JPWO2005037269A1 - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

ＬＤＬ受容体発現増強作用を有し、高脂血症や動脈硬化等の治療剤として有用な、下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。［式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表すが、３≦ｍ＋ｎ≦８である。Ｘは窒素原子または式：Ｃ−Ｒ１５で表される基を、Ｙは置換もしくは無置換の芳香族基等を、Ｒ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｚは、水素原子、シアノ基等を表す。］

Description

本発明は、低密度リポタンパク（ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；以下ＬＤＬと略称する場合がある）受容体発現増強剤に関する。
肝細胞におけるＬＤＬ受容体は、血中コレステロール濃度の調節に重要な役割を持っている。すなわち、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が間接的にＬＤＬ受容体の発現を増加させ、その結果、ＬＤＬ受容体による血中からのＬＤＬの取り込みが増加して、血中コレステロール、なかでも血中ＬＤＬコレステロールの低下を導くことが明らかとなっている。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、血中コレステロールを低下させることが出来る薬剤として臨床上高い評価を受けている。しかしながら、高い血中コレステロール値を持つ家族性高コレステロール血症の患者、あるいは冠動脈疾患をもつ患者に対し、目標とする低レベルの血中コレステロール値まで下げるには十分な効果を有しておらず、このような患者にも有効な、よりシャープな血中ＬＤＬ濃度低下作用を有する高脂血症治療剤が望まれている。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、コレステロール合成阻害を介して間接的にＬＤＬ受容体の合成を促進するのに対し、ＬＤＬ受容体発現増強剤は、より直接的にＬＤＬ受容体発現を促進することにより、よりシャープな血中ＬＤＬ濃度低下作用を示すことが期待できる。
ＬＤＬ受容体は、転写および糖鎖付加を受けた後にＬＤＬを取り込む機能を持つ受容体タンパク質として発現し、血中ＬＤＬを細胞内に取り込む機能を示すことが近年明らかになっている（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＆ Ｂｒｏｗｎ、Ｎａｔｕｒｅ、第３４３巻、４２５ページ、１９９０年およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ ＆ Ｂｒｏｗｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３２巻、３４ページ、１９８６年）。従って、ＬＤＬ−Ｒタンパク質発現を増強させることにより、血中コレステロールを低下させる新しい作用機序の薬剤を開発することができる。
ピペリジン誘導体としては、４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルピペリジンが知られている（例えばザ・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８３年、第２０巻、ｐ．７７１参照）が、ＬＤＬコレステロール濃度の低下等の用途は記載されていない。
本発明の課題は、ＬＤＬ受容体タンパク質発現を促進し、高脂血症、より具体的には高コレステロール血症の処置に有用なＬＤＬ受容体発現増強作用を有する化合物を提供することにある。本発明の課題はまた、ＬＤＬ受容体合成の制御、血中ＬＤＬコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および／または治療に有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、ピペリジン誘導体である下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物と略称する場合がある）が強力なＬＤＬ受容体発現増強作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下のものに関する。
［１］ 式（１）：
Figure 2005037269
〔式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘは窒素原子または式：Ｃ−Ｒ１５で表される基を表す。
Ｒ１５は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２１−（Ｒ２１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基）を表すか、またはＲ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。
Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（Ｒ８は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２３−（Ｒ２３は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４（Ｒ１４は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、およびＲ６とＲ７の組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
Ｒ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表すこともでき；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
Ｚは、水素原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、フタルイミド基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の低級アルカノイルオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、または置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基を表すか、または式：−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ１１−（Ｒ１１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
［２］ 高脂血症または動脈硬化治療剤である、［１］記載の低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
［３］ 式（１’）：
Figure 2005037269
〔式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
Ｘは窒素原子または式：Ｃ−Ｒ１５で表される基を表す。
Ｒ１５は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２１−（Ｒ２１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基）を表すか、またはＲ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。
Ｙ’は置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ（Ｒ８ａは、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２３−（Ｒ２３は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４（Ｒ１４は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、およびＲ６とＲ７の組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
Ｒ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表すこともでき；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
Ｚは、水素原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、フタルイミド基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の低級アルカノイルオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、または置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基を表すか、または式：−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ１１−（Ｒ１１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。
但し、Ｙ’およびＲ１が共に無置換フェニル基である場合、Ｚはシアノ基ではない。〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４］ Ｘが窒素原子であり、かつＲ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表すか、またはＸが式：Ｃ−Ｒ１５で表される基である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［５］ Ｙ’が置換もしくは無置換の芳香族基である、［３］から［４］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１が置換もしくは無置換の芳香族基である、［５］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［７］ Ｙ’が置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のピリジル基である、［６］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１がフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンズオキサゾリル基、またはベンズチアゾリル基であり、これらの基は置換されていてもよい、［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［９］ Ｒ１が置換されたフェニル基または置換されたピリジル基であって、該フェニル基またはピリジル基の置換基が、水酸基および低級アルコキシ基から選ばれ、該置換基は１または複数、同一または異なって存在する、［８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１０］ Ｘが式：Ｃ−Ｒ１５で表される基であり、Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基である、［３］から［５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１１］ 式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基において、Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ２０が置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、または式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基が、Ｒ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基であり、Ｒ１９が水素原子を表し、Ｒ２０が置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、かつＲ１５とＹ’がトランスの幾何異性体で表される基である、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ２０が置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、［１２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ２０が置換ベンジル基であり、該置換基がスルファモイル基である、［１２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基であり、Ｒ１９が水素原子を表し、Ｒ２０が、−ＮＲ２１−（Ｒ２１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表し、かつＲ１５とＹ’がトランスの幾何異性体で表される基である、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基であり、式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基が、Ｒ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表し、かつＲ１５とＹ’がシスの幾何異性体で表される基である、［１０］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のすべてが水素原子であるか、またはＲ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、およびＲ６とＲ７の組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表し他は全て水素原子を表す、［９］から［１６］のいずれかに載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のすべてが水素原子を表し、Ｒ６とＲ７が一緒になってオキソ基を表すかまたは両方が水素原子を表す、［１７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｚが水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基または式：−ＮＲ９Ｒ１０で表される基である、［１８］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ’が置換されたフェニル基であって、該フェニル基の置換基が水酸基および低級アルコキシ基から選ばれ、１または複数、同一または異なって存在する、［１９］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２１］ Ｚがシアノ基である、［３］から［２０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２２］ ｍが２または３であり、ｎが２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のすべてが水素原子である、［３］から［２１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２３］ ｐが０である、［３］から［２２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［２４］ ［３］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［２５］ ［３］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
［２６］ ［３］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、高脂血症または動脈硬化治療剤。
［２７］ 治療を必要とする患者に、［３］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高脂血症または動脈硬化の治療方法。
［２８］ 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、［３］から［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
本発明化合物は、ＬＤＬ受容体発現増強作用、ＬＤＬ受容体合成の制御作用を有し、血中ＬＤＬコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および治療に有用である。
図１は、試験例１のＬＤＬ受容体発現量測定試験に於ける、実施例１−４の化合物のイムノブロッティングの結果を表す図である。各レーンは、左から順にコントロール、化合物濃度０．１μＭ、１μＭ、１０μＭでの試験結果を表す。矢印はＬＤＬ受容体蛋白質の位置を表す。
ＬＤＬ受容体発現増強とは、ＬＤＬ受容体タンパク質の発現量が増えることを意味し、ＬＤＬ受容体発現上昇、またはＬＤＬ受容体発現のアップレギュレートとも言う。
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合にも該当する。
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチル、デシル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜１５個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数２〜６個のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜１５個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数２〜６個のアルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えば上記アルキル基に酸素原子が結合した基が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えば式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で表される基の酸素原子側に上記アルキル基が結合した基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルコキシ基、置換アルコキシカルボニル基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基、置換アルカノイル基、置換アラルキルオキシ基、および置換ヘテロアリールアルキルオキシ基のアルキル部分の置換基は、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えば置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等が挙げられる。
より具体的には、例えば置換アルキル基の例として、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、およびメトキシメチル基等が挙げられる
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。好ましいハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換シクロアルキル基、置換シクロアルカンカルボニル基、シクロアルケンカルボニル基、および置換飽和複素環−カルボニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等が挙げられる。好ましいハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。低級アルカノイル基およびそれを部分構造として含む基の低級アルカノイル基部分としては、炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基がカルボニル基に結合した基が挙げられる。
低級アルキル基および低級アルカノイル基、またはそれらを部分構造として含む基が置換基を有する場合、当該置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、そのような置換基としては例えばハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、ヘテロアリール基等が挙げられる。好ましいハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
置換カルバモイル基の置換基としては、１つ、または同一もしくは異なって２つ存在し、置換基としては例えば置換もしくは無置換のアルキル基が挙げられる。
芳香族基としてはアリール基およびヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基、およびアリールオキシ基のアリール部分としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基等の炭素原子数１３個以下のアリール基等が挙げられる。好ましいアリール部分としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基、およびヘテロアリールオキシ基のヘテロアリール部分としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を含み、さらに酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含んでもよい、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環と６員環が縮合した二環式の基、窒素原子１〜２個を含み、さらに酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含んでもよい、５員環と５員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−ベンゾチオフェル、５−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−トリアゾリル、１−テトラゾリル、３−インドリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、３−ピラゾロン−４−イル、２−ベンゾフラニル、５−ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
アラルキル基およびアラルキルオキシ基のアラルキル部分としては、前記アリール基が置換したアルキル基が挙げられ、好ましいアルキル部分としてはメチルまたはエチルが挙げられる。
ヘテロアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキルオキシ基のヘテロアリールアルキル部分としては、上記ヘテロアリール基が置換したアルキル基が挙げられ、好ましいアルキル部分としてはメチルが挙げられる。
置換芳香族基、置換ベンジルオキシカルボニル基、置換アリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、置換ベンゼンスルホニル基、置換ベンゼンスルホニルオキシ基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基、置換アロイル基、置換複素芳香族アシル基、置換アラルキルオキシ基、置換ヘテロアリールアルキルオキシ基、置換フェニル基、置換ピリジル基、置換ピリミジル基、置換ベンズオキサゾリル基、および置換ベンズチアゾリル基のアリール部分、ヘテロアリール部分または複素芳香族部分の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、アルケニル基（カルボキシ基、フェニル基等で置換されていてもよい）、アルキニル基、アリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水酸基で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基（水酸基で置換されていてもよい）、モルホリノ基、ピロリジノ基、ピペラジニル基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、非置換アミノスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、スルホ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基（低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、低級アミノスルホニル基、式：−Ｏ−Ｅ−Ａ｛式中、Ｏは酸素原子を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、または式：−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、芳香族基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、アラルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）またはヘテロアリールアルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ１６およびＲ１７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ１８−（Ｒ１８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、芳香族基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）またはヘテロアリールアルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。｝で表される基等が挙げられる。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、またはヘキサメチレン等のアルキレン基、プロペニレン、ブテニレン等のアルケニレン基、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン等のアルキニレン基が挙げられる。これらの基は直鎖であっても分枝していてもよい。
Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１６およびＲ１７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に表す、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基としては、具体的には例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。当該飽和環状アミノ基の炭素原子上の置換基としては、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、芳香族基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、アラルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）またはヘテロアリールアルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）が挙げられる。
−ＮＲ２１−または−ＮＲ２３−を１個、または酸素原子を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８の飽和ヘテロ環基としては、具体的には例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル等が挙げられる。当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上の置換基としては、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、芳香族基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）、アラルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）またはヘテロアリールアルキル基（ハロゲン原子、アルキル基、または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい）が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
置換アシル基における置換基としては、それぞれの基の置換基として例示されたものが挙げられる。
Ｙにおける好ましい基としては、例えば、置換フェニル基が挙げられ、更に好ましい基としては、低級アルコキシ基置換フェニル基が挙げられる。
Ｒ１における好ましい基としては、水素原子、置換もしくは無置換のフェニル基、ベンジル基、ピリジル基、および２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。更に好ましい基としては置換フェニル基が挙げられる。
Ｒ１５における好ましい基としては、式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基が挙げられ、特に次のものが好ましい。
（１）Ｒ１９および／またはＲ２０が置換もしくは無置換の芳香族基であるもの、および
（２）Ｒ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２１−を１個含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基、中でもＲ２１が置換もしくは無置換の芳香族基であるもの。
Ｒ１５がこれらの基である場合、Ｒ１が水素原子である化合物が特に好ましい。
Ｚの好ましい基としては、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、および式：−ＮＲ９Ｒ１０で表される基が挙げられ、更に好ましい基としてはシアノ基が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＹのうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合に形成する２重結合は、式（１）で表される化合物の環中に１つまたは複数存在することができる。好ましくは当該２重結合が１つである化合物が挙げられる。
アルキレンとしては、例えば炭素原子数１〜３のアルキレン等が挙げられ、具体的には例えば、メチレン、エチレンまたはトリメチレン等が挙げられる。
「Ｒ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表す」場合、式（１）中の部分構造式：
Figure 2005037269
としては、具体的には例えば下記式：
Figure 2005037269
で表されるもの等が挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシアミンになった化合物が挙げられる。また、例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素原子数１〜６）アルコキシカルボニル基が挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
本発明化合物は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するものがあるが、本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
また、上記の化合物は遊離体、塩、水和物など何れであってもよい。
前記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。更に通常用いられる投与形態、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができる。このような投与剤型は通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、注射剤として投与する場合には、通常は成人に対し０．１〜１００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。経口投与する場合は、１日０．１〜１０００ｍｇ（好ましくは１〜４００ｍｇ）を１日１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
本発明化合物は例えば以下の方法で合成できる。なお、以下の各反応に於いて原料化合物が置換基としてアミノ基などの反応性基を有する場合は、以下に具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、これらを必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより好適に反応を実施できる。保護および脱保護の方法としては、文献（例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ ｅｄ．，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）等）に記載されている方法で行うことができる。
（Ａ）本発明化合物のうち、ｐが０であり、Ｚがシアノ基であり、かつＸが式：Ｃ−Ｒ１５で表される化合物、およびｐが０であり、Ｚがシアノ基であり、かつＸが窒素原子であり、ｍおよびｎのいずれも０ではない化合物は、例えば次のようにして合成できる。
Figure 2005037269
（式中、ｍ’およびｎ’はそれぞれ１〜４の整数を表し、３≦ｍ’＋ｎ’≦８である。Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立してヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、パラトルエンスルホニル基等の脱離基を表す。Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１５は前記と同じ意味を表す。）
式（７０）または（７２）で表される化合物を式（２）で表される化合物に対し１〜３モル当量用い、溶媒中、−３０℃〜−１０℃にて２〜５モル当量の水素化ナトリウム等の塩基存在下、反応させることにより、それぞれ式（７１）または（７３）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
（Ｂ）別法として、式（１）で表される化合物のうち、ｐが０であり、Ｚがシアノ基であり、Ｘが窒素原子である式（１２）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。
Figure 2005037269
（式中、Ｗ１およびＷ２は水酸基の保護基を表す。Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す。Ｇ１、Ｇ２、ｍ’、ｎ’、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）
式（１２）で表される化合物を合成するには、まず式（４）で表される化合物を合成するルートが挙げられる。具体的には例えば、式（２）で表される化合物と１〜１．５モル当量の式（３）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで式（３’）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで水酸基の保護基を脱保護することにより、式（４）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
一方、ｎが０である化合物を合成するには、まず式（９）で表される化合物を合成するルートが挙げられる。具体的には例えば、式（５）で表される化合物の水酸基を保護して式（６）で表される化合物とし、次いで例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒中、１〜１．５モル当量のリチウムジイソプロピルアミド存在下−７８℃〜室温、または１〜１．５モル当量のナトリウムヘキサメチルジシラジド存在下０℃〜加熱還流下などの塩基性条件下で１〜１．５モル当量の式（７）で表される化合物と反応させた後、脱保護させればよい。
水酸基の保護基としては反応を妨げない限り、何れの保護基でも良いが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が適している。
