JPH05186435A - ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途 - Google Patents
２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 治療上有用である新規なアドレナリン作動性
アンタゴニストを提供する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、ｎは２又は３、Ｘは、水素、フッ素、塩素又は
メトキシ、Ｒは水素原子又はメチル基、Ｒ１は水素原子
又はメチル基、Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、(ヒドロキシ)(メトキシ)アルキル、ジメトキシアル
キル、２−(アミノスルホニル)エチル、２−(メチルス
ルホニル)エチル、２−(メチルスルホニルアミノ)エチ
ル、窒素で置換されていることあるアミノカルボニルメ
チル、置換されていることあるフェニルエチル、ピリミ
ジニルアミノアルキル又はアリールカルボニルアミノア
ルキル、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって、置換で置換されていることあるピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はピペラジン
環を形成する]で示される化合物、又はその塩に関す
る。
アンタゴニストを提供する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、ｎは２又は３、Ｘは、水素、フッ素、塩素又は
メトキシ、Ｒは水素原子又はメチル基、Ｒ１は水素原子
又はメチル基、Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、(ヒドロキシ)(メトキシ)アルキル、ジメトキシアル
キル、２−(アミノスルホニル)エチル、２−(メチルス
ルホニル)エチル、２−(メチルスルホニルアミノ)エチ
ル、窒素で置換されていることあるアミノカルボニルメ
チル、置換されていることあるフェニルエチル、ピリミ
ジニルアミノアルキル又はアリールカルボニルアミノア
ルキル、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって、置換で置換されていることあるピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はピペラジン
環を形成する]で示される化合物、又はその塩に関す
る。
Description
【０００１】本発明は、２−アミノピリミジン−４−カ
ルボキサミド誘導体、その製造法及びその医療上用途に
関する。本発明の化合物は、式(Ｉ)：
ルボキサミド誘導体、その製造法及びその医療上用途に
関する。本発明の化合物は、式(Ｉ)：
【化１８】 [式中、ｎは２又は３であり、Ｘは、水素、フッ素、塩
素、及びメトキシの中から選ばれる１つ又はそれ以上の
原子又は基であり、Ｒは水素原子又はメチル基であり、
Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は、 ・Ｃ1−Ｃ6アルキル基、 ・Ｃ2−Ｃ3ヒドロキシアルキル基、 ・(ヒドロキシ)(メトキシ)(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基、 ・ジメトキシ(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基、 ・２−(アミノスルホニル)エチル基、 ・２−(メチルスルホニル)エチル基、 ・２−(メチルスルホニルアミノ)エチル基、 ・式：−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＹ1Ｙ2（ここに、Ｙ1及びＹ2
は個別に水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基である）で示
される基、 ・式：−(ＣＨ2)2−Ａr（ここに、Ａrは、１つ又はそれ
以上のメトキシ又はアミノスルホニル基によって置換さ
れていることあるフェニル基である）で示される基、 ・式：
素、及びメトキシの中から選ばれる１つ又はそれ以上の
原子又は基であり、Ｒは水素原子又はメチル基であり、
Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、Ｒ２は、 ・Ｃ1−Ｃ6アルキル基、 ・Ｃ2−Ｃ3ヒドロキシアルキル基、 ・(ヒドロキシ)(メトキシ)(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基、 ・ジメトキシ(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基、 ・２−(アミノスルホニル)エチル基、 ・２−(メチルスルホニル)エチル基、 ・２−(メチルスルホニルアミノ)エチル基、 ・式：−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＹ1Ｙ2（ここに、Ｙ1及びＹ2
は個別に水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基である）で示
される基、 ・式：−(ＣＨ2)2−Ａr（ここに、Ａrは、１つ又はそれ
以上のメトキシ又はアミノスルホニル基によって置換さ
れていることあるフェニル基である）で示される基、 ・式：
【化１９】 （ここに、ｍは０又は１であり、ｐは１又は２であり、
Ｚ1及びＺ2のいずれか１つはＣＨ基であり、他方は窒素
原子であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ水素原子であ
るか、又はＸ1及びＸ2がそれぞれメチル基であり、Ｘ3
が水素原子であるか、又はＸ1が水素原子であり、Ｘ2及
びＸ3が一緒になって式：−(ＣＨ2)4-p(ここに、ｐは前
記と同意義である)で示される鎖を形成するものであ
る）で示される基、又は
Ｚ1及びＺ2のいずれか１つはＣＨ基であり、他方は窒素
原子であり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ水素原子であ
るか、又はＸ1及びＸ2がそれぞれメチル基であり、Ｘ3
が水素原子であるか、又はＸ1が水素原子であり、Ｘ2及
びＸ3が一緒になって式：−(ＣＨ2)4-p(ここに、ｐは前
記と同意義である)で示される鎖を形成するものであ
る）で示される基、又は
【０００２】・式：
【化２０】 （ここに、ｒは２又は３であり、Ａrは１つ又はそれ以
上のクロロ、メトキシ又はアミノ基によって置換されて
いることあるフェニル基であるか、又は２−フラニル
基、２−テトラヒドロフラニル基、又は３−ピリジニル
基である）で示される基であるか、あるいはＲ１及びＲ
２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ・式：
上のクロロ、メトキシ又はアミノ基によって置換されて
いることあるフェニル基であるか、又は２−フラニル
基、２−テトラヒドロフラニル基、又は３−ピリジニル
基である）で示される基であるか、あるいはＲ１及びＲ
２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ・式：
【化２１】 [式中、Ｚ3は酸素又は硫黄原子、スルホニル基、又は
式：Ｎ−Ｒ４(ここに、Ｒ４は水素原子、メチル基、ア
セチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、フェニル
オキシカルボニル基、又は式:
式：Ｎ−Ｒ４(ここに、Ｒ４は水素原子、メチル基、ア
セチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、フェニル
オキシカルボニル基、又は式:
【化２２】 (ここに、Ｚ1及びＺ2は前記と同意義である)で示される
基である)で示される基である]で示される基であるか、
又は ・式：
基である)で示される基である]で示される基であるか、
又は ・式：
【化２３】 [式中、ｓはｔが２である場合は０であり、又はｔが１
である場合は１であり、ｕは０又は１であり、Ｒ３は水
素原子、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、又は式：
である場合は１であり、ｕは０又は１であり、Ｒ３は水
素原子、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、又は式：
【化２４】 (ここに、Ｚ1及びＺ2は前記と同意義である)で示される
基である]で示される基を形成するものである]で表され
る。
基である]で示される基を形成するものである]で表され
る。
【０００３】本発明の化合物は遊離塩基又はその製薬的
に許容され得る酸付加塩の形態で存在することができ
る。本発明では、式(Ｉ)で示される化合物は次に示す反
応式で説明する方法によって製造することができる。式
(II)で示されるアミド化合物[式中、ｎ、Ｘ及びＲは前
記と同意義]を塩酸ガスなどの酸の存在下に温度０−６
０℃で脂肪族アルコール、例えばメタノールと反応さ
せ、当該アミド化合物をＲ'がＣ1−Ｃ4アルキル基であ
る式(III)のエステル化合物に変換し、次にそのように
して得られたエステル化合物を式(IV)で示されるアミン
化合物[式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義]と反応させ
