KR101597328B1 - 페닐 피페라진 화합물, 이를 포함한 약학적 조성물 및 그 용도 - Google Patents

페닐 피페라진 화합물, 이를 포함한 약학적 조성물 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 제조하기 위한 방법, 유효량의 피페라진 화합물을 포함하는 중추 신경계 질환 치료용 약학적 조성물 및 포유류에서 정신병과 같은 중추 신경계 (CNS) 장애를 치료하는 방법에 대한 것이다.

Description

페닐 피페라진 화합물, 이를 포함한 약학적 조성물 및 그 용도{PHENYL PIPERAZINE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 제조하기 위한 방법, 유효량의 피페라진 화합물을 포함하는 중추 신경계 질환 치료용 약학적 조성물 및, 포유류에서 정신병과 같은, 중추 신경계(CNS) 장애를 치료하기 위한 방법에 대한 것이다.
다양한 중추 신경계(CNS) 장애, 특히 정신병, 정신 분열증, 우울증 및 불안을 조절하기 위해 페닐 피페라진 화합물이 유효하게 사용되는 것은 다수의 보고서들에 개시되어 있다.
7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온딘(onedin)이 미국특허 제5,006,528에, (2-피리디닐)-4-[4-(2-피리디닐)-3-시클로헥센-1-일]-피페라진이 미국특허 제4,975,445호에, 그리고 4-[4-(퀴놀린-8-일)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 또는 올이 미국특허 제2004/0014972A1에 각각 개시되어 있다.
이러한 화합물들은 정신병, 정신 분열증, 우울증 및 불안과 같은 CNS 질병을 관리하기 위한 치료약으로 매우 유효한 것으로 확인되고 있다. CNS 장애의 치료를 위한 페닐피페라진 화합물의 응용에 관하여 활발한 연구와 개발의 노력이 계속되고 있다.
본 발명의 주요 과제 중 하나는, 신규한 피페라진 유도체와 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 피페라진 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 정신병과 같은 CNS 장애 및 정신병, 정신 분열증, 우울증 및 불안과 같은 인지 장애를 치료하기 위한, 유효량의 페닐 피페라진 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는, 유효량의 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 단독으로 혹은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로, 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 정신병, 정신 분열증, 우울증 및 불안과 같은 CNS 장애의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 구조식 (I) 및 그의 약학으로 허용 가능한 염을 가진다:
Figure 112010082056130-pct00001
(I)
여기서,
n은 2 내지 6의 정수이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R3는 하기의 기로부터 선택되고;
Figure 112010082056130-pct00002
(II)
Figure 112010082056130-pct00003
(III) 및
Figure 112010082056130-pct00004
(IV)
이 때,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택하되, 선택에 따라 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R6는 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 상세히, 식 (I)에 의해 나타내어지는 예시적 피페라진 화합물은 하기 구조식 (V), (VI) 및 (VIII)에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다:
Figure 112010082056130-pct00005
(V)
Figure 112010082056130-pct00006
(VI)
Figure 112010082056130-pct00007
(VII)
식 (V), (VI) 및 (VII)의 구조를 갖는 화합물에서, R1, R2, R4, R5, R6, n 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
상기 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 터셔리 부틸이다. 달리 명시되거나 지시된 바 없으면, "알콕시"라는 용어는 기 O-알킬 (이 때, 알킬은 앞서 정의된 바와 같음)을 지칭한다. 달리 명시되거나 지시된 바 없으면, "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
화학식 (V)를 가진 가장 바람직한 화합물은 카르밤산 4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질에스테르 및, 카르밤산 4-{4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르이다.
화학식 (VI)을 가진 가장 바람직한 화합물은 (4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아, (3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아, 1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-우레아, 3-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아, 3-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아, 1-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-3-메틸-우레아, 1-(4-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,3,3-트리메틸-우레아 및 1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-3-페닐-우레아이다.
화학식 (VII)을 가진 가장 바람직한 화합물은 N-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘, 및 N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘이다.
반응 스킴 I, II, III, IV, V 및 VI에 따라 제조되는 식 (I), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물의 대표적 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure 112010082056130-pct00008
Figure 112010082056130-pct00009
"약학적으로 허용 가능한 염"은, 이러한 염이 가능한 경우, 약학적으로 허용 가능한 산성 및 염기성 부가염을 모두 포함한다. 식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 적절한 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 식(I)의 화합물의 산 부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기산과의 산 부가염이거나; 혹은 예를 들어, 충분히 산성인 식(I)의 화합물의 염, 예를 들어, 나트륨염, 칼슘염, 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 몰포린, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이다.