脱保護は例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ ｅｄ．，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）等に記載されている方法で行うことができる。
このようにして得られる式（４）または式（９）で表される化合物を溶媒中、−３０℃〜−１０℃にて２〜５モル当量の塩基存在下、２〜５モル当量の無水トリフロオロメタンスルホン酸を反応させ、式（１０）で表される化合物とし、ついで通常単離することなく、１〜３モル当量の式（１１）で表される化合物および１〜３モル当量のトリエチルアミン等の塩基を加えることにより、式（１２）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
（Ｃ）また別法として、ｐが０であり、Ｚがシアノ基であり、かつＸが式：Ｃ−Ｒ２２で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。ここで、Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。
Figure 2005037269
（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して低級アルキル基を表す。Ｙ、ｍ’、ｎ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｇ１およびＧ２は前記と同じ意味を表す。）
式（２）で表される化合物と１〜５モル当量の式（４９）で表される化合物を１〜５モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷〜１００℃までの温度にて反応させ、式（５１）で表される化合物を得ることができる。次いで、上記条件下同様に式（５１）で表される化合物と式（５２）で表される化合物を反応させることにより式（５３）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（５３）で表される化合物を、通常はエタノール等のアルコール系溶媒中で、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（５４）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（５４）で表される化合物を、通常はエタノール等のアルコール系溶媒中で、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（５５）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（５５）で表される化合物を、通常はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で、１．０〜５．０当量の求核試薬と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させことにより式（６４）で表される化合物に導くことができる。求核試薬としては、Ｒ２２ＭｇＢｒ等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬等が挙げられる。
また、式（５５）で表される化合物を、通常はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で、１．０〜５．０当量のウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬等の求核試薬と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで常法に準じて室温下水素添加反応を行うことにより式（６５）で表される化合物に導くことができる。
また、式（５５）で表される化合物を、通常はジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒中で、１．０〜５．０当量のトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤と１．０〜５．０当量の式：ＨＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同じ意味を表す）で表される化合物を、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることより式（６６）で表される化合物に導くことができる。
（Ｄ）こうして得られる式（６４）で表される化合物から、さらに次のような化合物を合成できる。
Figure 2005037269
（式中、Ｙ、ｍ’、ｎ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２２、およびＧ１は前記と同じ意味を表す。）
式（６４）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて１．０〜５．０当量のトリエチルシラン等で還元することにより式（６７）で表される化合物を合成することができる。
式（６４）で表される化合物はまた、通常のハロゲン化や、メタンスルホネートとする方法、例えば２．０〜３．０モル当量以上のメタンスルホニルクロライドと２．０〜３．０モル当量以上のトリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて脱離基とすることにより、式（６８）で表される化合物を得ることができる。
こうして得られる式（６８）で表される化合物を、常法により式：Ｒ１Ｍ（ＭはＬｉやＭｇＢｒ等を表す）で表される化合物と反応させることにより、式（６９）で表される化合物を得ることもできる。
（Ｅ）また式（１）で表される化合物は、次の方法によっても合成することができる。
Figure 2005037269
（式中、Ｇ１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）
式（７４）で表される化合物を、例えば式：ＹＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等とジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒中０℃〜室温で反応させることにより、式（７５）で表される化合物を合成することができる。
式（７５）で表される化合物を、上記（Ｃ）中式（６４）で表される化合物から式（６８）で表される化合物を合成する方法に準じて反応させることにより、式（７６）で表される化合物を合成することができる。
このようにして得られる式（７６）で表される化合物は、様々な求核試薬と反応させることにより、式（１）で表される化合物の−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｚで表される部分構造を構築することができる。
（Ｆ）式（７４）で表される化合物は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成できる。例えば、Ｘが窒素原子である化合物は次のようにして合成できる。
Figure 2005037269
（式中、Ｇ４はベンジルオキシカルボニル基を表す。ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）
式（７７）で表される化合物を、例えばベンジルオキシカルボニルクロリド等とＴＨＦなどのエーテル系溶媒中０℃〜室温で反応させることにより、式（７８）で表される化合物を合成することができる。
式（７８）で表される化合物を、例えばピリジン−三酸化硫黄やピリジニウムクロロクロメートなどの酸化剤で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性溶媒中０℃〜室温で酸化することにより、式（７９）で表される化合物を合成することができる。
式（７９）で表される化合物を、例えばエチレングリコール等と、パラトルエンスルホン酸等の酸の存在下ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中室温で１日程度反応させることにより、式（８０）で表される化合物を合成することができる。
式（８０）で表される化合物を、例えばエタノールなどのアルコール系溶媒中パラジウム炭素などの触媒の存在下、室温で水素添加反応させることにより、式（８１）で表される化合物を合成することができる。
式（８１）で表される化合物を、例えば式：Ｒ１−Ｇ１（Ｒ１およびＧ１は前記と同じ意味を表す）で表される化合物と、塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップリング反応もしくは塩基を用いたカップリング反応により式（２６）で表される化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、またはテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム等の０価パラジウム触媒と２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン等のリン配位子を用いることにより、行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、トルエン等の非極性溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
塩基を用いたカップリング反応は、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
式（８２）で表される化合物を、例えばパラトルエンスルホン酸等の酸の存在下含水ＴＨＦなどの含水エーテル系溶媒中室温で反応させることにより、式（７４）で表される化合物を合成することができる。
上記製法（Ａ）で使用する式（７０）または（７２）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば次の（Ｇ）または（Ｈ）の方法により合成することができる。
（Ｇ）式（７０）で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
Figure 2005037269
（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。Ｒ１２は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、ｍ’、ｎ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）
式（１１）で表される化合物と１〜１．５モル当量の式（１３）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上のトリエチルアミン等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（１４）で表される化合物を得ることができる。次いで式（１４）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上のＢＨ３・ＴＨＦ溶液等の還元剤存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（１５）で表される化合物を得ることができる。次いで式（１５）で表される化合物と１〜１．５モル当量の式（１６）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上のトリエチルアミン等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（１７）で表される化合物を得ることができる。次いで式（１７）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上のＢＨ３・ＴＨＦ溶液等の還元剤存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（１８）で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、式（１１）で表される化合物と１〜１．５モル当量の式（１９）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上の炭酸ナトリウム等の塩基存在下、無溶媒にて１００〜１５０℃にて反応させ、次いで１〜１．５モル当量以上の炭酸ナトリウム等の塩基存在下、無溶媒にて１００〜１５０℃にて式（２０）で表される化合物と反応させることにより、式（２１）で表される化合物を得ることができる。次いで式（２１）で表される化合物を１〜４．０モル当量以上の水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（２２）で表される化合物を得ることができる。次いで式（２２）で表される化合物を通常のハロゲン化や、メタンスルホネートとする方法、例えば２．０〜３．０モル当量以上のメタンスルホニルクロライドと２．０〜３．０モル当量以上のトリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水系素溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて脱離基とすることにより、式（１８ａ）で表される化合物を得ることができる。
（Ｈ）式（７２）で表される化合物を合成する方法としては、例えば以下のものが挙げられる。
Figure 2005037269
（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。ｍ’’は３または４を、ｎ’’は２、３または４を表す。Ｙ、Ｇ１、Ｒ２２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同じ意味を表す。）
式（３４）で表される化合物と２〜５モル当量の式（３５）で表される化合物を触媒量〜１．５モル当量以上のピペリジン等の塩基存在下、通常無溶媒で、室温〜１００℃までの温度にて反応させ、式（３６）で表される化合物を得ることができる。
次いで式（３６）で表される化合物を、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、炭酸カリウム等の塩基存在下、２．０〜５．０当量のハロゲン化アルキルと、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（３７）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（３７）で表される化合物を、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、水素化ナトリウム等の塩基存在下１．０〜１．２当量の式：Ｒ２−Ｇ１で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、続いて適宜Ｒ３−Ｇ１、Ｒ４−Ｇ１、およびＲ５−Ｇ１で表される化合物を同様の条件で反応させることにより、式（３８）で表される化合物に導くことができる。式：Ｒ２−Ｇ１、Ｒ３−Ｇ１、Ｒ４−Ｇ１、およびＲ５−Ｇ１で表される化合物としては、例えばハロゲン化アルキル等が挙げられる。
次に式（３８）で表される化合物を、常法に従い水素化リチウムアルミニウム等で還元することにより式（３９）で表される化合物に導くことができる。
次に式（３９）で表される化合物の水酸基を常法により脱離基に変換、例えば０．５〜３．０モル当量以上のパラトルエンスルホニルクロライド等のスルホニルクロライドと０．５〜３．０モル当量以上のピリジン中、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（４０）および式（４１）で表される化合物を得ることができる。
次に式（４０）で表される化合物を１．０〜３．０モル当量以上のシアン化カリウム等のシアノ化塩とジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応させることにより式（４２）で表される化合物に導くことができる。
次に式（４２）で表される化合物を常法により加水分解反応さることにより式（４３）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（４３）で表される化合物を、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、水素化ナトリウム等の塩基存在下１．０〜５．０当量のハロゲン化アルキルと、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（４４）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（４４）で表される化合物を、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、炭酸カリウム等の塩基存在下、１．０〜１．２当量の式：Ｒ２−Ｇ１で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、続いて１．０〜１．２当量の式：Ｒ３−Ｇ１で表される化合物を同様の条件で反応させることにより、式（４５）で表される化合物に導くことができる。式：Ｒ２−Ｇ１およびＲ３−Ｇ１で表される化合物としては、例えばハロゲン化アルキルが挙げられる。
適宜、（３８）から（４５）までの反応を繰り返すことにより式（４５）で表される化合物から式（４６）で表される化合物、さらには式（４７）で表される化合物に導くことができる。
上記方法により得られる化合物の部分構造を変換することにより、式（１）で表される様々な部分構造を有する化合物を合成することができる。
（Ｉ）Ｒ１の変換
Ｘが窒素原子であり、Ｒ１が式：−ＣＨＡｒ１Ａｒ２で表される基である式（２３）で表される化合物は、例えば以下の方法により種々のＲ１を有する化合物に変換することができる。式（２３）で表される化合物としては、例えば上記方法（Ａ）または（Ｂ）で合成できる、ｐが０かつＺがシアノ基である化合物が挙げられる。
Figure 2005037269
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹは前記と同じ意味を表す。Ｇ３はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などの脱離基を表す。Ａｒ１は置換もしくは無置換のフェニル基を、Ａｒ２は水素原子、または置換もしくは無置換のフェニル基を表し、置換基としては低級アルキル基または低級アルコキシ基等が挙げられる。）
上記合成方法（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｄ）により得られる化合物、後述する合成方法（Ｈ）および（Ｉ）により得られる化合物のうち、Ｘが窒素原子であり、かつＲ１が式：−ＣＨＡｒ１Ａｒ２で表される基である式（２３）で表される化合物について、常法に従い水素添加反応を行うことにより、式（２４）で表される化合物に導くことができる。
次いで、式（２５）で表される化合物と塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップリング反応もしくは塩基を用いたカップリング反応により式（２６）で表される化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、またはテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム等の０価パラジウム触媒と２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン等のリン配位子を用いることにより、行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、トルエン等の非極性溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
塩基を用いたカップリング反応は、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用い、常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
（Ｊ）Ｚの変換
上記方法により得られるＺがシアノ基である化合物は、例えば以下の方法によりＺを種々の基に変換することができる。
Figure 2005037269
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＧ１は前記と同じ意味を表す。Ｒ２３は置換もしくは無置換のアルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）
式（５０）で表される化合物を、４８％臭化水素酸水溶液等を用いて加水分解することにより、式（２７）で表される本発明の化合物に導くことができる。
次に式（２７）で表される化合物を、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で、１〜３．０当量のＲ２３−Ｇ１（Ｒ２３およびＧ１は前記と同じ意味を表す）で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（２８）で表される本発明の化合物に導くことができる。
次に式（２８）で表される化合物を、常法に従い水素化リチウムアルミニウム等で還元することにより式（２９）で表される本発明の化合物に導くことができる。
なお、Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４で表される基である場合には、例えば式（２７）で表される化合物をジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、０℃〜室温で、１〜３当量の塩化アセチルと反応させて混合酸無水物とし、その後水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で常法に従い還元することで、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４で表される基のカルボニル基を還元することなく式（２９）で表される化合物を合成することができる。
次に式（２９）で表される化合物を、例えば２．０〜３．０モル当量以上のパラトルエンスルホニルクロライド等のアリールスルホニルクロライドと２．０〜３．０モル当量以上のピリジンを溶媒として使用し、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式（３０）で表される化合物を得ることができる。
式（３０）で表される化合物からは、求核置換反応により様々な化合物を合成することができる。一例としてシアノ化およびアミノ化反応を示す。
シアノ化は、例えば式（３０）で表される化合物を１．０〜３．０モル当量以上のシアン化カリウム等のシアン化塩とジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応させることにより行うことができ、式（３１）で表される本発明の化合物を得る。
アミノ化は、例えば（３０）で表される化合物を１．０〜３．０モル当量以上の式：ＨＮＲ９Ｒ１０で表される化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中もしくは無溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応させることにより行うことができ、式（３２）で表される化合物を得る（Ｒ９およびＲ１０は前記と同じ意味を表す）。
また、式（２７）で表される化合物を１．０〜３．０モル当量以上の式：ＨＮＲ９Ｒ１０で表される化合物および１．０〜３．０モル当量以上の縮合剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応さることにより式（３３）で表される化合物に導くことができる。または、式（２７）で表される化合物をオキサリルクロライド等のハロゲン化剤を用いて酸ハライドに導いた後、１．０〜３．０モル当量以上の式：ＮＲ９Ｒ１０で表される化合物および１．０〜３．０モル当量以上のトリエチルアミン等の塩基存在下ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、室温〜１５０度までの温度にて反応さることにより式（３３）で表される化合物に導くことができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が用いられる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
式（５０）で表される化合物から式（３１）で表される化合物への一連の反応を繰り返すことにより、式（１）で表される化合物の部分構造：−ＣＲ６Ｒ７−に該当するメチレン基の数を増やすことができる。
（Ｋ）式：−（ＣＲ６Ｒ７）−で表される基の導入およびＺの変換
式（５０）で表される化合物からは、例えば下記の方法により式（１）で表される化合物の式：−（ＣＲ６Ｒ７）−で表される基を導入し、その数を増加させ、またＺを変換することができる。
Figure 2005037269
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＹは前記と同じ意味を表す。）
式（５０）で表される化合物を、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中氷冷〜室温下、１〜１．５当量のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）等で還元することにより、式（５６）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中−７８℃〜室温下、１〜１．５当量のナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）などの強塩基の存在下、１〜１．５当量の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などのウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬と反応させることにより、式（５７）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒とトリフルオロ酢酸の１：１混合液中、氷冷〜室温下で反応させることにより、式（５８）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中室温〜４０℃下、１〜３当量の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）などの酸化剤で酸化することにより、式（５９）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中室温〜加熱還流下、約３当量の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で１〜１．５当量のヨウ化メチルと反応させる方法などにより、式（６０）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中−７８℃〜室温下、１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、１〜１．５当量の式：Ｒ６−Ｇ１で表される化合物と反応させ、次いで１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、１〜１．５当量の式：Ｒ７−Ｇ２で表される化合物と反応させることにより、式（６１）で表される化合物に導くことができる（Ｇ１、Ｇ２、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表す）。
次に、例えば水−エタノール１：４混合溶媒中室温〜加熱還流下、１〜３当量の水酸化ナトリウム等の塩基で加水分解することで、式（６２）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中氷冷〜６０℃下、１〜１．５当量のジフェニルホスホリルアジドおよび１〜１．５当量のトリエチルアミンと反応させてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転移させることで、式（６３）で表される化合物に導くことができる。
Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキソ基を表す部分構造を導入するには、例えば前記式（２７）、（５９）、または（６２）で表される化合物のカルボキシ基を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中０℃〜室温で塩化オキサリルと反応させて酸塩化物とし、次にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒中で式：ＺＭｇＢｒ（Ｚは前記と同じ意味を表す）等で表されるグリニヤール試薬と反応させることで合成することができる。
（Ｌ）式（６１）で表される化合物を、次の反応式に示すように、前記工程（Ｊ）中の式（２８）で表される化合物から式（３１）で表される化合物へのルートと同様にしてカルボン酸エステルをシアノメチル基として式（３１ａ）で表される化合物を得ることができる。これを前記工程（Ｊ）中の式（５０）で表される化合物から式（２７）で表される化合物への変換と同様にして加水分解して式（２７ａ）で表される化合物とし、さらに前記工程（Ｋ）中の式（５９）で表される化合物から式（６１）で表される化合物への変換と同様にして式（６１ａ）で表される化合物を得ることができる。このようにして式（１）で表される化合物の式：−（ＣＲ６Ｒ７）−で表される基の数を増やすことができる。
Figure 2005037269
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＧ１は前記と同じ意味を表す。）
（Ｍ）式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表す、式（９５）、式（９６）、式（９７）および式（９８）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。
Figure 2005037269
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１およびＧ２は前記と同じ意味を表す。Ｇ３は塩素原子、臭素原子等の脱離基を表す。Ｒ’’は低級アルキル基を表す。Ｑはアルキレンを表す。）
式（９５）で表される化合物を合成するには、式（９４）で表される化合物を合成するルートが挙げられる。具体的には例えば、式（９１）で表される化合物と１．０〜２．０当量の式（１１）で表される化合物を、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（９２）で表される化合物を合成し、次いで式（９２）で表される化合物を１〜１．５当量以上の水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（９３）で表される化合物を合成し、次いで式（９３）で表される化合物と２．０〜３．０当量以上の塩化チオニルを、０℃〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ式（９４）で表される化合物を合成することができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
式（２）で表される化合物と上記のようにして得られる１．０〜２．０当量の式（９４）で表される化合物とを、溶媒中、２．０〜４．０当量の水素化ナトリウム等の塩基存在下、−１０℃〜５０℃にて反応させ、式（９５）で表される化合物を合成し、次いで式（９５）で表される化合物と２．０〜３．０当量以上の水酸化カリウム水溶液等の塩基性水溶液を、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（９６）で表される化合物を合成し、次いで式（９６）で表される化合物と溶媒量の４８％−臭化水素水溶液を、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、式（９７）で表される化合物を合成し、次いで式（９７）で表される化合物と２．０〜１０当量以上の式（９９）等で表される化合物とを、２．０〜１０当量以上の炭酸セシウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ式（９８）で表される化合物を合成することができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
以上説明した各々の反応の原料は、公知化合物であるが、または公知化合物から当業者に公知の方法によりもしくはそれに準じて合成することができる。
前記製造方法により得られる各化合物は、慣用の分離手段である再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、反応条件により塩または遊離体の形をとる。これらの生成物は常法により所望の塩または遊離体に変換することができる。
本発明化合物を以下に例示する。なお、式中、Ｍｅはメチル基を表す。
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
以下に参考例、実施例、および試験例により本発明特許を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
なお、以下の実施例、参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）、粒径５μｍ、孔径１２ｎｍ、カラム長５０ｍｍ、カラム内径４．６ｍｍ（商品名ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ（Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）５０ｘ４．６ｍｍ（株式会社ワイエムシィ）
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２２０ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液；０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ 時間（分） Ａ液：Ｂ液
１ ０．０−０．５ ９０：１０
２ ０．５−４．２ ９０：１０→１：９９
３ ４．２−４．４ １：９９→９９：１
参考例１−１
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．７９ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，６０ｍｌ）溶液に（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２．５０ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（９．２２ｍｌ，４３．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）を室温下加えて一晩攪拌した。水を加えたのちジエチルエーテルにより二回抽出し、有機層を水で三回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。次いで反応混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，１２．２ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を加え室温下一晩攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２．９１ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９７−２．０２（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３），６．８７−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
参考例１−２
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシフェニル）ブタンニトリルの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１０），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ）．
参考例１−３
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）ブタンニトリルの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．０７−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９）．
参考例１−４