る。式(IV)で示されるアミン化合物が第１級である場合
(Ｒ1＝Ｈ)、反応は例えばメタノール又はｎ−ブタノー
ルなどの脂肪族アルコール中、温度０−１００℃で行
う。式(IV)で示されるアミン化合物が第２級である場合
(Ｒ1＝ＣＨ3)、ヘキサン、トルエン又はジクロロメタン
などの不活性溶媒中、トリメチルアルミニウムによって
前もって対応するジメチルアルミニウムアミド化合物を
製造し、そのようにして得たアミド化合物をジクロロメ
タン中、温度０−４０℃で式(III)のエステル化合物と
反応させる。
に許容され得る酸付加塩の形態で存在することができ
る。本発明では、式(Ｉ)で示される化合物は次に示す反
応式で説明する方法によって製造することができる。式
(II)で示されるアミド化合物[式中、ｎ、Ｘ及びＲは前
記と同意義]を塩酸ガスなどの酸の存在下に温度０−６
０℃で脂肪族アルコール、例えばメタノールと反応さ
せ、当該アミド化合物をＲ'がＣ1−Ｃ4アルキル基であ
る式(III)のエステル化合物に変換し、次にそのように
して得られたエステル化合物を式(IV)で示されるアミン
化合物[式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義]と反応させ
る。式(IV)で示されるアミン化合物が第１級である場合
(Ｒ1＝Ｈ)、反応は例えばメタノール又はｎ−ブタノー
ルなどの脂肪族アルコール中、温度０−１００℃で行
う。式(IV)で示されるアミン化合物が第２級である場合
(Ｒ1＝ＣＨ3)、ヘキサン、トルエン又はジクロロメタン
などの不活性溶媒中、トリメチルアルミニウムによって
前もって対応するジメチルアルミニウムアミド化合物を
製造し、そのようにして得たアミド化合物をジクロロメ
タン中、温度０−４０℃で式(III)のエステル化合物と
反応させる。
【０００４】
【化２５】
【０００５】式(II)で示される出発化合物は特許出願Ｅ
Ｐ−０４３５７４９に記載の方法に類似する方法によっ
て製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２
が式：
Ｐ−０４３５７４９に記載の方法に類似する方法によっ
て製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２
が式：
【化２６】 で示される基である式(IV)のアミン化合物は、Biochem.
Biophys.Res.Comm.(1990) 170(1),243及び特許出願ＥＰ
−０３７３８９１に記載されている方法の類似方法によ
って製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ
２が式：
Biophys.Res.Comm.(1990) 170(1),243及び特許出願ＥＰ
−０３７３８９１に記載されている方法の類似方法によ
って製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ
２が式：
【化２７】 で示される基である化合物も前記の方法の類似方法によ
って製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ
２が式：−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＹ1Ｙ2で示される基である
式(IV)で示されるアミン化合物は、特許出願ＥＰ−００
６２１６１、ＥＰ−０２２７４１０及びＥＰ−０３１６
１７９に記載されている方法の類似方法によって製造す
ることができる。
って製造することができる。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ
２が式：−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＹ1Ｙ2で示される基である
式(IV)で示されるアミン化合物は、特許出願ＥＰ−００
６２１６１、ＥＰ−０２２７４１０及びＥＰ−０３１６
１７９に記載されている方法の類似方法によって製造す
ることができる。
【０００６】最後に、Ｒ１及びＲ２が一緒になって式：
【化２８】 で示される基を形成している式(IV)で示されるアミン化
合物の場合は、式中、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル
又はtert−ブチルオキシカルボニル基などの保護基であ
る保護ジアミン化合物などを使用する。このような保護
ジアミン化合物は、特許出願ＤＥ−２８３１４３１、Ｅ
Ｐ−０４１０２７８及びＥＰ−０４１７６９８において
１，１−ジメチルエチル・ピペリジン−４−カルバメー
トの合成に関して記載されている方法に類似する方法に
よって製造することができる。要すれば、得られた化合
物を、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸との
反応(tert−ブチルオキシカルボニル基の場合)などの既
知の方法によって脱保護し、Ｒ３が水素である上記の式
で示される化合物を得、次いで、さらに要すればその化
合物を特許出願ＥＰ−０３７３８９１に記載の方法の類
似方法に従って２，３−ジヒドロ−４−チオキソピリミ
ジン−２(１Ｈ)−オン又は２−メチルチオピリミジン−
４(１Ｈ)−オンと反応させる。
合物の場合は、式中、Ｒ３がベンジルオキシカルボニル
又はtert−ブチルオキシカルボニル基などの保護基であ
る保護ジアミン化合物などを使用する。このような保護
ジアミン化合物は、特許出願ＤＥ−２８３１４３１、Ｅ
Ｐ−０４１０２７８及びＥＰ−０４１７６９８において
１，１−ジメチルエチル・ピペリジン−４−カルバメー
トの合成に関して記載されている方法に類似する方法に
よって製造することができる。要すれば、得られた化合
物を、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸との
反応(tert−ブチルオキシカルボニル基の場合)などの既
知の方法によって脱保護し、Ｒ３が水素である上記の式
で示される化合物を得、次いで、さらに要すればその化
合物を特許出願ＥＰ−０３７３８９１に記載の方法の類
似方法に従って２，３−ジヒドロ−４−チオキソピリミ
ジン−２(１Ｈ)−オン又は２−メチルチオピリミジン−
４(１Ｈ)−オンと反応させる。
【０００７】式(IV)の保護アミン化合物について記載さ
れている種々の修飾法を前記のようにして当該アミン化
合物に直接適用することができるが、このような修飾法
は、式(IV)の保護アミン化合物を式(III)のエステル化
合物を反応させた後、得られた式(Ｉ)の化合物に適用す
ることもできることは明白である。本発明の化合物の幾
つかについて以下に実施例を記載する。得られた生成物
の構造は、元素分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルによ
り確認している。実施例の冒頭に記載している括弧内の
化合物番号は以後に記載する表の化合物番号に対応して
いる。
れている種々の修飾法を前記のようにして当該アミン化
合物に直接適用することができるが、このような修飾法
は、式(IV)の保護アミン化合物を式(III)のエステル化
合物を反応させた後、得られた式(Ｉ)の化合物に適用す
ることもできることは明白である。本発明の化合物の幾
つかについて以下に実施例を記載する。得られた生成物
の構造は、元素分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルによ
り確認している。実施例の冒頭に記載している括弧内の
化合物番号は以後に記載する表の化合物番号に対応して
いる。
【０００８】実施例１(化合物１)２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ−メチルピリミジ
ン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １．１． メチル・２−［［３−［４−（３−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピ
リミジン−４−カルボキシレート ２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カル
ボキサミド２０．７６ｇ(５５．４mmol)、及びメタノー
ル６００ml を１リットル容量丸底フラスコに入れ、次
いで塩酸ガスを数分導入し、得られた混合物をメタノー
ルの還流温度で１．５時間加熱した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジクロロメタン２００ml を加
え、その混合物を０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液でその混合物をアルカリ性にし、層を分離
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧下に留去した。シリカカラムのクロマトグラフィー
にかけ(溶出液：酢酸エチル／メタノール混液、１００
／０から９５／５)、次いでシクロヘキサンから再結晶
した後、化合物１６．１６ｇ(４１．５mmol)を単離し
た。 融点：１００．５−１０１℃。
−１−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ−メチルピリミジ