본 명세서 및 첨부된 청구 범위 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체와 이들의 라세미염(racemate) 뿐만 아니라, 이러한 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 경우 상이한 비율의 개별적인 거울상 이성질체 혼합물을 포함하며, 나아가 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 예를 들어 수화물(hydrate)과 같은 그의 용매화물(solvate)을 포함하는 것이다. 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 예를 들어 분별 결정, 분할(resolution), 또는 HPLC에 의한 라세미염의 분리에 의해 단리될 수 있다. 부분 입체 이성질체는, 예를 들어 분별 결정, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의한 이성질체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다.
식(I)에 의해 나타내어지는 피페라진 화합물은, 중간체로서, 일반 구조식(VIII)에 의해 나타내어지는 히드록시 화합물을 사용하여 생산될 수 있다:
Figure 112010082056130-pct00010
(VIII)
여기서, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
일반 구조식 (VIII)에 의해 나타내어진 히드록시 화합물을 제조하기 위해서는, 하기와 같이 식(IX)에 의해 나타내어진 반응성 페놀을 출발물질로 사용한다. 일부의 경우, 식(IX)에 의해 나타내어지는 반응성 페놀은 식(A)에 의해 나타내어진 벤즈알데히드를 소디움 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112010082056130-pct00011
(IX)
Figure 112010082056130-pct00012
(A)
식(IX)의 반응성 페놀은 식(X)에 의해 나타내어진 디할라이드 알칸과 반응하여 식(XI)에 의해 나타내어진 할로겐화 화합물을 합성한다:
Figure 112010082056130-pct00013
Figure 112010082056130-pct00014
(XI)
여기서, n, m 및 X는 위에서 정의된 바와 같다.
식(XI)에 의해 나타내어진 할로겐화 화합물을 식(XII)의 페닐 피페라진과 반응시켜 구조식(VIII)에 의해 나타내어진 히드록시 화합물을 수득한다:
Figure 112010082056130-pct00015
(XII)
Figure 112010082056130-pct00016
(VIII)
여기서, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
이러한 과정은 하기의 반응 스킴 I로 요약된다:
반응 스킴 I
Figure 112010082056130-pct00017
반응 스킴 I에 기술된 반응 조건의 상세 내용은 다음과 같다. 화합물(IX)를 화합물(XI)로 전환하기 위해, 출발 물질(IX)의 농도는 약 0.005 내지 0.1 몰이고, 디할라이드 알칸(X)는 약 2.0 내지 3.0 당량의 범위이며, 유기 또는 무기 염기는 약 3.0 내지 4.0 당량의 범위이다. 이 반응은 바람직하게는 환류시킨다. 이어서 수득한 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물 (XI)를 화합물(VIII)로 전환하기 위해서는, (XI)와 치환된 페닐 피페라진(XII)의 혼합물을 30ml의 아세토니트릴 내에서 6시간 동안 환류시켰다. 이러한 커플링 반응을 위해, 디에틸 에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
하기 일반 구조식(V)에 의해 나타내어지는 O-카르바모일 페닐 피페라진 화합물의 제조 방법을 이하 상세히 기술한다.
Figure 112010082056130-pct00018
(V)
여기서, R1, R2, R4, R5, n 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
일반 구조식 (V)에 의해 나타내어지는 O-카르바모일 페닐 피페라진 화합물은 일반 구조식(VIII)에 의해 나타내어지는 히드록시 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 이어서 하기 일반 구조식(XIII)에 의해 나타내어지는 아민 염기와 반응시켜 제조한다:
R4R5NH (XIII)
이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 O-카르바모일 페닐 피페라진 화합물(V)을 추가의 정제 없이 용액 중에서 무수산으로 처리함에 의해 수득할 수 있다.
이러한 과정은 하기 반응 스킴 II로 요약된다.
반응 스킴 II
Figure 112010082056130-pct00019
반응 스킴 II에 기술된 반응 조건의 상세 내용은 다음과 같다. 화합물(VIII)을 화합물(V)로 전환하기 위해, 출발 물질(VIII)의 농도는 약 0.005 내지 0.1 몰이고, 1,1'-카르보닐디이미다졸은 약 2.0 내지 3.0 당량의 범위이다. 이러한 반응은 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 정제 과정 없이, 수득한 중간체를 10 내지 30℃의 온도에서 일반식(XIII)에 의해 나타내어지는 아민 염기 1 내지 1000 당량으로 처리하여 일반식(V)의 화합물을 수득한다. 이러한 카르바모일화(carbamoylation)를 위해, 디에틸에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응 스킴 II에서, HA는 염기성 질소 원자와 약리학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 화합물(V)로부터 화합물(XIV)를 제조하기 위해 사용되는 무수산의 특정예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시메탄설폰산, 히드록시에탄설폰산 등을 포함한다. 추가의 산에 대하여, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19를 참조할 수 있다. 이러한 제조 과정은 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 메탄올과 같은 알코올성 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로 예시될 수 있는 반응 매질 내에서 수행된다. 에테르성 용매는 부가 용액으로서 권장되며 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르 및 이소부틸 에테르를 포함한다. 화합물 (V)의 농도는 약 0.01 내지 5 몰 정도이다.
