WO2005073183A1 - アリールスルフィド誘導体 - Google Patents

アリールスルフィド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2005073183A1
WO2005073183A1 PCT/JP2005/001550 JP2005001550W WO2005073183A1 WO 2005073183 A1 WO2005073183 A1 WO 2005073183A1 JP 2005001550 W JP2005001550 W JP 2005001550W WO 2005073183 A1 WO2005073183 A1 WO 2005073183A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
optionally substituted
group
phenyl
sulfanyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/001550
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Inami
Kenichi Kawaguchi
Hirokazu Kubota
Shingo Yamasaki
Takaho Matsuzawa
Daisuke Kaga
Norio Seki
Hiroki Morio
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2005073183A1 publication Critical patent/WO2005073183A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to an arylsulfide derivative which is useful as a medicament, particularly as an agent for preventing or treating inflammatory diseases or autoimmune diseases.
  • Integrin superfamily is one of the important molecules that mediate this adhesion, and is known to play an important role in cell-cell interaction as a cell membrane protein.
  • LFA-1 is a member of the integrin family that is expressed in leukocytes in general (J. Biol. Chem. 257: 12412-8 (1982)), and has been used in vascular endothelial cells, epidermal cells, fibroblasts, and dendritic cells. Involved in many biological phenomena via adhesion, such as ICAM-1 (J. Immunol. 137: 245-254 (1986)), ICAM-2 or ICAM-3, whose expression is observed in many cells. I have.
  • LFA-1 and ICAM-1 plays a crucial role, especially in the homing of lymphocytes and the migration of inflammatory cells to inflammatory sites (J. Exp. Med. 189: 1467-1478). (1999)), and in fact, these molecules are used for rheumatoid arthritis (J. Rheumatol. 24: 458-464. (1997)), asthma (J. Clin. Invest. 94: 1840-1845 (1994)), psoriasis (Arch. Dermatol. Res. 286: 304-311 (1994)) and multiple sclerosis (J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55: 1060-1072 (1996)). ing. To date, LFA-1 antibodies (Cell. Immunol.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, nephritis, or rejection of transplantation, etc.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, nephritis, or rejection of transplantation, etc.
  • the condition of an inflammatory disease can be improved.
  • compounds that inhibit the binding between 8-1-1 and 1-CAM-1 have been reported.
  • Patent Document 1 For example, in WO 00/39081 pamphlet (Patent Document 1) and WO 00/59880 pamphlet (Patent Document 2), both are specified by the following general formula. It has been reported that slightly different cinnamic acid amide derivatives and the like inhibit the binding between LFA-1 and ICAM-1 and are used for the treatment of inflammatory and immune diseases.
  • Ar is an aryl or heteroaryl substituted with a group selected from -H, halogen, alkyl, etc.
  • Ri, R 2 , R 3 , and R 5 are each independently -H, Represents halogen, alkyl, etc. However, or at least one of R 3 is a group shown below.
  • R 8 and R 9 may be substituted with -H or alkyl
  • R 10 and Ru may be substituted with -H, alkyl, optionally substituted heterocyclyl, or NRHJRU. Indicates heterocyclyl. See the gazette for details.
  • Compounds that inhibit the binding of LFA-1 to its ligand ICAM-1 include inflammatory and autoimmune diseases, especially rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, nephritis or Although it is considered to be useful for the prevention or treatment of transplant rejection, etc., there have been no reports of low-molecular-weight compounds that have been clinically effective until now.
  • Patent Document 3 reports that a compound represented by the following general formula is used as an anti-inflammatory drug.
  • the publication does not disclose any compound having a substituent on the benzene ring, and does not disclose the effect of inhibiting the binding between LFA-1 and ICAM-1.
  • Patent Document 4 European Patent No. 0262970 'reports that a compound represented by the following general formula is used as a fungicide.
  • A is an oxygen atom or a sulfur atom
  • B is -CEb-CHR 1 or -CHHCR 1 [where R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group]
  • W is a halogen atom, dC 6 alkyl group Or a Ci-C 6 alkoxy group
  • X is any one of the following formulas, as well as
  • R 2 represents a hydrogen atom or d-Cs alkyl group, etc.
  • R 3 represents a hydrogen atom or d-C 6 alkyl group
  • n represents an integer of 0 or 1.
  • Z represents a dC 6 alkyl group.
  • p represents an integer of 0-5
  • q represents an integer of 0 or 1. See the gazette for details.
  • Patent Document 5 discloses that a compound represented by the following general formula has an inhibitory activity on fatty acid amide hydrolase (FAAH), It is reported to be used.
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • X is 0 or S
  • Q is 0 or S
  • R is substituted or unsubstituted, thiol, biphenyl, naphthyl, etc.
  • p is 0 to 3
  • m is 0 to 4
  • a number ⁇ Pi n is 0-5
  • Y is a bond, or - 0-, - S -, etc.
  • R a and R b are H, alkyl, heteroalkyl, represents halo, etc.] and
  • R 2 represent H, a substituted or unsubstituted alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or and a substituted or unsubstituted ring wherein R 2 is taken together with an N atom. See the gazette for details. )
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an inhibitory effect on the binding between LFA-1 and ICAM-1.
  • the novel substituted aryl sulfide derivative or salt thereof having a ring group bonded through a specific linker has a binding inhibitory effect between 1 ⁇ -1 and 1CAM-1 and a good pharmacological action based on the inhibitory effect.
  • the present inventors have confirmed and found that a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient can be a therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases and autoimmune diseases, and completed the present invention.
  • the compound of the present invention is characterized in that it does not have a cinnamic acid amide structure. It is structurally different from the compounds of Patent Documents 1 and 2, and has excellent pharmacological action.
  • the compound of the present invention is distinguished from the compound of Patent Document 3 in both structure and pharmacological action in that a substituent is required on the benzene ring inside aryl sulfide for manifesting its action.
  • Some compounds of the present invention are included in the range described as a general formula in Patent Document 4, but the compounds specifically described in the document include -CH-CR 1 -as B, and A There is no compound having an S atom.
  • the pharmacological action is clearly different from the compound of the present invention in that it has a bactericidal action.
  • A aryl or heterocyclic group
  • R 1 the same or different from each other, -H, -R Q, halogen, -OH, -0-R °, -0-CO-NR 4 -R °, -NH 2, -N0 2, -NR 4 - R. , -SR °, -SO-R. , -S0 2 -R. , -CO-R.
  • R 0 the same or different, and optionally substituted lower alkyl
  • R 4 is the same or different and is H or optionally substituted lower alkyl ⁇ '
  • R 2 and R 3 same or different from each other, -H, -R °, halogen, -CN, -N0 2, - ⁇ -, -S-, -SO-R 0 or - S0 2 -R Q, where R 2 and R 3 are not simultaneously -H;
  • R 00 lower alkylenes which may be the same or different and which may be substituted by -OH or -0-lower alkyl;
  • R A -C0 been lower alkylene or substituted with 2 H -;
  • R B the same or different, lower alkylene substituted with a phenyl group, wherein the phenol group is a lower alkyl group substituted with a halogen, a rhogen, a —CN, —OH, a lower alkyl, or a halogen.
  • B aryl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, cycloalkenyl which may be substituted or heterocyclic group which may be substituted;
  • NR 4 - heterocyclic ring optionally substituted, -NR 4 -CO- substituted hetero ring to be, -NR 4 -S0 2 - heterocyclic and the substituted - S0 2 - NR 4 -Optionally substituted heterocycle.
  • -NR 4 - heterocyclic ring optionally substituted, -NR 4 -CO- substituted hetero ring to be, -NR 4 -S0 2 - heterocyclic and the substituted - S0 2 - NR 4 -Optionally substituted heterocycle. The same applies hereinafter.
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound described in the following [2], a more preferred embodiment is a compound described in the following [3] to [8], and a particularly preferred embodiment is a compound described in [9].
  • a force phenyl in which a 5- to 6-membered heterocyclic ring is fused, or phenyl;
  • R 1 force same or different, -H, lower alkyl, halogen, -0H, -0-lower
  • NR 4 -Nitrogen- or oxygen-containing saturated heterocycle -CO-Nitrogen- or oxygen-containing saturated heterocycle, -0-lower alkylene-Nitrogen- or oxygen-containing saturated heterocycle, or -0-lower-alkylene- cycloalkyl (wherein lower alkyl, heterocycle Shikuroa alkyl and a nitrogen-containing or oxygen-containing saturated illustrated in the radical R 1, further - 0H, -0- lower alkyl, - C0 2 H, -C0 2 - lower Alkyl, -NR 4 -lower alkyl, -CO-lower alkyl and halo R 2 and the same or different from each other, -H, -lower alkyl, halogen,-
  • B is fenerylene, imidazolezil, pyrrolezil, tetrahydrodropiranzinole, tetrahydrothiopyranjil ', penguentinole, cyclohexanzil, pentenzil in sikh, hexendil in pyramid, pyrrolidine zylin / pyridine , Piradizinole, homopirazindi ⁇ , morpholindil, 8-azabicyclo [3.2.1] octanediyl or 2,8-diazaspiro [4.5] decane-1-one-8-yl (shown here in ⁇ ⁇ The ring group may be substituted with - ⁇ , lower alkylene, halogen, -OH, -0-lower alkyl, -CO-lower alkyl, -NH-CO-lower alkyl or oxo group);
  • Z is, -H, -C0 2 H, -CO -NH 2, -C0 2 - lower alkyl, -CHO, -CO-NH-OH , -.
  • X in the formula (I) is C 3 - 5 Aruke - Ren, -C 1-3 ⁇ alkylene - 0-CO- or -: 3 alkylene - CO- in which the [3 .),
  • X in the formula (I) is - A compound according to CH 2 -0-CO- in which the [3].
  • B in the formula (I) is a group selected from the group consisting of the following formulas (Ri to (iii),
  • R 5a and R 6a same or different from each other, -H, lower alkyl, halogen, -OH, -C0 2 H, -R 00 -CO 2 H, -CO-N3 ⁇ 4 or - R 00 -CO-N3 ⁇ 4, or R 5a and R 6a may be in the form of a oxo group, or R 5a and R 6a may be in the form of a lower alkylene which may be interrupted by a heteroatom; May form a bridged ring or a spiro ring;
  • B is a group (ii)
  • a compound in which Y-Z is bonded to the group (ii) via its oxygen atom or nitrogen atom is excluded.
  • [4a] k is 0 or 1
  • q is 1 or 2
  • R 5a and R 6a are the same or different from each other, and are -H, lower alkyl, halogen, -OH, -C0 2 H, -R DD- C0 2 H,
  • Y is a single bond in the formula (I), -R QQ - or - CO-R M - compounds of Ki ⁇ to the [4] is.
  • X in formula (I) is - -O-CO-NR 4 - -R 0 () -O-CO-NR 4 -R a - or - -CO- NR 4 - in which the [2 ]
  • X in the formula (I) is - C 1-3 alkylene - 0-CO-NH- or - C 1-3 alkylene - 0-CO-NH-CH 2 - is the The compound according to (6), further preferably (6b), wherein X is -C3 ⁇ 4-0-CO-NH- or -CH 2 -0-CO-NH-CH 2 -in the formula (I).
  • X is -C3 ⁇ 4-0-CO-NH- or -CH 2 -0-CO-NH-CH 2 -in the formula (I).
  • B in the formula (I) is a group selected from the group consisting of the following formulas (iv) to (viii),
  • R 5A and R 6A the same or different from each other, -H, lower alkyl, halogen, -OH, -C0 2 H, -R ° G -C0 2 H, -CO-N- or -R DQ -CO-NH 2 , or R 5a and R 6a may form an oxo group, Alternatively, R 5a and R 6a may be in the form of a lower alkylene which may be interrupted by a hetero atom, and B may form a bridged ring or a spiro ring;
  • R 5b , R 6b , R 5e and R 6e the same or different from each other, -H, lower alkyl, halogen, -OH, -CO 2 H, -CO-N or -CO 2 -lower alkyl;
  • B is a group (V)
  • a compound in which Y-Z is bonded to the group (V) via its oxygen atom or nitrogen atom is excluded.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the aryl sulfide derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier Preferably, LFA-1 / 1 CAM-1 binding inhibitor, more preferably the above-mentioned medicament which is an agent for preventing or treating inflammatory diseases or autoimmune diseases;
  • This is a method for preventing or treating an inflammatory disease or an autoimmune disease, which comprises administering to an animal.
  • alkyl In the present specification, “alkyl”, “alkylene” and “arkenylene” represent a linear or branched hydrocarbon group.
  • “Lower alkyl” means alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, t-butyl, pentyl, isopenpentole, neopentinole, hexinole Groups.
  • C 1-6 alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • methyl ethyl
  • propyl isopropyl
  • butyl isobutynole
  • t-butyl pentyl
  • isopenpentole neopentinole
  • hexinole Groups Preferably it is C 1-4 alkyl, more preferably methyl, ethyl and isopropyl.
  • “Lower alkylene” is C 1-6 alkylene, preferably methylene, ethylene, propylene, methyl ⁇ methylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, more preferably C 1-4 alkylene, More preferred are methylene and ethylene groups.
  • the "lower alkenylene” is a group having any one or more double bonds in the positions of the alkylene C 2-6, rather preferably it is Kiseniren vinylene, propenyl Ellen, Puparen, pent two lens, to, It is a 1,3-butagenylene group, and more preferably a C 2 -4alkenylene.
  • Halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • Halogen-substituted lower alkyl refers to lower alkyl substituted with one or more halogens, preferably C1-2 alkyl having 1 to 5 F, and more preferably Examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and trifluoroethyl groups.
  • phenyl and naphthyl are phenyl and naphthyl. Also included are those in which one ring of a bicyclic or tricyclic aryl is hydrogenated, and is preferably a tetrahydronaphthyl or indanol group.
  • Cycloalkyl is a C 3-10 cyclic saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. Preferred are propyl, cyclopentyl, hexyl, heptyl and adamantyl groups. “Cycloalkenyl” is a group having one double bond at any position of cycloalkyl, and is preferably a pentenyl or hexenyl group.
  • Heterocycle is a monocyclic 3- to 8-membered, preferably 5- to 7-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from o, S and N, and is an unsaturated ring. It includes heteroaryl, heterocycloalkyl which is a saturated ring, and a ring group in which the heteroaryl is partially hydrogenated.
  • the heterocycles or the benzene ring and the heterocycle may be condensed to form a bicyclic or tricyclic heterocycle.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form oxdodioxide.
  • Heteroaryl is preferably pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 'imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl. Midazolyl, quinazolyl, quinoxalyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalagel, and chromanyl groups.
  • the heterocycloalkyl or heteroaryl is preferably a partially hydrogenated ring group, preferably tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazur, azepanyl, diazepar-l, oxetanyl, tetrahydrofurael, These are tetrahydrobilanil, tetrahydrochioviral, 1,3-dioxolanyl, morpholinyl, indolinyl, tetrahydrobenzoimidazolyl, dihydrobenzodoxynil, and dihydrobenzodioxinyl.
  • any carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • the above heterocycle includes a spiro ring and a bridged heterocycle.
  • the spiro ring is quinuclidinyl, 2,7-diazspiro [4.4] nonan-2-yl, 2,8-diazaspiro 5 001550
  • the bridged ring is preferably 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] otatan-3-ynole, 8-azabicyclo [3.2.1] Octane-3-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl groups.
  • the “nitrogen-containing or oxygen-containing saturated heterocycle” includes one N atom or one O atom, and may further contain one hetero atom composed of N, S and O, and may be cross-linked.
  • a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring preferably pyrrolidinyl, piperidyl, 'piperazyl, azepanyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydridopyridyl, quinuclidinyl, oxetanyl, tetrahydrofurafuranyl, tetrahydranyl
  • Drovirininole Dihydrobilanyl, and 1,3-Dioxolanyl.
  • aryl In this specification, “aryl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, and “heterocycle” are described as monovalent groups for convenience, but may be a divalent or higher polyvalent group depending on the structure. .
  • the present invention includes those structures.
  • a divalent group corresponding to a monovalent piperidyl group is piperidinyl.
  • 1,4-piperidinyl and 1,3-piperidinyl those having a terminal substitution form such as 4,4, -piperidinyl are also included.
  • these lower alkyl and lower alkylene may have 1 to 5 substituents.
  • the substituent is a group represented by the following group G, preferably in particular, - halogen, -OH, -NH 2, -N ( C 1-6 ⁇ alkyl) 2, -NH-CO-C 1-6 alkyl Le, -NH-S0 2 -C 1-6 alkyl, -CO-NH 2, -S0 3 H, -C0 2 H, -CO-C 1-6 alkyl, - C0 2 -C 1-6 alkyl, And -0 - C1-6alkyl .
  • a heterocyclic group is also preferable in addition to the above-mentioned groups, and imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, and pyrazolyl are preferable. 2005/001550
  • Group G - halogen, - cycloalkyl, - heterocycle, - Ariru, -OH, -0-C 1-6 ⁇ alkyl, have been Ci -6 alkyl substituted with -0- halogen, -SC 1-6 alkyl, -S0 2 -C 1-6 ⁇ alkyl, -0- Ariru, -O- cycloalkyl, - 0- heterocycle, -S- cycloalkyl, - S- heterocycle, -NH- Ariru, -N (Ci - 6 alkyl) - Ariru, -NH- consequent opening alkyl Le, -N (C 1-6 alkyl) - consequent opening alkyl, -NH- heterocycle, -N (C 1-6 Al 'kill) - heterocycle, - N3 ⁇ 4, -NH-C 1-6 alkyl, -N (Ci -6 alkyl) 2, -CO-C 1-6 alkyl, -
  • the ring group may have a substituent in the range of 1 to 5, and is preferably a lower alkyl which may be substituted with a group selected from the group G; It is a group shown in the group.
  • the hetero atom is a nitrogen atom
  • the adjacent position may be oxo-modified, and examples thereof include —CH 2 —CO—NH—CH 2 —.
  • (1) as preferably, '-H, lower alkyl, lower alkyl substituted by halogen, halogen, -O- lower alkyl, lower alkyl substituted with -0- halogen, -NH 2, nitrogen-containing or oxygen-containing -Saturated hetero ring, -R QG -Nitrogen-containing or oxygen-containing saturated hetero ring, -0-Nitrogen-containing or oxygen-containing saturated hetero ring, -0-Lower alkylene-Nitrogen-containing or oxygen-containing saturated hetero ring, -0 -Lower alkylene-cycloalkyl, and -NR 4 -a group selected from nitrogen-containing and oxygen-containing saturated heterocycles.
  • the lower alkyl and - 0-lower alk kill may be optionally substituted with one substituent, the substituent, -0H, -0- C 1-4 alkyl, -C0 2 H, -C0 2 -C 1-4 alkyl ⁇ Pi -NRtCw alkyl.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring or oxygen-containing saturated rather it may also be substituted with 1 to 3 substituents, as the substituent, -0H, -0-C 1-4 alkyl, -C0 2 H, -C0 2 -C 1-4 alkyl ⁇ Pi -CO-C M alkyl.
  • nitrogen-containing or oxygen-containing saturated hetero ring a ring group selected from piperidyl, piperazur, morpholinyl, pyrrolidinyl, quinuclidinyl, succinine, tetrahydrofuranyl and tetrahydrobiranyl is preferred. .
  • R 2 and R 3 are same or different from each other, -H, lower alkyl, -O- lower alkyl, halogen, -CN, from -N0 2, and lower alkyl substituted by halogen Is the group of choice. More preferably a group in which one even without least of R 2 ⁇ Pi R 3 is halogen, -CN, it is selectivity lower alkyl or al substituted by -N0 2 or halogen, more preferably, R 2 ⁇ Pi R 3 is the same or different from each other, and is a black or trifluoromethyl group.
  • a substituent when present on the heterocyclic ring, cycloalkyl and lower alkyl group, they are -C 1-4 alkyl, -OH, -0-C 1-4 alkyl, -C 0 2 H,- C0 2 -C M-alkyl, 1 to 3 groups selected from -NR 4 -C M-alkyl ⁇ Pi -CO-C 1-4 alkyl preferred.
  • the heterocyclic ring is preferably a ring group selected from piperidyl, piperazyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydroviral, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, imidazolyl, tetrazolyl and dipyridyl.
  • R 4 is preferably -H or methyl. Note that when Y is a single bond or lower alkylene, Z is - OH, -CONH 2, -NH- CO-C 1-4 alkyl, -CO-C 1-4 alkyl and - C0 2 H are particularly preferred les ,.
  • the salt of compound (I) is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid
  • acid addition salts with organic acids such as lactic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid.
  • a salt may be formed with a base.
  • an inorganic base containing a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or aluminum, or methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine And salts with organic bases such as ortin and ammonium salts.
  • -Compound (I) may have various isomers, for example, geometric isomers such as cis translan, or tautomers such as keto enol, depending on the type of the substituent. Separated isomers or mixtures thereof are included. Further, the compound (I) may have an asymmetric carbon atom, and an isomer based on the asymmetric carbon atom may exist. Compound (I) includes a mixture of these isomers and an isolated one.
  • the compound (I) may form an N-oxide depending on the type of the substituent, and these N-oxides are also included. Furthermore, various hydrates and solvates of compound (I) and polymorphic substances are also included. JP2005 / 001550
  • Compound (I) includes all compounds that are metabolized in vivo and converted into compound (I) or a salt thereof, so-called prodrugs.
  • the group that forms this prodrug is described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and is described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design 163-198. Groups.
  • the compounds of the present invention and salts thereof can be produced by utilizing various characteristics based on the basic skeleton or the type of the 'substituent, and applying various known synthetic methods.
  • it is effective in production technology to protect the functional group with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, or to replace the functional group with a group that can be easily converted to the functional group. It may be.
  • Such functional groups include, for example, amino groups, hydroxyl s carbonyl groups, carboxyl groups, and the like.
  • protecting groups include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene) and PGM Wuts (PGM Wuts)”.
  • the protecting groups described in Third Edition, 1999, John Wiley & Sons) J may be used, and these may be appropriately selected and used according to the reaction conditions. After the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group or converting it to a desired group, if necessary.
  • the prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or by carrying out a reaction using the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protective group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • L 1 is a leaving group
  • X 1 is RGQ or lower alkenylene
  • B is a heterocyclic ring having a nitrogen atom as a ring atom in B. The same applies hereinafter.
  • This production method is a method of reacting the compound (II) with the compound (Ilia) to obtain the compound (la) of the present invention.
  • the leaving group L for example, a halogen atom, methylsulfonyl - Ruokishi, P- toluenesulfonyl - Ruokishi, Asetokishi group and the like.
  • the compound (II) and the compound (Ilia) are used in an equal amount or an excess amount of one, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and ethylene oxide, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP ), Ethyl acetate, acetonitrile and the like, or in a solvent inert to the reaction, or without solvent, under cooling to heating under reflux, preferably at 0 ° C. to 80 ° C.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Ethyl acetate acetonitrile and the like
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or ⁇ ⁇ ⁇ -methylmorpholine, or an inorganic base such as carbonated lime, sodium carbonate or hydroxylated lime. It may be advantageous for smooth progress. In addition, depending on the conjugate, it may be advantageous to carry out the reaction in the presence of a transition metal such as palladium or a phosphine complex thereof. For example, the method described in “Chemical Experiment Lecture (Maruzen)”, edited by The Chemical Society of Japan (4th edition, volume 20, 1990, 284) can be applied.
  • the alkynoleich reaction can be similarly performed by using the starting compound (Illb) having an exocyclic amino group instead of the compound (Ilia).
  • This production method is a method for obtaining the compound (lb) of the present invention by a reductive alkylation reaction between the compound (IV) and the compound (Ilia).
  • the compound (IV) and the compound (Ilia) are used in an equal amount or in an excess amount, and a mixture thereof is used in an equal amount or an excess amount of sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride [NaBH (OAc) 3 ], by treatment with a reducing agent such as sodium borohydride.
  • reaction is carried out in the presence or absence of a Lewis acid such as a fluorofluoroether complex, or a dehydrating agent such as molecular sieves, at 120 ° C. under heating to reflux, preferably at 0 ° C. to room temperature. be able to.
  • a Lewis acid such as a fluorofluoroether complex
  • a dehydrating agent such as molecular sieves
  • a reducing catalyst e.g., palladium carbon, Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, or acetic acid, or in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • An alkylation reaction can be similarly carried out using a derivative (nib) having an exocyclic amino group instead of the compound (ma).
  • the present production method comprises compound (V), compound (VI) and (Ilia) To obtain the compound (Ic) of the present invention.
  • the leaving group for L 2 include a halogen atom.
  • reaction an equivalent or excess amount of compound (VI) and compound (Ilia) are used with respect to compound (V), and a mixture thereof is added to an equivalent or excess amount of lithium diisopropylamide, sodium hydride. It is carried out by treating with a base such as alkyl lithium, fuel lithium, potassium t-toxide and potassium carbonate. Usually, the reaction can be carried out in a solvent such as getyl ether, THF, DMF, ethanol, isopropanol, etc., under cooling to heating under reflux, preferably at room temperature to 100 ° C. The ability to react in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium iodide is sometimes advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium iodide is sometimes advantageous for the smooth progress of the reaction.
  • the olefin formation reaction can be carried out in the same manner by using a starting compound (Illb) having an exocyclic amino group instead of the compound (Ilia).
  • the present process comprises reacting compound (VII) with an isocyanate compound (Villa), or converting the compound to a carbonate derivative (IX) and then reacting with compound (Ilia) to obtain compound (Id) of the present invention.
  • Or (le) examples of the leaving group L 3, e.g. black port group, an imidazolyl group, phenyl group, 4-Nitorofu Eniru group and the like.
  • the compound (VII) and the compound (Villa) are used in an equal amount or one of them in an excess amount, and these are mixed.
  • the reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction, such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, acetonitrile, DMF, or the like, or without solvent, from cooling to heating to reflux, preferably 0 °. Room from C Can be done at warm.
  • the isocyanate compound (Villa) can be produced by the Curtius rearrangement of the corresponding acid azide compound or the Hoffmann rearrangement of the primary amide compound.
  • the acid azide can be produced by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid with an azide salt such as sodium azide, or by reacting a carboxylic acid with diphenylphosphoryl azide (DPPA).
  • compound (VII) is treated with diphosgene, triphosgene, 1,1, or 1, in an inert solvent such as halogenated hydrocarbons acetonitrile in the presence of an organic or inorganic base.
  • carbodilating reagents such as carbonyldiimidazole (CDI), 4-ethylphenyl chloroformate and phenyl chloroformate, and then react with an equal or excess amount of compound (Ilia) in the reaction system.
  • This reaction is carried out under cooling to heating under reflux, preferably at 0 ° C to 80 ° C.
  • the intermediate phenyl carbonate (IX) may be once isolated and reacted.
  • a similar reaction can be carried out by using a starting compound (Illb) having an amino group in the ring ⁇ instead of the compound (Ilia).
  • This production method is a method of reacting the compound (XI) with the thiol derivative (X) or the compound (XII) with the thiol derivative (XIII) to obtain the compound (I) of the present invention.
  • the leaving group for L 4 and L 5 includes, for example, a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a diazo-dimethyl group and the like.
  • the reaction is, for example,
  • Manufacturing method F Other manufacturing methods,.
  • the compound of the present invention having various functional groups can also be produced by a method obvious to those skilled in the art, a known production method, or a modification thereof.
  • the present invention compound (I) as starting material the following reaction substituents R 1 or - by applying the YZ conversion, it is possible to produce a part of the present compound (gamma) ..
  • a compound having an amide group can be produced by reacting a compound having an amino group with various carboxylic acid compounds or reactive derivatives thereof.
  • a compound having an amide group can be produced by condensing a compound having a carboxyl group in the compound (I) of the present invention with various amine compounds.
  • various sulfonic acid derivatives preferably reactive derivatives such as sulfonic acid halide and sulfonic anhydride
  • carboxylic acid By using various sulfonic acid derivatives (preferably reactive derivatives such as sulfonic acid halide and sulfonic anhydride) instead of carboxylic acid, various sulfonamide derivatives can be produced.
  • a method described in, for example, “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan (4th edition, volume 22, 1992, 1337) can be applied.
  • a compound having an alkylamino group is reacted with various alkylating agents (for example, an alkyl halide or an alkylsulfonic acid ester) in the same manner as in the above-mentioned Production Method A, to thereby obtain a compound having an alkylamino group.
  • various alkylating agents for example, an alkyl halide or an alkylsulfonic acid ester
  • Alkylation (2) ′ In the compound (I) of the present invention, a compound having an amino group is reacted with various carbonyl compounds in the same manner as in the above-mentioned Production Method B to obtain an alkylamino group. Compounds can be manufactured.
  • a compound having a hydroxyl group is reacted with various alkylating agents (for example, alkyl halide-alkyl sulfonic acid ester and the like) in the presence of a base (for example, potassium carbonate and sodium hydride). And a compound having an alkoxy group.
  • the reaction is, for example, the Chemical Society of Japan Course (Maruzen) "(4th edition, Vol. 20, Vol. 1992, 1987) can be applied.
  • a Mitsunobu reaction or the like can be used to convert the hydroxyl group into an alkoxy group.
  • the reaction can be performed, for example, by the methods described in Tetrahedron Lett., 1639-1642 (1993), Tetrahedron Lett., 5081-5082 (1994) and the like.
  • a compound having an amino group can be produced by reacting a compound having a halogen atom with a primary or secondary amine compound.
  • the hydroxyl group is converted into various leaving groups (for example, a halogen atom, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), and then the same reaction is carried out.
  • a substituted amino compound can be produced.
  • the reaction is performed in the presence of a transition metal such as palladium or a phosphine complex thereof.
  • a transition metal such as palladium or a phosphine complex thereof.
  • the method described in J. Org. Chem., 1144-1157 (2000) can be applied.
  • the starting compounds used in the above production method can be produced, for example, according to the following synthesis route.
  • Hal represents a halogen
  • R 8 represents a hydroxyl group or an amino group
  • R 9 represents a protecting group for a carboxyl group such as lower alkyl or benzyl.