ン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １．１． メチル・２−［［３−［４−（３−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピ
リミジン−４−カルボキシレート ２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カル
ボキサミド２０．７６ｇ(５５．４mmol)、及びメタノー
ル６００ml を１リットル容量丸底フラスコに入れ、次
いで塩酸ガスを数分導入し、得られた混合物をメタノー
ルの還流温度で１．５時間加熱した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジクロロメタン２００ml を加
え、その混合物を０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液でその混合物をアルカリ性にし、層を分離
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧下に留去した。シリカカラムのクロマトグラフィー
にかけ(溶出液：酢酸エチル／メタノール混液、１００
／０から９５／５)、次いでシクロヘキサンから再結晶
した後、化合物１６．１６ｇ(４１．５mmol)を単離し
た。 融点：１００．５−１０１℃。
【０００９】１．２． ２−［［３−［４−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミ
ノ］−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド・塩
酸塩 メチル・２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−
４−カルボキシレート４．５ｇ(１１．５mmol)、及びメ
タノール２００ml を０．５リットル容量丸底フラスコ
に入れ、次いでその溶液をメチルアミンガスで飽和させ
た。得られた反応混合物を室温で撹拌し、その間、メチ
ルアミンガスで数回飽和させた。減圧下に溶媒を留去し
た。塩基４．０５ｇ(１０．４mmol)を得、それに２−プ
ロパノール中、０．１Ｎ 塩酸１０４ml を加えた。溶媒
を留去し、得られた生成物を２−ブタノンから再結晶し
た。これにより、化合物３．８ｇを得た。 融点：１６６−１６８℃。
ロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミ
ノ］−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド・塩
酸塩 メチル・２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−
４−カルボキシレート４．５ｇ(１１．５mmol)、及びメ
タノール２００ml を０．５リットル容量丸底フラスコ
に入れ、次いでその溶液をメチルアミンガスで飽和させ
た。得られた反応混合物を室温で撹拌し、その間、メチ
ルアミンガスで数回飽和させた。減圧下に溶媒を留去し
た。塩基４．０５ｇ(１０．４mmol)を得、それに２−プ
ロパノール中、０．１Ｎ 塩酸１０４ml を加えた。溶媒
を留去し、得られた生成物を２−ブタノンから再結晶し
た。これにより、化合物３．８ｇを得た。 融点：１６６−１６８℃。
【００１０】実施例２(化合物６０)２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピ
リミジン−４−カルボキサミド・二塩酸塩 メチル・２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−
４−カルボキシレート４ｇ(１０．２mmol)、及びメタノ
ール２００ml を０．５リットル容量丸底フラスコに入
れ、その溶液をジメチルアミンガスで飽和させた。得ら
れた反応混合物を室温で３日間撹拌し、その間、ジメチ
ルアミンガスで数回飽和させた。減圧下に溶媒を留去
し、シリカのクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル
／メタノール混液、１００／０から９０／１０)にかけ
た後、塩基形態の化合物２．２４ｇ(５．５５mmol)を得
た。２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸８０ml を塩基
１．６９ｇに加えた。溶媒を留去し、アセトンから再結
晶した。これにより、化合物１．９４ｇ(４．０８mmol)
を得た。 融点：１９４−１９８℃。
−１−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピ
リミジン−４−カルボキサミド・二塩酸塩 メチル・２−［［３−［４−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−
４−カルボキシレート４ｇ(１０．２mmol)、及びメタノ
ール２００ml を０．５リットル容量丸底フラスコに入
れ、その溶液をジメチルアミンガスで飽和させた。得ら
れた反応混合物を室温で３日間撹拌し、その間、ジメチ
ルアミンガスで数回飽和させた。減圧下に溶媒を留去
し、シリカのクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル
／メタノール混液、１００／０から９０／１０)にかけ
た後、塩基形態の化合物２．２４ｇ(５．５５mmol)を得
た。２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸８０ml を塩基
１．６９ｇに加えた。溶媒を留去し、アセトンから再結
晶した。これにより、化合物１．９４ｇ(４．０８mmol)
を得た。 融点：１９４−１９８℃。
【００１１】実施例３(化合物６９)１−［２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］
−４−ピリミジニルカルボニル］−４−メチルピペラジ
ン・二塩酸塩 ３．１． メチル・２−［［３−［４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピ
ル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート ２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミ
ジン−４−カルボキサミド７．８ｇ(１９．２mmol)、及
びメタノール３００ml を０．５リットル容量丸底フラ
スコに入れ、次いで塩酸ガスを数分導入し、得られた混
合物をメタノールの還流温度で１．７５時間加熱した。
溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物にジクロロメタ
ン２００ml を加え、次いでその混合物を０℃に冷却し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でその混合物をア
ルカリ性にし、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。シリカカラムの
クロマトグラフィーにかけ(溶出液：ジクロロメタン／
メタノール混液、１００／０から９０／１０)、次いで
シクロヘキサンから再結晶した後、エステル化合物５．
８４ｇ(１３．９mmol)を単離した。 融点：１１８．５−１１９℃。
フェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］
−４−ピリミジニルカルボニル］−４−メチルピペラジ
ン・二塩酸塩 ３．１． メチル・２−［［３−［４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピ
ル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート ２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミ
ジン−４−カルボキサミド７．８ｇ(１９．２mmol)、及
びメタノール３００ml を０．５リットル容量丸底フラ
スコに入れ、次いで塩酸ガスを数分導入し、得られた混
合物をメタノールの還流温度で１．７５時間加熱した。
溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物にジクロロメタ
ン２００ml を加え、次いでその混合物を０℃に冷却し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でその混合物をア
ルカリ性にし、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。シリカカラムの
クロマトグラフィーにかけ(溶出液：ジクロロメタン／
メタノール混液、１００／０から９０／１０)、次いで
シクロヘキサンから再結晶した後、エステル化合物５．
８４ｇ(１３．９mmol)を単離した。 融点：１１８．５−１１９℃。
【００１２】３．２． １−［２−［［３−［４−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］プロピル］アミノ］−４−ピリミジニルカルボニ
ル］−４−メチルピペラジン・二塩酸塩 ０．２５リットル容量丸底フラスコ中に、ジクロロメタ
ン８０ml、トリメチルアルミニウムの２５％ヘキサン溶
液６．８ｇ(２３．６mmol)、次いで１−メチルピペラジ
ン２．９６ｇ(２９．５mmol)を順次導入した。得られた