본 발명에 따라, 구조식 (VI) 및 (VII)에 의해 나타내어지는 화합물과 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 일반 구조식(XV)에 의해 나타내어지는 아미노 페닐 피페라진 화합물로부터 출발하는 하기 단계들에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112010082056130-pct00020
(XV)
여기서,
n은 2 내지 6의 정수이고;
R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소 원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 탄소 원자 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일반 구조식 (XV)에 의해 나타내어지는 상기 아미노 페닐 피페라진을 제조하는 방법을 이하 상세히 기술한다.
식(XVII)의 시아노페놀을 식(X)의 디할라이드 알칸과 반응시켜 구조식(XVIII)에 의해 나타내어지는 할로겐 화합물을 합성한다:
Figure 112010082056130-pct00021
(XVII)
여기서, l 은 0 내지 2의 정수임;
X-(CH2)n-X (X)
여기서, n과 X는 위에서 정의된 바와 같음;
Figure 112010082056130-pct00022
(XVIII)
여기서, n, l 및 X는 위에서 정의된 바와 같음.
식(XVIII)의 할로겐 화합물을 식(XII)의 페닐 피페라진과 반응시켜 식(XIX)의 시아노 페닐 피페라진 화합물을 합성한다:
Figure 112010082056130-pct00023
(XVIII)
Figure 112010082056130-pct00024
(XII)
Figure 112010082056130-pct00025
(XIX)
여기서, R1, n, l 및 X는 위에서 정의된 바와 같다.
식(XX)의 화합물은, 식(XIX)의 시아노 화합물을 금속 하이드라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure 112010082056130-pct00026
(XX)
일반 구조식(XV)에 의해 나타내어지는 아미노 페닐 피페라진 화합물은 일반 구조식(XX)에 의해 나타내어지는 화합물을 알킬화 혹은 아릴화를 위해 반응시킴에 의해 제조된다.
이러한 과정은 하기 반응 스킴 III으로 요약된다.
반응 스킴 III
Figure 112010082056130-pct00027
반응 스킴 III에 기술된 반응 조건의 상세 내용은 다음과 같다. 화합물(XVII)을 화합물(XVIII)로 전환하기 위해, 출발 물질(XVII)의 농도는 약 0.005 내지 0.1 몰이며, 디할라이드 알칸(X)은 약 2.0 내지 3.0 당량이고, 유기 또는 무기 염기는 약 3.0 내지 4.0 당량의 범위이다. 본 반응은 바람직하게는 환류시킨다. 최종 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물(XVIII)을 화합물(XIX)로 전환하기 위해, (XVIII)과 치환 페닐 피페라진(XII)의 혼합물을 30ml의 아세토니트릴 내에서 6시간 동안 환류시킨다. 이러한 커플링 반응을 위해, 디에틸에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 화합물(XIX)를 화합물(XX)로 전환시키기 위해, 출발물질 (XIX)의 농도는 대략 0.005 내지 0.1 몰이고, 금속 하이드라이드는 약 2.0 내지 3.0 당량의 범위이다. 본 반응은 바람직하게는 0℃의 온도에서 수행된다. 회수 공정 후, 수득한 중간물을, 환원과 함께, 알킬 할라이드 커플링 및 포르메이트(formate) 커플링과 같은 알킬화 또는 아릴화에 의해 처리하여 일반식(XV)의 화합물을 수득한다. 이러한 반응을 위해, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
하기 일반 구조식(VI)에 의해 나타내어지는 우레아 페닐 피페라진 화합물을 제조하기 위한 방법을 이하 상세히 기술한다.
Figure 112010082056130-pct00028
(VI)
여기서, R1, R2, R4, R5, R6, n 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
일반 구조식(VI)에 의해 나타내어지는 우레아 페닐 피페라진 화합물은 일반 구조식(XV)에 의해 나타내어지는 아미노 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시키고, 이어서 하기 일반 구조식(XXI)으로 나타내어지는 아민 염기와 반응시켜 제조한다.
R4R5NH (XXI)
여기서, R4 및 R5 는 위에서 정의된 바와 같다.
이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 우레아 페닐 피페라진 화합물(VI)을 추가의 정제 없이 무수산과 용액 중에서 반응시켜 수득할 수 있다.
이러한 과정은 하기 반응 스킴 IV로 요약된다.