  • Conversion to a leaving group, reduction, oxidation, halogenation and olefin formation can be carried out using a known reaction.
  • the reaction the method described in, for example, “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan (4th edition, 1990) can be applied.
  • the compound (I) thus produced can be isolated or purified as it is or by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification include extraction, concentration, distillation, 2005/001550
  • optical isomers can be isolated by a conventional method utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • optical isomers can be separated and purified by a method such as separation of racemates into diastereomeric salts with optically active organic acids (tartaric acid, etc.) followed by fractional recrystallization, or column chromatography using chiral packing materials. can do.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • the diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • Reference Example 1 A solution of 2- [4- (methoxymethoxy) phenyl] -5,5-dimethyl-1,3-dioxolane prepared in accordance with the method described in WO2002 / 059132, EXAMPLE 1 in THF at 1.6 ° C. at -78 ° C. Mn-butyllithium / hexane solution was added to lithiate, and then dimethyldisulfide was added and reacted at room temperature to give 2- [4- (methoxymethoxy) -3- (methylsulfurphenyl) phenyl]. -5,5-Dimethyl-1,3-doxolan was obtained. FAB-MS: 299 (M + H) + .
  • Reference Example 2 The product of Reference Example 1 was treated with 1M hydrochloric acid at 60 ° C. to obtain 4-hydroxy-3- (methylsulfal) benzaldehyde.
  • FAB-MS 169 (M + H) +.
  • Reference Example 3 The product of Reference Example 2 was reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine to form trifluoromethanesulfonic acid 4-formyl-2- (methylsulfuryl) phenyl ester. This methylene chloride solution was treated with an equal amount of m-chloroperbenzoic acid to obtain trifluoromethanesulfonic acid 4-formyl-2- (methylsulfininole) pheninoleate.
  • FAB-MS 317 (M + H) + .
  • Reference Example 4 The product of Reference Example 1 was treated with 2 equivalents of m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride to give 2- [4- (methoxymethoxy) -3- (methylsulfo-norre) phene. [2,5] -5,5-dimethyl-1,3-dioxolane was obtained. FAB-MS: 331 (M + H) +.
  • Reference Example 5 4-Eodo-2,3-bis (trifluoromethyl) phenol is t-butyl (dimethyl) silylated with t-butyl [(1-methoxyvinyl) oxy] dimethylsilane, and the product is dissolved in THF. After treatment with n-butyllithium, DMF was added to give 4-hydroxy-2,3-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde. FAB-MS: 177
  • Reference Example 1 1-t-butyl 4-ethyl 4-fluoropiperidine-1,4-dicarboxylate was treated with a 4M hydrogen chloride in methanol / ethyl acetate solution to give 4-fluoropiperidine-4-. A carboxylic acid methyl ester hydrochloride was obtained. FAB-MS: 162 (M + H) +.
  • Reference Example 12 Trans-3-[(t-butoxycarbonyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid was treated with a 4 M hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give trans-3-aminocyclohexanecarboxylic acid hydrochloride.
  • Reference Example 21 4-[(3-bromophenyl) sulfur] -2,3-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde was added to ethylene glycol and toluene at 140 ° C in the presence of a catalytic amount of camphorsulfonic acid in toluene. After reacting with C to form an acetal, the product is reacted with piperidine-4-ethyl carboxylate at 110 ° C in toluene in the presence of cesium carbonate, a catalytic amount of rac-BINAP and palladium acetate.
  • Reference Example 22 4-[(3-Promophenyl) sulfanyl] -2,3-dichlorobenzaldehyde was subjected to acetalization in the same manner as in Reference Example 19, and then the product was subjected to J. Org. Chem., 67: 541, 2002. The reaction was carried out sequentially with getyl malonate and methyl iodide. Further, by hydrolyzing acetal in the same manner as in Reference Example 19,
  • Reference Example 25 3-chloro-6-nitro-2- (trifluoromethyl) phenol was mixed with 2-isopropylbenzenethiol in THF in the presence of ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine. Reacted. The product is reacted with dimethyl sulfate in the presence of potassium carbonate in DMF and then catalytically reduced with hydrogen in the presence of a catalytic amount of 10% palladium on carbon in ethanol to give 6-amino-3-[(2 -(Isopropylphenyl) sulfanyl] -2- (trifluoromethyl) phenol was obtained.
  • FAB-MS 341 (M + H) +.
  • Reference Example 26 In the same manner as in Reference Example 25, 2,3-dicopen-6-nitrobenzo-tolyl was reacted with 2-isopropylbenzenethiol, and the obtained product was treated with iron powder in acetic acid. By reduction, 6-amino-2-coguchi-3-[(2-isopropylpropyl) sulfur] benzonitrile was obtained. FAB-MS: 303 (M + H) +.
  • REFERENCE EXAMPLE 28 2,3-Dimethyl -4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] benzaldehyde is reacted with malonic acid at 110 ° C in pyridine in the presence of a catalytic amount of piperidine.
  • (2E) -3- ⁇ 2,3-dimethoxy-4--4-[(2-isopropylpropyl) sulfanyl] phenyl ⁇ acrylic acid was obtained.
  • FAB-MS 365 (M-H)-.
  • Reference Example 31 The product of Reference Example 26, a catalytic amount of p-acetate and a solution of n-butyl acrylate in acetonitrile, were added with nitrosonium tetraphnoleroborate, reacted at 80 ° C., and obtained. The resulting product was treated with a 1 M aqueous sodium hydroxide solution to obtain (2E) -3- ⁇ 3-chloro-2-cyano-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ acrylic acid. .
  • FAB-MS 356 ( ⁇ - ⁇ ) ⁇
  • Reference Example 32 The product of Reference Example 27 and ethyl acrylate were mixed at 80 ° C. in the presence of catalytic amounts of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tri-0-tolylphosphine, and triethylamine in DMF. To give (2E) -3- [2-fluorin-4--4-((2- Thus, isopropyl phenyl) snolephanyl] -3- (trinoleolomethinole) pheninole] acrylic acid ethyl ester was obtained.
  • FAB-MS 413 (M + H) + .
  • Reference Example 3 3 Using 4-odo-2,3-bis (trifluoromethyl) phenol as a starting material, in the same manner as in Reference Example 32, (2E) -3- [4-hydroxy-2,3-bis (Trifluoromethyl) phenyl] acrylic acid ethyl ester was obtained. This was treated in the same manner as in Reference Example 13 to give (2E) -3- [4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] -2,3-bis (trifluoromethyl) phenyl] acrylic acid The ethyl ester was obtained.
  • Reference Example 37 The product of Reference Example 30 was treated with a 1.0 M diisobutylaluminum hydride ZTHF solution in THF to carry out a reduction reaction, whereby (2E) -3- (4- ⁇ [2 -( ⁇ [t-Butyl (dimethinole) silinole] oxy ⁇ methinole) pheninole] snorrefaninole ⁇ -2,3-dioctanol phenyl) 05 001550
  • Reference Example 38 The product of Reference Example 35 was treated with manganese oxide in methylene chloride to give (2E) -3- ⁇ 2,3-dichlorophenyl-4-[(2-isopropylphenyl) sulfa- [Fenil] acrylic aldehyde was obtained.
  • Reference Example 41 The product of Reference Example 34 was used as a starting material, and the same treatment as in Reference Examples 37 and 38 was carried out successively to obtain (2E) -3- (2,3-dicyclohexene-4-) Obtained phenylacrylamide.
  • -Reference Example 42 The product of Reference Example 13 was treated with sodium borohydride in methanol to give ⁇ 2,3-dichloro-4-[(2-isopropylpheninole) sulfanyl] phenyl) methanol.
  • Reference Example 45 The product of Reference Example 22 was heated to reflux in ethanol in the presence of a hydrating power, and the product obtained was treated with thionyl chloride in methanol to give 2- (3- ⁇ [2,3-Dic-mouth-4- (hydroxymethylinole) phenyl] sulfanyl ⁇ pheninole) propanoic acid methyl ester was obtained.
  • FAB-MS 369 ( ⁇ - ⁇ ; ⁇ .
  • Reference Example 46 The product of Reference Example 25 was dissolved in acetonitrile, sodium nitrite was added in the presence of sulfuric acid to form a diazonium salt, and then reacted with potassium iodide in the presence of a catalytic amount of urea. .
  • the obtained compound is treated with ⁇ -butyllithium in THF, then DMF is added to formylate, and the product is reduced with sodium borohydride to give [4-[(2-isopropylphenyl) Sulfanyl] -2-methoxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] methanol was obtained.
  • NMR CDC1 3, TMS internal standard
  • Reference Example 47 ⁇ 4-[(3-Promophenyl) sulfur] -2,3-dichlorophenyl ⁇ methanol was combined with zinc cyanide in the presence of a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in DMF. The reaction was carried out at 90 ° C. to obtain ⁇ 4-[(3-cyanophenyl) sulfanyl] ⁇ 2,3-dichlorophenol ⁇ methanol. EI-MS: 309 (M) +.
  • Reference Example 48 A methanol solution of 2,5-dihydrofuran was treated with ozone at -78 ° C, and then ⁇ 4-[(3-aminophenyl) sulfur-l] -2,3-dichloromethane was added. Methanol was added. The product was reduced with sodium cyanotrihydroborate in the reaction system to give ⁇ 2,3-dichloro-4-[(3-morpholin-4-ylphenyl) sulfanyl] phenyl) methanol.
  • FAB-MS 370 (M + H) + .
  • Reference Example 50 2- ⁇ [2,3-dichloro-4-hydroxymethyl) phenyl] sulfanyl ⁇ f
  • the phenol is reacted with acetic anhydride in pyridine in the presence of a catalytic amount of DMAP and then treated with tetramethyldazine in acetonitrile to give 2,3-dichloroacetic acid-4-[(2- Hydroxypheninole) sulfanyl] benzyl ester was obtained.
  • FAB- MS 343 (M + H) + .
  • Reference Example 52 The product of Reference Example 50 was reacted with cyanamethylene tri-n-butylphosphorane and 4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester in toluene at 100 ° C. Thereafter, the product is treated with a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide to give 4- (2- ⁇ [2,3-dichloromethyl-4--4-hydroxymethinole) phenyl] sulfanyl ⁇ phenoxy) piperidine- 1-carboxylic acid was obtained.
  • FAB-MS 484 (M + H) +.
  • Reference Example 53 The product of Reference Example 51 was reacted with 1,1,-(azodicarbol) dipiperidine, tri-n-butylphosphine and ethanol in toluene at room temperature, and the product was treated with methanol. By treatment with medium carbonated lime, [ 4 -[(2-ethoxyphenyl) sulfanyl] -2,3-bis (trifluoromethyl) phenyl] methanol was obtained. FAB-MS: 397 (M + H) + .
  • Reference Example 5 5 2-Ethoxy-4-fluoro-mouth 1- (methylsulfa-nore) benzene was reacted with peroxybenzoic acid in the form of m-mouth in chloroform. (Methylsulfiel) benzene was obtained. This was reacted with trifluoroacetic anhydride and then treated with methanol and triethylamine to give 2-ethoxy-4-fluorobenzenethiol.
  • Reference Example 56 The product of Reference Example 13 was reacted with (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride in the presence of potassium t-butoxide in THF, and the obtained product was treated with formic acid in methylene chloride. Thus, ⁇ 2,3-dic-open-4-[(2-isopropylpropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ acetoaldehyde was obtained. This was treated with sodium borohydride to give 2- ⁇ 2,3-dicopen-4-[(2-isopropylpropylphenol) sulfal] phenyl ⁇ ethanol.
  • FAB-MS 339 (MH) " 0
  • Reference Example 58 The product of Reference Example 13 was reacted with 3- (4-bromophenyl) propionic acid methyl ester at ⁇ 78 ° C. in the presence of potassium t-ptoxide in THF to give 2- (4-bromobenzyl) ) -3- ⁇ 2,3-Dic-mouth-4-[(2-Isopropylpheninole) sulfanyl] phenyl 3-hydroxypropionic acid was obtained.
  • Reference Example 59 In the same manner as in Reference Example 58, 2-benzyl-3- ⁇ 2,3-dic-mouth-4-[(2-isopropyl) sulfanyl] phenyl ⁇ propionic acid was obtained. .
  • FAB-MS 458 (M) + .
  • -Reference Example 60 The product of Reference Example 57 and piperidine-4-ethyl olevonate were combined with 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and N- [3- (dimethylamino) propyl] in DMF.
  • Reference Example 64 The products of Reference Examples 8 and 41 were reacted in the same manner as in Reference Example 63 to obtain N- (2- ⁇ 4-[(2E) -3- (2,3 -Dichloro mouth-4- 4- (phenyl) -but-2-ene_1_y] piperazine-1-yl ⁇ ethyl) acetamide was obtained.
  • Reference Example 65 In the same manner as Reference Example 64, 1-acetyl-4-[(2E) -3- (2,3-dichloro-4-iodophenyl) prop-2-ene-1-y Le] I got pirazine.
  • FAB-MS 539 (M + H) + .
  • Reference Example 66 In the same manner as Reference Example 64, 1-[(2 ⁇ ) -3- (2,3-dichloro-4-odopheninole) prop-2-ene-1-yl] piperidine-4 -A carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • Reference Example 67 The product of Reference Example 66 was reacted with 3-aminoaminothiol in isopropanol in the presence of ethylene glycol and a catalytic amount of cuprous iodide to give 1-((2E) -3- ⁇ 4-[(3-Aminophenyl) sulfur] -2,3-dichloromethane ⁇ prop-2-ene_1_inole) Piziridine-4-ethyl olevonate I got it.
  • Reference Example 69 The product of Reference Example 63 was treated with tetra-n-butylammonium fluoride in THF. 5 001550
  • Reference Example 70 In the same manner as in Reference Example 69, 1-[(2 ⁇ ) -3- (2,3-dichloro-4- ⁇ [3- (hydroxymethyl) phenyl] sulfanyl ⁇ phenyl) prop-2 [-En-1-yl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester was produced.
  • Reference Example 7 1 Using the product of Reference Example 6 9 in the same manner as in Reference Example 23, 1- [2-( ⁇ 4-[(1 ⁇ ) -3- (4-acetylbiperazine-1) -Inole) prop-1-ene-1-yl] -2,3-dichloromethanesulfinol) sulfaninole) benzyl] piperidine-3-force / ethyl ethyl repionate was prepared.
  • FAB-MS 590 (M + H) + .
  • Reference Example 7 2 1-[(2 ⁇ ) -3- (2,3-dichloro-4- ⁇ [2- (hydroxymethyl) pheninole] sulfanyl ⁇ phen-nore) prop-1-ene-1 1- ⁇ (2 ⁇ ) -3 is obtained by treating ethyl- [inole] pidazine-1-carboxylate in the same manner as in Reference Example 38 and then reacting with dimethylamine hydrochloride according to the method of Reference Example 63.
  • Reference Example 75 1-((2 £) -3- ⁇ 2,3-dichloro-4-[(3-methoxyphenyl) sulfur-phenyl] phenyl ⁇ prop-2-ene-1- Yl) piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester, salt Treatment with 1M boron tribromide / methylene chloride solution in methylene bromide to give 1-((2 ⁇ ) -3- ⁇ 2,3-dichloromethyl-4-[(3-hydroxypheninole) sulfanyl] phenyl ⁇ Prop-2-ene-1-inole) piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • FAB-MS 466 (M + H) + .
  • Reference Example 76 The product of Reference Example 75 was reacted with 1,3-dioxolan-2-one in DMF in the presence of carbon dioxide rim to give 1-[(2 ⁇ ) -3- (2 , 3-Dichloro-4- ⁇ [3- (2-hydroxyxetoxy) pheninole] sulfanyl ⁇ phenyl) prop-2-ene-1-ynole] piperidin_4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • FAB-MS 510 (M + H) +.
  • Reference Example 77 The product of Reference Example 75 was reacted with ethyl bromoacetate under the same conditions as in Reference Example 76 to give 1-[(2 ⁇ ) -3- (2,3-dimethyl -4- ⁇ [3- (2-ethoxy-2-oxosoethoxy) pheninole] snorephanyl ⁇ pheninole) prop-2-ene-1-inole] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Was.
  • FAB-MS 552 (M + H) + .
  • Reference Example 79 In the same manner as in Reference Example 78, [3-((2E) -3- ⁇ 2,3-dicyclohexan-4-[(2-isopylpyrufur-l) sulfininole] fe Ethylester [2,4-dien-2-yl-1-yl) -2,4-dioxoimidazolidine-1-yl] acetate was prepared. FAB-MS: 521 (M + H) + .
  • Reference Example 80 The product of Reference Example 42 was reacted with 4-nitrophenyl chloroformate in methylene chloride in the presence of pyridine, and the resulting product was dissolved in methylene chloride to give By reacting with pyridine-ethyl 4-carboxylate, 1- ⁇ 2,3-dimethoxy-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] benzyl ⁇ 4-ethylpiperidine-1,4 -A dicarboxylate was obtained.
  • FAB-MS 510 (M + H) +.
  • Reference Example 81 1 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid 2,3-dichloro-4-[(2-isopropylphenyl) sulfaninole] benzyl ester and glycine t-butyl ester hydrochloride as raw materials
  • Reference Example 63 4-[(2 small-butoxy-2-oxoethyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid 2,3-dichloromethane-4-[(2-isopropylphenyl) sulfone ] The benzyl ester was prepared.
  • Reference Example 82 4- ⁇ [2-( ⁇ [t-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] sulfanylto 2,3-dichlorobenzyl 4- [2- (1,3-dioxo-1 , 3-Dihydro-2H-isoindole-2-yl) ethyl] pidazine-1-carboxylate was treated with hydrazine monohydrate to give the amino form, which was then treated with anhydrous pyridine in pyridine.
  • Reference Example 83 Using 4- (2-hydroxyxethyl) pidazine-1-carboxylic acid 2,3-dichloro-4- ⁇ [2- (hydroxymethyl) phenyl] sulfanyl ⁇ benzylester as a raw material, Reference Example In a similar manner to 38, 4- (2-hydroxyxetyl) pidazine-1-carboxylic acid 2,3-dicyclopenta-4-[(2-formylphen-nore) sulfanyl] benzyl ester was produced. FAB-MS: 469 (M + H) +.
  • Reference Example 84 The product of Reference Example 13 and 1- (1-trityl-1H-imidazole-4-yl) ethanone are condensed in a mixture of a 2M aqueous sodium hydroxide solution and ethanol, and (2E )-3- ⁇ 2,3-dig mouth-4-[(2-dipropylpheninole) snorrefurinole] phenyl ⁇ -1- (1-trityl-1H-imidazonole-4-inole) Prop-2-ene-1-one was obtained.
  • FAB-MS 659 (M + H) +.
  • Reference Example 85 The aldol compound obtained by condensing the product of Reference Example 13 with 1- (1H-pyrrole-3-yl) ethanone in the presence of sodium methoxide was obtained in the presence of P-toluenesulfonic acid. By dehydration, (2E) -3- ⁇ 2,3-dioctanol-4-[(2-isopropylpropyl) sulfuryl-l] phenyl ⁇ -1- (1 ⁇ -piral- 3-yl) prop-2-en-1-one was obtained.
  • Reference Example 86 The product of Reference Example 85 was reduced at 4 atm under a hydrogen atmosphere in the presence of a Wilkinson's catalyst to give 3- ⁇ 2,3-dimethoxy-4-[[2-isopropyl [Phenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ -1- (1 ⁇ -picar-3-yl) propan-1-one was obtained.
  • Reference Example 87 The product of Reference Example 86 was alkylated with ethyl bromoacetate in the presence of potassium t-butoxide, and [3- (3- ⁇ 2,3-dimethoxy-4--4-[(2- ⁇ Sopropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ propanoyl) -1H-pial-1-yl] acetic acid ethyl ester was obtained.
  • FAB-MS 504 (M + H) + .
  • Reference Example 3 7 3 The product of Reference Example 51 was converted to di-t-butyl ester of tri (E) -diazen-1,2-dicarbonic acid in THF at 40 ° C.
  • Reference Example 38 88 The product of Reference Example 42 was reacted with ethyl 3-isocyanatobenzoate in THF at 60 ° C to give 3 ⁇ [( ⁇ 2,3-dichloro-4- [ (2-Isopropylpyrphenyl) sulfur-benzyl] benzyl ⁇ hydroxy) ethyl benzoate was obtained.
  • Reference f! J 389 The product of Reference Example 52 was treated with a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution, reacted with acetic anhydride, and further treated with lithium carbonate in methanol. -( ⁇ 2-[(1-Acetylbiperidin-4-yl) oxy] phenyl ⁇ sulfanyl) -2,3-cyclomouth phenyl] methanol was obtained.
  • Reference Example 390 1- ⁇ 2-[(2,3-Dicyclohexyl-4-formylphenyl) sulfa-nore] using the product of Reference Example 38 1 as a raw material in the same manner as in Reference Example 19. A phenyl ⁇ piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained. This is reduced with sodium borohydride to give 1- (2- ⁇ [2,3-dichloro-4- (hydroxymethyl) phenole] sulfanyl ⁇ phenyl) pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester.
  • FAB-MS 581
  • Reference Example 391 The product obtained by treating the product of Reference Example 3 82 in the same manner as in Reference Example 18 was treated with n-butyllithium in THF, and then tetrahydro-4H-pyran- By reacting with 4-one, 4- (2- ⁇ [4-( ⁇ [t-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -2,3-dichlorophenyl] sulfanyl ⁇ phenylamine Dro-2H-pyran-4-ol was obtained.
  • Reference ⁇ 393 [4-((2E) -3- ⁇ 2,3-dichloromethane) by treating the product of Reference Example 73 with chloroacetic acid ethyl ester in the presence of triethylamine in methylene chloride. -4-[(2-Isopropylpheninole) snolefin] phenyl ⁇ prop-2-ene_1_yl) piperazine-1_yl] (oxo) acetic acid ethyl ester was obtained.
  • Reference Example 370 is the same as Reference Example 63, and Reference Examples 257 to 264, 299 to 319, 321 to 331, and 385 are the same as Reference Example 68.
  • Example 1 200 mg of (2E) -3- ⁇ 2,3-dimethyl phenyl-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ acrylaldehyde, 3-pirazine
  • a mixture of 183 mg of 1-ylpropane-1,2-dionole, 3 ml of 1,2-dicone ethane and 3254 mg of NaBH (OAc) 3 was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a black hole.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate.
  • Example 2 2,3 Taroro - 4 - [(2-I Seo prop Honoré phenyl) Sunorefu Ryo sulfonyl] Benzuaru de arsenide de 494 mg of 2-propanol 25 ml solution of 1- ⁇ cetyl bi prochlorperazine 19 5 mg Then, 617 mg of (2-chloroethyl) bromide triphenylphosphonium, 112 mg of tetra-n-butylammonium iodide and 1.05 g of potassium carbonate were added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 20 hours.
  • Example 4 The same procedure as in Example 3 was carried out except that 132 mg of the low-polar product obtained in the separation and purification by silica gel column chromatography was used in Example 3, and 2- [4-((22) -3- ⁇ 2 , 3-Dik-guchi-4-[(2-Isopropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ prop-2-ene-1-ynole) piperazine-1-yl] ethanol dihydrochloride 104 mg as colorless crystals I got it.
  • Example 5 2,3-dic-mouth-l-[(lE) -3-chloroprop-1-en-1-yl] -4-[(2-isopropylpropyl) sulfanyl] benzene 3.77 g 1.62 ml of piperidine_4-carboxylate and 1.41 g of potassium carbonate were added to an 80 ml solution of acetone of the above, and the mixture was stirred at room temperature, and 0.54 ml of piperidine-4-ethyl carboxylate and 0.47 g of potassium carbonate were further added. In addition, the mixture was stirred for one day.
  • Example 7 ⁇ 2,3-Dichloro-4-[(3,4-dimethoxyphenyl) sulfur-phenyl] phenyl ⁇ Methanol 0.61 g, pyridine 0.13 ml, methylene chloride 5.0 ml To the mixture was added 363 mg of formic acid 4-butanol fumarate, and the mixture was stirred for 14 hours and concentrated. The obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain 886 mg of 2,3-dichloro-4-[(3., 4-dimethoxyphenyl) sulfaninole] benzinole 4-butane phenyl phenol.
  • Example 8 1- ⁇ 2,3-Dic-mouth-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] benzyl ⁇ 4-ethynole piperidine-1,4-dicarboxylate 176 mg of ethanol 1.5 To the mL solution was added 414 ⁇ M of a 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After adding 1M hydrochloric acid to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 9 l-((2E) -3- ⁇ 2,3-dichloro-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ prop-2-ene-1-y
  • B) Stir a mixture of 277 mg of piperidine-3-carboxylic acid ethenoreestenole, acetone 5.6 ml, and 2M hydrochloric acid 11.2 ml in an oil bath at 50 ° C for 1 day, and then add 5.6 ml of 2M hydrochloric acid. And stirred for one day. After cooling, the precipitated solid is collected by filtration.
  • Example 10 t-butyl [2-( ⁇ 2,3-dichloro-4-[(lE) -3-oxoprop-1-en-1-yl] phenyl] sulfanyl) phenoxy] acetic acid acetic acid
  • acetic acid acetic acid
  • Example 11 1-acetyl-4- (3- ⁇ 2,3-dichloro-4-[(3-methoxyphenyl) sulfanyl] phenyl) prop-2-ene-1-inole) pi
  • perazine 3- ⁇ 2,3-dichloro-4-[(3-methoxyphenyl) sulfanyl] phenyl) prop-2-ene-1-inole
  • 3M boron tribromide / methylene chloride solution was added dropwise at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 13 3 t-Butyl 2,3-dicyclopenta-4-[(2-isopropylpropyl) sulfa-nore] benzinole piperazine-1,4-dipotassium / 1.0 g of dipyroxylate 1 ml of a 4M hydrogen chloride Z-ethyl acetate solution was added to a 5 ml solution of xan, stirred at room temperature for 5 hours, then concentrated under reduced pressure, and piperazine-1-carboxylic acid 2,3-dichloro-4-[(2 - was obtained isopropyl phenylalanine) Sulf 7 sulfonyl] benzyl ester hydrochloride 700 mg as a colorless amorphous solid.
  • Example 14 l-((2E) -3- ⁇ 2,3-dichloromethyl-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] phenyl ⁇ prop-2-ene-
  • 1-yl) pidazine dihydrochloride (237 mg)
  • glycolic acid 41 mg
  • DMF 4 ml
  • triethylamine 134 ⁇ l
  • WSC-HC1 102 mg
  • HOBt 72 mg
  • Example 15 4- ⁇ 2-[(t-butoxycarbonyl) amino] ethyl ⁇ piperazine-carboxylate 2,3-dicarboxylic acid-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl
  • benzyl ester a solution of 138 mg of benzyl ester in 2 ml of methylene chloride was added 0.5 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes.
  • the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in pyridine (2 ml), and acetic anhydride (0.28 ml) was added under ice cooling.
  • Example 16 To a solution of piperazine-1-carboxylic acid 2,3-dichloromethane-4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] benzyl ester hydrochloride 150 mg in a solution of 150 mg of salt and methylene chloride in 5 ml of triethylamine 0.07 ml and 55 mg of acetooxyacetic acid chloride were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate ⁇ no!
  • Example 17 To a solution of 100 mg of piperazine-1-carboxylic acid 2,3-dichloro-4-[(2-isopropylpheninole) sulfanyl] benzyl ester hydrochloride in 5 ml of methylene chloride, 0.07 ml of triethylamine was added. Methanesulfonic acid chloride was added in the order of 0.045 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours.
  • Example 18 4- ⁇ [(4--2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] caprolole ⁇ piperazine-1-carboxylic acid 2,3-dichloro-4 -[(2-Isopropylphenyl) sulfanyl]
  • benzyl ester in 2 ml of methanol was added 0.1 ml of a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure.
  • Example 20 1-acetyl-4-((2E) -3- ⁇ 2,3-dichloro-4-[[2-isopropylphenyl) sulfaninole] phenyl ⁇ prop-2-e (N-1-yl) pidazine (250 mg) was subjected to catalytic hydrogen reduction in methanol (10 ml) in the presence of concentrated hydrochloric acid (0.2 ml) and platinum oxide (64 mg), followed by the same post-treatment as in Example 19. .
  • Example 21 1 4- [2- (acetylamino) ethyl] piperazine-1-carboxylic acid 4- ⁇ [2-( ⁇ [t-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methinole) phenyl] sulfanyl ⁇ 231 mg of tetra-n-butylammonium trifluoride trihydrate was added to a solution of 417 mg of -2,3-dicyclopentyl benzyl ester in 10 ml of THF, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the obtained residue was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and ethanol to give 2,3-dichloro-4- ⁇ [2- [2- (acetylamino) ethyl] piperazine-1-carboxylate]. 170 mg of-(hydroxymethinole) pheninole] sulfur ⁇ benzyl ester were obtained.
  • Example 210 N- (2- ⁇ 4-[(2E) -3- (2,3-dichloro-4--4-phenyl) prop-2-ene-1-ynole] pidazine-1
  • isopropanol a solution of 1.50 g of isopropanol in 5 ml of isopropanol was added 384 mg of ethylene glycol, 856 mg of carbon dioxide rim, 30 mg of cuprous iodide, and 425 mg of 3-aminobenzenethiol, and an argon atmosphere was added. The mixture was stirred at 80 ° C for 22 hours.
  • Example 202 Ozone was blown into a solution of 168 mg of cyclopent penta-3-en-1-ol in 10 ml of methanol at -78 ° C until the reaction solution became pale blue. After that, 300 mg of sodium cyanoborohydride, N- ⁇ 2- [4-((2E) -3- ⁇ 4-[(3-aminophenyl) sulfur-l] -2,3-dioctanol ⁇ prop- 2-en-1-inole) pidazine-1-inole] ethyl ⁇ acetamide (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 203 trans-4-[( ⁇ [(2,3-dimethoxy-4--4-[[2- (piperidine-4-yloxy) phenyl] sulfanyl ⁇ benzyl) oxy] carbonyl ⁇ amino 3)
  • Acetic anhydride was added to a solution of 130 mg of methyl hexylcarboxylate methyl ester in 5 ml of pyridine, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methanol (3 ml), and a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (1.0 ml) was added thereto, followed by stirring for a while.