反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでジクロロメ
タン１０ml 中のメチル・２−［［３−［４−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
１．８４ｇ(４．７２mmol)をゆっくりと加えた。その反
応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで還流温度で
３．５時間撹拌した。得られた反応混合物を水／塩／氷
混合物で０℃に冷却し、水数ミリリットルによって加水
分解し、撹拌しながら室温で１時間放置し、濾過し、水
を加えて、混合物をジクロロメタン(３×１５０ml)で抽
出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物質をシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ(溶出液：
ジクロロメタン／メタノール混液、１００／０から８０
／２０)、塩基１．２９ｇを得た。その塩基のジクロロ
メタン１０ml 中溶液を２−プロパノール中の０．１Ｎ
塩酸５６ml を加え、その混合物を減圧下に蒸発させ、
得られた残留物をアセトンから再結晶した。これによ
り、二塩酸塩１ｇ(１．８８mmol)を得た。 融点：２５３−２５６℃。
−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］プロピル］アミノ］−４−ピリミジニルカルボニ
ル］−４−メチルピペラジン・二塩酸塩 ０．２５リットル容量丸底フラスコ中に、ジクロロメタ
ン８０ml、トリメチルアルミニウムの２５％ヘキサン溶
液６．８ｇ(２３．６mmol)、次いで１−メチルピペラジ
ン２．９６ｇ(２９．５mmol)を順次導入した。得られた
反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでジクロロメ
タン１０ml 中のメチル・２−［［３−［４−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
１．８４ｇ(４．７２mmol)をゆっくりと加えた。その反
応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで還流温度で
３．５時間撹拌した。得られた反応混合物を水／塩／氷
混合物で０℃に冷却し、水数ミリリットルによって加水
分解し、撹拌しながら室温で１時間放置し、濾過し、水
を加えて、混合物をジクロロメタン(３×１５０ml)で抽
出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物質をシ
リカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ(溶出液：
ジクロロメタン／メタノール混液、１００／０から８０
／２０)、塩基１．２９ｇを得た。その塩基のジクロロ
メタン１０ml 中溶液を２−プロパノール中の０．１Ｎ
塩酸５６ml を加え、その混合物を減圧下に蒸発させ、
得られた残留物をアセトンから再結晶した。これによ
り、二塩酸塩１ｇ(１．８８mmol)を得た。 融点：２５３−２５６℃。
【００１３】実施例４(化合物３０)２−［［３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ
−［３−［２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−
４−イル］アミノ］プロピル］ピリミジン−４−カルボ
キサミド ４．１． メチル・２−［［３−［４−（５−フルオロ
−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロ
ピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート ２−［［３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリ
ミジン−４−カルボキサミド３．０ｇ(７．７２mmol)、
及びメタノール２５０ml を０．５リットル容量丸底フ
ラスコに入れ、次いで塩酸ガスを数分導入し、得られた
混合物をメタノールの還流温度で１．５時間加熱した。
溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物にジクロロメタ
ン１５０ml を加え、次いでその混合物を０℃に冷却し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でその混合物をア
ルカリ性にし、有機層を分離し、それを硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去した。シ
リカカラムのクロマトグラフィーにかけ(溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール混液、９９／１から９５／
５)、次いでシクロヘキサンから再結晶した後、エステ
ル化合物２．６ｇ(６．４４mmol)を単離した。 融点：１０２−１０３℃。
ニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ
−［３−［２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−
４−イル］アミノ］プロピル］ピリミジン−４−カルボ
キサミド ４．１． メチル・２−［［３−［４−（５−フルオロ
−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロ
ピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート ２−［［３−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリ
ミジン−４−カルボキサミド３．０ｇ(７．７２mmol)、
及びメタノール２５０ml を０．５リットル容量丸底フ
ラスコに入れ、次いで塩酸ガスを数分導入し、得られた
混合物をメタノールの還流温度で１．５時間加熱した。
溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物にジクロロメタ
ン１５０ml を加え、次いでその混合物を０℃に冷却し
た。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でその混合物をア
ルカリ性にし、有機層を分離し、それを硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去した。シ
リカカラムのクロマトグラフィーにかけ(溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール混液、９９／１から９５／
５)、次いでシクロヘキサンから再結晶した後、エステ
ル化合物２．６ｇ(６．４４mmol)を単離した。 融点：１０２−１０３℃。
【００１４】４．２． ２−［［３−［４−（５−フル
オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］−Ｎ−［３−［２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル］
ピリミジン−４−カルボキサミド ０．１リットル容量丸底フラスコ内に、２−プロパノー
ル１５ml 中、メチル・２−［［３−［４−（５−フル
オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
１ｇ(２．４８mmol)及び４−［（３−アミノプロピル）
アミノ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン０．５５ｇ(３．
２７mmol)を導入し、溶媒の還流温度で１４時間加熱し
た。その反応混合物中に生成物が沈殿した。それを濾過
により採取し、次いでジクロロメタン及びメタノールの
混液から再結晶した。これにより、白色固形物０．７４
ｇ(１．３７mmol)を得た。 融点：２１９−２２１℃。
オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］−Ｎ−［３−［２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル］
ピリミジン−４−カルボキサミド ０．１リットル容量丸底フラスコ内に、２−プロパノー
ル１５ml 中、メチル・２−［［３−［４−（５−フル
オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
１ｇ(２．４８mmol)及び４−［（３−アミノプロピル）
アミノ］ピリミジン−２(１Ｈ)−オン０．５５ｇ(３．
２７mmol)を導入し、溶媒の還流温度で１４時間加熱し
た。その反応混合物中に生成物が沈殿した。それを濾過
により採取し、次いでジクロロメタン及びメタノールの
混液から再結晶した。これにより、白色固形物０．７４
ｇ(１．３７mmol)を得た。 融点：２１９−２２１℃。
【００１５】実施例５(化合物２３)2-[[3-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]アミノ]-N-
[2-[(4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]エチル]ピリミジン-4-カルボキ
