiazolyl-!2-fenol

S^?0· g (0,6 mol) hydrazídu salicylové kyseliny a 355,2 g (2,4 mol) ethylesteru orthomravenčí kyseliny se zahřívá 22 hodin k varu pod zpětným chladičem. Nadbytečný ethylester orthomrávenčí kyseliny se oddestiluje a pevný zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá .se 62,9 g bezbarvých krystalů (64,7 % teorie). Teplota 'tání 112 až 113 stupňů Celsia.

II. ortho-( 5-methy--l,3,4-Dxadiazol-2-yl) fenol

ПО· g (0,6 mol) hydrazidu salicylové kyseliny · a 388,8 g (2.4 .mol) triethylesteru orthooctové kyseliny se zahřívá v 500 ml n-propanolu 84 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a překrystaluje se ze směsi toluenu a perttrolethoru. Získá se 47 g bezbarvých krystalů (26,7% teorie), teplota tání 74—76· °C.

III. meta-l,3,4-oxadiazO'l-2i-ylfenol

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu I. Získá se 83 g bezbarvých krystalů (86 % teorie], teplota tání 215 až 216 stupňů Celsia.

IV. meta- (5-methyl-lÍ,3,4-oxadiazo^l-2-yl) fenol

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu II. Získá se 94 g bezbarvých krystalů (|8I9 % teo-rie). Teplota tání 174 až 175 stupňů Celsia.

V. para-l,3,4-oxadiazol-2-ylfenol

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu I. Získá se 87 g bezbarvých krystalů (89,5 % teorie).

Teplota tání 215 °C.

VI. para- (5-methy--l,3,4-O'xadiazod-2-yl) fenol

Tato· sloučenina se· vyrobí analogicky jako v příkladu II. Získá se 101 g bezbarvých krystalů · (96 · % teorie).

Teplota tání 232 °C.

VII. 2.,3-epoxypropoxy-.2-(l,3,4-oxadiazol^-yl) benzen

Analogicky jako- v příkladu VIII se získá 4,3 g (65 % teorie) oleje, který vykazuje NMR spektrum odpovídající předpokladům:

iH-NMR (deuterizovaný chloroform): __ <5 = 8,5 (1 Hs, proton oxadiazolu), •8 = 7,0—8,0 (4 Hm, aromatické protony), = 4,2 (2 Hm), = 3,4 (1 Hm) a = 2,85 (2 Hd) protony epoxypropylové skupiny.

VIII. 2,3-epoxyp?opo-xy-2- (árniethyl-l^^-oxadiazol^-y!) benzen

1,6 g hydridu sodného ve formě 55% suspenze v parafinovém oleji (0,036 mol) sé předloží v 70· ml bezvodého tetrahydrofuranu a přikape se 6,3 g · (0,036 wl] ortho^J(5-met.hy--lД4-oxadiazol-2-yl)feno-u y 50 ml tetrahydrofuranu. Potom se přikape 5 g (0,036 mol) epibromhydrinu a 10 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny k reakční směsi a směs se míchá 32. hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 50θ mililitrů vodného roztoku chloridu sodného a provede se několikrát extrakce diethyletherem.

Spojené etherické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se na rotační odparce až do vzniku žlutého oleje. Za použití směsi -toluenu a hexanu se produkt . převede na. krystaly. Výtěžek 5,5· g (66 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota · tání 38až 40 °C.

Pro -C12H12N2O3 (molekulová - hmotnost 232) · vypočteno:

62,1 % C, 5,2 % H, 12,1 % N, nalezeno:

61,6 % C, 5,3 % H, 12,1 % N.

IX. 2,,3-epoxypropoxy-3t.(1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzen

Analogicky jako v příkladu VIII se získá

4,2 g (53- % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání -80 až 82 -°C.

X. 2,3-epoxypropoxy-3- (5-rnethyl-l,3,4-ox-adiazol-2-yl) benzen

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako -v příkladu VIII. Získá se 5,7 g (08 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 56 °C.

XI. 2,3-epoxypropoxy-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzen

Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladu VIII. Získá se 5,4 g (69 -% teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 81 až 82 stupňů Celsia.

Pro C11H10O3N2 (218) vypočteno:

60,8% C, 4,6% H, 12,8% N, nalezeno:

61,2 % C, 5,2 % H, 12,4 % N.