  • the reaction mixture was mixed with 1 M hydrochloric acid and water, and the resulting precipitate was collected by filtration and collected by tmns-4- ⁇ [( ⁇ [4-( ⁇ 2-[(l-acetylbiperidine-4-yl) o 124 mg of xyl 1phenyl ⁇ sulfanyl) -2,3-dicyclopentadiene] oxy ⁇ carbinole) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarboxylic acid were obtained.
  • Example 204 (lS, 3R) -3-[( ⁇ [4-[(2-isopropylpropyl) sulfanyl] -2,3-bis (trifluoromethyl) benzinole] oxy ⁇ Carbonyl) amino] cyclopentane force
  • ⁇ , ⁇ '-carboerdiimidazole To a solution of rubonic acid in 5 ml of THF, add 168 mg of ⁇ , ⁇ '-carboerdiimidazole, stir at room temperature for 1 hour, add 1 ml of 28% aqueous ammonia solution and stir for another 30 minutes did.
  • Example 205 (lR, 3S) -3-[( ⁇ [4-[(2-isopropylpropyl) sulfanyl] -2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy ⁇ carbonyl ⁇ amino
  • 142 mg of methanesulfonamide, 288 mg of triethylamine 210 ⁇ WSC-HC1, and 15 mg of DMAP were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • Example 206 5-( ⁇ 4-[(1 ⁇ ) -3- (4-acetylbiperazine-1-yl) prop-1-ene-1-yne] -1,3
  • a solution of 183 mg of 183 mg of dimethylamine hydrochloride and 0.1 ml of formalin was added a solution of 183 mg of -dimethyl mouth phenol-sulfanyl) -1-methyl-1H-indole, and the mixture was stirred at 80 ° C for a while. Thereafter, 32 mg of dimethylamine hydrochloride and 0.1 ml of formalin were further added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 days.
  • Example 208 2-( ⁇ 4-[(1 ⁇ ) -3- (4-acetylbiperazine-1-inole) prop-1-ene-1-yl] -2,3-dichlorophene
  • 0.24 ml of 0.93 M methylmagnesium bromide / THF solution was added at -78 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour and then at 0 ° C. The mixture was further stirred for 1 hour. Further, 0.1 ml of 0.93M methylmagnesium bromide / THF solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the obtained purified product is dissolved in ethyl acetate, 1 ml of a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution is added, and the mixture is concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue is washed with acetonitrile to obtain N- (2- ⁇ 4 -[(2E) -3- (2,3-dichloro-4- ⁇ [3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) phenyl] sulfur ⁇ phenyl) prop-2-ene-1-y [R] piperazine-1-yl ⁇ ethinole) acetamide trihydrochloride (86 mg) was obtained.
  • Example 210 ⁇ [2-( ⁇ 4-[(1 ⁇ ) -3- (4-acetylbiperazine-1-inole) prop-1-ene-1-yl] -2,3 After stirring a mixture of 17 mg of t-butynolester acetate and 2 ml of 4M hydrogen chloride Z-dioxane solution for 2 days at room temperature, the precipitate was collected by filtration.
  • Example 2 1 2,3-dichloro-4- ⁇ [2- (piperazine-4-yloxy) pheninole] sulfininole) benzinole (trans-4-hydroxyl-hexyl) potassium 260 mg
  • 106 mg of sodium carbonate and 85 mg of methane were added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the product was purified by silica gel column chromatography (form of methanol: 1/99 to 1Z10) to give 2,3-dichloro-4- ⁇ [2- (methylpiperazine-4-yloxy).
  • [Fe] sulfaninole ⁇ benzyl (transit droxycyclohexinole) carpamate 48 mg was obtained.
  • Example 2 12 2,3-Dichloromethyl-4-[(2-isopropylpropyl) sulfanyl] benzyl (piperidine-4-ylmethyl) potassium hydrochloride 200 mg, noraformaldehyde 28 mg, Na3H (OAc) 3 177 mg, sodium acetate 37 mg, and a mixture of dichloroethane 4 ml were stirred at room temperature for 7 hours. Furthermore, 0.5 ml of formalin and 2 ml of THF were added and stirred for 18 hours. After the same treatment as in Example 1, 2005/001550
  • Example 2 13 2,3-Dicyclopentadi [4-[(2-isopropylphenyl) sulfanyl] benzylpiperidine-4-ylcarbamato hydrochloride 0.50 g, triethylamine 0.60 g, acetonitrile 10 Under ice-cooling, a solution of chloroacetyl chloride (0.14 g) in acetonitrile (1 ml) was added dropwise to the mixture (ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added, the mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was washed with 1M hydrochloric acid and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate.
  • Example 550 4-((2E) -3- ⁇ 2,3-dichloro mouth-4-[(2-isopropylphenyl) sulfaninole] phenyl ⁇ prop-2-ene-1 -Yl) To a solution of 448 mg of morpholine-2-carbonitrile in 10 ml of THF was added 175 mg of sodium azide and 743 ⁇ of tributyltin (IV) chloride, and the mixture was heated under reflux.
  • NMR1 typical peaks of ⁇ values of nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO-d 6, TMS internal standard)
  • NMR2 nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1 3 , TMS internal standard) ⁇ value of a representative peak).
  • the compound of the present invention has LFA-1 / ICAM-1 binding inhibitory activity, and is used for inflammatory diseases or autoimmune diseases, particularly, musculoskeletal diseases (rheumatoid arthritis, etc.), digestive diseases
  • Inflammatory bowel disease, etc. skin inflammatory disease (atopic dermatitis, psoriasis, etc.), systemic lupus erythematosus, siedalen syndrome, nephritis, respiratory disease (asthma, adult respiratory distress syndrome group, etc.), central disease ( Prevention or treatment of stroke, multiple sclerosis, etc.), transplant rejection (GVH disease, etc.), cardiovascular disease (inhibition of reperfusion of myocardial tissue, thrombosis, reocclusion after thrombolysis, arteriosclerosis, etc.)
  • Useful for It is particularly useful for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, nephritis, transplant rejection.
  • ECV304 human vascular endothelial cell line
  • human T lymphocyte Jurkat T cell line ECV304 and human T lymphocyte Jurkat T cell line.
  • ECV304 cells express ICAM-1 as a main adhesion molecule on the cell surface, and the present inventors suggested that commercially available antibodies of ICAM-1 and LFA-1 could be used for ECV304 and Jerkat T, respectively. It was confirmed that adhesion to cells was almost completely suppressed.
  • ECV304 is seeded at a density of 1. 8 x 1 0 4 or Z 200 ⁇ 1 1 0% FB S RPM I 1 640 / Weru in 96 well flat bottom plates, and over ⁇ cultured in 37 ° CC ⁇ 2 incubator, the cells ⁇ The one extended on the ell was used for Atsusei.
  • a 96-well flat-bottomed plate was spiked with 50 ⁇ l / well of the compound solution prepared to have a concentration four times the final concentration.
  • PMA Sigma
  • Sensitization was achieved by applying 50 ⁇ l of acetone: olive oil (4: 1 (v / v)) solution of B). On day 5 of sensitization, 0.3% under ketamine / xylazine anesthesia
  • Acetone of NC II Olive oil (4: 1 (v / v)) solution (20 ⁇ l) was applied to the right and left sides of the mouse at 10 ⁇ l each.
  • the thickness of the right pinna was measured using a thickness gauge (Mitsutoyo) before and 24 hours after application. After sensitization, the group to which only the solvent was administered 5 days later was the control group, and the group to which the TNCB solution was applied 5 days later without sensitization was the normal group. From the increase in thickness (swelling) 24 hours after each, The suppression rate was calculated by the following equation.
  • Inhibition rate (swelling of control group-swelling of test drug administration group) X100Z (swelling of control group-swelling of normal group)
  • TNBS picrylsulfonic acid
  • MPO activity in the supernatant was measured as peroxidase activity using o-dianisidine (Sigma) as a substrate.
  • the group to which only the solvent was administered was set as a control group, and the group to which a 50% ethanol solution was enema was set as a normal group, and the inhibition rate was calculated from each MPO activity by the following formula.
  • Inhibition rate (MPO activity of control group-MPO activity of test drug administration group) x 100Z (MPO activity of control group-MPO activity of normal group)
  • Each of the compounds of Examples 103, 212, 245, 312, 348, 397, 399, 407, 409, 412, 485 and 486 showed an inhibitory action of 50% or more.
  • This test is a model that induces severe inflammation in the intestinal tract. Sulfasalazine, an existing therapeutic agent for inflammatory bowel disease, did not show a sufficient inhibitory effect by oral administration (200 mgZkg).
  • the compound of the present invention showed a favorable inhibitory action, the excellent anti-inflammatory action of the compound of the present invention was confirmed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a commonly used method using pharmaceutical carriers, excipients and the like usually used in the art.
  • pharmaceutical carriers excipients and the like usually used in the art.
  • injections such as intravenous and intramuscular injections, ointments, plasters, creams, jellies, cataplasms, sprays, It may be in any form of parenteral administration such as lotions, eye drops, eye ointments and other external preparations, suppositories, inhalants and the like.
  • the one or more active substances comprise at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybutyl. It is mixed with pyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricating agent such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol Etc. can be used.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizers, wetting agents, and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene dalicol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a battery filter, blending of a bactericide or irradiation.
  • these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, cataplasms, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.
  • ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. No.
  • the daily dose of the compound of the present invention is usually about 0.01 mg / kg of body weight for oral administration, preferably 50 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to 30 mg / kg, more preferably 0.05 mg / kg to 1 mg / kg.
  • the daily dose is about 0.0001 to 1 OmgZkg per body weight, preferably 0.001 to 1. It is administered in one or more divided doses. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, gender, etc.
  • an external preparation containing 0.001 to 20%, preferably 0.01 to 10%, of the compound of the present invention is preferred. It is administered topically one to several times daily, depending on the condition.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

ＬＦＡ−１とそのリガンドであるＩＣＡＭ−１との接着阻害作用を有し、炎症性疾患及び自己免疫疾患、殊に関節リウマチ、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、腎炎、移植拒絶等の予防又は治療に有用な化合物の提供。　カルバマート等の特定のリンカーを介してピペリジン等の環基が４位に結合したアリールスルフィド誘導体又はその塩。

Description

明 細 書
ァリ一ルスルフィ ド誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 特に炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防或いは治療剤として 有用な、 ァリールスルフイド誘導体に関する。
背景技術
細胞-細胞間接着は、 細胞が血管壁等を通過して標的部位へ移行する時や、 細 胞間でシグナルを伝えあうことで相互に活性化する時に必須の現象である。 ィン テグリンスーパーフアミリーはこの接着を介在する重要な分子群の一つであり、 細胞膜タンパク質として、 細胞-細胞相互作用の場面で重要な役割を果たしてい る事が知られている。 中でも L F A—1は、 白血球全般に発現するインテグリン ファミリ一の一員として（J. Biol. Chem. 257: 12412-8 (1982))、 血管内皮細胞や上 皮細胞、 線維芽細胞、 榭状細胞など多くの細胞でその発現が認められる I C AM 一 1 (J. Immunol. 137: 245-254 (1986) ) , I C AM— 2又は I C AM— 3等の接着 を介した多くの生体現象に関わっている。
この L F A— 1と I C AM— 1間の相互作用は、 特にリンパ球のホーミングゃ 炎症部位への炎症性細胞の移動において極めて重要な役割を果たしており（J. Exp. Med. 189: 1467-1478 (1999))、実際これらの分子が関節リゥマチ (J. Rheumatol. 24: 458-464.(1997))や喘息 (J. Clin. Invest. 94:1840-1845 (1994))、 乾癬 （Arch. Dermatol. Res. 286: 304-311 (1994))、 多発性硬化症 (J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55:1060-1072 (1996))等の病変部位で高発現していることが知られている。 また、 これまでに 関節炎、 喘息、 皮膚炎、 腎炎、 移植等の動物疾患モデ レにおいて、 L F A— 1抗 体 (Cell. Immunol. 142: 324-337 (1992)、 Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 153:521-519 (1996)、 Transpl. Int. 9: 420-425 (1996))、 I C AM— 1抗体 (Clin. Exp. Immunol. 117: 462-468 (1999) J. Immunol. 150:1074-1083 (1993))、 又は I C AM- 1アンチセ ンスが病態の改善に有効性を示すことが示されている。 また、 ノッ.クアウトマウ スひ. Immunol. 157: 3153-3158 (1996)、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 8529-8533 (1993))等を用いた実験からも、 L F A— 1と I C AM— 1間の相互作用が炎症 性疾患の病態へ関与していることが証明されている。
更に、 臨床においても L F A— 1又は I C AM— 1を標的とした抗体又はアン チセンスによる治験が、 乾癬や炎症性腸疾患他を適応として進められている （N. Engl. J. Med. 349: 2004-2013 (2003)、 Gut 51: 30-36 (2002)、 J. Allergy Clin. Immunol. 112: 331-338 (2003)) 。
以上のように、 L F A— 1及び I C AM— 1間の結合を阻害することにより、 関節リウマチ、 喘息、 乾癬、 炎症性腸疾患、 多発性硬化症、 腎炎又は移裤拒絶等 などの自己免疫疾患或いは炎症性疾患の病態を改善できると考えられている。 従来、 八ー1及ぴ1 C AM— 1間の結合を阻害する化合物が報告されてい る。
例えば、 国際公開第 00/39081号パンフレッ ト （特許文献 1 ) 及ぴ国際公開第 00/59880号パンフレッ ト （特許文献 2 ) には、 いずれも下記一般式で特定されて いるが、 その定義において若干異なる桂皮酸アミ ド誘導体等が、 L F A— 1と I C AM— 1との結合を阻害し、 炎症及ぴ免疫疾患の治療に用いられることが報告 されている。
Figure imgf000003_0001
(式中、 Ar は- H、 ハロゲン及ぴアルキル等から選択された基で置換された、 ァリール又はへテロアリール等を、 Ri、 R2、 R3、 及び R5は独立して、 -H、 ハ ロゲン又はアルキル等を示す。 但し、 或いは R3の少なくとも一方は下記に示 される基である。
Figure imgf000003_0002
ここで、 R8及ぴ R9は- H又はアルキル等を、 R10及び Ruは- H、 アルキル、 置 換されていてもよいへテロシクリル等、 又は NRHJRUとして置換されていてもよ いへテロシクリルを示す。 詳細は当該公報参照。）
L F A - 1とそのリガンドである I C AM— 1との結合を阻害する化合物は、 炎症性疾患及び自己免疫疾患、 殊に関節リウマチ、 喘息、 乾癬、 炎症性腸疾患、 多発性硬化症、 腎炎又は移植拒絶等の予防或いは治療に有用と考えられるが、 現 在までに臨床で効果が 認された低分子化合物の報告はない。
米国特許第 4285961号明細書 （特許文献 3 ) には、 下記一般式で示される化合 物が、 抗炎症薬として用いられることが報告されている。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは- CH=CH -、 -CH=C(CH3)-又は- CH2-CH(C¾)-を表す。）
当該公報には、 ベンゼン環上に置換基を有する化合物は開示されておらず、 ま た、 L F A— 1と I C AM— 1との結合阻害作用についても記載が無い。
一方、 欧州特許第 0262970号明細書 （特許文献 4 )' には、 下記一般式で示され る化合物が、 殺菌剤として用いられることが報告されている。
Figure imgf000004_0002
. (式中、 A は酸素原子又は硫黄原子、 Bは- CEb-CHR1又は- CHHCR1 [ここに、 R1は水素原子又はメチル基を表す]を、 W はハロゲン原子、 d-C6アルキル基又 は Ci-C6アルコキシ基を、 Xは下式のいずれか一つを、
Figure imgf000004_0003
及び
[ここで、 R2は水素原子、 又は d-Csアルキル基等を、 R3は水素原子又は d- C6アルキル基を、 nは 0又は 1の整数を表す]、 Zは d-C6アルキル基等を、 pは 0— 5の整数を、 qは 0又は 1の整数を表す。 詳細は当該公報参照。）
当該公報には Bとして- CBHCR1-を有する化合物が開示されているが、 当該化 合物はいずれも Aが酸素原子である。 また、 当該公報には、 L F A— 1と I C A M— 1との結合阻害作用或いは抗炎症作用について、 何ら開示が無い。 また、 国際公開第 2004/033422号パンフレッ ト （特許文献 5 ) には、 下記一般 式で示される化合物が、 脂肪酸アミ ド加水分解酵素（FAAH)の阻害活性を有し、 抗 安薬等と て用いられることが報告されている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xは 0又は Sを、 Qは 0又は Sを、 Rは置換若しくは無置換の、 了 リール、 ビフヱ-リル、 ナフチル等、 及び、
Figure imgf000005_0002
[ここに、 pは 0〜3、 mは 0〜4、 及ぴ nは 0〜5の数字を、 及び Z2は- 0-、 -S- 、 -N(R5)-、 - )= (1 7)-等を （ 及び R7は H等）、 Yは結合、 又は- 0-、 - S -等 を、 Ra及び Rbは H、 アルキル、 ヘテロアルキル、 ハロ等を表す]を、 及び R2は H、 置換若しくは無置換の、 アルキル、 ヘテロアルキル、 シクロアルキル、 へテ ロシクロアルキル、 又は 及び R2が N原子と一緒となった置換若しくは無置換 の環、 を表す。 詳細は当該公報参照。）
.当該公報には Yとして S原子を有するァリールスルフィド化合物の具体的な開 示は無い。 また、 当該公報には、 L F A— 1と I C AM— 1との結合阻害作用或 いは抗炎症作用についても、 何ら開示がない。 発明の開示
本発明者等は、 L F A— 1と I C AM— 1との結合阻害作用を有する化合物に つき鋭意検討した結果、 下記一般式 （I ) に示すように、 ベンゼン環の 4位に力 ルバマート等の特定のリンカ一を介して環基が結合した新規な置換ァリールスル フィド誘導体又はその塩が、 1^ ー1と 1 C AM— 1との結合阻害作用とそれ に基づく良好な薬理作用を有することを確認し、 これを有効成分とする医薬組成 物が、 炎症性疾患及ぴ自己免疫疾患の治療及ぴ予防剤となりうることを知見して 本発明を完成させた。 本発明化合物は、 桂皮酸アミ ド構造を持たない点で前記特 許文献 1及び 2の化合物とは構造上異なり、 かつ薬理作用も優れている。 また、 本発明化合物は、 作用発現にァリールスルフィドの内側のベンゼン環に置換基を 必要とする点で、 前記特許文献 3の化合物とは構造上も薬理作用上も区別され る。 本発明の一部の化合物は、 特許文献 4において一般式として記載された範囲 に含まれるが、 当該文献に具体的に記載された化合物には、 Bとして- CH-CR1- を、 かつ Aとして S原子を有する化合物はない。 また、 薬理作用も殺菌作用であ る点で本願化合物とは明確に異なる。 さらに、 本発明の一部の化合物は、 特許文 献 5において一般式として記載された範囲に含まれるが、 当該文献にはァリール スルフィド構造を有する化合物はなく、 薬理作用も全く異質なものである。 すな わち、 本発明は以下の化合物に関する。
下記一般式 （I ) で示されるァリールスルフィ ド誘導体又はその塩。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
A：ァリール又はへテロ環基；
R1：同一又は互いに異なって、 -H、 -RQ、 ハロゲン、 -OH、 -0-R°、 -0-CO-NR4-R°, -NH2、 -N02、 -NR4-R。、- S-R°、 -SO-R。、 -S02-R。、 -CO-R。、 -CHO、 -CN、 -CO- N¾、 -CO-NR4-R°, -C02H、 -C02-R -CO-NH-OH、 -S03H、 -S02-N¾、 -S02- NR4-R°, -NR4-CO-R°, -NR4-SO2-R0 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケ-ル、 -低級アルケニレン- CO2-R0、 -低級 アルケニレン- C02H、 -低級アルケニレン- CO-N¾、 -低級ァルケ-レン- CO- NR4-R°、 -低級ァルケ-レン- CO-置換されていてもよいへテロ環、 置換されて いてもよいへテロ環、 -CO-置換されてもよいへテロ環、 -0-置換されてもよい ヘテロ環、 -NR4-置換されてもよいへテロ環、 -NR4-C0-置換されてもよいへテ 口環、 -C0-NR4-置換されてもよいへテロ環、 -S-置換されてもよいへテロ 環、 -NR4-S02-置換されてもよいへテロ環、 置換されていてもよいァリー ル、 -CO-置換されてもよいァリール、 -0-置換されてもよいァリール、 -NR4- 置換されてもよいァリール、 -NR4-CO-置換されてもよいァリール、 -CO-NR4- 置換されてもよいァリール、 -S-置換されてもよいァリール又は- NR4-S02-置 換されてもよいァリール；
R0：同一若しくは互いに異なって、 置換されていても iい低級アルキル；
R4： 同一若しくは互いに異なって、 H 又は置換されていてもよい低級アルキ ル ί '
η： 1、 2又は 3；
R2及び R3：同一又は互いに異なって、 -H、 -R°、 ハロゲン、 -CN、 -N02、 -Ο- 、 -S- 、 -SO-R0又は- S02-RQ、 但し R2及ぴ R3が同時に- Hではない；
X： -R00-、 低級ァルケ-レン、 -R00-O-CO-、 -R00-O-CO-NR4-, -R00-O-CO-NR4-RA -, -R00-O-CO-NR4-NR4-、 -R00-CO-、 -R00-CO-NR4-、 -RB-CO-、 -RB-CO-NR4-、 低級 アルケニレン- NR4-、 低級ァルケ-レン- NR4-R0()-又は低級アルケニレン- NR4- CO-；
R00：同一若しぐは互いに異なって、 -OH又は- 0-低級アルキルで置換されていて もよい低級アルキレン；
RA： -C02Hで置換された低級アルキレン又は- ；
RB：同一若しくは互いに異なって、 フヱ -ル基で置換された低級アルキレン、 . ここに当該フエ-ル基は、 ノ、ロゲン、 -CN、 -OH、 低級アルキル、 ハロゲンで 置換された低級アルキル、 -0-低級アルキル及ぴ -0- (ハロゲンで置換された)低 級アルキルからなる群より選択される 1乃至 3の基で置換されていてもよ い
B：置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置 換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいへテロ環 基；
Y：単結合、 -R00-、 -CO-R00-, -NR4-R00-、 -O-R00-、 -CO2-R00-、 -CO-NR4-R00-、 - NRtCO-R^-又は- RQQ-0-RQC)-；
Z : -H、 -R。、 -C02H、 -C0-NH2、 -C02-R。、 -CH0、 -CO-NH-OH, -C(NH)-NH2、 - S03H、 -SO2-R0、 -S02-NH2、 -SO2-NR4-R0、 -PO(OR4)2、 -0-PO(OR4)2、 -CN、 -0H、 -0-R。、 -NH2、 -NR4-RQ、-NH-C(NH)-NH2、-NR4-CO-RQ、 -NR4-S02-RQ、 -NR4-C0- 2005/001550
7
NH2、 -NR4-CO-NR4-RQ、 -NR4-CO-NR4-R。、 -NR4-S02-NH2、 -O-CO-NR4-R0、 -
CO-NR4-R0、 -CO-NR4-S02- R0、 -CO-R0、 -O-CO-R0、' -CO-C02H、 置換されてい てもよいへテロ環、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい シクロアルキル、 -CO-置換されていてもよいへテロ環、 -CO-置換されていて もよぃァリール、 -CO-置換されていてもよいシクロアルキル、 -CO-NR4-置換 されていてもよいへテロ蓆、 -CO-NR4-置換されていてもよいァリール、 -CO-
0-置換されていてもよいへテロ環、 -S02-置換されていてもよいへテロ環、 -
0-C0-置換されていてもよいへテロ環、 -0-置換されていてもよいへテロ環、 -
NR4-置換されていてもよいへテロ環、 -NR4-CO-置換されていてもよいへテロ 環、 -NR4-S02-置換されていてもよいへテロ環及び- S02-NR4-置換されていて もよいへテロ環。 以下同様。）
本発明の好ましい態様としては下記 〔2〕 記載の化合物、 より好ましい態様と しては下記 〔3〕 〜 〔8〕 記載の化合物、 特に好ましい態様としては 〔9〕 記載の化合物である。
〔2〕'前記式 （I ) 中、 '
A力 単環 5〜 6員のへテロ環が縮合したフエニル、 又はフエニル；
R1力 同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロゲン、 -0H、 -0-低級
. アルキル、 -0-C0-NR4-低級アルキル、 -NH2、 -N02、 -NR4-低級アルキル、 -S-低 級アルキル、 -SO-低級アルキル、 -S02-低級アルギル、 -CO-低級アルキル、. -
CH0、 -CN、 -C0-NH2 -C0-NR4-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキノレ、
-C0-NH-0H, -S03H、 -SO2-NH2, -SO2-NR4-低級アルキル、 -NR4-C0-低級アル キル、 -NR4-S02-低級アルキル、 -RQQ-0-低級アルキル、 -RQQ-NR4-低級アルキル、
-シクロアルキル、 -シクロアルケニル、 含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 - R(K)_含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -0_含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -
NR4-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -CO-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 - 0-低級アルキレン-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 或いは- 0-低級アルキレ ン-シクロアルキル （ここに、 当該基 R1に示される低級アルキル、 シクロア ルキル及び含窒素又は含酸素飽和へテロ環は、 更に- 0H、 -0-低級アルキル、 - C02H、 -C02-低級アルキル、 -NR4-低級アルキル、 -CO-低級アルキル及びハロ ゲンからなる群より選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） ； R2及び 力 同一又は互いに異なって、 -H、 -低級アルキル、 ハロゲン、 -
CN、 -N02、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 -SO-低級アルキル又は- S02- 低級アルキル、 但し R2及ぴ R3が同時に- Hではない；
X 力 -R00-、 低級アルケニレン、 -R00-O-CO-、 -R00-O-CO-N 4-, -R00-O-CO-NR4-
RA -、 -R00-CO-、 -R00-CO-NR4-、 -Rc-CO-又は- Rc-CO-NR4-、 ここに、 Rcはハロ ゲンで置換されていてもよいフエ -ル基で置換された低級アルキレンを意味 する ；
Bが、 フエ二レン、 ィミダゾールジィル、 ピロールジィル、 テトラヒ ドロピラン ジィノレ、 テトラヒ ドロチォピランジ'ィル、 シク口ペンタンジィノレ、 シクロへ キサンジィル、 シク口ペンテンジィル、 シク口へキセンジィル、 ピロリジン ジィ ^ /レ、 ピぺリジンジィノレ、 ピぺラジンジィノレ、 ホモピぺラジンジィ Λ^、 モ ルホリンジィル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタンジィル又は 2,8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン- 8-ィル （ここに当該 Βに示される環基は、 -Η、 低級アルキ ノレ、 ハロゲン、 -OH、 -0-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 -NH-CO-低級ァ ルキル又はォキソ基で置換されていてもよい） ；及び
Zが、 -H、 -C02H、 -CO-NH2、 -C02-低級アルキル、 -CHO、 -CO-NH-OH、 - . C(NH)-NH2、 -S03H、 -S02-低級アルキル、 -S02-NH2、 -S02-NR4-低級アルキル.