반응 스킴 IV
Figure 112010082056130-pct00029
반응 스킴 IV에 기술된 반응 조건의 상세 내용은 다음과 같다. 화합물(XV)를 화합물(VI)로 전환함에 있어, 출발 물질(XV)의 농도는 약 0.005 내지 0.1몰이고, 1,1'-카르보닐디이미다졸은 약 2.0 내지 3.0 당량의 범위이다. 이러한 반응은 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 정제 없이, 수득한 중간물을 10 내지 30℃의 온도에서 일반식(XXI)로 나타내어지는 아민 염기 1 내지 1000 당량으로 처리하여 일반식(VI)의 화합물을 제공한다. 이러한 카르바모일화를 위해, 디에틸에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응 스킴 IV에서, HA는 염기성 질소 원자와 약리학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 화합물(XXII)로부터 화합물(VI)의 제조를 위해 사용되는 무수산의 특정예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시메탄설폰산, 히드록시에탄설폰산 등을 포함한다. 추가의 산에 대하여, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19를 참조할 수 있다. 이러한 제조 과정은 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 메탄올과 같은 알코올성 용매, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로 예시될 수 있는 반응 매질 내에서 수행된다. 에테르성 용매가 부가 용액으로서 권장되며, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르 및 이소부틸 에테르를 포함한다. 화합물 (VI)의 농도는 약 0.01 내지 5 몰 정도이다.
하기 일반 구조식(VII)에 의해 나타내어지는 구아니딜 페닐 피페라진의 제조 방법을 이하 상세히 기술한다.
Figure 112010082056130-pct00030
(VII)
여기서,
R1, R2, R4, R5, R6, n 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
일반 구조식 (VII)에 의해 나타내어지는 구아니딜 페닐 피페라진은 일반 구조식 (XV)에 의해 나타내어지는 아미노 화합물을 티오슈도우레아(thiopseudourea)와 반응시킴에 의해 제조된다.
이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 우레아 페닐 페페라진 화합물(XXIII)을 추가의 정제 없이 용액 중에서 무수산과 처리함에 의해 수득할 수 있다.
이러한 과정은 하기 반응 스킴 V으로 요약된다.
반응 스킴 V
Figure 112010082056130-pct00031
반응 스킴 V에 기술된 반응 조건의 상세 내용은 다음과 같다. 화합물(XV)을 화합물(VII)로 전환하기 위해, 출발 물질(XV)의 농도는 약 0.005 내지 0.1 몰이고, 티오슈도우레아는 약 2.0 내지 3.0 당량의 범위이다. 이러한 반응은 바람직하게는 30 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 반응 후, 수득한 생성물은 산과 염기에 의해 회수된다. 이어서, 최종 생성물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 이러한 반응을 위해 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
반응 스킴 V에서, HA는 염기성 질소원자와 약리학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 화합물(XXIII)로부터 화합물(VII)의 제조를 위해 사용되는 무수산의 특정예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시메탄설폰산, 히드록시에탄설폰산 등을 포함한다. 추가의 산에 대하여, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19를 참조할 수 있다. 이러한 제조 과정은 테트라히드로퓨란과 같은 에테르성 용매, 메탄올과 같은 알코올성 용매, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 이들의 혼합물로 예시될 수 있는 반응 매질 내에서 수행된다. 에테르성 용매는 부가 용액으로서 권장되며 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르 및 이소부틸 에테르를 포함한다. 화합물 (VII)의 농도는 약 0.01 내지 5 몰 정도이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 정신병과 같은 CNS 장애 및 정신병, 정신 분열증, 우울증 및 불안과 같은 인지 장애를 치료하기 위해, 식(I)에 의해 나타내어지는 페닐 피페라진 화합물, 및 더 바람직하게는 상기 구조식(V), (VI) 및 (VII)에 의해 나타내어지는 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본 발명은 구조식 (I)에 의해 나타내어지는 피페라진 화합물, 더 바람직하게는 구조식(V), (VI) 및 (VII)에 의해 나타내어지는 화합물의 유효량을, 단독으로 혹은 약학적으로 허용 가능한 담체나 부형제와 조합으로, 필요로 하는 포유류에 투여함에 의해 포유류에서의 정신병, 정신 분열증, 우울증 및 불안과 같은 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 정신 분열증과 같은 CNS 장애( 및 편집증과 같은 그 외 정신병적 장애), 파킨슨병 및 그 외 운동성 장애, 불안 (예를 들어, 전반적 불안 장애, 공황 발작, 및 강박 장애), (예를 들어, 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제의 강화작용에 의한) 우울증, 뚜렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애 및 과다 활동 장애를 앓고 있는 대상의 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 수면 장애, 사회 공포, 통증, 체온 조절 장애, 내분비샘 장애, 요실금, 혈관 경련 수축, 뇌졸중, 비만, 거식증 및 폭식증과 같은 섭식 장애, 성기능 장애 및 알코올, 약물 및 니코틴 금단 현상의 치료를 위해 유용할 수 있다.