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−フルオロフェニル）ブタンニトリルの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．１５−２．３１（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９５），７．２０−７．５５（４Ｈ，ｍ）．
参考例１−５
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタンニトリルの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２０−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９２），７．６４−７．８０（４Ｈ，ｍ）．
参考例１−６
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）ブタンニトリルの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１３−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４９（６Ｈ，ｍ）．
参考例１−７
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタンニトリルの合成
参考例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２８９．９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８６分
参考例２
エチル Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）グリシネート
ｏ−アニシジン（７５．０ｍｌ，６４４ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（１５８ｍｌ，１．４２ｍｏｌ）混合液に炭酸ナトリウム（１６２ｇ，１．５３ｍｏｌ）を室温下加えて１３０℃で４時間加熱攪拌した。更にエチルブロモアセテート（５９．２ｍｌ，０．５３１ｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５６．３ｇ，０．５３１ｍｏｌ）を加えて１３０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて、炭酸ナトリウムを濾別した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１６５ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９３），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９３），６．６５−６．９１（４Ｈ，ｍ）．
参考例３
２，２’−［（２−メトキシフェニル）イミノ］ジエタノール
水素化リチウムアルミニウム（２９．６ｇ，０．７７９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）懸濁液に室温下エチル Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）グリシネート（１１５ｇ，０．３８９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５００ｍｌ）溶液を１時間かけて１５℃から２０℃の間でゆっくり加えてそのままの温度で２時間攪拌した。氷冷下１４．５Ｎアンモニア水（７６ｍｌ）を３０分間かけて加え、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）加えた後、更に下１４．５Ｎアンモニア水（１５３ｍｌ）を加えて反応を終了させた後、析出する塩をセライトで濾別した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物７１．３ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７７，６．６０），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７７），６．８０−６．９８（４Ｈ，ｍ）．
参考例４
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−メトキシアニリン
２，２’−［（２−メトキシフェニル）イミノ］ジエタノール（７０．０ｇ，３３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０２ｍｌ，７２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，１００ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロライド（５６．４ｍｌ，７２９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温まで昇温し２時間攪拌した。その後、５時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。反応物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物７５．８ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７８），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７８），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０１（４Ｈ，ｍ）．
参考例５
ジメチル ３−フェニルペンタンジオエート
３−フェニルグルタル酸（５．００ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２００ｍｌ）溶液にヨードメタン（３．２９ｍｌ，５２．８ｍｍｏｌ）を室温下加えた後３５℃まで昇温し４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。ヘキサンより晶析して表題化合物４．１８ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１５．７），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１５．７），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０（６Ｈ，ｓ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
参考例６
３−フェニルペンタン１，５−ジオール
水素化リチウムアルミニウム（１．２６ｇ，３３．９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）懸濁液に室温下ジエチル ３−フェニルペンタンジオエート（２．００ｇ，８．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍｌ）溶液をゆっくり加えてそのままの温度で一晩攪拌した。氷冷下１０％（Ｗ／Ｗ）ロッシェル塩水溶液（４８ｍｌ）を加えて反応を終了させた後、析出する塩をセライトで濾別した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物１．６７ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５８−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．２６（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９５），７．１３−７．２８（５Ｈ，ｍ）．
参考例７
［３−ブロモ−１−（２−クロロエチル）プロピル］ベンゼン
３−フェニルペンタン−１，５−ジオール（４７０ｍｇ，２．６１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８３６ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，３０ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロライド（０．４４４ｍｌ，．７４ｍｍｏｌ）を室温下加えた後そのままの温度で２時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下留去した。得られた反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，３０ｍｌ）に溶解し、臭素化リチウム（９０７ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温下加えた後６０℃まで昇温し３時間加熱攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物６３０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１４，７．１４），２．９８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３５，７．３５），３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８６），３．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８６），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
参考例８
Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メトキシアニリン
ｏ−アニシジン（３．００ｍｌ，２６．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１．０ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５０ｍｌ）懸濁液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．３７ｍｌ，２３．９ｍｍｏｌ）を室温下加えた後５５℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２．００ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５７），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５７），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５７），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８５）６．５０−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ）．
参考例９
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メトキシアニリン（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９０６ｍｌ，６．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，２０ｍｌ）溶液にクロロアセチルクロライド（０．４７８ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１．２７ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ）７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ）．
参考例１０
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−メトキシアニリン
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（８４７ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍｌ）溶液にボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液（１．１３Ｍ，４．６０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。メタノールを加えて反応を終了させた後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３７０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７８，６．７８），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７８），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７８），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７８），３．７７（３Ｈ，ｓ）６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（３Ｈ，ｍ）．
参考例１１
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリン
Ｎ−フェニルジエチルアミン（１０．０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（９．７０ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ）を室温下加えた後１００℃まで昇温し１時間攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、ジエチルエーテルを用いて２回抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５．８６ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（４Ｈ，ｍ），６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．３７ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５０ｍｌ）懸濁液にメチルアクリル酸（３．２２ｍｌ，３５．８ｍｍｏｌ）と（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２．００ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル厶アミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）溶液を氷冷下加えた。室温まで昇温し３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニム水を加えて反応を終了した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニム水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３．２９ｇで無色油状物を得た。得られた無色油状物（２．２９ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液溶解し、水酸化カリウム（９８４ｍｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。飽和塩化アンモニア水を用いて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１．０７ｇで無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．３４−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
参考例１３
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸の合成
ジメチル ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシ−３−エン−１，３−ジカルボキシレートの合成
水素化ナトリウム（１３．２ｇ，３０３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）溶液に、メチル ３−メトキシフェニルアセテート（２５ｇ，１３８ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（３１ｍｌ，３４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）溶液を０度で加え、室温で３時間半撹拌した。反応液を塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４２．８ｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６１分
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸の合成
ジメチル ４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシ−３−エン−１，３−ジカルボキシレート（３１ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２６０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（２１．７ｇ，３８７ｍｍｏｌ）の水（２６０ｍｌ）溶液を加え加熱還流下４時間撹拌した。反応液を塩酸水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８．５７ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６５分
参考例１４
メチル １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（４ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（１．５ｍｌ，４８，３ｍｍｏｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３．８８ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３７分
実施例１−１
１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリル（７０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１ｍｌ，０．６２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ，０．６２６ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃下順次加えそのまま１５分間攪拌した。−３０〜−２０℃下４−フルオロアニリン（０．０３７ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアニリン（０．０６６ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えて室温までゆっくり昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、エーテルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下留去した。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製し表題化合物５３．５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１２−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（５Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−２
１−ベンズヒドリル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（４Ｈ，ｍ）．
実施例１−３
１−（２−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８６−７．０４（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９），７．３６−７．４０（３Ｈ，ｍ）．
実施例１−４
Figure 2005037269
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｍ），６．８７−７．０２（５Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−５
１−（２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０６−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８７−７．０１（６Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１−６
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１３−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．９１−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（４Ｈ，ｍ）．
実施例１−７
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０７−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．９６（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−８
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．１８（７Ｈ，ｍ），７．３３−７．４６（６Ｈ，ｍ）．
実施例１−９
１−（ジフェニルメチル）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３４分
実施例１−１０
４−［３−（ベンジロキシ）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．７４分
１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
２−アミノフェノール（２．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３２ｍｌ，２３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１００ｍｌ）溶液にトリメチルシリルクロライド（２．７９ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温まで昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、ジエチルエーテルを用いて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、反応混合物を３．３１ｇ得た。
一方４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリル（４００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６２９ｍｌ，３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２１ｍｌ，３．７４ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃下順次加えそのまま１５分間攪拌した後、−３０〜−２０℃下、上記で得られた反応混合物３．３１ｇのうち４００ｍｇとトリエチルアニリン（０．６１６ｍｌ，４．４２ｍｍｏｌ）を加えて室温までゆっくり昇温し１時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下留去し、反応混合物を６２５ｍｇ得た。次いで、得られた反応混合物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させテトラブチルアンモニウムフルオライド（９４３ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を室温下加えそのまま３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテルより晶析し表題化合物２５５ｍｇを淡茶色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０９．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９２分
１−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１５５ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）懸濁液にベンジルブロマイド（０．０７８ｍｌ，０．６５４ｍｍｏｌ）を室温下加えた後そのまま４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１８４ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０９−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．１３（７Ｈ，ｍ），７．２９−７．４９（６Ｈ，ｍ）．
１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
水素化ナトリウム（３１．２ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍｌ）懸濁液に１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を室温下加えた後、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０７３ｍｌ，０．７７９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２２１ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０１分
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−ベンズヒドリル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３４．３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００５ｍｌ，０．０９０ｍｍｏｌ）と１０％水酸化パラジウム（３．４ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下３時間攪拌した。セライトろ過したのち溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち酢酸エチルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。分取ＴＬＣを用いて精製し表題化合物１２．９ｍｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ）．
実施例６−１
１−（３−ピリジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，１４．０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ，１７．０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）溶液に３−ヨードピリジン（３４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を室温下加えた後、５時間加熱還流した。飽和食塩水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち減圧留去した。分取ＴＬＣを用いて精製し、表題化合物２８．０ｍｇを油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９６分
実施例６−２
１−（４−ピリジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８６分
実施例６−３
Figure 2005037269
１−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジンの合成
２−ブロモ−３−ピリジノール（１．７４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１５０ｍｌ）溶液にベンジルブロマイド（１．４９ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を室温下加えて５５℃まで昇温したのち３時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を２．６１ｇ油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（１Ｈ，ｍ）．
得られた３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジンを用いて実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１７分
実施例６−４
１−［３−（メトキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４８分
実施例６−５
１−［２−メトキシ−５−フルオロフェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４０．９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．７６分
実施例６−６
１−［２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
２−ブロモ−４−フルオロフェノールを用いて実施例６−３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１０−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．６５（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７４−７．１３（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．４７（６Ｈ，ｍ）．
実施例７−１
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル
水素化ナトリウム（１８．５ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１５ｍｌ）懸濁液に４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を室温下加えた後、２−ブロモピリミジン（８８．２ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を室温下加えそのまま一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用ＴＬＣにより精製して表題化合物５５．８ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４２分
実施例７−２
１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５１分
実施例７−３
Figure 2005037269
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５０．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５３分
４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ，１．１６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４３ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，１５ｍｌ）溶液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３２２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。更に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３２２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３１５ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６７分
１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．００ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍｌ）溶液にベンジルブロマイド（０．６６５ｍｌ，５．０９ｍｍｏｌ）を室温下加えてそのままの温度で一晩攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を１．２１ｇ無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９７−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
実施例１０−１
１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５０ｍｌ）懸濁液に［３−クロロ−１−（２−クロロエチル）プロピル］ベンゼン（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（０．１８２ｍｌ，１．２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５ｍｌ）溶液を室温下加えそのまま一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用ＴＬＣにより精製して表題化合物３０５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．６７−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３９（８Ｈ，ｍ）．
実施例１０−２
１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例１１の化合物を用い、実施例１０−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２１−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（３Ｈ，ｍ）．
実施例１０−３
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例４の化合物を用い、実施例１０−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｍ），６．８７−７．０２（５Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１０−４
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）アゼパン−４−カルボニトリル
参考例１０の化合物を用い、実施例１０−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５−２．６０（６Ｈ，ｍ），３．２１−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），６．８３−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４．
実施例１０−５