-PO(OR4)2、 -0-PO(OR4)2、 -CN、 -OH、 -O-低級アルキル、 -NH2、 -NR4-低級ァ ルキル、 -NH-C(NH)-NH2、 -NR4-CO-低級アルキル、 -NR4-S02-低級アルキル、 - NR4-CO-N¾、 -NR4-CO-NR4-低級アルキル、 -NR4-CO-NR4-低級アルキル、 - NR4-S02-NH2、 -0-CO-NR4-低級アルキル、 -CO-NR4-低級アルキル、 -CO-NR4- S02-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 -0-CO-低級アルキル、 -CO-C02H、 シクロアルキル、 ヘテロ環、 -CO-シクロアルキル、 -CO-ヘテロ環、 -CO-シク 口アルキル (ここに、 当該基 Zに示される低級アルキル、 シクロアルキル及 ぴヘテロ環は、 更に- 0H、 -0-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 - NR4-低級アルキル、 -CO-低級アルキル及ぴハロゲンからなる群より選択され る 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） ；
但し、 Xが低級アルケニレンのとき、 R2及び R3の一方が- Hであり、 かつ、 1550
他方が低級アルキル、 -0-低級アルキル又はハロゲンであるものを除く ； である前記 〔1〕 に記載の化合物。
〔3〕 前記式 （I ) 中の Xが低級アルケニレン、 -RQG-0-CO-又は- RQ()-CO-である 前記 〔2〕 に記載の化合物。
[ 3 a) より好ましくは、 前記式 （I ) 中の Xが C3— 5ァルケ-レン、 -C1-3ァ ルキレン- 0-CO-又は- :3アルキレン- CO-である前記 〔3.〕 に記載の化合 物、
[ 3 b] 更に好ましくは、 前記式 （I ) 中の Xが (E)-CH=CH-CH2-である前記
〔3〕 に記載の化合物、 又は、
〔3 c〕 前記式 （I ) 中の X が- CH2-0-CO-である前記 〔3〕 に記載の化合物。 〔4〕 前記式 （I ) 中の Bが下記式 (り〜 (iii)からなる群より選択される基、
Figure imgf000010_0001
(ここに k： 0、 1又は 2；
q ： 0、 1又は 2；
m： 1又は 2；
R5a及び R6a：同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロゲン、 -OH、 -C02H、 -R00-CO2H、 -CO-N¾又は- R00-CO-N¾、 或いは R5a及ぴ R6aがー体と なってォキソ基を形成してもよく、 或いは R5a及び R6aがー体となってへテ口 原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして、 Bが架橋環又はスピロ 環を形成してもよい；
但し、 Bが基 (ii)の場合、 Y-Z がその酸素原子又は窒素原子を介して基 (ii)と 結合する化合物を除く。 ）
である前記 〔2〕 、 〔3〕 、 及び 〔3 a〕 〜 〔3 c〕 に記載の化合物。
より好ましくは、 下記 〔4 a〕 〜 〔4 c〕 に示される化合物。
[ 4 a] kが 0又は 1、 qが 1又は 2であり、 R5a及び R6aが同一又は互いに 異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロゲン、 -OH、 -C02H、 -RDD-C02H、 -CO-NH2又は- RQ()-CO-NH2である前記 〔4〕 記載の化合物、
〔4 b〕 kが 0又は 1、 qが 1又は 2であり、 R5A及び R6Aがー体となってォ キソ基を形成する前記 〔4〕 記載の化合物、 又は、
〔4 c〕 B力 S 2,7-ジァザスピロ [4.4]ノナン- 2,7-ジィル、 2,8-ジァザスピロ
[4.5]デカン- 1-オン- 2,8-ジィル、 3,8-ジァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 3,8-ジィル又は 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3,8-ジィル基である前 記 〔4〕 に記載の化合物。 更に好ましくは、 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォ クタン- 3,8-ジィル基である前記 〔4〕 記載の化合物。
〔5〕 前記式 （I ) 中の Yが単結合、 -RQQ-又は- CO-RM-である前記 〔4〕 に記载 の化合物。
〔6〕 前記式 （ I ) 中の X が- -O-CO-NR4- -R0()-O-CO-NR4-Ra-又は- -CO- NR4-である前記 〔2〕 に記載の化合物。 ここに、 としては C1-3アルキレ ン、 特にメチレンが、 -R4-としては- Hが各々好ましい。
〔6 a〕 より好ましくは、 前記式 （ I ) 中の X が- C1-3アルキレン- 0-CO-NH- 又は- C1-3アルキレン- 0-CO-NH-CH2-である前記 〔6〕 に記載の化合物、 〔6 b〕 さらに好ましくは、 前記式 （I ) 中の X 力 -C¾-0-CO-NH-又は- CH2- 0-CO-NH-CH2-である前記 〔6〕 に記載の化合物。
〔7〕 前記式 （I ) 中の Bが下記式 (iv)〜(viii)カゝらなる群より選択される基、
Figure imgf000011_0001
(ここに k： 0、 1又は 2；
q ： 0、 1又は 2；
r： 0又は 1 ；
s： 0又は 1；
R5A及び R6A : 同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロゲン、 -OH、 -C02H、 -R°G-C02H、 -CO-N¾又は- RDQ-CO-NH2、 或いは R5a及ぴ R6aがー体と なってォキソ基を形成してもよく、 或いは R5a及び R6aがー体となってヘテロ 原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして、 Bが架橋環又はスピロ 環を形成してもよい；
R5b、 R6b、 R5e及び R6e：同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロ ゲン、 -OH、 -C02H、 -CO-N 又は- C02-低級アルキル；
伹し、 Bが基 (V)の場合、 Y-Z がその酸素原子又は窒素原子を介して基 (V)と 結合する化合物を除く。 ）
である前記 〔2〕 、 〔6〕 、 〔6 a〕 及び 〔6 b〕 に記載の化合物。
より好ましくは、.下記 〔7 a〕 〜 〔7 c〕 に示される化合物。
〔7 a〕 kが 0又は 1、 qが 1又は 2であり、 rが 1である前記 〔7〕 記載 の化合物、
[ 7 b] kが 0又は 1、 qが 1又は 2であり、 R5a及ぴ R6aが一体となってォ キソ基を形成する前記 〔7〕 に記載の化合物、 又は、
〔7 c〕 Bがキヌクリジニル、 又は 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 3,8-ジィ ル基である前記 〔7〕 記載の化合物。
〔8〕 前記式 （I ) 中の Yが単結合又は- RQG-である前記 〔7〕 に記載の化合物。 〔9〕 前記式 （I ) で示されるァリールスルフイド誘導体が 1-((2Ε)-3-{2,3-ジク 口口 -4-[(2-ィソプロピノレフェニル)スルファニノレ]フエ-ノレ }プロプ -2-ェン -1-ィ ル）ピペリジン- 4-カルボン酸； 1-{(2Ε)-3-[4-[(2-ィソプロピルフエ-ノレ)スル ファニル ]_2,3-ビス（トリフノレオロメチル) フエ二ノレ）プロプ -2-ェン -1-ィノレ）ピ ペリジン- 4-カルボン酸； 1-((2Ε)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(3-モルホリン -4-ィルフ ェニル)スルファニノレ]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピペリジン- 4-カルボン . 酸； 1-[3-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1-ィル] - 2,3-ジク口口フエ二ル}スルファニル）フエ-ノレ]ピペリジン- 4-カルボン酸；
[4-((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ-ル)スルファニル]フエ二ル} プロプ -2-ェン -1-ィノレ)モルホリン -2-ィル]酢酸； （lR,3S)-3-[({[4-[(2-ィソプロ ピルフエニル)スルファニル ]-2,3-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ } カルボ二ノレ)アミノトンク口ペンタンカルボン酸； (lS，3R)-3-[({[4-[(2-ィソプ 口ピルフエ二ノレ)スルファニル ]-2,3-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]ォキ シ}カルボエル)ァミノ]シク口ペンタンカルボン酸； (lR，3S)-3-{[({2，3-ジク
' 口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル、スルファニノレ]ベンジル }ォキシ)カルボ- ル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸； （lR,3S)-3-{[({2,3-ジクロロ- 4-[(2-ェ トキシフェニル)スルファニル]ベンジル }ォキシ)力ルポニル]ァミノ）シクロべ ンタンカルボン酸； 2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロピルフェ^ル)スルファニ ル]ベンジル [cis-4- (ァミノカルボニル）シクロへキシル]力ルバマート ； (lR,3S)-3-({[(2,3-ジク口口- 4-{[2- (テトラヒ ドロ- 2H-ビラン -4-ィルォキシ)フエ 二ノレ)スルファニル }ベンジノレ)ォキシ]カルボ-ル}アミノ）シク口ペンタンカル ボン酸； 5- (ァセチルァミノ） -2-[({[4-[(2-メ トキシフエ-ル)スルファニル] - 2,3-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ }カルボ-ル)ァミノ]安息香 酸； 4-{[2-(1-ァザビシクロ [2.2.2]ォク ト -3-ィルォキシ)フエ-ル]スルファ- ノレ] · -2,3 -ジクロロベンジノレ （trans-4-ヒ ドロキシシクロへキシノレ)カノレバマー ト ； [3-(3-{2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロピルフエ-ノレ)スルファ-ル]フエ二 ル}プロパノィノレ)一 1H-ピロール- 1-ィル]酢酸； （lR,3S)-3-{[({2,3-ジク口口- 4- [(2-モルホリン -4-ィノレフエ-ル)スルファ -ル]ベンジル }ォキシ）カルボニル] アミノ}シク口ペンタンカルボン酸； （lS,3R)-3-{[({2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソ プロピルフエ二ノレ)スルファニノレ]ベンジル }ォキシ)力ルポ-ノレ]ァミノ}シク口 ペンタンカルボン酸； 5- (ァセチルァミノ） -2-{[({2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプ 口ピルフエニル)スルファュル]ベンジル }ォキシ)カルボニル]アミノ}安息香 酸； [4-((2E)-3-{2，3-ジク口口- 4-[(2-ェトキシフエニル)スルファエル]フエ二 ル}プロプ -2-ェン -1-ィル)モルホリン -2-ィル]酢酸； cis-4-{[({2,3-ジク口口- 4- [(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファ -ル]ベンジル }ォキシ)力ルポ-ノレ]アミ ノ}シク口へキサンカノレポン酸；及び、 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ ニル)スルファニル]ベンジル （{1- [(ジメチルァミノ）ァセチル]ピペリジン- 4- ィル }メチル)力ルバマートからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物 である前記 〔1〕 に記載の化合物。
また、 本発明は、 前記式 （I ) で示されるァリールスルフィド誘導体又はその 塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。 好ましくは、 L F A - 1 / 1 C AM— 1結合阻害剤であり、 より好ましくは炎症性疾患又は自 己免疫疾患の予防若しくは治療剤である前記医薬!;且成物である。
また、 別の態様としては、 L F A— 1 Z I C AM—1結合阻害剤、 好ましくは 炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防若しくは治療剤製造のための 〔1〕 〜 〔9〕 記載の一般式 （I ) で示されるァリールスルフイド誘導体又はその塩の使用であ り、 〔1〕 〜 〔9〕 記載の一般式 （I ) で示されるァリールスルフイド誘導体又 はその塩の有効量を、 哺乳動物に投与することからなる炎症性疾患又は自己免疫 疾患の予防法若しくは治療法である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳述する。
本明細書中、 「アルキル」、 「アルキレン」 及ぴ 「ァルケ二レン」 は直鎖状又は 分枝状の炭化水素基を示す。 「低級アルキル」 とは炭素数 1〜6の （以後 C1-6と 略） アルキルであり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ ブチノレ、 t-ブチル、 ペンチル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ基等が挙 げられる。 好ましくは C1-4アルキルであり、 更に好ましくは、 メチル、 ェチル及 びイソプロピル基である。 「低級アルキレン」 とは C1-6アルキレンであり、 好ま しくはメチレン、 エチレン、 プロピレン、 メチ^^メチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基、 より好ましくは C1-4アルキレ ン、 更に好ましくはメチレン及びエチレン基である。 「低級アルケニレン」 とは C2-6のアルキレンの任意の位置に 1個以上の二重結合を有する基であり、 好まし くは、 ビニレン、 プロぺエレン、 プテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 1 ,3-ブタジェニレン基であり、 より好ましくは C2-4のァルケ-レンである。
「ハロゲン」 とは、 F、 C l、 B r又は Iを示す。 「ハロゲンで置換された低 級アルキル」 とは、 1個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、 好ま しくは、 1〜5個の F を有する C1-2のアルキルであり、 より好ましくはフルォ ロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル基が挙 げられる。
「ァリール」 とは、 C6—14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、 好まし 5 001550
14 くはフエ二ル及ぴナフチル基である。 また、 二若しくは三環式ァリールの一つの 環が水素化されたものも包含され、 好ましくは、 テトラヒ ドロナフチル、 インダ -ノレ基である。
「シクロアルキル」 とは、 C3-10の環状の飽和炭化水素環基であり、'架橋を有 していてもよい。 好ましくはシク口プロピル、 シクロペンチル、 シク口へキシル、 、ンク口へプチル及びァダマンチル基である。 「シクロアルケニル」 とは、 シクロ アルキルの任意の位置に二重結合を 1つ有する基であり、 好ましくはシク口ペン テニル及ぴシク口へキセニル基である。
「ヘテロ環」 とは、 o、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1〜4個含有す る単環 3〜 8員、 好ましくは 5〜 7員環基であり、 不飽和環であるへテロアリー ル、 飽和環であるへテロシクロアルキル、 及び前記へテロアリールが部分的に水素 化された環基を含む。 当該へテロ環同士、 又はベンゼン環とヘテロ環が縮環し二 〜三環式へテロ環を形成してもよい。 環原子である S又は Nが酸化されォキシ ドゃジォキシドを形成してもよい。 ヘテロァリールとして好ましくは、 ピリジ ル、 ピラジ -ル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 'ィミダゾリル、 ピロリル、 トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イソチ ァゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジァゾリ ル、 インドリル、 ベンゾィミダゾリル、 キナゾリル、 キノキサリ -ル、 キノリ ル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジェル、 及びクロマニル基である。 へ テロシ'クロアルキル、 又はへテロアリールが部分的に水素化された環基として好 ましくは、 テトラヒ ドロキノリル、 テトラヒ ドロイソキノリル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ピぺラジュル、 ァゼパニル、 ジァゼパ -ル、 ォキセタニル、 テトラ ヒドロフラエル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチォビラ-ル、 1，3-ジォ キソラニル、 モルホリニル、 インドリニル、 テトラヒ ドロべンゾイミダゾリル、 ジヒ ドロべンゾジォキシニル及ぴジヒ ドロべンズイミダゾリジニル基である。 へ テロシクロアルキル、 及びへテロァリールが部分的に水素化された環基において は、 任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよい。 また、.上記へテロ環 は、 スピロ環及び架橋されたへテロ環を包含する。 当該スピロ環として好ましく は、 キヌクリジニル、 2,7-ジァザスピロ [4.4]ノナン- 2-ィル、 2,8-ジァザスピロ 5 001550
15
[4.5]デカン- 1-オン- 8-ィル、 1,3,8-トリァザスピロ [4.5]デカン- 2,4-ジオン- 8-ィル基 である。 また、 当該架橋環として好ましくは、 2,5-ジァザビシクロ [2.2.1]ヘプタ ン _2-ィル、 3,8-ジァザビシクロ [3.2.1]オタタン -3-ィノレ、 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォ クタン- 3-ィル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 8-ィル基である。
「含窒素又は含酸素飽和へテロ環」 としては、 1つの N原子又は 1つの O原子 を含み、 更に N、 S及び Oからなるヘテロ原子を 1つ含んでいてもよく、 架橋し ていてもよい 5〜 8員飽和若しくは一部不飽和のヘテロ環であり、 好ましくは、 ピロリジニル、 ピペリジル、 'ピペラジ -ル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 モルホ リニル、 チオモルホリニル、 テトラヒ ドロピリジル、 キヌクリジニル、 ォキセタ ニル、 テトラヒ ドロフラニル、 テトラヒ ドロビラ二ノレ、 ジヒ ドロビラニル、 1,3- ジォキソラニル基である。
本明細書において「ァリール」、 「シクロアルキル」、 「シクロアルケニル」及び 「ヘテロ環」は便宜上一価基として記載してあるが、 構造によっては二価基以上の 多価基である場合がある。 本発明はそれらの構造を包含する。 例えば二価基の具 体的な態様としては、 有機化合物命名法に従って上記環基の接尾辞をジィルに変 換したものが対応する。 例えば、 一価基であるピペリジル基に対応する二価基は ピぺリジンジィルである。 この場合、 1,4-ピぺリジンジィル、 1,3-ピぺリジンジ ィルに加え 4,4,-ピペリジンジィル等のジ ミナル置換形式であるものも包含す る。
「置換されていてもよい」 とは、 「無置換であること」 或いは 「置換基を有し ていること」 のいずれかを示す。 -
「置換されていてもよい低級アルキル」 及び 「置換されていてもよい低級アル キレン」 において、 これらの低級アルキル及ぴ低級アルキレンは 1 〜 5個の置換 基を有していてもよい。 置換基として好ましくは下記 G群に示す基であり、 特 に好ましくは、 -ハロゲン、 -OH、 -NH2、 -N(C1-6 Τルキル )2、 -NH-CO-C1-6アルキ ル、 -NH-S02-C1-6 アルキル、 -CO-NH2、 -S03H、 -C02H、 -CO-C1-6アルキル、 - C02-C1-6アルキル、 及び- 0-C1-6アルキルである。 なお、 基 R1における置換され ていてもよい低級アルキルの好ましい置換基としては、 上述の基の他にヘテロ環 基も好ましく、 イミダゾリル、 ピロリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピラゾ 2005/001550
16 リル、 ピロリジニル、 ピぺリジル、 ピペラジニル、 モルホリニルが特に好ましレ、。
G群： -ハロゲン、 -シクロアルキル、 -ヘテロ環、 -ァリール、 -OH、 -0-C1-6ァ ルキル、 -0-ハロゲンで置換された Ci-6アルキル、 -S-C1-6アルキル、 -S02-C1-6ァ ルキル、 -0-ァリール、 -0-シクロアルキル、 - 0-ヘテロ環、 -S-シクロアルキル、 - S-ヘテロ環、 -NH-ァリール、 -N(Ci-6 アルキル) -ァリール、 -NH-シク口アルキ ル、 -N(C1-6アルキル) -シク口アルキル、 -NH-ヘテロ環、 -N(C1-6アル'キル) -ヘテロ 環、 -N¾、 -NH-C1-6アルキル、 -N(Ci-6アルキル )2、 -CO-C1-6アルキル、 -CO-NH- C1-6アルキル、 -NH-CO-Cレ 6アルキル、 -N(Ci-6アルキル) -C0-C1-6アルキル、 -CO- N(C1-6アルキル )2、 -C02-C1-6アルキル、 -SCh-NH-d— 6アルキル、 -S02-N(C1-6アル キル) 2、 -NH-S02-C1-6アルキル、 -N(C1-6アルキル) -S02-C1-6アルキル、 -NH-C02- C1-6アルキル、 -N -6アルキノレ) -C02-C1-6アルキル、 -0-C0-0-C1-6アルキル、 -0- C0-NH-C1-6 アルキル、 -0-CO-N(C1-6 アルキル) 2、 -CO-NH2、 -C02H、 -S03H、 - S02-N¾、 -NH-C0-NH2, -N(C1-6アルキル) -C0-N¾、 -NH-CO-NH(C1-6 アルキル)、 N(C1-6 アルキル) -C0-NH(C1-6 アルキル）、 -N(C1-6 アルキル) -C0-N(Ci-6 アルキ ル) 2、 -C(NH)-NH2、 -NH-C(NH)-NH2、 -0-C1-6アルキレン- C02H、 -0-C1-6アルキレ ン -0H、 -0-C1-6アルキレン- 0-Ci-6アルキル、 -NH-C1-6アルキレン- 0H、 -NH-d-6 アルキレン- C02H、 -N(Ci-6アルキル) -C1-6アルキレン- C02H、 - S -C1-6アルキレン- C02H、 -C02-Cレ 6アルキレン- OH、 -C02-C1-6アルキレン- C02H、 -N02及び- CNq ここに当該へテロ環及ぴァリールは、 ハロゲン、 0H、 -CO2H及ぴ Cwアルキル から選択される 1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
又、 「置換されていてもよいァリール」、 「置換されていてもよいシクロアルキ ル」、 「置換されていてもよいシクロアルケニル」 及ぴ 「置換されていてもよいへ テロ環」 において、 これらの環基は 1〜 5個の範囲内で置換基を有していてもよ く、 置換基として好ましくは、 前記 G群から選択される基で置換されていても よい低級アルキル、 及ぴ前記 G群に示される基である。
「ヘテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレン」とは、 低級アルキレン、 或いは低級アルキレンの途中又は末端に 0、 S(0)p (p=0、 1 又は 2) 及ぴ NR7 (R7は H又は Q_6アルキル） から選択されるへテロ原子 1個又は 2個が挿入さ れた基を表す。 例えば、 -CH2CH2-、 -0-CH2CH2-、 -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-O- 、 -CH2-S-CH2-、 -CH2- S(0)-CH2-、 -CH2-N(CH3)-CH2-等の基が挙げられ、 好ましく は- CH2C¾-である。 また、 該ヘテロ原子が窒素原子の場合、 隣接位がォキソ化 されていてもよく、 例えば- CH2-CO-NH-CH2-等が挙げられる。 ·
前記式 （I ) で示される本発明化合物の基 R R2、 R3及ぴ∑、 並びに nにつ き、 好ましい態様を以下に示す：
( 1 ) として好ましくは、' -H、 低級アルキル、 ハロゲンで置換された低級 アルキル、 ハロゲン、 -0-低級アルキル、 -0-ハロゲンで置換された低級アルキル、 -NH2、 含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -RQG-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 - 0-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -0-低級アルキレン-含窒素又は含酸素飽和へ テロ環、 -0-低級アルキレン-シクロアルキル、 及び- NR4-含窒素又は含酸素飽和 ヘテロ環から選択される基である。 ここに、 当該低級アルキル及び- 0-低級アル キルは 1個の置換基で置換されていてもよく、 当該置換基としては、 -0H、 -0- C1-4アルキル、 -C02H、 -C02-C1-4アルキル及ぴ -NRtCwアルキルが好ましい。 ま た、 含窒素又は含酸素飽和へテロ環は 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよ く、 当該置換基としては、 -0H、 -0-C1-4アルキル、 -C02H、 -C02-C1-4アルキル及 ぴ -CO-CMアルキルが好ましい。 また、 含窒素又は含酸素飽和へテロ環として好 ましくは、 ピぺリジル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 ピロリジニル、 キヌクリ ジニル、 才キセタニノレ、 テトラヒドロフラニル及ぴテトラヒ ドロビラニルから選 択される環基である。
( 2 ) nとしては、 1又は 2が好ましい。
( 3 ) R2及び R3として好ましくは、 これらが同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 -0-低級アルキル、 ハロゲン、 -CN、 -N02、 及びハロゲンで置換 された低級アルキルから選択される基である。 より好ましくは、 R2及ぴ R3の少 なくとも一方がハロゲン、 -CN、 -N02又はハロゲンで置換された低級アルキルか ら選択される基であり、 更に好ましくは、 R2及ぴ R3が同一又は互いに異なって、 クロ口又はトリフルォロメチル基である。
( 4 ) Zとして好ましくは、 -H、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 -CO-NH2、 - S03H、 -S02-低級アルキル、 -0H、 -0-低級アルキル、 -NR4-低級アルキル、 -NR4- C0-低級アルキル、 -NR4-S02-低級アルキル、 -CO-NR4-低級アルキル、 -CO-NR4- S02-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 ヘテロ環、 .-co-ヘテロ環、 及ぴ -co-シ クロアルキルから選択される基であり、 より好ましくは、 -H、 -C02H、 -CO-N¾、 -OH、 -NR4-CO-C1-4アルキルから選択される基である。 ここに、 当該へテロ環、 シクロアルキル及び低級アルキル基に置換基が存在する場合、 それらは- C1-4ァ ルキル、 -OH、 -0-C1-4アルキル、 -C02H、 -C02-CMアルキル、 -NR4-CMアルキル 及ぴ -CO-C1-4アルキルから選択される 1乃至 3個の基が好ましい。 また、 ヘテロ 環として好ましくは、 ピぺリジル、 ピペラジ -ル、 モルホリニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロビラ-ル、 テトラヒ ドロフラニル、 1，3-ジォキソラニル、 イミダゾ リル、 テトラゾリル及ぴピリジルから選択される環基である。 R4 としては、 -H 又はメチルが好ましい。 なお、 Yが単結合又は低級アルキレンのとき、 Z は- OH、 -CONH2, -NH-CO-C1-4アルキル、 -CO-C1-4アルキル及び- C02Hが特に好ましレ、。 化合物 （I ) の塩としては製薬学的に許容される塩である。 具体的には塩酸、 臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リン ゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン 酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。 また、 置換基の種類 によっては、 塩基との塩を形成する場合もあり、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の金属を含む無機塩基、 或いはメチル ァミン、 ェチルァミン、 エタノーノレアミン、 リジン、 オル-チン等の有機塩基との 塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。 . - 化合物 （I ) には、 置換基の種類によっては、 各種の異性体、 例えばシスート ランス等の幾何異性体ゃケトーエノール等の互変異性体が存在する場合がある力 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 或いは混合物が包含される。 更に化 合物 （I ) は、 不斉炭素原子を有する場合があり、 不斉炭素原子に基づく異性体 が存在しうる。 化合物 （I ) はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含 する。 また、 化合物 （I ) は、 置換基の種類によっては、 N—ォキシドを形成す る場合もあり、 これらの N—ォキシド体も包含される。 更に化合物 （I ) の各種 の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含される。 JP2005/001550
19 なお、 化合物 （I ) には、 生体内において代謝されて化合物 （I ) 又はその塩 に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて包含される。 このプロドラ ッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5 : 2157 - 2161 (1985)に記載されている基 ゃ廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻 分子設計 163-198に記載されて いる基が挙げられる。
(製造法） · '
本発明化合物及びその塩は、 その基本骨格或いは'置換基の種類に基づく特徴を 利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 その際、 官能基 の種類によっては、 当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、 又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的 な場合がある。 このような官能基としては例えばアミノ碁、 水酸基 s カルボニル 基、 カルボキシル基等であり、 それらの保護基としては例えばグリーン (T. W. Greene)及ぴゥッッ（P. G. M. Wuts)著、 「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3 版、 1999年、 John Wiley & Sons) J に記載の保護基を挙げることができ、 これら を反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。 このような方法では、 当該保護 基を導入して反応を行った後、 必要に応じて保護基を除去、 或いは所望の基に転 化することにより、 所望の化合物を得ることができる。
又、 本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、 原料乃至中間体の段階 で特定の基を導入、 或いは得られた本発明化合物を用い反応を行うことで製造で きる。 反応は通常のエステル化、 アミ ド化、 脱水等、 当業者により公知の方法を 適用することにより行うことができる。
以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
製法 A アルキル化 （1 )
Figure imgf000020_0001
( Π ) ( la)
(式中、 L1は脱離基、 X1は RGQ又は低級アルケニレン、 B，は Bのうち環原子と して窒素原子を有するヘテロ環を示す。 以下同様。） 05 001550
20 本製法は、 化合物 （Π) と化合物 （Ilia) とを反応させ、 本発明化合物 （la) を 得る方法である。 ここで、 L1の脱離基としては、 例えばハロゲン原子、 メチル スルホ -ルォキシ、 P-トルエンスルホ -ルォキシ、 ァセトキシ基等が挙げられる。 反応は、 化合物 （II) と化合物 （Ilia) とを等量若しくは一方を過剰量用い、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン (THF)ヽ ジォキサン等のエーテル類、 塩化メチレン、 1,2-ジクロ ロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 N，N-ジメチルホルムアミ ド （DMF)、 ジメチルァセトアミ ド （DMA)、 N-メチルピロリ ドン （NMP)、 酢 酸ェチル、 ァセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、 又は無溶媒下、 冷却下から 加熱還流下、 好ましくは 0 °Cから 8 0 °Cで行うことができる。 トリェチルァミン、 Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミン若しくは Ν-メチルモルホリン等の有機塩基、 又は炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム若しくは水酸化力リゥム等の無機塩基の存在 下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 また、 ィ匕 合物によっては、 パラジウムなどの遷移金属或いはそのホスフィン錯体の存在下 に行うのが有利な場合がある。 例えば日本化学会編 「実験化学講座 （丸善)」 （第 4版、 2 0巻、 1 9 9 2年、 2 8 4 ) 等に記載の方法が適用できる。
化合物 （Ilia) の代わりに、 環外にアミノ基を有する原料化合物 （Illb) を用い ても.、 同様にアルキノレイヒ反応を行うことができる。
( Π )
Figure imgf000021_0001
( la')
(式中、 X2は単結合又は RQ()を示す。 以下同様。)
製法 B アルキル化 （2 )
■Αχ3-。ΗΟ
Figure imgf000021_0002
(lb) (式中、 X3は単結合、 RQG又は低級アルケニレンを示す。 以下同様。）
本製法は、 化合物 （IV) と化合物 （Ilia) との還元的アルキル化反応により、 本発明化合物 （lb) を得る方法である。
反応は、 化合物 （IV) と化合物 （Ilia) とを等量若しくは一方を過剰量用い、 これらの混合物を、 等量若しくは過剰量のシアン化水素化ホウ素ナトリウム、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム [NaBH(OAc)3]、 水素化ホ.ゥ素ナトリウム 等の還元剤で処理することにより行われる。 通常、 メタノール、 エタノール等の アルコール類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類等の溶媒 中、 酢酸、 塩酸等の酸、 チタニウム （IV) イソプロポキシド、 四塩化チタン、' 三フッ化ホゥ素エーテル錯体等のルイス酸、 或いはモレキユラーシーブス等の脱 水剤の存在下、 又は非存在下で、 一 2 0 °Cから加熱還流下、 好ましくは 0 °Cから 室温で行うことができる。 中間体としてイミン体を一旦単離し、 還元反応を行つ ても良い。 また、 前記還元剤での処理の代わりにメタノール、 エタノール、 酢酸 ェチル、 酢酸等の溶媒中、 酢酸、 塩酸等の酸の存在下、 又は非存在下で、 還元触 媒 (例えば、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル等) を用いて、 常圧から 5 0気圧 の水素雰囲気下で、 0 °Cから 1 0 0 °Cで行うことができる。
化合物 （ma) の代わりに、 環外にアミノ基を有する誘導体 （nib) を用いても、 同様にアルキル化反応を行うことができる。
製法 C ォレフィン化
Figure imgf000022_0001
( VI )
(式中、 X4は単結合又は C1-3アルキレン、 pは 1〜3、 Lzは脱離基を示す。） 本製法は、 化合物 （V) と化合物 （VI) 及び （Ilia) とを反応させ、 本発明化 合物 （Ic) を得る方法である。 ここで、 L2の脱離基としては、 例えばハロゲン原 子が挙げられる。 ' 2005/001550
22 本反応は、 化合物 （V) に対し、 等量若しくは過剰量の化合物 （VI) 及び化合 物 （Ilia) を用い、 これらの混合物を、 等量若しくは過剰量のリチウム ジイソ プロピルアミド、 水素化ナトリウム、 アルキルリチウム、 フエエルリチウム、 力 リウム tープトキシド、 炭酸カリウム等の塩基で処理することにより行われる。 通常、 ジェチルエーテル、 THF、 DMF、 エタノール、 イソプロパノール等の溶 媒中、 冷却下から加熱還流下、'好ましくは室温から 1 0 0 °Cで行うことが きる。 ョゥ化テトラ n—ブチルアンモニゥム等の相間移動触媒存在下に反応させるの力 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物 （Ilia) の代わりに、 環外にアミノ基を有する原料化合物 （Illb) を用い ても、 同様にォレフィン化反応を行うことができる。
製法！） 力ルバマート化
Figure imgf000023_0001
( K )
(式中、 L3は脱離基を示す。)
本製法は、 化合物 (VII) とイソシアナート化合物 (Villa) を反応させること により、 或いは炭酸エステル誘導体 （IX) へと変換後、 化合物 （Ilia) と反応さ せることにより、 本発明化合物 （Id) 又は （le) を得る方法である。 ここで、 L3 の脱離基としては、 例えばクロ口基、 イミダゾリル基、 フエニル基、 4-ニトロフ ェニル基等が挙げられる。
前者の反応においては、 化合物 （VII) 及ぴ （Villa) を等量若しくは一方を過 剰量用いて、 これらを混合することにより行われる。 反応は、 ハロゲン化炭化水 素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ァセトニトリル、 DMF等の反応に不活 性な有機溶媒中、 又は無溶媒下、 冷却下から加熱還流下、 好ましくは 0 °Cから室 温で行うことができる。 イソシアナート化合物 （Villa) は、 対応する酸アジド 化合物の Curtius転位、 或いは一級アミド化合物の Hoffmann転位等により製造 できる。 当該酸アジドは、 カルボン酸の反応性誘導体とアジ化ナトリウム等のァ ジ化物塩との反応、 又はカルボン酸とジフエ二ルホスホリルアジド （DPPA) と の反応により製造できる。
後者の反応においては、 まず、 化合物 （VII) をハロゲン化炭化水素類ゃァセ トニトリル等の反応に不活性な溶媒中、 有機塩基又は無機塩基存在下で、 ジホス ゲン、 トリホスゲン、 1,1，-カルボニルジイミダゾール (CDI)、 クロロギ酸 4-ェ トロフエニル、 クロロギ酸フエニル等のカルボエル化試薬で処理し、 次いで、 反 応系中で等量若しくは過剰量の化合物 （Ilia) と反応させる。 本反応は、 冷却下 から加熱還流下、 好ましくは 0 °Cから 8 0 °Cで行われる。 クロロギ酸 4-ニトロ フエニル又はクロ口ギ酸フヱエルを使用する場合、 中間体であるフエ二ルカルボ ナート体 （IX) を一旦単離して反応を行っても良い。
化合物 （Ilia) の代わりに、 環^にアミノ基を有する原料化合物 （Illb) を用い ても、 同様に力ルバマート化反応を行うことができる。
製法 E 置換反応
Figure imgf000024_0001
(式中、 L4、 L3は脱離基を示す。）
本製法は、 化合物 （XI) とチオール誘導体 （X)、 若しくは化合物 （XII) とチ オール誘導体 （XIII) を反応させ、 本発明化合物 （I ) を得る方法である。 ここ で、 L4、 L5の脱離基としては、 例えばハロゲン原子、 トリフルォロメタンスル ホニルォキシ基、 ジァゾ -ゥム基等が挙げられる。 反応は、 例えば日本化学会編
「実験化学講座 （丸善）」 （第 4版、 2 4巻、 1 9 9 2年、 3 3 6 )、 Org. Lett., T/JP2005/001550
24
3517-3520 (2002) 等に記載の方法が適用できる。
製法 F その他の製法 ， .