이러한 활성은 안티-클라이밍 행동 시험(anti-climing behavoir test) 및 안티-마블 매장 행동 시험을 통해 시험하였다.
정신병 장애와 같은 다양한 CNS 장애를 위한 제제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 혹은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합으로 사용된다.
본 발명의 화합물은 아무것도 타지 않거나 혹은 종래 기술의 약학적 담체와 조합으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 적용 가능한 고체 담체는 향미료, 윤활제, 용해화제, 현탁화제, 충전제, 유동 촉진제(glidant), 압축 보조제, 바인더, 정제 붕괴제 또는 봉입 재료로서의 역할도 할 수 있는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 분말의 경우, 담체는 미분화된 고체로서 미분화된 활성 성분과 혼합된다. 정제의 경우, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 가진 캐리어와 적절한 비율로 혼합되어 소망하는 형태와 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 활성성분을 99%까지 포함할 수 있다.
적절한 고체 담체는 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당류, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스(low melting wax), 및 이온 교환수지를 포함한다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서(elixir)를 제조함에 있어 사용될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방과 같이 약학적으로 허용 가능한 액체 담체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 용해화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점성 조절제, 안정화제 또는 침투압 조절제와 같이 다른 적절한 약학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적절한 예는 (특히, 상기한 바의 첨가제 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 함유한) 물, (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함한) 알코올과 이들의 유도체, 및 오일류 (예를 들어, 분획화 코코넛 오일 및 아라키스 오일(arachis oil))를 포함한다.
또한, 비경구 투여를 위해 담체는 에틸 올레이트(ethyl oleate) 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에서는 멸균 액체 담체가 사용된다. 멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은 예를 들어, 근육내 주사, 복강내(intraperitoneal) 주사 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥 내로 투여될 수 있다.
경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 예를 들어 정제 또는 캅셀과 같은 단위 투여분 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여분으로 다시 나누어진다. 단위 투여분 형태는 패키지화된 조성물, 예를 들어 패키지화 파우더, 바이알, 앰플, 미리 채워진 주사기 또는 액체를 함유하는 향낭(sachet)일 수 있다. 대안으로서, 단위 투여분 형태는 예를 들어, 캅셀 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 혹은 패키지 형태인 임의의 이러한 조성물의 적절한 수일 수 있다. 치료적으로 유효한 사용 투여분은 의사가 변경 또는 조절할 수 있으나, 일반적으로는 치료 대상 특정 질환 및 환자의 사이즈, 연령 및 반응 패턴에 따라 0.5mg 내지 750mg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1일당 0.7 내지 7000mg의 투여분으로 환자에게 투여된다. 대략 체중 70kg의 정상 성인의 경우, 투여량은 체중 1kg 당 0.01 내지 100mg의 1일 용량으로 환산될 수 있다. 그러나, 사용된 특정 투여량은 환자의 요구 조건, 환자의 질환의 심각성 및 화합물의 활성에 따라 바뀔 수 있다. 특정한 상황을 위한 최적의 투여량의 결정은 임상적으로 이루어져야 하며, 이는 당해 분야의 기술 내이다.
설명을 위해 기술된 하기 실시예의 견지에서 본 발명이 더 잘 이해될 수 있으나, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
카르밤산 4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르
4-히드록시벤즈알데히드 (5mmol), 1-브로모-4-클로로부탄 (5mmol), 및 포타슘 카아보네이트 (15mmol)의 혼합물을 100ml의 아세톤에서 6시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이러한 혼합물을 이어서 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 메탄올(50ml)에 용해시키고 25℃에서 소디움 보로하이드라이드(10mmol)를 부가한 후 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 다음 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 이소프로판올(50ml)에 용해시키고 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 (5mmol), 소디움 카아보네이트(15mmol) 및 포타슘 이오다이드(5mmol)을 25℃에서 부가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음 소금물로 세정하고 수득한 유기층을 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 생성물은 THF(50ml)에서 용해시키고 0℃에서 1,1'-카르보닐 디이미다졸(12mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 과량의 암모늄 히드록시드(10ml)를 부가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물을 부가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 건조한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.0(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 2
카르바민산 4-{4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질 에스테르
(2-메톡시페닐)-피페라진 대신, (2-플루오로페닐)-피페라진을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 카르바민산 4-{4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.1(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.0(t, 2H), 3.2(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 3
카르바민산 4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-부톡시]-벤질 에스테르
(2-메톡시페닐)-피페라진 대신 1-페닐-피페라진을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 카르바민산 4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-부톡시]-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 4H), 6.9(m, 5H), 5.0(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.0(t, 2H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 4
카르바민산 4-{4-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질 에스테르
(2-메톡시페닐)-피페라진 대신 (2-니트로-페닐)-피페라진을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 카르바민산 4-{4-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.1(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.0(t, 2H), 3.2(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 5