サミド n-ブタノール5ml 中、メチル・２−［［３−［４−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
１．８９ｇ(４．５mmol)及び２−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］ピリミジン−４(１Ｈ)−オン０．７７ｇ
(５mmol)を２５ml 容量丸底フラスコに入れた。その混
合物を溶媒の還流温度で１５時間加熱し、次いで減圧下
に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール混液、９５／５から８０／２０)により精製
し、次いで得られた生成物をジクロロメタン及び酢酸エ
チルの混液から再結晶し、白色固形物１．０４ｇ(１．
９２mmol)を得た。 融点：１１８−１２０℃。
[2-[(4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]エチル]ピリミジン-4-カルボキ
サミド n-ブタノール5ml 中、メチル・２−［［３−［４−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
１．８９ｇ(４．５mmol)及び２−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］ピリミジン−４(１Ｈ)−オン０．７７ｇ
(５mmol)を２５ml 容量丸底フラスコに入れた。その混
合物を溶媒の還流温度で１５時間加熱し、次いで減圧下
に溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール混液、９５／５から８０／２０)により精製
し、次いで得られた生成物をジクロロメタン及び酢酸エ
チルの混液から再結晶し、白色固形物１．０４ｇ(１．
９２mmol)を得た。 融点：１１８−１２０℃。
【００１６】実施例６(化合物３５)２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］−Ｎ−
［３−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−
２−イル）アミノ］プロピル］ピリミジン−４−カルボ
キサミド ６．１． メチル・２−［２−［４−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］
アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート ２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド６．６ｇ(１６．８８mmol)、及
びメタノール６００ml を１リットル容量丸底フラスコ
に入れ、次いで塩酸ガスを数分導入し、得られた混合物
をメタノールの還流温度で３時間加熱した。溶媒を減圧
下に留去し、得られた残留物にジクロロメタン１００ml
を加え、次いでその混合物を０℃に冷却した。炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液でその混合物をアルカリ性に
し、有機層を分離し、それを硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去した。シリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーにかけ(溶出液：ジクロ
ロメタン／メタノール混液、１００／０から９５／
５)、次いでシクロヘキサンから再結晶した後、エステ
ル化合物４．５ｇ(１１．０９mmol)を単離した。 融点：１２７−１２９℃。
ル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］−Ｎ−
［３−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−
２−イル）アミノ］プロピル］ピリミジン−４−カルボ
キサミド ６．１． メチル・２−［２−［４−（５−クロロ−２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］
アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート ２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド６．６ｇ(１６．８８mmol)、及
びメタノール６００ml を１リットル容量丸底フラスコ
に入れ、次いで塩酸ガスを数分導入し、得られた混合物
をメタノールの還流温度で３時間加熱した。溶媒を減圧
下に留去し、得られた残留物にジクロロメタン１００ml
を加え、次いでその混合物を０℃に冷却した。炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液でその混合物をアルカリ性に
し、有機層を分離し、それを硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで溶媒を減圧下に留去した。シリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーにかけ(溶出液：ジクロ
ロメタン／メタノール混液、１００／０から９５／
５)、次いでシクロヘキサンから再結晶した後、エステ
ル化合物４．５ｇ(１１．０９mmol)を単離した。 融点：１２７−１２９℃。
【００１７】６．２． ２−［［２−［４−（５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エ
チル］アミノ］−Ｎ−［３−［（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］プロピル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド １００ml 容量丸底フラスコ内に、ｎ−ブタノール２０m
l 中、メチル・２−［［２−［４−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］ア
ミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート３．０ｇ
(７．４mmol)及び２−［（３−アミノプロピル）アミ
ノ］ピリミジン−４(１Ｈ)−オン１．５ｇ(８．９mmol)
を導入した。その混合物を溶媒の還流温度で２０時間加
熱し、次いで溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶出液：
ジクロロメタン／メタノール混液、９８／２から８０／
２０)によって精製し、次いで得られた生成物をジクロ
ロメタン及び酢酸エチルの混液から再結晶し、白色固形
物１．７ｇ(３．１４mmol)を得た。 融点：１００−１０２℃。
ロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エ
チル］アミノ］−Ｎ−［３−［（４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］プロピル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド １００ml 容量丸底フラスコ内に、ｎ−ブタノール２０m
l 中、メチル・２−［［２−［４−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］ア
ミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート３．０ｇ
(７．４mmol)及び２−［（３−アミノプロピル）アミ
ノ］ピリミジン−４(１Ｈ)−オン１．５ｇ(８．９mmol)
を導入した。その混合物を溶媒の還流温度で２０時間加
熱し、次いで溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶出液：
ジクロロメタン／メタノール混液、９８／２から８０／
２０)によって精製し、次いで得られた生成物をジクロ
ロメタン及び酢酸エチルの混液から再結晶し、白色固形
物１．７ｇ(３．１４mmol)を得た。 融点：１００−１０２℃。
【００１８】実施例７(化合物７９)１，１−ジメチルエチル・１−［２−［［２−［４−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］エチル］アミノ］−４−ピリミジニルカルボニ
ル］ピペリジン−４−カルバメート・塩酸塩 ０．５リットル容量丸底フラスコ中に、ジクロロメタン
１５０ml、トリメチルアルミニウムの２５％ヘキサン溶
液１０．１ｇ、次いでジクロロメタン１０ml中、１，１
−ジメチルエチル（ピペリジン−４−イル）カルバメー
ト７．０ｇ(３５mmol)を順次導入した。得られた反応混
合物を室温で３０分間撹拌し、次ぎにジクロロメタン２
０ml 中のメチル・２−［［２−［４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチ
ル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート３．９
ｇ(９．６mmol)をゆっくりと加えた。その反応混合物を
室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタンの還流温度で３