XII. 2,3.-epoxypropoxy-4-( 5-methyl-l,3,4-oxadia^:zol-2-yl) benzen

Tato sloučenina se vyrábí analogicky - jako v příkladu VIII. Získá se 5,9 g (71 % teorie) bezbarvých krystalů -o teplotě tání 65 až - 67 ^OC.

B. Výroba sloučenin podle vynálezu

Příklad 1

1- [ 2г( l„3,4-oxadiazol-2-yl) f enoxy ] -3-[ 4-- (2-methoxyf enyl) piperazinyl-l-yl]propan-2-ol

7,3 g (0,033 mol ) 2,3-epoxypooooxy-2 -(l,3,--oxodiozol-2-yl) -benzenu z příkladu VII a 6,4- g (0,033 mol) ž-methoxyfenylpiperazinu se zahřívá v 50 ml ethanolu -17 hodin -k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a olejovitý zbytek se vyjme methylenchloridem. Získaný roztok se -třikrát promyje vždy 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfilmuje se a filtrát se zahustí. Získá se 12,6 g (93- % teorie) světležlutého -oleje.

Ze směsi ethanolu a díethyletheru se přidáním etherického chlorovodíku vyloučí hydrochlorid (hygroskopický), který se promyje isopгoponolem a vysuší se při 80 “C ve vakuu.

Z^^ská. se 4,9- g (23 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota tání 129 až 130 °C.

Pro C22H23N4O4. 1,5 HC1. H2O (molekulová hmotnost 482) vypočteno;

54.7 % C, -6,1 % H, 10,9 % Cl,

11,6 % N, 16,6 % 0, nalezeno:

54,8% C, 6,70/0 H, 10,0% Cl,

11.8 % N, 16,5 % O.

Příklad - 2

1-(2- (5-methyl-1,3,4-ox x^idiazol-2-y 1) fenoxy ] -3-[ 2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1.

Získá se 3,1 g (20% teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 2418 až 249- °C.

Pro C2SH28N4O4 . HC1 (molekulová hmotnost 461) vypočteno:

5)9,9 % C, 6,3 % H, 7,6 % -Cl,

12,2 % N, 13,9 % 0, m q 1 cj· iy ότι o ·

59,0- % C, 6,0 % H, 7,7 % Cl,

12,1 % N, 14,7 % O.

Příklad 3

1- [ 2-..^,1,3,--oxadiozol·2-yl ) fenoxy ] -3- [ 4-methoxyftnyl) piperazin-l-yl]propan-2-ol

8,1 g - (0,037 mol) 2,3-epoxyp-ropoxy-2.14 η

-(13,4-oxadiazol-2-yl) benzenu z příkladu VII se zahřívá s 7,1 g (0,037 mol) 3-me-thoxyfenylpiparazinu ve 100 ml isobutanolu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Zpracování se provádí analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1. Získá se 11,1 g (62 procent teorie) bezbarvých krystalů o- teplotě tání 126 až 128 °C.

Pro C22H26O4N4 . 2 HC1 (molekulová hmotnost 438) vypočteno:

5'4,7 «/o C, 5,8 % H, 14,7 % Cl,

11.6 % N.

nalezeno-

54.4 % C, 6,2 % H, 12,2 % Cl,

11,9 «/o N.

Příklad 4

1-(2-( 5-m3thybl,3,4--oxadi-azol-2-yl ) fenoxy ] -3- (4-(3-metho.xyfenyl )plperazin-l-yljpropan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako jo popsán v příkladu 1. Získá se 11,6 g (66 °/o teorie) bezbarvých krystalů O' teplotě tání 201 až 202 °C.

Pro· C23H28N4.O4. 2 HC1.2 H2O (molekulová hmotnfet 533) vypočteno:

51,8 % C, 6,4 % H, 10,5· % N, nalezeno:

52.6 % C, 6,4 % H, 10 _?6 % N.

Příklad 5

1- [ 2r (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl ] · fenoxy ] -3- [ 4 (-3-chloirfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3. Získá se 6,6 g (40% teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 115 až 117 °C.