(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아
4-시아노페놀(5mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(5mmol) 및 포타슘 카아보네이트 (15mmol)의 혼합물을 아세톤 100ml 내에 6시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 이어서 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 생성물을 이소프로판올(50ml)에 용해시키고 25℃에서 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(5mmol), 소디움 카아보네이트(15mmol), 및 포타슘 이오다이드(5mmol)를 부가한 후 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 이 혼합물을 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 건조 THF(50ml)에 용해시키고 0℃에서 LAH (5mmol)을 부가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고 H2O: 1N NaOH: H2O (1:1:3)를 부가하여 0℃에서 반응을 종결하였다. 이러한 조생성물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 생성물은 THF(50ml)에서 용해시키고 0℃에서 1,1'-카르보닐 디이미다졸(12mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 0℃에서 과량의 암모늄 히드록시드(10ml)를 부가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물을 부가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 건조하고 진공하에 농축시켜, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.2(br,1H), 4.6 (br, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 6
3-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아
암모늄 히드록시드 대신, 반응물로서 수성 디메틸아민을 사용하여 실시예 26에 주어진 과정을 따라 3-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 4.6 (br, 1H), 4.4 (d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.9(s, 6H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 7
N-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘
4-시아노페놀(5mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(5mmol) 및 포타슘 카아보네이트 (15mmol)의 혼합물을 아세톤 100ml 내에 6시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 이어서 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 생성물을 이소프로판올(50ml)에 용해시키고 25℃에서 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(5mmol), 소디움 카아보네이트(15mmol), 및 포타슘 이오다이드(5mmol)을 부가한 후 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 이 혼합물을 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 건조 THF(50ml)에 용해시키고 0℃에서 LAH (5mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, H2O: 1N NaOH: H2O (1:1:3)을 부가하여 0℃에서 반응을 종결하였다. 이 조생성물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물을 THF(50ml) 및 미량의 물에 용해시키고 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아(10mmol)를 부가하였다. 혼합물을 52℃에서 교반하였다. 3시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 5%의 NaHCO3로 처리한 다음, 유기층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 건조시키고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 8.0(br, 1H), 7.3-6.9(m, 11H), 4.4(br, 2H), 3.9(m, 5H), 3.2(m, 4H), 2.8(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 8
(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아
4-시아노페놀 대신 3-시아노페놀을 반응물로 사용하여 실시예 26에 주어진 과정에 따라 (3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.0(br,1H), 4.4(d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.7(s,2H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 9
3-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아
4-시아노페놀 및 암모늄 히드록시드 대신 3-시아노페놀 및 수성 디메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 26에 주어진 과정에 따라 3-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 4.6(br, 1H), 4.4(d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.9(s, 6H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 10
N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘
4-시아노페놀 대신 3-시아노페놀을 반응물로 사용하여 실시예 28에 주어진 과정에 따라 N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 8.0(br, 1H), 7.3-6.9(m, 11H), 4.4(br, 2H), 4.0(m, 2H), 3.9(s, 3H), 3.2(m, 4H), 2.8(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 11
카르바민산 4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질 에스테르
1-브로모-4-클로로부탄 대신 1-브로모-3-클로로부탄을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 카르바민산 4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.0(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.1(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.6(t, 2H), 2.0(m, 2H)
실시예 12
카르바민산 4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질 에스테르
1-브로모-4-클로로부탄 대신 1-브로모-2-클로로부탄을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 카르바민산 4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.0(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.2(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.9(t, 2H), 2.8(m, 4H)
실시예 13
카르바민산 4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질 에스테르
1-브로모-4-클로로부탄 대신 1-브로모-5-클로로부탄을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 카르바민산 4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.0(s, 2H), 4.8(br, 2H), 4.1(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 2H), 1.6(m, 4H)
실시예 14
1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-우레아