時間撹拌し、次いで得られた反応混合物を水／塩／氷混
合物で０℃に冷却した。その反応混合物を水数ミリリッ
トルによって加水分解し、撹拌しながら室温で１時間放
置し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状
物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(溶出
液：ジクロロメタン／メタノール混液、９８／２から９
０／１０)、塩基４．９２ｇ(８．５７mmol)を得た。そ
の塩基のジクロロメタン１０ml 中溶液に２−プロパノ
ールの０．１Ｎ 塩酸８２．５ml を加え、その混合物を
減圧下に蒸発させ、得られた生成物を酢酸エチルから再
結晶した。これにより、化合物４．６１ｇ(７．５５mmo
l)を得た。 融点：１９４−１９７℃。
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］エチル］アミノ］−４−ピリミジニルカルボニ
ル］ピペリジン−４−カルバメート・塩酸塩 ０．５リットル容量丸底フラスコ中に、ジクロロメタン
１５０ml、トリメチルアルミニウムの２５％ヘキサン溶
液１０．１ｇ、次いでジクロロメタン１０ml中、１，１
−ジメチルエチル（ピペリジン−４−イル）カルバメー
ト７．０ｇ(３５mmol)を順次導入した。得られた反応混
合物を室温で３０分間撹拌し、次ぎにジクロロメタン２
０ml 中のメチル・２−［［２−［４−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチ
ル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート３．９
ｇ(９．６mmol)をゆっくりと加えた。その反応混合物を
室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタンの還流温度で３
時間撹拌し、次いで得られた反応混合物を水／塩／氷混
合物で０℃に冷却した。その反応混合物を水数ミリリッ
トルによって加水分解し、撹拌しながら室温で１時間放
置し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状
物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(溶出
液：ジクロロメタン／メタノール混液、９８／２から９
０／１０)、塩基４．９２ｇ(８．５７mmol)を得た。そ
の塩基のジクロロメタン１０ml 中溶液に２−プロパノ
ールの０．１Ｎ 塩酸８２．５ml を加え、その混合物を
減圧下に蒸発させ、得られた生成物を酢酸エチルから再
結晶した。これにより、化合物４．６１ｇ(７．５５mmo
l)を得た。 融点：１９４−１９７℃。
【００１９】実施例８(化合物８１)１−［２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］−
４−ピリミジニルカルボニル］ピペリジン−４−アミン １，１−ジメチルエチル・１−［２−［［２−［４−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］エチル］アミノ］−４−ピリミジニルカルボニ
ル］−ピペリジン−４−カルバメートの塩酸塩３ｇ
(４．９mmol)の水２０ml 中水溶液、次いで濃塩酸１０m
l を滴加により、０．５リットル容量丸底フラスコに入
れた。その混合物を室温で５分間撹拌し、次いで氷／塩
／水混合物で０℃に冷却した。この反応混合物に水酸化
ナトリウムの３０％水溶液を加え、pＨ≧８とし、次い
でその混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去し、非晶質の固形物２．３ｇ(４．９mmol)を得
た。
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］−
４−ピリミジニルカルボニル］ピペリジン−４−アミン １，１−ジメチルエチル・１−［２−［［２−［４−
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］エチル］アミノ］−４−ピリミジニルカルボニ
ル］−ピペリジン−４−カルバメートの塩酸塩３ｇ
(４．９mmol)の水２０ml 中水溶液、次いで濃塩酸１０m
l を滴加により、０．５リットル容量丸底フラスコに入
れた。その混合物を室温で５分間撹拌し、次いで氷／塩
／水混合物で０℃に冷却した。この反応混合物に水酸化
ナトリウムの３０％水溶液を加え、pＨ≧８とし、次い
でその混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去し、非晶質の固形物２．３ｇ(４．９mmol)を得
た。
【００２０】実施例９(化合物８５)2-[[1-[2-[[2-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]ア
ミノ]ピリミジン-4-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル]アミノ]ピリミジン-4(1H)-オン 1-[2-[[2-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]アミノ]ピ
リミジン-4-イルカルボニル]ピペリジン-4-アミン2.3g(４．９mmol)、及び２
−メチルチオピリミジン−４（１Ｈ）−オン０．９ｇ
(６．３mmol)のｍ−キシレン４０ml 中溶液を０．５リ
ットル容量丸底フラスコに入れ、その混合物をｍ−キシ
レンの還流温度で１４時間加熱した。その反応混合物を
室温にまで冷却し、減圧下に溶媒を留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶
出液：ジクロロメタン／メタノール混液、９８／２から
８５／１５)により精製し、化合物１．５６ｇ(２．７４
mmol)を得た。 融点：１１４−１１７℃。
ミノ]ピリミジン-4-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル]アミノ]ピリミジン-4(1H)-オン 1-[2-[[2-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]アミノ]ピ
リミジン-4-イルカルボニル]ピペリジン-4-アミン2.3g(４．９mmol)、及び２
−メチルチオピリミジン−４（１Ｈ）−オン０．９ｇ
(６．３mmol)のｍ−キシレン４０ml 中溶液を０．５リ
ットル容量丸底フラスコに入れ、その混合物をｍ−キシ
レンの還流温度で１４時間加熱した。その反応混合物を
室温にまで冷却し、減圧下に溶媒を留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶
出液：ジクロロメタン／メタノール混液、９８／２から
８５／１５)により精製し、化合物１．５６ｇ(２．７４
mmol)を得た。 融点：１１４−１１７℃。
【００２１】実施例１０(化合物５９)２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］−Ｎ−
［２−［（２−フラニルカルボニル）アミノ］エチル］
ピリミジン−４−カルボキサミド・シュウ酸塩 メチル・２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］
ピリミジン−４−カルボキシレート１．２２ｇ(３mmol)
及びＮ−（２−フラニルカルボニル）エタンジアミン
０．７ｇ(４．５mmol)の２−プロパノール／メタノール
の３：１混液中溶液を２５ml 容量丸底フラスコに入
れ、次いでその反応混合物を還流温度で７．５時間加熱
した。その混合物を室温にまで冷却し、減圧下に溶媒を
留去し、得られた油状物質をシリカゲルのクロマトグラ
フィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール、１００
／０から９５／５)にかけ、塩基化合物１．５８ｇを得
た。得られた塩基をエタノール５０ml に溶解し、シュ
ウ酸０．２７ｇ(３mmol)を加えた。その混合物を減圧下
に蒸発させ、得られた残留物を２−プロパノール／酢酸
エチルの混液から再結晶し、化合物１．５ｇ(２．４３m
mol)を得た。 融点：１２８−１３２℃。
ル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］−Ｎ−
［２−［（２−フラニルカルボニル）アミノ］エチル］
ピリミジン−４−カルボキサミド・シュウ酸塩 メチル・２−［［２−［４−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミノ］
ピリミジン−４−カルボキシレート１．２２ｇ(３mmol)
及びＮ−（２−フラニルカルボニル）エタンジアミン
０．７ｇ(４．５mmol)の２−プロパノール／メタノール
の３：１混液中溶液を２５ml 容量丸底フラスコに入
れ、次いでその反応混合物を還流温度で７．５時間加熱
した。その混合物を室温にまで冷却し、減圧下に溶媒を
留去し、得られた油状物質をシリカゲルのクロマトグラ
フィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール、１００
／０から９５／５)にかけ、塩基化合物１．５８ｇを得
た。得られた塩基をエタノール５０ml に溶解し、シュ
ウ酸０．２７ｇ(３mmol)を加えた。その混合物を減圧下