Pro C22H3CIN4O3. 2 HC1 (molekulová hmotnost 501) vypočteno:

5|2,7 % C, 5,4 % H, 11,2 % N, nalezeno·:

52.4 % C, 5,5 % H, 11,1 % N.

Příklad 6 l-[2^-( 5-metb yl-1,3,4-oxadiazcll-2-y 1) fenoxy ] -3-[ 4- (4-f lu-orfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato· sloučenina se získá analogickým po stupem jako· v příkladu 1 v isopropanolu jako rozpouštědlo. Získá se 6,6 g (41 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 212 až 213 °C.

Pro C23H2SFN4O3 . 2 HC1 (molekulová hmotnost 435) vypočteno:

54.4 % C, 5,4 % H, 11,5 % N,

14.6 % Cl, nalezeno:

54.1 % C, 5 ... 3 % H, 11,4 % N,

14.3 % Cl.

Příklad 7

1-(3-( l_;3,4-oxadiazoI-2-yl) fenoxy i -3- [ 4- (2-mcthoxyf enyl) piperazin-l-yl Jpropan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 za použití ethanolu jako rozpouštědla. Získá se 3,6 g (22% teorie] bezbarvých krystalů o teplotě· tání 2018 - až ^!31·0 °C.

Pro C22H26N4O4.1,5 HC1.1,5 H2O (molekulová · hmotnost 492) vynočteno:

53.7 % C, 6,2 % H, 11,4 % N, nalezeno:

53.2 % C, 6,5 % H, 11,0' % N.

Příklad 8

1- [ 3- (1,3,4-oxadiazol-2-yl )fenoxy ] -3- [ ·4- ( 3-^11ιοχ70 enyl) piperazin-1-yl] propan -2-ol

Tato· sloučenina sa vyrobí analogicky jako v příkladu 1 za použití isopropanolu jako» rozpouštědla. Získá se 6,6 g (4Ό % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 208 až 209 ^QC.

Pro· C22H26N4O4 . 1,5· HC1. 1,5 H2O (molekulová hmotnost 492) vypočteno:

5'3,7 % C, 6,2 % H, 11,4 % N, nalezeno·

53.4 % C, 6,4 % H, 11,3 % N.

Příklad 9

1-(3-( 1,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [4-1 (2-ethoxyf enyl) piperazin-l-yl] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 v isopropanolu jako rozpouštěd219852 la. Získá se 13,4 g (79 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 211 až 212 °C.

Pro· C25H28N1O4.2 HC1 (molekulová hmotnost 497) vypočteno:

5'5,4 % C, 6,0 % H, 11,3 % N, nalezeno:

54,7 % C, 6,3 % H, 11,0 % N.

Příklad 10 l-[ 3- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy )-3-( 4- (2-methoxyf enyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 v isopropanolu jako rozpouštědle. Získá se 11,2 g (168,6 % teorie) bezbarvých krystalů, teplota tání 205 až 006 °C.

Pro C23H28N4O4.2 HC1 (molekulová hmotnost 497) vypočteno:

55,5 % C, 6,1 % H, 11,3 % N,

14,3 % Cl,

ΤΊ Л 1 Q ΓΊ CV *

56,4% C, 6,2% H, 11,4% N, 14,0 % Cl.

Příklad 11 l-[ 3-(6-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy )-3-(4-( 3-methoxyfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 za použití ethanolu jako rozpouštědla. Volný derivát piperazinu krystaluje z reakčního roztoku a izoluje se odfiltrováním. Získá se 10,1 g (72 procent teorie] bezbarvých krystalů, teplota tání 125 až 127 °C.

Pr o C25H28N4O1 (molekulová hmotnost 424) vypočteno:

65,1 % C, 6,6 % H, 13,2 % N, nalezeno:

64,9 % C, 6,6 % H, 13,3 % N.

Příklad 12 l-[3-(^,5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl ] f enoxy )-3-( 4- (2-ethoxyfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogicky jako· v příkladu 1 v isopropanolu jako rozpouštědle. Získá se 14,6 g ;(87 i% teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 200 až 202 °C.

Pro C24H30N4O4.2 HC1 (molekulová hmotnost 511)

I i* · vypočteno:

56,4% C, 6,3% H, 11,0% N,

13,9 % Cl, nalezeno:

56.3 % C, 6,3 % H, 11,1 % N,

13.8 % Cl.