4-시아노페놀 (5mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(5mmol) 및 포타슘 카아보네이트 (15mmol)의 혼합물을 아세톤 100ml 내에 6시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 이어서 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 생성물을 이소프로판올(50ml)에 용해시키고 25℃에서 1-(2-클로로-페닐)-피페라진(5mmol), 소디움 카아보네이트(15mmol) 및 포타슘 이오다이드(5mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 다음 이 혼합물을 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 생성물은 건조 THF(50ml)에서 용해시키고 0℃에서 LAH (5mmol)을 부가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, H2O: 1N NaOH: H2O (1:1:3)을 부가하여 0℃에서 반응을 종결하였다. 이 조생성물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸클로로포르메이트(5mmol) 및 트리에틸아민(6mmol)에 0℃에서 부가하고 2시간 동안 20ml의 디클로로메탄 내에서 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 진공에서 농축시켰다. 이를 건조 THF에 용해시키고, LAH(5mmol)를 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, H2O: 1N NaOH: H2O (1:1:3)을 부가하여 0℃에서 반응을 종결하였다. 이러한 조생성물을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 이 생성물을 THF(20ml)에 용해시키고, 0℃에서 1,1'-카르보닐 디이미다졸(12mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 0℃에서 과량의 암모늄 히드록시드(10ml)를 부가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물을 부가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 4.6 (br, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.1(m, 4H), 2.9(s, 3H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 15
1-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-3-메틸-우레아
암모늄 히드록시드 대신 수성 디메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 26에 주어진 과정에 따라 (1-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-3-메틸-우레아를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 6H), 5.2(br,1H), 4.6 (br, 1H), 4.2 (d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.9(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.9(s, 3H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 16
1-(4-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,3,3-트리메틸-우레아
1-(2-메톡시페닐)-피페라진 및 암모늄 히드록시드 대신, 1-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진 및 수성 디메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 52에 주어진 과정에 따라 1-(4-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,3,3-트리메틸-우레아을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.3(m, 2H), 6.9(m, 7H), 4.2 (d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.1(m, 4H), 2.9(s, 6H), 2.8(s, 3H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 17
1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-3-페닐-우레아
4-시아노페놀(5mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(5mmol) 및 포타슘 카아보네이트 (15mmol)의 혼합물을 아세톤 100ml 내에 6시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축하고 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 이어서 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 생성물을 이소프로판올(50ml)에 용해시키고 25℃에서 1-(2-클로로-페닐)-피페라진(5mmol), 소디움 카아보네이트(15mmol), 및 포타슘 이오다이드(5mmol)를 부가한 후 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 이어서 회전 증발기에서 농축하고 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 이 혼합물을 소금물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 건조 THF(50ml)에서 용해시키고 0℃에서 LAH (5mmol)을 부가였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, H2O: 1N NaOH: H2O(1:1:3)을 부가하여 0℃에서 반응을 종결하였다. 이 조생성물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물을 0℃에서 에틸클로로포르메이트(5mmol) 및 트리에틸아민(6mmol)에 부가하고, 20ml의 디클로로메탄 내에 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세정하고, 수득한 유기층을 건조하고 진공에서 농축시켰다. 이를 건조 THF에 용해시키고 0℃에서 LAH (5mmol)를 부가였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, H2O: 1N NaOH: H2O (1:1:3)을 부가하여 0℃에서 반응을 종결하였다. 이 조생성물을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 이 생성물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고 페닐이소시아네이트(6mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물을 부가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음 건조하고 진공에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.2 (m, 2H), 7.0-6.7 (m, 6H), 5.5 (s, 2H), 4.0(t, 2H), 3.8(s, 3H), 3.1(m, 4H), 2.7(m, 4H), 2.5(t, 2H), 2.5(s, 3H),1.8(m, 4H)
실시예 18: 안티-클라이밍(anti-climbing) 행동 시험
안티 클라이밍 시험은 마우스에서 아포모르핀에 의해 유발된 클라이밍 행동의 억제를 평가한다. 지정된 양의 시험 화합물을 다수의 군의 ICR CD 스트레인 수컷 마우스 (체중 20 내지 25g; 1군, 6마리의 마우스)에게 복강 내 투여하고, 각각의 동물을 수직으로 설치되고 1cm의 간격으로 경계를 따라 배열된 금속 막대 (각각의 막대는 2mm의 직경)를 구비한 직경 12 cm 및 높이 14cm의 개별적인 기둥 모양 우리에 집어넣었다.
항정신병 활성 시험 대상 화합물을 아포모르핀 부하 검사 전에 2mg/kg의 스크리닝 투여량(screening dose)으로 예를 들어 30분, 60분 등의 다양한 시간 간격으로 복강 내로 주사하였다.
클라이밍 평가의 경우, 하기 표 1에 지시된 바의 하기 등급에 따라 아포모르핀 투여 후 10분, 20분 및 30분에 3회의 판독을 수행하였다.
점수 평가
0 모든 발이 바닥에 있음
1 하나의 발이 우리의 기둥을 잡고 있음
2 2개의 발이 우리의 기둥을 잡고 있음
3 3개의 발이 우리의 기둥을 잡고 있음
4 4개의 모든 발이 우리의 기둥을 잡고 있음
아포모르핀 주사 전에 일관되게 클라이밍하는 마우스는 폐기하였다.
완전히 진행된 아포모르핀 클라이밍에서, 동물들은 보다 긴 시간에 걸쳐 가만히 있기 보다는, 우리의 벽에 매달려 있었다. 대조적으로 단순 운동 자극에 의한 클라이밍은 통상 단지 수 초 동안 지속된다.