１−（２−メトキシフェニル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例４の化合物を用い、実施例１０−１と同様に合成を行った。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３２分
実施例１０−６
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例４の化合物を用い、実施例１０−１と同様に合成を行った。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３８５．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６５分
実施例１０−７
４−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例４の化合物を用い、実施例１０−１と同様に合成を行った。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４２分
実施例１０−８
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例４の化合物を用い、実施例１０−１と同様に合成を行った。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２１分
実施例１０−９
４−ビフェニル−３−イル−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３１ｍｇ，２５ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（７４．０ｍｇ，２５ｍｏｌ％）の１，４−ジオキサン（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）懸濁液を１０時間加熱還流した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１１４ｍｇを黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６１分
実施例１１−１
メチル １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
１−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．００ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素水溶液（２０ｍｌ）懸濁液を１２時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去し析出した固形物を酢酸エチルで洗浄した。得られた反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２０ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（０．６６６ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．３８ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を室温下加えた。５５℃まで昇温したのち４時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を９９０ｍｇ無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（６Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．９８（７Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ）．
実施例１１−２
メチル ４−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
実施例１１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
実施例１１−３
メチル ４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシレート
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（７０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を１２Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）に加え、この懸濁液を１２時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去し、析出した固形物を酢酸エチルで洗浄した。得られた反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（０．０５９３ｍｌ，０．９５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温下加えた。３５℃まで昇温したのち４時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、溶媒を減圧留去し、分取用ＴＬＣにより精製した。表題化合物を３０．４ｍｇ無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
Figure 2005037269
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（５１．４ｍｇ，１．３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３０ｍｌ）懸濁液に室温下メチル １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍｌ）溶液を氷冷下ゆっくり加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌した。氷冷下１４．５Ｎ−アンモニア水（０．２００ｍｌ）を加えて反応を終了させた後、析出する塩をセライトで濾別した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を３８８ｍｇ無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３８分
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（８８．０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍｌ）にパラトルエンスルホニルクロライド（５６．４ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を室温下加えて５０℃まで昇温し４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、溶媒を減圧留去した。分取用ＴＬＣにより精製し、表題化合物を３３．３ｍｇ無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３３．３ｍｇ，０．０６９０ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（９．００ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１０ｍｌ）懸濁液を８０℃まで昇温し４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取用ＴＬＣにより精製して表題化合物２０．１ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３７．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
メチル １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｎ 水酸化リチウム水溶液（０．０７１ｍｌ，０．１４２ｍｍｏｌ）を室温下加えて４時間加熱還流した。更に、２Ｎ 水酸化リチウム水溶液（０．１４９ｍｌ，０．２８４ｍｍｏｌ）を室温下加えて４時間加熱還流した。溶媒を留去した後、１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ，３ｍｌ）−水（２ｍｌ）に反応混合物を懸濁させ更に５時間加熱還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧留去した。酢酸エチル−ヘキサン混合液より晶析し、表題化合物を３５．２ｍｇ白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３７分
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，１０ｍｌ）溶液にオキサリルクロライド（０．０８６７ｍｌ，０．９６７ｍｍｏｌ）を室温下加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１滴）を加えそのままの温度で４時間攪拌した。氷冷下１４．５Ｎアンモニア水（５．００ｍｌ）を加えて反応を終了させた後、室温まで昇温し１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテルより晶析し、表題化合物を９６．８ｍｇ白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．７８−７．００（８Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０４）．
１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル
４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル（２４２ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４８ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２４２ｍｇ）を加え加熱還流下２時間半撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９４ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８０分（１％−９９％）
１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）２．１９−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ）．
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−ニトロフェニル）ブタンニトリル
水素化ナトリウム（６１７ｍｇ，１４．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）懸濁液に、３−ニトロフェニルアセトニトリル（１．１５ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．２４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を１０℃以下で加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物にメタノール（１５ｍｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９０．７ｍｇ）を加え室温で３時間半撹拌した。反応液に水を加え減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７４０ｍｇを黄色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０９分
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２６分
４−（３−アミノフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．１８５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（４ｍｌ）混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで晶析により精製し、表題化合物２７７ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１９分
Figure 2005037269
１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（メチルアミノ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル及び４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
（４−（３−アミノフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）溶液に、ホルマリン（３０．５ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（メチルアミノ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル１８ｍｇ及び４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル２３ｍｇをそれぞれ白色結晶として得た。
１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（メチルアミノ）フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３８分
４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル）
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５１分
実施例２１−１
４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１２６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液に、３−クロロベンジルシアニド（２００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−２−メトキシアニリン（３２６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を１０℃以下で加え、室温で５７時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４１ｍｇを黄色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３８分
実施例２１−２
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例２１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
実施例２１−３
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−チエニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例２１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９６分
実施例２１−４
１−（２−メトキシフェニル）−４−（２−チエニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例２１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２８０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）混合溶液に、パラジウム−炭素（２８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で８時間半撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９２ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
実施例２３−１
４−（３−エトキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、ヨードエタン（０．００９ｍｌ，０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）を加え５０度で４時間半撹拌した。途中、ヨードエタン（０．００３ｍｌ，０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した後、減圧下溶媒を留去した。薄層クロマトグラフィーにより精製し、晶析を行うことで表題化合物１８ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３４分
実施例２３−２
４−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例２３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４９分
４−（３−フルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１３分
４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例１７と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４６分（１−９９）
４−（３−フルオロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル
実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４４分
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４８ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を０度で加え室温で６時間撹拌した。途中Ｎ−ブロモスクシンイミド（５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９１ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７２．９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．２４分
実施例２６−１
１−ベンゾイル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド（０．０５３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で２時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物１３３ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３６分
実施例２６−２
１−アセチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
実施例２６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
４−（３−メトキシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（８８．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で１６時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１５１ｍｇを灰色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２
１−シクロヘキシル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液にシクロヘキサノン（０．０５７ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物１０２ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
エチル ｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメートの合成
｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で１６時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８２ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４２分
実施例３０−１
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミドの合成
｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド（０．３５５ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え室温で３時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１１９ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５７分
実施例３０−２
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝プロパンアミドの合成
実施例３０−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
Ｎ−ベンジル−１−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタンアミンの合成
｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．０３１ｍｌ，０．３０６ｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１７ｍｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８４ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３０分
実施例３２−１
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−［（メチルチオ）メチル］ピペリジンの合成
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルメタンスルホネート
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（３００ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１５１ｍｌ，１．０９ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．０８５ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間半撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物３２６ｍｇを黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４４分
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−［（メチルチオ）メチル］ピペリジン
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルメタンスルホネートの合成（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（９ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加え室温で７時間半撹拌した。途中、ナトリウムチオメトキシドを適当量加えた。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２４分
実施例３２−２
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−［（フェニルチオ）メチル］ピペリジンの合成
実施例３２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．７２分
４−（メトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンの合成
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（５０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．００９ｍｌ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え室温で２１時間撹拌した。途中ヨウ化メチル（０．００９ｍｌ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５３分
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−（フェノキシメチル）ピペリジンの合成
フェノール（１３ｍｇ，０．１３５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を０度で加え室温で１５分撹拌した。次いで［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を０度で加え室温で２５時間撹拌した。途中、フェノール（１３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を加えた。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９．３ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５１分
実施例３５−１
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−ビニルピペリジンの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２１９ｍｇ，０６１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、０度でナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１４ｍｌ，０．６１４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。続いて反応液を氷冷した後、１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド（１００ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６５ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
実施例３５−２
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−（２−フェニルビニル）ピペリジンの合成
実施例３５−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０９分
実施例３５−３
４−（２−クロロビニル）−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンの合成
実施例３５−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］（フェニル）メタノンの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミド（１滴）、オキサリルクロライド（０．５２３ｍｌ，５．８４ｍｍｏｌ）を０度で加え室温で４時間撹拌した。途中、ジメチルホルムアミド（０．０２ｍｌ）、オキサリルクロライド（０．１３ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を濃縮し、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、−７８度で０．９４Ｍのフェニルリチウムシクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液（０．６ｍｌ，０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、−７８度で１時間撹拌した後徐々に昇温し、室温で２６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び晶析により精製し、表題化合物２７ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９９分
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝ピペリジンの合成
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１０３ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、４−トルエンスルフィン酸ナトリウム（５８．６ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間、６０度で７時間半撹拌した。途中４−トルエンスルフィン酸ナトリウム（１６ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．４７分
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルベンジルカルバメートの合成
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（５５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ベンジルイソシアネート（０．０４４ｍｌ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加え７５度で１２時間撹拌した。途中ベンジルイソシアネート（０．０２７ｍｌ，０．２１８ｍｍｏｌ）を２度追加した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８４分
２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）−水（１ｍｌ）混合溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（３３ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加え室温で２６時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
実施例４０
４−エチル−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンの合成
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−ビニルピペリジン（３８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーより精製し、表題化合物３７ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
４−エチニル−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンの合成
４−（２−クロロビニル）−１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、０度でカリウム−ｔ−ブトキシド（３２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え１１０度で８時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５４ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７３分
実施例４２−１
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩の合成
ａ）４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニルクロリド 塩酸塩
窒素雰囲気下、０℃において４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化オキサリル（５７３μｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温した。４時間後、反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えて数回共沸操作を繰り返し、これを減圧乾燥し表題化合物１．１３ｇを白色固体として得た。
ｂ）４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド
窒素雰囲気下、室温において４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニルクロリド 塩酸塩（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン・塩酸塩（１４．７ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、反応物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、薄層クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物４４．８ｍｇを無色オイルとして得た。
ｃ）４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩
窒素雰囲気下、室温において４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド（４４．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍｌ）溶液に、１Ｍ−塩酸・ジエチルエーテル（１５８ｕｌ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液にジエチルエーテル（３．０ｍｌ）を加え、これを減圧濾過することにより表題化合物３８．２ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
実施例４２−２
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩の合成
実施例４２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４９３．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５１分
実施例４２−３
Ｎ−エチル−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩の合成
実施例４２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５５分
実施例４３−１
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例４２−１のａ），ｂ）と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８０分
実施例４３−２
Figure 2005037269
Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例４３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０３．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３６分
実施例４３−３