に蒸発させ、得られた残留物を２−プロパノール／酢酸
エチルの混液から再結晶し、化合物１．５ｇ(２．４３m
mol)を得た。 融点：１２８−１３２℃。
【００２２】実施例１１(化合物１７)［［２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピ
リミジン−４−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ−プロピ
ルアセトアミド メチル・２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキシレート２．４ｇ(５．
７mmol)及びＮ−プロピルグリシンアミド塩酸塩２．２
ｇ(１４．４mmol)の２−プロパノール３０ml 及び１，
２−ジクロロエタン３０ml の混液中溶液を０．１リッ
トル容量丸底フラスコに入れ、次いでトリエチルアミン
２．１ml (１５mmol)を加え、その混合物を還流温度で
１４時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、ジ
クロロメタン１００ml 及び水１００ml を加えた。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９８
／２から９０／１０)によって精製し、その生成物をジ
クロロメタン及びアセトニトリルの混液から再結晶し、
化合物１．８ｇ(３．５７mmol)を得た。 融点：１４３．５−１４４．５℃。
ェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピ
リミジン−４−イルカルボニル］アミノ］−Ｎ−プロピ
ルアセトアミド メチル・２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキシレート２．４ｇ(５．
７mmol)及びＮ−プロピルグリシンアミド塩酸塩２．２
ｇ(１４．４mmol)の２−プロパノール３０ml 及び１，
２−ジクロロエタン３０ml の混液中溶液を０．１リッ
トル容量丸底フラスコに入れ、次いでトリエチルアミン
２．１ml (１５mmol)を加え、その混合物を還流温度で
１４時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、ジ
クロロメタン１００ml 及び水１００ml を加えた。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９８
／２から９０／１０)によって精製し、その生成物をジ
クロロメタン及びアセトニトリルの混液から再結晶し、
化合物１．８ｇ(３．５７mmol)を得た。 融点：１４３．５−１４４．５℃。
【００２３】下記の表（表１、表２、表３、表４、表
５、表６、表７及び表８）は、本発明化合物の化学構造
及び物理的性質を示すものである。
５、表６、表７及び表８）は、本発明化合物の化学構造
及び物理的性質を示すものである。
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】
【表４】
【００２７】
【表５】
【００２８】
【表６】
【００２９】
【表７】
【００３０】
【表８】
【００３１】本発明化合物に関し、下部尿器官でのその
α1−アドレナリンレセプターについてのアンタゴニス
ト活性を試験した。単離したウサギ尿道を用いて本発明
化合物のインビトロ活性を試験した。ウエダ(Ueda)らの
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254に記載の方法に
従って、成熟ウサギ尿道リングを調製し、次いでノルア
ドレナリンに対して感作させた後、フェニレフリンに対
する濃度−応答曲線を試験化合物の存在及び不存在下に
決定した。各試験化合物におけるα1−アドレナリン作
動性拮抗作用の強度は、アンタゴニストが存在しない時
と同じ作用を引き起こすのに２倍濃度としなければなら
ないアゴニスト濃度の存在下におけるアンタゴニストの
モル濃度の逆対数である、ｐＡ2を計算することにより
評価した。各化合物のｐＡ2値は５．５から９の次数で
あった。麻酔をかけたネコの下腹神経の交感神経線維の
刺激によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する作用
について、本発明化合物のインビボ活性を試験した。成
熟雄性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、
下腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道緊張亢進さ
せるため、ＴheobaldのJ.Auton.Pharmac.,(1983),3,235
-239の方法に従って準備した。下腹神経の電気的刺激に
対する尿道の収縮応答を、試験化合物の蓄積用量１−１
０００μg／kgの静脈内投与の前後において記録した。
α1−アドレナリンレセプターについてのアンタゴニス
ト活性を試験した。単離したウサギ尿道を用いて本発明
化合物のインビトロ活性を試験した。ウエダ(Ueda)らの
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254に記載の方法に
従って、成熟ウサギ尿道リングを調製し、次いでノルア
ドレナリンに対して感作させた後、フェニレフリンに対
する濃度−応答曲線を試験化合物の存在及び不存在下に
決定した。各試験化合物におけるα1−アドレナリン作
動性拮抗作用の強度は、アンタゴニストが存在しない時
と同じ作用を引き起こすのに２倍濃度としなければなら
ないアゴニスト濃度の存在下におけるアンタゴニストの
モル濃度の逆対数である、ｐＡ2を計算することにより
評価した。各化合物のｐＡ2値は５．５から９の次数で
あった。麻酔をかけたネコの下腹神経の交感神経線維の
刺激によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する作用
について、本発明化合物のインビボ活性を試験した。成
熟雄性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、
下腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道緊張亢進さ
せるため、ＴheobaldのJ.Auton.Pharmac.,(1983),3,235
-239の方法に従って準備した。下腹神経の電気的刺激に
対する尿道の収縮応答を、試験化合物の蓄積用量１−１
０００μg／kgの静脈内投与の前後において記録した。
【００３２】各化合物のα1−アドレナリン作動性拮抗
作用の強度を、尿道緊張亢進の５０％を現す用量である
ＩＤ50を計算することにより評価した。本発明化合物の
ＩＤ50値は０．０１から１mｇ／kgの次数であった。こ
の試験結果は、本発明の化合物が、α1−アドレナリン
作動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺激される
下部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−アドレナリン作動性
レセプターに対するインビトロアンタゴニスト活性を有
していることを示している。インビボでは、本発明化合
物は、交感神経刺激に起因する尿道緊張亢進を示した。
従って、本発明の化合物は、下部尿器官レベルにおける
α−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び
愁訴を対症的に処置するために、及び特に排尿障害及び
頻尿症における前立腺の良性肥大を処置するために使用
できる。この目的のために、本発明化合物は、医薬賦形
剤と共に小腸又は腸管外投与に適したあらゆる剤形、例
えば錠剤、糖コーティングピル剤、ゼラチンカプセル
剤、カプセル剤、飲用もしくは注射用溶液剤又は懸濁
剤、又は坐剤とすることができ、それらには１日投与量
が活性物質０．５から５００mｇとなるように本発明化
合物を含有させればよい。
作用の強度を、尿道緊張亢進の５０％を現す用量である
ＩＤ50を計算することにより評価した。本発明化合物の
ＩＤ50値は０．０１から１mｇ／kgの次数であった。こ
の試験結果は、本発明の化合物が、α1−アドレナリン
作動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺激される
下部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−アドレナリン作動性
レセプターに対するインビトロアンタゴニスト活性を有
していることを示している。インビボでは、本発明化合
物は、交感神経刺激に起因する尿道緊張亢進を示した。
従って、本発明の化合物は、下部尿器官レベルにおける
α−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び
愁訴を対症的に処置するために、及び特に排尿障害及び
頻尿症における前立腺の良性肥大を処置するために使用
できる。この目的のために、本発明化合物は、医薬賦形
剤と共に小腸又は腸管外投与に適したあらゆる剤形、例
えば錠剤、糖コーティングピル剤、ゼラチンカプセル
剤、カプセル剤、飲用もしくは注射用溶液剤又は懸濁
剤、又は坐剤とすることができ、それらには１日投与量
が活性物質０．５から５００mｇとなるように本発明化