Příklad 13

1- [ 4- (l,3,4-oxadiazol-2-yl )f enoxy ] -3- [ (4-(3-methoxyfenylpiperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 1 v isopropanolu jako rozpouštědle, přičemž volný derivát piperazinu vykrystaluje přímo z reakčního roztoku a odfiltruje se. Získá se 12. g (98 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 149 až 160 °C.

Pro C22H26N4O4 (molekulová hmotnost 419) vypočteno:

64.4 % C, 6,4 % H, 13,6 % N, nalezeno:

64,1 % C, 6,5 % H, 13,4 % N.

Příklad 14

1-(4-( l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- (4-f luorf enyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 za použití isopropanolu jako rozpouštědla. Volný derivát piperazinu vykrystaluje přímo z reakčního roztoku a odfiltruje se. Získá se

11,1 g (81 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 226 až 2218 °C.

Pro C21H25FN4O3. H2O (molekulová hmotnost 416) vypočteno:

60,6 % C, 6,1 % H, 13,4 % N, nalezeno:

60.8 % C, 6,4 % H, 12,4 % N.

Kromě toho se vyrobí následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 15 •l-[ 3- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy )-3-(4-( 3-chlorf enyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

(. 2 HC1), teplota tání 172 až 173°C.

Příklad 16

1-(3- ('5-methyl-l,3,4-o.xa'diazol-2-yl) f enoxy ] -3- [ 4- (2-chlorfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol

(.2HCI.H2O), teplota tání 216 až 218 °C.

Příklad 17 l-[ 3- (l,3,4-oxadíazo>I-2-yl ] fenoxy ] -3- [ 4- (2-chlorf enyl) piperazin-l-y 1 ] propan-2-ol, teplota tání 130 až 132 °C.

Příklad 18

1- [3r( 1,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ]-3-[ 4-(2,6-dimethylfenyl (piper azin-l-yl ] propan-2-ol (.HC1), teplota tání 222 až 223 ⁴C.

Příklad 19

1-[ 3- ('5-methyl-l.3,4-oxadiazol-2-y 1) f enoxy ]-3-[ 4- [ 2,6-dimethylfenyl ] piperazin-l-yl ] propan-2-O'l (. HC1), teplota tání 187 až 188 °C.

Příklad 20

1-(3-( 5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) f enoxy (-3-(4-( 2,4-dimethoxyfeny 1) piperazin-l-yl ] propan-2-ol (.2,5 HCl.0,5 H2O), teplota tání 195 až 198 stupňů Celsia.

Příklad 21 l-( 3- ('l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- (2,,4-dimethoxyfenyl) piperazin-l-yl ] propan-2-ol, teplota tání 144 až 147 °C.

Příklad 22

1-[ 3-(l,3,4-oxadiazol-2-yl) fenoxy ] -3- (4-fenyIpiperazin-l-yl} propan-2-ol, teplota tání 136 až 138 ^QC.

Příklad 23 l-[ 3- (5-me'thyl-l,3,4-oxddidzol-2-yl) f enoxy (-3-( 4-feny 1-piper azin-l-yl]propa n-2-ol.

P říklad 24

1- [4- (5--nettlyl-l,3,4-oaddidzol-2-yl ] fenoxy ] -3- (4-m ethoxy f enyl) piperazin-l-yl] prop.an-2-ol, teplota, tání 16'6 až 168 °C.

Příklad 2 5

I- [4-(l,3₁4-oaddidžol-2-yl)'íenoxy ] -3- [ 4- (2-methoxýf enyl ] .pipera zin-l-yl]pi^o^pa^r^-^2-ol

(.2HC1.H2O), teplota tání 225 «C.

P říklad 2 6

1- (4- (l,3,4-oxadiazo-l-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- ( 2-chlorf enyl) piperazi-l-yUpropanol-Z-ol

(.2 HC1), teplota tání 249 až 251 °C.

Příklad 27

1- [ 4- (5-methy1-l,3,4-oaddiazol-2-yl) fenoxy ] -3- [ 4- (2-metho.xyfeny 1) piperazí.n-l-yl ] propan^-ol (. oxalát. H2O), teplota tání 162 až 163 °C.