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例４３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．８４分
実施例４３−４
Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例４３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．４０分
実施例４３−５
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
実施例４３−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．８６（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
Figure 2005037269
Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボチオアミドの合成
Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボアミド（１２．０ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２００ｍｌ）溶液に室温にて、ローソン試薬（５８．４ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて９時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、薄層クロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物６．８８ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）；２．３２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７７（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
実施例４５−１
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−キノリン−５−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩の合成
ａ）４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−キノリン−５−イルピペリジン−４−カルボキシアミド
窒素雰囲気下、室温において実施例４２−１のａ）で得た４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニルクロリド 塩酸塩（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、５−アミノキノリン（２６．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、薄層クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物４６．０ｍｇを無色オイルとして得た。
ｂ）４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−キノリン−５−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩
実施例４２−１のｃ）と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４４０．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４０分
実施例４５−２
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミド 塩酸塩の合成
実施例４５−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３２分
２−｛４−（３−メトキシフェニル）−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの合成
窒素雰囲気下、室温において実施例４２−１のａ）で得た４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニルクロリド 塩酸塩（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、４−フェニルピペラジン（２８．０ｕｌ，０．１８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、水で洗浄することにより、表題化合物５０．３ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），６．８１（６Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキシアミドの合成
窒素雰囲気下、室温において実施例４２−１のａ）で得た４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボニルクロリド 塩酸塩（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、（＋／−）−ｅｎｄｏ−２−ノルボルニルアミン 塩酸塩（２７．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄することにより、表題化合物３７．８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．９９−１．３３（７Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
３−（３−メトキシフェニル）−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミドの合成
ａ）ジエチル ｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート
ジエチル ２，５−ジブロモアジピン酸（１０．０ｇ，０．０２７８ｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液を還流した。加熱を停止してから、ベンジルアミン（１０ｍｌ）を５０分かけて滴下し、再び還流した。１４時間後、反応溶液を減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１．４２ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．１９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０６（４Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ｂ）（ｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール
水素化リチウムアルミニウム（６７１ｍｇ，０．０１７７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、０℃においてジエチル ｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（３．６ｇ，０．０１１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した後、室温下２時間攪拌した。水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水の順に加え、終夜攪拌した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２．５５ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．８２（４Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｂｒｓ．），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．３０（５Ｈ，ｍ）．
ｃ）ｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン 塩酸塩
（ｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール（２．３ｍｇ，０．０１０４ｍｏｌ）のクロロホルム（２３ｍｌ）溶液に、０℃において塩化チオニル（２．７２ｇ，０．０２２９ｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、３０分間還流した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を２−プロパノール（２５ｍｌ）で洗浄して表題化合物１．８３ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
ｄ）８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
５５％−水素化ナトリウム（４２ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）懸濁液に、０℃においてｃｉｓ−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン 塩酸塩（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルアセトニトリル（４５．４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した後、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）で洗い込み、室温下１時間攪拌した。更に４５℃下１時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗精製物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィーで精製して表題化合物１０．８ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．８６−２．３６（８Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４９（６Ｈ，ｍ）．
ｅ）８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド
８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を滴下し、１００℃下６時間攪拌した。反応溶液を室温に降温し、水で希釈後、濃塩酸でｐＨ＝１０とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物２９．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．８４（６Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），６．８６（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｍ）．
ｆ）３−（３−メトキシフェニル）−８−ピリミジン−２−イル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド
８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（１０．０ｍｇ，０．０２８５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に、室温において１０％−パラジウム炭素（２ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（４０ｍｇ）を加え、還流下１時間攪拌した。室温に降温した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。濃縮残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、室温において炭酸カリウム（７．９ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（４．１ｍｇ，０．０２８５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下２時間攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３．４ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；２．００（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
メチル ８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの合成
ａ）ジエチル ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボキシレート
ジエチル ２，５−ジブロモアジピン酸（８．０ｇ，０．０２２２ｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液を８０℃に加熱し、加熱を停止してから２−メトキシアニリン（４．１ｇ，０．３３３ｍｏｌ）を４０分かけて滴下し、再び１００℃下１１時間攪拌した。反応溶液を減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物２．０８ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２１（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８２（３Ｈ，ｍ）．
ｂ）［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ジメタノール
実施例４８ｂ）と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；２．０１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）．
ｃ）ｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン 塩酸塩
実施例４８ｃ）と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１１（３Ｈ，ｍ）．
ｄ）ｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン
ｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン 塩酸塩（７２０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を再度ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し表題化合物６１４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．５Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５，１．５Ｈｚ）．
ｅ）８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
５５％−水素化ナトリウム（５４１ｍｇ，０．０１２４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）懸濁液に、０℃においてｃｉｓ−２，５−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン（８１０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルアセトニトリル（８７０ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した後、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）で洗い込み、室温下２時間攪拌した。更に４０℃下３時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗精製物を得た。これをヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物４７２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ）．
ｆ）８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド
Figure 2005037269
８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（２８５ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（４ｍｌ）を滴下し、１００℃下１０時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却した後、水（１２ｍｌ）を加え３０分攪拌した。これを減圧濾過して表題化合物２９５ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９４（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｍ），６．６７−６．８６（７Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ．），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ．）．
ｇ）メチル ８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
８−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシアミド（３４５ｍｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）に、室温において濃臭化水素酸（５．０ｍｌ）を加え、還流下１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、臭化水素酸塩を得た。
臭化水素酸塩（４７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温において炭酸セシウム（２．１９ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２７９μｌ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間攪拌した。炭酸セシウム（１．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．８８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１４時間攪拌した。水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１３６ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８２（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）．
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の合成
ａ）ジメチル ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジカルボキシレート
２，６−ジブロモヘプタン酸ジメチルエステル（１０．０ｇ，０．０２８９ｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、８０℃において２−メトキシアニリン（５．３４ｇ，０．０４３４ｍｏｌ）を滴下し、１００℃下１９時間攪拌した。室温に降温した後、セライト濾過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物１．２４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９２（５Ｈ，ｍ），３．４８（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）．
ｂ）［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジイル］ジメタノール
実施例４８ｂ）と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）．
ｃ）ｃｉｓ−２，６−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン
［ｃｉｓ−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−２，６−ジイル］ジメタノール（９８０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、０℃において塩化チオニル（１．０２ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下３０分攪拌した。さらに還流下１０分攪拌した後、減圧下溶媒留去した。濃縮残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物８０５ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．５１（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ）．
ｄ）ｅｘｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリルおよびｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル
５５％−水素化ナトリウム（２５４ｍｇ，５．８３ｍｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）懸濁液に、ｃｉｓ−２，６−ビス（クロロメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルアセトニトリル（４０９ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液を、０℃において滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）で洗いこみをし、室温下終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２１８ｍｇ（ｅｘｏ体）を淡紅色油状物として、１５０ｍｇ（ｅｎｄｏ体）を淡黄色固体として得た。
ｅｘｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．８９（５Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）．
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１３（５Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｍ），６．８７（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）．
ｅ）ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド
実施例４９ｆ）と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４６（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．４５（４Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．７４（５Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ）．
ｆ）メチル ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）に濃臭化水素酸水（３．０ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄した。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶解し、室温においてヨウ化メチル（９８μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸エチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１６６ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．６３（４Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．７Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．８３（５Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）．
ｇ）ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
メチル ｅｎｄｏ−９−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１．０ｍｌ）を滴下し、１００℃下１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、水で希釈後、濃塩酸でｐＨ＝５とした。これを減圧濾取し、水で洗浄することにより表題化合物１１４ｍｇを淡緑色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５１（３Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．７９（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ．）．
メチル ４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
メチル １−（ジフェニルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液に、室温において１０％−パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５．５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３５１ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
メチル ｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメートの合成
｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（２１０ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍｌ）溶液に、０℃においてクロロギ酸メチル（５５μｌ，０．７０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０８μｌ，０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２２２ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．９８（７Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）．
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキサンカルボキシアミドの合成
実施例４９ｆ）と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．４１（１０Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）．
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−アミン
４−（３−メトキシフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、室温においてトリエチルアミン（９８μｌ，０．７０２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１４２μｌ，０．６５７ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃下１．５時間攪拌した。トリエチルアミン（４４μｌ，０．３１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２８ｕｌ，０．１２８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間加熱攪拌した。反応溶液に２０％−塩酸水（４．０ｍｌ）を加え、１００℃下４時間攪拌した。室温に降温し、トルエンを減圧下留去し、得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８とした。析出した固体を減圧濾取した後、乾燥し粗精製物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１５３ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
実施例５５−１
Figure 2005037269
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジンの合成
［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（１００ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）に溶液に、室温下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４６ｍｇｌ，０．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃まで昇温し３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し有機層を飽和塩化アンモニウム水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた反応混合物をピペリジン（５ｍｌ）に溶解させ、２時間加熱還流した。ピペリジンを減圧下留去し、酢酸エチルにより抽出し有機層を水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を７７２．３ｍｇで無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４４分
実施例５５−２
４−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝モルホリン
実施例５５−１と同様にしてピペリジンをモルホリンに変更し表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９７．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
実施例５５−３
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝エタンアミン
実施例５５−１と同様にしてピペリジンをジエチルアミンに変更し表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９６分
（６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］ヘプト−６−エノイック酸
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．８９ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ）の１．０１Ｍヘキサン溶液（１０．７ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し４時間攪拌した。１０％塩酸水を加えて反応を終了させた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。トルエンにより抽出し、有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１回、水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３．３４ｇを淡黄色色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．２３−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８２−７．１１（７Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
メチル （６Ｅ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソヘプト−６−エノエート
１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（２１３ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）と参考文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），５６，３７４４．）に準じて合成したメチル ３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（ジメトキシホスホリル）−５−オキソヘキサノエート（２５０ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に氷冷下１Ｍナトリウムメトキシド（０．６５４ｍｌ，０．６５４ｍｍｏｌ）メタノール溶液をゆっくり滴下した後、室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物９９．８ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），６．７７−７．００（７Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０４）．
メチル （６Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソヘプト−６−エノネート
メチル （６Ｅ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソヘプト−６−エノエート（９９．０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に氷冷下４７％フッ化水素水溶液（０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温し２時間攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物８２．３ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５５分
メチル（６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］ヘプト−６−エノエート
メチル （６Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソヘプト−６−エノネート（８２．３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍｌ）溶液に−７８℃下１Ｍジエチルメトキシボラン（０．１７８ｍｌ，０．１７８ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液を滴下した。次に水素化ほう素ナトリウム（８．００ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をそのままの温度で加え２．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し表題化合物４２．３ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４２分