種々の官能基を有する本発明化合物は、 当業者に自明の方法又は公知の製造法、 或いはその変法を適用することによつても製造することができる。 例えば本発明 化合物 （I ) を原料として、 以下の反応を置換基 R1又は- Y-Zの変換に適用する ことにより、 本発明化合物 （Γ) の一部を製造することができる.。
1 ) アミ ド化
本発明化合物 （I ) 中、 アミノ基を有する化合物を種々のカルボン酸化合物、 若しくはその反応性誘導体とを反応させることにより、 アミド基を有する化合物 を製造することができる。 同様に、 本発明化合物 （I ) 中、 カルボキシル基を有 する化合物を種々のァミン化合物と縮合させることにより、 アミド基を有する化 合物を製造することができる。 また、 カルボン酸の代わりに、 種々のスルホン酸 誘導体 （スルホン酸ハライ ドゃスルホン酸無水物等の反応性誘導体が好ましい） を使用することで、 種々のスルホンアミド誘導体を製造することができる。 反応 は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 （丸善)」 （第 4版、 2 2巻、 1 9 9 2年、 1 3 7 ) 等に記載の方法が適用できる。
2 ) ： アルキル化 ( 1 )
本発明化合物 （I ) 中、 アミノ基を有する化合物を、 種々のアルキル化剤 （例 えば、 アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等） と前記製法 Aと同様 に反応させることで、 アルキルァミノ基を有する化合物を製造することができる。 • 3 ) ：アルキル化 ( 2 ) ' 本発明化合物 （I ) 中、 アミノ基を有する化合物を、 種々のカルボニル化合物 と前記製法 Bと同様に反応させることによつても、 アルキルアミノ基を有する化 合物を製造することができる。
4 ) ： アルキル化 （ 3 )
本発明化合物 （I ) 中、 水酸基を有する化合物を、 塩基存在下 （例えば、 炭酸 カリウムや水素化ナトリウム）、 種々のアルキル化剤 （例えば、 アルキルハラィ ドゃアルキルスルホン酸エステル等) と反応させることにより、 アルコキシ基を 有する化合物を製造することができる。 反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学 講座 （丸善)」 （第 4版、 2 0卷、 1 9 9 2年、 1 8 7 ) 等に記載の方法が適用で きる。 尚、 水酸基を芳香環内に有する化合物の場合、 その水酸基をアルコキシ基 へ変換するには、 光延反応等を用いることもできる。 反応は、 '例えば Tetrahedron Lett., 1639-1642 (1993)、 Tetrahedron Lett., 5081-5082 (1994)等に記載の 方法が適用できる。
5 ) ：ァミノ化 "
本発明化合物 ( I ) 中、 ハロゲン原子を有する化合物を一級又は二級ァミンィ匕 合物と反応させることで、 アミノ基を有する化合物を製造することができる。 ま た、 化合物 （I ) 中、 水酸基を有する化合物の場合には、 この水酸基を種々の脱 離基 （例えば、 ハロゲン原子やトリフルォロメタンスルホニルォキシ等） へと変 換した後、 同様の反応を行うことにより置換アミノ化合物を製造することができ る。 尚、 脱離基を芳香環内に有する化合物を反応させる場合には、 パラジウムな どの遷移金属或いはそのホスフィン錯体の存在下に行う。 反応は、 例えば J. Org. Chem., 1144-1157 (2000)等に記載の方法が適用できる。
製法 G 原料化合物の製法
前記製法にて使用した原料化合物は、 例えば下記合成経路に従って製造できる。
P T/JP2005/001550
26
Figure imgf000027_0001
( IVb )
(式中、 Hal はハロゲンを、 R8は水酸基又はアミノ基を、 R9は低級アルキル又 はべンジル等のカルボキシル基の保護基を示す。 以下同様。） 上記式中、 置換 反応は前記製法 Eと同様にして行うことができる。 脱離基への変換、 還元、 酸化、 ハロゲン化及ぴォレフイン化は、 公知の反応を用いて実施することができる。 反 応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 （丸善)」 （第 4版、 1 9 9 2年） 等に 記載の方法が適用できる。
このようにして製造された化合物 （I ) は、 遊離のまま、 又は常法による造塩 処理を施し、 その塩として単離、 精製される。 単離、 精製は抽出、 濃縮、 留去、 2005/001550
27 結晶化、.濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して 行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。 例えば光学異性体は、 ラセミ化合物を光学活性な有機酸 （酒石酸等） との ジァステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、 或いはキラル充填材を用 いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、 各々分離精製することができる。 また、 光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製 造することもできる。 尚、 ジァステレオマーの混合物についても、 分別結晶化又 はクロマトグラフィー等により分離することができる。 実施例
以下実施例を挙げ、 本！ §明化合物の製造方法を具体的に説明する。 なお、 本発 明化合物の原料化合物の製造方法を参考例として示す。
参考例 1 ： WO2002/059132, EXAMPLE1記載の方法に従って製造した 2-[4- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -5,5-ジメチル -1,3-ジォキソランの THF溶液に、 -78°C で 1.6M n-ブチルリチウム/へキサン溶液を加えてリチォ化した後、 ジメチルジ スルフィ ドを加え室温で反応させる事により、 2-[4- (メ トキシメ トキシ) -3- (メチ ルスルフ了エル）フエニル] -5,5-ジメチル -1,3-ジォキソランを得た。 FAB-MS:299 (M+H)+。
参考例 2 ：参考例 1の生成物を 60°Cにて 1M塩酸で処理する事により、 4-ヒド 口キシ -3- (メチルスルファ -ル)ベンズアルデヒドを得た。 FAB-MS:169 (M+H)+。 参考例 3 ：参考例 2の生成物を、 ピリジン中でトリフルォロメタンスルホン酸 無水物と反応させてトリフルォロメタンスルホン酸 4-ホルミル- 2- (メチルスル ファ -ル)フエニルエステルとした後、 この塩化メチレン溶液を、 等量の m-クロ 口過安息香酸で処理する事により、 トリフルォロメタンスルホン酸 4-ホルミ ル -2- (メチルスルフィ二ノレ）フエ二ノレエステルを得た。 FAB-MS:317 (M+H)+。
参考例 4 ：参考例 1の生成物を塩化メチレン中、 2 当量の m-クロ口過安息香 酸で処理する事により、 2-[4- (メ トキシメ トキシ) -3- (メチルスルホ-ノレ）フエ二 ノレ] -5,5-ジメチル -1，3-ジォキソランを得た。 FAB-MS:331 (M+H)+。 参考例 5 ： 4-ョード -2,3-ビス（トリフルォロメチル)フエノールを t-プチル [(1-メ トキシビニル)ォキシ]ジメチルシランで t-ブチル (ジメチル)シリル化し、 生成物 を THF中 n-プチルリチウムで処理してから DMFを加えることにより、 4-ヒドロ キシ -2,3-ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒ ドを得た。 FAB-MS:177
Figure imgf000029_0001
参考例 6 ： 2-モルホリン- 4:ィルフエノールのアセトン溶液に、 ジメチルチオ 力ルバミン酸クロリ ドと炭酸カリウムを加え 100°Cで反応させることにより、 0- (2-モルホリン -4-ィルフエ-ル） ジメチルチオ力ルバマートを得た [FAB-MS:267 (M+H)+]。.. 次いで、 これをアルゴン雰囲気中、 無溶媒下' 250°Cで加熱した後、 メ タノール及び 28%ナトリウムメ トキシド Zメタノール溶液を加え、 加熱還流す ることにより、 2-モルホリン- 4-ィルベンゼンチォーノレを得た。 FAB-MS:196 (M+H)+。
参考例 7 ： 1-ブロモ -2-ェトキシ -4-フルォロベンゼンを THF中で- 78°Cにて t-ブ チルリチウムと反応させた後、 ジメチルジスルフィ ドと室温で反応させた後、 生 成物を分離精製することにより 2-エトキシ -4-フルォ口- 1- (メチルスルファニル) ベンゼン [EI-MS: 186 (M)+]および 2-ェトキシ -6-フルォ口- 1- (メチルスルファ二ノレ) ベンゼン [EI-MS: 186 (M)+]を得た。 ' 参考例 8 ： 4-(2-アミノエチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステルを ピリジン中、 無水酢酸と反応させた後、 減圧下で濃縮し、 次いでトリフルォロ酢 酸で処理する事により、 N-(2-ピぺラジン- 1-ィルェチル)ァセトアミ ド 二トリフ ルォロ酢酸塩を得た。 FAB-MS:172 (M+H)+。 ■ 参考例 9 ： ピぺラジン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステルと N-(2-クロロェチル) フタルイミ ドを、 DMF 溶液中、 炭酸力リゥム及ぴョゥ化ナトリゥムの存在下で 反応させた後、 生成物を塩酸塩として結晶化させることにより、 2-(2-ピペラジ ン -1_ィルェチル) -1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン 二塩酸塩を得た。 FAB- MS :260 (M+H)+。
参考例 1 0 ： (lS,2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)ァミノ]シクロペンタンカルボ ン酸のメタノール溶液に塩化チォニルを加えて反応させた後、 生成物をメタノー ル中 4M塩化水素ノ酢酸ェチル溶液で処理することにより、 （lS,2S)-2-ァミノシク 口ペンタンカルボン酸 メチルエステルを得た。 ESI-MS: 144 (M+H)+。
参考例 1 1 ： 1-t-ブチル 4-ェチル 4-フルォロピペリジン- 1,4-ジカルポキシラ 一トをメタノール中 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液で処理することにより、 4-フ ルォロピペリジン- 4-カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩を得た。 FAB-MS:162 (M+H)+。
参考例 1 2 ： trans-3-[(t-ブドキシカルボニル）ァミノ]シクロへキサンカルボン 酸を 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理することにより、 trans-3-ァミノシク口 へキサンカルボン酸 塩酸塩を得た。 FAB-MS:144 (M+H)+。
参考例 1 3 ： 2,3-ジク口口- 4-ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを、 ピリジン中でト リフルォロメタンスルホン酸無水物と反応させて製造したトリフルォロメタンス ルホン酸 2,3-ジクロロ- 4-ホルミルフエュルエステルを、 ァセトニトリル中、 N，N-ジィソプロピルェチルァミン存在下、 室温で 2-イソプロピルベンゼンチォ ールと反応させることにより、 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルフ ァニル]ベンズアルデヒ ドを得た。 FAB-MS:325 (M+H)+。
参考例 1 4 ： 2,3-ジメチルョ ドベンゼンを、 THF 中カリウム t-プトキシド と触媒量のテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム存在下、 トリイソプ 口ビルシランチオールと反応させた。 得られた生成物、 トリフルォロメタン ル ホン酸 2,3-ジクロロ- 4-ホルミルフエニルエステル及ぴトリェチルアミ.ンの、 ァ セトニトリル、 THF 混合溶液に、 フッ化テトラ n-ブチルァンモニゥムを加える ことにより、 2,3-ジク口口- 4-[(2,3-ジメチルフエエル)スルファニル]ベンズアルデ ヒ ドを得た。 EI-MS:310 (M)+。 - 参考例 1 5 ： {2-[(2,3-ジクロロ- 4-ホルミルフエ二ノレ)スルファニノレ]フヱニノレ }酢 酸のベンゼンノメタノール溶液を、 2M トリメチルシリルジァゾメタン/へキサ ン溶液で処理することにより、 {2-[(2,3-ジク口口- 4-ホルミルフエ-ル）スルファ -ル]フエ二ル}酢酸 メチルエステルを得た。 FAB-MS:355 (M+H)+。
参考例 1 6 ： 2,3-ジク口口- 4-[(2-ヒ ドロキシフエニル)スルファニル]ベンズアル デヒ ドを DMF 中、 炭酸カリゥム存在下、 ブロモ酢酸 t-ブチルエステルと反応 させる事により、 {2-[(2,3-ジク口口- 4-ホルミルフエ-ル)スルファ-ノレ]フエノキ シ}酢酸 t-プチルエステルを得た。 FAB-MS:413 (M+H)+。 参考例 1 7 ： 2，3-ジクロロ- 4-[(2-ヒ ドロキシフエニル)スルファニル]ベンズアル デヒ ドを DMF 中、 水素化ナトリゥム存在下、 ョードエタンと反応させることに より、 2,3-ジクロロ- 4-[(2-エトキシフエ-ル） スルファニル]ベンズアルデヒ ドを 得た。， FAB-MS:327 (M+H)+。
参考例 1 8 ： 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (ヒドロキシメチル）フヱ-ノレ]スルファニノレ }ベ ンズァノレデヒ ドを DMF中、 t-プチノレ (ク口口）ジメチルシラン及ぴィミダゾールで 処理する事により、 4-{[2-({[t-プチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)フエニル] スルファ二ル}-2,3-ジク口口べンズアルデヒ ドを得た。 FAB-MS:426 (Μ-Η)Ό 参考例 1 9 ： 4-[(3-ブロモフエ二ノレ)スルファニル ]-2，3-ジク口口べンズアルデヒ ド、 エチレングリコール及ぴ触媒量の Ρ-トルエンスルホ 酸のベンゼン溶液を、 脱水条件下で加熱還流してァセタール化した後、 生成物をトルエン中、 炭酸セシ ゥム、 蝕媒量のラセミ体の 1,1，-ビナフタレン- 2,2，-ジオール （rac-BINAP) 及び酢 酸パラジウムの存在下、 ピぺリジン- 4-カルボン酸 .ェチルエステルと 100°Cで反 応させ、 1-(3-{[2,3-ジク口口- 4-(1,3-ジォキソラン- 2-ィル)フエニル]スルファニル } フエニル）ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルとした。 これ アセトン中、 濃硫酸で処理してァセタールの加水分解を行うことにより、 1-{3-[(2,3-ジク口口- 4-ホルミルフエ二ノレ）スノレファエル]フエ二ル}ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチル エステルを得た。 FAB-MS:438 (M+H)+。
参考例 2 0 ：参考例 1 9と同様にして、 1-{3-[(2,3-ジクロロ- 4-ホルミルフエ二 ル)スルファ -ル]フエ-ル}ピペリジン- 3-カルボン酸 ェチルエステルを製造し た。 FAB-MS:438 (M+H)+。
参考例 2 1 ： 4-[(3-ブロモフエ-ル)スルファ-ル ]-2,3-ビス（トリフルォロメチ ル)ベンズアルデヒ ドを、 トルエン中触媒量のカンファースルホン酸存在下、 ェ チレングリコールと 140°Cで反応させてァセタール化した後、 生成物をトルエン 中、 炭酸セシウム、 触媒量の rac-BINAP 及び酢酸パラジウムの存在下、 ピペリ ジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルと 110°Cで反応させ、 1-(3-{[4-(1,3-ジォキソ ラン- 2-ィル) -2,3-ビス（トリフルォロメチル）フエ-ノレ]スルファニル }フエ-ノレ）ピ ペリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルとした。 これをァセドン中、 4M塩化水 素/酢酸ェチル溶液を加え、 50°Cで反応させることにより、 1-(3-{[4-ホルミノレ- 2,3-ビス（トリフルォロメチル） フエニル]スルファニル }フエ二ル） ピぺリジン- 4- カルボン酸 ェチルエステルを得た。 ESI-MS:506 (M+H)+。
参考例 2 2 ：参考例 1 9と同様にして、 4-[(3-プロモフヱニル)スルファニル] - 2,3-ジクロロべンズアルデヒ ドをァセタール化した後、 生成物を、 J. Org. Chem., 67: 541 , 2002記載の方法に従ってマロン酸 ジェチル、 ョゥ化メチルと順次反応 させた。 更に、 参考例 1 9と同様にしてァセタールの加水分解を行うことにより、
{3-[( ,3-ジク口口- 4-ホルミルフエ二ノレ)スルファニノレ]フエニル Kメチル)マロン酸 ジェチルエステルを得た。 FAB-MS:455 (M+H)+。
参考例 2 3 ： 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (ヒ ド口キシメチノレ)フエ-ノレ]スルファニノレ }ベ ンズアルデヒ ドを DMF 中、 臭化リチウム及び三臭化リンと反応させた後、 生成 物を N，N-ジイソプロピルェチルァミンの存在下、 モルホリンと反応させること により、. 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (モルホリン -4-ィルメチル）フエ二ノレ]スルファニル } ベンズアルデヒ ドを得た。 FAB-MS:382 (M+H)+。
参考例 2 4 ： 4-[(2-ァミノフエエル)スルファ-ル ]-2,3-ジク口口べンズアルデヒ ドを THF 中ジ t-ブチル ジカルボナート.と反応させることにより、 t-ブチル {2-[(2,3-ジク口口- 4-ホルミルフエニル)スルファニル]フエ二ル}力ルバマートを得 た。 FAB-MS:396 (M-H) -。
参考例 2 5 ： 3-クロ口- 6-二トロ- 2- (トリフルォロメチル)フエノールを、 THF中 Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミン存在下、 2-ィソプロピルベンゼンチオールと反 応させた。 生成物を、 DMF 中炭酸カリウム存在下、 硫酸ジメチルと反応させた 後、 生成物をエタノール中触媒量の 10%パラジウム炭素存在下、 接触水素還元 することにより、 6-ァミノ -3-[(2-ィソプロピルフェ -ル)スルファニル] -2-(トリフ ルォロメチル）フエノールを得た。 FAB-MS:341 (M+H)+。
参考例 2 6 ：参考例 2 5と同様にして 2,3-ジク口口- 6-ニトロべンゾ-トリル と 2-イソプロピルベンゼンチオールを反応させ、 得られた生成物を酢酸中鉄粉 で還元することにより、 6-ァミノ -2-ク口口- 3-[(2-ィソプロピルフエニル）スルフ ァ-ル]ベンゾニトリルを得た。 FAB-MS:303 (M+H)+。
参考例 2 7 ： 2-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)ァ-リンを、 メタノール、 塩 化メチレンの混合溶媒中炭酸カルシウム存在下、 一塩化ョゥ素で処理することに 01550
32 より 4位をヨウ素化し、 得られた生成物をィソプロパノール中、 エチレングリコ ールと触媒量のヨウ化第一銅存在下、 2-ィソプロピルベンゼンチオールと反応さ せ、 2-フルオロ- 4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファニノレ] -3-(トリフルォロメチ ル)ァニリンを得た。 これをァセトニトリルに溶解し、 硫酸存在下亜硝酸ナトリ ゥムを加えてジァゾニゥム塩とした後、 触媒量の尿素存在下、 ョゥ化カリウムと 反応させることにより、 2-フルォ口- 1-ョード -4-[(2-ィソプロピルフエ-ル）スル ファニル] _3-(トリフルォロメチノレ)ベンゼンを得た。 FAB-MS:441 (M+H)+。
参考例 2 8 ： 2,3-ジク口口 -4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファニル]ベンズァ ルデヒドをピリジン中、 触媒量のピぺリジン存在下、 マロン酸と 110°Cで反応さ せることにより、 (2E)-3-{2,3-ジク口口 -4-[(2-ィソプロピルフエニル）スルファニ ル]フエ二ル}ァクリル酸を得た。 FAB-MS:365 (M-H)-。
参考 f!l 2 9 ： (2E)-3- (2,3,4-トリフルォロフェニル)ァクリル酸 メチルエステル と 2-ィソプロピルベンゼンチオールを、 参考例 1 3と同様の条件下で反応させ て得られた生成物を、 1M水酸化ナトリゥム水溶液で処理することにより、 （2E)- 3-{2,3-ジフルォ口 -4-[(2-ィソプロピルフェ -ル)スルファニル]フェ二ル}ァクリル 酸を製造した。 FAB-MS:333 (Μ-Η)·。
参考例 3 0 ：ホスホノ酢酸トリェチルを THF 中、 水素化ナトリゥムで処理し た後、 4-{[2-({[t-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）フエニル]スルファニ ル}-2,3-ジクロロべンズアルデヒドと反応させる事により、 （2E)-3-(4-{[2-({[t-ブチ ノレ（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）フエニル]スルファ-ル} -2,3-ジクロロフエ二 ル)アクリル酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:496 (M-H) -。
参考例 3 1 ：参考例 2 6の生成物、 触媒量の酢酸パラジウム及びァクリル酸 n -ブチルエステルのァセトニトリル溶液に、 ニトロソニゥム テトラフノレオロボ ラートを加えて 80°Cで反応させた後、 得られた生成物を 1M水酸化ナトリウム 水溶液で処理することにより、 （2E)-3-{3-クロロ- 2-シァノ -4-[(2-ィソプロピルフ ェニル)スルファニル]フェ二ル}ァクリル酸を得た。 FAB-MS:356 (Μ-Η)Ό
参考例 3 2 ：参考例 2 7の生成物とァクリル酸ェチルを、 DMF 中触媒量のト リス（ジベンジリデンァセトン)二パラジウムと トリ- 0-トリルホスフィン、 及びト リェチルァミン存在下、 80°Cで反応させることにより、 (2E)-3-[2-フルォ口- 4-[(2- ィソプロピルフエニル)スノレファニル ]-3-(トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ]ァクリル 酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:413 (M+H)+。
参考例 3 3 ： 4-ョード -2,3-ビス（トリフルォロメチル）フエノールを原料とし、 参考例 3 2と同様にして (2E)-3-[4-ヒ ドロキシ -2,3-ビス（トリフルォロメチル)フエ ニル]ァクリル酸 ェチルエステルを得た。 これを参考例 1 3と同様に処理する ことにより、 （2E)-3-[4-[(2-ィゾプロピルフエニル)スルファニル] -2,3-ビス（トリフ ルォロメチル）フエニル]アク リル酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:463 (M+H)+。
参考例 3 4 ： 2,3-ジクロロ- 4-ョードア二リンを原料とし、 参考例 3 2と同様に して (2E)-3-(4-ァミノ -2,3-ジク口口フエニル)ァクリル酸 ェチルエステルを得た。 これを DMSO に溶解し、 硫酸存在下亜硝酸ナトリウムを加えてジァゾ二ゥム塩 とした後、 ヨウ化ナトリウムと反応させることにより、 （2E)-3-(2,3-ジクロロ- 4- ョードフエニル)ァクリル酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:371 (M+H)+。
参考例 3 5 ： (2E)-3-{2，3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル] フエ二ル}アクリル酸を、 トリェチルァミン存在下、 クロ口ギ酸ェチルと反応さ せた後、 反応 を濾過し、 濾液に水素化ホウ素ナトリゥム及びメタノールを加え て還元反応を行うごとにより、 （2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二 ル)スルファニル]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-オールを得た。 EI-MS:352 (M)+。
参考例 3 6 ： J. Org. Chem., 49: 1079, 1984記載の方法に従つて 4-[(2-ィソプロピ ルフエニル)スルファニノレ] -3- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒ ドをリチォ化 した後、 へキサクロロエタンを加えてクロル化を行い、 次いで参考例 2 8及び参 考例 3 5と同様の反応を逐次行った後、 生成物を分離精製して位置異性体 (2E)-3- {2-ク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ-ノレ）スルファニル ]-3-(トリフルォロメチル）フ ェ二ル}プ口プ -2-ェン -1-オール [FAB-MS:387 (M+H)+]及び (2E)-3-{2-クロ口- 4-[(2- ィソプロピルフエ-ル)スルファニノレ] -5-(トリフルォロメチル）フエエル）プロプ- 2-ェン -1-オール [FAB-MS:387 (M+H)+]を各々得た。
参考例 3 7 ：参考例 3 0の生成物を THF中、 1.0M水素化ジィソブチルアルミ ニゥム ZTHF 溶液で処理して還元反応を行う事により、 (2E)-3-(4-{[2-({[t-プチル (ジメチノレ）シリノレ]ォキシ }メチノレ）フエ二ノレ]スノレファニノレ } -2,3 -ジク口口フエニル) 05 001550
34 プロプ _2-ェン -1 -オールを得た。 FAB-MS:455 (M+H)+。
参考例 3 8 ：参考例 3 5の生成物を塩化メチレン中、 酸化マンガンで処理する 事により、 （2E)-3-{2,3-ジクロロフェニル -4-[(2-イソプロピルフエニル)スルファ -ル]フエ二ル}アクリルアルデヒ ドを得た。 FAB-MS:351 (M+H)+。
参考例 3 9 ： 2,3-ジク口口- 4-[(1-メチル -1H-ィンドーノレ- 5-ィル）スルファ -ル] ベンズアルデヒ ドを原料とし、'参考例 3 0、 3 7、 3 8と同様の処理を逐次行う ことにより、 （2E)-3-{2,3-ジクロロ- 4-[(1-メチル -1H-ィンドール- 5-ィル）スルファ 二ノレ]フェエル）アタリルアルデヒ ドを得た。 FAB-MS:362 (M+H)+。
参考例 4 0 ： (2E)-3-(4{[2-({[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）フエ二 ル]スルファニル }-2,3-ジクロロフエニル)アクリルアルデヒ ドを THF 溶液中フッ 化テトラ n-プチルアンモニゥムと反応させて、 （2E)-3-(2,3-ジクロロ- 4{ [2- (ヒ ド 口キシ チル）フエニル]スルファニル }フエ二ノレ)アクリルアルデヒ ド得た。 これ を THF中、 炭酸セシウム、 18-クラウン- 6存在下、 ヨウ化メチルと反応させた後、 生成物を分離精製して (2E)-3-(2,3-ジク口口- 4{[2- (メ トキシメチル)フエ-ル]スル フ了 -ル }フェニル)ァクリルアルデヒ ド [EI-MS:352 (M)+]及び 2-({2，3-ジク口口 -4- [(1Ε)-3-ォキソプロプ -1-ェン -1-ィル]フエ二ル}スルファニル)ベンジル メチル カルボナート [NMR (CDC13, TMS内部標準） δ： 3.75(3H, s)， 5.30(2H, s), 9.73(1H, d, J=7.6Hz)]を得た。
参考例 4 1 ：参考例 3 4の生成物を原料とし、 逐次参考例 3 7、 3 8と同様の 処理を行うことにより、 （2E)-3-(2,3-ジク口口- 4-ョードフエニル)ァクリルアルデ ヒ ドを得た。 FAB-MS:327 (M+H)+。 - 参考例 4 2 ：参考例 1 3の生成物をメタノール中、 水素化ホウ素ナトリウムで 処理する事により、 {2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファニル]フ ェエル）メタノールを得た。 EI-MS:326 (M)+。
参考例 4 3 ： 4-クロ口- 3-二トロべンズアルデヒ ドを、 THF 中 Ν,Ν-ジィソプロ ピルェチルァミン存在下、 2-イソプロピルベンゼンチオールと反応させた後、 参 考例 4 2と同様の処理を行うことにより、 {4-[(2-ィソプロピルフエ-ル)スルフ ァ二ノレ] _3-二トロフエ二ル}メタノールを得た。 NMR (CDC13, TMS内部標準） δ： 1.17 (6Η, d, J=7.1Hz), 4.71 (2H, d, J=5.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8.6Hz)。 参考例 4 4 ： 4-フルォ口- 3-(トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを原料とし、 参考例 4 3と同様にして、 {4-[(2-イソプロピルフエ二ノレ)スルファニル ]-3- (トリ フルォロメチル)フエエル）メタノールを得た。 FAB-MS:325 (M-H)"0
参考例 4 5 ：参考例 2 2の生成物を、 水酸化力リゥム存在下エタノール中で過 熱還流して得られる生成物を、 メタノール中塩化チォニルで処理することにより、 2-(3-{[2,3-ジク口口- 4- (ヒ ドロキシメチノレ）フエニル]スルファニル }フエ二ノレ）プロ パン酸 メチルエステルを得た。 FAB-MS:369 (Μ-Η;Γ。
参考例 4 6 ：参考例 2 5の生成物をァセトニトリルに溶解し、 硫酸存在下亜硝 酸ナトリゥムを加えてジァゾニゥム塩とした後、 触媒量の尿素存在下、 ョゥ化カ リゥムと反応させた。 得られた化合物を THF 中 η-プチルリチウムで処理してか ら DMF を加えてホルミル化し、 この生成物を水素化ホウ素ナトリゥムで還元す ることにより、 [4-[(2-イソプロピルフエニル)スルファニル ]-2-メ トキシ -3- (トリ フルォロメチル)フェニル]メタノールを得た。 NMR (CDC13, TMS内部標準） δ 1.18 (6Η, d, J=6.8Hz), 3.87 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=5.9Hz)。
参考例 4 7 ： {4-[(3-プロモフエニル)スルファ-ル ]-2,3-ジクロロフヱ二ル}メタ ノールを、 DMF 中触媒量のテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム存 在下、 シアン化亜鉛と 90°Cで反応させ、 {4-[(3-シァノフエニル)スルファニル] - 2,3-ジク口口フエ二ル}メタノールを得た。 EI-MS:309 (M)+。
参考例 4 8 ： 2,5-ジヒドロフランのメタノール溶液を、 -78°Cにてオゾンで処理 した後、 {4-[(3-ァミノフエ-ル)スルファ -ル] -2,3-ジク口口フエ二ル}メタノール を加えた。 生成物を反応系中でシァノトリヒドロほう酸ナトリゥムにより還元す ることにより、 {2,3-ジクロロ- 4-[(3-モルホリン- 4-ィルフエニル） スルファニル] フエエル）メタノールを得た。 FAB-MS:370 (M+H)+。
'参考例 4 9 : 2,5-ジヒ ドロフランの代わりにシクロベント- 3-ェン -1-カルボン酸 を用いて参考例 4 8と同様にして得られた生成物を、 メタノール中トリメチルシ リルジァゾメタンで処理することにより、 1-(3-{[2,3-ジク口口- 4- (ヒドロキシメチ ル、フエ二ノレ]スルファニル }フエニル）ピペリジン- 4-カルボン酸 メチルエステル を得た。 FAB-MS:426 (M+H)+。
参考例 5 0 ： 2-{[2，3-ジクロロ- 4イヒ ドロキシメチル)フエニル]スルファニル }フ ェノールを、 ピリジン中触媒量の DMAP 存在下、 無水酢酸と反応させた後、 ァ セトニトリル中でテトラメチルダァ-ジンで処理することにより、 酢酸 2,3-ジ クロ口- 4-[(2-ヒ ドロキシフエ二ノレ)スルファニル]ベンジルエステルを得た。 FAB- MS:343 (M+H)+。
参考例 5 1 ： 2-{[4- (ヒ ドロキシメチル) -2,3-ビス（トリフルォロメチル）フエ二 ル]スルファニル }フ ノールを原料とし、 参考例 5 0と同様にして酢酸 4-[(2- ヒ ドロキシフエ-ノレ）スルファ-ル ]-2,3-ビス（ トリフルォロメチノレ)ベンジルエス テルを得た。 FAB-MS:411 (M+H)+。
参考例 5 2 ：参考例 5 0の生成物を、 トルエン中 100°Cにて、 シァノメチレン トリ- n-ブチルホスホラン、 4-ヒ ドロキシピペリジン- 1-カルボン酸 t-プチルエス テルと反応させた後、 生成物を 1M水酸化ナトリゥム水溶液で処理することによ り、 4-(2-{[2,3-ジク口口- 4-ίヒ ドロキシメチノレ）フエニル]スルファニル }フエノキ シ）ピぺリジン- 1-カルボン酸を得た。 FAB-MS:484 (M+H)+。
参考例 5 3 ：参考例 5 1の生成物を、 トルエン中室温にて 1,1，- (ァゾジカルボ -ル）ジピペリジン、 トリ- n-プチルホスフィン、 エタノールと反応させた後、 生 成物をメタノール中炭酸力リゥムで処理することにより、 [4-[(2-エトキシフエ二 ル）スルファニル ]-2,3-ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メタノールを得た。 FAB-MS:397 (M+H)+。
参考例 5 4 ： 2-{[2,3-ジクロロ- 4- (ヒ ドロキシメチノレ)フエニル]スルファニル }安 息香酸 メチルエステルを THF 中、 メチルマグネシウムプロミ ドと反応させて、 2-(2-{[2,3-ジク口口- 4- (ヒ ドロキシメチル）フエ二ノレ]スルファ-ル }フエュル)プロ パン- 2-オールを得た。 FAB-MS:342 (M)+。
参考例 5 5 ： 2-ェトキシ -4-フルォ口- 1- (メチルスルファ-ノレ)ベンゼンをクロ口 ホルム中、 m-ク口口過安息香酸と反応させ 2-エトキシ -4-フルォ口- 1- (メチルスル フィエル)ベンゼンを得た。 これを無水トリフルォロ酢酸と反応させた後、 メタ ノールおょぴトリェチルァミンで処理し、 2-ェトキシ -4-フルォロベンゼンチォ ールを得た。 これをァセトニトリル中、 トリェチルァミン存在下トリフルォロメ タンスルホン酸 4-ホルミル- 2,3-ビス (トリフルォロメチル）フエニルエステルと 反応させた後、 水素化ホウ素ナトリウムで処理し、 4-[(2-エトキシ -4-フルオロフ JP2005/001550