合物を含有させればよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベノワ・マラボー フランス91300マシー、リュ・ジョルジ ュ・リッツ６番 (72)発明者 ジャック・フロワッサン フランス41160モレ、ブルヴァンヴィル、 シデックス981番 (72)発明者 ジャン−ピエール・メルリ フランス92330ソー、アブニュー・ジュー ル・ゲスド11番
Claims (9)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、ｎは２又は３であり、 Ｘは、水素、フッ素、塩素、及びメトキシの中から選ば
れる１つ又はそれ以上の原子又は基であり、 Ｒは水素原子又はメチル基であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、 Ｒ２は、 ・Ｃ1−Ｃ6アルキル基、 ・Ｃ2−Ｃ3ヒドロキシアルキル基、 ・(ヒドロキシ)(メトキシ)(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基、 ・ジメトキシ(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基、 ・２−(アミノスルホニル)エチル基、 ・２−(メチルスルホニル)エチル基、 ・２−(メチルスルホニルアミノ)エチル基、 ・式：−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＹ1Ｙ2（ここに、Ｙ1及びＹ2
は個別に水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基である）で示
される基、 ・式：−(ＣＨ2)2−Ａr（ここに、Ａrは、１つ又はそれ
以上のメトキシ又はアミノスルホニル基によって置換さ
れていることあるフェニル基である）で示される基、 ・式： 【化２】 （ここに、ｍは０又は１であり、 ｐは１又は２であり、 Ｚ1及びＺ2のいずれか１つはＣＨ基であり、他方は窒素
原子であり、 Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ水素原子であるか、又はＸ1
及びＸ2がそれぞれメチル基であり、Ｘ3が水素原子であ
るか、又はＸ1が水素原子であり、Ｘ2及びＸ3が一緒に
なって式：−(ＣＨ2)4-p(ここに、ｐは前記と同意義で
ある)で示される鎖を形成するものである）で示される
基、又は ・式： 【化３】 （ここに、ｒは２又は３であり、 Ａrは１つ又はそれ以上のクロロ、メトキシ又はアミノ
基によって置換されていることあるフェニル基である
か、又は２−フラニル基、２−テトラヒドロフラニル
基、又は３−ピリジニル基である）で示される基である
か、あるいは Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、 ・式： 【化４】 [式中、Ｚ3は酸素又は硫黄原子、スルホニル基、又は
式：Ｎ−Ｒ４(ここに、Ｒ４は水素原子、メチル基、ア
セチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、フェニル
オキシカルボニル基、又は式: 【化５】 (ここに、Ｚ1及びＺ2は前記と同意義である)で示される
基である)で示される基である]で示される基であるか、
又は ・式： 【化６】 [式中、ｓはｔが２である場合は０であり、又はｔが１
である場合は１であり、 ｕは０又は１であり、 Ｒ３は水素原子、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、又は式： 【化７】 (ここに、Ｚ1及びＺ2は前記と同意義である)で示される
基である]で示される基を形成するものである]で示され
る塩基形態の化合物、又はその製薬的に許容され得る酸
付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ２が式： 【化８】 [式中、ｍ、ｐ、Ｚ1、Ｚ2、Ｘ1、Ｘ２及びＸ３は請求項
１における定義と同意義である]で示される基である請
求項１に記載の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している
窒素原子と一緒になって式： 【化９】 [式中、Ｚ3は式：Ｎ−Ｒ４で示される基である(ここ
に、Ｒ４は式： 【化１０】 ] (ここに、Ｚ1及びＺ2は請求項１における定義と同意義
である)で示される基である）]で示される基を形成する
ものである請求項１に記載の化合物、又はその酸付加
塩。 - 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２がそれらが結合している窒
素原子と一緒になって式： 【化１１】 [式中、ｓはｔが２である場合は０であり、又はｔが１
である場合は１であり、 ｕは０又は１であり、 Ｒ３は式： 【化１２】 (ここに、Ｚ1及びＺ2は請求項１における定義と同意義
である)で示される基である]で示される基を形成するも
のである請求項１に記載の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している
窒素原子と一緒になって式： 【化１３】 [式中、Ｚ3は式：Ｎ−Ｒ４(ここに、Ｒ４は水素原子、
メチル基、アセチル基、tert−ブチルオキシカルボニル
基、又はフェニルオキシカルボニル基である)で示され
る基である]で示される基を形成するものである請求項
１に記載の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ２が式： 【化１４】 [式中、ｒは２又は３であり、 Ａrは１つ又はそれ以上のクロロ、メトキシ又はアミノ
基によって置換されていることあるフェニル基である
か、又は２−フラニル基、２−テトラヒドロフラニル
基、又は３−ピリジニル基である]で示される基である
請求項１に記載の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ２が(ヒドロキシ)(メトキシ)(Ｃ2−Ｃ
3アルキル)基、又はジメトキシ(Ｃ2−Ｃ3アルキル)基で
ある請求項１に記載の化合物、又はその酸付加塩。 - 【請求項８】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、式(II)： 【化１５】 [式中、ｎ、Ｘ及びＲは前記と同意義である]で示される
アミド化合物を酸の存在下に脂肪族アルコールと反応さ
せて、そのアミド化合物を式(III)： 【化１６】 [式中、Ｒ'はＣ1−Ｃ4アルキル基である]で示されるエ
ステル体に変換し、次いで得られたエステル体を式(I
V)： 【化１７】 [式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である]で示される
アミン化合物と反応させるに当たり、該アミン化合物が
１級の場合(Ｒ1＝Ｈ)は、それをエステル体と直接反応
させるか、又は該アミン化合物が２級(Ｒ1＝ＣＨ3)の場
合は、トリメチルアルミニウムにより前もって対応する
ジメチルアルミニウムアミド化合物を製造し、それをエ
ステル体と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の化合物を製薬的賦形剤
と共に含有してなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9107939 | 1991-06-27 | ||
| FR9107939A FR2678272B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186435A true JPH05186435A (ja) | 1993-07-27 |
| JP3159526B2 JP3159526B2 (ja) | 2001-04-23 |
Family
ID=9414359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16907392A Expired - Fee Related JP3159526B2 (ja) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0520883B1 (ja) |
| JP (1) | JP3159526B2 (ja) |
| KR (1) | KR930000508A (ja) |
| CN (1) | CN1067885A (ja) |
| AT (1) | ATE124935T1 (ja) |
| AU (1) | AU644295B2 (ja) |
| CA (1) | CA2072433A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ9202003A3 (ja) |
| DE (1) | DE69203402T2 (ja) |
| DK (1) | DK0520883T3 (ja) |
| ES (1) | ES2077998T3 (ja) |
| FI (1) | FI922982A (ja) |
| FR (1) | FR2678272B1 (ja) |
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| HU (1) | HUT61749A (ja) |
| IE (1) | IE922094A1 (ja) |
| IL (1) | IL102332A0 (ja) |
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