Příklad 28 l-[ 4- (5-methyl-l,3,4-oaadiazol-2-y 1) fenoxy )-3-(4-( 3-methoxyf enyl) piperazin-l-yl ] propan-2-od (. 2,5 HC1. H2O, teplota tání 230 až 233 °C. '

Příklad 29 l-[4-ll,3,4-oxadiaoo22-y))feoioxy ] -3- [ 4- (2,4-dimethoayf enyl) piperazin-l-yl] ρropdn-2-ol o teplotě tání 161 °C.

111. Příklady složení přípravků, které se vyrábějí obvyklým způsobem:

1. tablety:

účinná látka vzorce 1 laktoza méthylcelulóza kukuřičný škrob mastek hořečnatá sůl stearové kyseliny	5. mg 2i00 mg 1'5· mg 50 mg 11 mg 4 mg
účinná látka vzorce 1	20· mg
laktoza	178 mg
avicel	80 mg
poly vosk 6000'	20 mg
horečnatá sůl stearové
kyseliny	2 mg
účinná látka vzorce 1	50 mg
polyvinylpyrrolidon (střední
molekulová hmotnost
25 -000)	170' mg
polyethylenglykol (střední
molekulová hmotnost 4000)	14 mg
hydroayp'ropylmethylcelulózd	40- mg
mastek	4 mg
horečnatá sůl stearové
kyseliny	2 mg

ad c)

Účinná látka se s polyvinylpyrrolidonem zvlhčí v 10% vodném roztoku, -směs se pro219852 tlačí sítem o velikosti otvorů 1,0 mm a vysuší se při 50 °C. Tento granulát se smísí s polye.thylenglykolem (střední molekulová hmotnost 4000), hydroxypropylmethylcelulózou, mastkem a hořečnatou solí stearové kyseliny a ze směsi se lisují tablety o hmotnosti po 280 mg.

2. Příklady píro dražé:

účinná látka vzorce I 6Ό¹mg laktóza 9Όmg kukuřičný škrob 60mg polyvlnylpyrrolidon 6mg horečnatá sůl stearové kyseliny 1mg

Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným škrobem se zvlhčí 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí sítem o velikosti otvorů 1,5 mm, granulát se vysuší při 50 °C a znovu še protluče sítem o volikosti otvorů 1,0 mm. Takto 'získaný granulát se smísí s hořečnatou solí stearové kyseliny a lisováním se z něho· vyrobí jádra dražé. Získaná jádra dražé se obvyklým způsobem opatřují povlakem, který sestává v podstatě z cukru a mastku.

3. Složení kapslí:

účinná látka vzorce I 5·mg hořečnatá sůl stearové kyseliny 2,0mg laktóza 119,3mg

4. Složení injekčního roztoku:

účinná látka vzorce I 10mg chlorid sodný 9mg destilovaná voda doplnit do ·1 ml

Claims

1. Způsob výroby fenylpiperazinových . derivátů 1,3,4-oxadlazolylfenolů obecného vzorce I v němž

Ri znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu s ·1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž R2 jako substituent fenylového kruhu může být přítomen jednou nebo dvakrát, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se l,3,4-oxadiazol-2-ylfenylderivát obecného vzorce II (II) v němž

Ri má význam uvedený pod vzorcem I, uvádí v reakci s fenylpiperazinem obecného vzorce III (lil) v němž

R2 má význam uvedený pod vzorcem I, účelně v inertním rozpouštědle, a získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky snášitelnou kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce· I, v němž R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu a R2 znamená atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a 1,3,4-oxadiazol-2-ylový zbytek se nachází v m-poloze, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznáčující se tím, že se jako· výchozí látky používají sloučeniny · obecných vzorců II a III, v nichž R1 a R2 mají v tomto· bodě shora uvedený význam, a l,3,4-oxadiazol-2-ylový zbytek se nachází v m-poloze.

3. Způsob podle bodu 1, k výrobě 1-(3.-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl Jfenoxy ] -3- [ 4- (2-methoxyf eny 1) pipe,razin-l-yl ] propan-2-olu nebo jeho fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá 2,3-e‘poxypropoxy-3^'(5-methyl-l,3,.4-oxadiaz^ol-2-yl) benzenu a 2-methoxyf enylpiperazinu.