（６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］ヘプト−６−エノイック酸
メチル（６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］ヘプト−６−エノエート（２１．２ｍｇ，０．０４５１ｍｍｏｌ）のエタノール（ＴＨＦ，１０ｍｌ）溶液に０．１Ｍ水酸化ナトリウム（２．００ｍｌ）エタノール溶液を室温下滴下し、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去して表題化合物２０．４ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４５６．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル−２−メトキシアニリン（１０８ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）懸濁液を７０℃で２日間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２９．５ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０６．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
実施例５８−１
Figure 2005037269
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２．００ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（１．７９ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２．７７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートを白色結晶（７４０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートを白色結晶（３．２６ｇ）としてそれぞれ得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６１分
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６５分
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解させた後室温下５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち酢酸エチルを加えた。析出した結晶を濾取し表題化合物４４０ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．６７分
融点 １５９−１６０℃
実施例５８−２
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用い、実施例５８−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．９４分
融点 ＞３００℃
４−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（６６０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５０ｍｌ，４．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に氷冷下シアノ水素化ほう素ナトリウム（１６５ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１８７ｍｇ（Ｒｆ＝０．７、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を無色油状物として、５７６ｍｇ（Ｒｆ＝０．２、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を無色油状物としてそれぞれ得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６７分
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６９分
４−［（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
（４−アミノフェニル）（フェニル）メタノールの合成
４−アミノベンゾフェノン（１．００ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ほう素ナトリウム（７６４ｍｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で２回、飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物９５９ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．２４（１Ｈ，ｂｒ．），３．６４（２Ｈ，ｂｒ．），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
４−［（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（４００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）（フェニル）メタノール（５９８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６３９ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１．００ｇを淡黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
４−（｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
４−［（４−ベンゾイルフェニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１．３０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）懸濁液を４０℃で４時間攪拌した。セライトを用いて二酸化マンガンを濾別した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２２６ｍｇを淡黄色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．０３分
ｃｉｓ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下アセチルクロライド（０．０１１４ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３５．６ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
ｃｉｓ−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下ベンゾイルクロライド（０．０１８７ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５１．４ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
ｃｉｓ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下ベンジルブロマイド（０．０１９１ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３６．２ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９０．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８８分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０１２５ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３８．６ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．０１２５ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５７．９ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４５４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）溶液に室温下ヨードメタン（０．０１０ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後４０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物９．３０ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．９６分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）溶液に室温２−クロロピリミジン（２３．０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３８．２ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４４分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）溶液に室温２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２９．１ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３９．３ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０８．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
ｃｉｓ−４−［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）溶液に室温２−クロロベンゾオキサゾール（２７．４ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物４７．２ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１７．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６２分
ｃｉｓ−４−［４−（１，３−ベンズチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５４ｍｌ，０．４６９ｍｍｏｌ）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）溶液に室温２−クロロベンゾチアゾール（２７．３ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物４２．５ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
ｃｉｓ−４−アニリノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０３０ｍｌ，０．３２７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６９．３ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３９．１ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９０分
実施例７３−１
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０．０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、フェニルアセトアルデヒド（７８．３ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の５０％イソプロピルアルコール溶液および酢酸（０．０１５０ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に氷冷下シアノ水素化ほう素ナトリウム（２０．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。分取ＴＬＣにより精製して表題化合物１２．９ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７３分
実施例７３−２
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
３−フェニルプロピオンアルデヒドを用い、実施例７３−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４８３．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８２分
ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０２６５ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５５．１ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２６．７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４６分
ｃｉｓ−４−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４．７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）溶液に室温下ヨードメタン（０．０１１ｍｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２３．７ｍｇを黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６１分
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍｌ，０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０１３ｍｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５３．７ｍｇを無色アモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．７８分
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドの合成
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ，０．２０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下アセチルクロライド（０．０１３ｍｌ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５６．１ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５９分
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍｌ）溶液に室温下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３５．７ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた後５０℃まで昇温し１０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２２．２ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．２１分
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン（０．０２８３ｍｌ，０．２０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下ベンゾイルクロライド（０．０２２０ｍｌ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５５．５ｍｇを白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．９２分
ｃｉｓ−４−（ジエチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）溶液に室温下ヨードエタン（０．０３５ｍｌ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた後５０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２１．９ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
ｔｒａｎｓ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下ベンジルブロマイド（０．０１９ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２３．１ｍｇを無色アモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３８分
Figure 2005037269
１−（３−メトキシフェニル）−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に室温下２−クロロピリミジン（２３．０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３１．７ｍｇを白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
４−（ベンジルオキシ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１．５０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に室温下水素化ほう素ナトリウム（２９７ｍｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１．２１ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．４７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０７（６Ｈ，ｍ），３．４５−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７７），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８６）．
４−（ベンジルオキシ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
５５％水素化ナトリウム（２０．７ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５ｍｌ）溶液に氷冷下４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（０．０１６７ｍｌ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物９３．５ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７７），６．９０−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（６Ｈ，ｍ）．
ｃｉｓ−４−［ベンジル（ブチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ブタンアミド
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ，０．４０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に氷冷下ブチリルクロライド（０．０３９ｍｌ，０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１２０ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．８８分
ｃｉｓ−４−［ベンジル（ブチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ブタンアミド（８５．９ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５．０ｍｌ）溶液に氷冷下１．１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．３０ｍｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。１０％塩酸／メタノール溶液を室温下加えた後、５０℃まで昇温し１時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和重曹水を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去して表題化合物２．４ｍｇを黄色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７７．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９１分
Figure 2005037269
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．４７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３．６２ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１．５１ｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６１分
４−（３−メトキシフェニル）１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．５１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）に溶解させた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物１．１８ｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２８分
融点 ＞３００℃
４−（３−メトキシフェニル）−１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）溶液に室温下ヨードメタン（０．０１３ｍｌ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後３５℃まで昇温し５時間攪拌した。飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２２．０ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．６９分
４−（３−メトキシフェニル）−１’−（メチルスルホニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９４ｍｌ，０．６７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０１３ｍｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し表題化合物３５．１ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７３分
４−（３−メトキシフェニル）−１’−ピリミジン−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．５ｍｌ）懸濁液に室温下２−クロロピリミジン（２３．０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後７０℃まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物４１．２ｍｇを淡茶色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
Figure 2005037269
１’−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２．６ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下ベンジルブロマイド（０．０１９ｍｌ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１５．６ｍｇを淡黄色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０２分
４−（３−メトキシフェニル）−１’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９４ｍｌ，０．６７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３８．３ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し表題化合物６５．８ｍｇを淡青色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４５４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
１’−アセチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル
４−（３−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ，０．２０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下アセチルクロライド（０．０１４ｍｌ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し表題化合物４４．６ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０２分
実施例９２−１
ｔｒａｎｓ−１−（３−エトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
メチル ５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（１４．２ｇ，３２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に−１０℃下３−ベンジルオキシフェニルアセトニトリル（３３．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）とメチルアクリレート（３３．３ｍｌ，３７０ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。飽和アンモニア水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和アンモニア水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３９．３ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．１８−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．４８（９Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｓ）．
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
メチル ５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート（３５．０ｇ，９６．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）溶液に室温下水酸化カリウム（１１．９ｇ，２１２ｍｍｏｌ）の水溶液（８０ｍｌ）を加えた後１３０℃まで昇温し１０時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサン−ジエチルエーテル（４−１）より晶析して表題化合物１４．２ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９８−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４８（６Ｈ，ｍ）．
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｃｉｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（４．９６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．３３ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５．１８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを白色結晶として１．９４ｇ、およびｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｃｉｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを白色結晶として４．６６ｇ得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０１分
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｃｉｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４７６．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｔｒａｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下４時間攪拌した。セライトろ過かしたのち、減圧下溶媒を留去した。シエチルエーテルより晶析して表題化合物５７２ｍｇを黄色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３６分
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−エトキシシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３．９ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）溶液に室温下ヨードエタン（０．０１４ｍｌ，０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた後５０℃まで昇温し５時間攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３３．９ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
ｔｒａｎｓ−１−（３−エトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−エトキシシフェニル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３３．０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）に溶解させた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物２１．４ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０２分
融点 １８９−１９１℃
実施例９２−２
ｔｒａｎｓ−４−ピペラジン−１−イル−１−（３−プロポキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
アルキル化剤として３−ヨードプロパンを用い、実施例９２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．２８分
融点 １５９−１６１℃
実施例９２−３
ｔｒａｎｓ−１−［３−（シクロペンチロキシ）フェニル］−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
アルキル化剤としてヨウ化シクロペンチルを用い、実施例９２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４４分
融点 ２５０℃
実施例９２−４
ｔｒａｎｓ−１−（３−イソプロポキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
アルキル化剤として２−ブロモプロパンを用い、実施例９２−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１１分
融点 ２４０−２５０℃
ｔｒａｎｓ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛ｔｒａｎｓ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−シアノシクロヘキシル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）に溶解させた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物４０．４ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７６．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４４分
融点 ２５０℃
Figure 2005037269
ｃｉｓ−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル及びｔｒａｎｓ−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液にシクロヘキシルアミン（０．０４９ｍｌ，０．４３６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．８ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７４ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３９ｍｇ及び１８ｍｇを白色固体として得た。
Ｒｆ ０．１９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．０１−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．８９（９Ｈ，ｍ）２．１１−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，０．６Ｈｚ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
Ｒｆ ０．３３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）０．９６−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３１（３Ｈ，ｍ）１．５９−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．７Ｈｚ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル及びｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液にベンズヒドリルアミン（０．１１２ｍｌ，０．６５４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）、を加え室温で１６時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル１００ｍｇ及びｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル５５ｍｇを白色固体として得た。