클라이밍 점수를 개별적으로 모두 합하고 (최대 점수: 판독에 있어 마우스 당 12), 대조군의 총 점수 (비히클은 복강내-아포모르핀은 피하)를 100%로 정하였다. 안티 클라이밍 자료를 표 2에 제공한다.
화합물 5mg/kg ,ip에서
%감소
카르바민산4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르 97
카르바민산 4-{4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르 100
카르바민산 4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-부톡시]-벤질 에스테르 4.2
카르바민산 4-{4-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르 15.5
(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아 81
3-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아 37
N-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘 30
(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아 18.3
N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘 22.2
카르바민산4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질에스테르 83.3
카르바민산4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질에스테르 36.1
카르바민산4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질에스테르 73.6
퀘티아파인(Quetiapine) 53.5
아리피피라졸(Aripiprazole) 83.6
올란자파인(Olanzapine) 88.5
다른 항정신병 약물에서와 같이 D2 수용체를 통한 항도파민성 효과는 정신 분열증과 같은 정신병의 치료에 있어 이들 화합물의 유효성을 암시하는 것이다.
실시예 19: 항-마블 매장(anti-marble burying) 행동 시험
잠재적 항불안제 활성의 예비 임상 분석으로서 마블 매장을 수행하여 확인하였다. (Andrews 및 Broekkamp (1993). 항불안성 또는 불안성 제제의 확인 절차. Behavioural Neuroscience, ed. A Sahgal, pp. 37-54, IRL Press, Oxford). 마블 매장 시험은 나이브 마우스(naive mouse)를 (톱밥 표면의 최상부에 배열된) 25개의 마블을 포함하는 새로운 환경에 위치시킨다. 마우스가 파묻은 마블 수의 감소는 항불안-유사 효과인 것으로 추정되었다. 항-마블 매장 데이터를 표 3에 나타낸다.
화합물 3mg/kg, ip 에서의
%감소
카르바민산4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르 81.0
카르바민산 4-{4-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질 에스테르 12.4
(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아 90.1
N-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘 11
(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아 18.3
N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘 72.4
카르바민산4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질에스테르 6.1
카르바민산 4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질 에스테르 10.1
카르바민산4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질에스테르 4.1
부스파이론(Buspirone) 56.0
(20mg/kg, ip)
항-마블 매장 효과는, 다른 항-불안 약물에서와 같이 불안과 같은 정신병의 치료를 위한 잠재성을 암시하는 것이다.

Claims (16)

  1. 식(I)에 의해 나타내어지는 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112015123043238-pct00032
    (I)
    여기서, n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 하기의 기들로부터 선택되고:
    Figure 112015123043238-pct00033
    (II)
    Figure 112015123043238-pct00034
    (III) 및
    Figure 112015123043238-pct00035
    (IV)
    여기서,
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6는 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식(V)에 의해 나타내어지는 O-카르바모일 페닐 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 피페라진 화합물:
    Figure 112015123043238-pct00036
    (V)
    여기서,
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성함.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식(VI)에 의해 나타내어지는 우레아 페닐 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 피페라진 화합물:
    Figure 112015123043238-pct00037
    (VI)
    여기서,
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6는 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식(VII)에 의해 나타내어지는 구아니딜 페닐 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 피페라진 화합물:
    Figure 112015123043238-pct00038
    (VII)
    여기서,
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6는 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 카르밤산 4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질에스테르 또는 카르밤산 4-{4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 (4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아, (3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아, 1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-우레아, 3-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아, 3-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아, 1-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-3-메틸-우레아, 1-(4-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,3,3-트리메틸-우레아 또는 1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-3-페닐-우레아인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 N-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘, 또는 N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항의 피페라진 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 중추 신경계 (CNS) 장애를 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 중추 신경계 질환은 정신병, 정신 분열증 또는 불안증인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 식(V)에 의해 나타내어지는 O-카르바모일 페닐 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure 112015123043238-pct00039
    (V)
    여기서,
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성함.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화합물은 카르밤산 4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로폭시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-벤질에스테르, 카르밤산 4-{5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-펜틸옥시}-벤질에스테르 또는 카르밤산 4-{4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질에스테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 식(VI)에 의해 나타내어지는 우레아 페닐 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure 112015123043238-pct00040
    (VI)
    여기서,
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6는 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아, (3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-우레아, 1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-우레아, 3-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아, 3-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,1-디메틸-우레아, 1-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-3-메틸-우레아, 1-(4-{4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1,3,3-트리메틸-우레아 또는 1-(4-{4-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-1-메틸-3-페닐-우레아인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 식(VII)에 의해 나타내어지는 구아니딜 페닐 피페라진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure 112015123043238-pct00041
    (VII)
    여기서,
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 이산화질소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 서로 연결되어 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6는 수소, 탄소원자 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 N-(4-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘, 또는 N-(3-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부톡시}-벤질)-구아니딘인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 삭제
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