37 ェニノレ)スルファニル ]-2,3-ビス（トリフルォロメチル）フエニルメタノールを得た。 FAB-MS:413 (M-H) -。
参考例 5 6 ：参考例 1 3の生成物を、 THF 中カリウム t-ブトキシド存在下、 ' 塩化 (メ トキシメチル）トリフエニルホスホニゥムと反応させ、 得られた生成物 を塩化メチレン中蟻酸で処理することにより、 {2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピル フエニル)スルファニル]フェ^ル }ァセトアルデヒ ドを得た。 こ.れを水素化ホウ 素ナトリゥムで処理することにより、 2-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエェ ノレ)スルファ-ル]フヱニル}ェタノールを得た。 FAB-MS:339 (M-H)"0
参考例 5 7 ： (2E)-3-{2，3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル] フヱュル}アクリル酸をメタノール溶液中、 触媒量の 5%ルテユウム炭素及ぴ活 性炭の存在下、'接触水素還元を行う事により、 3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピ ルフエ-ル)スルファニル]フエ二ル}プロピオン酸を得た。 EI-MS:368 (M)+。
参考例 5 8 ：参考例 1 3の生成物を THF 中カリウム t-プトキシド存在下、 - 78°Cにて 3-(4-プロモフエニル)プロピオン酸 メチルエステルと反応させ、 2-(4- プロモベンジル) -3-{2，3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファニル]フエ 二ル 3-ヒ ドロキシプロピオン酸を得た。 これをトリフルォロ酢酸中 80°Cにてト リェチルシランで処理し、 得られた生成物を 1M水酸化ナトリゥム水溶液で処理 することにより、 2-(4-ブロモベンジル) -3-{2，3-ジク口口 -4-[(2-ィソプロピル)スル ファニル]フエエル }プロピオン酸を得た。 FAB-MS:538 (M+H)+ 0
参考例 5 9 ：参考例 5 8と同様にして、 2-ベンジル -3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソ プロピル)スルファニル]フエ二ル}プロピオン酸を得た。 FAB-MS:458 (M)+。 - 参考例 6 0 ：参考例 5 7の生成物とピペリジン- 4-力ノレボン酸 ェチルエステ ルを、 DMF 中、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) 及び N-[3- (ジメチル ァミノ）プロピル] -N，-ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （WSC'HCl) 存在下縮合し、 1-(3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファニル]フエ二ル}プロパノ ィル）ピぺリジン- 4-カルポン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:508 (M+H)+。 参考例 6 1 ：参考例 4 2の生成物をェチルエーテル中、 三臭化リンを用いてブ ロム化を行う事により、 1- (プロモメチル) -2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソプロピルフエ ニル)スルファニル]ベンゼンを得た。 FAB-MS:389 (M+H)+。 参考例 6 2 ：参考例 3. 5の生成物を原料として、 J. Org. Chem., 36: 3044, 1971 記載の方法に従って、 2,3-ジク口口- l-[(lE)-3-クロロプロプ -1-ェン -1-ィル] -4-[(2- ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンゼンを製造した。 EI"MS:370 (M)+。
参考例 6 3 ： (2E)-3-(4-{[2-({[t-プチル（ジメチル）シリノレ]ォキシ }メチル）フエ二 ノレ]スルファニル }-2,3-ジクロロフエ二ノレ)アクリルアルデヒ ドと 1-ァセチルピぺ ラジンの塩化メチレン溶液を； NaBH(OAc)3 'で処理する事により 1-ァセチル -4- [(2E)-3-(4- { [2-( { [t-プチル（ジメチル）シリノレ]ォキシ }メチル）フエニル]スルフ了二 ル 2,3-ジク口口フヱニル)プロプ -2-ェン -1 -ィル]ピぺラジンを得た。 FAB-MS:565 (M+H)+。
参考例 6 4 ：参考例 8と参考例 4 1の生成物を、 参考例 6 3と同様にして反応 させることにより、 N-(2-{4-[(2E)-3-(2,3-ジクロ口- 4-ョードフエニル)プ口プ -2-ェ ン _1_ィ レ]ピペラジン- 1-ィル}ェチル)ァセタミ ドを得た。 FAB-MS:482 (M+H)+。 参考例 6 5 ：参考例 6 4と同様にして、 1-ァセチル -4-[(2E)-3-(2,3-ジクロロ- 4- ョードフエ-ル)プロプ -2-ェン -1-ィル]ピぺラジンを得た。 FAB-MS:539 (M+H)+。 参考例 6 6 ：参考例 6 4と同様にして、 1-[(2Ε)-3-(2,3-ジクロロ- 4-ョードフエ 二ノレ)プロプ _2-ェン -1-ィル]ピペリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:468 (M+H)+。
. 参考例 6 7 ：参考例 6 6の生成物をイソプロパノール中、 エチレングリコール と触媒量のヨウ化第一銅存在下、 3-ァミノベンゼンチオールと反応させ、 1- ((2E)-3-{4-[(3-ァミノフエ-ル)スルファ-ル ]-2,3-ジク口口フエ二ル}プロプ- 2-ェ ン _1_イノレ） ピぺリジン- 4-力ノレボン酸 ェチノレエステノレを得た。 FAB-MS':465 (M+H)+。
参考例 6 8 ： 1-ァセチルビペラジンのイソプロパノール溶液に、 2,3-ジクロロ- 4-[(3-メ トキシフエニル)スルファニル]ベンズアルデヒ ド、 臭化 (2-クロロェチル) トリフエニルホスホ-ゥム、 ヨウ化テトラ n-プチルアンモェゥム、 炭酸力リウ ムを加え、 加熱還流を行う事により、 1-ァセチル -4-(3-{2,3-ジクロロ- 4-[(3-メ トキ シフエニル)スルファニノレ]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピぺラジンを、 E体及 ぴ Z体の混合物として得た。 FAB-MS:451 (M+H)+。
参考例 6 9 ：参考例 6 3の生成物を THF 中、 フッ化テトラ n-ブチルアンモニ 5 001550
39 ゥムで処理する事により、 [2-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)プロプ -1- ェン -1-ィル] -2,3-ジク口口フエ二ノレ）スルファニル）フエ二ノレ]メタノーノレを得た。 FAB-MS:451 (M+H)+。
参考例 7 0 ：参考例 6 9と同様にして、 1-[(2Ε)-3-(2,3-ジクロロ- 4-{[3- (ヒ ドロ キシメチル）フェニル]スルファニル }フエエル)プロプ -2-ェン -1-ィル]ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。 FAB-MS:480 (M+H)+。
参考例 7 1 ：参考例 6 9の生成物を用い、 参考例 2 3と同様にして、 1-[2-({4- [(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1-ィル] -2，3-ジク口口フエ二 ル}スルファ二ノレ)ベンジル]ピペリジン- 3-力/レポン酸 ェチルエステルを製造し た。 FAB-MS:590 (M+H)+。
参考例 7 2 ： 1-[(2Ε)-3-(2,3-ジクロロ- 4-{[2- (ヒ ドロキシメチル）フエ二ノレ]スルフ ァニル }フエ-ノレ)プロプ -1-ェン -1-ィノレ]ピぺラジン- 1-カルボン酸 ェチルエステ ルを、 参考例 3 8と同様に処理した後、 参考例 6 3の方法に従いジメチルァミン 塩酸塩と反応させることにより、 1-{(2Ε)-3-[2,3-ジク口口- 4-({2- [(ジメチルアミ ノ）メチル]フエ二ル}スルフ了二ノレ）フエ二/レ]プロプ -1-ェン -1-ィル}ピぺラジン- 1- カルボン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:507 (M+H)+。
参考例 7 3 ： 4-((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ-ル)スルファ二 ル]フエ-ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピぺラジン -1-力ルポン酸 t-ブチルェステル を、 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理する事により、 1-((2Ε)-3-{2,3-ジクロ 口 -4-[(2-ィソプロピルフェニル）スルファ -ル]フエ二ル}プ口プ -2-ェン -1-ィル）ピ ペラジン 二塩酸塩を得た。 FAB-MS:421 (M+H)+。 - 参考例 7 4 ： 1-((2Ε)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニ ル]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィノレ）ピぺラジン 二塩酸塩と（4S)-2,2-ジメチノレ- 1,3-ジォキソラン- 4-カルボン酸を原料として、 参考例 6 0と同様にして、 1- ((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-イソプロピルフエ二ノレ)スルファ-ノレ]フエ二ル}プロ プ _2-ェン -1-ィル) -4-[((4S)-2，2-ジメチル -1,3-ジォキソラン -4-ィル)カルボ-ル]ピぺ ラジンを製造した。 FAB-MS:549 (M+H)+。
参考例 7 5 ： 1-((2£)-3-{2，3-ジクロロ-4-[(3-メ トキシフヱ二ノレ)スルファ -ル]フ 工ニノレ }プロプ -2-ェン -1-ィル）ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを、 塩 化メチレン中、 1M 三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液で処理して 1-((2Ε)-3-{2,3- ジクロ口- 4-[(3-ヒ ドロキシフエ二ノレ）スルファニル]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィ ノレ）ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:466 (M+H)+。 参考例 7 6 ：参考例 7 5の生成物を、 DMF 中、 炭酸力リゥム存在下 1,3-ジォ キソラン- 2-オンと反応させる事により、 1-[(2Ε)-3-(2,3-ジクロロ- 4-{[3-(2-ヒ ドロ キシェトキシ）フエ二ノレ]スルブァニル }フエエル）プロプ -2-ェン -1-ィノレ]ピペリジ ン _4-カルボン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:510 (M+H)+。
参考例 7 7 ：参考例 7 5の生成物を、 参考例 7 6と同様の条件下でブロモ酢酸 ェチルと反応させる事により、 1-[(2Ε)-3-(2,3-ジク口口- 4-{[3-(2-ェトキシ -2-ォキ ソェトキシ）フエ二ノレ]スノレファニル }フエ二ノレ）プロプ -2-ェン -1 -ィノレ]ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:552 (M+H)+。
参考例 7 8 ： 3-{2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロピルフエ二ノレ)スルファ -ル]ベン ジル }ィミダゾリジン- 2,4-ジオンを DMF 中、 水素化ナトリゥム及びブロモ酢酸 ェチルと反応させて (3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファ -ル] ベンジル }-2,4-ジォキソィミダゾリジン- 1-ィル)酢酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:495 (M+H)+。
参考例 7 9 ：参考例 7 8と同様にして、 [3-((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプ 口ピルフェ -ル)スルファ二ノレ]フェ二ル}プ口プ -2-ェン -1-ィル) -2,4-ジォキソイミ ダゾリジン- 1 -ィル]酢酸 ェチルェステルを製造した。. FAB-MS :521 (M+H)+。 参考例 8 0 ：参考例 4 2の生成物を、 塩化メチレン中、 ピリジン存在下、 クロ ロギ酸 4-ニトロフエニルエステルと反応させた後、 得られた生成物を塩化メチ レン中で、 ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステルと反応させる事により、 1-ί2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンジル } 4-ェチル ピぺリジン- 1,4-ジカルボキシラートを得た。 FAB-MS:510 (M+H)+。
参考例 8 1 ： 4-ォキソピペリジン- 1-カルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロ ピルフエニル）スルファニノレ]ベンジルエステルとグリシン t-プチルエステル 塩酸塩を原料として、 参考例 6 3と同様にして 4-[(2小プトキシ -2-ォキソェチル) 了ミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル）ス ルフ了二ノレ]ベンジルエステルを製造した。 FAB-MS:567 (M+H)+。 参考例 8 2 ： 4-{[2-({[t-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)フェニル]スル ファニルト 2,3-ジクロロべンジル 4-[2-(1,3-ジォキソ -1,3-ジヒ ドロ- 2H-ィソイン ドール- 2-ィル)ェチル]ピぺラジン- 1-カルボキシラートを、 ヒ ドラジン一水和物 で処理してアミノ体とした後、 これをピリジン中、 無水酢酸で処理して 4-[2- (ァ セチルァミノ）ェチル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 4-{[2-({[t-ブチル (ジメチル)シリ ル]ォキシ }メチノレ）フエ二ノレ]スルファ-ル }-2,3-ジク口口べンジノレエステノレを得た。 FAB-MS.-626 (M+H)+。
参考例 8 3 ： 4-(2-ヒ ドロキシェチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (ヒ ドロキシメチル）フエニル]スルファニル }ベンジルェステルを原料として、 参考例 3 8と同様にして 4-(2-ヒ ドロキシェチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3- ジク口口- 4-[(2-ホルミルフエ-ノレ）スルファニル]ベンジルエステルを製造した。 FAB-MS:469 (M+H)+。
参考例 8 4 ：参考例 1 3の生成物と 1-(1-トリチル -1H-ィミダゾール -4-ィル)ェ タノンを、 2M水酸化ナトリウム水溶液とェタノールの混合液中で縮合し、 （2E)- 3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィ ソプロピルフエ二ノレ）スノレファ二ノレ]フエ二ル}-1-(1-ト リ チル -1H-ィミダゾーノレ- 4-ィノレ)プロプ -2-ェン -1-オンを得た。 FAB-MS:659 (M+H)+。 参考例 8 5 ：参考例 1 3の生成物と 1-(1H-ピロール- 3-ィル)エタノンをナトリ ゥム メトキシド存在下縮合して得られたアルドール体を、 P-トルエンスルホン 酸存在下脱水することにより、 （2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二 ル)スルフ了 -ル]フェ -ル }-1-(1Η-ピ口ール -3-ィル)プロプ -2-ェン -1-オンを得た。
Figure imgf000042_0001
参考例 8 6 ：参考例 8 5の生成物を Wilkinson触媒存在下、 水素雰囲気下 4気 圧で還元する事により、 3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニ ル]フヱ二ノレ }-1-(1Η-ピ口ール -3-ィル）プロパン- 1-オンを得た。 FAB-MS:418 (M+H)+。
参考例 8 7 ：参考例 8 6の生成物を、 カリウム t-ブトキシド存在下、 ブロモ 酢酸ェチルでアルキル化し、 [3-(3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)ス ルファニル]フェ -ル }プロパノィル) -1H-ピ口ール -1-ィル]酢酸 ェチルエステル を得た。 FAB-MS:504 (M+H)+。 参考例 3 7 3 ：参考例 5 1の生成物を、' THF中 40°C^(E)-ジァゼン -1,2-ジカル ボン酸 ジ -t-プチルエステル、 トリフエエルホスフィン、 3-ヒ ドロキシ -2,2-ジメ チルプロピオン酸 メチルエステルと反応させた後、 生成物をメタノール中炭酸 力リゥムで処理することにより、 3-(2-{[4- (ヒドロキシメチル) -2,3-ビス（トリフル ォロメチル）フエニル]スルファ-ル }フエノキシ) -2，2-ジメチルプロピオン酸 メ チルエステルを得た。 ESI-MS 81 (M+H)+。
参考例 3 8 8 ：参考例 4 2の生成物を、 THF 中 60°Cで 3-ィソシアナ一ト安息 香酸 ェチルエステルと反応させることにより、 3 {[({2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプ 口ピルフエニル）スルファ -ル]ベンジル }ォキシ)力ルボエル]ァミノ }安息香酸 ェチルエステルを得た。 NMR (DMSO-d6, TMS 内部標準） δ : 1.19 (6Η, d, J=6.8Hz), 4.36 (2H, q, J=7.2Hz), 5.26 (2H, s)。
参考 f!j 3 8 9 :参考例 5 2の生成物を 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理し た後、 無水酢酸と反応させ、 更にメタノール中炭酸 リウムで処理するごとによ り、 [4-({2-[(1-ァセチルビペリジン- 4-ィル)ォキシ]フエ-ル}スルファニル )-2,3-ジ クロ口フエニル]メタノールを得た。 FAB-MS:426 (M+H)+。
参考例 3 9 0 :参考例 3 8 1の生成物を原料とし、 参考例 1 9と同様にして、 1-{2-[(2，3-ジク口口—4-ホルミルフエニル）スルファ -ノレ]フェ二ル}ピぺリジン- 3- カルボン酸 ェチルエステルを得た。 これを水素化ホウ素ナトリゥムで還元する ことにより、 1-(2-{[2,3-ジクロロ- 4- (ヒ ドロキシメチル）フエ-ノレ]スルファニル } フエニル）ピぺリジン- 3-カルボン酸 ェチルエステルを得た。 FAB-MS:581
Figure imgf000043_0001
参考例 3 9 1 ：参考例 3 8 2の生成物を参考例 1 8と同様に処理して得られた 生成物を、 THF 中 n-プチルリチウムで処理してからテトラヒ ドロ- 4H-ピラン- 4- オンと反応させることにより、 4-(2-{[4-({[t-プチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチ ル) -2,3-ジクロロフエ-ル]スルファニル }フエ二ノレ)テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ォ ールを得た。 これを参考例 6 9と同様に処理することにより、 4-(2-{[2,3-ジクロ 口 -4-(ヒ ドロキシメチノレ）フエニル]スルファニノレ }フエ二ノレ)テトラヒ ドロ- 2H-ピラ ン _4-オールを得た。 NMR (CDC13, TMS内部標準） δ： 3.56 (1H， s), 4.75 (2H, d, J=5.2Hz), 6.73 (1H， d, J=8.4Hz)。 参考例 392 : 4-(2-{[4-({[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )-2,3-ジク ロロフエニル]スルファニル }フエニル)テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-オールを、 塩 化メチレン中トリエチルシラン及ぴ三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体で処理 した。 得られた生成物を、 塩化メチレン中、' ピリジン存^ Ϊ下、 クロロギ酸 4-二 トロフエニルエステルと反応させ、 生成物を分離精製することにより 2，3-ジクロ ロー 4-{[2- (テト ヒ ド口 -2H-ピラン -4-ィル）フエニル]スルファニル }ベンジノレ 4- ニトロフエ-ル カルボナート [NMR (CDC13, TMS内部標準） δ： 3.33— 3.42(1Η, m), 5.36(2H, s), 6.48(1H, d, J=8.4Hz)]及ぴ 2,3-ジクロロ- 4-{[2-(3,6-ジヒ ドロ- 2H-ピ ラン- 4-ィル）フエニル]スノレファエル）ベンジル 4-二ト口フエニル 力ノレボナー ト [NMR (CDC13, TMS内部標準） δ .: 2.37— 2.43(2H, m), 5.36(2H, s), 6.68(1H, d, J=8.4Hz)]を各々得た。
参考^ 393 :参考例 73の生成物を、 塩化メチレン中トリェチルァミン存在 下、 クロ口（ォキソ）酢酸 ェチルエステルで処理することにより、 [4-((2E)-3- {2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフェ二ノレ）スノレフ了二ノレ]フエ二ル}プロプ -2-ェ ン _1_ィル）ピペラジン- 1_ィル] (ォキソ）酢酸 ェチルエステルを得た。 FAB-
Figure imgf000044_0001
.参考例 13と同様にして参考例 88〜 1 29、 1 37〜 140及ぴ 381を、 参考例 14と同様にして参考例 136及び 141を、 参考例 16と同様にして参 考歹 ί 298及び 371を、 参考例 1 8と同様にして参考例 1 34及び 1 35を、 参考例 23と同様にして参考例 130〜 1 33を、 参考例 28と同様にして参考 例 143〜 16 1を、 参考例 30と同様にして参考例 162〜 164を、 参考例 35と同様にして参考例 165〜 1 70及ぴ 1 78〜 1 91を、 参考例 37と同 様にして参考例 1 71、 1 72、 1 92及び 1 93を、 参考例 38と同様にして 参考例 1 73〜 1 77及び 1 94〜 21 2を、 参考例 42と同様にして参考例 1 42、 213〜 238、 244〜 250及び 382を、 参考例 52と同様にして 参考例 239〜 243を、 参考例 53と同様にして参考例 251〜 254を、 参 考例 55と同様にして参考例 255、 256、 372、 3 79、 380及び 38 7を、 参考例 60と同様にして参考例 289〜 296、 332、 333、 369 2005/001550
44
3 7 0を、 参考例 6 3と同様にして参考例 2 5 7〜 2 6 4、 2 9 9〜 3 1 9、 3 2 1〜 3 3 1及び 3 8 5を、 参考例 6 8と同様にして参考例 3 2 0を、 参考例 6 9と同様にして参考例 2 9 7を、 参考例 8 0と同様にして参考例 2 6 5〜 2 8 8、 3 3 4〜 3 6 8、 3 7 4、 3 7 5、 3 7 7、 3 8 3、 3 8 4及び 3 8 6、 参考例 3 7 3と同様にして参考例 3 7 6及び 3 7 8を製造した。 これらの構造式及ぴ物 理化学的性状を、 後記表 （Table l〜Table 14) に示す。 実施例 1 ： (2E)-3-{2,3-ジク口口フエニル -4-[(2-ィソプロピルフエニル）スルフ ァニル]フエ二ル}アクリルアルデヒ ド 200 mg、 3-ピぺラジン -1-ィルプロパン- 1,2-ジォーノレ 183 mg、 1，2-ジク口口エタン 3 ml, NaBH(OAc)3 254 mgの混合物を 室温で 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロ 口ホル で抽出し、 有機層を水と飽和贪塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (メ タノール Zクロロホルム = 1/10)で精製し、 得られた油状物を酢酸ェチルに溶解 し、 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液を加えた後、 溶媒を留去した。 残渣をメタノ ールと水の混合液から再結晶して、 3-[4-((2E)-3-{2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソプロピ ルフエニル）スルファニル]フエ二ノレ }プ口プ -2-ェン -1-ィノレ）ピペラジン- 1-ィル]プ 口パン- 1，2-ジオール 二塩酸塩 113 mgを無色結晶として得た。
実施例 2： 2，3- タロロ- 4-[(2-ィソプロピノレフェニル)スノレフ了ニル]ベンズアル デヒ ド 494 mgの 2-プロパノール 25 ml溶液に 1-ァセチルビペラジン 195 mg、 臭 化 （2-クロロェチル） トリフエニルホスホニゥム 617 mg、 ヨウ化テトラ n-プチ ルアンモニゥム 112 mg及び炭酸力リウム 1.05 gを室温で加え、 20時間加熱還流 した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留 去した （以後、 常法による処理と略す）。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (メタノール/クロロホルム =2/98)で精製した。 得られた油状物を酢酸 ェチルに溶解し、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液を加えた後、 溶媒を留去した。 残渣をエタノールから再結晶して、 1-ァセチル -4-((2E)-3-{2，3-ジクロロ- 4-[(2-ィ ソプロピルフエニル）スルファ二ノレ]フェ二ル}プ口プ -2-ェン -1-ィノレ）ピぺラジン 塩酸塩 84 mgを無色結晶として得た。
実施例 3 ：原料として 2,3-ジクロ口 -4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニ ル]ベンズアルデヒ ド 1171 mgと 2-ピぺラジン- 1-ィルエタノール 622 mgを用い、 実施例 2と同様に反応を行った後、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（メタノール/クロ口ホルム =2Z98〜10/90)で精製し、 高極性生 成物 623mgと低極性生成物 132mgを得た。 このうち、 高極性生成物 310mgを用 いて、 実施例 2と同様に 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理した後に、 メタノ ールから再結晶して、 2-[4-((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)ス ルファニル]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィノレ）ピペラジン- 1-ィノレ]エタノ一ノレ 二 塩酸塩 194mgを無色結晶として得た。
実施例 4 ：実施例 3において、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分 離精製 に得られた低極性生成物 132mg を用い、 実施例 3と同様にして 2-[4- ((22)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ-ル）スルファニル]フエエル }プロ プー2-ェン -1-ィノレ）ピぺラジン- 1-ィル]エタノール 二塩酸塩 104mg を無色結晶と して'得た。
実施例 5 ： 2,3-ジク口口- l-[(lE)-3-クロロプロプ -1-ェン -1-ィル] -4-[(2-ィソプロ ピルフエ-ル)スルファニル]ベンゼン 3.77g のァセトン 80ml溶液に、 ピベリジ ン _4-カルボン酸 ェチルエステル 1.62ml と炭酸カリゥム 1.41g を加え、 室温下 ー晚攪拌し、 更にピぺリジン- 4-カルポン酸 ェチルエステル 0.54ml と炭酸カリ ゥム 0.47gを加えて一日攪拌した。 常法による処理を行った後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 1 ) により精製して、 1- ((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ）スルファニル]フエ-ル}プロ プ _2-ェン -1-ィル）ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステル 3.72g を淡黄色固体 として得た。
実施例 6 ： ヒダントイン 31 mgを DMF1.5 mlに溶解し、 炭酸力リウム 31 mg を加えて 30分間撹拌した後、 1- (ブロモメチル) -2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピル フエ二ノレ)スルファニノレ]ベンゼン 111 mgの DMF1.5ml溶液を加え、 室温にて 14 時間撹拌した。 常法による処理を行った後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン Z酢酸ェチル = i Z l ) で精製して、 3-{2，3-ジクロロ- 4-[(2-イソプ 05 001550
46 口ピルフエニル)スルファニル]ベンジル }ィミダゾリジン- 2,4-ジオン 102 mgを得 た。
実施例 7 ： {2,3-ジクロロ- 4-[(3,4-ジメ トキシフエ二ル)スルファ -ル]フエ二ル} メタノール 0.61 g、 ピリジン 0.13 ml、 塩化メチレン 5.0 mlの混合物に、 クロ口 ギ酸 4-二ト口フエ-ルエステル 363 mgを加え、 14時間攪拌後、 反応液を濃縮 した。 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 2,3-ジクロロ- 4-[(3.,4-ジメ トキシフ ェニル）スルファ二ノレ]ベンジノレ 4-二ト口フエニル 力ノレボナート 886 mg を得 た。 本化合物 200 mgの DMF1.0 ml溶液に N-(2-ピペラジン- 1 -ィルェチル)ァセト アミド 二トリフルォロ酢酸塩 155 mg及ぴトリェチルァミン 0.14 mlを加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応液をクロロホルムで希釈した後、 MP-carbonate (ァ ルゴノートテクノロジ一社） l .OOg を加えて 30分間攪拌してから濾過し、 濾液 を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール/ クロ口ホルム: = 1 /20) で精製し、 得られた固体を酢酸ェチルとメタノールの混 合液に溶解し、 4M塩化水素 酢酸ェチル溶液を加えた。 溶媒を留去して得られ た残渣をァセト-トリノレとメタノールの混合液から再結晶して、 4-[2- (ァセチル ァミノ）ェチル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 2，3-ジクロロ- 4-[(3,4-ジメトキシフエ- ル)スルフ了二ノレ]ベンジルエステル 塩酸塩 60 mgを無色結晶として得た。
• 実施例 8 ： 1-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンジ ル} 4-ェチノレ ピペリジン- 1 ,4-ジカルボキシラート 176 mgのエタノーノレ 1.5 mL 溶液に 1M水酸化ナトリゥム水溶液 414 μ ΐを加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液に 1M塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 /1 ) で精製して、 1_[({2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソ プロピルフエ-ル)スルファ -ル]ベンジル }ォキシ)カルボニル]ピぺリジン- 4-カル ボン酸 130 mgを無色非晶性固体として得た。
実施例 9 ： l -((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル] フエ二ル}プロプ -2-ェン -1 -ィル）ピぺリジン- 3-カルボン酸 ェチノレエステノレ 277mg、 ァセトン 5.6ml、 2M塩酸 11.2mlの混合物を 50°Cの油浴中で一日攪拌し た後、 更に 2M塩酸 5.6mlを加えて一日攪拌した。 放冷後、 析出した固体を濾取 し、 少量の氷水で洗浄後乾燥して、 1-((2 - 3-{2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロピルフ ェニル)スルファ二ノレ]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピぺリジン -3-力ルボン酸 塩酸塩 258mgを淡褐色固体として得た。