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０７分
ｔｒａｎｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、パラジウム−炭素（５００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２ｇ）を加え加熱還流下２時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１．０４ｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１３分
実施例９７−１
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に炭酸カリウム（１５０．０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、１，５−ジブロモペンタン（５４．９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて７時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２２．４ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４６分
実施例９７−２
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例９７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１１分
実施例９７−３
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例９７−１の合成と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３２分
実施例９８−１
ｃｉｓ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモクロロベンゼン（４１．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．０ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９．０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）を９０度にて７．５時間攪拌した。さらに酢酸パラジウム（４ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ）を加えて４時間攪拌後ｐ−ブロモクロロベンゼン（５００ｍｇ）を加えて１０時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１．７ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．８４分
実施例９８−２
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例９８−１の合成と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０５分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモトルエン（４０．９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１１．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（２９．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン混合液（５ｍＬ）を９０度にて６時間攪拌後、ｐ−ブロモトルエン（８０ｍｇ）を加えて同温で８時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１６．６ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８０分
実施例１００−１
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ｏ−ブロモトルエン（３７．ｌｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．０ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシナトリウム（３１．３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロウンデカン（２９．７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（５ｍＬ）を９０度にて１２時間攪拌後、ｏ−ブロモトルエン（３７ｍｇ）を加えて同温で１０時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物７．９ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３２分
実施例１００−２
ｃｉｓ−４−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１００−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．０５分
実施例１０１−１
４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）にｐ−アミノベンゼンスルホンアミド（３７．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（６２．４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチル、水を加えた後酢酸エチルで抽出後飽和食塩水洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２６．４ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２６分
実施例１０１−２
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．１１分
実施例１０１−３
２−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
実施例１０１−１の合成と同様の操作を行う事により、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５５分
実施例１０１−４
４−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４８分
実施例１０１−５
メチル ４−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゾエートの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６９分
実施例１０１−６
メチル ４−（｛［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゾエートの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
実施例１０１−７
４−（｛［ｔｒａｎｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
実施例１０１−８
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチルベンジル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
実施例１０１−９
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチルベンジル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
実施例１０１−１０
ｃｉｓ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
実施例１０１−１１
ｔｒａｎｓ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
実施例１０１−１２
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
実施例１０１−１と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（５Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（３Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｍ）．
エチル ４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾエートの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロ安息香酸エチル（１４６．０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシドの混合液（４ｍＬ）を１２０度で５．５時間攪拌し、さらに炭酸カリウム（３６０ｍｇ）、ｐ−フルオロ安息香酸エチル（１４６ｍｇ）を加えて１１時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物４８．２ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．１５分
４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸の合成
エチル ４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンゾエート（２５ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に２Ｎ−水酸化リチウム水溶液を加えて５０度にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後水に溶解させ、塩酸水を加えて析出した結晶を濾取する事により表題化合物２２．６ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５３分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（８０ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（５５ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンセン（１８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（４７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を１００度で２時間加熱撹拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗浄し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製し、表題化合物２２ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９６分
Figure 2005037269
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液にベンズアルデヒド（０．０３５ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え室温で４３時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物６１ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５５分
４−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）安息香酸の合成
メチル ４−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を５０℃にて加熱溶解させたメタノール溶液（５ｍＬ）に水酸化リチウム水溶液（０．４８ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液に水、２Ｎ−塩酸水を加えて０度にて攪拌後濾取、乾燥することにより表題化合物８１．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４９−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８９、８．０７Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）．
実施例１０７−１
４−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンズアミドの合成
４−ｃｉｓ−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）安息香酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．７ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間半撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１５ｍｇを淡黄色固体として得た
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３２分
実施例１０７−２
４−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
実施例１０７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４２分
３−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
メチル ３−（アミノスルホニル）−４−クロロベンゾエート
４−クロロー３−スルファモイル安息香酸（１ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２０ｍＬ）に塩化オキサリル（０．４ｍＬ，４．４６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液にメタノールを加えて１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９２２．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８９（３Ｈ，ｓ），７．７９−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
メチル ３−（アミノスルホニル）ベンゾエート
メチル ３−（アミノスルホニル）−４−クロロベンゾエート（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にパラジウム炭素（１００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５０５．１ｍｇ，８．０１ｍｍｏｌ）を加えて９０℃にて２時間攪拌した。反応液を放冷後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル、水で分配後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去することにより、表題化合物を得た。表題化合物は精製することなく次反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８９（３Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｂｒ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．７１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
３−（アミノスルホニル）安息香酸
メチル ３−（アミノスルホニル）ベンゾエート（１４９．６ｍｇ）のメタノール溶液（７ｍＬ）に２Ｎ−水酸化リチウム水溶液（１．０４ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、５０度にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水、２Ｎ−塩酸水を加えて０度にて２時間攪拌後濾取、乾燥することにより表題化合物を得た。表題化合物は精製することなく次反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４８（２Ｈ，ｂｒ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．８９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
３−（アミノスルホニル）安息香酸（１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５ｍＬ）に塩化オキサリル（５５．６μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて室温で一晩攪拌後、溶媒を減圧留去した。
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン懸濁液に０℃にて上記酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液０℃に冷却後水、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え、一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮する事により表題化合物を得た。表題化合物は精製することなく次反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｂｒ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５８，４．７７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
３−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド
３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に三臭化リン（７６．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水、飽和重層水を加えた後酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去することにより、表題化合物を得た。表題化合物は精製することなく次反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７９（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｂｒ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７１，７．７０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
３−（｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（３０．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７３．５μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に３−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドのＤＭＦ溶液を加え、５０度にて４時間加熱攪拌した。さらにＮ−メチルモルホリン（７４μＬ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水、 酢酸エチルを加えて分配した後酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（５．６ｍｇ、ｙ．１．８％）。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４９分
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
４−クロロー３−スルファモイル安息香酸（１０２．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３ｍＬ）に塩化オキサリル（４２．４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて室温で一晩攪拌後、溶媒を減圧留去した。反応液にジクロロメタンを加え、この懸濁液にｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．４３ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液、ジイソプロピルエチルアミン（１４０．３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分配後、有機層を０．５Ｎ−チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去、残渣をメタノールでリパルプし、表題化合物を１５６．３ｍｇ得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．３６分
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１５６．３ｍｇ）のメタノール懸濁液（５ｍＬ）にギ酸アンモニウム（１８．３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（６５ｍｇ）を加えて８０度にて５時間攪拌した。ギ酸アンモニウム（３０ｍｇ）をさらに加えて１時間、さらにギ酸アンモニウム（２０ｍｇ）を加えて６時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮した。この残渣をメタノールでリパルプすることにより、表題化合物４１．９ｍｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．２１分
実施例１１１−１
Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミドの合成
アシル化剤にアセチルクロライドを用い実施例２６−１と同様の手法で表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．９９分
実施例１１１−２
Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
実施例１１１−１と同様の手法で表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６３分
ｔｅｒｔ−ブチル ［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルバメートの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に炭酸ジｔ−ブチル（２０４．２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ））のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２５５．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０８（６Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．２６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８４，２．２０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８８，８．０７Ｈｚ）．
Ｎ−［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にパラトルエンスルホニルクロライド（２７．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧溜去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物４５．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｂｒ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，８．０７，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ）．
メチル ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート及びメチル ｔｒａｎｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
メチル １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液にベンジルアミン（０．２０７ｍｌ，１，９０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物６５１ｍｇを無色油状物として得た。
Ｒｆ ０．３９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５３分
Ｒｆ ０．３２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６５分
４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘプタンカルボニトリルの合成
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘプタンカルボニトリル
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２００ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（８ｍｇ，０．０７５４ｍｍｏｌ）を加えた後、２０度以下でＮ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレタン（０．２４ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。途中Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレタン（０．０６ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３ｍｇ，０．０４７１ｍｍｏｌ）を追加した。反応液に酢酸（０．４ｍｌ）を加えた後濃縮した。得られた残渣に水を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９６ｍｇを白色固体として得た
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．９１−２．２９（５Ｈ，ｍ），２．３４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．７４（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘプタンカルボニトリル
１−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘプタンカルボニトリル（９０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（０．０４４ｍｌ，０．４０５ｍｏｌ）、酢酸（０．０３２ｍｌ，０．５５３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を加え室温で２３時間撹拌した。途中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０２５ｍｌ，０．２２８ｍｏｌ）を加えた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物９５ｍｇを無色油状物として得た
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールの合成
８−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
３−ブロモアニソール（２ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に１．５９Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（６．７２ｍｌ，１０．６９ｍｍｏｌ）を−７０度で加え３０分撹拌した。次いで１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−オン（１．６６ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の溶液を−７０℃で加え、徐々に室温まで昇温し４時間半撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２．３ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．５１−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８７（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
８−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オールの合成（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に、水（２．５ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応液を重曹水に注いで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４４０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．７７（１Ｈ，ｓ），２．１５−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール
実施例１１５と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．０７分
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．００ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（９５２ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に室温下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．３８ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を加えた後一晩攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー次いでヘキサシ−酢酸エチルからの晶析により精製して表題化合物１．３４ｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６９分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解させた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物１．４５ｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．８０分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）溶液に室温下ヨードメタン（０．０１０ｍｌ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後５０℃まで昇温し５時間攪拌した。飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１７．８ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２８．６（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：１．３８分
ｃｉｓ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下ベンジルブロマイド（０．０２０ｍｌ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３０．６ｍｇを淡黄色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０４．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７１分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍｌ，０．６４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０１３ｍｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し表題化合物８．６ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍｌ，０．６４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３２．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルを加えた。析出した個体を濾取し表題化合物６８．０ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４５４．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
ｃｉｓ−４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍｌ，０．６４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下アセチルクロライド（０．０１２ｍｌ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し表題化合物１１．０ｍｇを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６９分
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−［（１−ピリミジン−２−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ｃｉｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル 二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９．１ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に室温下２−クロロピリミジン（１９．２ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後５０℃まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去し表題化合物４３．８ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３８分
実施例１２５−１