実施例 1 0 ： [2-({2，3-ジクロロ- 4-[(lE)-3-ォキソプロプ -1-ェン -1-ィル]フエ二 ノレ }スルファニル)フエノキシ]酢酸 t-ブチルエステル 410 mg、 1-ァセチルビペラ ジン 155 mg、 酢酸 0.22 ml及び 1,2-ジクロロエタン 3 mlの混合物を室温で 1時間 撹拌した後、 NaBH(OAc)3 403 mgを加え、 室温で 3 日間撹拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 3 ml を加え、 生成物をクロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し [2-({4-[(lE)-3-(4-ァセ チルピペラジン- 1-ィル)プロプ -1-ェン -1-ィル] -2,3-ジク口口フエ二ル}スルファ二 ル）フヱノキシ]酢酸 t-プチルエステルの粗生成物を得た。 得られた粗生成物を 塩ィ匕メ レン 5 mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 2 mlを加えて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール = 20/1) で精製した後、 4M塩化水素/酢酸ェチ ル溶液 1 ml を加え、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリルとメタ ノールの混合液から再結晶して [2-({4-[(lE)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)プロ プ _1_ェン _1_ィル] -2,3-ジク口口フエ二ル}スルファニル)フヱノキシ]酢酸 塩酸塩 113 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 1 ： 1-ァセチル -4-(3-{2，3-ジクロロ- 4-[(3-メ トキシフエ二ル)スルファ ニル]フエ ル）プロプ -2-ェン -1-ィノレ）ピぺラジン 670 mgの塩化メチレン 10 ml溶 液に- 78°Cにて、 1M三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液 3.27 mlを滴下し、 室温に て 16時間撹拌した。 常法による処理を行った後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （メタノール/クロ口ホルム =3 97〜7 93) で精製した。 得られた固 体を酢酸ェチル 2 mlに溶解し、 4M塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 1 mlを加えた後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノールと酢酸ェチルの混合液から再結晶し て、 3-({4-[(lE)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)プロプ -1-ェン -1-ィルト2,3-ジク ロロフヱ-ル}スルファニル)フエノール 塩酸塩 123 mgを無色結晶として得た。 実施例 1 2 ： 2-({4-[(lE)-3-(4-ァセチルピぺラジン -1-ィノレ）プ口プ -1-ェン -1-ィ ノレ 1-2,3-ジクロロフエ二ノレ }スルファニル）フエノーノレ 236 mg の DMF2 ml溶液に、 1 ,3-ジォキソラン- 2-オン 106 mgを加え、 100°Cで 14時間撹拌した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トリェチ ルァミン/メタノール Zクロ口ホルム = 1 /10/200) で精製した後、 4M塩化水 素 Z酢酸ェチル溶液 l ml を加え、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチ ノレとェタノールの混合液から再結晶して 2-[2-({4-[(lE)-3-(4-ァセチルピペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1-ィル] -2;3-ジク口口フエ二ノレ }スルファェノレ）フエノキシ]ェ タノール 塩酸塩 126 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 3 ： t-ブチル 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファ- ノレ]ベンジノレ ピぺラジン- 1 ,4-ジ力/レポキシラート 1.0 gのジ才キサン 5 ml溶液 に、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液を 1 ml加え、 室温で 5時間撹拌した後減圧下 で濃縮し、 ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロピルフエニル） スルフ 7ニル]ベンジルエステル 塩酸塩 700 mgを無色非晶性固体として得た。 実施例 1 4 ： l -((2E)-3-{2，3-ジク口口 -4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファ二 ル]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピぺラジン 二塩酸塩 237 mg、 グリコール酸 41 mg、 DMF 4 mlの混合物に、 トリェチルァミン 134 μ 1、 WSC -HC1 102 mg, HOBt 72 mgを加え、 室温でー晚攪拌した。 常法による処理を行った後、 シリカ ゲノレ力ラムク口マトグラフィ一 (クロ口ホノレム〜メタノ一ノレ,ク口口ホノレム = 1 /99) で精製した後、 酢酸ェチルに溶解して 4M塩化水素 酢酸ェチル溶液を加 え、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリノレとメタノールの混合液か ら再結晶して、 2-[4-((2E)-3-{2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファ -ル]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1 -ィル）ピペラジン- 1-ィル] -2-ォキソェタノ—ル 塩酸塩 113 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 5 ： 4-{2-[(t-プトキシカルボニル)ァミノ]ェチル }ピぺラジン- カルボ ン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンジルエステル 138 mgの塩化メチレン 2 ml溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 0.5 mlを加え、 30 分間攪拌した。 減圧下濃縮して得られた残渣をピリジン 2 ml に溶解し、 氷冷下 無水酢酸 0.28 mlを加えた。 室温で 1時間攪拌した後水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を 1M塩酸と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ タノール/クロ口ホルム = 1/99〜1/10) で精製した後、 4M塩化水素/酢酸ェ チル溶液 l ml を加え、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルとメタノ ールの混合液から再結晶して、 4-[2- (ァセチルアミノ）ェチル]ピぺラジン- 1-カル ボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフェニル）スルファニル]ベンジルエステ ル 塩酸塩 40 mgを無色結晶として得た。
実施例 1 6 ： ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-イソプロピルフエ ニル)スルファニル]ベンジルエステル 塩酸塩 150 mgの塩ィ匕メチレン 5 ml溶液 に、 トリェチルァミン 0.07 ml、 ァセトキシ酢酸クロリ ド 55 mgの順で加え、 室 温で 12 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル^^ノ！〜 で精製すること により 4- [(ァセトキシ)ァセチル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィ ソプロピルフヱニノレ)スルファ-ノレ]ペンジルエステル 109 mg を無色非晶性固体 として得た。
実施例 1 7 ： ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプロピルフエ 二ノレ)スルファニル]ベンジルエステル 塩酸塩 100 mgの塩化メチレン 5 ml溶液 に、 トリェチルァミン 0.07 ml、 メタンスルホン酸クロリ ド 0.045 mlの順で加え、 室温で 11 時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1 ) で精製することに より 4- (メタンスルホニル）ピぺラジン- 1 -カルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-[(2-イソプ 口ピルフエ'ニル)スルファニル]ベンジルエステル 81 mgを無色非晶性固体として 得た。 ， 実施例 1 8 ： 4-{[(4 -2,2-ジメチル -1，3-ジォキソラン -4-ィル]力ルポ-ル}ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル] ベンジルエステル 112 mgのメタノール 2 ml溶液に、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル 溶液を 0.1 ml加え、 室温で 2時間撹拌した後減圧下で濃縮し、 4-[(2 -2,3-ジヒ ド ロキシプロパノィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピル フエニル)スルファニル]ベンジルエステル 105 mg を無色非晶性固体として得た。 実施例 1 9 ： (2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル] フエニル }-1-(1-トリチル -1H-ィミダゾール -4-ィノレ)プロプ -2-ェン -1-オン 1.10g の 酢酸 60 ml溶液に酸化白金 150 mgを加え、 水素雰囲気下 4気圧で、 室温にて 4 日間攪拌した。. 減圧下濃縮後、 クロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 不溶物を濾去してから有機層を分液し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製して、 3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル）スルファニル]フ ェニル }_1_(1H_ィミダゾール ィル)プロパン- 1-オン 275 mgを淡黄色非晶性固体 として得た。
実施例 2 0 ： 1-ァセチル -4-((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル） スルファニノレ]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピぺラジン 250mgを、 メタノーノレ 10ml中、 濃塩酸 0.2ml及び酸化白金 64mgの存在下、 接触水素還元を行った後、 ■実施例 1 9と同様の後処理を行つた。 得られた残渣'を 4 M塩化水素/酢酸ェチル 溶液で^理した後、 酢酸ェチルとエタノールの混合液から再結晶して、 1-ァセチ ル -4-((2E)-3-{2，3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ-ル)スルファニル]フエ二ル} プ口ピル)ピぺラジン 塩酸塩 45mgを無色結晶として得た。
実施例 2 1 ： 4-[2- (ァセチルァミノ）ェチル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 4-{[2- ({[t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチノレ）フエニル]スルファ二ル}-2,3-ジク口 口べンジルエステル 417 mgの THF10 ml溶液に、 フッ化テトラ n-プチルアンモ ェゥム 三水和物 231 mgを加え、 室温にて 20分間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノールノク 口口ホルム = 1 99〜6 94) で精製した後、 酢酸ェチルに溶解して 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液を加え、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルとェタノ ールの混合液から再結晶して、 4-[2- (ァセチルァミノ）ェチル]ピぺラジン- 1-カル ボン酸 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (ヒ ドロキシメチノレ）フエ二ノレ]スルファ-ル }ベンジル エステル 170 mgを得た。
実施例 2 2 ： 4-(2-ヒ ドロキシェチル）ピぺラジン -1-力ルボン酸 2,3-ジクロロ- 4-[(2-ホルミルフエニル)スルファ-ノレ]ベンジルエステル 300 mgの DMF2 ml溶 液に、 ホスホノ酢酸トリエチル 180 mg、 炭酸カリゥム 140 mg を加え、 室温で 11 時間撹拌した。 常法による処理を行った後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルムノメタノール =20Zl) で精製し、 4Μ塩化水素/酢酸ェ 2005/001550
51 チル溶液 1 ml を加え、 減圧下で濃縮し 4-(2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン- 1-力 ルボン酸 2,3-ジク口口- 4-({2-[(lE 3-ェトキシ -3-ォキソプロプ -1-ェン -1-ィノレ]フ ェニノレ }スルファニル)ベンジルェステル 塩酸塩 205 mg を無色非晶性固体とし て得た。
実施例 2 3 ： 4-ォキソピペリジン- 1-力ノレボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロ ピルフエ二ノレ)スルファニル]ベ'ンジルエステル 150 mg、 N-(2-アミノエチル)ァセ タミド 48 mg、 酢酸 67 μ1、 NaBH(OAc)3 106 mgの混合物を室温にて 27時間攪拌 した。 常法による処理を行った後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ .口ホルム Zメタノール =20/1 ) で精製し、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液を加 え、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリルから再結晶して、 4-{[2- (ァセチルァミノ）ェチル]ァミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィ ソプロ ^ルフヱ二ノレ)スルファニノレ]ベンジルエステル 塩酸塩 30 mgを得た。
実施例 2 0 1 ： N-(2-{4-[(2E)-3-(2,3-ジク口口- 4-ョードフエニル)プロプ -2-ェン- 1-ィノレ]ピぺラジン- 1-イノレ}ェチル)ァセタミ ド 1.50 gのイソプロパノール 5 ml溶 液に、 エチレングリコール 384 mg、 炭酸力リゥム 856 mg、 ョゥ化第一銅 30 mg、 3-ァミノベンゼンチオール 425 mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 80°Cで 22時間撹 拌した。 反応液をセライトろ過した後、 減圧下で濃縮し残渣をシリカゲルカラム- クロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =20ノ1〜6 1) で精製し、 N- {2-[4-((2E)-3-{4-[(3-ァミノフエ-ル）スルファ-ル ]-2,3-ジクロロフエ二ル}プロ プ _2-ェン -1-ィルピペラジン- 1-ィノレ]ェチル }ァセタミ ド 1.37gを得た。
実施例 2 0 2 ： シク口ペンタ -3-ェン -1-オール 168 mgのメタノール 10 ml溶液 に、 -78°Cでオゾンを反応液が淡青色を帯びるまで吹き込んだ。 その後シァノヒ ドロホウ素ナトリウム 300 mg、 N-{2-[4-((2E)-3-{4-[(3-ァミノフエニル)スルフア -ル] -2,3-ジク口口フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィノレ）ピぺラジン- 1-ィノレ]ェチル }ァ セタミド 200 mg、 を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 10/1) で精製 し、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 l mlを加え、 減圧下で濃縮した。 残渣をァセ ト-トリル、 酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄し N-(2-{4-[(2E)-3-(2,3-ジク口口- 4-{[3- (4-ヒ ドロキシピペリジン- 1-ィル）フエ-ル]スルファ-ル }フエ-ル）プロプ -2-ェ ン -1-ィノレ]ピぺラジン- 1-ィル }ェチル)ァセタミ ド 三塩酸塩 115 mgを得た。
実施例 2 0 3 : trans-4-[({[(2,3-ジク口口- 4-{[2- (ピペリジン- 4-ィルォキシ）フエ ニル]スルファニル }ベンジル)ォキシ]カルボ二ル}ァミノ）メチノレ]シク口へキサン カルボン酸 メチルエステル 130 mgのピリジン 5 ml溶液に無水酢酸 3 mlを加 え室温で一晩攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をメタノール 3 ml に溶解し 1M 水酸化ナトリゥム水溶液 1.0 mlを加え一晚攪拌した。 反応液に 1M塩酸と水を加 え生じた沈殿物を濾取して tmns-4-{[({[4-({2-[(l-ァセチルビペリジン- 4-ィル)ォキ シ 1フエエル }スルファニル )-2，3-ジク口口べンジノレ]ォキシ }カルボ二ノレ）ァミノ]メ チル }シクロへキサンカルボン酸 124 mgを得た。
実施例 2 0 4 : (lS,3R)-3-[({[4-[(2-ィソプロピルフヱニル)スルファニル] -2,3-ビ ス（トリフルォロメチル)ベンジノレ]ォキシ }カルボニル)アミノ]シク口ペンタン力 ルボン酸の THF 5 ml溶液に、 Ν,Ν'-カルボエルジイミダゾール 168 mgを加え、 室温で 1時間撹拌した後 28%ァンモユア水溶液を 1 ml加えさらに 30分攪拌した。 常法による処理を行ってから、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノー ル /クロ口ホルム = 1/99〜1Z10) で精製した後、 エーテル、 へキサンの混合液 から再結晶して、 4-[(2-ィソプロピルフエ-ノレ)スルファニル ]- 2,3-ビス（トリフル ォロメチノレ)ベンジノレ [(lR，3S)-3- (ァミノカルボエル)シク口ペンチル]カルパマー ト 145 mgを得た。
実施例 2 0 5 ： (lR,3S)-3-[({[4-[(2-ィソプロピルフエ-ル)スルファニル ]-2,3-ビ ス（トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ }カルボニル)ァミノ]シクロペンタンカ ルボン酸のジクロロメタン 5 ml溶液に、 メタンスルホンアミ ド 142 mg、 トリエ チルァミン 210 μ WSC-HC1 288 mg、 DMAP 15 mgを加え、 室温で 3 日間攪 拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロ口ホルム = 1/99〜1Z10) で精製した後、 ァセトニトリルに 溶解して 1M水酸化ナトリゥム水溶液 185 を加え、 減圧下で濃縮した。 得ら れた残渣をエーテルで洗浄して、 （{(lR,3S)-3-[({[4-[(2-ィソプロピルフエニル)ス ルファニル ]_2,3-ビス（ トリフ/レオロメチノレ)ベンジル]ォキシ }カノレポ二ノレ）アミノ] シク口ペンチル}カルボニル) (メチルスルホニル)ァザニド ナトリゥム塩 117 mg を無色固体として得た。 5 001550
53 実施例 2 0 6 ： 5-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)プロプ -1-ェン -1-ィ ノレ] -1,3-ジク口口フエ-ノレ }スルファニル )-1-メチル -1H-ィンドール 183 mgのエタ ノール 2 ml溶液に、 ジメチルァミン 塩酸塩 32 mg、 ホルマリン 0.1 mlを加え、 80°Cで一晚撹拌した。 その後さらにジメチルァミン 塩酸塩 32 mg、 ホルマリン 0.1 ml を加え 3 日間 80°Cで撹拌した。 溶媒を留去した後、 牵渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ク π口ホルム〜クロ口ホルム/メタノ.ール/ 28%アン モニァ水 = 80/l8Z2) で精製し、 精製物を酢酸ェチル 2 mlに溶かし、 4M塩化 水素 Z酢酸ェチル溶液 0.1 mlを加え、 メタノ ル 2 mlを加えた後、 減圧下で濃 縮し 2-プロパノールより再結晶して 1-[5-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィ ノレ、プロプ -1-ェン -1-ィル] -2,3-ジク口口フエ二ノレ }スルファ-ル )-1-メチル -1H-ィン ドール- 3-ィル] -Ν,Ν-ジメチルメタンアミン 塩酸塩 50 mgを褐色粉末として得た。 実施^ 2 0 7 ： [2-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ）プロプ -1-ェン -1- ィル] -2,3-ジク口口フエ二ノレ }スルファ二ノレ）フエ二ノレ]メタノ一ノレ 1.45 g をクロ口 ホルム 15 mlに溶解し、 酸化マンガン 7.50 gを加え、 室温にて一時間撹拌した。 反応液をセライ トでろ過し、 クロ口ホルムで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 淡 黄色固体 U6 gを得た。 このもの 130 mgを酢酸ェチル 6 mlに溶かし、 4M塩化 水素 Z酢酸ェチル溶液 0.3 ml を加えた後、 減圧下で濃縮しァセトニトリノレより 再結晶して 2-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン小ィル)プロプ小ェン小ィル] - 2,3-ジクロロフヱ二ル}スルファ-ノレ)ベンズアルデヒ ド 塩酸塩 50 mg を無色粉 末として得た。
実施例 2 0 8 ： 2-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1-ィ ル] -2,3-ジクロロフエ-ル}スルファ -ル)ベンズァノレデヒ ド 100 mg の THF 1 ml 溶液に 0.93Mメチルマグネシウムブロミ ド /THF溶液 0.24 mlを- 78°Cにて加え、 そのまま 1時間撹拌した後、 0°Cにてさらに 1時間撹拌した。 さらに 0.93Mメチ ルマグネシウムプロミ ド /THF溶液 0.1 mlを加え、 室温にて 1 時間撹拌した。 常法による処理を行った後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム Zメタノール =20Zl〜10Zl) で精製し、 精製物を酢酸ェチル 5 ml に溶かし、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 0.2 mlを加えた後、 減圧下で濃縮した。 残渣にェ 一テルを加え一晩撹拌した後、 濾取、 乾燥して 1-[2-{4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルピぺ ラジン- 1- ノレ）プロプ -1—ェン -1-ィル] -2，3-ジク口口フエ二ル}スルファ二ノレ]フエ二 ル]エタノール 塩酸塩 64 mgを無色粉末として得た。
実施例 2 0 9 :実施例 2 0 1の化合物 100 mgのジクロロェタン 5 ml溶液に、 テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オン 125 mg、 NaBH(OAc)3 200 mgを加え、 室温で一 晚攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (クロロホルム 7メタノール = ιοノ 1) で精製した。 得られた精製 物を酢酸ェチルに溶解し 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 1 mlを加えた後に、 減 圧下で濃縮し、 得られた残渣をァセトニトリルで洗浄することにより、 N-(2-{4- [(2E)-3-(2,3-ジクロロ- 4-{[3- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルァミノ）フエニル]ス ルファエル }フエニル)プロプ -2-ェン -1-ィル]ピペラジン- 1-ィル}ェチノレ)ァセタミ ド 三塩酸塩 86 mgを得た。
実施例 2 1 0 ： {[2-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1- ィル] -2,3-ジク口口フエ-ル}スルファニル)ベンジル.]ォキシ }酢酸 t-プチノレエス テル 17 mgと 4M塩化水素 Zジォキサン溶液 2 mlの混合物を室温にて二日間攪 拌した後、 析出物を濾取してジォキサンで洗浄することにより、 {[2-({4-[(1Ε)-3- (4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1-ィル] -2，3-ジクロロフエエル }スル ファ -ル)ベン ル]ォキシ }酢酸 塩酸塩 8 mgを無色粉末として得た。
実施例 2 1 1 ： 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (ピペラジン- 4-ィルォキシ）フエ二ノレ]スルファ 二ノレ)ベンジノレ (trans-4-ヒ ドロキシシク口へキシル)力ルバマート 260 mgのァセ トニトリノレ 2 ml溶液に炭酸ナトリウム 106 mg、 ョードメタン 85 mgを加え室温 でー晚攪拌した。 常法による処理を行ってから、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （メタノール クロ口ホルム = 1/99〜1Z10) で精製して、 2,3-ジクロロ- 4-{[2- (メチルピペラジン- 4-ィルォキシ）フエ-ル]スルファニノレ }ベンジル (transi t ドロキシシクロへキシノレ)カルパマート 48 mgを得た。
実施例 2 1 2 ： 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンジ ル （ピペリジン- 4-ィルメチル)力ルバマート 塩酸塩 200 mg、 ノ ラホルムアル デヒ ド 28 mg、 Na3H(OAc)3177 mg、 酢酸ナトリウム 37 mg、 ジクロロェタン 4 mlの混合物を室温にて 7時間攪拌した。 更に、 ホルマリン 0.5 ml、 THF 2 mlを 加えて 18時間攪拌してから、 実施例 1 と同様の処理後、 シリカゲルカラムクロ 2005/001550
55 マトグラフィー（メタノールノクロロホルム == i Zio〜iZi)で精製した。 得られ た油状物を実施例 1 と同様に 4M.塩化水素/酢酸ェチルで処理後、 酢酸ェチルと メタノールの混合液から再結晶することにより、 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピ ルフエニル）スルファニル]ベンジル [(1-メチルピペリジン- 4-ィル）メチル]カル パマート 塩酸塩 64 mgを無色結晶として得た。
実施例 2 1 3 : 2,3-ジク口口ニ4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンジ ル ピぺリジン- 4-ィルカルバマ一ト 塩酸塩 0.50 g、 トリェチルァミン 0.60 g、 ァセトニトリル 10 mlの混合物に、 氷冷下、 クロロアセチルクロリ ド 0.14 gのァ セトニトリル 1 ml溶液を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 水を加えてクロロホ ルムで抽出し、 有機層を 1M塩酸と飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー (へキサン Z酢酸ェチル =2/1〜5/7)で精製することにより、 2,3-ジクロロ- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニル]ベンジノレ [1- (ク口口ァセチル）ピペリ ジン- 4-ィノレ]力ルバマート 0.31 gを得た。 本化合物の DMF10 ml溶液に、 モルホ リン 0.15 g を加えて室温にてー晚攪拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ-ル)スルファニ ノレ 1ベンジノレ [1- (モノレホリン -4-ィルァセチル）ピぺリジン- 4-ィノレ]カルパマート 0.32 gを無色非晶性固体として得た。 ,
実施例 5 5 0 : 4-((2E)-3-{2,3-ジクロ口- 4-[(2-ィソプロピルフ- -ル)スルファ 二ノレ]フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）モルホリン -2-カルボ二トリル 448 mg の THF 10 ml溶液に、 ァジ化ナトリウム 175 mg及び塩化トリブチルすず (IV) 743 μΐ を加え、 ー晚加熱還流した。 更に、 アジ化ナトリウム 175 mg及び塩ィヒトリプチ ルすず (IV) 743 μΐを加えて一晚加熱還流した後、 溶媒を留去して得られた残渣に 酢酸ェチルを加え、 1M塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノール/ク口口ホルム =2/98〜10ノ90) で精製することにより、 4-((2Ε)-3-{2,3- ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファ -ル]フエ-ノレ }プロプ- 2-ェン -1- ィノレ) -2-(1Η-テトラゾーノレ- 5-ィル)モルホリン 243 mgを無色非晶性固体として得 た。 以上の実施例と同様にして実施例 2 4〜 2 0 0及び 2 1 4〜 5 4 9の化合物を 製造した。 それらの構造式と物理ィヒ学的性状を、 後記表 （Table 15〜Table 26) に示す。 また、 後記表 （Table 27〜Table 28) の化合物は前記実施例や製造法に 記載の方法とほぼ同様にして、 '或いはそれらの方法より当業者に自明な若干の変 法を適用することにより、 容易に製造することができる。 なお、 表中の記号は以下の意味を有する。 置換基の前の数字は置換位置を示し、 数字が複数個あるものは複数の置換を示す。 例えば、 2,3-Cl2は 2,3-ジクロロを示 す。 但し、 3,4-0(CH2)20-は 3位及ぴ 4位で架橋したエチレンジォキシ基を示す。
Me ： チル、 Et： ェチル、 iPr：ィソプロピル、 cPr： シク口プロピル、 tBu ： t- ブチル、 Ac： ァセチル、 TBS ： t-ブチルジメチルシリノレ、 Boc ： t-ブトキシカルボ ニル、 Ms： メタンスルホエル、 REx：参考例番号、 Ex：実施例番号、 Cmp：ィ匕 合物番号、 Syn :製造法 （数字は同様に製造した実施例番号を示す。）、 Sal :塩
(無記載： フリ一体； HC1：塩酸塩； Oxa： シュゥ酸塩； Fu： フマル酸塩； Na ： ナトリウム塩；数字は酸成分又はナトリゥムイオンのフリー体に対するモル比を 示し、 例えば、 HClは二塩酸塩を意味する。）、 Dat :物理化学的性状 （FP : FAB- MS(M+H)+ (なお (M)+又は (M+Na)+ィオンピークが観測された場合には、 FP(M)+又 は FP(M+Na)+と表記した。 ；)、 FN ： FAB-MS(M-H) -、 EI ： EI-MS(M)+、 ESI ： ESI- MS(M+H)+ (なお (M)+又は (M+Na)+ィオンピークが観測された場合には、 ESI(M)+ 又は ESI(M+Na)+と表記した。 ：)、 AP ： APCI-MS(M+H)+)、 EA：元素分析値 (％)
(Cal：計算値； Fnd：実測値）、 NMR1：核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-d6, TMS 内部標準） の代表的なピークの δ値、 NMR2：核磁気共鳴スペク トル （CDC13, TMS内部標準） の代表的なピークの δ値)。 Table 1
Figure imgf000058_0001
Table 2
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0003
Table 3
Figure imgf000059_0002
Table 4
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0003
Table 5
Figure imgf000060_0002
Table 6
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0003
Table 7
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Table 8'
Figure imgf000062_0002
2005/001550
62
Figure imgf000063_0003
Table 9
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0004
Table 10
Figure imgf000063_0002
P T/JP2005/001550
63
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Table 11
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0003
Table 12
Figure imgf000066_0002
\
Zェ , 、Z o z
5〇D C CD M O o CD O o
Figure imgf000067_0001
Table 13
Figure imgf000067_0002
REx R9 Dat REx R9 Dat Nへ COOEt FP:
334 FP: 510. 337
COOEt 525. N'Boe FP:
335 EI: 509. 338
ノ N 539. 謹
^N^^NHBoc FP:
336 EI: 523. 339
COOEt ,N 582. N^^^COOEt NMR2: 1.21(6H， d, J=6.4Hz)， 3.59(4H, br),
340
5.17(2H, s).
NMR2: 1.45(9H, s), 2.84(2H, t, J=12.0Hz),
341
3.62(1H, br).
NMR2: 1.45(9H, s), 2.66(2H, t, J=12.0Hz),
342 3.07(2H, br).
343 NMR2: 2.22(3H, s), 3.91(3H， s), 5.25(2H, s).
NMR2: 1.19(6H, d, J=7.2Hz), 3.65(3H, br s),
344
5.13(2H, s).