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（４５６ｍｇ，１２．１５）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．３ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液に、水（０．４６ｍ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍｌ）、水（１．４ｍｌ）の順に加えた後、濾過して濃縮し、表題化合物１．３６ｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．００分
実施例１２５−２
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミンの合成
実施例１２５−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７６分
ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンアミンの合成
ｃｉｓ−４（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、１，５−ジブロモペンタン（０．０２１ｍｌ，０．１５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加え５０度で７時間撹拌した。途中炭酸カリウム（６４ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１７ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．１５分
ｃｉｓ−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−［（エチルアミノ）メチル］−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミンの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１．８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）溶液に室温下ヨードエタン（０．０２５ｍｌ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた後５０℃まで昇温し５時間攪拌した。飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーおよび分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して表題化合物５．６０ｍｇを無色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４２９．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．５５分
ベンジル｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アミンの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６．４ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下ベンジルブロマイド（０．０１５ｍｌ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１９．７ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．６７分
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０１２ｍｌ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５６．６ｍｇを無色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８８分
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２６．３ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物６９．９ｍｇを無色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１９分
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝アセトアミドの合成
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下アセチルクロライド（０．０１０ｍｌ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５０．５ｍｇを無色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４４３．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８６分
Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下ベンゾイルクロライド（０．０１６ｍｌ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１５．３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの合成
メチル ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル １−（３−メトキシフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、０℃においてベンゾヒドリルアミン（７２．０μｌ，０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸（４４．０μｌ，０．７６２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を加え、室温下３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルにより抽出した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物７４．０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０，４．０，４．０Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３９（１１Ｈ，ｍ）．
メチル ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル ｃｉｓ−４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．２０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に、室温において１０％−パラジウム炭素（２４０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９６３μｌ，４．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）３時間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物０．９８７ｇを白色固体として得た。
ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
メチル ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（８００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８．０ｍｌ）溶液に、室温において６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（５５０μｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、５０度下１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に降温し、水で希釈後、塩酸水でｐＨ＝４とした。これを減圧濾取し、水で洗浄することにより粗精製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物４３９ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３（９Ｈ，ｓ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ．）．
ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カーバメート
ｃｉｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（８０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、オキサリルクロライド（０．０４９ｍｌ，０．４５７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０．００１ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣にジクロロメタン（２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０９５ｍｌ，０．６８４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０２５ｍｌ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加え室温で１９時間半撹拌した。反応液を飽和アンモニア水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７５ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．７２分
ｃｉｓ−４−アミノ−Ｎ−ベンジル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）
ｔｅｒｔ−ブチル［ｃｉｓ−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カーバメート（７２ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加え室温で３時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、表題化合物５９ｍｇを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．４６分
ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例１０５）と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１１分
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
ｃｉｓ−４−（ベンジルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ，１．０ｍｌ）溶液に室温６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた後１００℃で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルに２回抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３６．９ｍｇを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．３４分
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボキシアミド
ｔｒａｎｓ−１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イルシクロヘキサンカルボニトリル（７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ，１．４ｍｌ）溶液に室温６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）を加えた後１００℃で９時間攪拌した。次にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボキシレート（９８．３ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）を室温下加えた後一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥、ろ過したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた混合物を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解させた後室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを用いて晶析し、表題化合物１５．９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ３１８．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２９分
ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの合成
ｃｉｓ−４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ，０．２５２）のジメチルスルホキシド（１．３ｍｌ）溶液に６Ｎ−水酸化カリウム水溶液（０．６ｍｌ）を加え、１００度で２０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８８ｍｇを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．７８分
フィルター付き反応用チューブ（Ｌｉｂｒａ Ｔｕｂｅ：ハイペップ研究所製）にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、次いでｃｉｓ−４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５５．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、各種アルデヒド（各０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶解させた。次にマクロポーラス（ＭＰ）−トリアセトキシボロハイドライド樹脂（各２．０２ｍｍｏｌ／ｇｒ：０．５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）を加え、室温で８６時間オービタル攪拌した。
次に、各反応用チューブに、ポリスチレン−アルデヒド（ＰＳ−ＣＨＯ）樹脂（各０．２ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）を追加して室温でオービタル攪拌した。６時間後、反応液をろ過、樹脂をテトラヒドロフランで数回洗浄し、ろ液と洗液をあわせてスピードバック（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）で濃縮、乾固して、目的物（酢酸塩）の粗生成物を得た。
精製法Ａ
上記の酢酸塩をメタノールに溶かし、分取用ＨＰＬＣで精製した。分取フラクションをスピードバック（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）で濃縮、乾固し、精製品（トリフルオロ酢酸塩）を得た。このトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、トリフルオロ酢酸塩の４倍重量のマクロポーラス−カーボネート（ＭＰ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）樹脂を加えて振とうした。２時間後にフィルターでろ過し、ＨＰＬＣで純度分析後スピードバック（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）で濃縮、乾固して表１から９の化合物を得た。
精製法Ｂ
上記の酢酸塩を、メタノール、またはエタノールで再結晶し、酢酸塩の結晶を得た。この結晶をジクロロメタンに溶かし、４倍重量のマクロポーラス−カーボネート（ＭＰ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）樹脂を加えて振とうした。２時間後にフィルターでろ過し、ＨＰＬＣで純度分析後スピードバック（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）で濃縮、乾固して表１から９の化合物を得た。
分析方法
分析条件：
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ），
ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ８Ａ，
Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８（４．６ｍｍ Ｘ ５０ｍｍ），
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ；Ａ：０．３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ，Ｂ：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ，
０．０−０．５ｍｉｎ Ａ １０％ Ｂ ９０％
０．５−４．２ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １０％ Ｂ９０％ ｔｏ Ａ ９９％ Ｂ １％
４．２−６．３ｍｉｎ Ａ ９９％ Ｂ １％．
ＵＶ ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
Figure 2005037269
試験例
本発明化合物のＬＤＬ受容体発現増強作用の評価は以下の方法で実施される。
１ ＬＤＬ受容体発現量測定
ヒト肝臓由来培養細胞株ＨｅｐＧ２を用い、被検化合物のＬＤＬ受容体発現増強活性を測定した。６穴プレートに細胞を７．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で植え込んだ（第１日）。３日目に、培地をリポ蛋白質除去血清、および被検化合物を含む培地に交換した。４日目に細胞を剥離し、遠心分離操作にて細胞を回収した。回収した細胞を０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む細胞溶解バッファーで細胞を溶解し、遠心分離操作後上清を細胞タンパク質溶液とした。調製した細胞タンパク質溶液を用いて、イムノブロッティング（Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）法にてＬＤＬ−Ｒタンパク質量を評価した。得られた結果を図１に示す。
実施例１−４の化合物をＨｅｐＧ２細胞に処置した後、イムノブロッティング法にてＬＤＬ受容体タンパク質量を検出した。実施例１−４の化合物は１および１０μＭにおいてコントロール群と比べて優れたＬＤＬ受容体の蛋白質量の増加作用を示した。
２ 培養ヒト肝細胞株における化合物のＬＤＬ受容体活性に対する作用
１，１’−ｄｉｏｃｔａｄｅｃｙｌ−３，３，３’，３’−ｔｅｔｒａｍｅｔｙｌｎｄｏｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ（ＤｉＩ）標識ＬＤＬ（ＤｉＩ−ＬＤＬ）は、次のように実施した。即ち、ＤｉＩ（インビトロジェン社、米国）をヒトＬＤＬ（ケミコン社、米国）と混合して、３７℃で８時間保温した。比重液（ｄ＝１．１８２）を添加し混和した後、超遠心分離操作（３２ ｋ ｒｐｍ，１４時間；ベックマンＴｉ５５．２ローター使用）に供した。遠心操作後、ＤｉＩ標識ＬＤＬ画分を分取し、生理食塩水に対して透析して調製した。
ＬＤＬ受容体に対する作用は、ＤｉＩ−ＬＤＬのＨｅｐＧ２細胞への取り込み量を指標に実施した。即ち、培養ヒト肝細胞株ＨｅｐＧ２細胞は大日本製薬（大阪、日本）から購入して使用した。ＨｅｐＧ２細胞を９６穴プレートにまき、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル／Ｆ−１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２）培地中で２−３日間３７℃のＣＯ２インキュベーターで培養した。細胞を洗浄後、被験物質を含む１０％リポタンパク質除去血清・抗生物質含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加し、３７℃で１９時間培養した。ＤｉＩ−ＬＤＬを添加して、さらに５時間３７℃のＣＯ２インキュベーターで培養した。非特異的なＤｉＩ−ＬＤＬの取り込み量の測定は、培養後、この時３０−５０倍量の非標識ＬＤＬをさらに添加して実施した。ダルベッコリン酸バッファー（シグマ社、米国）で細胞を洗浄した後、ダルベッコリン酸バッファーを各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーにて、細胞内の取り込まれたＤｉＩ−ＬＤＬ量を蛍光値として測定した。稽古測定後、ダルベッコリン酸バッファーを除去し、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を添加して細胞を溶解させ、その一部を用いてタンパク量を測定した。各化合物のＬＤＬ受容体に対する作用は、蛍光量／タンパク量を算出した後、非特異的取り込み量を引いた値を用いて、コントロール群を１００％として算出した。
表１０に示すように、実施例化合物は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＤｉＩ−ＬＤＬ取込み量を増加させ、ＬＤＬ受容体機能を亢進させることが示された。
Figure 2005037269
本発明の式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩は、ヒト肝臓由来培養細胞株ＨｅｐＧ２において高いＬＤＬ受容体発現増強作用を示すことにより、直接的にまたは間接的にＬＤＬ受容体タンパク質発現を促進する。従って、高脂血症の予防、治療および動脈硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防および／または治療に有用である。

Claims (28)

  1. 式（１）：
    Figure 2005037269
    〔式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
    Ｘは窒素原子または式：Ｃ−Ｒ１５で表される基を表す。
    Ｒ１５は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２１−（Ｒ２１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基）を表すか、またはＲ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。
    Ｙは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８（Ｒ８は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
    Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２３−（Ｒ２３は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４（Ｒ１４は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
    同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
    Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、およびＲ６とＲ７の組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
    Ｒ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表すこともでき；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
    Ｚは、水素原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、フタルイミド基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の低級アルカノイルオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、または置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基を表すか、または式：−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ１１−（Ｒ１１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。〕
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
  2. 高脂血症または動脈硬化治療剤である、請求項１記載の低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
  3. 式（１’）：
    Figure 2005037269
    〔式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０〜４の整数を表す。ただし、３≦ｍ＋ｎ≦８である。
    Ｘは窒素原子または式：Ｃ−Ｒ１５で表される基を表す。
    Ｒ１５は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２１−（Ｒ２１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基）を表すか、またはＲ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。
    Ｙ’は置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ（Ｒ８ａは、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
    Ｒ１は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、−ＮＲ２３−（Ｒ２３は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）、置換もしくは無置換の芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４（Ｒ１４は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。）で表される基を表す。
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
    同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基を表すが；
    Ｒ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、およびＲ６とＲ７の組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表すこともでき；
    Ｒ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表すこともでき；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちのいずれか２つが隣接する炭素原子上にある場合、それらは２重結合を形成することができる。
    Ｚは、水素原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、フタルイミド基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の低級アルカノイルオキシ基、置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、または置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニルアミノ基を表すか、または式：−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、またはＲ９およびＲ１０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ１１−（Ｒ１１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す。）で表される基を表す。
    但し、Ｙ’およびＲ１が共に無置換フェニル基である場合、Ｚはシアノ基ではない。〕
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  4. Ｘが窒素原子であり、かつＲ２とＲ４が一緒になってアルキレンを表すか、またはＸが式：Ｃ−Ｒ１５で表される基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  5. Ｙ’が置換もしくは無置換の芳香族基である、請求項３から４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が置換もしくは無置換の芳香族基である、請求項５記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  7. Ｙ’が置換もしくは無置換のフェニル基、または置換もしくは無置換のピリジル基である、請求項６記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンズオキサゾリル基、またはベンズチアゾリル基であり、これらの基は置換されていてもよい、請求項７記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が置換されたフェニル基または置換されたピリジル基であって、該フェニル基またはピリジル基の置換基が、水酸基および低級アルコキシ基から選ばれ、該置換基は１または複数、同一または異なって存在する、請求項８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  10. Ｘが式：Ｃ−Ｒ１５で表される基であり、Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基である、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  11. 式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基において、Ｒ１９が水素原子であり、Ｒ２０が置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、または式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基が、Ｒ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表す、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基であり、Ｒ１９が水素原子を表し、Ｒ２０が置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表し、かつＲ１５とＹ’がトランスの幾何異性体で表される基である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２０が置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項１２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２０が置換ベンジル基であり、該置換基がスルファモイル基である、請求項１２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基であり、Ｒ１９が水素原子を表し、Ｒ２０が、−ＮＲ２１−（Ｒ２１は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含む、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表し、かつＲ１５とＹ’がトランスの幾何異性体で表される基である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１５が式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基であり、式：−ＮＲ１９Ｒ２０で表される基が、Ｒ１９およびＲ２０が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ２２−（Ｒ２２は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）を１個含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい）を表し、かつＲ１５とＹ’がシスの幾何異性体で表される基である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のすべてが水素原子であるか、またはＲ２とＲ３、Ｒ４とＲ５、およびＲ６とＲ７の組み合わせから選ばれる１つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してオキソ基を表し他は全て水素原子を表す、請求項９から１６のいずれか一項に載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のすべてが水素原子を表し、Ｒ６とＲ７が一緒になってオキソ基を表すかまたは両方が水素原子を表す、請求項１７記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  19. Ｚが水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基または式：−ＮＲ９Ｒ１０で表される基である、請求項１８記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  20. Ｙ’が置換されたフェニル基であって、該フェニル基の置換基が水酸基および低級アルコキシ基から選ばれ、１または複数、同一または異なって存在する、請求項１９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  21. Ｚがシアノ基である、請求項３から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  22. ｍが２または３であり、ｎが２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のすべてが水素原子である、請求項３から２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  23. ｐが０である、請求項３から２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  24. 請求項３から２３のいずれか一項に記載の化合物もしくのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  25. 請求項３から２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
  26. 請求項３から２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、高脂血症または動脈硬化治療剤。
  27. 治療を必要とする患者に、請求項３から２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高脂血症または動脈硬化の治療方法。
  28. 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、請求項３から２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
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