Figure imgf000068_0001
P T/JP2005/001550
68
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
9ΐ ^ΪΨΙ
0SS100/S00ldf/X3d e8l£-0/S00Z OAV
Figure imgf000072_0001
91 aiqeェ
Figure imgf000072_0002
CSI00/C00idf/X3J Table 17
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
し
0SST00/S00Zdf/X3d C8lC.0/S00l OAV
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
9し
0SS100/S00ldf/I3d C8Tei0/S00I O Table 18
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Table 19
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
0Z ^ΙΨΙ
Figure imgf000084_0002
8
£8ϊε/.0/£001 Ο
0SSl 0/S ZdT/I3d Table 21
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Table 22
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
88
ossioo/soordf/x3d C8lC.0/S00Z OAV
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
W 200
91
Figure imgf000092_0001
Table 23
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
OH
365 7 FN: 482.
OH NMe2
366 14 FP: 554.
0
OH
NMRl: 1.15(6H, d, J=6.8Hz), 4.65(1H, d,
367 204 一 N"^CONH2 J=8.8Hz), 5.12(2H, s).
368 14 FP: 556.
0
FN: 466； NMRl： 1.15(6H
369 7 ， d， J=6.8Hz),
N "CC H 4.10— 4.27(1H, m), 5.01— 5.15 (2H, m).
FN: 466； NMRl： 1.15(6H, d, J=6.8Hz),
370 7
4.10— 4.28(1H, m), 5.00— 5.16 (2H, m).
Table 24
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
86
0SS100/S00ldf/I3d C8Xei0/S00l ΟΛ
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
ΟΟΐ
C8lC.0/S00Z OAV
0SST00/S00Zdf/X3d
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
0SST00/S00Zdf/X3d
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Table 26
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Table 27
Figure imgf000113_0001
/ "-" -NMe
23 V 26
0 V 0
-YS03H H
24 . 27 ΟγΝ
〇
-N-^S03H
25 N 28 V 0 ,Ν
Table 28
Figure imgf000114_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は L F A— 1 / I CAM— 1結合阻害活性を有しており、 炎症性 疾患又は自己免疫疾患、 特に、 運動器系疾患 （関節リウマチ等)、 消化器系疾患
(炎症性腸疾患等）、 皮膚炎症性疾患 （アトピー性皮膚炎、 乾癬等）、 全身性エリ テマトーデス、 シエーダレン症候群、 腎炎、 呼吸器疾患 （喘息、 成人呼吸切迫症 候群等）、 中枢疾患 （脳卒中、 多発性硬化症等）、 移植拒絶 （GVH病等）、 心血管疾 患 （心筋組織の再灌流阻害、 血栓症、 血栓溶解後の再閉塞、 動脈硬化症等） 等の 予防又は,治療に有用である。特に関節リウマチ、 喘息、 乾癬、 炎症性腸疾患、 多 発性硬化症、 腎炎、 移植拒絶の予防又は治療に有用である。
(試験方法）
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
(1) 細胞接着阻害作用
細胞接着阻害作用の評価は、 ヒト血管内皮細胞株である E CV 304とヒ ト T リンパ球のジャーカット T細胞株を用いて行った。 （尚、 ECV304細胞はそ の細胞表面に、 主たる接着分子として I CAM— 1を発現しており、 本発明者は、 市販の I CAM— 1及び LFA— 1の抗体が、 各々 ECV304とジャーカツト T細胞との接着をほぼ完全に抑制することを確認した。）
ECV304は 96穴平底プレートに 1. 8 x 1 04個 Z 200 μ 1 1 0% FB S RPM I 1 640/ゥェルの密度で撒き、 37 °C C Ο 2インキュベータ 中でー晚培養し、 細胞をゥエル上で伸展させたものをアツセィに用いた。 次に予 め 20； uMカルセイン AM (和光純薬） で一時間ラベルしたジャーカツト T細胞 を 1 X 1 06個 1111 10%FB S RPMI 1 640に調製した後、 最終濃度 が 2mMになるように MnC 12を添カ卩した。 これに最終濃度の 1.00倍濃度に 調製した化合物溶液を 1/100量添加し、室温で 1 5分間インキュベートした。 ECV 304の培養上清を取り除いた後、 各ゥエルに 1 X 1 05個/0. 1m l ずつ添加し、 3 7°C CO 2インキュベータ中で 30分インキュベートした。 ィ ンキュベート後、 各ゥヱルの上清を除去し、 PB S (―) を加えて洗浄するとい う操作を三回繰り返したのち、 2mM EDTA- 4Na 0. 5%T r i t o n —X溶液を 1 00 μ 1ずつ添カ卩し、細胞を溶解させた。プレートを軽くプレートシ ヱイカーで攪拌した後、 力ルセインの蛍光強度 （485Z530 nm) を C y t o F 1 u o r II (日本パーセプティブ · リミテッド） にて測定した。試験化合物, がジャーカット細胞と E CV 3 0 4細胞との接着を ΙμΜで阻害する強さ （％ inhibition) を算出した。 Table 29 に示すように、 本発明化合物が良好な細胞 接着阻害作用を有することが確認された。
Table 29 '
Figure imgf000116_0001
(2) 細胞凝集阻害作用
細胞凝集阻害作用の評価は、 ヒト T細胞株である S KW- 3を用'いて行った。 (尚、 本発明者は、 市販の L F A— 1の抗体が、 S KW— 3細胞の凝集をほぼ完 全に抑制することを確認した。 )
9 6穴平底プレートに最終濃度の 4倍濃度に調製した化合物溶液を 5 0 μ 1 / ゥヱル添カ卩した。 次に 1 2 0 0 n g/m 1に調製した PMA (S i gm a) を 5 0 μ 1 /ゥエル添加した。 これに S KW— 3細胞を 4. 0 1 05個/1 0 0 1 5 mMHE P E S R P M I 1 6 4 0 ウエルの密度で撒き 3 7 °C C O 2ィ ンキュベータ中で 1 2 0分インキュベートした。 ィンキュベート後、 顕微鏡観察 にて、 細胞凝集の割合を測定した。 試験化合物が 0. 3 Mで細胞凝集を阻害す る強さ （％ inhibition) を Table 30に示す。 本試験により、 本発明化合物が良 好な細胞凝集阻害作用を有することが確認された。
Table 30
Figure imgf000117_0001
(3) 'マウス接触性過敏反応
6〜 9週令の雌性 Balb/c マウスの腹部を剃毛し、 7 %塩化ピクリル （ T N C
B) のァセトン：オリープオイル （4 ： 1 (v/v)) 溶液を 5 0 μ 1塗布する ことにより感作した。 感作の 5日目にケタミン ·キシラジン麻酔下で 0. 3%Τ
NC Βのァセトン：オリープオイル （4 : 1 (v/v)) 溶液 2 0 μ 1をマウス 右耳の表裏に 1 0 μ 1ずつ塗布した。 試験薬物投与は TN C Β溶液の塗布 1時間 前と 6時間後に経口投与 （30π¾ Ί¾) により行った。 右耳介の厚みは塗布前と 24時間後にシックネスゲージ （ミツトヨ） を用いて測定した。 感作を行い、 5 日後に溶媒のみを投与した群をコントロール群、 感作なしで 5日後に TNCB溶 液を塗布した群をノーマル群とし、 それぞれの 24時間後の厚みの増加 （腫れ） から下式により抑制率を計算した。
抑制率 = (コントロール群の腫れ一試験薬物投与群の腫れ） X100Z (コント 口ール群の腫れ一ノ一マル群の腫れ）
前記実施例 1、 2、 10、 15、 62、 69、 98、 103、 108、 173、 182及び 183の各化合物は抑制作用を示した。 本発明化合物の良好な抗炎症 作用が確認された。
(4) ラット腸炎
8週齢の雄性 wistar ラッ トにエーテル麻酔下で 5%ピクリルスルホン酸 (TNBS) (東京化成） 溶液 （50% エタノール）を 400 μΐ直腸内へ注入し、 6時間 後に腸を摘出した （肛門から 2 cm〜7 cmの部分を切除)。 試験薬物投与は TNBS 溶液の注腸 1時間前に経口投与 （50 mgZkg) により'行った。 摘出した腸を 0.5%HTAB リン酸 buffer (pH 6.0) 中でホモジネートし、 凍結融解を 3回実施し た後、 上清を遠心 （3000 rpm、 30 min) して回収した。 上清中の MPO活性を o- dianisidine (Sigma) を基質とした peroxidase活性として測定した。 溶媒のみを投 与した群をコントロール群、 50% エタノール溶液を注腸した群をノーマル群と し、 それぞれの MPO活性から下式により抑制率を計算した。
抑制率 = (コント口ール群の MPO活性一試験薬物投与群の MPO活性） X 100Z (コント口ール群の MPO活性一ノ一マル群の MPO活性）
前記実施例 103、 212、 245、 312、 348、 397、 399、 40 7、 409、 412、 485及ぴ 486の各化合物は、 50 %以上の抑制作用を 示した。 本試験は、 重篤な炎症を腸管部に惹起するモデルであり、 既存の炎症性 腸疾患治療薬であるスルフアサラジンは経口投与 （200 mgZkg) にて十分な阻 害作用を示さなかった。 一方、 本発明化合物は良好な抑制作用を示したことから、 本発明化合物の優れた抗炎症作用が確認された。
一般式 （I) で示された化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する 本発明の医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤 等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は静注、 筋注等の 注射剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリーム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 ローショ ン剤、 点眼剤、 眼軟膏等の外用剤、 坐剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの 形態であってもよい。 '
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ド ン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従つ て、 不活性な添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシ メチルスターチナトリウム等の崩壊剤、 溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤 又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜して もよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を包含し、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば 精製水、 エタノール等を用いることができる。 この組成物は不活性な溶剤以外に 可溶化剤、 湿潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、.矯味剤、 芳香剤、 防腐剤 を含有していてもよい。
• 非経口投^のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤を包含する。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含 まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレンダリコール、 ポリエチレング リコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリ ソルベート 8 0 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 更に等張化剤、 防腐 剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これらは 例えばバタテリ.ァ保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無 菌化される。 また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無 菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。 外用剤としては、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリーム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 ローション剤、 点眼剤、 眼軟膏等を包含する。 一般に用いられる軟膏基剤、 ロー シヨン基剤、 水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤等を含有する。 例えば、 軟膏 又はローション基剤としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 モノステア リン酸グリセリン、 ステアリルアルコール、 セチルアルコール、 .ラウロマクロゴ ール、 セスキォレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
本発明化合物の 1日の投与量は、 通常、 経口投与の場合、 体重当たり約 0. 0 01力、ら 50mg/k g、 好ましくは 0. 01〜30mgZk g、 更に好ましく は、 0. 05〜 1 OmgZk gが、 静脈投与される場合、 1日の投与量は、 体重 当たり約 0. 0001から 1 OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜1. Omg Zk gがそれぞれ適当であり、 これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投 与量は症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 ま た、 外用剤として用いる場合は、 本発明化合物を 0. 0001〜20%、 好まし くは 0. 01〜10%を含む外用剤が好ましい。 これを 1日 1〜数回、 症状に応 じて局所に投与する。

Claims

請 求 の 範 囲
下記一般式 （ I ) で示されるァリ一ルスルフィド誘導体又はその塩。
Figure imgf000121_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
A：ァリール又はへテロ環基；
R1：同一又は互いに異なって、 -H、 -R°、 ハロゲン、 -OH、 -0-R°、 -O-CO-NR4-R0、 -N¾、 -N02、 -NR4-R0、-S-R0、 -SO-R。、 -S02-R。、 -CO-R。、 -CHO、 -CN、 -CO- N¾、 -C0-NR4-R°、 -C02H、 -C02-R。、 -CO-NH-OH、 - S03H、 -S02-NH2、 -S02 - NR4-R0、 -NR4-CO-R°、 -NR4-SO2-R°, 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 -低級アルケニレン- C02-R°、 -低級 アルケニレン- C02H、 -低級アルケニレン- C0-N¾、 -低級アルケニレン- C0- NR4-R°, -低級アルケニレン- CO-置換されていてもよいへテロ環、 置換されて いてもよいへテロ環、 -CO-置換されてもよいへテロ環、 -0-置換されてもよい ヘテロ環、 -NR4-置換されてもよいへテロ環、 -NR4-C0-置換されてもよいへテ 口環、 -C0-NR4-置換されてもよいへテロ環、 -S-置換されてもよいへテロ 環、 -NR4-S02-置換されてもよいへテロ環、 置換されていてもよいァリー ル、 -CO-置換されてもよいァリール、 -0-置換されてもよいァリール、 -NR4-
' 置換されてもよいァリール、 -NR4-C0-置換されてもよいァリール、 -C0-NR4- 置換されてもよいァリール、 -S-置換されてもよいァリール又は- NR4-S02-置 換されてもよいァリール；
R0：同一若しくは互いに異なって、 置換されていてもよい低級アルキル；
R4： 同一若しくは互いに異なって、 -H 又は置換されていてもよい低級アルキ ル；
n： 1、 2又は 3 ；
R2及び R3：同一又は互いに異なって、 -H、 -R°、 ハロゲン、 -CN、 -N02、 -0-R°、 -S-RQ、 -SO-R0又は- S02-RG、 伹し R2及び R3が同時に- Hではない； 、 低級アルケニレン、 、 、 、 。 、 、 、 低級 アルケニレン 、 低級ァルケ-レン 又は低級アルケニレン
；
：同一若しくは互いに異なって、 又は- 低級アルキルで置換されていて もよい低級アルキレン ； '
： で置換された低級アルキレン又は- ；
：同一若しくは互いに異なって、 フヱニル基で置換された低級アルキレン、 ここに当該フヱニル基は、 ハロゲン、 、 、 低級アルキル、 ハロゲンで 置換された低級アルキル、 低級アルキル及び- (ハロゲンで置換された)低 級アルキルからなる群より選択される 乃至 の基で置換されていてもよ レヽ ί
Β：置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置 換されていてもよいシクロアルケニル、 又は置換されていてもよいへテロ環 基； .
：単結合、 、 -CO-RQQ-、 -NR4-R00- , -O-R00- , -CO2-R00- ,
又は -O-R ；
、 、 、 、 、 、 、 、 、 。、 -SO2-NH2, 。、 、 、 、 、 、 、 、
、 ° s 、 、 、 、 、 、 、 置換されてい てもよいへテロ環、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい シクロアルキル、 置換されていてもよいへテロ環、 -co-置換されていて もよぃァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換 されていてもよいへテロ環、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロ環、 置換されていてもよいへテロ環、 - 置換されていてもよいへテロ環、 置換されていてもよいへテロ環、 - 置換されていてもよレ、へテ口環、 置換されていてもよレ、へテ口 環、 -NR4-S02-置換されていてもよいへテロ環及び- S02-NR4-置換されていて もよいへテロ環。） ·
2 .
Aが、 単環 5〜 6員のへテロ環が縮合したフヱ-ル、 又はフヱニル；
R1 1) 同一又は互いに異なって、 -Η、 低級アルキル、 ハロゲン、 -ΟΗ、 -0-低級 アルキル、 -0-CO-NR4-低叙アルキル、 -N¾、 -N02、 -NR4-低級アルキル、 -S-低 級アルキル、 -SO-低級アルキル、 -S02-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 - CH0、 -CN、 -C0-NH2、 -C0-NR4-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 -CO-NH-OH, -S03H、 -S02-NH2、 -S02-NR4-低級アルキル、 -NR4」CO-低級アル キル、 -NR4-S02-低級アルキル、 -RQ()-0-低級アルキル、 -RQD-NR4-低級アルキル、 , -シクロアルキル、 -シクロアルケニル、 含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 - G_含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -0-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 - NR4-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 -CO-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 - 0-低級アル レン-含窒素又は含酸素飽和へテロ環、 或いは- 0-低級アルキレ ン-シクロアルキル (ここに、 当該基 R1に示される低級アルキル、 シクロア ルキル及び含窒素又は含酸素飽和へテロ環は、 更に- 0H、 -0-低級アルキル、 - C02H、 -C02-低級アルキル、 -NR4-低級アルキル、 -CO-低級アルキル及びハ口 • ゲンからなる群より選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） ； R2及ぴ R3カ、 同一又は互いに異なって、 -H、 -低級アルキル、 ハロゲン、 - CN、 -N02、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 -SO-低級アルキル又は- S02- 低級アルキル、 但し R2及ぴ R3が同時に- Hではない； · X 力 -R00-、 低級アルケニレン、 -R00-O-CO-、 -R00-O-CO-NR4-、 -R00-O-CO-NR4- RA -、 -R00-CO-、 -R00-CO-NR4-、 -Rc-C0-又は- Rc-C0-NR4-、 ここに、 Rcはハロ ゲンで置換されていてもよいフエニル基で置換された低級アルキレンを意味 する；
Bが、 フエ二レン、 ィ ミダゾールジィル、 ピロ一ノレジィノレ、 テトラヒ ドロピラン ジィル、 テトラヒ ドロチォピランジィノレ、 シクロペンタンジィノレ、 シクロへ キサンジィノレ、 シク口ペンテンジィノレ、 シクロへキセンジィノレ、 ピロリジン ジィノレ、 ピぺリジンジィノレ、 ピぺラジンジィノレ、 ホモピぺラジンジィノレ、 モ ルホリンジィル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタンジィル又は 2,8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン- 8-ィル （ここに当該 Bに示される環基は、 -H、 低級アルキ ル、 ハロゲン、 -OH、 -0-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 -NH-CO-低級ァ ルキル又はォキソ基で置換されていてもよい） ；及び
Zが、 -H、 -C02H、 -CO-NH2、 -CO2-低級アルキル、 -CHO、 -CO-NH-OH、 - C(NH)-N¾、 -S03H、 -S02-低級アルキル、 -S02-NH2、 -S02-NR4-低級アルキル. -PO(OR4)2、 -0-PO(OR4)2、 -CN、 -OH、 -O-低級アルキル、 -NH2、 -NR4-低級ァ ルキル、 -NH-C(NH)-N¾、 -NR4-CO-低級アルキル、 -NR4-S02-低級アルキル、 - NR4-CO-NH2、 -NR4-CO-NR4-低級アルキル、 -NR4-CO-NR4-低級アルキル、 - NR4-S02-NH2、 -0-CO-NR4-低級アルキル、 -CO-NR4-低級アルキル、 -CO-NR4- S02-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 -0-CO-低級アルキル、 -CO-C02H、 シクロアルキル、 ヘテロ環、 -CO-シクロアルキル、 -CO-ヘテロ環、 -CO-シク 口アルキル (ここに、 当該基 Zに示される低級アルキル、 シクロアルキル及 ぴヘテロ環は、 更に- OH、 -0-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 - NR4-低級アルキル、 -CO-低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択され る 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） ；
但し、 Xが低級ァルケ-レンのとき、 R2及ぴ R3の一方が- H であり、 かつ、 他方が低級アルキル、 -0-低級アルキル又はハロゲンであるものを除く ； である請求の範囲 1に記載の化合物。
3 . X が低級アルケニレン、 -RQQ-0-C0-又は- RGG-C0-である請求の範囲 2に記 載の化合物。 -
4 . Bが下記式 (り〜 (iii)からなる群より選択される基、
Figure imgf000124_0001
(ここに k： 0、 1又は 2
q ： 0、 1又は 2；
m： 1又は 2； R5a及ぴ R6a：同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロゲン、 - 0H、 -C02H、 -R00-CO2H、 -C0-N¾又は- R00-CO-NH2、 或いは R5a及び R6a がー体となってォキソ基を形成してもよく、 或いは R5a及び R6aがー体とな つてへテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして、 Bが架橋 環又はスピロ環を形成してもよい；
但し、 Bが基 (ii)の場合、 ' Y-Z がその酸素原子又は窒素原子を介して基 (ii) と結合する化合物を除く。 )
である請求の範囲 3に記載の化合物。
Yが単結合、 -RGQ-又は- CO-RGQ-である請求の範囲 4に記載の化合物。
Xが- R00-O-CO-NR4-、 - R00-O-CO-NR4-RA-又は- R00-CO-NR4-である請求の範 囲 2に記載の化合物。
Bが下記式 (iv)〜(； viii)からなる群より選択される基、
Figure imgf000125_0001
(ここに k： 0、 1又は 2；
q ： 0、 1又は 2；
r： 0又は 1；
s： 0又は 1；
R5a及ぴ R6a :同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハロゲン、 - OH、 -C02H、 -R00-CO2H -CO-NH2又は- R00-CO-NH2、 或いは R5a及ぴ R6a がー体となってォキソ基を形成してもよく、 或いは R5a及ぴ R6aがー体とな つてへテロ原子で中断されていてもよい低級アルキレンとして、 Bが架橋 環又はスピロ環を形成してもよい；
R5b、 R6b、 R5。及び R6e：同一又は互いに異なって、 -H、 低級アルキル、 ハ ロゲン、 -OH、 -C02H、 -CO-NH2又は- C02-低級アルキル； 但し、 Bが基 (v)の場合、 Y-Z がその酸素原子又は窒素原子を介して基 (V) と結合するものを除く。 ）
である請求の範囲 6に記載の化合物。
Yが単結合又は- RQ()-である請求の範囲 7に記載の化合物。
'前記式 ( I ) で示されるァリ一ルスルフィ ド誘導体が 1-((2Ε)-3-{2,3-ジク 口口- 4-1X2-ィソプロピルフェ -ル)スルファニル]フエニル プ口プ -2-ェン -1 -ィ ル）ピペリジン- 4-カルボン酸； 1-{(2Ε)-3-[4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スル ファニル ]_2,3-ビス（トリフルォロメチル) フエ二ル}プロプ -2-ェン -1-ィル）ピ ペリジン- 4-カルボン酸； 1-((2Ε)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(3-モルホリン -4-ィルフ ェニル)スノレファ -ル]フェ二ル}プ口プ -2-ェン -1-ィル）ピぺリジン -4-力ルポン 酸； 1-[3-({4-[(1Ε)-3-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィノレ)プロプ -1-ェン -1-ィノレ] - 2,3-ジクロロフエ二ノレ }スルファニル）フエ二ノレ]ピペリジン- 4-カルボン酸； [4-((2E)-3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二ノレ)スルファニノレ]フエ二ル} プロプ -2-ェン -1-ィル)モルホリン -2-ィノレ]酢酸； (lR，3S)-3-[({[4-[(2-ィソプロ ピルフエニル)スルファニル ]-2,3-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ } カルボニル)ァミノ]シク口ペンタンカルボン酸； (lS,3R)-3-[({[4-[(2-ィソプ 口ピルフェニル)スルファニル] -2,3-ビス (トリフルォロメチル)ベンジル]ォキ シ}カルボニル)ァミノ]シク口ペンタンカルボン酸； (lR,3S)-3-{[({2,3-ジク 口口 -4-[(2-ィソプロピルフェニル)スルファニル]ベンジル }ォキシ)力ルポ二 ル]ァミノ）シク口ペンタンカルボン酸； (lR,3S)-3-{[({2,3-ジク口口- 4-[(2-ェ トキシフエニル)スルフ了エル]ベンジル}才キシ)力ノレボニノレ]アミノ }シクロぺ ンタンカルボン酸； 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエニル)スルファニ ル]ベンジル [cis-4- (ァミノカルボニル)シク口へキシル]カルパマート ； (lR,3S)-3-({[(2,3-ジクロロ- 4-{[2- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィルォキシ)フエ ニル)スル'ファニノレ }ベンジル)ォキシ]力ルポ二ル}ァミノ）シク口ペンタンカル ボン酸； 5- (ァセチルァミノ） -2-[({[4-[(2-メ トキシフエニル)スルファニル] - 2,3-ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ }カルボニル)ァミノ ]安息香 酸； 4-{[2-(1-ァザビシクロ [2.2.2]オタ ト -3-ィルォキシ)フエ二ノレ]スルファニ ル}-2，3-ジク口口べンジル (trans-4-ヒ ドロキシシク口へキシノレ)カノレバマー ト ； [3-(3-{2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ二/レ)スノレファ-ル] フ ニ ノレ }プロパノィノレ) -1H-ピロール- 1-ィル]酢酸； （lR,3S)-3-{[({2,3-ジク口口- 4- [(7-モルホリン -4-ィノレフエ-ゾレ）スルファニノレ]ベンジノレ }ォキシ）カルボニル] アミノ}シクロペンタンカルボン-酸； (l S,3R)-3-{[({2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソ プロピルフエニル)スルファニノレ]ベンジル }ォキシ)カルボニル]アミノ}シク口 ペンタンカルボン酸； 5- ('ァセチルァミノ） -2-{[({2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプ 口ピルフエニル)スルファ二ノレ]ベンジル }ォキシ)カルボニル]ァミノ }安息香 酸； [4-((2E)-3-{2,3-ジクロロ- 4-[(2-ェトキシフ-ュル)スルファ -ル]フエ二 ル}プロプ -2-ェン -1-ィノレ)モルホリン -2-ィノレ]酢酸； cis-4-{[({2，3-ジク口口- 4- [(2-ィソプロピルフエ二/レ)ス /レファニル]ベンジノレ }ォキシ)カノレポ二ノレ]ァミ ノ}シク口へキサンカルボン酸；及ぴ、 2,3-ジク口口- 4-[(2-ィソプロピルフエ ニル)スルファニル]ベンジル （{1- [(ジメチルァミノ）ァセチル]ピペリジン- 4- ィル }メチル)カルバマートからなる群より選ばれる少なくとも一の化合物で ある請求の範囲 1に記載の化合物。
1 0 . 請求の範囲 1に記載のァリールスルフィ ド誘導体又はその塩と、 製薬学的 に許容される担体と力 らなる医薬組成物。
1 1 . L F A - 1 / I C AM— 1結合阻害剤である請求の範囲 1 0に記載の医薬 組成物。
1 2 . 炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 1に記 載の医薬組成物。
1 3 . 炎症性疾患又は自己免疫疾患が、 関節リウマチ、 喘息、 乾癬、 炎症性昜疾 患、 多発性硬化症、 腎炎又は移植拒絶から選択される疾患である請求の'範囲 1 2に記載の医薬組成物。
1 4 . L F A— 1 Z I C AM— 1結合阻害剤、 あるいは炎症性疾患又は自己免疫 疾患の予防若しくは治療剤の製造のための請求の範囲 1に記載のァリ一ルス ルフィ ド誘導体又はその塩の使用。
1 5 . 請求の範囲 1に記載のァリールスルフィ ド誘導体又はその塩の治療有効量 を患者に投与することを含む、 炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療 方法。
PCT/JP2005/001550 2004-01-28 2005-01-27 アリールスルフィド誘導体 WO2005073183A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-019666 2004-01-28
JP2004019666A JP2007186422A (ja) 2004-01-28 2004-01-28 アリールスルフィド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005073183A1 true WO2005073183A1 (ja) 2005-08-11

Family

ID=34823727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001550 WO2005073183A1 (ja) 2004-01-28 2005-01-27 アリールスルフィド誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2007186422A (ja)
WO (1) WO2005073183A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1638551A2 (en) * 2003-05-19 2006-03-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20110190227A1 (en) * 2008-07-03 2011-08-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
KR20140092239A (ko) * 2011-03-18 2014-07-23 젠자임 코포레이션 글루코실세라마이드 합성효소 억제제
US11008316B2 (en) 2012-09-11 2021-05-18 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibitors
US11857512B2 (en) 2020-07-24 2024-01-02 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5422333A (en) * 1977-07-20 1979-02-20 Merck Patent Gmbh Basic thioether compound and process for preparing same
JP2002533434A (ja) * 1998-12-29 2002-10-08 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症および免疫抑制化合物
WO2003029205A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5422333A (en) * 1977-07-20 1979-02-20 Merck Patent Gmbh Basic thioether compound and process for preparing same
JP2002533434A (ja) * 1998-12-29 2002-10-08 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症および免疫抑制化合物
WO2003029205A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de sulfure de diaryle, son sel d'addition et immunosuppresseur

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1638551A2 (en) * 2003-05-19 2006-03-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1638551B1 (en) * 2003-05-19 2011-12-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20110190227A1 (en) * 2008-07-03 2011-08-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
KR20140092239A (ko) * 2011-03-18 2014-07-23 젠자임 코포레이션 글루코실세라마이드 합성효소 억제제
JP2014517808A (ja) * 2011-03-18 2014-07-24 ジェンザイム・コーポレーション グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
JP2017141255A (ja) * 2011-03-18 2017-08-17 ジェンザイム・コーポレーション グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
KR101987736B1 (ko) 2011-03-18 2019-06-11 젠자임 코포레이션 글루코실세라마이드 합성효소 억제제
US11008316B2 (en) 2012-09-11 2021-05-18 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibitors
US11857512B2 (en) 2020-07-24 2024-01-02 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007186422A (ja) 2007-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107048B (fi) 2-sulfonamidofenonijohdannaisia
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
AU2013280779B2 (en) Dimethyl-benzoic acid compounds
US20040072867A1 (en) NK1 antagonists
US20030022891A1 (en) MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
EP2867207B1 (en) Phenoxyethyl piperidine compounds
JPH0647589B2 (ja) キヌクリジン誘導体及びその組成物
KR20090034899A (ko) 도파민 ｄ3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산
JPH06502183A (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
FR2767826A1 (fr) Derives d&#39;amines cycliques, compositions pharmaceutiques les contenant, procedes pour les preparer, et leur utilisation en tant que principe pharmaceutique agissant contre les maladies respiratoires
WO2003062234A1 (fr) Composes de quinoxaline
JP2002514644A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸
PT2479165T (pt) Composto de glicina
KR20060095865A (ko) 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0] 유도체
US7102008B2 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
US7807706B2 (en) Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
AU2004209020A2 (en) New arylpiperazinyl compounds
TWI250152B (en) N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
TW201206435A (en) Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
JP2002540198A (ja) 喘息、アレルギー、および炎症性疾患の治療のための化合物および方法
EA014959B1 (ru) Ингибиторы глицинового переносчика-1
WO2005073183A1 (ja) アリールスルフィド誘導体
JP6477484B2 (ja) 含硫黄二環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP